(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体サンプル内で少なくとも１つの音響波をもたらすために少なくとも１つの第１の電磁放射を前記生体サンプルに供給するように構成され、前記生体サンプル内で前記少なくとも１つの音響波に基づいて少なくとも１つの第２の電磁放射が生成される、少なくとも１つの第１の装置と、
前記生体サンプルの少なくとも一部位に関係する情報を決定するために用いられる前記少なくとも１つの第２の電磁放射の少なくとも一部分を受信するように構成された少なくとも１つの第２の装置と、
前記生体サンプルを横断する前記少なくとも１つの第１の電磁放射が自動的に並進移動するように構成された少なくとも１つの第３の装置と、
前記少なくとも１つの第２の電磁放射に関するデータに基づいて前記生体サンプルの前記少なくとも一部位をイメージ化するように構成された少なくとも１つの第４の装置と、を備え、
前記少なくとも１つの第４の装置が、大開口数を有する少なくとも一枚のレンズを含み、前記少なくとも一枚のレンズが前記少なくとも１つの第１の電磁放射を集束させかつ前記少なくとも１つの第２の電磁放射を集光することを特徴とする装置。
【請求項２】
前記生体サンプルは、少なくとも器官、組織又は細胞のいずれか１つある、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が少なくとも１つの第１の強度と少なくとも１つの第１の周波数とを含み、前記少なくとも１つの第２の電磁放射が少なくとも１つの第２の強度と少なくとも１つの第２の周波数とを含み、前記データが少なくとも前記第１の強度と第２の強度との差である第１の差または第１の周波数と第２の周波数との差である第２の差に関係するものであること、を特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
第２の差がゼロを除くほぼ−１００ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの間にあること、を特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記少なくとも１つの第２の装置が前記少なくとも１つの第２の電磁放射のスペクトルの測定を補助するスペクトル・フィルタを具備すること、を特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記少なくとも１つの第４の装置が少なくともカテーテル、内視鏡、腹腔鏡又は肉眼用可視化装置のいずれか１つを有すること、を特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記情報が前記生体サンプルの生体力学的特性に関係するものであること、を特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が、ほぼ０．５〜１．８μｍの間に中心波長を有すること、を特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が約１００ＭＨｚより小さな線幅を有すること、を特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が複数のパルスからなる形状を有し、前記複数のパルスのそれぞれの持続時間が約１０ｎｓより短いこと、を特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が少なくとも２種類の第１の電磁放射を含み、第１の前記少なくとも２種類の第１の電磁放射が第１の周波数を有し、第２の前記少なくとも２種類の第１の電磁放射が第２の周波数を有し、前記第１の周波数と第２の周波数との差がほぼゼロ〜１００ＧＨｚの間にあること、を特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が少なくとも１つの第１の強度と少なくとも１つの第１の周波数とを有し、前記少なくとも１つの第２の電磁放射が少なくとも１つの第２の強度と少なくとも１つの第２の周波数とを有し、少なくとも１つの第３の強度と少なくとも１つの第３の周波数を有する少なくとも１つの第３の電磁放射が前記生体サンプルにさらに供給され、前記第２の周波数が前記第１の周波数と第３の周波数との関数として決定されること、を特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの第３の電磁放射が電磁放射源から発射されることを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
