(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005511787.tif 000159
[式中、
・Ｒ１は窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員複素芳香環を表し、該複素芳香環は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子、−ＯＲおよび−ＮＲＲ’基から選択される１個、２個または３個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、ＲおよびＲ’は各々独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基から選択され、
ｐは０〜３の整数を表すか、あるいは
Ｒ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６の基を表し、ここで、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基または窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族基を表し、ここで、該複素芳香族基は１個または２個の直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基で所望により置換されていてもよく、
・Ｒ２は水素原子、塩素原子およびメチル基からなる群から選択され、
・Ｒ３は水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
・Ｒ４およびＲ５は各々独立にヒドロキシ基で所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化２】
0005511787.tif 000160
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、
Ｒ８は水素およびハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＨ−、−(ＳＯ２)ＮＨ−を表し、Ｒ９は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０アリール基またはＮ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ’”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ’”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ”およびＲ’”は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ”およびＲ’”は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜６員飽和複素環式環(所望により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、ｑは０〜３の整数を表す｝
の環基を形成し、
・Ｇ１は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
・Ｇ２は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
・Ｇ３は窒素原子または基−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
・Ｇ４は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択される]
の化合物ならびにその薬学上許容される塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１がトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびイミダゾリル基(全て直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＦ３から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい)から選択されるか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基またはピリジル基を表す)の基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は水素原子、メチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が塩素原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチル基を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が各々独立にメチル基または２−ヒドロキシエチル基を表すか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化３】
0005511787.tif 000161
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、該フェニルおよびピリジル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝
の環基を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化４】
0005511787.tif 000162
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、該フェニルおよびピリジル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝
の環基を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ５が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７が水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリン基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８が水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、Ｌが直接結合、−ＳＯ２−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ９がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル基を表し、ここで、該フェニル基は塩素原子、ピペラジンまたはモルホリン基で所望により置換されていてもよい、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが直接結合および−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ９がメチル基を表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ１が基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇ２が窒素原子および基−ＣＨ＝から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ３が窒素原子、−ＣＨ＝および−ＣＣｌ＝基からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ３が窒素原子および−ＣＨ＝基からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ４が窒素原子または−ＣＨ＝基から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化５】
0005511787.tif 000163
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子およびメチル基から選択され、Ｌは直接結合または−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ９はメチル基を表す｝
の環基を形成し、Ｇ１が基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択され、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が独立に窒素原子または基−ＣＨ＝から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(２’−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−４−ジメチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(ピリジン−２イル)ベンズアミド
Ｎ−(イソキサゾール−３−イル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ニコチンアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１,３,３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソインドリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン−１−オキシド]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１'−メチル−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(１'−(メチルスルホニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−６'−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(５'−クロロ−２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６'−オキソ−６',７'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−２'−イル)ベンズアミド
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン
６'−(２−メチル−５−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(５−(５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２−メチルフェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
３,３−ジメチル−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)インドリン−２−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
１'−(４−クロロフェニル)−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−[３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン塩化水素
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−トシルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ−[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニル)−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６−[２−メチル−５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ−[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項で定義された化合物を薬学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項２１】
関節リウマチ、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症および多発性骨髄腫からなる群から選択される、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る病状または疾患を処置するための、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニスト、(１３)メトトレキサート、(１４)ＪＡＫ３阻害剤、(１５)ＤＨＯＤＨ阻害剤および(１６)ＤＭＡＲＤ(疾患修飾性抗リウマチ薬(disease modifying antirheumatic drug))から選択される別の化合物をさらに含むか、または該別の化合物と組み合わせて投与される、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
関節リウマチ、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症および多発性骨髄腫からなる群から選択される、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る病状または疾患の処置のための薬剤の製造における請求項１〜１９のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＰキナーゼは、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳類では、細胞外シグナル関連キナーゼ(ＥＲＫ１／２)、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ(ＪＮＫ１／２／３)、ｐ３８タンパク質(α、β、γおよびδ)およびＥＲＫ５の４つのＭＡＰＫファミリーに区別できる。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階のカスケードにより行われる。
【０００３】
ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦαおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を有するＣＳＡＩＤ(サイトカイン抑制性抗炎症薬)の標的として同定された(Lee et al, 1984)。ｐ３８は、ストレスおよび炎症性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４またはＭＫＫ６のいずれかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される(Kyriakis and Avruch, 2001)。そして、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちタンパク質キナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性化カスケードは、転写因子の活性化、ｍＲＮＡの安定化、ｍＲＮＡの翻訳、およびクロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化という４つの異なる機構を介して遺伝子発現の制御をもたらす(Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001)。
【０００４】
別個の遺伝子によりコードされる４つの異なるｐ３８イソ型、すなわち、ｐ３８α、β、γおよびδが存在し、それぞれ異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば(Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997)、ｐ３８αおよびβは遍在的に発現され、ｐ３８βはＣＮＳ組織(脳、皮質、小脳、海馬など)に関連が大きい。ｐ３８γの発現は骨格筋でより優勢であり、ｐ３８δは主として心臓、腎臓、肺および副腎に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８αおよびδは、免疫細胞(単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞)に最も関連が大きいイソ型であると思われる(Hale et al, 1999)。特異的ｐ３８α／β阻害剤を用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究では、ｐ３８αが、おそらくその下流基質であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介して、炎症性応答を調節するイソ型であることが示されている(Kotlyarov et al, 1999)。同様に、このイソ型は、ｐ３８αＫＯ(ノックアウト)マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２.５胎生期で死亡し(Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000)、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される(Brancho et al, 2003)ことから、初期の胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８β、γおよびδノックアウトマウスは発達不全を何ら示さない(Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005)。ｐ３８βＫＯマウスは、炎症性刺激(ＬＰＳ)に対して野生型対照と同様の応答を示し、このイソ型が炎症において役割を持たないことが示唆される(Beardmore et al 2005)。
【０００５】
ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への関与は、違う化学系統のｐ３８阻害剤を用いることでin vitroおよびin vivoの双方で研究されている(Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003)。最も広く用いられている阻害分子ＳＢ２０３５８０は、実際、二重ｐ３８α／β阻害剤である。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−αならびにＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のような他の炎症性サイトカインの放出をなくす。
【０００６】
ＴＮＦ−α産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８の阻害剤は、ＴＮＦ−αが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重篤度を軽減する(Pargellis and Regan, 2003)。さらに、ｐ３８阻害剤はまた、おそらく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を減弱し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦ−α産生を低下させる(Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002)。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の標的とも考えられている(Nick et al, 2002)。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を軽減する(Underwood et al, 2000)。照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線曝露から表皮を保護する(Hildesheim et al, 2004)。ｐ３８阻害はまた、ＴＮＦ−αの過剰産生が病態生理学的役割を有する骨髄異形成症候群患者由来の骨髄における造血系の欠陥を回復させる(Katsoulidis et al, 2005)。
【０００７】
造血系悪性腫瘍において、研究により、ｐ３８阻害剤が、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得ることが示されている(Hideshima et al, 2002)。
【０００８】
ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大などの重要な細胞機構に関係しており、それは心臓および血管病理学に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠血動脈症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている(See et al, 2004)。
【０００９】
ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦ−α産生に依存する神経障害の動物モデルにおいて疼痛を軽減するのに有効であることが報告されている(Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004)。
【００１０】
よって、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症性サイトカイン産生(例えば、ヒトまたは他の哺乳類における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生を含む)により引き起こされる症状を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす任意の疾患または障害の予防または治療において有用であり得る。本発明は、このような使用、およびこのようなサイトカイン介在疾患または障害を処置するための薬剤の製造のための該化合物の使用にまで拡張される。さらに、本発明は、任意のこのような疾患または障害の処置のための有効量のｐ３８阻害剤のヒトへの投与にまで拡張される。
【００１１】
ｐ３８キナーゼが直接的またはサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、限定されるものではないが、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、破壊的骨障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染性疾患、心血管疾患、脈管形成関連障害および疼痛関連障害を含む。
【００１２】
予防または処置され得る自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン疾患など)、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症またはアジソン病を含む。
【００１３】
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患としては、限定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主病、ベーチェット症候群、炎症性眼疾患(結膜炎およびブドウ膜炎など)、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症(pyresis)、移植拒絶、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含む。
【００１４】
予防または処置され得る心血管疾患としては、限定されるものではないが、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄を含む。
【００１５】
予防または処置され得る破壊的骨障害としては、限定されるものではないが、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害を含む。
【００１６】
予防または処置され得る新生物障害としては、限定されるものではないが、カポジ肉腫などの固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに造血系悪性腫瘍(急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫など)を含む。
【００１７】
予防または処置され得る神経変性疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患またはハンチントン病を含む。
【００１８】
予防または処置され得るウイルス性疾患としては、限定されるものではないが、急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨIV感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳまたはＡ型トリインフルエンザ感染を含む。
【００１９】
予防または処置され得る感染症としては、限定されるものではないが、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢または脳性マラリアを含む。
【００２０】
予防または処置され得る脈管形成関連障害としては、限定されるものではないが、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性または糖尿病性網膜症を含む。
【００２１】
予防または処置され得る疼痛関連障害としては、限定されるものではないが、神経障害性疼痛(糖尿病性神経障害、ヘルペス後または三叉神経痛など)、癌関連疼痛、慢性疼痛(腰痛症候群など)および炎症性疼痛を含む。
【００２２】
予防または処置され得る他の雑多な疾患または障害としては、限定されるものではないが、骨髄異形成症候群、悪液質、子宮内膜症、日焼けなどの急性皮膚傷害、および創傷治癒を含む。
【００２３】
ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により媒介される生理作用に関して、最近、いくつかの化合物が、リウマチ性関節炎、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病などの神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症および多発性骨髄腫の治療または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９を参照。
【発明の概要】
【００２４】
今般、ある種の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体が、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの新規な強力な阻害剤であり、従って、これらの疾患の治療または予防に使用可能であることが見出された。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用；および本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置方法を提供することである。
【００２６】
よって、本発明は式(Ｉ)：
【化１】
0005511787.tif 000002
[式中、
Ｒ１は窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員複素芳香環を表し、該複素芳香環は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はフッ素原子、−ＯＲおよび−ＮＲＲ'基から選択される１個、２個または３個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、ＲおよびＲ'は各々独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基から選択され、
ｐは０〜３の整数を表すか、
あるいは、Ｒ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６の基を表し、ここで、Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基または窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族基を表し、ここで、該複素芳香族基は１個または２個の直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素原子、塩素原子およびメチル基からなる群から選択され、
Ｒ３は水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は各々独立にヒドロキシ基で所望により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化２】
0005511787.tif 000003
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、
Ｒ８は水素およびハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)ＮＨ−、−(ＳＯ２)ＮＨ−を表し、Ｒ９は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０アリール基またはＮ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基はハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ'”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ”および−ＮＲ”Ｒ'”基から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ”およびＲ'”は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ”およびＲ'”は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜６員飽和複素環式環(所望により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい)を形成し、ｑは０〜３の整数を表す｝
の環基を形成し、
Ｇ１は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ２は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ３は窒素原子または基−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝もしくは−ＣＦ＝から選択され、
Ｇ４は窒素原子または基−ＣＨ＝もしくは−ＣＦ＝から選択される]
で表される新規な置換誘導体およびその薬学上許容される塩に関する。
【００２７】
本明細書においてＣ１−４アルキルとは１〜４個の炭素原子、例えば、１〜３個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖炭化水素基を包含する。よって、該アルキル基は置換されていなくても、または１以上の、例えば、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。アルキル基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、特に断りのない限り、アルキル基は置換されていない。
【００２８】
例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を含む。
【００２９】
本明細書においてシクロアルキルとは飽和炭素環基を包含し、特に断りのない限り、シクロアルキル基は一般に３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子、より好ましくは３〜５個の炭素原子、最も好ましくは３〜４個の炭素原子を有する。
【００３０】
例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。シクロアルキル基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。シクロアルキル基上の好ましい置換基はハロゲン原子およびメチル基である。好ましくは、特に断りのない限り、シクロアルキル基は置換されていない。
【００３１】
本明細書においてＣ５−Ｃ１４アリール基とは一般に、フェニルもしくはナフチル、アントラニルもしくはフェナントリルなどの単環式または多環式アリール基を包含し、好ましくはフェニルまたはナフチルなどのＣ５−Ｃ１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、特に断りのない限り、アリール基は置換されていない。
【００３２】
本明細書においてヘテロアリール基とは一般に、少なくとも１つの複素芳香環を含み、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４員環系、好ましくは５〜１０員環系、より好ましくは５〜６員環系を包含する。ヘテロアリール基は、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む、単環であっても２以上の縮合環であってもよい。
【００３３】
例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリル基を含む。ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノリル基が好ましい。
【００３４】
ヘテロアリール基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、特に断りのない限り、ヘテロアリール基は置換されていない。
【００３５】
本明細書において複素環基とは一般に、１以上の、例えば、１個、２個または３個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている５、６または７員基、好ましくは５〜７員基などの飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環式環を包含する。飽和複素環基が好ましい。複素環基は、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む、単環であっても２環以上の縮合環であってもよい。
【００３６】
複素環基の例は、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルを含む。複素環基が２以上の置換基を有するとき、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、複素環基は置換されていない。
【００３７】
本明細書においてハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。接頭辞として用いられる場合のハロも同じ意味を有する。
【００３８】
本明細書において薬学上許容される塩とは、薬学上許容される酸または塩基を用いた塩を包含する。薬学上許容される酸には、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸と、有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の双方が含まれる。薬学上許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。  
【００３９】
本発明の他の好ましい塩は第四級アンモニウム化合物であり、ここでは等価のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と結合している。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンまたは有機酸のアニオン、例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンであり得る。Ｘ−は、好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩素イオン、臭素イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
【００４０】
本明細書においてＮ−オキシドは、分子内に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから、慣例の酸化剤を用いて形成される。
【００４１】
Ｒ１が直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個または２個の基で置換された５員複素芳香環を表す場合、このアルキルおよびシクロアルキル基が−ＯＲまたは−ＮＲＲ'で置換されている場合、それらは好ましくは、１つの−ＯＲ基かまたは１つの−ＮＲＲ'基のいずれかで置換されている。
【００４２】
典型的に、Ｒ１はトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびイミダゾリル基(これらは全て、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＦ３から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい)から選択されるか、またはＲ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は、水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキレン基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基またはピリジル基を表す)の基を表す。より好ましくは、Ｒ１は、１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１は、式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は水素原子、メチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す。最も好ましくは、Ｒ１は、１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表す。
【００４３】
典型的に、Ｒ２は塩素原子およびメチル基からなる群から選択される。Ｒ２は好ましくはメチル基である。
【００４４】
典型的に、Ｒ３は水素原子およびメチル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は水素原子を表す。
【００４５】
典型的に、Ｒ４およびＲ５は各々独立にメチル基または２−ヒドロキシエチル基を表すか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化３】
0005511787.tif 000004
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−(ＣＯ)Ｏ−および、−(ＣＯ)ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、ピリジニル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝
の環基を形成する。
【００４６】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化４】
0005511787.tif 000005
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、
Ｌは直接結合、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ９は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニルまたはピリジル基を表し、ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は塩素原子、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよく、該フェニルおよびピリジル基は塩素原子、メチル、ピペラジンおよびモルホリン基から選択される１つの基で所望により置換されていてもよい｝
の環基を形成する。
【００４７】
より好ましくは、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリン基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、Ｌは直接結合、−ＳＯ２−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ９はメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル基を表し、ここで、該フェニル基は塩素原子、メチル、ピペラジンまたはモルホリン基で所望により置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｌは直接結合および−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ９はメチル基を表す。
