(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化１】
0005570807.tif 000059
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、CO2R2（R2は、HまたはC1〜C6アルキル）であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはフェニレン、またはチエニレンであり、mは3でかつoは0であり；
U1は、OHであり；
J1は、水素であり；
J2は、F；Cl；Br；またはIであり；
Bは、F、Cl、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびC1-3ヒドロキシアルキルから個々に選ばれる1〜5個の置換基を有するフェニルまたはピリジニルである)。
【請求項２】
下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化２】
0005570807.tif 000060
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはフェニレン、またはチエニレンであり、mは3でかつoは0であり；
U1は、OHであり；
J1は、水素であり；
J2は、F；Cl；Br；またはIであり；
Bは、F、Cl、C1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびC1-3ヒドロキシアルキルから個々に選ばれる1〜5個の置換基を有するフェニルまたピリジニルである)。
【請求項３】
Bが、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニルまたは3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項４】
Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イル、または6-ヘキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
J2が、Clである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
J2が、F、またはClである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
下記から選択される構造を有する化合物。
【化３】
0005570807.tif 000061
【請求項８】
請求項７記載の化合物を含む眼内圧の降下用医薬組成物。
【請求項９】
請求項７記載の化合物を含む緑内障の治療用医薬組成物。
【請求項１０】
請求項７記載の化合物の、緑内障治療用または眼内圧降下用の医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
関連出願
本出願は、2006年7月11日に出願された米国仮出願第60/806,947号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【０００２】
本明細書においては、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化１】
0005570807.tif 000002
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、水素；F；Cl；Br；I；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００３】
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化２】
0005570807.tif 000003
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、水素；F；Cl；Br；I；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
本明細書において開示する構造体は、いずれも、単独であれまたは他の構造体と一緒に示すものであれ、個々の実施態様として意図する。
さらにまた、本明細書において示す各個々の構造体については、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグ、および/またはその構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様を意図する。
また、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様も意図する。
また、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の１種以上のプロドラッグを含む実施態様も意図する。
【０００４】
点線は結合の存在または不存在を示すので、下記の構造に従うもののような化合物が可能である：
【化３】
0005570807.tif 000004
【０００５】
【化４】
0005570807.tif 000005
【０００６】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【０００７】
さらに、上記の有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルも意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【０００８】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化５】
0005570807.tif 000006
【０００９】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
【００１０】
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化６】
0005570807.tif 000007
【００１１】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
【化７】
0005570807.tif 000008
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化８】
0005570807.tif 000009
【００１２】
１つの実施態様においては、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。
もう１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化９】
0005570807.tif 000010
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１３】
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１０】
0005570807.tif 000011
【００１４】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００１５】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
0005570807.tif 000012
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００１６】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１２】
0005570807.tif 000013
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
【００１７】
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１３】
0005570807.tif 000014
【００１８】
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１４】
0005570807.tif 000015
【００１９】
また、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１５】
0005570807.tif 000016
また、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１６】
0005570807.tif 000017
【００２０】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
【００２１】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
【００２２】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００２３】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００２４】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ph-(CH2)o-であり、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-であり、もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
【化１７】
0005570807.tif 000018
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１８】
0005570807.tif 000019
【００２６】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターフリレンである。
【００２７】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである。
【００２８】
下記に示す構造の各々に従う化合物が、可能である。
【化１９】
0005570807.tif 000020
【００２９】