生体の解剖学的サンプル内で少なくとも１つの音響波を発生させるために前記生体の解剖学的サンプルへ少なくとも１つの第１の電磁放射を供給するように構成され、前記生体の解剖学的サンプルから前記少なくとも１つの音響波に基づいて少なくとも１つの第２の電磁放射がもたらされる、少なくとも１つの第１の装置と、
前記生体の解剖学的サンプルの少なくとも一部分に関係する情報を決定するために前記少なくとも１つの第２の電磁放射の少なくとも一部分を受信するように構成された少なくとも１つの第２の装置と、
前記少なくとも１つの第２の電磁放射に関連するデータに基づく情報を解析するように構成された少なくとも１つの第３の装置と、
前記生体の解剖学的サンプルを横断する前記少なくとも１つの第１の電磁放射が自動的に並進移動するように構成された少なくとも１つの第４の装置と、
前記少なくとも１つの第２の電磁放射に関するデータに基づいて前記生体サンプルの前記少なくとも一部位をイメージ化するように構成された少なくとも１つの第５の装置と、を備え、
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が少なくとも１つの第１の強度と少なくとも１つの第１の周波数を含み、前記少なくとも１つの第２の電磁放射が少なくとも１つの第２の強度と前記少なくとも１つの第１の周波数とは異なる少なくとも１つの第２の周波数とを含み、前記データが第２の強度または前記第１の周波数と前記第２の周波数との差に関係し、前記差がほぼ−１００ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの間にあること、
前記少なくとも１つの第５の装置が、大開口数を有する少なくとも一枚のレンズを含み、前記少なくとも一枚のレンズが前記少なくとも１つの第１の電磁放射を集束させかつ前記少なくとも１つの第２の電磁放射を集光することを特徴とする装置。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの第２の装置が前記少なくとも１つの第２の電磁放射の測定を補助するスペクトル・フィルタを有すること、を特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記情報が前記解剖学的サンプルの力学特性に関係する情報であること、を特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記解剖学的サンプルが生体であること、を特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が、ほぼ０．５〜１．８μｍの中心波長を有すること、を特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が、ほぼ１００ＭＨｚよりも小さな線幅を有すること、を特徴とする請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が複数のパルスからなる形状を有し、複数のパルスのそれぞれの持続時間が約１０ｎｓより長いこと、を特徴とする請求項１８に記載の装置。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射が少なくとも２種類の第１の電磁放射を有し、第１の前記少なくとも２種類の第１の電磁放射が第１の周波数を有し、第２の前記少なくとも２種類の第１の電磁放射が第２の周波数を有し、前記第１の周波数と第２の周波数との差が約ゼロと１００ＧＨｚの間にあること、を特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項２２】
少なくとも１つの第３の強度と少なくとも１つの第３の周波数とを有する少なくとも１つの第３の電磁放射が前記生体の解剖学的サンプルに供給され、前記第２の周波数は前記第１周波数および前記第３の周波数の関数として決定されるものであること、を特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの第３の電磁放射が電磁放射源から放射されること、を特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの音響波は、真空揺動で開始されることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの第１の電磁放射は、生体内の生体サンプルに供給されることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願との相互参照］  本出願は、２００６年２月８日出願の米国特許出願第６０／７７１，９１６号に基づき優先権を主張するものであり、この全ての開示内容を本明細書の一部として援用する。
