(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含んでなり、且つβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドである化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含んでなり、且つβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドである化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含んでなり、且つβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
結晶性一水和物の形態にある、（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドである化合物、及び薬学的に許容される担体とを含んでなり、且つβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
細菌感染症を治療するための医薬組成物である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、任意でβ−ラクタム系抗生物質との組合せにおける、細菌感染症の治療用医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本出願は、米国仮出願第６１／０１１，５３３号（２００８年１月１８日出願）の優先権を主張し、その開示の全てが引用例として本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、新規のβ−ラクタマーゼ阻害剤、及び細菌の抗生物質抵抗性に対するその使用に関する。さらに具体的には、本発明は、細菌の抗生物質抵抗性を克服するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
細菌の抗生物質抵抗性は、現代の健康管理に対する最も深刻な脅威の一つとなってきた。コーエン（Ｃｏｈｅｎ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、第２５７巻、ｐ．１０５１−１０５５は、抵抗性細菌によって引き起こされる感染が、しばしば、長期の病院滞在、高い死亡率、及び治療コスト増加を生じる結果となることを開示している。ニュー（Ｎｅｕ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、第２５７巻、ｐ．１０６４−１０７３は、細菌が新たな薬剤に対する抵抗性を生じさせて、迅速にそれらを無効にする驚くべき能力をもつことを理由に、新規な抗生物質の必要性がエスカレートし続けるであろうと開示している。アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）、Ｎａｔｕｒｅ  Ａｍｅｒｉｃａ、１９９９年、第５巻、ｐ．１４７−１４９は、パンデミックとしての抗生物質抵抗性の広がりについて言及しており、増加しつつある公衆衛生の脅威に対する解決には、学際的なアプローチが必要であろうと主張している。
【０００４】
目下の危機は、細菌抵抗性の原因であるメカニズムを解明するための様々な努力を駆り立ててきており、クールトン（Ｃｏｕｌｔｏｎ）ら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４年、第３１巻、ｐ．２９７−３４９は、ペニシリン及びセファロスポリンが広く一般に用いられた結果として、現在使用されている数多くの抗生物質に共通した、β−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌酵素のファミリーであるβ−ラクタマーゼの発生を生じたことを教示している。より最近では、ダドリー（Ｄｕｄｌｅｙ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９５年、第１５巻、ｐ．９Ｓ−１４Ｓは、β−ラクタマーゼによって媒介された抵抗性が細菌の抗生物質抵抗性発生の根底にある決定的な点であることを開示した。ストレプトマイセス・クラブリゲルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓ）の代謝産物であるクラブラン酸、及び２つの半合成阻害剤、サルバクタム及びタゾバクタムは、現在入手可能な半合成又は天然産物のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。ＵＳ５６９８５７７、ＵＳ５５１０３４３、ＵＳ６４７２４０６、及びヒュブシュワーレン（Ｈｕｂｓｈｗｅｒｌｅｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第４１巻、ｐ．３９６１及びリバーモア（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、第４０巻、ｐ．３３５−３４３は、いくつかの合成β−ラクタマーゼ阻害剤を開示している。
【０００５】
他の関連の参考文献：
ＵＳ  ２００３／０１９９５４１  Ａ１は、ある７−オキソ−６−ジアザビシクリック［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを包含するいくつかのアザビシクリック化合物、及びその抗細菌剤としての使用を開示する。
ＵＳ  ２００４／０１５７８２６  Ａ１は、あるジアゼピンカルボキサミド及びジアゼピンカルボキシラート誘導体を包含するいくつかのヘテロビシクリック化合物、及びその、抗細菌剤及びβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用を開示する。
ＷＯ  ２００８／０３９４２０  Ａ２は、ある７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホオキシ−２−カルボキサミド及びそのβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用を開示する。
プール（Ｐｏｏｌｅ）、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅ．２００４年、第６１巻、ｐ．２２００−２２２３は、β−ラクタム系抗生物質に対する細菌病原体の抵抗性、及び抵抗性を克服するためのアプローチの総説を提供する。
【０００６】
現在利用可能なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、絶え間なく増えつつある多様なβ−ラクタマーゼに対処するには不十分である。それ故、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤が必要とされる。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤である、特定のジアザビシクリックカルボキサミド及びカルボキシラート化合物に関する。当該化合物及びその薬学的に許容される塩は、β−ラクタム系抗生物質と組合せて、細菌感染症、特に抗生物質抵抗性の細菌感染症の治療に有用である。さらに具体的には、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
0005422020.tif 000002
【０００９】
［式中、
”ａ”と名付けられた結合は、単結合又は二重結合であり；
ａが単結合であるとき、Ｘは、
（１）  ＣＨ２、
（２）  ＣＨ２ＣＨ２、
（３）  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
（４）  ＣＨ＝ＣＨ、
（５）  ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ、又は
（６）  ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２であり；
【００１０】
ａが二重結合であるとき、Ｘは、
（１）  ＣＨ、
（２）  ＣＨ−ＣＨ２、又は
（３）  ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり；
【００１１】
Ｒ１は、
（１）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、
（２）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、又は
（３）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ２は、ＳＯ３Ｍ、ＯＳＯ３Ｍ、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ３Ｍ、ＯＰＯ３Ｍ、ＣＨ２ＣＯ２Ｍ、ＣＦ２ＣＯ２Ｍ、又はＣＦ３であり；
Ｍは、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり；
【００１２】
Ｒ３は、
（１）  Ｃ１−８アルキル（これは、（ｉ）ゼロないし２個のＮ（ＲＡ）ＲＢ、（ｉｉ）ゼロないし２個のＲＣ、及び（ｉｉｉ）ゼロないし１個のＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、又はＨｅｔＢ、からなる群より選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されている）、
（２）  ＣｙｃＡ、
（３）  ＨｅｔＡ、
（４）  ＡｒｙＡ、
（５）  ＨｅｔＢ、又は
（６）  ＡｒｙＢであり；
【００１３】
Ｒ４は、Ｈであるか、又は、Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり；
或いは、これに代えて、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であるとき、Ｒ３及びＲ４は、それら双方が結合するＮ原子と一緒になって、４ないし９員の飽和単環式環（これは、Ｒ３及びＲ４に結合する窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここでＳは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２へ酸化されていてもよい）を形成し；ここで、該単環式環は、４ないし７員の飽和複素環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有し、ここでＳは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２へ酸化されていてもよい）に縮合するか、架橋するか、又はスピロ結合して、二環式環系を形成していてもよく、ここで、該単環式環又はそのように形成された二環式環系は、各々が独立して：（１）Ｃ１−６アルキル、（２）Ｃ１−６フルオロアルキル、（３）（ＣＨ２）１−２Ｇ（ここで、Ｇは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、又はＳＯ２ＲＡである）、（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（５）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、（６）ＯＨ、（７）オキソ、（８）ハロゲン、（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、（１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は（１４）Ｓ（Ｏ）２ＲＡである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
【００１４】
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキルであり、これは、各々が独立してＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡである１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ＣｙｃＡは、Ｃ４−９シクロアルキルであり、これは、ゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢ及びゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＲＣから選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【００１５】
ＨｅｔＡは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、４ないし９員の飽和又は一不飽和複素環であって、ここで任意の環Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２へ酸化されていてもよく、かつ１又は２個の環炭素は、Ｃ（Ｏ）へ酸化されていてもよく；ここで、該環は、Ｃ３−７シクロアルキルと縮合していてもよく；そして、ここで、任意で縮合したか、飽和したか、又は一不飽和の複素環（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｆｕｓｅｄ，ｓａｔｕａｔｅｄ  ｏｒ  ｍｏｎｏｕｎｓａｔｕａｔｅｄ）は、ゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢ及びゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＲＣから選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【００１６】
ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、ゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢ及びゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＲＣから選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【００１７】
ＨｅｔＢは、１ないし３個のＮ原子、ゼロ又は１個のＯ原子、及びゼロ又は１個のＳ原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する、５又は６員の芳香族複素環であり；ここで、該芳香族複素環は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の飽和複素環と縮合していてもよく、ここで任意の環Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２へ酸化されていてもよく、かつ１又は２個の非縮合環炭素は、Ｃ（Ｏ）へ酸化されていてもよく；そして、ここで、任意で縮合した芳香族複素環は、ゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢ及びゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＲＣから選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【００１８】
ＡｒｙＢは、二環式環系であり、これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、５ないし７員の飽和複素環と縮合したフェニルであり、ここで、任意の環Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２へ酸化されていてもよく、そして、ここで、該二環式環系は、ゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢ及びゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＲＣから選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【００１９】
各ｎは、独立して、０、１、２、又は３である整数であり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；
各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；
【００２０】
各ＲＣは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり；
但し、
（Ａ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、かつＲ３がＡｒｙＡであるとき、ＡｒｙＡは、（ｉ）未置換のフェニル、（ｉｉ）ＮＨ２で置換されたフェニル、（ｉｉｉ）ＯＨで置換されたフェニル、（ｉｉｉ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたフェニル、（ｉｖ）１個以上のハロゲンで置換されたフェニル、又は（ｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されたフェニルではなく；
（Ｂ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、かつＲ３が、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルであるとき、ＨｅｔＢはピリジルではなく；
（Ｃ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、かつＲ３が、ＣＨ２−ＡｒｙＡ又はＣＨ２ＣＨ２−ＡｒｙＡであるとき、ＡｒｙＡは、（ｉ）未置換のフェニル、（ｉｉ）ＮＨ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルで置換されたフェニル、又は（ｉｉｉ）１個以上のハロゲンで置換されたフェニルではなく；
（Ｄ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり、Ｒ３がＡｒｙＡ、ＣＨ２−ＡｒｙＡ、又はＣＨ２ＣＨ２−ＡｒｙＡであり、かつＲ４が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであるとき、ＡｒｙＡは、未置換のフェニル、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたフェニル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換されたフェニルではなく；
（Ｅ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり、Ｒ３が、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、かつＲ４が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであるとき、ＨｅｔＢは、ピリジルではなく；かつ
（Ｆ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、かつＲ３が、ＲＣで置換されたＣ１−６アルキルであるとき、ＲＣは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ではない］
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【００２１】
式Ｉの化合物は、β−ラクタマーゼを阻害し、そしてβ−ラクタマーゼの存在の結果として通常はβ−ラクタム系抗生物質に対し抵抗性である微生物に対し、β−ラクタム系抗生物質（例えば、イミペネム、セフタジジム、及びピペラシリン）の抗細菌作用に相乗作用する。本発明の化合物は、クラスＡ及びクラスＣのβ−ラクタマーゼに対し有効であり、これを、イミペネム、セフタジジン、又はピペラシリンといったβ−ラクタム系抗生物質と組合せて、クラスＡ及びクラスＣのβ−ラクタマーゼ産生微生物によって引き起こされる細菌感染症の有効な治療を提供することができる。したがって本発明は、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）のようなクラスＣのβ−ラクタマーゼ産生細菌に対する、及びクレブシレラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）のようなクラスＡのβ−ラクタマーゼ産生細菌に対する使用に適した、式Ｉの化合物とβ−ラクタム系抗生物質との組合せを包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含んでなる組成物も包含する。本発明はさらに、式Ｉの化合物若しくはその塩か、又は該化合物若しくはその塩を含有する組合せ又は組成物を使用することにより、細菌感染症を治療し、かつ細菌増殖を阻害するための方法を包含する。
【００２２】
本発明の実施態様、サブ実施態様、態様、及び特徴は、以下の明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲においてさらに記載されるか、又は明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例１Ｄに記述した結晶性一水和物のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】実施例１Ｄに記述した結晶性一水和物のＤＳＣ曲線を示す図である。
【００２４】
発明の詳細な記載
上記に示したように、本発明は式Ｉの化合物を包含し、これにおいて該化合物は、β−ラクタム系抗生物質と組合せて細菌感染症の治療に使用するのに適したβ−ラクタマーゼ阻害剤である。
【００２５】
用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、β−ラクタマーゼ活性を阻害することができる化合物を指す。β−ラクタマーゼ活性を阻害することは、クラスＡ、Ｃ、又はＤのβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗微生物的適用には、５０％阻害濃度での阻害は、好ましくは約１００マイクログラム／ｍＬ以下、又は約５０マイクログラム／ｍＬ以下、又は約２５マイクログラム／ｍＬ以下で達成される。用語「クラスＡ」、「クラスＣ」、及び「クラスＤ」のβ−ラクタマーゼは、当業者によって理解されており、かつウェイリー（Ｗａｌｅｙ）、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ（β−ラクタマーゼの化学）、Ｐａｇｅ  Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９２年、ｐ．１９８−２２８に記載されている。
【００２６】
用語「β−ラクタマーゼ」は、β−ラクタム系抗生物質を不活性化し得るタンパク質を指す。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であってよい。本明細書において特に興味深いのは、微生物のβ−ラクタマーゼである。該β−ラクタマーゼは、例えば、セリンβ−ラクタマーゼであってよい。興味のβ−ラクタマーゼは、例えば、ウェイリー（Ｗａｌｅｙ）、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ（β−ラクタマーゼの化学）、Ｐａｇｅ  Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９２年、ｐ．１９８−２２８に開示されたものを包含する。本発明の特に興味深いβ−ラクタマーゼは、シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（緑膿菌）、又はエンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｒｏａｃａｅ）Ｐ９９（以降、Ｐ９９β−ラクタマーゼ）のクラスＣのβ−ラクタマーゼと、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）のクラスＡのβ−ラクタマーゼとを包含する。
【００２７】
用語「抗生物質」は、微生物の生存能力を低減するか、又は微生物の成長若しくは増殖を阻害する化合物若しくは組成物を指す。用語「成長又は増殖を阻害する」は、世代時間（すなわち、細菌細胞が分裂するため、又は個体数が二倍になるために要する時間）が少なくとも約２倍まで増加することを意味する。好ましい抗生物質は、少なくとも約１０倍以上（例えば、少なくとも約１００倍、又はさらに、全細胞死の場合のように無期限）まで世代時間を増加し得るものである。本開示において使用される場合、抗生物質はさらに、抗微生物剤、静細菌剤、又は殺細菌剤を包含することが意図されている。本発明に対する使用に適した抗生物質の例は、ペニシリン、セファロスポリン、及びカルバペネムを包含する。
【００２８】
用語「β−ラクタム系抗生物質」は、β−ラクタムの機能性を含む抗生物質特性をもつ化合物を指す。本発明について有用なβ−ラクタム系抗生物質の非限定的例は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムを包含する。
【００２９】
本発明の第１の実施態様（あるいは、本明細書では「実施態様Ｅ１」と呼ぶ）は、最初に定義した通り（すなわち、上記の発明の要旨において定義した通り）の式Ｉの化合物（あるいは、本明細書では「化合物Ｉ」と呼ぶ）、又はその薬学的に許容される塩であり；かつ以下の条件付きである：
【００３０】
（Ａ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡではなく；
（Ｂ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−８アルキルではなく；
（Ｃ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡで置換されたＣ１−８アルキルではなく；
（Ｄ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり、Ｒ３が、ＡｒｙＡ又はＡｒｙＡで置換されたＣ１−８アルキルであり、かつＲ４が、Ｈ又はＣ１−８アルキルであるとき、ＡｒｙＡは、未置換のフェニル、１若しくは２個のＮ（ＲＡ）ＲＢで置換されたフェニル、又は１若しくは２個のＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたフェニルではなく；
（Ｅ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり、かつＲ４が、Ｈ又はＣ１−８アルキルであるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−８アルキルではなく；かつ
（Ｆ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、かつＲ３が、ＲＣで置換されたＣ１−８アルキルであるとき、ＲＣは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢではない。
【００３１】
本発明の第２の実施態様（実施態様Ｅ２）は、最初に定義した通りの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり；但し、以下の条件付きである：
（Ａ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡではなく；
（Ｂ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−８アルキルではなく；
（Ｃ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡで置換されたＣ１−８アルキルではなく；
（Ｄ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡ又はＡｒｙＡで置換されたＣ１−８アルキルではなく；
（Ｅ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−８アルキルではなく；かつ
（Ｆ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＲＣで置換されたＣ１−８アルキルではない。
【００３２】
本発明の第３の実施態様（実施態様Ｅ３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり；ここで：
【００３３】
Ｒ１は、
（１）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４又は
（２）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；
【００３４】
Ｒ３は、
（１）  Ｃ１−８アルキル（これは、（ｉ）ゼロないし２個のＮ（ＲＡ）ＲＢ、（ｉｉ）ゼロないし２個のＲＣ、及び（ｉｉｉ）ゼロないし１個のＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、又はＨｅｔＢ、からなる群より選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されている）、
（２）  ＣｙｃＡ、
（３）  ＨｅｔＡ、
（４）  ＡｒｙＡ、又は
（５）  ＨｅｔＢであり；
【００３５】
Ｒ４は、Ｈ又は、Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり；
ＨｅｔＡは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、４ないし９員の飽和複素環であって、ここで該飽和複素環は、ゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢ及びゼロないし２個の（ＣＨ２）ｎＲＣから選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【００３６】
各ＲＣは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；かつ
【００３７】
他の全ての変数は、最初に定義した通りであり；但し、以下の条件付きである：
（Ａ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、かつＲ３がＡｒｙＡであるとき、ＡｒｙＡは、（ｉ）未置換のフェニル、（ｉｉ）ＮＨ２で置換されたフェニル、（ｉｉｉ）ＯＨで置換されたフェニル、（ｉｉｉ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたフェニル、（ｉｖ）１個以上のハロゲンで置換されたフェニル、又は（ｖ）Ｃ１−６アルキルで置換されたフェニルではなく；
（Ｂ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、かつＲ３が、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルであるとき、ＨｅｔＢはピリジルではなく；
（Ｃ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であり、かつＲ３が、ＣＨ２−ＡｒｙＡ又はＣＨ２ＣＨ２−ＡｒｙＡであるとき、ＡｒｙＡは、（ｉ）未置換のフェニル、（ｉｉ）ＮＨ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルで置換されたフェニル、又は（ｉｉｉ）１個以上のハロゲンで置換されたフェニルではなく；
（Ｄ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり、Ｒ３がＡｒｙＡ、ＣＨ２−ＡｒｙＡ、又はＣＨ２ＣＨ２−ＡｒｙＡであり、かつＲ４が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであるとき、ＡｒｙＡは、未置換のフェニルでも、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたフェニルでもなく；
（Ｅ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり、Ｒ３が、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、かつＲ４が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであるとき、ＨｅｔＢは、ピリジルではない。
【００３８】
本発明の第４の実施態様（実施態様Ｅ４）は、実施態様Ｅ３に定義した通りの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり；但し、以下の条件付きである：
（Ａ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡではなく；
（Ｂ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルではなく；
（Ｃ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡで置換されたＣ１−６アルキルではなく；
（Ｄ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡ又はＡｒｙＡで置換されたＣ１−６アルキルではなく；かつ
（Ｅ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルではない。
【００３９】
本発明の第５の実施態様（実施態様Ｅ５）は、実施態様Ｅ３に定義した通りの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり；但し、以下の条件付きである：
（Ａ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡではなく；
（Ｂ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルではなく；
（Ｃ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ３であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡで置換されたＣ１−６アルキルではなく；
（Ｄ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であるとき、Ｒ３は、ＡｒｙＡ又はＡｒｙＡで置換されたＣ１−６アルキルではなく；かつ
（Ｅ）  Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルではない。
【００４０】
本発明の第６の実施態様（実施態様Ｅ６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、結合”ａ”は、単結合であり；Ｘは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００４１】
本発明の第７の実施態様（実施態様Ｅ７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、結合”ａ”は、単結合であり；Ｘは、−ＣＨ２であり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００４２】
本発明の第８の実施態様（実施態様Ｅ８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、結合”ａ”は、単結合であり；Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００４３】
本発明の第９の実施態様（実施態様Ｅ９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれか１つにおいて定義した通りである。本実施態様の１つの態様においては、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ４）である。
【００４４】
本発明の第１０の実施態様（実施態様Ｅ１０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ２はＯＳＯ３Ｍであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００４５】
本発明の第１１の実施態様（実施態様Ｅ１１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ２はＯＳＯ３Ｈであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００４６】