U1は、個々に、O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、U1は、水素である。
１つの実施態様においては、U1は、OHである。
１つの実施態様においては、U1は、Oである。
１つの実施態様においては、U1は、Sである。
１つの実施態様においては、U1は、Fである。
１つの実施態様においては、U1は、Clである。
１つの実施態様においては、U1は、Brである。
１つの実施態様においては、U1は、Iである。
１つの実施態様においては、U1は、CNである。
１つの実施態様においては、U1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
【００３０】
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3である。
１つの実施態様においては、J1は、Fである。
１つの実施態様においては、J1は、Clである。
１つの実施態様においては、J1は、Brである。
１つの実施態様においては、J1は、Iである。
１つの実施態様においては、J1は、Oである。
１つの実施態様においては、J1は、OHである。
１つの実施態様においては、J1は、CNである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
１つの実施態様においては、J1は、CF3である。
１つの実施態様においては、J2は、水素である。
１つの実施態様においては、J2は、Fである。
１つの実施態様においては、J2は、Clである。
１つの実施態様においては、J2は、Brである。
１つの実施態様においては、J2は、Iである。
１つの実施態様においては、J2は、CNである。
J2は、水素；F；Cl；Br；I；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3である。
１つの実施態様においては、J1は、水素である。
１つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
１つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
１つの実施態様においては、J2は、CF3である。
【００３１】
従って、下記に示す構造に従う化合物が、可能である。
【化２０】
0005570807.tif 000021
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３２】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
【００３３】
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の任意のカチオンは、20個の非水素原子に計数しない。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００３４】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
【００３５】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２１】
0005570807.tif 000022
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００３６】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
0005570807.tif 000023
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００３７】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２３】
0005570807.tif 000024
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００３８】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２４】
0005570807.tif 000025
【００３９】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；並びにこれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
【００４０】
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
C1-3アルキルは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
C1-3ヒドロキシアルキルは、O-メチル、O-エチル、O-プロピルおよびO-イソプロピルである。
【００４１】
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し、各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素、酸素またはイオウ原子を有し、全ての置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；0、1、2または3個の酸素原子；そして、0、1、2または3個のイオウ原子、0、1、2または3個の窒素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し、全ての置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；そして、0、1、2または3個の酸素原子からなる。
【００４２】
もう１つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し；式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cは、0、1、2または3である。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と1または2個のヒドロキシ成分とを有するヒドロキシアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のクロロ置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、1個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、2個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシル置換基を有する。
【００４３】
Bの有用な成分の例を下記に示す。各々を、個々に、１つの実施態様として意図する。
【化２５】
0005570807.tif 000026
【００４４】
【化２６】
0005570807.tif 000027
【００４５】
【化２７】
0005570807.tif 000028
【００４６】
【化２８】
0005570807.tif 000029
上記実施態様においては、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
【００４７】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００４８】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００４９】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００５０】
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００５１】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００５２】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００５３】
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００５４】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
【００５５】
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００５６】
0005570807.tif 000030
【００５７】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
【００５８】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化２９】
0005570807.tif 000031
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
【００５９】
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、水素；F；Cl；Br；I；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００６０】
化合物例２：下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３０】
0005570807.tif 000032
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
【００６１】
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ；
U1は、個々に、水素；OH；O；S；F；Cl；Br；I；CN；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり；
J1は、水素；F；Cl；Br；I；O；OH；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
J2は、水素；F；Cl；Br；I；CN；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；またはCF3であり；
