(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とするベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体。
【化１】
0005528439.tif 000011
ただし、Ａｒ１は、
【化２】
0005528439.tif 000012
を示し、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ５もしくはＣ６の脂環式環；フェニル；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはハロゲン基により置換されたフェニルを示し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；フェニル；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノもしくはハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４の置換基により置換されたフェニル；ＮまたはＯを含む５員環もしくは６員環；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルにより置換されたアミノ；ハロゲン；カルボン酸；カルボン酸エステル；ニトロ；またはアセトニトリルを示し、
Ｘは、ＣまたはＮを示し、
Ｙは、ＣまたはＮを示し、
ｍは、１、２、または３を示し、
ｎは、１、２、または３を示す。
【請求項２】
Ｒ３は、水素；Ｃ１−Ｃ２アルキル；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルにより置換されたアミノ；フッ素原子；フェニル；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４の置換基により置換されるフェニルであることを特徴とする請求項１に記載のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはフッ素原子であることを特徴とする請求項１に記載のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体。
【請求項４】
上記化合物の構造における不斉炭素は、アキラル炭素原子、または、Ｒ体もしくはＳ体を有するキラル炭素原子であることを特徴とする請求項１に記載のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体。
【請求項５】
上記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体。
【請求項６】
上記薬学的に許容可能な塩は、０．５〜３分子の結晶水を含むことを特徴とする請求項１に記載のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体。
【請求項７】
ＶＩＩ−１  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−２  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−[２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−３  Ｎ１−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ４−［２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−４  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン（トレオ異性体）、
ＶＩＩ−５  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン（エリトロ異性体）、
ＶＩＩ−６  Ｎ１−ｐ−アミノベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−７  Ｎ１−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−８  Ｎ１−ｐ−エトキシベンジル−Ｎ４−[１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−９  Ｎ１−（ｐ−ヒドロキシベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−１０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１１  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１２  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１３  Ｎ１−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１４  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１５  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１６  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１７  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１８  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１９  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２１  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２２  Ｎ１−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２３  Ｎ１−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２４  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２５  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２６  Ｎ１−ｐ−ニトロベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２７  Ｎ１−ｐ−アミノベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２８  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２９  Ｎ１−ベンゾヒドリル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−３０  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−３１  Ｎ１−（ｐ−メトキシシンナミル）−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３２  Ｎ１−ｐ−アミノシンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３３  Ｎ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３４  Ｎ１−（４，４’−ジヒドロキシジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３５  Ｎ１−ｐ−ニトロシンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３６  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３７  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３８  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３９  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−４０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−４１  Ｎ１−（β−ピリジンメチル）−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−４２  Ｎ１−（４−モルホリンベンジル）−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、及び
ＶＩＩ−４３  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、から選択されることを特徴とする請求項１に記載のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体。
【請求項８】
薬学的に許容可能な担体とともに、請求項１〜７の何れか１項に記載のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体を治療に有効な量含むことを特徴とする抗うつ剤用の薬学的組成物。
【請求項９】
抗うつ剤の製造における、請求項１〜７の何れか１項に記載のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体の利用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の技術分野〕
本発明は、ベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体、及びそのスペクトルが広い抗うつ剤としての利用に関する。
【０００２】
〔発明の背景技術〕
うつ病は、深刻でありかつ持続的な情緒低下を特徴とする病理現象である。この病理現象は、主に情動障害として表れる。この症状としては、情緒低下、発言の減少、精神運動の減退、さらには自殺企図が含まれる。
【０００３】
中国では、慢性的な精神疾患としてのうつ病は、長期間の処置に起因して医療保健サービスの手間がかかり、効果の発現が遅く、再発率、身体障害率、及び自殺率が高くなるということが主な問題となっている。世界保健機構（ＷＨＯ）による「世界保健報告」によれば、うつ病は世界で４番目に多い疾患であり、うつ病は、２０２０年までに心臓病に次ぐ２番目に大きな疾患になるかもしれないと報告されている。