【００４８】
典型的に、Ｇ１は基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択される。
典型的に、Ｇ２は窒素原子または基−ＣＨ＝から選択される。
典型的に、Ｇ３は窒素原子、−ＣＨ＝および−ＣＣｌ＝基からなる群から選択される。Ｇ３は好ましくは窒素原子および−ＣＨ＝基からなる群から選択される。
典型的に、Ｇ４は窒素原子または−ＣＨ＝基から選択される。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１は１つのメチル基で所望により置換されていてもよいトリアゾリル基を表すか、またはＲ１は式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６はシクロプロピル基またはイソキサゾリル基を表す)の基を表し、Ｒ２はメチル基を表し、Ｒ３は水素原子を表し、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式
【化５】
0005511787.tif 000006
｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−および−Ｎ(ＬＲ９)−から選択され、ここで、Ｒ７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、モルホリン基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ８は水素原子、フッ素原子およびメチル基から選択され、Ｌは直接結合または−ＳＯ２−からなる群から選択され、Ｒ９はメチル基を表す｝
の環基を形成し、Ｇ１は基−ＣＨ＝および−ＣＦ＝から選択され、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は独立に窒素原子または基−ＣＨ＝から選択される。
【００５０】
本発明の好ましい個々の化合物として、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(２’−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−４−ジメチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド
Ｎ−(イソキサゾール−３−イル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ニコチンアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１,３,３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソインドリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン−１−オキシド]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【００５１】
Ｎ−シクロプロピル−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１'−メチル−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(１'−(メチルスルホニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−６'−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(５'−クロロ−２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
【００５２】
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(マイナー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６'−オキソ−６',７'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−２'−イル)ベンズアミド
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン
６'−(２−メチル−５−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(５−(５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２−メチルフェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
３,３−ジメチル−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)インドリン−２−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
１'−(４−クロロフェニル)−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−[３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン塩化水素
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【００５３】
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−トシルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ−[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニル)−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６'−(２−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
６−[２−メチル−５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
６−(２−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ−[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
が含まれる。
【００５４】
特に注目されるものは、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−(イソキサゾール−３−イル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−６'−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(メジャー・アイソマー)
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
である。
【００５５】
本発明の１つの特徴によれば、一般式(Ｉ)の化合物は図１で示される下記の合成経路により製造することができる。
【化６】
0005511787.tif 000007
【００５６】
式(Ｉ)の化合物は、鈴木型の反応(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457)を用い、好適なハロ誘導体(IIIＡ)と、対応する式(IIＡ)のボロネートまたは式(IIＢ)のボロン酸をカップリングすることにより得ることができる。このような反応は、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、１,４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウム水溶液などの塩基の存在下で、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)などの好適なパラジウム触媒により触媒され得る。
【００５７】
あるいは、式(Ｉ)の化合物は図２で示されるスキームに従い、上記と同じ手順に従って式(IIＣ)のハロ誘導体と式(IIIＢ)のボロネートを反応させることにより製造することができる。
【化７】
0005511787.tif 000008
【００５８】
式(IIＡ)および(IIＢ)の中間体化合物は、式(IIＣ)のハロ誘導体から、図３で示される合成スキームに従って得ることができる。
【化８】
0005511787.tif 000009
【００５９】
一般式(IIＡ)のボロネートは、一般式(IIＣ)(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＧ１は上記の通りであり、Ｙ２はヨウ素原子などのハロゲン原子を表す)のハロ誘導体から、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒中、酢酸カリウムなどの好適な塩基および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)などのパラジウム触媒の存在下、ビス(ピナコラト)二ホウ素などの好適な試薬を用いて得ることができる。
【００６０】
一般式(IIＢ)のボロン酸は、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中(IIＣ)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムなどの好適な有機金属試薬を加えた後、ボロン酸トリイソプロピルなどの好適なボロン酸アルキルを加え、−７８℃〜室温の範囲の温度で反応を進行させることにより合成することができる。
【００６１】
Ｒ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は上記で定義される通り)の基を表す特定の場合において、図４で示される合成スキームに従って式(IIＡＩ)の中間体を製造してもよい。
【化９】
0005511787.tif 000010
【００６２】
Ｙ２がハロゲン原子である(Ｖ)型の化合物は市販されているか、または対応するカルボン酸誘導体(IV)から、０℃〜室温の範囲の温度にて、トリフルオロメタンスルホン酸または硫酸などの強酸の存在下でＮ−ハロスクシンイミドまたは元素状二価ハロゲンなどの好適なハロゲン供給源を用いて製造することができる。
【００６３】
式(Ｖ)の化合物は、１００℃にてトルエンなどの溶媒中、塩化チオニルなどの塩素化剤を用いて対応する酸塩化物を形成した後、室温にて炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で対応するアミンＲ６−ＮＨ２を加えることにより、対応するアミド(IIＣＩ)に変換することができる。
【００６４】
あるいは、式(IIＣＩ)のアミドは、室温にてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な有機塩基の存在下、対応するカルボン酸(Ｖ)をＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適な活性化剤で処理した後、好適なアミンＲ６−ＮＨ２を加えることにより得ることができる。
【００６５】
式(VI)および(IIＡＩ)のボロネートは、それぞれ対応するハロ誘導体(Ｖ)および(IIＣＩ)を、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒中、酢酸カリウムなどの好適な塩基および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)などのパラジウム触媒の存在下、ビス(ピナコラト)二ホウ素などの好適な試薬で処理することにより製造することができる。
【００６６】
あるいは、式(IIＡＩ)のアミドは、対応するカルボン酸(VI)から、室温にてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な有機塩基の存在下、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適な活性化剤で処理した後、好適なアミンＲ６−ＮＨ２を加えることにより製造することができる。
【００６７】
Ｇ１が窒素原子である特定の場合において、式(ＶＡ)の中間体は、図５で示される合成経路に従って製造することができる。
【化１０】
0005511787.tif 000011
【００６８】
式(VIII)の中間体は式(VII)の化合物から、周囲温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの好適な求電子ハロゲン化試薬で処理することにより製造される。式(VIII)のピリドンを、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、オキシ臭化リンもしくは三臭化リンまたは前記２つの試薬の混合物などのハロゲン化供給源で処理すると、式(IX)のビス−ハロゲン化誘導体が得られる。式(IX)の化合物は、鈴木型の反応(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457)を用いて式(XI)の化合物へ変換することができる。このような反応は、８０〜１１０℃の範囲の温度にて、１,４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラキス(トリフェニルホスピノ(triphenylphospino))パラジウム(０)などの好適なパラジウム触媒により触媒され得る。最後に、式(XI)の化合物を、周囲温度〜還流までの範囲の温度にて、エタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの強塩基水溶液で処理すると、式(ＶＡ)の酸が得られる。
【００６９】
Ｒ１が式−ＣＯ−ＮＨＲ６(式中、Ｒ６は上記で定義される通り)の基を表す特定の場合において、式(ＩＡＩ)の中間体は図６で示される合成スキームに従って製造することができる。
【化１１】
0005511787.tif 000012
【００７０】
式(ＩＡＩ)の化合物は、対応する式(ＩＡII)のカルボン酸誘導体を、室温にてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な有機塩基の存在下、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適な活性化剤で処理した後、好適なアミンＲ６−ＮＨ２を加えることにより得ることができる。
【００７１】
式(ＩＡII)の中間体は、式(Ｉ)の化合物を得るために図１に記載されたものと同じ手順に従い、式(VI)の中間体と式(IIIＡ)の中間体を反応させることにより製造することができる。
【００７２】
Ｒ１が上記のような５員複素芳香環を表す特定の場合において、式(IIＣII)の中間体は、図７で示される合成経路に従って製造することができる。
【化１２】
0005511787.tif 000013
【００７３】
式(XI)の化合物は、式(Ｖ)の化合物から、室温にてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適な活性化剤を加えた後、濃アンモニア水溶液などの好適なアンモニウム供給源を加えることにより製造される。式(XI)のアミドを、５０℃〜還流までの範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ'−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどの好適なアセタール誘導体と反応させると、対応する式(XII)の誘導体が得られる。式(XII)の化合物を、室温〜還流までの範囲の温度にて、エタノールなどの好適な溶媒中、ヒドラジン水和物と反応させると、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が全て窒素原子である(IIＣII)型の誘導体が得られる。
【００７４】
また、式(XII)の中間体を、室温〜１００℃の範囲の温度にて、酢酸などの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、Ｘ４およびＸ６が窒素原子であり、Ｘ５が酸素原子を表す(IIＣII)型の誘導体を得ることもできる。
【００７５】
また、式(XI)の化合物を、０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの溶媒中、無水２,２,２−トリフルオロ酢酸などの好適な脱水剤と反応させて、式(XIII)の中間体を得ることもできる。式(XIII)の化合物を、−２０℃〜室温の範囲の温度にて、ベンゼンまたはアルコール性溶媒などの好適な溶媒中、塩酸などの酸の存在下でアルコールと反応させると、式(XIV)の化合物が得られる。式(XIV)の化合物を、室温〜７５℃の範囲の温度にて、メタノールなどの溶媒中で対応するカルボヒドラジド誘導体と反応させると、式(XV)の化合物が得られる。(XV)型の中間体は自発的に環化可能であるか、または７０〜１１０℃の範囲の温度にて、オキシ塩化リンなどの好適な脱水剤で処理し、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が全て窒素原子である式(IIＣII)の誘導体を得る別の経路が提供可能である。
【００７６】
(IIＣII)型の化合物を得るための別の合成経路は、例えば、−４０℃〜１０℃の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中、式(XIII)の中間体にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを加えた後、０℃にて塩酸を加えることによる式(XVI)の中間体アミジン誘導体の形成からなる。このような式(XVI)の中間体は、室温〜還流までの範囲の温度にて、重炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、１−クロロプロパン−２−オンなどの２−ハロケトンを加えることにより、Ｘ４およびＸ５が窒素原子であり、Ｘ６が炭素原子である(IIＣII)へ変換することができる。
【００７７】
別の合成経路に従い、式(VI)の化合物を、例えば、室温〜還流までの範囲の温度にて、塩酸または硫酸などの好適な酸触媒の存在下、対応するアルコールで処理することにより、式(Ｘ)のエステル誘導体に変換することができる。式(Ｘ)のエステルを室温〜還流までの範囲の温度にて、エタノールなどの溶媒中、ヒドラジン水和物で処理すると、式(XVII)のヒドラジドを得ることができ、これを、７０℃〜１５０℃の範囲の温度にて、酢酸などの溶媒中、トリエチルオルトアセテートなどのトリアルキルオルトエステルで処理することによるか、または０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、対応する酸塩化物およびトリエチルアミンなどの塩基を加えた後、中間体ヒドラジドを７０〜１１０℃の範囲の温度にて、オキシ塩化リンなどの好適な脱水剤で環化することにより、Ｘ５およびＸ６が窒素原子であり、Ｘ４が酸素原子である式(IIＣII)の化合物へ変換することができる。
【００７８】
さらに別の合成経路では、式(XVIII)の化合物を、室温にてクロロホルムなどのハロゲン化溶媒中、臭素分子などの臭素化剤で処理すると、式(XIX)の化合物が得られ、これを、Ｘ４およびＸ６が窒素原子であり、Ｘ５が炭素原子である式(IIＣII)の化合物へ変換することができる。このような変換は、式(XIX)の中間体を、室温〜還流までの範囲の温度にて.テトラヒドロフランおよび水などの好適な溶媒混合物中、重炭酸カリウムなどの塩基の存在下、対応するアミジン誘導体で処理することにより行うことができる。
【００７９】
最後に、式(XIII)のニトリル誘導体を、室温〜還流までの範囲の温度にて、エタノール水溶液などの溶媒中、酢酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理すると、式(XX)の化合物が得られ、これを、７０℃〜１５０℃の範囲の温度にて、酢酸などの溶媒中、トリエチルオルトアセテートなどのトリアルキルオルトエステルで処理するか、または０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、対応する酸塩化物およびトリエチルアミンなどの塩基を加えることにより、Ｘ４およびＸ５が窒素原子であり、Ｘ６が酸素原子である式(IIＣII)の化合物へ変換することができる。
【００８０】
式(IIIＡ)、(IIIＡＩ)および(IIIＢ)の中間体は、図８で示される下記の合成スキームに記載されている通りに得ることができる。
【化１３】
0005511787.tif 000014
【００８１】
Ｙ１がハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す式(XXI)のヒドラジンを、−４０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、好適な酸塩化物または酸無水物で処理すると、Ｒ４およびＲ５が上記の通りである式(XXII)の中間体が得られる。式(XXII)の誘導体は、２００〜２８０℃の範囲の温度にて、無溶媒か、またはキノリンもしくはテトラリンなどの好適な高沸点不活性溶媒を用いて、水素化カルシウムまたは酸化カルシウム(II)などの好適な塩基で処理すると環化し、式(IIIＡ)の中間体が得られる。
【００８２】
式(IIIＡ)の中間体は、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒中、酢酸カリウムなどの好適な塩基および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)などのパラジウム触媒の存在下、ビス(ピナコラト)二ホウ素などの好適な試薬を用いて対応する式(IIIＢ)のボロネートへ変換することができる。
【００８３】
Ｇ３が−ＣＣｌ＝基である特定の場合において、式(IIIＡ)の中間体は、(IIIＡ)を、還流温度にて、クロロホルムなどの溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの好適な求電子ハロゲン化剤で処理することにより、Ｙ２がフッ素または塩素原子などのハロゲン原子である対応する式(IIIＡＩ)の誘導体へ変換することができる。
【００８４】
別法として、式(IIIＡ)の中間体はまた、図９および１０で示される合成スキームに従い、式(XXIII)の中間体から製造することもできる。
【００８５】
Ｒ４およびＲ５が一緒に上記で定義される複素環式環を形成する特定の場合において、式(IIIＡII)の中間体は図９で示される合成経路に従って製造することができる。
【化１４】
0005511787.tif 000015
【００８６】
中間体(IIIＡII)は、式(XXIII)の化合物を、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤の存在下、可能性としては、ブチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウムまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの好適な塩基と反応させた後、対応するジハロ誘導体を加え、次いで−７８℃〜室温の範囲の温度にて反応を進行させることにより得ることができる。あるいは、式(XXIII)の化合物は、まず、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)などの好適な保護基を表す式(XXIV)の中間体へ変換することができる。式(XXIV)の化合物を上記のような条件に従ってジハロ誘導体で処理した後、好適な試薬で脱保護すると、式(IIIＡII)の化合物が得られる。
【００８７】
Ｒ４およびＲ５の双方がメチル基を表す特定の場合において、式(IIIＡXIV)および(IIIＡXV)の中間体は、図１０で示される合成経路に従って製造することができる。
【化１５】
0005511787.tif 000016
【００８８】
式(IIIＡXIV)および(IIIＡXV)(式中、Ｙ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は上記の通り)の中間体は、式(XXIII)の中間体から式(IIIＡ)の中間体を得るために図９に記載されているものと同じ合成手順に従って製造することができる。この特定の場合では、添加されるハロ誘導体はヨードメタンである。
【００８９】
スピロアルキル基が４−置換シクロヘキシル部分を表す特定の場合において、式(IIIＡIII〜IIIＡIX)の中間体化合物を製造するための合成経路を図１１に示す。
【化１６】
0005511787.tif 000017
【００９０】
式(XXIII)の化合物は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、アクリル酸メチルで処理し、水で加水分解した後、式(IIIＡIII)のシクロヘキサノン誘導体が得られる。これらの誘導体は、室温にてジクロロメタンなどの溶媒中、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄などの好適な試薬で処理することにより、式(IIIＡIV)のジフルオロ化合物へ変換することができる。
【００９１】
別の合成経路において、式(IIIＡIII)の化合物を、−７８℃〜周囲温度の範囲の温度にて、メチルアルコールまたはテトラヒドロフランなどの好適な有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理すると、式(IIIＡＶ)のアルコールが異性体混合物として得られる。
【００９２】
あるいは、式(IIIＡIII)の化合物を、−７８℃〜還流までの範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中、メチルリチウムなどの有機金属試薬で処理すると、式(IIIＡVI)のアルコールが得られる。
【００９３】
さらに別の合成経路において、式(IIIＡIII)の化合物は、０℃〜周囲温度の範囲の温度にて、酢酸などの酸の存在下、１,２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、モルホリンなどのアミン(Ｒ４Ｒ５ＮＨ)を用いる還元的アミノ化のための標準条件を用いて、式(IIIＡVII)の化合物へ変換することができる。
【００９４】
最後に、式(IIIＡIII)の化合物を、式(IIIＡIII)の化合物を、周囲温度にて、ジクロロメタン／トルエンなどの溶媒中、メタンスルホン酸などの酸の存在下、２−クロロエタノールで処理することにより(IIIＡＶｉII)型の中間体へ変換した後、その中間体化合物を、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、塩化トリメチルシリルの存在下、水素化ホウ素亜鉛などの還元剤で処理して式(IIIＡVIII)の化合物を得ることができる。式(IIIＡVIII)の化合物は、周囲温度〜還流までの範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ヨウ化ナトリウムなどの活性化剤の存在下、モルホリンなどのアミン(Ｒ４Ｒ５ＮＨ)で処理することにより、式(IIIＡIX)の化合物へ変換することができる。
【００９５】
式(IIIＡXI)および(IIIＡXIII)の化合物の特定の場合において、合成を図１２に示す。
【化１７】
0005511787.tif 000018
【００９６】
式(XXIII)の中間体は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基で処理した後、−７５℃〜室温の温度にて、２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを加えることにより、中間体(IIIＡＸ)へ変換される。中間体(IIIＡＸ)を、室温〜６０℃の範囲の温度にて、１,４−ジオキサン中、塩酸などの好適な酸性媒体で処理すると、式(IIIＡXI)の化合物が得られる。
【００９７】
あるいは、式(IIIＡＸ)の化合物は、０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、(IIIＡＸ)およびトリフェニルホスフィンの溶液に臭素を加えることにより、式(IIIＡXII)の化合物へ変換することができる。式(IIIＡXII)の化合物を、室温〜５０℃の範囲の温度にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、硫化ナトリウムで処理すると、式(IIIＡXIII)の中間体が得られる。
【００９８】
式(XXIII)の中間体化合物は、図１３で示される合成経路に従って製造することができる。
【化１８】
0005511787.tif 000019
【００９９】
Ｙ４がハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素を表す式(XXV)のニトロ誘導体を、１０〜８０℃の範囲の温度にて、１,２−ジメトキシエタンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基で対応するマロン酸アルキルを処理することにより製造したマロン酸アルキル塩と反応させると、対応する式(XXVI)の中間体が得られる。式(XXVI)の誘導体を、２０〜１３０℃の範囲の温度にて、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、塩酸水溶液などの無機鉱酸で処理すると、式(XXVII)のカルボン酸誘導体が得られる。式(XXVI)および(XXVII)の双方の誘導体は、８０〜１５０℃の範囲の温度にて、エタノール／塩酸または酢酸水溶液などの溶媒中、鉄粉などの好適な還元剤で処理することにより、式(XXIIIＩ)のオキシインドール誘導体へ変換することができる。
【０１００】
Ｇ４が−ＣＨ基を表す特定の場合において、式(IIIＡＸ)の中間体は、図１４で示されるスキームに従って製造することができる。
【化１９】
0005511787.tif 000020
【０１０１】
Ｙ１が塩素原子などのハロゲン原子を表し、Ｙ２がヨウ素または臭素原子などのハロゲン原子を表す式(XXVIII)の化合物を、７０℃〜還流温度の範囲の温度にて、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの好適な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などの好適なパラジウム触媒の存在下、トリス[(Ｅ)−２−エトキシビニル]ボランまたは(Ｚ)−トリブチル(２−エトキシビニル)スタンナンと反応させると、対応する式(XXIX)の中間体が得られる。中間体(XXIX)を、室温〜還流までの範囲の温度にて、メタノールなどの溶媒中、塩酸水溶液などの適当な酸性媒体で処理すると、式(XXX)の環化誘導体が得られる。これらの中間体は、室温〜４０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの溶媒中、臭化水素酸過臭化ピリジニウムなどの臭素化試薬を用いて、式(XXXI)の臭素化オキシインドール中間体へ変換することができる。中間体(XXXI)の中間体を、酢酸などの溶媒中、亜鉛粉末などの適当な還元剤で処理すると、式(XXIII)の中間体が得られ、次にこれを、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤の存在下、可能性としては、ブチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの好適な塩基で処理した後、対応するジハロ誘導体を加え、次いで−７８℃〜室温の範囲の温度にて反応を進行させることにより、式(IIIＡｘ)の化合物に変換することができる。
【０１０２】
特定の場合において、図１５で示される合成経路を用いて一般式(ＩＡIV)の化合物を製造することができる。
【化２０】
0005511787.tif 000021
【０１０３】
式(ＩＡIII)の化合物は、室温にて、ジクロロメタンまたはメチルアルコールなどの溶媒中、３−クロロ過安息香酸または過ヨウ素酸ナトリウムなどの好適な酸化剤を加えることにより、ｎ＝１または２である対応する式(ＩＡIV)の化合物へ変換することができる。
【０１０４】
生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイは、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１.７５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４を含む全量５０μｌのアッセイバッファーを用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート(Corning、カタログ番号３６８６)中で行った。
【０１０５】
様々な濃度の供試化合物またはビヒクル対照を、０.０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８α(ＳＡＰＫａ)酵素(ダンディー大学から入手)とともに１時間プレインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ(それぞれの終濃度０.６２μＭおよび６０μＭ)を加えることにより反応を開始させ、２５℃にて１時間進行させた。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテートと結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５蛍光団が並び、蛍光エネルギー移動(ＦＲＥＴ)をもたらす。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量に依存し、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ  ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。
【０１０６】
データを非線形回帰(Ｈｉｌｌの方程式)により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらした供試化合物の濃度である。
表１は本発明のいくつかの化合物の活性阻害ｐ３８アッセイを示す。
【表１】
0005511787.tif 000022
【０１０７】
表１から、式(Ｉ)の化合物がｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの有効な阻害剤であることが分かる。本発明の好ましい置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体のｐ３８α阻害のＩＣ５０値は１００ｎＭ未満、より好ましくは８０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満である。
【０１０８】
機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートの、ＲＰＭＩ(１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ  ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓバッファー１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４.５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ３１.５ｇ／Ｌおよびβ−メルカプトエタノール５０μＭを含有)中に、所望の試験濃度の化合物および終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ(Sigma, L2630)とともに播種した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭの濃度で再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激細胞のみ、および最高濃度の化合物ビヒクル(１％ＤＭＳＯ)で処理した刺激細胞を含んだ。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で５時間インキュベートした。細胞上清を遠心分離により回収し、５倍に希釈した後に標準ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ(RnD systems)で試験した。
【０１０９】
データを非線形回帰(Ｈｉｌｌの方程式)により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらした供試化合物の濃度である。
【０１１０】
本発明の化合物はＴＮＦα産生の良好な阻害剤である。本発明の好ましい誘導体のＴＮＦα産生の阻害に関するＩＣ５０値は１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭである。
【０１１１】
本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得ることが知られている疾患の治療または予防に有用である。このような疾患は、例えば、関節リウマチ、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血(cerebral focal ischemia)、急性冠動脈症候群、喘息、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症または多発性骨髄腫である。
【０１１２】
よって、本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体およびその薬学上許容される塩、このような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、そのような処置を必要とする対象に有効量の本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、ヒト身体の障害の処置方法に使用可能である。
【０１１３】
本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体を喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫などの呼吸器系疾患の処置に用いる場合、それらを(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、および(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの呼吸器系疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。
【０１１４】
本発明はまた、本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体と、(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニスト、および(１３)メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ(疾患修飾性抗リウマチ薬)からなる群から選択される別の有効化合物を含む医薬組成物も提供する。
【０１１５】
本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体を喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症および気腫などの呼吸器系疾患の処置に用いる場合、それらを(１)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、(２)β２−アゴニスト、(３)ＰＤＥ４阻害剤、(４)コルチコステロイド、(５)ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、(６)ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、(７)Ａ２ｂアンタゴニスト、(８)ＮＫ１受容体アゴニスト、(９)ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、(１０)ｓｙｋキナーゼ阻害剤、(１１)ＣＣＲ３アンタゴニスト、および(１２)ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの呼吸器系疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。
【０１１６】
本発明の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体を乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、ライター症候群、線維筋痛症、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病など)、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症またはアジソン病などの自己免疫疾患の処置に用いる場合、それらをＰＤＥ４阻害剤、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２ｂアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび疾患修飾性抗リウマチ薬(ＤＭＡＲＤ)などの自己免疫疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。