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００６２】
化合物例３：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３１】
0005570807.tif 000033
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、化合物例１に従う化合物。
化合物例４：下記の式の、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３２】
0005570807.tif 000034
【００６３】
化合物例５：下記の式を有する、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３３】
0005570807.tif 000035
化合物例６：下記の式を有する、化合物例１または３に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３４】
0005570807.tif 000036
【００６４】
化合物例７：Aが(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８：Aが(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９：Aが2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０：Aが2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１：Aが3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２：Aが3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１３：Aが3-メチルフェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１４：Aが4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１５：Aが4-フェネチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１６：Aが4-メトキシブチルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１７：Aが5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１８：Aが5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１９：Aが5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２０：Aが5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２１：Aが6-ヘキシルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２２：Aが(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【００６５】
化合物例２３：下記の式を有する、化合物例１、３、４および７〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３５】
0005570807.tif 000037
化合物例２４：下記の式を有する、化合物例１、３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３６】
0005570807.tif 000038
【００６６】
化合物例２５：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３７】
0005570807.tif 000039
化合物例２６：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３８】
0005570807.tif 000040
【００６７】
化合物例２７：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３９】
0005570807.tif 000041
化合物例２８：下記の式を有する、化合物例１、３および６〜２２のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４０】
0005570807.tif 000042
【００６８】
化合物例２９：U1がOである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３０：U1がSである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３１：U1がFである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：U1がClである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：U1がBrである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：U1がIである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：U1がCNである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：U1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３および７〜２２のいずれか１つに従う化合物。
【００６９】
化合物例３７：J1が水素である、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：J1がFである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：J1がClである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：J1がBrである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：J1がIである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：J1がOである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：J1がOHである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：J1がCNである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：J1がCF3である、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜３６のいずれか１つに従う化合物。
【００７０】
化合物例４８：J2が水素である、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４９：J2がFである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５０：J2がClである、化合物１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５１：J2がBrである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５２：J2がIである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５３：J2がCNである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
化合物例５４：J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５５：J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５６：J2がCF3である、化合物例１〜３、７〜２２および２９〜４７のいずれか１つに従う化合物。
【００７１】
化合物例５７：Bが置換または非置換フェニルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５８：Bが置換または非置換チエニルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５９：Bが置換または非置換ナフチルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６０：Bが置換または非置換フリルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６１：Bが置換または非置換ピリジニルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６２：Bが置換または非置換ベンゾチエニルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６３：Bが置換または非置換インダニルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６４：Bが置換または非置換テトラロニルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６５：Bが、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基が、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し；全置換基が、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素素原子；そして、0、1、2または3個の酸素原子からなる、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６６：Bが、式CaHbOcの置換基を有し；aが、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10,、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cが、0、1、2または3である、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