【０００４】
今日まで、抗うつの作用機構は、明確に説明されていなかった。明確な効果を有する薬剤は、ほとんど、神経終末のシナプスに作用し、シナプス間隙の神経伝達物質レベルを調節することにより、治療効果を示す。病因学上の生化学的研究から、うつ病は、主に、中心的な５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ドパミン（ＤＡ）、アセチルコリン（Ａｃｈ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）という５つのタイプの神経伝達物質に関連することが示唆されている。
【０００５】
抗うつ剤は、非選択的抗うつ剤、及び新規な選択的再取り込み阻害剤という２つのカテゴリーに分類される。非選択的抗うつ剤は、主に、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩｓ）及び三環系抗うつ剤（ＴＣＡｓ）を含む。選択的再取り込み阻害剤は、選択的５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓ）、ノルアドレナリン作動性・特異的５−ＨＴ再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩｓ）、５−ＨＴ・ＮＡ再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）、５−ＨＴ再吸収促進剤等を含む。
【０００６】
抗うつ剤研究の世界的状況において、２つのトレンドがある。
【０００７】
１つは、既存の薬剤の再開発である。それは、（１）既存の薬剤の新たな効能のさらなる開発、及び（２）既存の薬剤の投薬形態の変更を含む。
【０００８】
もう１つは、新規生成物のさらなる開発である。すなわち、新たな標的、または多様な作用標的に作用する、新たなタイプの構造を有する化合物を探索することにより、抗うつ効果が良好であり、作用発現が速く、かつ市場で入手可能な既存の薬剤よりも安全性が高い抗うつ剤を開発することである。
【０００９】
中国特許出願２００６１００１３５４８５は、置換されたフェニルピペラジンで修飾された、うつ病治療のためのベンゾ〔ｂ〕チオフェン化合物を開示している。しかしながら、インビトロ及びインビボの抗うつ効果に関する薬事データが入手不可能であるため、この化合物は、実用に適用することが困難である。
【００１０】
今日まで、既存の抗うつ剤は、まだ、治療上の要件を満たし得ない。３系統(triple)の再取り込み選択阻害剤の探索は、絶えず注目を引き付け、既存の抗うつ剤のヒステリシス効果を解明し、効力を改善し安全性を向上させること等が期待される。３系統の再取り込み選択阻害剤は、スペクトルが広い抗うつ剤としても知られており、うつに密接に関連する３つのタイプのモノアミン伝達物質５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡを同時に選択阻害することができる化合物である。
【００１１】
５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡの３系統の再取り込み選択阻害剤の研究は、２系統の再取り込み阻害剤に基づいて行われており、最近の抗うつ剤探索の焦点となっている。そして、この研究は、効果の発現及び効能の点で利点がある。
【００１２】
現在、新規の３系統の再取り込み選択阻害剤は、まだ臨床的な研究段階にある。例えば、３系統の再取り込み選択阻害剤ＤＯＶ−２１６３０３が、ＤＯＶ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃによって開発されており、フェーズＩＩＩの臨床試験中である。ＮＳ−２３５９は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ及びＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ｉｎｃにより共同開発され、現在、フェーズＩＩの抗うつ剤臨床試験中である。これらのモノアミン伝達物質の３系統の再取り込み選択阻害剤は、効能が高く、かつ作用発現が速いという利点があり、抗うつ剤の分野においてホットポイントとなっている。抗うつ剤の探索及び開発、特に５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡに作用する３系統の抗うつ剤の探索は、まだ予備的な段階にあり、さらに注目が集まるであろう。
【００１３】
〔発明の説明〕
本発明の目的の１つは、従来の既存の抗うつ剤の欠陥（発現遅延、低い薬効、乏しい安全性等）を克服し、うつ病の治療要件を満たす、一種のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、上述の誘導体を新規の抗うつ剤として使用することである。
【００１５】
本発明で言及するベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体は、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１６】
【化１】
0005528439.tif 000002
【００１７】
ここで、上記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはメタンスルホン酸塩である。好ましくは、上記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩である。上記薬学的に許容可能な塩は、０．５〜３分子の結晶水を含んでいてもよい。
【００１８】
また、ここで、Ａｒ１は、
【００１９】
【化２】
0005528439.tif 000003
【００２０】
を示し、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ５もしくはＣ６の脂環式環；フェニル；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはハロゲン基により置換されたフェニルを示し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；フェニル；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノもしくはハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４の置換基により置換されたフェニル；ＮまたはＯを含む５員環もしくは６員環；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルにより置換されたアミノ；ハロゲン；カルボン酸；カルボン酸エステル；ニトロ；またはアセトニトリルを示し、
Ｘは、ＣまたはＮを示し、
Ｙは、ＣまたはＮを示し、
ｍは、１、２、または３を示し、
ｎは、１、２、または３を示す。
【００２１】
好ましくは、Ｒ３は、水素；Ｃ１−Ｃ２アルキル；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルにより置換されたアミノ；フッ素原子；フェニル；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４の置換基により置換されるフェニルである。より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはフッ素原子である。
【００２２】
上記化合物の構造における不斉炭素は、アキラル炭素原子、または、Ｒ体もしくはＳ体を有するキラル炭素原子である。
【００２３】
好ましい化合物は、
ＶＩＩ−１  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−２  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−[２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−３  Ｎ１−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ４−［２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−４  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン（トレオ異性体(threo isomer)）、
ＶＩＩ−５  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン（エリトロ異性体(erythro isomer)）、
ＶＩＩ−６  Ｎ１−ｐ−アミノベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−７  Ｎ１−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−８  Ｎ１−ｐ−エトキシベンジル−Ｎ４−[１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−９  Ｎ１−（ｐ−ヒドロキシベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン、
ＶＩＩ−１０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１１  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１２  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１３  Ｎ１−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１４  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１５  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１６  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１７  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１８  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−１９  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２１  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２２  Ｎ１−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２３  Ｎ１−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−２４  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２５  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２６  Ｎ１−ｐ−ニトロベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２７  Ｎ１−ｐ−アミノベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２８  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−２９  Ｎ１−ベンゾヒドリル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−３０  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン、
