(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005462784.tif 000572
（式中、Xは O、S、N-CN、N-OH、または N-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキニル、または-フェニルであり；
Ar1は、
【化２】
0005462784.tif 000573
であり；
Ar2は、
【化３】
0005462784.tif 000574
であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は、独立してC、N、またはOであり；
ここで、Y1、Y2、またはY3の１つ以下がＯであってよく；NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR21基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
R12aおよびR12bは、独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、-(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは、
【化４】
0005462784.tif 000575
であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 -(C1-C6)アルキル、もしくは-CH2OR7；または、
(b) 二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく；または
(c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、
【化５】
0005462784.tif 000576
Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rbは以下から選択され；
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環；または、
(b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの独立して選択されるR7基で置換され；
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して；
(a) -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、もしくは -フェニルであり、それぞれは非置換もしくは1もしくは2 つの-OH基で置換され；または、
(b) -H、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-SC(ハロ)3、-SCH(ハロ)2、-SCH2(ハロ) 、-CN、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、もしくは-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル、-(C1-C6) アルコキシ(C3-C8) シクロアルキル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-SO2(3-〜7- 員)へテロ環、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または- (C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、または-(C3-C8)シクロアルキルであり；
R21はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6) アルキル、
【化６】
0005462784.tif 000577
であり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q  は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化７】
0005462784.tif 000578
（式中、Xは O、S、N-CN、N-OH、または N-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキニル、または-フェニルであり；
R3はそれぞれ独立して；
(a) -Hもしくは-(C1-C6)アルキル；または
(b) 二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく；または
(c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、
【化８】
0005462784.tif 000579
Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され、
Rbは以下から選択され；
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環；または、
(b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの独立して選択されるR7基で置換され；
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、または-(C3-C8)シクロアルキルであり；
m は0、1、または2の整数であり；
Ar1は、
【化９】
0005462784.tif 000580
であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、
【化１０】
0005462784.tif 000581
であり；
R14は-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)アルキル、-SO2CF3、-SO2(C1-C6) アルキル、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCH(CH3)2、であり；
R14’は -H、-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、または-OCH2CH3であり；および
R8およびR9はそれぞれ独立して-H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、iso-プロピル、またはtert-ブチルである。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
XがOである、請求項１または２に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
R4がハロである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
R4がＦである、請求項４に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
R1がハロである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
R1がCl 、FまたはCF3である、請求項６に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
WがCであり、かつ破線が非存在である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
WがCであり、かつ破線が二重結合である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
WがNであり、R4が非存在であり、かつ破線が非存在である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ar1が、
【化１１】
0005462784.tif 000582
である、請求項１および３から１０のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式Ｉで表される化合物に対し、R20が-Hまたは-(C1-C6)アルキルから選択される、請求項１および３から１１のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式Ｉで表される化合物に対し、R20がHである、請求項１２に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式Ｉで表される化合物に対し、Ar2が、 
【化１３】
0005462784.tif 000583
である、請求項１、１２および１３のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式Ｉで表される化合物に対し、R14が-ハロ、-C(ハロ)3、-(C1-C6)アルキル、-OR7、-OC(ハロ)3、または-SO2C(ハロ)3から独立して選択される、請求項１４に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１６】
式Ｉで表される化合物に対し、ハロがFまたはClである、請求項１および３から１５のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１７】
式Ｉで表される化合物に対し、sまたはqが、1または2である、請求項１および３から１６のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１８】
式Ｉで表される化合物に対し、Ar2が、
【化１４】
0005462784.tif 000584
である、請求項１および３から１３のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項１９】
R8およびR9が-H、-ハロ、または-(C1-C6)アルキルから独立して選択される、請求項１８に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２０】
R8およびR9が-Hまたは-ハロであり、ハロはClまたはFである、請求項１９に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２１】
式Ｉで表される化合物に対し、Ar2が2-ピリジルまたはフェニルであり、sまたはqが1であり、R14置換基がAr2-置換基の4-位に位置する、請求項１および３から１７のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２２】
式Ｉで表される化合物に対し、Ar2が2-ピリジルまたはフェニルであり、sまたはqが2であり、R14置換基がAr2-置換基の3-および4-位に位置する、請求項１および３から１７のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２３】
mが0である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２４】
mが1である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２５】
R3が-(C1-C6)アルキルである、請求項２４に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２６】
R3が-CH3または-CH2CH3である、請求項２４に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２７】
R14が-CF3、-OCF3、-Clまたは-Fから選択される、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２８】
式ＩＩＩで表される化合物に対し、Ar2が、
【化１５】
0005462784.tif 000585
から選択される、請求項２から１１、２３および２４のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ar2が、
【化１６】
0005462784.tif 000586
または
【化２１】
0005462784.tif 000587
であり、式中、R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、iso-プロピルまたはtert-ブチルから選択される、請求項２から１０および２３から２８のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３０】
式ＩＩＩで表される化合物に対し、Ar1基の不斉炭素原子が(S)-配置：
【化２５】
0005462784.tif 000588
を有する、または
式ＩＩＩで表される化合物に対し、Ar1基の不斉炭素原子が(R)-配置：
【化２６】
0005462784.tif 000589
を有する、請求項２から１０および２３から２８のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３１】
下記式：
【化２７】
0005462784.tif 000590
式中、R1 は -Cl、-F、-CF3または-CH3であり;
R3 は-CH3または-CH2CH3であり;
R8 およびR9は独立して、-H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3 、iso-プロピルまたはtert-ブチルである、請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３２】
R8およびR9がそれぞれ独立して、-H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3または-OCF3である、請求項３１に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３３】
R1が-Fであり、R3が-CH3である、請求項３１または３２に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３４】
下記式：
【化２８】
0005462784.tif 000591
を有する、請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３５】
前記製薬的に許容される塩が、フマル酸塩である、請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３６】
下記式：
【化２９】
0005462784.tif 000592
を有する、請求項１に記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩、および製薬的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬用組成物。
【請求項３８】
請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩を含む、細胞内においてTRPV1の機能を阻害するための医薬用組成物。
【請求項３９】
動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSを治療または予防するための医薬の製造のための、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み入れられている、2007年4月27日に提出された米国仮出願第60/926,661 号、2007年5月11日に提出された米国仮出願第60/930,036 号、2007年6月21日に提出された米国仮出願第60/937,003 号および2007年7月27日に提出された米国仮出願第60/962,409号に対して優先権を請求する。
本発明は、式Ｉの化合物および製薬的に許容されるその誘導体、式Ｉの化合物の有効量を含む組成物、ならびに式Ｉの化合物の有効量をそれを必要とする動物に投与することを含む疼痛、UI、潰瘍、IBD、およびIBSなどの疾患を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医学的なアドバイスと治療を必要とする、最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自然治癒性(self-limited)であるが、慢性疼痛は３か月またはそれ以上の間持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、および全体的な生活の質において、重大な変化をもたらしうる（K.M. フォリー（Foley）、Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107頁（J.C. バネット（Bennett）およびF. プルム（Plum）編、第20版、1996年））。
さらに、慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかに分類されうる。侵害受容性疼痛としては、組織損傷誘発疼痛、および関節炎と関連したもの等の炎症性疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚過程によって維持される。疼痛過程に対するバニロイド受容体（ＶＲ１）（V. ディ・マルゾ（Di Marzo）ら、Current Opinion in Neurobiology 12:372-379頁（2002年））における活性に関する多数の証拠が存在する。
【０００３】
侵害受容性疼痛は従来、例えばアセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（diflusinal）、およびナプロキセン等の非オピオイド鎮痛薬；またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを含むオピオイド鎮痛薬の投与により対応されている（前掲）。上記の治療に加えて、治療が困難でありうる神経障害性疼痛は、抗てんかん剤（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（湿疹性神経痛後用）、および三環系抗うつ剤（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン）によっても治療されている。
尿失禁（「ＵＩ」）は、一般に膀胱排尿筋の不安定によって引き起こされる抑制できない排尿である。ＵＩは、医療背景(health care settings)および社会の大部分のいずれにおいても、あらゆる年齢およびあらゆる身体的健康レベルの人々に影響を及ぼす。生理的膀胱収縮は、主に膀胱平滑筋における神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘発刺激に起因する。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋過活動の制御に役立つ膀胱弛緩特性を有する薬剤の投与を含む。
ＵＩに対する既存の市販薬による治療は、すべてのクラスのＵＩ患者において完全な成功には至っておらず、重大な有害な副作用を伴わない治療は行われていない。
【０００４】
潰瘍の治療は通常、攻撃的因子の減少または阻害を含む。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤を使用して胃酸を中和することができる。しかしながら、制酸剤はアルカリ血症を引き起こし、悪心、頭痛、および脱力感をもたらしうる。また、制酸剤は、他の薬剤の血流への吸収を妨げ、下痢を引き起こしうる。
Ｈ2アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンも潰瘍の治療に使用されている。Ｈ2アンタゴニストは、胃および十二指腸内のヒスタミンおよび他のＨ2アゴニストによって誘発される胃酸および消化酵素分泌を減少させることによって潰瘍の治癒を促進する。しかしながら、Ｈ2アンタゴニストは、男性の乳房隆起やインポテンツ、および精神的変化（特に、高齢者の）、頭痛、眩暈、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、および発熱を引き起こしうる。
H+,K+-ATPase阻害剤、例えばオメプラゾールおよびランソプラゾールも潰瘍の治療に使用されている。H+,K+-ATPase阻害剤は、酸を分泌する胃によって使用される酵素の産生を抑制する。H+,K+-ATPase阻害剤と関係した副作用としては、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿活性の一時的上昇が挙げられる。
【０００５】
炎症性腸疾患(「IBD」)は、腸が炎症を起こす慢性疾患であり、しばしば反復する痙攣性の腹痛および下痢を引き起こす慢性疾患である。２種類のIBDとして、クローン病と潰瘍性大腸炎が挙げられる。
局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を含みうるクローン病は、腸壁の慢性炎症である。クローン病は、男女で同等に発生し、東欧系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の大部分の症例は、３０歳以前に発症し、大半は１４〜２４歳に発症する。この疾患は通常、腸壁の全層に影響を及ぼす。一般に、この疾患は小腸（回腸）および大腸の下部に影響を及ぼすが、消化管の一部にも発生しうる。
激しい腹痛および下痢は、クローン病と関連した副作用であり、抗コリン薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインによって緩和されうる。
【０００６】
クローン病は腸の閉塞を引き起こし、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の患部を除去するために外科手術が必要となりうる。しかしながらら、外科手術は、疾患を治癒させることがなく、腸が再結合されると炎症が再発する傾向がある。症例のほぼ半数においては、２度目の外科手術が必要である。The Merck Manual of Medical Information 528-530頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）。
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし、潰瘍が生じる慢性疾患であり、出血性下痢、激しい腹痛、および発熱の症状をもたらす。潰瘍性大腸炎は通常、１５〜３０歳で発症するが、一部の患者は最初の発作が５０〜７０歳に起こる。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は決して小腸に影響を及ぼさず、腸の全層に影響を及ぼすことはない。この疾患は通常、直腸およびＳ状結腸で開始し、最終的に部分的または完全に大腸を通じて広がる。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。
【０００７】
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を軽減し、かつ喪失された体液および栄養を補充するように指示される。抗コリン薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドが、軽度の下痢の治療に投与される。さらに強度の下痢には、高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキまたはコデインが投与される。
過敏性腸症候群(「IBS」)は、全胃腸管の運動性の疾患であり、腹痛、便秘、および／または下痢を引き起こす。IBSの女性患者は、男性患者の３倍である。IBSにおいては、ストレス、食事制限、薬剤、ホルモン、または刺激剤等の刺激が、胃腸管を異常に収縮させうる。IBSの症状の発現中、胃腸管の収縮はより強く、かつ頻繁になり、結果として小腸を通じて食物および糞便の急速な通過が生じ、しばしば下痢をもたらす。激しい腹痛は、大腸の強い収縮および大腸における疼痛受容体の感度上昇に起因する。
【０００８】
IBSの治療は、典型的に、IBS患者の食事の改善を含む。しばしば、IBS患者は、豆、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨される。低脂肪、高繊維食も一部のIBS患者に役立ちうる。定期的な身体運動も胃腸管の適切な機能を維持する助けになりうる。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬剤は、一般にIBSの治療に有効ではない。抗下痢薬、例えばジフェノキシレートおよびロペラミドは、下痢に役立つ。The Merck Manual of Medical Information 525-526頁（R. バーコウ（Berkow）編、1997年）
国際公開番号WO98/31677には、抗うつ剤として有用な環状アミン由来の芳香族アミンが記載されている。
国際公開番号WO01/027107には、ナトリウム／プロトン交換の阻害剤であるヘテロ環状化合物が記載されている。
国際公開番号WO99/37304には、Xa因子の阻害に有用な置換オキソアザへテロ環状化合物が記載されている。
【０００９】
アンソニー（Anthony）らの米国特許第6,248,756号および国際公開番号WO97/38665には、ファルネシルトランスフェラーゼ(Ftase)を阻害するピペリジン含有化合物が記載されている。
国際公開番号WO98/31669には、抗うつ剤として有用な環状アミン由来の芳香族アミンが記載されている。
国際公開番号WO97/28140には、5-HT1Db受容体アンタゴニストとして有用な1-(ピペラジン-1-イル)アリール(オキシ/アミノ)カルボニル-4-アリール-ピペリジン由来のピペリジン化合物が記載されている。
国際公開番号WO97/38665には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として有用なピペリジン含有化合物が記載されている。
ムース（Moos）らの米国特許第4,797,419号には、アセチルコリンの放出を促進し、老人性認知能力衰退の症状を治療するのに有用なウレア化合物が記載されている。
米国特許第5,891,889号には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として、および腫瘍遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化に有用な置換ピペリジン含有化合物が記載されている。
【００１０】
コック（Cook）らの米国特許第6,150,129号には、抗生物質として有用な二窒素へテロ環が記載されている。
ハビッチ（Habich）らの米国特許第5,529,998号には、抗菌物質として有用なベンゾオキサゾリル- およびベンゾチアゾリルオキサゾリジノンが記載されている。
国際公開番号WO01/57008には、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤として有用な2-ベンゾチアゾリルウレア誘導体が記載されている。
国際公開番号WO02/08221には、慢性および急性の疼痛状態、掻痒ならびに尿失禁の治療に有用なアリールピペラジン化合物が記載されている。
国際公開番号WO 00/59510には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なアミノピリミジンが記載されている。
キヨシ（Kiyoshi）らの日本出願番号11-199573号には、腸管神経系の神経5HT3 受容体アゴニストであり、消化管疾患および膵機能不全の治療に有用なベンゾチアゾール誘導体が記載されている。
【００１１】
レイナー（Rainer）らのドイツ出願第199 34 799号には、2連結の（ヘテロ）芳香族環化合物または3連結の（ヘテロ）芳香族化合物を含有するキラルスメクチック液晶混合物が記載されている。
M.チュ-モーヤー(M. Chu-Moyer)らによる、J. Med. Chem. 45:511-528頁(2002年) には、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なヘテロ環-置換型ピペラジノ-ピリミジンが記載されている。
B.G..ハドゥセ(B.G. Khadse)らによる、Bull. Haff. Instt. 1(3):27-32 頁(1975年) には、駆虫薬として有用な2-(N4置換型-N1-ピペラジニル)ピリド(3,2-d)チアゾール、および5-ニトロ-2-(N4-置換型-N1-ピペラジニル)ベンズチアゾールが記載されている。
米国特許出願公開番号US  2004/0186111 A1および国際公開番号WO 2004/058754 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号US 2006/0199824-A1および国際公開番号WO 2005/009987 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
米国特許出願公開番号US 2006/0128717 A1および国際公開番号WO 2005/009988 A1には、疼痛治療に有用な化合物が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、当該技術分野では、疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBSを治療または予防するために有用な新薬について、明らかな必要性が残されている。本出願の第２節におけるいずれの文献の引用も、このような文献が本出願に対する従来技術であることを承認したとは解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005462784.tif 000002
（式中、Xは O、S、N-CN、N-OH、または N-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、 -(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキニル、または-フェニルであり；
Ar1は、
【化２】
0005462784.tif 000003
であり；
Ar2は、
【化３】
0005462784.tif 000004
であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してC、N、またはOであり；
ここで、Y1、Y2、またはY3の１つ以下がＯであってよく；NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR21基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、-(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは、 
【００１４】
【化４】
0005462784.tif 000005
であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-CH2-OR7、-フェニル、または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-N(R20)2であり；
J は-OR20、-SR20、-N(R20)2、または -CNであり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2は-ハロではなく；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、CH2OR7、もしくは(C1-C6)アルキル、
(b) 二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換もしくは独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく；または 
(c) 二つのR3基は一緒になって-CH2-N(Ra)-CH2-架橋、
【化５】
0005462784.tif 000006
Ra は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rb は以下から選択され、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員)へテロ環；または、
(b) -フェニル、-(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)-フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは 1、2もしくは3つの独立して選択されるR7基で置換され；
Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C4)アルキルから選択され；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、
(a) -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、もしくは -フェニルであり、それぞれは非置換もしくは1もしくは2 つの-OH基で置換され、または
(b) -H、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-SC(ハロ)3、-SCH(ハロ)2、-SCH2(ハロ) 、-CN、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、もしくは-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル、-(C1-C6) アルコキシ(C3-C8) シクロアルキル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、SO2(3-〜7- 員)へテロ環、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、または-(C3-C8)シクロアルキルであり；
R21はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6) アルキル、
【化６】
0005462784.tif 000007
であり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり、
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり、
q  は0、1、2、3、または4の整数であり、
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり、
t は0、1、2、または3の整数であり、および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
【００１５】
式Ｉの化合物はTRPV1受容体に対し強力な作用を有し、pH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示す。
式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体は、動物の、痛み、UI、潰瘍、IBD、またはIBS（それぞれが「疾患」である）の治療または予防 に有用である。
本発明は有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体もしくは賦形剤からなる組成物にも関する。本組成物は、動物において、「疾患」の治療または予防に有効である。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することからなる、「疾患」の治療方法に関する。
【００１６】
本発明はさらに、「疾患」の治療および／または予防のための医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、それを必要とする動物に投与することからなる「疾患」を予防するための方法に関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることからなる、細胞内において一過性受容体潜在的バニロイド １（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）（以前はバニロイド受容体1（Vaniloid Receptor 1）またはVR1として知られていた “TRPV１”）の機能を阻害する方法にも関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、および製薬的に許容される担体もしくは賦形剤を混合する工程からなる、組成物の調製にも関する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるその誘導体の有効量を含有する容器からなるキットにも関する。
【００１７】
式Ｉの好ましい化合物は、式ＩＩ：
【化７】
0005462784.tif 000008
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同様であり、
Qは、
【化８】
0005462784.tif 000009
であり；
Z1は-OH、-SH、-N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、まはた-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-H、-CH3、または-CH2-OR7であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、である。
【００１８】
式ＩＩの化合物はpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し非常に強力な作用を有し、良好なバイオアベイラビリティを有し、および良好な治療指数を有する。
【００１９】
式ＩＩの好ましい化合物は、式ＩＩＩ：
【化９】
0005462784.tif 000010
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同様であり、
Ar1は、
【化１０】
0005462784.tif 000011
であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、
【化１１】
0005462784.tif 000012
であり；
R14は-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)アルキル、-SO2CF3、-SO2(C1-C6) アルキル、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCH(CH3)2であり、好ましくは、 -CF3、-OCF3、-Cl、または-Fであり；
R14’は -H、-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3、または-OCH2CH3であり；および
R8およびR9はそれぞれ独立して-H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、iso-プロピル、またはtert-ブチルである。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、である。
【００２０】
式ＩＩＩの化合物は、pH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し極めて強力な作用を有し、優れたバイオアベイラビリティを有し、高い治療指数を有し、および痛みの治療に対し動物において大いに有効であると考えられる。
本発明は、本発明の限定されない実施形態を例示することを目的としている、以下の詳細な記載や実施例を参照することによってより完全に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】異なるアゴニスト溶液で処理した、96-ウェルプレート (アゴニストプレート)。  示された通り、異なる硫酸(H2SO4)濃度(示された通り15.0 mMからto 18 mMまでの)で処理した、７種類の硫酸溶液、またはアゴニスト溶液をpHアッセイに利用した。A列のウェルでは、計量したバッファーのみ使用された。アゴニスト溶液を１：４で希釈した後の、各列のウェル中の硫酸の最終濃度を、各列の丸括弧内に示す。
【図２】TRPV1/CHO細胞におけるCa2+反応依存的なpH。Fura-2 AM蛍光発光によって測定された、TRPV1/CHO細胞へのCa2+流入を、各長方形領域内のグラフに示す。そのグラフは、アゴニスト溶液の滴下開始からの時間の蛍光強度を表している。  各長方形領域は、１つの96-ウェルプレート内で実施された１つの実験を表している。各列は、同じ最終硫酸濃度で実施された６つの実験を表している；最終硫酸濃度は左に示されている。実際のpH値は、実験後に測定され、グラフの上部に示されている。アンタゴニストは、細胞培地に加えなかった。3.2および3.3 mMの最終硫酸濃度は、適当な反応をもたらし、続くアッセイ用に選抜された。それらの最終硫酸濃度は、16.0 mMまたは16.5 mMのそれぞれの硫酸濃度で処理したアゴニスト溶液の1:4希釈により得られた。(図 １参照).
【図３】(A) ２種の硫酸濃度で処理した96-ウェルプレート。カラム１から６中のウェルは最終硫酸濃度を示した；カラム７から１２中のウェルは異なる最終硫酸濃度を示した。その最終硫酸濃度は、それぞれX mMおよび(X + 0.5) mMの硫酸濃度で処理した２種のアゴニスト溶液の1:4希釈によって得られた。プロトコール２のセクション２に記載された実験では、  Xは16 mM であると定めされた。 (B)異なる試験化合物、またはアンタゴニストのnMで示される濃度で処理した96-ウェルプレート。96-ウェルプレートにつき、一種類のみの試験化合物を 用いた。２種の硫酸濃度を使用してから（カラム１から６対カラム７から１２）、試験化合物濃度およびアゴニスト溶液の各組み合わせに対し、７つのウェルを試験した（例えば、試験化合物濃度0.977 nMおよび硫酸溶液X mMで処理したアゴニスト溶液に対して、ウェルA1、B1、C1、E1、F1、G1、およびH1を試験した）。最大Ca2+反応を測定するために、D列のウェルにアンタゴニストを入れなかった。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
５．１  式Ｉの化合物
本発明は、式Ｉ：
【化１２】
0005462784.tif 000013
（式中、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同様である）で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体を包含する。
【００２３】
式Ｉのいくつかの実施形態を以下に示す。
一実施形態において、式Ｉの化合物は製薬的に許容されるその誘導体である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、それらの誘導体が製薬的に許容される塩である式Ｉの化合物である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、製薬的に許容される塩である式Ｉの化合物である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基である。
他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基である。
他の実施形態において、Ar1はピラジニル基である。
他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基である。
他の実施形態において、WはCである。
他の実施形態において、WはNである。
他の実施形態において、XはOである。
他の実施形態において、XはSである。
他の実施形態において、XはN-CNである。
他の実施形態において、XはN-OHである。
他の実施形態において、XはN-OR10である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾイミダゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾオキサゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１３】
0005462784.tif 000014
である。
【００２４】
他の実施形態において、Ar2は
【化１４】
0005462784.tif 000015
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１５】
0005462784.tif 000016
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１６】
0005462784.tif 000017
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１７】
0005462784.tif 000018
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１８】
0005462784.tif 000019
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１９】
0005462784.tif 000020
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化２０】
0005462784.tif 000021
である。
【００２５】
他の実施形態において、nまたはpは1である。
他の実施形態において、nまたはpは2である。
他の実施形態において、nは3である。
他の実施形態において、mは2である。
他の実施形態において、R3はそれぞれ独立して-Hまたは(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
【００２６】
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2または3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
【００２７】
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換であり、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。
【００２８】
他の実施形態において、二つのR3基は-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋 (B1)、
【化２１】
0005462784.tif 000022
を形成する。
式中、Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rbは、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員) へテロ環、または
(b) -フェニル -(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)- フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれが非置換もしくは独立して選択される1、2または3 つの R7基で置換され；および
Rc は-H または-(C1-C4) アルキルからそれぞれ独立して選択され；
他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
【００２９】
他の実施形態において、二つのR3基は次の構造：
【化２２】
0005462784.tif 000023
のうち、一つのビシクロ基を形成する。
他の実施形態において、mは1である。
他の実施形態において、mは0である。
他の実施形態において、sまたはqは0である。
他の実施形態において、sまたはqは1である。
他の実施形態において、sまたはqは2である。
他の実施形態において、R1は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロである。
他の実施形態において、R1は-Clである。
他の実施形態において、R1は-Fである。
他の実施形態において、R1は-CH3である。
他の実施形態において、R1は-NO2である。
他の実施形態において、R1は-CNである。
他の実施形態において、R1は-OHである。
他の実施形態において、R1は-OCH3である。
他の実施形態において、R1は-NH2である。
他の実施形態において、R1は-C(ハロ)3である。
他の実施形態において、R1は-CF3である。
他の実施形態において、R1は-CH(ハロ)2である。
他の実施形態において、R1は-CH2(ハロ)である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1である。
他の実施形態において、Ar1はピラジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、nおよびp が1であるとき、R2はQでなければならない。
【００３０】
他の実施形態において、Qは、
【化２３】
0005462784.tif 000024
である。
他の実施形態において、Qは、
【化２４】
0005462784.tif 000025
である。
他の実施形態において、Qは、
【化２５】
0005462784.tif 000026
である。
他の実施形態において、Qは、
【化２６】
0005462784.tif 000027
である。
【００３１】
他の実施形態において、Qは、
【化２７】
0005462784.tif 000028
である。
他の実施形態において、Qは、
【化２８】
0005462784.tif 000029
である。
他の実施形態において、Qは、
【化２９】
0005462784.tif 000030
である。
【００３２】
他の実施形態において、Qは、
【化３０】
0005462784.tif 000031
である。
他の実施形態において、Qは、
【化３１】
0005462784.tif 000032
である。
他の実施形態において、Qは、
【化３２】
0005462784.tif 000033
である。
【００３３】
他の実施形態において、Qは、
【化３３】
0005462784.tif 000034
である。
他の実施形態において、Qは、
【化３４】
0005462784.tif 000035
である。
他の実施形態において、Qは、
【化３５】
0005462784.tif 000036
である。
【００３４】
他の実施形態において、Qは、
【化３６】
0005462784.tif 000037
である。
他の実施形態において、Qは、
【化３７】
0005462784.tif 000038
である。
他の実施形態において、Qは、
【化３８】
0005462784.tif 000039
である。
【００３５】
他の実施形態において、Jは-OR20、-SR20または-N(R20)2である。
他の実施形態において、Jは-OR20である。
他の実施形態において、Jは-OHである。
他の実施形態において、Jは-CNである。
他の実施形態において、Z1は-Hである。
他の実施形態において、Z1は-OHである。
他の実施形態において、Z1は-OCH3である。
他の実施形態において、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Z2は-CH2-OR7である。
他の実施形態において、Z2は-CH2OHである。
他の実施形態において、Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、または-ハロである。
他の実施形態において、Z2は-Hである。
他の実施形態において、Z2は-CH3である。
他の実施形態において、Z3は-Hである。
他の実施形態において、Z3は-CH3である。
他の実施形態において、Z4は-Hである。
他の実施形態において、Z4は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、Z4は-N(R20)2である。
他の実施形態において、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、Z4は-OHである。
【００３６】
他の実施形態において、Qは、
【化３９】
0005462784.tif 000040
である。
他の実施形態において、Qは、
【化４０】
0005462784.tif 000041
である。
他の実施形態において、Qは、
【化４１】
0005462784.tif 000042
である。
【００３７】
他の実施形態において、Qは、
【化４２】
0005462784.tif 000043
である。
他の実施形態において、Qは、
【化４３】
0005462784.tif 000044
である。
他の実施形態において、Qは、
【化４４】
0005462784.tif 000045
である。
他の実施形態において、Qは、
【化４５】
0005462784.tif 000046
である。
他の実施形態において、Qは、
【化４６】
0005462784.tif 000047
である。
【００３８】
他の実施形態において、mは1であり、R3は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、mは1であり、R3は-CH3である。
他の実施形態において、mは0である。
他の実施形態において、R4は-OHである。
他の実施形態において、R4は-OCF3である。
他の実施形態において、R4は-ハロである。
他の実施形態において、R4は-Fである。
他の実施形態において、R4は-Clである。
他の実施形態において、R4は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R4は-CH3である。
他の実施形態において、R4は-CH2OHである。
他の実施形態において、R4は-CH2Clである。
他の実施形態において、R4は-CH2Brである。
他の実施形態において、R4は-CH2Iである。
他の実施形態において、R4は-CH2Fである。
他の実施形態において、R4は-CH(ハロ)2である。
他の実施形態において、R4は-CF3である。
他の実施形態において、R4は-NO2である。
他の実施形態において、R4は-OR10である。
他の実施形態において、R4は-SR10である。
他の実施形態において、R4は-C(O)R10である。
他の実施形態において、R4は-COOHである。
他の実施形態において、R4は-C(O)Hである。
他の実施形態において、R4は-COOR10である。
他の実施形態において、R4は-OC(O)R10である。
他の実施形態において、R4は-SO2R10である。
他の実施形態において、R4は-OC(O)NHR10である。
他の実施形態において、R4は-NHC(O)R13である。
他の実施形態において、R4は-CON(R13)2である。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-Hである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベンゾオキサゾリル基であり、R8およびR9の少なくとも一方は-Hである。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベンゾオキサゾリル基であり、R8およびR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベンゾオキサゾリル基であり、R8およびR9の少なくとも一方は-ハロである。
【００３９】
他の実施形態において、Ar2は、
【化４７】
0005462784.tif 000048
であり、sは1 であり、R14は-(C1-C6)アルキル、 -ハロ、 -C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、Ar2は、
【化４８】
0005462784.tif 000049
であり、sは2 であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、 -ハロ、 -C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
【００４０】
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化４９】
0005462784.tif 000050
であり、Jは-OR20である。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５０】
0005462784.tif 000051
であり、Jは-OR20であり、 Z1は-OR7である。
【００４１】
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５１】
0005462784.tif 000052
であり、Jは-OR20であり、 Z1は-CH2OR7である。
【００４２】
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５２】
0005462784.tif 000053
であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５３】
0005462784.tif 000054
であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５４】
0005462784.tif 000055
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
【００４３】
他の実施形態において、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５５】
0005462784.tif 000056
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５６】
0005462784.tif 000057
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５７】
0005462784.tif 000058
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
【００４４】
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５８】
0005462784.tif 000059
であり、Jは-OR20である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化５９】
0005462784.tif 000060
であり、Jは-OR20であり、Z1はOR7である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化６０】
0005462784.tif 000061
であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは
【化６１】
0005462784.tif 000062
であり、Z4は-OR20である。
【００４５】
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化６２】
0005462784.tif 000063
であり、Jは-OR20である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化６３】
0005462784.tif 000064
であり、Jは-OR20であり、Z1は-OR7である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化６４】
0005462784.tif 000065
であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは
【化６５】
0005462784.tif 000066
であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化６６】
0005462784.tif 000067
であり、Jは-OHである。
【００４６】
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化６７】
0005462784.tif 000068
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化６８】
0005462784.tif 000069
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化６９】
0005462784.tif 000070
であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７０】