【００７２】
化合物例６７：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６８：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６９：Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
【００７３】
化合物例７０：Bが1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７１：Bが1、2、3または4個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７２：Bが1個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７３：Bが2個のクロロ置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７４：Bが1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７５：Bが1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７６：Bが1個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７７：Bが2個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例７８：Bが1個のヒドロキシル置換基を有する、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
【００７４】
化合物例７９：Bが非置換フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８０：Bが3,5-ジクロロフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１項記載の化合物。
化合物例８１：Bが3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８２：Bが2-クロロフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８３：Bが3-クロロフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８４：Bが4-クロロフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８５：Bが3-(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８６：Bが3-イソプロピルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８７：Bが3-tert-ブチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８８：Bが3-ヒドロキシフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例８９：Bが3-メトキシフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９０：Bが3-(ベンゾイルオキシ)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
【００７５】
化合物例９１：Bが2,3-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９２：Bが3,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９３：Bが2,4-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９４：Bが、2,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例９５：Bが3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９６：Bが2,6-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９７：Bが3-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例９８：Bが、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１項記載の化合物。
化合物例９９：Bが3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１００：Bが2-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０１：Bが4-(ヒドロキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０２：Bが4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
【００７６】
化合物例１０３：Bが3-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０４：Bが4-(1-メトキシブチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０５：Bが4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０６：Bが4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０７：Bが3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０８：Bが2-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１０９：Bが4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１０：Bが3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１１：Bが3-(アセトキシメチル)-5-クロロフェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１２：Bが1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１３：Bが1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
【００７７】
化合物例１１４：Bが5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１５：Bが3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１６：Bが4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１〜５７のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１７：Bがナフタレン-2-イルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１８：Bがナフタレン-1-イルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１１９：Bが4-クロロナフタレン-1-イルである、化合物例１〜５６のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２０：U1が水素である、化合物例１〜３、７〜２２および３７〜１１９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例１２１：U1がOHである、化合物例１〜３、７〜２２および３７〜１１９のいずれか１つに従う化合物。
【００７８】
組成物例：
化合物例１〜１２１のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜１２１のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜１２１のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例：
化合物例１〜１２１のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜１２１のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
本明細書において使用する“処置”、“処置する”または任意のこれらの単語の他の形態は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治療、軽減、処置または予防を意味するものとする。
【００７９】
下記のH1〜H64は、有用な化合物の推定例である。
【化４１】
0005570807.tif 000043
【００８０】
【化４２】
0005570807.tif 000044
【００８１】
【化４３】
0005570807.tif 000045
【００８２】
【化４４】
0005570807.tif 000046
【００８３】
【化４５】
0005570807.tif 000047
【００８４】
【化４６】
0005570807.tif 000048
【００８５】
【化４７】
0005570807.tif 000049
【００８６】
【化４８】
0005570807.tif 000050
【００８７】
合成方法：
【化４９】
0005570807.tif 000051