ＶＩＩ−３１  Ｎ１−（ｐ−メトキシシンナミル）−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３２  Ｎ１−ｐ−アミノシンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３３  Ｎ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３４  Ｎ１−（４，４’−ジヒドロキシジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３５  Ｎ１−ｐ−ニトロシンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３６  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３７  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３８  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−３９  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−４０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−４１  Ｎ１−（β−ピリジンメチル）−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、
ＶＩＩ−４２  Ｎ１−（４−モルホリンベンジル）−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン、及び
ＶＩＩ−４３  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジンを包含する。
【００２４】
最も好ましいベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体は、ＶＩＩ−１０、すなわち、Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジンである。
【００２５】
表１に構造を示す。
【００２６】
【表１】
0005528439.tif 000004
【００２７】
【表２】
0005528439.tif 000005
【００２８】
【表３】
0005528439.tif 000006
【００２９】
本発明の化合物は、下記の方法により合成され得る。
【００３０】
【化３】
0005528439.tif 000007
【００３１】
上記工程中、
【００３２】
【化４】
0005528439.tif 000008
【００３３】
上記ベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体の合成は、ピペラジン（Ｉ）から開始される。まず、Ｎ−モノアルキル化化合物（ＩＩ）を得るために、対応するハロゲン化アリルアルカンとの求核置換反応が行われる。この反応は、ベンゼン／水の反応媒体中で、相間移動触媒として臭化セチルトリメチルアンモニウムを用いた相間移動触媒条件で行われる。ピペラジンのＮ−モノアルキル化は、ＫＯＨの作用下で行われていてもよく、収率は、８６％までであってもよい。
【００３４】
化合物（ＩＩＩ）は、ベンゾチオフェンアルカノン（ＩＶ）を得るため、対応する酸塩化物と反応させ、フリーデルクラフト反応を行う。この反応は、触媒として無水塩化アルミニウムを用いて、室温で、クロロホルムの溶媒中で行われる。そして、収率は、約６０％である。
【００３５】
化合物（ＩＶ）は、臭素で処理されて、ハロゲン化ベンゾチオフェンアルカノン（Ｖ）となる。この反応は、還流加熱下で行われ、臭素処理剤としてＣｕＢｒ２、溶媒としてクロロホルム及び酢酸エチルの混合液を用いている。そして、収率は、約７５％である。
【００３６】
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｖ）と反応し得、これによりＮ４−アルキル化反応が生じ、ベンゾチオフェンアルカノンピペラジン化合物（ＶＩ）となる。この反応は、８〜２４時間の還流下で行われ、反応系としてＫ２ＣＯ３／ＣＨ３／ＣＨ３ＣＯＣＨ３を用いて８０％の収率となる。上述したステップを用いて、標的化合物（ＶＩＩ）を調製するための主な中間体（ＶＩ）が得られ得る。
【００３７】
室温０．５〜２時間、メタノール中で化合物（ＶＩ）とＮａＢＨ４とを反応させカルボニル基を還元することで、対応するベンゾチオフェンアルカノールピペラジン化合物（ＶＩＩ）が得られる。上述したステップを用いて、標的化合物ＶＩＩ−１〜ＶＩＩ−４３が得られ得る。
【００３８】
ａ、ｂ、及びｃにおける、ハロゲン化アリルアルカン(haloarylalkane)、置換されたベンゾチオフェン化合物（ＩＩＩ）、及びアルキル酸塩化物は、市場的に入手可能である。アルキル酸塩化物は、従来の合成方法により、対応するアルカン酸及びスルホキシド塩化物から得られ得る。
【００３９】
上記ベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体は、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡの再取り込みに対し３系統の阻害効果を有し、抗うつ剤を調製するために用いられ得る。
【００４０】
本発明のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体は、口腔投与、注射などの経路により、その必要とされる組成物の形態で、患者に投与されてもよい。
【００４１】
上記組成物は、治療に有効な量の上記ベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体と、その薬学的担体とを含む。
【００４２】
上記担体は、薬学分野において公知な担体を意味し、例えば、水といった希釈剤、賦形剤；セルロース誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドンといった接着剤；澱粉等といった充填剤；塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウムといった崩壊剤；が挙げられる。さらに、香料剤、甘味料といった、他のアジュバントが上記組成物に添加されていてもよい。
【００４３】
口腔投与のために、上記組成物は、錠剤、粉剤、カプセルといった従来の固形製剤に調合されていてもよい。また、注射による投与のために、上記組成物は、注射液に調合されていてもよい。
【００４４】
本発明の組成物の様々な製剤は、薬学分野で公知な方法を用いて調製され得る。この方法では、活性成分は、０．１％〜９９．５％（重量で）である。
【００４５】
本発明における投与量は、投与経路、患者の年齢及び体重、並びに処置する疾患のタイプ及び重症度に応じて変更してもよい。一日の用量は、５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重（口腔）、または１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重（注射）である。動物実験では、本発明の誘導体は、うつ病に対し拮抗効果を示した。
【００４６】
本発明者は、本発明の化合物の構造は、ピペラジンのＮ１位が１〜３の炭素原子を介してフェニル環と結合していることを特徴とし、この構造が上述の特許公開公報で報告された化合物の構造とタイプが異なるだけでなく、インビボで５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡの再取り込みに対する３系統の阻害効果、並びに抗うつ作用を有することを発見した。１系統または２系統の作用機構を有する、これまで臨床使用されている抗うつ剤（例えば、デシプラミン、フルオキセチン、ベンラファキシン等）と比較して、本発明のベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体は、効能の範囲が広く、薬効発現が速く、かつ毒性及び副次的な悪影響が少ない。
【００４７】
本発明を行うための具体的モデル
一般法１；Ｎ−アラルキルピペラジン（ＩＩ）塩酸塩の合成
１８ｍｌの水に、ピペラジン６水和物（３５０ｍｍｏｌ、上海化学試剤局から）、固体ＫＯＨ（１００ｍｍｏｌ）及びＣＴＡＢ（臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム；１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱溶解する。そして、アラルキル塩化物（１００ｍｍｏｌ，市場で入手可能）のベンゼン溶液１４０ｍｌは、７０℃の温度で、１滴ずつ添加される。滴下後、反応物を３時間還流し、静置する。そして、有機相を、５０ｍｌの水及び５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液それぞれで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。そして、溶剤を真空下乾燥のために蒸発濃縮(evaporate)し、濃縮物を５０ｍｌの無水アルコールに溶解し、ＨＣｌ／Ｃ２Ｈ５ＯＨ溶液を滴下することによりｐＨ３に調整した。そして、固体沈殿物を濾過し乾燥させた。エタノールとともに再結晶化することにより、Ｎ−アラルキルピペラジン塩酸塩が得られた。収率は、７５〜８６％であった。
【００４８】
