(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｂ）アルコキシド塩基の存在下で、４−アミノベンゾニトリルと縮合させて、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換するステップと、
（ｃ）任意で、前記式（ＶＩ）で表される化合物を精製するステップと、
（ｄ）前記式（ＶＩ）で表される化合物を加アンモニア分解して、式（ＩＶ）で表される化合物を得るステップと、
（ｅ）前記式（ＩＶ）で表される化合物をハロゲン化して、エトラビリンを得るステップと、
を含む、エトラビリンの合成方法。
【化１】
0005406934.tif 000009
【請求項２】
（ａ）２，４，６−トリクロロピリミジンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルとを縮合させて式（Ｖ）で表される化合物を得るステップと、
（ｂ）アルコキシドの存在下で、４−アミノベンゾニトリルと縮合させて、前記式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換するステップと、
（ｃ）任意で、前記式（ＶＩ）で表される化合物を精製するステップと、
（ｄ）前記式（ＶＩ）で表される化合物を加アンモニア分解して、式（ＩＶ）で表される化合物を得るステップと、
（ｅ）前記式（ＩＶ）で表される化合物をハロゲン化して、エトラビリンを得るステップと、
を含む、エトラビリンの合成方法。
【化２】
0005406934.tif 000010
【請求項３】
前記ステップ（ａ）は不活性溶媒及び塩基の存在下で行われる、請求項２に記載のエトラビリンの合成方法。
【請求項４】
前記不活性溶媒は１，４−ジオキサンであり、前記塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用する、請求項３に記載のエトラビリンの合成方法。
【請求項５】
前記塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１または２に記載のエトラビリンの合成方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｂ）は、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルフォラン、及び、アセトニトリルから選ばれる不活性溶媒中で行われる、請求項１または２に記載のエトラビリンの合成方法。
【請求項７】
前記不活性溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項６に記載のエトラビリンの合成方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｃ）は酢酸エチル洗浄により行われる、請求項１または２に記載のエトラビリンの合成方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｄ）は、アンモニア水溶液を使用して１，４−ジオキサン中で１２０〜１３０℃で行われる、請求項１または２に記載のエトラビリンの合成方法。
【請求項１０】
前記ステップ（ｅ）は遊離ハロゲンを使用して行われる、請求項１または２に記載のエトラビリンの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の合成方法に関する。特に、本発明は、エトラビリン等のジアリールピリミジン非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）は、逆転写酵素のアロステリック結合ポケットを標的にすることが可能でＨＩＶ逆転写酵素突然変異体に対して広範囲に活性を示すため、高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）の重要な要素となっている。ＨＡＡＲＴは、１９９６年以来ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染治療のスタンダードであり生存率は大幅に上昇した。ジアリールピリミジン化合物は代表的な第二世代ＮＮＲＴＩｓであり、ＮＮＲＴＩ耐性のＨＩＶ感染者の治療に有用である。
【０００３】
エトラビリン(Ｉ)（従前はＴＭＣ１２５と呼ばれ、また化合物として４−［［６−アミノ−５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルとしても知られている）は、２００８年に承認された、治療経験のある成人の多剤耐性ＨＩＶ感染者に対して他の抗レトロウィルス薬と併用されるＮＮＲＴＩである。エトラビリンは、経口用タブレットとして世界的に販売されており、De Corteらによって初めて開示された（特許文献１）。
【０００４】
【化１】
0005406934.tif 000002
エトラビリン（Ｉ）
【０００５】
De Corteらは、特許文献１において、式（ＩＩ）で表される化合物とアンモニアとを、圧力容器内で１，４−ジオキサン等の不活性溶媒の存在下１５０℃で４日間加熱反応させる、ジアリールピリミジン化合物の製造方法を開示している。
【０００６】
【化２】
0005406934.tif 000003
【０００７】
また、Daviesらは、上記中間体化合物（ＩＩ）が２種類のルートで合成できることを開示している（非特許文献１）。
【０００８】
第一のルートは、５−ブロモ−２，４，６−トリクロロピリミジンと４−アミノベンゾニトリルとを、還流ジオキサン中でジイソピルエチルアミンにより反応させてジアリールアミンを得た後、これを４−ヒドロキシー３，５−ジメチルベンゾニトリルと反応させて式（ＩＩ）で表される中間体を得る（スキーム１）。