本発明の第１２の実施態様（実施態様Ｅ１２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、（１）Ｃ１−４アルキル（これは、（ｉ）ゼロないし２個のＮ（ＲＡ）ＲＢ、（ｉｉ）ゼロないし２個のＲＣ、及び（ｉｉｉ）ゼロないし１個のＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、又はＨｅｔＢ、からなる群より選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されている）、（２）ＣｙｃＡ、（３）ＨｅｔＡ、（４）ＡｒｙＡ、又は（５）ＨｅｔＢであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００４７】
本発明の第１３の実施態様（実施態様Ｅ１３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（ＣＨ２）１−３ＡｒｙＡ、（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＡ、（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＢ、ＣｙｃＡ、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＢであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００４８】
本発明の第１４の実施態様（実施態様Ｅ１４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡ、ＣＨ２−ＨｅｔＡ、ＣＨ２ＣＨ２−ＨｅｔＡ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＡ、又はＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＨｅｔＡであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ１４の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、実施態様Ｅ１４において上記に定義した通りであり；かつ他の全ての変数は、実施態様Ｅ１４において上記に定義した通りである。
【００４９】
本発明の第１５の実施態様（実施態様Ｅ１５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡ、ＣＨ２−ＨｅｔＡ、又はＣＨ２ＣＨ２−ＨｅｔＡであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ１５の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、実施態様Ｅ１５において上記に定義した通りであり；かつ他の全ての変数は、実施態様Ｅ１５において上記に定義した通りである。
【００５０】
本発明の第１６の実施態様（実施態様Ｅ１６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡ又はＣＨ２−ＨｅｔＡであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ１６の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、実施態様Ｅ１６において上記に定義した通りであり；かつ他の全ての変数は、実施態様Ｅ１６において上記に定義した通りである。
【００５１】
本発明の第１７の実施態様（実施態様Ｅ１７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ１７の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、実施態様Ｅ１７において上記に定義した通りであり；かつ他の全ての変数は、実施態様Ｅ１７において上記に定義した通りである。
【００５２】
本発明の第１８の実施態様（実施態様Ｅ１８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；ＨｅｔＡは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、及びアゾカニルからなる群より選択される飽和複素環であり；ここで、該飽和複素環は、Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲｃで置換されていてもよく；各ＲＣは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００５３】
本発明の第１９の実施態様（実施態様Ｅ１９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；ＨｅｔＡは、
【００５４】
【化２】
0005422020.tif 000003
【００５５】
であり、ここで、星印は、ＨｅｔＡが該化合物の残りの部分に結合する点を示し；Ｔは、Ｈ又はＲＣであり；ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００５６】
本発明の第２０の実施態様（実施態様Ｅ２０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；ＨｅｔＡは、
【００５７】
【化３】
0005422020.tif 000004
【００５８】
であり、ここで、星印は、ＨｅｔＡが該化合物の残りの部分に結合する点を示し；Ｔは、Ｈ又はＲＣであり；ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。本実施態様の１つの態様においては、ＴはＨである。
【００５９】
本発明の第２１の実施態様（実施態様Ｅ２１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＨｅｔＡは、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル（例えば、２−オキソピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、アゼパニル、オキサゼパニル、アゾカニル、及びアザビシクロ［３．１．０］シクロヘキシルからなる群より選択される、任意で縮合した飽和複素環であってもよく、ここで該複素環は、１又は２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣで置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ２１の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり、かつＨｅｔＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２１において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ２１の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２１において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、ＨｅｔＡは、（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣで置換されていてもよい。
【００６０】
本発明の第２２の実施態様（実施態様Ｅ２２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＨｅｔＡは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、及びアゾカニルからなる群より選択される、飽和複素環であり、ここで該複素環は、１又は２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣで置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ２２の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２２において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ２２の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２２において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、ＨｅｔＡは、（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣで置換されていてもよい。
【００６１】
本発明の第２３の実施態様（実施態様Ｅ２３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２１又はＥ２２のいずれかにおいて定義した通りであり；ＲＣは、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣＮであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。第１のサブ実施態様においては、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２１において上記に定義した通りである。第２のサブ実施態様においては、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２２において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、ＨｅｔＡは、（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣで置換されていてもよい。
【００６２】
本発明の第２４の実施態様（実施態様Ｅ２４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２１又はＥ２２のいずれかにおいて定義した複素環であり；ＨｅｔＡ中の複素環は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−１−３アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、又はピペリジニルで置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。第１のサブ実施態様においては、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２４において上記に定義した通りである。第２のサブ実施態様においては、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２４において上記に定義した通りである。
【００６３】
本発明の第２５の実施態様（実施態様Ｅ２５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２１又はＥ２２のいずれかにおいて定義した複素環であり；ＨｅｔＡ中の複素環は、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はピペリジニルで置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。第１のサブ実施態様においては、Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２５において上記に定義した通りである。第２のサブ実施態様においては、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡは、実施態様Ｅ２５において上記に定義した通りである。
【００６４】
本発明の第２６の実施態様（実施態様Ｅ２６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＨｅｔＡは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される複素環であり、ここで、該複素環は、その各々が独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２である、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ２６の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡ、ＣＨ２−ＨｅｔＡ、ＣＨ２ＣＨ２−ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２６において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ２６の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡ、ＣＨ２−ＨｅｔＡ、ＣＨ２ＣＨ２−ＨｅｔＡであり；かつ、ＨｅｔＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２６において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００６５】
本発明の第２７の実施態様（実施態様Ｅ２７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＨｅｔＡは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される複素環であり、ここで、該複素環は、その各々が独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２である、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ２７の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＡ、ＣＨ２−ＨｅｔＡ、ＣＨ２ＣＨ２−ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２７において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ２７の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡ、ＣＨ２−ＨｅｔＡ、ＣＨ２ＣＨ２−ＨｅｔＡであり；かつ、ＨｅｔＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２７において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００６６】
本発明の第２８の実施態様（実施態様Ｅ２８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、その各々が独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ２８の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２８において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ２８の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２８において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００６７】
本発明の第２９の実施態様（実施態様Ｅ２９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、その各々が独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ２９の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２９において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ２９の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ２９において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００６８】
本発明の第３０の実施態様（実施態様Ｅ３０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ３０の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、実施態様Ｅ３０において上記に定義した通りであり；かつ他の全ての変数は、実施態様Ｅ３０において上記に定義した通りである。
【００６９】
本発明の第３１の実施態様（実施態様Ｅ３１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；ＨｅｔＢは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣ基で置換されていてもよく；各ＲＣは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００７０】
本発明の第３２の実施態様（実施態様Ｅ３２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；ＨｅｔＢは、ピリジルであり、これは、Ｎ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個のＲＣ基で置換されていてもよく；各ＲＣは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００７１】
本発明の第３３の実施態様（実施態様Ｅ３３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；ＨｅｔＢは、
【００７２】
【化４】
0005422020.tif 000005
【００７３】
であり；Ｕは、Ｈ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＲＣであり；ＲＣは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。本実施態様の１つの態様においては、Ｕは、ピリジニルＮに対しオルトである。本態様の１つの特徴においては、Ｕは、Ｈ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又はＯ−Ｃ１−４アルキルである。
【００７４】
本発明の第３４の実施態様（実施態様Ｅ３４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＨｅｔＢは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ピペリドチアゾリル、ピロリドチアゾリル、ピペリドピリジル、及びピロリドピリジルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、１又は２個の（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣ基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ３４の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；かつ、ＨｅｔＢ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３４において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ３４の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；かつ、ＨｅｔＢ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３４において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、ＨｅｔＢ中の芳香族複素環は、（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣで置換されていてもよい。本実施態様及びそのサブ実施態様の別の態様においては、ＨｅｔＢ中の芳香族複素環は、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ−（−Ｃ１−３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、又はＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２で一置換されていてもよく；かつ、その各々が、独立して、Ｃ１−３アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよい。本実施態様及びそのサブ実施態様のなお別の態様においては、ＨｅｔＢ中の芳香族複素環は、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で一置換されていてもよく；かつ、その各々が、独立して、ＣＨ３、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよい。本実施態様及びそのサブ実施態様のなお別の態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００７５】
本発明の第３５の実施態様（実施態様Ｅ３５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ３５の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３５において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００７６】
本発明の第３６の実施態様（実施態様Ｅ３６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、その各々が独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ３６の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３６において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ３６の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３６において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００７７】
本発明の第３７の実施態様（実施態様Ｅ３７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、その各々が独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ３７の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３７において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ３７の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３７において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００７８】
本発明の第３８の実施態様（実施態様Ｅ３８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、その各々が独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３，Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ３８の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３８において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ３８の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３８において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００７９】
本発明の第３９の実施態様（実施態様Ｅ３９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３及びＲ４は、それら双方が結合するＮ原子と一緒になって、
【００８０】
【化５】
0005422020.tif 000006
からなる群より選択される複素環を形成し；ここで、該環は、各々が独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、オキソ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。本実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００８１】
本発明の第４０の実施態様（実施態様Ｅ４０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３及びＲ４は、それら双方が結合するＮ原子と一緒になって、
【００８２】
【化６】
0005422020.tif 000007
【００８３】
からなる群より選択される複素環を形成し；ここで、該環は、各々が独立して、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、オキソ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。本実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００８４】
本発明の第４１の実施態様（実施態様Ｅ４１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＢであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ４１の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＡｒｙＢであり；かつ、ＡｒｙＢ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ４１において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００８５】
本発明の第４２の実施態様（実施態様Ｅ４２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＢであり；ＡｒｙＢは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルからなる群より選択される、二環式環であり、ここで、該二環式環は、その各々が、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ４２の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＢであり；かつ、ＡｒｙＢ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ４２において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ４２の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＡｒｙＢであり；かつ、ＡｒｙＢ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ４２において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００８６】
本発明の第４３の実施態様（実施態様Ｅ４３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＢであり；ＡｒｙＢは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルからなる群より選択される、二環式環であり、ここで、該二環式環は、その各々が、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３，又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。実施態様Ｅ４３の第１のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３は、ＡｒｙＢであり；かつ、ＡｒｙＢ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ４３において上記に定義した通りである。実施態様Ｅ４３の第２のサブ実施態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＡｒｙＢであり；かつ、ＡｒｙＢ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ４３において上記に定義した通りである。本実施態様及びそのサブ実施態様の１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【００８７】
本発明の第４４の実施態様（実施態様Ｅ４４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ４は、Ｈであるか又は、Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。本実施態様の１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。
【００８８】
本発明の第４５の実施態様（実施態様Ｅ４５）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又は（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。本実施態様の１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【００８９】
本発明の第４６の実施態様（実施態様Ｅ４６）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり、；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９０】
本発明の第４７の実施態様（実施態様Ｅ４７）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ４は、Ｈであり、；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９１】
本発明の第４８の実施態様（実施態様Ｅ４８）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９２】
本発明の第４９の実施態様（実施態様Ｅ４９）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９３】
本発明の第５０の実施態様（実施態様Ｅ５０）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣＨ３であり、；各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣＨ３であり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９４】
本発明の第５１の実施態様（実施態様Ｅ５１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、各ＲＣは、独立して、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９５】
本発明の第５２の実施態様（実施態様Ｅ５２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、各ＲＣは、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｆ、又はＣＮであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９６】
本発明の第５３の実施態様（実施態様Ｅ５３）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、各ＲＣは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９７】
本発明の第５４の実施態様（実施態様Ｅ５４）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、各ＲＣは、独立して、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３，又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、又はＣＨ２−モルホリニルであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。
【００９８】
特に反対に述べられているか、又は文脈から別のことが明らかでない限り、発明の要旨の中で式Ｉの定義に示した但し書きＡないしＦは、本発明の上記及び下記の実施態様について適用する。文脈から、例えば、実施態様Ｅ１７ないしＥ１２０のいずれか１つが、最初に定義した化合物Ｉの定義に取り込まれる場合、但し書きが何ら適用しないことは明らかである。さらに、任意の実施態様が、実施態様Ｅ１又は実施態様Ｅ２を参照しかつ包含する程度まで、当該実施態様は、そこに示された但し書きＡないしＦを、そのいずれかを適用する程度に包含する。さらに、但し書きの中の変数の定義は、そこに取り込まれる実施態様における変数の定義を反映するべくカスタマイズされ得ることが理解される。例えば、実施態様Ｅ９（すなわち、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である）が実施態様Ｅ１に取り込まれる場合、但し書きを調整して以下のように読むことができ（ここで、但し書きＡ、Ｂ、Ｃ、及びＦは適用しない）  −かつ以下のような条件つきである：
【００９９】
（Ｄ）  Ｒ３がＡｒｙＡ又はＡｒｙＡで置換されたＣ１−６アルキルであり、かつＲ４が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであるとき、ＡｒｙＡは、未置換のフェニルでも、１若しくは２個のＮ（ＲＡ）ＲＢで置換されたフェニルでもなく；かつ
【０１００】
（Ｅ）  Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｒ３は、ＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキルではない。
【０１０１】
なお別の例としては、化合物が実施態様Ｅ３６の第２のサブ実施態様において定義した通りである（すなわち、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３がＡｒｙＡであり；かつ、ＡｒｙＡ及び他の全ての変数は、実施態様Ｅ３６において上記に定義した通りである）とき、以下を適用することが理解される：  かつ、ＡｒｙＡは、未置換のフェニル、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたフェニル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換されたフェニルではない、という条件付きである。さらに、適切にカスタマイズされた、実施態様Ｅ１及びＥ２に示した任意の但し書きが、択一的に適用可能であることが理解される。実施態様Ｅ１に基づく但し書きは、例えば以下の通りであり：  かつ、ＡｒｙＡは、未置換のフェニル、１又は２個の、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、及びＮ（−Ｃ１−３アルキル）２で置換されたフェニル、又は、１又は２個の、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２で置換されたフェニルではない、という条件付きである。