一般法２：ベンゾチオフェンアルカノン（ＩＶ）の合成
合成経路ｂにおける塩化アルカノイル化合物（２８．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、ＡｌＣｌ３（３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。ＡｌＣｌ３が次第に溶解し、溶液の色が黒から淡褐色になった。そして、温度は１０℃未満にコントロールされた。混合物に対し、１０ｍｌのベンゾチオフェン（２３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を１滴ずつ徐々に添加した。滴下後、反応物を室温まで自然に暖め、１時間攪拌した。反応溶液の色は、黒から茶色になった。反応液を、攪拌下で塩酸（２０ｍｌ）及びクラッシュアイス（５０ｇ）の混合物に注いだ。有機相の色は明るく変化し、淡黄色から黄色になった。有機相を分離し、水相が中性になるまで水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。そして、無水Ｎａ２ＳＯ４により一晩乾燥させた。乾燥剤を濾過し、残渣を少量のクロロホルムで洗浄した。そして、濾液である溶剤を蒸発濃縮し、淡黄色の油状物質を得た。淡黄色の油状の生成物を、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４００〜１：６０）により分離し、静置し凝固した。収率は、７５〜８５％であった。
【００４９】
一般法３：ブロモベンゾチオフェンアルカノン（Ｖ）の合成
ベンゾチオフェンアルカノン（２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）及びクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、ＣｕＢｒ２（４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、３時間の還流下で行われた。ＣｕＢｒ生成物を濾過した。濾液を水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により一晩乾燥させた。乾燥剤を濾過し、残渣を少量の酢酸エチルで洗浄した。そして、濾液である溶剤を蒸発濃縮した。エタノールによる再結晶化により、淡黄色の結晶固体を得た。収率は、約７５％であった。
【００５０】
一般法４：Ｎ１−アラルキル−Ｎ４−ベンゾチオフェンホルミルアルキルピペラジン（ＶＩ）塩酸塩の合成
Ｎ−アラルキルピペラジン（ＩＩ）塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゾチオフェンアルカノン（Ｖ）（１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍｌ）に入れ、攪拌しながら５０℃で８時間反応させた。濾過後、溶剤を真空下乾燥のために蒸発濃縮した。５０ｍｌの水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。エステル相を溜め、２０ｍｌの水に続き３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過後、溶剤を蒸発濃縮した。３０ｍｌのエタノールを加えて濃縮物を溶解し、ＨＣｌ／Ｃ２Ｈ５ＯＨ（５Ｎ）によりｐＨ２に調整した。固体沈殿物を濾過し、エタノール／水またはメタノールで再結晶化し、化合物（ＶＩ）の塩酸塩となった。
【００５１】
一般法５：Ｎ１−アラルキル−Ｎ４−ベンゾチオフェンアルカノールピペラジン（ＶＩＩ）の合成
Ｎ１−アラルキル−Ｎ４−ベンゾチオフェンホルミルアルキルピペラジン塩酸塩（ＶＩ）（３．５ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのメタノールの中に入れ、そこにＮａＢＨ４（１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。真空エバポレーションによりメタノールを除去後、２０ｍｌの水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×３）で抽出した。エステル相を溜め、２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過後、溶剤を真空エバポレーションにより除去し、残渣を２０ｍｌのエタノールで溶解し、ＨＣｌ／Ｃ２Ｈ５ＯＨによりｐＨ２に調整した。固体を沈殿し濾過した。そして、エタノール／水で再結晶化することで、生成物（ＶＩＩ）の塩酸塩を得た。この生成物がトレオ型異性体とエリトロ型異性体との混合物である場合、化合物における対応するトレオ型及びエリトロ型は、中性アルミナカラムを介した分離により得られ得る。
【００５２】
実施例１
ＶＩＩ−１  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−クロロアセチル(chloracetyl)）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．２ｇのＮ１−フェニル−Ｎ４−［２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）]エチルピペラジン塩酸塩（１２ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．２ｇの生成物を得、収率は７５．７％であった。m.p=267.8-269.4℃(dec)。
MS(m/z): 353.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.81(d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.70(dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.32(m, 4H, Ar-H), 7.24-7.28(m, 3H, Ar-H), 7.22(s, 1H, チオフェン), 4.60(d, J=10Hz, 1H, >CH-OH), 3.54(m, 2H, -CH2-Ph), 2.75-2.78(m, 2H, CH2), 2.52-2.74(m, 8H, ピペラジン)。
【００５３】
実施例２
ＶＩＩ−２  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−[２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンズヒドリルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−クロロアセチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って３．８ｇのＮ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)]エチルピペラジン塩酸塩（９ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．１ｇの生成物を得、収率は８０．５％であった。m.p=278.0-279.8℃(dec)。
MS(m/z): 429.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.78-7.87(m, 4H, Ar-H), 7.28-7.45(m, 10H, Ar-H), 7.22(s, 1H, チオフェン), 4.60(d, J=10Hz, 1H, -CH-OH), 5.07(m, 1H, -CH-Ph2), 2.75-2.78(m, 2H, CH2), 2.50-3.50(m, 8H, ピペラジン)。
【００５４】
実施例３
ＶＩＩ−３  Ｎ１−ｐ−クロロベンジル−Ｎ４−［２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−クロロベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−クロロアセチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．０ｇのＮ１−（ｐ−クロロベンジル−Ｎ４−［２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩（１３ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．６ｇの生成物を得た。m.p=250.1-252.3℃(dec)。
MS(m/z): 388.12[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.78-7.87(m, 4H, Ar-H), 7.28-7.45(m, 4H, Ar-H), 7.22(s, 1H, チオフェン), 4.60(d, J=10Hz, 1H, -CH-OH), 5.07(m, 2H, -CH2-Ph), 2.75-2.78(m, 2H, CH2), 2.50-3.50(m, 8H, ピペラジン)。
【００５５】
実施例４
ＶＩＩ−４  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン（トレオ異性体）
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．３７ｇのＮ１−フェニル−Ｎ４−［１−メチル−２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)]エチルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。カラムクロマトグラフィを介した分離により１．２ｇの生成物を得た。m.p=268.0-270.4℃(dec)。
MS(m/z): 367.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m, 5H, Ar-H), 7.24-7.28(m, 4H, Ar-H), 7.22(s, 1H, チオフェン), 4.60(m, J=10Hz, 1H, CH-OH), 3.54(m, 2H, -CH2-Ph), 2.75-2.78(m, 1H, -CH-CH3), 2.52-2.74(m, 8H, ピペラジン), 0.93(d, 3H, CH-CH3)。
【００５６】
実施例５
ＶＩＩ−５  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン（エリトロ異性体）
