(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005416768.tif 000066
［式中、
Ｌ1はＣＮであり、
ＲcはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から選択され、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ8は水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
ＺはＮ及びＣＨからなる群から選択され、
ｎは１又は２であり、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される］
の化合物及びその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
【化２】
0005416768.tif 000067
ＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれ独立して窒素保護基である式（Ｖ）の化合物をＬＧ1が脱離基である式（ＶＩ）の化合物と、第一の有機溶媒中で、かつＬＧ1が−ＯＨである場合にはカップリング剤系の存在下に反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせ；
【化３】
0005416768.tif 000068
前記式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じさせ；そして
【化４】
0005416768.tif 000069
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と、第二の有機溶媒中で反応させて、Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21からなる群から選択され、ここで、各Ｒ20は独立して
Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここで、Ｒ21はＣ1〜4アルキル及びベンジルからなる群から選択される、対応する前記式（Ｉ）の化合物を生じさせることを含んでなる方法。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｓ）
【化５】
0005416768.tif 000070
の化合物を製造する方法であって、
【化６】
0005416768.tif 000071
ＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれ独立して窒素保護基である式（Ｖ）の化合物をＬＧ1が脱離
基である式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と、第一の有機溶媒中で、かつＬＧ1が−ＯＨである場
合にはカップリング剤系の存在下に反応させて、対応する式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を生じさせ；
【化７】
0005416768.tif 000072
前記式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護して、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を生じさせ；そして
【化８】
0005416768.tif 000073
前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を式（ＩＸ−Ｓ）の化合物と、第二の有機溶媒中で反応させて、Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21からなる群から選択され、ここで、各Ｒ20基
は独立してＣ1〜4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここで、Ｒ21は、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルからなる群から選択される、対応する前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生じさせることを含んでなる方法。
【請求項３】
ＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれＣＢｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物においてＬＧ1がヒドロキシである、請求項２に記載の方
法。
【請求項５】
前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が１．０モル当量の量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記カップリング剤系がＤＩＡＤ及びＰＰｈ3であり、前記カップリング剤系が１．２モル当量の量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記第一の有機溶媒が２−メチル−ＴＨＦである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｖ）の化合物を５℃で前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を、前記式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物をＰｄ／Ｃ触媒の存在下で水素ガスと反応させることにより脱保護する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物においてＸが−Ｎ（ＣＨ3）2である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物が１．５モル当量の量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記第二の有機溶媒がエタノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物をほぼ還流温度で前記式（ＩＸ−Ｓ）の化合物と反応させる、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＸＸ）：
【化２９】
0005416768.tif 000074
［式中、
各Ｒ0は水素又は窒素保護基であり、前記２つのＲ0基は同一であり、
Ｒ8は水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
ＺはＮ及びＣＨからなる群から選択され、
ｎは１又は２であり、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10の各々が水素であり、ｎが１又は２であり、かつＲ11がメチルである場合には、Ｒ0は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ3以外の窒素保護基である］
の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＺがＣＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記式（ＸＸ）の化合物が式（ＸＸ−Ｓ）
【化３０】
0005416768.tif 000075
の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ0が水素及びベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）からなる群から選択され、前記
２つのＲ0が同一である、請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターの合成における中間体として有用な置換ピリミジン誘導体の製造のための新規方法及びＨ4モジュレーター合成における新規中間体を目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0005416768.tif 000002
［式中、
Ｌ1はＣＮであり、
ＲcはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル及びシクロブチルよりなる群から選択され、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ8は水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
ＺはＮ及びＣＨよりなる群から選択され、
ｎは１又は２であり、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される］
の化合物及びその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
【０００４】
【化２】
0005416768.tif 000003
【０００５】
ＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれ独立して窒素保護基である式（Ｖ）の化合物をＬＧ1が脱離基である式（ＶＩ）の化合物と、第一の有機溶媒中で、かつＬＧ1が−ＯＨである場合にはカップリング剤系の存在下に反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせ；
【０００６】
【化３】
0005416768.tif 000004
【０００７】
式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じさせ；そして
【０００８】
【化４】
0005416768.tif 000005
【０００９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と、第二の有機溶媒中で反応させて、Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21よりなる群から選択され、ここで、Ｒ20基は同一でもよく又は互いに異なっていてもよく、そのため、このような各Ｒ20は独立して他のＲ20から選択され、そのような選択はＣ1〜4アルキル置換基よりなる群から行われるか（簡潔に表現すると、各Ｒ20は独立してＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される）、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここで、Ｒ21は、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルよりなる群から選択される、対応する式（Ｉ）の化合物を生じさせることを含んでなる方法を目的とする。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）
【００１１】
【化５】
0005416768.tif 000006
の化合物を製造する方法であって、
【００１２】
【化６】
0005416768.tif 000007
【００１３】
ＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれ独立して窒素保護基である式（Ｖ）の化合物をＬＧ1が脱離基である式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と、第一の有機溶媒中で、かつＬＧ1が−ＯＨである場合にはカップリング剤系の存在下に反応させて、対応する式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を生じさせ；
【００１４】
【化７】
0005416768.tif 000008
【００１５】
式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護して、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を生じさせ；そして
【００１６】
【化８】
0005416768.tif 000009
【００１７】
式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を式（ＩＸ−Ｓ）の化合物と、第二の有機溶媒中で反応させて、Ｘが−Ｎ（Ｒ20］2及び−ＯＲ21よりなる群から選択され、ここで、Ｒ20基は同一でもよく、又は互いに異なっていてもよく、そのため、このような各Ｒ20は独立して他のＲ20から選択され、そのような選択はＣ1〜4アルキル置換基よりなる群から行われか（簡潔に表現すると、各Ｒ20は独立してＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される）、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここで、Ｒ21は、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルよりなる群から選択される、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生じさせることを含んでなる方法を目的とする。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）
【００１９】
【化９】
0005416768.tif 000010
［式中、
Ｌ1はＣＮであり、
ＲcはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル及びシクロブチルよりなる群から選択され、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ8は水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
ＺはＮ及びＣＨよりなる群から選択され、
ｎは１又は２であり、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される］
の化合物及びその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
【００２０】
【化１０】
0005416768.tif 000011
【００２１】
Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21よりなる群から選択され、ここでＲ20基は同一でもよく又は互いに異なっていてもよく、そのため、このような各Ｒ20は独立して他のＲ20から選択され、そのような選択はＣ1〜4アルキル置換基よりなる群から行われるか（簡潔に表現すると、各Ｒ20は独立してＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される）、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここで、Ｒ21は、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルよりなる群から選択される式（ＩＸ）の化合物をＰＧ3が窒素保護基である（Ｘ）の化合物と、第一の有機溶媒中で反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を生じさせ；
【００２２】
【化１１】
0005416768.tif 000012
【００２３】
式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ−Ａ）の化合物と、カップリング剤系の存在下に、第二の有機溶媒中で反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じさせ；そして
【００２４】
【化１２】
0005416768.tif 000013
【００２５】
式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ）の化合物を生じさせることを含んでなる方法を更に目的とする。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）
【００２７】
【化１３】
0005416768.tif 000014
の化合物を製造する方法であって
【００２８】
【化１４】
0005416768.tif 000015
【００２９】
Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21よりなる群から選択され、ここで、Ｒ20基は同一でもよく又は互いに異なっていてもよく、そのため、このような各Ｒ20は独立して他のＲ20から選択され、そのような選択はＣ1〜4アルキル置換基よりなる群から行われるか（簡潔に表現すると、特に指定しない限り、より拡張した形で与えられようとも与えられなかろうとも、本明細書で使用される簡略形の代入表現では、各Ｒ20は独立してＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される）、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここで、Ｒ21はＣ1〜4アルキル及びベンジルよりなる群から選択される式（Ｉ−Ｘ）の化合物をＰＧ3が窒素保護基である式（Ｘ）の化合物と、第一有機溶媒中で反応させて、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を生じさせ；
