(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式のアミド-チオフェン化合物、ならびにその製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物:
【化１】
0005570435.tif 000166
［式中、
-R2は独立して-R2Bであり; 
-R3は独立して-Hであり;
-R5は独立して-Hであり; そして
-Zは独立して  -J1、-J2、または-J3である;
ここにおいて、
-R2Bは独立してピラゾリルであり、場合により-RX1、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORX1、-NH2、-NHRX1、-NRX12、-NHC(=O)RX1、および-NRX1C(=O)RX1［ここにおいて、各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルである］から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
かつ、ここにおいて、
-J1は独立して4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
-J2は独立して7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく; および
-J3は独立して7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
ただし、-J3は
【化２】
0005570435.tif 000167
ではないという条件付きであり;
かつ、ここにおいて、
-J1、-J2、および-J3のそれぞれは独立して以下から選択される1個以上の置換基:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -RL-OH, -O-RL-OH,
-ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP,
-SRP,
-NH2, -NHRP, -NRP2, -RM, 
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, -NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP, -NRQ-C(=O)NRP2, -NRQ-C(=O)RM,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP, 
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NR2P, -S(=O)2RM, 
-NHS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, -NRQS(=O)2RM,
-CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, - RL-S(=O)2RM, 
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, 
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP, 
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, -RL-NH-C(=O)NRP2,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP, および-RL-NRQ-C(=O)NRP2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-C(=O)ORP,
-C(=O)RP,
-C(=O)-RL-OH, -C(=O)-RL-ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM, 
-C(=O)-RL-NH2, -C(=O)-RL-NHRP, -C(=O)-RL-NRP2, -C(=O)-RL-RM, 
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RP, 
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RM, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RM,
-C(=O)-RL-S(=O)2NH2, -C(=O)-RL-S(=O)2NHRP, 
-C(=O)-RL-S(=O)2NRP2, -C(=O)-RL-S(=O)2RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM,
-S(=O)2RP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, 
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, および
-RL-S(=O)2RP;
［ここにおいて、
各-RPは独立して-RQ、-RR、または-RL-RRであり;
各-RQは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり、場合により1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく;
各-RRは独立してフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、場合により独立して以下の基:
-F, -Cl, -Br, 
-RK1, -CF3, 
-OH, -ORK1, -OCF3,
-NH2, -NHRK1, -NRK12,
-NHC(=O)RK1, -NRK1C(=O)RK1,
-C(=O)OH, -C(=O)ORK1, 
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRK1, -C(=O)NRK12,
-NO2, および
-CN;
［ここにおいて、各-RK1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］
から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
各-RL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンであり; そして
各-RMは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、場合により、
炭素上で、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基:
-F、-RK2、-OH、-ORK2、-OCF3および-CN、ならびに
存在する場合、窒素上で、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基:
-C(=O)RK2、-RK2、-C(=O)Ph、-S(=O)2RK2、-S(=O)2Ph、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRK2、
-S(=O)2NRK22および-S(=O)2NHPh、
［ここにおいて、各-RK2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］
により置換されていてもよい］
により置換されていてもよい］。
【請求項２】
-Zが独立して-J1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
-Zが独立して-J2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
-Zが独立して-J3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
-R2Bが独立してピラゾール-1-イルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
-R2Bが独立してピラゾール-3-イルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
-R2Bが独立してピラゾール-4-イルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
-J1が、存在する場合、独立して以下の基:
【化３】
0005570435.tif 000168
から選択され、かつ場合により置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
-J1が、存在する場合、独立して以下の基: 
【化４】
0005570435.tif 000169
0005570435.tif 000170
0005570435.tif 000171
から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
-J2が、存在する場合、10個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記-J2環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子であり、かつNである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
-J2が、存在する場合、独立して以下の基: 
【化５】
0005570435.tif 000172
から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
-J3が、存在する場合、8個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記-J3環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子であり、かつNである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
-J3が、存在する場合、独立して以下の基: 
【化６】
0005570435.tif 000173
から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物:
【化７】
0005570435.tif 000174
0005570435.tif 000175
0005570435.tif 000176
0005570435.tif 000177
0005570435.tif 000178
0005570435.tif 000179
0005570435.tif 000180
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容される担体または希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項１７】
ヒトまたは動物体の治療方法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害によって改善されるヒトまたは動物体の障害の治療または予防方法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
(1) クッシング症候群;
(2) 2型糖尿病、耐糖能異常;
(3) インスリン抵抗性症候群、筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー、リポジストロフィー、胃腸型糖尿病;
(4) 肥満、過体重;
(5) 脂質障害;
(6) アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、末梢血管障害;
(7) メタボリック・シンドローム;
(8) 脂肪性肝炎/脂肪肝;
(9) 2型糖尿病、耐糖能異常もしくは加齢における認知機能障害、または精神障害もしくはプレ統合失調症における認知機能障害;
(10) 認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症（ピック病を含む）、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマン・ピック病C型、正常圧水頭症、ダウン症候群;
(11) 軽度認知機能障害（痴呆を伴わない認知機能障害）;
(12) 膵疾患におけるβ細胞機能障害;
(13) 緑内障;
(14) 不安神経症;
(15) うつ病または他の情動障害; 定型（メランコリー型）および非定型うつ病; 気分変調; 分娩後うつ病; 双極性情動障害; 薬物誘発性情動障害; 不安神経症; 心的外傷後ストレス障害; パニック障害; 恐怖症;
(16) 精神錯乱または急性錯乱状態;
(17) 炎症性疾患;
(18) 骨粗鬆症;
(19) 心筋梗塞; または
(20) 脳卒中
の治療または予防方法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
(1) 高血糖症;
(2) 耐糖能異常または耐糖能障害;
(3) インスリン抵抗性;
(4) 脂質異常症;
(5) 高トリグリセリド血症;
(6) 高コレステロール血症;
(7) 低HDLレベル;
(8) 高LDLレベル;
(9) 血管再狭窄;
(10) 腹部肥満;
(11) 神経変性疾患;
(12) 網膜症;
(13) 神経障害（ニューロパシー）;
(14) 高血圧; または
(15) インスリン抵抗性が関係している他の疾患;
の治療または予防方法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、関節リウマチもしくは他の関節症、炎症性腸疾患、または巨細胞動脈炎/リウマチ性多発筋痛を治療するためのグルココルチコイドの使用により生じた有害作用の治療または予防方法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
メタボリック・シンドローム、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、脂質障害、心血管障害または虚血性(冠動脈)心疾患の治療または予防方法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
CNS障害、軽度認知機能障害、初期認知症、またはアルツハイマー病の治療または予防方法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害によって改善されるヒトまたは動物体の障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
(1) クッシング症候群;
(2) 2型糖尿病、耐糖能異常;
(3) インスリン抵抗性症候群、筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー、リポジストロフィー、胃腸型糖尿病;
(4) 肥満、過体重;
(5) 脂質障害;
(6) アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、末梢血管障害;
(7) メタボリック・シンドローム;
(8) 脂肪性肝炎/脂肪肝;
(9) 2型糖尿病、耐糖能異常もしくは加齢における認知機能障害、または精神障害もしくはプレ統合失調症における認知機能障害;
(10) 認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症（ピック病を含む）、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマン・ピック病C型、正常圧水頭症、ダウン症候群;
(11) 軽度認知機能障害（痴呆を伴わない認知機能障害）;
(12) 膵疾患におけるβ細胞機能障害;
(13) 緑内障;
(14) 不安神経症;
(15) うつ病または他の情動障害; 定型（メランコリー型）および非定型うつ病; 気分変調; 分娩後うつ病; 双極性情動障害; 薬物誘発性情動障害; 不安神経症; 心的外傷後ストレス障害; パニック障害; 恐怖症;
(16) 精神錯乱または急性錯乱状態;
(17) 炎症性疾患;
(18) 骨粗鬆症;
(19) 心筋梗塞; または
(20) 脳卒中
を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
(1) 高血糖症;
(2) 耐糖能異常または耐糖能障害;
(3) インスリン抵抗性;
(4) 脂質異常症;
(5) 高トリグリセリド血症;
(6) 高コレステロール血症;
(7) 低HDLレベル;
(8) 高LDLレベル;
(9) 血管再狭窄;
(10) 腹部肥満;
(11) 神経変性疾患;
(12) 網膜症;
(13) 神経障害（ニューロパシー）;
(14) 高血圧; または
(15) インスリン抵抗性が関係している他の疾患
を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、関節リウマチもしくは他の関節症、炎症性腸疾患、または巨細胞動脈炎/リウマチ性多発筋痛を治療するために用いたグルココルチコイドの有害作用を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
メタボリック・シンドローム、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、脂質障害、心血管障害または虚血性(冠動脈)心疾患を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
CNS障害、軽度認知機能障害、初期認知症、またはアルツハイマー病を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には治療化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は特定のアミド-チオフェン化合物に関し、とりわけ、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）を阻害するアミド-チオフェン化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、さらに、そのような化合物および組成物をin vitroまたはin vivoで用いて、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型を阻害すること；11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害によって改善される障害を治療すること；2型糖尿病や肥満のような障害、ならびにインスリン抵抗性、高血圧、脂質障害および虚血性(冠動脈)心疾患のような心血管障害を含めた関連障害を含む、メタボリック・シンドロームを治療すること；軽度認知機能障害や初期認知症（アルツハイマー病を含む）のようなCNS障害を治療すること；などに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明および本発明が関係する最先端技術をより詳しく説明し開示することを目的として、数多くの刊行物が本明細書中に引用される。これらの参考文献のそれぞれは、個々の文献が参照により組み込まれることを具体的にかつ個別に示されるのと同程度に、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
【０００３】
本明細書（後続の特許請求の範囲を含む）の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語および「含み」などのその変形は、記載された整数やステップまたは整数やステップのグループを包含することを意味し、他の整数やステップまたは整数やステップのグループを除外するものと解すべきでない。
【０００４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いるとき、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の指示対象を含むものとする。したがって、例えば、単数形での「製薬上の担体」への言及はそのような担体の2種以上の混合物を含む、といった具合である。
【０００５】
範囲は、本明細書において「約」特定値から、および/または別の「約」特定値まで、として表現されることが多い。そのような範囲を表現する場合、別の実施形態は一方の特定値からおよび/または他方の特定値までを含む。同様に、値が先行語「約」を用いることで近似値として表される場合、その特定値は別の実施形態を構成することが理解されるだろう。
【０００６】
本開示には、本発明を理解する上で有用な情報が含まれる。本明細書に提示した情報のどれもがクレームされた本発明の先行技術または関連技術にあたることを認めるものではないし、具体的にまたは暗示的に挙げられるすべての刊行物が先行技術であることを認めるものでもない。
【０００７】
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、齧歯類ではコルチコステロン）はストレスおよび代謝シグナル伝達に関与するさまざまな経路を調節するホルモンである。それらはインスリン作用のアンタゴニストであって、インスリン依存性グルコース取込みを減らし、脂肪分解を高め、かつ肝臓でのグルコース新生を増強する。こうした効果はクッシング症候群において明らかであり、この疾患はグルココルチコイドの循環レベルの上昇によって引き起こされる。クッシング症候群の特徴は多様であり、生体でのグルココルチコイド受容体の組織分布を反映している。それらは一群の代謝異常（中心性/内臓型肥満、インスリン抵抗、高血糖症、脂質異常症）および心血管異常（高血圧症）を含み、クッシング症候群を伴わない患者に観察される場合には、それらがメタボリック・シンドロームを構成する。こうした異常は心血管疾患のリスクを増大させる。さらに、クッシング症候群はうつ病や認知機能障害を含む神経精神症状と関連している。クッシング症候群の特徴はグルココルチコイド過剰の原因を取り除くことで可逆的である。
【０００８】
グルココルチコイド活性は、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素類による活性型コルチゾールと不活性型コルチゾンの細胞内変換によって組織レベルで制御される、ことが認められている(例えば、Seckl et al., 2001参照)。これらの酵素は2種類の明確に区別されるアイソフォームで存在する。コルチゾンを活性化する反応を触媒する11β-HSD1は肝臓、脂肪組織、脳、骨格筋、血管平滑筋および他の器官で発現され、一方コルチゾールを不活性化する11β-HSD2は主に腎臓で発現される。ラットとヒトでのカルベノキソロン(carbenoxolone)による11β-HSD1の薬理学的阻害(例えば、Walker et al., 1995参照)、ならびにマウスでのトランスジェニックノックアウト(例えば、Kotelevtsev et al., 1997参照)は、結果的に肝インスリン感受性を高め、かつグルコース新生とグリコーゲン分解を低下させた。このことは、11β-HSD1阻害が2型糖尿病や他のインスリン抵抗性症候群に有効な治療になりうることを示唆している。さらに、11β-HSD1を欠失しているマウスは低トリグリセリド、HDLコレステロールの増加、およびアポ-リポタンパク質A-Iレベルの上昇を示し(例えば、Morton et al., 2001参照)、11β-HSD1の阻害剤がアテローム性動脈硬化症の治療に有用でありうることを示唆している。
【０００９】
11β-HSD1とメタボリック・シンドロームとの関連性はトランスジェニックマウスおよびヒトでの研究によってさらに裏付けられた。2つの異なる遺伝的背景にある11β-HSD1ノックアウトマウスは食事性肥満から保護され(例えば、Morton et al., 2004参照)、さらに2型糖尿病の患者へのカルベノキソロンの投与はインスリン感受性を高める(例えば、Andrews et al., 2003参照)。しかしながら、11β-HSD1が代謝疾患に最も大きな影響を及ぼす主要な組織は肝臓ではなく脂肪組織であることが明らかになった。脂肪組織での11β-HSD1の過剰発現を有するトランスジェニックマウス(例えば、Masuzaki et al., 2001参照)は、肝臓での過剰発現を有するマウス(例えば、Paterson et al., 2004参照)と比較して、より重度のメタボリック・シンドロームと肥満を呈する。肥満のヒトでは、11β-HSD1活性が脂肪組織で増加しているが、肝臓ではその酵素活性が低下している(例えば、Rask et al., 2001参照)。
【００１０】
CNSにおいては、11β-HSD1は認知に重要な領域（海馬、前頭皮質、小脳など）で高度に発現されている(例えば、Moisan et al., 1990参照)。コルチゾールの上昇は認知機能障害と関連しており、また、グルココルチコイドはさまざまな神経毒作用を示す。11β-HSD1ノックアウトマウスは加齢に伴う認知機能障害から保護され(例えば、Yau et al., 2001参照)、さらに11β-HSD1阻害剤カルベノキソロンの投与は、選択的な言語記憶障害を有する高齢者および2型糖尿病患者において認知機能を高めることが示された(例えば、Sandeep et al., 2004参照)。したがって、11β-HSD1阻害剤は、認知機能障害を特徴とするアルツハイマー病のような疾患の治療において、潜在的な治療上の有用性を有する。
【００１１】
11β-HSDのアイソザイムは血管壁でも発現される(例えば、Walker et al., 1991; Christy et al., 2003参照)。11β-HSD1は血管平滑筋で発現され、一方11β-HSD2は内皮細胞において発現され、そこで11β-HSD2は内皮依存性血管拡張をモジュレートする(例えば、Hadoke et al., 2001参照)。11β-HSD1ノックアウトマウスは正常な血管機能を有するが、炎症や虚血に応答して増強された血管新生を示す(例えば、Small et al., 2005参照)。このことは、11β-HSD1の阻害が虚血組織の再血管形成を高めるという理由で、心筋梗塞の治療への可能性を示している。
【００１２】
11β-HSD1はヒトの眼圧に影響を及ぼすことが、複数の研究から明らかになっている(例えば、Rauz et al., 2001参照)。11β-HSD1の阻害は、緑内障の治療において眼圧を下げるのに有用である可能性がある。
【００１３】
グルココルチコイドは骨形成と骨格発達の調節に関与している。健康なボランティアをカルベノキソロンで処置すると、骨吸収マーカーの減少をまねいた。このことは、11β-HSD1が骨吸収において役割を担っていることを示唆する(例えば、Cooper et al., 2000参照)。11β-HSD1阻害剤は骨粗鬆症の治療において保護剤として使用できると考えられる。
【発明の概要】
【００１４】
本発明者らは、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）の阻害に応答する障害（例えば、疾病）の治療、管理および/または予防に有用な、11β-HSD1を阻害する化合物を見い出した。
【００１５】
本発明の一態様は、本明細書に記載するとおりの、特定のアミド-チオフェン類（以後AMTP化合物という）に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物と、製薬上許容される担体または希釈剤とを混合するステップを含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、in vitroまたはin vivoで、（例えば、細胞における）11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）の機能を阻害する方法であって、細胞に、有効量の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を接触させることを含む方法に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、治療が必要な被験者に、治療に有効な量の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を、好ましくは医薬組成物の形で、投与することを含む、治療方法に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、治療用の医薬の製造における、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物の使用に関する。
【００２２】
一実施形態において、上記治療は、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）の阻害によって改善される障害（例えば、疾患）の治療または予防である。
【００２３】
一実施形態において、上記治療は、2型糖尿病や肥満のような障害、ならびにインスリン抵抗性、高血圧、脂質障害および虚血性(冠動脈)心疾患のような心血管障害を含めた関連障害を含む、メタボリック・シンドロームの治療または予防である。
【００２４】
一実施形態において、上記治療は、軽度の認知機能障害および初期の認知症（アルツハイマー病を含む）のようなCNS障害（例えば、CNS疾患）の治療または予防である。
【００２５】
本発明の別の態様は、(a)本明細書に記載するとおりのAMTP化合物、好ましくは適当な容器に収容されたおよび/または適当に包装された医薬組成物として提供されるもの、および(b)使用説明書、例えば本化合物の投与方法に関する取扱説明書、を含むキットに関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載するとおりの合成方法、または本明細書に記載するとおりの合成方法を含む方法により得ることができるAMTP化合物に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載するとおりの合成方法、または本明細書に記載するとおりの合成方法を含む方法により得られたAMTP化合物に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する合成方法での使用に適する、本明細書に記載するとおりの新規な中間体に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する合成方法における、本明細書に記載するとおりの新規な中間体の使用に関する。
【００３０】
当業者には理解されるように、本発明の一態様の構成および好適な実施形態は本発明の他の態様にも関係する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
化合物
本発明の一態様は、特定のアミド-チオフェン類（便宜上、まとめて「アミド-チオフェン化合物」または「AMTP化合物」という）に関する。
【００３２】
一実施形態において、前記化合物は次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される：
【化１】
0005570435.tif 000002
【００３３】
［式中、
-R2は独立して-R2Aまたは-R2Bであり; 
-R3は独立して-H、-R3A、-R3B、または-R3Cであり;
-R5は独立して-H、-R5A、-R5B、または-R5Cであり; そして
-Zは独立して-J1、-J2、-J3、または-J4である;
ここにおいて、
-R2Aは独立してフェニルまたはナフチルであり、場合により置換されていてもよく;
-R2Bは独立してC5-10ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよく;
-R3Aは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-R3Bは独立して-F、-Clまたは-Brであり;
-R3Cは独立して-CNであり;
-R5Aは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-R5Bは独立して-F、-Clまたは-Brであり; 
-R5Cは独立して-CNであり;
-J1は独立して4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
-J2は独立して7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
-J3は独立して7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
ただし、-J3は
【化２】
0005570435.tif 000003
【００３４】
でないという条件付きであり;
-J4は独立して8〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい］。
【００３５】
誤解を避けるために、-R2、-R3および-R5が上記の式に示したもの以外に相互に結合することは意図されない。例えば、-R2と-R3が一緒になって、中心のチオフェン環に縮合された環を形成することはない。同様に、-R2と-R5が一緒になって、中心のチオフェン環に縮合された環を形成することはない。同様に、-R3と-R5が一緒になって、中心のチオフェン環に縮合された環を形成することはない。
【００３６】
さらに誤解を避けるために、-R2、-R3および-R5が上記の式に示したもの以外に-Zと結合することは意図されない。例えば、-R2と-Zが一緒になって、中心のチオフェン環に縮合された環を形成することはない。同様に、-R3と-Zが一緒になって、中心のチオフェン環に縮合された環を形成することはない。同様に、-R5と-Zが一緒になって、中心のチオフェン環に縮合された環を形成することはない。
【００３７】
任意条件
本発明の1以上の態様（例えば、化合物、組成物、治療用の化合物、医薬の製造における化合物の使用、方法、治療方法など）において、本化合物は任意に本明細書に定義したとおりであるが、本明細書に規定される1以上の任意の条件を含む。
【００３８】
一実施形態において、その条件は、本化合物が化合物(PP-01)〜(PP-09)、それらの塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物でない、というものである。
【表１】
0005570435.tif 000004
0005570435.tif 000005
【００３９】
本発明の1以上の態様（例えば、治療用の化合物、医薬の製造における化合物の使用、治療方法など）において、本化合物は任意に本明細書に定義したとおりであるが、化合物(PP-01)〜(PP-09)に関する上記の条件を含まない。
【００４０】
例えば、「化合物(PP-01)〜(PP-09)に関するただし書きの条件のない」化合物の特定グループへの言及は、定義したとおりの化合物への言及であるが、その定義は示された条件をもはや含まないことが意図される。そのような場合には、示された条件が化合物の定義から除かれているか、さもなければ示された条件によって除外されたであろう化合物を包含するように、その定義が拡大されている。
【００４１】
本発明の1以上の態様（例えば、治療用の化合物、医薬の製造における化合物の使用、治療方法など）において、本化合物は任意に本明細書に定義したとおりであり、化合物(PP-01)〜(PP-09)に関する上記の条件を含む。
【００４２】
基-R2
一実施形態において、-R2は独立して-R2Aまたは-R2Bである；
一実施形態において、-R2は独立して-R2Aである；
一実施形態において、-R2は独立して-R2Bである。
【００４３】
基-Z
一実施形態において、-Zは独立して-J1、-J2、-J3または-J4である；
一実施形態において、-Zは独立して-J2、-J3または-J4である；
一実施形態において、-Zは独立して-J1である；
一実施形態において、-Zは独立して-J2である；
一実施形態において、-Zは独立して-J3である；
一実施形態において、-Zは独立して-J4である。
【００４４】
基-R3
一実施形態において、-R3は独立して-H、-R3A、-R3Bまたは-R3Cである；
一実施形態において、-R3は独立して-R3A、-R3Bまたは-R3Cである；
一実施形態において、-R3は独立して-H、-R3Bまたは-R3Cである；
一実施形態において、-R3は独立して-R3Bまたは-R3Cである；
一実施形態において、-R3は独立して-Hである；
一実施形態において、-R3は独立して-R3Aである；
一実施形態において、-R3は独立して-R3Bである；
一実施形態において、-R3は独立して-R3Cである。
【００４５】
基-R5
一実施形態において、-R5は独立して-H、-R5A、-R5Bまたは-R5Cである；
一実施形態において、-R5は独立して-R5A、-R5Bまたは-R5Cである；
一実施形態において、-R5は独立して-H、-R5Bまたは-R5Cである；
一実施形態において、-R5は独立して-R5Bまたは-R5Cである；
一実施形態において、-R5は独立して-Hである；
一実施形態において、-R5は独立して-R5Aである；
一実施形態において、-R5は独立して-R5Bである；
一実施形態において、-R5は独立して-R5Cである。
【００４６】
基-R2A
一実施形態において、-R2Aは、存在する場合、独立してフェニルまたはナフチルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Aは、存在する場合、独立してフェニルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Aは、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される基-R2Aから選択される。
【００４７】
基-R2B
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してC5-10ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してC5-6ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよい。