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．３７ｇのＮ１−フェニル−Ｎ４−［1-メチル−２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)］エチルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。カラムクロマトグラフィを介した分離により１．９５ｇの生成物を得た。m.p=220.7-222.0℃(dec)。
MS(m/z): 367.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.79(m, 5H, Ar-H), 7.24-7.28(m, 4H, Ar-H), 7.17(s, 1H, チオフェン), 5.14(m, 1H, -CH-OH), 3.53(m, 2H, -CH2-Ph), 2.82-2.86(m, 1H, -CH-CH3), 2.52-2.74(m, 8H, ピペラジン), 1.08(d, 3H, CH-CH3)。
【００５７】
実施例６
ＶＩＩ−６  Ｎ１−ｐ−アミノベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン
Ｎ１−ｐ−アミノベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモプロピオニル)−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．２ｇのＮ１−ｐ−アミノフェニル−Ｎ４−［１−メチル−２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)］エチルピペラジン塩酸塩（１１ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．２ｇの生成物を得、収率は７６．２％であった。m.p=255.7-257.4℃(dec)。
MS(m/z): 382.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m, 4H, Ar-H), 7.24-7.28(m, 4H, Ar-H), 7.22(s, 1H, チオフェン), 4.60(m, J=10Hz, 1H, -CH-OH), 4.0(m, 2H, NH2), 3.54(m, 2H, -CH2-Ph), 2.75-2.78(m, 1H, -CH-CH3), 2.52-2.74(m, 8H, ピペラジン), 0.93(d, 3H, CH-CH3)。
【００５８】
実施例７
ＶＩＩ−７  Ｎ１−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−メトキシ-ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．１ｇのＮ１−（ｐ−メトキシ)ベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩（１３ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．７ｇの生成物を得た。m.p=262.0-264.4℃(dec)。
MS(m/z): 397.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m, 4H, Ar-H), 7.24-7.28(m, 4H, Ar-H), 7.22(s, 1H, チオフェン), 4.60(m, J=10Hz, 1H, -CH-OH), 3.54(m, 2H, -CH2-Ph), 3.37(s, 3H,O-CH3), 2.75-2.78(m, 1H, -CH-CH3), 2.52-2.74(m, 8H, ピペラジン), 0.93(d, 3H, CH-CH3)。
【００５９】
実施例８
ＶＩＩ−８  Ｎ１−ｐ−エトキシベンジル−Ｎ４−[１−メチル−２−ヒドロキシ−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−エトキシ−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．３７ｇのＮ１−ｐ−エトキシベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。１．２ｇの生成物を得、収率は２７．３％であった。m.p=268.0-270.4℃(dec)。
MS(m/z): 411.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m, 4H, Ar-H), 7.24-7.28(m, 4H, Ar-H), 7.22(s, 1H, チオフェン), 4.60(m, J=10Hz, 1H, -CH-OH), 3.54(m, 2H, -CH2-Ph), 3.37(m, 3H,O-CH3), 2.75-2.78(m, 1H, -CH-CH3), 2.52-2.74(m, 8H, ピペラジン), 2.49(m, 2H, CH2CH3), 1.24(m, 3H, CH2CH3), 0.93(d, 3H, CH-CH3)。
【００６０】
実施例９
ＶＩＩ−９  Ｎ１−ｐ−ヒドロキシベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−ヒドロキシ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−ヒドロキシベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブロモプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．２ｇのＮ１−ｐ−ヒドロキシベンジル−Ｎ４−［１−メチル−２−カルボニル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］エチルピペラジン塩酸塩（１１ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．７ｇの生成物を得た。m.p=256.4-258.3℃(dec)。
MS(m/z): 383.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m, 4H, Ar-H), 7.24-7.28(m, 4H, Ar-H), 7.22(s, 1H, チオフェン), 4.60(m, J=10Hz, 1H, -CH-OH), 3.54(m, 2H, -CH2-Ph), 2.75-2.78(m, 1H, -CH-CH3), 2.52-2.74(m, 8H, ピペラジン), 0.93(d, 3H, CH-CH3)。
【００６１】
実施例１０
ＶＩＩ−１０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル(chlorpropionyl)）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．３７ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．９５ｇの生成物を得、収率は９０％であった。m.p=257.5-259.0℃(dec)。
MS(m/z): 367.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m,4H,Ar-H), 7.46(s,1H,チオフェン), 7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29 (m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.58-3.51 (m,8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m,2H,-CH2CH2N)。
【００６２】
実施例１１
ＶＩＩ−１１  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−シンナミルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル））−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．６３ｇのＮ１−シンナミル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．３５ｇの生成物を得、収率は９３％であった。m.p=191.5-192.4℃(dec)。
MS(m/z): 393.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s,1H,チオフェン), 7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 6.15-6.33(m, 2H, N-CH=CH-Ph), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 3.73-3.74(m, 2H, N-CH2-CH=),3.51(m, 2H, -CHOHCH2-),2.58-3.51(m,8H, ピペラジン), 2.24-2.56 (m, 2H, -CH2CH2N)。
【００６３】
実施例１２
ＶＩＩ−１２  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−α−フェネチルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル））−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．５０ｇのＮ１−α−フェネチル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．０ｇの生成物を得、収率は７６．７％であった。m.p=189.1-192.2℃(dec)。
MS(m/z): 381.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.94(m,4H,Ar-H),7.43-7.48(m,5H,Ar-H), 5.21(m, 1H, CH-CH3), 4.36-4.37(m, 1H, CH-OH), 3.50-3.60(m, -CH2-CH2-N), 3.20-3.50(m, 8H, ピペラジン), 2.56-2.58 (m, 2H, -CH2-CH2-N), 1.83(d, 3H, CH-CH3)。
【００６４】
実施例１３
ＶＩＩ−１３  Ｎ１−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−p−メトキシベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．９２ｇのＮ１−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．３０ｇの生成物を得、収率は８７．４％であった。m.p=240.0-242.0℃(dec)。
