(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、
【化１】
0005627062.tif 000015
（ｉ）D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される１種、並びに、（ｉｉ）カルメロースカルシウムを含有する医薬用の固形組成物。
【請求項２】
（ｉ）がD-マンニトールである、請求項１に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項３】
さらに、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを含有する請求項１又は２に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項４】
さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）を有する化合物（フリー体として換算）の含有量が、総重量における０．５−２５重量％である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）を有する化合物（フリー体として換算）の含有量が、総重量における０．５−５重量％である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項７】
D-マンニトールが、その平均粒子径が１５０μｍよりも小さいD-マンニトールである、請求項１−６から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項８】
D-マンニトールが、その平均粒子径が１００μｍ以下のD-マンニトールである、請求項１−６から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項９】
カルメロースカルシウムの含有量が、総重量における２−２０重量％である、請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項１０】
カルメロースカルシウムの含有量が、総重量における５−１５重量％である、請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項１１】
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における０．５−５重量％である、請求項４−１０から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項１２】
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における１−３重量％である、請求項１−１０から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項１３】
医薬用の固形組成物が錠剤である、請求項１−１２から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項１４】
錠剤の硬度が２０Ｎ以上であり、摩損度が２％以下であり、崩壊時間が１０分以内である、請求項１３に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）を有する化合物、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム混合した後、直打法にて調整した錠剤である、請求項１３又は１４に記載の医薬用の固形組成物。
【請求項１６】
以下の式（Ｉ）を有する化合物とD-マンニトール、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムとを混合して存在させることにより、式（Ｉ）を有する化合物を安定化する方法。
【化２】
0005627062.tif 000016
【請求項１７】
４０℃/７５%RH/６月（乾燥剤存在下）の条件で放置した後の類縁物質の生成量が、３％以下である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩
（[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
monobenzenesulfonate、以下、「化合物（Ｉ）」と称することがある。）の安定化された医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法に関する。
また本発明は、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の構造式：
【化１】
0005627062.tif 000002
で示される化合物（Ｉ）は、US 2010/249229に開示されており、α２δリガンドとして優れた活性を有することから、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果および/または予防効果が期待されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】US 2010/249229
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法について、鋭意研究の結果、その課題を解決して本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、以下に説明するように、
次の構造式：【０００６】
【化２】
0005627062.tif 000003
【０００７】
で示される化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法である。【０００８】
本発明の好適な態様は以下に示すとおりである。
［１］
以下の式（Ｉ）を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、
【化３】
0005627062.tif 000004
（ｉ）D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される１種又は２種以上、並びに、（ｉｉ）カルメロースカルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウムのどちらか１種又は２種を含有する医薬用の固形組成物。
［２］
（ｉ）がD-マンニトールである、［１］に記載の医薬用の固形組成物。
［３］
（ｉｉ）がカルメロースカルシウムである、［１］又は［２］に記載の医薬用の固形組成物。
［４］