【０１０２】
本発明の化合物の第１のクラス（あるいは、本明細書では「クラスＣ１」と呼ぶ）は、
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りである。本クラスの１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈである。
【０１０３】
第１のクラスの第１のサブクラス（あるいは、本明細書では「サブクラスＣ１−Ｓ１」と呼ぶ）は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＡであり；かつＨｅｔＡは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、及びアゾカニルからなる群より選択される、飽和複素環であり、ここで、該飽和複素環は、Ｎ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣで置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈである。
【０１０４】
第１のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ１−Ｓ２）は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、全ての変数は、各ＲＣが、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣＮであることを除いて、サブクラスＣ１−Ｓ１に定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈである。
【０１０５】
第１のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ１−Ｓ３）は、
【０１０６】
【化７】
0005422020.tif 000008
【０１０７】
からなる群より選択される式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し；ここで、Ｔは、Ｈ又は（ＣＨ２）２−３ＲＣであり；かつＲＣ及びＲ２は、各々独立して、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｔは、Ｈである。本サブクラスの別の態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈ又はＳＯ３Ｈである。本サブクラスのなお別の態様においては、Ｔは、Ｈであり、かつＲ２は、ＯＳＯ３Ｈ又はＳＯ３Ｈである。本サブクラスのなお別の態様においては、Ｔは、Ｈであり、かつＲ２は、ＯＳＯ３Ｈである。本サブクラスのなお別の態様においては、ＲＣは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。本態様の１つの特徴においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【０１０８】
本発明の化合物の第２のクラス（クラスＣ２）は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈである。
【０１０９】
第２のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ１）は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；かつＨｅｔＢは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群より選択される、芳香族複素環であり、ここで、該芳香族複素環は、（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個の（ＣＨ２）ｎＲＣ基で置換されていてもよく；かつ他の全ての変数は、最初に定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈである。
【０１１０】
第２のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ２）は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、全ての変数は、各ＲＣが、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣＮであることを除いて、サブクラスＣ２−Ｓ１に定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈである。
【０１１１】
第２のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ３）は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；Ｒ３は、ＨｅｔＢであり；かつＨｅｔＢは、ピリジルであり、これは、Ｎ（ＲＡ）ＲＢで一置換されていてもよく、かつ１又は２個のＲＣ基で置換されていてもよい。本サブクラスの１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈである。
【０１１２】
第２のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ４）は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、全ての変数は、各ＲＣが、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣＮであることを除いて、サブクラスＣ２−Ｓ３に定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｒ４は、Ｈである。本サブクラスのなお別の態様においては、各ＲＣは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。
【０１１３】
第２のクラスの第５のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ５）は、
【０１１４】
【化８】
0005422020.tif 000009
【０１１５】
からなる群より選択される式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し；ここで、ＲＣは、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、ピリジル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり；かつＲ２、ＲＡ、及びＲＢは、各々独立して、最初に定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｎ（ＲＡ）ＲＢは、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり、かつ、ＲＣは、Ｏ−Ｃ１−４アルキルである。本サブクラスの別の態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈ又はＳＯ３Ｈである。本サブクラスのなお別の態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。本サブクラスのなお別の態様においては、Ｎ（ＲＡ）ＲＢは、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり；ＲＣは、Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；かつＲ２は、ＯＳＯ３Ｈ又はＳＯ３Ｈである。本サブクラスの別の態様は、式Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ、及びＢ１ｃの化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、ＲＣ、Ｒ２、ＲＡ、及びＲＢは、各々独立して、上記の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり；すなわち、これらの変数の固有の組合せの各々が、個別の態様を構成する。
【０１１６】
本発明の化合物の第３のクラス（クラスＣ３）は、
【０１１７】
【化９−１】
0005422020.tif 000010
【０１１８】
【化９−２】
0005422020.tif 000011
【０１１９】
からなる群より選択される式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し；ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）２−３ＯＨ、（ＣＨ２）２−３Ｆ、（ＣＨ２）２−３−ピペリジニル、（ＣＨ２）２−３−ピロリジニルであり；Ｔ’は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、又はＮ（−Ｃ１−３アルキル）２であり；かつＲ２は、最初に定義した通りである。
【０１２０】
第３のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ１）は、式（Ａ１）ないし（Ａ２０）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し；ここで、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈであり；かつ他の全ての変数は、クラスＣ１において最初に定義した通りである。
【０１２１】
第３のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ２）は、式（Ａ１）ないし（Ａ２０）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し；ここで、Ｔは、Ｈ、ＣＨ３、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２−３ＯＨ、（ＣＨ２）２−３Ｆ、（ＣＨ２）２−３−ピペリジニル、（ＣＨ２）２−３−ピロリジニルであり；Ｔ’は、Ｈ、Ｆ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２であり；かつＲ２は、最初に定義した通りである。本サブクラスの１つの態様においては、Ｒ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【０１２２】
第３のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ３）は、式（Ａ１）ないし（Ａ２０）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し；ここで、Ｔは、Ｈであり；Ｔ’は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、又はＯＨであり；かつＲ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【０１２３】
本発明の化合物第４のクラス（クラスＣ４）は、
【０１２４】
【化１０】
0005422020.tif 000012
【０１２５】
からなる群より選択される式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し；ここで、Ｖ、Ｖ’、Ｖ”、Ｙ、Ｙ’、及びＺは、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＨ２−ピペラジニル、ＣＨ２−モルホリニル、ＣＨ２−チオモルホリニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；以下の条件つきである：
（ｉ）  Ｖ、Ｖ’、及びＶ”の少なくとも１つは、Ｈであり；かつ
（ｉｉ）  Ｙ及びＹ’の少なくとも１つは、Ｈである。
【０１２６】
第４のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ４−Ｓ１）は、式（Ｂ１）ないし（Ｂ９）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含し；ここで、Ｖ、Ｖ’、及びＶ”の少なくとも２つは、Ｈであり；かつＲ２は、ＯＳＯ３Ｈである。
【０１２７】
本発明の別の実施態様は、実施例１ないし１１７の標題化合物（あるいは、化合物１ないし１１７）からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
本発明の別の実施態様は、実施例１ないし１３の標題化合物（すなわち、化合物１ないし１３）からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、化合物１、２、４、及び６ないし９からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
本発明の別の実施態様は、
【０１３１】
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−（５−ピペリジン−４−イルピリジン−２−イル）−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；
ピペリジン−４−イルメチル（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート；
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
本発明のなお別の実施態様は、（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（すなわち、実施例１の化合物、あるいは、化合物１）、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
本発明のなお別の実施態様は、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（すなわち、実施例９の化合物、あるいは、化合物９）、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
本発明のなお別の実施態様は、（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（すなわち、実施例１４の化合物、若しくは化合物１４）、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
本発明の別の実施態様は、結晶性一水和物の形態の化合物１である。該結晶性一水和物は、図１に示したＸＲＰＤパターン及び図２に示したＤＳＣ曲線を有する。結晶性一水和物は、実施例１ＤのパートＡに記載したように調製することができる。１つの実施態様においては、結晶性一水和物は、銅Ｋα照射を用いて得られるＸ線粉末回折パターン（すなわち、照射源はＣｕＫα１及びＣｕＫα２照射の組合せである）により特徴づけられ、これは、約１５．６、１７．４、及び２０．４度の２θ値（すなわち、２θ値における反射）を含んでなる。本実施態様、及び以下の任意の類似した実施態様において、用語「約」は、２θ値の各々を修飾（ｍｏｄｉｆｙ）すると理解される。別の実施態様においては、結晶性一水和物は、約１５．６、１７．４、２０．４、２４．０、２６．３、及び２９．３度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα照射を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。なお別の実施態様においては、結晶性一水和物は、約１３．５、１５．５、１５．６、１７．４、１８．７、１９．７、２０．４、２１．７、２２．６、２４．０、２４．３、２５．９、２６．３、２６．６、２７．０、２７．５、２９．３、３０．０、３１．３、３２．４、３２．９、３３．１、３４．０、３４．７、３５．５、及び３８．９度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα照射を用いて得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
【０１３６】
なお別の実施態様においては、化合物１の結晶性一水和物は、図１に示したそのＸ線回折パターンから得られるＰＤＦトレースによって特徴づけられる。ＰＤＦトレースは、結晶性一水和物を定義する原子間距離のフィンガープリントを与える。ＰＤＦトレースは、ＷＯ  ２００５／０８２０５０に記載された方法で得ることができる。本実施態様の１つの態様においては、結晶性一水和物は、ＸＲＰＤにおける約１５．６、１７．４、及び２０．４度の２θ値に対応するＰＤＦトレースの部分によって特徴づけられる。本実施態様の別の態様においては、結晶性一水和物は、ＸＲＰＤにおける約１５．６、１７．４、２０．４、２４．０、２６．３、及び２９．３度の２θ値に対応するＰＤＦトレースの部分によって特徴づけられる。本実施態様のなお別の態様においては、結晶性一水和物は、ＸＲＰＤにおける約１３．５、１５．５、１５．６、１７．４、１８．７、１９．７、２０．４、２１．７、２２．６、２４．０、２４．３、２５．９、２６．３、２６．６、２７．０、２７．５、２９．３、３０．０、３１．３、３２．４、３２．９、３３．１、３４．０、３４．７、３５．５、及び３８．９度の２θ値に対応するＰＤＦトレースの部分によって特徴づけられる。
【０１３７】
用語「約」は、物質又は組成物の量（例えば、ｋｇ、Ｌ、若しくは当量）、又は物理的性質の値、又は製造工程を特徴づけるパラメータの値（例えば、１つの製造工程が行なわれる温度）などを修正する場合に、例えば、当該物質又は組成物の調製、キャラクタリゼーション、及び／又は使用に伴う、典型的な測定、取扱い、及びサンプリング手順により；これらの手順における偶発的な誤差により；組成物を作成若しくは使用するため、又は手順を実行するために使用される成分の、製造、供給源、又は純度における差異により；及びこれらに類するものにより、起こり得る数量内の変動を指す。本明細書に記載されたＸＲＰＤにおける２θ度の値の具体的なケースでは、用語「約」は、典型的には数値±０．１を意味する。
【０１３８】
本発明の別の実施態様は、最初に定義した通りであるか、又は上記の実施態様、サブ実施態様、態様、クラス、又はサブクラスのいずれかにおいて定義した通りである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、該化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書で用いる場合、「実質的に純粋」は、式Ｉの化合物又はその塩を含有する生成物（例えば、当該化合物又は塩を与える反応混合物から単離される生成物）の、適切には少なくとも約６０ｗｔ％、典型的には少なくとも約７０ｗｔ％、好ましくは少なくとも約８０ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも約９０ｗｔ％（例えば、約９０ｗｔ％ないし約９９ｗｔ％）、なおさらに好ましくは少なくとも約９５ｗｔ％（例えば、約９５ｗｔ％ないし約９９ｗｔ％、又は約９８ｗｔ％ないし約１００ｗｔ％）、及び最も好ましくは少なくとも約９９ｗｔ％（例えば、１００ｗｔ％）が、当該化合物又はその塩からなることを意味する。化合物及び塩の純度のレベルは、標準的な分析法、例えば、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、及び／又は質量分析法を使用して測定することができる。もし２種以上の分析法を使用し、かつそれらの方法が、測定した純度のレベルに実験上有意な差異を与える場合、最も高レベルの純度を与える方法が支配する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定されるような検出可能な不純物のないものである。１個以上の不斉中心をもち、かつ立体異性体の混合物として生じ得る、本発明の化合物に関しては、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物、又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー又はエナンチオマーのいずれかであってよい。
【０１３９】
本発明の別の実施態様は、以下を包含する：
（ａ）  有効量の上記に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
（ｂ）  有効量のβ−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）  β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、及びセフタジジムからなる群より選択される、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）  β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである、（ｂ）の医薬組成物。
（ｅ）  β−ラクタム系抗生物質がセフタジジムである、（ｂ）の医薬組成物。
（ｆ）  β−ラクタム系抗生物質がピペラシリンである、（ｂ）の医薬組成物。
（ｇ）  有効量のβ−ラクタム系抗生物質及びＤＨＰ阻害剤をさらに含んでなる、（ａ）の医薬組成物。
（ｈ）  β−ラクタム系抗生物質がイミペネムであり、かつＤＨＰ阻害剤がシラスタチン又はその薬学的に許容される塩である、（ｇ）の医薬組成物。
（ｉ）  有効量の上記に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、β−ラクタム系抗生物質との組合せ。
（ｊ）  β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、及びセフタジジムからなる群より選択される、（ｉ）の組合せ。
（ｋ）  β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである、（ｉ）の組合せ。
（ｌ）  β−ラクタム系抗生物質がセフタジジムである、（ｉ）の組合せ。
（ｍ）  β−ラクタム系抗生物質がピペラシリンである、（ｉ）の組合せ。
（ｎ）  有効量の上記に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、β−ラクタム系抗生物質、及びＤＨＰ阻害剤との組合せ。
（ｏ）  β−ラクタム系抗生物質がイミペネムであり、かつＤＨＰ阻害剤がシラスタチン又はその薬学的に許容される塩である、（ｎ）の組合せ。
（ｐ）  細菌感染症を治療するための方法であり、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、任意で有効量のβ−ラクタム系抗生物質と組合せて、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｑ）  細菌感染症を治療するための方法であり、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のβ−ラクタム系抗生物質及びＤＨＰ阻害剤と組合せて、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｒ）  細菌感染症を治療するための方法であり、治療有効量の組成物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｓ）  細菌感染症を治療するための方法であり、治療有効量の組合せ（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、及び（ｏ）を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｔ）  該細菌感染症がシュードモナス属及びクレブシレラ属によるものである、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、又は（ｓ）に示したような、細菌感染症を治療する方法。
【０１４０】
本発明はまた、（ｉ）細菌感染症の治療において使用するため、（ｉｉ）細菌感染症の治療のための医薬として使用するため、又は（ｉｉｉ）細菌感染症の治療のための医薬の調製（又は製造）において使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を包含する。これらの使用においては、本発明の化合物は、任意で、１種以上のβ−ラクタム系抗生物質及び／又は１種以上のＤＨＰ阻害剤と組合せて使用してよい。
【０１４１】
本発明の追加の実施態様は、上記の（ａ）ないし（ｔ）に示した、医薬組成物、組合せ、及び方法と、上記の段落において示した使用とを包含し、ここで、これに使用された本発明の化合物は、上記記載の実施態様、サブ実施態様、クラス、又はサブクラスのうちの１つの化合物である。これらの実施態様においては、化合物は任意で、薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。
【０１４２】
本発明の追加の実施態様は、上記の段落において示した、各々の、医薬組成物、組合せ、方法、及び使用を包含し、ここで、これに使用した本発明の化合物又はその塩は、実質的に純粋である。式Ｉの化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体と、任意で１種以上の賦形剤とを含んでなる医薬組成物については、用語「実質的に純粋」は、式Ｉの化合物又はその塩自体についてのもの；すなわち、組成物中の活性成分の純度である。
【０１４３】
本明細書で用いるとき、用語「アルキル」は、指定された範囲内の数の炭素原子を有する、一価の、直鎖又は分枝鎖の、飽和脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−８アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ８アルキル」）は、オクチル、ヘプチル、ヘキシル、及びペンチルアルキル異性体、並びに、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソ−プロピル、エチル、及びメチルのいずれかを指す。別の例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシル及びペンチルアルキル異性体、並びに、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソ−プロピル、エチル、及びメチルのいずれかを指す。別の例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソ−プロピル、エチル、及びメチルを指す。
【０１４４】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩ）で置換されている、上記に定義されたアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１個以上のハロゲン置換基をもつ、上記に定義されたＣ１ないしＣ６の、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて、類似の意味をもつ。適当なフルオロアルキルは、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）を包含する。
【０１４５】
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードと呼ばれる）。
【０１４６】
用語「シクロアルキル」は、指定された範囲内の数の炭素原子を有するアルカンの、任意の一価の単環式の環を指す。したがって、例えば、「Ｃ４−９シクロアルキル」（又は「Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル」）は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルを指し、かつ「Ｃ４−７シクロアルキル」は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを指す。
【０１４７】
用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを指す。用語「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」は、それぞれ、スルホニルを指す。用語「Ｓ（Ｏ）」は、スルフィニルを指す。
【０１４８】
結合の末端の星印（「＊」）は、官能基又は他の化学基が、それがその一部分である分子の、残りの部分に結合する点を指す。
【０１４９】
特に限定されない限り、用語「置換された（置換されている）」は、一置換又は多置換（同じ位置での多置換を包含する）が化学的に許容される程度までの、指定された置換基による、一置換又は多置換を指す。特に反対に述べない限り、指定された置換基による置換は、かかる環置換が化学的に許容されかつ結果として安定な化合物を生じるという条件で、環（例えば、シクロアルキル、フェニル、芳香族複素環、又は飽和複素環）の任意の原子上において許容される。しかしながら、置換の度合いは、制限できることが理解される。例えば、「ゼロないし２個のＮ（ＲＡ）ＲＢ及びゼロないし２個のＲＣから選択される、合計１ないし４個の置換基で置換されていてもよい」という表現は、最大２個のＮ（ＲＡ）ＲＢ置換基及び最大２個のＲＣ基により、任意で、合計４個の置換基があってもよいことを意味する。別の例としては、「ＡｒｙＡは、未置換のフェニルでも、１又は２個のＮ（ＲＡ）ＲＢで置換されたフェニルでもない」という表現は、ＡｒｙＡがフェニル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢで一置換されたフェニル、又はＮ（ＲＡ）ＲＢで二置換されたフェニルではなく、また、さもなければ、ＡｒｙＡは、別に定義した通りであることを意味する。
【０１５０】
ＨｅｔＡは、本明細書では、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１ないし３個のヘテロ原子を含有する、４ないし９員の飽和又は一不飽和複素環であると定義され、ここで、該環は、Ｃ３−７シクロアルキルと縮合していてもよい。ＨｅｔＡとしての使用に適した飽和複素環は、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチオアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル（＝オクタヒドロアゾシニル）、アゾナニル（＝オクタヒドロ−１Ｈ−アゾニニル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジオキサニルを包含する。適当な一不飽和複素環は、例えば、それらが二重結合（例えば、炭素−炭素二重結合）を含有することを除いて、先行文に示した飽和環に対応する環を包含する。ＨｅｔＡとしての使用に適した、シクロアルキルと縮合した飽和複素環は、例えば、
【０１５１】
【化１１】
0005422020.tif 000013
【０１５２】
を包含する。
【０１５３】
ＨｅｔＢは、本明細書では、１ないし３個のＮ原子、ゼロないし１個のＯ原子、及びゼロないし１個のＳ原子から選択される、１ないし４個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族複素環であると定義され、ここで、該芳香族複素環は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１ないし２個のヘテロ原子を含有する、５ないし７員の飽和複素環と縮合していてもよく、ここで、任意の環Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２へ酸化されていてもよく、かつ１又は２個の非縮合環炭素は、Ｃ（Ｏ）へ酸化されていてもよい。ＨｅｔＢとしての使用に適した芳香族複素環は、例えば、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルを包含する。ＨｅｔＢとしての使用に適した縮合環は、例えば、
【０１５４】
【化１２】
0005422020.tif 000014
【０１５５】
を包含する。
【０１５６】
特定の文脈において、特に反対に述べない限り、本明細書に記載された種々の環式環及び環系は、結果として安定な化合物を生じるという条件付きで、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子またはヘテロ原子）において、該化合物の残りの部分へ結合してもよい。
【０１５７】
特に反対に述べない限り、本明細書に引用された全範囲が包含される。例えば、「１ないし４個のヘテロ原子」を含有すると記載された芳香族複素環は、該環が、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有してよいことを意味する。本明細書に引用された任意の範囲が、その範囲内に、その範囲内の全てのサブレンジを包含することもまた理解されるべきである。したがって、例えば、「１ないし４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環は、その態様として、２ないし４個のヘテロ原子、３又は４個のヘテロ原子、１ないし３個のヘテロ原子、２又は３個のヘテロ原子、１又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、及び４個のヘテロ原子を含有する、複素環を包含することが意図されている。
【０１５８】
任意の変数（例えば、ＲＡ又はＲＢ）が、任意の構成成分において、又は式Ｉにおいて、或いは本発明の化合物を叙述しかつ記載している任意の他の式において、１回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【０１５９】
「安定な」化合物は、調製及び単離され得るものであり、かつ、その構造及び特性が、本明細書に記載の目的（例えば、患者への治療的投与）に向けて該化合物を使用できるようにするのに充分な期間にわたり、存続するか、又は本質的に変わらないままにすることができる化合物である。本発明の化合物は、式Ｉにより包含される安定な化合物に限定される。
【０１６０】
ある置換基及び／又は置換パターンの存在の結果として、本発明の化合物は、少なくとも２つの不斉中心をもち、かつ１個以上の追加の中心をもつことができる。したがって、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、又は個別のジアステレオマー、若しくはエナンチオマーとして生じ得る。これらの化合物の全異性体型は、個別にあろうと、又は混合物中にあろうと、本発明の範囲内にある。
【０１６１】
用語「化合物」は、遊離の化合物及び、それらが安定である範囲内で、その任意の水和物又は溶媒和物を指す。水和物は、水と複合した化合物であり、そして溶媒和物は、有機溶媒と複合した化合物である。
【０１６２】
上記に示したように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性をもち、かつ生物学的に又は他の点で、望ましくないものではない（例えば、その受容者に対し、毒性でもなければ、他の点で有害でもない）塩を指す。適当な薬学的に許容される塩は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を、１モル当量の穏やかな塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、又は酢酸ナトリウム）で処理することにより形成される塩である。この場合、Ｍは、カチオン、例えば、ナトリウム塩基で処理する場合のＮａ＋である。
【０１６３】
ＭがＨであり（例えば、Ｒ２がＯＳＯ３Ｈであり）、かつ本発明の化合物が、プロトン化され得る内部塩基を含有する（例えば、Ｒ１が、塩基性窒素を含有する）場合、当該化合物はある形態で存在することがあってもよく、これにおいて、内部塩基は、Ｍ＝Ｈによって完全にプロトン化されて、Ｒ２が負電荷をもち（例えば、Ｒ２＝ＯＳＯ３−）、かつ内部塩基が正の電荷をもつようにするか、又は部分的にプロトン化されて、Ｒ２が部分的に負電荷をもつようにするか、又はプロトン化されないことが理解される。同様に、ＭがＨであり、かつ本発明の化合物が、プロトン化され得る２個以上の内部塩基を含有する（例えば、Ｒ１が２個以上の塩基性窒素を含有する）場合、当該化合物は、ある形態で存在することがあってもよく、これにおいて、内部塩基の一方若しくは他方がＭ＝Ｈによって完全にプロトン化されるか、又は２個以上の内部塩基が各々充分にプロトン化されて、Ｒ２が負電荷をもつようにするか、又は１個以上の塩基が部分的にプロトン化されて、Ｒ２が部分的に負電荷をもつようにするか、又はいずれの塩基もプロトン化されないことが理解される。本発明は、全てのかかる形態の化合物を包含する。これらの化合物は内部塩の形態（すなわち、両性イオン）にあってもよいが、それらは本明細書では本発明の化合物としてみなされ、その薬学的に許容される塩とはみなされない。