【００３０】
【化１５】
0005416768.tif 000016
【００３１】
式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｂ）の化合物と、カップリング剤系の存在下で、第二の有機溶媒中で反応させて、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生じさせ；そして
【００３２】
【化１６】
0005416768.tif 000017
【００３３】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生じさせることを含んでなる方法を目的とする。
【００３４】
本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品を更に目的とする。
【００３５】
本発明は、式（Ｉ）
【００３６】
【化１７】
0005416768.tif 000018
［式中、
Ｌ1はＣＮであり、
ＲcはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル及びシクロブチルよりなる群から選択され、
Ｒ6は水素であり、
Ｒ8は水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
ＺはＮ及びＣＨよりなる群から選択され、
ｎは１又は２であり、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される］
の化合物及びその製薬学的に許容される塩を更に目的とする。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）
【００３７】
【化１８】
0005416768.tif 000019
の化合物及びその製薬学的に許容される塩を目的とする。
【００３８】
本発明は、式（ＸＩＩ）
【００３９】
【化１９】
0005416768.tif 000020
［式中、
ＰＧ3は窒素保護基であり、
Ｌ1はＣＮであり、
ＲcはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル及びシクロブチルよりなる群から選択され、
Ｒ8は水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
ＺはＮ及びＣＨよりなる群から選択され、
ｎは１又は２であり、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される］
の化合物及びその製薬学的に許容される塩を更に目的とする。一実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩ−Ｓ）
【００４０】
【化２０】
0005416768.tif 000021
［式中、ＰＧ3は式（ＸＩＩ）の化合物に関してと同様に定義される］の化合物及びその製薬学的に許容される塩を目的とする。
【００４１】
本発明は、式（ＸＩ）
【００４２】
【化２１】
0005416768.tif 000022
［式中、ＰＧ3は窒素保護基であり、ＲcはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ3、シクロプロピル及びシクロブチルよりなる群から選択される］の化合物及びその製薬学的に許容される塩を更に目的とする。一実施形態では、本発明は、式（ＸＩ−Ｓ）
【００４３】
【化２２】
0005416768.tif 000023
［式中、ＰＧ3は式（ＸＩ）の化合物に関してと同様に定義される］の化合物及びその製薬学的に許容される塩を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩ−Ｓ）［式中、ＰＧ3は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3よりなる群から選択される］の化合物及びその製薬学的に許容される塩を目的とする。
【００４４】
本発明は、式（ＸＸ）
【００４５】
【化２３】
0005416768.tif 000024
［式中、
Ｒ0は水素又は窒素保護基であり、２つのＲ0基は同一であり、
Ｒ8は水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
ＺはＮ及びＣＨよりなる群から選択され、
ｎは１又は２であり、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択され、
ただし、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10の各々が水素であり、ｎは１又は２であり、かつＲ11がメチルである場合には、Ｒ0は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ3以外の窒素保護基である（すなわち、Ｒ0は水素でも−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3でもない）］の化合物を更に目的とする。
【００４６】
及びこれらの製薬学的に許容される塩を更に目的とする。式（ＸＸ）の化合物は、Ｒ0が窒素保護基である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物に対応し、Ｒ0が水素である場合には、式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応し、それゆえに、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。一実施形態は、本発明は、式（ＸＸ−Ｓ）
【００４７】
【化２４】
0005416768.tif 000025
［式中、Ｒ0は式（ＸＸ）の化合物に関してと同様に定義される］の化合物及びその製薬学的に許容される塩を目的とする。本発明の別の実施形態では、Ｒ0は水素又は窒素保護基よりなる群から選択され、ここで、窒素保護基は、ＣＢｚ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ及びＡｌｌｏｃよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ0は水素及びＣＢｚよりなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）
【００４９】
【化２５】
0005416768.tif 000026
［式中、Ｌ1、ＲC、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ及びｎは本明細書に定義されている通りである］の化合物を目的とし、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を更に目的とする。本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、米国特許出願公開第２００７０２４４１２６（Ａ１）号（２００７年１０月１８日公開）に記載されているようなベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンといった、ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターの合成における中間体として有用である。本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体、より詳細には、本明細書に定義されているような、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物を更に目的とする。
【００５０】
本発明の一実施形態では、ＺはＣＨである。本発明の別の実施形態では、ｎは１である。本発明の更に別の実施形態では、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ水素である。本発明の更に別の実施形態では、Ｒ11はメチルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｓ）
【００５１】
【化２６】
0005416768.tif 000027
の化合物又はその製薬学的に許容される塩である。当業者であれば、式（ＩＳ）の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ8は水素であり、Ｒ9は水素であり、Ｒ10は水素であり、ＺはＣＨであり、ｎは１であり、Ｒ11はメチルである］の化合物に対応することが理解される。
【００５２】
本発明は、以下の用語集及び実施例を含む、以下の発明を実施するための形態を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「包含」、「含有」及び「含んでなる」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００５４】
用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号「／」で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
【００５５】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１２の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００５６】
【化２７】
0005416768.tif 000028
【００５７】
特定の基が「置換される」（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなど）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、又は１〜３個の置換基、又は１〜２個の置換基を有してもよい。
【００５８】
置換基に関して、用語「独立して」とは１より多くのそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００５９】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００６０】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべくエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。こうした異性体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲に包含されるものである点は理解されるべきである。化合物がエナンチオマーとして存在する一実施形態では、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、例えば、約９０％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。別の例では、化合物は、約９５％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。別の例では、化合物は、約９８％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。更に別の例では、化合物は、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、例えば、約９０％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。別の例では、化合物は、約９５％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。別の例では、化合物は、約９８％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。更に別の例では、化合物は、約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００６１】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６２】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、下式の基を指す。
【００６３】
【化２８】
0005416768.tif 000029
【００６４】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００６５】
【表１】
0005416768.tif 000030
【００６６】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６７】
本明細書により広範に提供されるように、「反応する」及び「反応させる」といった用語は、（ａ）このような化学成分の実際に示された形態と、（ｂ）その化合物が取り上げられたときに考慮されている媒体におけるこのような化学成分の形態のいずれかと、のいずか１つである化学成分に関して本明細書で使用される。
【００６８】
当業者であれば、特に指示がない限り、反応工程は、所望の生成物を提供するために、好適な条件下で既知の方法に従って行われることを理解するであろう。当業者は更に、本明細書に提示された明細書及び「特許請求の範囲」において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）が方法の１つ超の工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを理解するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程が様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、好適な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを理解するであろう。
【００６９】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」が明確に使用されていてもされてなくても、本明細書で与える各量は、実際に与えられる量を指し、そしてそのように与えられた値に関する実験的及び／又は測定条件による近似も含め、当該技術分野の通例の技術に基づき合理的に推定されるそのように与えられた量の近似を指すことも意味すると理解される。
【００７０】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されていようといまいと、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【００７１】
好適な溶媒、塩基、反応温度並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者であれば、これらの例の列挙は、例示的目的のために提供されており、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを理解するであろう。
【００７２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生じさせない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例にはＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。このような反応における脱離基は周知であり、当業者の知識内にあるが、いくつかの例示的な好適例はここに与えられ、これらには、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシレート、シアノ及びトリフレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合することで、かかる窒素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。例示的に好適な窒素保護基には、カルバメート（これは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ部分を含有する基であり、式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−及び２，２，２−トリクロロエチルである）、アミド（これは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’部分を含有する基であり、式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル及びｔ−ブチル（ピバロール）である）、Ｎ−スルホニル誘導体（これは−ＳＯ2−Ｒ”部分を含有する基であり、式中、Ｒ”は、例えば、メチル、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンである）が挙げられるが、これらに限定されない。保護基の選択は、当該技術分野の通常の技術の範囲内であり、非常に様々なこのような基、これらの入手方法及びこれらの挙動は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３などの標準的な参照文献に与えられている。