0005462784.tif 000071
であり、Jは-OR20であり、Z1は-OR7である。
【００４７】
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７１】
0005462784.tif 000072
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７２】
0005462784.tif 000073
であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７３】
0005462784.tif 000074
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７４】
0005462784.tif 000075
であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７５】
0005462784.tif 000076
であり、Jは-OR20であり、Z1は-OR7である。
【００４８】
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７６】
0005462784.tif 000077
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７７】
0005462784.tif 000078
であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、,nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７８】
0005462784.tif 000079
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化７９】
0005462784.tif 000080
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
【００４９】
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８０】
0005462784.tif 000081
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８１】
0005462784.tif 000082
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８２】
0005462784.tif 000083
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８３】
0005462784.tif 000084
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
【００５０】
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８４】
0005462784.tif 000085
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８５】
0005462784.tif 000086
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はフェニルであり、sは0または1である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８６】
0005462784.tif 000087
であり、Jは-OHであり、Z1は- CH2OHであり、Ar2はフェニルであり、sは0または1である。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８７】
0005462784.tif 000088
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はフェニルであり、sは2である。
【００５１】
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８８】
0005462784.tif 000089
であり、Jは-OHであり、Z1は- CH2OHであり、Ar2はフェニルであり、sは2である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化８９】
0005462784.tif 000090
であり、Jは-OR20である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９０】
0005462784.tif 000091
であり、Jは-OR20であり、Z1はOR7である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９１】
0005462784.tif 000092
であり、Jは-OR20であり、Z1は-CH2OR7である。
【００５２】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９２】
0005462784.tif 000093
であり、Z4は-OR20である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９３】
0005462784.tif 000094
であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９４】
0005462784.tif 000095
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９５】
0005462784.tif 000096
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
【００５３】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９６】
0005462784.tif 000097
であり、Jは-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９７】
0005462784.tif 000098
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、nまたはpは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９８】
0005462784.tif 000099
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化９９】
0005462784.tif 000100
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
【００５４】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１００】
0005462784.tif 000101
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１０１】
0005462784.tif 000102
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１０２】
0005462784.tif 000103
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
【００５５】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、Qは、
【化１０３】
0005462784.tif 000104
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、Qは、
【化１０４】
0005462784.tif 000105
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１０５】
0005462784.tif 000106
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１０６】
0005462784.tif 000107
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
【００５６】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１０７】
0005462784.tif 000108
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はフェニル基であり、sは0または1であり、R14は-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7または-SO2C(ハロ)3であり、好ましくは、-F、-Cl、-CF3、または-OCF3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１０８】
0005462784.tif 000109
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はフェニル基であり、sは0または1であり、R14は-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7または-SO2C(ハロ)3であり、好ましくは、-F、-Cl、-CF3または-OCF3である。
【００５７】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１０９】
0005462784.tif 000110
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Ar2はフェニル基であり、sは2であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7または-SO2C(ハロ)3であり、好ましくは、-F、-Cl、-CF3または-OCF3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1はピリジル基であり、nは1であり、R2はQであり、Qは、
【化１１０】
0005462784.tif 000111
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Ar2はフェニル基であり、sは2であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7または-SO2C(ハロ)3であり、好ましくは、-F、-Cl、-CF3または-OCF3である。
他の実施形態において、Qは
【化１１１】
0005462784.tif 000112
であり、式Ｉの化合物はラセミである。
他の実施形態において、Qは
【化１１２】
0005462784.tif 000113
であり、Rの光学異性体の% eeは60%より大きい。
【００５８】
他の実施形態において、Qは
【化１１３】
0005462784.tif 000114
であり、Rの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１１４】
0005462784.tif 000115
であり、Rの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１１５】
0005462784.tif 000116
であり、Rの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１１６】
0005462784.tif 000117
であり、Rの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１１７】
0005462784.tif 000118
であり、Sの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１１８】
0005462784.tif 000119
であり、Sの光学異性体の% eeは70%より大きい。
【００５９】
他の実施形態において、Qは
【化１１９】
0005462784.tif 000120
であり、Sの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１２０】
0005462784.tif 000121
であり、Sの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１２１】
0005462784.tif 000122
であり、Sの光学異性体の% eeは99%より大きい。
【００６０】
他の実施形態において、本発明は式Ｉ．４： 
【化１２２】
0005462784.tif 000123
（式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキニル、または-フェニルであり；
Ar1は、
【化１２３】
0005462784.tif 000124
であり；
Ar2は、
【化１２４】
0005462784.tif 000125
であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してC、N、またはOであり；
ここで、Y1、Y2、またはY3の１つ以下がＯであってよく；NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR21基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、 -(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
【００６１】
Qは
【化１２５】
0005462784.tif 000126
であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-N(R20)2であり；
J は-OR20、-SR20、または-N(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2は-ハロではなく；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 (C1-C6)アルキル、または二つのR3基が、以下の構造： 
【化１２６】
0005462784.tif 000127
のうち、一つのビシクロ基を形成し；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、 -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、-フェニル、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、- N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、または-(C1-C6)アルキルであり；
R21はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6) アルキル、
【化１２７】
0005462784.tif 000128
であり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q  は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容される塩を包含する。
【００６２】
式Ｉ．４に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、または=N-OR20である。
式Ｉ．４に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、または=N-OR20である。
他の実施形態において、本発明は式Ｉ．３： 
【化１２８】
0005462784.tif 000129
（式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキニル、または-フェニルであり；
Ar1は、
【化１２９】
0005462784.tif 000130
であり；
Ar2は、
【化１３０】
0005462784.tif 000131
であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してC、またはNであり；
ここで、NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR21基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=C(C1-C5)アルキル、=C(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、 -(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2は独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは、
【化１３１】
0005462784.tif 000132
であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-NR20であり；
J は-OR20、-SR20、または-N(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2は-ハロではなく；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 (C1-C6)アルキル、または二つのR3基が、次の構造：
【００６３】
【化１３２】
0005462784.tif 000133
のうち、一つのビシクロ基を形成し；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、 -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、-フェニル、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、- N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、または-(C1-C6)アルキルであり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは 1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q  は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容される塩を包含する。
【００６４】
式Ｉ．３に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、または=N-OR20である。
式Ｉ．３に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、または=N-OR20である。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ．２： 
【化１３３】
0005462784.tif 000134
（式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキニル、または-フェニルであり；
Ar1は、
【化１３４】
0005462784.tif 000135
であり；
Ar2は、
【化１３５】
0005462784.tif 000136
であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してCまたはNであり；
ここで、NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR20基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=C(C1-C5)アルキル、=C(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、 -(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
【００６５】
Qは、
【化１３６】
0005462784.tif 000137
であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-NR20であり；
J は-OR20、-SR20、または-N(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2は-ハロではない。
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 (C1-C6)アルキル、または二つのR3基が、次の構造：
【化１３７】
0005462784.tif 000138
のうち、一つのビシクロ基を形成し； 
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、 -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、-フェニル、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、 -N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、- N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、-(C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、または-(C1-C6)アルキルであり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは 1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q  は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容される塩を包含する。
【００６６】
Ｉ．２に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、または=N-OR20である。
Ｉ．２に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、または=N-OR20である。
他の実施形態において、本発明は式Ｉ．１：
【化１３８】
0005462784.tif 000139
（式中、XはO、S、N-CN、N-OH、またはN-OR10であり；
WはNまたはCであり；
破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合の存在を表すとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、 -OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、 -C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-S(O)2R10、または -NO2であり；
R10は-(C1-C4)アルキルであり；
R13はそれぞれ独立して-H、 -(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルケニル、-(C1-C4)アルキニル、または-フェニルであり；
Ar1は、
【化１３９】
0005462784.tif 000140
であり；
Ar2は、
【化１４０】
0005462784.tif 000141
であり；
cは0、1、または2の整数であり；
Y1、Y2、およびY3 は独立してC、またはNであり；
ここで、NであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Nは１個のR20基に結合しており；およびCであるY1、Y2、および Y3のそれぞれに対し、Cは２個のR20基に結合しており；ただし、全てのY1、Y2、および Y3に置換した(C1-C6)アルキル基は、合計二つ以下であることを条件とし；
R12a およびR12bは独立して-Hまたは -(C1-C6)アルキルであり；
Eは=O、=S、=C(C1-C5)アルキル、=C(C1-C5)アルケニル、-NH(C1-C6)アルキルまたは =N-OR20であり；
R1は-H、-ハロ、 -(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、 -CH(ハロ)2、 -CH2(ハロ)、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、 または-OCH2(ハロ)であり；
R2はそれぞれ独立して、
(a) -ハロ、-OH、-O(C1-C4)アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-フェニル、または
(b) 式Qの基であり、
Qは、
【化１４１】
0005462784.tif 000142
であり；
Z1は-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R20)2、または-ハロであり；
Z2は-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-フェニル、または-ハロであり；
Z3はそれぞれ独立して-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、または-フェニルであり；
Z4は-H、-OH、-OR20、-(C1-C6)アルキル、または-NR20であり；
J は-OR20、-SR20、または-N(R20)2であり；
ただし、少なくとも一つのR2基は式Qの基であり、かつZ1が -OR7または-SR7のとき、Z2は-ハロではなく；
R3はそれぞれ独立して、
(a) -H、 (C1-C6)アルキル、または二つのR3基が、次の構造： 
【化１４２】
0005462784.tif 000143
のうち、一つのビシクロ基を形成し；
R7はそれぞれ独立して -H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-N(R20)2、または-CON(R20)2であり；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、 -(C1-C6) アルキル、-(C2-C6) アルケニル、-(C2-C6) アルキニル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(C5-C8) シクロアルケニル、-フェニル、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-OC(ハロ)3、-OCH(ハロ)2、-OCH2(ハロ) 、-O-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、または-S(O)2R7であり；
R11はそれぞれ独立して-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、または-OC(O)OR7であり；
R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ) 、-(3- 〜7-員)へテロ環、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)ハロアルケニル、-(C2-C6)ハロアルキニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル、-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル、-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルケニル、-(C1-C6) アルコキシ(C2-C6) アルキニル、-CN、-OH、-ハロ、-OC(ハロ)3、-N3、-NO2、-CH=NR7、- N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-O(CH2)bOR7、-O(CH2)bSR7、-O(CH2)bN(R7)2、-N(R7)(CH2)bOR7、-N(R7)(CH2)bSR7、-N(R7)(CH2)bN(R7)2、-N(R7)COR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-SO2C(ハロ)3、-CON(R7)2、-(C1-C5)アルキル-C=NOR7、-(C1-C5)アルキル-C(O)-N(R7)2、-(C1-C6)アルキル-NHSO2N(R7)2、または-(C1-C6) アルキル-C(=NH)-N(R7)2であり；
R20はそれぞれ独立して-H、または-(C1-C6)アルキルであり；
ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり；
nは1、2、または3の整数であり；
p は1 または2の整数であり；
bはそれぞれ独立して1または2の整数であり；
q  は0、1、2、3、または4の整数であり；
r は0、1、2、3、4、5、または6の整数であり；
s は0、1、2、3、4、または5の整数であり；
t は0、1、2、または3の整数であり；および
m は0、1、または2の整数である。）
で示される化合物、または製薬的に許容される塩を包含する。
【００６７】
式Ｉ．１に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、=CH(C1-C5)アルキル、=CH(C1-C5)アルケニル、または=N-OR20である。
式Ｉ．１に関する他の実施形態において、Eは=O、=S、または=N-OR20である。
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化１４３】
0005462784.tif 000144
【化１４４】
0005462784.tif 000145
であり、
興味のある他の化合物は、
【化１４５】
0005462784.tif 000146
【化１４６】
0005462784.tif 000147
である。
【００６８】
化合物の水溶解度は、しばしば好ましい特性を示す。例えば、化合物の水溶解度は、動物に対して化合物を投与されうる様々な投薬形態に、より簡単に製剤化することを可能にする。化合物が血中において十分に溶解しないとき、血中で析出するかもしれないため、おそらく薬物に対する動物の曝露が投薬量に一致しない。水溶解度は、化合物が動物の血中で析出しない可能性を増大させ、およびターゲット部位での化合物の曝露を予測する可能性を増大させる。
式Ｉの化合物は、水溶液中で高い溶解性を示す。例えば、  pH 6.8またはpH 1.2のどちらかで、化合物200は水溶液中で不溶性、すなわち、0.1μM以下の水溶解度である。その一方、式Ｉの化合物F2、E6、F6、およびG2のpH 6.8での水溶解度は、μMにして、それぞれ3.0、9.0、9.2、および38.2である。式Ｉの化合物F2、E6、F6、およびG2のpH 1.2での水溶解度は、1.2μMにして、それぞれ1.0、27.2、>50および>50である。さらに、式Ｉの化合物G6、H6、J2、およびZ1のそれぞれのpH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶解度は、50μM以上である。次の化合物203、207、200、および208は、pH 6.8で水不溶解性である。次の化合物はpH 6.8でかなり低い水溶解性である。209、210、211、212、213、214、および215はμMにして、それぞれ1.0、0.4、0.4、1.9、0.8、1.8、および0.6の非常に低い水溶解度を有する。化合物209、210、211、212、213、214および215のpH 1.2での水溶解度は、μMにして、それぞれ9.3、2.0、1.3、10.3、39.6、>50 および9.6である。その一方、式Ｉの化合物N1、F1、C1、Y3、およびU3のpH 6.8での水溶解度は、μMにして、それぞれ28.0、22.6、15.7、17.4、および26.4である。pH 1.2では、式Ｉの化合物N1、F1、C1、Y3、およびU3はすべて50μM以上の水溶解度を有する。次の式Ｉの化合物H1、N6、Z1、S1、E2、および U1それぞれの、pH 6.8またはpH 1.2のどちらかの水溶解度は50μM以上である。
【００６９】
５．２  式ＩＩの化合物
式Ｉの好ましい化合物は、式ＩＩ：
【化１４７】
0005462784.tif 000148
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義であり；
Qは、
【化１４８】
0005462784.tif 000149
であり；
Z1は-OH、-SH、-N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-H、-CH3、または-CH2-OR7であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、である。
【００７０】
水溶液における高い溶解性に加えて、式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を投与された動物において副作用がそれほどひどくない、という理由で好ましい（例えば、中枢神経系副作用の弱化または除去）。例えば、式ＩＩの化合物を投与された動物において、筋弛緩が弱化するかまたはなくなる。式ＩＩの化合物を投与された動物において、鎮静状態が弱化するかまたはなくなる。式ＩＩの化合物を投与された動物において、運動失調が弱化するかまたはなくなる。式ＩＩの化合物を投与された動物において、扁平体位が弱化するかまたはなくなる。式ＩＩの化合物を投与された動物において、振戦が弱化するかまたはなくなる。化合物がそれほどひどくない副作用を誘発すると、治療指数（有効量と副作用を引き起こす投与量との差である。）が増加する。治療指数は、動物へ投与される化合物の安全性の尺度である。治療指数が大きいほど、化合物がより安全性である。
式ＩＩの化合物は、優れた薬物動態の特性を有する。特に、動物における式ＩＩの化合物の血漿中濃度は、投与量に比例している。それゆえ、動物の血漿における化合物の量は、動物に投与された化合物の投与量に従ってより容易に制御されうる。さらに、式ＩＩの化合物の動物の血漿中濃度は、与えられた投与量に対して、より大きく、より迅速に到達される。例えば、化合物200は、投与3.1時間後に最大血漿中濃度に到達する。 その一方、式ＩＩの化合物Z1は投与2.5時間後に最大血漿中濃度に到達し、その最大血漿中濃度は化合物200のその最大値より2.5倍大きい。 さらに、式ＩＩの化合物R6は投与1.85時間後に最大血漿中濃度に到達し、その最大血漿中濃度は化合物200のその最大値より5.3倍大きい。  式ＩＩの化合物Z1およびR6のそれぞれに対し、最大24時間までの最大血漿中濃度は、化合物200と比較したときのそれ対して常に大きい。
【００７１】
化合物R6は、次の構造：
【化１４９】
0005462784.tif 000150
を有する。
式ＩＩの化合物は、高い治療指数を有するという理由でも好ましい。治療指数は、疾患の治療に効果的な化合物の量と、副作用を引き起こす同一化合物の量との差である。
【００７２】
式ＩＩの他の実施形態を以下に示す。
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、製薬的に許容されるその誘導体である。
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、それらの誘導体が、製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、製薬的に許容される式ＩＩの化合物の塩である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基である。
他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基である。
他の実施形態において、Ar1はピラジニル基である。
他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基である。
他の実施形態において、WはCである。
他の実施形態において、WはNである。
他の実施形態において、XはOである。
他の実施形態において、XはSである。
他の実施形態において、XはN-CNである。
他の実施形態において、XはN-OHである。
他の実施形態において、XはN-OR10である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾイミダゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基である。
他の実施形態において、Ar2はベンゾオキサゾリル基である。
【００７３】
他の実施形態において、Ar2は
【化１５０】
0005462784.tif 000151
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１５１】
0005462784.tif 000152
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１５２】
0005462784.tif 000153
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１５３】
0005462784.tif 000154
である。
他の実施形態において、Ar2は
【化１５４】
0005462784.tif 000155
である。
【００７４】
他の実施形態において、nまたはpは1である。
他の実施形態において、nまたはpは2である。
他の実施形態において、nは3である。
他の実施形態において、mは2である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、(C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、(C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって (C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2または3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
【００７５】
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または一つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または1つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換であり、ピペリジン環、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。
【００７６】
他の実施形態において、二つのR3基は-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋 (B1)、
【化１５５】
0005462784.tif 000156
を形成する。
式中、Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rbは、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員) へテロ環、または
(b) -フェニル -(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)- フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれが非置換もしくは独立して選択される1、2または3 つの R7基で置換され；および
Rc は-H または-(C1-C4) アルキルからそれぞれ独立して選択され；
他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋は、ピペリジン環、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
【００７７】
他の実施形態において、二つのR3基は次の構造：
【化１５６】
0005462784.tif 000157
のうち、一つのビシクロ基を形成する。
他の実施形態において、mは1である。
他の実施形態において、mは0である。
他の実施形態において、sまたはqは0である。
他の実施形態において、sまたはqは1である。
他の実施形態において、sまたはqは2である。
他の実施形態において、R1は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロである。
他の実施形態において、R1は-Clである。
他の実施形態において、R1は-Fである。
他の実施形態において、R1は-CH3である。
他の実施形態において、R1は-NO2である。
他の実施形態において、R1は-CNである。
他の実施形態において、R1は-OHである。
他の実施形態において、R1は-OCH3である。
他の実施形態において、R1は-NH2である。
他の実施形態において、R1は-C(ハロ)3である。
他の実施形態において、R1は-CF3である。
他の実施形態において、R1は-CH(ハロ)2である。
他の実施形態において、R1は-CH2(ハロ)である。
他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、nは1である。
他の実施形態において、Ar1はピラジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基であり、pは1である。
他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基であり、pは1である。
【００７８】
他の実施形態において、Qは
【化１５７】
0005462784.tif 000158
である。
他の実施形態において、Jは-OR20である。
他の実施形態において、Jは-OHである。
他の実施形態において、Z1は-OR7である。
他の実施形態において、Z1は-OHである。
他の実施形態において、Z1は- CH2-OR7である。
他の実施形態において、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Z2は-CH2-OR7である。
他の実施形態において、Z2は-CH2OHである。
他の実施形態において、Z2は-Hまたは-CH3である。
他の実施形態において、Z2は-Hである。
他の実施形態において、Z2は-CH3である。
他の実施形態において、Z3は-Hである。
他の実施形態において、Z3は-CH3である
他の実施形態において、mは1であり、R3は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、mは1であり、R3は-CH3である。
他の実施形態において、R4は-OHである。
他の実施形態において、R4は-OCF3である。
他の実施形態において、R4は-ハロである。
他の実施形態において、R4は-Fである。
他の実施形態において、R4は-Clである。
他の実施形態において、R4は-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R4は-CH3である。
他の実施形態において、R4は-CH2OHである。
他の実施形態において、R4は-CH2Clである。
他の実施形態において、R4は-CH2Brである。
他の実施形態において、R4は-CH2Iである。
他の実施形態において、R4は-CH2Fである。
他の実施形態において、R4は-CH(ハロ)2である。
他の実施形態において、R4は-CF3である。
他の実施形態において、R4は-NO2である。
他の実施形態において、R4は-OR10である。
他の実施形態において、R4は-SR10である。
他の実施形態において、R4は-C(O)R10である。
他の実施形態において、R4は-COOHである。
他の実施形態において、R4は-C(O)Hである。
他の実施形態において、R4は-COOR10である。
他の実施形態において、R4は-OC(O)R10である。
他の実施形態において、R4は-SO2R10である。
他の実施形態において、R4は-OC(O)NHR10である。
他の実施形態において、R4は-NHC(O)R13である。
他の実施形態において、R4は-CON(R13)2である。
【００７９】
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-Hまたは-(C3-C6)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキルまたは-(C3-C6)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-Hである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ-(C1-C6)シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベンゾオキサゾリル基であり、R8 およびR9の少なくとも一方は-Hである。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベンゾオキサゾリル基であり、R8 とR9の少なくとも一方は-Hでない。
他の実施形態において、Ar2はベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはベンゾオキサゾリル基であり、R8 およびR9の少なくとも一方は-ハロである。
【００８０】
他の実施形態において、Ar2は
【化１５８】
0005462784.tif 000159
であり、sは1 であり、R14は-(C1-C6)アルキル、 -ハロ、 -C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、Ar2は、
【化１５９】
0005462784.tif 000160
であり、sは2 であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、 -ハロ、 -C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、Jは-OHであり、Z1は-OHである。
他の実施形態において、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHである。
他の実施形態において、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R4は-ハロであり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R4は-Fであり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R4は-Fであり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-Clであり、R4は-Fであり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
【００８１】
他の実施形態においてAr1は、
【化１６０】
0005462784.tif 000161
であり、
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１６１】
0005462784.tif 000162
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１６２】
0005462784.tif 000163
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１６３】
0005462784.tif 000164
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
【００８２】
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は
【化１６４】
0005462784.tif 000165
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１６５】
0005462784.tif 000166
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１６６】
0005462784.tif 000167
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
【００８３】
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１６７】
0005462784.tif 000168
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１６８】
0005462784.tif 000169
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１６９】
0005462784.tif 000170
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは1である。
【００８４】
他の実施形態において、R1は-ハロであり、R4は-ハロであり、Ar1は、
【化１７０】
0005462784.tif 000171
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは2である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７１】
0005462784.tif 000172
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７２】
0005462784.tif 000173
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hである。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７３】
0005462784.tif 000174
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
【００８５】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７４】
0005462784.tif 000175
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾオキサゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７５】
0005462784.tif 000176
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７６】
0005462784.tif 000177
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾチアゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７７】
0005462784.tif 000178
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
【００８６】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７８】
0005462784.tif 000179
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はベンゾイミダゾリル基であり、R8またはR9の少なくとも一方は-Hではない。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１７９】
0005462784.tif 000180
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは1である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１８０】
0005462784.tif 000181
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは2である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１８１】
0005462784.tif 000182
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは1である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１８２】
0005462784.tif 000183
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは2である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１８３】
0005462784.tif 000184
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは1であり、R14は-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
【００８７】
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１８４】
0005462784.tif 000185
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは1であり、R14は-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１８５】
0005462784.tif 000186
であり、Jは-OHであり、Z1は-OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは2であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、破線は二重結合であり、R1は-ハロであり、Ar1は、
【化１８６】
0005462784.tif 000187
であり、Jは-OHであり、Z1は-CH2OHであり、Z2は-Hであり、Z3は-Hであり、Ar2はフェニルであり、sは2であり、R14はそれぞれ独立して-(C1-C6)アルキル、-ハロ、-C(ハロ)3、-OC(ハロ)3、-OR7、-N(R7)2、-SO2R7、または-SO2C(ハロ)3である。
他の実施形態において、Qは、
【化１８７】
0005462784.tif 000188
であり、式ＩＩの化合物はラセミである。 
他の実施形態において、Qは、
【化１８８】
0005462784.tif 000189
であり、Rの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１８９】
0005462784.tif 000190
であり、Rの光学異性体の% eeは70%より大きい。
【００８８】
他の実施形態において、Qは
【化１９０】
0005462784.tif 000191
であり、Rの光学異性体の% eeは80%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１９１】
0005462784.tif 000192
であり、Rの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１９２】
0005462784.tif 000193
であり、Rの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１９３】
0005462784.tif 000194
であり、Sの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１９４】
0005462784.tif 000195
であり、Sの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１９５】
0005462784.tif 000196
であり、Sの光学異性体の% eeは80%より大きい。
【００８９】
他の実施形態において、Qは
【化１９６】
0005462784.tif 000197
であり、Sの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１９７】
0005462784.tif 000198
であり、Sの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Qは
【化１９８】
0005462784.tif 000199
である。
他の実施形態において、Qは
【化１９９】
0005462784.tif 000200
である。
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ．４： 
【化２００】
0005462784.tif 000201
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉ．４の化合物に対する上記の定義と同意義であり；
Qは、
【化２０１】
0005462784.tif 000202
であり；
Z1は-OH、-SH、N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-Hまたは-CH3であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
【００９０】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ．３：
【化２０２】
0005462784.tif 000203
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉ．３の化合物に対する上記の定義と同意義であり；
Qは、
【化２０３】
0005462784.tif 000204
；
Z1は-OH、-SH、N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-Hまたは-CH3であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
【００９１】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ．２：
【化２０４】
0005462784.tif 000205
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉ．２の化合物に対する上記の定義と同意義であり；
Qは、
【化２０５】
0005462784.tif 000206
であり；
Z1は-OH、-SH、N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-Hまたは-CH3であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
【００９２】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ．１：
【化２０６】
0005462784.tif 000207
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、R20、およびmは、式Ｉ．１の化合物に対する上記の定義と同意義であり；
Qは、
【化２０７】
0005462784.tif 000208
であり；
Z1は-OH、-SH、N(R20)2、-CH2-OH、-CH2-SH、または-CH2-N(R20)2であり；
Z2は-Hまたは-CH3であり；
Z3はそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であり；および
Jは-OH、-SH、または-N(R20)2である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
【００９３】
５．３  式ＩＩＩの化合物
式ＩＩの好ましい化合物は、式ＩＩＩ：
【化２０８】
0005462784.tif 000209
（式中、破線、W、X、R3、R4、およびmは、式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義であり；
式中、Ar1は、
【化２０９】
0005462784.tif 000210
であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、
【化２１０】
0005462784.tif 000211
であり；
