(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化１】
0005406030.tif 000027
［式中、
Ａは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ−ハロゲン化−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＲＡ１ＲＡ２からなる群から選択され、ＲＡ１およびＲＡ２は互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は互いに独立に、ＣＨ、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は互いに独立に、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ３およびＮからなる群から選択されて、６員環Ｃとなっており；または、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの一つが、その隣接する２個の原子との間の架橋結合の一部であることで５員環Ｃとなっており；または、Ｙ５＝Ｙ６＝Ｃであることで、Ｙ５およびＹ６は５員もしくは６員の環Ｃと一体となって、環員としてＹ５およびＹ６を含み、環員としてＣ原子を含む、あるいはＣ原子環員に代わって、互いに独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環員を含むことができる５員もしくは６環員を有する縮合環を形成することができ、縮合環系は互いに独立に下記で定義の意味を有する１、２もしくは３個の基Ｒ３で置換されていても良く；
ｎは基Ｒ３の数であり、ならびに０、１、２、３または４から選択され；
ｍは基Ｒ２の数であり、ならびに０、１または２から選択され；
ｏは基Ｒ１の数であり、ならびに０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１、Ｒ３は互いに独立におよび各場合で独立に、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒ（フェニルおよび環員として１個の窒素原子および環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ結合もしくはＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ１ａを有し、Ｒ１は、ＣＮともなり得；
Ｒ２は各場合で独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲａＲｂからなる群から選択され；またはｍ＝２または３の場合、Ｘ２およびＸ３におけるＲ２のうちの２個が一体となって、環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良く、ならびに互いに独立に上記で定義の意味を有する１、２もしくは３個の基Ｒ３で置換されていることができる縮合５員もしくは６員脂環式環を形成していることができ；
Ｒ１ａは互いに独立におよび各場合で独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲａＲｂ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびホモピペリジン−１−イル、フェニル基または環員として１個の窒素原子および環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよびヘテロ芳香族基は互いに独立に、置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い、４、５、６または７員飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環を形成していても良く；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。］、但し、１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イル）尿素は除く。
【請求項２】
請求項１に記載の、下記一般式（Ｉ）の複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化２】
0005406030.tif 000028
［式中、
Ａは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ−ハロゲン化−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＲＡ１ＲＡ２からなる群から選択され、ＲＡ１およびＲＡ２は互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され、
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ３は、ＣＨおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は互いに独立に、ＣＨ、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は互いに独立に、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ３およびＮからなる群から選択されて、６員環Ｃとなっており；または、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの一つが、その隣接する２個の原子との間の架橋結合の一部であることで５員環Ｃとなっており；または、Ｙ５＝Ｙ６＝Ｃであることで、Ｙ５およびＹ６は５員もしくは６員の環Ｃと一体となって、環員としてＹ５およびＹ６を含み、環員としてＣ原子またはＣ原子環員に代わって互いに独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環員を含む５員もしくは６環員を有する縮合環を形成することができ、縮合環系は互いに独立に下記で定義の意味を有する１、２もしくは３個の基Ｒ３で置換されていても良く；
但し、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの少なくとも一つがＮであり；
ｎは基Ｒ３の数であり、ならびに０、１、２、３または４から選択され；
ｍは基Ｒ２の数であり、ならびに０、１または２から選択され；
ｏは基Ｒ１の数であり、ならびに０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１、Ｒ３は互いに独立におよび各場合で独立に、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒ（フェニルおよび環員として１個の窒素原子および環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ結合もしくはＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ１ａを有し；
Ｒ２は各場合で独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ１ａは互いに独立におよび各場合で独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲａＲｂ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびホモピペリジン−１−イル、フェニル基または環員として１個の窒素原子および環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に、置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い、４、５、６または７員飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環を形成していても良く；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。］。
【請求項３】
部分Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの少なくとも一つがＮである請求項１または２に記載の一般式Ｉの複素環化合物。
【請求項４】
部分Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの少なくともＹ４がＮである請求項３に記載の一般式Ｉの複素環化合物。
【請求項５】
Ｙ４がＮであり、部分Ｙ３、Ｙ５およびＹ６がＣＨまたはＣＲ３である請求項４に記載の一般式Ｉの複素環化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化３】
0005406030.tif 000029
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、Ｘ３はＣＨである。］。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化４】
0005406030.tif 000030
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ５、およびＹ６は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から６のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、Ｙ４はＮである。］。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化５】
0005406030.tif 000031
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から７のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、ｎは０、１、２、３または４であり、ならびにＲ３が存在する場合はハロゲンである。］。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化６】
0005406030.tif 000032
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から８のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロゲンである。］。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化７】
0005406030.tif 000033
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から９のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、
ｏは１であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。］。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化８】
0005406030.tif 000034
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から１０のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、
ｏは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｘ５は、ＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、少なくともＸ５に配置されており、ならびに各場合で独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。］。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化９】
0005406030.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から１１のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、
ＡはＮＨであり；
Ｘ１はＮであり；
Ｒ４はＨであり；
ｏは０または１であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である。］。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化１０】
0005406030.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ３、Ｙ５およびＹ６は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から１２のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、
ＡはＮＨであり；
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２、Ｘ３は互いに独立にＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｙ４はＮであり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は互いに独立にＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｒ４はＨであり；
ｏは０または１であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である。］。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化１１】
0005406030.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、下記で別段の断りがない限り、請求項１から１３のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、
ＡはＮＨであり；
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２は、Ｘ３は互いに独立にＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｙ４はＮであり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は互いに独立にＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｙ３、Ｙ５、Ｙ６は互いに独立にＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｒ４はＨであり；
ｏは０または１であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である。］。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化１２】
0005406030.tif 000038
［式中、
ＡはＮＨであり；
