(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005511380.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され（ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。）；及び、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３である。］
で表される３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を調製する方法であり、
式（ＩＩＩ）
【化２】
0005511380.tif 000021
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；
Ｒ５は、Ｒ４とは独立に、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；及び、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３である。］
で表されるα−フルオロアミンを、ルイス酸（Ｚ）の存在下で、式（ＩＩ）
【化３】
0005511380.tif 000022
［式中、
Ａは、ＮＲ３であり；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され〔ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。〕；及び、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２から選択される（ここで、Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルラジカルであり得る。）。］
で表されるアクリル酸誘導体と反応させて、式（ＩＶ）
【化４】
0005511380.tif 000023
［式中、Ｚ−はアニオンである。］
で表されるビナミジニウム塩を生成させ、次に、それを、一般式（Ｖ）
【化５】
0005511380.tif 000024
で表されるアルキルヒドラジンと反応させることによる、前記方法。
【請求項２】
前記アニオンＺ−が、［ＢＦ４］−、［ＡｌＣｌ４］−、［ＡｌＦ４］−からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙ基が、式（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６〔式中、Ｒ６は、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。〕で表されるカルボン酸エステル基であることを特徴とする、請求項１から２の１項に記載の方法。
【請求項４】
全ての反応段階が、中間体の精製／中間体の単離を行うことなく実施されることを特徴とする、請求項１から３の１項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）
【化６】
0005511380.tif 000025
［式中、
全てのラジカルは、請求項１で定義されているとおりであり、
Ｚ−はアニオンである。］
で表されるビナミジニウム塩。
【請求項６】
ＸがＦである、請求項５に記載のビナミジニウム塩。
【請求項７】
Ｙ基が、式（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６〔式中、Ｒ６は、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。〕で表されるカルボン酸エステル基であることを特徴とする、請求項５又は６に記載のビナミジニウム塩。
【請求項８】
前記アニオンＺ−が、［ＢＦ４］−、［ＡｌＣｌ４］−、［ＡｌＦ４］−、［ＺｎＣｌ３］−、［ＰＦ６］−、［ＳｂＦ６］−、［ＳｎＣｌ５］−、［ＢｉＣｌ４］−、［ＧａＣｌ４］−からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５から７の１項に記載のビナミジニウム塩。
【請求項９】
式（ＶＩ）
【化７】
0005511380.tif 000026
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルイス酸の存在下で式（ＩＩＩ）で表されるα−フルオロアミンを式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体と反応させて式（ＩＶ）で表されるビナミジニウム塩を生成させ、次に、それをヒドラジンと反応させることによる式（Ｉ）で表される３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の調製方法、及び、式（ＩＶ）で表されるビナミジニウム塩自体に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステル類、−カルボキサミド類及び−カルボニトリル類は、農薬活性成分を調製するための、特に、ピラゾリルカルボキシアニリド殺菌剤を調製するための、重要な合成単位である。
【０００３】
ＷＯ−Ａ−０５０４２４６８には、酸ハロゲン化物をジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させ、それをヒドラジン誘導体と反応させて３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルを生成させることによる、２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの調製方法が教示されている。
【０００４】
ＷＯ−Ａ−０３０５１８２０には、Ｎ−置換３−アミノアクリル酸エステルをハロアルキルカルボン酸無水物と反応させた後、それをヒドラジン誘導体と反応させて３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを生成させることによる、２−ハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの調製方法が教示されている。３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを生成させるための上記反応は、室温で非選択的に進行する。従って、該反応は、低温（−８０℃）で実施しなければならない。
【０００５】