【００４８】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、またはキナゾリニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００４９】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５０】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはキノリニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５１】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはキノリニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５２】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイミダゾリルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイミダゾール-1-イルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイミダゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５３】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピラゾリルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピラゾール-1-イルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピラゾール-3-イルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピラゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５４】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してオキサゾリルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してオキサゾール-2-イルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してオキサゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５５】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイソオキサゾリルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイソオキサゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５６】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリジルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリド-2-イルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリド-3-イルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリド-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５７】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリミジニルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリミジン-5-イルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５８】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してキノリニルであり、場合により置換されていてもよい；
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してキノリン-6-イルであり、場合により置換されていてもよい。
【００５９】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してフラニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６０】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してチエニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６１】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピロリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６２】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してトリアゾリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６３】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してテトラゾリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６４】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してチアゾリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６５】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイソチアゾリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６６】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリダジニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６７】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してインドリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６８】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイソインドリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００６９】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してベンゾフラニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７０】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイソベンゾフラニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７１】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してベンゾチエニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７２】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイソベンゾチエニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７３】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してインダゾリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７４】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してベンズイミダゾリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７５】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してベンゾチアゾリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７６】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してベンゾオキサゾリルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７７】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイソキノリニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７８】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してシンノリニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００７９】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してキナゾリニルであり、場合により置換されていてもよい。
【００８０】
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される基-R2Bから選択される。
【００８１】
基-R3A
一実施形態において、-R3Aは、存在する場合、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである；
一実施形態において、-R3Aは、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPrまたは-iPrである；
一実施形態において、-R3Aは、存在する場合、独立して-Meである。
【００８２】
基-R3B
一実施形態において、-R3Bは、存在する場合、独立して-F、-Clまたは-Brである；
一実施形態において、-R3Bは、存在する場合、独立して-Clまたは-Brである；
一実施形態において、-R3Bは、存在する場合、独立して-Clである；
一実施形態において、-R3Bは、存在する場合、独立して-Brである。
【００８３】
基-R3C
一実施形態において、-R3Cは、存在する場合、独立して-CNである。
【００８４】
基-R5A
一実施形態において、-R5Aは、存在する場合、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである；
一実施形態において、-R5Aは、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPrまたは-iPrである；
一実施形態において、-R5Aは、存在する場合、独立して-Meである。
【００８５】
基-R5B
一実施形態において、-R5Bは、存在する場合、独立して-F、-Clまたは-Brである；
一実施形態において、-R5Bは、存在する場合、独立して-Clまたは-Brである；
一実施形態において、-R5Bは、存在する場合、独立して-Clである；
一実施形態において、-R5Bは、存在する場合、独立して-Brである。
【００８６】
基-R5C
一実施形態において、-R5Cは、存在する場合、独立して-CNである。
【００８７】
基-J1
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
【００８８】
一実施形態において、前記-J1環原子のうち厳密に1個は環へテロ原子であり、かつNである；
一実施形態において、前記-J1環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつ両方ともNである；
一実施形態において、前記-J1環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとOである；
一実施形態において、前記-J1環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとSである。
【００８９】
一実施形態において、前記-J1単環式非芳香族ヘテロシクリル基は4〜7個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J1単環式非芳香族ヘテロシクリル基は5〜7個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J1単環式非芳香族ヘテロシクリル基は6個または7個の環原子を有する。
【００９０】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化３】
0005570435.tif 000006
【００９１】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化４】
0005570435.tif 000007
【００９２】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化５】
0005570435.tif 000008
【００９３】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基であり、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化６】
0005570435.tif 000009
【００９４】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基である：
【化７】
0005570435.tif 000010
【００９５】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化８】
0005570435.tif 000011
【００９６】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基である：
【化９】
0005570435.tif 000012
【００９７】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基であり、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化１０】
0005570435.tif 000013
【００９８】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基である：
【化１１】
0005570435.tif 000014
【００９９】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化１２】
0005570435.tif 000015
【０１００】
1個以上の置換基をさらに有する-J1基（例えば、ここで前記環原子のうち厳密に1個は環へテロ原子でありかつNである）の例としては、以下の基が挙げられる：
【化１３】
0005570435.tif 000016
0005570435.tif 000017
【０１０１】
1個以上の置換基をさらに有する-J1基（ここで、前記環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子でありかつ両方ともNである；または前記環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子でありかつNとOである；または前記環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子でありかつNとSである）の例としては、以下の基が挙げられる：
【化１４】
0005570435.tif 000018
【０１０２】
少なくとも1個のフェニル置換基をさらに有する-J1基の例としては、以下の基が挙げられる：
【化１５】
0005570435.tif 000019
【０１０３】
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される基-J1から選択される。
【０１０４】
基-J2
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
【０１０５】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
【０１０６】
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に1個は環へテロ原子であり、かつNである。
【０１０７】
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつ両方ともNである；
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとOである；
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとSである。
【０１０８】
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、OおよびOである；
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、NおよびOである；
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、NおよびSである；
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、OおよびSである。
【０１０９】
一実施形態において、前記-J2縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は9〜10個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J2縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は9個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J2縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は10個の環原子を有する。
【０１１０】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化１６】
0005570435.tif 000020
【０１１１】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化１７】
0005570435.tif 000021
【０１１２】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化１８】
0005570435.tif 000022
【０１１３】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化１９】
0005570435.tif 000023
【０１１４】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して以下の基であり、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化２０】
0005570435.tif 000024
【０１１５】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して以下の基である：
【化２１】
0005570435.tif 000025
【０１１６】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
【化２２】
0005570435.tif 000026
【０１１７】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
【化２３】
0005570435.tif 000027
【０１１８】
一実施形態において、-J2は、存在する場合、「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される基-J2から独立して選択される。
【０１１９】
基-J3
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい；ただし、-J3は
【化２４】
0005570435.tif 000028
【０１２０】
でないという条件付きである。
【０１２１】
一実施形態において、前記-J3環原子のうち厳密に1個は環へテロ原子であり、かつNである。
【０１２２】
一実施形態において、前記-J3環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつ両方ともNである；
一実施形態において、前記-J3環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとOである；
一実施形態において、前記-J3環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとSである。
【０１２３】
一実施形態において、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基は7個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基は8個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基は9個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基は11個の環原子を有する。
【０１２４】
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキル、-Fから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化２５】
0005570435.tif 000029
【０１２５】
1個以上の置換基（例えば、-Me）をさらに有する-J3基（例えば、ここで前記環原子のうち厳密に1個は環へテロ原子でありかつNである）の例としては、以下の基が挙げられる：
【化２６】
0005570435.tif 000030
【０１２６】
1個以上の置換基（例えば、-Me）をさらに有する-J3基（例えば、ここで前記環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子でありかつ両方ともNである）の例としては、以下の基が挙げられる：
【化２７】
0005570435.tif 000031
【０１２７】
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化２８】
0005570435.tif 000032
【０１２８】
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
【化２９】
0005570435.tif 000033
【０１２９】
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して以下の基である：
【化３０】
0005570435.tif 000034
【０１３０】
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して以下の基である：
【化３１】
0005570435.tif 000035
【０１３１】
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
【化３２】
0005570435.tif 000036
【０１３２】
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される基-J3から選択される。
【０１３３】
基-J4
一実施形態において、-J4は、存在する場合、独立して8〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
【０１３４】
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に1個は環へテロ原子であり、かつNである。
【０１３５】
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつ両方ともNである；
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとOである；
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとSである。
【０１３６】
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、NおよびOである；
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、OおよびOである；
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、NおよびSである；
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、OおよびSである。
【０１３７】
一実施形態において、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は8個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は10個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は11個の環原子を有する；
一実施形態において、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は12個の環原子を有する。
【０１３８】
一実施形態において、-J4は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化３３】
0005570435.tif 000037
【０１３９】
一実施形態において、-J4は、存在する場合、独立して以下の基から選択され、場合により、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基（例えば、飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基）で置換されていてもよい：
【化３４】
0005570435.tif 000038
【０１４０】
一実施形態において、-J4は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
【化３５】
0005570435.tif 000039
【０１４１】
一実施形態において、-J4は、存在する場合、独立して以下の基である：
【化３６】
0005570435.tif 000040
【０１４２】
一実施形態において、-J4は、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される基-J4から選択される。
【０１４３】
基-R2Aおよび-R2B上の任意の置換基
一実施形態において、-R2Aは独立して置換されてもよい；
一実施形態において、-R2Aは独立して非置換である。
【０１４４】
一実施形態において、-R2Bは独立して置換されてもよい；
一実施形態において、-R2Bは独立して非置換である。
【０１４５】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基および-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-SRP, 
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH-RL-OH, -NH-RL-ORP, 
-NRQ-RL-OH, -NRQ-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP2, -RM, 
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, 
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP2, -O-RL-RM,
-NH-RL-NH2, -NH-RL-NHRP, -NH-RL-NRP2, -NH-RL-RM,
-NRQ-RL-NH2, -NRQ-RL-NHRP, -NRQ-RL-NRP2, -NRQ-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM, 
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2NH2, -NH-RL-S(=O)2NHRP, 
-NH-RL-S(=O)2NRP2, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NRQ-RL-S(=O)2NH2, -NRQ-RL-S(=O)2NHRP, 
-NRQ-RL-S(=O)2NRP2, -NRQ-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, 
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-NH-RL-NHS(=O)2RP, -NH-RL-NHS(=O)2RM,
-NH-RL-NRQS(=O)2RP, -NH-RL-NRQS(=O)2RM,
-NRQ-RL-NHS(=O)2RP, -NRQ-RL-NHS(=O)2RM,
-NRQ-RL-NRQS(=O)2RP, -NRQ-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2RP, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NRQ-RL-S(=O)2RP, -NRQ-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)RP, 
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-NH-RL-C(=O)OH, -NH-RL-C(=O)ORP,
-NRQ-RL-C(=O)OH, -NRQ-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP2, -O-RL-C(=O)RM,
-NH-RL-C(=O)NH2, -NH-RL-C(=O)NHRP,
-NH-RL-C(=O)NRP2, -NH-RL-C(=O)RM,
-NRQ-RL-C(=O)NH2, -NRQ-RL-C(=O)NHRP, 
-NRQ-RL-C(=O)NRP2, -NRQ-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-NH-RL-NHC(=O)RP, -NH-RL-NRQC(=O)RP,
-NRQ-RL-NHC(=O)RP, -NRQ-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP,
-O-RL-O-C(=O)NRP2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-NH-RL-O-C(=O)NH2, -NH-RL-O-C(=O)NHRP,
-NH-RL-O-C(=O)NRP2, -NH-RL-O-C(=O)RM,
-NRQ-RL-O-C(=O)NH2, -NRQ-RL-O-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-O-C(=O)NRP2, -NRQ-RL-O-C(=O)RM,
-NH-C(=O)ORP, -NRQ-C(=O)ORP,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-RL-NH-C(=O)ORP, -NH-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NRQ-RL-NH-C(=O)ORP, -NRQ-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP,
-NRQ-C(=O)NRP2, -NRQ-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP,
-O-RL-NH-C(=O)NRP2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP2, -O-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NH-RL-NH-C(=O)NH2, -NH-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NH-C(=O)NRP2, -NH-RL-NH-C(=O)RM,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NH-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NRP2, -NH-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NRQ-RL-NH-C(=O)NH2, -NRQ-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-NH-C(=O)NRP2, -NRQ-RL-NH-C(=O)RM,
-NRQ-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-NRQ-C(=O)NRP2, および-NRQ-RL-NRQ-C(=O)RM;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する。
【０１４６】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基および-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH-RL-OH, -NH-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP2, -RM, 
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM,
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP2, -O-RL-RM,
-NH-RL-NH2, -NH-RL-NHRP, -NH-RL-NRP2, -NH-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2NH2, -NH-RL-S(=O)2NHRP,
-NH-RL-S(=O)2NRP2, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, 
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-NH-RL-NHS(=O)2RP, -NH-RL-NHS(=O)2RM,
-NH-RL-NRQS(=O)2RP, -NH-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2RP, -NH-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-NH-RL-C(=O)OH, -NH-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP2, -O-RL-C(=O)RM,
-NH-RL-C(=O)NH2, -NH-RL-C(=O)NHRP,
-NH-RL-C(=O)NRP2, -NH-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-NH-RL-NHC(=O)RP, -NH-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP, 
-O-C(=O)NRP2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP,
-O-RL-O-C(=O)NRP2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-NH-RL-O-C(=O)NH2, -NH-RL-O-C(=O)NHRP,
-NH-RL-O-C(=O)NRP2, -NH-RL-O-C(=O)RM,
-NH-C(=O)ORP, -NRQ-C(=O)ORP,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-RL-NH-C(=O)ORP, -NH-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP,
-O-RL-NH-C(=O)NRP2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP2, -O-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NH-RL-NH-C(=O)NH2, -NH-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NH-C(=O)NRP2, -NH-RL-NH-C(=O)RM,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NH-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NRP2, および-NH-RL-NRQ-C(=O)RM;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する。
【０１４７】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基および-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP2, -RM, 
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, 
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP2, -O-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM, 
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, 