【０００９】
【化３】
0005406934.tif 000004
【００１０】
式（ＩＩ）で表される化合物の第二の合成方法は、４−グアニジノベンゾニトリルを、ナトリウムエトキシドによりマロン酸ジエチルと反応させて環化させて４−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル−アミノ）−ベンゾニトリルとした後、ＰＯＣｌ３で処理して対応するジクロロ誘導体を得る。
【００１１】
さらに、臭素及び重炭酸ナトリウムを含むメタノール水溶液で臭素化することにより、４−（５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン−２−イル−アミン）ベンゾニトリルを得たのち、これをＮ−メチルピロリドン及びジオキサン存在下で４−シアノ−２，６−ジメチルフェノレートナトリウム塩と縮合することにより、式（ＩＩ）で表される中間体を得る（スキーム２）。
【００１２】
【化４】
0005406934.tif 000005
【００１３】
しかしながら、上記ジアリールピリミジン系ＮＮＲＴＩｓの合成方法は、式（ＩＩ）で表される化合物から最終化合物への変換が非常に遅いという欠点があった。式（ＩＩ）で表される化合物とアンモニアとの反応は、還流ジオキサン中で行っても、反応完了まで４日間掛かり、また、収量も満足できるものではない。
【００１４】
近年、De Kockらによって、ジアリールピリミジンオキシド誘導体がＨＩＶ複製阻害作用を有することが報告されている（特許文献２）。かかるジアリールピリミジンオキシド誘導体は、式（ＩＩＩ）で表される対応するジアリールピリミジン誘導体におけるピリミジン環の３級窒素をＮ−オキシド化することにより得られる。
【００１５】
【化５】
0005406934.tif 000006
【００１６】
スキーム３にまとめるように、式（ＩＩＩ）で表されるジアリールピリミジン誘導体の様々な合成方法が報告されている。
【００１７】
【化６】
0005406934.tif 000007
【００１８】
式（ＩＩＩ）で表されるジアリールピリミジン誘導体の合成プロセスとして報告されている最も好ましいものの１つは、式（ＩＶ）で表される化合物のハロゲン化によるものである。さらに、式（ＩＶ）で表される化合物が４−アミノベンゾニトリル及びシアナミドから合成されることが報告されている。この反応では、水中・強酸存在下で４−シアノフェニルグアニジンを生成し、これを高温・強塩基存在下でアルキルマロン酸エステルと反応させる。そして、得られた４，６−ジヒドロキシピリミジンをハロゲン化剤で処理し、該ピリミジン誘導体を４置換ベンゾニトリル、次いでアンモニアと反応させて、式（ＩＶ）で表される中間体を得る。
【００１９】
本文献に開示されたプロセスはＮ−オキシド誘導体の合成に関するものであって、特にエトラビリンの合成に関するものではないが、エトラビリンの合成にも使用されうる。しかしながら、本合成プロセスは、非常に毒性の高い化合物であるシアナミドを使用しなければならないという制限がある。
【００２０】
このように、エトラビリン等のＮＮＲＴＩｓはＨＩＶ感染治療の主流ではあるものの、安全かつ経済的で満足のいく商業的ＮＮＲＴＩｓの合成方法は何ら報告されていないことは明らかである。したがって、コスト効率が高くかつ安全なジアリールピリミジン系ＮＮＲＴＩｓの合成方法を開発する必要があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第７，０３７，９１７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／０１９４６０２号公報
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Drugs of the Future 2005, 30(5): 462-468
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、単純かつコスト効率が高く、効率的なジアリールピリミジン系ＮＮＲＴＩｓの合成方法を提供することを目的とする。
【００２４】
本発明の他の目的は、簡便かつコスト効率が良く、効率的なエトラビリンの合成方法を提供することにある。
【００２５】
本発明の更に他の目的は、式（Ｖ）で表される化合物、すなわち４−［（２，６−ジクロロ）−４−ピリミジニルオキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルを用いる、エトラビリンの合成方法を提供することにある。
【００２６】
本発明の更に他の目的は、式（Ｖ）で表される化合物、すなわち４−［（２，６−ジクロロ）−４−ピリミジニルオキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルからの、式（ＶＩ）で表される化合物４−［［６−クロロ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルの簡便な合成方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明者らは、簡便かつコスト効率の高いエトラビリン合成方法の開発努力の結果、ジアリールピリミジン系ＮＮＲＴＩｓが、２，４，６−トリクロロピリミジンやヒドロキシベンゾニトリル誘導体等の安価な出発材料から合成されうることを見出した。
【００２８】
得られたピリミジン誘導体を好適なアミノベンゾニトリル誘導体で処理して中間体であるジアリールピリミジン化合物を得る。この中間体は、抗ＨＩＶ活性を示すジアリールピリミジン系ＮＮＲＴＩｓに容易に変換されうる。
【００２９】
本発明者らは、簡便かつ商業的に実現可能なエトラビリンの合成方法を開発した。典型的なエトラビリンの合成方法は、