さらに、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを含有する［１］−［３］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［５］
さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する［１］−［３］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［６］
式（Ｉ）を有する化合物（フリー体として換算）の含有量が、総重量における０．５−２５重量％である、［１］−［５］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［７］
式（Ｉ）を有する化合物（フリー体として換算）の含有量が、総重量における０．５−５重量％である、［１］−［５］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［８］
D-マンニトールが、その平均粒子径が１５０μｍよりも小さいD-マンニトールである、［１］−［７］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［９］
D-マンニトールが、その平均粒子径が１００μｍ以下のD-マンニトールである、［１］−［７］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１０］
カルメロースカルシウムの含有量が、総重量における２−２０重量％である、［１］−［９］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１１］
カルメロースカルシウムの含有量が５−１５重量％である、［１］−［９］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１２］
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における０．５−５重量％である、［４］−［１１］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１３］
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における１−３重量％である、［４］−［１１］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１４］
医薬用の固形組成物が錠剤である、［１］−［１３］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１５］
錠剤の硬度が２０Ｎ以上であり、摩損度が２％以下であり、崩壊時間が１０分以内である、［１４］に記載の医薬用の固形組成物。
［１６］
式（Ｉ）を有する化合物、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム混合した後、直打法にて調整した錠剤である、［１４］又は［１５］に記載の医薬用の固形組成物。
［１７］
以下の式（Ｉ）を有する化合物とD-マンニトール、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムとを混合して存在させることにより、式（Ｉ）を有する化合物を安定化する方法。【０００９】
【化４】
0005627062.tif 000005
【００１０】
［１８］
４０℃/７５%ＲＨ/６月（乾燥剤存在下）の条件で放置した後の類縁物質の生成量が、３％以下である、［１７］に記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物を得るために、様々な困難を克服し、最終的に、その安定化された医薬用の固形組成物を得ることができた点に特徴を有する。
本発明により、化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物を調製することができるようになり、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤を製造できるようになった。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、横軸に、各化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムの含有量（％）を示し、縦軸に、４０℃７５％ＲＨ/６月保存条件における製造された錠剤の総類縁物質の生成量（％）を示す図である。
【図２】図２は、横軸に、各化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムの含有量（％）を示し、縦軸に、製造された錠剤の硬度（Ｎ）を示す図である。
【図３】図３は、横軸に、各化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムの含有量（％）を示し、縦軸に、製造された錠剤の摩損度（％）を示す図である。
【図４】図４は、横軸に、各化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムの含有量（％）を示し、縦軸に、製造された錠剤の崩壊時間（分）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（成分および好適な含有量）
本発明で有効成分として使用される化合物（Ｉ）は、その粒子径が、５０％粒子径において、個々値が６０μｍ（さらに好適には、４０μｍ）以下であることが好適である。
本発明で使用される化合物（Ｉ）（フリー体として換算）の含量は、好適には、総重量における０．５−４０重量％であり、さらに好適には、０．５−２５重量％であり、特に好適には、０．５−１０重量％（さらに特に好適には、０．５−５重量％）である。
本発明で使用される賦形剤（好適には、D-マンニトールである）の含量は、好適には、５０−９０重量％であり、より好適には、６０−９０重量％である。
本発明で使用されるD-マンニトールの平均粒子径は、１５０μｍよりも小さいことが望ましく、好適には、１２０μｍ以下であり、さらに好適には、１００μｍ以下であり、特に好適には、８０μｍ以下である。
本発明で使用される崩壊剤（好適には、カルメロースカルシウム等である）の含量は、好適には、総重量における２−２０重量％であり、好適には、５−１５重量％である。
本発明で使用される結合剤（好適には、ヒプロメロース等である）の含量は、好適には、総重量における５−２０重量％である。
本発明で使用される滑沢剤（好適には、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等、特に好適には、ステアリン酸マグネシウム）の含量は、好適には、総重量における０．５−５重量％であり、さらに好適には、１−３重量％である。