ＷＯ−Ａ−０６００５６１２には、２，２−ジフルオロ−Ｎ−ジアルキルアセトアミドを塩基の存在下で酢酸エステルと反応させることによる、４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルの調製方法が教示されている。次に、その４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを、「ＪＡＣＳ，７３，３６８４（１９５１）」に記載されているように、オルトギ酸トリメチル及び無水酢酸と反応させて、（２−エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロメチルアセト酢酸エチルを生成させる。これは、ＵＳ−Ａ−５，４８９，６２４に従って、メチルヒドラジンを用いて３−ジフルオロメチル−１−メチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルに変換することができる。第一に、記載された経路は多くの反応段階を含んでおり、第二に、使用される２，２−ジフルオロ−Ｎ−ジアルキルアセトアミドは、商業的に入手することができず、２，２−ジクロロ−Ｎ−ジアルキルアセトアミドをフッ素化することによって約７０％の低収率でのみ得ることができる。
【０００６】
従来技術によってこれまで記載されてきた調製方法は、使用されるハロゲン化カルボニル、ハロアルキルカルボン酸無水物及びハロアクリル酸エステルが、高価であり、腐食性の問題の原因となり、及び／又は、精製するのには必然的に高度な技術的複雑さを伴う、という欠点を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４２４６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０５１８２０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／００５６１２号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，４８９，６２４号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＪＡＣＳ，７３，３６８４（１９５１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、２−ハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル誘導体（特に、エステル、ニトリル及びアミド）を調製するためのより容易でより経済的に実用的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、本発明に従って、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
0005511380.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され（ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。）；及び、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３である。］
で表される３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を調製する方法によって達成され、ここで、該方法は、式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化２】
0005511380.tif 000003
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；
Ｒ５は、Ｒ４とは独立に、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され；及び、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３である。］
で表されるα−フルオロアミンを、ルイス酸（Ｚ）の存在下で、式（ＩＩ）
【００１３】
【化３】
0005511380.tif 000004
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され（ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択される。）；及び、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２から選択され（ここで、Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルラジカルであり得る。）；
又は、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員の環を形成し得る。］
で表されるアクリル酸誘導体と反応させ、次に、それを、一般式（Ｖ）
【００１４】
【化４】
0005511380.tif 000005
で表されるヒドラジンと反応させることによる。
【００１５】
本発明は、さらに、本発明の調製方法において中間体として形成される、式（ＩＶ）
【００１６】
【化５】
0005511380.tif 000006
［式中、全てのラジカルは、上記で定義されているとおりである。］
で表されるビナミジニウム塩にも関する。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、従属請求項及び本明細書から理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の調製方法は、下記スキーム（Ｉ）を参照して例示することができる。
【００１９】
【化６】
0005511380.tif 000007
【００２０】
一般的な定義
本発明に関連して、用語「ハロゲン（Ｘ）」は、特に別途定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含する。フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素が特に好ましい。
【００２１】
場合により置換されていてもよい基は、一置換又は多置換されることが可能であり、多置換の場合は、その置換基は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【００２２】
本発明に関連して、−Ｘ基は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（好ましくは、フッ素、塩素及び臭素、さらに好ましくは、フッ素及び塩素）から選択されるハロゲン原子を意味する。
【００２３】
１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００２４】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキル基は、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基であり、ここで、該炭化水素基は、１若しくは２以上の単一不飽和（single unsaturation）若しくは二重不飽和（double unsaturation）を場合により有することが可能である、又は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有することが可能である。さらに、本発明にかかるアルキル基は、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’２）〔ここで、Ｒ’は、水素であり得る、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基）であり得る。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。