MS(m/z): 420.9[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.29-7.92(d, 4H, Ar-H), 7.47(s, 1H, チオフェン), 7.00-7.21(m, 4H, Ar-H), 5.30-5.80(1H, -CHOH), 5.15(d, 1H, CH-OH), 3.73 (O-CH3), 3.59(m, 2H, -CH2-CH2-N), 3.22-3.37(m, 8H, ピペラジン), 2.30-2.43(m, 2H, CHOH-CH2)。
【００６５】
実施例１４
ＶＩＩ−１４  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンズヒドリルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．１３ｇのＮ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。２．９５ｇの生成物を得、収率は５７．５％であった。m.p=119.2-121.0℃(dec)。
MS(m/z): 443.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.78-7.87(m, 6H, Ar-H), 7.28-7.45(m, 9H, Ar-H), 5.36-5.40(m, 1H, CH2CHOH), 5.07(s, 1H, -CH-Ph2),4.28-4.29(m, 2H, -CH2-CH2-N-), 2.50-3.50(m, 8H, ピペラジン), 2.34(m, 2H, -CHOH-CH2-)。
【００６６】
実施例１５
ＶＩＩ−１５  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．９３ｇのＮ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ)エチル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．９３ｇの生成物を得、収率は８２．８％であった。m.p=155.3-158.0℃(dec)。
MS(m/z): 523.1[M+1]+.
1HNMR(DMSO)：7.84-7.92(m, 4H, Ar-H), 7.48(s, 1H, チオフェン), 7.32-7.39(m, 8H, Ar-H) , 5.49(m, 1H, O-CH-Ph2), 5.25(d, 1H, CH-OH), 3.76(m, 2H, -CH2-CH2-O), 3.27(m, 8H, ピペラジン), 3.12(br, 2H, -CH2-CH2-N), 2.80(br, 2H, N-CH2-CH2-), 2.36-2.40(m, 2H, CHOH-CH2-)。
【００６７】
実施例１６
ＶＩＩ−１６  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−メチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．９ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［２−メチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１３ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．２ｇの生成物を得た。m.p=155.3-158.0℃(dec)。
MS(m/z): 381.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s,1H,チオフェン),7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, -CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 1H, -CHOHCH-), 2.58-3.51 (m, 8H, ピペラジン),2.24-2.56(m,2H,-CHCH2N),0.93 (d,3H,CH-CH3)。
【００６８】
実施例１７
ＶＩＩ−１７  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−シンナミルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（２−メチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って4.8gのＮ１−シンナミル−Ｎ４−［２−メチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１２ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５において、カルボニルの還元を行った。４．３ｇの生成物を得た。m.p=157.2-158.9℃(dec)。
MS(m/z): 407.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s,1H,チオフェン),7.43-7.45(m, 5H, Ar-H),6.15-6.33(m, 2H, N-CHCH-Ph),5.26-5.29(m, 1H, -CHOH), 3.73-3.74(m, 2H, N-CH2-CH=), 3.51(m, 1H, -CHOHCH-), 2.58-3.51(m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56 (m, 2H, -CHCH2N), 0.93(d, 3H, CH-CH3)。
【００６９】
実施例１８
ＶＩＩ−１８  Ｎ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンズヒドリルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（２−メチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．５ｇのＮ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［２−メチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．９ｇの生成物を得、収率は８６．６％であった。m.p=159.3-161.0℃(dec)。
MS(m/z): 457.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s,1H,チオフェン),7.43-7.45(m, 10H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, -CHOH), 4.28(s, 1H, N-CH-Ph2), 3.51(m, 1H, -CHOHCH-), 2.58-3.51 (m,8H,ピペラジン), 2.24-2.56(m,2H,-CHCH2N),0.93(d,3H,CH-CH3)。
【００７０】
実施例１９
ＶＩＩ−１９  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（２−メチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．９ｇのＮ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［２−メチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１１ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．８ｇの生成物を得、収率は８１．４％であった。m.p=154.3-155.0℃(dec)。
MS(m/z): 537.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.84-7.92(m, 4H, Ar-H), 7.48(s, 1H, チオフェン), 7.32-7.39(m, 8H, Ar-H) , 5.49(m, 1H, O-CH-Ph2), 5.25(d, 1H, CH-OH), 3.76(m, 2H, -CH2-CH2-O), 3.27(m, 8H, ピペラジン), 3.12(m, 2H, -CH-CH2-N), 2.80(m, 2H, N-CH2-CH2-), 2.36-2.40(m, 1H, CHOH-CH-),0.93(d,3H,CH-CH3)。
【００７１】
実施例２０
ＶＩＩ−２０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．５ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［２−ブチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)]プロピルピペラジン塩酸塩（１３ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．９ｇの生成物を得、収率は８９．１％であった。m.p=156.3-158.0℃(dec)。
MS(m/z): 423.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m,4H,Ar-H), 7.46(s,1H,チオフェン), 7.43-7.45(m, 5H,Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H,-CHOH), 4.28(s, 2H,N-CH2-Ph), 3.51(m,1H,-CHOHCH-), 2.58-3.51 (m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m, 2H, -CHCH2N), 1.25-1.29(m, 6H, CH2-CH2-CH2-CH3), 0.96 (3H,CH2CH2-CH3)。
【００７２】
実施例２１
ＶＩＩ−２１  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−α−フェネチルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．６ｇのＮ１−フェネチル−Ｎ４−［２−ブチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１３ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．９ｇの生成物を得、収率は８７．５％であった。m.p=165.3-168.0℃(dec)。