【０１６４】
一方、内部塩基を含有する（例えば、Ｒ１が塩基性窒素を含有する）本発明の化合物については、薬学的に許容される塩は、当該化合物を適量の酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）で処理することにより、内部塩基が酸によってプロトン化され、プロトン化された塩基の正電荷が負の対イオン（例えば、クロリド、トリフルオリド、メタンスルホナートなど）によって平衡化されるようにすることで生成される塩である。２個の内部塩基を含有する（例えば、Ｒ１が２個の塩基性窒素を含有する）本発明の化合物については、別の薬学的に許容される塩は、当該化合物を適量の酸で処理することにより、内部塩基の一方が、分子中に存在するスルホン酸基によってプロトン化され（すなわち、Ｒ２が負電荷をもつ）、かつ他方が酸によってプロトン化されて、プロトン化された塩基の正電荷が適当な負の対イオンによって平衡化されるようにすることで生成される塩である。２個の内部塩基を含有する本発明の化合物についての、なお別の薬学的に許容される塩は、当該化合物を充分な酸（例えば、硫酸、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、又はＴＦＡ）で処理することにより、分子中に存在するスルホン酸基がプロトン化されたまま残り（すなわち、Ｍ＝Ｈ）、かつ内部塩基はプロトン化されて、適当な負の対イオン（例えば、スルホナート）をそれに結合させるようにすることで得ることができる。上記から明らかなように、得ることができる薬学的に許容される塩の厳密な性質及びタイプは、処理される具体的な化合物の性質（例えば、Ｒ１中の塩基性窒素の有無）と、用いた処理条件に依存するであろう；例えば、それは、化合物が処理される酸又は塩基の選択及び量、処理媒質のｐＨ、緩衝液の量及び選択（もしあれば）などに依存するであろう。本発明が、全てのタイプ及び形態の、本発明化合物の薬学的に許容される塩を包含することが理解される。
【０１６５】
上記に示したように、本発明は、本発明の式Ｉの化合物と、任意で１種以上の他の活性成分（例えば、β−ラクタム系抗生物質）、及び薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物を包含する。担体の特性は、投与の経路に依存するであろう。「薬学的に許容される」により、医薬組成物の成分が互いに適合性であるべきであり、活性成分の有効性を妨害することがあってはならず、その受容者に有害（例えば、毒性）であってはならないことが意味される。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、増量剤、塩、緩衝液、安定化剤、可溶化剤、及び当該技術分野において周知の他の材料を含有してもよい。
【０１６６】
また、上記に示したように、本発明は細菌感染症を治療するための方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、任意でβ−ラクタム系抗生物質及び／又はＤＨＰ阻害剤と組合せて、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を包含する。用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」（あるいは、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」）は、本明細書において用いられる場合、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指し、治療、観察、又は実験の対象となってきたものである。用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、式Ｉの化合物については、該化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする個体へ与えることを意味する。化合物又はその塩が、１種以上の他の活性薬剤（例えば、カルバペネム系抗生物質若しくはＤＨＰ阻害剤、又は双方）と組合せて与えられる場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物又はその塩と他の薬剤とを、同時に、又は別々の時間に、与えることを包含するものと理解される。１つの組合せの薬剤が同時に投与される場合、それらを、単一の組成物において一緒に投与してもよく、或いは、それらを別々に投与してもよい。活性成分の「組合せ」が、全ての活性薬剤を含有する単一の組成物か、又は各々が１種以上の活性成分を含有する多数の組成物であってもよいことが理解される。２種の活性薬剤の場合には、組合せは、両方の薬剤を含んでなる単一の組成物であるか、又は各々が１種の薬剤を含んでなる２つの別々の組成物のいずれかであってよく；３種の活性薬剤の場合には、組合せは、３種の薬剤全てを含んでなる単一の組成物か、各々が１種の薬剤種を含んでなる３つの別々の組成物、又は、一方が薬剤のうちの２種を含んでなりかつ他方が第３の薬剤を含んでなる２つの組成物、などのいずれかであってよい。
【０１６７】
本発明の組成物及び組合せは、有効量において、適切に投与される。用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探し求められている生物学的又は医学的応答を誘起する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。１つの実施態様においては、有効量は、治療されている疾患又は症状の徴候の緩和（例えば、細菌感染に付随する症状、及び／又は細菌の薬剤抵抗性の治癒）のための「治療上有効な量」である。別の実施態様においては、有効量は、予防されるべき疾患又は症状の徴候の予防のための「予防上有効な量」である。この用語はまた、本明細書では、β−ラクタマーゼを阻害し、それにより、求められている応答を誘起するために充分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を包含する。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量についての記載は、遊離酸又は遊離塩基型の化合物に対するものである。
【０１６８】
本発明の組成物の投与は、適宜に、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内であり、ここで、該組成物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（レミントン−製剤の科学と実際）」、第２１版、２００６年、の第３９、４１、４２、４４、及び４５章に記載された、製剤の調製及び投与法を含め、当該技術分野において周知の製剤法を用いて、選択された経路による投与に向けて、適宜製剤される。１つの実施態様においては、本発明の化合物は、病院設定で静脈内に投与される。別の実施態様においては、投与は、錠剤又はカプセルなどの形態での経口投与である。全身的に投与される場合、治療用組成物は、少なくとも約１マイクログラム／ｍＬ、好ましくは約１０マイクログラム／ｍＬ、かつ最も好ましくは約２５マイクログラム／ｍＬの、血中阻害剤レベルを達成するのに充分な用量で適宜投与される。局所投与では、これよりもかなり低い濃度が有効であることがあり、またかなり高い濃度が許容されることもある。
【０１６９】
本発明の化合物の静脈内投与は、粉末化された形態の化合物を、許容される溶媒を用いて再構成することによって行なってもよい。適当な溶媒は、例えば、生理食塩水溶液（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液）及び滅菌水（例えば、注射用滅菌水（Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、メチルパラベン及びプロピルパラベン入りの注射用静菌水（Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、又は０．９％ベンジルアルコール入りの注射用静菌水である。粉末形態の化合物は、化合物をガンマ照射することによるか、又は化合物の溶液を凍結乾燥することにより得られ、その後にこの粉末を、それが再構成されるまで室温以下で貯蔵することができる（例えば、密封バイアル中で）。再構成されたＩＶ溶液中の化合物濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬないし約２０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【０１７０】
本発明はまた、細菌増殖を阻害するための方法であって、阻害有効量の式Ｉの化合物を、細菌細胞培養物に、又は細菌感染した細胞培養物、組織、又は生体に投与することを含んでなる該方法も包含する。本発明の追加の実施態様は、今記載した細菌増殖阻害法を包含し、ここで、それに使用される本発明の化合物は、上記記載の実施態様、サブ実施態様、又はクラスの１つである。当該化合物は、これらの実施態様において、薬学的に許容される塩の形態で任意に使用されてもよい。該方法は、式Ｉの化合物をインビトロの実験用細胞培養物に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖を防止することを含むことができる。この方法は、別法として、式Ｉの化合物を、ヒトを含めた動物に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖をインビボで防止することを含むことができる。これらの場合、式Ｉの化合物は、典型的にはβ−ラクタム系抗生物質と同時投与される。
【０１７１】
本発明の化合物を用いて、β−ラクタム系抗生物質に抵抗性の細菌による細菌増殖又は感染症を、治療、予防、又は阻害することができる。さらに具体的には、細菌は、β−ラクタム系抗生物質に対し高度に抵抗性のβ−ラクタマーゼ陽性株でよい。用語「わずかに抵抗性」及び「高度に抵抗性」は、当業者には充分に理解されている（例えば、ペイン（Ｐａｙｎｅ）ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９４年、第３８巻、ｐ．７６７−７７２；ハナキ（Ｈａｎａｋｉ）ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９５年、第３０巻、１１．２０−１１．２６参照）。本発明では、イミペネムに対し高度に抵抗性である細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞１６μｇ／ｍＬのものであり、かつイミペネムに対しわずかに抵抗性である細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞４μｇ／ｍＬのものである。
【０１７２】
本発明の化合物を抗生物質と組合せて、当該抗生物質の抗菌スペクトル内に包含される感染症に加えて、クラスＣのβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる感染症の治療に使用することができる。クラスＣのβ−ラクタマーゼ産生細菌の例は、シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｒｏａｃａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、及びアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である。
【０１７３】
一般に、式Ｉの化合物を、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、若しくは他のβ−ラクタム系抗生物質、又はそれらのプロドラッグと、混合して若しくは一緒に使用することが有利である。当該化合物のクラスＣのβ−ラクタマーゼ阻害特性から、式Ｉの化合物を１種以上のβ−ラクタム系抗生物質と組合せて使用することが有利である。既に示したように、式Ｉの化合物及びβ−ラクタム系抗生物質は、別々に（同時に若しくは異なる時間に）、又は双方の活性成分を含有する単一の組成物の形態で投与することができる。
【０１７４】
カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、及び、本発明における使用に適した他のβ−ラクタム系抗生物質は、クラスＣのβ−ラクタマーゼに対し不安定性を示すか又は、別の面でクラスＣのβラクタマーゼに感受性であることが知られているもの、及びまたクラスＣのβ−ラクタマーゼに対しある程度の抵抗性をもつことが知られているもの、の双方を包含する。
【０１７５】
式Ｉの化合物をカルバペネム系抗生物質と組合せる場合、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤もまた組合せることができる。多くのカルバペネムは、ＤＨＰとして知られる腎臓の酵素による攻撃に対し感受性である。この攻撃又は分解が、カルバペネム系抗生物質の有効性を低減することがある。ＤＨＰの阻害剤、及びそれをカルバペネムと一緒に使用することは、例えば、ＵＳ４５３９２０８、ＵＳ４６１６０３８、ＵＳ４８８０７９３、及びＵＳ５０７１８４３に開示されている。好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１７６】
本発明の化合物と同時投与するのに適したカルバペネムは、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［３Ｓ，５Ｓ］−５−（３−カルボキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（２−（（（カルバモイルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−エチル（１，８−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート塩化物、ＢＭＳ１８１１３９（［４Ｒ−［４アルファ，５ベータ，６ベータ（Ｒ＊）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］−３−［（２−シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）、ＢＯ２７２７（［４Ｒ−３［３Ｓ＊，５Ｓ＊，（Ｒ＊）］，４アルファ，５ベータ，６ベータ（Ｒ＊）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［５−（１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸一塩酸塩）、Ｅ１０１０（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシメチル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［ピロリジン−３（Ｒ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニル］−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）、及びＳ４６６１（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸）、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−１−イル］−メチル−フルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート塩化物を包含する。
【０１７７】
本発明の化合物との同時投与に適したペニシリンは、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリン、及び他の既知のペニシリンを包含する。ペニシリンは、そのプロドラッグの形態；例えば、インビボの加水分解可能なエステルとして（例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリン、及びアモキシシリンの、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ−エチル、及びフタリジルエステル）；６−α−アミノアセタミド側鎖を含有するペニシリンのアルデヒド又はケトン付加体として（例えば、ヘタシリン、メタンピシリン、及びアモキシシリンの類似の誘導体）；及び、カルベニシリン及びチカルシリンのエステルとして（例えば、フェニル及びインダニルα−エステル）で使用してもよい。
【０１７８】
本発明の化合物との同時投与に適したセファロスポリンは、セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、セファピリン、セファマンドールナファート、セフラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログリシン、セフォペラゾン、セフスロジン、セフタジジム、セフロキシム、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリアキソン、及び他の既知のセファロスポリンを包含し、これらは全て、そのプロドラッグの形態で使用してよい。
【０１７９】
ペニシリン及びセファロスポリン以外で、本発明の化合物と同時投与してもよいβ−ラクタム系抗生物質は、アズトレオナム、ラタモキセフ（モキサラクタム（登録商標））、及び他の既知のβ−ラクタム系抗生物質、例えば、イミペネム、メロペネム、又は（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸のようなカルバペネム、を包含し、これらは全て、そのプロドラッグの形態で使用してよい。
【０１８０】
１つの実施態様においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、イミペネム、メロペネム、及び（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸からなる群より選択される。
【０１８１】
別の実施態様においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、及びチカルシリンからなるペニシリン群より選択される。かかるペニシリンは、任意で、その薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩の形態で使用することができる。アンピシリン又はアモキシシリンは、あるいは、両性イオン型（一般に、アンピシリン三水和物又はアモキシシリン三水和物）の微粒子の形態で用いて、注射用又は注入用の懸濁液に使用することができる。本実施態様の１つの態様においては、本発明の化合物と同時投与されるペニシリンは、アモキシシリンであり、任意で、そのナトリウム塩又は三水和物の形態であってよい。
【０１８２】
別の実施態様においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、セフォタキシム、セフトリアキソン、及びセフタジジムからなる、セファロスポリン群より選択され、これらは任意で、その薬学的に許容される塩、例えばそのナトリウム塩の形態で使用してもよい。
【０１８３】
β−ラクタム系抗生物質と同時投与する場合、本発明の化合物と抗生物質との組合せは、相乗効果を与えることができる。用語「相乗効果」及び「相乗作用」は、２種以上の薬剤が同時投与されたとき生じる効果が、化合物が個別に投与された場合に生じる効果を基に予測されたものよりも大きいことを示す。理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、β−ラクタム系抗生物質の分解を防止し、それによりその効力を増強しかつ相乗効果を生み出す、β−ラクタマーゼ阻害剤であると考えられる。
【０１８４】
本明細書で使用した略号は、以下のものを包含する：ａｃａｃ＝アセチルアセトナート；ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル；ＢＬＩ＝β−ラクタマーゼ阻害剤；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ（又はＢｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＣ−ＯＮ＝２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ）−２−フェニルアセトニトリル；ＢＯＣ−ＯＳＮ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド；ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＢＺ（又はＣｂｚ）＝カルボベンゾキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）；ＣＯＤ＝シクロオクタジエニル；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（又はヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＤＳＣ＝示差走査熱量測定；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジド；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＯＰＯ＝２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析法；Ｍｅ＝メチル；ＭＨＢＩＩ＝ミューラー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）タイプＩＩ；ＭＩＣ＝最小阻害濃度；ＭＳＡ＝メタンスルホン酸；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＥ＝２，２，２−トリフルオロエタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＳＢ＝トリプチケースソイブロス；ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸；ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折。
【０１８５】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、又はその変法に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬、及び、例えばＵＳ７１１２５９２に記載の方法を含む、通常の合成方法を用いて、容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体が当業者に周知ではあるが、さらに詳細には言及されていない変形物を利用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための別の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を参照すれば、当業者には容易に明らかであろう。他に示さない限り、全ての変数は、上記に定義した通りである。
【０１８６】
ａが単結合であり、かつＸが（ＣＨ２）１−３である、本発明のカルボキサミド化合物は、スキーム１：
【０１８７】
【化１３】
0005422020.tif 000015
【０１８８】
に描いたように調製することができる。
【０１８９】
二環式中間体Ａは、ＵＳ  ７１１２５９２に記載した通りか、又はその常用の変法によって得ることができる。側鎖は、当該技術分野において周知の標準的なアミド形成条件下で、酸ＡをアミンＢ（ここで、必要であればアミンは保護基を組み込む）と反応させることにより結合することができる。例えば、酸Ａ及びアミンＢ（１−２モル当量）の溶液を、溶媒（例えば、無水ジクロロメタン又はクロロホルムといったハロアルカン）中で、室温で窒素下でトリエチルアミン（１−２当量）、ＨＯＢＴ（１−２当量）、及びＥＤＣ（１−２当量）を連続的に添加しながら、室温で攪拌してよい。得られた反応混合物を、次に、反応が完了するまで室温で攪拌してよく（例えば、約８ないし２４時間）、次いで反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーか、又はＨＰＬＣを使用して精製し、アミドＣを得る。中間体ヒドロキシラクタムＤを得るためのベンジルエーテル保護基の脱保護は、水素化によるか又は、ある場合には酸触媒性の加水分解により達成してもよい。例えば、炭素上のパラジウム（０．０５−０．５当量）を、適当な溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール、ＥｔＯＡｃのようなアルキルアセテート、又はＴＨＦのようなエーテル）中のベンジルエーテルの溶液に添加し、そして得られた混合物を水素下（１−３気圧）で、ＴＬＣ若しくはＨＰＬＣといった適当なモニタリング技術によって反応完了が確認されるまで（例えば、約１ないし２４時間）攪拌する。完了すれば、ヒドロキシラクタムＤは、通常の技術を用いて単離することができる。例えば、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗ヒドロキシラクタムＤを得てよく、多くの場合、これをさらに精製することなく次の工程において直接使用することができる。さらなる精製が必要又は望ましい場合、粗ヒドロキシラクタムＤを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーか、又はＨＰＬＣを使用して精製して、純粋なヒドロキシラクタムＤを得ることができる。スルファートＥを得るための中間体Ｄの硫酸化は、適当な溶媒中で硫酸化試薬を用いて達成することができる。したがって、三酸化硫黄ピリジン錯体（２−１０当量）を、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦ、又はＤＭＡＣといった第三級アミド）中のヒドロキシラクタムＤの溶液に、室温で添加してよい。得られた混合物を、ＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳにより反応完了がモニターされるまで（例えば、約４ないし２４時間）、室温で攪拌してよい。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体を必要に応じて添加して、反応が完了するべく駆動してもよい。精製された反応性生物は、通常の技術、例えば反応混合物をろ過し、濾液を真空中で濃縮し、濃縮物を標準的な飽和リン酸二水素カリウム水溶液中に懸濁し、この水溶液を適当な有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）で洗浄し、水層に過剰の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し、混合物を有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、４回）で抽出し、有機層を合わせ、合わせた有機物質を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空中で濃縮して中間体Ｅのテトラブチルアンモニウム塩を得ること、を使用して得ることができる。側鎖中に保護基がない場合、硫酸化反応の生成���は、本発明の式Ｉの化合物である。アミド側鎖中に保護基が取り込まれている場合（例えば、ベンジルアミン若しくはエーテル、ＢＯＣアミン、又はＣＢＺアミン）、該基を、当該技術分野において既知の技術を用いて除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。さらに具体的には、側鎖中にアミノ基を含有する式Ｉの化合物（例えば、Ｒ３がアミノアルキル）では、アミノ基は一般的に保護され、合成の間の望ましくない副反応を避けるようにする。保護は、ＢＯＣ、ＣＢＺ、又は同様の保護基の使用によって、適宜達成してもよい。
【０１９０】
ａが単結合であり、かつＸが（ＣＨ２）１−３である、本発明のカルボキシラート化合物は、スキーム２：
【０１９１】
【化１４】
0005422020.tif 000016
【０１９２】
に描いたように調製することができる。
【０１９３】
スキーム２では、二環式尿素中間体Ａを、側鎖アルコールＦ（必要であれば、アルコールに保護基を取り入れる）と、エステル化試薬（例えば、１−２当量のＤＣＣ又はＥＤＣ）の存在下、触媒（例えば、０．０５−０．２５当量のＤＭＡＰ）の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル若しくはＴＨＦのようなエーテル、又はジクロロメタンのようなハロアルカン）中で、約０℃ないし３５℃の範囲の温度において、ＴＬＣ又はＨＰＬＣによって反応完了がモニターされるまで（例えば、約１−２４時間）反応させることにより、エステルＧを得る。中間体Ｇは、次に、アミド類似体の合成についてスキーム１に概説したものに類似の合成順序（脱ベンジル化、硫酸化、及び側鎖脱保護（必要であれば））により、本発明の化合物へ変換することができる。
【０１９４】
ａが単結合であり、かつＸがＣＨ＝ＣＨである本発明のカルボキサミド化合物（以下のＴ参照）、及びａが二重結合であり、かつＸがＣＨ２であるもの（以下のＷ参照）は、スキーム３：
【０１９５】
【化１５】
0005422020.tif 000017
【０１９６】
に描いたように調製することができる。
【０１９７】
スキーム３に示したように、保護されたアミノ酸Ｊを、アミンＢ（１−２モル当量）と、溶媒（例えば、無水ジクロロメタン又はクロロホルムといった、ハロアルカン）中で、窒素下で、トリエチルアミン（１−２当量）、ＨＯＢＴ（１−２当量）、及びＥＤＣ（１−２当量）を連続的に添加しながら、室温で攪拌することで結合させることができる。得られた反応混合物を、次に、反応が完了するまで（例えば、約８ないし２４時間で）室温で攪拌してよく、そして中間体アミドを、既知の技術（例えば、反応混合物を真空下で濃縮すること、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣを用いて残渣を精製すること）を用いて回収する。次いでＢＯＣ保護基を、当該技術分野において周知の方法を用いて除去して、アミンを得てよく、これを、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１−３モル当量）などの還元剤を、０℃ないし室温の温度において、メタノール、エタノールなどといったアルコール溶媒中で用いた反応により、アルデヒドＬを用いて還元的アミノ化することができる。反応混合物を、反応が完了するまで（例えば、約１ないし２４時間で）攪拌してよく、続いてアミンＫを既知の技術（例えば、反応混合物を真空下で濃縮すること、及び残渣をクロマトグラフィーにより精製すること）を用いて回収する。アミンＫを、次に、ＤＢＵ（約１当量）などの強塩基の存在下で、ベンゼン、トルエンなどといった芳香族炭化水素溶媒中で、Ｍを用いてアシル化して、中間体尿素を得てよく、これを既知の技術（例えば、反応混合物を酸水溶液で洗浄し、洗浄した混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製すること）を用いて回収する。次に、アセテート保護基を、周知の技術を用いて除去してよく、得られた第一級ヒドロキシ基を、約１ないし１．５当量の塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）などと、非求核性溶媒（例えば、ジクロロメタン、エーテル、ベンゼンなど）中で、低い温度（例えば、０℃ないし２５℃）で反応させることにより活性化することができる。活性化されたヒドロキシルは、次に、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、ｔ−ブチルリチウムなどといった非求核性塩基を用いて、低い温度（例えば、０℃ないし２５℃）で処理してよく、環化された中間体Ｑを得て、これを標準的な仕上げ法を用いて回収及び精製することができる。当業者には周知のオレフィンメタセシス技術を使用して、ジオレフィン中間体Ｑを環化することができる。したがって、例えばＱを、触媒量（０．０５ないし０．２５当量）のグラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）オレフィンメタセシス触媒と、適当な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランなど）中で、約２５℃で処理して、シクロヘキセン生成物を得た後に、ヒドロキシラクタム上の保護基ＰＧを、周知の技術を使用して除去し、そして得られたヒドロキシラクタムを硫酸化して、スルファートを得ることができる。例えば、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦ、又はＤＭＡＣのような第三級アミド）中のヒドロキシラクタムの溶液を、三酸化硫黄ピリジン錯体（２−１０当量）で、約２５℃において処理して、所望の生成物を得ることができ、これ���標準的な技術を用いて回収及び精製して、Ｔを得ることができる。側鎖中に保護基がない場合、硫酸化反応の生成物は、本発明の式Ｉの化合物である。保護基がアミド側鎖中に取り込まれる場合（例えば、ベンジルアミン若しくはエーテル、ＢＯＣアミン、又はＣＢＺアミン）、該基を、当該技術分野において既知の技術を用いて除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。化合物Ｔにおけるベータ−ガンマオレフィンは、Ｔを、非求核性溶媒（例えば、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、エーテルなど）中で、０℃ないし２５℃において、非求核性塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなど）で処理することにより、側鎖アミドカルボニルとの共役結合へ異性化することができる。別法として、オレフィンは、トリフルオロメタンスルホン酸などのような酸、又は非求核性溶媒（例えば、ｔ−ブタノ、テトラヒドロフラン、エーテルなど）中の酸性イオン交換樹脂を、０℃ないし２５℃において使用して、酸性条件下で共役結合へ異性化することができる。得られたオレフィン異性体Ｗは、標準的な仕上げ技術を用いて、回収及び単離することができる。
【０１９８】
概して言えば、化合物中の化学基が本明細書において「保護された（保護されている）」とよばれるか又は「保護基」を取り込むといわれる場合、このことは、保護部位における望ましくない副反応を排除するべく、該化学基が修飾された形態で使用されることを意味する。本発明の化合物の調製において使用するのに適した保護基と、かかる保護基を付加及び除去するための技術とは、当該技術分野において周知であり、マコーミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ）編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）、１９７３年、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウーツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年、及び第２版、１９９１年に記載されたものを包含し、その開示は、その記載全体が参考として本明細書に含まれている。
【０１９９】
本発明はまた、式Ｐ−ＩＩ：
【０２００】
【化１６】
0005422020.tif 000018
【０２０１】
の化合物を調製するためのプロセス（あるいは、プロセスＰと呼ぶ）も包含し、
これは：
【０２０２】
（Ａ）式Ｐ−Ｉ：
【０２０３】
【化１７】
0005422020.tif 000019
【０２０４】
のケトスルホキソニウムイリドを、イリジウム、ロジウム、又はルテニウム触媒と接触させて、化合物Ｐ−ＩＩを得ることを含んでなり、ここで：
ＰＧは、カルバメート及びベンジルアミンからなる群より選択される、アミン保護基であり；
ＲＵは、ＣＨ３又はフェニルであり；
ＲＶは、ＣＨ３又はフェニルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｔ’は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、又はＮ（−Ｃ１−３アルキル）２であり；
ｐは、ゼロ、１、又は２であり；ｑは、ゼロ、１、又は２であり；かつｐ＋ｑ＝ゼロ、１、２、又は３である。
【０２０５】
Ｐ−ＩＩの化合物は、本発明のいくつかの化合物の合成において有用な中間体である。アミン保護基ＰＧは、カルバメート（すなわち、式：