【０１１７】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＭ３アンタゴニスト(抗コリン作動薬)の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロパン酸塩、エスパトロパン酸塩、３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス(２−チエニル)アセトキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩、１−(２−フェニルエチル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルエステル塩(ＤＡＵ−５８８４)、３−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン(ＮＰＣ−１４６９５)、Ｎ−[１−(６−アミノピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロ−１(Ｒ)−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０４１３５)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−[４(Ｓ)−メチルヘキシル]ピペリジン−４−イル]−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０６３６６)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(４−メチル−３−ペンテニル)−４−ピペリジニル]−２−フェニルアセトアミド(Ｊ−１０４１２９)、１−[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロシクロペント−１(Ｒ)−イル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン(Ｂａｎｙｕ−２８０６３４)、Ｎ−[Ｎ−[２−[Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−３(Ｒ)−イルメチル]カルバモイル]エチル]カルバモイルメチル]−３,３,３−トリフェニルプロピオンアミド(Ｂａｎｙｕ  ＣＰＴＰ)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘクス−３−イル)−２−ブチニルエステル(Ｒａｎｂａｘｙ  ３６４０５７)、ＵＣＢ−１０１３３３、Ｍｅｒｃｋ'ｓ  ＯｒＭ３、７−エンド−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルアセトキシ)−９,９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０(２,４)]ノナン塩、７−(２,２−ジフェニルプロピオニルオキシ)−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２,４＊]ノナン塩、７−ヒドロキシ−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２,４＊]ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩、全てについて所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物の形態、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態である。塩の中でも、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【０１１８】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なβ２−アゴニストの例は、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテネロール、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット、ソテネロット、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＬＡＳ１００９７７、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロール、インダカテロールおよび５−[２−(５,６−ジエチルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−[２−｛[２−｛[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル｝エチル]アミノ｝エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロン、１−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[３−(４−メトキシベンジルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−[４−(１−ベンズイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ｎ−ブチルオキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イル]−２−｛４−[３−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３−(４Ｈ)−オン、１−(４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノールおよび１−(４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態、ならびに国際特許出願番号ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１およびＷＯ２００７／１２４８９８で特許請求されている化合物である。β２−アゴニストが塩または誘導体の形態である場合、それはナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸��、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、フマル酸塩、フロ酸塩、キシナホ酸塩またはその混合物から選択される形態であるのが特に好ましい。
【０１１９】
以下のβ２−アゴニストが式(Ｉ)の化合物との組合せに関して特に注目される：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＬＡＳ１００９７７、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態。
【０１２０】
さらに最も好ましいのは以下のβ２−アゴニストである：フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、インダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態。さらにより好ましいのはサルメテロールおよびフォルモテロールである。
【０１２１】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、アロフィリン、フィラミナスト、ピクラミラスト、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、６−[２−(３,４−ジエトキシフェニル)チアゾール−４−イル]ピリジン−２−カルボン酸(テトミラスト)、(Ｒ)−(＋)−４−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−フェニルエチル]ピリジン、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(ＧＳＫ−８４２４７０)、９−(２−フルオロベンジル)−Ｎ６−メチル−２−(トリフルオロメチル)アデニン、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド、３−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシベンジル]−６−(エチルアミノ)−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩、４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−１−イル]−１−(２−メトキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサｎ１−オン、シス[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２で特許請求されている化合物である。
【０１２２】
β２−アゴニストと組合せ可能である好適なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、デキサメタゾンシペシル酸エステル(dexamethasone cipecilate)、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン(dexamethasone palmitoate)、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、ハロメタゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタソール、ロテプレドノールエタボネート、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタゾン１７、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート(prednisolone sodium phosphate)である。
【０１２３】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニストの例は、トメルカスト、イブジラスト、ポビルカスト、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、リトルカスト、ベルルカスト、スルカスト、チペルカスト、シナルカスト、イラルカストナトリウム、マシルカスト、モンテルカストナトリウム、５−[３−[３−(２−キノリニルメトキシ)フェノキシ]プロピル]−１Ｈ−テトラゾール、(Ｅ)−８−[２−[４−[４−(４−フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]ビニル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンナトリウム塩、２−[Ｎ−[４−(４−クロロフェニルスルホンアミド)ブチル]−Ｎ−[３−(４−イソプロピルチアゾール−２−イルメトキシ)ベンジル]スルファモイル]安息香酸、(３Ｒ,４Ｒ)−３−[６−(５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ)−４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル]安息香酸、２−[２−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル)ベンゾフラン−５−イルオキシメチル]フェニル]酢酸塩酸塩、５−[２−[４−(キノリン−２−イルメトキシ)フェノキシメチル]ベンジル]−１Ｈ−テトラゾール、(Ｅ)−２,２−ジエチル−３'−[２−[２−(４−イソプロピル)チアゾリル]エテニル]スクシンアニリド酸；４−[４−[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル]フェニル]−４−オキソ酪酸、[[５−[[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ)プロピル]チオ]−１,３,４−チアジアゾール−２−イル]チオ]酢酸、９−[(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ)メチル]−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、５−[３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)ビニル]フェニル]−８−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−４,６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−[１−[３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)ビニル]フェニル]−１−[３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロピルスルファニル]メチルスルファニル]プロピオン酸ナトリウム塩、６−(２−シクロヘキシルエチル)−[１,３,４]チアジアゾロ[３,２−ａ]−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−９(１Ｈ)−オン、(Ｒ)−３−[２−メトキシ−４−[Ｎ−(２−メチルフェニルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−１−メチル−Ｎ−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル)インドール−５−カルボキサミド、ＭＣＣ−８４７(AstraZenecaから)、(＋)−４(Ｓ)−(４−カルボキシフェニルチオ)−７−[４−(４−フェノキシブトキシ)フェニル]−５(Ｚ)−ヘプテン酸およびＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０４３９６６Ａ１で特許請求されている化合物である。
【０１２４】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なｅｇｆｒ−キナーゼ阻害剤の例は、パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、レピフェルミン、塩酸エルロチニブ、二塩酸カネルチニブ、ラパチニブ、およびＮ−[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル]−４−(ジメチルアミノ)−２(Ｅ)−ブテンアミドである。
【０１２５】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＡ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストの例は、CV TherapeuticsからのＣＶＴ−６８８３、４−(１−ブチルキサンチン−８−イル)安息香酸、８−[１−[３−(４−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イルメチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１,３−ジプロピルキサンチン、Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−２−[５−(１,３−ジプロピルキサンチン−８−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ]アセトアミド、８−[４−[５−(２−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ]フェニル]−１,３−ジプロピルキサンチン、３−[５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−(ピラジン−２−イルアミノ)チアゾール−４−イル]ベンゾニトリル、４−(２,６−ジオキソ−１−プロピル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル)ベンゼンスルホン酸、１−[２−[８−(３−フルオロフェニル)−９−メチル−９Ｈ−アデニン−２−イル]エチニル]シクロペンタノール塩酸塩、Ｎ−(２−アセチルフェニル)−２−[４−(１,３−ジプロピルキサンチン−８−イル)フェノキシ]アセトアミド、Ｎ−(４−アセチルフェニル)−２−[４−(１,３−ジプロピルキサンチン−８−イル)フェノキシ]アセトアミド、Ｎ−(４−シアノフェニル)−２−[４−(１,３−ジプロピルキサンチン−８−イル)フェノキシ]アセトアミド、４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリジニル)チアゾール−２−アミンまたは国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１５５Ａ１、ＷＯ２００５／１００３５３Ａ１、ＷＯ２００７／０３９２９７Ａ１およびＷＯ２００７／０１７０９６Ａ１の化合物である。
【０１２６】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例は、ベシル酸ノルピタンチウム、ダピタント、ラネピタント、塩酸ボフォピタント、アプレピタント、エズロピタント、Ｎ−[３−(２−ペンチルフェニル)プロピオニル]−トレオニル−Ｎ−メチル−２,３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−トレオニル−アスパラギニル−セリンＣ−１.７−Ｏ−３.１ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−[４(Ｒ)−ヒドロキシ]−Ｌ−プロリル−[３−(２−ナフチル)]−Ｌ−アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、(＋)−(２Ｓ,３Ｓ)−３−[２−メトキシ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−２−フェニルピペリジン、(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−２−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]キノリン−４−カルボキサミド、３−[２(Ｒ)−[１(Ｒ)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−イルメチル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−ホスフィン酸ビス(Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン)塩；[３−[２(Ｒ)−[１(Ｒ)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−４−モルホリニルメチル]−２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]ホスホン酸１−デオキシ−１−(メチルアミノ)−Ｄ−グルシトール(１：２)塩、１'−[２−[２(Ｒ)−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(３,４,５−トリメトキシベンゾイル)モルホリン−２−イル]エチル]スピロ[ベンゾ[ｃ]チオフェン−１(３Ｈ)−４'−ピペリジン]２(Ｓ)−オキシド塩酸塩およびEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載されている化合物ＣＳ−００３である。
【０１２７】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＣＲＴｈ２アンタゴニストの例は、２−[５−フルオロ−２−メチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニルスルホニル]−１Ｈ−インドール−３−イル]酢酸、ラマトロバン、[(３Ｒ)−４−(４−クロロベンジル)−７−フルオロ−５−(メチルスルホニル)−１,２,３,４テトラヒドロシクロペンタ[ｂ]インドール−３−イル]酢酸および(１Ｒ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−７−[２−(５−ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イルカルボキサミド)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプト−３−イル]−５(Ｚ)−ヘプテン酸である。
【０１２８】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の例は、ピセアタンノール、２−(２−アミノエチルアミノ)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１(Rigelから)、Ｒ−１１２(Rigelから)、Ｒ−３４３(Rigelから)、Ｒ−７８８(Rigelから)、６−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート、１−(２,４,６−トリヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)エタン−１−オン、Ｎ−[４−[６−(シクロブチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]フェニル]−Ｎ−メチルアセトアミド、２−[７−(３,４−ジメトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ]ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩およびＡＶＥ−０９５０(Sanofi-Aventisから)である。
【０１２９】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能であるＣＣＲ３アンタゴニストの例は、４−[３−[４−(３,４−ジクロロベンジル)モルホリン−２(Ｓ)−イルメチル]ウレイドメチル]ベンズアミド、Ｎ−[１(Ｒ)−[４−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−２−メチルプロピル]−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、Ｎ−[１(Ｓ)−[４−(４−クロロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、３−[３−(３−アセチルフェニル)ウレイド]−２−[４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]−Ｎ−メチルベンズアミド、４−(３,４−ジクロロベンジル)−１−メチル−１−[３−メチル−２(Ｒ)−[３−(３,４,５−トリメトキシフェニル)ウレイド]ブチル]ピペリジニウムクロリド、Ｎ−[２−[４(Ｒ)−(３,４−ジクロロベンジル)ピロリジン−２(Ｓ)−イル]エチル]−２−[５−(３,４−ジメトキシフェニル]ピリミジン−２−イルスルファニル]アセトアミド、ＣＲＩＣ−３(IPF Pharmaceuticalsから)、２(Ｒ)−[１−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]ピペリジン−４−イルメチル]ペンタン酸、８−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]−３,３−ジプロピル−１−オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−２(Ｓ)−カルボン酸、１１−[１−(２,４−ジクロロベンジル)−４(Ｓ)−(３−チエニル)ピロリジン−３(Ｓ)−イルメチル]−３,１４−ジオキサ−１１−アザジスピロ[５.１.５.２]ペンタデカン−１５(Ｓ)−カルボン酸、Ｗ−５６７５０(Mitsubishi Pharmaから)、Ｎ−[１(Ｓ)−[３エンド−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル]−２(Ｓ)−ヒドロキシプロピル]−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシフェニル)尿素、Ｎ−(３−アセチルフェニル)−Ｎ'−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[３(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イルメチル]シクロヘキシル]尿素ベンゼンスルホネート、トランス−１−(シクロヘプチルメチル)−４−(２,７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボキサミド)−１−メチルピペリジニウムヨージド、ＧＷ−７８２４１５(GlaxoSmithKlineから)、ＧＷ−８２４５７５(GlaxoSmithKlineから)、Ｎ−[１'−(３,４−ジクロロベンジル)−１,４'−ビピペリジン−３−イルメチル]キノリン−６−カルボキサミド、Ｎ−[１−(６−フルオロナフタレン−２−イルメチル)ピロリジン−３(Ｒ)−イル]−２−[１−(３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−イルカルボニル)ピペリジン−４−イリデン]アセトアミドフマレートおよびＤＩＮ−１０６９３５(Bristol-Myers Squibbから)である。
【０１３０】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能であるＶＬＡ−４アンタゴニストの例は、Ｎ−[４−[３−(２−メチルフェニル)ウレイド]フェニルアセチル]−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン、３(Ｓ)−[２(Ｓ)−[４,４−ジメチル−３−[４−[３−(２−メチルフェニル)ウレイド]ベンジル]−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル]−４−メチルペンタノイルアミノ]−３−フェニルプロピオン酸、２(Ｓ)−(２,６−ジクロロベンズアミド)−３−(２',６'−ジメトキシビフェニル−４−イル)プロピオン酸、ＲＢｘ−４６３８(Ranbaxyから)、Ｒ−４１１(Rocheから)、ＲＢｘ−７７９６(Ranbaxyから)、ＳＢ−６８３６９９(GlaxoSmithKlineから)、ＤＷ−９０８ｅ(Daiichi Pharmaceuticalから)、ＲＯ−０２７０６０８(Rocheから)、ＡＪＭ−３００(Ajinomotoから)、ＰＳ−４６０６４４(Pharmacopeiaから)およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０２／０５７２４２  Ａ２およびＷＯ２００４／０９９１２６Ａ１で特許請求されている化合物である。
【０１３１】
本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である疾患修飾性抗リウマチ薬(ＤＭＡＲ)の例は、オーラノフィン、アザチオプリン、ブシルアミン、シクロスポリン、イグラチモド、レフルノミド、メトトレキサート、ペントスタチン、塩酸リマカリブ、ロマザリット、サラゾジン、スルファサラジン、テリフルノミド、(Ｅ)−５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−エチルイソチアゾリジン１,１−ジオキシド、シス−２−(４−クロロフェニル)−４,５−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、２−[８−[２−[６−(メチルアミノ)ピリジル−２−イルエトキシ]−３−オキソ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−(Ｓ)−イル]酢酸、４−アセトキシ−２−(４−メチルフェニル)ベンゾチアゾール、３−[４−メチル−３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]ピペリジン−１−イル]−３−オキソプロピオニトリル(ＣＰ−６９０５５０)、３−デアザアデノシン、６−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート(Ｒ−４０６)、SoseiからのＡＤ−４５２、ArakisからのＡＤ−８２７、British BiotechからのＢＢ−２９８３、４ＳＣからのＳＣ−１２２６７、ConpharmからのＣＰＨ−８２、RocheからのＲ−１２９５、RocheからのＲ−１５０３およびＮ２−[３−[１(Ｓ)−(２−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]イソキサゾール−５−イル]モルホリン−４−カルボキシアミジン塩酸塩(ＳＭＰ−１１４)である。
【０１３２】
本発明の組合せは、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る障害の処置に用い得る。よって、本願は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置、特に関節リウマチの処置のための薬剤の製造における本発明の組合せの使用を包含する。
【０１３３】
本発明はまた、有効成分として式(Ｉ)の置換スピロ[シクロアルキル−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン誘導体またはその薬学上許容される塩と、担体または希釈剤などの薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。有効成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈が行われるかどうかによって０.００１〜９９重量％、好ましくは０.０１〜９０重量％の組成物を含み得る。好ましくは、これらの組成物は経口、局所、吸入、経鼻、直腸、経皮または注射投与に好適な形態で製造される。経口投与用組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、徐放性製剤、速溶性製剤などの形態であり得る。局所的投与用組成物は、クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾールなどの形態であり得る。注射投与用組成物は、皮下、皮内、筋肉内または静脈内組成物の形態であり得る。吸入投与用組成物は、乾燥粉末、溶液、分散物などの形態であり得る。
【０１３４】
組合せ中の有効化合物、すなわち、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤とその他の任意選択の有効化合物は、同じ医薬組成物として一緒に投与してもよいし、あるいは同じまたは異なる経路による個別投与、同時投与、並行投与または逐次投与を意図した異なる組成物で投与してもよい。
【０１３５】
本発明の１つの実施は、本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤を、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器系疾患の処置に有用な別の有効化合物と組み合わせて同時、並行、個別または逐次使用することに関する説明書とともに含むパーツキットからなる。
【０１３６】
本発明の別の実施は、式(Ｉ)のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器系疾患の処置において同時、並行、個別または逐次使用に有用な別の有効化合物を含むパッケージからなる。
【０１３７】
本発明の組成物を形成するために有効化合物またはそのような化合物の塩と混合する薬学上許容される賦形剤はそれ自体周知であり、用いる実際の賦形剤はとりわけ意図する組成物の投与方法によって異なる。
【０１３８】
組成物の製造に使用可能な希釈剤は、有効成分に適合する液体および固体希釈剤を、所望により着色剤または香味剤とともに含む。錠剤またはカプセル剤は、便宜には、１〜５００ｍｇの間の有効成分または同等量のその塩を含有し得る。
【０１３９】
経口用に適する液体組成物は溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液は、有効化合物の可溶性塩またはその他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと組み合わせてシロップとしたものであり得る。懸濁液は本発明の不溶性有効化合物またはその薬学上許容される塩を、沈殿防止剤または香味剤とともに水と組み合わせて含み得る。
【０１４０】
非経口注射用組成物は可溶性塩から製造してもよく、これらは凍結乾燥されてもされなくてもよく、発熱物質不含水性媒体またはその他の適当な非経口注射液に溶解させてもよい。
【０１４１】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器(inhaler)または通気器(insufflator)で用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、またはラミネートアルミホイルのブリスターで提供され得る。製剤は典型的に、本発明の化合物の吸入用粉末混合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤(担体物質)を含有する。ラクトースの使用が好ましい。
【０１４２】
製剤の包装は、単位用量または複数用量送達に適したものであり得る。複数用量送達の場合には、この製剤は予め計量することもできるし、あるいは使用時に計量することもできる。従って、乾燥粉末吸入剤は、(ａ)単一用量、(ｂ)複数単位用量、および(ｃ)複数用量デバイスの３群に分類される。
【０１４３】
第一種の単一用量吸入器では、単一用量は、ほとんどが硬ゼラチンカプセルである小容器に製造者により秤量されている。カプセルを別個の箱または容器から取り出し、その吸入器の受容部位に挿入しなければならない。次に、このカプセルを開けるか、またはピンもしくは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉末を飛散または排出させるために吸気流の一部にカプセルを通り抜けさせなければならない。吸入後、空のカプセルを吸入器から再び取り外さなければならない。ほとんどの場合、カプセルの挿入および取り外しに吸入器の分解が必要とされ、これは患者によっては困難で煩わしいであろう操作である。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(ａ)周囲空気からの吸湿に対する保護が不十分なこと、(ｂ)カプセルが崩壊または亀裂が起こる極度の相対湿度に事前に曝された後の開放または穿孔に伴う問題、および(ｃ)カプセル断片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不完全な放出が報告されている。
【０１４４】
いくつかのカプセル吸入器は、ＷＯ９２／０３１７５に記載されている通りに、貯蔵庫を有し、そこから個々のカプセルが受容チャンバーに移ることができ、そこで、穿孔および排出が起こる。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と一直線上となり得るカプセルチャンバーを備えた回転式貯蔵庫を有する(例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。それらには、ディスクまたはストリップ上に提供される限定数の単位用量を有するブリスター吸入器とともに複数単位用量型の吸入器が含まれる。
【０１４５】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも優れた薬剤の湿度保護を提供する。粉末の利用は、カバーならびにブリスターホイルを穿孔すること、またはカバーホイルを剥離することにより得られる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量の数を増すことができるが、空のストリップを取り除くことが患者にとって不便である。従って、このような装置は、ストリップの送り出しとブリスターポケットの開口に用いる技術を含む、組み込み用量システムを用いて使い捨てである場合が多い。
【０１４６】
複数用量吸入器には、予め測定された量の粉末製剤が含まれない。それらは、比較的大きな容器と患者が操作しなければならない用量測定原理からなる。この容器は、容量排出により粉末バルクから個々に分離される複数用量を保持する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)またはディスク(例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転シリンダー(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転錐台(例えば、ＷＯ９２／００７７１)を含む様々な用量測定原理が存在し、全て、容器からの粉末で充填されるべきキャビティーを有する。他の複数用量デバイスは、測定スライド(例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３)または容器から送達チャンバーまたは空気路へ一定量の粉末を排出するための局部または円周のくぼみを有する測定プランジャー(例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８)、または以下の特許出願番号：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載されているGenuair(登録商標)(以前にはNovoliser SD2FLとして既知)のような測定スライドを有する。
【０１４７】
乾燥粉末吸入器からの適用とは別に、本発明の組成物はまた、噴射剤ガスにより、または薬理学的に活性な物質の溶液が、吸入可能な粒子のミストが生じるように高圧下で噴霧できる、いわゆるアトマイザーの手段により作動するエアゾールで投与することもできる。このようなアトマイザーは例えばＷＯ９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されている。
【０１４８】
有効用量は、通常、１日あたり有効成分１〜２０００ｍｇの範囲である。１日用量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。
【０１４９】
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体の合成を下記の製造例(中間体１〜５９)を含む実施例(１〜７８)により説明するが、それらは本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【０１５０】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計で記録した。融点は、Buechi B-540装置を用いて記録した。ＬＣＭＳクロマトグラフィー分離は、Symmetry C18(２.１×１００ｍｍ、３.５ｍｍ)カラムを備えたWaters 2795システムを用いて得た。検出器として、ＥＳイオン化を用いるMicromass ZMD質量分光計およびWaters 996ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸(０.４６ｍｌ)、アンモニア(０.１１５ｍｌ)および水(１０００ｍｌ)(Ａ)、ならびにギ酸(０.４ｍｌ)、アンモニア(０.１ｍｌ)、メタノール(５００ｍｌ)およびアセトニトリル(５００ｍｌ)(Ｂ)：まず、２０分で０％〜９５％Ｂ、その後、９５％Ｂで４分とした。２回の注入間の再平衡化時間は５分であった。流速は０.４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは２１０ｎｍで行った。
【０１５１】
製造例１
６−ブロモインドリン−２−オン
【化２１】
0005511787.tif 000023
ａ)２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル
１０℃にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(５００mL)中、水素化ナトリウムの攪拌懸濁液(鉱油中６０％分散物、１６.２ｇ、４０５mmol)に、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(４５mL)中、マロン酸ジメチル(４０.３４ｇ、０.３０５ｍｏｌ)を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この反応混合物にＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(４５mL)中、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(４４.３８ｇ、２０２mmol)を滴下した。この混合物を室温で７５分間攪拌した後、６５℃まで温めた。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の混合物に取り、この混合物が淡黄色となるまで２Ｍ塩酸水溶液を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、標題化合物(５５.０ｇ、８３％)を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 330/332 (M-1)-.