MS(m/z): 437.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.65-7.90(m,4H,Ar-H), 7.46(s,1H,チオフェン), 7.43-7.45(m, 5H,Ar-H), 5.26-5.29(m,1H,-CHOH), 4.28(d,1H,N-CH-Ph), 3.51(m, 1H,-CHOHCH-), 2.58-3.51 (m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m, 2H, -CHCH2N), 1.25-1.29(m, 6H, CH2-CH2-CH2-CH3), 0.96(3H,CH2CH2-CH3), 1.34(m,3H,CHCH3)。
【００７３】
実施例２２
ＶＩＩ−２２  Ｎ１−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−クロロベンジルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．５ｇのＮ１（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ４−［２−ブチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１２ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．７ｇの生成物を得、収率は８５．４％であった。m.p=153.6-156.0℃(dec)。
MS(m/z): 458.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H), 7.46(s,1H,チオフェン), 7.43-7.45(m, 4H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H,-CHOH), 4.28(s,2H,N-CH2-Ph), 3.51(m, 1H, -CHOHCH-), 2.58-3.51 (m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m, 2H, -CHCH2N), 1.25-1.29(m, 6H, CH2-CH2-CH2-CH3), 0.96(3H,CH2CH2-CH3)。
【００７４】
実施例２３
ＶＩＩ−２３  Ｎ１−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ４−［２−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−メトキシベンジルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（２−ブチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．９ｇのＮ１−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ４−［２−ブチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１３ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。５．２ｇの生成物を得、収率は８８．１％であった。m.p=159.7-162.0℃(dec)。
MS(m/z): 453.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H), 7.46(s,1H,チオフェン), 7.43-7.45(m, 4H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H,-CHOH), 4.28(s,2H,N-CH2-Ph), 3.51(m, 1H, -CHOHCH-), 2.58-3.51 (m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m, 2H, -CHCH2N), 1.25-1.29(m, 6H, CH2-CH2-CH2-CH3), 0.96(3H,CH2CH2-CH3), 3.73(s,3H,-OCH3)。
【００７５】
実施例２４
ＶＩＩ−２４  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロブチリル(chlorbutyryl)）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．９ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［４−カルボニル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩（１３ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．３ｇの生成物を得、収率は８７．８％であった。m.p=153.3-155.7℃(dec)。
MS(m/z): 381.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(d,4H,Ar-H), 7.46(s,1H,チオフェン), 7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.24-3.51 (m, 10H, ピペラジン), 1.28-1.32(m,4H,CH2-CH2-CH2)。
【００７６】
実施例２５
ＶＩＩ−２５  Ｎ１−α−フェネチル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−α−フェネチルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロブチリル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．９ｇのＮ１−α−フェネチル−Ｎ４−［４−カルボニル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩（１５ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。５．２ｇの生成物を得、収率は８８．１％であった。m.p=155.3-158.0℃(dec)。
MS(m/z): 395.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.65-7.94(m,4H,Ar-H),7.73(s, 1H, チオフェン), 7.43-7.48(m, 5H, Ar-H),5.21(m, 1H, CH-CH3, 4.36-4.37(m, 1H, CH-OH), 3.50-3.60(m, -CH2-CH2-N), 3.20-3.50 (m, 8H, ピペラジン), 2.56-2.58(m, 2H, -CH2-CH2-N), 1.83(d, J=6.4, 3H, >CH-CH3), 1.31(2H,CH-CH2-CH2)。
【００７７】
実施例２６
ＶＩＩ−２６  Ｎ１−ｐ−ニトロベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−ニトロベンジルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロブチリル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．３ｇのＮ１−ｐ−ニトロベンジル−Ｎ４−［４−カルボニル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩（１２ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．８ｇの生成物を得た。m.p=168.4-171.0℃(dec)。
MS(m/z): 442.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(d, 4H, Ar-H),7.46(s, 1H, チオフェン),7.33-7.35(m, 4H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.24-3.51(m, 10H, ピペラジン), 1.28-1.32（m,4H,CH2-CH2-CH2）。
【００７８】
実施例２７
ＶＩＩ−２７  Ｎ１−ｐ−アミノベンジル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−アミノベンジルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロブチリル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．５ｇのＮ１−ｐ−アミノベンジル−Ｎ４−［４−カルボニル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩（１４ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．７ｇの生成物を得た。m.p=158.0-161.1℃(dec)。
MS(m/z): 396.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90 (d, 4H, Ar-H),7.46(s, 1H, チオフェン),7.48-7.5 5(m, 4H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 3.00(m, 2H, NH2), 2.24-3.51(m, 10H, ピペラジン),1.28-1.32(m, 4H, CH2-CH2-CH2)。
【００７９】
実施例２８
ＶＩＩ−２８  Ｎ１−シンナミル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−シンナミルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロブチリル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．７ｇのＮ１−シンナミル−Ｎ４−［４−カルボニル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩（１４ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。５．０ｇの生成物を得、収率は８７．８％であった。m.p=145.5-148.2℃(dec)。