【０２０６】
【化１８】
0005422020.tif 000020
【０２０７】
の保護基であり、これにおいて、Ｒは、置換されていてもよいアルキル、アリル、置換されていてもよいベンジルなどである）、又はベンジルアミン（すなわち、式：
【０２０８】
【化１９】
0005422020.tif 000021
の保護基であり、これにおいて、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルである）でよい。適当なカルバメート及びベンジルアミン保護基と、それらの生成及び切断のための方法は、マコーミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ）編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）、１９７３年、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウーツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年、及び第２版、１９９１年に記載されている。１つの実施態様においては、ＰＧは、（１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２、（２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル（これにおいて、該フェニルは、その各々が、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は（４）ＣＨ２−フェニル（これにおいて、該フェニルは、その各々が、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である。別の実施態様においては、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、又はベンジルである。なお別の実施態様においては、ＰＧは、Ｃｂｚである。
【０２０９】
化合物Ｐ−ＩＩの別の実施態様は、以下を包含する：（１）ＲＵ及びＲＶは、双方がＣＨ３か、又は双方がフェニルであり；（２ａ）Ｔ’は、Ｈ又はＦであり；（２ｂ）Ｔ’は、Ｈであり；（３ａ）Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり；（３ｂ）Ｒ４は、Ｈである。これらの実施態様（１）ないし（３）の１つ以上は、互いに、及び／又は、ＰＧについて上記に記載した実施態様と、組合せてよく、ここで、かかる組合せの各々は、化合物Ｐ−ＩＩの別々の実施態様である。
【０２１０】
工程Ａは、ケトスルホキソニウムイリドを用いて、ＮＨを分子内挿入して、環式生成物を生成することを包含する。工程Ａで用いたイリド化学は、ジアゾメタン（爆発の危険）を用いてジアゾケトンを生成し、次にこれを環化に用いることができる別法に比較して、安全上の利点を提供する。工程Ａはまた、高い収率を提供する。例えば、触媒量の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２を使用する工程Ａの収率は、８５％以上でよい。
【０２１１】
工程Ａは、有機溶媒中で行なう。適当な溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、ＩＰＡｃ、ニトロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、メチルエチルケトン、ＤＭＥ、及び２−ＭｅＴＨＦを包含する。好ましい溶媒は、トルエンである。
【０２１２】
工程Ａにおける環化は、Ｉｒ、Ｒｈ、又はＲｕ触媒の存在下で行なう。適当な触媒は、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、Ｒｕ（ＤＭＳＯ）４Ｃｌ２、［ＲｕＣｌ２（シメン）］２、［ＲｕＩ２（シメン）］２、（シクロペンタジエニル）Ｒｕ（ＰＰｈ３）２、（インデン）ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４、Ｒｈ２（ＴＦＡ）４、（ＣＯＤ）２ＩｒＢＦ４、ＩｒＣｌ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）２、ＩｒＣｌ（ＣＯ）３、Ｉｒ（ＣＯＤ）（ａｃａｃ）、Ｉｒ（ＣＯ）２（ａｃａｃ）、（メチルシクロペンタジエニル）（ＣＯＤ）Ｉｒ、又は（（シクロヘキシル）３Ｐ）３（ＣＯＤ）Ｉｒ（ピリジン）を包含する。適当な触媒のクラスは、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、Ｒｕ（ＤＭＳＯ）４Ｃｌ２、［ＲｕＣｌ２（シメン）］２、［ＲｕＩ２（シメン）］２、（シクロペンタジエニル）Ｒｕ（ＰＰｈ３）２、（インデン）ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４、Ｒｈ２（ＴＦＡ）４からなる。好ましい触媒は、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２である。触媒は、典型的には、化合物Ｐ−Ｉの量を基準として、約０．２５ないし５モルパーセントの範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約０．５ないし２モルパーセントの範囲内の量で使用する。
【０２１３】
工程Ａにおける反応は、約５０℃ないし約１３０℃の範囲内の温度において適宜行なってよく、典型的には、約７０℃ないし約１１０℃の範囲内の温度において行なう。
【０２１４】
プロセスＰの１つの実施態様は、上記に記載した通りの工程Ａを含んでなり、ここで、ＰＧはＣｂｚであり、化合物Ｐ−ＩＩａ（＝化合物Ｐ−ＩＩであり、これにおいて、ＰＧは、Ｃｂｚで置換されている）を得ること、及びさらに：
【０２１５】
（Ｂ）化合物Ｐ−ＩＩａを還元剤で処理して、式Ｐ−ＩＩＩ：
【０２１６】
【化２０】
0005422020.tif 000022
【０２１７】
の化合物を得ること；及び
【０２１８】
（Ｃ）化合物Ｐ−ＩＩＩを、式Ｒ＾−ＳＯ２Ｗのハロゲン化スルホニルと、第三級アミン塩基の存在下で接触させて、式Ｐ−ＩＶ：
【０２１９】
【化２１】
0005422020.tif 000023
【０２２０】
の化合物を得ることを含んでなり；
ここで：
Ｗは、ハロゲンであり；かつＲ＾は、（１）その各々が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＮＯ２である、１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、（２）Ｃ１−４アルキル；又は（３）Ｃ１−４ハロアルキルである。
【０２２１】
工程Ｂは、有機溶媒中で行なう。適当な溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、イソプロピルアルコール、及びアセトニトリルを包含する。好ましい溶媒は、トルエン及びＴＨＦである。
【０２２２】
工程Ｂにおける適当な還元剤は、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、（Ｍｅ４Ｎ）ＢＨ４、ＬｉＡＩＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＬｉＢＨ（ＯＥｔ）３、及びＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３／ＩＰＡを包含する。適当な還元剤のクラスはＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、及びＫＢＨ４からなる。好ましい還元剤は、ＬｉＢＨ４及びＮａＢＨ４を包含する。還元剤は、典型的には、化合物Ｐ−ＩＩａの当量あたり、約１ないし約２当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約１ないし約１．３当量の範囲内の量で使用する。
【０２２３】
工程Ｂにおける反応は、約−２０℃ないし約４０℃の範囲内の温度において適宜行なってよく、典型的には、約−１５℃ないし約０℃の範囲内の温度において行なう。
【０２２４】
工程Ｃは、有機溶媒中で行なう。適当な溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、及びＭＴＢＥを包含する。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
【０２２５】
工程Ｃにおける使用に適した代表的なハロゲン化スルホニルは、メタンスルホニルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、ジクロロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、及びｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを包含する。適当なハロゲン化スルホニルのクラスは、クロロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、及びｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドからなる。好ましいハロゲン化スルホニルは、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドである。ハロゲン化スルホニルは、典型的には、化合物Ｐ−ＩＩＩの当量あたり、約１ないし約２当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約１ないし約１．５当量の範囲内の量（例えば、約１．３当量）で使用する。
【０２２６】
工程Ｃにおける第三級アミンは、適宜に、トリ−Ｃ１−４アルキルアミンである。適切なアミンのクラスは、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びジエチルイソプロピルアミンからなる。ＤＩＰＥＡは、好ましい塩基である。塩基は、典型的には、化合物Ｐ−ＩＩＩの当量あたり、約１ないし約３当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約１．１ないし約２当量の範囲内の量（例えば、約１．８当量）で使用する。
【０２２７】
工程Ｃにおける反応は、約０℃ないし約４０℃の範囲内の温度において適宜行なってよく、典型的には、約１０℃ないし約２５℃の範囲内の温度において行なう。
【０２２８】
プロセスＰの別の実施態様は、上記に記載した通りの工程Ａ、Ｂ、及びＣを含んでなり、ここで、ＰＧはＣｂｚであり、化合物Ｐ−ＩＶを得ること、及びさらに：
【０２２９】
（Ｄ）化合物Ｐ−ＩＶをＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと、塩基の存在下で接触させて、式Ｐ−Ｖ：
【０２３０】
【化２２】
0005422020.tif 000024
【０２３１】
の化合物を得ること；及び
【０２３２】
（Ｅ）化合物Ｐ−Ｖを酸で処理して、式Ｐ−ＶＩ：
【０２３３】
【化２３】
0005422020.tif 000025
【０２３４】
の化合物を得ることを含んでなる。
【０２３５】
工程Ｄは、有機溶媒中で行なう。適当な溶媒は、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、及びＤＭＥを包含する。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
【０２３６】
工程Ｄにおける適当な塩基は、Ｌｉ  ｔ−ブトキシド、Ｎａ  ｔ−ブトキシド、Ｋ  ｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、ＫＨＭＤＳ、及びＮａＨＭＤＳを包含する。適当な塩基のクラスは、Ｌｉ  ｔ−ブトキシド、Ｎａ  ｔ−ブトキシド、及びＫ  ｔ−ブトキシドからなる。好ましい塩基は、Ｋ  ｔ−ブトキシドである。塩基は、典型的には、化合物Ｐ−ＩＶの当量あたり、約１ないし約２当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約１ないし約１．５当量の範囲内の量（例えば、約１．３当量）で使用する。
【０２３７】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンは、典型的には、化合物Ｐ−ＩＶの当量あたり、約１ないし約２当量の範囲内の量で工程Ｄで使用し、さらに典型的には、約１ないし約１．５当量の範囲内の量（例えば、約１．３当量）で使用する。
【０２３８】
工程Ｄにおける反応は、約３０℃ないし約６０℃の範囲内の温度において適宜行なってよく、典型的には、約３５℃ないし約４５℃の範囲内の温度において行なう。
【０２３９】
工程Ｅは、有機溶媒中で行なう。適当な溶媒は、ＤＣＭ及びアセトニトリルを包含する。
【０２４０】
工程Ｅにおける適当な酸は、スルホン酸を包含する。工程Ｅにおける適当な酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸、及びｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸を包含する。適当な酸のクラスは、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸からなる。好ましい酸は、メタンスルホン酸である。酸は、典型的には、化合物Ｐ−Ｖの当量あたり、約１ないし約６当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約３ないし約５当量の範囲内の量で使用する。
【０２４１】
工程Ｅにおける反応は、約２５℃ないし約６０℃の範囲内の温度において適宜行なってよく、典型的には、約３０℃ないし約４０℃の範囲内の温度において行なう。
【０２４２】
プロセスＰの別の実施態様は、上記に記載した通りの工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥを含んでなり、ここで、ＰＧはＣｂｚであり、化合物Ｐ−ＶＩを得ること、及びさらに：
【０２４３】
（Ｆ）化合物Ｐ−ＶＩをホスゲン、ジホスゲン、又はトリホスゲンと、第三級アミン塩基の存在下で接触させ、次に酸の水溶液を添加して、式Ｐ−ＶＩＩ：
【０２４４】
【化２４】
0005422020.tif 000026
【０２４５】
の化合物を得ること；及び
【０２４６】
（Ｇ）化合物Ｐ−ＶＩＩを水素の供給源と、水素化分解触媒の存在下、及びＢｏｃ生成薬剤の存在下で接触させて、式Ｐ−ＶＩＩＩ：
【０２４７】
【化２５】
0005422020.tif 000027
【０２４８】
の化合物を得ることを含んでなる。
【０２４９】
工程Ｆは、有機溶媒中で行なう。適当な溶媒は、ＤＣＭ及びアセトニトリルを包含する。好ましい溶媒は、ＤＣＭである。
【０２５０】
工程Ｆにおける適当な酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、及びリン酸を包含する。好ましい酸は、リン酸である。酸は、典型的には、化合物Ｐ−ＶＩの当量あたり、約１ないし約６当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約３ないし約５当量の範囲内の量（例えば、約３．２当量）で使用する。
【０２５１】
工程Ｆにおける第三級アミンは、適宜に、トリ−Ｃ１−４アルキルアミンである。適当なアミンのクラスは、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びジエチルイソプロピルアミンからなる。ＤＩＰＥＡは、好ましい塩基である。塩基は、典型的には、化合物Ｐ−ＶＩの当量あたり、約１ないし約６当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約３ないし約５当量の範囲内の量（例えば、約３．２当量）で使用する。
【０２５２】
工程Ｆにおいて使用されるトリホスゲン、ジホスゲン、又はホスゲンは、典型的には、化合物Ｐ−ＶＩの当量あたり、約０．５ないし１当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約０．７ないし約１当量の範囲内の量（例えば、約０．８当量）で使用する。トリホスゲンは、ジホスゲン及びホスゲンに比較して好適である。
【０２５３】
工程Ｆにおいて、化合物Ｐ−ＶＩをトリホスゲン、ジホスゲン、又はホスゲンと接触させることは、約−１５℃ないし約０℃の範囲内の温度において適宜行なってよく、典型的には、約３５℃ないし約４５℃の範囲内の温度において行なう。それに続く付加及び、酸との反応は、約０℃ないし約２５℃の範囲内の温度で、適宜行なってよい。
【０２５４】
工程Ｇは、有機溶媒中で行なう。適当な溶媒は、酢酸エチル、ＤＭＡＣ、ｔ−ブタノール、及びＴＨＦを包含する。好ましい溶媒は、ＴＨＦである。
【０２５５】
工程Ｇにおける適当なＢｏｃ生成薬剤は、ジ−ｔ−ブチルカルボナート、ｔ−ブチルクロロホルマート、ＢＯＣ−ＯＮ、及びＢＯＣ−ＯＳＮを包含する。好ましい薬剤は、ｄ−ｔ−ブチルカルボナートである。薬剤は、典型的には、化合物Ｐ−ＶＩＩの当量あたり、約０．９ないし約３当量の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約０．９ないし１．５当量の範囲内の量（例えば、約０．９５ないし約１．１当量）で使用する。
【０２５６】
工程Ｇにおける水素の供給源は、典型的には水素ガスであり、任意で、工程Ｇで使用される反応条件下では化学的に不活性であるキャリアガス（例えば、窒素又は、希ガス、例えばヘリウム及びアルゴン）との混合物中にあってもよい。圧力は、工程Ｇにおける重大な点ではないが、大気圧及び大気超過圧は、好都合である傾向がある。圧力は、典型的には、少なくとも約２ｐｓｉｇ（約１１５ｋＰａ）である。水素供給源は、別法として、水素転移分子、例えば、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、又はシクロヘキサジエンでよい。
【０２５７】
水素の取込みは、重大なプロセスパラメータではないが、少なくとも化学量論的な量の水素ガス、又は他の水素供給源が、典型的には使用される。
【０２５８】
水素化分解触媒は、担持若しくは未担持の第８族金属、又は、担持若しくは未担持の、第８族金属の化合物、塩、若しくは錯体を含んでなる。工程Ｇにおいて典型的に使用される触媒は、担持若しくは未担持のＰｄ金属か、又は担持若しくは未担持のＰｄ化合物、塩、若しくは錯体である。適当な触媒担体は、炭素、ケイ素、アルミナ、炭化ケイ素、フッ化アルミニウム、及びフッ化カルシウムを包含する。適当な触媒のクラスは、Ｐｄブラック（すなわち、金属パラジウム微粒子）、Ｐｄ（ＯＨ）２、及びＰｄ／Ｃ（すなわち、炭素担体上のパラジウム）からなる。Ｐｄ／Ｃは、好ましい水素化分解触媒である。触媒は、典型的には、化合物Ｐ−ＶＩの量に比較して、約５ないし約２０ｗｔ％の範囲内の量で使用し、さらに典型的には、約５ないし１５ｗｔ％の範囲内の量（例えば、約１０ｗｔ％）で使用する。
【０２５９】
工程Ｇにおける反応は、約１０℃ないし約５０℃の範囲内の温度において適宜行なってよく、典型的には、約１５℃ないし約３０℃の範囲内の温度において行なう。
【０２６０】
プロセスＰの１つのサブ実施態様は、上記に記載した通りの工程Ａを含んでなり、ここで、式Ｐ−ＩＩの化合物は化合物ｐ−２：
【０２６１】
【化２６】
0005422020.tif 000028
【０２６２】
であり、
ここで、工程Ａは、
【０２６３】
（Ａ）ケトスルホキソニウムイリドｐ−１：
【０２６４】
【化２７】
0005422020.tif 000029
【０２６５】
を、イリジウムシクロオクタジエンクロリドダイマー、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）、Ｒｕ（ＤＭＳＯ）４Ｃｌ２、及びＲｈ２（ＴＦＡ）４、からなる群より選択される触媒と接触させて、化合物ｐ−２を得ることを含んでなる。
【０２６６】
プロセスＰの別のサブ実施態様は、上記のサブ実施態様において記載した通りの工程Ａを含んでなり、化合物ｐ−２を得ること、及びさらに：
【０２６７】
（Ｂ）化合物ｐ−２を、Ｌｉボロヒドリド、Ｎａボロヒドリド、及びＫボロヒドリドからなる群より選択される還元剤で処理して、化合物ｐ−３：
【０２６８】
【化２８】
0005422020.tif 000030
【０２６９】
を得ること；及び
【０２７０】
（Ｃ）化合物ｐ−３を、式Ｒ＾−ＳＯ２Ｗのハロゲン化スルホニルと、トリ−Ｃ１−４アルキルアミン塩基の存在下で接触させて、式ｐ−４：
【０２７１】
【化２９】
0005422020.tif 000031
【０２７２】
の化合物を得ることを含んでなり、
ここで、Ｗは、塩素であり；かつ
Ｒ＾は、メチル、クロロメチル、フェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、又は４−メチルフェニルである。
【０２７３】
プロセスＰの別のサブ実施態様は、上記のサブ実施態様において記載した通りの工程Ａ、Ｂ、及びＣを含んでなり、化合物ｐ−４を得ること、及びさらに：
【０２７４】
（Ｄ）化合物ｐ−４を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと、Ｌｉ  ｔ−ブトキシド、Ｎａ  ｔ−ブトキシド、Ｋ  ｔ−ブトキシド、及びＫ  アミルオキシドからなる群より選択される塩基の存在下で接触させて、化合物ｐ−５：
【０２７５】
【化３０】
0005422020.tif 000032
【０２７６】
を得ること；及び
【０２７７】
（Ｅ）化合物ｐ−５を、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選択される酸で処理して、式ｐ−６：
【０２７８】
【化３１】
0005422020.tif 000033
【０２７９】
の化合物を得ることを含んでなる。
【０２８０】
プロセスＰの別のサブ実施態様は、上記のサブ実施態様において記載した通りの工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥを含んでなり、化合物ｐ−６を得ること、及びさらに：
【０２８１】
（Ｆ）化合物ｐ−６を、トリ−Ｃ１−４アルキルアミン塩基の存在下でトリホスゲンと接触させ、次に、リン酸の水溶液を添加して、化合物ｐ−７：
【０２８２】
【化３２】
0005422020.tif 000034
【０２８３】
を得ること；及び
【０２８４】
（Ｇ）化合物ｐ−７を、Ｐｄ触媒及び、ジ−ｔ−ブチルカルボナート及びＢＯＣ−ＯＮからなる群より選択されるＢｏｃ生成薬剤の存在下で、水素と接触させて、化合物ｐ−８：
【０２８５】
【化３３】
0005422020.tif 000035
【０２８６】
を得ることを含んでなる。
【０２８７】
化合物Ｐ−ＶＩＩＩ及びその実施態様につながる、プロセスＰの工程ＡないしＦについて上記に記載の、溶媒、薬剤、触媒、反応量、反応温度などは、サブ実施態様の１つ以上の変数について明確な制限が設けられる場合を除き、化合物ｐ−８につながる、上記のサブ実施態様に示した工程ＡないしＦに適用することができる。例えば、化合物ｐ−１からの化合物ｐ−２の調製を記載している、プロセスＰのサブ実施態様は、工程Ａにおいて使用される触媒を、Ｉｒ、Ｒｕ、及びＲｈ触媒という特定の群に制限している。したがって、最初に上記に示したような、プロセスＰにおいて定めた、適当な触媒についてのより広い開示は、このサブ実施態様には当てはまらない。
【０２８８】
プロセスＰ及び、その実施態様及びサブ実施態様について、上記に記載した、溶媒、薬剤、触媒、反応量、反応温度などは、例示のみを意図したものであって、該プロセスの範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。例えば、工程ＡないしＧのいずれかにおいて使用される有機溶媒は、関連する工程において使用される反応条件下で、液相中にあり、化学的に不活性であり、かつ反応物及び任意の試薬を溶解、懸濁、及び／又は分散して、該反応物と試薬とを接触させ、かつ反応が進行するようにし得る、任意の有機物質であってよい。同様の考えが、製造工程において使用される塩基、触媒、及び他の試薬の選択に当てはまる。さらに、各工程は、所望の生成物を生成する反応が検出可能な程度に進行し得る、任意の温度において行なってよい。所与の工程における反応物、触媒、及び試薬は、所望の生成物の少なくともいくらかの形成をもたらす任意の量で使用してよい。もちろん、所望の生成物の高い収率（例えば、少なくとも約５０％、及び好ましくはさらに高い）と合わせて、出発物質の高い変換（例えば、少なくとも約６０％、及び好ましくはさらに高い）が、典型的には各工程における目標であり、そして、相対的に良好な生成物の変換及び収率を提供し得る、溶媒、薬剤、触媒、反応量、温度などを選択することが好ましく、かつ最適の変換及び収率を提供し得るものを選択することは、さらに好ましい。プロセスＰ及び、その実施態様及びサブ実施態様にについて、上記に記載した、特定の溶媒、薬剤、触媒、反応量、反応温度その他は、良好な最適の変換及び収率を示すことができる。
【０２８９】
本発明はまた：
【０２９０】
【化３４】
0005422020.tif 000036
【０２９１】
からなる群より選択される化合物を包含し、
ここで：
ＰＧは、カルバメート及びベンジルアミンからなる群より選択される、アミン保護基であり；
ＲＵは、ＣＨ３又はフェニルであり；
ＲＶは、ＣＨ３又はフェニルであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｔ’は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、又はＮ（−Ｃ１−３アルキル）２であり；
ｐは、ゼロ、１、又は２であり；ｑは、ゼロ、１、又は２であり；ｐ＋ｑ＝ゼロ、１、２、又は３であり；かつ
Ｒ＾は、
（１）その各々が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＮＯ２である、１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（２）Ｃ１−４アルキル；又は
（３）Ｃ１−４ハロアルキルである。
【０２９２】
本発明はまた：
【０２９３】
【化３５】
0005422020.tif 000037
【０２９４】
からなる群より選択される、化合物を包含し、
ここで、Ｒ＾は、メチル、クロロメチル、フェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、又は４−メチルフェニルである。
【０２９５】
以下の実施例は、本発明及びその実施を例示するためにのみ役割を果たすものである。実施例は、何ら、本発明の権利範囲又は趣旨に対する限定として解釈されるべきではない。
【０２９６】
調製実施例１
（４Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボン酸
【０２９７】
【化３６】
0005422020.tif 000038
【０２９８】
工程１：  ２−アリル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．５３２ｍＬ、２．２９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中のシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２６５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。臭化アリル（０．１８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮して、標題化合物を透明な油として得た。
【０２９９】
工程２：  アリル（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリナート（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ）−塩酸塩
塩酸（ジオキサン中の４．２Ｍ溶液、５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−アリル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１．０５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０３００】
工程３：  アリル（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−プロリナート
ＴＨＦ（１８ｍＬ）を、アリル（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリナート−塩酸塩（１．０１１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次に水を添加した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、炭酸水素ナトリウム希釈溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮した。副産物として生成されてもよい、いかなるトリフルオロ酢酸エステルも加水分解するため、残渣をテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）及び水（１１．５ｍＬ）中に取った。得られた濁った溶液を、室温で７時間攪拌した。得られた透明な溶液を、酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下で濾過濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄褐色の油として得た。
【０３０１】
工程４：  アリル（４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）アミノ］−１−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−プロリナート
アセトニトリル（１６ｍＬ）中のアリル（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−プロリナート（８４４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、そして２，６−ルチジン（０．６２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後、温度を０℃に温めた。反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（１ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，６−ルチジン（０．６２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に一晩温めた。次いで反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮した。黄褐色の油残渣（２．５７ｇ）を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、最初は９５：５のジクロロメタン：酢酸エチルで、そして最後は８０：２０のジクロロメタン：酢酸エチルで溶出して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０３０２】
工程５：  アリル（４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）アミノ］−Ｌ−プロリナート
メタノール（９．５ｍＬ）中のアリル（４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）アミノ］−１−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−プロリナート（１．１９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（９．５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３１２ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃において徐々に添加した。反応混合物を徐々に０℃に温め、次に０℃で３時間攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次にシリカゲル（クロマトグラフィー用に粗生成物を予め吸収するため）を添加し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１５：９：１のジクロロメタン：酢酸エチル：メタノールで溶出して、標題化合物を無色の油として得た。
【０３０３】
工程６：  ２−アリル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
ジクロロメタン（２９ｍＬ）中のアリル（４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）アミノ］−Ｌ−プロリナート（１．２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．１ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）に添加し、そして得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶出し、次に４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して、標題化合物を透明なゴムとして得た。
【０３０４】
工程７：  ２−アリル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（ベンジルオキシ）［（トリクロロメトキシ）カルボニル］アミノ｝−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
ジホスゲン（０．１ｍＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の、２−アリル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２６１ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で徐々に添加した。反応混合物を、０℃で４時間攪拌し、次いで室温で一晩静置した。反応混合物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、最初にヘキサンで溶出し、次に４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して、標題化合物を透明なゴムとして得た。
【０３０５】
工程８：  アリル（４Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボキシラート
塩酸（ジオキサン中４．２Ｍ溶液、１６ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）を、２−アリル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛（ベンジルオキシ）［（トリクロロメトキシ）カルボニル］アミノ｝−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣に、ジクロロメタン（８２ｍＬ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲル（イスコ（ＩＳＣＯ）クロマトグラフィーシステム）上でクロマトグラフィーにかけ、２分間のヘキサンから、６分間にわたる７：３のヘキサン：酢酸エチルまでの勾配を使用し、３分間保持し、そして１００％ＥｔＯＡｃとし（８分間）、標題化合物を透明な油として得た。
【０３０６】
工程９：  （４Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボン酸
２−エチルヘキサノアートナトリウム（酢酸エチル中０．５Ｍ、２．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）中の、アリル（４Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボキシラート（４５９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した（沈殿を生成した）。アセトン（３７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌し、そして混合物を遠心分離した。固体を収集し、アセトン及びエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、標題化合物を黄褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）