本発明は光学顕微鏡法を用いて解剖学的サンプルに関わる情報を取得するための方法、装置およびシステムに関し、特に解剖学的構造における散乱に基づく情報を光学的に発生した音響フォノンを通して取得するための方法、システムおよび装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
光の波動が媒質中を伝播する時には、そのエネルギの一部は音響フォノンを励起して媒質の運動エネルギに変換される。
この過程は様々なメカニズム、例えば熱効果あるいは電気歪効果により促進される。
励起された音響フォノンは、ブリルアン散乱として知られている光波の非弾性散乱を次々に生じる。
ブリルアン散乱光の強度及び周波数（例えばスペクトラム）は、その中で発生した音響フォノンを用いて測定される。
このようにして生成されたフォノンは、弾性率、密度および構造形状などの媒質の機械的特性に密接に関係する。
それゆえ、これらの機械的特性はブリルアン散乱光を調べることにより測定することができる。  
この技術は、ブリルアン分光法として知られている。
ブリルアン信号を検出するために、様々な既存の技術が物理、物質科学および機械工学分野で用いられてきた。
さらに、このブリルアン過程は、媒質９中の音響フォノン周波数と異なる周波数を用いて多重光ポンプ波を通して増強される。
【０００３】
ブリルアン顕微鏡法は一般に、ラマン散乱が基礎を置く振動フォノンの代りに音響フォノンに関係している点においてラマン顕微鏡法即ち分光法とは異なるものである。
一般にブリルアンシフト（周波数偏移）は１０ＭＨｚ〜１０ＧＨｚの範囲にあるため、この音波を直接電気的に検出することが可能である。
【０００４】
従って、上述の欠陥を克服することが必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述の問題点および／又は欠陥に対して積極的に取り組みおよび／又はこれらを克服するために、ヒト生体内組織あるいは人工培養組織などの解剖学的サンプルの機械的特性を調査するためのブリルアン効果と高分解能顕微鏡法とを結合した顕微鏡システム、装置ならびにプロセスの代表的な実施形態を提供するものである。
生体組織に適用された場合、前記顕微鏡システム、装置およびプロセスのこれらの代表的な実施形態は生体力学的特性を組織レベル或いは恐らくは細胞レベルで明らかにすることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の代表的な一実施形態では、ポンプ・ビームが対物レンズを通して生体サンプル上を走査され、ブリルアン・スペクトルの特徴を得るためにポンプ・ビームとブリルアン偏移光波とにより生じたビート（唸り）信号が検出される。
測定されたブリルアン信号のスペクトル特性は、例えばデータのスペクトル特性をイメージに関連付ける適切なルックアップ・テーブルまたはソフトウェアを用いて、イメージに変換される。
一例として、厚い生体サンプルの薄い断面イメージを、大開口数対物レンズおよび共焦点検出法を用いて取得することができる。
【０００７】
本発明の他の代表的な実施形態に、従えば、励起すなわち強制されたブリルアン散乱を通して音響フォノンの生成を促進するために、異なる光周波数を有する補助的なポンプ・ビームを用いることができる。
本発明の代表的な変形例では、多重ポンプ・ビームを用いた反ストークス・ブリルアン散乱技術を用いることができる。
様々なポンプ技術やプローブ技術、及び／またはヘテロダイン方式または分光計に基づいた技術を用いることができる。
【０００８】
組織の生体力学的特性は病態により多様に変化するものであり、それ故、非侵襲診断のよい対象である。
本発明のシステム、装置およびプロセスのさらなる代表的な実施形態は、他の方法では容易には入手することが困難な組織生体力学特性の固有の情報を取得することを可能とするものであり、それ故生物学並びに医学において広い範囲に適用されうるものである。
例えば、ブリルアン顕微鏡法は、初期癌或いは術中腫瘍限界を決定するための医療用ツールとなりうるものである。
腫瘍は一般的に健常組織を取り囲んでいるというよりはもっと硬いものであるということを考慮すれば、高い周波数において腫瘍のブリルアン・スペクトルの強度は正常組織の強度よりも大きくなる可能性がある。
アテローム性動脈硬化症は、急性冠動脈症を発症する危険のある血小板を特定するために応力並びに組織のコンプライアンスの特徴づけをする際、ブリルアン顕微鏡法が役に立つ別の医療分野である。
例えば、患者の生体でブリルアン測定を実施するために、走査型カテーテルあるいはハンドヘルド型内視鏡を用いることができる。
【０００９】
このように、本発明の代表的な実施形態に従って、解剖学的サンプルに関係した情報を取得するための装置並びに方法が提供される。
例えば、解剖学的サンプル内で少なくとも１つの音波を生成するために少なくとも１つの第１の電磁放射が用いられる。