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP2, -O-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP, 
-O-C(=O)NRP2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP, 
-O-RL-O-C(=O)NRP2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, 
-NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, 
-RL-NH-C(=O)NRP2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP, 
-RL-NRQ-C(=O)NRP2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP, 
-O-RL-NH-C(=O)NRP2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP, 
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP2, および-O-RL-NRQ-C(=O)RM;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する。
【０１４８】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基および-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP, 
-O-C(=O)NRP2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP2, -RL-O-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP2, および-RL-NRQ-C(=O)RM;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する。
【０１４９】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基および-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
-RX1,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -ORX1,
-RXL-OH, -RXL-ORX1,
-CN,
-NO2,
-NH2, -NHRX1, -NRX12, -M,
-RXL-NH2, -RXL-NHRX1, -RXL-NRX12, -RXL-M,
-NHC(=O)RX1, -NRX1C(=O)RX1,
-RXL-NHC(=O)RX1, -RXL-NRX1C(=O)RX1,
-C(=O)OH, -C(=O)ORX1, 
-RXL-C(=O)OH, -RXL-C(=O)ORX1,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRX1, -C(=O)NRX12, -C(=O)M,
-RXL-C(=O)NH2, -RXL-C(=O)NHRX1, -RXL-C(=O)NRX12, -RXL-C(=O)M,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRX1, -S(=O)2NRX12, -S(=O)2M,
-NHS(=O)2RX1, -NRX1S(=O)2RX1,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRX1, -NHC(=O)NRX12, -NHC(=O)M,
-NRX1C(=O)NH2, -NRX1C(=O)NHRX1, -NRX1C(=O)NRX12, および-NRX1C(=O)M;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
［ここにおいて、
各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルであり; 
各-RXL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンであり; そして
各-Mはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、場合により、例えば飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の基で、置換されていてもよい］。
【０１５０】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基および-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
-RX1、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORX1、-CN、-NO2、-NH2、-NHRX1、-NRX12、-NHC(=O)RX1、-NRX1C(=O)RX1、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRX1、-C(=O)NRX12、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRX1、-S(=O)2NRX12、-NHS(=O)2RX1、-NRX1S(=O)2RX1、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRX1、-NHC(=O)NRX12、-NRX1C(=O)NH2、-NRX1C(=O)NHRX1および-NRX1C(=O)NRX12;
［ここにおいて、各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルである］。
【０１５１】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基および-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
-RX1、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORX1、-NH2、-NHRX1、-NRX12、-NHC(=O)RX1および-NRX1C(=O)RX1;
［ここにおいて、各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルである］。
【０１５２】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基および-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される-R2Aおよび-R2B上の置換基から選択される。
【０１５３】
一実施形態において、-R2A上の任意の置換基は、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される-R2A上の置換基から選択される。
【０１５４】
一実施形態において、-R2B上の任意の置換基は、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される-R2A上の置換基から選択される。
【０１５５】
-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれは独立して置換されていてもよい。
【０１５６】
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれは独立して非置換である。
【０１５７】
一実施形態において、-J1は独立して非置換である；
一実施形態において、-J2は独立して非置換である；
一実施形態において、-J3は独立して非置換である；
一実施形態において、-J4は独立して非置換である。
【０１５８】
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基は、存在する場合、独立して以下から選択される：
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基：
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -RL-OH, -O-RL-OH,
-ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP,
-SRP,
-NH2, -NHRP, -NRP2, -RM, 
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, -NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP, -NRQ-C(=O)NRP2, -NRQ-C(=O)RM,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP, 
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NR2P, -S(=O)2RM, 
-NHS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, -NRQS(=O)2RM,
-CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, - RL-S(=O)2RM, 
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, 
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP, 
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, -RL-NH-C(=O)NRP2,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP, -RL-NRQ-C(=O)NRP2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基：
-RQ, -RR, -RL-RR,
-C(=O)ORP,
-C(=O)RP,
-C(=O)-RL-OH, -C(=O)-RL-ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM, 
-C(=O)-RL-NH2, -C(=O)-RL-NHRP, -C(=O)-RL-NRP2, -C(=O)-RL-RM, 
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RP, 
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RM, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RM,
-C(=O)-RL-S(=O)2NH2, -C(=O)-RL-S(=O)2NHRP, 
-C(=O)-RL-S(=O)2NRP2, -C(=O)-RL-S(=O)2RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM,
-S(=O)2RP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, 
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, および
-RL-S(=O)2RP。
【０１５９】
一実施形態において、-J1上の任意の置換基が存在する場合、炭素上の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される：
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F,
-OH, -RL-OH,
-ORP, -RL-ORP, 
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, 
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP, 
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, および-RL-C(=O)RM。
【０１６０】
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基は、存在する場合、独立して以下から選択される：
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基：
-F、-OH、-ORX2、-RX2、-CH2C(=O)ORX2、-CF3、-CN、フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基：
-RX2、-CH2CF3、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
［ここにおいて、
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり; 
また、ここにおいて、
各フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジルは、場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22（ここで、各-RX22は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである）から選択される1個以上の基で置換されていてもよい］。
【０１６１】
一実施形態において、-J1上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下から選択される：
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基：
フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基：
-RX2、-CH2CF3、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
［ここにおいて、
各フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジルは、場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22（ここで、各-RX22は独立して飽和C1-4アルキルである）から選択される1個以上の基で置換されていてもよく; そして
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］。
【０１６２】
一実施形態において、-J1上の任意の置換基は、存在する場合、独立して以下から選択される：
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基：
フェニル; および
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基：
-RX2;
［ここにおいて、
各フェニルは場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22（ここで、各-RX22は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである）から選択される1個以上の基で置換されていてもよく; そして
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］。
【０１６３】
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基は、存在する場合、独立して以下から選択される：
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基：
-F、-OH、-ORX2、-RX2、-CF3、-CN、フェニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基：
-RX2、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
［ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］。
【０１６４】
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基は、存在する場合、独立して以下から選択される：
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基：
-F、-OH、-ORX2および-RX2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基：
-RX2、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
［ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］。
【０１６５】
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基は、存在する場合、独立して以下から選択される：
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基：
-Fおよび-RX2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基：
-RX2;
［ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］。
【０１６６】
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基は、存在する場合、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される。
【０１６７】
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基は、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される-J1、-J2、-J3および-J4上の置換基から選択される。
【０１６８】
一実施形態において、-J1上の任意の置換基は、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される-J1上の置換基から選択される。
【０１６９】
基-RP
一実施形態において、各-RPは独立して-RQ、-RRまたは-RL-RRである；
一実施形態において、各-RPは独立して-RQである；
一実施形態において、各-RPは独立して-RRまたは-RL-RRである；
一実施形態において、各-RPは独立して-RRである。
【０１７０】
基-RQ
一実施形態において、各-RQは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり、場合により、例えば1個以上のフッ素原子で、置換されていてもよい；
一実施形態において、各-RQは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１７１】
基-RR
一実施形態において、各-RRは独立してフェニルまたはC5-6ヘテロアリール（例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニル）であり、場合により、例えば独立して以下の基から選択される1個以上の置換基で、置換されていてもよい：
-F, -Cl, -Br, 
-RK1, -CF3, 
-OH, -ORK1, -OCF3,
-NH2, -NHRK1, -NRK12,
-NHC(=O)RK1, -NRK1C(=O)RK1,
-C(=O)OH, -C(=O)ORK1, 
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRK1, -C(=O)NRK12,
-NO2, および
-CN;
［ここにおいて、各-RK1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］。
【０１７２】
基-RL-
一実施形態において、各-RL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンである；
一実施形態において、各-RL-は独立して飽和脂肪族C1-3アルキレンである；
一実施形態において、各-RL-は独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-または-CH2CH2CH2CH2-である；
一実施形態において、各-RL-は独立して-CH2-または-CH2CH2-である；
一実施形態において、各-RL-は独立して-CH2-である。
【０１７３】
基-RM
一実施形態において、各-RMは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノまたはジアゼピノであり、場合により、例えば、
炭素上で、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基：
-F、-RK2、-OH、-ORK2、-OCF3および-CN、ならびに
窒素上で、存在する場合、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基：
-C(=O)RK2、-RK2、-C(=O)Ph、-S(=O)2RK2、-S(=O)2Ph、-S(=O)2NH2、
-S(=O)2NHRK2、-S(=O)2NRK22および-S(=O)2NHPh、
［ここにおいて、各-RK2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］
により置換されていてもよい。
【０１７４】
分子量
一実施形態において、AMTP化合物は232〜1200の分子量を有する；
一実施形態において、その範囲の下端は235から、240、250、275、300または350である；
一実施形態において、その範囲の上端は1100、1000、900、800、700または600である；
一実施形態において、その範囲は240〜600である。
【０１７５】
組合せ
上記実施形態のありとあらゆる適合する組合せは、一つ一つの組合せが個別にかつ明確に記載されたかのように、本明細書中で明確に開示される。
【０１７６】
具体的な実施形態の例
一実施形態において、本化合物は下記式の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される：
【表２】
0005570435.tif 000041
0005570435.tif 000042
0005570435.tif 000043
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【０１７７】
一実施形態において、本化合物は下記式の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される：
【表３】
0005570435.tif 000046
【０１７８】
一実施形態において、本化合物は下記式の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される：
【表４】
0005570435.tif 000047
【０１７９】
一実施形態において、本化合物は下記式の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される：
【表５】
0005570435.tif 000048
【０１８０】
一実施形態において、本化合物は下記式の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される：
【表６】
0005570435.tif 000049
0005570435.tif 000050
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【０１８１】
一実施形態において、本化合物は下記式の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される：
【表７】
0005570435.tif 000057
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【０１８２】
一実施形態において、本化合物は下記式の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される：
【表８】
0005570435.tif 000061
【０１８３】
実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態および/または汚染物質を実質的に含まない形態の、本明細書に記載したとおりのAMTP化合物に関する。
【０１８４】
一実施形態において、本化合物は実質的に精製された形態および/または汚染物質を実質的に含まない形態で存在する。
【０１８５】
一実施形態において、本化合物は少なくとも50重量％の純度、例えば少なくとも60重量％、例えば少なくとも70重量％、例えば少なくとも80重量％、例えば少なくとも90重量％、例えば少なくとも95重量％、例えば少なくとも97重量％、例えば少なくとも98重量％、例えば少なくとも99重量％の純度を有する、実質的に精製された形態である。
【０１８６】
特に規定がなければ、実質的に精製された形態は、いずれかの立体異性体または鏡像異性体（エナンチオマー）の形態をした本化合物をさす。例えば、一実施形態において、実質的に精製された形態は立体異性体の混合物をさし、すなわち、他の化合物に対して精製された立体異性体の混合物をさす。一実施形態において、実質的に精製された形態は、1つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体をさす。一実施形態において、実質的に精製された形態は鏡像異性体の混合物をさす。一実施形態において、実質的に精製された形態は鏡像異性体の等モル混合物（すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体）をさす。一実施形態において、実質的に精製された形態は、1つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体をさす。
【０１８７】
一実施形態において、本化合物は汚染物質を実質的に含まない形態であり、ここで、汚染物質は50重量％以下、例えば40重量％以下、例えば30重量％以下、例えば20重量％以下、例えば10重量％以下、例えば5重量％以下、例えば3重量％以下、例えば2重量％以下、例えば1重量％以下にすぎない。
【０１８８】
特に規定がなければ、汚染物質は他の化合物、すなわち、立体異性体や鏡像異性体以外の他の化合物をさす。一実施形態において、汚染物質は他の化合物と他の立体異性体をさす。一実施形態において、汚染物質は他の化合物と他方の鏡像異性体をさす。
【０１８９】
一実施形態において、本化合物は少なくとも60％の光学純度（すなわち、本化合物の60％が、モル基準で、希望する立体異性体または鏡像異性体であり、そして40％が希望しない立体異性体または鏡像異性体である）、例えば少なくとも70％、例えば少なくとも80％、例えば少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも98％、例えば少なくとも99％の光学純度を有する、実質的に精製された形態である。
【０１９０】
異性体
いくつかの化合物は1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、またはアノマー体として存在することができ、限定するものではないが、シスおよびトランス体; EおよびZ体; c、tおよびr体; エンドおよびエキソ体; R、Sおよびメソ体; DおよびL体; dおよびl体; (+)および(-)体; ケト、エノールおよびエノラート体; synおよびanti体; シンクリナル(synclinal)およびアンチクリナル(anticlinal)型; αおよびβ体; アキシャル(axial)およびエカトリアル(equatorial)型; ボート型、イス型、ねじれ型、エンベロープ型、および半イス(halfchair)型; ならびにこれらの組合せが挙げられ、以後これらをまとめて「異性体」と呼ぶ。
【０１９１】
ここで留意すべきことは、互変異性体について後述する場合を除き、構造異性体（すなわち、単に空間での原子の位置が異なるのではなく、原子間の結合が異なる異性体）が本明細書中で用いる「異性体」という語から特に除外されることである。例えば、メトキシ基-OCH3への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHへの言及と解釈されるべきでない。同様に、o-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるm-クロロフェニルへの言及と解釈されるべきでない。しかしながら、あるクラスの構造体への言及は、そのクラスに入る構造異性体を広く含みうる（例えば、C1-7アルキルはn-プロピルとイソ-プロピルを含む; ブチルはn-、イソ-、sec-およびtert-ブチルを含む; メトキシフェニルはo-、m-およびp-メトキシフェニルを含む）。
【０１９２】
上記除外は互変異性体（例えば、ケト、エノールおよびエノラート体）には適用されず、例えば、次の互変異性体の対：ケト/エノール（下に例示される）、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、およびニトロ/aci-ニトロのような場合である。
【化３７】
0005570435.tif 000062
【０１９３】
ここで留意すべきことは、1つ以上の同位体置換を有する化合物が「異性体」という語に特に含まれることである。例えば、Hは、1H、2H (D)および3H (T)を含めて、どのような同位体であってもよい；Cは、12C、13Cおよび14Cを含めて、どのような同位体であってもよい；Oは、16Oおよび18Oを含めて、どのような同位体であってもよい；などである。
【０１９４】
特に他に規定がなければ、特定の化合物への言及は、その混合物（例えば、ラセミ混合物）を含めて、そのようなすべての異性体を包含する。かかる異性体の調製方法（例えば、不斉合成法）および分離方法（例えば、分別結晶法およびクロマトグラフ法）はいずれも当技術分野で知られているか、または本明細書中で教示する方法または公知の方法を公知のやり方で適合させることにより容易に得られる。
【０１９５】
塩
本化合物の対応する塩（例えば、製薬上許容される塩）を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であったり、望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, 「製薬上許容される塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載される。
【０１９６】
例えば、本化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性の官能基（例えば、-COOHは-COO-となる）をもつ場合には、適当な陽イオンを用いて塩を形成することができる。適当な無機陽イオンの例としては、限定するものではないが、Na+やK+のようなアルカリ金属イオン、Ca2+やMg2+のようなアルカリ土類陽イオン、Al+3のような他の陽イオンが挙げられる。適当な有機陽イオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH4+)および置換アンモニウムイオン(例：NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられる。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの例は、以下から誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン(tromethamine)、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニン。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はN(CH3)4+である。
【０１９７】
本化合物が陽イオン性であるか、または陽イオン性の官能基（例えば、-NH2は-NH3+となる）をもつ場合には、適当な陰イオンを用いて塩を形成することができる。適当な無機陰イオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸。
【０１９８】
適当な有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸から誘導されるものが挙げられる：2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。適当な高分子有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、次の高分子酸から誘導されるものが挙げられる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１９９】
特に他に規定がなければ、特定の化合物への言及はその塩形態をも包含する。
【０２００】
水和物と溶媒和物
本化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であったり、望ましい場合がある。本明細書中では「溶媒和物」という語は通常の意味で用いられ、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体をさす。溶媒が水のときは、その溶媒和物を便宜上水和物と呼ぶことができ、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれる。
【０２０１】
特に他に規定がなければ、特定の化合物への言及はその溶媒和物および水和物の形態をも包含する。
【０２０２】
化学的保護形態
本化合物を化学的に保護された形態で調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であったり、望ましい場合がある。本明細書中では「化学的保護形態」という語は通常の化学的意味で用いられ、1個以上の反応性官能基が特定の条件（例えば、pH、温度、放射線、溶媒など）の下で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関係する。実際には、官能基（保護されなければ特定の条件下で反応性でありうる）を可逆的に非反応性とするために周知の化学的方法が用いられる。化学的保護形態では、1個以上の反応性官能基が保護された基もしくは保護基（マスクされた基もしくはマスキング基、またはブロックされた基もしくはブロッキング基としても知られる）の形をしている。反応性官能基を保護することによって、その保護された基に影響を及ぼすことなく、他の保護されていない反応性官能基を用いる反応を実施することができ、通常は後続の工程で、分子の残部に実質的な影響を及ぼすことなく、その保護基を除去することが可能である。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 第4版; John Wiley and Sons, 2006)を参照されたい。
【０２０３】
さまざまな種類のそのような「保護」、「ブロッキング」または「マスキング」の方法が有機合成の分野でよく知られており、広く利用されている。例えば、同等でない2個の反応性官能基（これらの両方が特定の条件下で反応性でありうる）をもつ化合物は、一方の官能基を「保護された」状態にする（したがって、特定の条件下で非反応性にする）ために誘導体化することができ、そのように保護された場合には、その化合物を、事実上ただ1個の反応性官能基をもつ反応物質として使用することが可能である。希望する反応（他方の官能基を用いる）が完了した後、保護された基を「脱保護」して、それをもとの官能性に戻すことができる。
【０２０４】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R)として、例えば、t-ブチルエーテル; ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、もしくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル; トリメチルシリルもしくはt-ブチルジメチルシリルエーテル; またはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として、保護することができる。
【０２０５】
例えば、アルデヒドまたはケトン基はそれぞれアセタール(R-CH(OR)2)またはケタール(R2C(OR)2)として保護することができ、その際、カルボニル基(＞C=O)は例えば第一級アルコールとの反応によってジエーテル(＞C(OR)2)に変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いて加水分解することによって容易に再生される。
【０２０６】
例えば、アミン基は、例えばアミド(-NRCO-R)またはウレタン(-NRCO-OR)として、例えば、メチルアミド(-NHCO-CH3)、ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)、t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)、2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として、または、適当な場合には（例えば、環状アミン）、ニトロキシドラジカル(＞N-O・)として、保護することができる。
【０２０７】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えばC1-7アルキルエステル(例：メチルエステル、t-ブチルエステル)、C1-7ハロアルキルエステル(例：C1-7トリハロアルキルエステル)、トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル、またはC5-20アリール-C1-7アルキルエステル(例：ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル)として、あるいはアミドとして、例えばメチルアミドとして、保護することができる。