【００７５】
本発明による化合物の製造方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で製造されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより製造することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００７６】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感又は反応性基を保護する必要がありそして／又はその方が望ましい可能性がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７に記載されているものなどの従来の保護基により達成され得る。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００７７】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の製造に有用となり得る。化合物の好適な製薬学的に許容される塩には酸付加塩を含み、これは例えば化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、カルボン酸又はリン酸のような製薬学的に許容され得る酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その好適な製薬学的に許容される塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び好適な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００７８】
したがって、代表的な製薬学的に許容される塩には以下のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられるが、これらには限定されない。
【００７９】
製薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な酸には、以下のもの：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロシ（hydrocy）−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン（nicotinc）酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
製薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な塩基には、以下のもの：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
その形態の１つを取り上げることによる本明細書での化学物質への言及は、（ａ）このような化学成分の実際に示された形態と、（ｂ）その化合物が取り上げられたときに考慮されている媒体におけるこのような化学成分の形態のいずれかと、のいずか１つへの言及を表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨの如き化合物を言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ-(sol)の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は固体状化合物を指し、これは例えば、錠剤又は他のある種の固体状の製薬学的組成物又は製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ-(sol)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するかあるいは媒体中で解離を起こしたと思われるときにＲ−ＣＯＯ-を生じさせる他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に接触させる」などの如き表現は、そのような接触を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨにこのような物質を接触させることを指す。また別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物と反応させる」などのような表現は、（ａ）かかる反応が起こる媒体中において存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）かかる反応が起こる媒体中において存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、かかる物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨもこのような同じ媒体中に存在することでその物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ-(aq)［ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す］などの如き種に接触すると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンの中の窒素員及び当該化合物が入っている媒体中で公知様式に従って相互作用又は変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトンが含まれる。別の実施形態では、明確に両性イオンの形態で命名されていなくとも、両性イオンを形成することが知られる化合物は、参照により本明細書にその両性イオン性化合物が包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、良く知られ定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この点に関して、名称「両性イオン」は、分子化合物についてのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）の辞書（例えば、��ｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｃｈｅｂｉ／ｉｎｉｔ．ｄｏにあるそのオンラインバージョン）により、識別名「ＣＨＥＢＩ：２７３６９」を割り当てられている。一般的に良く知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。場合によっては、これらの化合物は、用語「分子内塩」により示される。他のソースは、これらの化合物を「双極イオン」（dipolar ions）として示しているが、この用語は更に他の情報源からは誤称と見なされている。特異的な例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。既知の確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、内塩及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン化合物の構造は本明細書には示されない。しかしながら、これらは、本明細書で言及される化合物がこのような両性イオンを形成できるときには、本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒体中での相互作用及び変換がいかなる当業者にも周知であるため、所与のこの件についての更なる例は本明細書には提供されない。
【００８２】
本発明は、以下のスキーム１に概要を述べるような、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【００８３】
【化２９】
0005416768.tif 000031
【００８４】
したがって、ＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれ独立してＣＢｚ、ＢＯＣ、Ｔｒｏｃ又はＡｌｌｏｃなどの好適に選択された窒素保護基であり、例えばＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれＣＢｚである、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物を、ＬＧ1がＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はメシラートなどの好適に選択された脱離基であり、例えばＯＨである式（ＶＩ）の好適に置換された化合物［式（ＶＩ）の化合物は、例えば約１．０〜約１．２モル当量の範囲内の量、例えば約１．０１モル当量の量で存在する］と、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの第一の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、例えば２−メチル−ＴＨＦ中で、約−１０℃〜ほぼ室温の範囲内の温度、例えば約５℃で、かつＬＧ1がＯＨである場合には、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ3、ＤＥＡＤとＰＰｈ3又はＡＤＤＰとＰＢｕ3といった好適に選択されたカップリング剤系［カップリング剤系のＰＰｈ3は所望により固体支持体上に存在し、カップリング剤系は、例えば約１．０〜約１．４モル当量の範囲内、例えば１．２モル当量の量で存在する］、例えばＤＩＡＤ及びＰＰｈ3の存在下に反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせる。
【００８５】
本発明の一実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2は同一であり、ＣＢｚ又はＢＯＣなどの好適に選択された窒素保護基である。本発明の別の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2は同一の窒素保護基であり、それぞれＣＢｚである。
【００８６】
式（ＶＩＩ）の化合物は既知の方法により脱保護されて、遊離塩基として、又はその対応する塩形態として（例えば、対応するＨＣｌ塩として）、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じさせる。例えば、ＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれＣＢｚである式（ＶＩＩ）の化合物は、水素ガスと、約４１３．７ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の圧力で、エタノールなどの溶媒中で、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下に反応させることにより脱保護される。
【００８７】
遊離塩又はその塩形態として（例えば、その対応するＨＣｌ塩として）、式（ＶＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（ＩＸ）［Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21よりなる群から選択され、ここで、各Ｒ20は独立してＣ1〜4アルキルよりなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここで、Ｒ21は、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルよりなる群から選択され、例えばＸは−Ｎ（ＣＨ3）2である］の好適に置換された化合物［式（ＩＸ）の化合物は、例えば約１．０〜約２．０モル当量の範囲内の量、例えば約１．５モル当量で存在する］と、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル又はアセトニトリルなどの第二の有機溶媒中で、例えばエタノール中で、ほぼ室温〜約８０℃の範囲の温度、例えば、ほぼ溶媒還流温度で、所望によりＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＮａＨＣＯ3などの塩基［塩基は約０〜約２モル当量の範囲内の量、例えば約２モル当量で存在する］、例えば粉末状Ｋ2ＣＯ3などの無機塩基の存在下に反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
【００８８】
当業者であれば、本明細書で後述される実施例２６〜２８により詳細に説明されるように、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の好適に置換された化合物を式（Ｖ）の三重に保護された化合物と反応させることにより製造され得ることを理解するであろう。当業者であれば、本明細書で後述される実施例２９〜３０に、更には実施例３１により詳細に説明されるように、式（ＶＩＩ）の化合物が、別の方法として、式（Ｌ）
【００８９】
【化３０】
0005416768.tif 000032
の化合物を反応させることにより製造され得ることを更に理解するであろう。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム２に概要を述べるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【００９１】
【化３１】
0005416768.tif 000033
【００９２】
したがって、ＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれ独立してＣＢｚ、ＢＯＣ、Ｔｒｏｃ又はＡｌｌｏｃなどの好適に選択された窒素保護基であり、例えばＰＧ1及びＰＧ2がそれぞれＣＢｚである、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物を、ＬＧ1がＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はメシラートなどの好適に選択された脱離基であり、例えばＯＨである式（ＶＩ）の好適に置換された化合物［式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は、例えば約１．０〜約１．２モル当量の範囲内の量、例えば約１．０１モル当量の量で存在する］と、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの第一の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、例えば２−メチル−ＴＨＦ中で、約−１０℃〜ほぼ室温の範囲内の温度、例えば約５℃で、かつＬＧ1がＯＨである場合には、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ3、ＤＥＡＤとＰＰｈ3又はＡＤＤＰとＰＢｕ3といった好適に選択されたカップリング剤系［カップリング剤系のＰＰｈ3は所望により固体支持体上に存在し、カップリング剤系は、例えば約１．０〜約１．４モル当量の範囲内、例えば１．２モル当量の量で存在する］、例えばＤＩＡＤ及びＰＰｈ3の存在下に反応させて、対応する式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を生じさせる。
【００９３】
本発明の一実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2は同一であり、ＣＢｚ又はＢＯＣなどの好適に選択された窒素保護基である。本発明の別の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2は同一の窒素保護基であり、それぞれＣＢｚである。
【００９４】
式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物は既知の方法により脱保護されて、遊離塩基として、又はその対応する塩形態として（例えば、対応するＨＣｌ塩として）、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を生じさせる。例えば、ＰＧ1がそれぞれＣＢｚである式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物は、水素ガスと、約４１３．７ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の圧力で、エタノールなどの溶媒中で、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下に反応させることにより脱保護される。
【００９５】