この音波に基づいて少なくとも１つの第２の電磁放射が発生する。
少なくとも解剖学的サンプルの一部分に関係する情報を測定するために、少なくとも１つの第２の電磁放射の少なくとも一部分が用いられる。
【００１０】
本発明の他の代表的な実施形態に従えば、第２の電磁放射に関係するデータに基づいた情報を分析することができる。
この第１の電磁放射は少なくとも１つの第１の強度と少なくとも１つの第１の周波数を含むことができる。
第２の電磁放射は、少なくとも１つの第２の強度と少なくとも１つの第２の周波数とを含むものである。
このデータは、第１の強度と第２の強度との間の第１の差及び／または第１の周波数と第２の周波数と間の第２の差に関係する。
この第２の差は、ゼロＨｚを除く約−１００ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの間にある。
【００１１】
本発明の他の代表的な実施形態では、第２の電磁放射に関係するデ−タに基づいて解剖学的サンプルのその部分をイメージ化するように構成された少なくとも１つの第４の装置を提供するものである。
さらに、前記の少なくとも１つの電磁放射を解剖学的サンプルを横断して併進移動させるように構成された、少なくとも１つの第５の装置が提供される。
第５の装置は、少なくとも一枚のレンズを含み、このレンズは第１の電磁放射を集束させかつ第２の電磁放射を集光することができる。
第２の装置は、第２の電磁放射のスペクトルの測定を補助するためのスペクトル・フィルタを有してよい。
この情報は、解剖学的サンプルの生体力学特性に関係するものである。
この解剖学的サンプルは生体であってよい。
【００１２】
さらに本発明の他の実施形態によれば、第１の電磁放射はほぼ０．５〜１．８μｍ間に中心波長を有することができる。
第１の電磁放射は、約１００ＭＨｚより狭い線幅を有することができる。
この第１の電磁放射は、複数のパルスからなる形状を有し、複数のパルスのそれぞれの持続時間は約１０ｎｓより長くできる。
また、第１の電磁放射は、第１の周波数を有する第１番目の第１の電磁放射と、第２の周波数を有する第２番目の第１の電磁放射とからなる少なくとも２種類の第１の電磁放射を含むことができる。
第１の周波数と第２の周波数との差は、ほぼ０〜１００ＧＨｚの間にある。
少なくとも１つの第３の強度と少なくとも１つの第３の周波数とを有する、少なくとも１つの第３の電磁放射を受信することが可能である。
第２の周波数は、第１の周波数と第３の周波数の関数として決定することができる。
この第３の電磁放射は、電磁放射源から発射されるものである。
【００１３】
本発明のこれら並びにその他の目的、特徴および利点は、本発明の実施形態の下記詳細説明並びに添付の特許請求の範囲から明らかである。
本発明のさらなる目的、特徴並びに利点は、下記詳細説明並びに本発明の実施形態を表す添付の図面から明らかである。
【００１４】
実施形態の説明図の外観、素子、構成部品或いは部分を示すために、特に断らない限り全図面を通して同じ参照符号及び文字を用いる。
更に、対象発明を図面に関して詳述するが、これは実施例との関連において行われる。
なお、記載した実施形態に対する変更及び改変については、添付請求項によって規定される対象発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく行える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
図１Ａおよび図１Ｂは、本発明によるブリルアン散乱の原理を実行に移す方法の代表的実施形態の代表的な適用例の説明図である。
例えば、周波数Ｖ＝ω／２πを有する単色性ポンプ光は検査中の媒質へ入射する。
音響波の典型的な生成は、量子力学的な真空の揺らぎに起因する種光子によって開始される。
単位周波数帯域幅当り１つの種光子が存在しうる。
【００１６】
ポンプ並びに種フォトン（光子）は、相互に干渉し、熱或いは電気歪効果により媒質中に機械的応力変調を惹起する。
この応力変調が媒質中で特性音響フォノン・モードの１つと位相整合がとれた場合には、対応する音響フォノンはコヒーレント過程により効率よく増強される。
励起された音響フォノンは媒質を屈折率変調してフォノンの非弾性散乱を次々に惹起する。
フォトンのエネルギおよび運動量は、非弾性散乱過程によって変調される。
散乱されたフォトンの周波数シフトの大きさは、実質的に或いは概ね音響フォノンのそれと等しい。
この典型的な手順は「ブリルアン現象」または「ブリルアン散乱」と呼ばれる。
ストークスおよび反ストークス成分が発生するが、典型的にはストークス・ブリルアン成分（即ち周波数下方シフト）が支配的である。
【００１７】
ポンプ散乱光と音響波との間の代表的な位相整合条件を次式で表す。
【数１】