【００２５】
定義Ｃ１−Ｃ１２−アルキルには、アルキル基について本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル。
【００２６】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルケニル基は、少なくとも１の単一不飽和（二重結合）を含んでいる、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基であり、ここで、該炭化水素基は、１若しくは２以上の単一不飽和若しくは二重不飽和を場合により有することが可能であるか、又は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有することが可能である。さらに、本発明にかかるアルケニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’２）〔ここで、Ｒ’は、水素であり得る、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基）であり得る。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。
【００２７】
定義Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルには、アルケニル基について本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、以下の意味が包含される：ビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブト−１−エニル（クロチル）、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル；ヘキス−１−エニル、ヘキス−２−エニル、ヘキス−３−エニル、ヘキス−４−エニル、ヘキス−５−エニル；ヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、ヘプト−３−エニル、ヘプト−４−エニル、ヘプト−５−エニル、ヘプト−６−エニル；オクト−１−エニル、オクト−２−エニル、オクト−３−エニル、オクト−４−エニル、オクト−５−エニル、オクト−６−エニル、オクト−７−エニル；ノン−１−エニル、ノン−２−エニル、ノン−３−エニル、ノン−４−エニル、ノン−５−エニル、ノン−６−エニル、ノン−７−エニル、ノン−８−エニル；デク−１−エニル、デク−２−エニル、デク−３−エニル、デク−４−エニル、デク−５−エニル、デク−６−エニル、デク−７−エニル、デク−８−エニル、デク−９−エニル；ウンデク−１−エニル、ウンデク−２−エニル、ウンデク−３−エニル、ウンデク−４−エニル、ウンデク−５−エニル、ウンデク−６−エニル、ウンデク−７−エニル、ウンデク−８−エニル、ウンデク−９−エニル、ウンデク−１０−エニル；ドデク−１−エニル、ドデク−２−エニル、ドデク−３−エニル、ドデク−４−エニル、ドデク−５−エニル、ドデク−６−エニル、ドデク−７−エニル、ドデク−８−エニル、ドデク−９−エニル、ドデク−１０−エニル、ドデク−１１−エニル；ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル。
【００２８】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキニル基は、少なくとも１の二重不飽和（三重結合）を含んでいる、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基であり、ここで、該炭化水素基は、１若しくは２以上の単一不飽和若しくは二重不飽和を場合により有することが可能である、又は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有することが可能である。さらに、本発明にかかるアルキニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’２）〔ここで、Ｒ’は、水素である、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得る直鎖、分枝鎖若しくは環状のＣ１−１２アルキル基である。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。
【００２９】
定義Ｃ２−Ｃ１２−アルキニルには、本明細書中で定義されているアルキニル基について最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：エチニル（アセチレニル）；プロプ−１−イニル及びプロプ−２−イニル。
【００３０】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有することが可能な芳香族炭化水素基であり、ここで、該アリール基は、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’２）〔ここで、Ｒ’は、水素である、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基）である。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。
【００３１】
定義Ｃ５−１８−アリールには、本明細書中で定義されている５〜１８個の原子を有するアリール基について最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル及びアントラセニル。
【００３２】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アリールアルキル基（アラルキル基）は、アリール基で置換されているアルキル基であり、ここで、該アリールアルキル基は、Ｃ１−８アルキレン鎖を有することができ、そのアリール骨格又はアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子によって置換されていることが可能であり、並びに、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’２）〔ここで、Ｒ’は、水素である、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基）である。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。