R14は-H、-Cl、-F、-Br、-OCF3、-(C1-C6)alkyl、-SO2CF3、-SO2(C1-C6)alkyl、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCH(CH3)2であり、好ましくは-CF3、-OCF3、-Cl、 または-Fであり；
R14’は-H、-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3、または-OCH2CH3であり；および
R8およびR9はそれぞれ独立して -H、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、iso-プロピル、またはtert-ブチルである。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体、である。
【００９４】
式ＩおよびＩＩに対し記載されたように、pH 6.8およびpH 1.2の両方にて水溶液中で高い溶解性を示すこと、高い治療指数を有すること、および優れた薬物動態上のパラメーターを有することに加えて、式ＩＩＩの化合物は、生物学的に非常に利用可能であり、動物の痛みの治療に対して高い効果があると考えられているという理由で好ましい。生物学的利用能は、経口投与後、投与量のどれくらいが体循環に到達するかについての尺度である。例えば、式ＩＩＩの化合物R6およびG1は、経口投与後それぞれ68.9%および70.7%が生物学的に利用可能である。式Ｉの化合物D2は、投与後5時間で、FCAが引き起こす痛覚過敏について最大78.7%の回復を示し、そのED50 は1.63 mg/kgでる。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態を以下に示す。
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は製薬的に許容されるその誘導体である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、その誘導体が製薬的に許容される塩である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物の製薬的に許容される塩である。
【００９５】
他の実施形態において、Ar1は、
【化２１１】
0005462784.tif 000212
である。
好ましい他の実施形態において、Ar1は、
【化２１２】
0005462784.tif 000213
である。
他の実施形態において、mは2である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2もしくは3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
【００９６】
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよい。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換である。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または独立して選択される1、2または3 つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C6)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換または１つのR8基で置換され、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2-C3)架橋を形成し、その架橋は非置換であり、 (C2-C3)架橋内に-HC=CH-を包含してもよく、該架橋は、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
他の実施形態において、二つのR3基は一緒になって(C2)架橋、-HC=CH-架橋、または(C3) 架橋を形成し、それぞれの架橋は非置換であり、ピペリジン環、 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。
【００９７】
他の実施形態において、二つのR3基は-CH2-N(Ra)-CH2- 架橋 (B1)、
【化２１３】
0005462784.tif 000214
を形成する。
式中、Raは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、または-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rcから選択され；
Rbは、
(a) -H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8) シクロアルキル、-(3-〜7-員)へテロ環、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8) シクロアルキル、もしくは-N(Rc)-(3-〜7-員) へテロ環、または
(b) -フェニル -(5-または6-員)へテロアリール、-N(Rc)- フェニル、もしくは-N(Rc)-(5-〜10-員) へテロアリールであり、それぞれが非置換もしくは独立して選択される1、2または3 つの R7基で置換され；および
Rc は-H または-(C1-C4) アルキルからそれぞれ独立して選択され；
他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋は、ピペリジン環, 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結するものである。
【００９８】
他の実施形態において、二つのR3基が、次の構造：
【化２１４】
0005462784.tif 000215
のうち、一つのビシクロ基を形成する。
他の実施形態において、mは1である。
他の実施形態において、mは0である。
他の実施形態において、XはOである。
他の実施形態において、破線は結合の存在を意味し、R4は非存在である。
他の実施形態において、WはNであり、R4は非存在である。
他の実施形態において、R4は-H、-OH、-Cl、またはFである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ独立して-Hまたは-(C1-C6)アルキルである。
他の実施形態において、R20はそれぞれ -Hである。
他の実施形態において、R20は それぞれ-(C1-C6) アルキルである。
他の実施形態において、Ar2は 、
【化２１５】
0005462784.tif 000216
から選択される。
【００９９】
他の実施形態において、Ar2は
【化２１６】
0005462784.tif 000217
であり、式ＩＩＩの化合物はラセミである。
他の実施形態において、Ar1は
【化２１７】
0005462784.tif 000218
であり、Rの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は
【化２１８】
0005462784.tif 000219
であり、Rの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は
【化２１９】
0005462784.tif 000220
であり、Rの光学異性体の% eeは80%より大きい。
【０１００】
他の実施形態において、Ar1は
【化２２０】
0005462784.tif 000221
であり、Rの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は
【化２２１】
0005462784.tif 000222
であり、Rの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は
【化２２２】
0005462784.tif 000223
であり、Sの光学異性体の% eeは60%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は
【化２２３】
0005462784.tif 000224
であり、Sの光学異性体の% eeは70%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は
【化２２４】
0005462784.tif 000225
であり、Sの光学異性体の% eeは80%より大きい。
【０１０１】
他の実施形態において、Ar1は
【化２２５】
0005462784.tif 000226
であり、Sの光学異性体の% eeは90%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は
【化２２６】
0005462784.tif 000227
であり、Sの光学異性体の% eeは99%より大きい。
他の実施形態において、Ar1は
【化２２７】
0005462784.tif 000228
である。
他の実施形態において、Ar1は
【化２２８】
0005462784.tif 000229
である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２２９】
0005462784.tif 000230
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１０２】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３０】
0005462784.tif 000231
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３１】
0005462784.tif 000232
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１０３】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３２】
0005462784.tif 000233
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３３】
0005462784.tif 000234
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３４】
0005462784.tif 000235
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３５】
0005462784.tif 000236
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１０４】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３６】
0005462784.tif 000237
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３７】
0005462784.tif 000238
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３８】
0005462784.tif 000239
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１０５】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２３９】
0005462784.tif 000240
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４０】
0005462784.tif 000241
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４１】
0005462784.tif 000242
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４２】
0005462784.tif 000243
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１０６】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４３】
0005462784.tif 000244
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４４】
0005462784.tif 000245
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４５】
0005462784.tif 000246
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４６】
0005462784.tif 000247
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１０７】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４７】
0005462784.tif 000248
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対して上記で定義された通りである。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４８】
0005462784.tif 000249
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２４９】
0005462784.tif 000250
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５０】
0005462784.tif 000251
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１０８】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５１】
0005462784.tif 000252
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５２】
0005462784.tif 000253
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５３】
0005462784.tif 000254
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５４】
0005462784.tif 000255
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１０９】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５５】
0005462784.tif 000256
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５６】
0005462784.tif 000257
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５７】
0005462784.tif 000258
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５８】
0005462784.tif 000259
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２５９】
0005462784.tif 000260
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１１０】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６０】
0005462784.tif 000261
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６１】
0005462784.tif 000262
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６２】
0005462784.tif 000263
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６３】
0005462784.tif 000264
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１１１】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６４】
0005462784.tif 000265
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６５】
0005462784.tif 000266
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６６】
0005462784.tif 000267
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６７】
0005462784.tif 000268
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１１２】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６８】
0005462784.tif 000269
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２６９】
0005462784.tif 000270
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２７０】
0005462784.tif 000271
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１１３】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２７１】
0005462784.tif 000272
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２７２】
0005462784.tif 000273
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２７３】
0005462784.tif 000274
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２７４】
0005462784.tif 000275
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１１４】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２７５】
0005462784.tif 000276
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化２７６】
0005462784.tif 000277
で示される化合物、または製薬的に許容されるその誘導体であり、式中、R14は式Ｉの化合物に対する上記の定義と同意義である。
【０１１５】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ．４：
【化２７７】
0005462784.tif 000278
(III.4)
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、およびmは、式Ｉ．４の化合物に対する上記の定義と同意義であり；
Ar1は、
【化２７８】
0005462784.tif 000279
であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、
【化２７９】
0005462784.tif 000280
であり；
R14は -H、-Cl、-F、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、または-OCH2CH3であり；および
R9は -Cl、F、またはCH3である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
【０１１６】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ．３：
【化２８０】
0005462784.tif 000281
（式中、破線、W、X、Ar1、Ar2、R3、R4、およびmは、式Ｉ．３の化合物に対する上記の定義と同意義であり；
Ar1は、
【化２８１】
0005462784.tif 000282
であり；
R1は-Cl、-F、または-CF3であり；
Ar2は、
【化２８２】
0005462784.tif 000283
であり；
R14は-Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、または-OCH2CH3であり；
R9は -Cl、F、またはCH3である。）
で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩、を包含する。
【０１１７】
式ＩＩＩの実例となる化合物を、以下の表1-30に記す。
【化２８３】
0005462784.tif 000284
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１１８】
【表１】
0005462784.tif 000285
【０１１９】
【化２８４】
0005462784.tif 000286
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１２０】
【表２】
0005462784.tif 000287
【０１２１】
【化２８５】
0005462784.tif 000288
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１２２】
【表３】
0005462784.tif 000289
【０１２３】
【化２８６】
0005462784.tif 000290
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１２４】
【表４】
0005462784.tif 000291
【０１２５】
【化２８７】
0005462784.tif 000292
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１２６】
【表５】
0005462784.tif 000293
【０１２７】
【化２８８】
0005462784.tif 000294
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１２８】
【表６】
0005462784.tif 000295
【０１２９】
【化２８９】
0005462784.tif 000296
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１３０】
【表７】
0005462784.tif 000297
【０１３１】
【化２９０】
0005462784.tif 000298
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１３２】
【表８】
0005462784.tif 000299
【０１３３】
【化２９１】
0005462784.tif 000300
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１３４】
【表９】
0005462784.tif 000301
【０１３５】
【化２９２】
0005462784.tif 000302
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１３６】
【表１０】
0005462784.tif 000303
【０１３７】
【化２９３】
0005462784.tif 000304
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１３８】
【表１１】
0005462784.tif 000305
【０１３９】
【化２９４】
0005462784.tif 000306
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１４０】
【表１２】
0005462784.tif 000307
【０１４１】
他の実施形態において、上記表1-12において置換基R14’はHでもよい。
【化２９５】
0005462784.tif 000308
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１４２】
【表１３】
0005462784.tif 000309
【０１４３】
【化２９６】
0005462784.tif 000310
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１４４】
【表１４】
0005462784.tif 000311
【０１４５】
【化２９７】
0005462784.tif 000312
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１４６】
【表１５】
0005462784.tif 000313
【０１４７】
【化２９８】
0005462784.tif 000314
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１４８】
【表１６】
0005462784.tif 000315
【０１４９】
【化２９９】
0005462784.tif 000316
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１５０】
【表１７】
0005462784.tif 000317
【０１５１】
【化３００】
0005462784.tif 000318
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１５２】
【表１８】
0005462784.tif 000319
【０１５３】
【化３０１】
0005462784.tif 000320
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１５４】
【表１９】
0005462784.tif 000321
【０１５５】
【化３０２】
0005462784.tif 000322
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１５６】
【表２０】
0005462784.tif 000323
【０１５７】
【化３０３】
0005462784.tif 000324
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１５８】
【表２１】
0005462784.tif 000325
【０１５９】
【化３０４】
0005462784.tif 000326
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１６０】
【表２２】
0005462784.tif 000327
【０１６１】
【化３０５】
0005462784.tif 000328
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１６２】
【表２３】
0005462784.tif 000329
【０１６３】
【化３０６】
0005462784.tif 000330
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１６４】
【表２４】
0005462784.tif 000331
【０１６５】
【化３０７】
0005462784.tif 000332
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１６６】
【表２５】
0005462784.tif 000333
【０１６７】
【化３０８】
0005462784.tif 000334
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１６８】
【表２６】
0005462784.tif 000335
【０１６９】
【化３０９】
0005462784.tif 000336
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１７０】
【表２７】
0005462784.tif 000337
0005462784.tif 000338
0005462784.tif 000339
0005462784.tif 000340
0005462784.tif 000341
0005462784.tif 000342
0005462784.tif 000343
0005462784.tif 000344
0005462784.tif 000345
0005462784.tif 000346
0005462784.tif 000347
0005462784.tif 000348
【０１７１】
【化３１０】
0005462784.tif 000349
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１７２】
【表２８】
0005462784.tif 000350
【０１７３】
【化３１１】
0005462784.tif 000351
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１７４】
【表２９】
0005462784.tif 000352
【０１７５】
【化３１２】
0005462784.tif 000353
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１７６】
【表３０】
0005462784.tif 000354
【０１７７】
【化３１３】
0005462784.tif 000355
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１７８】
【表３１】
0005462784.tif 000356
【０１７９】
【化３１４】
0005462784.tif 000357
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１８０】
【表３２】
0005462784.tif 000358
【０１８１】
【化３１５】
0005462784.tif 000359
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１８２】
【表３３】
0005462784.tif 000360
【０１８３】
【化３１６】
0005462784.tif 000361
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１８４】
【表３４】
0005462784.tif 000362
【０１８５】
【化３１７】
0005462784.tif 000363
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１８６】
【表３５】
0005462784.tif 000364
【０１８７】
【化３１８】
0005462784.tif 000365
で表される化合物、および製薬的に許容されるその誘導体であり、式中：
【０１８８】
【表３６】
0005462784.tif 000366
【０１８９】
５．４  定義
本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。
「-(C1-C10)アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1-C10)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニル、および-n-デシルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1-C10)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチル、および3,3-ジメチルヘプチルが挙げられる。
「-(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1-C6)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-ｎ-プロピル、-ｎ-ブチル、-ｎ-ペンチル、および-ｎ-ヘキシルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1-C6)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3−エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、および3,3−ジメチルブチルが挙げられる。
【０１９０】
「-(C1-C6)ハロアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C6)ヒドロキシアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-(C1- C4)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-ｎ-プロピル、-ｎ-ブチルが挙げられる。典型的な分枝状-(C1- C4)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチルが挙げられる。
「-(C2-C10)アルケニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C10)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチ-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-デセニルなどが挙げられる。
【０１９１】
「-(C2-C6)アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C6)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニルなどが挙げられる。
「-(C2-C6)ハロアルケニル」は、-(C2-C6)アルケニルに対する上記定義と同様に、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換されたものを意味する。
「-(C2-C6)ヒドロキシアルケニル」は、-(C2-C6)アルケニルに対する上記定義と同様に、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
「-(C2-C10)アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニルなどが挙げられる。 
【０１９２】
「-(C2-C6)アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状(C2-C6)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニルなどが挙げられる。
「-(C2-C6)ハロアルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換されたものを意味する。
「-(C2-C6)ヒドロキシアルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。
「-( C1-C6)アルコキシ」は、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状( C1-C6)アルコキシは、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、ヘキソキシ、 メトキシメチル、 2-メトキシメチル、5-メトキシペンチル、 3-エトキシブチル.などを包含する。
【０１９３】
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキル」は、-(C1-C6)アルコキシ基に対する上記定義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6)アルキル基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルケニル」は、-(C1-C6)アルコキシ基に対する上記定義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6) アルケニル基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C2-C6)アルキニル」は、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C2-C6) アルキニル基で置換されたものを意味する。
「-(C1-C6)アルコキシ(C3-C8)シクロアルキル」は、-(C1-C6)アルキルに対する上記定義と同様に、一つ以上のエーテル基かつ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-(C3-C8)シクロアルキル基で置換されたものを意味する。
「-(C3-C10)シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な(C3-C10)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-シクロノニル、および-シクロデシルが挙げられる。
「-(C3-C8)シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的な(C3-C8)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、および-シクロオクチルが挙げられる。
【０１９４】
「-(C5-C8)シクロアルケニル」は、環系において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、および5〜8個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的な(C5-C8)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。
「-（3-〜7-員）へテロ環」または「-（3-〜7-員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである3-〜7-員単環式へテロ環状環を意味する。3-員へテロ環は1個までのヘテロ原子を含有することができ、4-員複素環は2 個までのヘテロ原子を含有することができ、5-員複素環は4 個までのヘテロ原子を含有することができ、6-員複素環は6個までのヘテロ原子を含有することができ、7-員複素環は5 個までのヘテロ原子を含有することができる。へテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。−（3-〜7-員）へテロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な-（3-〜7-員）へテロ環としては、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3-ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル（valerolactamyl）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０１９５】
「-（5-〜10-員）ヘテロアリール」は、単環式および二環式環系を含む5〜10員の芳香族へテロ環を意味し、ここで環の１つもしくは両方の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、または環の１つもしくは両方の少なくとも2つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。１つの実施形態においては、-（5-〜10-員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態においては、-（5-〜10-員）ヘテロアリール環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な-（5-〜10-員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾニル、ベンゾチアゾニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
「-（5-または6-員）ヘテロアリール」は、単環式の5または10員の芳香族へテロ環を意味し、ここで環の少なくとも１つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている。１つの実施形態においては、-（5-〜10-員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。典型的な-（5-〜10-員）ヘテロアリールは、ピリジル、 フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル,、1,3,5-トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。
【０１９６】
「-CH2(ハロ)」は、メチル基の水素の1つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-CH2(ハロ)基は、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、および-CH2Iを包含する。
「-CH(ハロ)2」は、メチル基の水素の2つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-CH(ハロ)2基は、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、CHBrCl、CHClI、および-CHI2を包含する。
「-C(ハロ)3」は、メチル基の全ての水素がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-C(ハロ)3基は、-CF3、-CCl3、-CBr3、および-CI3を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」は-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。
本明細書で使用される「(C2-C6)架橋は」、連結した二環式の環系を形成するために、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物のピペリジン、 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環の2原子を連結する2〜6個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。ピペリジン、 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環での連結位置を以下に示す。
【０１９７】
【化３１９】
0005462784.tif 000367
例えば、本発明の化合物はピペリジン、 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環（二つのR3基は一緒になって(C2-C6)架橋を形成しうる）の2位と6位で連結した(C2-C6)架橋を含みうる。二つのR3基が一緒になって(C2-C6)架橋を形成しうる化合物は、以下の環系からなる化合物を包含する： 8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1] オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1] オクタ-6-エン、8-アザビシクロ[3.2.1] オクタ-3,6-ジエン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-エン、9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-エン、 9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-6-エン、 9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3,6-ジエン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3,7-ジエン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-6-エン、 3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-エン、10-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン、10-アザビシクロ[4.3.1]デカ-8-エン、 8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカン、 8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカ-3-エン、8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカ-4-エン、 8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-4-エン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-3-エン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-2,6(10)-ジエン、 8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-3,6(10)-ジエン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-4,6(10)-ジエン、11-アザ-ビシクロ[5.3.1]ウンデカン、11-アザビシクロ[5.3.1]ウンデカ-8-エン、9,11-ジアザビシクロ[5.3.1]ウンデカン、 12-アザ-ビシクロ[6.3.1]ドデカン、 12-アザビシクロ[6.3.1]ドデカ-9-エン、および10,12-ジアザビシクロ[6.3.1]ドデカン。
【０１９８】
Ar2基に関連して、
【化３２０】
0005462784.tif 000368
,
Eが-NH(C1-C6)アルキルであるとき、
上記Ar2基の破線は存在しないと解されるべきである、すなわち、Ar2基は、
【化３２１】
0005462784.tif 000369
（式中、Y1、Y2、Y3、R14、cおよびtは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である）である、と解されるべきである。
Eが=O、=S、=C(C1-C5)アルキル、=C(C1-C5)アルケニル、または=N-OR20であるとき、 
上記Ar2基の破線は存在すると解されるべきである、すなわち、Ar2基は
【化３２２】
0005462784.tif 000370
（式中、それぞれのY1、Y2、Y3、R14、R20、cおよびtは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である）である。
【０１９９】
「ピリジル基」という用語は、
【化３２３】
0005462784.tif 000371
を意味し、R1、R2およびnは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様であり、番号は、環におけるそれぞれの原子の位置を示している。
「ピラジニル基」という用語は、
【化３２４】
0005462784.tif 000372
を意味し、R1、R2およびpは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ピリミジニル基」という用語は、
【化３２５】
0005462784.tif 000373
,
を意味し、R1、R2およびpは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ピリダジニル基」という用語は、
【化３２６】
0005462784.tif 000374
を意味し、R1、R2およびpは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０２００】
「ベンゾイミダゾイル基」という用語は、
【化３２７】
0005462784.tif 000375
を意味し、R8、R9およびR20は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ベンゾチアゾリル基」という用語は、
【化３２８】
0005462784.tif 000376
を意味し、R8およびR9は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「ベンゾオキサゾリル基」という用語は、
【化３２９】
0005462784.tif 000377
を意味し、R8およびR9は、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
「フェニル基」という用語は、
【化３３０】
0005462784.tif 000378
を意味し、R14およびsは、式Ｉの化合物に対する上記定義と同様である。
【０２０１】
「テトラヒドロピリジル基」という用語は、
【化３３１】
0005462784.tif 000379
,
を意味し、番号は、テトラヒドロピリジル環のそれぞれの原子の位置を示している。
「動物」なる用語は、限定はされないが、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが含まれる。
本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される誘導体」は、例えば、本発明の式Ｉの化合物のいずれかの製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体を包含する。
一つの実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬的に許容される誘導体は、例えば本発明の式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩である。
【０２０２】
本明細書で用いられる用語「製薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物から調製されるいずれかの製薬的に許容される塩であり、式Ｉの化合物の一つの酸、および窒素基のような塩基性官能基から形成される塩を包含する。例示的な塩としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルコロネート（glucoronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)）塩が包含される。「製薬的に許容される塩」なる用語は、また、酸性官能基、例えばカルボキシル酸性官能基を有する式Ｉの化合物および製薬的に許容される無機または有機の塩基から調製される塩を包含する。適当な塩基としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、セリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニアおよび有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換のモノ-、ジ-、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;ピコリン；N-メチル,N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシ-(C1-C3)アルキルアミン)、例えば、モノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N-ジ-(C1-C3)アルキル-N-(ヒドロキシ(C1-C3)アルキル)-アミン、例えばN,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン；およびアルギニン、リジン等のアミノ酸が包含される。当業者は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、様々な既知の方法を利用して、化合物と適当な酸の反応により調製されると認識するであろう。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物を包含する。「溶媒和物」は、当該技術分野で周知であり、式Ｉの化合物と溶媒分子が化合、物理的結合および／または溶媒化したものであり、例えば、式Ｉの化合物の分子に対する溶媒分子の比率が2:1、1:1または1:2であるとき、それぞれジ溶媒和、モノ溶媒和またはヘミ溶媒和となる。物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合性の結合を包含する。特定の事例において、例えば、一つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれているとき、溶媒和物は単離することができる。このように、本明細書で使用される「溶媒和」は、溶液相および単離可能な溶媒和の両方を包含する。本発明の式Ｉの化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態として存在し得る。また、本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和された、および溶媒和されていない、両形態を包含することを意図する。「水和物」は、溶媒和物の特定のサブグループに関する。例えば、溶媒分子が水であれば、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、M.カイラ(M. Caira)らの、J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 頁(2004年)には、フルコナゾールと酢酸エチルおよびフルコナゾールと水の溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C. バン トンダー(E.C. van Tonder)らの、AAPS Pharm. Sci. Tech. 5(1), article 12頁(2004年) 、およびA.L. ビンガム(A.L. Bingham)らの、 Chem. Commun., 603-604頁(2001年)に記載されている。  
典型的な、制限されない、工程としては、式Ｉの化合物を約20℃〜約25℃の温度で望ましい量の望ましい溶媒（有機物、水またはそれらの混合物）に溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することが包含される。分析技術、例えば、赤外線分光法は、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を示すために使用され得る。
【０２０４】
本明細書に記載された本発明は、本発明の化合物のすべてのプロドラッグをも包含することを意味する。「プロドラッグ」は当該技術分野で周知であり、いずれの製薬的な活性を必ずしも保有していものの、生体内で、活性を有する親薬物を放出する、共有結合性の担体であると考えられる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝によって生体内で容易に要求される式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物へと変換可能な、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物の機能的な誘導体である得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Design of Prodrugs, H.バンガード(H. Bundgaard)編集、Elsevier (1985年) ；「Drug and Enzyme Targeting, Part A,」、K.ウィダー(K. Widder)ら編集、Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985年) ；バンガード（Bundgaard）、 「Design and Application of Prodrugs,」 Chapter 5 (113-191頁) in A Textbook of Drug Design and Development、P.クログスガード-ラーセン (P. Krogsgaard-Larsen)およびH.バンガード(H. Bundgaard)編集、 Harwood Academic Publishers (1991年) ；バンガード(Bundgaard)ら、Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 頁(1992年) ；バンガード( Bundgaard) ら、 J. Pharmaceut. Sci. 77:285 頁(1988年) ；ならびにカケヤ(Kakeya) ら、Chem. Pharm. Bull. 32:692頁(1984年)に記載されている。
さらに、式Ｉの化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のすべての放射性標識体を包含する。式Ｉの化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式Ｉのトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Ｉの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式Ｉの化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the PhysIcal and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年).を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０２０５】
式Ｉの化合物は、一つ以上の非対称中心を有することができ、それゆえに鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性体構造を生じさせうる。式Ｉの化合物は、ラセミ体および分割体またはそれらの混合物と同様に、すべてのとり得る構造を包含する。式Ｉの化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何学的な非対称中心を有するとき、他に特に規定がなければ、すべての「幾何異性体」、例えば、EおよびZ両方の幾何異性体を含むことを意味する。全ての「互変異性体」、例えば、ケト-エノール、アミド-イミド酸、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、アミン-イミン、およびエナミン-エニミン互変異性体は、同様に本発明に含まれていることを意味している。本明細書で使用される「立体異性体」、「立体異性体構造」などの用語は、原子の幾何学的位置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像体、およびお互いに鏡像体の関係にない、二つ以上の不斉中心を有する化合物の異性体である「ジアステレオマー」を包含する。
「不斉中心」なる用語は、四つの異なる基が置換した炭素原子をいう。
「鏡像体」または「鏡像体の」なる用語は、鏡像上で重なり合うことができない分子をいい、それゆえ、鏡像体が偏光面を一方向に回転し、その鏡像体が偏光面を反対方向に回転する光学活性な分子である。
「ラセミの」なる用語は、光学不活性な、それぞれの鏡像体が同割合で存在する混合物をいう。
「分割」なる用語は、分子の二つの鏡像体構造の一つを、分離、濃縮または減少することである。
式Ｉの化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
光学純度は、式：
【０２０６】
【数１】
0005462784.tif 000380
.