1H-NMR δ (CDCl3): 3.81 (s, 6H), 5.28 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=9.0 and 3.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=4.0 Hz, 1H).
【０１５２】
ｂ)２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸
室温にて、ジメチルスルホキシド(２５０mL)中、２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジメチル(製造例１ａ、５５.４５ｇ、１７０mmol)の攪拌溶液に、６Ｍ塩酸水溶液(２００mL)を加えた後、混合物を攪拌しながら１３０℃まで温めた。５時間後、この混合物を冷却し、水(４００mL)を攪拌しながら加え、この混合物を一晩放冷した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物(４１.０ｇ、９４％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 258/260 (M-1)-.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 3.98 (s, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).
【０１５３】
ｃ)６−ブロモインドリン−２−オン
７５℃にて、酢酸(３９０mL)中、２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸(製造例１ｂ、４６.６ｇ、２００mmol)の攪拌溶液に、鉄(４０.０ｇ、７００mmol)をゆっくり加えた後、混合物を１００℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を０.１Ｍ塩酸水溶液、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(２２.０ｇ、５８％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 212/214 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 3.45 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 10.50 (s, 1H).
【０１５４】
製造例２
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化２２】
0005511787.tif 000024
−７８℃にて、テトラヒドロフラン(２０mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、１.００ｇ、４.７mmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(１.４２mL、９.４mmol)の攪拌懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、３.８mL、９.５mmol)を３０分かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、１,４−ジヨードブタン(３.１１mL、２３.６mmol)を５分かけて滴下した。この混合物を１時間かけて−２０℃まで温め、この温度でさらに１時間攪拌した後、室温まで温めた。室温で３時間攪拌した後、この反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.５７ｇ、４５％)を淡桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 266/268 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.81-2.20 (m, 8H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.83 (brs, 1H).
【０１５５】
製造例３
６'−ブロモ−５'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化２３】
0005511787.tif 000025
クロロホルム(５mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２、０.２０ｇ、０.７５mmol)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(０.５０ｇ、３.７５mmol)を加えた。この混合物を攪拌し、加熱還流した。６時間後、この混合物室温まで冷却した。この反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.１７ｇ、７５％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 298/300 (M-1)-.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.84-1.99 (m, 4H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 7.26 (brs, 2H).
【０１５６】
製造例４
６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化２４】
0005511787.tif 000026
Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(２mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２、０.２０ｇ、０.７７mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(０.２９ｇ、１.１５mmol)、酢酸カリウム(０.３８ｇ、３.８５mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)二塩酸塩ジクロロメタン複合体(０.０６ｇ、０.０８mmol)の混合物をBiotage Initiatorマイクロ波合成装置にて１２０℃で３０分間加熱した。次に、この混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。この残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０７ｇ、３０％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.34 (s, 12H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H).
【０１５７】
製造例５
６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化２５】
0005511787.tif 000027
６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１)および１,５−ジヨードペンタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、桃色の固体として得た(２４％)。
LRMS (m/z): 280/282 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.63-1.97 (m, 10H), 7.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.0 and 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H).
【０１５８】
製造例６
６'−ブロモスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン
【化２６】
0005511787.tif 000028
ａ)Ｎ'−(３−ブロモフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド
ジクロロメタン(６０mL)中、塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン(５.００ｇ、２２.３７mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(６.９０mL、４９.２２mmol)を滴下して溶液を得た。この混合物を氷塩浴で冷却した後、ジクロロメタン(１０mL)中、塩化シクロブタンカルボニル(２.６８mL、２３.４９mmol)を内部温度が−１０℃を超えないような速度で滴下した。添加後、この混合物を−５℃〜−１０℃で１.５時間攪拌した。冷却浴を外し、この混合物を室温でさらに２時間攪拌した。この混合物を真空蒸発させ、４％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を濾過し、半固体を４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物(３.６０ｇ、６０％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 268/270 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.80-2.20 (m, 6H), 3.11 (m, 1H), 6.63 (d, J=2 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.96 (brs, 1H), 9.56 (brs, 1H).
【０１５９】
ｂ)Ｎ'−(３−ブロモフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド
キノリン(１４mL)中、酸化カルシウム(６.５６ｇ、１１７.０mmol)の攪拌懸濁液に、Ｎ'−(３−ブロモフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド(製造例６ａ、３.５８ｇ、１３.３mmol)を２分かけて少量ずつ加えた。この混合物を２６５〜２７０℃までゆっくり加熱し、反応を開始させた。次に、この混合物を７５分間２６５℃に維持した後、室温まで冷却した。この混合物を２Ｍ塩酸水溶液で消化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｍ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で溶媒を蒸発させて油状物(異性体の混合物)を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.５７ｇ、１７％)を最小の極性の異性体として得た。
LRMS (m/z): 251/253 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.10-2.30 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.0 and 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H).
【０１６０】
製造例７
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
【化２７】
0005511787.tif 000029
６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１)および１−ヨード−２−(２−ヨードエトキシ)エタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサン(１：１)、次いで酢酸エチル、最後にジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体として得た(３３％)。
LRMS (m/z): 282/284 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.71 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.97 Hz, J=1.65 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.55 (s, NH).
【０１６１】
製造例８
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
【化２８】
0005511787.tif 000030
ａ)６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン(１５０mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、３.０ｇ、１４.２mmol)の攪拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４.６３ｇ、２１.２mmol)および炭酸水素ナトリウム(１０.７ｇ、１２７mmol)を加え、この混合物を加熱還流した。３時間後、この混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(３.５８ｇ、８１％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 312/314 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.65 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０１６２】
ｂ)６−ブロモ−２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、−２０℃にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(２５０mL)中、６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ａ、６.０ｇ、１６.０mmol)および１−ヨード−２−(２−ヨードエトキシ)エタン(６.５８ｇ、１７.６mmol)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(２０.７ｇ、６３.５mmol)を２０分かけて少量ずつ加えた。添加後、この混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。この反応混合物に酢酸(１.１mL)、次いで、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１〜５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(４.５０ｇ、６１％)を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 382/384 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.65 (s, 9H), 1.86 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.17(d, J=7.97 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.97 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)
【０１６３】
ｃ)６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
１,４−ジオキサン(２５mL)中、６−ブロモ−２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ｂ、４.２０ｇ、１１.０mmol)および５Ｍ塩化水素溶液の混合物を室温で攪拌した。５時間後、この混合物を真空濃縮し、標題化合物(３.２０ｇ、９８％)を淡桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 278/280 (M-1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.71 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.97 Hz, J=1.65 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.55 (s, NH).
【０１６４】
製造例９
６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
【化２９】
0005511787.tif 000031
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン(製造例８、０.１０ｇ、０.３５mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(０.１８ｇ、０.７１mmol)、酢酸カリウム(０.０７ｇ、０.７０mmol)およびジメチルスルホキシド(１mL)を充填した。このシュレンク管に対してアルゴンの排出−再充填を３回行い、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)二塩酸塩ジクロロメタン複合体(０.０２ｇ、０.０２mmol)を加えた。アルゴンの排出−再充填さらに３回行った後、シュレンク管に蓋をし、９０℃の油浴に入れた。１６時間後、この混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。この混合物をシリカカートリッジで濾過し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、標題化合物を定量的収量で淡黄色油性残渣として得、これをそれ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 330 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.35 (m, 12H), 1.89-1.91 (m, 4H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H).
【０１６５】
製造例１０
６−ブロモ−１'−メチルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
【化３０】
0005511787.tif 000032
−７８℃にて、テトラヒドロフラン(４mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、０.４０ｇ、１.８９mmol)の攪拌懸濁液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、９.４０mL、９.４０mmol)を滴下した。この混合物を３０分間攪拌した後、２−クロロ−Ｎ−(２−クロロエチル)−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩(０.３６ｇ、１.８９mmol)を加え、この混合物を室温まで温めた。一晩攪拌した後、この反応物に水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中０％ＣＨ３ＣＮ〜Ｈ２Ｏ中１００％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た(０.１７ｇ、３１％)。
LRMS (m/z): 295/297 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.68-1.86 (m, 4H), 2.51-2.62 (m, 4H), 2.80-2.87 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H).
【０１６６】
製造例１１
６−ブロモ−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
0005511787.tif 000033
０℃にて、テトラヒドロフラン(１.５mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、０.２０ｇ、０.９４mmol)の攪拌懸濁液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、２.８０mL、２.８０mmol)を滴下した。この混合物を１５分間攪拌した後、ＴＨＦ(１mL)中、ビス(２−クロロエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２５ｇ、１.０４mmol)を滴下し、この混合物を室温まで温めた。一晩攪拌した後、この反応物に２Ｍ塩酸水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０８ｇ、２２％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 381/383 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.50 (s, 9H), 1.71-1.89 (m, 4H), 3.77-3.83 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.72 (brs, 1H).
【０１６７】
製造例１２
６−ブロモ−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
【化３２】
0005511787.tif 000034
ａ)Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン中、Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)アミン塩酸塩(２.０ｇ、１１.２mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(３.１mL、２２.２mmol)を滴下し、この混合物を室温で２０分間攪拌した。次に、この混合物を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(１.４１ｇ、１.１mmol)を滴下した。冷却浴を外し、この混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、有機層を２Ｍ塩酸水溶液、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(１.８０ｇ、７３％)を白色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 2.98 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.72 (m, 4H).
【０１６８】
ｂ)Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)メタンスルホンアミド
アセトン(６０mL)中、ヨウ化ナトリウム(１０.２ｇ、６８.１mmol)の攪拌溶液に、Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)メタンスルホンアミド(製造例１２ａ、３.０ｇ、１３.６mmol)を加え、この混合物を密閉試験管中で加熱還流し、一晩放置した。次に、この混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(５.４ｇ、９８％)を褐色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 2.91(s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.53 (m, 4H).
【０１６９】
ｃ)６−ブロモ−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
アルゴン雰囲気下、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(５０mL)中、６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ａ、１.０ｇ、３.２mmol)およびＮ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)メタンスルホンアミド(製造例１２ｂ、１.４２ｇ、３.５mmol)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(３.４ｇ、１０.６mmol)を２０分かけて少量ずつ加えた。添加後、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物に酢酸(０.２mL)、次いで、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を１,４−ジオキサン(２５mL)中５Ｍ塩化水素溶液で処理し、この混合物を攪拌し、７０℃まで加熱した。３０分後、この混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(０.３３ｇ、２９％)を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 359/361 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.82 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 6.99 (d, J=1.99 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.97 Hz, J=1.92 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H).
【０１７０】
製造例１３：
６−ブロモ−１'−[(４−メチルフェニル)スルホニル]スピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−２(１Ｈ)−オン
【化３３】
0005511787.tif 000035
ａ)Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)アミン塩酸塩および塩化４−メチルベンゼンスルホニルから、製造例１２ａに記載されている実験手順に従い、黄色固体として得た(９８％)。
1H-NMR δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 7.36 (brs, 2H), 7.73 (brs, 2H).
【０１７１】
ｂ)Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(製造例１３ａ)およびヨウ化ナトリウムから、製造例１２ｂに記載されている実験手順に従い、褐色固体として得た(８８％)。
1H-NMR δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 7.34 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.51 Hz, 2H).
【０１７２】
ｃ)６−ブロモ−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ａ)およびＮ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(製造例１３ｂ)から、製造例１２ｃに記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、赤色固体として得た(４２％)。
LRMS (m/z): 435/437(M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.77(m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.48 (d, J=7.97 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.97 Hz, 2H).
【０１７３】
製造例１４
６−ブロモ−１'−(４−クロロフェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
【化３４】
0005511787.tif 000036
ａ)２,２'−(４−クロロフェニルアザンジイル)ジエタノール
水(３６mL)中、４−クロロアニリン(４.５１ｇ、３５mmol)の攪拌懸濁液に、２−クロロエタノール(１１.９mL、１７７mmol)および炭酸カルシウム(５.０ｇ、５０mmol)を加え、この混合物を攪拌し、加熱還流した。１８時間後、この混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、半固体を得た。トルエン(７０mL)から再結晶させ、標題化合物(５.６３ｇ、７４％)を桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 3.37 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 4.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０１７４】
ｂ)２,２'−(４−クロロフェニルアザンジイル)ビス(エタン−２,１−ジイル)ジメタンスルホネート
ジクロロメタン(５mL)中、塩化メタンスルホニル(１.４４mL、１８.６mmol)の冷却(氷浴)攪拌溶液に、ジクロロメタン(１０mL)中、２,２'−(４−クロロフェニルアザンジイル)ジエタノール(製造例１４ａ、２.０ｇ、９.３mmol)およびトリエチルアミン(２.５８mL、１８.５mmol)の溶液を滴下した。この混合物を室温まで温め、４時間攪拌した。この混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(３.５ｇ、１００％)を無色の油状物として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 3.00 (s, 6H), 3.76 (m, 4H), 4.35 (m, 4H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【０１７５】
ｃ)４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)アニリン
密閉試験管中で、アセトン(６０mL)中、２,２'−(４−クロロフェニルアザンジイル)ビス(エタン−２,１−ジイル)ジメタンスルホネート(製造例１４ｂ、３.４５ｇ、９.３mmol)およびヨウ化ナトリウム(４.１７ｇ、２７.８mmol)の溶液を攪拌し、加熱還流した。５時間後、この懸濁液を冷却し、濾過し、濾過ケーキをアセトンで数回洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(３.５１ｇ、８７％)を白色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 3.19 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 6.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
【０１７６】
ｄ)６−ブロモ−１'−(４−クロロフェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(２０mL)中、４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヨードエチル)アニリン(製造例１４ｃ、０.７３ｇ、１.６８mmol)および６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例８ａ、０.５０ｇ、１.６０mmol)の溶液に、炭酸セシウム(２.０９ｇ、６.４mmol)を５分かけて少量ずつ加え、この混合物を４８時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を１,４−ジオキサン(１５mL)および５Ｍ塩酸水溶液(５mL)に取り、この混合物を攪拌し、７０℃まで加熱した。３０分後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液で分液した。有機層を分離された不溶性固体と合わせ、この混合物を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.１１ｇ、１７％)を桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 393 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.83 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.2; 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H).
【０１７７】
製造例１５
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オンおよび６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン
【化３５】
0005511787.tif 000037
−７８℃にて、テトラヒドロフラン(４０mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、３.００ｇ、１４.１５mmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(４.３０mL、２８.３０mmol)の攪拌懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１１.３mL、２８.２５mmol)を３０分かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、ヨードメタン(４.４０mL、７０.７３mmol)を５分かけて滴下した。この混合物を１時間かけて−２０℃まで温め、この温度でさらに１時間攪拌した後、周囲温度まで温めた。１時間後、この反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(０.９７ｇ、２９％)および６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン(０.６８ｇ、１９％)を得た。
【０１７８】
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン：
LRMS (m/z): 240/242 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.39 (s, 6H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H).
【０１７９】
６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン：
LRMS (m/z): 254/256 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.36 (s, 6H), 3.20 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H).
【０１８０】
製造例１６
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン
【化３６】
0005511787.tif 000038
ａ)Ｎ'−(３−ブロモフェニル)イソブチロヒドラジド
０℃にて、ジクロロメタン中、塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン(６.１０ｇ、２７.３０mmol)およびトリエチルアミン(７.６０mL、５４.５０mmol)の攪拌溶液に、無水イソ酪酸(４.８０mL、２８.７０mmol)を滴下した。添加後、この混合物を周囲温度まで温め、３時間攪拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物(５.５０ｇ、７８％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 257/259 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.22-1.25 (d, 6H), 2.43-2.51 (m, 1H), 6.16 (brs, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.95 (brs, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.33 (brs, 1H).