（１）２，４，６−トリクロロピリミジンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルとを縮合させて式（Ｖ）で表される化合物を得るステップと、
（２）４−アミノベンゾニトリルと縮合させて、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換するステップと、
（３）式（ＶＩ）で表される化合物を加アンモニア分解して、式（ＩＶ）で表される化合物を得るステップと、
（４）式（ＩＶ）で表される化合物をハロゲン化して、エトラビリンを得るステップと、を含む。
【００３０】
また、本発明は、式（Ｖ）で表される化合物の式（ＶＩ）で表される化合物への新規、簡便かつ効率的な変換方法を提供する。典型的には、本変換方法は式（Ｖ）で表される化合物と４−アミノベンゾニトリルとを好適な溶媒中で縮合して、式（ＶＩ）で表される化合物を得るステップを含む。
【００３１】
このように、本発明は、簡便、経済的かつ効率的であり、大規模生産に好適なジアリールピリミジン系ＮＮＲＴＩｓの合成方法を提供する。
【００３２】
他の態様において、本発明は、商業的に実現可能なエトラビリンの合成方法を提供する。
【００３３】
更に他の態様において、本発明は、式（Ｖ）で表される化合物の式（ＶＩ）で表される化合物への簡便な変換方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、簡便、経済的かつ商業的に実現可能なジアリールピリミジン系ＮＮＲＴＩｓの合成方法に関する。特に、本発明は新規なエトラビリン合成方法に関する。
【００３５】
典型的には、本発明は、スキーム４に示すように、式（Ｖ）で表される化合物、すなわち４−［（２，６−ジクロロ）−４−ピリミジニルオキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルと、４−アミノベンゾニトリルとを用いるエトラビリンの合成方法を提供する。
【００３６】
【化７】
0005406934.tif 000008
【００３７】
上記反応では、まず、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルフォラン、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、２，４，６−トリクロロピリミジンと３，５-ジメチル−4−ヒドロキシベンゾニトリルとを反応させて式（Ｖ）で表される化合物を得る。本反応は還流温度で行うことが好ましく、また任意で塩基存在下で行ってもよい。溶媒としては１，４−ジオキサンが好ましく；塩基としてはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００３８】
次いで、得られた式（Ｖ）で表される化合物と４−アミノベンゾニトリルとを縮合し、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。式（Ｖ）で表される化合物と４−アミノベンゾニトリルとの縮合反応は、本発明において最も重要なステップである。
【００３９】
本発明者らは、本反応を酸性条件で行うことは通常好ましくないことを見出した。１Ｎ  ＨＣｌ等の酸触媒、及び、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン等の不活性溶媒存在下で本反応を行うと、反応がスムーズに進まず、所望の収量で目的物が得られない。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で行っても縮合反応はうまくいかず、また、ジエチルアミン、ピリジン、ジブチル尿素等の有機塩基が存在すると、縮合反応が開始しない。
【００４０】
しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｖ）で表される化合物と４−アミノベンゾニトリルとの縮合による式（ＶＩ）で表される化合物を得る反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドやナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシドの存在下で行えうることを見出した。
【００４１】
本縮合反応は、アルコキシドを塩基として使用した不活性溶媒存在下で行えうる。溶媒としてはＮ−メチルピロリドンが好ましく；塩基としてはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。本縮合反応において、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは最大で４モル当量使用することができる。好ましくは、本縮合反応において２モル当量使用される。
【００４２】
得られた式（ＶＩ）で表される化合物とアンモニア水とを還流ジオキサン中で反応させると、式（ＩＶ）で表される化合物が得られる。驚くべきことに、ピリミジン環の５位に臭素が置換していないため、本反応は、従来法の９６時間とは異なり、１０〜１２時間で完了した。本反応は、２５％アンモニア水溶液を使用することが好ましい。本反応は、溶媒としてジオキサンを使用し１２０〜１３０℃で行うが、前述の他の不活性溶媒も使用されうる。
【００４３】
さらに、本発明者らは、式（ＶＩ）で表される化合物は酢酸エチルで洗浄することにより精製できることを見出した。望ましくない不純物、異性体の大部分は、酢酸エチル溶液による洗浄により除去される。通常、酢酸エチル洗浄は６０〜７０℃で行われ、その後、室温でろ過処理をすることにより、ピュアな目的物を得る。
【００４４】