によって定義される、鏡像体過剰率（% ee）で表すことができる。
「有効量」なる用語が式Ｉの化合物と関連して用いられる場合は、(a) 「疾患」を治療または予防する、または(b) 細胞中のTRPV1を阻害する、ために有効な量を意味する。
「有効量」なる用語が別の治療剤と関連して用いられる場合は、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
「治療指数」なる用語は、効果的な投与量と副作用を引き起こす投与量の差を意味する。
第一の基が、一つまたはそれ以上の第二の基で置換される場合は、第一の基の一つまたはそれ以上の水素原子が、対応する数の第二の基と置き換わる。第二の基の数が二つまたはそれより多い場合、それぞれの第二の基は、同一か、または異なってもよい。一実施形態において、第二の基の数は一または二である。他の実施形態では、第二の基の数は一である。
「MeOH」なる用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。
「EtOH」なる用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。
「t-BuOH」なる用語は、tert-ブチルアルコール、すなわち、2-メチルプロパン-2-オールを意味する。
「THF」なる用語は、テトラヒドロフランを意味する。
「DMF」なる用語は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
「DCM」なる用語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンを意味する。
「DCE」なる用語は、ジクロロエタンを意味する。
「DME」なる用語は、1,2-ジメトキシエタン、すなわち、エチレングリコール  ジメチルエーテルを意味する。
「EtOAc」なる用語は、酢酸エチルを意味する。
「NH4OH」なる用語は、水酸化アンモニウムを意味する。
「TEA」なる用語は、トリエチルアミンを意味する。
「MeCN」なる用語は、アセトニトリルを意味する。
「NaH」なる用語は、水素化ナトリウムを意味する。
「AcOH」なる用語は、酢酸を意味する。
【０２０７】
「DIEA」なる用語は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN-エチルジイソプロピルアミン、すなわち、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンを意味する。
「DMSO」なる用語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。
「DAST」なる用語は、ジエチルアミノサルファトリフルオリドを意味する。
「LiHMDS」なる用語は、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
「BuLi」なる用語は、ブチルリチウムを意味する。
「DPPP」なる用語は、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを意味する。
「BOC」なる用語は、tert-ブチルオキシカルボニル：
【化３３２】
0005462784.tif 000381
を意味する。
「TBS」なる用語は、tert-ブチルジメチルシリル：
【化３３３】
0005462784.tif 000382
を意味する。
「TsOH」なる用語は、p-トルエンスルホン酸またはトルエン-4-スルホン酸を意味する。
「TMSBr」なる用語は、トリメチルシリルブロミドまたは(CH3)3SiBrを意味する。
「TMSCl」なる用語は、トリメチルシリルクロリドまたは(CH3)3SiClを意味する。
「IBD」なる用語は、炎症性腸疾患を意味する。
「IBS」なる用語は、過敏性腸症候群を意味する。
「ALS」なる用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「の治療」、「治療すること」等の用語は、「疾患」またはその症状の改善または停止を包含する。
一実施形態において、治療は、例えば「疾患」またはその症状の発現の全体的な頻度を減少するなどの、阻害を包含する。
「の予防」、「予防」等の用語は、「疾患」またはその症状の発現の回避を包含する。
【０２０８】
５．５  式Ｉの化合物の製造方法
式Ｉの化合物は、標準的な有機合成方法、または下記のスキームに示された実例方法によって製造できる。
５．５．１  WがCであり、 破線が存在しない式Ｉの化合物の製造方法
WがCであり、 破線が存在しない式Ｉの化合物、すなわち、「ピペリジン化合物」は標準的な有機合成方法、または下記のスキームに示された実例方法によって製造される。
５．５．１．１  XがOであり、R4が-OHまたは-Fであるピペリジン化合物の製造方法
XがOであり、R4が-OHである式Ｉの化合物は、下記のスキーム1.1に示された方法によって得ることができる。
【０２０９】
スキーム1.1
【化３３４】
0005462784.tif 000383
（式中 Ar2、R1、R2、R3、n、m、およびpは式Ｉの化合物に対して定義された通りであり、Lはハロゲンである。）
2a-dおよび tert-ブチルリチウム (1.7M ヘプタン溶液, 6.45mL, 11.12mmol) のTHF (20mL)溶液に、-78℃で化合物1のドライTHF (10mL)溶液を滴下する。その反応混合物を、-78oCで約3時間攪拌し、約0oCでNH4Cl水溶液を用いてクエンチし、その後、有機相および水相を分離する。その水相をTHFで抽出し、その有機相を合わせ、乾燥(Na2SO4)する。その結果得られた溶液を、減圧下濃縮し、残渣を得る。その残渣を酢酸エチル／ヘキサン（30:70〜70:30のグラジエント溶出）で溶出させたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)を得る。
式2a-dの化合物は市販品として入手可能であるか、当該技術分野で周知の方法で調製することができる。
化合物1は、下記のスキーム1.2に示された通り、イソシアネートと4を反応させることによって得ることができる。
【０２１０】
スキーム 1.2
【化３３５】
0005462784.tif 000384
（式中、R3およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2である。）
化合物4 (20mmol)のクロロホルム溶液を、式R-NCOのイソシアネートのクロロホルム(30mL)溶液へ、約25℃で加える。その反応混合物を、約25℃で約3時間攪拌し、その後、減圧下濃縮して残渣を得る。その残渣をTHF (50mL)に懸濁させ、その結果得られた溶液に4N HCl (50mL)を加える。その反応混合物を約12時間攪拌した。その後、その反応混合物を水(200mL)へ注ぎ、炭酸カリウム塩基水溶液を用いて、pHを10またはそれ以上に調製する。その結果得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その酢酸エチル相を合わせ、乾燥(MgSO4)し、減圧下留去して、残渣を得る。その残渣は酢酸エチル／ヘキサン（30:70〜70:30のグラジエント溶出）で溶出させたシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製可能であり、化合物1を得ることができる。
式Ar2-NCOのイソシアネートは市販品として入手可能であるか、または既知の方法(例えば、H.エカート(H. Eckert)およびB.フォスター( B. Foster) 、 Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 894 頁(1987年)；H.エカート(H. Eckert), Ger. Offen. DE 3 440 141頁；Chem. Abstr. 106, 4294d頁(1987年)；およびL.コンターカ( L. Contarca)ら、 Synthesis, 553-576 頁(1996年) を参照)によれば、ホスゲンとアミンAr2NH2を反応させることによって調製することができる。例えば、下記に示すようにアミンAr2NH2はホスゲンと反応させることができる。
【化３３６】
0005462784.tif 000385
典型的には、トリホスゲン（約 0.3 当量または0.3eq.）のDCM溶液（約0.3M）を、アミン（約1.0eq.）のDCM溶液（約0.3M）へ約25℃でゆっくりと滴下する。その後、その反応混合物を約25℃で約10分間攪拌し、約70℃まで温度を上げる。約70℃で3時間攪拌した後、反応混合物を約25℃に冷却し、濾過し、その濾液を濃縮して、イソシアネートを得る。
式4の環状アセタールは市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で周知な方法によって調製することができる。
XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記のスキーム1.3および1.4に示された方法によって得ることができる。
【０２１１】
スキーム 1.3
【化３３７】
0005462784.tif 000386
（式中R1、R2、R3、n、m、およびpは、上記で定義された通りであり、Lはハロゲンであり、NPは窒素の保護基 （例えば、 T.W.グリーネ（ T.W. Greene）ら、 Protective Groups in Organic Synthesis 494-653 頁(3d ed. 1999年) を参照）である。）
t-BuLi (1.7Mヘプタン溶液, 18.4mL, 31.3mmol)またはn-BuLi (1.6Mヘプタン溶液, 19.5mL, 31.3mmol)のエーテル(30mL)溶液に、式2a-d (31.3mmol)の化合物のエーテル(20mL)溶液を、窒素雰囲気下、-78℃で滴下する。その結果得られる溶液を-78℃で約1時間攪拌する。その結果得られる溶液に、式5 (25.0mmol)の化合物のエーテル(20mL)溶解を、-78℃で滴下し、その結果得られる混合物を約-50℃で3時間攪拌する。その反応混合物を、０℃にてNH4Cl水溶液でクエンチし、エーテルで抽出する。その有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、減圧留去して残渣を得る。その残渣は、酢酸エチル／ヘキサン（30:70〜70:30のグラジエント溶出）で溶出させたシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製可能であり、式6a-dの化合物を得ることができる。その後、窒素保護基を除去し、それぞれ式7a-dの化合物を得る。その後、式7a-dの化合物を、式R-NCOのイソシアネートと反応させ、下記のスキーム1.4に示された通り、式3a-dの化合物を得る。
【０２１２】
スキーム 1.4
【化３３８】
0005462784.tif 000387
（式中、Ar2、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りである。）
式7a-d(1mmol)の化合物のDCM (1mL)溶液に、イソシアネートAr2-NCO (1mmol)のDCM (1mL)溶液を約25℃で滴下する。その混合物を25℃で3時間攪拌し、減圧下濃縮して残渣を得る。その残渣は、酢酸エチル／ヘキサン（10:90〜70:30のグラジエント溶出）で溶出させたシリカゲルカラムを用いて精製可能であり、式3a-dの化合物を得ることができる。  式5の化合物は市販品として入手可能であるか、または以下に示す式8の化合物の窒素原子を保護することによって調製することができる。
【化３３９】
0005462784.tif 000388
式8の化合物は市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で周知な方法で調製できる。
当該技術分野で周知であるいずれの窒素保護基も、式8の化合物の窒素原子を保護するのに使用することができる。適切な保護基は、T.W.グリーネ（ T.W. Greene）ら、 Protective Groups in Organic Synthesis 494-653 頁(3d ed. 1999年)に記載されている。式Ar2-NCOのイソシアネートは市販品として入手可能であるか、または上記で記載された通り調製することができる。
【０２１３】
５．５．１．２  XがSであり、R4が-OHであるピペリジン化合物の製造方法
XがSであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記に示された式9の化合物を化合物1の替わりに用いることを除いて、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)を得るために、上記のスキーム1.1に記載された方法と類似した方法によって得ることができる。
【化３４０】
0005462784.tif 000389
（式中、R3およびmは上記で定義された通りである。）
式9の化合物は、イソシアネートAr2-NCOの替わりに、式Ar2-NCSのイソチオシアネートを使用することを除いて、1を得るために上記のスキーム1.2に記した方法と類似した方法によって得ることができる。
イソチオシアネートは市販品として入手可能であるか、または式Ar2NH2のアミンを、下記のスキームに示されたようなチオホスゲンと反応させることによって調製することができる（例えば、 Tett. Lett., 41(37), 7207-7209 頁(2000年); Org. Prep. Proced., Int., 23(6), 729-734頁(1991年); J. Heterocycle Chem., 28(4), 1091-1097頁(1991年); J. Fluorine Chem., 41(3), 303-310頁(1988年); and Tett. Lett., 42(32), 5414-5416頁(2001年)を参照)。
【化３４１】
0005462784.tif 000390
他の方法として、THF中、トリエチルアミンの存在下、式Ar2NH2のアミンと二硫化炭素を反応させ、続いて下記のスキームに示された通り、過酸化水素水および塩酸水溶液と反応させることによって、式Ar2-NCSのイソチオシアネートを調製することができる（例えば、J. Org. Chem., 62(13), 4539-4540頁(1997年)を参照）。
【化３４２】
0005462784.tif 000391
XがSであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、式Ar2-NCOのイソシアネートの替わりに、式Ar2-NCSのイソチオシアネートを使用することを除いて、上記のスキーム1.3および1.4に記した、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)を得るための方法と類似した方法によって得ることができる。
【０２１４】
５．５．１．３  XがN-CNであり、R4が-OHであるピペリジン化合物の製造方法
XがN-CNであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記のスキーム1.5に示された通り得ることができる。
スキーム 1.5
【化３４３】
0005462784.tif 000392
（式中、Ar1、Ar2、R3、およびmは上記で定義された通りである。）
式10の化合物を、ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCMまたはトルエンのような非プロトン性有機溶媒中、約25℃から溶媒の沸点までの温度で、約0.5時間から約24時間、式Ar2-NH2のアミンと反応させ、XがN-CNであり、R4が-OHであるピペリジン化合物を得る。一実施形態において、非プロトン性有機溶媒はジ-n-プロピルエーテルである。他の実施形態において、ジ-n-プロピルエーテル、式10の化合物および式Ar2-NH2のアミンの反応混合物を、約70℃〜約80℃の温度で加熱する。他の実施形態において、ジ-n-プロピルエーテル、式10の化合物および式Ar2-NH2のアミンの反応混合物を、約75℃の温度で約12時間加熱する。
式10の化合物は、下記のスキーム1.6で示された通り得ることができる。
【０２１５】
スキーム 1.6
【化３４４】
0005462784.tif 000393
（式中、Ar1はピペリジン化合物に対して上記の定義と同様である。）
式7a-dの化合物は、ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCM、またはトルエンのような非プロトン性有機溶媒中、ジフェニルシアノカルボンイミデート35 (シグマ-アルドリッチより市販されている, St. Louis, MO)と反応し、式10の化合物を得る。一実施形態において、非プロトン性溶媒はDCMであり、式7a-dの化合物およびジフェニルシアノカルボンイミデート35の反応混合物を約25℃で反応させればよい。他の実施形態において、非プロトン性溶媒はトルエンであり、式7a-dの化合物およびジフェニルシアノカルボンイミデート35の反応混合物を約110℃で反応してもよい。式7a-dの化合物およびジフェニルシアノカルボンイミデート35を一般的に約0.5時間〜約24時間反応してもよい。一般的に、式10の化合物はさらなる精製はなしで使用される。式7a-dの化合物は下記のセクション5.5.1.1に記載された通り得ることができる。
【０２１６】
５．５．１．４  XがN-OHであり、R4が-OHであるピペリジン化合物の製造方法
XがN-OHであり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記に示す式11の化合物を、化合物1の替わりに用いることを除いて、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)を得るために、上記のスキーム1.1に記載された方法と類似の方法、および引き続き酸素／ヒドロキシル基の保護基を除去することによって得ることができる。
【化３４５】
0005462784.tif 000394
0005462784.tif 000395
（式中、R3およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2であり、Pは酸素／ヒドロキシル基の保護基である。）
【０２１７】
式11の化合物は、下記のスキーム1.7で示された通り得ることができる。
スキーム 1.7
【化３４６】
0005462784.tif 000396
（式中、R3およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2であり、OPは酸素／ヒドロキシル基の保護基である。）
式12 (約0.3mmol)の化合物を、エタノール約1.5mL中、ヒドロキシルアミン(50重量パーセント水溶液 、約 5.8mmol)と、約80℃で約2時間攪拌しながら反応させる。その混合物を減圧下濃縮し、式13の化合物を得る。その後、式13の化合物のヒドロキシル基を、酸素／ヒドロキシル基の保護基を用いて保護し、式11の化合物を得る。当該技術分野で周知な酸素／ヒドロキシル基の保護基は、式13の化合物における酸素原子を保護するのに使用することができる。好ましい酸素／ヒドロキシル基の保護基は、T.W.グリーネ（ T.W. Greene）ら、 Protective Groups in Organic Synthesis 494-653 頁(3d ed. 1999年)に記載されている。一実施形態において、式11の化合物は、さらにカラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって処理される。
【０２１８】
式12の化合物は下記のスキーム1.8に示された通り、得ることができる。
スキーム 1.8
【化３４７】
0005462784.tif 000397
（式中、R3およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2である。）
上記で記載された通り得られる式9 (約0.6mmol)の化合物のDCM溶液を、ヨードメタン(約0.9mmol)のテトラヒドロフラン 約3mL溶液と、約25℃で12時間攪拌しながら反応させる。過剰のヨードメタンを減圧下、混合物から除去する。その後、トリエチルアミン(約1.74mmol)の酢酸エチル(約2.5mL)溶液を、混合物に加え、その混合物を約2時間攪拌する。その後、その混合物を減圧下濃縮して、式12の化合物（必要であれば、さらに処理可能である）を得る。一実施形態において、式12の化合物は、さらにカラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって処理される。
【０２１９】
５．５．１．５  XがN-OR10であり、R4が-OHであるピペリジン化合物の製造方法
XがN-OR10であり、R4が-OHであるピペリジン化合物は、下記に示す式14の化合物を、化合物1の替わりに用いることを除いて、XがOであり、R4が-OHであるピペリジン化合物(3a-d)を得るために、上記のスキーム1.1に記載された方法と類似の方法によって得ることができる。
【化３４８】
0005462784.tif 000398
（式中、R3、R10およびmは上記で定義された通りであり、RはAr2である。）式14の化合物は、約25℃でDMF中、水素化ナトリウムの存在下、上記のスキーム1.7に記載された通り得られた式13の化合物を、L-(C1-C4)アルキル（式中、Lは-I、-Br、-Cl、または-Fである）と反応させることによって調製することができる。
【０２２０】
５．５．１．６  R4が-OH以外の基であるピペリジン化合物の製造方法
R4が-ハロ、-OCF3、-(C1C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR10、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、-OC(O)R10、-OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10、-CON(R13)2または-NO2であるピペリジン化合物は、R4が-OHであるピペリジン化合物から得ることができる。
R4が-Fであるピペリジン化合物は、M.スクロッサー(M. Schlosser)らによる、Tetrahedron 52(24):8257-8262 頁(1996年) に記載された方法によって、DAST、Deoxo-Fluor、SF4、HF、KF、CsF、Yarovenko試薬、Ishikawa試薬のようなフッ素化剤と、R4が-OHであるピペリジン化合物を反応させることによって得ることができる。
R4が-Clであるピペリジン化合物は、R4が-OHであるピペリジン化合物と、J. Amer. Chem. Soc. 120(4):673-679 頁(1998年) に記載された方法に従ってSOCl2もしくはPCl5を、またはTett. Lett. 41(47):9037-9042 頁(2000年) に記載された方法に従ってCH3COClを反応させることによって得ることができる。
R4が-Brであるピペリジン化合物は、J. Organometallic Chemistry 627(2):179-88 頁(2001年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物とピリジンおよびSOBr2を反応させることによって、またはJ. Amer. Chem. Soc. 112 (9):3607-14 頁(1990年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、ピリジンおよびPPh3/Br2と反応させることによって得ることができる。
R4が-Iであるピペリジン化合物は、J. Amer. Chem. Soc. 87(3):539-542 頁(1965年) に記載された方法に従って、無水酢酸中、R4が-OHであるピペリジン化合物をHIと反応させることによって得ることができる。
R4が-CH3であるピペリジン化合物は、Angewandte Chemie, 92(11), 933-4 頁(1980年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物をPCl5およびCH3TiCl3と反応させることによって得ることができる。
R4が-(C1-C6)アルキルであるピペリジン化合物は、下記に記載された通り、R4が-OHであるピペリジン化合物を、トルエン中、p-トルエンスルホン酸と反応させ、続いてチャールズ J.バーネット(Charles J. Barnett)らによる、 J. Org. Chem., 54(20) 4795-4800 頁(1989年) に記載された方法に従って、n-ブチルリチウムおよびXがハロゲンであるX-(C1-C6)アルキルと反応させ、さらに、トーマス E. D’アンブラ( Thomas E. D’Ambra )らによる、 J. Org. Chem., 54(23) 5632-5 頁(1989年) に記載された方法に従って、水素化することによって得ることができる。
【０２２１】
【化３４９】
0005462784.tif 000399
R4が-CH2OHであるピペリジン化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、R4が-COOHであるピペリジン化合物を、LiAlH4と反応させることによって得ることができる。R4が-CH2OHであるピペリジン化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、R4が-C(O)Hであるピペリジン化合物をNaBH4と反応させることによって得ることができる。
R4が-COOHであるピペリジン化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、R4が-CNであるピペリジン化合物をKOHと反応させることによって得ることができる。
R4が-CNであるピペリジン化合物は、Armyanskii Khimicheskii Zhurnal. 30(9):723-727頁(1977年)に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、KCNおよびSOCl2と反応させることによって得ることができる。
R4が-C(O)Hであるピペリジン化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って、R4が-CNであるピペリジン化合物を、水素化 ジ-iso-ブチルアルミニウム(DIBAL-H)と反応させることによって得ることができる。
R4が-OCF3であるピペリジン化合物は、Chemical Communications (Cambridge) 3:309-310頁(1997年)またはBulletin of the Chemical Society of Japan, 73(2):471-484頁(2000年)に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、CS2、ヨウ化メチル、およびブロモスクシンイミド、ならびにピリジン／HFのDCM溶液と反応させることによって得ることができる。
R4が-CH2Clであるピペリジン化合物は、J. Amer. Chem. Soc., 120(4):673-679頁(1998年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化合物をPCl5と、反応させることによって得ることができる。
【０２２２】
R4が-CH2Clであるピペリジン化合物は、J. Amer. Chem. Soc., 120(4):673-679 頁(1998年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化合物を、PCl5と反応させることによって得ることができる。
R4が-CH2Brであるピペリジン化合物は、J. Organomet. Chem., 627(2):179-188 頁(2001年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化合物を、SOBr2と反応させるか、またはJ. Amer. Chem. Soc., 112(9):3607-3614 頁(1990年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化合物を、PPh3/Br2と反応させることによって得ることができる。
R4が-CH2Fであるピペリジン化合物は、M. スクロッサー( M. Schlosser )らによる、Tetrahedron 52(24):8257-8262 頁(1996年) およびOrganic Letters. 3(17):2713-2715 頁(2001年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化合物を、1当量のDASTと、反応させることによって得ることができる。
R4が-CH2Iであるピペリジン化合物は、Organic Process Research and Development 6(2):190-191 頁(2002年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-CH2OHであるピペリジン化合物を、PPh3/I2と反応させることによって得ることができる。
R4が-CH(ハロ)2であるピペリジン化合物は、Synthesis 12:1076-1078 頁(1986年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-C(O)Hであるピペリジン化合物を、(F3CSO2)2O、続いて二硫化炭素中のMg(ハロ)2と、反応させることによって得ることができる。
【０２２３】
R4が-CHF2であるピペリジン化合物は、M. スクロッサー( M. Schlosser )らによる、 Tetrahedron 52(24):8257-8262 頁(1996年) および Organic Letters. 3(17):2713-2715 頁(2001年)に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-C(O)Hであるピペリジン化合物を、2当量のDASTと反応させることによって得ることができる。
R4が-CF3であるピペリジン化合物は、バウマン(Bauman)の米国特許第4,866,197号に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-C(O)Hであるピペリジン化合物を、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることによって得ることができる。
R4が-OR10であるピペリジン化合物は、European Journal of Medicinal Chemistry 24(4):391-396 頁(1989年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-OHであるピペリジン化合物を、NaOH存在下、XがハロゲンであるR10-Xと反応させることによって得ることができる。
R4が-SR13であるピペリジン化合物は、オング(Ong)らの 米国特許第4,409,229号またはJournal of Medicinal Chemistry 24(1):74-79 頁(1981年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-OHであるピペリジン化合物を、R13-SHと反応させることによって得ることができる。
R4が-COOR10であるピペリジン化合物は、上記の方法で得られたR4が-COOHであるピペリジン化合物を、R10-OHとエステル化することによって得ることができる。カルボン酸をエステル化する方法は当該技術分野で周知である。
R4が-OC(O)R10であるピペリジン化合物は、European Journal of Medicinal Chemistry 24(4):391-396 頁(1989年) に記載された方法に従って、上記の方法で得られたR4が-OHであるピペリジン化合物を、R10C(O)Clと反応させることによって得ることができる。酸クロライドR10C(O)Clは、当該技術分野で周知である方法を用いて、対応するカルボン酸R10COOHから調製することができる。
R4が-NHC(O)R13であるピペリジン化合物は、Bioorganic and MedIcinal Chemistry Letters 10(17):2001-2014 頁(2000年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、H2SO4存在下、R10CNと反応させ、続いてDCM中K2CO3と反応させることによって得ることができる。
R4が-OC(O)NH2であるピペリジン化合物は、クリストファー P. ホルムズ (Christopher P. Holmes) らによる、 J. Org. Chem., 54(1):98-108 頁(1989年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、0℃でDCM中Cl3CCONCOと約2時間攪拌しながら反応させ、その混合物にK2CO3のメタノール-水溶液を加え、さらにその混合物を0℃で約4時間および約25℃で約2時間攪拌することによって得ることができる。
【０２２４】
R4が-OC(O)NHR10であるピペリジン化合物は、アンダー ハロット( Andre Hallot ) らによる、 J. Med. Chem., 29(3):369-375 頁(1986年) に記載された方法に従って、R4が-OHであるピペリジン化合物を、式R10NCO のイソシアネートとTHF還流下、約25℃で24時間反応させることによって得ることができる。
R4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、およびCON(R13)2であるピペリジン化合物は、以下に記載された方法によって調製することができる。
Journal of Heterocycle Chemistry, 23(1):73-75 頁(1986年) またはOrganic Chemistry and Procedures international 28(4):478-480 頁(1996年) に記載された方法に従って、式15の化合物を、塩基存在下で式16a-dの化合物と反応させ、下記のスキーム1.9に記載された通り、式17a-dの化合物を得る。
【０２２５】
スキーム 1.9
【化３５０】
0005462784.tif 000400
（式中、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りであり、Y は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であり、およびNPは窒素保護基である。）
窒素保護基は、式17a-dの化合物から後に除去され、式18a-dの化合物を与える。当該技術分野で周知である、いずれの窒素保護基も式15の化合物中の窒素を保護するのに利用することができる。
上記のスキーム1.4に記載された方法および下記のスキーム1.10に記載された方法と類似の方法に従って、式18a-dの化合物を、式R-NCOのイソシアネートと反応させ、XがOであり、ならびにR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2である式Ｉのピペリジン化合物を得ることができる。
【０２２６】
スキーム 1.10
【化３５１】
0005462784.tif 000401
（式中、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りであり、Y は-SO2R10、-NO2、-COR10または-CON(R13)2であり、およびRはAr2である。）
上記のスキーム1.4に記載された方法と類似の方法に従って、式18a-dの化合物を、式R-NCOの化合物と反応させる。
上記の第5.5.1.2に記載された方法と類似の方法に従って、式18a-dの化合物を、式R-NCSのイソシアネートと反応させ、XがSであり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を得ることができる。
上記の第5.5.1.3に記載された方法と類似の方法に従って、式18a-dの化合物を、ジフェニルシアノカルボンイミデート35、および式R-NH2のアミンと反応させ、XがN-CNであり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を得ることができる。
XがSであり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、およびCON(R13)2であるピペリジン化合物を、ヨウ化メチルと反応させ、式19の化合物を与えるための上記スキーム1.8に記載された方法と類似の方法に従って、XがN-OHであり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を得ることができる。
【化３５２】
0005462784.tif 000402
（式中、Ar1、R3、m、およびYは上記で定義された通りであり、ならびにRはAr2である。）
【０２２７】
XがN-OHであり、ならびにR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を得るための上記スキーム1.8に記載された方法と類似の方法に従って、式19の化合物をエタノール中、ヒドロキシルアミンと反応させる。
上記の第5.5.1.6.に記載された方法と類似の方法に従って、XがNOHであり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を、トリエチルアミン存在下、X-(C1-C4)アルキル（式中、Xは-I、-Br、-Cl、または-Fである）と反応させ、XがN-OR10であり、およびR4が-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10、またはCON(R13)2であるピペリジン化合物を得ることができる。
式15の化合物は市販であるか、または当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。
Yが-SO2R10である式16a-dの化合物は、J. Org. Chem. 67(13):4387-4391 (2002) またはWO 02/48098 に記載された方法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、R10SO2Hと反応させることによって得ることができる。
Yが-CNである式16a-dの化合物は、Farmaco 45(9):945-953 頁(1990年) に記載された方法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、シアン化カリウムと反応させることによって得ることができる。
Yが-COOR10である式16a-dの化合物は、Farmaco 45(9):945-953頁(1990年) に記載された方法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、(a) シアン化カリウム、(b) 水、ならびに(c) R10OHおよび SO2Clと反応させることによって得ることができる。
Yが-COR10である式16a-dの化合物は、WO 01/81333に記載された方法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、 R10C(O)Hおよび トリメチルシリルシアニドと反応させることによって得ることができる。
Yが-CON(R13)2である式16a-dの化合物は、Farmaco 45(9):945-953 頁(1990年) に記載された方法に従って、Yがハロゲンである式16a-dの化合物を、 (a) シアン化カリウム、(b) 水、ならびに(c) NH(R13)2および SO2Clと反応させることによって得ることができる。
Yが-NO2である式16a-dの化合物は以下の方法で合成することができる。H.フィュアー(H. Feuer)らによる、J. Am. Chem. Soc. 91(7):1856-1857 頁(1969年) および下記のスキーム 1.11（式中R1、R2、n、およびpは上記で定義された通りである。）に記載された方法に従って、Xが-CH3である式2a-dの化合物を、液体NH3中のNaNH2と反応させ、その後CH3CH2CH3-ONO2と-33℃より低温で反応させてナイトレートを得、その後ナイトレートを酸性条件下で反応させて、Yが-NO2である式16a-dの化合物を得る。
【０２２８】
スキーム 1.11
【化３５３】
0005462784.tif 000403
Yがハロゲンである式16a-dの化合物は市販であるか、または当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。
特定のピペリジン化合物は、一つ以上の非対称中心を有してもよく、従って異なる鏡像体およびジアステレオマーが存在してもよい。ピペリジン化合物は、光学異性体またはジアステレオマーであってもよい。それゆえに、本発明は、ピペリジン化合物および本明細書に記載されたそれらの使用を包含し、それらの光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する。ピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
さらに、ピペリジン化合物の一つ以上の水素、炭素またはその他の原子は、水素、炭素またはその他の原子の同位体によって置換されてもよい。本発明に包含されるそのような化合物は、代謝薬物動態研究および結合試験において、研究および診断ツールとして有用である。
【０２２９】
５．５．１．７  R2がQであるときに、Ar1上にR2基を導入する方法
鈴木クロス-カップリング反応を経由した、ハライドLのビニル基への変換を、下記のスキーム1.12（式中、R1、R2、R4およびpは上記で定義された通りであり、Lは-ハロとして定義され、およびPは当該技術分野で周知の窒素保護基である。）に例示する。以下の例は、Lがピリジン環の5-位に存在する化合物20について示しているが、Lがアリール環上の他の位置に存在する場合も、同様に変換は起こり得る。さらに、Arrが他のピリジン環、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であるときも、同様の技術を利用することができる。
【０２３０】
スキーム 1.12
【化３５４】
0005462784.tif 000404
100 mL丸底フラスコの化合物 20 (1.6 mmol)の脱気したDMF溶液にCsF (3.2 mmol) 、ジ-n-ブチルビニルボロン酸エステル(0.388 mL, 1.76 mmol)およびパラジウム ジフェニルホスフィノフェロセンジクロライド(Pd(DPPF)2Cl2, 0.128 mmol)を加えた。その混合物を100℃で14時間攪拌し、その後、約25℃に冷却し、酢酸エチル100 mLで希釈し、それを食塩水(3 ×50 mL)で洗浄した。その有機相を単離し、乾燥し、減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物21を得る。
ビニル基を導入する他の技術をスキーム1.13aおよび1.13bに示す。スキーム1.13aにおいて、初段階は、ベンジルアルコールのアルデヒドへの酸化を包含している。続くWittigオレフィン化によって、ビニル基を生成する。再度確認するが、以下の例は、原料のベンジルアルコールがピリジン環の5-位に存在する場合の変換を示しているが、他の位置でも同様の変換が起こり得る。さらに、Arrが他のピリジン環、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であるときも、同様の技術を利用することができる。
【０２３１】
スキーム 1.13a
【化３５５】
0005462784.tif 000405
500 mL丸底フラスコの化合物22 (50.0 mmol)の無水CH2Cl2 (150 mL)溶液に、酸化マグネシウム(0.50 mol)を加える。その混合物を約25℃で48時間攪拌し、その後、その反応混合物をCELITEにて濾過し、濃縮する。その混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル(0%-40%)／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、アルデヒド23を得る。
トルエン(200 mL)中、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド (10.0 g)を0℃に冷却して攪拌したスラリーに、t-ブトキシカリウム (3.07 g)を滴下し、黄色スラリーを調製する。一時間後、その反応混合物を-20℃に冷却し、テトラヒドロフラン(6 mL)に溶解させた23 (22.72 mmol)を滴下し、紫色スラリーを調製する。その反応混合物を0℃に加温し、さらに1時間攪拌する。その後、その反応混合物を飽和食塩水(150 mL)で処理し、酢酸エチル(200 mL)で希釈する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル(0%-10%)／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、生成物24を得る。
スキーム1.13bにおいて、初段階はベンジルケトンのヒドロキシル基への還元を包含している。続く脱水反応によって、ビニル基を生成する。再度確認するが、以下の例は、原料のベンジルケトンがピリジン環の5-位に存在する場合の変換を示しているが、他の位置でも同様の変換が起こり得る。さらに、Arrが他のピリジン環、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であるとき、同様の技術が利用することができる。
【０２３２】
スキーム 1.13b
【化３５６】
0005462784.tif 000406
化合物23 (665 g, 3.5 mol)を0℃ でよく攪拌したメタノール(3.5L)懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(66.21 g, 1.75 mol)を、反応混合物の温度が5℃を超えないような速度で滴下する。添加が完了した後、その反応混合物を約25℃の温度に昇温し、さらに1時間攪拌する。その反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をジエチルエーテル2Lおよび1N HCl 2Lと混合する。
相を分離し、水相をジエチルエーテル（抽出一回あたり250 mL）で二回抽出する。その有機相を合わせて回収し、乾燥し(MgSO4)、減圧留去して、23aを得る。
23a (311 g, 1.62 mol)のクロロベンゼン(3 L)溶液に、p-トルエンスルホン酸(431 g, 2.5 mol)を加える。その反応混合物を約140℃で加熱還流し、同時に水を除去する。反応の終了時に、その混合物を約500 mLに減圧下濃縮して、水2Lで希釈し、酢酸エチル（抽出一回あたり1L）で三回抽出する。その有機分画を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、温和に加熱しながら減圧留去して、残渣を得る。その残渣を塩化メチレン500 mLに加え、その溶液を2 kgのシリカで充填したカラムの最上層にアプライし、ヘキサン中酢酸エチルが0%〜10%となるグラジエントにて溶出させ、24を得る。
ビニル基は、さらなる修飾が可能な合成の取っ掛かりであるため、高い多用途性を有する。オレフィンの加水分解がベンジルヒドロキシル基を生成すること、ヒドロホウ素化が一級ヒドロキシル基を与えること、オゾン分解がアルデヒドやケトンを与えること、酸化がカルボン酸を与えること、オレフィンメタセシスが連鎖を伸ばすこと、およびジヒドロキシル化が1,2-ジオールを与えることは、合成有機化学では周知である。多くの付加的なオレフィンの機能化技術は、有機合成の当業者によって利用される。一旦機能化されると、その基は更なる変換を受けることができる。スキーム1.14に例示されているのは、化合物21のビニル基の非対称ジヒドロキシル化である。
【０２３３】
スキーム 1.14
【化３５７】
0005462784.tif 000407
100 mL丸底フラスコのt-ブタノールおよび水(2mL/2mL)の混合物に、AD-ミックス α(0.5 g)を加え、その混合物を約25℃の室温で0.5時間攪拌し、その後、0℃に冷却する。この溶液を、化合物21 (0.41 mmol)を含んだもう一つの氷冷却したフラスコへ急いで注ぐ。その混合物を氷浴中、96時間激しく攪拌し、その後、酢酸エチル(50 mL)および飽和Na2S2O5 2 mLで希釈する。その酢酸エチル相を単離し、乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧留去して、25aを得る。他の鏡像体は、21のAD-ミックス βとの反応によって得ることができ、25bを生成する。スキーム1.14に明示されたように、シャープレス( Sharpless)  らによる、J. Org. Chem. 57:2768-2771 頁(1992年)に記載されている通り、生成するジオールの立体化学(RまたはS)は、AD ミックスに使用されたリガンドのキラリティーに依存している。AD-ミックスは次の成分、オスミウム酸カリウム (K2OsO2(OH)4) 、ヘキサシアノ鉄酸カリウム (K3Fe(CN)6) 、炭酸カリウム (K2CO3) 、およびスキーム1.15に示されるキラルリガンドで構成される。
【０２３４】
スキーム 1.15
【化３５８】
0005462784.tif 000408
ラセミのジオール25cは、アセトン−水溶媒中、四酸化オスミウム (OsO4)およびN-メチル モルホリン N-オキシド (NMO)を用いて、当該技術分野で周知な方法によって得ることができる。
【０２３５】
５．５．２  WがCであり、破線が存在する式Ｉの化合物 の製造方法
WがCであり、破線が存在する式Ｉの化合物 、例えば、「テトラヒドロピリジル化合物」は、標準的な有機合成を使用するか、または下記のスキームに示された以下の方法によって製造される。
５．５．２．１  XがOであるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがOであるテトラヒドロピリジル化合物は、下記のスキーム2.1および 2.2に示された方法によって得ることができる（式中、R3、Ar2、およびmは上記で定義された通りである）。
【０２３６】
スキーム 2.1
【化３５９】
0005462784.tif 000409
上記のスキーム2.1に関して、化合物1 (約3.6mmol)をTHF (100mL)に溶解させ、その溶液を-78℃に冷却する。冷却した溶液にLiHMDS (8.75mmol)を加え、その反応混合物を-78℃で2時間攪拌する。化合物26 (約 3.6mmol, シグマ-アルドリッチ)を反応混合物に加え、その反応混合物を-78℃で2時間攪拌する。その後、その反応混合物を25℃に昇温し、減圧濃縮して、式27の化合物を得る。
その後、式27の化合物は式28a-dの化合物と反応して、下記のスキーム2.2に示された通り、XがOであるテトラヒドロピリジル化合物を得る。
【０２３７】
スキーム 2.2
【化３６０】
0005462784.tif 000410
（式中、R1、R2、R3、Ar1、n、m、およびpは上記で定義された通りである。）
Pd(PPh3)4 (0.11mmol)をTHF (約50mL)に溶解させ、その溶液に式 27 (約2.2mmol)の化合物、続いて式 28a-d (0.5M THF溶液として約 6.6mmol)の化合物を加える。 
その後、その反応混合物を溶媒の還流温度で1時間加熱する。その反応混合物を25℃に冷却し、減圧下濃縮してXがOであるテトラヒドロピリジル化合物を得る。XがOであるテトラヒドロピリジル化合物は必要であれば、さらに処理可能である。一実施形態において、XがOであるテトラヒドロピリジル化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続く酢酸エチルでの粉末化によって精製される。
m =1、R3がsp3炭素に結合しており、27がラセミ体または鏡像体の混合物のどちらかである場合には、スキーム2.2で得られるテトラヒドロピリジル化合物もまた、ラセミ体または鏡像体混合物であり得る。単一の立体異性体が必要なとき、単一な異性体を単離するために、キラルクロマトグラフィーまたはキラル分割のような、当該技術分野で周知なキラル分離技術を利用することができる。
テトラヒドロピリジル基とAr1を結合させるために利用可能なもう一つの技術は、鈴木クロス-カップリング反応である。 これは下記のスキーム2.3に例示された通り、テトラヒドロピリジルボラン29と2aの触媒介在反応によって果たされる。ここに示された反応は、ピリジル基がAr1である反応を示しているが、Arrがピラジニル (2b) 、ピリミジニル (2c) 、ピリダジニル (2d)または他のピラジニル環 である場合、同じ技術を利用することができる。
【０２３８】
スキーム 2.3
【化３６１】
0005462784.tif 000411
150 mLの密閉した容器に2a (3.37 mmol) 、29 (4.04 mmol) 、Pd(PPh3)2Cl2(0.27 mmol) 、炭酸カリウム (6.40 mmol) 、およびDME/EtOH/H2O (8 mL/4 mL/8 mL)の混合物を入れる。その混合物を窒素で脱気し、封をして、激しく攪拌しながら90℃で加熱する。2時間後、その混合物を約25℃の温度に冷却し、EtOAc (50 mL)で希釈する。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧留去する。その残渣を、酢酸エチル(0%-30%)／ヘキサンのグラジエントでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物30を得る。
ボロン酸エステル29は、下記のスキーム2.4に示された方法によって得ることができる。
【０２３９】
スキーム 2.4
【化３６２】
0005462784.tif 000412
ビス(ピナコール酸)ジボラン (333.6 mmol) 、ジフェニルホスフィノフェロセン(9.1 mmol) 、パラジウム ジフェニルホスフィノフェロセン ジクロライド (1:1ジクロロメタン混合物) (9.1 mmol)、および酢酸カリウム(909.9 mmol)をアルゴン雰囲気下、無水ジオキサン(900 mL)中でメカニカルスターラーを用いて懸濁する。4-(ノナフルオロブタン-1-スルホニルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (303.3 mmol)の無水ジオキサン(500 mL)溶液を加え、 その混合物を16時間85℃に加熱する。その混合物を冷却し、CELITEを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン (2L)で洗浄する。その濾液を減圧留去し、黒色固体を得る。これをシリカゲル(250g)に吸着させ、4’’シリカゲルカラムの先端にアプライし、その後、ヘキサン(5L)、続いて20:1 ヘキサン:酢酸エチル、最終的に酢酸エチル(10L)で溶出して、 29を得る。
【０２４０】
５．５．２．２  XがSであるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがSであるテトラヒドロピリジル化合物は、式Ar2-NCOで示されるイソシアネートの替わりに、式Ar2-NCSで示されるイソチオシアネートを用いることを除いて、XがOであるテトラヒドロピリジル化合物を供給するためのスキーム2.1および2.2に記載された方法と類似の方法によって得ることができる。
５．５．２．３  XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物は、下記のスキーム2.5および2.6（式中、Ar2、R3、およびmは上記で定義された通りである。）に示された方法に従って、得ることができる。
【０２４１】
スキーム 2.5
【化３６３】
0005462784.tif 000413