【００３３】
定義Ｃ７−１９−アラルキル基には、本明細書中で定義されている前記骨格及びアルキレン鎖に総計７〜１９個の原子を有するアリールアルキル基について最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：ベンジル及びフェニルエチル。
【００３４】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキルアリール基（アルカリール基）は、アルキル基で置換されているアリール基であり、ここで、該アルキルアリール基は、Ｃ１−８アルキレン鎖を有することができ、そのアリール骨格又はアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子によって置換されていることが可能であり、並びに、−Ｒ’基、ハロゲン基（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ’２）〔ここで、Ｒ’は、水素である、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基）である。〕から選択されるさらなる基で場合により置換されることができる。
【００３５】
定義Ｃ７−１９−アルキルアリール基には、本明細書中で定義されている前記骨格及びアルキレン鎖に総計７〜１９個の原子を有するアルキルアリール基について最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：トリル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，５−ジメチルフェニル。
【００３６】
上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルカリール基及びアラルキル基は、さらに、１個以上のヘテロ原子を有することが可能であり、ここで、該ヘテロ原子は、特に別途定義されていない限り、Ｎ、Ｐ、Ｏ及びＳから選択される。この場合、該ヘテロ原子は、当該数の炭素原子と置き換わる。自然法則に逆らう組合せ、従って、当業者が自分の技術的知識に基づいてあり得ないと判断するであろう組合せは、含まれない。例えば、３個以上の隣接する酸素原子を有する環構造は、除外される。
【００３７】
本発明の化合物は、可能な異なる異性体形態の混合物として、特に、立体異性体（例えば、Ｅ及びＺ、トレオ及びエリトロ）の混合物及び光学異性体の混合物として場合により存在し得るのみではなく、互変異性体の混合物としても場合により存在し得る。Ｅ異性体とＺ異性体は両方とも、さらにまた、トレオとエリトロも両方とも、及び、光学異性体、並びに、これら異性体の任意の混合物、さらに、可能な互変異性形態が、開示され、特許請求されている。
【００３８】
アクリル酸誘導体
本発明に従って使用されるアクリル酸誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される化合物である。
【００３９】
【化７】
0005511380.tif 000008
【００４０】
この化合物において、Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３から選択され、Ｒ２ラジカル及びＲ３ラジカルは、それぞれ独立して、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルラジカル、アルコキシ基（−ＯＲ’）、メルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）から選択される〔ここで、Ｒ’は、Ｃ１−５−アルキルラジカルであり得る。〕。
【００４１】
あるいは、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員又は６員の環を形成する。
【００４２】
Ｒ２ラジカル及びＲ３ラジカルは、好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ２−８−アルキルラジカル、Ｏ−（Ｃ２−６−アルキル）、Ｓ−（Ｃ２−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ２−６−アルキル）２から選択される。
【００４３】
Ｒ２ラジカル及びＲ３ラジカルは、さらに好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ３−６−アルキルラジカル、Ｏ−（Ｃ３−４−アルキル）、Ｓ−（Ｃ３−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ３−４−アルキル）２から選択される。
【００４４】
本発明に関連して好ましいジアルキルアミノアクリル酸誘導体は、下記式（ＩＩ−ａ）〜式（ＩＩ−ｅ）に示してある。
【００４５】
【化８】
0005511380.tif 000009
【００４６】
Ｙ基は、カルボン酸エステル基（（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６）、ニトリル基（ＣＮ）及びアミド基（（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）から選択され、これらの式において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され、好ましくは、Ｃ２−８−アルキルラジカルから選択され、さらに好ましくは、Ｃ３−６−アルキルラジカルから選択される。
【００４７】
本発明に従って適切なアクリル酸エステルの例は、メトキシアクリル酸エステル、アルキルチオアクリル酸エステル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸メチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アクリル酸エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリロニトリル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルアミド及びＮ’，Ｎ’−ジエチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルアミドであり、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アクリル酸エチルが特に好ましい。
【００４８】
ジアルキルアミノアクリル酸エステルを調製する方法は、これまでに、従来技術において、例えば、ＥＰ−Ａ−０６０８７２５において、既に記載されている。
【００４９】
ジアルキルアミノアクリロニトリルを調製する方法は、従来技術において、例えば、Ｒｅｎｅら（Synthesis (1986), (5), 419-420）によって既に記載されている。