【０２０８】
例えば、チオール基はチオエーテル(-SR)として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として、保護することができる。
【０２０９】
プロドラッグ
本化合物をプロドラッグの形で調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であったり、望ましい場合がある。本明細書中で用いる「プロドラッグ」という語は、代謝されたとき（例えば、in vivoで）、目的の活性化合物を生成する化合物に関係する。一般的に、プロドラッグは不活性であるか、または目的の活性化合物よりも活性が劣るけれども、有利な取扱い、投与または代謝特性を提供することができる。
【０２１０】
例えば、ある種のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容される、代謝的に不安定なエステル）である。代謝中に、そのエステル基(-C(=O)OR)が切断されて活性薬物をもたらす。そうしたエステルは親化合物のカルボン酸基(-C(=O)OH)をエステル化することによって形成しうるが、その際、適宜に、親化合物に存在する他の反応性基を前もって保護しておき、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２１１】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生成するものであるか、または、さらなる化学反応後に活性化合物を生じる化合物を生成するもの（例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなど）である。例えば、プロドラッグは糖誘導体や他のグリコシド複合体であってよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２１２】
化学合成
本発明のAMTP化合物のいくつかの化学合成法が本明細書に記載される。これらの方法および/または他の公知方法を公知のやり方で改変しかつ/または適合させて、本発明の範囲に入るさらなる化合物を容易に合成することができる。
【０２１３】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０２１４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【０２１５】
使用
本明細書に記載するAMTP化合物は、例えば、本明細書に記載するような、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）の阻害によって改善される障害（例えば、疾病）の治療に有用である。
【０２１６】
11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）の阻害方法における使用
本発明の一態様は、細胞に、有効量の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を接触させることを含む、in vitroまたはin vivoで、細胞における11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型を阻害する方法に関する。
【０２１７】
11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害を測定するための適当なアッセイは本明細書に記載されており、かつ/または当技術分野で知られている。
【０２１８】
一実施形態では、前記方法をin vitroで実施する；
一実施形態では、前記方法をin vivoで実施する。
【０２１９】
一実施形態において、AMTP化合物は製薬上許容される組成物の形で提供される。
【０２２０】
処理される細胞はどのようなタイプのものでもよく、例えば、脂肪、肺、胃腸（腸、結腸など）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝（肝臓）、腎（腎臓）、膀胱、脳および皮膚の細胞を含むが、これらに限定されない。
【０２２１】
当業者であれば、候補化合物が11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型を阻害するか否かを容易に確かめることができる。例えば、適当なアッセイを本明細書に記載する。
【０２２２】
例えば、細胞のサンプルをin vitroで増殖させ、その細胞に、ある化合物を接触させて、その化合物がこれらの細胞に及ぼす影響を観察する。「影響」の一例として、細胞の形態学的状態（例えば、生存または死亡など）を判定する。化合物が細胞に影響を及ぼすと認められる場合、それは、同じタイプの細胞を保有する患者の治療方法においてその化合物の有効性の予後マーカーまたは診断マーカーとして使用することができる。
【０２２３】
治療方法における使用
本発明のもう一つの態様は、ヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物に関する。
【０２２４】
医薬の製造における使用
本発明のもう一つの態様は、治療用の医薬の製造における、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物の使用に関する。
【０２２５】
一実施形態では、その医薬がAMTP化合物を含む。
【０２２６】
治療方法
本発明のもう一つの態様は、治療が必要な患者に、治療に有効な量の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を、好ましくは医薬組成物の形で、投与することを含む、治療方法に関する。
【０２２７】
治療対象となる障害 - 11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害により改善される障害
一実施形態（例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法）において、その治療は11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害により改善される障害（例えば、疾病）の治療または予防である。
【０２２８】
治療対象となる障害 - 11β-HSD1などの上方調節により特徴づけられる障害
一実施形態（例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法）において、その治療は下記の1以上により特徴づけられる障害（例えば、疾病）の治療または予防である：11β-HSD1の上方調節；グルココルチコイド受容体介在経路の上方調節；PEPCKレベルの上昇；グルココルチコイド過剰およびインスリン抵抗性に関係する他の生化学的マーカー。
【０２２９】
治療対象となる障害
一実施形態（例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法）において、その治療は下記の1以上の障害の治療または予防である：
(1) クッシング症候群;
(2) 2型糖尿病および耐糖能異常(impaired glucose tolerance);
(3) インスリン抵抗性症候群、例えば筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー(Prader Willi)、リポジストロフィー、胃腸型糖尿病など;
(4) 肥満および過体重;
(5) 脂質障害;
(6) アテローム性動脈硬化およびその続発症（心筋梗塞および末梢血管障害を含む）;
(7) メタボリック・シンドローム;
(8) 脂肪性肝炎/脂肪肝;
(9) 2型糖尿病、耐糖能異常および加齢における認知機能障害、ならびに精神障害およびプレ統合失調症における認知機能障害;
(10) 認知症、例えばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症（ピック病を含む）、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマン・ピック病C型、正常圧水頭症、およびダウン症候群;
(11) 軽度認知機能障害（痴呆を伴わない認知機能障害）;
(12) 膵疾患におけるβ細胞機能障害;
(13) 緑内障;
(14) 不安神経症;
(15) うつ病および他の情動障害; 定型（メランコリー型）および非定型うつ病; 気分変調; 分娩後うつ病; 双極性情動障害; 薬物誘発性情動障害; 不安神経症; 心的外傷後ストレス障害; パニック障害; 恐怖症;
(16) 精神錯乱および急性錯乱状態;
(17) 炎症性疾患;
(18) 骨粗鬆症;
(19) 心筋梗塞、例えば、心筋梗塞後の左心室機能不全を予防するため; ならびに
(20) 脳卒中、例えば、心血管発作後の虚血性ニューロン脱落を制限するため。
【０２３０】
一実施形態（例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法）において、その治療は下記の1以上の障害の治療または予防である：
(1) 高血糖症;
(2) 耐糖能異常および耐糖能障害;
(3) インスリン抵抗性;
(4) 脂質異常症;
(5) 高トリグリセリド血症;
(6) 高コレステロール血症;
(7) 低HDLレベル;
(8) 高LDLレベル;
(9) 血管再狭窄;
(10) 腹部肥満;
(11) 神経変性疾患;
(12) 網膜症;
(13) 神経障害（ニューロパシー）;
(14) 高血圧; ならびに
(15) インスリン抵抗性が関係している他の疾患。
【０２３１】
一実施形態（例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法）において、その治療は、炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、慢性関節リウマチと他の関節症、炎症性腸疾患、および巨細胞動脈炎/リウマチ性多発筋痛を治療するために用いたグルココルチコイドの有害作用の治療または予防である。
【０２３２】
一実施形態（例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法）において、その治療は、2型糖尿病および肥満のような障害、ならびにインスリン抵抗性、高血圧、脂質障害および虚血性(冠動脈)心疾患のような心血管障害を含めた関連障害を含む、メタボリック・シンドロームの治療または予防である。
【０２３３】
一実施形態（例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法）において、その治療は、軽度認知機能障害および初期認知症（アルツハイマー病を含む）のようなCNS障害（例えば、CNS疾患）の治療または予防である。
【０２３４】
治療
本明細書中で障害（疾患）の治療との関連で用いる「治療」という語は、一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的適用）の治療にかかわらず、ある望ましい治療効果（例えば、障害の進行の抑制）が達成される治療に関係し、進行速度の低下、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の改善、および障害の治癒を含むものである。予防対策としての治療（すなわち、予防）も含まれる。例えば、障害をまだ発症していないが、障害を発症するリスクがある患者での使用は「治療」という語に包含される。
【０２３５】
例えば、治療には、メタボリック・シンドロームの予防、メタボリック・シンドロームの発症率低下、メタボリック・シンドロームの症状緩和などが含まれる。
【０２３６】
本明細書中で用いる「治療に有効な量」とは、所望の治療レジメンに従って投与したとき、妥当な利益/リスク比に見合った、ある望ましい治療効果を生じるのに有効な、化合物、または化合物を含む物質、組成物もしくは製剤の量に関する。
【０２３７】
併用療法
「治療」という語には、2種以上の治療または療法を、例えば連続してまたは同時に、組み合わせて用いる併用療法が含まれる。例えば、本明細書に記載する化合物は併用療法において、例えば他の薬剤と組み合わせて、用いることもできる。治療および療法の例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：化学療法（薬物、抗体（例えば、免疫療法）、プロドラッグ（例えば、光線力学療法、GDEPT、ADEPTなど）を含めた、活性薬剤の投与）；手術；放射線療法；光線力学療法；遺伝子治療；および栄養制限食。
【０２３８】
本発明の一態様は、以下に記載する1種以上（例えば、1、2、3、4種など）のさらなる治療薬と組み合わせた、本明細書に記載する化合物に関する。
【０２３９】
特定の組合せは、一般的な知識を用いて投与量を選択しうる医師の判断により行われ、また、投与計画は熟練した医師の知るところである。
【０２４０】
これらの薬剤（すなわち、本明細書に記載する化合物と1種以上の他の薬剤）は同時に投与しても、連続して投与してもよく、また、投薬計画を個別に変えて、異なる経路で投与してもよい。例えば、連続して投与する場合は、間隔をあけずに（例えば、5〜10分間で）、またはより長い間隔をあけて（例えば、1、2、3、4時間以上あけて、または必要に応じてそれ以上の長い間隔で）薬剤を投与することができ、正確な投薬計画は治療薬の性質によって決まる。
【０２４１】
これらの薬剤（すなわち、本明細書に記載する化合物と1種以上の他の薬剤）は単一の剤形中に一緒に製剤化してもよいし、あるいはまた、個々の薬剤を別々に製剤化して、キットの形で一緒に提供してもよく、そのキットにはそれらの使用説明書が随意に添付される。
【０２４２】
本明細書に記載するAMTP化合物を用いた治療と共投与/併用することができる、さらなる薬剤/療法の例として、以下が挙げられる：
(1) インスリンおよびインスリンアナログ;
(2) インスリン抵抗性改善薬、例えば、PPAR-γアゴニスト; PPAR-αアゴニスト; PPAR-α/γ二重アゴニスト; ビグアニド類;
(3) インクレチン(incretin)およびインクレチンミメティック;
(4) スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進剤;
(5) α-グルコシダーゼ阻害剤;
(6) グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(7) GLP-1、GLP-1アナログ、およびGLP受容体アゴニスト;
(8) GIP、GIPミメティック、およびGIP受容体アゴニスト;
(9) PACAP、PACAPミメティック、およびPACAP受容体3アゴニスト;
(10) 肝グルコース放出を抑制する、メトホルミン(metformin)のような薬剤;
(11) 腸からのグルコースの吸収を低下させるようにデザインされた、アカルボース(acarbose)のような薬剤;
(12) ホスホチロシンホスファターゼ1B阻害剤;
(13) グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤;
(14) グルコキナーゼ活性化剤;
(15) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;
(16) フルクトース-1,6-ビホスファターゼ阻害剤;
(17) グルタミン:フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤;
(18) 抗肥満薬、例えば、オルリスタット(orilistat)、シブトラミン(sibutramine)、フェンフルラミン(fenfluramine)、フェンテルミン(phentermine)、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト(例えば、リモナバント(rimonobant))、グレリン(ghrelin)アンタゴニスト、オキシントモジュリン(oxyntomodulin)、ニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト、5-HT1B受容体アゴニスト、5-HT2C受容体アゴニスト、5-HT1B/2C受容体二重アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト;
(19) 脂質異常症治療薬、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、PPAR-αアゴニスト、PPAR-α/γ二重アゴニスト、胆汁酸排泄促進剤(bile acid sequestrants)、回腸胆汁酸吸収阻害剤、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、ニコチニルアルコールとそのアナログ、および抗酸化物質;
(20) 抗炎症剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（例：アスピリン）; およびステロイド系抗炎症薬（例：ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン）;
(21) 抗高血圧薬、例えば、β遮断薬（例：アテノロール(atenolol)、インデラル(inderal)）; カルシウム拮抗薬（例：ニフェジピン）; ACE阻害剤（例：リシノプリル、アプトプリル、カプトプリル）; アンジオテンシン受容体拮抗薬（例：カンデサルタン(candesartan)、ロサルタン(losartan)、シレキセチル(cilexetil)）; 利尿薬（例：フロセミド(furosemide)、ベンズチアジド(benzthiazide); α-アンタゴニスト; 中枢作用薬（例：クロニジン、メチルドーパ、インダパミド(indapamide)）; および血管拡張剤（例：ヒドララジン(hydralazine)）;
(22) ジペプチジルペプチダーゼIV (DPP-IV)阻害剤、例えば、シタグリプチン(sitagliptin)、およびサクサグリプチン(saxagliptin);
(23) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、塩酸ドネぺジル(donezepil hydrochloride)、リバスチグミン(rivastigmine)、およびガランタミン(galanthamine);
(24) NMDA受容体遮断薬、例えば、塩酸メマンチン(memantine hydrochloride);
(25) ヒスタミンH3拮抗薬;
(26) 5-HT6受容体アンタゴニスト;
(27) α7受容体アゴニスト; ならびに
(28) γ-セクレターゼモジュレーター、例えば、タレンフルルビル(tarenflurbil)。
【０２４３】
その他の使用
本明細書に記載するAMTP化合物は、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）などを阻害するための細胞培養添加剤としても用いることができる。
【０２４４】
本明細書に記載するAMTP化合物はまた、例えば宿主候補が対象の化合物を用いた治療から利益を得られそうであるかを確かめるために、in vitroアッセイの一部として用いることができる。
【０２４５】
本明細書に記載するAMTP化合物はまた、他の活性化合物、他の11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型（11β-HSD1）阻害剤などを同定するために、例えばアッセイにおいて、標準品として用いることができる。
【０２４６】
キット
本発明の一態様は、(a)本明細書に記載するとおりのAMTP化合物、または本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を含む組成物（例えば、適当な容器に入れて、かつ/または適当に包装して、提供されることが好ましい）、および(b)使用説明書（例えば、本化合物または組成物の投与方法に関する取扱説明書）を含むキットに関する。
【０２４７】
取扱説明書には、本活性成分が適切な治療薬となる適応症のリストを含めることもできる。
【０２４８】
投与経路
AMTP化合物またはAMTP化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的であろうと局所的であろうと（すなわち、希望する作用部位に）、都合のよい投与経路で被験者に投与することができる。
【０２４９】
投与経路には、限定するものではないが、以下の経路が含まれる：経口（例えば、摂取による）; バッカル; 舌下; 経皮（例えば、パッチ剤、プラスター剤などによる）; 経粘膜（例えば、パッチ剤、プラスター剤などによる）; 鼻腔内（例えば、鼻腔用スプレーによる）; 眼（例えば、点眼薬による）; 肺（例えば、吸入または通気療法による、例えば口または鼻からのエアゾールによる）; 直腸（例えば、座薬またはかん腸による）; 膣（例えば、ペッサリーによる）; 非経口、例えば注入による（皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、関節包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む）; デポー製剤またはリザーバー(reservoir)の、例えば皮下または筋内への、埋め込みによる。
【０２５０】
被験者/患者
被験者/患者は、以下の動物でありうる：脊索動物、脊椎動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例：カンガルー、ウオンバット）、齧歯類（例：モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例：マウス）、ウサギ目動物（例：ウサギ）、鳥類（例：トリ）、犬類（例：イヌ）、猫類（例：ネコ）、馬類（例：ウマ）、豚類（例：ブタ）、羊類（例：ヒツジ）、牛類（例：ウシ）、霊長類・猿類（例：サル、類人猿）、サル（例：マーモセット、バブーン）、類人猿（例：ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒト。
【０２５１】
さらに、被験者/患者はその発生形態のいずれであってもよく、例えば胎児でありうる。
【０２５２】
好ましい一実施形態において、被験者/患者はヒトである。
【０２５３】
製剤
AMTP化合物は単独で投与することが可能であるが、それを医薬製剤（例えば、組成物、製品、医薬品）として提供することが好ましい。かかる医薬組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を、当業者によく知られた1種以上の他の製薬上許容される成分と共に含んでなり、そのような成分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、助剤、充填剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例：湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、および甘味剤。上記製剤は他の活性薬剤（例えば、他の治療薬または予防薬）をさらに含んでいてもよい。
【０２５４】
したがって、本発明はさらに、先に定義したとおりの医薬組成物を提供し、また、少なくとも1種の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を、当業者によく知られた1種以上の他の製薬上許容される成分（例えば、担体、希釈剤、賦形剤など）と混合することを含む医薬組成物の調製方法を提供する。個別の単位（例えば、錠剤など）として製剤化する場合には、各単位が予め決められた量（投与量）の本化合物を含有する。
【０２５５】
本明細書中で用いる「製薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を起こすことなく、対象の被験者（例えば、ヒト）の組織に接触させて使用するのに適している化合物、成分、物質、組成物、製剤などに関する。さらに、各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合しうるという意味で「許容される」必要がある。
【０２５６】
適当な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学文献、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, 2005に見い出すことができる。
【０２５７】
製剤は製薬学の分野でよく知られたどのような方法で製造してもよい。そうした方法は、本化合物と1種以上の補助成分を構成する担体とを混合するステップを含む。一般に、製剤は、本化合物を担体（例えば、液状担体、微細な固形担体など）と均一かつ緊密に混合し、次いで必要に応じて製品へと成形することにより製造される。
【０２５８】
製剤は、急速放出もしくは徐放；即時放出、遅延放出、時限放出もしくは持続放出；またはこれらの組み合わせをもたらすように製造することができる。
【０２５９】
製剤は好ましくは以下の剤形でありうる：液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤（マウスウォッシュ）、点滴剤、錠剤（例えば、コーティング錠剤を含む）、顆粒剤、粉剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセルを含む）、カシェー剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス、座剤、ペッサリー、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、またはエーロゾル剤。
【０２６０】
製剤は、1種以上の化合物と場合により1種以上の製薬上許容される成分（例えば、浸透、透過および吸収促進剤を含む）を含浸させた、パッチ剤、絆創膏、救急絆、包帯などとして提供されてもよい。製剤をデポー剤やリザーバーの剤形で提供することもできる。
【０２６１】
本化合物は1種以上の製薬上許容される成分中に溶解または懸濁させたり、そのような成分と混合したりすることができる。本化合物をリポソームや他の微粒子の形で提供することもでき、そうしたリポソームまたは微粒子は本化合物を、例えば血液成分や1以上の器官へ、ターゲッティングするようにデザインすることができる。
【０２６２】
経口投与（例えば、摂取による）に適する製剤としては、以下が挙げられる：液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、カシェー剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス。
【０２６３】
バッカル投与に適する製剤としては、以下が挙げられる：洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー剤およびリザーバー。ロゼンジ剤は一般に、風味付けされた基剤（通常はショ糖とアカシアまたはトラガカント）中に本化合物を含む。トローチ剤は一般に、不活性マトリックス（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはショ糖とアカシア）中に本化合物を含む。洗口剤（マウスウォッシュ）は一般に、適当な液状担体中に本化合物を含む。
【０２６４】
舌下投与に適する製剤としては、以下が挙げられる：錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、および丸剤。
【０２６５】
経口経粘膜投与に適する製剤としては、以下が挙げられる：液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー剤およびリザーバー。
【０２６６】
非経口経粘膜投与に適する製剤としては、以下が挙げられる：液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、座剤、ペッサリー、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、ローション剤、オイル剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー剤およびリザーバー。
【０２６７】
経皮投与に適する製剤としては、以下が挙げられる：ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、およびオイル剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー剤およびリザーバー。
【０２６８】
錠剤は、場合により1種以上の補助成分を用いて、慣用手段（例えば、圧縮または成形）により製造することができる。圧縮錠剤を製造するには、粉末または顆粒のような自由流動状の本化合物を1種以上の以下の補助成分と混合して、適当な機械で圧縮する：結合剤(例：ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤または希釈剤(例：ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム); 滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ); 崩壊剤(例：グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム); 界面活性剤または分散剤または湿潤剤(例：ラウリル硫酸ナトリウム); 防腐剤(例：p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸); 香味剤、香味増強剤、および甘味剤。成形錠剤を製造するには、粉末状にした本化合物を不活性液状希釈剤で湿らせた混合物を適当な機械で成形する。場合により、錠剤にコーティングを施したり割線を入れたりしてもよく、また、錠剤に含まれる本化合物の徐放または制御放出をもたらすように製剤化してもよい。例えば、所望の放出プロファイルを得るためにヒドロキシプロピルメチルセルロースをさまざまな割合で用いて製剤化することができる。錠剤に、例えば放出に影響を及ぼす、コーティングを施してもよく、例えば胃ではなく腸の部分への放出をもたらす腸溶コーティングを施すことができる。
【０２６９】
軟膏剤は一般に、本化合物とパラフィン系または水混和性の軟膏基剤から製造される。
【０２７０】
クリーム剤は一般に、本化合物と水中油型クリーム基剤から製造される。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約30重量％の多価アルコール（すなわち、2個以上のヒドロキシル基を有するアルコール）を含むことができ、例えば、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物を含む。局所製剤は皮膚または他の患部からの本化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが望ましい。かかる皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０２７１】
乳剤は一般に、本化合物と油相から製造され、その油相は乳化剤（別名エマルジェント(emulgent)としても知られる）だけを含んでいてもよいし、あるいは、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくはオイルのいずれかまたは脂肪とオイルの両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に親水性乳化剤を含める。さらにまた、オイルと脂肪の両方を含めることが好適である。乳化剤は、安定剤と一緒になって、または安定剤なしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、そのワックスは、オイルおよび/または脂肪と一緒なって、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この基剤がクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０２７２】
適当なエマルジェントおよび乳化安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に適するオイルまたは脂肪の選択は、希望する化粧品特性を達成することに基づいて行われる。というのは、医薬乳剤中での使用が見込まれる大部分のオイルへの本化合物の溶解性は非常に低い場合があるからである。こうして、好ましくは、クリーム剤は、チューブや他の容器からの漏れを防ぐために適切な稠度を有し、べたつかず、染みにならず、しかも洗える製品とすべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性もしくは二塩基性アルキルエステルを用いることができ、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテート、またはCrodamol CAPとして知られる分岐鎖エステルのブレンドが用いられ、最後に挙げた3種のエステルが好ましいものである。これらは必要とされる性質に応じて単独で用いても、組み合わせで用いてもよい。あるいはまた、高融点脂質、例えば白色軟性パラフィンおよび/または流動パラフィンまたは他の鉱物油を用いてもよい。
【０２７３】
担体が液体である、鼻腔内投与に適する製剤には、例えば鼻腔用スプレー剤、点鼻剤、またはネブライザーによるエアゾール投与によるものが含まれ、本化合物の水性または油性溶液が含まれる。
【０２７４】
担体が固体である、鼻腔内投与に適する製剤には、例えば、鼻から吸い込む方法で、すなわち鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を通って急速吸入することで投与される、例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粒径を有する、粗粉末として提供されるものが含まれる。
【０２７５】
肺投与（例えば、吸入または通気療法による）に適する製剤には、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガス）を用いて、加圧したパックからのエアゾールスプレーとして提供されるものが含まれる。
【０２７６】
眼への投与に適する製剤には、本化合物を適当な担体（特に、本化合物用の水性溶媒）に溶解または懸濁させた点眼剤が含まれる。
【０２７７】
直腸投与に適する製剤は、例えば天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体もしくは液体ポリオール（例えば、カカオ脂またはサリチル酸エステル）を含む適当な基剤を用いた座剤として、あるいは浣腸による治療のための溶液剤または懸濁液剤として提供することができる。
【０２７８】
膣投与に適する製剤は、本化合物のほかに、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤として提供することができる。
【０２７９】
非経口投与（例えば、注射による）に適する製剤には、本化合物が溶解もしくは懸濁しているか、または他の方法で（例えば、リポソームまたは他の微粒子の形で）提供される、水性または非水性の、等張性の、発熱物質フリーの、無菌の液剤（例えば、溶液剤、懸濁液剤）が含まれる。そのような液剤はさらに、他の製薬上許容される成分、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、およびその製剤を対象のレシピエントの血液（または他の関係する体液）と等張にする溶質を含むことができる。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。かかる製剤で使用するのに適した等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸リンゲル液が挙げられる。一般的に、液体中の本化合物の濃度は約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば約10ng/ml〜約1μg/mlである。こうした製剤は、単回投与用または複数回投与用の密閉容器（例えば、アンプルまたはバイアル）に入れて提示することができ、また、使用直前に無菌の液状担体（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時注射液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２８０】
投与量
当業者には、AMTP化合物およびAMTP化合物を含有する組成物の適切な投与量は患者ごとに異なることが理解されるだろう。最適な投与量の決定には、一般に、何らかのリスクまたは有害な副作用と治療効果のレベルとのバランスをとることが必要である。選択される投与量レベルはさまざまな要因に依存し、そうした要因として、限定するものではないが、以下が挙げられる：特定のAMTP化合物の活性、投与経路、投与時間、AMTP化合物の排出速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物および/または物質、疾患の重症度、ならびに患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康状態および以前の病歴。AMTP化合物の量および投与経路は最終的に医師の判断に任されるが、一般的には、投与量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果をもたらす作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
【０２８１】
投与は、単回投与で、連続的に、または断続的に（例えば、適当な間隔をあけて分割用量で）治療期間を通しておこなうことができる。最も効果的な投与手段および投与量を決定する方法は当業者によく知られており、また、治療に用いる製剤、治療の目的、治療標的細胞、および治療される被験者によって異なってくるだろう。単回または複数回投与は、治療する医師、獣医または臨床医が投与レベルおよびパターンを選択することにより実施される。
【０２８２】
一般に、AMTP化合物の適切な投与量は約10μg〜約250mg/kg（被験者の体重）/日（より典型的には、約100μg〜約25mg/kg/日）の範囲である。本化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、その投与量は親化合物に基づいて算出され、それゆえ用いるべき実際の量は比例して増加する。
【実施例】
【０２８３】
以下の実施例は、もっぱら本発明を説明するために提供されるものであり、本明細書に記載する本発明の範囲を限定するものではない。