式31 (約14mmol)のケタールを、式Ar-NH2 で示されるのアミン(約14mmol)と、ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCM、またはトルエンのような非プロトン性有機溶媒(約7mL)中、約25℃から溶媒の還流温度までの温度で、約0.5時間から約24時間反応させる。その後、その反応混合物を減圧下濃縮し、式32の化合物を得る。一実施形態において、非プロトン性有機溶媒はジ-n-プロピルエーテルである。他の実施形態において、ジ-n-プロピルエーテル、式31の化合物および式Ar-NH2で示されるアミンの反応混合物を、約70℃〜約80℃の温度で加熱する。
式32の化合物をTHF (約20mL)に溶解させる。約1N HClの酢酸溶液(約30mL)を、式32の化合物のTHF溶液に加え、その混合物を溶媒の還流温度で加熱する。一般的に、その反応混合物を溶媒の還流温度で約3時間加熱する。その反応混合物を冷却し、減圧下濃縮して、DCMに溶解させた残渣を得る。その後、そのDCM溶液をNa2CO3水溶液で抽出する。その水相および有機相を分離し、水相をDCMで三回抽出する。有機分画を合わせて回収し、乾燥し(MgSO4)、減圧留去して、式33の化合物を得る。式33の化合物は必要であれば、さらに処理可能である。一実施形態において、式33の化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製される。
その後、式33(約 3.6mmol)の化合物をTHF (約100mL)に溶解させ、その溶液を約-78℃に冷却する。その冷却溶液にLiHMDS (約8.75mmol)を加え、その反応混合物を約-78℃で約2時間攪拌する。その後、式26 (約3.6mmol, シグマ-アルドリッチ)の化合物を反応混合物に加え、その反応混合物を-78℃で約2時間攪拌する。その後、約25℃に昇温し、減圧下濃縮して、式34の化合物を得る。
その後、式34の化合物を、下記のスキーム2.6に示された通り、式28a-dの化合物と反応させ、XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物を得る。
【０２４２】
スキーム 2.6
【化３６４】
0005462784.tif 000414
（式中、Ar2、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りである。）
Pd(PPh3)4 をTHF (約50mL)に溶解させ、混合物に式34(約2.2mmol)の化合物、続いて式28a-d(0.5M THF溶液として約6.6mmol)の化合物を加える。反応混合物を溶媒の還流温度で約1時間加熱する。その反応混合物を約25℃に冷却し、減圧下濃縮して、XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物を得る。XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物は必要であれば、さらに処理可能である。一実施形態において、XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製される。
m =1、R3がsp3炭素に結合しており、34がラセミ体または鏡像体の混合物のどちらかである場合には、スキーム2.6でその結果得られるテトラヒドロピリジル化合物もまた、ラセミ体または鏡像体混合物であり得る。単一の立体異性体が必要な場合、単一な異性体を単離するために、キラルクロマトグラフィーまたはキラル分割のような当該技術分野で周知のキラル分離技術を利用することが可能である。
【０２４３】
式31の化合物は下記のスキーム2.7に示された通り、得ることができる。
スキーム 2.7
【化３６５】
0005462784.tif 000415
（式中、R3およびmは上記で定義された通りである。）
化合物4を、ジフェニルシアノカルボンイミデート 35 (シグマ-アルドリッチ)と、ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCM、またはトルエンのような非プロトン性溶媒中、反応させ、式31の化合物を得る。一実施形態において、非プロトン性溶媒はDCMであり、化合物4およびジフェニル シアノカルボンイミデート 35の反応混合物を約25℃で反応させる。他の実施形態において、非プロトン性溶媒はトルエンであり、化合物4およびジフェニル シアノカルボンイミデート 35の反応混合物を約110℃で反応させる。典型的には、化合物4およびジフェニル シアノカルボンイミデート 35の反応混合物を約0.5時間から約24時間反応させる。
式28a-dの化合物は、上述の通り、当該技術分野で周知の方法によって得ることができる。
【０２４４】
５．５．２．４  XがN-OHであるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがN-OHであるテトラヒドロピリジル化合物は、スキーム2.8に記載された、第5.4.2.3のスキーム2.6および2.7に類似の方法で得ることができる。
スキーム 2.8
【化３６６】
0005462784.tif 000416
0005462784.tif 000417
0005462784.tif 000418
0005462784.tif 000419
0005462784.tif 000420
（式中、Ar2、R1、R2、R3、n、m、およびpは上記で定義された通りであり、Pは酸素／ヒドロキシル保護基である。）
上記のスキーム2.8に記載された通り、XがN-OHであるテトラヒドロピリジル化合物を得るための方法は、式34の化合物 の替わりに式38の化合物を用いることを除いて、XがN-CNであるテトラヒドロピリジル化合物を提供するための上記スキーム2.5および2.6に記載された方法と類似の方法である。
【０２４５】
式36の化合物は、下記のスキーム2.9で記載された方法に従って、得ることができる。
スキーム 2.9
【化３６７】
0005462784.tif 000421
（式中、Ar2、R3、およびmは上記で定義された通りであり、Pは酸素／ヒドロキシル保護基である。）
式40 (約0.3mmol)の化合物を、エタノール約1.5mL中のヒドロキシルアミン(50 重量パーセント水溶液, 約 5.8mmol)と、約80℃の温度で約2時間攪拌しながら、反応させる。その後、その混合物を減圧下濃縮して、式41の化合物を得る。式41の化合物のヒドロキシル基を、ヒドロキシル保護基を用いて保護し、式36の化合物を得る。当該技術分野で周知のいずれのヒドロキシル保護基も、式41の化合物のヒドロキシル基を保護するのに利用可能である。適切なヒドロキシル保護基およびそれらの除去方法は、T.W.グリーネ( T.W. Greene)らによる、Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 頁(3d ed. 1999年)に記載されている。
m =1、R3がsp3炭素に結合しており、38がラセミ体または鏡像体の混合物のどちらかである場合には、スキーム2.8で得られるテトラヒドロピリジル化合物もまた、ラセミ体または鏡像体混合物であり得る。単一の立体異性体が必要な場合、単一な異性体を単離するために、キラルクロマトグラフィーまたはキラル分割のような当該技術分野で周知のキラル分離技術を利用することができる。
【０２４６】
式41の化合物は、下記のスキーム2.10に示された方法に従って、得ることができる。
スキーム2.10
【化３６８】
0005462784.tif 000422
（式中、Ar2、R3、およびmは上記で定義された通りである。）
上記の第4.4.2.2に記載の方法で得られた式42の化合物(約0.6mmol)のDCM溶液を、テトラヒドロフラン約3mL中のヨードメタン(約0.9mmol)と、約25℃で約12時間攪拌しながら反応させる。過剰なヨードメタンを減圧下、混合物から除去する。トリエチルアミン(約1.74mmol)の酢酸エチル約2.5mL溶液をその混合物に加え、混合物を約2時間攪拌する。その後、その混合物を減圧下濃縮して、必要であれば、さらに処理可能な式40の化合物を得る。一実施形態において、式40の化合物は、カラムクロマトグラフィーを用いたクロマト精製または再結晶精製される。
【０２４７】
５．５．２．５  XがN-OR10であるテトラヒドロピリジル化合物の製造方法
XがN-OR10であるテトラヒドロピリジル化合物は、上記のスキーム2.8に記載の方法で得られたXがN-OHであるテトラヒドロピリジル化合物を、トリエチルアミン約3当量存在下、L-(C1-C4)アルキル（式中、Lは-I、-Br、-Cl、またはFである）と、THF中、の約25℃で約12時間または約50℃で約3時間攪拌しながら反応させることによって得ることができる。その反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得る。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン:酢酸エチルが100:0から ヘキサン:酢酸エチルが 25:75までのグラジエント溶出で溶出させてクロマト精製し、XがN-OR10であるテトラヒドロピリジル化合物を得る。一実施形態において、Lは-Iまたは-Brである。
【０２４８】
５．５．３  WがNであり、破線が不存在である式Ｉの化合物の製造方法
WがNであり、破線が不存在である式Ｉの化合物、例えば、「ピペラジン化合物」は、標準的な有機合成または下記のスキームに示された方法によって製造される。
【０２４９】
５．５．３．１  XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であるピペラジン化合物の製造方法
XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物は、スキーム3.1に示された以下の方法によって得ることができる。
スキーム 3.1
【化３６９】
0005462784.tif 000423
（式中、Ar1、R3、R8、R9およびmは上記で定義された通りである。）
式44の化合物(約2mmol)を非プロトン性有機溶媒(約3mL)に溶解させる。その溶液に、式43の化合物(約2mmol)を加え、反応混合物を約10分攪拌する。その反応混合物を減圧下濃縮して、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物を得る。そのようなピペラジン化合物は、酢酸エチル:ヘキサンが5:95で溶出させたシリカゲルカラムによってクロマト精製可能である。
【０２５０】
式44の化合物は、下記のスキーム3.2に示された方法に従って得ることができる。
スキーム 3.2
【化３７０】
0005462784.tif 000424
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
非プロトン性有機溶媒(約0.04M)中、式45の化合物(約0.75mmol)を約0℃に冷却する。冷却した溶液に、非プロトン性有機溶媒に溶解した(約0.4M)式46の化合物(約0.75mmol)の溶液をゆっくり加える。反応混合物を0℃で約5分間攪拌し、トリエチルアミン 約0.75mmolを加える。その後、反応混合物は約25℃の温度に昇温し、減圧下濃縮して、式44の化合物を得る。式45の化合物は、例えば、シグマ-アルドリッチから購入することができる。式46の化合物は市販されているか、または下記のスキーム3.3に示された方法によって調製することができる。
【０２５１】
スキーム 3.3
【化３７１】
0005462784.tif 000425
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
アニリン 47 (約74mmol)およびチオシアン酸カリウム(約148mmol)の 氷酢酸 約100mL溶液を攪拌し、ブロミン(約74mmol)の氷酢酸 約25mL溶液を滴下した。ブロミンの氷酢酸溶液を含んだフラスコを、酢酸 約15mLで洗い、それをアニリン 47 の溶液に合わせる。反応混合物を約25℃の温度で約2時間〜約24時間の間、激しく攪拌する。その後、その反応混合物を粉砕された氷(約500mL)に注ぎ、混合物のpHを、水酸化アンモニウムを用いて約10に調整し、沈殿物を得た。得られる沈殿物を濾過によって回収し、トルエンから再結晶精製して、式46の化合物を得る。式47の化合物は市販品として購入するか、または当該技術分野で周知の方法によって調製可能である。
【０２５２】
式50a-dの化合物は、下記のスキーム3.4に示された方法に従って得ることができる。
スキーム 3.4
【化３７２】
0005462784.tif 000426
（式中、R1、R2、R3、m、n、およびpは上記で定義された通りであり、L はハロゲンである。）
式49a-dの化合物(約20mmol)を、トリエチルアミン(約30mmol)の存在下、DMSO 約15mL中の式48の化合物(約27.5mmol)と、場合によって加熱して、約24時間反応させ、式50a-dの化合物を得る。式50a-dの化合物をその反応混合物から単離し、必要であれば、さらに処理する。一実施形態において、式50a-dの化合物はカラムクロマトグラフィーを用いたクロマト精製または再結晶精製される。
式48および49a-dの化合物は市販品として購入可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によって調製可能である。mが0である式48の化合物、およびmが1であり、 R3が(R) -CH3または(S) -CH3である式48の化合物は、例えば、シグマ-アルドリッチから市販されている。一実施形態において、Lはブロミド、クロリド、またはアイオダイドである。
XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は、下記のスキーム3.5に示された方法に従って得ることができる。
【０２５３】
スキーム 3.5
【化３７３】
0005462784.tif 000427
（式中、Ar1、R3、R8、R9、R20、およびmは上記で定義された通りであり、L はハロゲンである。）
上記のスキーム3.1に記載の方法で得られた、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物(約1eq.)のDMF溶液に、0℃でNaH (約2 eq.)のDMF溶液を加える。反応混合物は、約1時間かけて約25℃の温度に昇温する。混合物に約1.2eq当量のアルキルハライド R20-Lを加え、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物を形成するまで攪拌する。反応の進行は、制限はされないが、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、質量分析法、ならびに1Hおよび13C NMRのような核磁気共鳴分光学を含む標準的な分析技術を用いて観測可能である。ピペラジン化合物は単離可能であり、必要であればさらに処理可能である。一実施形態において、ピペラジン化合物は減圧下、溶媒を除去することによって単離される。他の実施形態において、ピペラジン化合物は、抽出によって単離される。さらにピペラジン化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって処理することができる。
【０２５４】
５．５．３．２  XがSであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であるピペラジン化合物の製造方法
XがSであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物は、スキーム3.6に示された方法によって得ることができる。
スキーム 3.6
【化３７４】
0005462784.tif 000428
（式中、Ar1、R3、R8、R9、およびmは上記で定義された通りである。）
式46の化合物(約2mmol)、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(約2mmol) (シグマ-アルドリッチ) 、および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP) (シグマ-アルドリッチ)を、約25℃の温度でDMSO (約3mL)中で懸濁し、反応混合物を約100℃で約6時間加熱する。反応混合物を約25℃の温度に冷却し、式43の化合物(約2mmol)をその混合物に加え、その反応混合物を約100℃で約16時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮して、XがSであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物を得る。シリカゲルカラムを用い、酢酸エチル:ヘキサンが5:95で溶出させることで、クロマト精製可能である。
XがSであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物の替わりに、上記のスキーム3.6に記載の方法で得られた、XがSであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物を用いることを除いて、上記のスキーム3.5に記載されたXがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。
【０２５５】
５．５．３．３  XがOであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であるピペラジン化合物の製造方法
XがOであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物は、以下に示された式51の化合物が式44の化合物の替わりに使用されることを除いて、第5.4.3.1のスキーム3.1に記載された、XがOであり、Ar2がベンゾチアゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。
【化３７５】
0005462784.tif 000429
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
式51の化合物は、以下に示された式52の化合物を式46の化合物の替わりに使用することを除いて、スキーム3.2に記載された、式44の化合物を得るために使用される方法と類似の方法によって得ることができる。
【化３７６】
0005462784.tif 000430
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
【０２５６】
５．５．３．４  XがSであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であるピペラジン化合物の製造方法
XがSであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物は、式44の化合物の替わりに式53の化合物を使用することを除いて、上記のスキーム3.6に記載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。式53の化合物は、上記で記載された方法に従って得ることができる。
【化３７７】
0005462784.tif 000431
XがSであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は、XがOであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物の替わりに、上記の方法で得られた、XがSであり、Ar2がベンゾオキサゾリル基であり、R20が-Hであるピペラジン化合物を使用することを除いて、上記のスキーム3.5に記載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。
【０２５７】
５．５．３．５  XがOであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であるピペラジン化合物の製造方法
XがOであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、アミドのR20が-Hであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-Hであるピペラジン化合物は、以下に示された式54の化合物を式44の化合物の替わりに使用することを除いて、上記のスキーム3.1に記載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法と類似の方法によって得ることができる。
【化３７８】
0005462784.tif 000432
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
式54の化合物は、式46の化合物の替わりに、以下に示された式55の化合物を使用することを除いて、第5.4.3.1のスキーム3.2に記載された式44の化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。
【化３７９】
0005462784.tif 000433
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである）。
【０２５８】
式55の化合物は市販品として購入可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によって調製可能である。化合物55を得るための方法は、以下のスキーム3.7に記載されている。
スキーム 3.7
【化３８０】
0005462784.tif 000434
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
下記のスキーム3.11に記載された方法で調製された式56の化合物(約1mmol)をシールド管中、過剰なアンモニア水溶液に溶解させ、約140℃〜150℃の間の温度で約72時間加熱する。混合物を約25℃の温度に冷却し、減圧下濃縮し、残渣を得る。他の実施形態において、混合物を約25℃の温度に冷却し、有機溶媒で抽出し、その有機相を水相から分離し、有機相を減圧留去し、残渣を得る。必要であれば、その後、その残渣を処理し、式55の化合物を得る。一つの実施形態において、その残渣を再結晶精製する。他の実施形態において、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いてクロマト精製する。
【０２５９】
式56の化合物は市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。式56の化合物を調製するための方法を、以下のスキーム3.8に示す。
スキーム 3.8
【化３８１】
0005462784.tif 000435
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
式57の化合物(約5 mmol〜約10mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン (CDI, 約2 eq)を、THF(約50mL〜約70mL)に溶解させ、反応混合物を還流温度で約4時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得る。酢酸エチル(約50mL)をその残渣に加え、得られる不溶性物質を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、式58の化合物を得る。J. Med. Chem. 40:586-593 頁(1997年) に記載された方法に従って、その後、式58の化合物をPOCl3と反応させ、式56の化合物を得る。
【０２６０】
式57の化合物は市販品として購入可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によって調製可能である。式57の化合物を得るための方法を、以下のスキーム3.9に示す。
スキーム 3.9
【化３８２】
0005462784.tif 000436
（式中、R8およびR9は上記で定義された通りである。）
アニリン塩酸塩59 (約12mmol)を0℃で濃硫酸(約10mL)に溶解させ、得られる溶液を約-13℃〜約-15℃の温度に冷却する。得られる溶液に、70%硝酸約1mLを約30分間かけて加え、反応混合物を約-13℃〜約-15℃の温度で約2時間攪拌する。反応混合物を氷水(約100mL)に注ぎ、5% 〜10%の水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム 約50mLで抽出する。クロロホルム相を水相から分離する。減圧濃縮して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラムおよびクロロホルム溶出）を用いてクロマト精製し、式60の化合物を得る。式60の化合物をエタノール(約50mL)に溶解させ、触媒として10%パラジウム炭素を使用して、約25℃の温度で約12時間水素化する。触媒を濾過によって除去し、減圧下エタノールを除去し、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノールが20:1で溶出させたシリカゲル）を用いてクロマト精製し、式57の化合物を得る。式59の化合物は市販品として購入可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。
XがOであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、アミドのR20が-Hであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は、式54の化合物の替わりに、以下に示す式61の化合物を使用することを除いて、XがOであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、アミドのR20が-Hであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-Hであるピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似した方法によって得ることができる。
【化３８３】
0005462784.tif 000437
（式中、R8、R9、およびR20は上記で定義された通りである。）
式61の化合物は、式55の化合物の替わりに、以下に示す式62の化合物を使用することを除いて、式54の化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。
【化３８４】
0005462784.tif 000438
（式中、R8、R9、およびR20は上記で定義された通りである。）
【０２６１】
式62の化合物は、以下のスキーム3.10に示された方法に従って、得ることができる。
スキーム 3.10
【化３８５】
0005462784.tif 000439
（式中、R8、R9、およびR20は上記で定義された通りであり、Lはハロゲンである。）
NaH (約2 eq)を、式55の化合物のDMF溶液へ0℃で加え、混合物を攪拌し、約1時間かけて約25℃の温度に昇温させる。その後、アルキルハライド R20-L (約1eq.)をその溶液に加え、その反応混合物が、式62の化合物および式63の化合物の混合物を生成するまで攪拌させる。一実施形態において、アルキルハライドはアルキルアイオダイドである。式62の化合物および式63の化合物の生成は、限定はされないが、上記で記載されたものを包含し、当該技術分野で周知の分析方法によって測定可能である。反応混合物に水を加え、濾過によって回収される式62の化合物および式63の化合物の沈殿物を得る。その後、式62の化合物および式63の化合物を分離し、式62の化合物を得る。式62の化合物および式63の化合物は、限定はされないが、カラムクロマトグラフィー、分取TLC、分取HPLCおよび分取GCを含む、当該技術分野で周知の方法によって分離可能である。
【０２６２】
５．５．３．６  XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であるピペラジン化合物の製造方法
XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、チオアミドのR20が-Hであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-Hであるピペラジン化合物は、式46の化合物の替わりに式55の化合物を使用することを除いて、上記のスキーム3.6に記載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。式55の化合物は上記に記載された方法に従って、得ることができる。
XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、チオアミドのR20が-Hであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は、式46の化合物の替わりに式62の化合物を使用することを除いて、第5.4.3.2のスキーム3.6に記載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。式62の化合物は、上記に記載された方法に従って得ることができる。
XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、チオアミドのR20が-(C1-C4)アルキルであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-Hであるピペラジン化合物は、XがOであり、アミドのR20が-Hであるピペラジン化合物の替わりに、上記の方法に従って調製された、XがSであり、アミドのR20が-Hであるピペラジン化合物を使用すること除いて、上記のスキーム3.5に記載されたピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。
XがSであり、Ar2がベンゾイミジアゾリル基であり、チオアミドのR20が-(C1-C4)アルキルであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物は、XがOであり、R20が-Hであるピペラジン化合物の替わりに、上記の方法で調製された、XがSであり、チオアミドのR20が-Hであり、ベンゾイミジアゾリル基のR20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物を使用することを除いて、上記のスキーム3.5に記載されたXがOであり、R20が-(C1-C4)アルキルであるピペラジン化合物を得るために使用された方法に類似の方法によって得ることができる。
記載された方法に使用するための、適当な非プロトン性有機溶媒は、限定はされないが、DCM、DMSO、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、四塩化炭素、ペンタン、ヘキサン、リグロイン、およびジエチルエーテルを包含する。一実施形態において、非プロトン性有機溶媒は、DCMである。
特定のピペリジン化合物は、一つ以上の非対称中心を有してもよく、従って異なる鏡像体およびジアステレオマーが存在してもよい。ピペリジン化合物は、光学異性体またはジアステレオマーであってもよい。それゆえに、本発明は、ピペリジン化合物および本明細書に記載されたそれらの使用を包含し、それらの光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する。
さらに、ピペリジン化合物の一つ以上の水素、炭素またはその他の原子は、水素、炭素またはその他の原子の同位体によって置換されてもよい。本発明に包含されるそのような化合物は、研究ならびに代謝薬物動態研究および結合試験において、研究および診断ツールとして有用である。
【０２６３】
５．６  式Ｉの化合物の治療的使用
本発明によれば、式Ｉの化合物は、疾患の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、TRPV1を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患を、治療または予防するために使用することができる。TRPV1を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患の例としては、疼痛、UI、潰瘍、IBD、およびIBSが挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物、または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛、が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用することができる。このような疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば、式Ｉの化合物は、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができるが、これらに限定されない：臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Grupp ら、J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303頁(1999)を参照)；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経炎、単神経障害、自立性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症；免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（SLE）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む、重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患。式Ｉの化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または催炎性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック（例えば、催炎症性サイトカインに関連したショック）によって例示される、体の全身性の炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用することができる。このようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
【０２６４】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、UIを治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なUIの例としては、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および全尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、潰瘍を治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、IBDを治療または予防するために使用することができる。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、IBSを治療または予防するために使用することができる。式Ｉの化合物を使用して治療可能または予防可能なIBSの例としては、けいれん性結腸型IBSおよび便秘優勢IBSを包含するが、これらに限定されない。
本出願人は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が、TRPV1のアンタゴニストであると信じている。本発明は、TRPV1を発現することが可能な細胞を、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と接触させることからなる、細胞におけるTRPV1機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで使用することができ、例えば、TRPV1を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用することができ、したがって、疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSの治療または予防に有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。この方法は、一実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の有効量と、動物における細胞とを接触させることによって、動物における（ヒトはその一態様である）インビボの細胞において、TRPV1機能を抑制するためにも有用である。一実施形態においては、この方法は動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるUIの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物における潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるIBDの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるIBSの治療または予防に有用である。
TRPV1を発現することが可能な細胞からなる組織の例としては、ニューロン、脳、腎、尿路上皮, および膀胱組織が挙げられるが、これらに限定されない。TRPV1を発現する細胞のアッセイ方法については、当該技術分野において周知である。
【０２６５】
５．７  本発明の治療／予防的投与および組成物
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記のように、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、疾患の治療または予防に有用である。
動物に投与される場合、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、一般的に、製薬的に許容される担体または賦形剤からなる組成物の成分として投与される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体からなる本組成物は、経口投与され得る。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与することが可能であり、他の治療活性剤とともに投与されてもよい。投与は全身または局所であり得る。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等を用いたカプセル化が周知であり、これらを使用して式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、静脈内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の血流への放出が生じる。
特定の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を局所的に投与することが望まれる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸を用いることによって、またはインプラントによって達成される。前記インプラントは、シアラスティック膜（sialastic membranes）などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状からなる。
特定の実施形態においは、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む適切な方法によって、中枢神経系または胃腸管へ式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体を導入することが望まれる。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって行われ得る。
【０２６６】
経肺投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用され得る。特定の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化され得る。
他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、小胞、特にリポソームで送達される（ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(1990年)、およびトリート（Treat）ら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327頁および353-365頁(1989年)を参照）。
さらに他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、制御放出製剤または持続放出製剤で送達される（例えば、グッドソン（Goodson）、Medical Applications of Controlled Release, 上記を参照、第2巻、115-138頁(1984年)を参照)。ランガー（Langer）らによる、Science 249:1527-1533頁(1990年)における総説で考察されている、他の制御または持続放出製剤が使用することができる。一実施形態においては、ポンプを使用することができる(ランガー（Langer）、Science 249:1527-1533頁(1990年);セフトン（Sefton）、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201頁(1987年);バックウォルド（Buchwald）ら、Surgery 88:507頁(1980年); およびソーデック（Saudek）ら、N. Engl. J. Med. 321:574頁(1989年))。他の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release（ランガー（Langer）およびワイズ（Wise）編、1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(スモーレン（Smolen）およびボール（Ball）編、1984)、レンジャー（Ranger）およびPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(1983年);レビー（Levy）ら、Science 228:190(1985年)、 Duringら、Ann. Neurol. 25:351(1989);およびハワード（Howard）ら、J. Neurosurg. 71:105(1989)）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤は、式Ｉの化合物の標的の近傍に、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、したがって、全身量の一部分のみを必要とする。
【０２６７】
本組成物は、場合により、動物への適切な投与の形態を提供するために、適切な量の製薬的に許容される賦形剤を含むことができる。
このような医薬賦形剤は、液体、例えば水、および例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、石油、動物、植物、または合成起源の油でありうる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。また、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が使用され得る。一実施形態においては、製薬的に許容され得る賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が静脈内投与される場合には水が特に有用な賦形剤である。食塩溶液、水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用されうる。適切な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤をも含有し得る。
本組成物は、溶剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第5,698,155号明細書を参照)。適切な医薬賦形剤の他の例としては、参照することにより本明細書で援用される、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro編、第19版、1995)に記載されている。
【０２６８】
一実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、１以上の物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ油等の香料添加剤；着色剤、および保存剤を含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的な浸透性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、膨張することによって、薬剤または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型製剤の強化特性とは対照的に、実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用することができる。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを挙げることができる。一実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【０２６９】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、制御放出または持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、米国特許第3,845,770号明細書、同第3,916,899号明細書、同第3,536,809号明細書、同第3,598,123号明細書、同第4,008,719号明細書、同第5,674,533号明細書、同第5,059,595号明細書、同第5,591,767号明細書、同第5,120,548号明細書、同第5,073,543号明細書、同第5,639,476号明細書、同第5,354,556号明細書、および同第5,733,566号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。このような剤形は、各種比率で所望の放出特性を得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを使用することで、１以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができる。本明細書に記載を含み、当業者に周知の適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御放出または持続放出に適している錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットを含むが、これらに限定されない。
制御放出または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善するという共通の目標を有し得る。１つの実施形態においては、制御放出または持続放出組成物は、最小量の式Ｉの化合物を含み、最小量の時間で疾患を治癒または制御する。制御放出または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。また、制御放出または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば式Ｉの化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を減少させることができる。
【０２７０】
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の式Ｉの化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で式Ｉの化合物の一定レベルを維持するために、体内で代謝され、かつ排出される式Ｉの化合物の量を置換する速度で、剤形から式Ｉの化合物は放出されうる。活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件、例えば、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、または他の化合物の生理的条件に影響を受けることがあるが、これらに限定されない。
他の実施形態においては、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも含みうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばリドカインを含み、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋（sachette）中の水を含まない濃縮物として供給される。式Ｉの化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合される。式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供される。
【０２７１】
疾患の治療または予防に有効である式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の量は、標準の臨床的方法によって決定され得る。また、インビトロまたはインビボアッセイを場合により使用し、最適な投与範囲の識別を助けることができる。使用されるこれら正確な用量は、投与経路、および疾患の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効投与量は、約0.01 mg/kg体重〜約2500 mg/kg体重であるが、それらは通常、約100 mg/kg体重以下である。一実施形態においては、有効な投与量は、約0.01 mg/kg体重〜約100 mg/kg体重の式Ｉの化合物であり、他の実施形態においては、約0.02 mg/kg体重〜約50 mg/kg体重であり、かつ他の実施形態においては、約0.025 mg/kg体重〜約20 mg/kg体重である。
一実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約２４時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約１２時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約８時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約６時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約４時間毎に投与される。
【０２７２】
本明細書に記載された有効な投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２種類以上の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与される場合は、有効な投与量は投与される総量に対応する。
TRPV1を発現することが可能な細胞がインビトロで式Ｉの化合物と接触させられる場合、細胞におけるTRPV1受容体機能の抑制に有効な量は、通常、約0.01 μg/L〜約5 mg/L、１つの実施形態においては、約0.01 μg/L〜約2.5 mg/L、他の実施形態においては、約0.01 μg/L〜約0.5 mg/L、かつ他の実施形態においては、約0.01 μg/L〜約0.25 mg/Lの、製薬的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液となる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約0.01 μL〜約1 mLである。他の実施形態においては、溶液または懸濁液の量は約200 μLである。
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体は、ヒトにおける使用前に所望の治療または予防活性について、インビトロまたはインビボでアッセイされうる。動物モデルは、安全性および有効性を証明するために使用することができる。
それを必要とする動物における疾患の治療または予防のための本方法は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体が投与される動物に、さらに、他の治療薬を投与することを包含することができる。１つの実施形態においては、他の治療薬は有効量で投与される。
【０２７３】
TRPV1を発現することが可能な細胞において、TRPV1の機能を阻害するための本方法は、さらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを包含することができる。
他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の範囲内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、式Ｉの化合物および他の治療薬は、相乗的に作用し、疾患を治療または予防すると考えられる。
他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Cox-ＩＩ阻害剤、制吐剤、αβ−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ca2+-チャネル遮断薬、抗癌剤、UIの治療または予防用の薬剤、潰瘍の治療または予防用の薬剤、IBDの治療または予防用の薬剤、IBSの治療または予防用の薬剤、嗜癖障害の治療用の薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療用の薬剤、不安の治療用の薬剤、てんかんの治療用の薬剤、脳卒中の治療用の薬剤、発作の治療用の薬剤、掻痒状態の治療用の薬剤、精神病の治療用の薬剤、ハンチントン舞踏病の治療用の薬剤、ALSの治療用の薬剤、認知障害の治療用の薬剤、片頭痛の治療用の薬剤、嘔吐の治療用の薬剤、ジスキネジアの治療用の薬剤、またはうつ病の治療用の薬剤、およびそれらの混合物でありうるが、これらに限定されない。
【０２７４】
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬的に許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。
【０２７５】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および製薬的に許容されるその誘導体、ならびにその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート（fenamates））；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。NSAIDのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、ポール（Paul） A.、Inselらによる、Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57頁(ペリー（Perry） B. Molinhoffおよびレイモンド（Raymond） W.、Ruddon編、第9版、1996)およびグレン（Glen） R.ハンソン（Hanson）、Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第ＩＩ巻、1196-1221頁(A.R. Gennaro編、第19版、1995)を参照できる。
【０２７６】
有用なCox-ＩＩ阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第6,136,839号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なCox-ＩＩ阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗片頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ergocorninine）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