遊離塩又はその塩形態として（例えば、その対応するＨＣｌ塩として）、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（ＩＸ−Ｓ）［Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21よりなる群から選択され、各Ｒ20は独立してＣ1〜4アルキルよりなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ20これらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される飽和環構造を形成し、Ｒ21は、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルよりなる群から選択され、例えば、Ｘは−Ｎ（ＣＨ3）2である］の好適に置換された化合物と、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル又はアセトニトリルなどの第二の有機溶媒中、例えばエタノール中で、ほぼ室温〜約８０℃の範囲の温度において、例えば、ほぼ溶媒還流温度で、所望により、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＮａＨＣＯ3などの塩基［塩基は、約０〜約２モル当量の範囲内、例えば、約２モル当量、の量で存在する］、例えば、粉末状Ｋ2ＣＯ3などの無機塩基の存在下に反応させて、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物［式（ＩＸ−Ｓ）の化合物は、例えば約１．０〜約２．０モル当量の範囲内の量で、例えば約１．５モル当量で存在する）を生じさせる。
【００９６】
式（Ｖ）の化合物は、既知の方法によりグアニジンを保護することによって製造され得る。例えば、ＰＧ1がＣＢｚである式（Ｖ）の化合物は、グアニジンを既知の化合物であるＣｂｚ−Ｃｌと、水及びＴＨＦの混合物中で、ＮａＯＨなどの塩基の存在下に反応させることにより製造され得る。ＰＧ1がＣＢｚである式（Ｖ）の化合物の製造は、本明細書で後述される実施例１３により詳細に概要を述べられる。
【００９７】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は、例えば、既知の化合物である３−ピリド−４−イル−プロパン−１−オールを水素ガスと、約２０６８．４ｋＰａ（３００ｐｓｉ）の圧力で、水又はメタノール：酢酸の約３：１混合物などの好適に選択された溶媒若しくは溶媒混合物中で、約２０〜５０℃の範囲の温度で、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下に反応させて、対応する３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オールを生じさせることにより製造され得る。次に、この３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オールを既知の化合物であるホルムアルデヒドと、約５８６．１ｋＰａ（８５ｐｓｉ）の圧力で、水素ガス及びＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下に、水又は、メタノール：酢酸の約３：１混合物などの好適に選択された溶媒若しくは溶媒混合物中で、約０〜４５℃の温度で反応させる。水中での式（ＶＩ−Ｓ）の化合物の製造は、本明細書で後述される実施例２により詳細に概要を述べられる。
【００９８】
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、例えば既知の化合物である３−アミノ−ブタ−２−エンニトリルを３ＭのＨＣｌなどの酸と、エチルアセテートなどの有機溶媒中で反応させて、３−オキソ−ブチロニトリルを生じさせ、これをエチルアセテートなどの有機溶媒中でほぼ室温にて更にＤＭＦ・ＤＭＡと反応させることにより、製造され得る。式（ＩＸ−Ｓ）の化合物の製造は、本明細書で後述される実施例１により詳細に概要を述べられる。
【００９９】
本発明は、以下のスキーム３に概要を述べるような、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【０１００】
【化３２】
0005416768.tif 000034
【０１０１】
したがって、Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21よりなる群から選択され、ここで各Ｒ20が独立してＣ1〜4アルキル（好ましくはジメチルアミノ）よりなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここで、Ｒ21はＣ1〜4アルキル及びベンジルよりなる群から選択され、例えばＸが−Ｎ（ＣＨ3）2である、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（ＩＸ）の化合物を、ＰＧ3が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−Ｃ（Ｏ）−（４−ニトロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−（４−ニトロフェニル）又は−ＳＯ2ＣＦ3などの好適に選択された窒素保護基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）である、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（Ｘ）の好適に置換された化合物と、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル又は２−メチル−ＴＨＦなどの第一の有機溶媒中で、例えば２−メチル−ＴＨＦ中で、ほぼ室温〜約８０℃の範囲内の温度で、例えば約８０℃で反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物［ここで、式（ＸＩ）の化合物は、約１．０〜約４．０モル当量の範囲内、例えば、約１．５モル当量の量で存在する］を生じさせる。
【０１０２】
本発明の一実施形態では、ＰＧ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−Ｃ（Ｏ）−（４−ニトロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−（４−ニトロフェニル）及び−ＳＯ2ＣＦ3よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ＰＧ3は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ＰＧ3は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ＰＧ3は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、ＰＧ3は好適に選択された窒素保護基であり、ここで、式（Ｘ）の化合物のｐＫａは約１３未満である。本発明の別の実施形態では、ＰＧ3は好適に選択された窒素保護基であり、ここで、式（Ｘ）の化合物のｐＫａは約１３〜約９の範囲にあるか又はその中の任意の範囲にある。本発明の一実施形態では、ＰＧ3は好適に選択された窒素保護基であり、ここで、式（Ｘ）の化合物のｐＫａは約１３〜約１１の範囲にあるか又はその中の任意の範囲にある。
【０１０４】
式（ＸＩ）の化合物を、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ3、ＤＥＡＤとＰＰｈ3又はＡＤＤＰとＰＢｕ3といった好適に選択されたカップリング剤系、例えば、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ3の存在下に（ここで、カップリング剤系のＰＰｈ3は所望により固体支持体上に存在し、カップリング剤系は、例えば約１．０〜約２．０モル当量の範囲内の量、例えば１．２モル当量で存在する）、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル又はＤＭＦなどの第二の有機溶媒中で、例えば２−メチル−ＴＨＦ中で、約−１０℃〜ほぼ室温の範囲内、例えば約５℃で、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（ＶＩ−Ａ）の化合物［ここで、式（ＶＩ−Ａ）の化合物は、約１．０〜約３．０モル当量の範囲、例えば約１．５モル当量の量で存在する］と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１０５】
式（ＸＩＩ）の化合物を既知の方法により脱保護して、対応する式（Ｉ）の化合物を生じさせる。例えば、ＰＧ3が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（ＢＯＣ）である式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、ＨＣｌ及びこれに類するものなどの好適に選択された酸と反応させることにより脱保護され得、あるいは、ＰＧ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3である式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、ＮａＯＨ及びこれに類するものなどの好適に選択された塩基と反応させることにより脱保護され得る。当業者であれば、式（ＸＩＩ）の化合物は、分離性又は別々の反応工程として（例えば、後述される実施例７の工程Ｂで説明されるように）、あるいは、別の方法としては、式（ＸＩＩ）の化合物の製造（work-up）において（例えば、後述される実施例１０及び１２で説明されるように）、脱保護され得ることを理解するであろう。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム４に概要を述べるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を製造する方法を目的とする。
【０１０７】
【化３３】
0005416768.tif 000035
【０１０８】
したがって、Ｘが−Ｎ（Ｒ20）2及び−ＯＲ21よりなる群から選択され、ここで各Ｒ20が独立してＣ1〜4アルキル（好ましくはジメチルアミノ）よりなる群から選択されるか、あるいは２つのＲ20基はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される飽和環構造を形成し、ここでＲ21はＣ1〜4アルキル及びベンジルよりなる群から選択され、例えばＸが−Ｎ（ＣＨ3）2である、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、ＰＧ3が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−Ｃ（Ｏ）−（４−ニトロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−（４−ニトロフェニル）又は−ＳＯ2ＣＦ3などの好適に選択された窒素保護基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）である、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（Ｘ）の好適に置換された化合物と、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル又は２−メチル−ＴＨＦなどの第一の有機溶媒中で、例えば２−メチル−ＴＨＦ中で、ほぼ室温〜約８０℃の範囲内の温度で、例えば約８０で反応させて、対応する式（ＸＩ−Ｓ）の化合物［ここで、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物は、約１．０〜約４．０モル当量の範囲内、例えば、約１．５モル当量の量で存在する］を生じさせる。
【０１０９】
したがって、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式（ＶＩ−Ｂ）の化合物［式（ＶＩ−Ｂ）の化合物は、例えば、約１．０〜約１．２モル当量の範囲内、例えば約１．０１モル当量の量で存在する］と、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの第二の有機溶媒中で、例えば２−メチル−ＴＨＦ中で、約−１０℃〜ほぼ室温の範囲内の温度、例えば約５℃で、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ3、ＤＥＡＤとＰＰｈ3又はＡＤＤＰとＰＢｕ3といった好適に選択されたカップリング剤系［カップリング剤系のＰＰｈ3は所望により固体支持体上に存在し、カップリング剤系は、例えば約１．０〜約１．４モル当量の範囲内、例えば１．２モル当量の量で存在する］、例えばＤＩＡＤ及びＰＰｈ3の存在下に反応させて、対応する式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を生じさせる。
【０１１０】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を既知の方法により脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を生じさせる。例えば、ＰＧ3が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（ＢＯＣ）である式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を、ＨＣｌ及びこれに類するものなどの好適に選択された酸と反応させることにより脱保護され得、あるいは、ＰＧ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3である式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を、ＮａＯＨ及びこれに類するものなどの好適に選択された塩基と反応させることにより脱保護され得る。当業者であれば、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、分離性又は別々の反応工程として（例えば、後述される実施例７の工程Ｂで説明されるように）、あるいは、別の方法としては、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物の製造（work-up）において（例えば、後述される実施例１０及び１２で説明されるように）、脱保護され得ることを更に理解するであろう。
【０１１１】
式（Ｘ）の化合物は、既知の方法によりグアニジンを保護することによって製造され得る。例えば、ＰＧ3がＢｏｃである式（Ｘ）の化合物は、既知の方法によりグアニジンをＢＯＣ2Ｏと反応させることによって製造され得る。ＰＧ3がＢｏｃである式（Ｘ）の化合物の製造は、本明細書で後述される実施例８により詳細に概要を述べられる。
【０１１２】
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、そして添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１３】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者であれば、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム又はシロップを包含し得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１１４】
実施例１：（Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）−メチレン］−３−オキソブタンニトリル
【０１１５】
【化３４】
0005416768.tif 000036
【０１１６】
２０００ｍｌ三口モルトンフラスコにオーバーヘッド撹拌機、Ｎ2注入口及び熱電対を取り付けた。フラスコに水（５００ｇ）及び３６％の塩酸（１９２．００ｇ、１２．１８モル）を充填した。得られた透明な溶液を撹拌し、室温に冷却したところで、３−アミノクロトノニトリル（１００．１９ｇ、１．１７モル）を約１５分かけて少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。次に、水性反応混合物を酢酸エチル（１回につき４５０．２ｇ）で２回抽出した。
【０１１７】
次に、有機抽出物を、オーバーヘッド撹拌機、添加漏斗及び熱電対を備えたきれいな２０００ｍｌ三口モルトンフラスコに充填した。撹拌を開始し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６５．１１ｇ、１．３９モル）を約１８分にわたって添加漏斗を介して滴下により加え、その間、内部温度を３４℃未満に維持した。得られた溶液を室温で約２時間にわたって撹拌した。
【０１１８】
次に、重炭酸ナトリウム（２０．１４ｇ、０．２４モル）の水溶液（２００．０ｇの水）を加え、得られた二相混合物を室温で約２０分にわたって激しく撹拌した。これらの層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、油を生じさせ、これを速やかに結晶化させて、低融点固体として標題化合物を生じさせた。
【０１１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  １３９（Ｍ+＋１），１６１（Ｍ+＋Ｎａ）
Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ×０．１７  Ｈ2Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、５９．５３；Ｈ、７．３８；Ｎ、１９．８４、Ｈ2Ｏ、２．１７。実測値：Ｃ、５９．１２；Ｈ、７．６２；Ｎ、１９．８５、Ｈ2Ｏ、２．０４。
【０１２０】
実施例２：１−メチル−４−ピペリジンプロパノール
【０１２１】
【化３５】
0005416768.tif 000037
【０１２２】
４−ピリジンプロパノール（１００．０ｇ、０．７０モル）の水溶液（２００．０ｇの水）を氷酢酸（８３．８４ｇ、１．４０モル）及び１０％のＰｄ／Ｃ（湿分５０％、１６．００ｇ、０．０１５モル）で処理した。次に、得られたスラリーを５００ｍｌのＺｉｐｐｅｒｃｌａｖｅ圧力反応器に充填した。ユニットを排気し、撹拌を８００ＲＰＭで開始し、ユニットに２０６８．４ｋＰａ（３００ｐｓｉ）の水素を充填した。反応混合物を約１０時間にわたって３５〜３９℃に加熱した。
【０１２３】
得られた混合物を室温に冷却し、ホルムアルデヒド（５９．３６ｇ、０．７３モル）を１回で加えた。Ｚｉｐｐｅｒｃｌａｖｅユニットを密封し、排気し、得られた混合物を８００ＲＰＭで撹拌し、３９℃に加熱した。次に、このユニットを２０６８．４ｋＰａ（３００ｐｓｉ）の水素で加圧し、温度を４５℃に上げ、これを反応中、維持した。水素取り込みは約１時間のうちに止んだが、反応混合物を更に０．５時間にわたって水素圧下で維持した。
【０１２４】
次に、得られた混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、これを水（３０ｇ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて氷浴で冷却し、５０％のＮａＯＨ（８１．００ｇ、１．０１モル）を加えながら撹拌した。この添加には１５分を要し、温度は４０℃未満に維持した。生成物を油として分離し、混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１回につき８６．００ｇ）で２回抽出した。有機抽出物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、６５℃で回転蒸発により濃縮して、油を生じさせた。少量の残留酢酸ナトリウムを粗多孔性焼結ガラス漏斗への濾過により除去して、油として標題化合物を生じさせた。
【０１２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３．６１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｂｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９３〜１．８６（ｂｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７１〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．２２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  １５８（Ｍ+＋１）
【０１２６】
実施例３：１−メチル−４−ピペリジンプロパノール
【０１２７】
【化３６】
0005416768.tif 000038
【０１２８】
Ａｒｇｏｎａｕｔ反応槽に水（４．００ｇ）に溶いた４−ピリジンプロパノール（５００．０ｍｇ、３．４９ミリモル）及び５％のＲｈ／Ｃ（湿分６２％、３００．０ｍｇ）を充填した。得られたスラリーを５００ＲＰＭで撹拌し、ユニットを２０６８．４ｋＰａ（３００ｐｓｉ）の水素で加圧した。得られた混合物を５０℃で約４〜４．５時間にわたって加熱し、その時間内に水素取り込みは止んだ。
【０１２９】
次に、得られた混合物を室温に冷却し、３７％のホルムアルデヒド溶液（３４０．０ｍｇ、４．１９ミリモル）を１回で加えた。Ａｒｇｏｎａｕｔ槽を密封し、得られたスラリーを５００ＲＰＭで撹拌し、ユニットを２０６８．４ｋＰａ（３００ｐｓｉ）の水素で再び加圧し、５０℃に加熱した。水素取り込みは約１．２〜１．５時間で止み、標題化合物を生じさせたが、これは更なる精製又は単離なしに次の工程で使用された。
【０１３０】
アリコートのＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｃ9Ｈ19ＮＯのみを示した。
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  １５８（Ｍ+＋１）
【０１３１】
実施例４：１−メチル−４−ピペリジンプロパノール
【０１３２】
【化３７】
0005416768.tif 000039
【０１３３】
Ａｒｇｏｎａｕｔ反応槽に４−ピリジンプロパノール（５００．０ｍｇ、３．４９ミリモル）、メタノール（６ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）及び１０％のＰ／Ｃ（乾燥、７７ｍｇ）を充填した。得られたスラリーを５００ＲＰＭで撹拌し、ユニットを３５℃にて２０６８．４ｋＰａ（３００ｐｓｉ）の水素で加圧した。得られた混合物を８時間にわたって撹拌した（水素取り込みが止んだことが観察されるまで）。
【０１３４】
次に、得られた混合物を室温に冷却し、３７％のホルムアルデヒド溶液（３４０．０ｍｇ、４．１９ミリモル）を１回で加えた。Ａｒｇｏｎａｕｔ槽を密封し、得られたスラリーを５００ｒｐｍで撹拌し、ユニットを２０６８．４ｋＰａ（３００ｐｓｉ）の水素で再び加圧し、３５℃に加熱した。水素取り込みが約２０分後に止んだのを観察した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して、触媒を除去した。得られた溶液を０℃に冷却し、５０％のＮａＯＨ溶液を加えて、ｐＨ＞１２に調整した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、標題化合物を生じさせた。
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  １５８（Ｍ+＋１）
【０１３５】
実施例５：Ｎ−カルボエトキシグアニジン
【０１３６】
【化３８】
0005416768.tif 000040
【０１３７】
５００ｍｌ四口モルトンフラスコにオーバーヘッド撹拌機、Ｎ2注入口及び熱電対を取り付けた。フラスコにグアニジン塩酸塩（２２．１９ｇ、２３０．０ミリモル）を、続いて、無水ＥｔＯＨ（５９ｇ）を充填した。得られた混合物をおよそ１５〜２０分にわたって周囲温度で撹拌して、溶液を生じさせたところで、２１重量％のＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ（７４．８２ｇ）を１回で加え、続いて、ＥｔＯＨ（４．０ｇ）ですすぐと、直ちにＮａＣｌが析出した。得られたクリーム状懸濁液を周囲温度で短時間撹拌し、次に、炭酸ジエチル（２７．７１ｇ、２３１．４ミリモル）を３回に分けてほぼ等量で加え、続いて、ＥｔＯＨ（１６．０ｇ）ですすいだ。クリーム状懸濁液を周囲温度でＮ2下にて一晩撹拌した。
【０１３８】
次に、懸濁液をおよそ２〜３℃に冷却し、１時間にわたって撹拌し、１５〜２０分にわたって静置して、その後、濾過した。無機塩を無水ＥｔＯＨ（１回につき２０ｇで、２回）で洗浄し、次に廃棄した。ＥｔＯＨ濾液と洗浄液を合わせて蒸発させて、Ｎ−カルボエトキシグアニジンを生じさせ、これをゆっくりと凝固させた。生成物を真空オーブンの中で５６℃／６．７ｋＰａ（５０Ｔｏｒｒ）にて一晩乾燥させて、可能な限り多くのＥｔＯＨを除去した。乾燥した固体は、Ｎ，Ｎ’−ビス−（カルボエトキシ）−グアニジンがいくらか混入したＮ−カルボエトキシグアニジンの混合物であった。粗生成物（およそ２７．４８ｇ）を、熱濾過して少量の残留ＮａＣｌを除去した後に、１，４−ジオキサン（２９０ｇ）から再結晶化した。Ｎ−カルボエトキシグアニジンは、熱濾過からほぼ直ちに結晶化した。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、固体を真空オーブン中で５６℃／６．７ｋＰａ（５０Ｔｏｒｒ）にて一晩乾燥させて、結晶質固体として標題化合物を生じさせた。
【０１３９】
融点：９７．０〜９９．０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．８０（ｂｓ，４Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  １３２（Ｍ+＋１），２６３（２Ｍ+＋１）
【０１４０】
上記の１，４−ジオキサン母液の更なる濃縮は、標題化合物の第二の生成物を生じさせた。
【０１４１】
実施例６：２−（４−メチル−５−シアノ）−ピリミジンカルバミン酸エチルエステル
【０１４２】
【化３９】
0005416768.tif 000041
【０１４３】
５００ｍｌ四口モルトンフラスコにオーバーヘッド撹拌機、Ｎ2注入口、還流凝縮器及び熱電対温度制御機を取り付けた。フラスコにＮ−（カルボエトキシ）−グアニジン（７．１６ｇ、５０．０４ミリモル）を、続いて、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（８５．８８ｇ）及び（Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）−メチレン］−３−オキソブタンニトリル（９．２６ｇ、６５．０ミリモル）を充填した。得られた懸濁液を撹拌し、加熱して還流させた（７５℃）。反応をＨＰＬＣによりモニターし、５０時間後に７５℃にて停止させた。
【０１４４】
懸濁液を約５５℃に冷却し、温めながら濾過して未反応の出発物質を除去した。得られた固体を２−ＭｅＴＨＦ（２１．５ｇ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせてゆっくりと室温に冷却した。冷却すると、結晶が観察された。結晶を濾過し、ＭＴＢＥ（７．５ｇ）で２回洗浄し、その後、一晩空気乾燥させて、結晶質固体として標題化合物を生じさせた。
【０１４５】
融点：１６７．０〜１６８．０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ+＋１），２２９（Ｍ+＋Ｎａ），４３５（２Ｍ+＋Ｎａ）
【０１４６】
Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｏ2についての元素分析：計算値：Ｃ、５２．４２；Ｈ、４．８９；Ｎ、２７．１７；実測値：Ｃ、５２．１０；Ｈ、４．８０；Ｎ、２７．２６。
【０１４７】
冷却後、上記のＭＴＢＥ／２−ＭｅＴＨＦ濾液と洗浄液を合わせて−２０℃に冷却した後、標題化合物の第二の生成物を得た。
【０１４８】
実施例７：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１４９】
【化４０】
0005416768.tif 000042
【０１５０】
工程Ａ：（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸エチルエステル
５０ｍｌ三角フラスコに３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（１．５ｇ、９．４２ミリモル）を充填し、続いて、２−メチルテトラヒドロフラン（１．７２ｇ）を加えた。次に、無水硫酸マグネシウム（０．７ｇ）を加え、得られた懸濁液を５分にわたって撹拌した。固体を濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン（２．０ｇ）で洗浄した。濾液の水容量は、ＫＦ＝０．６６％であると測定された。濾液を、撹拌機、熱電対及び添加漏斗を取り付けた１００ｍｌ三口フラスコに移し、続いて、トリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２．１ミリモル）及び（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル（２．０ｇ、９．６５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を約０〜５℃に冷却した。添加漏斗を介してジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５５ｇ、１１．９８ミリモル）を撹拌された懸濁液に約１時間かけて加え、その間、温度を約０〜５℃に維持した。添加後、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。
【０１５１】
反応混合物を約２０〜３０℃にてＨＣｌ溶液［３７％のＨＣｌ（３．４８ｇ、３４．８ミリモル）及び水（１４．０ｇ、７７７．８ミリモル）から製造］で反応停止させた。得られた二相混合物を周囲温度に冷却し、静置しておいた。上層の有機層を分離し、底層の水層をトルエン（８．７１ｇ）で抽出した。水層を水酸化ナトリウム［ＮａＯＨ（０．８ｇ、２０．０ミリモル）及び水（５．０ｇ）から製造］の添加により塩基性化した。所望の生成物（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸エチルエステルを２−メチルテトラヒドロフラン（１７．２ｇ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（４．０ｇ）上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去して、５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸エチルエステルを生じさせた。
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ+＋１）。
【０１５２】
工程Ｂ：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
１００ｍｌ三口フラスコにおいて（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸エチルエステル（１．４ｇ、４．０５ミリモル）をＭｅＯＨ（１６．０ｇ）中に溶解させた。得られた溶液を約０〜５℃に冷却し、次に、水酸化ナトリウム溶液［ＮａＯＨ（０．６ｇ）及び水（１．２ｇ）から製造］を約０〜５℃にて加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、次に３時間かけて周囲温度に温めた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。得られた混合物を約２０〜２５℃にて回転蒸発により濃縮し、得られた固体を水（２０ｇ）中で一晩周囲温度にてスラリー化した。固体を濾過により回収し、水（２０ｇ）で洗浄し、真空オーブン中で約７０〜８０℃にて一晩乾燥させて、標題化合物を生じさせた。
【０１５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．６０及び８．５２（８０℃に加熱した際に重なる一重線，１Ｈ），８．２５〜８．１７（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１及び２．３８（８０℃に加熱した際に重なる一重線，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｂｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０〜１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２０〜１．０６（ｍ，５Ｈ）
Ｃ15Ｈ23Ｎ5×０．０８  Ｈ2Ｏについての元素分析：Ｃ、６５．５６；Ｈ、８．４９；Ｎ、２５．４８；Ｈ2Ｏ、０．５２。実測値：Ｃ、６５．３０；Ｈ、８．６８；Ｎ、２５．０４；Ｈ2Ｏ、０．３３。
【０１５４】
実施例８：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）グアニジン
【０１５５】
【化４１】
0005416768.tif 000043
【０１５６】
１０００ｍｌ三口モルトンフラスコにオーバーヘッド撹拌機、Ｎ2注入口、添加漏斗及び熱電対温度制御機を取り付けた。フラスコにグアニジン塩酸塩（２２．７６ｇ、２３５．８ミリモル）を、続いて、３．９６ＭのＮａＯＨ溶液（５ＭのＮａＯＨ  ９５．０ｍｌ及び水２５ｍｌから製造され、合計１２０ｍｌである）を充填した。生じさせた混合物を撹拌して、溶液を得、２℃未満に冷却した。（Ｂｏｃ）2Ｏ（４２．５３ｇ、１８９．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０３．２ｇ）溶液を撹拌した混合物に５０分かけて加え、その間、温度を８℃未満に維持した。（Ｂｏｃ）2Ｏ／１，４−ジオキサンを加えていると、得られた二相混合物から固体が析出した。得られた白色懸濁液を氷浴温度で約１．２５時間にわたって撹拌した。
【０１５７】