【０２８４】
分析方法1: 
このシステムは、1525 LCポンプを備えたWaters LCシステムとHiggins Clipeus 5μm C18 100×3.0mmカラムから成る。検出は、Micromass Platform LCT飛行時間型質量分析装置（エレクトロスプレー、陽イオン）、254nmでのWaters UV2488二波長UV検出器、およびSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1％ギ酸。流量1mL/分、勾配: 0-1分 5％B; 1-15分 5-95％B; 15-20分 95％B; 20-22分 95-5％B; 22-25分 95％B。
【０２８５】
分析方法2:
このシステムは、Hewlett Packard HP1100 LCシステムとHiggins Clipeus 5μm C18 100×3.0mmカラムから成る。検出は、Micromass ZQ四重極型エレクトロスプレー（陽および陰イオン）、254nmでのUV検出器、およびSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1％ギ酸。流量1mL/分、勾配: 0-1分 5％B; 1-15分 5-95％B; 15-20分 95％B; 20-22分 95-5％B; 22-25分 95％B。
【０２８６】
分析方法3:
このシステムは、Waters HPLC-質量分析システムとAgilent Scalar 5μm C18 50×4.6mmカラムから成る。検出は、エレクトロスプレーイオン化源（陽または陰イオン）、254nmと215nmでのUV検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1％ギ酸。流量2.5mL/分、勾配: 0-0.1分 5％B; 0.1-5分 5-95％B; 5-5.5分 95％B; 5.5-5.6分 95％B、流量を3.5mL/分に増加させた; 5.6-6.6分 95％B; 6.6-6.75分 95-5％B; 6.75-6.9分 5％B; 6.9-7分 5％B、流量を2.5mL/分に減少させた。
【０２８７】
分析方法4:
このシステムは、Hewlett Packard HP1100 LCシステムとPhenomenex Luna 3μm C18 30×4.6mmカラムから成る。検出は、Waters Platform LC四重極型質量分析計（陽および陰イオン）、UVダイオードアレイ検出器、およびSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1％ギ酸。流量2mL/分、勾配: 0-0.5分 5％B; 0.5-4.5分 5-95％B; 4.5-5.5分 95％B; 5.5-6分 95-5％B。
【０２８８】
分析方法5:
このシステムは、HPLCシステムとChiralPak IA 5μm 250×21.2mmカラムから成る。検出は254nmでのUV検出器を用いておこなった。用いたアイソクラチック移動相については以下の本文に記載する。流量1mL/分。
【０２８９】
分析方法6:
このシステムは、UVダイオードアレイ検出器とオートサンプラーを装備しかつLuna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムまたは同等カラムを用いるHewlett Packard 1050 LCシステムに連結されたFinnigan AQAシングル四重極型質量分析計から成る。この質量分析計は陽イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えていた。Sedex 65蒸発光散乱検出器を用いて、さらなる検出をおこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1％ギ酸。流量2mL/分、勾配: 0-0.5分 5％B; 0.5-4.5分 5-95％B; 4.5-5.5分 95％B; 5.5-6.0分 95-5％B。
【０２９０】
分析方法7:
このシステムは、ダイオードアレイ検出器と100ポジション・オートサンプラーを装備しかつPhenomenex Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムまたは同等カラムを用いるHewlett Packard HP1100 LCシステムに連結されたWaters Platform LC四重極型質量分析計から成る。この質量分析計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えていた。Sedex 85蒸発光散乱検出器を用いて、さらなる検出をおこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1％ギ酸。流量2mL/分、勾配: 0-0.5分 5％B; 0.5-4.5分 5-95％B; 4.5-5.5分 95％B; 5.5-6.0分 95-5％B。
【０２９１】
分析方法8:
このシステムは、Waters 996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters 1525 LCシステムに連結されたWaters Platform ZMD四重極型質量分析計から成る。サンプルの注入は、Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムまたは同等カラムを備えたWaters 2700オートサンプラーでおこなった。この質量分析計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えていた。Sedex 85蒸発光散乱検出器を用いて、さらなる検出をおこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1％ギ酸。流量2mL/分、勾配: 0-0.5分 5％B; 0.5-4.5分 5-95％B; 4.5-5.5分 95％B; 5.5-6.0分 95-5％B。
【０２９２】
分析方法9:
このシステムは、UVダイオードアレイ検出器とオートサンプラーを装備しかつLuna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムまたは同等カラムを用いるHewlett Packard 1050 LCシステムに連結されたFinnigan AQAシングル四重極型質量分析計から成る。この質量分析計は陽イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えていた。Sedex 65蒸発光散乱検出器を用いて、さらなる検出をおこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: メタノール中の0.1％ギ酸。流量2 mL/分、勾配: 0-0.5分 5％B; 0.5-4.5分 5-95％B; 4.5-5.5分 95％B; 5.5-6.0分 95-5％B。
【０２９３】
分析方法10:
このシステムは、Hewlett Packard HP1100 LCシステムとHiggins Clipeus 5μm C18 100×3.0mmカラムから成る。検出は、Micromass ZQ四重極型エレクトロスプレー（陽および陰イオン）、254nmでのUV検出器、およびSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、移動相B: メタノール中の0.1％ギ酸。流量1mL/分、勾配: 0-1分 15％B; 1-13分 15-95％B; 13-20分 95％B; 20-22分 95-15％B; 22-25分 15％B。
【０２９４】
略語: 
HATU＝(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート)
DCM＝ジクロロメタン
IMS＝工業用変性アルコール(Industrial methylated spirit)
THF＝テトラヒドロフラン
DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMF＝ジメチルホルムアミド
HCl＝塩酸
TFA＝トリフルオロ酢酸
Herrmann触媒＝trans-ジ-μ-アセトビス[2-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]-ジパラジウム(II)
tBuONO＝亜硝酸t-ブチル
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
NCS＝N-クロロスクシンイミド
NBS＝N-ブロモスクシンイミド
TBAF＝フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMSCl＝塩化t-ブチルジメチルシリル
DME＝1,2-ジメトキシエタン
DEA＝ジエチルアミン
EDC＝1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
DAST＝(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DIAD＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
TBAB＝臭化テトラブチルアンモニウム
R.T.＝保持時間
SM＝出発物質
s＝一重線(singlet)
d＝二重線(doublet)
t＝三重線(triplet)
m＝多重線(multiplet)
q＝四重線(quartet)。
【０２９５】
化合物はAutonomを用いて命名した。
【０２９６】
キラル中心を含む化合物は、特に明記しない限り、ラセミ混合物として製造した。
【０２９７】
材料
デカヒドロキノリン(両cis-エナンチオマーと両trans-エナンチオマーを含む混合物)はSigma-Aldrich Corporationから入手した。
【０２９８】
cis-デカヒドロキノリンの単一のエナンチオマーは、3-(2-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸と(R)-(-)-2-フェニルグリシノールから、または3-(2-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸と(S)-(+)-2-フェニルグリシノールから、Amat et al., 2006, Chem. Eur. J., Vol. 12, No. 30, pp. 7872-7881に記載される方法を用いて、製造した。
【０２９９】
デカヒドロキノリルアミドを含む化合物は、以下の(a)、(b)または(c)として製造した：
(a) cis-ジアステレオマーの混合物（CIS異性体という）、または
(b) cis-デカヒドロキノリンの単一のエナンチオマー（キラル補助剤として(S)-(+)-2-フェニルグリシノールを用いて上記の方法により製造）(DHQ [CIS-S]という)、または
(c) cis-デカヒドロキノリンの単一のエナンチオマー（キラル補助剤として(R)-(-)-2-フェニルグリシノールを用いて上記の方法により製造）(DHQ [CIS-R]という)。
【０３００】
(S)-(+)-2-フェニルグリシノールをキラル補助剤として用いて製造されるcis-デカヒドロキノリンの単一のエナンチオマー(DHQ [CIS-S])は、(4aS,8aS)-デカヒドロキノリンであるか、または主に(4aS,8aS)-デカヒドロキノリンである、と予測される。
【０３０１】
(R)-(-)-2-フェニルグリシノールをキラル補助剤として用いて製造されるcis-デカヒドロキノリンの単一のエナンチオマー(DHQ [CIS-R])は、(4aR,8aR)-デカヒドロキノリンであるか、または主に(4aR,8aR)-デカヒドロキノリンである、と予測される。
【０３０２】
チオフェン-3-カルボン酸を、過剰のデカヒドロキノリンの両シス異性体と両トランス異性体を含む混合物に、HATUを用いてカップリングさせると、cis-デカヒドロキノリンにより形成されたアミドが主生成物であることが観察された。cis-ジアステレオマーの混合物（CIS異性体という）からなるデカヒドロキノリルアミドは、この方法を用いて製造した。
【０３０３】
2-フェニルピペリジンアミドを含むいくつかの化合物は、(S)-(+)-2-フェニルグリシノールまたは(R)-(-)-2-フェニルグリシノールから単一のエナンチオマーとして製造した。
【０３０４】
(S)-(+)-2-フェニルグリシノールをキラル補助剤として用いて製造される単一のエナンチオマーは、(R)-2-フェニルピペリジンであるか、または主に(R)-2-フェニルピペリジンである、と予測される。
【０３０５】
(R)-(-)-2-フェニルグリシノールをキラル補助剤として用いて製造される単一のエナンチオマーは、(S)-2-フェニルピペリジンであるか、または主に(S)-2-フェニルピペリジンである、と予測される。
【０３０６】
合成1
5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル
【化３８】
0005570435.tif 000063
【０３０７】
2-アミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステルをHwang et al., 2001に記載の方法に従って製造した。亜硝酸t-ブチル(1.6mL, 13.3mmol)と無水塩化銅(II) (25mmol)をIMS (100mL)中に溶解した。これに2-アミノ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(6.9mmol)を一度に加え、この反応混合物を1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)で反応を停止させ、溶媒を蒸発させた。得られたスラリーをDCMと水とに分配した。有機溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を褐色のオイルとして得た(1.7g, 98％)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.0 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.4 (t, 3H)。
【０３０８】
合成2
2-クロロ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル
【化３９】
0005570435.tif 000064
【０３０９】
2-フェニルチオフェン-4-カルボン酸エチルエステル(0.5g, 2.15mmol)を酢酸(5mL)中に溶解した。N-クロロスクシンイミド(2.17mmol)を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を得た(0.44g)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.5 (d, 2H), 7.4-7.25 (m, 4H), 4.4 (q, 2H), 1.4 (t, 3H)。
【０３１０】
合成3
2-クロロ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸
【化４０】
0005570435.tif 000065
【０３１１】
2-クロロ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(0.44g, 1.65mmol)を1M NaOH溶液(3mL)とエタノール(2mL)中に溶解した。この反応混合物をマイクロ波照射により100℃で10分間加熱した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルと水とに分配した。水性溶液を1M HClで酸性にし、ジエチルエーテルでさらに抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾取して表題化合物を得た(0.17g)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.6 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 3H)。
【０３１２】
合成4
(2-クロロ-5-フェニル-チオフェン-3-イル)-(ピロリジン-1-イル)-メタノン(AA-38)
【化４１】
0005570435.tif 000066
【０３１３】
2-クロロ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸(28mg, 0.11mmol)をDMF (1mL)中に溶解した。DIPEA (0.22mmol)、HATU (0.11mmol)およびピロリジン(0.11mmol)を加えて、この反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N塩酸とに分配した。有機溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取用HPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中50％〜90％アセトニトリルで30分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を得た(81mg)。LCMS m/z 292.10 [M+H]+ R.T.＝11.27分 (分析方法1)
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.5 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 1.9 (m, 4H)。
【０３１４】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表９】
0005570435.tif 000067
【０３１５】
合成5
(2-クロロ-5-フェニル-チオフェン-3-イル)-[1,4]オキサゼパン-4-イル-メタノン(AA-42)
【化４２】
0005570435.tif 000068
【０３１６】
DCM (1mL/100mg SM)中に溶解した2-クロロ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸(1当量)の溶液にEDC (1.5当量)を加えた。この混合物を室温で5分間撹拌し、次に[1,4]オキサゼパン(1.2当量)を加えて18時間撹拌した。次に水(1mL/100mg SM)を加え、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソへキサン)により精製した。LCMS m/z 322 [M+H]+ R.T.＝3.34分 (分析方法3)。
【０３１７】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１０】
0005570435.tif 000069
0005570435.tif 000070
【０３１８】
合成6
2-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル
【化４３】
0005570435.tif 000071
【０３１９】
酢酸(10mL)中に溶解した2-フェニルチオフェン-4-カルボン酸エチル(6.83mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.22g, 6.83mmol)を加えて一晩撹拌した。トルエンを加えて溶媒を真空下で除去した。生成物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中0％〜10％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を得た(1.2g)。LCMS m/z 312.52 [M+H]+ R.T.＝4.55分 (分析方法5)。
【０３２０】
合成7
2-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸
【化４４】
0005570435.tif 000072
【０３２１】
水(2mL)中の水酸化カリウム(0.65g, 11.6mmol)を、IMS (6mL)中に溶解した2-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(3.9mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を1時間撹拌したのちジエチルエーテルと水とに分配した。水層を1N塩酸でpH7にし、ジエチルエーテルでさらに抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得た(0.96g, 87％)。LCMS m/z 281.97 [M-H]- R.T.＝3.64分 (分析方法5)。
【０３２２】
合成8
(2-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン(AA-47)
【化４５】
0005570435.tif 000073
【０３２３】
2-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸(0.99g, 3.5mmol)をDMF (20mL)中に溶解した。DIPEA (7.0mmol)、HATU (3.5mmol)およびピペリジン(3.5mmol)を添加して、この溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと1N塩酸とに分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して固体を得たが、この固体をさらにHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中50％〜90％アセトニトリルで30分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥させて表題化合物を得た(95mg)。LCMS m/z 350.07 [M+H]+ R.T.＝12.57分 (分析方法1)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.50 (d, 1 H), 7.40 (t, 2 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 3.7 (m, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 1.7 (m, 4 H), 1.6 (m, 2 H)。
【０３２４】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１１】
0005570435.tif 000074
【０３２５】
合成9
(2-メチル-5-フェニル-チオフェン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン(AA-28)
【化４６】
0005570435.tif 000075
【０３２６】
(2-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン(110mg, 0.31mmol)を、ジメトキシエタン(1mL)とIMS (1mL)中のトリメチルボロキシン(0.93mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロシン]ジクロロパラジウム(II) (0.03mmol)および炭酸セシウム(0.93mmol)の撹拌した懸濁液中に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射により150℃で1時間加熱し、次に酢酸エチルと1N塩酸とに分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中50％〜90％アセトニトリルで30分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥させて表題化合物を得た(5mg)。LCMS m/z 286.16 [M+H]+ R.T.＝11.82分 (分析方法1)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.50 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 3.7 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.7 (m, 4 H), 1.5 (m, 2 H)。
【０３２７】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１２】
0005570435.tif 000076
【０３２８】
合成10
3-(アゼパン-1-カルボニル)-5-フェニル-チオフェン-2-カルボニトリル(AA-51)
【化４７】
0005570435.tif 000077
【０３２９】
アゼパン-1-イル-(2-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-3-イル)-メタノン(109mg, 0.30mmol)をDMF (2mL)中に溶解した。シアン化亜鉛(0.30mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.15mmol)を加え、この反応を100℃で5時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へと冷却し、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液と10％炭酸カリウム水溶液の1：1混合物を用いて反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶媒を分離したのち蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中50％〜90％アセトニトリルで30分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥させて表題化合物を得た(16mg)。LCMS m/z 311.10 [M+H]+ R.T.＝11.43分 (分析方法2)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.60 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 3.75 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 1.9 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 6H)。
【０３３０】
合成11
5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸
【化４８】
0005570435.tif 000078
【０３３１】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸(2.07g, 10mmol)をジメトキシエタン(15mL)とエタノール(15mL)中に溶解した。フェニルボロン酸(14mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロシン]ジクロロパラジウム(II) (0.5mmol)および炭酸セシウム(14mmol)を加え、この反応混合物を窒素下で一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を1N塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を温酢酸エチルに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z 203.20 [M-H]-  R.T.＝3.23分 (分析方法5)。
【０３３２】
合成12
1-[4-(5-フェニル-チオフェン-3-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-エタノン(AA-27)
【化４９】
0005570435.tif 000079
【０３３３】
5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸(0.1g, 0.5mmol)をDMF (3mL)中に溶解した。1-[1,4]ジアゼパン-1-イル-エタノン(0.5mmol)、DIPEA (1.5mmol)およびHATU (0.5mmol)を加え、この反応混合物を0.5時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)を加え、有機溶液を1N塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中70％〜90％アセトニトリルで30分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥させて表題化合物を得た(28mg)。LCMS m/z 329.20 [M+H]+  R.T.＝8.20分 (分析方法1)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.6 (m, 2H), 7.55-7.3 (m, 5H), 3.9-3.5 (m, 8H), 2.1 (s, 3H), 2.0-1.32 (m, 2H)。
【０３３４】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１３】
0005570435.tif 000080
【０３３５】
合成13
(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-フェニル-チオフェン-3-イル)-メタノン(AA-14)
【化５０】
0005570435.tif 000081
【０３３６】
DCM (1mL/100mg SM)中に溶解した5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸(1当量)の溶液にEDC (1.5当量)を加えた。この混合物を室温で5分間撹拌し、次に2-メチルピペリジン(1.2当量)を加えて18時間撹拌した。続いて水(1mL/100mg SM)を添加し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン)により精製した。LCMS m/z 286 [M+H]+  R.T.＝3.85分 (分析方法3)。
【０３３７】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１４】
0005570435.tif 000082
【０３３８】
合成14
(5-フェニル-チオフェン-3-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン(AA-01)
【化５１】
0005570435.tif 000083
【０３３９】
DCM (1mL/100mg)中に溶解した5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸(1当量)の溶液に塩化オキサリル(1.5当量)とDMF (1滴)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、次に溶媒を真空除去して粗酸塩化物を得た。この酸塩化物をDCM (1mL/100mg)に溶解し、DCM中に溶解したアミン(1.2当量)とトリエチルアミン(1.5当量)の溶液を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌したのち溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン)により精製した。LCMS m/z 258 [M+H]+  R.T.＝2.97分 (分析方法3)。
【０３４０】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１５】
0005570435.tif 000084
【０３４１】
合成15
(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン
【化５２】
0005570435.tif 000085
【０３４２】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸(150mg, 0.72mmol)をDMF (3mL)中に溶解した。DIPEA (2.16mmol)、HATU (0.72mmol)およびピペリジン(0.72mmol)を添加して、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機溶液を分離し、1N塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を得た(86mg)。LCMS m/z 273.97 [M+H]+ R.T.＝3.19分 (分析方法5)。
【０３４３】
合成16
[5-(2-クロロ-フェニル)チオフェン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン(AA-13)
【化５３】
0005570435.tif 000086
【０３４４】
(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン(75mg, 0.27mmol)をジメトキシエタン(1mL)とエタノール(1mL)中に溶解した。2-クロロフェニルボロン酸(0.54mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロシン]ジクロロパラジウム(II) (0.014mmol)および炭酸セシウム(0.41mmol)を加え、この反応混合物をマイクロ波照射により140℃で1時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。その有機溶液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル中0％〜25％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を得た(48mg)。LCMS m/z 306.02 [M+H]+ R.T.＝11.48分 (分析方法2)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.5 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 3.6 (m, 4 H), 1.7-1.5 (m, 6H)。
【０３４５】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１６】
0005570435.tif 000087
0005570435.tif 000088
【０３４６】
同様の方法を用いて、以下の中間体を製造した：
【化５４】
0005570435.tif 000089
【０３４７】
合成17
N-メチル-4-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ベンズアミド(AA-11)
【化５５】
0005570435.tif 000090
【０３４８】
4-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-安息香酸をDCM (5mL)中にとり、塩化オキサリル(0.099mL, 3当量)を1滴のDMFと共に添加した。この混合物を1時間撹拌してから蒸発させ、残留物をDCM (5mL)中にとった。トリエチルアミン(0.106mL, 2当量)を加え、続いてメチルアミンHCl (28mg, 1.1当量)を加えた。この混合物を2時間撹拌したのち蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン)により精製して目的の生成物を得た(21.9mg, 17％)。LCMS m/z 329 [M+H]+ R.T.＝2.47分 (分析方法3)。
【０３４９】
合成18
ピペリジン-1-イル-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-3-イル)-メタノン(EE-01)
【化５６】
0005570435.tif 000091
【０３５０】
ピペリジン-1-イル-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-メタノン(76mg, 1当量)とトリブチル(2-ピリジル)スズ(0.102mL, 1当量)とPdCl2(PPh3)2 (0.011g, 0.1当量)の混合物をトルエン(1mL)中で100℃にて6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン)により精製して目的の生成物を得た(9.2mg, 12％)。LCMS m/z 273 [M+H]+  R.T.＝2.73分 (分析方法3)。
【０３５１】
合成19
[2-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン(AA-31)および[2,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン(AA-49)
【化５７】
0005570435.tif 000092
【０３５２】
[5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン(164mg, 0.54mmol)を酢酸(3mL)中に溶解した。N-クロロスクシンイミド(0.54mmol)を加え、この反応をマイクロ波照射により100℃で10分間加熱した。反応生成物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中20％〜95％アセトニトリルで溶出して分離した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を白色固体として得た。
【０３５３】
[2-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン(32mg): LCMS m/z 339.99 [M+H]+ RT＝13.17分 (分析方法2)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 3.75 (m, 2 H), 3.4 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 6H)。
【０３５４】