【００８８】
合成例１
7-{(1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-[2-(3,5-ジヒドロ-フェニル)-エチル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプテン酸(６)：
工程１：２を得るための１の酸化
DMSO(94μL、1.21ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2(0.5mL)中の塩化オキサリル(51μL、0.58ミリモル)の溶液に添加した。15分後、CH2Cl2(1.0mL＋1.0mL洗浄液)中のアルコール１(250mg、0.485ミリモル)の溶液を添加した。−78℃で15分後、トリエチルアミン(541μL、3.88ミリモル)を添加し、反応物を室温に温めた。室温で１時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(3mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、169mg(68%)のアルデヒド２を得た。
【００８９】
工程２：アルケン３を得るためのウィッティング(Witting)反応
DMF(2mL)中のアルデヒド２(169mg、0.33ミリモル)の溶液を、0℃のDMF(1mL)中の炭酸カルシウム(99.99%、227mg、1.65ミリモル)と3,5-ジクロロフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(Cullen等の米国特許第5,536,725号参照；129mg、0.66ミリモル)との混合物に添加した。混合物を室温に温めた。18時間後、反応混合物を、水(10mL)とEtOAc(10mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、130mg(73%)のアルケン３を得た。
【００９０】
工程３：４を得るためのトリエン３の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、2.5mg)を、EtOAc(5mL)中のアルケン３(130mg、0.24ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(10×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に3時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、110mg(83%)の飽和化合物４を得た。
【００９１】
工程４：５を得るための４の脱保護
ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPT；23mg、0.092ミリモル)を、室温のメタノール(2.0mL)中の４(110mg、0.20ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃に18時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、59mg(58%)のアルコール５を得た。
【００９２】
工程５：６を得るための５の鹸化
水酸化リチウム(0.46mLの1.0M 水溶液、0.46ミリモル)を、THF(0.5mL)中のエステル５(54mg、0.12ミリモル)の溶液に添加した。溶液を18時間40℃に加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を10%HCl(5mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離して、水性相をEtOAcで抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し(5mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、44mg(90%)の標示化合物を得た。
【００９３】
合成例２
【化５０】
0005570807.tif 000052
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１１a)：
工程１：８aを得るための７のウィッティング反応
炭酸カリウム(99.99%；216mg、1.56ミリモル)と3,5-ジクロロフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(Cullen等の米国特許第5,536,725号参照；123mg、0.27ミリモル)を、室温のDMF(3.1mL)中のアルデヒド７(2007年7月3日に出願され、本明細書に参考として合体させる米国仮特許出願第60/947,904号参照；130mg、0.31ミリモル)の溶液に添加した。3日後、反応混合物を、水(10mL)とEtOAc(10mL)間に分配した。相を分離し、有機相を水で洗浄し(5×10mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、100mg(67%)のアルケン８aを得た。
【００９４】
工程２：９aを得るための８aの水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、2mg)を、EtOAc(5mL)中のアルケン８a (100mg、0.18ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(3×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に18時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、100mg(定量)の飽和化合物９aを得た。
【００９５】
工程３：１０aを得るための９aの脱保護
実施例１の工程４の手順に従い、THP-エーテル９a(100mg、0.18ミリモル)を、72mg(85%)のアルコール１０aに転換した。
【００９６】
工程４：１１aを得るための１０aの鹸化
水酸化リチウム(0.25mLの1.0M 水溶液、0.25ミリモル)を、THF(0.32mL)中のエステル１０a (30mg、0.063ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、10%HCl(10mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した(2×20mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、12mg(40%)の標示化合物(１１a)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.40〜1.67(m、3H)、1.65〜1.90(m、5H)、2.18(dd、J=6.74、5.57Hz、2H)、2.53〜2.78(m、2H)、2.80〜2.95(m、2H)、4.05(q、J=6.93Hz、1H)、4.10〜4.22(m、1H)、6.82(d、J=3.81Hz、1H)、7.07(d、J=1.76Hz、2H)、7.19(t、J=1.90Hz、1H)、7.72(d、J=3.81Hz、1H)。
【００９７】
合成例３
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１１b)：
工程１：９bを得るための８bの水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、1.4mg)を、EtOAc(3.5mL)中のアルケン８b(米国仮特許出願第60/947,904号参照；78mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(3×)ことによって確立し、反応混合物を水素バルーン下に２日間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、71mg(91％)の飽和化合物９bを得た。
【００９８】
工程２：１０bを得るための９bの脱保護
実施例１の工程４の手順に従い、THP-エーテル９b (71mg、0.13ミリモル)を、31mg(51%)のアルコール１０bに転換した。
【００９９】
工程３：１１bを得るための１０bの鹸化
水酸化リチウム(0.26mLの1.0M 水溶液、0.26ミリモル)を、THF(0.65mL)中のエステル１０b (31mg、0.065ミリモル)の溶液に添加した。混合物を40℃で3日間撹拌し、室温に冷却し、1.0N HCl(0.5mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、17mg(56%)の標示化合物(１１b)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.42〜1.66(m、3H)、1.64〜1.89(m、5H)、2.14〜2.55(m、2H)、2.58〜2.84(m、2H)、2.84〜2.96(m、2H)、4.05(q、J=6.55Hz、1H)、4.18(q、J=5.37Hz、1H)、6.83(d、J=3.81Hz、1H)、7.10(s、2H)、7.72(d、J=3.81Hz、1H)。
【０１００】
合成例４
【化５１】
0005570807.tif 000053
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１１c)：
工程１：１０cを得るための１２cの水素化
実施例２の工程２の手順に従い、アルケン１２c(米国仮特許出願第60/947,904号参照；12mg、0.0026ミリモル)を、10mg(83%)のアルコール１０aに転換した。
【０１０１】
工程２：１１cを得るための１０cの鹸化