水（２００．００ｇ）の添加後、得られた混合物を蒸発させて、無機塩及び少量のビス−Ｂｏｃ−グアニジンと共に粗生成物を含む固体を生じさせた。固体を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３４４．００ｇ）中に懸濁して、懸濁液を撹拌し、加熱して還流させ、還流下に約１時間にわたって維持した。次に、懸濁液を約５５〜６０℃に冷却し、温めながら濾過して、無機塩を除去した。２−ＭｅＴＨＦの蒸発により固体を生じさせた。この固体をＭＴＢＥ（３７．００ｇ）中に再び懸濁して、得られた懸濁液を周囲温度でおよそ１時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＭＴＢＥ（１８．５ｇ）で洗浄した。ＭＴＢＥ処理を再び繰り返し、得られた生成物を数時間にわたって周囲温度で乾燥させた。生成物Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）グアニジンを固体として単離した。
【０１５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．７４（ｂｓ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：（ＣＩ）
ｍ／ｚ  １６０（Ｍ+＋１），３１９（２Ｍ+＋１）
【０１５９】
実施例９：（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６０】
【化４２】
0005416768.tif 000044
【０１６１】
２５０ｍｌ三口フラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱電対、還流凝縮器及び加熱マントルを取り付けた。フラスコに（Ｅ）−２−アセチル−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（８．９３ｇ、６３．３４ミリモル）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−グアニジン（１０ｇ、６１．５６ミリモル）及び２−メチルテトラヒドロフラン（９８．７６ｇ）を充填した。得られた懸濁液を撹拌し、加熱して還流させたところ、固体が溶解するのが観察された。得られた混合物を約６時間にわたって撹拌し、次に、回転蒸発により濃縮して、固体を生じさせ、これを水（１２０．００ｇ）で粉砕して、所望の生成物の析出を完了させた。得られた懸濁液をおよそ３０分にわたって周囲温度で撹拌し、次に濾過し、濡れた固体を水（１２０．００ｇ）で２回洗浄し、真空オーブン中で７５〜８０℃にてＮ2放風下、一晩乾燥させて、標題化合物を生じさせた。
【０１６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ3ＣＮ−ｄ3）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ+＋Ｎａ）
Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ2についての元素分析：計算値：Ｃ、５６．４０；Ｈ、６．０２；Ｎ、２３．９２。実測値：Ｃ、５６．４６；Ｈ、５．９６；Ｎ、２３．９３。
【０１６３】
実施例１０：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１６４】
【化４３】
0005416768.tif 000045
【０１６５】
工程Ａ：（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２００ｍｌ三角フラスコに３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（１２．７５ｇ、８０．１１ミリモル）を、続いて、２−メチルテトラヒドロフラン（１４６．０ｇ）を充填した。硫酸マグネシウムを加え、得られた懸濁液を５分にわたって撹拌した。固体を濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン（１４．６ｇ）で洗浄した。濾液の水容量は、ＫＦ＝０．６６％であると測定された。
【０１６６】
濾液を、オーバーヘッド撹拌機、熱電対及び添加漏斗を取り付けた５００ｍｌ三口フラスコに移した。トリフェニルホスフィン（３０．２ｇ、１１３．９９ミリモル）を加え、続いて、（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．０ｇ、７１．４８ミリモル）を加えた。得られた混合物を、固体が溶解したのが観察されるまで、撹拌した。得られた溶液を約０〜５℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２３．９１ｇ、１１２．３３ミリモル）を添加漏斗を介して撹拌溶液におよそ５０分かけて加え、その間、温度を約０〜５℃に維持した。添加後、得られた混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。得られた溶液中の（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを更なる単離及び／又は精製なしに次の工程で使用した。
【０１６７】
工程Ｂ：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
上記工程Ａにおいて製造された（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する懸濁液を約２０〜３０℃にてＨＣｌ溶液［３７％のＨＣｌ（１５．８２ｇ、１５８．３４ミリモル）及び水（３４．０ｇ、１８９０ミリモル）から製造］で反応停止させた。得られた二相混合物を約５０〜５５℃に温め、約１時間にわたって撹拌した。脱保護をＨＰＬＣによりモニターした。いったん反応が完了したら、水（７０ｇ）を加え、得られた二相混合物を周囲温度に冷却し、静置しておいた。上層の有機層を分離し、底層の水層をトルエン（６９．７ｇ）で抽出した。
【０１６８】
所望の生成物（標題化合物）は、水層に含有され、これは以下のように処理された。５００ｍｌ三口フラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱電対及び添加漏斗を取り付けた。水（１７０．０ｇ）及び水酸化ナトリウム（７．０ｇ）を加えた。撹拌して溶液にした。ＭｅＯＨ（２６．９２ｇ）を加え、得られた溶液を約２０〜２５℃に冷却した。生成物を含有する水溶液を添加漏斗を介しておよそ４０分かけて加えた。添加中に固体が析出した。添加完了後、懸濁液をおよそ３０分にわたって撹拌し、次に濾過した。得られた濡れた固体を水（１７０．０ｇ）で洗浄し、次に真空オーブン中で７０℃にて一晩乾燥させて、標題化合物を生じさせた。
【０１６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．６０及び８．５２（８０℃に加熱した際に重なる一重線，１Ｈ），８．２５〜８．１７（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１及び２．３８（８０℃に加熱した際に重なる一重線，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｂｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８〜１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２０〜１．０６（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ+＋１）
Ｃ15Ｈ23Ｎ5についての元素分析：計算値：Ｃ、６５．９０；Ｈ、８．４８；Ｎ、２５．６２。実測値：Ｃ、６６．００；Ｈ、８．５７；Ｎ、２５．３８。
【０１７０】
実施例１１：Ｎ−（４−メチル−５−シアノ−２−ピリミジニル）−アセトアミド
【０１７１】
【化４４】
0005416768.tif 000046
【０１７２】
２５０ｍｌ三口フラスコにオーバーヘッド撹拌機、還流凝縮器及び熱電対を取り付けた。フラスコに、２−アミノ−４−メチル−５−シアノピリミジン（８．００ｇ、５９．６４ミリモル）及び無水ＮａＯＡｃ（０．０３５ｇ、０．４３ミリモル）の、ＨＯＡｃ（１６．００ｇ、２６６．４３ミリモル）及びＡｃ2Ｏ（１６．００ｇ、１５６．７２ミリモル）混合溶液を充填した。得られた懸濁液を撹拌し、１１５℃に加熱して、茶色の懸濁液を生じさせ、これを１１５℃にて２時間にわたって撹拌したところ、その時間内に全ての出発物質は溶解して、溶液を生じさせた。得られた混合物を１１５℃で６．５時間にわたって加熱し、次に室温に冷却して懸濁液を得た。トルエン（６９．７０ｇ）を懸濁液に加え、次に、得られた混合物を約１０８〜１１４℃に加熱して、約７０ｍｌの溶媒を大気中で蒸留した（溶液は、７０℃にて、もたらされた）。得られた溶液を冷却し、新たなトルエン（６９．７０ｇ）を加え、約９０ｍｌの溶媒を大気中で約１１０〜１１５℃にて蒸留した。得られた溶液を９０℃に冷却したところ、混合物は凝固し始めた。トルエン（８．７ｇ）及びヘプタン（６１．２ｇ）を加え、得られた懸濁液を撹拌し、室温に徐々に冷却した。１時間にわたって室温で撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体をヘプタン（１回につき２７．２ｇ）で２回洗浄し、次に、真空オーブン中で７０℃にて一晩乾燥させた。標題化合物Ｎ−（４−メチル−５−シアノ−２−ピリミジニル）−アセトアミドを固体として単離した。
【０１７３】
融点：１９５．０〜１９６．０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（ＣＩ）
ｍ／ｚ  １７７（Ｍ+＋１），３７５（２Ｍ+＋Ｎａ）
【０１７４】
実施例１２：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１７５】
【化４５】
0005416768.tif 000047
【０１７６】
磁気撹拌棒、熱電対及び添加漏斗を取り付けた１００ｍｌ三口フラスコにＮ−（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド（１．００ｇ、５．３９ミリモル）を、続いて、ＥｔＯＡｃ（９．０２ｇ）を充填した。得られた混合物を撹拌して、溶液を生じさせ、次に、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（１．７０ｇ、１０．８１ミリモル）を加え、続いて、Ｐｈ3Ｐ（２．８５ｇ、１０．７６ミリモル）を加えた。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、添加漏斗を使用してジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２．３０ｇ、１０．８１ミリモル）を加え、その間、反応温度を１０℃より下に維持した。添加完了後、得られた混合物を周囲温度に温め、２０〜２５℃で一晩撹拌した。
【０１７７】
得られた混合物を２０〜２５℃にて、ＨＣｌ希釈溶液（水（１５．００ｇ）で希釈した３７％のＨＣｌ（４．８０ｇ））で、続いて、ＥｔＯＡｃ（９．０２ｇ）及び水（１０．００ｇ）で処理した。得られた混合物を静置し、上層の有機層を除去した。酸性水層を室温で１時間にわたって撹拌して、混合物（加水分解生成物Ｎ−（５−シアノ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アセトアミドを含有した）を生じさせた。水層をＥｔＯＡｃ（９．０２ｇ）で１回抽出した。２−メチル−ＴＨＦ（８．６０ｇ）を加え、６ＮのＮａＯＨ（９．６９ｇ）を加えることにより二相混合物のｐＨをほぼｐＨ＝１２に調整した。水層を除去し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ層を２−ＭｅＴ−ＨＦ（８．６０ｇ）で希釈し、ＭｇＳＯ4（１．０ｇ）で乾燥させた。乾燥させた２−ＭｅＴＨＦ溶液のｐＨを、５〜６ＮのＨＣｌ／ＩＰＡの滴下による添加によりほぼｐＨ＝１に製造したところ、標題化合物のＨＣｌ塩が析出した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（３．９５ｇ）中に溶解させ、６ＮのＮａＯＨ（４．８５ｇ）を使用してｐＨをほぼｐＨ＝１２に製造した。添加中に析出した固体を濾過し、水（１０．００ｇ）で洗浄し、真空オーブン中で６０〜７０℃にて５時間にわたって乾燥させて、固体として標題化合物を生じさせた。
【０１７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．６０及び８．５２（一重線，１Ｈ），８．２５〜８．１９（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１及び２．３８（８０℃に加熱した際に重なる一重線，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｂｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５〜１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２０〜１．０３（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ+＋１）
【０１７９】
実施例１３：Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）グアニジン
【０１８０】
【化４６】
0005416768.tif 000048
【０１８１】
機械的撹拌器、凝縮器及び添加ラインを取り付けた１００Ｌのガラスライン反応器にＴＨＦ（１５．５３ｋｇ）及びグアニジンＨＣｌ（３．１０ｋｇ、３２．０２モル）を充填した。得られたスラリーに精製水（５．００ｋｇ）及び５０％水酸化ナトリウム溶液（８．６１ｋｇ、１００．７５モル）を加えた。得られたスラリーを４〜６℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（１３．０２ｋｇ、７２．５１モル）を３．５時間かけてゆっくり加え、その間、温度を１０℃よりも下に維持した。得られたスラリーを２時間にわたって５〜１０℃の温度で撹拌した。次に、スラリーを濾過し、固体をＴＨＦ（５．５８ｋｇ）で洗浄した。
【０１８２】
次に、濡れた固体を１００Ｌ反応器に充填し、精製水（３５．０ｋｇ）を加えた。得られたスラリーを３０分にわたって撹拌し、濾過して、残っているあらゆる無機塩を除去した。固体を精製水（１０．０ｋｇ）で再び洗浄した。濡れた固体を再び１００Ｌの反応器に充填し、メタノール（２３．０ｋｇ）を加えた。得られたスラリーを３０分にわたって撹拌し、濾過した。固体をメタノール（７．０ｋｇ）で洗浄し、２９ｍｍの減圧下で６０〜６５℃にて乾燥させて、標題化合物を生じさせた。
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ+＋１）
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１０Ｈ），５．１１（ｓ，４Ｈ）’
Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4についての元素分析：計算値：Ｃ、６２．３８；Ｈ、５．２３；Ｎ、１２．８４；実測値：Ｃ、６２．４１；Ｈ、５．２９；Ｎ、１２．８６
【０１８４】
実施例１４：Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−ｃｂｚ−グアニジン
【０１８５】
【化４７】
0005416768.tif 000049
【０１８６】
２０Ｌカーボイに２−メチル−ＴＨＦ（８．００ｋｇ）及び３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（２．８０ｋｇ、１７．６２モル）を充填した。得られた溶液にモレキュラーシーブ（０．２８ｋｇ）を加え、得られたスラリーを、水容量がＫＦで試験した際に０．１％より下になるまで、撹拌した。次に、得られた溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、次に、１００Ｌガラスライン反応器に充填し、２−メチル−ＴＨＦ（１７．５２ｋｇ）を加えた。撹拌溶液に対して、トリフェニルホスフィン（５．３８ｋｇ、２０．２９ｋｇ）及びＮ，Ｎ’−ジ−Ｃｂｚ−グアニジン（５．７７ｋｇ、１７．６２モル）を窒素ブランケット下で充填した。反応器の壁を２−メチル−ＴＨＦ（２．００ｋｇ）ですすいだ。得られた懸濁液を約−１０〜約０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．４１ｋｇ、２０．２６モル）と２−メチル−ＴＨＦ（８．００ｋｇ）との溶液を加え、その間、反応温度を５℃よりも下に維持した。次に、得られた溶液を約１５〜２０℃に３０分かけてゆっくりと温めた。
【０１８７】
反応完了後、３６．５％塩酸（２．６１ｋｇ、２６．１２モル）と精製水（２５．７０ｋｇ）との予め作っておいた溶液を約１５〜２０℃の温度にて加えた。トルエン（１５．８０ｋｇ）を加え、次に、得られた混合物を１５分にわたって撹拌し、２０分にわたって静置した。水層を保持し、２−メチル−ＴＨＦ／トルエン層を廃棄した。得られた混合物をトルエン（３５．０ｋｇ）で連続的に３回抽出し、各抽出後にトルエン層を廃棄した。
【０１８８】