【００５０】
上記アクリル酸誘導体は、必要に応じて、例えば蒸留によって、精製することができる。しかしながら、これは、本発明の反応に関しては、一般に、必要ではない。
【００５１】
α−フルオロアミン類
本発明に従って使用されるα−フルオロアミンは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
【００５２】
【化９】
0005511380.tif 000010
上記式中、
Ｒ４は、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され、好ましくは、Ｃ２−８−アルキルラジカルから選択され、さらに好ましくは、Ｃ３−６−アルキルラジカルから選択され；
Ｒ５は、Ｒ４とは独立に、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ５−１８−アリール又はＣ７−１９−アリールアルキルラジカルから選択され、好ましくは、Ｃ２−８−アルキルラジカルから選択され、さらに好ましくは、Ｃ３−６−アルキルラジカルから選択され；
Ｘは、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである。
【００５３】
上記化合物は、Ｐｅｔｒｏｖら（Journal of Fluorine Chemistry 109 (2001) 25-31）及びＤｍｏｗｓｋｉら(Chemistry of Organic Fluorine Compounds II, A Critical Review, ACS, Washington DC (1995) 263）に従って、フッ素化／ハロゲン化アルケンを第二級アミンと反応させることにより得ることが可能であり、例えばＤｕＰｏｎｔによって、商業的に販売されている。
【００５４】
本発明に従って使用するのが好ましいα−フルオロアミンは、例えば、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ試薬）からなる群から選択され、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンが好ましく、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンが特に好ましい。
【００５５】
ルイス酸
上記α−フルオロアミンは、Ｗａｋｓｅｌｍａｎら（J.C.S. Chem. Comm. 565 (1975) 956）によって記載されているように、ルイス酸（Ｚ）の存在下で反応して、イムノニウム塩を生成する。
【００５６】
上記α−フルオロアミンを、好ましくは−８０〜５０℃の温度で、好ましくは−４０〜４０℃の温度で、さらに好ましくは０〜３０℃の温度で、ルイス酸と反応させる。
【００５７】
場合により、ルイス酸は添加しないで済ますことができる。
【００５８】
該反応は、バルクで実施することができる、又は、溶媒中で実施することができる。好ましくは、該反応は、溶媒中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：フッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい脂肪族及び芳香族の炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール又はＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリル。ジクロロメタン及びアセトニトリルが特に好ましい。
【００５９】
適切なルイス酸は、例えば、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＡｌＦ３、ＺｎＣｌ２、ＰＦ５、ＳｂＦ５、ＳｎＣｌ４、ＢｉＣｌ３、ＧａＣｌ３、ＳｉＣｌ４からなる群から選択される化合物である。
【００６０】
上記ルイス酸及び上記α−フルオロアミンは、好ましくは、当モル量で使用する。あるいは、上記ルイス酸を過剰量で使用することも可能である。ルイス酸：α−フルオロアミンの比率は、本発明では、１：１〜１０：１であり、好ましくは、１：１〜５：１であり、さらに好ましくは、１：１〜１：１．３である。
【００６１】
本発明による調製方法の好ましい実施形態では、α−フルオロアミンを最初にバルクで装入するか又は適切な溶媒に溶解させ、ルイス酸と徐々に混合させる。
【００６２】
上記α−フルオロアミンは加水分解を受けやすいので、α−フルオロアミンとルイス酸の反応は、不活性ガス雰囲気下に、無水装置内で実施すべきである。
【００６３】
得られる式（ＩＶ）のビナミジニウム塩は、対照的に、吸湿性を有さず、加水分解も受けにくいので、空気中での取り扱い及び貯蔵が可能である。
【００６４】
該インモニウム塩と式（ＩＩ）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルのさらなる反応は、好ましくは、そのインモニウム塩を先に単離することなく実施する。本発明のさらなる実施形態では、該インモニウム塩は、予め単離して、必要に応じて使用することも可能である。
【００６５】
式（ＩＶ）
【００６６】
【化１０】
0005511380.tif 000011
［式中、アニオンＺ−は、例えば、［ＢＦ４］−、［ＡｌＣｌ３Ｆ］−、［ＡｌＦ４］−、［ＺｎＣｌ２Ｆ］−、［ＳｂＦ６］−、［ＳｎＣｌ４Ｆ］−、［ＢｉＣｌ３Ｆ］−、［ＧａＣｌ３Ｆ］−、［ＺｎＣｌ２Ｆ］−、［ＳｎＣｌ４Ｆ］−、［ＢｉＣｌ３Ｆ］−、［ＧａＣｌ３Ｆ］−、［ＳｉＣｌ４Ｆ］−からなる群から選択することができる。］
で表されるビナミジニウム塩を生成させるための該インモニウム塩と式（ＩＩ）のアクリル酸誘導体の反応は、−４０〜６０℃（好ましくは、−２０〜４０℃、さらに好ましくは、０〜５０℃）の温度で実施することができる。
【００６７】
上記インモニウム塩及び上記アクリル酸誘導体は、好ましくは、当モル量で使用する。あるいは、上記インモニウム塩又は上記アクリル酸誘導体を過剰量で使用することも可能である。インモニウム塩：アクリル酸誘導体の比率は、本発明では、１：１０〜１０：１であり、好ましくは、１：５〜５：１であり、さらに好ましくは、１．３：１〜１：１．３である。
【００６８】
使用する溶媒は、好ましくは、インモニウム塩を合成するために先に使用した溶媒である。
【００６９】
本発明による調製方法の好ましい実施形態では、インモニウム塩をを最初にバルクで装入するか又は適切な溶媒に溶解させ、アクリル酸誘導体と徐々に混合させる。
【００７０】
本発明による調製方法のさらなる実施形態では、アクリル酸誘導体（ＩＩ）とα−フルオロアミン（ＩＩＩ）を場合により最初に溶媒中に入れて、ルイス酸と徐々に混合させてもよい。次に、最後に、式（Ｖ）で表されるヒドラジンを添加する。
【００７１】
式（ＩＶ）で表されるインモニウム塩は、溶媒を単に除去することにより、単離することができる。
【００７２】