水酸化リチウム(85μLの1.0M 水溶液、0.085ミリモル)を、THF(0.1mL)中のエステル１０c (10mg、0.021ミリモル)の溶液に添加した。混合物を40℃で18時間撹拌して、室温に冷却し、0.5N HCl(2mL)で酸性化し、CH2Cl2で抽出した(2×2mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、3mg(31%)の標示化合物(１１c)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.19〜1.37(m、2H)、1.42〜1.65(m、4H)、1.67〜1.88(m、2H)、2.10〜2.23(m、2H)、2.50〜2.78(m、2H)、2.84〜2.93(m、2H)、3.97〜4.09(m、1H)、4.10〜4.20(m、1H)、4.65(s、2H)、6.82(d、J=4.40Hz、1H)、7.08(d、J=5.57Hz、2H)、7.18(s、1H)、7.70(d、J=3.81Hz、1H)。
【０１０２】
合成例５
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジフロロフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１１d)：
工程１：１０dを得るための１２dの水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、24mg)を、EtOAc(5mL)中のアルケン１２d (本明細書に参考として合体させるAllergan ROI 2007-011参照；100mg、0.23ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(3×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に３日間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、75mg(75％)の飽和化合物１０dを得た。
【０１０３】
工程２：１１dを得るための１０dの鹸化
水酸化リチウム(0.68mLの1.0M 水溶液、0.68ミリモル)を、THF(0.7mL)中のエステル１０d (75mg、0.17ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、混合物を1.0N HCl(20mL)とCH2Cl2(50mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (50mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し(20mL)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→20%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、4mg(6%)の標示化合物(１１d)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.41〜1.67(m、3H)、1.63〜1.89(m、5H)、2.11〜2.26(m、2H)、2.52〜2.83(m、2H)、2.82〜2.94(m、2H)、3.99〜4.11(m、1H)、4.12〜4.27(m、1H)、6.54〜6.76(m、3H)、6.81(d、J=2.93Hz、1H)、7.71(d、J=2.93Hz、1H)。
【０１０４】
合成例６
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジメチルフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１１e)：
工程１：１０eを得るための１２eの水素化
実施例２の工程２の手順に従い、アルケン１２e (米国仮特許出願第60/947,904号参照；185mg、0.43ミリモル)を、160mg(86%)の飽和化合物１０eに転換した。
工程２：１１eを得るための１０eの鹸化
実施例５の工程２の手順に従い、エステル１０e (160mg、0.37ミリモル)を、120mg(75%)の回収１０eおよび5mg(3%)の標示化合物(１１e)に転換した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.44〜1.65(m、4H)、1.69〜1.87(m、6H)、2.17(s、3H)、2.28(s、3H)、2.47〜2.75(m、2H)、2.86(t、J=7.03Hz、2H)、4.04(q、J=6.84Hz、1H)、4.09〜4.21(m、1H)、6.82(d、J=4.10Hz、4H)、7.71(d、J=3.52Hz、1H)。
【０１０５】
合成例７
【化５２】
0005570807.tif 000054
(1R,2R,3R,4R)-4-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェネチル)-3-(3-(5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-イル)プロピル)シクロペンタノール(１３)：
水素化リチウムアルミニウム(44μLのEt2O中1.0M 水溶液、0.044ミリモル)を、0℃のTHF(0.15mL)中のエステル１０a (21mg、0.044ミリモル)の溶液に添加した。0℃で1時間後、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を、水(0.1mL)と15％NaOH(0.1mL)で失活させた。得られた混合物をセライトパッドにより濾過し、水(0.3mL)とTHF(5mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固させた。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、14mg(71%)の標示化合物(１３)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.41〜1.67(m、5H)、1.64〜1.88(m、6H)、2.16(dd、J=6.74、5.57Hz、2H)、2.53〜2.77(m、2H)、2.81(t、J=7.33Hz、2H)、4.05(q、J=6.64Hz、1H)、4.16(q、J=5.28Hz、1H)、4.75(s、2H)、6.63(d、J=3.22Hz、1H)、6.82(d、J=3.22Hz、1H)、7.07(d、J=1.76Hz、1H)、7.20(t、J=1.76Hz、1H)。
【０１０６】
合成例８
【化５３】
0005570807.tif 000055
5-(3-((1R,2R,3S,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１７)：
工程１：１５を得るための１４の光延(Mitsunobu)反応
トリフェニルホスフィン(120mg、0.46ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD；67μL、0.35ミリモル)を、室温のTHF(4mL)中のアルコール１４(米国仮特許出願第60/947,904号参照；54mg、0.11ミリモル)と4-ニトロ安息香酸(57mg、0.34ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、70mg(99％)のベンゾエート１５を得た。
【０１０７】
工程２：１６を得るための１５の水素化
実施例２の工程２の手順に従い、アルケン１５(35mg、0.056ミリモル)を、6mg(17%)の飽和化合物１６に転換した。
【０１０８】
工程３：１７を得るための１６の鹸化
水酸化リチウム(0.30mLの1.0M 水溶液、0.30ミリモル)を、1ドラム(1.77g)のバイアル内のTHF(0.3mL)中のエステル１６(6mg、0.010ミリモル)の溶液に添加した。バイアルを密閉し、反応混合物を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を1.5N HCl(3mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離し、有機相を水(3mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、4mg(90%)の標示化合物(１７)を得た。
【０１０９】
合成例９
【化５４】
0005570807.tif 000056
イソプロピル 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボキシレート(１８)：
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU；5.4μL、0.036ミリモル)と2-ヨードプロパン(48μL、0.48ミリモル)を、室温のアセトン(0.3mL)中の酸１１c (11mg、0.024ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。室温で3時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を1.0N HCl(5mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した(10mL)。有機相を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を3gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、10mg(83%)の標示化合物(１８)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm 1.21〜1.32(m、6H)、1.32(s、3H)、1.34(s、3H)、1.75〜1.80(m、6H)、2.62(ddd、J=13.91、9.69、6.72Hz、1H)、2.71(td、J=9.35、5.01Hz、1H)、2.84(t、J=7.40Hz、2H)、4.03(q、J=7.09Hz、1H)、4.08〜4.18(m、1H)、4.65(s、2H)、5.17(dt、J=12.47、6.24Hz、1H)、6.77(d、J=3.67Hz、1H)、7.08(d、J=9.54Hz、2H)、7.18(s、1H)、7.60(d、J=3.67Hz、1H)。
【０１１０】