【０１８１】
ｂ)６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン
エアコンデンサーを備えたシュレンク管にて、Ｎ'−(３−ブロモフェニル)イソブチロヒドラジド(製造例１６ａ、３.１０ｇ、１１.９０mmol)および水素化カルシウム(０.７５ｇ、１７.９mmol)の混合物を２５分かけて１８０℃まで、その後、１５分かけて２１０℃まで、最後に３０分かけて２３０℃まで加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、攪拌しながらメタノールと水の混合物を加え、ガスの発生が収まった後、ｐＨが１〜２となるまで濃塩酸を加えた。その後、水を加え、この混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、この混合物を０℃まで冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、標題化合物(０.７０ｇ、２４％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 240/242 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.39 (s, 6H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H).
【０１８２】
製造例１７
３,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)インドリン−２−オン
【化３７】
0005511787.tif 000039
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(製造例１６)から、製造例９に記載されている実験手順に従い、固体として得た。所望の粗化合物が定量的収量で得られ、それ以上の精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 288 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.26-1.40 (m, 18H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H).
【０１８３】
製造例１８
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−２−オン
【化３８】
0005511787.tif 000040
ａ)６−ブロモ−３,３−ビス(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル)インドリン−２−オン
−７５℃にて、テトラヒドロフラン(５mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、０.５０ｇ、２.３６mmol)の攪拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.０６ｇ、９.４３mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を室温まで温め、１時間攪拌した後、−７５℃まで再び冷却した。次に、２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.７５mL、４.９５mmol)を滴下し、この反応物を室温まで温めた。４時間後、水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.６５ｇ、５９％)を淡黄色油状物として得た。
LRMS (m/z): 468/470 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.40-1.62 (m, 12H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.33-3.66 (m, 8H), 7.05 (s, 1H), 7.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.0 Hz, 1H).
【０１８４】
ｂ)６−ブロモ−３,３−ビス(２−ブロモエチル)インドリン−２−オン
０℃にて、ジクロロメタン(７mL)中、６−ブロモ−３,３−ビス(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル)インドリン−２−オン(製造例１８ａ、０.３０ｇ、０.６４mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.３３ｇ、１.２８mmol)の攪拌懸濁液に、臭素(０.２０ｇ、１.２８mmol)を滴下した後、この混合物を室温まで温めた。３時間後、水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(６：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０５ｇ、１８％)を白色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 2.27-2.37 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 1H).
【０１８５】
ｃ)Ｎ'−６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−２−オン
室温にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(５mL)中、６−ブロモ−３,３−ビス(２−ブロモエチル)インドリン−２−オン(製造例１８ｂ、０.６０ｇ、１.４１mmol)の攪拌溶液に、硫化ナトリウム(０.３３ｇ、４.２３mmol)を加えた後、この混合物を５０℃まで温めた。２時間後、水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(０.４０ｇ、９５％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 296/298 (M-1)-.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.85-1.93 (m, 4H), 2.64-2.70 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.56 (brs, 1H).
【０１８６】
製造例１９
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−２−オン
【化３９】
0005511787.tif 000041
ａ)Ｎ'−(３−ブロモフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボヒドラジド
ジクロロメタン(２５mL)中、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸(ＷＯ２００７００６７３２、２.００ｇ、１３.７mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(１.２０mL、１４.２mmol)を滴下した。次に、２滴のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドを加え、攪拌を続けた。１.５時間後、得られた溶液を、ジクロロメタン(４０mL)中、塩酸(３−ブロモフェニル)ヒドラジン(３.０５ｇ、１３.７mmol)およびトリエチルアミン(４.２０mL、３０.１mmol)の攪拌冷却(氷浴)溶液に３０分かけて滴下した。添加後、この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物(２.５７ｇ、６０％)を灰白色固体として得た。
LRMS (m/z): 315/317 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.62-1.76 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 4H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J=3.0Hz, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 9.71 (brs, 1H).
【０１８７】
ｂ)Ｎ'−６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−２−オン
テトラリン(２０mL)中、Ｎ'−(３−ブロモフェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボヒドラジド(製造例１９ａ、１.４５ｇ、４.６０mmol)の懸濁液に対して真空−アルゴンサイクルを３回行った後、新しく粉砕した水素化カルシウム(０.３９ｇ、９.３０mmol)を加えた。この攪拌混合物をサンドバス中で３時間かけて２３０〜２４０℃までゆっくり温めた後、この温度で３.５時間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、メタノール(２mL)と水(２mL)の混合物を滴下した。ガスの発生が収まった後、この混合物を濃塩酸水溶液で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.３７ｇ、２７％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 296/298 (M-1)-.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.85-1.93 (m, 4H), 2.64-2.70 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.56 (brs, 1H).
【０１８８】
製造例２０
６−ブロモ−３,３−ビス(２−ヒドロキシエチル)インドリン−２−オン
【化４０】
0005511787.tif 000042
室温にて、１,４−ジオキサン(３mL)中、６−ブロモ−３,３−ビス(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル)インドリン−２−オン(製造例１８ａ、０.６２ｇ、１.３２mmol)の攪拌溶液に、５Ｍ塩酸水溶液(５Ｍ、１.５０mL)を加えた後、この混合物を攪拌し、６０℃まで加熱した。２時間後、この混合物を冷却し、この混合物に水を加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、水相を真空蒸発させ、標題化合物(０.２０ｇ、５０％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 300/302 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.92-1.98 (m, 4H), 2.99-3.14 (m, 4H), 6.98 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.0 and 3.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.46 (brs, 1H).
【０１８９】
製造例２１
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化４１】
0005511787.tif 000043
ａ)６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２',４−ジオン
ジメチルスルホキシド(７mL)中、６−ブロモインドリン−２−オン(製造例１、３.００ｇ、１４.２mmol)の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.０８５ｇ、０.８mmol)を加え、室温で１０分間攪拌した後、この混合物を４０〜４５℃まで加熱し、７０分かけてアクリル酸メチル(４.００mL、４４.４mmol)を滴下した。添加後、この混合物を１時間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３.８２ｇ、３４.０mmol)を、温度を５０℃より低く維持しながら、３０分かけて少量ずつ追加した。次に、この混合物を１００℃まで加熱し、１.５時間攪拌した。水(４５mL)を加え、８５℃で４時間加熱を続けた後、この混合物を一晩放冷した。得られた沈殿を濾過し、固体を水およびヘキサンで洗浄し、粗生成物を得た。エチルアルコールから再結晶させ、標題化合物(１.９５ｇ、４２％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 292/294 (M-1)-.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.99-2.08 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 7.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.0 and 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.70 (brs, 1H).
【０１９０】
ｂ)６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
ジクロロメタン(３mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２',４−ジオン(製造例２１ａ、０.３０ｇ、１.０mmol)の懸濁液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(０.４０mL、３.１mmol)を滴下した。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、氷水混合物に滴下した。２０分間攪拌した後、この混合物を４％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、油状物を得た。逆相クロマトグラフィー(Waters(c)からのＣ−１８シリカ、溶出剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝]０％〜６０％)により精製し、標題化合物(０.１３ｇ、４１％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 314/316 (M-1)-.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.80-2.20 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 7.02-7.21 (m, 3H), 7.80 (brs, 1H).
【０１９１】
製造例２２
４,４−ジフルオロ−６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化４２】
0005511787.tif 000044
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２１)から、製造例９に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、白色固体として(７６％)得た。
LRMS (m/z): 362 (M-1)-.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.36 (s, 12H), 1.94-2.18 (m, 6H), 2.54-2.75 (m, 2H), 7.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H).
【０１９２】
製造例２３
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化４３】
0005511787.tif 000045
室温にて、メタノール(１４mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２',４−ジオン(製造例２１ａ、０.３０ｇ、１.０mmol)の攪拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(７７ｍｇ、２.０mmol)を少量ずつ加えた。２.５時間後、この混合物を真空濃縮し、水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を異性体の混合物として得た。逆相クロマトグラフィー(Waters(c)からのＣ−１８シリカ／溶出剤としてアセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝]０％〜６０％)により異性体の分離を行い、溶出の順序として、純粋なマイナー・アイソマーを白色固体として(０.０７５ｇ、２５％)：
LRMS (m/z): 296/298 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.83 (m, 6H), 2.20 (m,2H), 4.00 (m, 1H), 7.06 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.97 Hz, J=1.65 Hz 1H), 7.35 (d, J=7.97 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H)
次いで、メジャー・アイソマーを白色固体として(０.１４０ｇ、４６％)得た:
LRMS (m/z): 296/298 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3):1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 2.15 (m,2H), 3.89 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.68 (brs, 1H).
【０１９３】
製造例２４
６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化４４】
0005511787.tif 000046
−７８℃にて、テトラヒドロフラン(３０mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２',４−ジオン(製造例２１ａ、１.００ｇ、３.４０mmol)の攪拌溶液に、メチルリチウム(ジエチルエーテル中１.６Ｍ、４.８９mL、７.８２mmol)を滴下した。この混合物を３時間かけて０℃まで温め、室温でさらに４.５時間攪拌した。この反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液(２０mL)を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物の異性体混合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物の２つの純粋な異性体を得た。
【０１９４】
白色固体としてのメジャー・アイソマー(０.６６１ｇ、６３％)
LRMS (m/z): 310/312 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.39 (s, 3H), 1.47-1.60 (m, 3H), 1.78-1.97 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.0 Hz, J'=1.65 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H).
【０１９５】
白色固体としてのマイナー・アイソマー(０.２４４ｇ、２３％)
LRMS (m/z): 310/312 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.15 (brs, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 3H), 2.19-2.28 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.51 (brs, 1H).
【０１９６】
製造例２５
４−ヒドロキシ−４−メチル−６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化４５】
0005511787.tif 000047
６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２４、メジャー・アイソマー)から、製造例９に記載されている実験手順に従い、固体として得た。所望の粗化合物が定量的収量で得られ、それ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 358 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.35 (s, 12H), 1.41 (s, 3H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H).
【０１９７】
製造例２６
６'−ブロモ−４−モルホリン−４−イルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン
【化４６】
0005511787.tif 000048
１,２−ジクロロエタン(５mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２',４−ジオン(製造例２１ａ、０.３８ｇ、１.２９mmol)およびモルホリン(１２３μｌ、１.１mmol)の攪拌溶液に、酢酸(７４μｌ、１.２９mmol)を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(０.３５６ｇ、１.６８mmol)を少量ずつ加えた。添加後、冷却浴を外し、この混合物室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に水およびジクロロメタンを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、粗油性生成物を異性体の混合物として得た。異性体の分離をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により行った。
【０１９８】
白色固体としてのマイナー・アイソマー(１０％)
LRMS (m/z): 363/365(M-1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.53-1.91 (m, 8H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 7.02 (d, J=1.74 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.97 Hz,1H), 7.41 (dd, J=7.97 Hz, J=1.74 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H)
【０１９９】
白色固体としてのメジャー・アイソマー(２３％)
LRMS (m/z): 363/365(M-1)+.
1H-NMR δ (DMSO): 1.70-2.05 (m, 8H), 2.38 (m, 1H), 2.50 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 7.10 (m,1H), 7.22 (m, 1H), 10.36 (s, 1H)
【０２００】
製造例２７
６'−ブロモ−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化４７】
0005511787.tif 000049
ａ)６'−ブロモ−４,４−ビス(２−クロロエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
ジクロロメタン(２０mL)およびトルエン(４０mL)中、６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２',４−ジオン(製造例２１ａ、４.０ｇ、１３.６mmol)、２−クロロエタノール(２０mL)、メタンスルホン酸(０.２５mL)および新しく活性化したモレキュラーシーブス(２０ｇ)の混合物を周囲温度で４日間攪拌した。固体炭酸水素ナトリウムを加えてこの混合物を中和し、この懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで数回洗浄した。濾液および洗液を合わせ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２００：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(３.９ｇ、６６％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 436 (M-1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.69 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.74 (m, 6H), 3.81 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 10.48 (s, 1H).
【０２０１】
ｂ)６'−ブロモ−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
ジクロロメタン(５mL)中、６'−ブロモ−４,４−ビス(２−クロロエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２７ａ、０.８１ｇ、１.９mmol)の攪拌冷却(氷浴)懸濁液に、水素化ホウ素亜鉛(ジエチルエーテル中０.２５Ｍ、３.４８mL、０.８７mmol)の溶液を５分かけて滴下した。次に、塩化トリメチルシリル(０.４６mL、３.６４mmol)を滴下し、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え。１時間攪拌を続けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、白色固体を得た。この固体をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(６mL)に取り、モルホリン(０.４５mL、５.１４mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.２ｇ、１.６mmol)を加え、この混合物を密閉試験管中で攪拌しながら８５℃まで加熱した。一晩攪拌した後、この混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｍ塩酸水溶液溶液(３×２０mL)で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた水溶液を固体水酸化ナトリウムで強塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１００：１〜２５：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(０.２１ｇ、２８％、９２：８異性体混合物)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 409/411 (M+1)+.
【０２０２】
製造例２８
４−(２−モルホリノエトキシ)−６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化４８】
0005511787.tif 000050
６'−ブロモ−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２７)から、製造例９に記載されている実験手順に従い、褐色の油状物として得た。所望の粗化合物が定量的収量で得られ、それ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 457 (M+1)+.
【０２０３】
製造例２９
６'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
【化４９】
0005511787.tif 000051
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン６−ブロモインドリン−２−オン(ＵＳ２００４００７２８３６)および１,４−ジヨードブタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、白色固体として得た(３７％)。LRMS (m/z): 223 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.81-1.97 (m, 4H), 2.05-2.12 (m, 2 H), 2.17-2.25 (m, 2 H), 6.98 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H).
【０２０４】
製造例３０
６'−ブロモ−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
【化５０】
0005511787.tif 000052
ａ)５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン(１６.５４ｇ、８０mmol)および塩化チオニル(４３mL)の混合物にＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(３mL)を加え、この混合物を攪拌し、加熱還流した。１時間後、この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。この混合物をトルエンとともに共蒸発させ、暗色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(１０：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(１４.６３ｇ、８２％)を黄色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 8.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J=3.0 Hz, 1H).
【０２０５】
ｂ)２−(５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)マロン酸ジベンジル
ジメトキシエタン(５５mL)中、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２.００ｇ、５０.５mmol)の懸濁液に、ジメトキシエタン(４０mL)中、マロン酸ジベンジル(１４.３５ｇ、５０.５mmol)を滴下した。添加後、この混合物をさらに３０分間攪拌し、ジメトキシメタン(５０mL)中、ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン(製造例３０ａ、６.００ｇ、２５.３mmol)の溶液を滴下し、この赤色の混合物を一晩攪拌した。この混合物を水に注ぎ、溶液のｐＨを１Ｍ塩酸水溶液で３に調整し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を最少量のトルエンに溶解させ、反応容器を掻き取りながら数容量のヘキサンを加えて固体を得、これを濾過および乾燥した後に標題化合物(１０.６０ｇ、８０％)を得た。
LRMS (m/z): 485/487 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 5.24 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 10H), 8.61 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
【０２０６】
ｃ)６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン
氷酢酸(５０mL)中、２−(５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル)マロン酸ジベンジル(製造例３０ｂ、１.７８ｇ、３.７０mmol)の溶液に、鉄粉(０.８２ｇ、１４.６０mmol)を加え、この混合物を攪拌しながら１２０℃まで加熱した。７時間後、この混合物を冷却し、一晩静置した。この反応物を氷水に注ぎ、まず酢酸エチルで、次いでクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(０.４２ｇ、５４％)を桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 213/215 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 3.58 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 10.69 (brs, 1H).
【０２０７】
ｄ)６'−ブロモ−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン(製造例３０ｃ)および１−ヨード−２−(２−ヨードエトキシ)エタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、灰白色固体として得た(１３％)。
LRMS (m/z): 283/285 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.63-1.84 (m, 4H), 3.87-4.07 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.78 (brs, 1H).
【０２０８】
製造例３１
２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イルボロン酸
【化５１】
0005511787.tif 000053
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に６'−ブロモ−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例３０、０.３５０ｇ、１.２４mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(０.４７０ｇ、１.８５mmol)、酢酸カリウム(０.２４０ｇ、２.４８mmol)およびジメチルスルホキシド(４mL)を充填した。このシュレンク管に対してアルゴンの排出−再充填を３回行い、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)二塩酸塩ジクロロメタン複合体(０.０６ｇ、０.０７mmol)を加えた。アルゴンの排出−再充填をさらに３回行った後、このシュレンク間に蓋をし、１１０℃の油浴に入れた。１６時間後、この混合物を冷却し、酢酸エチルを加え、有機層を２Ｍ塩酸水溶液で抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄し、溶液のｐＨを６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で６に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を量的収量で褐色油性残渣として得、これをそれ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 249 (M+1)+.
【０２０９】
製造例３２
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
【化５２】
0005511787.tif 000054
ａ)６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２',４(１'Ｈ)−ジオン
ジメチルスルホキシド(４mL)中、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン(製造例３０ｃ、０.８７ｇ、４.１mmol)の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.０３ｇ、０.２７mmol)を加え、室温で１０分間攪拌した後、この混合物を４０〜４５℃まで加熱し、アクリル酸メチル(１.１４mL、１２.７１mmol)を６０分かけて滴下した。添加後、この混合物を２時間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.４ｇ、１２.２１mmol)を、温度を５０℃より低く保ちながら、３０分かけて少量ずつ追加した。次に、この混合物を１００℃まで加熱し、２時間攪拌した。水(２０mL)を加え、８５℃で２時間加熱を続けた後、この混合物を一晩放冷した。酢酸エチルを加え、この混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(０.６０ｇ、５０％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 293/295 (M-1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.14 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.44 (brs, 1H).
【０２１０】
ｂ)６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２',４(１'Ｈ)−ジオン(製造例３２ａ)から、製造例２１ｂに記載されている実験手順に従い、その後、逆相クロマトグラフィー(Waters(c)からのＣ−１８シリカ、溶出剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝]０％〜６０％)により精製し、固体として得た(１６％)。
LRMS (m/z): 315/317 (M-1)+.
【０２１１】
製造例３３
６'−ブロモ−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
【化５３】
0005511787.tif 000055
６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２',４(１'Ｈ)−ジオン(製造例３２ａ)およびモルホリンから、製造例２６に記載されている実験手順に従い、異性体の混合物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(９５：５〜９０：１０酢酸エチル／メタノール中０.１％Ｅｔ３Ｎ)により精製し、標題化合物の２つの純粋な異性体を得た。
【０２１２】
白色固体としての主要な異性体(４２％)
LRMS (m/z): 364/366 (M-1)-.
【０２１３】
白色固体としてのマイナー・アイソマー(２８％)
LRMS (m/z): 364/366 (M-1)-.
【０２１４】
製造例３４
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
【化５４】
0005511787.tif 000056
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン(製造例３０ｃ)および１,４−ジヨードブタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、灰白色固体として得た(３０％)。
LRMS (m/z): 265/267 (M-1)-.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.82-1.95 (m, 8H), 7.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.66 (brs, 1H).
【０２１５】
製造例３５
６−ブロモ−３,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン
【化５５】
0005511787.tif 000057
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン(製造例３０ｃ)およびヨードメタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、固体として得た(１１％)。
LRMS (m/z): 241/243 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.45 (s, 6H), 7.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.39 (brs, 1H).