しかしながら、式（ＩＶ）で表されるインモニウム塩は、好ましくは、予め単離することなく、一般式（Ｖ）のヒドラジン（好ましくは、メチルヒドラジン）と反応させて、式（Ｉ）で表される３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸エステルを生成させる。
【００７３】
ヒドラジン、メチルヒドラジン及びエチルヒドラジンを使用するのが極めて特に好ましく、メチルヒドラジンを使用するのがさらに好ましい。
【００７４】
一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物としては、以下のものを挙げることができる：１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチル、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル、１−メチル−３−クロロフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル、１−メチル−３−クロロフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）フルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）フルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル。１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸エチル及び１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸メチルが、特に好ましい。
【００７５】
好ましくは、式（ＩＶ）のインモニウムと式（Ｖ）のヒドラジンの反応は、溶媒の存在下で実施する。適切な溶媒は、例えば、先の段階の実施に関して特定された溶媒である。
【００７６】
上記アルキルヒドラジンとの反応は、例えば、そして好ましくは、−３０〜＋８０℃で、さらに好ましくは、−２０〜＋２５℃で、最も好ましくは、−１０〜＋４０℃で、実施することができる。
【００７７】
経済的に実施可能であるという理由で、好ましくは、室温（ＲＴ）で実施する。
【００７８】
特に有利には、当該３−ハロアルキル−４−ピラゾールカルボン酸誘導体の形成が室温においてさえ高い位置選択的に進行するということを理解することができる。
【００７９】
低い割合（８％以下）で形成される位置異性体４−ハロアルキル−３−ピラゾールカルボン酸誘導体は、それらの異なった物理的特性に基づいて、適切なプロセス（例えば、蒸留又は結晶化）によって、又は、単純な洗浄（例えば、シクロヘキサンでの洗浄）によって、所望の生成物から除去することができる。
【００８０】
本発明による調製方法の全ての反応段階が、「中間体の精製／中間体の単離」を行うことなく順次実施可能であるということは、有利であると言うべきである。
【００８１】
式（Ｉ）で表される３−ハロアルキル−４−ピラゾールカルボン酸誘導体は、自体公知の方法（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], 4th edition, volume E5, p. 223ff.）で、例えば酸加水分解又はアルカリ加水分解によって、場合により３−ハロアルキル−４−ピラゾールカルボン酸に変換することができる。
【００８２】
アルカリ加水分解が好ましい。これは、自体公知の方法で、例えば、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又はその水溶液と反応させることによって、実施することができる。適切な溶媒の例としては以下のものを挙げることができる：水、アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール、芳香族炭化水素、例えば、トルエン、アセトン、ピリジン、又は、このような溶媒の混合物。
【００８３】
本発明に関連して好ましい３−ハロアルキル−４−ピラゾールカルボン酸は、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、１−メチル−３−クロロフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）フルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸、３−（トリフルオロメチル）フルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸及び３−クロロフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸であり、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸が特に好ましい。
【００８４】
以下の実施例を参照して、本発明について詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されることはない。
【実施例】
【００８５】
実施例１：
Ｎ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
【００８６】
【化１１】
0005511380.tif 000012
【００８７】
アルゴン下、５０ｍＬのジクロロメタンの中に８．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ−１，１，２，２−テトラフルオロエチルジメチルアミンを最初に入れ、ＲＴで、８．２ｇ（６０ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、７．１５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のジメチルアミノアクリル酸エチルと混合させた。ＲＴで２時間撹拌し、減圧下にジクロロメタンを除去した後、１２．４ｇの当該生成物（収率１００％）が黄色の油状物として得られた。
【００８８】
19F NMR (CDCl3)δ= -120.35 (d, 2F, J=51 Hz); -151.2 (s, 4F) ppm。
【００８９】
1H NMR (CDCl3) δ= 1.25 (t, 3H); 2.8 (s, 6H), 3.45 (m, 6H); 4.2 (qu, CH2); 6.87 (t, 1H); 8.16 (s, 1H) ppm。
【００９０】
実施例２：
Ｎ−［（２Ｅ）−１−（クロロフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
【００９１】
【化１２】
0005511380.tif 000013
【００９２】