１００Ｌ反応器内の抽出された水／生成物層にエタノール（２００プルーフ、４．４２ｋｇ）及び精製水（４８．００ｋｇ）を加えた。得られた撹拌溶液に６Ｎの水酸化ナトリウム（５．５４ｋｇ、２９．１０モル）をゆっくりと加え、温度を約１５〜２０℃に維持した。得られた溶液を１時間にわたって撹拌し、濾過し、精製水（２９．００ｋｇ）で洗浄した。濡れた固体を真空オーブン中で約４０〜４５℃にて乾燥させて、標題化合物を生じさせた。
【０１８９】
実施例１５：Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−１−プロピル］グアニジン
機械的撹拌器、冷却／加熱ジャケット及び添加ラインを取り付けた１３ｇａｌ（５０リットル）のＨａｓｔｅｌｌｏｙ圧力反応器に、９５／５のＥｔＯＨ／ＩＰＡ（２７．００ｋｇ）とＮ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃｂｚ−グアニジン（７．２８ｋｇ、１４．９７モル）の溶液を充填した。次に、得られた溶液に、窒素下で、１０％のＰｄ／Ｃ（湿分５０％、０．５０ｋｇ）を加えた。反応器を密封し、順番に、真空下、窒素下及び真空下に置いて、系内のあらゆる空気を排除した。反応物を１０００ＲＰＭ及び２０６８．４〜２４１３．２ｋＰａ（３００〜３５０ｐｓｉ）の水素にて撹拌し、その間、ジャケット上で冷却水を使用して温度を３５℃よりも下に維持した。反応は、およそ１．５時間後に発熱を止めたが、更に１時間にわたって２０６８．４〜２４１３．２ｋＰａ（３００〜３５０ｐｓｉ）にて撹拌した。得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過して、標題化合物を含有する溶液を生じさせた。溶液を５℃で保存し、更なる単離又は精製なしに次の工程で使用した。
【０１９０】
実施例１６：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１９１】
【化４８】
0005416768.tif 000050
【０１９２】
１００Ｌのガラスライン反応器内で（Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタンニトリルのエタノール／２−プロパノール溶液（８．８１ｋｇのエタノール／２−プロパノールの中に４．４８ｋｇ、３２．４３モル）を２０〜２５℃にて（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−１−プロピル］グアニジンのエタノール／２−プロパノール撹拌溶液（２８．３５ｋｇのエタノール／２−プロパノールの中に５．４１ｋｇ、２７．２８モル）に加えた。得られた混合物を１．５時間にわたって還流下で加熱し、続いて、（Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタンニトリルのエタノール／２−プロパノール溶液（３．９６ｋｇエタノール／２−プロパノールの中に２．０２ｋｇ、１４．５７モル）を更に充填した。得られた混合物を撹拌し、７０〜７５℃に冷却し、次に、炭酸カリウム（７．５０ｋｇ、５４．２６モル）を加えた。得られた混合物を加熱して、反応がＨＰＬＣにより完了したと見なされるまで還流させた。反応が完了したと見なされてから、約３５〜４０Ｌの溶媒を、大気蒸留を介して除去した。加熱を止め、精製水（８０．００ｋｇ）を得られた懸濁液に加え、次にこれを２０〜２５℃に冷却し、約１時間にわたって撹拌した。次に、得られた懸濁液を０〜５℃に更に冷却し、３０分にわたって置いておいた。固体を濾過し、精製水（４０．００ｋｇ）で洗浄し、７５〜８０℃にて真空下で乾燥させて、標題化合物を生じさせた。
【０１９３】
１００Ｌのガラスライン反応器内で、固体標題化合物（６．０８ｋｇ、２１．４モル）を７０〜７５℃にて２−プロパノール（３０．００ｋｇ）中に溶解させた。得られた溶液を４８〜５２℃に３０分かけて冷却し、次にヘプタン（４３．００ｋｇ）を重質スラリーに加えた。懸濁液を３０〜３５℃にて１０〜１５分にわたって撹拌し、次に０〜５℃に冷却し、３０分にわたって置いておいた。固体を濾過し、ヘプタン（１２．００ｋｇ）で洗浄し、７５〜８０℃にて真空下で乾燥させて、標題化合物を生じさせた。
【０１９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．６０及び８．５２（８０℃に加熱した際に重なる一重線，１Ｈ），８．２５〜８．１７（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１及び２．３８（８０℃に加熱した際に重なる一重線，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｂｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５〜１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２０〜１．０６（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ：（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ+＋１）
Ｃ15Ｈ23Ｎ5についての元素分析：計算値：Ｃ、６５．９０；Ｈ、８．４８；Ｎ、２５．６２。実測値：Ｃ、６６．００；Ｈ、８．８０；Ｎ、２５．５０。
【０１９５】
実施例１７〜実施例３１に記載のような実験手順では、反応を、典型的には、質量特性とＨＰＬＣとの組み合わせによりモニターした。ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった。
【０１９６】
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
流量：１ｍＬ／分
移動相：０．０５％のＴＦＡを有するアセトニトリル及び、０．０５％のＴＦＡを有する水
勾配：１％アセトニトリル／９９％水から９９％アセトニトリル／１％水に８分かけて傾斜を付け、次に、９９％アセトニトリル／１％水に２分にわたって維持。
【０１９７】
実施例１７：Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）グアニジン
【０１９８】
【化４９】
0005416768.tif 000051
【０１９９】
オーバーヘッド機械的撹拌機、熱電対プローブ及び動的窒素ラインを取り付けた５Ｌのジャケット付き反応器に、グアニジン塩酸塩（１１９．７ｇ、１．２５モル）、ＮａＯＨ（２５０ｇ、６．２６モル）及び脱イオン水（１．３Ｌ）を加えた。得られた混合物を、均質な混合物が得られるまで撹拌した。次に、塩化メチレン（２．５Ｌ）を加え、外部冷却器を使用して二相混合物を０℃に冷却した。次に、得られた混合物に、ベンジルクロロホルメート（６４１．６ｇ、３．７６モル）を３時間かけて加えた（Ｊ−Ｋｅｍ投与制御機を利用）。冷却を調整して、添加中は内部温度を０℃に維持するようにした。得られた不均質混合物を撹拌しながら０℃にて２０時間にわたって置いておいた。次に、得られた混合物を室温に温め、濾過し、濾過ケーキを保存した。濾液の層を分離し、水層を塩化メチレン（２×１．０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去して、スラリーを生じさせた。固体を濾過により回収した。濾液を再び濃縮し、固体の第二生成物を回収した。２つの生成物と、反応の最初の濾過からの濾過ケーキと、を組み合わせ、真空オーブン中（５０℃）で１８時間にわたって乾燥させて、残留物を生じさせた。
【０２００】
オーバーヘッド機械的撹拌機、熱電対プローブ、還流凝縮器及び動的窒素ラインを取り付けた５リットルのジャケット付き反応器にその残留物を加えた。メタノール（２．０Ｌ）を加え、得られた不均質混合物を加熱して１時間にわたって還流させ（およそ６５℃）、次に室温に冷却し、固体を濾過により回収した。濾過ケーキを真空オーブン（６０℃）中で２４時間にわたって乾燥させて、結晶質固体として標題化合物を生じさせた。
【０２０１】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ，１０．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４０〜７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．１０（ｓ，４Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4についての精密質量計算値：３２７．１２、ｍ／ｚ実測値：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
実施例１８：３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール
【０２０３】
【化５０】
0005416768.tif 000052
【０２０４】
加熱マントル及び内部温度プローブを取り付けた２．２５−ＬのＰａｒｒ反応フラスコに４−ピリジンプロパノール（７２．８７ｇ、５３０ミリモル）、酢酸（４５０ｍＬ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１０．７３ｇ）を加えた。ボトルをＰａｒｒ振盪器に固定し、４１３．７ｋＰａ（６０ｐｓｉ）及び５０℃のＨ2(g)雰囲気におよそ７時間にわたって曝した。水素取り込みが急激にゆっくりになった後で、得られた混合物を４１３．７ｋＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ2(g)下に振盪しながら更に１７時間にわたって置いておいた。ボトルを室温に冷却し、取り出した。３７％ホルムアルデヒド溶液を加え（４３．８ｍＬの溶液、０．５８３ミリモル）、得られた混合物をＰａｒｒ振盪器に戻し、４１３．７ｋＰａ（６０ｐｓｉ）、室温のＨ2(g)におよそ１時間にわたって曝した。得られた混合物を濾過して、パラジウムを除去し、次に濃縮した。濃縮物を水（３００ｍＬ）中に取り、５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨをｐＨ＞１２に調整した。次に水層を酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食泉水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を生じさせた。
【０２０５】
この油をメタノール（４５０ｍＬ）に取り、次にＫ2ＣＯ3を加えた（３０ｇ、２１７ミリモル）。得られた混合物をＮ2(g)下で３時間にわたって撹拌した。次に、得られた混合物を濾過し、濃縮し、水（３５０ｍＬ）と酢酸エチル（３５０ｍＬ）との間で分画した。水層を酢酸エチルで更に２回抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として標題化合物を生じさせた。
【０２０６】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．６９〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２〜１．２２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ9Ｈ19ＮＯについての精密質量計算値：１５７．１５、ｍ／ｚ実測値：１５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
実施例１９：Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−ｃｂｚ−グアニジン
【０２０８】
【化５１】
0005416768.tif 000053
【０２０９】
オーバーヘッド機械的撹拌機、熱電対プローブ及び動的窒素ラインを取り付けた２０Ｌのジャケット付き反応器に無水ＴＨＦ（１４．２５リットル）を加えた。撹拌を８０ｒｐｍに設定し、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ（Ｖａｒｉａｎ）ＰＬ−ＴＰＰ樹脂（１．０Ｋｇ、１．４８モル）を加え（１回で）、続いてＮ，Ｎ’−ジ−ｃｂｚ−グアニジン（３２３．３ｇ、０．９８７モル）を加えた（１回で）。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解させた３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（１５５．３ｇ、０．９８７モル）を、得られた混合物にカニューレ移送管を介して加えた。カニューレ、反応器及びインペラシャフトを全てＴＨＦ（２．０リットル）で洗浄し、洗浄溶媒を反応器に加えた。撹拌を１４０ｒｐｍに増加し、得られた混合物を１０℃の内部温度に冷却した。ＤＩＡＤ（２９９．４ｇ、１．４８モル）をゆっくりとした添加を介して１．５時間かけて、冷却を調整して１２℃よりも下に維持しながら、加えた（Ｊ−Ｋｅｍ投与制御機を利用）。いったん添加が完了したら、得られた混合物をゆっくりと１．５時間かけて２８℃に温めた。反応器を排水し、トルエンですすいだ。洗浄トルエンを反応混合物に加えた。樹脂を濾過により除去し、濾過ケーキをトルエン（２×濾過ケーキの体積）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を生じさせた。
【０２１０】
残留物を０．５ＭのＨＣｌ（２．０Ｌ）と酢酸エチル（２．０Ｌ）との間で分画した。層を分離し、水層を固体のＮａ2ＣＯ3をゆっくりと加えてｐＨをおよそ１０に調整した。塩基性水層を酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、スラリーを生じさせた（およそ０．５Ｌの酢酸エチルが残存）。このスラリーにヘプタン（１．５Ｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次に固体を濾過により回収した。濾過ケーキを真空オーブン（５０℃）中で１２時間にわたって乾燥させて、固体として標題化合物を生じさせた。
【０２１１】
上記製造（workup）からの有機層は、大量の所望の生成物を含有することが判明した。保存された有機層の両方を合わせ、濃縮して、残留物を生じさせた。残留物を１．０ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）とトルエン（５００ｍＬ）との間で分画し、不均質混合物を得た。１時間の混合後、固体を濾過により回収した。濾液を分離し、水層を上記詳細のように処理して、標題化合物の第二の生成物を生じさせた。
【０２１２】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９６〜３．９３（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０〜１．５４（ｍ，４Ｈ），１．１８〜１．１３（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4についての精密質量計算値：４６６．２６、ｍ／ｚ実測値：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１３】
実施例２０：Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−グアニジン
【０２１４】
【化５２】
0005416768.tif 000054
【０２１５】
１Ｌの丸底フラスコにＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−ｃｂｚ−グアニジン（１４０．６ｇ、０．３０１モル）及びエタノール（５００ｍＬ、２００プルーフ）を加えた。このフラスコに加熱マントルを取り付け、５０℃に温めた。いったん黄色の均質溶液を得てから、加熱マントルを氷浴に替え、混合物を１０℃の内部温度に冷却した。熱電対プローブを備えた２．２５リットルのＰａｒｒボトルに、得られた冷たい混合物及び１０％のＰｄ炭素（１０重量％）を１回で移した。このボトルにＨ2(g)（６０ｐｓｉ）を充填した。Ｐａｒｒボトルを水素ガスで１５分間にわたって圧力をかけたままにし、次に排気し、Ｈ2(g)（６０ｐｓｉ）で再び加圧し、更に１時間にわたって振盪した。濾過（Ｚａｐ−Ｃａｐ）により触媒を取り出し、エタノール（３００ｍＬ、２００プルーフ）で洗浄した。溶媒を圧力下で除去して、標題化合物を生じさせた。
【０２１６】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ，３．１４（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．８９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．２０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ10Ｈ22Ｎ4についての精密質量計算値：１９８．１８、ｍ／ｚ実測値：１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
実施例２１：３−オキソ−ブチロニトリル
【０２１８】
【化５３】
0005416768.tif 000055
【０２１９】