Ｒ１は各場合で独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され、ＲａおよびＲｂは互いに独立に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択されるか、またはＮＲａＲｂはピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびピロリジン−１−イルから選択される飽和５員もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ３はハロゲンであり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２はＣＨまたはＣ−Ｒ２であり；
Ｘ３はＣＨまたはＣ−Ｒ２であり；
Ｘ４はＣＨまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｘ５はＣＨまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｘ６はＣＨまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｘ７はＣＨまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｙ３はＣＨまたはＣ−Ｒ３であり；
Ｙ４はＮであり；
Ｙ５はＣＨまたはＣ−Ｒ３であり；
Ｙ６はＣＨまたはＣ−Ｒ３である。］。
【請求項１６】
下記の化合物：
１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−（８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（２−メチル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−（２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−メチル−１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−イソキノリン−１−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−８−イル−尿素、
１−イソキノリン−８−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−５−イル−尿素、
１−イソキノリン−５−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−イソキノリン−４−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−尿素、
１−（ピラジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素、
１−（キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（７−ヨードキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（ピリジン−２−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素、
１−（８−メチルキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（８−クロロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素、
１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（３−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（８−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素
から選択される複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１７】
医薬として使用するための、下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩
【化１３】
0005406030.tif 000039
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は請求項１から１６のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。］。
【請求項１８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する化合物による治療に感受性の疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも一つの下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩の使用
【化１４】
0005406030.tif 000040
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は請求項１から１６のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。］。
【請求項１９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を阻害する化合物による治療に感受性の疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも一つの下記一般式Ｉの複素環化合物、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩の使用であって、前記複素環化合物がグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性についてのＩＣ５０レベル、ＩＣ５０＜１μＭｏｌを有する使用
【化１５】
0005406030.tif 000041
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は請求項１から１６のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。］。
【請求項２０】
任意選択で少なくとも１種類の生理的に許容される担体および／または補助物質と組み合わせて、少なくとも一つの請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は請求項１から１６のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。）、該化合物の立体異性体、および／または生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物の製造における、少なくとも一つの請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は請求項１から１６のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。）、該化合物の立体異性体、または生理的に耐容される酸付加塩の使用であって、前記医学的障害が神経変性障害である使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な新規な尿素化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む組成物、ならびに該化合物を用いる治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、分子量がそれぞれ５１および４７ｋＤａである二つのアイソフォ−ムＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βによってコードされるセリン／トレオニンキナーゼである。これらは、それらのキナーゼ触媒領域で９７％の配列類似性を共有している。ＧＳＫ−３αアイソフォ−ムは、延長グリシンリッチＮ末端尾部を有する。キナーゼ領域内に１３個のアミノ酸の挿入を有するＧＳＫ−３βのわずかなスプライス変異体が確認されている（全体の約１５％で発現）。この変異体は、タウに対する活性が低かった。ＧＳＫ−３は進化を通じてかなり保存されており、全ての哺乳動物で認められ、これまでのところ、キナーゼ領域での相同性が高い。いずれのアイソフォームも、脳などの哺乳動物組織で遍在的に発現される。薬理学的ＧＳＫ−３阻害薬は、アイソフォームのうちの一つを選択的に阻害することはできない。
【０００３】
ＧＳＫ−３βは、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たす。それは当初、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することでそれを阻害することができる酵素として確認された。その後、ＧＳＫ−３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウオパシー（taupathies）において過リン酸化されていることも認められるエピトープでタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが確認された。
【０００４】
興味深いことに、ＧＳＫ−３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化によって、キナーゼ活性喪失が生じ、この阻害が神経栄養素の効果の一部に介在する可能性があることが提案されている。さらに、β−カテニン（細胞生存に関与するタンパク質）のＧＳＫ−３βによるリン酸化によって、ユビキチニン化（ubiquitinilation）依存性プロテアソーム経路によるそれの分解が生じる。
【０００５】
従って、ＧＳＫ−３β活性の阻害によって神経栄養活性が生じ得るように思われる。ＧＳＫ−３βの非競合的阻害薬であるリチウムが一部のモデルで神経突起生成を強化し、さらにはＢｃｌ−２などの生存因子の誘発およびＰ５３およびＢａｘなどのプロアポトーシス因子の発現阻害によってニューロンの生存を増加させ得ることを示す証拠がある。さらなる研究によって、β−アミロイドがＧＳＫ−３β活性を高め、タウタンパク質リン酸化を増加させることが明らかになっている。
【０００６】
さらに、この過リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびＲＮＡでのＧＳＫ−３βアンチセンスによって遮断される。これらの所見を総合すると、ＧＳＫ−３βがアルツハイマー病における２つの主要な病理プロセスである異常ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングおよびタウタンパク質過リン酸化の間を連結させるものである可能性が示唆される。
【０００７】
これらの実験的所見は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物が神経病理的結果ならびにアルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥、そして他の急性および慢性神経変性疾患の治療において利用可能であることを示している。それには、パーキンソン病、タウオパシー（例：前側頭頭頂性（frontotemporoparietal）認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；網膜症および緑内障などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０００８】
ＧＳＫ−３βは、非インシュリン依存性糖尿病および肥満；骨粗鬆症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等の他の疾患の治療においても有用である可能性がある。
【０００９】
ＧＳＫ−３、それの機能、それの治療上の可能性およびそれの可能な阻害薬に関する総覧が、文献にある（″Glykogen Synthase Kinase 3 (GDK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments″ by A. Martinez et al. (editors), John Wiley and Sons, 2006）。
【００１０】
バースら（B. Barth et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7(6), 1996, 300-312）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害薬として有用な６−アルキル置換ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５−オン類について記載している。彼らは、中間体として窒素が置換されていないいくつかのピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、すなわちピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メトキシピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−８，１０−ジメチルピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンも記載している。
【００１１】
ハイニシュら（G. Heinisch et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240）は、相当するＮ−アルキル誘導体の合成における中間体として窒素が置換されていないピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、すなわち３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３，８−ジクロロピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンについて記載している。
【００１２】
オットら（I. Ott et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630）は、腫瘍療法における多剤耐性調節剤として有用である６−アルキル置換ピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５−オン類について記載している。彼らはまた、中間体としての窒素が置換されていないいくつかのピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、例えば３−クロロ−９−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンについても記載している。
【００１３】
ハイニシュら（G. Heinisch et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34 and Heterocycles 1997, 45, 673-682）は、特に３−クロロ−８−ニトロ−１１−プロピル−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンについて記載している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】″Glykogen Synthase Kinase 3 (GDK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments″ by A. Martinez et al. (editors), John Wiley and Sons, 2006.