[2,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン(35mg): LCMS m/z 375.95 [M+H]+ RT＝13.70分 (分析方法2)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7. 5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 6H)。
【０３５５】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１７】
0005570435.tif 000093
0005570435.tif 000094
【０３５６】
合成20
cis-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン
【化５８】
0005570435.tif 000095
【０３５７】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸(0.44g, 2.18mmol)をアセトニトリル(3mL)中に溶解し、デカヒドロキノリン(シス異性体とトランス異性体の3：2混合物; 2mL)、次にHATU (2.18mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌したのち溶媒を蒸発させ、残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルで溶出した。目的のシス生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物(0.63g)を無色の粘性物質として得た。LCMS m/z 330.36 [M+H]+ R.T.＝4.09分 (分析方法5)。
【０３５８】
合成21
(5-イミダゾール-1-イル-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(FF-06) (CIS異性体)
【化５９】
0005570435.tif 000096
【０３５９】
cis-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(0.15mmol)を、DME (1mL)中に溶解した炭酸カリウム(0.15 mmol)、N,N'-ジメチルエチレン-ジアミン(0.03mmol)、イミダゾール(0.3mmol)およびヨウ化銅(I) (0.03mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を窒素下に120℃で90時間加熱し、その後DCM (5mL)で希釈してから水で洗った。有機溶液を乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を薄褐色の固体として得た(26mg)。LCMS m/z 316.06 [M+H]+ RT＝6.44分 (分析方法2)。
【０３６０】
合成22
[5-(4H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(FF-09) (CIS異性体)
【化６０】
0005570435.tif 000097
【０３６１】
cis-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(0.15mmol)を、DME (6mL)、IMS (2mL)および水(0.001mL)中に溶解した炭酸セシウム(0.15mmol)、4-ピラゾールボロン酸(0.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.03mmol)の溶液に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射により140℃で20分間加熱し、その後酢酸エチル(5mL)で希釈してから水で洗った。有機溶液を乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで30分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を薄黄色のオイルとして得た(10mg)。LCMS m/z 316.27 [M+H]+ RT＝9.34分 (分析方法2)。
【０３６２】
合成23
5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル
【化６１】
0005570435.tif 000098
【０３６３】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(5.26mmol)、4-ピリジルボロン酸(5.26mmol)、炭酸セシウム(7.9mmol)およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0) (0.53mmol)を水(10mL)とIMS (20mL)とDME (50mL)の混合液中に溶解した。この反応混合物をマイクロ波照射により140℃で10分間加熱し、次にエーテル(100mL)と水(20mL)を添加した。有機溶液を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させて褐色のオイルを得た。この残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにかけて分離した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物(0.035g)を灰白色の固体として得た。LCMS m/z 234.04 [M+H]+ R.T.＝2.10分 (分析方法5)。
【０３６４】
合成24
5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸
【化６２】
0005570435.tif 000099
【０３６５】
5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(1.4mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(4mL)とIMS (5mL)中に溶解した。この混合物をマイクロ波照射により130℃で10分間加熱してから濾過した。1N塩酸を添加し、生じた沈殿物を濾過により分離し、水で洗い、乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.15g)。LCMS m/z 205.96 [M+H]+ R.T.＝1.51分 (分析方法5)。
【０３６６】
合成25
アゼパン-1-イル-(5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-イル)-メタノン(EE-06)
【化６３】
0005570435.tif 000100
【０３６７】
5-ピリジン-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸(0.4mmol)をMeCN (2mL)中に溶解した。1-[1,4]ジアゼパン-1-イル-エタノン(1.8mmol)とHATU (0.4mmol)を添加し、この反応混合物を72時間撹拌した。DCM (20mL)を加え、有機溶液を分離し、溶媒を蒸発により除いた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜90％アセトニトリルで30分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(33mg)。LCMS m/z 287.09 [M+H]+ RT＝5.20分 (分析方法2)。1H NMR (400 MHz, MeCN-d): δ 8.6 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 1.8-1.6 (m, 6H)。
【０３６８】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表１８】
0005570435.tif 000101
【０３６９】
合成26
(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-メタノン(EE-16)
【化６４】
0005570435.tif 000102
【０３７０】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸(0.5g, 2.42mmol)、4,4-ジメチル-アゼパン塩酸塩(0.475g, 2.91mmol)、トリエチルアミン(1.01mL, 7.25mmol)およびHATU (1.20g, 3.16mmol)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、DCM(×2)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。粗物質をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜25％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-メタノン(0.55g)を得た。
【０３７１】
この物質(0.27g, 0.85mmol)を、DME (6mL)とIMS (2mL)と水(1mL)の混合液中に溶解した炭酸セシウム(0.414g, 1.27mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.275g, 0.94mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.098g, 0.085mmol)の溶液に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射により140℃で20分間加熱し、その後水で希釈し、DCM(×2)により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。残留物を5gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10、20、33、50、75および100％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を無色のオイルとして得た(0.15g)。LCMS m/z 304.29 [M+H]+ R.T.＝9.05分 (分析方法2)。
【０３７２】
合成27
(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-チオフェン-3-イル}-メタノン(EE-21)
【化６５】
0005570435.tif 000103
【０３７３】
(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(0.075g, 0.25mmol)をDMF (1mL)中に溶解し、炭酸カリウム(44mg, 0.32mmol)を加え、続いて2-ブロモエタノール(27μL, 0.38mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で一晩加熱し、その後塩化アンモニウムの添加により反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル(×2)により抽出し、有機相を塩化リチウム（15％水溶液）で洗ってから蒸発させた。粗物質をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜66％酢酸エチルで溶出した。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥させて表題化合物を無色のオイルとして得た(0.020g)。LCMS m/z 348.29 [M+H]+ R.T.＝8.62分 (分析方法2)。
【０３７４】
合成28
{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-チオフェン-3-イル}-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(FF-13) (CIS異性体)
【化６６】
0005570435.tif 000104
【０３７５】
cis-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(0.217g, 0.66mmol)を、DME (6mL)とIMS (2mL)と水(1mL)の混合液中に溶解した炭酸セシウム(0.32g, 0.99mmol)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチルエステル(0.203g, 0.725mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(76mg, 0.07mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波照射により140℃で20分間加熱し、その後水で希釈してからDCM(×2)により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を5gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜50％酢酸エチルで溶出し、その後DCM中0〜25％ジエチルエーテルを用いてカラムにかけて{4-[4-(オクタヒドロ-キノリン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ピラゾール-1-イル}-酢酸エチルエステル(164mg)を得た。LCMS m/z 402.41 [M+H]+ R.T.＝3.91分 (分析方法6)。
【０３７６】
この物質の一部(0.054g, 0.14mmol)をTHF (1mL)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.008g, 0.21mmol)を加えた。この混合物を72時間撹拌してからHClで処理した(1M, pH4に調整した)。この溶液をDCM(×3)により抽出し、その後有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.018g)。LCMS m/z 360.27 [M+H]+ R.T.＝8.95分 (分析方法2)。
【０３７７】
合成29
(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(EE-22)
【化６７】
0005570435.tif 000105
【０３７８】
(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-メタノン(0.31g, 0.99mmol)を、炭酸セシウム(0.483g, 1.49mmol)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチルエステル(0.28g, 1.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(114mg, 0.1mmol)と一緒に、DME (9mL)とIMS (2mL)と水(1mL)の混合液中に加え、この容器をアルゴンでパージした。反応混合物をマイクロ波照射により140℃で20分間加熱し、その後水で希釈してから希HClで処理し（pH4に調整し）、DCM(×3)により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中50〜100％酢酸エチルで、次に酢酸エチル中5％酢酸で溶出した。残留物をさらにHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで溶出し、目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を得た(0.015g)。LCMS m/z 362.24 [M+H]+ R.T.＝8.84分 (分析方法2)。
【０３７９】
合成30
{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-チオフェン-3-イル}-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン・ギ酸塩(FF-14) (CIS異性体)
【化６８】
0005570435.tif 000106
【０３８０】
cis-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(0.06g, 0.18mmol)を、DME (2mL)とIMS (0.5mL)と水(0.25mL)の混合液中の4-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-エチル}-モルホリン(0.062g, 0.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.004g, 0.01mmol)、リン酸カリウム(0.047g, 0.22mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.007g, 0.008mmol)と混合した。この反応混合物をアルゴンでパージしてから、マイクロ波照射により140℃で20分間加熱した。得られた混合物を水で希釈してDCM(×2)により抽出し、次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を得た(0.029g)。LCMS m/z 429.25 [M+H]+ R.T.＝7.03分 (分析方法2)。
【０３８１】
合成31
2-{4-[4-(4,4-ジメチル-アゼパン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ピラゾール-1-イル}-N-メチル-アセトアミド(EE-23)
【化６９】
0005570435.tif 000107
【０３８２】
(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(0.052g, 0.14mmol)をTHF (1mL)中に溶解し、DIPEA (32μL, 0.19mmol)とメチルアミン(THF中2M, 94μL, 0.19mmol)を加え、続いてHATU (0.066g, 0.17mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後水で希釈してからDCM(×3)により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中の10％〜98％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.029g)。LCMS m/z 375.29 [M+H]+ R.T.＝8.49分 (分析方法2)。
【０３８３】
合成32
[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(FF-15) (CIS異性体)
【化７０】
0005570435.tif 000108
【０３８４】
cis-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(0.09g, 0.27mmol)を、DME (3mL)とIMS (0.6mL)と水(0.3mL)の混合液中の3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(62mg, 0.3mmol)、炭酸セシウム(0.134g, 0.41mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.031g, 0.03mmol)と混合した。この反応混合物を脱気し、次にマイクロ波照射により140℃で20分間加熱し、その後さらなる量の3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.062g)、炭酸セシウム(0.067g)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.031g)を添加した。この混合物をマイクロ波照射により140℃で20分間加熱し、その後3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.062g)を添加して、さらに140℃で20分間加熱した。さらなる量の3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.062g)、炭酸セシウム(0.097g)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.031g)を添加し、この混合物をマイクロ波照射により140℃で最後の20分間加熱し、その後水で希釈してからDCM(×3)により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜50％酢酸エチルで溶出し、その後さらにHPLCにかけて、水（0.1％ギ酸）中5％〜98％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.027g)。LCMS m/z 330.30 [M+H]+ R.T.＝9.62分 (分析方法2)。
【０３８５】
合成33
(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(EE-24)
【化７１】
0005570435.tif 000109
【０３８６】
(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-メタノン(0.105g, 0.33mmol)を、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(83mg, 0.4mmol)、炭酸セシウム(0.150g, 0.46mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.057g, 0.05mmol)と一緒に、DME (3mL)とIMS (1mL)と水(0.5mL)の混合液中に加えて脱気し、マイクロ波照射により140℃で20分間加熱した。さらなる量の3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.035g)、炭酸セシウム(0.054g)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19mg)を加え、この混合物をマイクロ波照射により140℃で20分間加熱し、その後水で希釈してからDCM(×3)により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜60％酢酸エチルで溶出し、その後さらにフェニルヘキシルカラムを用いるHPLCにかけて、水（0.1％ギ酸）中15％〜95％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させ、メタノール中の溶液として取り上げ、乾燥後に表題化合物を無色の半固体として得た(0.016g)。LCMS m/z 318.28 [M+H]+ R.T.＝9.29分 (分析方法2)。
【０３８７】
合成34
5-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸 
【化７２】
0005570435.tif 000110
【０３８８】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.193g, 0.87mmol)を、DME (10mL)とIMS (2mL)と水(1mL)の混合液中の1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.2g, 0.96mmol)、炭酸セシウム(0.424g, 1.3mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1g, 0.09mmol)と混合した。この反応混合物を脱気し、次にマイクロ波照射により140℃で20分間加熱した。この混合物を水で希釈してからDCM(×3)により抽出し、その後有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を5gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中5〜30％酢酸エチルで溶出して5-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを褐色のオイルとして得た(0.163g)。LCMS m/z 223.24 [M+H]+ R.T.＝3.24分 (分析方法6)。
【０３８９】
5-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.163g, 0.73mmol)をメタノール(1mL)中に懸濁し、次に水酸化ナトリウム(1M, 0.95mL)を加えて、この混合物を2時間撹拌した。その溶液を蒸発させ、残留物をHCl (1N, 1.5mL)中にとり、生じた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.084g)。LCMS m/z 209.15 [M+H]+ R.T.＝2.76分 (分析方法6)。
【０３９０】
合成35
[5-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-イル]-オクタヒドロ-キノリン-1-イル-メタノン(FF-18) (DHQ [CIS-S])
【化７３】
0005570435.tif 000111
【０３９１】
5-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.084g, 0.40mmol)をTHF(2 mL)中に溶解し、次にDIPEA (0.22mL, 1.3mmol)とcis-デカヒドロ-キノリン塩酸塩(DHQ [CIS-S]) (0.084g, 0.48mmol)を加え、続いてHATU (0.182g, 0.48mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、その後この混合物を水で希釈してからDCM(×2)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中50〜100％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して表題化合物を無色のオイルとして得た(0.101g)。LCMS m/z 330.19 [M+H]+  R.T.＝10.43分 (分析方法2)。
【０３９２】
合成36
5-オキサゾール-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
【化７４】
0005570435.tif 000112
【０３９３】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.3g, 1.35mmol)をトルエン(5mL)中に溶解し、2-トリブチルスタンニルオキサゾール(0.311mL, 1.48mmol)を加え、その後この反応混合物を窒素でパージしてからテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.14g, 0.12mmol)を添加した。この反応混合物を週末にかけて100℃で加熱した。次に反応混合物を濾過したのち蒸発させ、残留物をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、ペンタン中10〜20％DCMで溶出して精製し、表題化合物を黄色の固体として得た(0.105g)。LCMS m/z 210 [M+H]+ および251.23 [M+MeCN+H]+ R.T.＝3.03分 (分析方法6)。
【０３９４】
合成37
cis-オクタヒドロ-キノリン-1-イル-(5-オキサゾール-2-イル-チオフェン-3-イル)-メタノン(FF-19) (DHQ [CIS-S])
【化７５】
0005570435.tif 000113
【０３９５】
5-オキサゾール-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.105g, 0.50mmol)をメタノール(1mL)中に懸濁し、次に水酸化ナトリウム(1M, 0.603mL)を加え、この混合物を2時間撹拌した。さらなる量の水酸化ナトリウム(1M, 0.60mL)を加え、この混合物を一晩撹拌した。その溶液を蒸発させ、残留物をHCl (1N, 1.5mL)にとり、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、乾燥させて5-オキサゾール-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸を黄褐色の固体として得た(0.072g)。
【０３９６】
この物質(0.072g, 0.37mmol)をTHF (1mL)中に懸濁し、次にDIPEA (0.202mL, 1.18mmol)とcis-デカヒドロ-キノリン塩酸塩(DHQ [CIS-S]) (0.078g, 0.44mmol)を加え、続いてHATU (0.169g, 0.44mmol)を加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、その後水で希釈してからDCM(×2)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。粗物質を2gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜20％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た(0.071g)。LCMS m/z 317.18 [M+H]+ R.T.＝10.48分 (分析方法2)。
【０３９７】
合成38
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
【化７６】
0005570435.tif 000114
【０３９８】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.484g, 2.19mmol)、ヘキサブチル二スズ(1.99mL, 3.95mmol)およびトリエチルアミン(7mL)をジオキサン(15mL)中に溶解し、次にこの溶液を窒素で脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.152 g, 0.13 mmol)を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、その後濾過して蒸発させた。粗物質をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、ペンタン中2〜10％DCMで溶出して精製し、5-トリブチルスタンナニル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを無色のオイルとして得た(0.228g)。
【０３９９】
この物質(0.225g, 0.52mmol)をトルエン(5mL)中に溶解し、3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(0.119g, 0.57mmol)を加え、次にこの反応混合物を窒素でパージしてからテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06g, 0.05mmol)を添加した。この反応混合物を115℃で2日間加熱し、その後濾過して蒸発させた。残留物をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中5〜20％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を黄褐色のオイルとして得た。これを放置しておいたら固化した(0.076g)。LCMS m/z 223.01 [M+H]+ および R.T.＝3.04分 (分析方法7)。
【０４００】
合成39
[5-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-イル]-オクタヒドロ-キノリン-1-イル-メタノン(FF-20) (DHQ [CIS-S])
【化７７】
0005570435.tif 000115
【０４０１】
5-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.076g, 0.34mmol)をメタノール(0.75mL)中に溶解し、次に水酸化ナトリウム(1M, 0.41mL)を加え、この混合物を1.5時間撹拌した。さらなる量の水酸化ナトリウム(1M, 0.41mL)を加え、この混合物を一晩撹拌した。その溶液を蒸発させ、残留物をHCl (1N, 1.0mL)にとり、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、乾燥させて5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸を灰色の固体として得た(0.042g)。
【０４０２】
この物質(0.042g, 0.20mmol)をTHF (1mL)中に懸濁し、次にDIPEA (0.11mL, 0.64mmol)とcis-デカヒドロ-キノリン塩酸塩(DHQ [CIS-S]) (0.043g, 0.24mmol)を加え、続いてHATU (91mg, 0.24mmol)を加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、その後水で希釈してからDCM(×3)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。粗物質をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜33％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を灰白色のオイルとして得た(0.048g)。LCMS m/z 330.20 [M+H]+ R.T.＝10.40分 (分析方法2)。
【０４０３】
合成40
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
【化７８】
0005570435.tif 000116
【０４０４】
ヨウ素(0.774g, 3.0mmol)をDCM (5mL)中に溶解し、次に亜硝酸イソアミル(0.682mL, 5.1mmol)を加え、続いて3-アミノ-5-メチル-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.50g, 2.54mmol)をDCM (4mL)中の溶液として少しずつ加えた。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後飽和チオ硫酸ナトリウム溶液に注入した。相を分離させ、水相をDCM(×3)により抽出した。有機相を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。粗物質をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、ペンタン中2〜6％酢酸エチルで溶出して精製し、3-ヨード-5-メチル-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体として得た(0.13g)。
【０４０５】
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.10g, 0.37mmol)をDME (3mL)とIMS (1mL)と水(0.5 mL)の混合液中に溶解し、3-ヨード-5-メチル-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.125g, 0.41mmol)を加え、続いて炭酸セシウム(0.18g, 0.56mmol)を加えた。この混合物を窒素で脱気しパージしてから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.043g, 0.04mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、その後マイクロ波照射により140℃で20分間加熱した。この混合物を水で希釈してからDCM(×3)により抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を5gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜33％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物を黄褐色の半固体物質として得た(0.052g)。LCMS m/z 223.02 [M+H]+ R.T.＝2.93分 (分析方法6)。
【０４０６】
合成41
[5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-イル]-オクタヒドロ-キノリン-1-イル-メタノン(FF-21) (DHQ [CIS-S])
【化７９】
0005570435.tif 000117
【０４０７】
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.052g, 0.23mmol)をメタノール(0.75mL)中に懸濁し、次に水酸化ナトリウム(1M, 0.70mL)を加えて、この混合物を一晩撹拌した。その溶液を蒸発させ、残留物をHCl (1N, 1.0mL)中に取り上げた。生じた微細な沈殿物5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸を蒸発により回収した(0.048g)。
【０４０８】
この物質(0.048g, 0.23mmol)をTHF (1mL)中に懸濁し、その後DIPEA (0.126mL, 0.74mmol)とcis-デカヒドロ-キノリン塩酸塩(DHQ [CIS-S]) (0.049g, 0.28mmol)を加え、続いてHATU (0.105g, 0.28mmol)を加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、その後水で希釈してからDCM(×2)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.023g)。LCMS m/z 330.19 [M+H]+ R.T.＝10.01分 (分析方法2)。
【０４０９】
合成42