アルゴン下、１００ｍＬのジクロロメタンの中に１７．６ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＮ−１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチルジメチルアミンを最初に入れ、ＲＴで、１３．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体と混合させた。３０分間撹拌した後、１４．３ｇ（０．１ｍｏｌ）のジメチルアミノアクリル酸エチルを添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。減圧下にジクロロメタンを除去した後、２５．２ｇ（理論値の９５％）の当該生成物が得られた。
【００９３】
実施例３：
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【００９４】
【化１３】
0005511380.tif 000014
【００９５】
１０．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートを５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、２．３ｇのメチルヒドラジンと混合させた。ＲＴで２時間撹拌した後、減圧下にアセトニトリルを完全に除去した。減圧下に蒸留するか又はｎ−ヘキサンから結晶化させることにより、５．３ｇ（理論値の８６％）の当該生成物（ｍ．ｐ．６３〜６５℃）が得られた。
【００９６】
19F NMR (CDCl3)δ= -117.2 (d) ppm。
【００９７】
1H NMR (CDCl3)δ= 1.35 (t, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.31 (qu, 2H); 7.10 (t, 1H), 8.15 (s, 1H) ppm。
【００９８】
実施例４：
３−（クロロフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【００９９】
【化１４】
0005511380.tif 000015
【０１００】
実施例３との相違として、Ｎ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートを使用する。
【０１０１】
19F NMR (CDCl3)δ= -133.8 (d, J=47.5) ppm。
【０１０２】
実施例５：
３−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０１０３】
【化１５】
0005511380.tif 000016
【０１０４】
アルゴン下、１００ｍＬのジクロロメタンの中に２５．３ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミンを最初に入れ、ＲＴで、１３．６（０．１ｍｏｌ）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体と混合させた。３０分間撹拌した後、１４．３ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のジメチルアミノアクリル酸エチルを添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。減圧下にジクロロメタンを除去した後、約３５ｇのビナミジニウム塩が得られた。４０ｍＬのアセトニトリルの中に５．６ｇのメチルヒドラジンを最初に入れ、１０℃で、３０ｍＬのアセトニトリル中のビナミジニウム塩の溶液を添加した。
【０１０５】
ＲＴで２時間撹拌した後、減圧下にアセトニトリルを完全に除去した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって、２０ｇ（８２％）の当該生成物が油状物として単離された。
【０１０６】
19F NMR (CDCl3)δ= -76.8 (dd., 3F), -191.86 (d. qw, 1F)-ppm。
【０１０７】
1H NMR (CDCl3)δ= 1.35 (t, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.35 (qu, 2H); 6.52 (d, qu, 1H), 8.10 (s, 1H) ppm。
【０１０８】
実施例６：
Ｎ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
【０１０９】
【化１６】
0005511380.tif 000017
【０１１０】
アルゴン下、５０ｍＬのジクロロメタンの中に８．７ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ−１，１，２，２−テトラフルオロエチルジメチルアミンを最初に入れ、ＲＴで、８．２ｇ（６０ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、６．３８ｇ（５５ｍｍｏｌ）のメトキシアクリル酸メチルと混合させた。ＲＴで２時間撹拌し、減圧下にジクロロメタンを除去した後、１２．４ｇの当該生成物（収率１００％）が黄色の油状物として得られた。
【０１１１】
19F NMR (CDCl3)δ= -121.55 (d, 2F, J=51 Hz); -150.2 (s, 4F) ppm。
【０１１２】
実施例７：
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【０１１３】
【化１７】
0005511380.tif 000018
【０１１４】
Ｎ−［（２Ｅ）−１−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートを使用する以外は、実施例２の手順を繰り返す。
【０１１５】
ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって、当該生成物が黄色の油状物として単離される。
【０１１６】
19F NMR (CDCl3)δ= -117.5 (d) ppm。
【０１１７】
実施例８：
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ワンポットプロセス）
【０１１８】
【化１８】
0005511380.tif 000019
【０１１９】
アルゴン下、５０ｍＬのアセトニトリルの中に１０．８ｇのＮ−１，１，２，２−テトラフルオロエチルジメチルアミンを最初に入れ、ＲＴで、ＣＨ３ＣＮ中の１７％溶液としての２６ｇの三フッ化ホウ素を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、８．６７ｇのジメチルアミノアクリル酸エチルと混合させた。その混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、１０℃で、１０ｍＬのアセトニトリル中の３．４ｇのメチルヒドラジンの溶液にゆっくりと添加した。ＲＴで２時間撹拌した後、減圧下にアセトニトリルを完全に除去し、得られた生成物を水と混合させ、濾過した。減圧下に蒸留するか又はシクロヘキサンで洗浄することにより、１０ｇの当該生成物（純度９９％及びｍ．ｐ．６２〜６３℃）が得られた。