他の治療薬は、式Ｉの化合物の潜在的な副作用を軽減するために有用な薬剤でもありうる。例えば、他の治療薬は制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例としては、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ゼンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メルクリジン、メタルラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポールアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
有用なβ−アドレナリン阻害薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール 、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（doxenitroin）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、5-メチル-5-（3-フェナントリル）-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
有用な抗うつ剤としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（S）-シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビニウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
有用なCa2+-チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタート、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルブシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタクセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダテレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（erbulozole）、塩酸エソルブシン、エストラムスチン、リン酸エストラムチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはrIL2を含む）、インターフェロンアルファ-２a、インターフェロンアルファ-２b、インターフェロンアルファ-n１、インターフェロンアルファ-n３、インターフェロンベータ-ia、インターフェロンガンマ-Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサトロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミトインドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトロキサトロン、ミコフェノール酸、ノコソダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サ��ィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェナル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テレキサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テレキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７９】
他の抗癌剤の例としては、20-epI-1, 25ジヒドロキシビタミンD3、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL-TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリクス、抗−背方化形態形成タンパク質-1、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調整剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ara-CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタート、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレスチン、ベータクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンC、カムプトテシン誘導体、カナリポクスIL-2、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキアミドトリアゾール、CaRestM3、CARN700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロルン、クロロキノキサリンスルフォンアミド、シカプロスト、cis-ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コムブレタスタチンA4、コムブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ダイデムニンB、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタクソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタクセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィラグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタート、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ヤスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン-N三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド7、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニドアミン、ロソキサトロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（lurtotecan）、ルテチムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンA、マリマスタート、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチド二重鎖RNA、ミトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノフォスフォリル脂質Ａ＋マイオバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤１に基づく治療、マスタード抗癌剤、マイカルペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナルオキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、硝酸調整剤、ニトロキシド酸化剤、ニトルリン、O6-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オダンステロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル��塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金-トリアミン錯体、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調整剤、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤，微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe186エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、SdI1模倣剤、セムスチン、老化由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアルアミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分化阻害剤、スチピアミド（stipiamide）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム（tellurapyrylium）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体作用薬、チモトリナム、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチオニン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖路由来成長阻害剤因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリロリンB、ベクター系，赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベルアミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８０】
UIを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、およびジサイクロミンが挙げられるが、これらに限定されない。
潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤；スクラフレート；次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物；シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのH2アンタゴニスト；オメプラゾール、イナソプラゾール、およびランソプラゾールなどのH+, K+ -ATPase阻害剤；カルベノキソロン；ミスプロストール；およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質、が挙げられる。
IBDを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、抗コリン薬；ジフェノキシレート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；メトロニダゾールなどの広域抗生物質；スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
IBSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン；ピレンザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトスコポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン等のムスカリン受容体アンタゴニスト；ジフェノキシレートおよびロペラミド等の抗下痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、3-フェノキシピリジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペクソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン薬；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー類；およびメプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメート類、が挙げられるが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
脳卒中を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ヘパリンなどの抗痙攣剤；ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を崩壊する薬剤；マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫脹を軽減する薬剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
掻痒状態を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピン等の三環系；以下に示されている抗うつ剤；メントール；樟脳；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン等のフェノチアジン類；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン等のチオキサンテン類；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエアチピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。
ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。
ALSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、バクロフェン；神経栄養因子；リルゾール；チザニジン；クロナゼパンおよびダントロレン等のベンゾジアゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。
認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドール等の抗精神病薬；および以下に示される抗うつ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
片頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；およびプロパノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクス等のベータ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
嘔吐を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、オダンステロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン等の5-HT3受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドン等のドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾン等のグルココルチコイド類；およびロラゼパムおよびアルプラゾラム等のベンゾジアゼピン類、が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよびテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。
うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン等の三環系抗うつ剤；シタロプラム、(S)-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等の選択的セロトニン再取込み阻害剤；イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤；およびデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート等の精神刺激薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８３】
式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体、および他の治療薬は、相加的に、または、１つの実施形態においては、相乗的に作用する。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は他の治療薬と同時に投与され、例えば、式Ｉの化合物の有効量および他の治療薬の有効量を含む組成物が投与される。あるいは、式Ｉの化合物の有効量を含む組成物と他の治療薬の有効量を含む異なる組成物が同時に投与されうる。他の実施形態においては、式Ｉの化合物の有効量が、他の治療薬の有効量の投与前または投与後に投与される。この実施形態においては、式Ｉの化合物が投与されると同時に、他の治療薬がその治療効果を発揮し、または他の治療薬が投与されると同時に式Ｉの化合物が疾患を治療または予防するための治療効果を発揮する。
本発明の組成物は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体、および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合することからなる方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）および製薬的に許容される担体または賦形剤を混合するための周知の方法を使用して行うことができる。１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０２８４】
５．８  キット
本発明は、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるそれらの誘導体の動物への投与を簡単にしうるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、式Ｉの化合物の単位剤形を包含する。１つの実施形態においては、単位剤形は、式Ｉの化合物の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、疾患を治療する式Ｉの化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を包含することができる。キットはさらに、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する第２の容器をも包含することができる。他の実施形態においては、キットは、式Ｉの化合物の有効量、他の治療薬の有効量、および製薬的に許容される担体または賦形剤を含有する容器を包含する。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。このようなデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載されおよびクレームされた本発明を具体的に限定するものとして考慮されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在周知であるか、または今後開発されるすべての等価体への置換を含む、本発明のこのような変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に記載された本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【０２８５】
６  実施例
６．1  実施例  1-9, 10A, および10B：式Ｉの化合物の合成
実施例 1：化合物 Z1, I1, D2, S1, I6, Y1, J6の合成
2,3-ジクロロ-5-ホルミルピリジン
【化３８６】
0005462784.tif 000440
500 mL 丸底フラスコ中、2,3-ジクロロ-5-ヒドロキシルメチルピリジン (64, 8.10 g, 50.0 mmol)の無水CH2Cl2 (150 mL)溶液に、酸化マグネシム(43.5 g, 0.50 mol) を加えた。その反応溶液を約25℃で48時間攪拌し、セライトろ過し、減圧濃縮した。その混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル（0%-40%）／ヘキサングラジエントで溶出させて精製し、65を7.2 g得た（収率90%）。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=1.97 Hz), 8.25 (1H, d, J=1.97 Hz).  LC/MS (M+1):  176.
【０２８６】
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン
【化３８７】
0005462784.tif 000441
トルエン(200 mL)中、0℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(10.0 g)を攪拌したスラリーへ、t-ブトキシカリウム(3.07 g)を滴下し、黄色スラリーを調製した。一時間後、その反応溶液を-20℃に冷却し、65(4.0 グラム, 22.72 mmol)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液を滴下し、紫色スラリーを調製した。その反応溶液を0℃に昇温し、さらに一時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水(150 mL)で処理し、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。得られた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル（0%-10%）／ヘキサングラジエントで溶出して精製し、66を2.77 g得た（収率70%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, d, J=2.19Hz), 7.80 (1H, d, J=2.19Hz), 6.63 (1H, dd, J=10.96, 17.80Hz), 5.86 (1H, d, J=17.80Hz), 5.45 (1H, d, J=10.96Hz).  LC/MS (M+1):  174.
【０２８７】
(S)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール and (R)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール
【化３８８】
0005462784.tif 000442
水(32 mL)およびt-ブタノール(27 mL)中、0℃で、攪拌したAD-ミックス α (8.95 g)またはAD-ミックスβ (8.95 g)のスラリーへ、66 (0.909 g, 5.25mmol)のt-ブタノール(5 mL)溶液を加えた。24時間後、固体の亜硫酸ナトリウム(9.57 g)を加え、得られたスラリーを約25℃で30分間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで三回抽出した（抽出一回あたり50 mL）。 有機相を合わせて 、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧留去した。その混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル（50%-100%）／ヘキサンで溶出して精製し、生成物（AD-ミックス αにより67aまたはAD-ミックスによりβ67b）を白色固体として0.75 g得た（収率70%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, dd, J=0.44, 1.97Hz), 7.87 (1H, dd, J=0.66, 2.19Hz), 4.87 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.66 (1H, m), 2.83 (1H, d, J=5.92Hz), 2.11 (1H, t, J=5.92Hz).  LC/MS (M+1):  208.
【０２８８】
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシル-エチル)-3',6'-ジハイドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化３８９】
0005462784.tif 000443
150 mL容器に、67a (0.70 g, 3.37 mmol)、(N-tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(68, 1.25 g, 4.04 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.189 g, 0.27 mmol)、炭酸カリウム(0.883 g, 6.40 mmol)およびDME/EtOH/H2O (8 mL/4 mL/8 mL)の混合物を入れた。反応溶液を窒素置換し、容器を密閉し、90℃で激しく加熱攪拌した。2時間後、その反応溶液を約25℃に冷却し、EtOAc (50 mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧留去した。  残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル（50%-100%）／ヘキサンのグラジエントで精製し、69を0.96 g得た（収率80% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (1H, s), 7.93 (1H, s), 6.06 (1H, m), 4.74 (1H, t, J=5.92Hz), 4.12 (2H, m), 3.67 (4H, m), 2.54 (2H, m), 1.52 (9H, s).  LC/MS (M+1):  355. 
【０２８９】
(S)-1-(3-クロロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'] ビピリジニル-5-イル)-エタン-1,2-ジオール
【化３９０】
0005462784.tif 000444
容器(50 mL)に、69 (0.90 g, mmol) と 2M HCl の Et2O溶液 (10 mL)を入れ、密閉した。反応溶液を40℃で20時間攪拌した。反応溶液を約25 ℃に冷却し、生じた固体の沈殿物をろ過し、Et2O (20 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、70を0.65 g得た（収率>99%）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (1H, s), 8.52 (1H, s), 6.38 (1H, m), 4.91 (1H, m), 4.00 (2H, m), 3.75 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=5.92Hz), 2.89 (2H, m).  LC/MS (M+1):  255.
【０２９０】
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4'] ビピリジニル-1'-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)アミド
【化３９１】
0005462784.tif 000445
無水ジクロロメタン(20 mL)に溶解させた70 (800 mg, 2.45 mmol)の懸濁溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 2 mL)を滴下し、反応溶液を約25 ℃で10分間攪拌した。混合物を-10℃に冷却し、無水ジクロロメタン(5 mL)で希釈した1-イソシアナート-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (462 mg, 2.45 mmol)を5分間かけてゆっくり加えた。さらに10分間-10℃で攪拌した後、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、メタノール（0%-5%）／酢酸エチルのグラジエントで精製し、Z1を0.60 g得た（収率56% ）。  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.94 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.72 (4H, m), 6.14 (1H, m), 4.78 (1H, t, J=5.70Hz), 4.27 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=5.70Hz), 3.70 (2H, m), 2.66 (2H, m).  MS:  m/z = 441.
【０２９１】
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビビリジニル-1'-カルボン酸 (4-tert-ブチル-フェニル)アミド
【化３９２】
0005462784.tif 000446
表題化合物I1は、1-イソシアナート-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンの替わりに 1-tert-ブチル-4-イソシアナートベンゼンを用いることを除いて、 Z1を得るために記載された方法と同様の方法を用いて得られた（収率59% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.94 (1H, dd, J=0.66, 1.75Hz), 7.36 (3H, m), 6.14 (1H, m), 4.79 (1H, t, J=5.26Hz), 4.27 (2H, m), 3.78 (2H, t, J=5.48Hz), 3.71 (2H, m), 2.64 (2H, m).  LC/MS (M+1):  430.
【０２９２】
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4'] ビビリジニル-1'-カルボン酸 (3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)アミド
【化３９３】
0005462784.tif 000447
無水ジクロロメタン(4 mL)中、70 (95 mg, 0.29 mmol)の懸濁液に、DIEA (0.5 mL)を滴下し、反応溶液を約25 ℃で10分間攪拌した。その後、混合物を-10℃ に冷却し、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルボン酸 4-ニトロフェニルエステル (104 mg, 0.29 mmol, 2-クロロ-4-ニトロベンゾトリフルオリド (シグマ-アルドリッチ)から系内で調製した。) の無水ジクロロメタン(5 mL)溶液を、5分間かけてゆっくり加えた。さらに10分間 -10℃で攪拌した後、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、メタノール（0%-5%）／酢酸エチルのグラジエントで精製し、D2を30 mg得た（収率23% ）。  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.82 (1H, d, J=1.97Hz), 7.66 (1H, d, J=8.77Hz), 7.53 (1H, m), 6.15 (1H, m), 4.78 (1H, t, J=5.48Hz), 4.27 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=5.70Hz), 3.69 (2H, m), 2.65 (2H, m).  MS:  m/z = 475.
【０２９３】
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)アミド
【化３９４】
0005462784.tif 000448
表題化合物S1は、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-ニトロフェニルエステルの替わりに 4-ニトロフェニル 3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルカルバメートを用いることを除いて、 D2を得るために記載された方法と同様の方法を用いて得られた（収率38% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.95 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.57 (2H, m), 7.36 (1H, m), 6.14 (1H, m), 4.77 (1H, t, J=5.48Hz), 4.23 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=5.48Hz), 3.69 (2H, m), 2.65 (2H, m).  MS:  m/z = 459.
【０２９４】
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (3-エチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)アミド
【化３９５】
0005462784.tif 000449
表題化合物I6は、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-ニトロフェニルエステルの替わりに 4-ニトロフェニル 3-エトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニルカルバメートを用いることを除いて、 D2を得るために記載された方法と同様の方法を用いて得られた（収率25% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.72 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.25 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.55Hz), 5.94 (1H, m), 4.57 (1H, t, J=5.48Hz), 4.08 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.02Hz), 3.64 (2H, m), 3.52 (2H, m), 2.44 (2H, m), 1.23 (3H, t, J=7.02Hz).  LC/MS (M+1):  486.
【０２９５】
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (3-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)アミド
【化３９６】
0005462784.tif 000450
表題化合物Y1は、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-ニトロフェニルエステルの替わりに 4-ニトロフェニル 3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルカルバメートを用いることを除いて、 D2を得るために記載された方法と同様の方法を用いて得られた（収率20% ）。  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.74 (1H, dd, J=0.66, 1.75Hz), 7.57 (1H, d, J=2.41Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.63, 8.99Hz), 7.14 (1H, m), 5.94 (1H, m), 4.57 (1H, t, J=5.70Hz), 4.06 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=5.70Hz), 3.50 (2H, m), 2.46 (2H, m).  LC/MS (M+1):  492.
【０２９６】
(S)-3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 (3-エチル-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)アミド
【化３９７】
0005462784.tif 000451
表題化合物J6は、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-ニトロフェニルエステルの替わりに 4-ニトロフェニル 3-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルカルバメートを用いることを除いて、 D2を得るために記載された方法と同様の方法を用いて得られた（収率30% ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1H, d, J=1.97Hz), 7.94 (1H, d, J=1.75Hz), 7.42 (1H, d, J=2.63Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.85, 8.99Hz), 7.17 (1 H. m), 6.16 (1H, m), 4.77 (1H, t, J=5.48Hz), 4.25 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=5.48Hz), 3.70 (2H, m), 2.68 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.67Hz).  LC/MS (M+1):  486.
【０２９７】
実施例 2：化合物 N1の合成
2-ブロモ-3,5-ジクロロピリジン
【化３９８】
0005462784.tif 000452
冷却管を備え付けた100 mL丸底フラスコに、1.82 gの化合物 71 (10.0 mmol)とプロピオノニトリル (20 mL)を入れ、上記の溶液に3.06 g TMSBr (20.0 mmol)をゆっくり加えた。反応溶液を窒素雰囲気下、100℃で14時間攪拌し、その後、 約25℃に冷却し、EtOAc (100 mL)で希釈した。EtOAc相を単離し、乾燥し、減圧留去して、黄色固体として72を得た(収率>99%)。
【０２９８】
tert-ブチル 4-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
【化３９９】
0005462784.tif 000453
窒素雰囲気下、72 (2.27 g, 10 mmol)のジエチルエーテル溶液200 mLに、-78℃で、氷冷した1.7M t-BuLiのペンタン溶液(6 mL, 10.5 mmol)を反応溶液が-75℃以下となるように維持しながらシリンジを用いて滴下した。滴下が完了した後、反応溶液を-78℃ で2時間攪拌した。その後、4-BOC-ピペリジノン (1.99 g, 10 mmol)の無水ジエチルエーテル溶液20 mL をシリンジでゆっくり加えた。反応溶液を -78℃ で2時間攪拌し、約25℃にゆっくりと昇温した。飽和NH4Cl水溶液 を反応溶液に加え、ジエチルエーテル相を単離し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧留去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、移動相として酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、黄色オイルとして74を2.1 g得た（2段階収率61%）。
【０２９９】
tert-ブチルl 4-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
【化４００】
0005462784.tif 000454
74 (6.0 g, 17.3 mmol)のDCM溶液100 mLに、-78℃で DAST (2.5 mL, 18.8 mmol)をゆっくりと加え、得られた混合物を16時間かけて約25℃に昇温し、その後、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧留去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィーし、黄色固体として75を2.5 g得た(収率42%)。
【０３００】
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
【化４０１】
0005462784.tif 000455
100 mL丸底フラスコ中、 75 (0.558g, 1.6 mmol)の脱気したDMF溶液に、CsF (0.486 g, 3.2 mmol)、 ジ-n-ブチルビニルボロン酸エステル(0.388 mL, 1.76 mmol) および Pd(DPPF)2Cl2(0.105 g, 0.128 mmol)を加えた。反応溶液を100℃ で14時間攪拌し、その後、約25℃の温度に冷却し、酢酸エチル100 mL で希釈し、食塩水で3回洗浄した（洗浄一回あたり50 mL ）。有機相を単離し、乾燥して、減圧留去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、黄色オイルとして76を0.33 g得た（収率60%）。 
【０３０１】
(S)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
【化４０２】
0005462784.tif 000456
100 mL丸底フラスコ中、t-ブタノールと水(2mL/2mL)の混合物に、AD-ミックス-α (0.5 g)を加え、混合物を約25℃で0.5時間攪拌し、その後0℃に冷却した。その溶液を、76 (140 mg, 0.41 mmol)の入った別の氷冷フラスコにすばやく注いだ。混合物を氷浴中96時間激しく攪拌し、酢酸エチル(50 mL)と飽和Na2S2O5溶液  2 mLで希釈した。酢酸エチル相を単離し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧留去し、77を得た。
【０３０２】
(S)-1-(5-クロロ-6-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールl
【化４０３】
0005462784.tif 000457
200 mL丸底フラスコに、ジクロロメタン約1 mLに溶解させた 77(10.15 g,  0.36 mmol)を入れた。その後、4M HClのジオキサン溶液10 mLを激しく攪拌しながらゆっくり加えた。そのフラスコをゴムセプタムで密栓し、約25℃で16時間攪拌した。反応溶液 をろ過し、その個体をジエチルエーテルで2回洗浄し（洗浄一回あたり20 mL）、減圧乾燥し、白色固体として78を112 mg得た（収率>99%）。 MS (M+H):  m/z = 312.
【０３０３】
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【化４０４】
0005462784.tif 000458
100 mL 丸底フラスコに、78 (90 mg, 0.26 mmol)のジクロロメタン懸濁液を入れた。DIEA (0.1 mL, 0.72 mmol)および4-トリフルオロメチルフェニルイソシアネ−ト(48 mg, 0.26 mmol)を加え、反応溶液を10分間攪拌した。その混合物を、シリカゲルフラッシュカラムを用いて、0% 〜 5%メタノールのジクロロエタン溶液のグラジエントで精製し、白色固体としてN1を50 mg 得た（収率60%）。 1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (d, J=2 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 4.76 (t, J=6 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.50-2.34 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 462.1.
【０３０４】
実施例 3：ピペラジン化合物K6, L6, M6, V6 およびW6の合成 
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン
【化４０５】
0005462784.tif 000459
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(PPh3CH3Br, 7.08 g, 19.8 mmol, シグマ-アルドリッチ)のTHF (40 mL)懸濁液に、ポタシウム  ビス(トリメチルシリル)アミド[K(N(TMS)2)]の0.5Nトルエン溶液 (39.6 mL, 19.8 mmol, シグマ-アルドリッチ)を0℃で滴下した。その後、混合物を0℃で1時間攪拌した。その混合物に、65 (3.17g, 18.0 mmol) のTHF (20 mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を EtOAcで3回洗浄した（抽出一回あたり150 mL）。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。移動相として酢酸エチル／ヘキサングラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、淡黄色オイルとして化合物 66 を得た（収率64%）。  1H NMR:  (CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J=11.0 Hz, 1H) ppm.
【０３０５】
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化４０６】
0005462784.tif 000460
66 (1.74 g, 10.0 mmol)のトルエン(15 mL)溶液に、tert-ブチル-1-ピペラジン-カルボキシレート（1.86 g, 10.0 mmol, シグマ-アルドリッチ）、酢酸パラジウム（0.113 g, 0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（DPPP, 0.220 g, 0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ）およびtert-ブトキシナトリウム（1.05 g, 11.0 mmol, シグマ-アルドリッチ）を約25℃で加えた。反応混合物を75℃で16時間攪拌した。約25℃に冷却した後、水を加えて反応をクエンチした。その後、その混合物を ジエチルエーテルで3回抽出した（抽出一回あたり150 mL）。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。移動相として酢酸エチル／ヘキサングラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、白色固体として化合物 81 を得た（収率88%）。  1H NMR:  (CDCl3) δ 8.14 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm.  MS (M+Na):  m/z = 346.1.
【０３０６】
(S)-tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化４０７】
0005462784.tif 000461
81 (2.84 g, 8.77 mmol)の、tert-ブタノール (60 mL) および水 (60 mL)懸濁液に、AD-ミックス-α (11.93 g, 8.77 mmol, シグマ-アルドリッチ) を0℃で加えた。反応混合物を0℃で8時間攪拌し、ジエチルエーテルで3回抽出した（抽出一回あたり150 mL）。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥するまで減圧留去した。移動相として酢酸エチル／ヘキサングラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固体として化合物 82 を得た（収率90%）。 1H NMR:  (CDCl3) δ 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) ppm.  MS (M+1):  m/z = 358.1.
【０３０７】
(S)-1-(5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール
【化４０８】
0005462784.tif 000462
82 (2.81 g, 7.85 mmol) と 4M HCl のジオキサン溶液 (60 mL)の懸濁液を、25℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、白色固体として83を得た。
【０３０８】
(S)-N-(4-tert-ブチルフェニル)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシアミド
【化４０９】
0005462784.tif 000463
DCM (2.0 mL) およびTEA (0.3 mL)中の83 (0.5 mmol)の混合物に、4-tert-ブチルフェニルイソシアネート（0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ）のDCM （1.0 mL）溶液を、0℃で滴下した。反応混合物を、約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相として酢酸エチル／メタノールグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、白色固体としてK6 を得た。  1H NMR:  (CD3OD) δ 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 1.30 (s, 9H) ppm.  MS (M+1):  m/z = 433.2.
【０３０９】
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシアミド
【化４１０】
0005462784.tif 000464
DCM (2.0 mL) およびTEA (0.3 mL)中の83 (0.5 mmol)の混合物に、4-tert-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ)のDCM (1.0 mL)溶液を、0℃で滴下した。反応混合物を約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相として酢酸エチル／メタノールグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、白色固体としてL6 を得た。  1H NMR:  (CD3OD) δ 8.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (m, 4H) ppm.  MS (M+1):  m/z = 461.1.
【０３１０】
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシアミド
【化４１１】
0005462784.tif 000465
DCM (2.0 mL)およびTEA (0.3 mL)中の83 (0.5 mmol)の混合物に、4-tert-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（0.5 mmol, シグマ-アルドリッチ）のDCM（1.0 mL）溶液を、0℃で滴下した。反応混合物を約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相として酢酸エチル／メタノールグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固体としてM6 を得た。 1H NMR:  (CD3OD) δ 8.18 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.36 (m, 4H) ppm.  MS (M+1):  m/z = 445.0.
【０３１１】
N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシアミド
【化４１２】
0005462784.tif 000466
6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン (122, 336 mg, 2 mmol, シグマ-アルドリッチ)の DMF (5 mL)溶液に、CDI (123, 357 mg, 2.2 mmol, シグマ-アルドリッチ) を0℃で加えた。反応溶液を激しく攪拌しながら、14時間かけてゆっくりと約25℃に昇温した。白色沈殿が生じた。その沈殿を減圧濾過によって回収し、EtOAcで二度洗浄し（洗浄一回あたり10 mL）、減圧乾燥して、124を得た（収率 >99%）。
【０３１２】
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシアミド
【化４１３】
0005462784.tif 000467
83 (0.3 mmol) の DCM (2.0 mL)およびTEA (0.2 mL)の混合溶液に、124 (0.3 mmol) のDMF (1.0 mL)懸濁液を、0℃で滴下した。反応溶液を約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相として酢酸エチル／メタノールグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、淡黄色固体としてV6 を得た。  1H NMR:  (CD3SOCD3) δ 8.19 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 5.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 4H) ppm.  MS (M+1):  m/z = 452.1.
【０３１３】
(S)-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル) ピペラジン-1-カルボキシアミド
【化４１４】
0005462784.tif 000468
83 (0.3 mmol) の DCM (2.0 mL)およびTEA (0.2 mL)の混合溶液に、1-クロロ-4-イソシアナート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (0.3 mmol, シグマ-アルドリッチ)  のDCM (1.0 mL)溶液を、0℃で滴下した。反応溶液を約25℃で4時間攪拌した。その後、移動相として酢酸エチル／メタノールグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固体としてW6 を得た。1H NMR:  (CD3OD) δ 8.18 (m, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (m, 4H) ppm.  MS (M+1):  m/z = 479.1.