【非特許文献２】B. Barth et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7(6), 1996, 300-312.
【非特許文献３】G. Heinisch et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240.
【非特許文献４】I. Ott et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630.
【非特許文献５】G. Heinisch et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34 and Heterocycles 1997, 45, 673-682.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物、特にはＧＳＫ−３βに対して阻害薬活性を有することから、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされる疾患、特には神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための組成物の有効成分として有用である化合物を提供することにある。より具体的には、その目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療が可能である組成物の有効成分として有用な新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
驚くべきことに、前記問題が、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩を提供することで解決されることが認められた。
【００１７】
【化１】
0005406030.tif 000002
式中、
Ａは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ−ハロゲン化（好ましくはフッ素化）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＲＡ１ＲＡ２からなる群から選択され、ＲＡ１およびＲＡ２は互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され、好ましくはＲＡ１およびＲＡ２互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され、ただし、ＲＡ１およびＲＡ２のうちの少なくとも一方がメチルまたはハロゲン化（好ましくはフッ素化）メチルであり、より好ましくはＲＡ１およびＲＡ２が互いに独立にメチルおよびハロゲン化（好ましくはフッ素化）メチルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立に、ＣＨ、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は互いに独立に、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され、
ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの少なくとも一つがＮであり、好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７からなる群のうちの少なくともＸ１がＮであり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は互いに独立に、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ３およびＮからなる群から選択されて、６員環Ｃとなっており；または、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの一つが、その隣接する２個の原子との間の架橋結合の一部であることで５員環Ｃとなっており；または、Ｙ５＝Ｙ６＝Ｃであることで、Ｙ５およびＹ６は５員もしくは６員の環Ｃと一体となって、環員としてＹ５およびＹ６を含み、環員としてＣ原子を含む、あるいはＣ原子環員に代わって、互いに独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環員を含むことができる５員もしくは６環員を有する縮合環を形成することができ、縮合環系は互いに独立に下記で定義の意味を有する１、２もしくは３個の基Ｒ３で置換されていても良く；
好ましくは但し、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの少なくとも一つがＮであり、特にはＹ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６からなる群のうちの少なくともＹ４がＮであり、特にはＹ４がＮであって、部分Ｙ３、Ｙ５およびＹ６がＣＨまたはＣＲ３であり；
ｎは基Ｒ３の数であり、０、１、２、３または４から選択され；
ｍは基Ｒ２の数であり、０、１または２から選択され；
ｏは基Ｒ１の数であり、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１、Ｒ３は互いに独立におよび各場合で独立に、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒ（フェニルおよび環員として１個の窒素原子および環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ結合もしくはＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ１ａを有し；
Ｒ２は各場合で独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲａＲｂからなる群から選択され；またはｍ＝２または３の場合、Ｘ２およびＸ３におけるＲ２のうちの２個が一体となって、環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良く、互いに独立に上記で定義の意味を有する１、２もしくは３個の基Ｒ３で置換されていることができる縮合５員もしくは６員脂環式環を形成していることができ；
Ｒ１ａは互いに独立におよび各場合で独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲａＲｂ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびホモピペリジン−１−イル、フェニル基または環員として１個の窒素原子および環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に、置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択されるか、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い、４、５、６または７員飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環を形成していても良く；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。
【００１８】
従って本発明は、本明細書および特許請求の範囲で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００１９】
本発明に関して、一般式（Ｉ）において、環原子Ｘ５およびＸ６は、二重結合（「．．」または「＝」の記号で表される。）によって連結されていることで、環員として１０個の原子からなる芳香族二環式環系の一部を形成している。
【００２０】
上記のように、ｎは基Ｒ３の数であり、ｍは基Ｒ２の数であり、ｏは基Ｒ１の数である。従って、当業者であれば、Ｃ−Ｒ３である部分Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６の数が整数ｎに相当することは容易に理解するであろう。同様に、当業者であれば、Ｃ−Ｒ２である部分Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の数が整数ｍに相当し、Ｃ−Ｒ１である部分Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の数が整数ｏに相当することは容易に理解するであろう。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００２２】
【化２】
0005406030.tif 000003
式中、
Ａは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ−ハロゲン化（好ましくはフッ素化）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣＲＡ１ＲＡ２からなる群から選択され、ＲＡ１およびＲＡ２は互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され、好ましくはＲＡ１およびＲＡ２互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され、ただし、ＲＡ１およびＲＡ２のうちの少なくとも一方がメチルまたはハロゲン化（好ましくはフッ素化）メチルであり、より好ましくはＲＡ１およびＲＡ２が互いに独立にメチルおよびハロゲン化（好ましくはフッ素化）メチルからなる群から選択され；
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ３は、ＣＨおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は互いに独立に、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの少なくとも一つがＮであり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は互いに独立に、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ３およびＮからなる群から選択されて、６員環Ｃとなっており；または、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの一つが、その隣接する２個の原子との間の架橋結合の一部であることで５員環Ｃとなっており；または、Ｙ５＝Ｙ６＝Ｃであることで、Ｙ５およびＹ６は５員もしくは６員の環Ｃと一体となって、環員としてＹ５およびＹ６を含み、環員としてＣ原子またはＣ原子環員に代わって互いに独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環員を含む５員もしくは６環員を有する縮合環を形成することができ、縮合環系は互いに独立に下記で定義の意味を有する１、２もしくは３個の基Ｒ３で置換されていても良く；
好ましくは但し、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のうちの少なくとも一つがＮであり、特にはＹ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６からなる群のうちの少なくともＹ４がＮであり、特にはＹ４がＮであって、部分Ｙ３、Ｙ５およびＹ６がＣＨまたはＣＲ３であり；
ｎは基Ｒ３の数であり、０、１、２、３または４から選択され；
ｍは基Ｒ２の数であり、０、１または２から選択され；
ｏは基Ｒ１の数であり、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１、Ｒ３は互いに独立におよび各場合で独立に、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒ（フェニルおよび環員として１個の窒素原子および環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ結合もしくはＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ１ａを有し；
Ｒ２は各場合で独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ１ａは互いに独立におよび各場合で独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲａＲｂ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびホモピペリジン−１−イル、フェニル基または環員として１個の窒素原子および環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に、置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択されるか、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い、４、５、６または７員飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環を形成していても良く；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。
【００２３】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００２４】
【化３】
0005406030.tif 000004
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書に記載されているか請求項１または１５で定義のものと同じ意味を有し、Ｘ３はＣＨである。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００２６】
【化４】
0005406030.tif 000005
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、Ｙ４はＮである。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００２８】
【化５】
0005406030.tif 000006
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、Ｒ３が、存在する場合ハロゲンである。
【００２９】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００３０】
【化６】
0005406030.tif 000007
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、ｎは０または１であり、Ｒ３はハロゲンである（または、ｎは１であり、Ｒ３はＨまたはハロゲンである。）。
【００３１】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００３２】