α-鎖Aは、コーリー(Corey)ラクトンのアナログをウィッティング反応に対するプレカーサーとして使用してα-鎖の全ての原子を取込ませている米国仮特許出願第60/805,285号(本明細書に参考として合体させる)において見出される手順を追試し、適応化させることによって修飾または変換することができる；他のウィッティング反応および所要ホスホネート類の調製は、Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148およびCollect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544に記載されている。また、中間体コーリーラクトンアナログは、相応する第一級アルコールに還元し得、その後、このアルコールを、当該技術において既知の方法により、酸末端から５番目の原子において(アルコールまたは誘導化チオールのアルキル化により)、４番目の原子において(上記鎖を1原子延長することにより(例えば、相応するアルデヒドを介してホモログ化することにより))または６番目の原子において(上記鎖を1原子短縮することにより(例えば、相応するアルデヒドから誘導したエノールエーテルのオゾン分解により))ヘテロ原子を担持する化合物に操作することができる。
【０１１１】
α-鎖Aは、コーリーラクトンのアナログをウィッティング反応に対するプレカーサーとして使用してα-鎖の全ての原子を取込ませている2007年6月19日に出願された米国特許出願第60/805,285号(本明細書に参考として合体させる)において見出される手順を追試し、適応化させることによって修飾または変換することができる；他のウィッティング反応および所要ホスホネート類の調製は、Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148およびCollect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544に記載されている。また、中間体コーリーラクトンアナログは、相応する第一級アルコールに還元し得、その後、このアルコールを、当該技術において既知の方法により、酸末端から５番目の原子において(アルコールまたは誘導化チオールのアルキル化により)、４番目の原子において(上記鎖を1原子延長することにより(例えば、相応するアルデヒドを介してホモログ化することにより))または６番目の原子において(上記鎖を1原子短縮することにより(例えば、相応するアルデヒドから誘導したエノールエーテルのオゾン分解により))ヘテロ原子を担持する化合物に操作することができる。
【０１１２】
各種J1、J2およびU1置換基は、下記の文献において見出される手順を追試するかまたは適応化させることによって得ることができる；これらの文献は、全て、参考として本明細書に明確に合体させる：
【０１１３】
米国特許出願第11/764,929号；
2007年4月20日に出願された米国特許出願第11/738,307号；
2007年5月23日に出願された米国特許出願第11/690,678号；
2007年5月1日に出願された米国特許出願第11/742,987号；および、
2007年5月11日に出願された米国特許出願第11/747,478号。
【０１１４】
Bにおける各種の置換または非置換アリール基は、当該技術において周知の方法によって得ることができる。例えば、これは、ウィッティング試薬に対するアナログを工程２において調製することによって達成し得る。これらのアナログ類は、２のようなアルデヒドとアリールまたはヘテロアリールメチルホスホネートアニオンとの反応によって調製し得、後者は、トリフェニルホスフィンと適切なアリールまたはヘテロアリールメチルハライドとの反応から誘導する(例えば、Maryanoff, B. E. and Reitz, A. B.のChem Rev. 1989, 89, 863-927および該文献中の参照文献を参照されたい)。必要なアリールまたはヘテロアリールメチルハライドは、商業的に入手可能でない場合、商業的に入手可能なアリールまたはヘテロアリールメチルアルコールから(ハロゲン化により)、アリールまたはヘテロアリールハライドから(アリールまたはヘテロアリールメチルアルコールを介しての1炭素ホモゲイション(homogation)により)、またはアリールまたはヘテロアリールカルボキシレート化合物から(還元およびハロゲン化により)調製し得る。また、Bにおける各種置換または非置換アリール基は、米国特許第6,531,485号(例えば、化合物１〜４、図式３、第２３〜２４欄参照；該米国特許は、本明細書に参考として明確に合体させる)に記載された手順を使用して化合物３に対するアナログを得、J1、J2およびU1を上述したように変換することによっても取得し得る。また、スチリルハライド類の米国特許第6,531,485号における反応と同様な共役付加反応物を使用して、Bにおける各種置換アリールまたはヘテロアリール基を導入することもできる。必要なスチリルハライド類は、相応するアルキンから(ヒドロハロゲン化により)、或いは当該技術において既知の他の有機金属法により調製し得る。
【０１１５】
生物学例：
結合性データ
Ki
競合結合試験を、300μlの総容量においてハンクス緩衝塩溶液、Hepes 20mM、pH7.3、ヒトEP2レセプターを安定発現するHEK293細胞由来の膜(約60μgタンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2 (10nM)および各濃度の試験化合物を含有する培地中で実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルター上で真空下に濾過した。フィルターを、50mM Tris/HClを含有する5mlの氷冷緩衝液(pH7.3)で3回洗浄した。非特異結合性は、過剰のラベル化していないPGE2(10μM)の存在下に評価した。結合性データを、非線形回帰分析を使用して、単一群の結合部位に対する結合性モデルに適合させた。そのようにして得られたIC50値を、Ki = (IC50/(1＋[L]/KD)の等式 (式中、[L]はPGE2濃度(10nM)を示し、KDはヒトEP2レセプター(40nM)における[3H]PGE2の解離定数を示す)を使用してKiに変換した。
【０１１６】
放射性リガンド結合性
EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを安定発現する細胞
ヒトまたはネコFPレセプター、或いはEP1、EP2またはEP4レセプターを安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化した。TME緩衝液を添加して、遠心分離チューブ内で最終の40ml容量を得た(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAである；10N HClを添加して7.4のpHを得る)。
細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを使用して19000rpmにて4℃で20分間遠心分離した。得られたペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bioradアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得た。[3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)に対する放射性リガンド結合性競合アッセイを、100μl容量で60分間実施した。結合反応は、原形質膜画分を添加することによって開始させた。反応を、4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandel細胞ハーベスターを使用してガラス繊維GF/Bフィルターにより急速濾過することによって終了させた。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥させた。
【０１１７】
[3H-]PGE2(特異性活性180Ciミリモル)を、各EPレセプターに対する放射性リガンドとして使用した。[3H]17-フェニルPGF2αを、FPレセプター結合性試験において使用した。EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを使用する結合性試験を、少なくとも３回の別々の試験において正副二通りで実施した。200μlのアッセイ容量を使用した。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel)内での３回のさらなる4ml洗浄を行った。競合試験は、5nM [3H]-PGE2または5nM [3H]17-フェニルPGF2αの最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、試験するレセプターサブタイプに応じて10-5Mのラベル化していないPGE2または17-フェニルPGF2αによって測定した。
【０１１８】
FLIPRTM試験方法
(a) 細胞培養
組換えヒトプロスタグランジンレセプターの１つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞(発現させるプロスタグランジンレセプター：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)を、100mm培養皿内で、10%ウシ胎仔血清、2mMのl-グルタミン、選択的マーカーとして250μg/mlのジェネティシン(G418)および200μg/mlのハイグロマイシンB、並びに100単位/mlのペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンフォテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で培養した。
【０１１９】
(b) FLIPRTM上のカルシウムシグナル試験
細胞を、ウェル当り5×104個の細胞数密度でBiocoatR Poly-D-リシンコーティーング黒壁透明底96-ウェルプレート(Becton-Dickinson社)中に接種し、37℃のインキュベーター内で１夜結合させた。その後、細胞を、Denley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems社)を使用して、HBSS-HEPES緩衝液(重炭酸塩とフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で２回洗浄した。カルシウム感受性染料Fluo-4 AMを2μMの最終濃度で使用して暗中で45分間染料を負荷させた後、プレートを、HBSS-HEPES緩衝液によって4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェル中に100μlを残存させた。プレートを数分間37℃に再平衡化させた。