5-(2-ブロモ-アセチル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
【化８０】
0005570435.tif 000118
【０４１０】
三塩化アルミニウム(4.26g, 32.0mmol)をDCM (15mL)中に溶解して0℃に冷却した。臭化ブロモアセチル(1.78mL, 20.4mmol)をDCM (7mL)中の溶液として少しずつ添加し、0℃で1時間撹拌した。その後、チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(2.89g, 20.4mmol)をDCM (15mL)中の溶液として少しずつ添加し、この混合物を室温へと温めながら一晩撹拌した。その混合物を氷/水に注ぎ、DCM(×2)を用いて抽出し、その後有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。残留物を50gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、ペンタン：DCM 2：1から100％DCMで溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(2.1g)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.9 (s, 3H)。
【０４１１】
合成43
[5-(1H-イミダゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-オクタヒドロ-キノリン-1-イル-メタノン(FF-22) (DHQ [CIS-S])
【化８１】
0005570435.tif 000119
【０４１２】
5-(2-ブロモ-アセチル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.4g, 1.52mmol)をホルムアミド(2mL)中に溶解し、そのチューブを窒素でパージしてから密閉した。この混合物を170℃で20分間加熱した。得られた溶液をHCl (1M)と水で希釈し、酢酸エチルで洗った。有機相を蒸発させ、その後シリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、ペンタン：DCM 2：1から100％DCMで溶出して精製し、副生物の5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た(0.049g)。LCMS m/z 251.35 [M+MeCN+H]+ R.T.＝3.07分 (分析方法6)。
【０４１３】
水相を（炭酸水素ナトリウムで）pH8へと塩基性にし、酢酸エチル(×3)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。残留物をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル 2：1から100％酢酸エチルで溶出して精製し、5-(1H-イミダゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを灰白色固体として得た(0.115g)。LCMS 1.73 m/z 250.35 (M + MeCN) (分析方法6)。
【０４１４】
この物質(0.115g)をIMS (1.5mL)中に懸濁し、水酸化ナトリウム(1M, 1.66mL)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物にHClを加えて(1N, pH7に調整して)反応を停止させ、濃縮して5-(1H-イミダゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸を薄黄褐色の固体として得た(0.212g)。
【０４１５】
この物質(0.107g, 0.55mmol)をアセトニトリル(2mL)中に懸濁し、次にDIPEA (0.301mL, 1.76mmol)を加え、続いてcis-デカヒドロ-キノリン塩酸塩(DHQ [CIS-S]) (0.106g, 0.60mmol)とHATU (0.251g, 0.66mmol)を加えた。得られた混合物を週末にかけて撹拌し、その後水で希釈してからDCM(×2)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.007g)。LCMS m/z 316.15 [M+H]+ R.T.＝6.49分 (分析方法2)。
【０４１６】
合成44
(4aS,8aS)-オクタヒドロ-キノリン-1-イル-(5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-イル)-メタノン(FF-23) (DHQ [CIS-S])
【化８２】
0005570435.tif 000120
【０４１７】
5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.049g, 0.23mmol)をIMS (1mL)中に懸濁し、水酸化ナトリウム(1M, 0.35mL)を加えて、この混合物を室温で60時間撹拌した。その混合物にHCl (1N, 0.35mL)を加えて反応を停止させてから濃縮し、メタノールと2回共沸させて5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸を白色固体として得た(0.045g)。
【０４１８】
この物質(0.045g, 0.23mmol)をアセトニトリル(1mL)中に懸濁し、次にDIPEA (0.126mL, 0.74mmol)を加え、続いてcis-デカヒドロ-キノリン塩酸塩(DHQ [CIS-S]) (0.045g, 0.25mmol)とHATU (0.105g, 0.28mmol)を加えた。得られた混合物を大気下で16時間撹拌し、その後水で希釈してからDCM(×3)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、蒸発させて表題化合物を得た(0.051g)。LCMS m/z 317.17 [M+H]+ R.T.＝10.45分 (分析方法2)。
【０４１９】
合成45
5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸
【化８３】
0005570435.tif 000121
【０４２０】
5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(1.29g, 5.84mmol)をDME (13.5mL)とIMS (4.5mL)と水(2mL)の混合液中に溶解し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.89g, 6.43mmol)と炭酸セシウム(2.85g, 8.77mmol)を加え、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.675g, 5.84mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射により140℃で20分間加熱し、その後水で希釈してからDCM(×3)により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10〜50％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを白色の綿毛状固体として得た(0.728g)。
【０４２１】
この物質(0.725g, 3.49mmol)をメタノール(10mL)中に溶解し、水酸化ナトリウム(1M水溶液, 8.7mL)を加えた。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、さらに0.25当量の水酸化ナトリウムを加えて混合物を20分間撹拌した。HCl (1N, 7mL)を加え、その混合物を濃縮した。残留物を水にとり、酸性にし(pH2)、生じた白色沈殿物を濾過により回収して表題化合物を白色固体として得た(0.5g)。LCMS m/z 236.30 (M + MeCN+H+)。R.T.＝2.31分 (分析方法6)。
【０４２２】
合成46
(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(EE-25)
【化８４】
0005570435.tif 000122
【０４２３】
5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.075g, 0.39mmol)と4,4-ジメチルピペリジン塩酸塩(0.087g, 0.58mmol)をDMF (3mL)中に溶解し、次にDIPEA (0.2g, 1.55mmol)とHATU (0.175g, 1.55mmol)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除き、残留物をDCM中に溶解して炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機相を蒸発により乾燥した。粗物質をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜98％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を得た(0.063g)。LCMS m/z 290.18 [M+H]+ R.T.＝8.74分 (分析方法2)。
【０４２４】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した。一部の例では、有機溶媒で抽出する前に、反応混合物を1N NaOHと共に撹拌した：
【表１９】
0005570435.tif 000123
0005570435.tif 000124
0005570435.tif 000125
0005570435.tif 000126
0005570435.tif 000127
【０４２５】
合成47
4,4-ジフルオロ-アゼパン・トリフルオロ酢酸塩
【化８５】
0005570435.tif 000128
【０４２６】
4-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.75g, 3.52mmol)をDCM (10mL)中に溶解し、氷浴で冷却し、N2でパージしてからDAST (1.14g, 7.04mmol)を加えた。この反応混合物を室温へと温めながら一晩撹拌した。さらなる量のDAST (0.5mL)を加えて、一晩撹拌を続けた。その混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸(20mL)および食塩水で洗い、乾燥後に溶媒を蒸発させた。粗物質を10gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中2.5％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して4,4-ジフルオロ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.57g)を無色のオイルとして得た。
【０４２７】
この物質(0.57g)をDCM (2.5mL)中に溶解し、TFA (2.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させて除いた。得られたオイルをデシケーター内で40℃にて乾燥して表題化合物(0.87g)を得た。これはEE-34の合成に直接使用した。
【０４２８】
合成48
[1,4]ジアゼパン-1-イル-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン
【化８６】
0005570435.tif 000129
【０４２９】
5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.194g, 1.0mmol)と[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.25g, 1.25mmol)をDMF (5mL)中に溶解し、次にDIPEA (0.387g, 3.0mmol)とHATU (0.46g, 1.2mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて除き、次に残留物をDCM中に溶解して水で洗った。有機相を0.5M HClで、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、その後有機相を蒸発させた。粗物質を10gシリカIIカートリッジでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、DCM中2％メタノールで溶出した。目的の生成物を含む画分を真空下で濃縮して4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.29g)を白色固体として得た。LCMS m/z 377.32 [M+H]+ R.T.＝3.00分(分析方法6)。
【０４３０】
この物質(0.29g)をDCM (2.5mL)中に溶解し、TFA (2.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後溶媒を蒸発により除いた。得られた粘性物質をSCX-2カートリッジ(5g)に通して遊離塩基を得、これを蒸発させて溶媒を除き、高真空下で固化させて表題化合物を得た(0.145g)。LCMS m/z 277.27 [M+H]+ R.T.＝0.81分 (分析方法6)。
【０４３１】
合成49
(4-メタンスルホニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(EE-28)
【化８７】
0005570435.tif 000130
【０４３２】
[1,4]ジアゼパン-1-イル-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(0.075g, 0.27mmol)をDCM (30mL)中に溶解し、氷浴で冷却してからトリエチルアミン(0.082g, 0.82mmol)と塩化メタンスルホニル(0.038g, 0.33mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除き、残留物をメタノール(2.5mL)中にとり、水酸化ナトリウム(1M, 0.3mL)で処理した。1時間後、溶媒を除き、粗物質をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜98％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させて表題化合物を得た(0.045g)。LCMS m/z 355.14 [M+H]+ R.T.＝5.95分 (分析方法2)。
【０４３３】
合成50
(オクタヒドロ-キノキサリン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン・ギ酸塩(FF-24) (CIS異性体)
【化８８】
0005570435.tif 000131
【０４３４】
5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.080g, 0.41mmol)をアセトニトリル(2mL)中に懸濁し、次にcis-オクタヒドロ-キノキサリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.045g, 0.53mmol)とDIPEA (0.154mL, 0.90mmol)を加え、続いてHATU (0.187g, 0.49mmol)を加えた。得られた混合物を週末にかけて撹拌し、その後蒸発させた。残留物を水酸化ナトリウム(1N, 2mL)中にとり、10分間撹拌した。HCl (1N, 5mL)を加えて混合物を1時間撹拌した後、SCX-2カートリッジ(5g)にアプライした。そのカートリッジをメタノールで洗ってから、メタノール中2Nアンモニアで溶出して、保護された物質と保護されてない物質の混合物を得た。この混合物を直接使用した。
【０４３５】
この物質をDCM (1.5mL)中に溶解し、TFA (3mL)を加えた。その混合物を室温で45分間撹拌し、その後蒸発させて、残留物をメタノール中にとり、SCX-2カートリッジ(5g)にアプライした。そのカートリッジをメタノールで洗ってから、メタノール中2Nアンモニアで溶出し、生成物を含む画分を蒸発させた。その生成物をさらに精製するためHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリルで溶出し、目的の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させて表題化合物を得た(0.037g)。LCMS m/z 317.18 [M+H]+ R.T.＝4.28分 (分析方法2)。
【０４３６】
合成51
cis-オクタヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン
【化８９】
0005570435.tif 000132
【０４３７】
cis-2-アミノ-シクロヘキサノール塩酸塩(0.50g, 3.30mmol)をDCM (5mL)中に懸濁し、トリエチルアミン(0.97mL, 6.95mmol)を加えた。この混合物を窒素でパージし、−10℃に冷却してから塩化クロロアセチル(0.26mL, 3.30mmol)を少しずつ添加し、この混合物を10分間撹拌したのち氷浴を取り除いた。撹拌を45分間続けてから、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル中5％IPAを用いて抽出した。有機相を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、蒸発させてcis-2-クロロ-N-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトアミドを褐色のオイルとして得た(0.495g)。
【０４３８】
この物質(0.495g, 2.57mmol)をTHF (5mL)中に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60％, 113mg, 2.83mmol)を慎重に添加し、この混合物を5分間撹拌してから氷浴を取り除いた。撹拌を30分間続けた後その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCM(×3)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。粗物質を5gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、DCM：ペンタン1：1、ペンタン、DCM、DCM中2％メタノール、次にDCM中4％メタノールで溶出した。目的の生成物を含む画分を濃縮してcis-ヘキサヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(0.224g)を灰白色フォームとして得た。LCMS m/z 197.20 [M+H+MeCN]+ R.T.＝2.01分 (分析方法6)。
【０４３９】
水素化アルミニウムリチウム(0.22g, 5.79mmol)をTHF (2mL)中に懸濁し、これにTHF (5mL)中に溶解したcis-ヘキサヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(0.224g, 1.45mmol)の溶液を窒素下で添加した。この混合物を80℃で2時間加熱し、冷却させてから水を慎重に加えた。生じた白色の懸濁液をセライト(Celite：登録商標)に通して濾過し、濃縮した。残留物を5g SCX-2カートリッジにアプライし、メタノールで洗ってから、メタノール中2Nアンモニアで溶出して表題化合物を無色のオイルとして得た(0.142g)。LCMS m/z 183.28 [M+H+MeCN]+ R.T.＝0.37分 (分析方法6)。
【０４４０】
合成52
(オクタヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(FF-25) (CIS異性体)
【化９０】
0005570435.tif 000133
【０４４１】
cis-オクタヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン(0.080g, 0.41mmol)をアセトニトリル(1.8mL)中に懸濁し、DIPEA (0.156mL, 0.90mmol)とオクタヒドロ-キノキサリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.064g, 0.45mmol)を加え、続いてHATU (0.156g, 0.41mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した後蒸発させた。残留物を水酸化ナトリウム(1N, 2mL)中にとり、20分間撹拌した後にHClを加えた(1N, pH2に調整した)。この混合物をDCM(×3)により抽出し、有機相を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。その物質をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリルで溶出し、目的の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させて表題化合物を得た(0.02g)。LCMS m/z 318.24 [M+H]+ R.T.＝7.64分 (分析方法2)。
【０４４２】
合成53
[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-オクタヒドロ-キノキサリン-1-イル]-メタノン(FF-26) (CIS異性体)
【化９１】
0005570435.tif 000134
【０４４３】
cis-デカヒドロ-キノキサリン(0.104g, 0.74mmol)をDMF (1mL)中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60％, 0.015g, 0.37mmol)を加えた。5分後、トリフルオロ-メタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-エチルエステル(0.137g, 0.37mmol)を少量のDMF中に溶解して、混合物に加えた。撹拌を室温で1時間続け、次にその物質をメタノールで少し希釈し、10g SCX-2カートリッジにアプライした。これをメタノールで洗ってから、メタノール中2Nアンモニアにより溶出して1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-デカヒドロ-キノキサリンを薄黄色のオイルとして得た(0.119g)。
【０４４４】
5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.080g, 0.41mmol)をアセトニトリル(2mL)中に懸濁し、DIPEA (0.158mL, 0.90mmol)と1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-デカヒドロ-キノキサリン(0.119g, 0.54mmol)を加え、続いてHATU (0.192g, 0.50mmol)を加えた。得られた混合物を約24時間撹拌し、その後さらなる量のDIPEA (79μL)とHATU (0.192g)を添加して、撹拌を週末にかけて続けた。その混合物を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム(1N)中にとり、30分間撹拌した。HCl (1N, 2.5mL)を加え、この溶液を酢酸エチル(×3)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。その物質をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリルで溶出し、目的の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.020g)。LCMS m/z 399.17 [M+H]+ R.T.＝10.05分(分析方法2)。
【０４４５】
合成54
(ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(FF-27) (CIS異性体)
【化９２】
0005570435.tif 000135
【０４４６】
cis-2,3-ジヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.246g, 1.13mmol)をジブロモエタン(1.7mL)中に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム(71mg, 2.2mmol)を加えた。水酸化ナトリウム(50％水溶液, 17.8g)を50℃で10分にわたり少しずつ加えた。さらなる量のジブロモエタン(7.4mL, 合計105.5mmol)を添加し、その混合物を55℃で一晩加熱した。ジブロモエタン(3mL)を加えて混合物を55℃でさらに4時間加熱し、その後水で希釈してからDCM(×2)により抽出した。有機相を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。粗物質を5gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、ペンタン中10％〜33％ジエチルエーテルで溶出して、ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルを灰白色のオイルとして得た(0.106g)。
【０４４７】
この物質(0.093g, 0.78mmol)をDCM (1mL)とTFA (1mL)中に溶解し、この混合物を1時間撹拌した後蒸発させた。残留物をメタノール中にとり、SCX-2カートリッジ(5g)にアプライした。これをメタノールで洗ってから、メタノール中2Nアンモニアにより溶出してオクタヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンを無色のオイルとして得た(0.049g)。
【０４４８】
オクタヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(0.049g, 0.34mmol)をアセトニトリル(1mL)中に溶解し、次に5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.060g, 0.31mmol)を加え、その後DIPEA (0.116mL, 0.68mmol)続いてHATU (0.141g, 0.37mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した後、さらなる量のDIPEA (0.31mmol)とHATU (0.31mmol)を加えて撹拌を一晩続けた。その混合物を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム(1N, 2.5mL)中に懸濁して20分間撹拌した。その混合物をDCM(×3)により抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。その物質をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリルで20分にわたり溶出し、目的の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させて表題化合物を白色フォームとして得た(0.008g)。LCMS m/z 320.19 [M+H]+ R.T.＝5.95分 (分析方法2)。
【０４４９】
合成55
5-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
【化９３】
0005570435.tif 000136
【０４５０】
5-(2-ブロモ-アセチル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.261g, 0.99mmol)をDMF (4mL)中に溶解し、尿素(0.131g, 2.18mmol)を加えた。その容器を窒素でパージしてから密閉し、マイクロ波照射により140℃で10分間加熱した。得られた混合物を水で希釈してから酢酸エチル(×3)により抽出した。有機相を塩化リチウム(15％水溶液)で洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、蒸発させて粗製の5-(2-アミノ-オキサゾール-5-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを橙褐色固体として得た(0.224g)。
【０４５１】
この物質(0.222g, 0.99mmol)をDCM (4mL)中に溶解し、次にトリエチルアミン(0.138mL, 0.99mmol)を加え、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート(0.216g, 0.99mmol)を加えて、この混合物を室温で3時間撹拌した。DMAP (24mg, 0.20mmol)を加えて、この混合物を6日間撹拌した。さらなる量のDMAP (0.181g)を加え、この反応混合物を6時間撹拌してから蒸発させた。粗物質を5gシリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、ペンタン中5％〜33％ジエチルエーテルで溶出して精製し、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た(0.152g)。LCMS m/z 325.40 [M+H]+ R.T.＝4.44分 (分析方法6)。
【０４５２】
合成56
[5-(2-アミノ-オキサゾール-5-イル)-チオフェン-3-イル]-オクタヒドロ-キノリン-1-イル-メタノン(FF-29) (DHQ [CIS-S])
【化９４】
0005570435.tif 000137
【０４５３】
5-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.152g, 0.47mmol)をメタノール(2mL)中に懸濁し、水酸化ナトリウム(1M, 1.17mL, 1.18mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を蒸発させ、次にHCl (1N, 1.2mL)と水(1mL)を加えた。生じた白色沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて5-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.077g)を得た。
【０４５４】
この物質(77mg, 0.25mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中に懸濁し、DIPEA (0.137mL, 0.80mmol)を加え、続いてcis-デカヒドロ-キノリン塩酸塩(DHQ [CIS-S]) (0.48g, 0.28mmol)とHATU (0.114g, 0.30mmol)を加えた。得られた混合物を2.5時間撹拌してから真空下で濃縮した。残留物をDCM (1mL)とTFA (1mL)中にとり、45分間撹拌したのち溶媒を蒸発させた。残留物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリルで溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を白色固体として得た(0.035g)。LCMS m/z 332.21 [M+H]+ R.T.＝9.04分 (分析方法2)。
【０４５５】
合成57
[5-ブロモ-チオフェン-3-イル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル)-メタノン
【化９５】
0005570435.tif 000138
【０４５６】
DMF (12mL)中に溶解した2-ブロモチオフェンカルボン酸(0.5g; 1当量)の溶液にHATU (1g; 1.1当量)とDIPEA (0.633mL; 1.5当量)を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した後、DMF (2mL)中に溶解した1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-アン(0.407g; 1.1当量)の溶液を加えて、この混合物を3時間撹拌した。その混合物を水(40mL)とジエチルエーテル(40mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥したのち蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン)で精製して目的の化合物を得た(0.667g)。LCMS m/z 342, 344 [M+H]+ R.T.＝4.5分 (分析方法3)。
【０４５７】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表２０】
0005570435.tif 000139
【０４５８】
合成58
[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル)-メタノン(GG-02)
【化９６】
0005570435.tif 000140
【０４５９】
DME：EtOH 4：1 (2mL, 1mL/0.025g)と水(1mL/0.05g)の混合液中で、[5-ブロモ-チオフェン-3-イル]-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル)-メタノン(0.05g, 1当量)の懸濁液に、N-Boc-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.064g, 1.5当量)と炭酸ナトリウム(0.020g, 1.3当量)を加えた。この溶液を脱気した後パラジウム触媒(0.003g, 0.03当量)を添加し、その後マイクロ波(Smiths Synthesiser)により140℃で20分間照射した。その混合物をNaHCO3溶液(6mL)とDCM (6mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥したのち蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン)にかけて精製した(0.025g)。LCMS m/z 330 [M+H]+ R.T.＝3.5分 (分析方法3)。
【０４６０】
合成59
[5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-(2-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン(EE-17)
【化９７】
0005570435.tif 000141
【０４６１】
DME：EtOH 4：1 (2mL, 1mL/0.025g)と水(1mL/0.05g)の混合液中で、[5-ブロモ-チオフェン-3-イル]-(2-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノン(0.05g, 1当量)の懸濁液に、3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.048g, 1.3当量)と炭酸ナトリウム(0.021g, 1.3当量)を加えた。この溶液を脱気した後パラジウム触媒(0.003g, 0.03当量)を添加し、その後マイクロ波(Smiths Synthesiser)により140℃で20分間照射した。その混合物をNaHCO3溶液(6mL)とDCM (6mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥したのち蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン)にかけて精製した(0.01g)。LCMS m/z 366 [M+H]+ R.T.＝3.6分 (分析方法3)。
【０４６２】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表２１】
0005570435.tif 000142
【０４６３】
合成60
(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-[5-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(EE-18)
【化９８】
0005570435.tif 000143
【０４６４】
DME：EtOH 4：1 (2mL, 1mL/0.025g)と水(1mL/0.05g)の混合液中で、[5-ブロモ-チオフェン-3-イル]-(4,4-ジメチル-アゼパン-1-イル)-メタノン(0.05g, 1当量)の懸濁液に、3,5-ジメチルイソオキサゾリル-4-ボロン酸(0.033g, 1.5当量)と炭酸ナトリウム(0.022g, 1.3当量)を加えた。この溶液を脱気した後パラジウム触媒(0.003g, 0.03当量)を添加し、その後マイクロ波(Smiths Synthesiser)により140℃で20分間照射した。その混合物をNaHCO3溶液(6mL)とDCM (6mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥したのち蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン)にかけて精製した(0.003g)。LCMS m/z 333 [M+H]+ R.T.＝4.1分 (分析方法3)。
【０４６５】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表２２】
0005570435.tif 000144
【０４６６】
合成61
(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-(5-ピラゾール-1-イル-チオフェン-3-イル)-メタノン(FF-07) (CIS異性体)
【化９９】
0005570435.tif 000145
【０４６７】