0005519152.tif 000002
【数２】
0005519152.tif 000003
ここにωとｋはそれぞれ角周波数および波数であり、添え字Ａ，ｐおよびｓはそれぞれ音響フォノン、ポンプおよび散乱（即ち信号）フォトンを表す。
位相整合フォノンの周波数、即ちポンプと散乱フォトンとの差は次式で与えられる。
【数３】
0005519152.tif 000004
【００１８】
ここにＶAは媒質中の音響フォノン・モード（即ち、音響波）の速度を表し、θはポンプと散乱フォトン（即ち、光波）間の角度を表す。
式（３）に示すように、ブリルアン・シフトは音響速度に従って増加する。
固体媒質中では、音響速度は弾性率の平方根に比例する。
２波が反対方向へ伝播する場合、θ＝１８０°であって、ブリルアン・シフトの強度は最大になる。
【００１９】
例えば、図１Ａは、本発明の代表的な実施形態を実行することにより得られる後方ブリルアン散乱効果の解説図である。
周波数νのポンプ波１２が媒質１０へ入力して、波頭１３で表された音響波および音響周波数νBに相当する波ベクトル１４を発生する。位相整合条件を満たすブリルアン散乱光１６は周波数ν−νBを有する。例えば、サンプル内に多数の音響モ−ドがある場合、ブリルアン散乱光のスペクトルは、いずれもサンプルの力学的特性に関係する周波数、大きさ及びスペクトル幅により特徴付けられた複数の線により構成されるものとなる。
媒質１０が光学的に透明である場合、ポンプ光の周波数よりも高い周波数を有する反ストークス・ブリルアン光１８は発生しない。
生体組織のような不透明な媒質中では、この光は、非常に弱い非弾性ブリルアン散乱またはラマン散乱に加えて、強い弾性ミー散乱またはレーリ散乱により散乱される。
弾性的に散乱され、無作為的に各方向へ拡散された光は相互に干渉し、その結果、検出が可能な反ストークス・ブリルアン光となる。
【００２０】
最初に音響波が与えられた場合、散乱光の存在によりブリルアン現象が加速される。
この散乱光は、ポンプ光とコヒーレントであって、共振音響波を増幅し、次いで、ブリルアン散乱を次々に増進させる。
この正帰還は強ブリルアン・シフト散乱光、即ち「誘導ブリルアン散乱」と呼ばれる手順をもたらす。長い光ファイバ中では数１０ｍＷの非常に弱い出力で発生し、次式により与えられるブリルアン利得を特徴とする。
【数４】
0005519152.tif 000005
ここで、ｎは屈折率、ｐ12は光弾性係数、およびρ0は密度である。
【００２１】
図１Ｂは、不透明媒質２２における本発明の代表的な実施形態によるブリルアン相互作用の別の適用例であって、この相互作用は周波数の差がΔνである２種類のポンプ波２０，２１により開始される。
ポンプ波の代表的な弾性散乱は、多方向へ伝播する音響波（フォノン）の励起を惹起する。
図１Ｂの代表的な説明図では、２波のみが前方２３および後方２４へ伝播する。
この結果として生じたブリルアン散乱光は、ストークス２６および反ストークス２８を含む複数のスペクトル線を有する。
本発明によるこの代表的な適用例は、反ストークス線の発生を増強するために用いられる。
例えば、最大ブリルアン効率は、周波数の差がこの方法で発生した音響波（フォノン）の少なくとも１波の周波数に実質的に整合する場合に達成される。
【００２２】
ブリルアン散乱の効率は光強度に比例するため、ポンプ・ビームをサンプルに集束させることによりさらなる高い効率が得られる。
集束させることにより、さらに優れた空間識別能力、即ち分解能が得られる。
図２は、本発明の代表的な実施形態による、ポンプ・ビーム３２をサンプル３４へ集束させかつ後方伝播ブリルアン散乱光３６を集光させるための対物レンズ３０の代表的な用途の説明図である。
このような代表的な検出のスキームは「エピ構成」と呼ばれる。
例えば、図２は弾性的に散乱され拡散された波４０とともに前方へ伝播する関連波３８を示すものである。
レンズの開口数内の弾性散乱光の一部分もまた集光される。
ブリルアン過程は位相共役であるため、小開口数対物レンズを用いても後方ブリルアン散乱を効率よく集光することができる。
【００２３】
ブリルアン分光法はブリルアン散乱光のスペクトルを測定することができる技術であって、これにより媒質の固有音響フォノンの特性を知ることができる。
ブリルアン・スペクトルは、（例えばその最も簡単な形で）式（１）および式（２）で表された位相シフト条件を通して媒質の力学的特性と密接に結びついている。
【００２４】
本発明の代表的な実施形態の重要な特性の１つはイメージ生成機能である。
予め定められた即ち計算値が与えられた変換テーブルを用いて、ブリルアン・スペクトルの空間的変化がイメージとして表わされる。
イメージを生成するために、ポンプ・ビーム或いはプローブ・ビームはサンプルを横断して走査され、かつ／またはこのサンプルは併進移動させられる。