得られた式（ＩＶ）で表される化合物は、遊離臭素等の遊離ハロゲン又はハロゲン供与化合物でハロゲン化することにより、目的物であるエトラビリンに容易に変換することができる。本ハロゲン化反応は、好適な不活性溶媒中で行うことが好ましい。好ましい溶媒は、メチレンジクロリド又はエーテルである。
【００４５】
このように、本発明は、簡便、コスト効率が高くかつ効果的なエトラビリン合成方法を提供する。
【００４６】
本合成方法は、通常、
（１）塩基及び不活性溶媒の存在下で、２，４，６−トリクロロピリミジンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルとを縮合させて式（Ｖ）で表される化合物を得るステップと、 
（２）アルコキシドを塩基として使用して、４−アミノベンゾニトリルと縮合させて、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換するステップと、 
（３）任意で、式（ＶＩ）で表される化合物を精製するステップと、
（４）式（ＶＩ）で表される化合物を加アンモニア分解して、式（ＩＶ）で表される化合物を得るステップと、 
（５）不活性溶媒中で、式（ＩＶ）で表される化合物をハロゲン化して、エトラビリンを得るステップと、を含む。 
【００４７】
以上のように、本発明は、式（Ｖ）で表される化合物及び４−アミノベンゾニトリルを使用したエトラビリンの合成方法を更に提供する。
【００４８】
さらに、本発明は、式（Ｖ）で表される化合物と４−アミノベンゾニトリルとの簡便な縮合方法を提供する。
【００４９】
以上、本発明の原理、好ましい実施形態、及び作用態様を説明したが、本明細書に開示された特定の態様は発明を限定するためではなく例示を目的としているものであり、保護対象である本発明はこれらに限定されない。
【００５０】
本発明は、本発明の要旨を逸脱しない範囲で、当業者により改変・変更されうる。以下、本発明を例示的な実施例を基に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に何ら限定されない。
【実施例】
【００５１】
（合成１）
４−［（２，６−ジクロロ）−４−ピリミジニルオキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物Ｖ）の合成
２，４，６−トリクロロピリミジン（１００ｇ，０．５４５モル）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）に溶解し、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（８０．１ｇ，０．５４５モル）を攪拌しながら添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１４１．００ｇ，１．０９モル）を３０分掛けて添加した。反応液を７０℃で加熱し、２時間攪拌した。反応液をゆっくり１５℃まで冷却し、得られた生成物を１２〜１５℃でろ過したのち、ろ過ケーキを５０ｍｌの１，４−ジオキサンで洗浄した。最後に、ろ過ケーキを水（２００ｍｌ）で洗浄し、目的物を得た。融点：２０８〜２１０℃  収量：１２８ｇ  収率（％）：８０％
【００５２】
（合成２）
４−［［６−クロロ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物ＶＩ）の合成
化合物Ｖ（１００ｇ，０．３４モル）をＮ−メチルピロリドン（５００ｍｌ）に溶解し、４−アミノベンゾニトリル（４０．１２ｇ，０．３４モル）を攪拌しながら添加した。反応液を０℃に冷却した。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７６．３ｇ，０．６８モル）を０〜１０℃で小分けで１時間掛けて添加した。反応液を１〜２時間、室温まで放置冷却した。反応液温度を２０℃未満に保持しながら、反応液を冷却水（２．０Ｌ）にゆっくり添加した。反応液をろ過して、ろ過ケーキを２００ｍｌの水で洗浄した。
ウェットケーキを再び２０℃未満の水１．０Ｌに溶解し、ろ過した。得られた生成物を６０〜７０℃で酢酸エチル３００ｍｌで２回洗浄した後、１０〜１５℃でろ過した。収量：５０ｇ
【００５３】
（合成３）
４−［［６−アミノ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物（ＩＶ）の合成
２５％アンモニア水（６００ｍｌ）を化合物ＶＩ（１００ｇ，０．２６６モル）の１，４−ジオキサン溶液（１０００ｍｌ）に添加し、反応液を圧力オートクレーブ内で１２０℃で加熱し、１０〜１２時間１２０〜１２５℃に保持した。反応液を５０℃まで放置冷却し、再び７０〜８０℃に加熱した。このとき、水（２００ｍｌ）をゆっくり添加した。反応液を徐々に１０℃まで冷却したのち、ろ過してウェットケーキを得た。これを乾燥させて目的物を得た。収量：７５ｇ  収率（％）：８０％
【００５４】
（合成４）
エトラビリンの合成
化合物（ＩＶ）（１００ｇ，０．２８モル）をメチレンジクロリド（８００ｍｌ）に添加し、０〜５℃に冷却した。メチレンジクロリド２００ｍｌに溶解して、液状臭素（４７．２ｇ，０．２９４モル）を０〜５℃でゆっくり添加した。反応液を０〜５℃で２〜４時間攪拌した。冷却水（８００ｍｌ）を反応液に添加し、０〜５℃でゆっくり水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整した。メタ重亜硫酸ナトリウムを０〜５℃で添加して反応液のｐＨを８〜９に保持しながら、反応液を０〜１０℃で１時間攪拌した。
反応液をろ過して、ろ過ケーキを２００ｍｌの水で洗浄した。ウェットケーキを５０〜６０℃で乾燥した後、アセトンで再結晶した。収量：１００ｇ  融点：２５２〜２５４℃