【０３１４】
実施例 4：化合物 F4の合成
5,6-ジクロロ-N-メトキシ−N-メチルニコチンアミド
【化４１５】
0005462784.tif 000469
5,6-ジクロロニコチン酸（87, 7 g, 36.5 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンの塩酸塩（3.56 g, 36.5 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドの塩酸塩（EDCI, 7.69 g, 40.1 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt, 5.42 g, 40.1 mmol)および TEA (7.6 mL, 54.7 mmol)を、約25℃で加えた。約25℃で4.5時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。その混合物を水、１N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去して、88を得た。
【０３１５】
1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン
【化４１６】
0005462784.tif 000470
88のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、メチルマグネシウムクロリドの3M THF溶液(18 mL, 54.7 mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下した。0℃で1時間攪拌した後、0℃にて、反応溶液をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル90:10から70:30までのグラジエントで溶出して精製し、白色固体として89 を5.92 g得た（2段階収率85% ）。 
【０３１６】
2-ブロモ-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン
【化４１７】
0005462784.tif 000471
89 (3 g, 15.8 mmol)の氷酢酸(25 mL)溶液に、ブロミン(0.81 mL, 15.8 mmol)の氷酢酸(5 mL)溶液を約25℃で滴下した。約25℃で24時間攪拌することで、反応混合物に沈殿が生じた。沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色固体として90を3.89 g得た（収率92%）。
【０３１７】
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-オキソエチルアセテート
【化４１８】
0005462784.tif 000472
90 (1 g, 3.72 mmol)のDMF (15 mL)溶液に、酢酸ナトリウム(457.6 mg, 5.58 mmol)を約25℃で加えた。反応溶液を70℃に加熱した。70℃で1時間攪拌した後、反応溶液を約25℃に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。その混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル90:10から65:35までのグラジエントで溶出して精製し、黄色固体として91 を563 mg得た（収率61% ）。
【０３１８】
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロエチルアセテート
【化４１９】
0005462784.tif 000473
91 (257 mg, 1.04 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、ビス(2-メトキシエチル)アミノトリフッ化硫黄(0.57 mL, 3.11 mmol)を、約25℃で加えた。反応混合物を65℃に加熱し、18時間攪拌した。その後、その反応混合物を0℃に冷却し、反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル90:10で溶出して精製し、黄色オイルとして92 を201.3 mg得た（収率75% ）。
【０３１９】
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
【化４２０】
0005462784.tif 000474
92 (326.2 mg, 1.41 mmol) のジメトキシエタン：エタノール(6 mL, 2:1)の溶液に、Pd(DPPF)2Cl2(230.3 mg, 0.282 mmol)、ボロン酸ピナコールエステル (436.0 mg, 1.41 mmol)、炭酸カリウム (389.8 mg, 2.82 mmol)および水 (4 mL)を、約25℃で加えた。反応混合物を70℃に加熱し、1.5時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル70:30から60:40までのグラジエントで溶出して精製し、黄色オイルとして93 を506.9 mg得た（収率96% ）。
【０３２０】
2-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロエタノール 塩酸塩
【化４２１】
0005462784.tif 000475
93 (506.9 mg, 1.35 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、4N HCl ジオキサン溶液 (4 mL)を0℃で過剰量加えた。25℃に昇温して2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶精製し、淡黄色固体として94の塩酸塩を292.2 mg得た（収率70% ）。
【０３２１】
4-(3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド
【化４２２】
0005462784.tif 000476
4-トリフルオロアニリン (26 mL, 0.289 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート (58.3 mg, 0.289 mmol) およびピリジン (28 mL, 0.347 mmol)を0℃で加えた。25℃に昇温して2時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却して、94 (90 mg, 0.289 mmol)およびDIEA (0.13 mL, 0.723 mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン：酢酸エチル70:30から65:35までのグラジエントで溶出して精製した。得られた固体をヘキサン：酢酸エチルから再結晶精製し、白色固体としてF4を82.3 mg得た（収率62% ）。
【０３２２】
実施例 5： 化合物 O4の合成
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン
【化４２３】
0005462784.tif 000477
67a (19.2 g, 81.4 mmol)のジクロロメタン(250 mL)溶液に、イミダゾール(11.1 g, 162 mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド (TBSCl, 12.3 g, 81.4 mmol)を、窒素雰囲気下0℃で加えた。25℃に昇温して2.5時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル90:10から80:20までのグラジエントで溶出して精製し、淡黄色オイルとして97 を24.1 g得た（収率92% ）。
【０３２３】
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン
【化４２４】
0005462784.tif 000478
シリルエーテル 97 (8 g, 24.8 mmol)の テトラヒドロフラン／メチルスルホキシド (100 mL, 1:1)の溶液に、o-ヨードキシ安息香酸(20.9 g, 74.5 mmol)を約25℃で加えた。反応混合物を約25℃で5時間攪拌した。その後、反応混合物を約0℃に冷却し、ジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて回収し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル90:10で溶出して精製し、黄色オイルとして98 を8.0 g得た（収率99% ）。
【０３２４】
5-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジクロロピリジン
【化４２５】
0005462784.tif 000479
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (11.8 g, 33.0 mmol)のトルエン (100 mL)懸濁液に、tert-ブトキシカリウム (3.70 g, 33.0 mmol)を、窒素雰囲気下0℃で加えた。0℃で1時間攪拌した後、反応混合物に、98 (8.8 g, 27.5 mmol)のトルエン(60 mL)溶液を0℃で1時間かけて滴下した。さらに0℃で2時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて回収し、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン：酢酸エチル90:10で溶出して精製し、黄色オイルとして99 を7.6 g得た（収率87% ）。
【０３２５】
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-1-オール
【化４２６】
0005462784.tif 000480
99 (7.6 g, 23.9 mmol)のテトラヒドロフラン(120 mL)溶液に、 ボラン-メチルスルフィドコンプレックス (2.3 mL, 23.9 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃に昇温して5時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、1N 水酸化ナトリウム (48 mL)を滴下した後、過酸化水素水 (17 mL, 35 wt%水溶液)を滴下した。0℃でさらに2時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、水、亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、化合物100が黄色オイルとして単離された（収率42% ）。
【０３２６】
tert-ブチル 4-(5-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
【化４２７】
0005462784.tif 000481
100 (1 g, 2.97 mmol) のジメトキシエタン：エタノール(18 mL, 2:1)溶液に、Pd(DPPF)2Cl2(485.6 mg, 0.595 mmol)、ピナコールエステル  (919.4 mg, 2.97 mmol)、炭酸カリウム(821.9 mg, 5.95 mmol)および水(12 mL)を、約25℃で加えた。反応混合物を60℃に加熱し、1.5時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル70:30から60:40までのグラジエントで溶出して精製し、黄色オイルとして101 を1.49 g得た（収率>99% ）。
【０３２７】
2-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1,3-ジオール 塩酸塩
【化４２８】
0005462784.tif 000482
101 (1.49 g, 2.97 mmol)のジクロロメタン(7 mL)およびメタノール(2 mL)溶液に、4N HCl ジオキサン溶液(7.5 mL)を、25℃で過剰量加えた。約25℃で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶精製し、淡茶色固体として102の塩酸塩を606.3 mg得た（収率70% ）。
【０３２８】
4-(3-クロロ-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルl)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド
【化４２９】
0005462784.tif 000483
4-トリフルオロアニリン(29 mL, 0.328 mmol)のジクロロメタン(3.5 mL)溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(66.0 mg, 0.328 mmol)  およびピリジン  (32 mL, 0.393 mmol)を、0℃で加えた。約25℃に昇温した後、反応混合物を2時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却して、102 (100 mg, 0.328 mmol)の塩酸塩およびDIEA (0.14 mL, 0.819 mmol)を加えた。0℃で1時間さらに攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて回収し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、クロロホルム：メタノール95:5から90:10までのグラジエントで溶出して精製した。得られた固体をイソプロピルエーテル：酢酸エチルから再結晶精製し、白色固体としてO4を97.2 mg得た（収率65% ）。
【０３２９】
実施例 6：  B1 および N1の光学純度の定量：
% ee は化合物 B1 および N1 について下記に記載された方法で定量された：
【化４３０】
0005462784.tif 000484
.
N1およびB1の% eeを定量するために、1H NMR およびキラルHPLCを使用した。HPLC アッセイには、CHIRALPAK 1Aカラムを使用し、主要および微量なエナンチオマーのピーク領域を決定し、% eeはセクション5.3の式より求めた。1H NMR用には、当業者にはよく知られた技術によって、A1、B1および N1に対してビス-Mosher’s エステル誘導体を合成した。  % eeの定量は、NMR チューブ内、約25℃にてA1、B1または N1(約 0.6 mg) のピリジン-d5 (0.530 mL)溶液に、Mosher’s酸クロライドを過剰に加えることによって実施したMosher’s酸クロライドを添加後20時間、1H NMRを測定した。ビス-Mosher’s エステル 用に選抜されたピークは、N1 ではおおよそ δ 6.90であり、B1 ではおおよそ δ 6.78であった。N1 ではδ(7.02 および 6.78) 、B1 ではδ(6.90および6.65) に、13C標識由来のピークが観測されたことに注目することは重要である。主要および微量なエナンチオマーの1H NMR ピークを積分し、13C標識由来のピークを差し引いて、% eeが求められた。
【０３３０】
実施例 7:  化合物 M4の合成
2,3-ジクロロ-5-メチルスルホンアミジルメチルピリジン
【化４３１】
0005462784.tif 000485
メチルスルホンアミド (1.08 g, 11.35 mmol)、 2,3-ジクロロピリジルアルデヒド、 (79, 3.0 g, 17.03 mmol)、AcOH (1.35 mL)および NaBH(OAc)3の無水ジクロロメタン溶液(70 mL)に、TEA (3.18 mL, 22.7 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を約25℃に昇温し、15時間攪拌した。その後、飽和NaHCO3 (2 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した（抽出一回あたり80mL）。有機相を合わせて回収し、食塩水で2回洗浄した（抽出一回あたり50mL）。無水 Na2SO4で乾燥し、減圧留去した。油状残渣を、40 g REDISEP カラムを装着したCOMBIFLASH装置を用いて、40% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出してクロマト精製し、105を2.8 g（収率65%）および20%の原料回収物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.03 (bs, NH), 4.35 (d, J=17Hz, 2H), 3.0 (s, 3H).
【０３３１】
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
【化４３２】
0005462784.tif 000486
105 (3.86g, 15.1mmol)、ボロネート (4.78, 15.1 mmol)、および Pd(PPh3)2Cl2のエチレングリコールジメチルエーテル (38 mL)およびEtOH (19 mL)懸濁液に、2M K2CO3 (15 mL)を約25℃で加えた。反応混合物を40℃で9時間加熱した。その後、反応混合物を約25℃に冷却し、1N HCl (10 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで2回抽出した(抽出一回あたり60 mL)。有機相を合わせて回収し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧留去して、オイル状の残渣を得た。残渣を、80 g REDISEP カラムを装着したCOMBIFLASH装置を用いて、30% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出してクロマト精製し、106を5.0g得た（収率83%）。  1H NMR (CDCl3): δ 8.35(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.03 (bs, 1H), 5.34 (bs, t, NH), 4.26 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.55 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
【０３３２】
N-((5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド塩酸塩
【化４３３】
0005462784.tif 000487
化合物106 (1.0g, 2.5mmol)を、無水ジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。4N HClジオキサン溶液 (10 mL, 25mmol)を加えた。反応混合物を約25℃に昇温し、16時間攪拌した。得られた白色スラリーを濾過した後、減圧乾燥し、107の塩酸塩をオフホワイトな固体として790 mg回収した（収率94%）。
【０３３３】
4-(3-クロロ-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド
【化４３４】
0005462784.tif 000488
塩(4, 790mg, 2.34mmol)のジクロロメタン懸濁液に、DIEA (1.21 mL, 7.03 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を均一になるまで攪拌した。そこへα，α，α−トリフルオロ-p-トルイルイソシアネート(0.3 mL, 2.22mmol)を加え、反応混合物を、反応が完了するまで10分間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。オイル状残渣を、12 g REDISEP カラムを装着したCOMBIFLASH装置を用いて、50% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出してクロマト精製し、M4を812 mg得た（収率71%）。  1H NMR (CDCl3):δ 8.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.89-7.54 (m, 4H), 6.2 (bs, NH), 4.20-4.24 (m, 4H), 3.70 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.51-2.33 (bs, 2H).
【０３３４】
実施例 8： 化合物 N3の合成
【化４３５】
0005462784.tif 000489
フェニル 5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルカルバメート
5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン 108 (20 g, 123.5 mmol)のジクロロメタン(85 mL)溶液に、フェニルカルボノクロリド酸 109 (21.2 g, 136 mmol)を、-5℃で10分かけてゆっくり加えた。反応混合物に、ピリジン(11.1 mL, 136 mmol)を -5℃で滴下した。反応混合物を約25℃に昇温し、1時間攪拌したところ、徐々に沈殿が生じた。その沈殿を濾過し、ジクロロメタンと酢酸エチルで洗浄して、白色固体として110を24.1 g得た（収率69.2%）。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (br s, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H).
【０３３５】
(R)-1-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール
表題化合物111は、67aの替わりに67bを用いることを除いて、実施例1に記載された70を得るための方法と同様の方法によって得られた。
【０３３６】
(R)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド
111 (9.36 g, 32.26 mmol)の塩酸塩のジクロロメタン(30 mL)懸濁液に、攪拌しながら、110 (8.19 g, 29 mmol)を-20℃で一度に加えた。その後、-20℃で、反応混合物にDIEA (14 mL, 80.65 mmol)を15分かけて滴下した。-20℃で2時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン200 mLで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄し（洗浄一回あたり200 mL）、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧留去した。残渣(12 g)を温かい酢酸エチル25 mLに溶解させ、ゆっくりと冷却した。生じた沈殿を減圧濾過によって回収し、50%酢酸エチル／ヘキサン溶液で２回洗浄し（洗浄一回あたり100 mL）、白色固体としてN3を10.15 g得た（収率71%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.57-5.51 (m 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H).
【０３３７】
実施例 9:  化合物 構造 Ｉの合成
上記と同様の方法を用いて、以下に示す式Ｉの化合物を調製した。
【化４３６】
0005462784.tif 000490
0005462784.tif 000491
0005462784.tif 000492
N6:  1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.59 (m, 5H), 4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 446.1.
O6:  1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H),  4.65 (t, J=6 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 496.0.
P6:  1H NMR (CD3OD) δ 8.55 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 447.1.
【化４３７】
0005462784.tif 000493
0005462784.tif 000494
0005462784.tif 000495
F1:  1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.38-2.2.21 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 480.0.
G1:  1H NMR (CD3OD) δ 8.43 (m, 1H), 8.37 (d, J=2 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 4.65 (t, J=6 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 463.1.
T5:  1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.1, 0.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=14.4, 8.9 Hz, 4H), 4.19-4.15 (br d, J=13.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=24.8, 11.3 Hz, 4H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 492.
【０３３８】
【化４３８】
0005462784.tif 000496
0005462784.tif 000497
0005462784.tif 000498
L1:  1H NMR (CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.64 (t, J=6 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 469.0.
H1:  1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 4.64 (t, J=6 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 526.0.
Q3:  1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 4.78 (t, J=6 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 480.5.
【化４３９】
0005462784.tif 000499
0005462784.tif 000500
0005462784.tif 000501
Y3:  1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.79 (t, J=6 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 464.1.
F5:  1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.65 (d, J=12 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.79 (t, J=6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 4H).  MS (M+1):  m/z = 453.1.
Q6:  1H  NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.49-2.23 (m, 4H), 1.33 (s, 9H).  MS (M+1):  m/z = 458.5.
【０３３９】
【化４４０】
0005462784.tif 000502
0005462784.tif 000503
0005462784.tif 000504
U1:  1H NMR (MeOD) δ 8.44-8.38 (1H, m), 7.68-7.54 (5H, m), 6.60-6.53 (1H, m), 4.82-4.74 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 3.84-3.75 (2H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 2.82-2.72 (2H, m).  MS:  m/z = 425.
Q1:  1H NMR (MeOD) δ 8.51-8.46 (1H, m), 7.99-7.92 (3H, m), 7.89-7.82 (2H, m), 6.17-6.12 (1H, m), 4.80-4.73 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 3.87-3.76 (2H, m), 3.75-3.64 (2H, m), 2.70-2.61 (2H, m).  MS:  m/z = 505.
J1:  1H NMR (MeOD) δ 8.44-8.37 (1H, m), 7.96-7.89 (1H, m), 7.69-7.51 (3H, m), 7.41-7.34 (1H, m), 6.60-6.53 (1H, m), 4.83-4.75 (1H, m), 4.34-4.26 (2H, m), 3.83-3.75 (2H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 2.82-2.73 (2H, m).  MS:  m/z = 443.
【化４４１】
0005462784.tif 000505
0005462784.tif 000506
0005462784.tif 000507
P1:  1H NMR (MeOD) δ 8.47-8.37 (1H, m), 8.05-7.83 (5H, m), 7.71-7.59 (1H, m), 6.66-6.53 (1H, m), 4.85-4.74 (1H, m), 4.42-4.28 (2H, m), 3.91-3.64 (4H, m), 2.89-2.74 (2H, m).  MS:  m/z = 489.
K1:  1H NMR (CDCl3) δ 8.51-8.43 (2H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.92-7.85 (1H, m), 7.83-7.78 (1H, m), 7.53 (1H, br s), 6.22-6.15 (1H, m), 4.95-4.84 (1H, m), 4.31-4.19 (2H, m), 3.93-3.64 (4H, m), 3.08-2.97 (1H, m), 2.77-2.63 (2H, m), 2.24-2.14 (1H, m).  MS:  m/z = 442.
R1:  1H NMR (DMSO) δ 8.50-8.44 (1H, m), 7.87-7.82 (1H, m), 7.82-7.75 (1H, m), 7.70 (1H, br s), 7.26-7.17 (1H, m), 6.23-6.17 (1H, m), 5.58-5.51 (1H, m), 4.89-4.82 (1H, m), 4.64-4.57 (1H, m), 4.31-4.21 (2H, m), 3.85-3.73 (2H, m), 3.60-3.42 (2H, m), 2.61-2.51 (2H, m).  MS:  m/z = 448.
【０３４０】
【化４４２】
0005462784.tif 000508
0005462784.tif 000509
0005462784.tif 000510
U3:  1H NMR (MeOD) δ 8.42-8.36 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.83-7.77 (1H, m), 7.67-7.58 (2H, m), 7.55-7.48 (1H, m), 6.58-6.52 (1H, m), 4.80-4.72 (1H, m), 4.31-4.24 (2H, m), 3.81-3.74 (2H, m), 3.72-3.63 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m).  MS:  m/z = 459.
L4:  1H NMR (DMSO) δ 8.45-8.33 (1H, m), 7.85-7.73 (1H, m), 7.69-7.51 (2H, m), 7.29-7.51 (1H, m), 6.63-6.49 (1H, m), 5.62-5.49 (1H, m), 4.91-4.79 (1H, m), 4.70-4.56 (1H, m), 4.37-4.23 (2H, m), 3.87-3.71 (2H, m), 3.59-3.41 (2H, m), 2.73-2.59 (2H, m).  MS:  m/z = 432.
K4:  1H NMR (MeOD) δ 8.61-8.49 (1H, m), 8.46-8.34 (1H, m), 8.09-7.87 (2H, m), 7.70-7.56 (1H, m), 6.63-6.51 (1H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.26 (2H, m), 3.89-3.75 (2H, m), 3.74-3.62 (2H, m), 2.84-2.70 (2H, m).  MS:  m/z = 426.
【０３４１】
実施例 10:  化合物 67aの代替的な合成
5,6-ジクロロニコチノイルクロリド
【化４４３】
0005462784.tif 000511
ジクロロエタン(1.2 L)中、5,6-ジクロロニコチン酸 112 (600g. 3.125 mol) とN,N-ジメチルホルムアミド (20.0 mL) のよく攪拌した懸濁溶液に、塩化チオニル(743.56 g, 6.25 mol)を、約25℃で滴下して加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を、充填したガストラップを装着した還流装置中、反応混合物を透明な溶液になるまで、約3時間、約75℃で加熱還流した。メタノールでクエンチした試料のLC/MS分析結果より、メチルエステルのみ生成したことが分かった。その反応混合物を約25℃に冷却し、減圧下濃縮して、濃い泥状物として113を得た。
【０３４２】
1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノン
【化４４４】
0005462784.tif 000512
ドライアイス／アセトンバス中、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (350.53 g, 3.59 mol)の塩化メチレン(1.2 L)懸濁液を、0℃に冷却して、TEA (711.5 g, 7.03 mol)を加えた。化合物113を塩化メチレン(2.4 L)に溶解させ、反応混合物の温度が15℃を超えないような速度で、反応溶液に加えた。113を加え終わった後、反応混合物を16時間かけて約25℃に昇温した。その後、反応混合物を水2Lに注ぎ、生じた相を分離し、水相を塩化メチレンで2回抽出した（抽出一回あたり500 mL）。有機相を合わせて回収し、乾燥(MgSO4)し、減圧留去して茶色固体を得た。その固体を沸騰したヘキサン1Lで処理し、10分間加熱還流した。得られた淡橙色溶液を、濃黄茶色混合物からデカンテーションして冷却した。  沸騰したヘキサンでの処理を、その混合物について2回繰り返した（処理一回あたり500 mL）。ヘキサン混合物を合わせて回収し、約25℃に冷却し、その後氷／水バス中で冷却した。得られた黄色針状晶を減圧濾過によって回収し、空気乾燥して5,6-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド 114を730 g 得た（収率99%）。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 3.59 (OCH3, 3H), 3.40, (NCH3, 3H).
431 gの115 を、88の替わりに114を用いることを除いて、89を得るための実施例4と同様の方法を用いて合成した（収率97%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 2.62 (COCH3, 3H).
【０３４３】
1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタノール
【化４４５】
0005462784.tif 000513
115 (665 g, 3.5 mol)のよく攪拌したメタノール(3.5L)懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(66.21 g, 1.75 mol)を、反応混合物の温度が5℃を超えないような速度で、小分けして0℃で加えた。加え終わった後、約25℃に昇温し、さらに1時間攪拌した。分取されたサンプルのLC/MS分析の結果は、反応が基本的に完結したことを示した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を、ジエテルエーテル2Lおよび1N HCl 2Lと混合した。生じた相を分離し、水相をジエテルエーテルで2回抽出した（抽出一回あたり250 mL）。有機相を合わせて回収し、乾燥(MgSO4)し、減圧留去して淡黄色オイルとして116を670g得た（収率99%）。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 1.51 (d, J=6.5Hz, 3H).
【０３４４】
2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン
【化４４６】
0005462784.tif 000514
116 (311 g, 1.62 mol)のクロロベンゼン(3 L)溶液に、p-トルエンスルホン酸 (431 g, 2.5 mol)を加えた。反応混合物を約140℃で加熱還流し、同時に水を除去した。反応終了時、混合物を約500 mLまで減圧下濃縮し、水2Lで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した(抽出一回あたり1L)。有機相を合わせて回収し、乾燥(Na2SO4)し、温和に加熱しながら減圧濃縮し、残渣を得た。残渣を塩化メチレン500 mLに加え、シリカ2 kgを充填したカラム上層にアプライし、酢酸エチル／ヘキサン0% 〜 10%グラジエントで溶出させた純度99%以上の2,3-ジクロロ-5-ビニルピリジン 66を透明なオイルとして178.55 g得た（収率63%）。該化合物は、4℃に冷却すると凝固する。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.37 (m, 1H).
【０３４５】
(S)-1-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオール
【化４４７】
0005462784.tif 000515
オーバーヘッドメカニカルスターラーとサーモカップルを装備した5 L三口丸底フラスコ中、66 (150 g, 0.861 mol)、 t-ブタノール (2.15L)および水(2.15L)の攪拌した混合物を、氷／水浴で混合物の温度が10℃以下になるまで冷却した。AD-ミックス α (729 g, 1.15 eq.)を一度に加えた；溶液の吸熱が反応混合物の温度を7℃に下げた。バスを氷で満たし、反応混合物の温度が徐々に約25℃に上昇するように16時間攪拌した。その後、反応混合物の一定量を除去し、メタノールで希釈し、濾過し、LC/MSにて分析した；LC/MS分析の結果から反応は本質的に完結したことが分かった。
固体の凝集を促進し、濾過を助けるために、反応混合物を酢酸エチル2L で希釈し、固体を除去するために減圧濾過した。得られた透明な混合物を、相分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した(抽出一回あたり250mL)。有機相を合わせて回収し、乾燥(MgSO4)し、減圧留去して、濃灰色固体を得た。その固体をメタノール500 mLに加え、 活性炭で処理し、沸騰させ、CELITEのパッド を通して温かいまま濾過し、減圧留去して、灰色固体を得た。その固体をクロロホルムから再結晶精製し、白色固体として67aを115 g得た。第2晶はその上澄みを濃縮することで得られた（合計収率71%）。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 4.75 (t, J=6Hz, 1H), 3.65 (m, 2H).
【０３４６】
実施例 10A:  化合物 E6の合成
(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート
【化４４８】
0005462784.tif 000516
(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)メタノール (117, 5000 mg, 28.1 mmol, 東京化学工業 Co., Tokyo, Japan) のCH2Cl2 (150 mL)溶液に、DIEA (30.9 mmol)を約25℃で加えた。混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(MsCl, 30.9 mmol)を15分かけて滴下した。その後、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。水でクエンチした後、混合物をCHCl3/H2Oで3回抽出し（抽出一回あたり100 mL）、乾燥(MgSO4)し、減圧留去して、黄色オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善）を用いて、酢酸エチル(20%-50%)／n-ヘキサングラジエントで精製し、黄色オイルとして118を6360 mg得た（収率88%）。  1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.51 (1H, s), 8.26 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.32 (3H, s).
【０３４７】
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)アセトニトリル
【化４４９】
0005462784.tif 000517
118 (6360 mg, 24.8 mmol)のエタノール(75 mL)溶液に、NaCN (32.3 mmol)の水(25 mL)溶液を、約25℃で加えた。反応混合物を80℃に加熱し、1時間攪拌した。減圧下濃縮した後、混合物をEtOAc/H2Oで3回抽出し（抽出一回あたり100 mL）、乾燥(Na2SO4)し、減圧留去して、橙色オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善）を用いて、酢酸エチル(30%-50%)／n-ヘキサングラジエントで精製し、無色固体として119を2648 mg得た（収率57%）。 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.42 (1H, s), 8.18 (1H, s), 4.15 (2H, s).
tert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(シアノメチル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
【化４５０】
0005462784.tif 000518
2/1/2のDME/EtOH/H2O (10 mL)中の、119 (187 mg, 1 mmol)、68 (1 mmol)およびNa2CO3 (1.5 mmol)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.1 mmol)を約25℃で加えた。反応混合物を120℃に加熱し、30分間攪拌した。約25℃に冷却した後、混合物を水で希釈し、CHCl3/H2Oで3回抽出し（抽出一回あたり30 mL）、乾燥(Na2SO4)し、減圧留去して、橙色オイルを得た。そのオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善）を用いて、酢酸エチル(20%-50%)／n-ヘキサングラジエントで精製し、淡黄色オイルとして120を287 mg得た（収率86%）。 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.50 (1H, s), 7.95 (1H, s), 6.17 (1H, s), 4.11 (2H, s), 4.02 (2H, s), 3.54 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.43 (9H, s).
【０３４８】
2-(5-クロロ-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アセトニトリル
【化４５１】
0005462784.tif 000519
120 (287 mg, 0.86 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA, 8.6 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を約25℃に昇温し、45分間攪拌した。減圧下で濃縮した後、混合物を28% アンモニア水溶液で中和し、CHCl3/H2Oで3回抽出し（抽出一回あたり50 mL）、乾燥(Na2SO4)し、減圧留去して、黄色オイルとして121を200 mg得た（収率>99%）。 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.53 (1H, s), 7.98 (1H, s), 6.12 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.19 (1H, br), 2.90 (2H, s), 2.24 (2H, s).
【０３４９】
4-(3-クロロ-5-(シアノメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシアミド
【化４５２】
0005462784.tif 000520
121 (200 mg, 0.86 mmol)のCH2Cl2 (7 mL)溶液に、1-イソシアネート-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (0.86 mmol, Acros Organics, Geel, Belgium)を、約25℃で加えた。反応混合物を約25℃で1.5時間攪拌した。減圧下濃縮した後、混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善）を用いて、クロロホルム(99%-20%)／メタノールグラジエントで精製し、無色固体としてE6を64 mg得た（収率18%）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.96 (1H, s), 8.52(1H, s), 7.97 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 6.25 (1H, s), 4.21 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=8Hz), 2.58 (1H, s), 2.50 (1H, s).  LC/MS (100%, tr = 6.72 min) [M + H]+, m/z = 420.8 (Calc:  420.1).
【０３５０】
実施例 10B:  化合物 L1の合成
(S)-4-(3-クロロ-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【化４５３】
0005462784.tif 000521
100 mL丸底フラスコに、78 (800 mg, 2.56 mmol)のDMF (2 mL)懸濁液を入れた。DIEA (0.87 mL, 5.12 mmol)および124 (672 mg, 2.56 mmol)を加えた。得られた反応混合物を、約25℃で固体が全て溶解するまで約2時間 攪拌した。反応混合物を水で希釈すると、オフホワイトの沈殿が生じた。生じた沈殿を減圧濾過によって回収した。その沈殿を水で洗浄し、DCMで2回洗浄し（洗浄一回あたり10 mL）、減圧乾燥して、その後EtOAc/MeOHから再結晶精製し、L1を1.0 g得た（収率90%）。 1H NMR:  δ 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35(m, 2H), 6.98(m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.2(m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.25(m, 4H) ppm.  MS (M+1):  m/z = 468.