【０２１６】
製造例３６
６'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
【化５６】
0005511787.tif 000058
ａ)２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン
Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(１４０mL)中、２−クロロピリジン−４−アミン(９.００ｇ、７０mmol)の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(１５.７５ｇ、７０mmol)を加え、この混合物を８０℃で６時間攪拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド(７.８０ｇ、３５mmol)を追加し、この混合物を６０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルで分液した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(６：１〜２：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(６.８０ｇ、３８％)をベージュ色の固体として得た。
LRMS (m/z): 255 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 4.77 (brs, 2H), 6.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０２１７】
ｂ)２−クロロ−５−[(Ｅ)−２−エトキシビニル]ピリジン−４−アミン
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(２３mL)中、２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン(製造例３６ａ、１.９５ｇ、７.６６mmol)の溶液に、粉末水酸化ナトリウム(０.９２ｇ、２３mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１７ｇ、０.１５mmol)およびテトラヒドロフラン中０.１５Ｍのトリス[(Ｅ)−２−エトキシビニル]ボラン溶液(２０mL、３.０mmol)を加え、得られた混合物を攪拌しながら７０℃まで加熱し、一晩放置した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(６：１〜３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(１.００ｇ、６２％)をベージュ色の固体として得た。
LRMS (m/z): 199 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.28 (brs, 2H), 5-50 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.72 (d, J=12.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
【０２１８】
ｃ)６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
メタノール(２０mL)中、２−クロロ−５−[(Ｅ)−２−エトキシビニル]ピリジン−４−アミン(製造例３６ｂ、１.００ｇ、５.３０mmol)の溶液に、濃塩酸(１.００mL、３２.６４mmol)を加え、この混合物を７５℃で２１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物(０.７６ｇ、９９％)をベージュ色の固体として得た。
LRMS (m/z): 153 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 6.65 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 8.60 (m, 2H).
【０２１９】
ｄ)３,３−ジブロモ−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−オン
２８℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール(４mL)中、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン(製造例３６ｃ、０.０５ｇ、０.３３mmol)の溶液に、臭化水素酸過臭化ピリジニウム(０.３１ｇ、０.９８mmol)を１５分かけて少量ずつ加えた。この混合物を２８℃で８時間攪拌した後、臭化水素酸ピリジニウム(０.１０ｇ、０.３２mmol)を追加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させ、標題化合物(０.１０ｇ、９４％)を灰白色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 7.00 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
【０２２０】
ｅ)６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−オン
酢酸(３５mL)中、３,３−ジブロモ−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−オン(製造例３６ｄ、１.１４ｇ、３.４９mmol)の溶液に、亜鉛粉末(２.２３ｇ、３４.１０mmol)を一度に加え、この混合物を室温で５０分間攪拌した。この混合物をメタノールで希釈し、ファインフリット(fine frit)で濾過した。減圧下で濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(０.５６ｇ、９１％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 169 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 3.55 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.00 (brs, 1H).
【０２２１】
ｆ)６'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン
６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−オン(製造例３６ｅ)および１,４−ジヨードブタンから、製造例２に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン／メタノール)により精製し、橙色の固体として得た(２０％)。
LRMS (m/z): 223 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.81-1.95 (m, 8H), 6.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
【０２２２】
製造例３７
２'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−６'(７'Ｈ)−オン
【化５７】
0005511787.tif 000059
ａ)５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン
メタノール(６０mL)中、７Ｍ水酸化アンモニウム(６０mL、４２０mmol)の氷浴冷却溶液に、メタノール(１２mL)中、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(８.５４ｇ、３７.４８mmol)の溶液を１０分かけて滴下し、得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、水を加えた。固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、標題化合物(６.２３ｇ、７３％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 207/209 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 5.80 (brs, 2H), 8.20 (s, 1H).
【０２２３】
ｂ)２−クロロ−５−[(Ｅ)−２−エトキシビニル]ピリミジン−４−アミン
トルエン(４０mL)中、５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン(製造例３７ａ、２.５０ｇ、１１.０３mmol)および(Ｚ)−トリブチル(２−エトキシビニル)スタンナン(４.７６ｇ、１１.２０mmol)の脱気懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.４２ｇ、０.３６mmol)を加え、この混合物に対して真空−アルゴンサイクルを３回行った後、２４時間加熱還流した。触媒(０.４２ｇ、０.３６mmol)を追加し、この混合物をさらに２４時間還流させた。(Ｚ)−トリブチル(２−エトキシビニル)スタンナン(１.２０ｇ、２.８２mmol)を追加し、この反応物を一晩還流させた。この混合物をを冷却し、真空濃縮し、油性残渣をヘキサンで処理して固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(４：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.７０ｇ、３２％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 200 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 4.00 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.95 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.97 (brs, 1H), 6.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
【０２２４】
ｃ)２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
２−クロロ−５−[(Ｅ)−２−エトキシビニル]ピリミジン−４−アミン(製造例３７ｂ)から、製造例３６ｃに記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(２００：１〜５０：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４７％)。
LRMS (m/z): 154 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 6.64 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H).
【０２２５】
ｄ)５,５−ジブロモ−２−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(製造例３７ｃ)から、製造例３６ｄに記載されている実験手順に従い、橙色の固体として得た(９３％)。
LRMS (m/z): 326/328 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 8.42 (s, 1H), 12.30 (brs, 1H).
【０２２６】
ｅ)２−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン
５,５−ジブロモ−２−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン(製造例３７ｄ)から、製造例３６ｅに記載されている実験手順に従い、ベージュ色の固体として得た(８３％)。
LRMS (m/z): 170 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 3.62 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 11.80 (brs, 1H).
【０２２７】
ｆ)２'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−６'(７'Ｈ)−オン
２−クロロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−オン(製造例３７ｅ)から、製造例３６ｆに記載されている実験手順に従い、白色固体として得た(３８％)。
LRMS (m/z): 224 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.93-2.24 (m, 8H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H).
【０２２８】
製造例３８
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸
【化５８】
0005511787.tif 000060
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２、０.６５０ｇ、２.４４mmol)、４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)安息香酸(ＷＯ２００７００５６５、０.９６ｇ、３.６６mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)および２Ｍ炭酸セシウム水溶液(３.７mL、７.４mmol)を充填した。このシュレンク管に対してアルゴンの排出−再充填を３回行い、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)二塩酸塩ジクロロメタン複合体(０.１２ｇ、０.１５mmol)を加えた。アルゴンの排出−再充填をさらに３回行った後、このシュレンク管を密閉し、この混合物を油浴中で攪拌し、１００〜１１０℃まで加熱した。２０時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(０.６４ｇ、８１％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 322 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.79-1.83 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 10.34 (brs, 1H).
【０２２９】
製造例３９
３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチル安息香酸
【化５９】
0005511787.tif 000061
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(製造例１６)および４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)安息香酸から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、橙色の固体として得た(８２％)。この粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 296 (M+1)+.
【０２３０】
製造例４０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
【化６０】
0005511787.tif 000062
Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(５５mL)中、４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)安息香酸(ＷＯ２００７００５６５、５.４７ｇ、２０.８７mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(１.７６mL、２５.０８mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(８.００mL、４５.９３mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(７.６２ｇ、２０.０４mmol)を加えた。この透明な溶液を室温で一晩攪拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、有機相を４％重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、油性残渣を得た。この油状物をヘキサンとジエチルエーテルの混合物でトリチュレートし、標題化合物(５.７８ｇ、９６％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 302 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.56 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.30 (s, 12H), 2.45 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 and 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H).
【０２３１】
製造例４１
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
【化６１】
0005511787.tif 000063
４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)安息香酸およびシクロプロピルメタンアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、白色固体として定量的収量で得た。
LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.0-0.2 (m, 4H), 0.85 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0 and 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
【０２３２】
製造例４２
３−ヨード−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
【化６２】
0005511787.tif 000064
３−ヨード−４−メチル−安息香酸およびイソキサゾール−３−イルアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル〜１：３ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、黄色固体として得た(７９％)。
LRMS (m/z): 329 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.52 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (m, 2H), 9.14 (brs, 1H).
【０２３３】
製造例４３
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
【化６３】
0005511787.tif 000065
３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)安息香酸およびシクロプロピルアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体として得た(５２％)。
LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 2.83 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.77 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.52 (d, J= 3.9 Hz, 1H).
【０２３４】
製造例４４
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
【化６４】
0005511787.tif 000066
ａ)４−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)安息香酸
シュレンク管に３−ブロモ−４−クロロ安息香酸(２.００ｇ、８.４９mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(３.２３ｇ、１２.７２mmol)、酢酸カリウム(４.１７ｇ、４２.４９mmol)およびＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(４０mL)を充填した。この混合物に対して真空−アルゴンサイクルを３回行った後、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(１：１)(７００ｍｇ、０.８７mmol)を加え、反応容器を同様にパージした後、アルゴン下、８０℃で５時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(５０mL)を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この混合物を氷水浴中で冷却し、水相を５Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３まで酸性化した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物(１.３０ｇ、５４％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 199 (M-1)- (ＨＰＬＣ条件下で生じたボロン酸に相当)
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.34 (s, 12H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 12.28 (brs, 1H).
【０２３５】
ｂ)４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
４−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)安息香酸(製造例４４ａ)およびシクロプロピルアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をヘキサン−ジエチルエーテル混合物でトリチュレートし、固体として得た(７２％)。
LRMS (m/z): 240 (M+1)+ (ＨＰＬＣ条件下で生じたボロン酸に相当)
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 2.84 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.59 (brs 1H).
【０２３６】
製造例４５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
【化６５】
0005511787.tif 000067
ａ)Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
０℃に維持したトリフルオロメタンスルホン酸(１５mL)中、３−フルオロ−４−メチル安息香酸(２.２７ｇ、２０mmol)の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(３.３１ｇ、２０mmol)を３時間かけて少量ずつ加えた。次に、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を氷／水に注ぎ、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解させ、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を塩化チオニル(２０mL)で処理し、１００℃で２.５時間加熱した。過剰な塩化チオニルを真空除去し、残渣をジクロロメタン(２０mL)に溶解させた。この溶液に炭酸ナトリウム(３.７０ｇ、３５mmol)およびシクロプロピルアミン(１.９０mL、２７mmol)を加え、この混合物を室温で７２時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０：１〜５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(２.１３ｇ、４５％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 320 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.60 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 6.22 (brs, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (m, 1H).
【０２３７】
ｂ)Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド(製造例４５ａ)から、製造例９に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(６：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、固体として得た(５７％)。
LRMS (m/z): 320 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.62 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 2.86 (m, 1H), 6.30 (brs, 1H), 7.57 (dd, J= 10.4 and 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H).
【０２３８】
製造例４６
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド
３−フルオロ−４−メチル安息香酸およびシクロプロピルメチルアミンから、製造例４５に記載されている実験手順に従い、白色固体として得た(５４％)。
LRMS (m/z): 334 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.28-0.31 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 2.51 (s, 3H), 3.31-3.35 (m, 2H), 6.28 (brs, 1H), 7.63 (dd, J=1.5 and 10.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1H).
【０２３９】
製造例４７
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルニコチンアミド
【化６６】
0005511787.tif 000068
ａ)５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸エチル
Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(１４２mL)中、６−ヒドロキシニコチン酸メチル(６.０１ｇ、３６.０mmol)の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(７.７０ｇ、４３.３mmol)を加えた。２０時間後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルおよびヘキサンでトリチュレートし、標題化合物(６.３５ｇ、７２％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 246/248 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.37 (t, J=9.0Hz, 3H), 4.35 (q, J=9.0Hz, 2H), 8.31 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.42 (d, J=3.0Hz, 1H).
【０２４０】
ｂ)５,６−ジブロモニコチン酸エチル
５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸エチル(製造例４７ａ、６.３５ｇ、２５.８mmol)、トリブロモホスフィン(２.５０mL、２６mmol)およびオキシ三臭化リン(７.５０ｇ、２６.２mmol)の混合物を１２０℃で攪拌した。３時間後、この混合物を冷却し、水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(６.８８ｇ、８６％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 310 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.42 (t, J=9.0Hz, 3H), 4.43 (q, J=9.0Hz, 2H), 8.47 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.89 (d, J=3.0Hz, 1H).
【０２４１】
ｃ)５−ブロモ−６−メチルニコチン酸エチル
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に５,６−ジブロモニコチン酸エチル(製造例４７ｂ、１.０９ｇ、３.５mmol)、メチルボロン酸(０.２４ｇ、４.０mmol)、炭酸カリウム(１.４６ｇ、１０.６mmol)および１,４−ジオキサン(２７mL)を充填した。このシュレンク管に対してアルゴンの排出−再充填を３回行った後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.４１ｇ、０.３５mmol)を加えた。新たに３回のアルゴンの排出−再充填を行った後、シュレンク管を密閉し、この混合物を油浴中で攪拌し、１１０℃まで加熱した。３日後、この混合物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９７：３〜９：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.４１ｇ、４５％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 244/246 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.41 (t, J=9.0Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.41 (q, J=9.0Hz, 2H), 8.40 (d, J=3.0Hz, 1H), 9.01 (d, J=3.0Hz, 1H).
【０２４２】
ｄ)５−ブロモ−６−メチルニコチン酸
室温にて、エタノール(１４mL)中、５−ブロモ−６−メチルニコチン酸エチル(製造例４７ｃ、０.４１ｇ、１.７mmol)の攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.９１mL、３.８mmol)を加えた。３時間後、この溶媒を蒸発させ、残渣に水を加えた。ｐＨを濃塩酸で４〜５に調整し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(０.１６ｇ、４３％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 216/218 (M+1)+.
【０２４３】
ｅ)５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルニコチンアミド
５−ブロモ−６−メチルニコチン酸(製造例４７ｄ)およびシクロプロピルアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(７：３〜３：７ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、無色の油状物として得た(８３％)。
LRMS (m/z): 255/257 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.59-0.65 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 8.40 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.70 (brs, 1H), 8.87 (d, J=3.0Hz, 1H).
【０２４４】
製造例４８
３−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化６７】
0005511787.tif 000069
ａ)３−ヨード−４−メチルベンズアミド
室温にて、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(１５mL)中、３−ヨード−４−メチル安息香酸(５.００ｇ、１９.１mmol)の攪拌溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル(Dimetyllaminoprppyl))−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(５.４９ｇ、２８.６mmol)、１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−オール水和物(３.９０ｇ、２８.９mmol)および３２％水酸化アンモニウム水溶液(１.１０mL、２８.７mmol)を順次加えた。一晩攪拌した後、この混合物を真空濃縮し、この混合物に水およびジクロロメタンを加えた。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(４.３４ｇ、７０％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 262 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.41 (s, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (brs,1H), 8.32 (brs, 1H).
【０２４５】
ｂ)(Ｅ)−Ｎ−((ジメチルアミノ)メチレン)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド
１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン(４.０mL、３０.１mmol)中、３−ヨード−４−メチルベンズアミド(製造例４８ａ、２.００ｇ、７.７mmol)の懸濁液を、密閉試験管中で攪拌しながら９０℃で加熱した。２時間後、この混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンでトリチュレートし、生じた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物(１.９０ｇ、７８％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 317 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.48 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 7.28 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.0 and 3.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.72 (d, J=9.0Hz, 1H).
【０２４６】
ｃ)３−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
酢酸(６mL)中、(Ｅ)−Ｎ−((ジメチルアミノ)メチレン)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド(製造例４８ｂ、１.２０ｇ、３.８mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン一水和物(０.３０ｇ、６.０mmol)を加え、この混合物を攪拌し、９０℃まで加熱した。２時間後、この混合物を真空濃縮し、残渣に水および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物(０.９８ｇ、９１％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.46 (s, 3H), 7.49 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.49 (d, J=9.0Hz, 1H).
【０２４７】
製造例４９
３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化６８】
0005511787.tif 000070
ａ)(Ｅ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)エチリデン)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド
３−ヨード−４−メチルベンズアミド(製造例４８ａ)および１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンから、製造例４８ｂに記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、固体として得た(７６％)。
LRMS (m/z): 331 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
【０２４８】
ｂ)３−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
(Ｅ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)エチリデン)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド(製造例４９ａ)から製造例４８ｃに記載されている実験手順に従って得た(６２％)。
LRMS (m/z): 300 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.46 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H). 7.89 (dd, J=1.5 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.5 Hz, 1H).
【０２４９】
ｃ)３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
３−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９ｂ)から、製造例９に記載されている実験手順に従い、その後、逆相クロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中０％ＣＨ３ＣＮ〜Ｈ２Ｏ中１００％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、白色固体として得た(８５％)。
LRMS (m/z): 300 (M+1)+.
【０２５０】
製造例５０
３−[３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化６９】
0005511787.tif 000071
ａ)３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸
０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸(１５mL)中、３−フルオロ−４−メチル安息香酸(２.２７ｇ、１４.７mmol)の攪拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(３.３１ｇ、１４.７mmol)を３時間かけて少量ずつ加えた。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した後、氷水混合物に注ぎ、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解させ、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、乾燥させ、標題化合物(３.４５ｇ、５９％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 279 (M-1)-.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.41 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 6.30 (brs, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.34 (m, 1H).
【０２５１】
ｂ)３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸(製造例５０ａ)から、製造例４８ａに記載されている実験手順に従い、白色固体として得た(８９％)。
LRMS (m/z): 280 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.32 (s, 3H), 7.55 (brs, 1H), 7.65 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.07 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０２５２】
ｃ)Ｎ−[(１Ｅ)−１−(ジメチルアミノ)エチリデン]−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド(製造例５０ｂ)と(１,１−ジメトキシエチル)ジメチルアミンの混合物を密閉試験管中、１２０℃で加熱した。２時間後、この反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物(１.８４ｇ、１００％)を油状物として得た。
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 7.75 (dd, J= 10.2 and 1.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 1.1 Hz, 1H).
【０２５３】
ｄ)３−(３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
Ｎ−[(１Ｅ)−１−(ジメチルアミノ)エチリデン]−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド(製造例５０ｃ)から、製造例４８ｃに記載されている実験手順に従い、固体として得た(７６％)。
LRMS (m/z): 318 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.32 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 7.65 (dd, J= 10.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
【０２５４】
ｅ)３−[３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
３−(３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例５０ｄ)から、製造例９に記載されている実験手順に従い、固体として得た(３０％)。
LRMS (m/z): 318 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.33 (s, 12H), 2.48 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.93 (brs, 1H).
【０２５５】
製造例５１
３−シクロプロピル−５−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化７０】
0005511787.tif 000072
ａ)３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル
０℃にて、ジクロロメタン(５０mL)中、３−ヨード−４−メチルベンズアミド(製造例４８ａ、６.００ｇ、２３.０mmol)およびトリエチルアミン(８.１０mL、５７.５mmol)の攪拌溶液に、２,２,２−トリフルオロ無水酢酸(８.００mL、５７.５mmol)を滴下した。この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸カリウム水溶液を追加し、有機層を２Ｍ塩酸水溶液、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(４.５０ｇ、８０％)を淡橙色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 2.50 (s, 3H), 7.33 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
【０２５６】
ｂ)３−ヨード−４−メチルベンズイミド酸エチル
０℃にて、ベンゼン中、３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル(製造例５１ａ、２.００ｇ、８.２mmol)およびエタノール(０.７０mL、１２.３mmol)の攪拌溶液に、塩化水素ガスを３５分間かけて通じた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、この混合物を冷蔵庫に入れ、一晩放置した。次に、ジエチルエーテル(２００mL)を加えたところ、白色固体が沈殿した。この混合物を冷蔵庫でさらに一晩放置した後、沈殿を濾過した。この固体に攪拌しながらジクロロメタンおよび飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物(４.５０ｇ、８０％)を油状物として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 1.42 (t, J=6.0Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.29 (q, J=6.0Hz, 2H), 7.26 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 8.18 (brs, 1H).