（Ｅ＋Ｚ）−３−アミノ−２−ブテンニトリル（１１５ｇ、１．４１モル）を２．０ＭのＨＣｌ（１．１５Ｌ）中で室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１．１５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を真空下で除去し、油として標題化合物を生じさせた。
【０２２０】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
【０２２１】
実施例２２：（Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）−メチレン］−３−オキソブタンニトリル
【０２２２】
【化５４】
0005416768.tif 000056
【０２２３】
３−オキソブタンニトリル（１１３ｇ、１．３６モル）及びＤＭＦ・ＤＭＡ（２１５ｇ、１．８１モル）を２時間にわたって８０℃に加熱した。次に溶媒を真空下で除去し、固体を生じさせた。この固体を酢酸エチル（１．５Ｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）との間で分画した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を真空下で除去し、固体として標題化合物を生じさせた。
【０２２４】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，７．８０（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２４（２，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０２２５】
実施例２３：２−アセチル−３−エトキシ−アクリロニトリル
【０２２６】
【化５５】
0005416768.tif 000057
【０２２７】
３−オキソブタンニトリル（４．９４ｇ、６０．９ミリモル）、トリエチルオルトホルメート（１５．０ｍＬ、９０．２ミリモル）及び無水酢酸（０．３ｍＬ、２．７ミリモル）を約９５〜１１５℃に１時間にわたって温め、この時間中、流出物を回収し、廃棄した。得られた混合物を室温に冷却した後にヘキサンを加えたところ、沈殿を形成した。得られた混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄して、固体として標題化合物を生じさせた。
【０２２８】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，８．０１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例２４：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２３０】
【化５６】
0005416768.tif 000058
【０２３１】
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素注入口及び熱電対プローブを取り付けた５Ｌ丸底フラスコに２−アセチル−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（１０３．６５ｇ、０．７５モル）、無水炭酸カリウム（粉末状、非粒状）（１６５．８５ｇ、１．２モル）及びＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−グアニジン（１１９．０２ｇ、０．６０モル）のエタノール（２．１２５Ｌ）溶液を加えた。得られた混合物を加熱して、撹拌しながら還流させ、２４時間にわたって保持した。次に、得られた混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１．５Ｌ）と１  ＮのＮａＯＨ（１．５Ｌ）との間で分画した。層を分離し、水層を更なる酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、固体として標題化合物を生じさせた。
【０２３２】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ，８．４６及び８．３７（スペクトルが１００℃にてＤＭＳＯ中に観察される場合に重なる２本の一重線，１Ｈ），３．４３〜３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８８〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４８，２．４３（スペクトルが１００℃にてＤＭＳＯ中に観察される場合に重なる２本の一重線，３Ｈ），２．２４（２，３Ｈ），２．０３〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３６〜１．１６（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ15Ｈ23Ｎ5についての精密質量計算値：２７３．２０、ｍ／ｚ実測値：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
実施例２５：４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２３４】
【化５７】
0005416768.tif 000059
【０２３５】
ナトリウムエトキシド（０．６４ｍＬの２１重量％エタノール溶液、１．７ミリモル）及びＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−グアニジン・ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．８５ミリモル）のエタノール（２．４５ｍＬ）溶液を１５分にわたって室温にて置いておいた。次に、得られた混合物に２−アセチル−３−エトキシ−アクリロニトリル（１４８ｍｇ、１．０６ミリモル）を加えた。得られた混合物を５時間にわたって８０℃に温め、次に室温に冷却して濃縮した。得られた残留物を１  ＮのＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分画した。層の分離後、水層を更なるジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として標題化合物を生じさせた。
【０２３６】
実施例２６：Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ−Ｂｏｃ−グアニジン
【０２３７】
【化５８】
0005416768.tif 000060
【０２３８】
３００ｍＬ三口丸底フラスコに粉末状ＫＯＨ（２．９４ｇ、０．０５２モル）、Ｎａ2ＣＯ3（５．５４ｇ、０．０５２モル）及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを室温にて５分にわたって置いておき、次にグアニジン塩酸塩（５．０ｇ、０．０５２モル）を加えた。更に５分後、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５１．４ｇ、０．２３モル）を溶融物として加えた。得られた混合物を４０℃に温め、６５時間にわたって置いておいた。得られた混合物を１０℃に冷却し、０℃の水（１．０Ｌ）に注いだ。得られた沈殿を濾過により回収し、アセトニトリル（５００ｍＬ）中で熱粉砕により精製して、Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ−Ｂｏｃ−グアニジンを生じさせた。
【０２３９】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，１．５１（ｓ，２７Ｈｚ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ16Ｈ29Ｎ3Ｏ6についての精密質量計算値：３５９．２１；、ｍ／ｚ実測値：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
実施例２７：Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ−Ｂｏｃ−グアニジン
【０２４１】
【化５９】
0005416768.tif 000061
【０２４２】
１００ｍＬ三口丸底フラスコに３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（１．９１ｇ、０．０１２モル）、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ（Ｖａｒｉａｎ）ＰＬ−ＴＰＰ樹脂（９．８３ｇ、０．０１４モル）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ−Ｂｏｃ−グアニジン（４．３６ｇ、０．０１２モル）及びＴＨＦ（無水、１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、２℃に冷却し、この時、ＤＥＡＤ（２．５３ｇ、０．０１４モル）を滴下により１０分かけて加えた。添加完了後、フラスコを室温に温め、４時間にわたって置いておき、濾過して樹脂結合酸化物を除去した。得られたケーキをＴＨＦ（２５ｍＬ）及びヘプタン（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を熱エタノール（２５ｍＬ）中で粉砕し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ−Ｂｏｃ−グアニジンを生じさせた。
【０２４３】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２〜１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５４〜１．４６（ｍ，２７Ｈ），１．３０〜１．１８（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ25Ｈ46Ｎ4Ｏ6についての精密質量計算値：４９８．３４、ｍ／ｚ実測値：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
実施例２８：Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−１−プロピル］グアニジン
【０２４５】
【化６０】
0005416768.tif 000062
【０２４６】
２００ｍＬ丸底フラスコに、上記実施例２７において製造されたＮ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ−Ｂｏｃ−グアニジン（３．２０ｇ、０．００６４モル）及び１，４−ジオキサン（無水、５０ｍＬ）を加えた。得られた撹拌溶液に４．０ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン（６．４２ｍＬ，０．０２６モル）溶液を滴下により２．０分かけて加えた。次に、得られた混合物を７５℃に温め、３時間にわたって置いておき、次に、０℃に冷却した。沈殿が形成された。バルク溶媒をデカントし、固体を真空下で１２時間にわたって乾燥させて、Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−１−プロピル］グアニジンをその対応するＨＣｌ塩として生じさせた。
【０２４７】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ，３．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．２０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ10Ｈ22Ｎ4についての精密質量計算値：１９８．１８、ｍ／ｚ実測値：１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
実施例２９：Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−メチルイソチオ尿素
【０２４９】
【化６１】
0005416768.tif 000063
【０２５０】
２５ｍＬ丸底フラスコに３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（０．２３ｇ、０．００１４モル）、１，３−ジ−Ｂｏｃ−２−メチルイソチオ尿素（０．４２ｇ、０．００１４モル）、ＰＰｈ3（０．４２ｇ、０．００１６モル）及びＴＨＦ（無水、８．０ｍＬ）を加えた。得られたものを撹拌し、撹拌溶液を２．０℃に冷却した。次に、得られた溶液にＤＥＡＤ（０．２７ｍＬ、０．００１６モル）を滴下により加えた。反応を３０分にわたって冷却したまま置いておき、室温に温め、１４時間にわたって置いておいた。ＴＨＦをロートベープ（rotovap）を介して除去し、残留物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中に取った。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）で抽出し、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。１０分後、得られたスラリーを濾過し、濾液をロートベープ（rotovap）を介して濃縮した。残留物をヘキサン（２５ｍＬ）中に取り、１０分後に濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−メチルイソチオ尿素を生じさせた。
【０２５１】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，３．５０〜３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８７〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５３〜１．４５（ｍ，１８Ｈ），１．２８〜１．２０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ21Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓについての精密質量計算値：４２９．２７、ｍ／ｚ実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
実施例３０：Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン
【０２５３】
【化６２】
0005416768.tif 000064
【０２５４】
５０ｍＬ丸底フラスコに、上記実施例２９において製造されたＮ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−メチルイソチオ尿素（０．５７ｇ、０．００１３モル）及び２．０ＭのＮＨ3のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２４時間にわたって撹拌しながら置いておいた。溶媒をロートベープ（rotovap）を介して除去して、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジンとＮ−［３−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−１−プロピル］グアニジンとの４：１混合物を生じさせた。
【０２５５】
実施例３１：Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン
【０２５６】
【化６３】
0005416768.tif 000065
【０２５７】
２５ｍＬ丸底フラスコに３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミン、１，３−ジ−Ｂｏｃ−２−メチルイソチオ尿素及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて２．０時間にわたって置いておき、次に加熱して還流させ、その際の温度でおよそ９０％の溶媒を蒸留により除去した。得られた残留物を室温に冷却し、１  ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分画した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×２０ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−Ｎ，Ｎ”−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン（０．８０ｇ、１０６％）を生じさせた。
【０２５８】
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ，１１．５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１〜１．４５（ｍ，２２Ｈ），１．３２〜１．２０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ20Ｈ38Ｎ4Ｏ4についての精密質量計算値：３９８．２９、ｍ／ｚ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。