【０３０７】
実施例１
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３０８】
【化３７】
0005422020.tif 000039
【０３０９】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（０．１４１ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）（注：この中間体は、ＵＳ  ７，１１２，５９２、実施例３２ｂに開示されている）の溶液に、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（０．１５３２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１１４５ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（０．１４５５ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で連続的に添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＨＰＬＣ（３０Ｘ１００ｍｍ  ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５％−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡを１５分間にわたり；所望の生成物は、５０％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡにおいて溶出）により精製して、標題化合物を得た。
【０３１０】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
炭素上のパラジウム（３０．５ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下（バルーン）で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。
【０３１１】
工程３：  Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（ピペリジン−４−イルアミノ）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド（ｏｘｉｄａｎｉｄｅ）
ピリジン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（７０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、未完了の反応を示した。反応を濾過し、固体を無水ピリジン及びジクロロメタンで洗浄した。濾液を収集し、そして真空下で濃縮した。残渣を、無水ピリジン（０．７５ｍＬ）中に再溶解し、そして三酸化硫黄ピリジン錯体（３１ｍｇ）を添加し、続いて、活性化した４Ａモレキュラーシーブを添加した。反応を４時間攪拌したが、ＬＣ／ＭＳによる変化はほとんどなかった。反応を濾過し、そしてシーブをジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして飽和リン酸二水素カリウム水溶液中に懸濁した。得られた混合物を、酢酸エチルで洗浄した。水層を収集し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。
【０３１２】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（ピペリジン−４−イルアミノ）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド（２２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、得られた白色沈殿を遠心分離により収集した。固体を、エーテル（２回）で洗浄して、硫酸水素テトラブチルアンモニウム及びピリジンの混入した標題化合物を得た。この固体を、アセトニトリル（２回）で粉砕し、白色固体を遠心分離により収集して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化）ｍ／ｅ３４７（Ｍ−Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋Ｈ），３８１（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ；リファレンス無し）（δ，ｐｐｍ）４．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．９８−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．０４−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（ｍ，３Ｈ）．
【０３１３】
実施例１Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３１４】
【化３８】
0005422020.tif 000040
【０３１５】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート：
無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１．４８４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１３．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（１．６０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、及び４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（１．３０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応を、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてイスコ（Ｉｓｃｏ）コンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）上でのシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカゲル、４０ｍＬ／分、２５４ｎＭ、１５％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１４カラム体積、次に１００％ＥｔＯＡｃを４カラム体積；標題の生成物は、６５％酢酸エチル／ヘキサンにおいて溶出）により精製して、標題化合物を淡橙色の固体として得た。
【０３１６】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート：
炭素上のパラジウム（３９４ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（５０．６ｍＬ）中の工程１の生成物（１．８１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下（バルーン）で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が未完了であることを示した。酢酸（６滴）、及び追加の触媒（１０％Ｐｄ／Ｃを、１５９ｍｇ）を反応に添加し、そして得られた反応混合物を、水素下（バルーン）でさらに９０分間攪拌した。追加の触媒（１０％Ｐｄ／Ｃを、０．２０８５ｇ）を反応に添加し、そして水素下での攪拌をさらに２．５時間続行し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したものと判定した。反応を、セライトパッドを通して濾過し、そして収集した固体を、ＭｅＯＨで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３１７】
工程３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート：
無水ピリジン（３０ｍＬ）中の工程２の生成物（１．４５５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ；工程２の理論的収量）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（３．２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。得られた濃稠な混合物を、週末の間攪拌した。反応を濾過し、そして白色の不溶性固体を、ジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、トルエンとさらに共沸して、過剰のピリジンを除去し、標題化合物を得て、これを精製することなく、次の工程に使用した。
【０３１８】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド：
無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の工程３の生成物（１．７７２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ；工程３の理論的収量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（６．１ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で徐々に添加した。直ちに、反応が溶液化した。１時間後、追加のトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を、反応に添加した。反応を、ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したものと判定されるまで０℃で攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を、エーテル（３回）で粉砕して、過剰のＴＦＡ及び有機不純物を除去した。得られた白色の不溶性固体を、遠心分離により収集し、真空乾燥し、次いで分取ＨＰＬＣ（２５０Ｘ２１．２ｍｍ、フェノメネックス  シナジー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ）  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；０％−３０％メタノール／水を１５分間で；標題化合物は１０％メタノール／水において溶出）により精製した。標題化合物を含有する分画を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化モード）ｍ／ｅ３４７（Ｍ−Ｈ）．
【０３１９】
実施例１Ｃ
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３２０】
工程１：  ベンジル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２１】
【化３９】
0005422020.tif 000041
【０３２２】
４−（Ｎ−ＢＯＣアミノ）ピペリジン（１７ｋｇ、８４．８８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９０ｋｇ）中に溶解し、トリエチルアミン（１０．１４ｋｇ、１００．１６ｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を、０−５℃に冷却した。ベンジルクロロホルマート（１６．５１ｋｇ、９６．７６ｍｏｌ）を、温度を＜２５℃に保持しながら、４５分間にわたり添加し、その後に、溶液を２０℃で３０分間熟成した。次に、２Ｍ  ＨＣｌ（６１ｋｇ、１１８．１３ｍｏｌ）を、温度を＜２５℃に保持しながら、１０分間にわたり添加した。混合物を１０分間激しく攪拌し、そして次に激しい攪拌を停止して、相を分離させた。次いで、相を互いに分離し、そして有機層を３５Ｌの体積まで真空蒸留した。次に、酢酸イソプロピル（８９ｋｇ）を添加し、バッチを、３５℃未満での真空蒸留により、体積を約５０Ｌまで濃縮し、標題生成物を結晶化させた。ヘプタン（４７ｋｇ）を１０分間にわたって添加し、そして得られたスラリーを２０℃に冷却し、２０℃で２０分間熟成し、その後に、熟成したスラリーを濾過し、ヘプタン（１７ｋｇ）で洗浄し、そしてフィルター上でのＮ２スウィープにより乾燥させて、標題生成物を白色固体として得た（２４．７ｋｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３３（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）及び１．３０（２Ｈ．ｍ）．
【０３２３】
工程２：  ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２４】
【化４０】
0005422020.tif 000042
【０３２５】
４−（Ｎ−ＢＯＣアミノ）−ＣＢｚピペリジン（２４．４ｋｇ、７３．４２ｍｏｌ）、ＴＨＦ（６５ｋｇ）、及び５Ｍ  ＨＣｌ（２３．０ｋｇ、１１０．１３ｍｏｌ）を合わせ、３０−３５℃で約２時間、そして次に５５℃で一晩加熱した。反応混合物を１０℃に冷却した後、ジクロロメタン（９７ｋｇ）及び１０Ｍ  ＮａＯＨ（７．９７ｋｇ、１４５．１２ｍｏｌ）を、温度を＜２５℃に保持しながら添加した。相を分離し、そして有機相を２５ｗｔ％ＮａＣｌ溶液（２７．５ｋｇ）で洗浄した。洗浄した有機相を、大気圧において７０Ｌの体積まで蒸留した。次に、ジクロロメタン（１６２ｋｇ）を添加し、そして混合物を１２０Ｌの体積まで蒸留によって濃縮し、標題生成物をＤＣＭ中の溶液として得た（１７．２ｋｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３３（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８７（３Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｍ）及び１．２８（２Ｈ，ｍ）．
【０３２６】
工程３：  ベンジル４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｌ−プロリル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３２７】
【化４１】
0005422020.tif 000043
【０３２８】
２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（８１１ｇ、７．３ｍｏｌ）、Ｌ−ピログルタミン酸（９．４３ｋｇ、７３ｍｏｌ）、ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（ジクロロメタン中１７．１ｋｇ、体積１２０Ｌ、７３ｍｏｌ）、及びジクロロメタン（８０ｋｇ）を一緒に混合し、そして２０℃で１０分間熟成して、濃稠なスラリーを生成した。スラリーに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．８ｋｇ、８７．６ｍｏｌ）を、温度を＜３０℃に保持しながら分割添加した。次に、スラリーを２５℃で３０分間熟成し、その後、１Ｍ塩酸（９４ｋｇ、８５．５ｍｏｌ）を添加した。相を一晩落ち着かせ、次いで分離し、次に有機相を２Ｍ炭酸ナトリウム（１０９ｋｇ）で洗浄し、溶媒をアセトニトリルに切り替え、最終体積を５０Ｌとした。トルエン（８８．２ｋｇ）を添加し、そしてバッチを０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１８．３２ｋｇ、８３．９５ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２２３ｇ、１．８３ｍｏｌ）をバッチに添加し、溶液を２５℃に温め、そして一晩熟成した。次に、バッチを蒸留により、体積を８０Ｌまで濃縮した。追加のトルエン（８８．２ｋｇ）を添加し、そしてバッチをさらに５０Ｌに濃縮した。酢酸イソプロピル（３０ｋｇ）を添加し、そして得られたスラリーを１０分間熟成した。次に、ヘプタン（７０ｋｇ）を３０分間にわたってスラリーに滴下添加し、スラリーを３０分間熟成し、次に濾過し、酢酸イソプロピル／ヘプタン（２２．５ｋｇ／１７．４ｋｇ）で洗浄し、そして次に５５℃で真空乾燥して、標題生成物を白色固体として得た（２７．５ｋｇ、９５．５ｗｔ％、８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３３（５Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄ  ｔｒ），４．６５（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）及び１．３０（２Ｈ．ｍ）．
【０３２９】
工程４：  ベンジル４−（｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［ジメチル（オキシド）−λ４−スルファニリデン］−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３３０】
【化４２】
0005422020.tif 000044
【０３３１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．５８ｋｇ、８５．３８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１５ｋｇ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１８．７９ｋｇ、８５．３８ｍｏｌ）の溶液に、１５−２５℃で、３分割して添加した。懸濁液を、２０−２５℃で１時間熟成し、続いて、出発物質ベンジル４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｌ−プロリル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２７．１７ｋｇ、６０．９９ｍｏｌ）を、４分割して３０分間にわたり添加し、次いで２０℃で３０分間熟成した。水（５４ｋｇ）及び種晶物質（ｓｅｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）（１０ｇ）を添加し（注：結晶化は、種晶の使用なしでも起こるが、種晶の使用は、典型的には、より一定した生成物及び良好な収率を提供することから好まれる）、そして懸濁液を２０℃で３０分間熟成した。１０％ＮａＣｌ溶液（５４３ｋｇ）を、温度を２５℃未満に保持しながら、１時間にわたり添加した。次にスラリーを、１時間にわたり３℃に冷却し、３℃で一晩熟成し、その後にスラリーを濾過し、水で３回（１３６Ｌ、８２Ｌ、８２Ｌ）洗浄し、そして真空下、５５℃で乾燥させて、標題生成物を黄色の固体として得た（３２．８ｋｇ、８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３３（５Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），１．９４（４Ｈ，ｍ），１．６８（５Ｈ，ｓ）及び１．４４（１２Ｈ，ｓ）．
【０３３２】
工程５：  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−５−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【０３３３】
【化４３】
0005422020.tif 000045
【０３３４】
トルエン（３１８ｋｇ）中のイリジウムシクロオクタジエンクロリドダイマー（３３６．３ｇ、０．５０２ｍｏｌ）を、３サイクルの真空脱気を用いて脱気すること、続いて窒素で３０分間表面下スパージングすることにより、脱酸素化し、その後に溶液を１０５℃に温めた。ＤＭＦ（１２８ｋｇ）中のイリド（ｙｌｉｄｅ）出発物質（２７．０ｋｇ、５０．２２ｍｏｌ）の溶液を、３サイクルの真空脱気を用いて脱気すること、続いて窒素で３０分間表面下スパージングすることにより、脱酸素化した。脱気した溶液を、次に、熱い触媒溶液に、１０２℃を超える反応混合物の温度を保持しながら、３０分間にわたって添加した。反応混合物を、１０５℃で４０分間熟成し、そして次に２０℃に冷却した。有機反応混合物を、５ｗｔ％塩化リチウム溶液で２回（８１Ｌｘ２）、次いで水（８１Ｌ）で洗浄した。有機及び水相を分離し、次に、１３０Ｌの体積までの真空蒸留により、有機相からトルエンを除去し、そして蒸留された相を冷蔵保存して、直接次の工程に使用した。
【０３３５】
工程６：  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
【０３３６】
【化４４】
0005422020.tif 000046
【０３３７】
水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中４．１Ｍ溶液を２２．２ｋｇ、１０１．９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２９０ｋｇ）で希釈し、その後メタノール（３．２６ｋｇ）を２０℃で添加し、そして溶液を３０分間熟成した後、−４℃に冷却した。熟成した水素化ホウ素溶液に、トルエン中のケトン溶液（トルエン中の約４ｍＬ／ｇ溶液にて４６．８ｋｇ、１０１．９ｍｏｌ）を、反応温度を＜０℃に維持しながら添加した。反応を、酢酸の溶液（３０．６ｋｇ、５０９．５ｍｏｌ、メタノール１８３ｋｇ中に溶解）で、温度を＜２０℃に保持しながらクエンチした。クエンチした反応混合物を、次に２０℃で１時間熟成し、その後真空中で、体積を１８４Ｌまで濃縮した。メタノール（２０３ｋｇ）を添加し、バッチを１８４Ｌの体積まで真空蒸留した。イソプロパノール（２９４ｋｇ）を添加し、バッチを、内部温度を約３０℃に保持しながら、１８４Ｌの体積まで真空蒸留した。種晶（５ｇ）を添加し（注：結晶化は、種晶の使用なしでも起こるが、種晶の使用は、典型的には、より一定した生成物及び良好な収率を提供することから好まれる）、バッチを１時間熟成して、シードベッド（ｓｅｅｄ  ｂｅｄ）を形成した。次に水（５６０ｋｇ）を、約６０分間にわたり添加し、続いてイソプロパノール（１１１ｋｇ）を添加した。スラリーを濾過し、ＭＴＢＥで３回（３０ｋｇ、３５ｋｇ、５ｋｇ）洗浄し、そして次に５５℃で真空乾燥させて、標題生成物を得た（２６．７４ｋｇ、イリドからの収率５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３３（５Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．９４（４Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）及び１．３５（２Ｈ，ｍ）．
【０３３８】
工程７：  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３３９】
【化４５】
0005422020.tif 000047
【０３４０】
アルコール出発物質（２６．６ｋｇ、５７．７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｋｇ）中に溶解し、そして活性炭のカートリッジを通過させた。このアルコール溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．０６ｋｇ、８．６６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１．１ｋｇ、１０９．６３ｍｏｌ）を添加し、続いて４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１８．０ｋｇ、７３．６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｋｇ）中の溶液として、＜２５℃の温度で２０分間にわたり添加した。次に、バッチを３時間熟成し、その後、温度を＜２５℃に保持しながら、水（１１０ｋｇ）を添加した。相を分離し、有機相を水で２回（８０ｋｇｘ２）、次にＨＣｌ水溶液（水中３７ｗｔ％濃ＨＣｌの１５Ｌ（８０ｋｇ））で洗浄した。有機相をジクロロメタン（７５ｋｇ）で希釈し、７２Ｌまで真空蒸留した。次いで、ＭＴＢＥ（１５７ｋｇ）を添加し、バッチを１７０Ｌまで真空蒸留し、生成物を結晶化させた。スラリーを１時間熟成し、次にヘプタン（５８ｋｇ）を、約２０分間にわたって添加し、そしてスラリーを２０℃で１８時間熟成した。熟成したスラリーを、次に濾過し、ヘプタン（２０ｋｇ）及びＭＴＢＥ（４０ｋｇ）で洗浄し、フィルター上で、窒素流を使用して２４時間乾燥させ、標題生成物を得た（３８．３ｋｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２０（２Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ），７．３３（５Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１３（２Ｈ．ｓ），４．５９（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）及び１．３５（２Ｈ，ｍ）．
【０３４１】
工程８：  ベンジル４−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３４２】
【化４６】
0005422020.tif 000048
【０３４３】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（８．６５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、ＤＭＡＣ体積３８ｍＬ中の溶液として）を、ＤＭＡＣ（８０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を１８℃ないし２５℃に維持しながら添加した。溶液を３０分間熟成し、その後に、それはスラリー化した。ＤＭＡＣ（４０ｍＬ）中に溶解された、スルホナート出発物質（２０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、２０℃で１５分間にわたりスラリーに添加し、得られた混合物を４０℃で３．５時間加熱し、そして次に２０℃で一晩放置した。温度を＜３０℃に維持しながら、混合物に水（３５０ｍＬ）を添加した。次に、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）を添加し、そして相を分離した。有機相を、水で３回（３５０ｍＬｘ３）洗浄した。洗浄した有機相を、次に大気圧下で、９０ｍＬの体積まで蒸留し、その後メタンスルホン酸（１０ｍＬ）を添加し、そして溶液を３５−４０℃で８時間加熱した。次いで溶液を２０℃に冷却し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、続いてＤＣＭ（９０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を水（９０ｍＬ）で洗浄し、そして次に溶媒を大気圧下で、アセトニトリル（体積５０ｍＬ）に切り替えた。ｐ−トルエンスルホン酸（４ｇ、生成物アッセイに基づき１当量）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液として、４０℃で添加して、生成物を結晶化させた。次にＭＴＢＥ（４５ｍＬ）を添加し、スラリーを２０℃に冷却し、２０℃で１時間熟成し、そして次に濾過して、標題生成物をモノトシラート結晶性塩として得た（９．８ｇ、５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．２６（５Ｈ，ｍ）及び１．２１（３Ｈ，ｍ）．
【０３４４】
工程９：  ベンジル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３４５】
【化４７】
0005422020.tif 000049
【０３４６】
トシラート塩の形態のベンジル４−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（８．１ｋｇ、１２．６８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０８ｋｇ）中でスラリー化し、その後５ｗｔ％ＮａＨＣＯ３（４２ｋｇ、２５．３６ｍｏｌ）を添加し、そして得られた二相性の混合物を、３０分間激しく攪拌した。相を分離し、そして有機相を水（４０．５ｋｇ）で洗浄した。次に有機相を、大気圧下で約２０Ｌまで蒸留し、続いてＤＣＭ（１０８ｋｇ）を添加した。次にＤＩＰＥＡ（５．２５ｋｇ、４０．５８ｍｏｌ）を添加し、そしてバッチを０−５℃に冷却した。トリホスゲン（３．０１ｋｇ、１０．１４ｍｏｌ）を、温度を＜１０℃に保ちながら、４分割して添加した。３０分後、希釈リン酸溶液（４．９７ｋｇ、水３２ｋｇ中８５ｗｔ％リン酸）を添加し、そしてバッチを２０℃で一晩熟成した。相を分離し、そして有機相を、５ｗｔ％ＮａＨＣＯ３（２６ｋｇ）及び水（２５ｋｇ）で洗浄した。次に有機相を、大気圧下で３０Ｌまで蒸留した。次いで、エタノール（７７ｋｇ）を添加し、続いて種晶（１０ｇ）を添加した。（注：結晶化は、種晶の使用なしでも起こるが、種晶の使用は、典型的には、より一定した生成物及び良好な収率を提供することから好まれる。）スラリーを、３３Ｌの体積まで真空蒸留し、次いでヘプタン（５５ｋｇ）を滴下添加した。次にスラリーを、０℃に冷却し、濾過し、３：１のヘプタン：エタノール（３０Ｌ）で洗浄し、フィルター上で窒素流下で乾燥させて、標題生成物を得た（５．９０ｋｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５（１０Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｄ），４．９２（１Ｈ，ｄ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ），３．３１（１Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄ），２．３８（１Ｈ，ｍ），１．９４（４Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ）及び１．３４（２Ｈ，ｍ）．
【０３４７】
工程１０：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３４８】
【化４８】
0005422020.tif 000050
【０３４９】
ベンジル４−（｛［（２Ｒ，５Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート出発物質（１．９ｋｇ＠９７ｗｔ％）及びＢｏｃ２Ｏ（０．７７６ｋｇ）を、ガラス瓶に装入し、そして固体をＴＨＦ（１５Ｌ）中に溶解した。次に溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（１８４．３ｇ）及び別のＴＨＦ（１０．８Ｌ）と一緒に、水素化反応器に装入した。反応を、４５ｐｓｉｇのＨ２下、２３℃で５時間行なった。ＨＰＬＣ分析により、反応完了を確認した後、溶液を、ソルカフロックを通して濾過して、触媒を除去し、そしてフィルターケークをＴＨＦで洗浄した。次に、濾液及び洗浄液を、真空蒸留により、１０Ｌの体積のＥｔＯＡｃに溶媒切換えした。溶媒切換えの間、約３０ＬのＥｔＯＡｃを使用し、定量蒸留（２０℃の最高温度で１０Ｌ）後のＴＨＦレベルを、プロトンＮＭＲにより、約４ｍｏｌ％ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃであると測定した。得られたＥｔＯＡｃスラリーを、室温で１時間熟成し、その後にヘキサン（４Ｌ）を、室温で１時間にわたり添加した。スラリーをさらに１時間熟成し、その後に上清濃度を測定した（ターゲット：約６ｍｇ／ｇ）。次いで固体を濾過し、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（３ｘ３Ｌ）で洗浄し、そして真空及びＮ２下、室温で乾燥させて、標題生成物を得た（単離収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【０３５０】
工程１１：  スルファートテトラブチルアンモニウム塩
【０３５１】
【化４９】
0005422020.tif 000051
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｋｇ）、ＴＨＦ（３０Ｌ）、２−ピコリン（１．６１Ｌ）、及びピリジン−ＳＯ３錯体（４．５４ｋｇ）を、窒素下でフラスコに装入した。何ら発熱は見られなかった。不均一な混合物を、一晩攪拌した（約１５時間）。次にＤＣＭ（８Ｌ）を添加し、そして混合物を、真空蒸留により濃縮して、約３０ＬのＴＨＦ／ＤＣＭを除去した。追加のＤＣＭ（２８Ｌ）を添加し、続いて水（２０Ｌ）を添加した。フラスコを氷浴中に置き、そしてＫ２ＨＰＯ４（２．２０ｋｇ）を４分間にわたり添加し、続いて水（１Ｌ）ですすいだ。Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（２．９０ｋｇ）を１０分間にわたり添加し、続いて水（４Ｌ）を追加した。二相性の混合物を３０分間攪拌し、その後、底部の有機層を、インラインフィルターを介して、１００Ｌの抽出器に移した。フラスコ内に残留した水層を、追加のＤＣＭ（２ｘ４Ｌ）ですすぎ、次いでこれもまた抽出器に移した。少量の水層（約２Ｌ）もまた既に移されており、２層を分離した。有機層を抽出器に戻し、そして水（１ｘ６Ｌ）で洗浄した；ｐＨは４．５であった。有機層を分離し、そして新たなフラスコに、インラインフィルターを介して装入した。混合物を、真空蒸留により２，２，２−トリフルオロエタノールへ溶媒切換えし（最終体積３４Ｌ）、そしてこのまま次の工程に使用した。カール・フィッシャー滴定による水分含有量は、１９００ｐｐｍであった。
【０３５３】
同じ方法を用いた小規模実験では、溶媒を蒸発させて固体を得て、そこから１ＨＮＭＲデータを収集した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．００（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，９Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３，１２Ｈ）
【０３５４】
工程１２：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３５５】
【化５０】
0005422020.tif 000052
【０３５６】
ＴＦＥ（３４Ｌ）中のＢｕ４Ｎ＋−ＯＳＯ３塩の溶液を、前の工程から推定収率１００％で受け取ったものとして使用した。反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（１．５７Ｌ）を、添加漏斗を介し、１８℃ないし２２℃で１１分間にわたり添加した。得られた白色のスラリーを、一晩（１２時間）攪拌した。ＴＦＥ（約１５Ｌ）を、真空蒸留により除去した。次いで、ＤＣＭ（１５Ｌ）を添加した。１００Ｌの抽出器に、パイロジェンフリー（滅菌）水（３５Ｌ）及びＮａＨＣＯ３（２７４ｇ）を装入し、そして溶液を１３℃に冷却した。反応混合物を、真空により、１１−１３℃の温度で抽出器に移した。反応フラスコを、追加のＤＣＭ（５Ｌ）ですすぎ、そしてこの懸濁液も抽出器に移した。反応混合物を１８．５℃に温め、そして滅菌水（１２Ｌ）を添加して、全ての固体を可溶化した。最終ｐＨは、４．５であった。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２ｘ１６Ｌ）で洗浄した。水層の分析は、２．３８ｋｇ（８３．８％）を示した。
【０３５７】
水層を、清潔なフラスコに装入した。溶液を、真空蒸留により濃縮し、続いてＩＰＡとの共沸蒸留により濃縮した。この時点で、ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ比の１ＨＮＭＲ分析は、水１３．４Ｌ及びＩＰＡ２４．６ｍＬの存在を示した。ＩＰＡ（２２Ｌ）を添加した。白色の結晶性固体を濾過し、そして７：１のＩＰＡ：滅菌水（１６Ｌ）で洗浄し、そして真空及び窒素下、室温で乾燥させて、標題生成物を結晶層間水和物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｈｙｄｒａｔｅ）の形態（水１．５ｗｔ％）で得た。（工程１１及び１２について、収率＝１．７１５ｋｇ、５７．４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ）３．０５−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，４Ｈ）