図３Ａおよび図３Ｂは、ガルバノメータ並びに回転カテーテルを用いる本発明の代表的実施形態による適用例であって、２種類のビームの個別走査を図解するものである。
図３Ａに示されているように、ポンプ波６０はガルバノメータ搭載ミラー６２により反射され、対物レンズ６４により媒質６８へ集束する。
エピ・モードで対物レンズ６４により集光された光は後方散乱成分７０とブリルアン・シフト成分７２とで構成される。
ポリゴンミラー・スキャナやＭＥＭＳミラー等の別の簡易スキャナを用いることもできるが、使用できるスキャナはこれらに限るものではない。
図３Ｂは、例えば管腔イメージングに利用するために光ファイバ・カテーテル或いは内視鏡を基本とする本発明に従う装置の代表的実施形態を用いたビーム走査応用を表す。
例えば、カテーテルは単一モードファイバ８０、集束用レンズ８２、プリズム８４、ドライブシャフト８６および保護被覆８８を有することができる。
静止被覆８８の内部で回転するカテーテル・コアーは、光ビーム９０を螺旋を描くように用いて組織９２を横断して走査する。
【００２５】
ポンプ・ビームのサンプル上のビーム・サイズは空間分解能を決定するものである。
粗い空間分解能で十分であれば、平行光線を用いることができる。
図４Ａに示すように、小開口数（ＮＡ）を有する対物レンズ１００を実装した場合、横方向分解能は劣化する。
軸方向干渉長が長くかつ境界が明瞭である場合（図４Ａ）、図４Ｂに示すように大ＮＡ対物レンズ１０２は一層優れた横方向および軸方向分解能をもたらす。
大ＮＡを用いればブリルアン相互干渉長は短くなり、また大きな立体角にわたり位相整合がとれる。  
両ケースにおいて、後方伝播ブリルアン光はエピ・コンフィグレーションにおいて検出される。
図４Ｃは、少なくとも２組の対物レンズ１０４、１０６を用いた本発明による方法及び装置の代表的実施形態の別の代表的な実行法を表す。
しかしながら、このスキームは厚い組織或いは生体内応用には適していない。
【００２６】
図５は本発明による装置の代表的な実施形態のブロック図を表す。
例えば、図５の装置は可視光或いは赤外光を放射する単色レーザが好適な光源１１０、およびビーム・スプリッタ１１４、ビーム・スキャナ１１６および対物レンズ１１８を通してサンプル１１２へ照射されるポンプ・ビーム／波１１１を含んでいる。
光源１１０は、限定するものではないが、中心波長が０．５〜１．８μｍの間にあり、かつ典型的には１００ＭＨｚ未満の狭い線幅を持ちフォノンの寿命よりも長い時間コヒーレンスをもたらす連続波単一周波数レーザである。
別の好適な光源の種類は、Ｑ−スイッチ単一周波数レーザである。
そのパルス繰り返し速度は１〜１００ＫＨｚの範囲にあり、パルス持続時間は１０ｎｓ〜１μｓの範囲にある。
Ｑ−スイッチポンプ光は、同じ平均出力レベルで連続光より強度が高いため、連続光に比べてブリルアン発生効率はさらに高い。
光源１１０は１種類以上の周波数成分を搬送するための光学装置を利用或いは具備することができる（図８Ａおよび８Ｂに図示）。
ビーム・スキャンの横方向ステップ・サイズは、サンプル１１２中のポンプ・ビーム／波１１１の焦点サイズとほぼ同じである。
【００２７】
サンプル１１２からもたらされた対物レンズ１１８により集光された散乱光１２０は、弾性および非弾性散乱の両散乱に由来するものである。
散乱光のスペクトルは、例えば走査フィルター、エタロン、仮想干渉計位相アレー、或いは分光計などのスペクトル選択性装置１２０を用いて測定される。
技術的に、ファブリー・ペロー干渉計を含む様々な走査フィルターが知られているが、フィルターはこれに限るものではない。
例えば、ブリルアン・シフトは数十ＧＨｚに及ぶ。
代表的なファブリー・ペロー走査型干渉計は５０ＧＨｚの自由スペクトル・レンジを持ち精緻度は１０００である。
スペクトルで選択されたフォトンは、次いで検出器１２２（例えば、光電子増倍管、アバランシ・フォトダイオードあるいは電荷結合素子アレー）で電気信号に変換される。
【００２８】
光ファイバ・ヘテロダイン干渉計を用いた本発明の別の代表的な実施形態を図６Ａおよび図６Ｂのブロック図に示す。
図６Ａにおいて、単一周波数レーザ１５０が代表的な分割比約９０対１０を有する光ファイバ・ビーム・スプリッタ１５２に結合されている。
サンプル・アーム１５４と呼ばれる一光路はサーキュレータ１５８を経由してビーム・スキャナ１５６に接続されており、また、レファレンス・アーム１７０と呼ばれる別の光路は、光−音響或いは光−電気変調器等の周波数シフタ１７２を有している。
サンプル・アーム１５４およびレファレンス・アーム１７０はともに、例えば同じ分割比で、別の光ファイバ・ビーム・スプリッタ１８０に接続される。
サンプル・アーム１５４中の後方散乱光と参照アーム１７０中の周波数シフト参照光との間の干渉信号は、二重平衡受信機１８２で測定され、コンピュータ１８４を用いて処理される。