DME (2mL)中に溶解したcis-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(0.095g, 0.29mmol)の溶液に、N'N'-ジメチルエチレンジアミン(0.005g)、ピラゾール(0.039g, 0.58mmol)、ヨウ化銅(0.011g)および炭酸カリウム(0.040g, 0.29mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下に置いてからバイアル内に密閉し、120℃で79時間加熱した。その溶液をDCMと水とに分配し、疎水性フリットを用いて相を分離させた。有機相を蒸発させ、化合物をシリカカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、DCM中0〜10％メタノールで溶出して精製し、次に、より大きなカートリッジでDCM中0〜3％メタノールを用いて再精製した。この化合物をさらに精製するためC6フェニルカラムでHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中50％〜98％アセトニトリルで溶出した。目的の生成物を含む画分を蒸発させて表題化合物を無色のオイルとして得た(0.02g)。LCMS m/z 316.19 [M+H]+ R.T.＝10.74分 (分析方法2)。
【０４６８】
合成62
5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸
【化１００】
0005570435.tif 000146
【０４６９】
DME (40mL)、IMS (20mL)および水(10mL)中の5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸(0.71g, 4.4mmol)、2-フルオロピリジン-5-ボロン酸(0.619g, 4.4mmol)、炭酸セシウム(2.9g, 8.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.470g, 0.44mmol)の混合物を3本のマイクロ波バイアルに分割して入れ、それぞれをマイクロ波照射により120℃で20分間加熱した。これらのバッチを一緒に合わせて濃縮し、残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液とDCMとに分配した。水相を分離し、希HClを用いて酸性にし(pH2)、生じた沈殿物を濾過により回収して表題化合物を白色固体として得た(0.815g)。LCMS m/z 224.07 [M+H]+ R.T.＝2.83分 (分析方法8)。
【０４７０】
合成63
[5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-チオフェン-3-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(FF-02) (CIS異性体)
【化１０１】
0005570435.tif 000147
【０４７１】
5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.05g, 0.22mmol)を、cis,trans-デカヒドロイソキノリン(0.134mL, 0.90mmol)、トリエチルアミン(80μL, 0.60mmol)およびHATU (0.085g, 0.22mmol)と一緒にアセトニトリル(1mL)中に溶解し、得られた混合物を週末にかけて撹拌した。粗物質をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで溶出した。目的の生成物を含む画分を蒸発させて表題化合物をピンク色のオイルとして得た(0.015g)。LCMS m/z 345.23 [M+H]+ R.T.＝11.76分 (分析方法2)。
【０４７２】
合成64
5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸
【化１０２】
0005570435.tif 000148
【０４７３】
DME (40mL)、IMS (20mL)および水(10mL)中の5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸(0.71g, 4.4mmol)、2-フルオロピリジン-4-ボロン酸(0.619g, 4.4mmol)、炭酸セシウム(2.9g, 8.8mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.469g, 0.44mmol)の混合物を3本のマイクロ波バイアルに分割して入れ、それぞれをマイクロ波照射により120℃で20分間加熱した。これらのバッチを一緒に合わせて濃縮し、残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液とDCMとに分配した。水相を分離し、濾過して表題化合物を灰色の沈殿物(0.168g)として得た。濾液を希HClで酸性にし(pH2)、再度濾過してさらなる量の表題化合物を灰白色の固体として得た(0.114g)。LCMS m/z 224.06 [M+H]+ R.T.＝2.77分 (分析方法8)。
【０４７４】
合成65
[5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-チオフェン-3-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(FF-03) (CIS異性体)
【化１０３】
0005570435.tif 000149
【０４７５】
5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.05g, 0.22mmol)を、cis,trans-デカヒドロイソキノリン(0.134mL, 0.90mmol)、トリエチルアミン(80μL, 0.60mmol)およびHATU (0.085g, 0.22mmol)と一緒にアセトニトリル(2mL)中に溶解し、得られた混合物を週末にかけて撹拌した。粗物質をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで溶出した。目的の生成物を含む画分を蒸発させて表題化合物をオイルとして得た(0.02g)。LCMS m/z 345.22 [M+H]+ R.T.＝11.64分 (分析方法2)。
【０４７６】
合成66
[5-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-チオフェン-3-イル]-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(FF-04) (CIS異性体)
【化１０４】
0005570435.tif 000150
【０４７７】
cis-(5-ブロモ-チオフェン-3-イル)-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン(0.1g, 0.30mmol)を、DME (6mL)、IMS (2mL)および水(13mL)中で、2-メトキシピリジン-5-ボロン酸(0.045g, 0.3mmol)、炭酸セシウム(0.142g, 0.44mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.031g, 0.03mmol)と一緒にした。この反応混合物をマイクロ波照射により140℃で20分間加熱した。その溶液を酢酸エチルと水とに分配し、相を分離させ、有機相を乾燥したのち蒸発させて表題化合物を粘性物質として得た。この化合物をHPLCにかけ、水（0.1％ギ酸）中10％〜98％アセトニトリルで溶出した。目的の生成物を含む画分を蒸発させて表題化合物をオイルとして得た(0.077g)。LCMS m/z 357.25 [M+H]+ R.T.＝12.46分 (分析方法2)。
【０４７８】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表２３】
0005570435.tif 000151
【０４７９】
合成67
(S)-2-[(R)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-2-フェニル-エタノール塩酸塩
【化１０５】
0005570435.tif 000152
【０４８０】
トルエン(15mL)中の5-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ペンタン酸(1g, 5.10mmol)と(S)-(+)-2-フェニルグリシノール(0.839g, 6.12mmol)を4Åモレキュラーシーブと共にDean-Stark条件下140℃で20時間加熱した。この反応混合物をセライト(Celite：登録商標)に通して濾過し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解して再度蒸発させた。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中20〜40％酢酸エチルで溶出して精製し、(3S,8aS)-8a-(4-フルオロ-フェニル)-3-フェニル-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オンを得た(1.08g)。
【０４８１】
水素化アルミニウムリチウム(0.395g, 10.41mmol)をTHF (40mL)中の三塩化アルミニウム(1.16g, 8.67mmol)の溶液に0℃で加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した後−78℃に冷却し、THF (10mL)中に溶解した(3S,8aS)-8a-(4-フルオロ-フェニル)-3-フェニル-ヘキサヒドロ-オキサゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン(1.08g, 3.47mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物を−78℃で1時間、次に室温で2時間撹拌し、その後0℃に冷却してロッシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム）の水溶液で反応を停止させた。その物質をDCMにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥したのちカラムクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン：DCM：メタノール(7：2.5：0.5)で溶出して精製し、目的の生成物を得た(0.642g)。これをDCM中に溶解し、エーテル中のHCl (2M, 0.35mL)を加え、この溶液を蒸発させて表題化合物を得た(0.65g)。この化合物を次の工程で直接使用した。
【０４８２】
合成68
(R)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン
【化１０６】
0005570435.tif 000153
【０４８３】
エタノール(25mL)中の(R)-6-(4-フルオロ-フェニル)-1-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-ピペリジン-2-オン(650mg, 1.94mmol)とパラジウム/炭素(0.2g)を水素雰囲気下で20時間撹拌した。この反応混合物をセライト(Celite：登録商標)に通して濾過し、蒸発させ、その物質をメタノール中に溶解し、10g SCX-2カートリッジでカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール中2N水酸化アンモニウムを用いて溶出した。アンモニア性画分を蒸発させて表題化合物を得た(0.321g)。これをEE-46の合成に使用した。LCMS m/z 180.11 [M+H]+ R.T.＝1.3〜1.6分 (分析方法6)。
【０４８４】
(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン(0.31g)は、(R)-(-)-2-フェニルグリシノールから出発して、(R)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジンの製造に用いた方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z 180.12 [M+H]+ R.T.＝1.75〜2.1分 (分析方法6)。これをEE-50の合成に使用した。
【０４８５】
合成69
(S)-2-フェノキシメチル-ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩
【化１０７】
0005570435.tif 000154
【０４８６】
DCM (5mL)中に溶解した(S)-(-)-1-Boc-2-ピロリジンメタノール(0.267g, 1.33mmol)、フェノール(0.38g, 4.02mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.71g, 2.71mmol)の溶液を氷浴で冷却し、トルエン(3mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.55g, 2.71mmol)の溶液を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。その混合物をエーテルで希釈し、水酸化ナトリウム(3M)、次に食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥したのち蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルとシクロヘキサン中に懸濁し、生じた白色の結晶質固体を濾過により除いた。濾液を蒸発させ、粗物質を10g Si IIカートリッジでカラムクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中10％酢酸エチルで溶出して精製し、(S)-2-フェノキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを透明なオイルとして得た(0.22g)。
【０４８７】
この物質(0.21g, 0.76mmol)をDCM (1mL)中にとり、TFA (1mL)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、その後溶媒を除去し、得られたオイルを高真空下に45℃で乾燥して表題化合物を無色のオイルとして得た(0.28g)。これをEE-54の合成に使用した。LCMS m/z 178.22 [M+H]+ R.T.＝1.69分 (分析方法6)。
【０４８８】
合成70
3-フェニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１０８】
0005570435.tif 000155
【０４８９】
IMS (10mL)中のエチレンジアミン(1.2g, 20.0mmol)の撹拌した溶液に、IMS (20mL)中のフェニルグリオキサール水和物(3.0g, 20.0mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次に水素化ホウ素ナトリウムを加えて、この反応混合物を週末にかけて撹拌した。水(25mL)を加えて撹拌を15分間続け、その後エタノールを蒸発により除いた。さらなる量の水(25mL)を加え、この溶液をDCM(×3)により抽出し、有機相を合わせて食塩水で洗い、乾燥したのち溶媒を蒸発させた。この物質をシリカIIカートリッジでカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール中0〜20％アンモニアで溶出して精製し、2-フェニル-ピペラジンを薄黄色から橙色の固体として得た(1.9g)。LCMS m/z 163.36 [M+H]+ R.T.＝0.34分 (分析方法6)。
【０４９０】
2-フェニル-ピペラジン(1g, 6.17mmol)をDCM (15mL)中に溶解して0℃に冷却した後、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.41g, 6.48mmol)をDCM (5mL)中の溶液として滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した後溶媒を除去し、残留物を25gシリカIIカートリッジでカラムクロマトグラフィーにかけ、DCM中0〜2％メタノールで溶出して精製し表題化合物を白色の結晶質固体として得た(1.3g)。LCMS m/z 263.47 [M+H]+ R.T.＝2.21分 (分析方法6)。
【０４９１】
合成71
[2-フェニル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(EE-44)
【化１０９】
0005570435.tif 000156
【０４９２】
3-フェニル-4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.095g)を合成46と同様の方法で製造した。LCMS m/z 439.2 [M+H]+ R.T.＝3.57分 (分析方法6)。
【０４９３】
この物質をDCM (2mL)中に溶解して、TFA (2mL)を加えた。1.5時間後、溶媒を蒸発させ、粗物質を5g SCX-2カートリッジにアプライし、メタノール中2Mアンモニアを用いて溶出して、(2-フェニル-ピペラジン-1-イル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-メタノン(0.070 g)を透明な粘性物質として得た。
【０４９４】
この物質(0.070g, 0.21mmol)を無水THF (5mL)中に溶解して、DIPEA (0.08g, 0.62mmol)を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフレート(0.050g, 0.22mmol)をTHF (1.5mL)中の溶液として滴下した。室温で2時間撹拌した後、その反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、得られた粘性物質を水とDCMとに分配し、有機相を蒸発させ、次にHPLCにかけて、水(0.1％ギ酸)中5％〜95％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を蒸発させて表題化合物を白色固体として得た(0.060g)。LCMS m/z 421.15 [M+H]+ R.T.＝10.04分 (分析方法2)。
【０４９５】
合成72
[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-イル]-(2-ピリジン-2-イル-ピロリジン-1-イル)-メタノン(EE-45)
【化１１０】
0005570435.tif 000157
【０４９６】
5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸(0.075g, 0.39mmol)を塩化チオニル(1mL)中に懸濁し、この混合物を60℃で1時間加熱した。その混合物を冷却し、トルエン(×3)と共沸させながら蒸発させて濃縮した。2-ピロリジン-2-イル-ピリジン(0.173g, 1.17mmol)とアセトニトリル(1.5mL)を加え、この反応混合物を30分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させて除いた。粗物質をHPLCにかけ、水(0.1％ギ酸)中5％〜95％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分をメタノール(×3)と共沸させながら蒸発させて表題化合物をフォームとして得た(0.025g)。LCMS m/z 325.18 [M+H]+ R.T.＝5.07分 (分析方法2)。
【０４９７】
合成73
5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸
【化１１１】
0005570435.tif 000158
【０４９８】
IMS (80mL)中のフェニルアセトアルデヒド(9.3mL, 0.083mol)、硫黄(2.64g, 0.083mmol)、シアノ酢酸エチル(5.73mL, 0.054mmol)およびトリエチルアミン(15mL, 0.108mol)の混合物を60℃で2時間加熱した。この混合物を室温で放置し、生じた沈殿物を濾過により回収し、温エタノールから再結晶して2-アミノ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(7.97g)を得た。
【０４９９】
無水塩化銅(II) (4g, 0.03mol)と亜硝酸tert-ブチル(1.9mL, 0.019mol)をIMS (100mL)中に溶解し、次に2-アミノ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(2g, 8.097mmol)で処理した。30分後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、この混合物をさらに30分間放置した。生じた沈殿物を濾去し、濾液を濃縮し、DCMで洗い、乾燥したのち濃縮して暗黒色のオイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中0〜35％tert-ブチルメチルエーテルで溶出して精製し、5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルを黄色のオイルとして得た(1.38g)。
【０５００】
この物質(1.38g, 5.95mmol)を水酸化ナトリウム(1N, 10mL)およびIMS (10mL)と一緒にマイクロ波バイアルに入れ、この混合物をマイクロ波照射により140℃で10分間加熱した。その溶液を1M HClで酸性にし、生じた白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、吸引乾燥後に表題化合物を青白い固体として得た(1.01g)。1H NMR δ (400 MHz, CHCl3-d): 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6-7.6 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 3H)。
【０５０１】
合成74
4,4-ジフルオロ-アゼパン塩酸塩
【化１１２】
0005570435.tif 000159
【０５０２】
4-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5g, 0.023mol)をDCM (50mL)中に溶解し、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(8mL, 0.043mol)で処理した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。その混合物を飽和炭酸セシウム水溶液で慎重に処理し、有機相を分離し、乾燥したのち濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中0〜30％tert-ブチルメチルエーテルで溶出して精製し、4,4-ジフルオロ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをオイルとして得た(4.3g)。
【０５０３】
塩化アセチル(3.9mL)を0℃でメタノール(90mL)に加えて20分間撹拌し、その後4,4-ジフルオロ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをメタノール(10mL)中の溶液として加えた。30分後、ジオキサン中のHCl (4N, 40mL)を慎重に添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。この溶液を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、濾取し、真空下で一晩乾燥させて表題化合物を灰白色の固体として得た(2.1g)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.5 (s, 2H), 3.2-3.1 (m, 4H), 2.5-2.4 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H)。
【０５０４】
合成75
(4,4-ジフルオロ-アゼパン-1-イル)-(5-フェニル-チオフェン-3-イル)-メタノン(AA-26)
【化１１３】
0005570435.tif 000160
【０５０５】
5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸(0.20g, 1.11mmol)と4,4-ジフルオロ-アゼパン塩酸塩(0.19g, 1.11mmol)をアセトニトリル(10mL)中でシリカ担持ジエチルアミン(1.32mmol/g, 2.5g)およびHATU (0.40g, 1.11mmol)と共に18時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発により除いた後、粗物質をHPLCにかけ、水(0.1％ギ酸)中10％〜98％アセトニトリルで20分にわたり溶出した。目的の生成物を含む画分を蒸発させて表題化合物を粘性物質として得た(0.15g)。LCMS m/z 322.19 [M+H]+ R.T.＝11.14分 (分析方法2)。
【０５０６】
合成76
(2-クロロ-5-フェニル-チオフェン-3-イル)-(4,4-ジフルオロ-アゼパン-1-イル)-メタノン(AA-43)
【化１１４】
0005570435.tif 000161
【０５０７】
酢酸(2mL)中の(4,4-ジフルオロ-アゼパン-1-イル)-(5-フェニル-チオフェン-3-イル)-メタノン(0.104g, 0.33mmol)とN-クロロスクシンイミド(0.445g, 0.33mmol)をマイクロ波照射により140℃で4分間加熱した。この混合物をアセトニトリルと水で希釈し、HPLCにかけ、水(0.1％ギ酸)中10％〜98％アセトニトリルで溶出した。目的の生成物を含む画分を蒸発させて表題化合物を粘性物質として得た(0.03g)。LCMS m/z 356.13 [M+H]+ R.T.＝12.26分 (分析方法2)。
【０５０８】
合成77
5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸
【化１１５】
0005570435.tif 000162
【０５０９】
5-(2-ブロモ-アセチル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.60g, 2.28mmol)をホルムアミド(10mL)中に懸濁し、次に硫酸(1mL)を添加し、このチューブを窒素でパージしてから密閉した。その混合物をマイクロ波照射により150℃で15分間加熱した。得られた溶液をHCl (1N)と水で希釈し、酢酸エチル(×3)により抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち蒸発させ、その後シリカIIカートリッジでクロマトグラフィーにかけ、DCM：シクロヘキサン1：1で溶出して精製し、5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを薄黄色の固体として得た(0.197g)。LCMS m/z 210.14 [M+H]+  R.T.＝3.64分 (分析方法9)。
【０５１０】
5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.338g, 1.62mmol)をメタノール(3mL)中に溶解し、水酸化ナトリウム(1N, 2.1mL)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、さらなる量の水酸化ナトリウム(1N, 1mL)を加えて撹拌を一晩続けた。その混合物を濃縮し、残留物をHCl (1N, 3.5mL)で処理した。生じた沈殿物を濾過により回収し、表題化合物を黄褐色/灰白色の固体として得た(0.158g)。濾液をSCX-2カートリッジ(20g)に通し、濃縮してさらなる量の表題化合物を黄褐色の固体として得た(0.078g)。LCMS m/z 196.13 [M+H]+ R.T.＝3.22分 (分析方法9)。
【０５１１】
合成78
(4,4-ジフルオロ-アゼパン-1-イル)-(5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-イル)-メタノン(EE-61)
【化１１６】
0005570435.tif 000163
【０５１２】
4,4-ジフルオロ-アゼパン・トリフルオロ酢酸塩(合成47, 0.113g, 0.45mmol)をTHF (1mL)中に溶解し、5-オキサゾール-4-イル-チオフェン-3-カルボン酸(0.059g, 0.30mmol)に加えた。DIPEA (0.154mL, 0.90mmol)を加え、続いてHATU (0.125g, 0.33mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をDCMで希釈してから炭酸ナトリウム水溶液で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過して蒸発させた。粗物質をHPLCにかけ、水(0.1％ギ酸)中5％〜98％メタノールで溶出した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥させて表題化合物を得た(0.029g)。LCMS m/z 313.15 [M+H]+ R.T.＝8.31分 (分析方法10)。
【０５１３】
同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【表２４】
0005570435.tif 000164
【０５１４】
生物学的方法
細胞in vitro 11β-HSD1酵素阻害アッセイ
化合物は、以下のプロトコールに従って実施したシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay: SPA)により評価した：
HEK293細胞を、ヒト11β-HSD1酵素をコードする全長遺伝子を含む構築物で安定にトランスフェクトして、HEK293/11β-HSD1細胞を作製した。これらの細胞を、10％ウシ胎仔血清、1％グルタミン、および1％ペニシリン-ストレプトマイシンを含有するDMEM中で通常通りに培養した。アッセイに先だって、ポリ-D-Lysをコーティングした96ウェル平底マイクロプレートに2×104個/ウェルの細胞をまき、5％CO2、95％O2のもとに37℃で24時間インキュベートした。各ウェル内の培地をアッセイの直前に取り除いた。
【０５１５】
試験すべき化合物をDMSO中に10mM濃度で溶解し、10％DMSOを含む水の中に連続希釈した。希釈した化合物を10μL容量で96ウェルV底マイクロプレートのウェルに添加した。DMEM、1％グルタミン、1％ペニシリン-ストレプトマイシン、および22nMトリチウム化コルチゾンを含む溶液を調製し、90μLをアッセイプレートの各ウェルに添加した。この溶液(100μL/ウェル)を、細胞を含むプレートに移した。その後、このプレートを5％CO2、95％O2のもとに37℃で2時間インキュベートした。
【０５１６】
このインキュベーション後、50μLのアッセイ溶液を96ウェルシンチレーションマイクロプレートの各ウェルに移した。アッセイ緩衝液(50mM Tris.HCl, pH7.0; 300mM NaCl; 1mM EDTA, 5％グリセロール)中の抗コルチゾール抗体と前もって混合した、抗マウスYSi SPAビーズからなる混合物を調製し、50μLをシンチレーションマイクロプレートの各ウェルに添加した。そのマイクロプレートに接着用ストリップを貼り付け、プレートを室温で少なくとも2時間穏やかに振とうし、次に低速遠心分離機で短時間遠心した。そのプレートを96ウェルマイクロプレートに適したシンチレーションカウンターで読み取った。阻害パーセントの計算のため、アッセイ最大およびアッセイ最小、すなわち細胞の非存在下で基質を含む1セット（最小）および本化合物の非存在下で基質と細胞を含む別の1セット（最大）、を表示したプレートに一連のウェルを添加した。
【０５１７】
本化合物の半阻害濃度(IC50)値の計算は、GraphPad Prism（登録商標）ソフトウェアを用いておこなった。各化合物の用量反応曲線を分画阻害(fractional inhibition)としてプロットし、データを4パラメーター・ロジスティック方程式に当てはめた。
【０５１８】
細胞in vitro 11β-HSD2酵素阻害アッセイ
11β-HSD2の阻害を測定するため、ヒト11β-HSD2をコードする全長遺伝子で安定にトランスフェクトされたCHO細胞を用いた。アッセイは1×105個/ウェルの細胞を含む96ウェルマイクロプレートにおいて実施した。対照および化合物を上記のとおりにプレートして、各ウェル中の最終DMSO濃度が1％となるようにした。アッセイを開始するため、1％グルタミン、1％ペニシリン-ストレプトマイシン、および22nMトリチウム化コルチゾールを含むHAMS F-12培地の溶液90μLをアッセイプレートの各ウェルに添加した。その後、このプレートを5％CO2、95％O2のもとに37℃で16時間インキュベートした。
【０５１９】
アッセイ溶液をガラスチューブに移し、各チューブに20μLの酢酸エチルを添加した。各チューブを十分にボルテックス撹拌し、トリチウム化ステロイドを含む上層を新しいガラスチューブに移した。そのチューブを窒素ガス流のもとに65℃の加熱ブロックに入れて溶媒を蒸発させた。乾燥したサンプルのそれぞれに20μLのエタノールを加え、短時間ボルテックス撹拌した。各サンプルをシリカTLCプレートに塗布し、そのプレートを乾かした。そのプレートを、92％クロロホルム：8％エタノールを含むガラスタンクの中に垂直に置き、プレートの上方に溶媒を上昇させた。プレートを乾かし、イメージングカセットに入れ、トリチウムイメージングプレートを1〜2日間重ね合わせた。各サンプルにおける酵素阻害の量は、基質と産物のスポットの強度をホスホイメージャー(phosphoimager)で測定することにより決定した。
【０５２０】
阻害剤のIC50値は、11β-HSD1について記載したとおりに決定した。
【０５２１】
生物学的データ
細胞in vitro酵素阻害データ
上記の細胞in vitro酵素阻害アッセイを用いて以下の化合物を試験した：AA-01〜AA-51; BB-01〜BB-07; CC-01〜CC-02; DD-01; EE-001〜EE-64; FF-001〜FF-30; およびGG-01〜GG-04。
【０５２２】
試験した化合物のすべてのIC50値は約35μMより低く、しばしば約10μMより低く、多くの場合約1μMより低かった。一般に、11β-HSD2と11β-HSD1のIC50比は少なくとも約5またはそれ以上であって、多くの場合は10またはそれ以上である。例えば、本化合物の一部についてのデータを以下の表に示す。
【表２５】
0005570435.tif 000165
【０５２３】
以下の化合物は、1000nM (1μM)より低いまたはそれに等しい11β-HSD1 (HEK293)に対するIC50値を有する：AA-21, AA-28, AA-29, AA-30, AA-32, AA-33, AA-35, AA-37, AA-39, AA-42, AA-46, AA-51, BB-03, BB-04, BB-05, EE-07, EE-12, EE-13, EE-14, EE-16, EE-18, EE-19, EE-23, EE-24, EE-25, EE-26, EE-27, EE-31, EE-32, EE-33, EE-34, EE-36, EE-37, EE-38, EE-39, EE-40, EE-41, EE-42, EE-43, EE-46, EE-47, EE-48, EE-49, EE-52, EE-53, EE-54, EE-55, EE-56, EE-57, EE-58, EE-59, EE-60, EE-61, EE-62, EE-63, EE-64, FF-01, FF-06, FF-08, FF-09, FF-10, FF-11, FF-12, FF-15, FF-16, FF-17, FF-18, FF-19, FF-20, FF-22, FF-23, FF-25, FF-26, FF-29, GG-01, GG-02, GG-03, GG-04。
【０５２４】
以下の化合物は、1000nM (1.0μM)より高く30μMより低いまたはそれに等しい11β-HSD1 (HEK293)に対するIC50値を有する：AA-01, AA-02, AA-03, AA-04, AA-05, AA-06, AA-07, AA-08, AA-09, AA-10, AA-11, AA-12, AA-13, AA-14, AA-15, AA-16, AA-17, AA-18, AA-19, AA-20, AA-22, AA-23, AA-24, AA-25, AA-26, AA-27, AA-31, AA-34, AA-36, AA-38, AA-40, AA-41, AA-43, AA-44, AA-45, AA-47, AA-48, AA-49, AA-50, BB-01, BB-02, BB-06, BB-07, CC-01, CC-02, DD-01, EE-01, EE-02, EE-03, EE-04, EE-05, EE-06, EE-08, EE-09, EE-10, EE-11, EE-15, EE-17, EE-20, EE-21, EE-22, EE-28, EE-29, EE-30, EE-35, EE-44, EE-45, EE-50, EE-51, FF-02, FF-03, FF-04, FF-05, FF-07, FF-13, FF-14, FF-21, FF-24, FF-27, FF-28, FF-30。
【０５２５】
以上、本発明の原理、好ましい実施形態、および操作方法について記載してきた。しかしながら、本発明は記載した特定の実施形態に限定されると解釈されるべきでない。むしろ、上記の実施形態は制限的ではなく例示的と見なされるべきであり、当然のことながら、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく、こうした実施形態のさまざまな変更をおこなうことが可能である。
【０５２６】
参考文献
本発明および本発明が関係する分野の最新技術をより詳しく記載し、開示するために、上で多くの刊行物が引用される。これらの文献の完全な引用を以下に示す。これらの文献のそれぞれは、個々の文献が参照により組み込まれることを具体的にかつ個別に示されるのと同程度に、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
【０５２７】
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