【０２５７】
ｃ)Ｎ'−(イミノ(３−ヨード−４−メチルフェニル)メチル)シクロプロパンカルボヒドラジド
メタノール(６mL)中、３−ヨード−４−メチルベンズイミド酸エチル(製造例５１ｂ、０.７０ｇ、２.４mmol)の攪拌溶液に、シクロプロパンカルボヒドラジド(０.３６ｇ、２.７mmol)を加え、この混合物を７５℃で攪拌した。１.５時間後、この混合物を冷却し、懸濁液を得た。この懸濁液にメタノールを加え、沈殿を濾過し、乾燥させ、所望の化合物を定量的収量で得た。この粗物質をそれ以上精製せずに用いた。
1H-NMR δ (CDCl3): 1.19-1.25 (m, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 1H), 7.26 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
【０２５８】
ｄ)３−シクロプロピル−５−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
オキシ塩化リン(１０mL)中、Ｎ'−(イミノ(３−ヨード−４−メチルフェニル)メチル)シクロプロパンカルボヒドラジド(製造例５１ｃ、０.７６ｇ、２.２mmol)の溶液を密閉試験管中、攪拌しながら１１０℃で加熱した。１４時間後、この混合物を冷却し、真空濃縮した。この残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.１４ｇ、２０％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 326 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.93-1.04 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0 and 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
【０２５９】
製造例５２
３−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化７１】
0005511787.tif 000073
メタノール(３mL)中、３−ヨード−４−メチルベンズイミド酸エチル(製造例５１ｂ、０.３０ｇ、１.０mmol)の攪拌溶液に、２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド(０.１４ｇ、１.０mmol)を加え、この混合物を攪拌し、７０℃まで加熱した。２時間後、この混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.１０ｇ、２７％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 352 (M-1)-.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.48 (s, 3H), 7.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=3.0 Hz, 1H).
【０２６０】
製造例５３
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンゾヒドラジド
【化７２】
0005511787.tif 000074
ａ)４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸メチル
メタノール(２mL)中、４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８、０.４７ｇ、１.５mmol)およびジオキサン中４Ｍ塩酸溶液(２.００mL、８.０mmol)の懸濁液を密閉試験管中、攪拌しながら８０℃で加熱した。一晩攪拌した後、この混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させた。得られた油状物を少量の酢酸エチルに取り、この懸濁液を濾過した。濾液を蒸発させ、標題化合物(０.４６ｇ、８６％)を泡沫として得た。
LRMS (m/z): 336 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.91-2.13 (m, 6H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H).
【０２６１】
ｂ)４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンゾヒドラジド
エタノール(６mL)中、４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸メチル(製造例５３ａ、０.４６ｇ、１.３mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン一水和物(０.６７mL、１３.８mmol)を加え、この混合物を８０℃で攪拌した。３日後、この混合物を冷却し、真空濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(５０：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(０.１６ｇ、１９％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 336 (M+1)+.
【０２６２】
製造例５４
(Ｅ)−Ｎ'−ヒドロキシ−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズイミドアミド
【化７３】
0005511787.tif 000075
ａ)４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)から、製造例４８ａに記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をヘキサン−酢酸エチルの混合物でトリチュレートし、固体として得た(２２％)。
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.85-1.94 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 4H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 6.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 9.44 (brs, 1H).
【０２６３】
ｂ)４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンゾニトリル
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(製造例５４ａ)から、製造例５１ａに記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９９：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、淡黄色油状物として得た(４８％)。
LRMS (m/z): 303 (M+1)+.
【０２６４】
ｃ)(Ｅ)−Ｎ'−ヒドロキシ−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズイミドアミド
エタノール(０.６０mL)および水(０.１０mL)中、４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンゾニトリル(製造例５４ｂ、０.０６ｇ、０.２０mmol)、ヒドロキシルアミン(０.０２ｇ、０.２４mmol)および酢酸ナトリウム(０.０２ｇ、０.２７mmol)の攪拌混合物を密閉試験管中で８５℃まで加熱した。６時間後、この混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣に水を加え、生じた沈殿を濾過し、標題化合物(０.０６ｇ、１９％)を得た。
LRMS (m/z): 336 (M+1)+.
【０２６５】
製造例５５
２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニルボロン酸
【化７４】
0005511787.tif 000076
ａ)３−ヨード−４−メチル安息香酸メチル
３−ヨード−４−メチル安息香酸から、製造例５３ａに記載されている実験手順に従って得た(９５％)。
LRMS (m/z): 277 (M+1)+.
【０２６６】
ｂ)３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド
３−ヨード−４−メチル安息香酸メチル(製造例５５ａ)から、製造例５３ｂに記載されている実験手順に従って得た(８６％)。
LRMS (m/z): 277 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.38 (s, 3H), 4.47 (brs, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 and 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.79 (brs, 1H).
【０２６７】
ｃ)２−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール
酢酸(３０mL)中、３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド(製造例５５ｂ、５.００ｇ、１８.１mmol)およびオルト酢酸トリエチル(１１.００mL、５８.２mmol)の攪拌混合物を密閉試験管中で１５０℃まで加熱した。３時間後、この混合物を冷却し、真空濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空除去した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標題化合物(４.２６ｇ、７８％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 301 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
【０２６８】
ｄ)２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニルボロン酸
−１０℃にて、テトラヒドロフラン(４０mL)中、２−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール(製造例５５ｃ、４.０ｇ、１３.３mmol)の攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中２.０Ｍ、１０mL、２０.０mmol)を２０分かけて滴下した。この混合物を−１０℃で１時間攪拌そた後、ホウ酸トリイソプロピル(４.７１mL、２０.０mmol)を１０分かけて滴下し、この混合物を１時間−１０℃で攪拌した。次に、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。その後、水を加え、この混合物を氷水浴の手段により冷却し、ｐＨを２Ｍ塩酸水溶液で３〜４に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物(１.９２ｇ、６６％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 219 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.46 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0 and 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (brs, 2H).
【０２６９】
製造例５６
５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニルボロン酸
【化７５】
0005511787.tif 000077
ａ)Ｎ'−(シクロプロパンカルボニル)−３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド
０℃にて、ジクロロメタン(８０mL)中、３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド(製造例５５ｂ、５.００ｇ、１８.１mmol)およびトリエチルアミン(２.７８mL、２０.０mmol)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(２０mL)中、塩化シクロプロパンカルボニル(１.８１mL、２０.０mmol)の溶液を滴下した。周囲温度で２時間攪拌した後、この混合物を真空濃縮し、残渣に水を加えた。生じた沈殿を水およびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(４.７５ｇ、７６％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 345 (M+1)+.
【０２７０】
ｂ)２−シクロプロピル−５−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール
Ｎ'−(シクロプロパンカルボニル)−３−ヨード−４−メチルベンゾヒドラジド(製造例５６ａ)から、製造例５１ｄに記載されている実験手順に従って得た(９２％)。
LRMS (m/z): 327 (M+1)+.
【０２７１】
ｃ)５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニルボロン酸
２−シクロプロピル−５−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール(製造例５６ｂ)から、製造例５５ｄに記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、淡黄色固体として得た(３７％)。
LRMS (m/z): 245 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.06-1.19 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0 and 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (brs, 2H).
【０２７２】
製造例５７
３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−１,２,４−オキサジアゾール
【化７６】
0005511787.tif 000078
ａ)３−ブロモ−４−メチルベンズアミド
３−ブロモ−４−メチル安息香酸から、製造例４８ａに記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル)を行い、白色固体として得た(７０％)。
LRMS (m/z): 214/216 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.37 (s, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 and 1.9 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
【０２７３】
ｂ)(Ｅ)−３−ブロモ−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)エチリデン)−４−メチルベンズアミド
３−ブロモ−４−メチルベンズアミド(製造例５７ａ)および１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンから、製造例４８ｂに記載されている実験手順に従って得た。所望の化合物が定量的収量で得られ、それ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 283/285 (M+1)+.
【０２７４】
ｃ)５−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール
酢酸(２.５０mL)中、ヒドロキシルアミン(０.０６ｇ、０.８５mmol)および水酸化ナトリウム(０.０３ｇ、０.８５mmol)の攪拌溶液に、ジオキサン(１.２０mL)中、(Ｅ)−３−ブロモ−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)エチリデン)−４−メチルベンズアミド(製造例５７ｂ、０.２０ｇ、０.７１mmol)の溶液を滴下し、この混合物を１００℃で攪拌した。０.５時間後、この混合物を真空濃縮し、残渣に４％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空除去し、標題化合物(０.１０ｇ、５６％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 253/255 (M+1)+.
【０２７５】
ｄ)３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−１,２,４−オキサジアゾール
５−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール(製造例５７ｃ)から、製造例９に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル)により精製し、固体として得た(６５％)。
LRMS (m/z): 301 (M+1)+.
【０２７６】
製造例５８
５−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化７７】
0005511787.tif 000079
ａ)２−ブロモ−１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノン
０℃にて、クロロホルム(４０mL)中、１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノン(２.９６ｇ、１３.９mmol)の攪拌溶液に、クロロホルム(１３mL)中、臭素(０.６８mL、１３.３mmol)の溶液を３５分かけて滴下した。添加後、氷浴を外し、この混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して油状物を得、これを結晶化させ、標題化合物(４.１１ｇ、９５％)を橙色の固体として得た。
LRMS (m/z): 295/293/291 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.42 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.36 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
【０２７７】
ｂ)５−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
テトラヒドロフラン(２０mL)および水(５mL)中、塩酸アセトイミドアミド(１.０６ｇ、１１.２mmol)の溶液に、重炭酸カリウム(２.１０ｇ、２０.７mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を加熱還流し、２−ブロモ−１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノン(製造例５８ａ、２.７４ｇ、９.４mmol)を２０分かけて滴下した。３時間後、塩酸アセトアミドアミド(１.０６ｇ、１１.２mmol)および重炭酸カリウム(１.０３ｇ、１０.１mmol)を追加し、この混合物を一晩還流させた。この混合物を蒸発乾固させ、２Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。酸性水層を固体水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で溶媒を蒸発させ、半固体を得た。この半固体を７０℃で１時間、真空で加熱して過剰なアセトアミドアミドを除去し、純粋な標題化合物(０.１０ｇ、５％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 251/253 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.88 (s, 1H).
【０２７８】
製造例５９
２−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化７８】
0005511787.tif 000080
ａ)３−ヨード−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
テトラヒドロフラン(１０mL)中、３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル(製造例５１ａ、２.００ｇ、８.２mmol)の冷却(１０℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中１Ｍ、９.９mL、９.９mmol)を２分かけて滴下した。１.５時間後、この混合物を０℃まで冷却し、水(２０mL)をゆっくり加えた。ｐＨを３Ｍ塩酸水溶液で１に調整した後、この混合物を３０分間攪拌した。水層をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した後、水酸化ナトリウムペレットで塩基性としたところ、油状物が分離された。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物(０.５４ｇ、２５％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 244 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.35 (s, 3H), 6.90 (brs, 2H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
【０２７９】
ｂ)２−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
テトラヒドロフラン(５mL)および水(１mL)中、３−ヨード−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド(製造例５９ａ、０.５３ｇ、０.５４mmol)の溶液に、炭酸水素カリウム(０.２０４ｇ、２.０mmol)を加え、この混合物を加熱還流した。次に、テトラヒドロフラン(２.５０mL)中、１−クロロプロパン−２−オン(０.１６mL、２.１mmol)を２０分かけて滴下し、この混合物を一晩還流させた。この混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.１３ｇ、２２％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 299 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
【０２８０】
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化７９】
0005511787.tif 000081
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(５６％)。
LRMS (m/z): 361 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.58-0.66 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H), 1.88-2.12 (m, 6H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H).
【０２８１】
実施例２
Ｎ−シクロプロピル−３−(２’−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化８０】
0005511787.tif 000082
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２)およびＮ−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４３)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(７０％)。
LRMS (m/z): 347 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.64-0.68 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 6H), 2.85-2.90 (m, 1H), 7.17 (d, J=2 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.03-8.06 (m, 1H).
【０２８２】
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−６'−イル)ベンズアミド
【化８１】
0005511787.tif 000083
６'−ブロモスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例６)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(８９％)。
LRMS (m/z): 347 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.55-0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.23-2.45 ( m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s,1H), 7.75 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
【０２８３】
実施例４
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化８２】
0005511787.tif 000084
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)およびイソプロピルアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体として得た(６２％)。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.90-2.12 (m, 6H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.93 (brs, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H).
【０２８４】
実施例５
Ｎ−４−ジメチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化８３】
0005511787.tif 000085
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)および塩酸メチルアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、白色固体として得た(４０％)。
LRMS (m/z): 335 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.89-2.12 (m, 6H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.01 (d, J=6.0 Hz, 3H), 6.80 (brs, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H).
【０２８５】
実施例６
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化８４】
0005511787.tif 000086
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)および水酸化アンモニウム水溶液から、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、ヘキサンおよび酢酸エチルでトリチュレートし、白色固体として得た(２２％)。
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.85-1.93 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 4H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 6.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 9.44 (brs, 1H).
【０２８６】
実施例７
３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化８５】
0005511787.tif 000087
３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチル安息香酸(製造例３９)および水酸化アンモニウム水溶液から、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(２３％)。
LRMS (m/z): 295 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 1.39 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 6.89(s, 1H), 6.99 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.75 (m, 1H).
【０２８７】
実施例８
Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化８６】
0005511787.tif 000088
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)およびシクロブタンアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、ヘキサンでトリチュレートし、白色固体として得た(６７％)。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.71-1.81 (m, 2H), 1.89-2.12 (m, 8H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 2H), 4.53-4.67 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H).
【０２８８】
実施例９
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]-6'−イル)ベンズアミド
【化８７】
0005511787.tif 000089
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)およびシクロプロピルメタンアミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、ヘキサンでトリチュレートし、白色固体として得た(４６％)。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.24-0.29 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H), 1.00-1.09 (m, 1H), 1.90-2.12 (m, 6H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.29-3.34 (m, 2H), 6.23 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H).
【０２８９】
実施例１０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化８８】
0005511787.tif 000090
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)および２−メチルプロパン−２−アミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、ヘキサンでトリチュレートし、白色固体として得た(６４％)。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 1.91-2.13 (m, 6H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 5.92 (brs, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.53 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H).
【０２９０】
実施例１１
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(ピリジン−２イル)ベンズアミド
【化８９】
0005511787.tif 000091
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)およびピリジン−２−アミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９９：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４９％)。
LRMS (m/z): 398 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.91-2.14 (m, 6H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H) 8.29-8.31 (m, 1H), 8.37-8.40 (m, 1H), 8.57 (brs, 1H).
【０２９１】
実施例１２
Ｎ−(イソキサゾール−３−イル)−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化９０】
0005511787.tif 000092
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)およびイソキサゾール−３−アミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９９：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(６４％)。
LRMS (m/z): 388 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.79-1.86 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 10.38 (brs, 1H), 11.44 (brs, 1H).
【０２９２】
実施例１３
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ベンズアミド
【化９１】
0005511787.tif 000093
４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)安息香酸(製造例３８)および１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミンから、製造例４０に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４７％)。
LRMS (m/z): 388 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.79-1.83 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 10.37 (brs, 1H).
【０２９３】
実施例１４
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化９２】
0005511787.tif 000094
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２)および４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４４)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、固体として得た(３２％)。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.89-1.95 (m, 2H), 2.04-2.19 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 7.09 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.56 (brs, 1H).
【０２９４】
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化９３】
0005511787.tif 000095
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２)およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４５)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９９：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、固体として得た(８６％)。
LRMS (m/z): 379 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.58-0.64 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.86-2.14 (m, 6H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=9.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.67 (brs, 1H).
【０２９５】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−５−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ニコチンアミド
【化９４】
0005511787.tif 000096
６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例４)および５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルニコチンアミド(製造例４７)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、逆相クロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中３０％ＣＨ３ＣＮ〜Ｈ２Ｏ中６０％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、白色固体として得た(３９％)。
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.62-0.67 (m, 2H), 0.79-0.85 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.01 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
【０２９６】
実施例１７
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化９５】
0005511787.tif 000097
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(製造例１６)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(３０％)。
LRMS (m/z): 335 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.58-0.64 (m, 2H), 0.83-0.90 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H).
【０２９７】
実施例１８
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(３,３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化９６】
0005511787.tif 000098
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(製造例１６)およびＮ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４１)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(９８：２ジクロロメタン／メタノール)、固体として得た(３０％)。
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.24-0.29 (m, 2H), 0.51-0.57 (m, 2H), 0.99-1.10 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.30-3.34 (m, 2H), 6.41 (brs, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 8.47 (brs, 1H).
【０２９８】
実施例１９
３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
【化９７】
0005511787.tif 000099
３,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン(製造例１７)および３−ヨード−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド(製造例４２)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、褐色固体として得た(６２％)。
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.30 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz 1H), 7.04 (s, 1H), 7.37 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.0 Hz,1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０２９９】
実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１,３,３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル)ベンズアミド
【化９８】
0005511787.tif 000100
６−ブロモ−１,３,３−トリメチルインドリン−２−オン(製造例１５)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、淡黄色固体として得た(９２％)。
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.58-0.63 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 6.22 (brs, 1H), 6.78 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=9.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=6.0 Hz and 3.0 Hz, 1H).
【０３００】
実施例２１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化９９】
0005511787.tif 000101
６'−ブロモスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例５)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(５０％)。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.58-0.64 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.62-2.00 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 6.27 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.66 (dd, J=9.0 Hz and 3.0 Hz, 1H).
【０３０１】
実施例２２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
【化１００】
0005511787.tif 000102
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン(製造例７)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２〜９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４７％)。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.52-0.59 (m, 2H), 0.64-0.70 (m, 2H), 1.69−1.82 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.79−2.90 (m, 1H), 3.81−3.88 (m, 2H), 4.00−4.14 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
【０３０２】
実施例２３
Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−６−イル)ベンズアミド
【化１０１】
0005511787.tif 000103
６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン(製造例９)および３−ヨード−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド(製造例４２)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、橙色の固体として得た(６３％)。
LRMS (m/z): 404 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.75-1.81 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.80-3.91 (m, 3H), 3.99-4.15 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.02 (s, J=9.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.46 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).
【０３０３】
実施例２４
３−(３,３−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソインドリン−６−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
【化１０２】
0005511787.tif 000104
６−ブロモ−３,３−ビス(２−ヒドロキシエチル)インドリン−２−オン(製造例２０)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、Ｃ１８カートリッジでの逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル：メタノール１：１)により精製し、白色固体として得た(３３％)。
LRMS (m/z): 395 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.53-0.61 (m, 2H), 0.63−0.70 (m, 2H), 1.91−2.04 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.80−2.89 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.11−3.21 (m, 2H), 4.39 (bs, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H).
【０３０４】
実施例２５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド
【化１０３】
0005511787.tif 000105
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−２−オン(製造例１８)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(６７％)。
LRMS (m/z): 393 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.57-0.64 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 2H), 1.95−2.09 (m, 2H), 2.12−2.24 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.68−2.91 (m, 2H), 2.85−2.95 (m, 2H), 3.24−3.37 (m, 2H), 6.23 (bs, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.65 (d, J=6.0 Hz, 1H).
【０３０５】
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−３−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン−１−オキシド]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１０４】
0005511787.tif 000106
０℃にて、メタノール(２mL)中、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド(実施例２５、０.１０ｇ、０.２５mmol)の懸濁液に、水中、過ヨウ素酸ナトリウム(５４ｍｇ、０.２５mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。水相をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、標題化合物(厳密な異性形は同定されていない)を淡褐色固体として得た(５１％)。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.72 ( m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 3.38 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.59 (s, NH).