【０３５８】
実施例１Ｄ
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの結晶性一水和物
【０３５９】
パートＡ：  調製
非晶性（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（１ｇ）及び脱イオン水（５ｍＬ）を、ガラス容器に添加し、そして得られたスラリーを、ＸＲＰＤモニタリング（パートＢ参照）が、別の形態（ｆｏｒｍ）への変換が完了したことを示すまで、室温で攪拌した。次に、結晶性固体を重力濾過により収集し、そして室温で乾燥させた。
【０３６０】
別法として、結晶性水和物が水に可溶性（室温で約５５ｇ／ｍＬ）であるという理由から高収率を生じ得る蒸発除去により、結晶性スラリーを単離してもよい。
【０３６１】
乾燥させることで、結晶を脱水することができ、したがって、真空及び／又は高温を用いる乾燥法は、一般に用いるべきではない。乾燥環境の相対湿度を調整することにより、脱水を最少化又は回避することができる。例えば、結晶を、水分含有量を調整した窒素流（例えば、約４０％ないし約７０％の範囲の相対湿度）を使用して乾燥させ、脱水を回避することができる。
【０３６２】
結晶性水和物はまた、イソプロピルアルコール及び水の混合物中でスラリー化すること、及び上記に示した単離法のいずれかを用いることにより得ることができる。イソプロピルアルコール対水の比は、適切には体積で約７：１である。
【０３６３】
パートＢ：  キャラクタリゼーション
パートＡに記載した方法に従って調製した結晶性一水和物のＸＲＰＤパターンを、ＰＷ３０４０／６０コンソールを具備したフィリップス・パナリティカル（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｐｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ）Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰｒｏＸ線粉末回折装置にて、４ないし４０度２θの連続的スキャンを用いて生成した。銅Ｋ−アルファ１（Ｋα−１）及びＫ−アルファ２（Ｋα−２）放射線を、線源として使用した。実験は、試料を室温で用い、かつ大気に開放して行なった。ＸＲＰＤパターンを、図１に示す。ＸＲＰＤパターンにおける２θ値及び対応する格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）は、以下を包含する：
【０３６４】
【表１】
0005422020.tif 000053
【０３６５】
パートＡに記載した方法に従って調製した結晶性一水和物を、ＴＡインスツルメンツ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ＤＳＣ  Ｑ１０００示差走査熱量計（ＤＳＣ）で、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で、オープンアルミニウムパンにて窒素雰囲気下で分析した。ＤＳＣ曲線（図２参照）は、開始温度２２．５℃の、水分喪失による発熱、及び１８６Ｊ／ｇのエンタルピー変化を示した。分解は、２７０℃より高温で観察される。
【０３６６】
パートＡに記載した方法に従って調製した結晶性一水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡインスツルメンツ  ＴＧＡ  Ｑ５００にて、２５℃から３００℃まで、１０℃／分の加熱速度で窒素下で行なった。ＴＧＡは、１００℃までの４．９ｗｔ％の重量損失を、続いて２７０℃より高温での分解を示した。４．９ｗｔ％の損失は、１モルの化合物あたり１モルの水分損失に対応し、これは一水和物と一致する。
【０３６７】
実施例２
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（４Ｓ）−アゼパン−４−イル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３６８】
【化５１】
0005422020.tif 000054
【０３６９】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５１．７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボキシラート（６９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）溶液、トリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２．５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（５４．７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を連続的に、室温、窒素下で添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、３０Ｘ１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でのＨＰＬＣにより、１５％−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡで、１５分間にわたり溶出して精製し、標題化合物を、凍結乾燥の後に白色固体として得た。
【０３７０】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート
炭素上のパラジウム（１１．８ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート（４９．７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下（バルーン）で３時間攪拌した。ＴＣＬ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、不純な標題化合物を白色の泡沫（４４．８ｍｇ）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３７１】
工程３：  Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム｛［（（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）オキシ］スルホニル｝オキシダニド
ピリジン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート（４０．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の不純な溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（４２．１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、未完了の反応を示した。追加のピリジンを添加し、続いて追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間攪拌した。反応を濾過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして飽和リン酸二水素カリウム水溶液中に懸濁した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。水層を収集し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
【０３７２】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（４Ｓ）−アゼパン−４−イル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド：
無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム｛［（（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）オキシ］スルホニル｝オキシダニド（３０．９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣にエテールを添加し、そして得られた白色沈殿を遠心分離により収集した。沈殿を、フェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化）ｍ／ｅ３６１（Ｍ−Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ；リファレンス無し）（δ，ｐｐｍ）４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．６２−２．１８（ｍ，１２Ｈ）．
【０３７３】
実施例３
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（４Ｒ）−アゼパン−４−イル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３７４】
【化５２】
0005422020.tif 000055
【０３７５】
実施例２の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボキシラートをｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノアゼパン−１−カルボキシラートに置き換えることにより、標題化合物を調製することができる。
【０３７６】
実施例４
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３７７】
【化５３】
0005422020.tif 000056
【０３７８】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４．１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（５５．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を連続的に、室温、窒素下で添加した。反応を、室温で６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、３０Ｘ１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でのＨＰＬＣにより、１５％−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡで、１５分間にわたり溶出して精製して、標題化合物を得た。
【０３７９】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
炭素上のパラジウム（９．１８ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を水素下（バルーン）で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、不純な標題化合物を油として得た。
【０３８０】
工程３：  Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド
ピリジン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（５３．９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブを添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、未完了の反応を示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィーにかけて、未反応の出発物質を回収し、これを再度反応条件下においた。合わせた生成物を、飽和リン酸二水素カリウム水溶液中に懸濁した。得られた混合物を、酢酸エチルで洗浄した。水層を収集し、そして硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
【０３８１】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド：
無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド（２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃において、トリフルオロ酢酸（０．５２５ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、そして得られた白色沈殿を、遠心分離により収集した。フェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ８０ＡカラムでのＨＰＬＣにより精製し、かつ凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化）ｍ／ｅ３３３（Ｍ−Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ；リファレンス無し）（δ，ｐｐｍ）４．５０−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｈ＝７Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．３１−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（１Ｈ，ｍ）．
【０３８２】
実施例５
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−アゾカン−５−イル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３８３】
【化５４】
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【０３８４】
実施例１の方法において、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジンをｔｅｒｔ−ブチル５−アミノアゾカン（ａｍｉｎｏａｚｏｃａｎｅ）−１−カルボキシラートに置き換えることにより、標題化合物を調製することができる。
【０３８５】
実施例６
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３８６】
【化５５】
0005422020.tif 000058
【０３８７】
工程１：  （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５１．５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（６３．４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、及び４−アミノピリジン（１９．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応を、５０℃で１．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応完了を示した。反応混合物を濃縮し、そして、３０Ｘ１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥の後に橙色の固体として得た。
【０３８８】
工程２：  （２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
炭素上のパラジウム（１３．２ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（５２．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；２回の実施を合わせた生成物）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下（バルーン）で５時間攪拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析は、少量の出発物質の残留を示した。追加の触媒（５．６ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物を水素下（バルーン）でさらに１時間攪拌した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
【０３８９】
工程３：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（９．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥した４Ａモレキュラーシーブ及び三酸化ピリジン錯体（２２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。混合物を、４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして固体をジクロロメタン、アセトニトリル、及びメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで粉砕した。残渣を真空下で乾燥させ、飽和リン酸二水素ナトリウム中に溶解し、そしてフェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥後に白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化）ｍ／ｅ３４１（Ｍ−Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ；リファレンス無し）（δ，ｐｐｍ）８．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．２８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０３９０】
実施例７
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３９１】
【化５６】
0005422020.tif 000059
【０３９２】
工程１：  （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（３８．９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（５３．３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、及び２−メトキシ−４−アミノピリジン（２０．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応を、５０℃で１．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応完了を示した。反応混合物を濃縮し、そして３０Ｘ１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥の後に橙色の固体として得た。
【０３９３】
工程２：  （２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
炭素上のパラジウム（１３．４ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（１ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（４３．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下（バルーン）で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応完了を示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を不純の無色の油として得た。
【０３９４】
工程３：  （２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ピリジン（１ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（１１１ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。混合物を、４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして固体をジクロロメタン、アセトニトリル、及びメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで粉砕し、次いで真空下で乾燥させ、飽和リン酸二水素ナトリウム中に溶解し、そしてフェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、白色固体を得て、これをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でさらに精製して、白色固体を得て、これをさらに、フェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥後に白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化）ｍ／ｅ３７１（Ｍ−Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ；リファレンス無し）（δ，ｐｐｍ）８．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．２９−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ）．
【０３９５】
実施例８
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０３９６】
【化５７】
0005422020.tif 000060
【０３９７】
工程１：  （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（３７．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（３８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び２−ジメチルアミノ−４−アミノピリジン（２１．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に、反応を５０℃で１．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応完了を示した。反応混合物を濃縮し、そして３０Ｘ１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を、凍結乾燥の後にオフホワイトの固体として得た。
【０３９８】
工程２：  （２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
炭素上のパラジウム（１０．４ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（４７．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下（バルーン）で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応完了を示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３９９】
工程３：  （２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（９２ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、窒素下で室温で添加した。混合物を、７時間攪拌した。アリコートのＮＭＲ分析は、未完了の反応を示した。追加のピリジン（２ｍＬ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（６０ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物を、窒素下で室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、フェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、不純の生成物を得て、これをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でさらに精製して、標題化合物を、凍結乾燥後に白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化）ｍ／ｅ３８４（Ｍ−Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ；リファレンス無し）（δ，ｐｐｍ）７．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１８（６Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．２９−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ）．
【０４００】
実施例９
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０４０１】
【化５８】
0005422020.tif 000061
【０４０２】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］カルバメート
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２９．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（４１．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、及び４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）アニリン（３０．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応を、６０℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、何ら出発物質の残留がないことを示した。反応混合物を濃縮し、そしてＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
【０４０３】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］カルバメート
炭素上のパラジウム（７．８ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（２ｍＬ）中の工程１の生成物（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、水素下（バルーン）で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応完了を示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、これをトルエンから共沸して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４０４】
工程３：  ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］カルバメート
無水ピリジン（１ｍＬ）中の工程２の生成物（２８．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（６０．３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が約５０％完了したことを示した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（６４．４ｍｇ）を反応混合物に添加し、そして室温で攪拌を継続した。７時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は、大部分が生成物であることを示した。反応混合物を濾過し、そして不溶性固体をジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、残渣をトルエンと共沸して、過剰のピリジンを除去した。このようにして得た粗標題化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４０５】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の工程３からの生成物（３４．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、０℃で、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。固体は全て、トリフルオロ酢酸の添加により直ちに溶解した。溶液を１．５時間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は反応完了を示した。反応を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して、過剰のトリフルオロ酢酸及び有機不純物を除去した。得られた粘着性の固体を、真空下で乾燥させ、フリーザーに一晩貯蔵した。粗生成物を、フェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより精製して、不純の標題化合物を、凍結乾燥後に白色固体として得た。固体をアセトニトリル（３回）で粉砕して、純粋な標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化）ｍ／ｅ３６９（Ｍ−Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３５４（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ；リファレンス無し）（δ，ｐｐｍ）７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．２７−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８１３−１．８９（１Ｈ，ｍ）．
【０４０６】
実施例１０
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（ピペリジン−４−イルアミノ）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−スルホン酸
【０４０７】
【化５９】
0005422020.tif 000062
【０４０８】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン中のフェニルクロロチオノカルボナート（１．２５当量）の溶液を、ジクロロメタン中の、ピリジン（１．２５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、工程２参照）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで氷浴中で冷却し、そして水の添加によりクエンチした。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０４０９】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシラート
ＡＩＢＮ（０．１当量）を、無水ベンゼン中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−［（フェノキシカルボノチオイル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液に添加し、そして得られた混合物を加熱還流した。ベンゼン中の水素化トリブチルスズ（１．２５当量）の溶液を１時間にわたり添加し、そして得られた混合物をさらに３時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０４１０】
工程３：  （２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−スルホン酸
工程２の生成物を、実施例１の工程３の方法に従って硫酸化し、標題化合物を得た。
【０４１１】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（ピペリジン−４−イルアミノ）カルボニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−スルホン酸
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−スルホン酸を、実施例１の工程４の方法に従って脱保護し、標題化合物を得た。
【０４１２】
実施例１１
（４Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（スルホオキシ）−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボキサミド
【０４１３】
【化６０】
0005422020.tif 000063
【０４１４】
実施例１の方法において、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸を、（４Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボン酸に置き換えることにより、標題化合物を調製することができる。
【０４１５】
実施例１２
（４Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−［（４Ｓ）−アゼパン−４−イル］−３−（スルホオキシ）−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボキサミド
【０４１６】
【化６１】
0005422020.tif 000064
【０４１７】
実施例２の方法において、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸を、（４Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボン酸に置き換えることにより、標題化合物を調製することができる。
【０４１８】
実施例１３
（４Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−ピリジン−４−イル−３−（スルホオキシ）−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボキサミド
【０４１９】
【化６２】
0005422020.tif 000065
【０４２０】
実施例６の方法において、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸を、（４Ｒ，６Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボン酸に置き換えることにより、標題化合物を調製することができる。
【０４２１】
実施例１４
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０４２２】
【化６３】
0005422020.tif 000066