細胞を488nmのアルゴンレーザーで励起し、発光を、510〜570nm帯域幅発光フィルター(FLIPRTM；Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)により測定した。薬物溶液を50μlの容量で各ウェルに添加して、所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク上昇を各ウェルにおいて記録した。各プレートにおいて、各々４個のウェルが、陰性対照(HBSS-HEPES緩衝液)および陽性対照(標準作用薬：レセプターに応じてのBW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；カルバサイクリン(hIP)；U-46619(hTP))として機能した。その後、各薬物含有ウェルのピーク蛍光変化を、対照と対比して表した。
化合物を、高スループット(HTS)または濃度応答(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいては、プレート当り44種の化合物を、10-5M濃度で正副二通り試験した。濃度応答曲線を描くためには、プレート当り４種の化合物を、10-5〜10-11M範囲の濃度で正副二通り試験した。正副値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットのいずれにおいても、各化合物を、種々の継代に由来する細胞を使用して少なくとも３つの別々のプレート上で試験して、n≧3を得た。
【０１２０】
cAMPアッセイ
384ウェル薬物プレートを、Biomekステーションを使用して、３複製において、16回連続希釈で６種の試験化合物、PGE2およびcAMPを含有するように準備した。ターゲットPGレセプターサブタイプ(EP2またはEP4)を発現するHEK-EBNA細胞を、刺激緩衝液(HBSS、0.1% BSA、0.5mM IBMXおよび5mM HEPES、pH 7.4)中に104個細胞/5μlの密度で懸濁させた。反応を、ウェル中で5μLの薬物希釈物を5μlのHEK-EBNA細胞と混合することによって開始させ、室温で30分間実施し、その後、Tween-20を含む調整緩衝液(25mM NaCl、0.03% Tween-20、5mM HEPES、pH7.4)中の5μlの抗-cAMP受容体ビーズを添加した。室温で暗中の30分後、混合物を、溶解/検出緩衝液(0.1% BSA、0.3% Tween-20および5mM HEPES、pH7.4)中の15μlのビオチン化cAMP/ストレプトアビジン供与体ビーズと一緒に室温で45分間インキュベートした。蛍光変化を、Fusion-alpha HTマイクロプレートリーダーを使用して読み取った。
下記の表１に示す結合性および活性試験の結果は、本明細書において開示する化合物が、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障、高眼圧症および他の疾患または症状の治療において有用であることを実証している。
【０１２１】
【表１】
0005570807.tif 000057
0005570807.tif 000058
【０１２２】
生体内試験例
米国特許第7,091,231号は、これら生体内試験において使用する方法を記載している。
生体内試験例１
7-{(1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸(６)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して0.01％で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、102時間で480.0Pa (3.6mmHg) (18%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、74時間で0.8であった。
【０１２３】
生体内試験例２
生体内試験例１の組成物は、該組成物をヒトに１日１回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
【０１２４】
生体内試験例３
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１１a)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して複数の濃度で試験した。0.01%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、28時間で1173.2Pa (8.8mmHg) (47%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、26時間で2.5であった。0.001%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、54時間で826.6Pa (6.2mmHg) (34%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、50時間で1.8であった。0.0005%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、54時間で746.6Pa (5.6mmHg) (36%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、50時間で1.75であった。0.0001％においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、76時間で480.0Pa (3.6mmHg) (24%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、74時間で0.8であった。
【０１２５】
生体内試験例４
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１１a)を、レーザー誘発高血圧サルにおいて、単回の投与日量を使用して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で2746.3Pa (20.6mmHg) (55%)であった。
【０１２６】
生体内試験例５：
生体内試験例３の組成物は、該組成物をヒトに１日１回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
【０１２７】
生体内試験例６
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１１b)を、正常血圧のイヌにおいて、４日間１日１回投与して0.001％で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、78時間で946.6Pa (7.1mmHg) (36%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、74時間で1.9であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、単回の投与日量を使用して試験した。0.001%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で1679.9Pa (12.6mmHg) (55%)であった。
【０１２８】
生体内試験例７
生体内試験例６の組成物は、該組成物をヒトに１日１回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
【０１２９】
生体内試験例８
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１１c)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して0.001％で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、30時間で293.3Pa (2.2mmHg) (12%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、50時間で0.8であった。
【０１３０】
生体内試験例９
生体内試験例８の組成物は、該組成物をヒトに１日１回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
【０１３１】
生体内試験例１０
イソプロピル 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボキシレート(１８)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して0.001％で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、4時間で373.3Pa (2.8mmHg) (17%)であり；最高眼表面充血(OSH)点数は、26時間で0.9であった。
【０１３２】
生体内試験例１１：
イソプロピル 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボキシレート(１８)を、レーザー誘発高血圧サルにおいて、単回の投与日量を使用して試験した。0.001%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で1226.6Pa (9.2mmHg) (24%)であった。
【０１３３】
生体内試験例１２：
生体内試験例１１の組成物は、該組成物をヒトに１日１回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
【０１３４】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。