図６Ａに示すように、周波数シフタ１７２が散乱光と参照光との間のビート周波数を低減させるために用いられ、偏光コントローラ１７４もまた利用される。
本発明の別の代表的な実施形態では、電気的スペクトル・アナライザはコンピュータ１８４に置き代わるか或いはこれを補完する。
別の方法として、ブリルアン・スペクトルは、シフタ１７２により周波数シフトの大きさに同調させ、また狭帯域幅検出器１８２を用いてビート（唸り）信号を検出して測定される。
【００２９】
図６Ｂは、周波数差が同調可能な２種類の単色レーザ２００および２０２を用いた本発明のさらなる代表的実施形態による別の代表的構成のブロック図を表す。
第１のレーザ２００はポンプ波を搬送するためにサンプル・アーム２１０に結合されている。
第２のレーザ２０２は、所定値だけポンプ光源の周波数からずれた周波数を有する参照光を供給するための局部発信器として働く。
局部発信器の周波数は、ブリルアン信号光の１つの周波数と近く、そのビート周波数は検出器２２０により測定される。
例えば、ポンプ光源２００および局部発信器２０２の線幅は、散乱光と参照光との間の時間コヒーレンシーを達成するために十分に狭くする必要があり、通常は１００ＫＨｚ未満である。
【００３０】
本発明はモード・ホップのない外部共振器型半導体レーザ、温度同調分布帰還型レーザ、および共振器変調固体型レーザのいずれかが推奨される周波数掃引型レーザ２３０に基づくものであって、図６Ｃは、この発明に従う装置によるさらに別の実施形態のブロック図を図示するものである。
レファレンス・アーム２３２は、一定および／または参照アーム２３２とサンプル・アーム２４０との長さの差により制御される可変の光遅延をもたらす遅延線２３４を有している。
２組のアームの不一致長は次式により選ばれる。
【数５】
0005519152.tif 000006
ここで、ｃは光速、ｎは媒質の屈折率、αは同調速度、およびνBは関心音響フォノンの周波数である。
このような選択によって検出器２４４で検出された電気的ビート周波数は、音響周波数に比べて十分に小さい。
他方、２組のアーム２３２と２４０との経路長が実質的に整合した場合には、このような代表的な測定技術は光周波数領域反射率測定法に類似したものとなる。
波長の関数として測定された干渉信号は、弾性後方散乱係数の軸方向プロファイルを生成するためにフーリエ変換を用いて処理される。
同様にして、長さの適当な不整合を用い、同様な信号処理によりブリルアン散乱係数の軸方向プロファイルが生成される。
【００３１】
図７Ａ〜図７Ｄは、２種類の異なる周波数成分からなるポンプ波を発生できる本発明の代表的な実施形態による２組の異なる代表的光源装置の多様なステージを描写するものである。
このような２周波数ポンプ波に基づくブリルアン分光法が図１Ｂに図解されており、また本明細書中に上述されている。
例えば、図７Ａにおいて、適切な直流バイアスのかかった光電変調器は、単色レーザ入力から２組の側波帯を生成する。
図７Ｂにおいて、２種類の低ドリフト単色レーザがビーム・コンバイナ２７０に結合されている。
エピ・コンフィグレーションでは、図７Ｃに示すように、結合されたポンプ波は対物レンズ２８２を通してサンプル２８０へ搬送される。
図７Ｄに示すように、伝送構造において、２種類の周波数成分の一方を反対方向へ送出するために第２の対物レンズ２８４が用いられる。
【００３２】
図８Ａおよび図８Ｂは、本発明の実施形態によりサンプルの異なる２部位から取得された代表的なブリルアン・スペクトルを図示するものである。
例えば、これらの図において、νBと表された２種類のスペクトルの差は、２部位間の剛性の差を示している。
（図８Ｃに示す）イメージ３００は、グレー・スケール・ルックアップ・テーブル３１０および／または擬似カラー・ルックアップ・テーブルを用いて、ブリルアン信号の測定値に基づいて作成される。
ルックアップ・テーブル３１０およびルックアップ・テーブル３２０は、１つ以上の特定のブリルアン・ピークの大きさ並びに／または周波数に基づくものである。
【００３３】
図９Ａおよび図９Ｂは、本発明の代表的な実施形態による光ファイバ・カテーテル４２０または内視鏡４３０を用いたブリルアン内視鏡検査の人体４１０への臨床応用を考えうる範囲で図解するものである。
カテーテル４２０は、図３Ｂに類似の構造を持ち、また上記内視鏡４３０にはＭＥＭＳスキャナのような２軸ＸＹビーム走査型アクチュエータが用いられる。
ブリルアン顕微鏡検査法の潜在用途は多数あり、生体力学的特性、癌診断、腫瘍限界決定、創傷回復モニタリング、組織焼灼モニタリング、およびヒト組織工学などに基づいた組織の特性化が含まれる。
【００３４】
前述の説明は単に本発明の原理を例示したに過ぎない。