本発明が錠剤である場合、その素錠の総重量における各成分の好適な含量は、以下のとおりである。
【００１４】
化合物（Ｉ）（フリー体として換算）：０．５−２５重量％
賦形剤（好適には、D-マンニトール）：５０−９０重量％（平均粒子径が１５０μｍよりも小さい）
崩壊剤（好適には、カルメロースカルシウム）：２−２０重量％
滑沢剤（好適には、ステアリン酸マグネシウム）：０．５−５重量％
さらに好適には、以下のとおりである。
化合物（Ｉ）（フリー体として換算）：０．５−１０重量％
賦形剤（D-マンニトール）：６０−９０重量％（平均粒子径が１００μｍ以下）
崩壊剤（カルメロースカルシウム）：５−１５重量％
滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）：１−３重量％
また、本発明の錠剤は、その硬度が２０又は２５Ｎ以上（さらに好適には、３０Ｎ以上）であり、摩損度が２％以下（さらに好適には、１％以下）であり、崩壊時間が１０分以内であることが望ましい。
【００１５】
（固形製剤の製造方法）
本発明の固形製剤は、有効成分である化合物（Ｉ）の粉末に、
（１）安定化剤である賦形剤及び崩壊剤等、さらに製剤化に必要な助剤（滑沢剤等）を添加して、
（２）得られた粒状粉末をカプセル充填機によって圧縮充填するカプセル充填工程、または、得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤化工程、そして必要に応じて得られた粒状粉末、顆粒または錠剤の表面をコーティングするコーティング工程
を順次おこなうことによって、散剤、顆粒剤、表面コート顆粒剤、カプセル剤、錠剤、表面コート錠剤として得られるものである。
【００１６】
固形製剤の製造方法としては、（１）有効成分と添加剤を混合し、そのまま打錠機で圧縮成型する直打法、（２）添加剤を顆粒にし、それに薬剤を混ぜて圧縮成型するセミ直打法、（３）有効成分と添加剤を乾式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する乾式顆粒圧縮法、（４）有効成分と添加剤を湿式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。また、造粒化方法としては、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法（melting granulation）などの手段を用いることができる。本発明においては、有効成分の粉末を造粒することなく、有効成分の混合粉末を、直接打錠することにより、錠剤を調整する方法が好適である。
【００１７】
例えば、本発明の錠剤の製造方法は、以下に説明するとおりである。
有効成分である化合物（Ｉ）を粉砕して粒子径を整えた後、賦形剤及び／又は崩壊剤を加えて混合する。その後、その混合物を整粒機にて篩過した後、滑沢剤を加え、さらに混合した後、打錠機にて打錠して錠剤を得る。
得られた錠剤は、好適には、コーティング機にてコーティング錠とする。
【００１８】
ついで本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれら実施例に限定して解してはならないものとする。
【実施例】
【００１９】
（実施例１）添加剤の安定性試験
化合物（Ｉ）と添加剤（賦形剤または崩壊剤）を、９：１の比率にてメノウ乳鉢に量り取り、３分間混合した。４０meshの篩で強制篩過した後、再度メノウ乳鉢で混合して試料とし、透明ガラス瓶（第一硝子株式会社）に小分けして条件にて保存した。
また、化合物（Ｉ）単独を透明ガラス瓶に小分けし、同様の条件にて保存した。【００２０】
保存前後の混合末を、HPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）を用いて類縁物量を測定した。結果は、表１に示した。【００２１】
【表１】
0005627062.tif 000006
＊類縁物は、化合物（Ｉ）のラクトン化物、他である。【００２２】
本試験の結果より、賦形剤としては、D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースが好ましく（特に、D-マンニトールが好ましい）、崩壊剤としては、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、及び、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ましく（特に、カルメロースカルシウムが好ましい）、化合物（Ｉ）との混合時において優れた安定性を示すことがわかった。【００２３】
（実施例２）D-マンニトールの粒子径と製剤の安定性
（１）錠剤の調製
化合物（Ｉ）、D-マンニトール及びカルメロースカルシウムの一定量を、Ｖ型混合機（２Ｌ）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した。さらに、その混合物に、フマル酸ステアリルナトリウムの一定量を篩過末に加え、Ｖ型混合機（２Ｌ）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した。【００２４】
その篩過末を、打錠機（Vela、菊水製作所）を用い、錠剤質量を４００ｍｇとし、打錠圧約１０ｋＮにて成型し、錠剤を得た（オブロング錠、14.0 x 6.5 mm）。各成分の含量については、表２に記載のとおりである。【００２５】
【表２】
0005627062.tif 000007
＊平均粒径
Parteck M100（Merck）：70 μm
（粒度分布：100 μm以下：40-55 %；100-212 μm：25-50 %；212 μm以上：10-20 %）
Parteck M200（Merck）：150 μm
（粒度分布：100 μm以下：20-30 %；100-212 μm：40-60 %；212 μm以上：20-30 %）
Pearlitol 200SD（Roquette）：200 μm【００２６】
（２）評価方法と結果
（１）で調製した錠剤である実施例２−１、比較例２−１及び２−２の錠剤を、２５℃/６０％ＲＨ、４０℃/７５％ＲＨ、および６０℃の条件で、プラスチックボトル中（乾燥剤（synthetic zeolite, MS-stick, 新越化成工業（株））の存在下）、４週間放置した後、類縁物量をHPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）で測定した。
その結果を表３に示す。いずれの保存条件においても、類縁物の生成量は、D-マンニトールとして、Parteck M100（平均粒径：７０μｍ）を用いた錠剤で最も少なかった。