【化７】
0005406030.tif 000008
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロゲンである（または、ｍは１であり、Ｒ２はＨまたはハロゲンである。）。
【００３３】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００３４】
【化８】
0005406030.tif 000009
式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し；
ｏは０または１であり；
Ｒ１が存在する場合、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される（または、ｏは１であり、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。）。
【００３５】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００３６】
【化９】
0005406030.tif 000010
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し；
ｏは、０、１、２、３もしくは４、特には１、２、３もしくは４から選択され；
Ｘ５は、ＣＨまたはＣＲ１、特にはＣＲ１であり；
Ｒ１は存在する場合、少なくともＸ５に配置されており、各場合で独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲン化（好ましくはフッ素化）Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００３８】
【化１０】
0005406030.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し；
ＡはＮＨであり；
Ｘ１はＮであり；
Ｒ４はＨであり；
ｏは０または１であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である。
【００３９】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００４０】
【化１１】
0005406030.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ３、Ｙ５およびＹ６は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１３のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し；
ＡはＮＨであり；
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２、Ｘ３は互いに独立にＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｙ４はＮであり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は互いに独立にＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｒ４はＨであり；
ｏは０または１であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である。
【００４１】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００４２】
【化１２】
0005406030.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別段の断りがない限り、本明細書または請求項１から１３のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し；
ＡはＮＨであり；
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２、Ｘ３は互いに独立にＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｙ４はＮであり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は互いに独立にＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｙ３、Ｙ５、Ｙ６は互いに独立にＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｒ４はＨであり；
ｏは０または１、特には１であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、下記の化合物：
１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−（８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（２−メチル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−（２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−メチル−１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−イソキノリン−１−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−８−イル−尿素、
１−イソキノリン−８−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−５−イル−尿素、
１−イソキノリン−５−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−イソキノリン−４−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−ピラジン−２−イル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−尿素、
１−（ピラジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素、
１−（キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（７−ヨードキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（ピリジン−２−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素、
１−（８−メチルキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（８−クロロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素、
１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（３−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（８−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素
から選択される一般式（Ｉ）の複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩が提供される。
【００４４】
【化１３】
0005406030.tif 000014
【００４５】
別の態様によれば本発明は、医薬として使用される、一般式Ｉの複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００４６】
【化１４】
0005406030.tif 000015
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。
【００４７】
別の態様によれば本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による治療に感受性の疾患の治療のための医薬を製造する上での、少なくとも一つの一般式Ｉの複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものである。
【００４８】
【化１５】
0005406030.tif 000016
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。
【００４９】
別の態様によれば本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を阻害する化合物による治療に感受性の疾患の治療のための医薬を製造する上での、少なくとも一つの一般式Ｉの複素環化合物（式（Ｉ）の単環式の環での「Ｃ」の記号は、番号付けのシステムの一部に過ぎず、独立に化学的意味を表すものではない）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩の使用であって、前記複素環化合物に関してグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性についてのＩＣ５０レベルがＩＣ５０＜１μＭｏｌである使用に関するものである。
【００５０】
【化１６】
0005406030.tif 000017
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。
【００５１】
別の態様によれば本発明は、少なくとも１種類の生理的に許容される担体および／または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも一つの式Ｉの化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものである。
【００５２】
別の態様によれば本発明は、処置を必要とする対象者に対して、少なくとも一つの式Ｉの化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性である医学的障害を治療する方法に関するものである。
【００５３】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害は、特には神経変性障害である。
【００５４】
別の態様によれば本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物の製造における、少なくとも一つの式Ｉの化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は本明細書または請求項１から１６のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有する。）、それの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩の使用であって、前記医学的障害が特には神経変性障害である使用が提供される。
【００５５】
従って本発明は、すでに公知である化合物を除く、一般式Ｉのジ置換尿素化合物およびそれの薬理的に許容される酸付加塩に関するものでもある。
【００５６】
本発明はまた、適切な場合には、生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも一つの式（Ｉ）のジ置換尿素化合物および／または少なくとも一つの（Ｉ）の生理的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００５７】
本発明は特には、処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、ＧＳＫ−３βの異常活性によって生じる神経変性疾患および前記疾患の治療方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明によれば、冒頭で言及した意味を有する一般式Ｉの化合物は、ＧＳＫ−３βに対する調節活性、特には阻害薬活性を有する。従って本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物、特には阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療において有用である。本明細書で使用される「治療」という用語は、予防的処置および治療的処置を含むものである。そこでこれらの化合物は、異常ＧＳＫ−３β活性によって生じる疾患、特にはアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療を可能とする組成物を製造するための有効成分として有用である。さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；網膜症および緑内障などの神経変性疾患の治療においても有用である。該化合物は、非インシュリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等のグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物、特にはそれを阻害する化合物による治療に対して感受性である他の医学的障害の治療においても有用である。
【００５９】
ある構成を有する式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得るのであれば、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有する場合、あるいは異なる互変異体として存在し得、エナンチオマー混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式Ｉの化合物の個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体および／またはそれらの塩を用いる。
【００６０】
同様に、式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸類（メタンスルホン酸など）、芳香族スルホン酸類（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。他の利用可能な酸が、文献（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966）に記載されている。
【００６１】
ハロゲンという用語のように、可変要素の上記定義で言及されている有機部分は、個々の基の構成員を個別に列記する総称である。接頭語であるＣｎ−Ｃｍは、各場合において、その基における炭素原子の可能な数を示している。
【００６２】
ハロゲンという用語は、各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にはフッ素、塩素または臭素を指す。
【００６３】
Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチルやエチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ２−Ｃ４−アルキルがある。Ｃ１−Ｃ２アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルはその上にｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００６４】
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例としては、メチル、上記のＣ２−Ｃ４アルキル、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００６５】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロ−メチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル）、詳細には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル）を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった直鎖または分岐のアルキル基である。
【００６６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）を有し、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している直鎖または分岐のアルキル基である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００６７】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシとも称される。）、特にフッ素化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシとも称される。）は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子、特にはフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００６８】
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチルまたは１−、２−もしくは３−ヒドロキシプロピルでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）、詳細には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル）を有し、１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００６９】
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、２−ヒドロキシエトキシまたは３−ヒドロキシプロピルオキシでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ）、詳細には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ）を有し、１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっている直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００７０】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピルなどでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子、詳細には１から３個の炭素原子を有し、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００７１】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、２−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシなどでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子、詳細には１から３個の炭素原子を有し、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００７２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、アセチルおよびプロピオニルでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル）、詳細には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル）を有し、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合した直鎖または分岐のアルキル基である。
【００７３】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、トリフルオロアセチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル）、詳細には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル）を有し、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合しており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３もしくは４個の水素がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００７４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル）、詳細には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル）を有し、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合した直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００７５】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、フルオロメトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニルおよび２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル）、詳細には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル）を有し、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合しており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３もしくは４個の水素がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００７６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、アセトアミド（アセチルアミノ）（ＣＨ３ＣＯＮＨ−）およびプロピオンアミド（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨ−）でのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）、詳細には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）を有し、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００７７】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、トリフルオロアセチルアミノおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルアミノでのように、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）、詳細には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）を有し、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３もしくは４個の水素がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００７８】
Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される。）（またはそれぞれＣ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル）は、アルキル基におけるいずれかの結合で硫黄原子を介して（またはそれぞれ、アルキルスルフィニルの場合にはＳ（Ｏ）Ｏ、もしくはアルキルスルホニルの場合にはＳ（Ｏ）２Ｏ）分子の残りの部分に結合した１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびｎ−ブチルチオなどがある。Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびｎ−ブチルスルフィニルなどがある。Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｎ−ブチルスルホニルなどがある。
【００７９】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される。）は、１から６個、特には１から４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキルチオ基である。フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルは、１から６個、特には１から４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキルスルフィニル基である。フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルは、１から６個、特には１から４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキルスルホニル基である。
【００８０】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個のＣ原子を有する脂環式基である。シクロアルキル基は、置換されていないことができるか、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルでのように、１個のアルキル基が好ましくはシクロアルキル基の１位にある。同様に、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよび１−メチルシクロプロピルなどの３から４個のＣ原子を有する脂環式基である。
【００８１】
フッ素化Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３〜６個のＣ原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった脂環式基である。
【００８２】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ３−Ｃ６−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００８３】
フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル、１−フルオロ−２−プロペニルなどでのように２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている単一不飽和炭化水素基である。
【００８４】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、Ｃ−Ｃ−三重結合および２、３、４、５または６個のＣ原子を有する炭化水素基であり、例えばエチニル、プロパルギル、（２−プロピン−１−イル）、１−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル１−メチル−２−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、２−ヘキシン−１−イルなどがある。
【００８５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、メチレン、エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、１，４−ブチレンなどのような、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭化水素架橋基である。
【００８６】
５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−または５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−または５−［１，２，３］オキサジアゾリル、３−または５−［１，２，４］オキサジアゾリル、２−または５−［１，３，４］チアジアゾリル、２−または５−［１，３，４］チアジアゾリル、４−または５−［１，２，３］チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］チアジアゾリル１Ｈ−、２Ｈ−または３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−または４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなどがある。
【００８７】
縮合飽和または不飽和５員、６員または７員炭素環の例には、シクロペンタノ、１，２−シクロペンテノ、２，３−シクロペンテノ、３，４シクロペンテノ、シクロヘキサノ、１，２−シクロヘキセノ、２，３−シクロヘキセノ、３，４−シクロヘキセノ、１，２−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、２，３−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、３，４−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、４，５−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、５，６−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、１，２−シクロヘキサ−１，４−ジエノ、１，２−シクロヘキサ−１，４−ジエノ、シクロヘプタノ、１，２−シクロヘプテノ、２，３−シクロヘプテノ、３，４−シクロヘプテノ、１，２−シクロ−１，３−ヘプタジエノおよびベンゼノ（ベンゾ）などがある。