【０３０６】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピル−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１０５】
0005511787.tif 000107
０℃にて、ジクロロメタン(５mL)中、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド(実施例２５、０.１０ｇ、０.２５mmol)の溶液に、３−クロロ過安息香酸(５５％、０.０９ｇ、０.５１mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加え、有機層を水、４％重炭酸ナトリウム水溶液および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０５ｇ、４７％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 425 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.52-0.58 (m, 2H), 0.64-0.70 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.0, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
【０３０７】
実施例２８
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化１０６】
0005511787.tif 000108
ａ)Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−４−メチル−５−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ−[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−チオピラン]−２(１Ｈ)−オン(製造例１８)およびＮ−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４５)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４７％)。
LRMS (m/z): 425 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.16-0.28 (m, 2H), 0.36-0.48 (m, 2H), 0.94-1.10 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
【０３０８】
ｂ)Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(１',１'−ジオキシド−２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ−[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
０℃にて、ジクロロメタン(４mL)中、Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−４−メチル−５−(２−オキソ−１,２,２',３',５',６'−ヘキサヒドロスピロ−[インドール−３,４'−チオピラン]−６−イル)ベンズアミド(実施例２８ａ、０.１０ｇ、０.２４mmol)の溶液に、３−クロロ過安息香酸(０.０４ｇ、０.２３mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を周囲温度まで温めた。２時間後、この混合物を０℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸(０.０４ｇ、０.２３mmol)を少量ずつ追加し、得られた混合物を室温でさらに１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを加え、有機層を分離し、４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物(０.０９ｇ、７９％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 457 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.51-0.59 (m, 2H), 0.62-0.74 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 5 H), 2.17 (s, 3H), 2.66-2.91 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
【０３０９】
実施例２９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１'−メチル−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
【化１０７】
0005511787.tif 000109
６−ブロモ−１'−メチルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン(製造例１０)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、白色固体として得た(３５％)。
LRMS (m/z): 389 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.51-0.57 (m, 2H), 0.63-0.70 (m, 2H), 1.63−1.75 (m, 2H), 1.82−1.90 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.75−2.87 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.0 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H).
【０３１０】
実施例３０
６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０８】
0005511787.tif 000110
６−ブロモ−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(製造例１１)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(３０％)。
LRMS (m/z): 476 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.59-0.69 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.66-1.89 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.85−2.99 (m, 1H), 3.65−3.94 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.90−6.95 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H).
【０３１１】
実施例３１
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(１'−(メチルスルホニル)−２−オキソスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−６−イル)ベンズアミド
【化１０９】
0005511787.tif 000111
６−ブロモ−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン(製造例１２)およびＮ−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４５)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、淡黄色固体として得た(５２％)。
LRMS (m/z): 472 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.89 ( m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 10.62 (s, NH)
【０３１２】
実施例３２
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１１０】
0005511787.tif 000112
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２１)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９９：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４９％)。
LRMS (m/z): 411 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.58-0.65 (m, 2H), 0.81-0.92 (m, 2H), 1.19-1.30 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 4H), 2.11-2.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.52-2.75 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 1H), 6.23 (bs, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H).
【０３１３】
実施例３３
３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−６'−イル)−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
【化１１１】
0005511787.tif 000113
４,４−ジフルオロ−６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例２２)および３−ヨード−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド(製造例４２)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(６０％)。
LRMS (m/z): 438 (M+1)+.
1H-NMR δ (MeOD): 2.08-2.24 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.46-2.69 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).
【０３１４】
実施例３４
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(異性形Ａ)
【化１１２】
0005511787.tif 000114
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２３、メジャー・アイソマー)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(５０％)。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.61 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.66-1.78 ( m, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.46 (brs, 1H), 10.50 (brs, NH)
【０３１５】
実施例３５
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(異性形Ｂ)
【化１１３】
0005511787.tif 000115
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２３、マイナー・アイソマー)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(５０％)。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.60 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85-2.03 ( m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (brs, 1H), 10.38 (brs, NH)
【０３１６】
実施例３６
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(異性形Ａ)
【化１１４】
0005511787.tif 000116
６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２４、メジャー・アイソマー)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、淡黄色固体として得た(７６％)。
LRMS (m/z): 405 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.58-0.64 (m, 2H), 0.83-0.90 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 4H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.42 (brs, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=7.6 Hz, J'=1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.6 Hz, J'=1.9 Hz, 1H).
【０３１７】
実施例３７
Ｎ−シクロプロピル−３−(４−ヒドロキシ−４−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド(異性形Ｂ)
【化１１５】
0005511787.tif 000117
６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２４、マイナー・アイソマー)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、淡黄色固体として得た(５７％)。
LRMS (m/z): 405 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.25 (brs, 1H), 1.38 (brs, 5H), 1.70 (brs, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.90 (0, 1H), 3.66 (brs, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０３１８】
実施例３８
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−３−(４−ヒドロキシ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１１６】
0005511787.tif 000118
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２３、メジャー・アイソマー)およびＮ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４１)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(３：１ヘキサン／酢酸エチル〜９：１酢酸エチル／メタノール)により精製し、淡黄色固体として得た(７１％)。
LRMS (m/z): 405 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.27 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.30 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 6.34 (brs, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H).
【０３１９】
実施例３９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化１１７】
0005511787.tif 000119
６'−ブロモ−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２７)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２〜２０：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、単一異性体(厳密な異性形は同定されていない)としての白色固体として得た(８１％)。
LRMS (m/z): 504 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.62 (m, 2H), 0.87 (m 2H), 1.26-1.64 (m, 5H), 2.03-2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.28 (m, 3H), 4.04 (m, 4H), 4.24 (m 2H), 6.85 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.7; 7.9 Hz, 1H).
【０３２０】
実施例４０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(異性形Ａ)
【化１１８】
0005511787.tif 000120
６'−ブロモ−４−モルホリン−４−イルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例２６、メジャー・アイソマー)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、ベージュ色の固体として得た(６５％)。
LRMS (m/z): 460 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.85 ( m, 6H), 2.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.36 (s, NH)
【０３２１】
実施例４１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド(異性形Ｂ)
【化１１９】
0005511787.tif 000121
６'−ブロモ−４−モルホリン−４−イルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例２６、マイナー・アイソマー)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４６％)。
LRMS (m/z): 460 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.60 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.80 ( m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.43 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.53 (s, NH)
【０３２２】
実施例４２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４−モルホリノ−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズアミド
【化１２０】
0005511787.tif 000122
６'−ブロモ−４−モルホリン−４−イルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例２６、メジャー・アイソマー)およびＮ−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４５)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ジクロロメタン／メタノール)により精製し、ベージュ色の固体として得た(４３％)。
LRMS (m/z): 478 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.85-2.45 ( m, 12H), 2.17 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 10.50 (s, NH)
【０３２３】
実施例４３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
【化１２１】
0005511787.tif 000123
６'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例２９)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４９％)。
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.52 - 0.58 (m, 2H), 0.64 - 0.71 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 1H), 7.11 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
【０３２４】
実施例４４
３−(５'−クロロ−２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
【化１２２】
0005511787.tif 000124
６'−ブロモ−５'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例３)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、Ｃ１８カートリッジでの逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル：メタノール１：１)により精製し、白色固体として得た(３３％)。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.57-0.65 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H).
【０３２５】
実施例４５
Ｎ−シクロプロピル−３−(３,３−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化１２３】
0005511787.tif 000125
６−ブロモ−３,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン(製造例３５)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４７％)。
LRMS (m/z): 336 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.60-0.65 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H).
【０３２６】
実施例４６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
【化１２４】
0005511787.tif 000126
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例３４)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン／メタノール)により精製し、灰白色固体として得た(５２％)。
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.52-0.57 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H), 1.83-2.05 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
【０３２７】
実施例４７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２,２',３,５,６−ヘキサヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ−[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
【化１２５】
0005511787.tif 000127
６'−ブロモ−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例３０)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン：メタノール)により精製し、灰白色固体として得た(４１％)。
LRMS (m/z): 378 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.52-0.57 (m, 2H), 0.64-0.71 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.40 (d, J=9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (d, J=9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H).
【０３２８】
実施例４８
Ｎ−シクロプロピル−３−(４,４−ジフルオロ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)−４−メチルベンズアミド塩酸塩
【化１２６】
0005511787.tif 000128
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例３２)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(３：１酢酸エチル／ヘキサン)により精製して得た。得られた化合物をメタノール(１mL)に溶解させ、メタノール中１.２５Ｍの塩化水素溶液(５２０μＬ、０.６５mmol)で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を橙色の固体として得た(５４％)。
LRMS (m/z): 412 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.64 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
【０３２９】
実施例４９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(異性形Ａ)
【化１２７】
0005511787.tif 000129
６'−ブロモ−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例３３、メジャー・アイソマー)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９５：５酢酸エチル／メタノール中０.１％Ｅｔ３Ｎ)により精製し、淡黄色固体として得た(７０％)。
LRMS (m/z): 461 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.59 (brs, 4H), 1.95 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 6.23 (brs, 1H), 7.09 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.8 Hz, J'=1.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H).
【０３３０】
実施例５０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−モルホリノ−２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド(異性形Ｂ)
【化１２８】
0005511787.tif 000130
６'−ブロモ−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例３３、マイナー・アイソマー)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９５：５ジクロロメタン／メタノール中０.１％Ｅｔ３Ｎ)により精製し、灰色固体として得た(４７％)。
LRMS (m/z): 459 (M-1)-.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.63 (brs, 2H), 0.79 (brs, 2H), 2.01 (m, 4H), 2.25 (m, 5H), 2.57 (m, 2H), 2.73 (brs, 4H), 2.84 (brs, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.75 (brs, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
【０３３１】
実施例５１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２'−オキソ−１',２'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−６'−イル)ベンズアミド
【化１２９】
0005511787.tif 000131
６'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,３'−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例３６)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、灰白色固体として得た(３９％)。
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.53-0.59 (m, 2H), 0.64-0.71 (m, 2H), 1.78-2.06 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.89 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
【０３３２】
実施例５２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(６'−オキソ−６',７'−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−２'−イル)ベンズアミド
【化１３０】
0005511787.tif 000132
２'−クロロスピロ[シクロペンタン−１,５'−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン]−６'(７'Ｈ)−オン(製造例３７)およびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)ベンズアミド(製造例４０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９９：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、薄黄色固体として得た(１９％)。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.51-0.56 (m, 2H), 0.62-0.69 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 2.78-2.87 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.0 and 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.41(d, J=3.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.46 (brs, 1H).
【０３３３】
実施例５３
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１３１】
0005511787.tif 000133
６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例４)および(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９ｂ)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、白色固体として得た(２５％)。
LRMS (m/z): 359 (M+1)+.
【０３３４】
実施例５４
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]スピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン
【化１３２】
0005511787.tif 000134
６'−ブロモスピロ[シクロブタン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例６)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２〜９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、ベージュ色の固体として得た(２４％)。
LRMS (m/z): 345 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.18-2.44 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H).
【０３３５】
実施例５５
６'−(２−メチル−５−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１３３】
0005511787.tif 000135
６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例４)および３−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４８)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィーにより(９７：３ジクロロメタン／メタノール)精製し、褐色固体として得た(２３％)。
LRMS (m/z): 345 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.84-2.03 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 -7.44 (m, 2H) 7.89-7.97 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H).
【０３３６】
実施例５６
６'−(５−(５−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２−メチルフェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１３４】
0005511787.tif 000136
６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例４)および３−シクロプロピル−５−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例５１)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、Ｃ１８カートリッジでの逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル：メタノール１：１)により精製し、白色固体として得た(２９％)。
LRMS (m/z): 385 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.94-1.20 (m, 4H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.31 d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
【０３３７】
実施例５７
６'−(２−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１３５】
0005511787.tif 000137
３,３−ジメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)インドリン−２−オン(製造例１７)および(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例５２)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(５：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、白色固体として得た(４８％)。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.29 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1 H), 8.03 (dd, J=7.0 and 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.0 and 1.5 Hz, 1H), 9.53 (brs, 1H).
【０３３８】
実施例５８
３,３−ジメチル−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)インドリン−２−オン
【化１３６】
0005511787.tif 000138
６−ブロモ−３,３−ジメチルインドリン−２−オン(製造例１６)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(２９％)。
LRMS (m/z): 333 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.30 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.50 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H).
【０３３９】
実施例５９
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
【化１３７】
0005511787.tif 000139
６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン(製造例９)および(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９ｂ)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、白色固体として得た(４１％)。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.70-1.89 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.81-3.94 (m, 2H), 4.03- 4.11 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H).
【０３４０】
実施例６０
１'−(４−クロロフェニル)−６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
【化１３８】
0005511787.tif 000140
６−ブロモ−１'−(４−クロロフェニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン(製造例１４)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(１００：１〜４０：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４４％)。
LRMS (m/z): 484 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.01 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 7.89 (m, 2H), 8.39 (s, 1H).
【０３４１】
実施例６１
６−[３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
【化１３９】
0005511787.tif 000141
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン(製造例８)および３−[３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例５０)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２〜９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、薄黄色固体として得た(４８％)。
LRMS (m/z): 393 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.72-1.83 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79-3.92 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
【０３４２】
実施例６２
６'−[２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル]−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン塩化水素
【化１４０】
0005511787.tif 000142
６'−ブロモ−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[ピラン−４,３'−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例３０)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製して固体を得、これをメタノール中１.２５Ｍの塩化水素溶液３mLに溶解させ、次に、蒸発させて標題化合物を淡橙色固体として得た(３３％)。
LRMS (m/z): 376 (M+1)+
1H-NMR δ (CD3OD): 1.95 ( m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.22 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.27 (s, 1H)
実施例６３
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１４１】
0005511787.tif 000143
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２１)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、Ｃ１８カートリッジでの逆相クロマトグラフィー(水／アセトニトリル：メタノール１：１)により精製し、白色固体として得た(１６％)。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 1.96-2.02 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.51-2.69 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.03 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H).
【０３４３】
実施例６４
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１４２】
0005511787.tif 000144
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２３、メジャー・アイソマー)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、逆相クロマトグラフィー(Ｗａｔｅｒ(ｃ)からのＣ−１８シリカ、溶出剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝]０％〜５０％)により精製し、白色固体として得た(３０％)。
LRMS (m/z): 389 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 1.78 (m, 2H), 1.97 (brs, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.83 (m, 2H).
【０３４４】
実施例６５
６'−(３−フルオロ−２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１４３】
0005511787.tif 000145
４−ヒドロキシ−４−メチル−６'−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２５)および３−(３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例５０ｄ)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２酢酸エチル／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４１％)。
LRMS (m/z): 421 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 1.38 (s, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.91 (brs, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.48 (brs, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H).
【０３４５】
実施例６６
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１４４】
0005511787.tif 000146
６'−ブロモ−４−(２−モルホリノエトキシ)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２７)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(２９％)。
LRMS (m/z): 502 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.23 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.86-1.94 ( m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.35-3.59 (m, 13H), 6.80 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.34 (s, NH)
【０３４６】
実施例６７
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
【化１４５】
0005511787.tif 000147
６−ブロモ−１'−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン(製造例１２)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(４３％)。
LRMS (m/z): 452 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.91 ( m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.97 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.57 (s, NH)
【０３４７】
実施例６８
６−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−１'−トシルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン
【化１４６】
0005511787.tif 000148
６−ブロモ−１'−トシルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−２−オン(製造例１３)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４ジクロロメタン／メタノール)により精製し、橙色の固体として得た(６９％)。
LRMS (m/z): 426 (M-1)-.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.81 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.18 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.79 (s. 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, J'=1.8 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H).
【０３４８】
実施例６９
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)−４−モルホリノスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１４７】
0005511787.tif 000149
６'−ブロモ−４−モルホリン−４−イルスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(製造例２６、メジャー・アイソマー)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(製造例４９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(２９％)。
LRMS (m/z): 458 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.85-2.65 ( m, 12H), 2.87 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 10.38 (s, NH)
【０３４９】
実施例７０
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１４８】
0005511787.tif 000150
酢酸(１mL)中、４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンゾヒドラジド(製造例５３、０.０５ｇ、０.１６mmol)とオルト酢酸トリメチル(０.０４mL、０.１９mmol)の攪拌混合物を密閉試験管中で１５０℃まで加熱した。３時間後、この混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０２ｇ、３５％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 360(M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.80 (m, 4H), 1.93 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 10.35 (brs, 1H).
【０３５０】
実施例７１
６'−(２−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１４９】
0005511787.tif 000151
酢酸(３mL)中、４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンゾヒドラジド(製造例５３、０.１６ｇ、０.２４mmol)とオルト酢酸トリメチル(０.２４mL、１.４４mmol)の攪拌混合物を密閉試験管中で１５０℃まで加熱した。３時間後、この混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０５ｇ、６０％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 346 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.92-2.16 (m, 6H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.43 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
【０３５１】
実施例７２
４,４−ジフルオロ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ−[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１５０】
0005511787.tif 000152
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２１)および２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニルボロン酸(製造例５５)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜９：１ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体として得た(８８％)。
LRMS (m/z): 410 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.58 (s, 2H), 1.99-2.23 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.02 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H) 7.87-7.89 (m, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H).
【０３５２】
実施例７３
４−ヒドロキシ−６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１５１】
0005511787.tif 000153
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２３、メジャー・アイソマー)および２−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニルボロン酸(製造例５５)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２酢酸エチル／メタノール)により精製し、淡黄色固体として得た(９９％)。
LRMS (m/z): 390 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.77 (m, 3H), 2.05 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.61 (s, H), 3.95 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.99 (dd, J=7.7 Hz, J'=1.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.64 (s, 1H).
【０３５３】
実施例７４
６'−(５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニル)−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１５２】
0005511787.tif 000154
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２３、メジャー・アイソマー)および５−(５−シクロプロピル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−メチルフェニルボロン酸(製造例５６)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)により精製し、淡黄色固体として得た(６３％)。
LRMS (m/z): 416 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.19 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (m, 5H), 2.20 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.5 Hz, J'=1.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.0 Hz, J'=1.5 Hz, 1H).
【０３５４】
実施例７５
６'−(２−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１５３】
0005511787.tif 000155
(Ｅ)−Ｎ'−ヒドロキシ−４−メチル−３−(２'−オキソスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−６'−イル)ベンズイミドアミド(製造例５４、３１ｍｇ、０.０９mmol)と無水酢酸(０.０３mL、０.２８mmol)の混合物を密閉試験管中、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(８：２ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製し、標題化合物(０.０１ｇ、３２％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 360 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.25-1.32 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.99 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.79 (s, J=12.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H).
【０３５５】
実施例７６
６'−(２−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル)スピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン
【化１５４】
0005511787.tif 000156
６'−ブロモスピロ[シクロペンタン−１,３'−インドリン]−２'−オン(製造例２)および３−メチル−５−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)フェニル)−１,２,４−オキサジアゾール(製造例５７)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(８：２ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製し、白色固体として得た(３３％)。
LRMS (m/z): 360 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 2.15 (m, 4H), 2.01 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.84 (s,1H), 7.96 (d, 1H), 10.34 (brs, 1H).
【０３５６】
実施例７７
６−[２−メチル−５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン
【化１５５】
0005511787.tif 000157
６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン(製造例９)および５−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール(製造例５８)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２〜９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、褐色がかった固体として得た(２６％)。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.68-1.85 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.57 (d, J= 9.0 Hz, 2H).
【０３５７】
実施例７８
６−(２−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ−[インドリン−３,４'−ピラン]−２−オン
【化１５６】
0005511787.tif 000158
６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル)−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,４'−ピラン]−２(１Ｈ)−オン(製造例９)および２−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール(製造例５９)から、製造例３８に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー(９６：４〜９５：５ジクロロメタン／メタノール)により精製し、淡緑色固体として得た(１６％)。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.71-1.85 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 2H), 6.79 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.16 (brs, 1H).