特に、６０℃保存では、Parteck M100を用いた錠剤では、他のD-マンニトールを使用した錠剤よりも類縁物が半分以下になることが明らかとなった。【００２７】
なお、実施例２−１、比較例２−１および２−２の錠剤硬度を測定装置としてPTB 302（Pharma test）を用いて測定したところ、実施例２−１で、４５．２Ｎ、比較例２−２で、２２．７Ｎであり、実施例２−１の場合は本スケールでの製造適性を考慮した時の硬度規格値（３０Ｎ）を十分に満たすことが明らかとなった。【００２８】
【表３】
0005627062.tif 000008
【００２９】
実施例１と同様の方法により、微粉マンニトール（D-マンニトールEMPROVE）（平均粒径：７５μｍ以下）とD-マンニトールParteck M200（平均粒径：１５０μｍ）を用いて、それぞれ化合物（Ｉ）を９：１（マンニトール：化合物（Ｉ））にて混合し、４０℃/７５％ＲＨシャーレ開放、および６０℃ガラス瓶で４週間放置した後、類縁物量をHPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）で測定した。その結果を表４に示す。粒子径の大きいParteck M200（平均粒径：１５０μｍ）では、類縁物質の生成量が大きく配合性が悪いことが確認されたが、平均粒子径が小さな微粉マンニトールを用いた場合には、優れた配合安定性を示すことが確認された（実施例２−２）。【００３０】
【表４】
0005627062.tif 000009
【００３１】
なお、類縁物は、化合物（Ｉ）のラクトン化物である。【００３２】
（実施例３）カルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムの配合量【００３３】
（１）実施例３−１から３−１３の錠剤の調製
化合物（Ｉ）、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表５に示す配合比率で量り取り、Ｖ型混合機（５Ｌ）を用いて回転数３４rpmにて１０分間混合した。コーミル（QC-U-10、Φ1.143、QUADRO）を用いて２２００rpmで篩過し、篩過末とした。次いで、表５に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、Ｖ型混合機（５Ｌ）を用いて回転数３４rpmにて１０分間混合した。打錠機（Virgo、菊水製作所）を用い、錠剤質量を２００ｍｇとし、打錠圧約１０kNにて成型し、素錠を得た（有効成分（フリー体として換算）０．５−１０％、オブロング錠、10.6 x 5.6mm）。
この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターラボ３０、フロイント産業）を用いて、給気温度７５℃、スプレー速度約６．５g/min、排気温度終点約５１℃にてフィルムコーティングを施した。【００３４】
【表５】
0005627062.tif 000010
【００３５】
（２）評価方法と結果
実施例３−１から３−１３の錠剤を、４０℃/７５％ＲＨ/６月の条件で、プラスチックボトル（乾燥剤（synthetic zeolite, MS-stick, 新越化成工業（株））の存在下）、で放置した後、類縁物量をHPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）で測定した。
また、錠剤の硬度は錠剤硬度計（PTB-302）を、摩損度は錠剤摩損度試験機（SZ-03）を使用して測定を実施し、崩壊試験は第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて実施した。解析には探索的統計解析ソフトウェアJMP（登録商標）を使用した。【００３６】
実施例３−１から３−１３のいずれの錠剤でも総類縁物の生成量は目標規格値（３％以下）を確保できることが示され、実施したカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量範囲内では安定な製剤が得られることが確認された（表６、表７、図１）。
また、硬度は、化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの含有量が増加するにつれて低下傾向であったが、実施したカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量範囲内ではすべて問題はない（目標硬度：３０Ｎ以上）ことが明らかとなった（表７、図２）。摩損度は、化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量が増加するにつれて増加傾向であったが、実施したカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量範囲内ではすべて問題はない（目標摩損度：１％以下）ことが明らかとなった（表７、図３）。
崩壊時間は、化合物（Ｉ）及びステアリン酸マグネシウムの配合量が増加およびカルメロースカルシウムの配合量が低下するにつれて増加傾向であったが、実施したカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量範囲内では問題ない範囲（目標時間：１０分以内）であることが明らかとなった（表７、図４）。
このことから、化合物（Ｉ）（フリー体として換算）は、０．５−５％、カルメロースカルシウムは、５−１５％（特に、１０％程度）、ステアリン酸マグネシウムは、１−３％（特に、２％程度）の範囲であれば、優れた安定性および錠剤物性が確保できる錠剤を調製できることが明らかとなった。すなわち、４０℃７５％ＲＨ/６月条件下において、総類縁物質量の生成量が、１．６重量％以下であり、硬度５０Ｎ以上、摩損度１％以下、崩壊時間６分以内とすることができる。【００３７】
（総類縁物の生成量）【００３８】
【表６】
0005627062.tif 000011
【００３９】
【表７】
0005627062.tif 000012
【００４０】
（実施例４）錠剤の調製方法と安定性
（実施例４−１）錠剤の調製
化合物（Ｉ）、D-マンニトール、カルメロースカルシウム及びヒプロメロースを表８に示すとおりに量り取り、Ｖ型混合機（500mL）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した後、篩（60mesh）を用いて篩過した。次いで、フマル酸ステアリルナトリウム（JRS Pharma）を量り取り、篩過末に加え、Ｖ型混合機（500mL）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した。打錠機（Vela、菊水製作所）を用いて、錠剤重量を４００ｍｇとし、打錠圧約１０ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、14.0 x 6.5 mm）。