【００８８】
縮合飽和または不飽和５員、６員または７員複素環（基Ｒａとして）の例には、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の複素環などがある。従って例としては、チエノ、フラノ、ピロロ、ピラゾロ、イミダゾゾロ、１，２，３−トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、イソチアゾロ、ピリジノ、ピリミジノ、ピリダジノなどの縮合５員もしくは６員のヘテロ芳香族基ならびにジおよびテトラヒドロフラノ、ピロリノ、ピロリジノ、オキソピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、イミダゾリノ、イミダゾリジノ、オキサゾリノ、オキサゾリジノ、２−オキソ−オキサゾリジノ、イソオキサゾリノ、イソオキサゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、オキサノ、１，４−ジオキサノなどの５員、６員または７員飽和またはモノ不飽和複素環などがある。
【００８９】
ＲａおよびＲｂがＮと一体となって、４員、５員、６員または７員環を形成している場合、この種の基の例には、上記で定義のものを別として、少なくとも１個のＮ原子を環員として含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族基、アゼチジン−１−イル、アゼチン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリン−１−イル、オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルなどがある。
【００９０】
式Ｉにおいて、そして式１Ａ、１Ｂおよび１Ｃにおいても、可変要素Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は互いに独立に、そして好ましくはこれら可変要素のあらゆる組み合わせにおいて、
好ましくは下記の意味のいずれかを有し、すなわち
ＡがＮＨであり；
Ｒ１が各場合で独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され、特にはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され、特別にはハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２が各場合で独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化（特別にはフッ素化）Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され、特にはハロゲンであり；
Ｒ３がハロゲンであり；
ｍが０または１であり；
ｎが０または１であり；
ｏが０または１であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＣＨまたはＣ−Ｒ２、特にはＣＨであり；
Ｘ３がＣＨまたはＣ−Ｒ２、特にはＣＨであり；
Ｘ４がＣＨまたはＣ−Ｒ１、特にはＣＨであり；
Ｘ５がＣＨまたはＣ−Ｒ１、特にはＣ−Ｒ１であり；
Ｘ６がＣＨまたはＣ−Ｒ１、特にはＣＨであり；
Ｘ７がＣＨまたはＣ−Ｒ１、特にはＣＨであり；
Ｙ３がＣＨまたはＣ−Ｒ３、特にはＣＨであり；
Ｙ４がＮであり；
Ｙ５がＣＨまたはＣ−Ｒ３、特にはＣＨであり；
Ｙ６がＣＨまたはＣ−Ｒ３、特にはＣＨである。
【００９１】
存在する場合、ＲａおよびＲｂが、互いに独立に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択されるか、あるいはＮＲａＲｂがピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびピロリジン−１−イルから選択される飽和５員もしくは６員複素環を形成している。
【００９２】
本発明は特には、下記の実施形態１Ａ、１Ｂおよび１Ｃの化合物に関するものであり、すなわち下記式１Ａ、１Ｂおよび１Ｃの化合物ならびにそれの立体異性体、プロドラッグおよび／または生理的に耐容される酸付加塩に関するものであり、式中においてＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、本明細書または請求項１から１５のうちのいずれか一項で定義のものと同じ意味を有し、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり、ｏは０または１である。
【００９３】
好ましい実施形態１Ａ（式（Ｉ）の二環式環での記号「Ａ」および「Ｂ」、そして単環式環での記号「Ｃ」は、番号付けシステムの一部に過ぎず、独立に化学的な意味を表すものではない。）。
【００９４】
【化１７】
0005406030.tif 000018
【００９５】
実施形態１Ａにおいて、Ａは好ましくはＮＨである。
【００９６】
好ましい実施形態１Ｂ（式（Ｉ）の単環式環での記号「Ｃ」は、番号付けシステムの一部に過ぎず、独立に化学的な意味を表すものではない。）。
【００９７】
【化１８】
0005406030.tif 000019
【００９８】
好ましい実施形態１Ｃ（式（Ｉ）の単環式環での記号「Ｃ」は、番号付けシステムの一部に過ぎず、独立に化学的な意味を表すものではない。）。
【００９９】
【化１９】
0005406030.tif 000020
【０１００】
本発明の化合物の特に好ましい例には、
１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素；
１−ピラジン−２−イル−３−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素；
１−ピラジン−２−イル−３−（８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素；
１−（２−メチル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素；
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−尿素；
１−ピラジン−２−イル−３−（２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素；
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素；
１−ピリジン−３−イル−３−キノリン−４−イル−尿素；
１−ピリジン−３−イル−３−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素；
１−メチル−１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素；
１−イソキノリン−１−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素；
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−８−イル−尿素；
１−イソキノリン−８−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素；
１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−５−イル−尿素；
１−イソキノリン−５−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素；
１−イソキノリン−４−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素
およびこれらの生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【０１０１】
本発明の化合物の特に好ましい例には、
１−ピラジン−２−イル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−尿素；
１−ナフタレン−１−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素；
ピラジン−２−カルボン酸キノリン−４−イルアミド；
ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸イソキノリン−１−イルアミド；および
これらの生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【０１０２】
本発明の化合物の特に好ましい例には、
１−（ピラジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１−（キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（７−ヨードキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（ピリジン−２−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素；
１−（８−メチルキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（８−クロロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素；
１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（３−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（８−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−チアゾール−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素；および
これらの生理的に耐容される酸付加塩もある。
【０１０３】
本発明の化合物は、当業者であれば熟知している通常の技術と同様にして製造することができる。特に、式Ｉの化合物は、下記の図式に従って製造することができ、図式中においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は上記で定義の通りである。
【０１０４】
【化２０】
0005406030.tif 000021
【０１０５】
アミン１を、アシルアジド２（有機化学の標準法に従って相当するアシルハライドの金属アジド塩との反応によって製造）との反応によってアシル化して、一般式３のジ置換尿素を得ることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に実施する。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で実施される。この変換（クルチウス転移と称される。）を説明するための他の条件が、論文に記載されている（Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 3007 & 5123；Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4875；Tetrahedron Letters, 1984, 25, 3515；およびOrganic Reactions, 1947, 3, 337）。
【０１０６】
一般式１のジ置換尿素化合物は、図式２に示した経路に従って製造することもできる。
【０１０７】
【化２１】
0005406030.tif 000022
【０１０８】
アミン１をイソシアネートとの反応によってアシル化して、一般式３のジ置換尿素を得ることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で実施する。
【０１０９】
一般式１のジ置換尿素化合物は、図式３に示した経路に従って製造することもできる。
【０１１０】
【化２２】
0005406030.tif 000023
【０１１１】
アミン１を、トリクロロアセチルクロライドとの反応によってトリクロロアセトアミド５に変換することができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に実施する。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で実施する。トリクロロアセトアミド５をアミン６と反応させて、一般式３のジ置換尿素を得ることができる。
【０１１２】
一般式８のアミド類縁体は、図式４に示した経路に従って製造することもできる。
【０１１３】
【化２３】
0005406030.tif 000024
【０１１４】
当業者であれば熟知している標準的なアミド形成条件を用いて、アミン６を反応させることで、カルボン酸７をアミド８に変換することができる。その反応は、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。ＨＯＢＴまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬を用いる。
【０１１５】
別段の断りがない限り、上記の反応は通常、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で溶媒中で行う。あるいは、その反応に必要な活性化エネルギーを、マイクロ波を用いて反応混合物に導入することができ、そのマイクロ波の何らかが特に遷移金属が触媒する反応の場合に有用であることがわかっている（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff.および一般には″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）。
【０１１６】
化合物Ｉの酸付加塩は一般的な方法で、適切な場合には例えばメタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することで製造される。
【０１１７】