【０４２３】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（８８４ｍｇＬ、７．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３８８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（７４２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を連続的に、窒素下、室温で添加した。反応混合物を、室温で週末の間攪拌した。次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残渣を３０ｘ１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム上でのＨＰＬＣにより、１５％−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡで、１５分間にわたり溶出して精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０４２４】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４２５】
炭素上のパラジウム（３３５ｍｇ；１０％Ｐｄ／Ｃ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を水素下（バルーン）で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応完了を示した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を油として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０４２６】
工程３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
ピリジン（１０ｍＬ）中の工程２の生成物（１．１１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、工程２の理論的収量）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（２．５１ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを添加し、そして混合物を濾過した。収集した固体を、ジクロロメタン（４回）で洗浄し、そして合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。
【０４２７】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の工程３の生成物（１．３７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、工程３の理論的収量）の溶液に、０℃、窒素下で、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、そして得られた白色沈殿を、遠心分離により収集した（エーテル粉砕を２回以上繰り返した）。得られた固体を、フェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより、メタノール／水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化モード）ｍ／ｅ３３３（Ｍ−Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ポジティブイオン化）ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ），３５７（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ；リファレンス無し）（δ，ｐｐｍ）４．５１（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（１Ｈ，ｍ）．
【０４２８】
実施例１５
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０４２９】
【化６４】
0005422020.tif 000067
【０４３０】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２．１０８ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（４．０５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、窒素下、室温で５分間攪拌した。次いでジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）を、それに続きジクロロメタン２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１．６６５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、窒素下、室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を、酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（Ｉｓｃｏ）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置−１２０ｇ  シリカゲル、８０ｍＬ／分、２５４ｎＭ、０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを６カラム体積、次に１００％ＥｔＯＡｃを９カラム体積；標題化合物は、１００％ＥｔＯＡｃにおいて溶出）により精製した。純粋な標題化合物を含有する分画を収集し、そして真空中で濃縮して、黄褐色の固体を得た。不純な生成物を含有する分画も収集し、そしてＨＰＬＣ（３０Ｘ１００ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；１０％−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡで１５分間；標題化合物は７０％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡにおいて溶出）により再度精製した。純粋な生成物を含有する分画を合わせ、そして真空中で濃縮した。得られた水性残渣を、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、そして硫酸マグネシウム上で脱水した。真空中で濃縮して白色固体を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーから単離した物質と合わせて、標題化合物を得た。
【０４３１】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（３．０１７５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素上のパラジウム（０．７３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を水素の雰囲気下（バルーン）で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして収集した固体を、メタノールで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そしてトルエンと共沸して、標題化合物を黄色の泡沫として得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。
【０４３２】
工程３：  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
ピリジン（３０ｍＬ）中の工程２の生成物（２．５９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、工程２の理論的収量）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（５．４０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で３時間攪拌し、次いで追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（５．４０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、ジクロロメタンを添加し、そして混合物を濾過した。収集した固体をジクロロメタンで徹底的に洗浄し、そして合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗標題化合物を得た。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。
【０４３３】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の工程３の生成物（３．１３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、工程３の理論的収量）の溶液に、窒素下、０℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、次いで２時間攪拌した。追加のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温でさらに３時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、そして得られた白色沈殿を遠心分離により収集した（エーテル粉砕を２回以上繰り返した）。得られた固体を、フェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより、メタノール／水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物がクリーム色の固体として得られ、これはＮＭＲによれば、ピリジンを約６％含有していた。この不純の生成物を、アセトニトリルで２回、粉砕及び超音波処理して（固体は遠心分離により単離）、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化モード）ｍ／ｅ３６５（Ｍ−Ｈ）．
【０４３４】
実施例１６
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０４３５】
【化６５】
0005422020.tif 000068
【０４３６】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル６−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５３．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（５８．７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、及び６−アミノ−２−Ｎ−ＢＯＣ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５４．８ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を連続的に、窒素下、室温で添加した。次に反応混合物を５０℃で４５分間加熱し、次いで反応生成物を真空中で濃縮した。反応生成物をＨＰＬＣ用の溶出液（２：１：１  ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＳＯ／水）中に溶解するという試みは成功しなかったため、水層とジクロロメタンとの間でそれを分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮し、そして別の精製用に取っておいた。水層も収集し、そしてＨＰＬＣ（３０Ｘ１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５％−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡで１５分間；標題化合物は８０％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡにおいて溶出）により精製した。標題化合物を含有する分画を一晩凍結乾燥して、標題化合物を白色の粘着性の固体として得た。粗生成物の分配からの有機層は、調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン  シリカゲルプレート、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、標題化合物を得た。標題化合物の双方のバッチを合わせ、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４３７】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル６−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（４ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）中の工程１の生成物（７９．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素上のパラジウム（１８ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応がまだ完全には完了していないことを示し、そのため、追加の１０％炭素上のパラジウム（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）でさらに６時間攪拌した。反応混合物を、マイクロフィルターを通して濾過し、そして収集した固体をメタノールで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、トルエンと共沸して、標題化合物を明褐色の油として得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。
【０４３８】
工程３：  ｔｅｒｔ−ブチル６−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ピリジン（１．５ｍＬ）中の工程２の生成物（６４．６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（１２９．５ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で、週末の間攪拌した。次にジクロロメタンを添加し、そして混合物を濾過した。収集した固体を、ジクロロメタンで徹底的に洗浄し、そして合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗標題化合物を得た。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。
【０４３９】
工程４：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の工程３の生成物（７７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、工程３の理論的収量）の溶液に、窒素下、０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣にエーテルを添加し、そして得られた白色沈殿を遠心分離により収集した（エーテル粉砕を２回以上繰り返した）。得られた固体を、フェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより、メタノール／水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化モード）ｍ／ｅ３９５（Ｍ−Ｈ）．
【０４４０】
実施例１７
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−（５−ピペリジン−４−イルピリジン−２−イル）−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
【０４４１】
【化６６】
0005422020.tif 000069
【０４４２】
工程１：  （２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（１７．６６ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（０．４００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５０４ｍｌ、３．６２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（０．４３３ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）、及び２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．３１１ｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）を連続的に、窒素下、室温で添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで質量直結ＨＰＬＣ（３０Ｘ１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム；５ミクロン；５０ｍｌ／分；アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで１５分間）で精製した。標題化合物を含有する分画を、真空下で濃縮し、次に一晩凍結乾燥して、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０４４３】
工程２：  ６−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３’，６’−ジヒドロ−３’，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２１５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を、反応バイアル中の工程１の生成物（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）に添加し、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（０．８６９ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．８９９ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、次に、予熱した７０℃の油浴中に短時間置き、次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（０−５０％を１５００ｍＬ以上で、次に５０−１００％を７５０ｍＬ以上）で溶出して精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
【０４４４】
工程３：  ４−［６−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
酢酸エチル（６ｍｌ）中の工程２の生成物（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％炭素上のパラジウム（９．９７ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で一晩攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０４４５】
工程４：  ４−［６−（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ピリジン（１．５ｍｌ）中の工程３の生成物（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン（５３．６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を、暗中で、窒素下、室温で添加した。反応混合物を、週末の間攪拌し、次いで濾過した（収集した固体をジクロロメタンで充分に洗浄した）。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０４４６】
工程５：  （２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−（５−ピペリジン−４−イルピリジン−２−イル）−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の工程４の生成物（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；工程４の理論的収量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．００５１３ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、エーテルで粉砕して、過剰のトリフルオロ酢酸及び有機可溶性不純物を除去した。得られた固体を、乾燥させ、水中に溶解し、そしてフェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより、メタノール／水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化モード）ｍ／ｅ４２４（Ｍ−Ｈ）．
【０４４７】
実施例１８
ピペリジン−４−イルメチル（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート
【０４４８】
【化６７】
0005422020.tif 000070
【０４４９】
工程１：  ［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６９．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を連続的に、無水ジクロロメタン中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（フェニルメトキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
【０４５０】
工程２：  ［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート
メタノール中の工程１からの生成物（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％炭素上のパラジウム（６．７４ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で一晩攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０４５１】
工程３：［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート
無水ピリジン（１ｍＬ）中の工程２からの生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄ピリジン（１０４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで濾過した（収集した固体を、ジクロロメタンで充分に洗浄した）。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０４５２】
工程４：  ピペリジン−４−イルメチル（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート
ＴＦＡを、工程３の生成物に、窒素下、０℃で添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、過剰のトリフルオロ酢酸及び有機可溶性不純物を除去した。得られた固体を乾燥させ、水中に溶解し、そしてフェノメネックス  シナジー  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ８０Ａカラム上でのＨＰＬＣにより、メタノール／水で溶出して精製し、そして凍結乾燥して標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ネガティブイオン化モード）ｍ／ｅ３６２（Ｍ−Ｈ）．
【０４５３】
実施例１９−５６
【０４５４】
実施例１Ａに示した方法を用いて、以下の化合物を調製し、これにおいて、工程１の４−アミノ−１−ＢＯＣピペリジンの代わりに、表示したアミン出発物質で置き換えた。
【０４５５】
【化６８−１】
0005422020.tif 000071
【０４５６】
0005422020.tif 000072
【０４５７】
【化６８−３】
0005422020.tif 000073
【０４５８】
【化６８−４】
0005422020.tif 000074
【０４５９】
【化６８−５】
0005422020.tif 000075
【０４６０】
【化６８−６】
0005422020.tif 000076
【０４６１】
【化６８−７】
0005422020.tif 000077
【０４６２】
【化６８−８】
0005422020.tif 000078
【０４６３】
実施例５７−９０
【０４６４】
実施例６に示した方法を用いて、実施例５７−７７及び８０−９０の化合物を調製し、これにおいて、工程１の４−アミノピリジンの代わりに、表示したアミン出発物質で置き換えた。実施例１７に示した方法を用いて、実施例７８及び７９の化合物を調製し、これにおいて、工程１の２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに、表示したピリジン出発物質で置き換えた。
【０４６５】
【化６９−１】
0005422020.tif 000079
【０４６６】
【化６９−２】
0005422020.tif 000080
【０４６７】
【化６９−３】
0005422020.tif 000081
【０４６８】
【化６９−４】
0005422020.tif 000082
【０４６９】
【化６９−５】
0005422020.tif 000083
【０４７０】
【化６９−６】
0005422020.tif 000084
【０４７１】
【化６９−７】
0005422020.tif 000085
【０４７２】
【化６９−８】
0005422020.tif 000086
【０４７３】
実施例９１−１１７
【０４７４】
実施例１８に示した方法を用いて以下の化合物を調製し、これにおいて、工程１のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに、表示したアルコール出発物質で置き換えた。
【０４７５】
【化７０−１】
0005422020.tif 000087
【０４７６】
【化７０−２】
0005422020.tif 000088
【０４７７】
【化７０−３】
0005422020.tif 000089
【０４７８】
【化７０−４】
0005422020.tif 000090
【０４７９】
【化７０−５】
0005422020.tif 000091
【０４８０】
【化７０−６】
0005422020.tif 000092
【０４８１】
実施例１１８
酵素活性：ＩＣ５０の測定
【０４８２】
クラスＣの酵素活性は、分光光度アッセイで、試験阻害剤の存在下で、市販の基質、ニトロセフィンに対し測定した。酵素ＡｍｐＣ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、及び基質は、１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７）中に溶解した。緩衝液はまた、０．００５％  ＢＳＡを含有していた。試験阻害剤は、ＤＭＳＯ中に溶解し、そしてアッセイでは１：２０に希釈し、最終濃度の範囲は５０μＭないし０．０００２μＭとした。９６ウェルマイクロプレート中で、試験阻害剤を、β−ラクタマーゼ酵素と共に、室温で４０分間インキュベートし、基質溶液を添加し、そしてインキュベーションをさらに４０分間継続した。分光光度分析用反応を、２．５Ｎ  酢酸の添加によりクエンチし、そして４９２ｎｍの吸収を測定した。ＩＣ５０値は、阻害剤濃度に対する酵素阻害の片対数プロットから、４−パラメータフィットを用いて作成した曲線によって測定した。
【０４８３】
クラスＡの酵素活性は、酵素ＫＰＣ−２（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）でＡｍｐＣを置き換えたことを除いて、クラスＣの酵素について上記に示したのと同じ試験プロトコールを用いて測定した。
【０４８４】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて、クラスＣ及びクラスＡのβ−ラクタマーゼの阻害を示した。例えば、実施例１、２、４、及び６−９の化合物をこのアッセイにおいて試験して、表２に示したＩＣ５０値をもつことが判明した。表３は、他の例示的な化合物についてのアッセイデータを含む。
【０４８５】
相乗作用アッセイプロトコール
このアッセイは、問題の抗生物質に通常は抵抗性の細菌株に対して、β−ラクタム系抗生物質のＭＩＣを、２分の１、４分の１、８分の１、１６分の１、及び３２分の１まで低減するのに要するβ−ラクタマーゼ阻害剤の濃度を測定する。このことは、ＢＬＩ（β−ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を、マイクロタータープレートを横切る連続希釈において滴定し、同時に、抗生物質を、マイクロタータープレートを下降する連続希釈において滴定し、そして次に、プレートに問題の細菌株を接種して、細菌を一晩増殖させること、によって達成される。このマイクロプレートチェッカーボードの各々のウェルは、阻害剤と抗生物質との様々な濃度の組合せを含有し、これら二つの間のいかなる相乗作用も充分に測定できるようにする。
【０４８６】
細菌株／抗生物質の組合せ：
ＣＬ５７０１（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｐａ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
ＭＢ２６４６（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ；Ｐ９９）／セフタジジム、
ＣＬ５５１３（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；ＳＨＶ−５）／セフタジジム
ＣＬ６１８８（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｏｘａ４０）／イミペネム
ＣＬ６５６９（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；ＫＰＣ−２）／イミペネム
ＣＬ５７６１（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；ＫＰＣ−３）／イミペネム
ＣＬＢ２１６４８（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ；Ａｂ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
【０４８７】
一般的なチェッカーボード法：
１．  ＭＩＣ２０００マイクロタイタープレートの行Ｂ−Ｈの全てのウェルに、ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ  １００μＬを満たす。
２．  ＭＩＣ２０００マイクロタイタープレートの行Ａの全てのウェルに、２倍ＭＨＢＩＩ＋２％ＤＭＳＯ  １００μＬを満たす。
３．  所望の終濃度の４倍の抗生物質  １００μＬを、ＭＩＣ２０００プレートのウェルＡ１に添加する。
４．  所望の終濃度の２倍の抗生物質  １００μＬを、ＭＩＣ２０００プレートのウェルＡ２−Ａ１２に添加する。
５．  １００μＬを、各ＭＩＣ２０００プレートの行Ａから行Ｇまで、連続的に希釈する。
６．  １００μＬを、各ＭＩＣ２０００プレートの行Ｇの各ウェルから除去する。
７．  所望の終濃度の２倍の阻害剤（ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ中）  １００μＬを、マイクロタータープレートの列１の全てのウェルに添加する。
８．  １００μＬを、各ＭＩＣ２０００プレートの列１から列１１まで、連続的に希釈する。
９．  １００μＬを、各ＭＩＣ２０００プレートの列１１の各ウェルから除去する。
１０．  ＭＩＣ２０００イノキュレータを用いて、試験するべき株の一晩増殖物（ＴＳＢ中）をプレートに接種する。
１１．  プレートを、３７℃に約２０時間放置し、そして増殖を目視によりスコアする。
【０４８８】
培地（ＤＭＳＯの添加に先立ち、オートクレービングによって全てを滅菌する）：
【０４８９】
【化７１】
0005422020.tif 000093
【０４９０】
ＴＳＢ
トリプチケース・ソイブロス（ＢＢＬ（登録商標））を、ボトルに指示された通りに調製した。
【０４９１】
相乗作用は、β−ラクタマーゼ阻害剤の不在下で試験した抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）の、β−ラクタマーゼ阻害剤の存在下で試験した同じ抗生物質のＭＩＣに比較した比率として表してよい。比率１は、β−ラクタマーゼ阻害剤が抗生物質の効力に対し、何ら影響をもたないことを示す。１よりも大きい比率は、β−ラクタマーゼ阻害剤が、抗生剤と同時投与された場合、相乗作用をもたらすことを示す。本発明の好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、少なくとも約２の相乗的比率を示し、さらに好適な化合物は、少なくとも約４の、なおさらに好適には、少なくとも約８の、かつ最も好適には、少なくとも約１６の比率を示す。別法として、相乗作用は、再度、抗生物質のＭＩＣを低下させるＢＬＩの濃度を利用して、倍数（ｆａｃｔｏｒ）として表わしてもよい。したがって、もし抗生物質のＭＩＣが２０μｇ／ｍＬであり、かつ１．５μＭ濃度のＢＬＩがＭＩＣを５μ／ｍＬに低下させたなら、相乗作用は、１．５μＭのＢＬＩにおいて、４倍又は「４倍の相乗作用」である。
【０４９２】
本発明の代表的な化合物は、相乗作用を示す。例えば、実施例１、２、４、及び６−９の化合物は、約１００μＭ以下の範囲において、２倍の相乗作用濃度をもつことが測定された。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株ＣＬ５７０１及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株ＣＬ６５６９に対する、実施例１、２、４、及び６−９の相乗作用濃度を、表２に示す。
【０４９３】
【表２】
0005422020.tif 000094
【０４９４】
表３中のデータは、表２におけるのと同じ酵素を用いて同じ方法で作成したと考えられる。表３の実施例２、６、７、及び８は、表２においてそれらの実施例に示されたデータと重複しているが、但し、表３における実施例７及び８のＡｍｐＣ  ＩＣ５０値が、１１ｎＭ及び１６ｎＭであるのに対し、それらにそれぞれ対応する表２の実施例については１．１ｎＭ及び１．６ｎＭであり、また、表３における実施例８のＫＰＣ−２  ＩＣ５０値が１６ｎＭであるのに対し、表２では１．６ｎＭであることを除く。
【０４９５】
更に、表２の実施例１の化合物及び表３の実施例１Ａの化合物は同一の化合物である。表２の実施例１及び表３の実施例１ＡのＫＰＧ−２  ＩＣ５０値はそれぞれ、２０８ｎＭ及び２１０ｎＭである。これら２つの値は別々のランで得られてもよく、あるいは同一のランからのデータを表すかもしれない。
【０４９６】
【表３】
0005422020.tif 000095
【０４９７】
【表３−２】
0005422020.tif 000096
【０４９８】
【表３−３】
0005422020.tif 000097
【０４９９】
【表３−４】
0005422020.tif 000098
【０５００】
上記の明細書は、例示を目的として提供した実施例によって、本発明の原則を教示したものであるが、本発明の実施は、全ての通常の変形、改変、及び変更を包含し、それらは以下のクレームの範囲内にある。本明細書に引用した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全てが引用例として本開示に援用され、ここで何らかの不一致がある場合には、本開示が支配するものとする。
【図１】
0005422020.tif 000099
【図２】
0005422020.tif 000100