本明細書の説明を考慮して、記載された実施形態に種々の変更や改変を加えることは、当業者にとって明白である。
実際に、本発明の代表的な実施形態による装置、システム、および方法は、どのようなＯＣＴシステム、ＯＦＤＩシステム、スペクトル領域ＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ）システム、または他のイメージングシステム、例えば、２００４年９月８日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１４８号、２００５年１１月２日出願の米国特許出願第１１／２６６，７７９号、および２００４年７月９日出願の米国特許出願第１０／５０１，２７６号に記載されているものに対しても使用可能であり、これらの開示の全てを本明細書の一部として援用する。
従って、当業者にとっては、本明細書に明確に提示又は説明されていなくとも、本発明の原理を具現化する数多くのシステム、装置、及び方法に工夫を凝らすことが可能であり、これは本発明の趣旨と範囲内に含まれることが理解されるであろう。
さらに、上述の明細書に前記の先行技術の知識が明示的に援用されていない範囲においても、その全体を明示的に本明細書に援用する。
本明細書で引用した上述の全ての文献は、その全体を本明細書の一部として援用する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１Ａ】本発明に従う適用並びにブリルアン効果を用いる方法の代表的実施形態の第１番目の説明図である。
【図１Ｂ】本発明に従う適用並びにブリルアン効果を用いる方法の代表的実施形態の第２番目の説明図である。
【図２】本発明による方法の代表的な実施形態を用いた、組織内におけるブリルアン散乱手順の説明図である。
【図３Ａ】ビーム走査ブリルアン・イメージングを行なう本発明による方法の代表的な実施形態の更なる適用の第１番目の説明図である。
【図３Ｂ】図３Ａに示す方法の代表的な実施形態の適用の第２番目の拡大図である。
【図４Ａ】本発明による装置の代表的実施形態において本発明による方法の代表的実施形態により実行されるビーム集束手順の第１の説明図である。
【図４Ｂ】図４Ａに示す方法の代表的実施形態により実行されるビーム集束手順の第２の説明図である。
【図４Ｃ】図４Ａに示す方法の代表的実施形態により実行されるビーム集束手順の第２の説明図である。
【図５】本発明による走査ビーム・ブリルアン分光法の代表的な実施形態のブロック図である。
【図６Ａ】本発明による干渉分光法を使用できるブリルアン顕微鏡装置の第１の代表的な実施形態のブロック図である。
【図６Ｂ】本発明による干渉分光法を使用できるブリルアン顕微鏡装置の第２の代表的な実施形態のブロック図である。
【図６Ｃ】本発明による干渉分光法を使用できるブリルアン顕微鏡装置の第３の代表的な実施形態のブロック図である。
【図７Ａ】本発明による方法および装置の代表的な実施形態を用いた代表的な２周波数ポンプ波の生成における第１ステージの説明図である。
【図７Ｂ】図７Ａに示す生成に関連付けられた前記の代表的な２周波数ポンプ波の生成を示す第２ステージの説明図である。
【図７Ｃ】図７Ａと図７Ｂに示す生成との関係において前記の代表的な２周波数ポンプ波の生成を示す第３ステージの説明図である。
【図７Ｄ】図７Ａ〜図７Ｃに示す生成との関連において前記の代表的な２周波数ポンプ波の生成を示す第４ステージの説明図である。
【図８Ａ】本発明による方法並びに装置の代表的な実施形態を用いたブリルアン信号生成の第１の代表的な説明図である。
【図８Ｂ】本発明による方法並びに装置の代表的な実施形態を用いたブリルアン信号生成の第２の代表的な説明図である。
【図８Ｃ】本発明による方法並びに装置の代表的な実施形態を用いて得られた図８Ａおよび図８Ｂに示す信号により生成されたイメージの説明図である。
【図９Ａ】本発明によるカテーテルの代表的な実施形態を用いた医療応用の説明図である。
【図９Ｂ】本発明による内視鏡の代表的な実施形態を用いた医療応用の説明図である。
【図１Ａ】
0005519152.tif 000007
【図１Ｂ】
0005519152.tif 000008
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
0005519152.tif 000019
【図７Ｂ】
0005519152.tif 000020
【図７Ｃ】
0005519152.tif 000021
【図７Ｄ】
0005519152.tif 000022
【図８Ａ】
0005519152.tif 000023
【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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