本発明による式Ｉの化合物（同様に、式１ａ、１ｂおよび１ｃ）ならびにそれの立体異性体、プロドラッグおよび生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する活性を調節する能力を有する。特には、式Ｉの化合物（同様に、式１ａ、１ｂおよび１ｃの化合物）ならびにそれの立体異性体、プロドラッグおよび生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性を有する。式Ｉの化合物の中では、低濃度で効果的阻害を行うものが好ましい。特には、ＩＣ５０＜１μｍｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μｍｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μｍｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μｍｏｌのレベルでグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを阻害する式Ｉの化合物が好ましい。
【０１１８】
従って、本発明による式Ｉの化合物、それのプロドラッグおよびそれの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性である医学的障害の治療において有用である。上記のように、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされることから、式Ｉの化合物および／またはそれの酸付加塩を供給することで治療可能な疾患には、特にはアルツハイマー病などの神経変性疾患などがある。さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；網膜症および緑内障などの他の神経変性疾患の治療においても有用である。
【０１１９】
本発明の意味の範囲内で、治療には、特には再発予防または相予防としての防止的処置（予防）、ならびに急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不良の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制として、対症的なものであることができる。それは短期間で行うことができたり、中期的に行うことができたり、あるいは例えば維持療法の文脈でのように長期的治療であることができる。
【０１２０】
治療の文脈において、式Ｉの化合物の本発明による使用には方法が関与する。この方法では、一般に医療上の実務および獣医的実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を、処置を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような処置が適応であるか、そしてどの形態でそれを行うべきかは、個別の症例によって決まるものであって、存在する徴候、症状および／または機能不良、特定の徴候、症状および／または機能不良を生じる危険性ならびに他の要素を考慮した医学的評価（診断）に従うものである。
【０１２１】
一般的に治療は、単回投与または反復での連日投与によって行い、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に投与することで、経口投与の場合には好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量を処置を受ける個体に与えるようにする。
【０１２２】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜を治療するための医薬組成物の製造に関するものである。そこでリガンドを、通常は少なくとも一つの本発明による化合物および適切な場合には他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または経鼻投与することができる。
【０１２３】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤（特にはフィルム錠）、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（例：硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル）、坐剤もしくは膣医薬製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体医薬製剤；ならびに液剤、乳濁液（特には水中油乳濁液）、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼液および点耳液などの液体医薬製剤がある。埋込放出機器も、本発明による阻害薬を投与する上で使用可能である。さらに、リポソームまたはミクロスフィアを用いることも可能である。
【０１２４】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を、適宜に１以上の賦形剤と混合するか、それで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１２５】
好適な賦形剤は、専門家による医薬モノグラフに挙げられている。さらに製剤は、流動促進剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化（refatting）剤および過脂肪化（overfatting）剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤；および白色鉱油などの製薬上許容される担体または一般的な補助物質を含むことができる。この点において製剤は、文献（例えば、Fiedler, HP., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門家の知識に基づいたものである。
【０１２６】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。それらの化合物の特性決定は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲによって、または通常はＣ１８材料に関する急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって、または融点のいずれかによって行った。
【０１２７】
磁気核共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に相当する。多重度についてのシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓｂｒ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）および多重線（ｍ）として示される。
【実施例】
【０１２８】
製造実施例１、２、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１５、１７、１９、２０、２１、２２、２３、および２４から４０
実施例１：１−ピラジン−２−イル−３−（２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素
４−アミノ−２−トリフルオロメチルキノリン３００ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−カルボニルアジド２３５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間攪拌した。その溶液を放冷して室温とし、さらに１６時間攪拌した。得られた固体沈殿を濾過によって回収し、トルエンで洗浄し、真空乾燥機で４０℃にて乾燥した。白色固体。量：３２０ｍｇ。収率：６７．９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｍ、２Ｈ）、１０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１２９】
実施例２：１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：４１５ｍｇ。収率：８９．７％。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｑ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４４．０、３４６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３１】
実施例５：１−ピラジン−２−イル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：９２ｍｇ。収率：４５．１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、２Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、２Ｈ）、１０．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２０．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３２】
実施例６：１−イソキノリン−４−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：２４２ｍｇ。収率：８７．７％。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３４】
実施例７：１−ナフタレン−１−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：７８１ｍｇ。収率：８４．６％。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．４８−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３６】
実施例８：１−ピラジン−２−イル−３−（８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：１４１ｍｇ。収率：４４．８％。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）回転異性体δ７．８３（ｔ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．３０−８．５５（ｍ、３Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３８】
実施例９：１−ピラジン−２−イル−３−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：６６０ｍｇ。収率：８４．１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．３８−８．４９（ｍ、３Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３９】
実施例１０：１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−尿素
実施例１０は、実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：３８６ｍｇ。収率：６９．９％。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、３Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４１】
実施例１２：１−（２−メチル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素
実施例１２は、実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：７０８ｍｇ。収率：８１．８％。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．６２（ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、３Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４３】
実施例１４：１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：６５７ｍｇ。収率：８３．７％。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）５８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４５】
実施例１５：１−イソキノリン−１−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素
実施例１５は、実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：６７６ｍｇ。収率：７３．５％。（１５９ｍｇアミド）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．６２（ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、３Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４６】
実施例１７：１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−８−イル−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：８２８ｍｇ。収率：９０．０％。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．９７（ｍ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４８】
実施例１９：１−イソキノリン−８−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：８１５ｍｇ。収率：８８．６％。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１５０】
実施例２０：１−イソキノリン−５−イル−３−ピラジン−２−イル−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：４７０ｍｇ。収率：８５．１％。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１５２】
実施例２１：１−ピラジン−２−イル−３−キノリン−５−イル−尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：５１０ｍｇ。収率：９２．４％。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１５４】
実施例２２：１−メチル−１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素