【０３５１】
6.2  実施例11: 疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験開始時に体重200〜260 gのラットを用いる。ラットは群飼され、式Ｉの化合物を経口投与前16時間は食物が除去される以外は常に食物および水が自由に得られる。コントロール群は、テトラヒドロ式Ｉの化合物で処置されるラットに対する比較として作用する。コントロール群は、式Ｉの化合物用の担体を投与される。コントロール群に投与される担体の容量はテスト群に投与される担体および式Ｉの化合物の容量と同じである。
急性疼痛：急性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、ラットテイルフリックテストを用いることができる。ラットを手で緩やかに拘束し、テイルフリックユニット（Model 7360、Ugo Basile, Italyより市販）を用いて尾の先から5 cmの位置に放射熱の焦点ビームを当てる。熱刺激の開始から尾を振るまでの期間をテイルフリック潜期と定義する。20秒以内に反応しない動物をテイルフリックユニットから外し、20秒の退避潜期を指定する。テイルフリック潜期は式Ｉの化合物の投与直前（処置前）ならびに投与から1、3および5時間後に測定する。データをテイルフリック潜期として表し、最大可能効果率(% MPE）、すなわち15秒の最大可能効果率は以下のように計算する。
【０３５２】
【数２】
0005462784.tif 000522
ラットのテイルフリックテストはF.E. D’Amourら、 “A Method for Determining Loss of Pain Sensation,” J. Pharmacol. Exp. Ther. 72：74-79 頁(1941年)に記載されている。
急性疼痛は、以下に記載されるように、足を退ける閾値（「PWT」）を判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を測定することによっても評価することができる。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント (「FCA」)モデルを用いる。ラット後足のFCA-誘導型炎症は、持続性炎症の機械的痛覚過敏の発生と関連づけられ、臨床的に有用な鎮痛剤の抗鎮痛作用を確実に予測させる（L. Barthoら、 “Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,” Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342：666-670 頁(1990年)）。各動物の左後足に50μLの50% FCAを胸膜腔内注射する。注射の24時間後に、以下のようにPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する、またはPWLを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。ラットに、1、3、10または30 mg/Kgの式Ｉの化合物または、セレブレックス、インドメタシンまたはナプロクセンから選択される30 mg/Kgのコントロールまたは担体のいずれかを1回注射する。投与から1、3、5および24時間後に、不快な機械的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。
【０３５３】
【数３】
0005462784.tif 000523
試験された式ＩＩＩの化合物の作用の評価は、それらの化合物が驚くほど効果的である、例えば、式ＩＩＩの化合物は、約0.1 mg/kgから約10 mg/kg のED50値および約50%から約100%の最大% リバースを有し、FCAが誘導する熱的痛覚過敏を著しく減弱させることを明らかにした。例えば、熱的痛覚過敏のリバースに対する化合物D2のED50値は、投与後3時間では0.95 mg/kg であり、D2の投与後5時間では1.63 mg/kgである。さらに、熱的痛覚過敏の最大%リバースはD2の投与後5時間では78.7%であった。
【０３５４】
神経因性疼痛：神経因性疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用を評価するために、SeltzerモデルまたはChungモデルを用いることができる。
Seltzerモデルでは、神経因性疼痛の部分座骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内に神経因性痛覚過敏を生じさせる（Z. Seltzerら、 “A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,” Pain 43：205-218 頁(1990年)）。左の座骨神経の部分結紮をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃り、小さく切開することにより高大腿部レベルで座骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が共通座骨神経から分枝する点に対して遠位の転子近傍の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。神経に3/8カーブの逆カッティングミニ針を用いて7-0絹縫合糸を挿入し、神経厚みの背側1/3〜1/2が結紮内に保持されるように堅く結ぶ。筋肉を1回縫合すること（4-0ナイロン（ビクリル））とベトボンド組織糊により傷口を縫い合わせる。手術後、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかける。疑似処置を施したラットにも、座骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、動物の後足に薬物を投与した直後、および投与してから1、3および5時間経過後に、PWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。PWTの判定は。神経因性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルは以下のように定義される。
【０３５５】
【数４】
0005462784.tif 000524
Chungモデルでは、神経因性疼痛の背骨神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および触覚的異痛を発生させる。手術をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、3 cm切除を行いL4〜S2レベルで左の傍脊椎線を棘状突起から分離する。L6横突起を１対の小さい骨鉗子で慎重に除去することにより、L4〜L6背骨神経を視覚的に確認する。左のL5（またはL5およびL6）背骨神経を分離して絹縫合糸で堅く結紮する。完全な止血を確認し、非吸収型縫合糸（ナイロン縫合またはステンレス鋼ステープル等）で傷口を縫合する。疑似処置を施したラットにも、背骨神経を処理する以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し、塩水または乳酸リンガー液を皮下注射し、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後、動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前（ベースライン）、動物の左後足に式Ｉの化合物を投与した直後、および投与してから1、3および5時間経過後に行うPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。さらに以下に述べるように不快な熱的刺激または触覚的異痛に対する動物の反応を評価することができる。神経因性疼痛用のChungモデルは、S.H. Kim、“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,” Pain 50(3)：355-363 頁(1992年)に記載されている。
【０３５６】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、痛覚過敏メータ（Model 7200、Ugo Basile, Italyより市販）を用いて不快な機械的刺激に対して後足を退ける閾値(PWT)を、C. Stein、"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：  Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,” Pharmacol. Biochem. and Behavior 31：451-455 頁(1988年)に従って判定する。後足に与えることができる最大重量を250 gに設定し、最終点を足の完全撤退とみなす。各ラットについて各時間点でPWTを1回判定し、影響を受けた（同側の）足のみをテストする。
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底テストを用いて熱的痛覚過敏を評価することができる。このテストのために、足底テスト装置（Ugo Basile, Italyより市販）を用いて不快な熱的刺激に対する後足退避潜期をK. Hargreavesら、“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,” Pain 32(1)：77-88 頁(1988年)に記載の手法に従って判定する。組織損傷を回避する最大露出時間を32秒と設定し、熱源からいずれの方向に足が撤退してもそれを最終点とみなす。各時間点で三つの潜期を判定しその平均値を取る。影響を受けた（同側の）足のみをテストする。
触覚的異痛の評価：触覚的異痛を評価するために、ラットを透明な、ワイヤメッシュ床のプレキシガラス製コンパートメント内に入れ、少なくとも15分間慣らす。慣れた後、一連のフォンフライモノフィラメントで各ラットの左（手術した）足底表面に触れる。一連のフォンフライモノフィラメントは、直径が順に増加する6本のモノフィラメントからなり、最初に最小径のファイバーで触れる。これを各フィラメントで5回ずつ、約2分間隔で行う。各回を4〜8秒または痛覚に対する退避挙動が観察されるまで行う。尻込みしたり、足を引っ込めたり、または足を舐めたりすると、これを痛覚に対する挙動反応とみなす。
【０３５７】
カプサイシン誘発のEye Wipe試験：TRPV1受容体媒介の疼痛における式Ｉの化合物の効果を評価するために、カプサイシン誘発のEye Wipe試験が用いられた(N.R. Gavvaら、 「AMG 9810 [(E)-3-(4-t-ブチルフェニル)-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリルアミド]、抗痛覚過敏的な特性を有する新奇バイニロイド受容体(Novel VanIlloId Receptor 1 (TRPV1))アンタゴニスト」、 J. Pharmacol. Exp. Ther. 313:474-484 頁(2005年))。そのEye wIpe試験は、TRPV1アンタゴニスト効果に関して、信頼性のあるハイスループット試験である。ラットに式Ｉの化合物の1、3、10または30 mg/kgのいずれかを単回投与する； セレブレックス、インドメタシンもしくはナプロキセン;または担体から選択されたコントロール30 mg/kg。薬物投与後1、3または5時間に、100 μMカプサイシン溶液(10% EtOH/PBS中)の 3 μLをピペットを用いて各動物の一方の目の中に注入する。 前肢を動かした回数(カプサイシンを処理した目を触る、または拭くこと) をカプサイシンを目の中に注入した後、2分間数える。
式ＩＩＩの化合物の作用の評価は、それらの化合物が驚くほど効果的である、例えば、式ＩＩＩの化合物は投与量依存的にカプサイシン誘発のEye Wipeの回数を、投与前のEye Wipe値に比べて投与後は、約25% から約100% 減少させることを明らかにした。例えば、化合物N1のEye Wipe数は、投与前のEye Wipe値24に比べて投与後は、1~3に減少した。特に、N1の投与後1時間では、Eye Wipe値が3であり(87.5% 減少)、投与後3時間では、Eye Wipe値が1であり(96%減少)、N1の投与後5時間では、Eye Wipe値が2であった(92%減少)。
【０３５８】
６．３  実施例 12：式Ｉの化合物のTRPV1への結合
TRPV1を阻害できる化合物をアッセイする方法は当業者に既知であり、例えばDuckworthらの米国特許第6,239,267号；McIntyreらの米国特許第6,406,908号；またはJuliusらの米国特許第6,335,180号に開示される。これらのアッセイの結果は、テトラヒドロピペリジル化合物がTRPV1に結合し、TRPV1の活性を調節することを示している。
手順 1
ヒトTRPV1のクローニング：
ヒト脊髄RNA（クロンテック（カリフォルニア州パロアルト）から市販）を用いた。逆転写を1.0μｇの全RNAに対して、サーモスクリプト逆転写酵素（Thermoscript Reverse Transcriptase）（インビトロジェン（カリフォルニア州カールスバート）から市販）と製品記載に開示したオリゴdTプライマーを用いて行った。逆転写反応は、55℃で1時間インキュベートし、85℃で5分間熱による不活性化を行い、37℃で20分間RNaseH処理を行った。
ヒトTRPV1cDNA配列を、アノテーション前のヒトゲノム配列と公開されたラットの配列を比較することにより得た。イントロン配列を除去し、隣接するエクソン配列を連結して、仮想のヒトcDNAを生成した。ヒトTRPV1のコーディング領域に隣接するプライマーを次の通りデザインした。フォワードプライマー、GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA (SEQ ID No:  1)； およびリバースプライマー、GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT (SEQ ID No:  2)。
TRPV1のPCRを逆転写反応混合物の1/10に対して、拡張型長テンプレートポリメラーゼ（Expand Long Template Polymerase）および拡張緩衝液（Expand Buffer）2（最終容量50 μL）を用いて製造業者（ロッシュ・アプライドサイエンシズ（インディアナ州インディアナポリス））の指示に従って行った。94℃で2分間変性した後、PCR増幅を94℃で15秒間、58℃で30秒間、68℃で3分間、25サイクル行い、その後、72℃で7分間最終インキュベーションを行うことにより増幅を完了させた。約2.8 kbのPCR産物を、1.6 μg/mLのクリスタルバイオレットを含む1.0%アガロース、トリス-アセテートゲルを用いてゲル単離し、S.N.A.P UVフリーのゲル精製キット（インビトロジェンより市販）で精製した。TRPV1 PCR生成物を、製造業者の指示に従ってpIND/V5-His-TOPOベクター（インビトロジェンより市販）にクローニングした。DNA調製、制限酵素反応および予備的DNAシーケンシングを標準プロトコルに従って行った。完全長シーケンシングによりヒトTRPV1の同一性が確認された。
【０３５９】
誘導性細胞株の産生：
他に記載がない限り、細胞培養用試薬はライフテクノロジーズ（メリーランド州ロックビル）より購入した。エクジソンレセプターを発現するHEK293-EcR細胞（インビトロジェンより市販）を成長培地（10%胎児ウシ血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ハイクロン（ユタ州ローガン）より市販）、1倍ペニシリン／ストレプトマイシン、1倍グルタミン、1 mMピルビン酸ナトリウム、および400 μg/mLのゼオシン（インビトロジェンより市販））中で培養した。TRPV1-pIND構築物を、Fugeneトランスフェクション試薬（ロッシュ・アプライドサイエンシズ（スイス・バーゼル）より市販）を用いてHEK293-EcR細胞株にトランスフェクトした。48時間後、細胞を選択培地（300 μg/mL G418を含む成長培地（インビトロジェンより市販））に移送した。約3週間後、個々のゼオシン/G418耐性コロニーを単離し、培地にひろげた。機能クローンを同定するために、複数のコロニーを96-ウェルプレートに播き、5 μMポナステロンA (「PonA」；インビトロジェンより市販)を補給した選択培地を用いて48時間に亘って発現を誘導した。アッセイ当日、細胞にFluo-4 （感カルシウム染料；モレキュラープローブ（オレゴン州ユージーン）より市販）をロードし、CAP-仲介によるカルシウム流入を、以下に述べるようにFLIPRを用いて測定した。機能クローンを再アッセイして拡張し、凍結保存した。
【０３６０】
pH-ベースアッセイ：
このアッセイを行う2日前に、ポリ-D-リジンをコーティングした96-ウェル透明底黒色プレート（Becton-Dickinsonより市販）に5 μM PonA（インビトロジェンより市販）を含む成長培地中で75,000細胞／ウェルで細胞を接種することによりTRPV1の発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを0.2 mLの1.6 mM CaCl2および20 mM HEPEを含む1倍ハンクスの平衡塩溶液（ライフテクノロジーズより市販；pH 7.4；「洗浄緩衝液」）で洗浄し、Fluo-4（最終濃度3 μM、モレキュラープローブより市販）を含む0.1 mLの洗浄緩衝液をロードした。1時間後、細胞を0.2 mLの洗浄緩衝液で2回洗浄し、0.05 mL 3.5 mM CaCl2および10 mMクエン酸塩を含む1倍ハンクスの平衡塩溶液（ライフテクノロジーズより市販；pH 7.4；「アッセイ緩衝剤」）で再懸濁した。その後、プレートをFLIPRに移してアッセイを行った。試験化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、得られた溶液を細胞プレートに添加し、溶液を2分間モニターした。試験化合物の最終濃度は約50 pM〜約3 μMの範囲であった。その後、アゴニスト緩衝液（アッセイ緩衝液と1：1で混合したときにpH5.5を有する溶液を得るために1N HClで滴定した洗浄緩衝液）(0.1 mL)を各ウェルに添加し、プレートをさらに1分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析し、IC50を決定した。
【０３６１】
カプサイシンベースアッセイ：
このアッセイを行う2日前に、ポリ-D-リジンをコーティングした96-ウェル透明底黒色プレート（50,000細胞／ウェル）に5 μM PonA （Invitrogenより市販）を含む成長培地中で細胞を接種することによりTRPV1の発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを0.2 mLの1 mM CaCl2および20 mM HEPESを含む1倍ハンクスの平衡塩溶液（Life Technologiesより市販；pH 7.4）で洗浄し、細胞にFluo-4（最終濃度3 μM）を含む0.1 mLの洗浄緩衝液をロードした。1時間後、細胞を0.2 mLの洗浄緩衝液で2回洗浄し、0.1 mLの洗浄緩衝液で再懸濁した。プレートをFLIPRに移送してアッセイを行った。アッセイ緩衝液(1 mM CaCl2および20 mM HEPEを含む1倍ハンクスの平衡塩溶液、pH 7.4)で希釈した50 μLの試験化合物を細胞プレートに添加して2分間インキュベートした。化合物の最終濃度は約50 pM〜約3 μMの範囲であった。50 μLのカプサイシン(400 nM)を添加することによりヒトTRPV1を活性化し、プレートをさらに3分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析し、IC50を決定した。
【０３６２】
手順2
手順２において、ヒト組換 TRPV1を安定に発現するよう設計された、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞を用いた(TRPV1/CHO細胞)。TRPV1/CHO株化細胞は、下記の通り作成した。
ヒトTRPV1 クローニング：
ヒトTRPV1受容体(hTRPV1)のcDNAは、ヒト脳cDNAライブラリー(BioChain)から、PCR(KOD-Plus DNAポリメラーゼ、東洋紡績、日本)により、hTRPV1完全オープンリーディングフレームを囲んでデザインしたプライマー(forward 5’-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG (SEQ ID NO:3)、およびreverse 5’-TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT (SEQ ID NO:4))を用いて増幅した。 その結果得られたPCR産物を、アガロースゲルよりGel Band Purificationキット(GE Healthcare Bioscience)を用いて精製し、pCR-Bluntベクター(Invitrogen)へサブクローニングした。クローニングされたcDNAは、蛍光ダイターミネーター試薬(BigDye Terminator ver3.1 Cycle Sequencing Kit, Applied Biosystems)およびABI Prism 3100ジェネティックアナライザー(Applied Biosystems)を用いて完全にシークエンスした。そのhTRPV1 cDNAを含有するpCR-Bluntベクターは、Eco RIにより制限酵素消化を受けた。 その制限酵素断片を、発現ベクターであるpcDNA3.1(-) (Invitrogen)内にサブクローニングし、pcDNA3.1(-)-hVR1プラスミドと名づけた。TRPV1をコードするcDNAの配列は、GenBankによりアクセッション番号AJ277028で得ることができる。
【０３６３】
TRPV1/CHO株化細胞の作成：
CHO-K1細胞は、a-MEM、10% FBS (Hyclone)、および100 IU/mL ペニシリン-100 μg/mL ストレプトマイシン混合溶液(ナカライテスク、日本)からなる増殖培地中において、３７℃で湿度９５％および５％CO2状況下で維持した。その細胞へ、pcDNA3.1(-)-hVR1プラスミドをFuGENE6 (Roche)を用いて製造業者の手順により遺伝子導入した。遺伝子導入より２４時間後に、ネオマイシン耐性細胞を1 mg/mL G418 (ナカライテスク)を用いて選択した。２週間後、個々のコロニーを拾い上げ、増殖させ、カプサイシン誘導Ca2+流入アッセイ(下記参照)によりFLIPR(Molecular Devices)を用いて、hTRPV1発現を求めて選別した。カプサイシンによる最も大きなCa2+応答を有するクローンを選択し、同じ手順により再クローニングした。そのhTRPV1発現細胞を、1 mg/mL G418を添加した増殖培地中で培養した。およそ１ヶ月後、選択された株化細胞における機能的なTRPV受容体の安定発現を、カプサイシンアッセイにおいてカプサゼピン(Sigma, at 1 nM-10 μM)存在下または非存在下のCa2+応答を検証することにより確認した。
【０３６４】
細胞選択のためのカプサイシン誘導Ca2+流入アッセイ：
以下のアッセイを、hTRPV1発現細胞を同定するために行った。pcDNA3.1(-)-hVR1プラスミド導入CHO-K1細胞を３８４穴black-wall clear-bottomプレート(Corning)中に播き、増殖培地(上記参照)中で1日培養した。実験日に、培地を4 μM Fluo-3-AM (同人、日本)を含むアッセイバッファー(20 mM HEPES、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、0.9 mM MgCl2、5.0 mM CaCl2、5.6 mM D-グルコース、2.5 mM プロベネシド、pH 7.4)に交換した。３７℃で１時間インキュベートした後、それぞれのウェルをアッセイバッファーでEMBLA 384 プレートウォッシャー(Molecular Devices)を用いて３回洗浄し、アッセイバッファーにより再度満たした。そのプレートを２５℃の温度で１０分インキュベートした。その後に、そのプレートをFLIPR中に挿入し、アッセイバッファー中で調製した1.5 μM カプサイシン(Sigma)溶液を各ウェルに添加した(最終濃度は500 nM)。細胞内応答を５分間モニターした。
【０３６５】
細胞培養：
1. 細胞培地
1. α-MEM(Gibco, CAT:  12561-056, LOT:  1285752):  450 mL。
2. 牛胎児血清(FBS)、非働化処理済(Gibco, CAT:  16140-071, LOT:  1276457):  50 mL。
3. HEPES緩衝液、1 M保存液(Gibco, CAT:  15630-080):  10 mL (final 20 mM)。
4. ジェネティシン、50mg/mL保存液(Gibco, CAT:  10135-035):  10 mL (final 1 mg/mL)。
5. 抗生物質−抗真菌剤混合溶液、100倍濃縮(ナカライテスク、日本、CAT:  02892-54):  5 mL。
上記成分1-5を指示量で混合し、４℃で保存した。その細胞培地を使用前に約３７℃にした。場合により、成分5はペニシリン−ストレプトマイシン(例えば、Gibco 15140-122またはSigma P-0781)に置き換えてもよい。
2.  細胞の解凍
TRPV1/CHO細胞はセルバンカーTM(十慈フィールド、日本、CAT: BLC-1)中で凍結させ、−８０℃で保存した。ジメチルスルホキシドおよびFBSを含有する、最適化した凍結保存液を使用した。
TRPV1/CHO細胞を含有するバイアルは、−８０℃で保存した。−８０℃より除去した後、そのバイアルを直ちに３７℃の水浴に、約１−２分で解凍するために移した。一旦完全に解凍した後、バイアル内容物(1 mL／バイアル)を滅菌した15 mLのテストチューブに移し、9 mLの暖めた培地をゆっくり添加した。その後に、テストチューブを1,000 rpmで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を10 mLの培地で再懸濁した。その細胞懸濁液を滅菌75 cm2プラスチックフラスコに移し、５％CO2／９５％加湿した空気中において、３７℃でインキュベートした。生死をモニターするために、インキュベート後およそ１時間後に、その細胞を視覚的に検査および／またはカウントした。
【０３６６】
3. 細胞の継代
フラスコ内の細胞を、継代時にコンフルエント状態に近づけた。細胞培地を培養フラスコより除去し、10 mLの滅菌PBS(-)を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのPBSをフラスコより除去し、2 mLのトリプシン−EDTA溶液(0.05% trypsin with EDTA-4Na; Gibco, CAT:  25300-054)を添加し、フラスコを穏やかに振盪した。そのフラスコを３７℃で約２分インキュベートした。8 mLの細胞培地をその後にフラスコに添加し、 フラスコを全ての細胞が溶液に浸かることを確認して振盪した。そして、その細胞懸濁液を15 mLまたは50 mLの滅菌プラスチックチューブに移し、1,000 rpmで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿を約5 mLの培地に再懸濁した。細胞数はビルケルチュルク血球計数盤を用いて測定した。
その細胞を、滅菌75 cm2プラスチックフラス中に約0.8 x 105 cells/mLで播き、５％CO2／９５％加湿した空気中において３７℃で７２時間インキュベートした。
4.  細胞の凍結
細胞数の測定までの手順は上記「細胞の継代」と同様である。その後に、その細胞懸濁液を1,000 rpmで４分、約２５℃の温度で遠心した。上清を除去し、沈殿をセルバンカーTM液に、最終濃度が5×105から5×106 cells/mLとなるように再度懸濁した。その細胞懸濁液を、適切にラベルした1 mLのクリオバイアルに移し、そして−８０℃の冷凍庫中に置いた。
【０３６７】
pHに基づくアッセイ：
以下のアッセイは、TRPV1への影響について化合物を評価するのに最適なCa2+応答を誘導するpHを生じさせる硫酸濃度を決定するために行われる。
1.  細胞
TRPV1/CHO細胞を９６穴clear-bottom black-wallプレート(Nunc)に1-2×104 cells／ウェルの密度で播き、100 μLの培地(10 % FBS、20 mM HEPES、1 mg/mL ジェネティシンおよび１％抗生物質−抗真菌剤混合溶液を添加したα-MEM)中で実験前の１〜２日間増殖させた。
2.  pH感受性およびアゴニスト用量の決定
2.1.  アゴニスト溶液
15 mMから18 mMまでの硫酸濃度を含有する異なるアゴニスト溶液(図１参照)を、1 M 硫酸を測定バッファーで希釈することにより作成した。アゴニスト溶液中の異なる硫酸濃度は、１：４希釈により最終硫酸濃度がそれぞれ図１で示す通り3.0 mMから3.6 mMまでになるように選択された。
2.2.  アッセイ
９６穴プレート中で培養したTRPV1/CHO細胞における、pH依存性Ca2+応答を図２に示す。特に、低pHへの応答としてTRPV1/CHO細胞へ流入したCa2+を、Fura-2 AM蛍光の測定結果として図２に示す。細胞を、3.0 mM (ウェル番号B1-6)、3.1  mM (C1-6)、3.2  mM (D1-6)、3.3  mM (E1-6)、3.4  mM (F1-6)、3.5  mM (G1-6)、若しくは3.6  mM (H1-6) H2SO4またはH2SO4を含有しないpH 7.2の測定バッファー(A1-6)(図2)を用いて刺激した。
(1) 培地を８連ピペット(Rainin, USA)を用いて９６穴プレートより除去し、ウェルを5 μMのFura-2 AM (同人、日本)を含有する100 μLのローディングバッファー(20 mM HEPES、115 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.8 mM MgCl2、1.8 mM CaCl2、13.8 mM D-グルコース、2.5mM プロベネシド、pH 7.4)で再度満たした。
(2) その９６穴プレートを３７℃で４５分インキュベートした。
(3) ローディングバッファーを各ウェルより除去した。その後、細胞を150 μLの測定バッファー(20 mM HEPES、115 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.8 mM MgCl2、5.0 mM CaCl2、13.8 mM D-グルコース、0.1 % BSA、pH 7.4) (プロベネシドを含まない)で２回洗浄した。そして、ウェルを80 μLの測定バッファーで再度満たした。
(4) ４℃で１５分インキュベートした後、９６穴プレートをFDSS-3000 (浜松ホトニクス、日本)に移した。
(5) Fura-2蛍光強度を、340 nmおよび380 nmの波長において、それぞれ240秒間で0.5Hzの速度でモニターした。１６時点(３２秒)のベースライン検出の後、20 μLのアゴニスト溶液を各ウェルに添加した。最終量は100 μL／ウェルであった。
(6) 蛍光強度比は、特定の時点における、340 nmの蛍光強度を380 nmの蛍光強度で割った値を適用する。ベースラインは、アゴニスト溶液添加前の最初の１６時点における蛍光強度の平均として設定した。最大の応答は、アゴニスト溶液添加後の６０時点の間で最も高い蛍光強度比であった。
(7) 各ウェルの最大シグナル割合は、FDSS-3000分析プログラムを用いて、出力データとして計算した。データは、Excel (Microsoft)およびXLfit (idbs)ソフトウェアを用いて分析した。
【０３６８】
2.3.  pH決定
Ca2+応答の観察の後、それぞれのレーンのバッファー(50 μL／ウェル、8-20 ウェル／プレート)を、ウェルを連続して集め、携帯式pHメーター(新電元工業、日本)を用いてpH値を測定した。
図２に示すとおり、DおよびEレーンのCa2+応答は中間であり、従って化合物のTRPV1カルシウムチャンネルを評価するのに最適であった。これらのレーンのウェルにおける最終硫酸濃度は、それぞれ3.2 mMおよび3.3 mMであった。これらの最終硫酸濃度は、それぞれ16.0 mMおよび16.5 mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液を用いることにより得られた(図１のDおよびEレーン)。これらの硫酸濃度を用いて得られたpHは約5.0 -5.1であった。
従って、それぞれ16.0 mMおよび16.5 mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液(図１のDおよびEレーン)が、下記のセクション３の実験のために選択された。
【０３６９】
3.  pH アッセイ
3.1.  アゴニスト
異なるH2SO4濃度の２つの異なるアゴニスト溶液をpHアッセイに用いた(図３Ａ)。９６穴プレートの半分に一方のアゴニスト溶液を用い、もう一方の半分にもう一方のアゴニスト溶液を用いた。アゴニスト溶液は、硫酸(H2SO4、1 M)を測定バッファーで希釈することにより得た。２つのアゴニスト溶液の濃度は、上記の手順２のセクション２の通り決定された。
２つのアゴニスト溶液の間の硫酸濃度は、0.5 mMだけ異なる。手順２のセクション２に記載された実験において、アゴニスト溶液の硫酸濃度はそれぞれ16 mMおよび16.5 mMと決定された。アゴニスト溶液の１：４希釈の後、最終硫酸濃度はそれぞれ3.2 mMおよび3.3 mMであった。pHアッセイにおける結果としてのpH値は5.0から5.1であった。
3.2.  試験化合物
試験化合物をDMSOに溶解し、1 mMの保存液を得た。その保存液を、さらにDMSOを用いて、６点(1000 μM、250 μM、62.5 μM、15.625 μM、3.9062 μMおよび0.977 μM)の１：３連続希釈段階に希釈した。それによって得られた溶液を、さらに測定バッファー(1:100)で、DMSO濃度が１％の１０×保存連続希釈液として希釈した。10 μLの１０×保存液を、手順２の段階3.3.(4)において各ウェルに添加した。そして、アンタゴニストの最終濃度は、0.1% DMSOを含み、1000-0.977 nMの範囲であった(図３B)。
3.3.  アッセイ
本アッセイの段階(1)および(2)は、それぞれ手順２の段階2.2.(1)および2.2.(2)と同様であった。
(3) 細胞を150 μLの測定バッファー(手順２の段階2.2.(3)において述べた、プロベネシドを含まない)で２回洗浄した。
(4) 10 μLの測定バッファーまたは10 μLの試験化合物の１０×保存連続希釈液(上記3.2. に記載)を各ウェルに添加した。通常、１つの試験化合物のみが９６穴プレートごとに評価される。特定の濃度の特定のアンタゴニストについての９６穴プレートごとの複製の数は、２つの異なる硫酸濃度が９６穴プレートごとに使用される(N = 7 × 2)(図３)ため、７×２である。
段階(5)は、上記2.2.(4)と同様である。
(6) Fura-2蛍光強度は、上記2.2.(5)の通りモニターした。１６時点のベースライン検出後、20 μLのアゴニスト溶液(１：４で試験化合物を含む測定バッファーと混合した際に、pH 5.0 - 5.1となるようにH2SO4で設定された測定バッファー)を各ウェルに添加した(最終量100 μL／ウェル)。
段階(7)および(8)は、それぞれ上記2.2.(6) and 2.2.(7)と同様である。
3.4.  pH確認
(1) A1 → H1およびA7 → H7 (縦方向；図３)のウェルにおけるバッファーのpH値を、携帯型pHメーターで順次測定した。
(2) ウェルがpH 5.0 または5.1と確認できた時、その右側の次の５ウェルを続いてチェックした。
(3) IC50算出のため、pH値が5.0-5.1のウェルのデータのみ用いた。
pHを評価したウェルの数はプレート間で異なる(約16 - 60ウェル／プレート)。その数は、上記3.4.(1)の結果およびCa2+応答に依存する。
【０３７０】
カプサイシンに基づくアッセイ：
アッセイの１日前に、TRPV1/CHO細胞を９６穴透明底黒色プレートに増殖培地中に播いた(20,000 cells／ウェル)。実験日に、その細胞を1.6 mM CaCl2および20 mM HEPES、pH 7.4(「洗浄バッファー」)を含む0.2 mL 1x Hank’s Balanced Salt Solution (Life Technologies)で洗浄した。その後、細胞を最終濃度3 μMのFluo-4を含有する0.1 mLの洗浄バッファー中でインキュベートした。１時間後、その細胞を0.2 mLの洗浄バッファーで洗浄し、0.1 mLの洗浄バッファーに再懸濁した。そして、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー(Molecular Devices)に移した。ベースラインを設定するため、蛍光強度を１５秒モニターした。その次に、１％のDMSOを含むアッセイバッファー(1 mM CaCl2および20 mM HEPES、pH 7.4を含有する１×Hank’s Balanced Salt Solution)中で希釈した試験化合物を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニターした。化合物の最終濃度は100 μMから1.5625 μMまでの範囲に調整された。もし、試験化合物が特に有力なアンタゴニストであった場合、化合物の最終濃度は10 μMから1.5625 nMまでの範囲に調整された。そして、ヒトTRPV1は50 μL カプサイシン(最終濃度100 nM)の添加により活性化され、プレートはさらに３分インキュベートされた。 データをタイムコース全体を通して集め、Excelおよびcurve-fitting formula GraphPad Prismを用いて解析した。
手順２のアッセイ結果を表Ｉに示し、それは式Ｉの多数の化合物がよりすぐれた効能を有することを表している。表Ｉにおいて提供されているIC50値は、平均±平均値の標準偏差として示されている；それぞれのアッセイの試験回数は括弧内に示している。
テーブルＩ:  TRPV1の IC50 値
【０３７１】
【表３７】
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【０３７２】
本発明の範囲は、実施例に開示された特定の実施態様に限定されるものではない。特定の実施態様は、本発明のいくつかの局面を説明することを意図しており、機能的に均等な実施態様であれば、いずれも本発明の範囲内である。実際、当業者にとって、本明細書に示され、記載されたものの他に、様々な変更が明らかであり、これらも請求の範囲に含まれると解釈される。
多くの参考文献が引用されているが、これらの開示内容全てを参照することにより本明細書に援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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