この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて、給気温度９５℃、スプレー速度約２ｇ/min、排気温度終点約40℃にてフィルムコーティングを施した。【００４１】
（実施例４−２）錠剤の調製
化合物（Ｉ）、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表８に示すとおりに量り取り、Ｖ型混合機（１０Ｌ）を用いて回転数３２rpmにて１０分間混合した後、コーミル（QC-197、Φ1.143、QUADRO）を用いて２２００rpmで篩過し、篩過末とした。次いで、表８に示すとおりにステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機（１０Ｌ）を用いて回転数３２rpmにて１０分間混合した。打錠機（Vela、菊水製作所）を用いて、錠剤重量を２００ｍｇとし、打錠圧約８ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、6.0 x 11.5 mm）。
この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターラボ３０、フロイント産業）を用いて、給気温度８０℃、スプレー速度約８g/min、排気温度終点約５１℃にてフィルムコーティングを施した。【００４２】
（実施例４−３）錠剤の調製
化合物（Ｉ）、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表８に示すとおりに量り取り、V型混合機（１０Ｌ）を用いて回転数３２rpmにて１０分間混合した後、コーミル（QC-U-10、Φ1.143、QUADRO）を用いて２２００rpmで篩過し、篩過末とした。次いで、表８に示すとおりにステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、Ｖ型混合機（１０Ｌ）を用いて回転数３２rpmにて１０分間混合した。打錠機（Vela、菊水製作所）を用いて、錠剤重量を１００ｍｇとし、打錠圧約８ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、8.4x 4.4 mm）。
この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターラボ30、フロイント産業）を用いて、給気温度７５℃、スプレー速度約５ｇ/min、排気温度終点約５５℃にてフィルムコーティングを施した。【００４３】
（比較例４−１）錠剤の調製
化合物（Ｉ）、D-マンニトール及びカルメロースカルシウムを表８に示すとおりに量り取り、流動層造粒装置（フローコーターミニ、フロイント）を用いて、水に懸濁させたヒプロメロース2910をスプレーすることにより造粒した。
スプレー量は、ヒプロメロース2910が表６に示す配合比率にて添加される量とした。
造粒末を篩（18 mesh）により篩過した後、表８に示すとおりにフマル酸ステアリルナトリウムを量り取り、篩過末に加え、Ｖ型混合機（１Ｌ）を用いて回転数４５rpmにて１０分間混合した。
打錠機（Vela、菊水製作所）を用い、錠剤質量を４００ｍｇとし、打錠圧１０ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、14.0 x 6.5 mm）。
この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて、給気温度９５℃、スプレー速度約２ｇ/min、排気温度終点約４０℃にてフィルムコーティングを施した。【００４４】
（比較例４−２）錠剤の調製
化合物（Ｉ）、D-マンニトール及びカルメロースカルシウムを表８に示すとおりに量り取り、高速攪拌造粒装置（ハイスピードミキサーLFS-GS-1J、深江パウテック）を用いて、ヒプロメロース2910を水に懸濁し、滴下することにより造粒した。
造粒末を篩（8 mesh）により篩過した後、流動層造粒機（フローコーターミニ、フロイント産業）を用いて排気温度が５０℃となるまで乾燥し、その後、篩（12 mesh）を用いて篩過した。
表８に示すとおりにフマル酸ステアリルナトリウムを量り取り、篩過末に加え、Ｖ型混合機（５００ｍＬ）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した。
打錠機（Vela、菊水製作所）を用い、錠剤質量を４００ｍｇとし、打錠圧約１０ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、14.0 x 6.5 mm）。
この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて、給気温度９５℃、スプレー速度約２ｇ/min、排気温度終点約４０℃にてフィルムコーティングを施した。【００４５】
【表８】
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【００４６】
（２）評価方法
実施例４−１、４−２、４−３、比較例４−１及び４−２の錠剤を、２５℃/６０%ＲＨ/６月、４０℃/７５％ＲＨ/２月、４０℃/７５％ＲＨ/３月および６０℃/４週の条件で、プラスチックボトル中（乾燥剤（synthetic zeolite, MS-stick, 新越化成工業（株））の存在下）、放置した後、類縁物量をHPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）で測定した。【００４７】
（総類縁物の初期値からの増加量）【００４８】
【表９】
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【００４９】
いずれの保存条件においても、保存後の類縁物量は、比較例４−１及び比較例４−２では、実施例４−１、４−２、及び、４−３より大きいことがわかった。すなわち、直打法による錠剤の調製方法が、最も安定性に優れた錠剤の調製方法であることが明らかとなった。
【要約】
課題は、安定化したアミノカルボン酸の塩の固形組成物を提供することである。
解決手段は、以下の式（Ｉ）を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、適宜添加剤を含有する医薬用の固形組成物である。【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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