１−ピラジン−２−イル−３−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−尿素（実施例１４）１４５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム１６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温とし、さらに１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を水で３回洗浄し、減圧下に濃縮し、取得物をクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。量：３２ｍｇ。収率：２１．２％。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３、４００ＭＨｚ）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．４７（ｍ、４Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３８．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１５６】
実施例２３：Ｎ−ピラジン−２−イル−２−キノリン−４−イル−アセトアミド
キノリン−４−イル−酢酸塩酸塩２００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１４５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間にわたりジメチルホルムアミド３ｍＬ中で攪拌した。２−アミノピラジン（６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液を１０分間かけて滴下し、８０℃でさらに９時間攪拌した。溶液を放冷し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を水で３回洗浄し、減圧下に濃縮し、取得物をクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。量：１０８ｍｇ。収率：６２％。
【０１５７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１５８】
実施例２４：１−（ピラジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：５７３ｍｇ。収率：８４％。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、４Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１６０】
実施例２５：１−（キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：２１０ｍｇ。収率：５７％。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１６２】
実施例２６：１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：３１０ｍｇ。収率：９２％。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１６４】
実施例２７：１−（７−ヨードキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。黄色固体。量：１１２ｍｇ。収率：７７％。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９２．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１６６】
実施例２８：１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。黄色固体。量：１２５ｍｇ。収率：８１％。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１６８】
実施例２９：１−（ピリジン−２−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素
ピリジン−２−カルボニルアジドを用いて実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：３０ｍｇ。収率：１０％。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１７０】
実施例３０（比較例）：１−フェニル−３−（キノリン−４−イル）尿素
フェニルイソシアネートを用いて実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：３４５ｍｇ。収率：７６％。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、９．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６５．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１７２】
実施例３１：１−（８−メチルキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：２０２ｍｇ。収率：７６％。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）５７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１７４】
実施例３２：１−（８−クロロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：２００ｍｇ。収率：７９％。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｔ、２Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３００．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１７６】
実施例３３：１−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素
４−（６−イソシアナトピリジン−２−イル）モルホリンを用いて実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：９７ｍｇ。収率：２０％。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．７２（ｓ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１７８】
実施例３４：１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。黄色固体。量：１．２５ｇ。収率：４３％。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．４６（ｔ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９１．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１８０】
実施例３５：１−（３−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
１−（ピラジン−２−イル）−３−（キノリン−４−イル）尿素（２２０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸アミド（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃でマイクロ波照射下に３５分間加熱した。次に、冷却した溶液をＮａＨＣＯ３溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物を得た。黄色固体。量：２０４ｍｇ。収率：７９％。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｍ、２Ｈ）、１０．００（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４４．０、３４６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１８２】
実施例３６：１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：２０１ｍｇ。収率：８０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｍ、４Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０２．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１８３】
実施例３７：１−（８−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。黄色固体．量：１４５ｍｇ。収率：９４％。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．２−１０．５（ｂｒｄ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１８５】
実施例３８：１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。黄色固体。量：３２０ｍｇ。収率：８７％。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、９．１１（ｍ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１８７】
実施例３９：１−（５−クロロ−１Ｈ−１，２，３−チアゾール−４−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）尿素
４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニルアジドおよび７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミンを用い、実施例１について記載の方法によって製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１８８】
実施例４０（比較例）：１−（ピラジン−２−イル）−３−（キノリン−３−イル）尿素
実施例１について記載の方法によって製造した。白色固体。量：３９２ｍｇ。収率：８５％。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１９０】
生物試験
本発明による化合物は、ＧＳＫ−３に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１μＭ、非常に多くの場合＜１００ｎＭ）、複数のキナーゼ標的に対して良好な選択性を示した。
【０１９１】
方法−生化学的ｈＧＳＫ−３βアッセイ
化合物について、ヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ｈＧＳＫ−３β）を阻害してビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力を調べた。化合物を、０．５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０μＭ  ＡＴＰ、０．０１２５Ｕ  ｈＧＳＫ−３β（Upstate cell signaling solutions）および１μＭ基質（ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）とともに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００７５％Ｔｒｉｔｏｎ、２％ＤＭＳＯ中にて（総容量５０μＬ）、室温で３０分間温置した。等容量の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、４Ｍ  ＮａＣｌを加えることで温置を停止した。この混合物８０μＬを、ストレプトアビジンをコーティングしたフラッシュプレート（Flashplate、Perkin Elmer）に加えた。洗浄段階後、３３Ｐの取り込みを、マイクロベータ（MicroBeta）マイクロプレート液体シンチレーションカウンタ（Perkin Elmer）で定量した。グラフパッド・プリズム（GrahPad Prism）で異なる濃度で得られたカウントにＳ字形用量−応答曲線を適合させることでＩＣ５０値を求めた。
【０１９２】
方法−β−カテニンレポーター遺伝子アッセイ
化合物について、ＬＥＦ／ＴＣＦ（Ｔ細胞因子）レポーター遺伝子アッセイでのβ−カテニン調節遺伝子転写を調節する能力を調べた。ＳＹ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞を、チミジンキナーゼ最小プロモーターおよびホタルルシフェラーゼ読み取り枠の上流のＴＣＦ結合部位の３つのコピー２組を含む８０ｎｇ／ウェルのＴＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（Upstate cell signaling solutions）またはチミジンキナーゼ最小プロモーターおよびホタルルシフェラーゼ読み取り枠の上流の突然変異ＴＣＦ結合部位の３つのコピーを含む８０ｎｇ／ウェルのＦＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（Upstate cell signaling solutions）で一時的にトランスフェクションした。さらに、単純疱疹ウイルスチミジンキナーゼプロモーターを含む２０ｎｇ／ウェルのｐＲＬ−ＴＫプラスミド（Promega）で全ての細胞を一時的にトランスフェクションすることで、低ないし中等度のレニラルシフェラーゼ発現のレベルを得た。トランスフェクション培地を、被験物質を含む血清を含まない培地に交換し、３７℃で２４時間温置した。温置を停止し、指示に従ってデュアル・グロ（DualGlo）ルシフェラーゼアッセイ（Promega）を用いて定量し、フェラスター（Pherastar）リーダー（BMG）で定量した。
【０１９３】
ホタルルシフェラーゼ活性を、ウェル当たりレニラルシフェラーゼ活性について正規化した。その後、正規化したＴＯＰＦＬＡＳＨ応答を、正規化したＦＯＰＦＬＡＳＨ応答と比較することで、ＬＥＦ／ＴＣＦ特異的シグナルを得た。最大応答は、正規化されたＴＯＰＦＬＡＳＨシグナルとＦＯＰＦＬＡＳＨシグナルの間の比の最大値である。グラフパッド・プリズムを用いて、Ｓ字形用量−応答曲線を適合させた。
【０１９４】
【表１】
0005406030.tif 000025
0005406030.tif 000026