MS(m/z): 407.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(d,4H,Ar-H),7.46(s,1H,チオフェン),7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 6.15-6.33(m,2H,-CH=CH-Ph),5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 3.73-3.74(m, 2H, N-CH2-CH=), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.24-3.51(m, 10H, ピペラジン), 1.28-1.32（m,4H,CH2-CH2-CH2）。
【００８０】
実施例２９
ＶＩＩ−２９  Ｎ１−ベンゾヒドリル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンズヒドリルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロブチリル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．５ｇのＮ１−ベンズヒドリル−Ｎ４−［４−カルボニル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩（１２ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．８ｇの生成物を得、収率は８７．３％であった。m.p=165.9-168.3℃(dec)。
MS(m/z): 457.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.78-7.87 (m, 4H, Ar-H), 7.46(s, 1H, チオフェン), 7.28-7.45(m, 10H, Ar-H), 5.36-5.40(m, 1H, CH2CHOH), 5.07(m, 1H, -CH-Ph2), 4.28-4.29(m, 2H, -CH2-CH2-N-), 2.50-3.50(m, 8H, ピペラジン), 2.34(m, 2H, -CHOH-CH2-), 1.30(2H,CH2-CH2-CH2)。
【００８１】
実施例３０
ＶＩＩ−３０  Ｎ１−（４，４'−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［４−ヒドロキシ−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチルピペラジン（１６．２ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロブチリル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って６．４ｇのＮ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［４−カルボニル−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］ブチルピペラジン塩酸塩（１２ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。５．３ｇの生成物を得、収率は８２．８％であった。m.p=157.3-159.7℃(dec)。
MS(m/z): 537.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.68-7.84(d,4H,Ar-H),7.48(s,1H,チオフェン),7.32-7.39(m,8H, Ar-H), 5.49(m,1H,O-CH-Ph2), 5.25(d,1H,CH-OH), 3.76(m, 2H, -CH2-CH2-O), 3.27(m, 8H, ピペラジン), 3.12(m, 2H, -CH2-CH2-N), 2.80(m, 2H, N-CH2-CH2-), 2.36-2.40(m, 2H, CHOH-CH2-), 1.29(2H,CH2-CH2-CH2)。
【００８２】
実施例３１
ＶＩＩ−３１  Ｎ１−（ｐ−メトキシシンナミル）−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−メトキシシンナミルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル(chlorpropionyl)）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．２０ｇのＮ１−ｐ−メトキシシンナミル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．８７ｇの生成物を得、収率は９２％であった。m.p=256.5-258.0℃(dec)。
MS(m/z): 367.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.65-7.90 (m, 4H, Ar-H),7.46(s, 1H, チオフェン),7.43-7.45(m, 4H, Ar-H), 6.32-6.39(m, 2H,-CH=CH-), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 3.73-3.74(m, 2H, N-CH2-CH=), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 3.0(s, 1H, OCH3), 2.58-3.51(m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56 (m, 2H, -CH2CH2N)。
【００８３】
実施例３２
ＶＩＩ−３２  Ｎ１−ｐ−アミノシンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−アミノシンナミルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．０３ｇのＮ１−ｐ−アミノシンナミル−Ｎ４−［3-カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．６０ｇの生成物を得、収率は８８％であった。m.p=252.5-255.0.0℃(dec)。
MS(m/z): 408.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s,1H,チオフェン),7.43-7.45(m,4H, Ar-H), 6.32-6.39(m, 2H,-CH=CH-), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.0(s,2H,NH2), 3.73-3.74 (m,2H,N-CH2-CH=), 3.51(m,2H,-CHOHCH2-), 2.58-3.51(m,8H,ピペラジン), 2.24-2.56 (m,2H,-CH2CH2N)。
【００８４】
実施例３３
ＶＩＩ−３３  Ｎ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−（４，４’-ジフルオロジフェニルメトキシ）エチルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．０１ｇのＮ１−（４，４’−ジフルオロジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（９ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．１５ｇの生成物を得、収率は８３％であった。m.p=267.5-269.0℃(dec)。
MS(m/z): 556.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO) : 7.84-7.92(m, 4H, Ar-H), 7.48(s, 1H, チオフェン), 7.32-7.39(m, 8H, Ar-H),5.49(s, 1H, O-CH-Ph2), 5.25(d, 1H, CH-OH), 3.76(m, 2H, -CH2-CH2-O), 3.27(m, 8H, ピペラジン), 3.12(m, 2H, -CH2-CH2-N), 2.80(br, 2H, N-CH2-CH2-), 2.36-2.40(m, 2H, CHOH-CH2-)。
【００８５】
実施例３４
ＶＩＩ−３４  Ｎ１−（４，４’−ジヒドロキシジフェニルメトキシ）エチル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−（４，４’−ジヒドロキシジフェニルメトキシ)エチルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．１７ｇのＮ１−（４，４’−ジヒドロキシジフェニルメトキシ)エチル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（８ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．４５ｇの生成物を得、収率は８３％であった。m.p=275.5-277.0℃(dec)。
MS(m/z): 519.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO) : 7.84-7.92(m, 4H, Ar-H), 7.48(s, 1H, チオフェン), 7.36-7.45(m, 8H, Ar-H), 5.49(s, 1H, O-CH-Ph2), 5.25(d, 1H, CH-OH), 3.76(m, 2H, -CH2-CH2-O), 3.27(m, 8H, ピペラジン), 3.12(m, 2H, -CH2-CH2-N), 2.80(br, 2H, N-CH2-CH2-), 2.36-2.40(m, 2H, CHOH-CH2-)。
【００８６】
実施例３５
ＶＩＩ−３５  Ｎ１−ｐ−ニトロシンナミル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ｐ−ニトロシンナミルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）-ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って３．９０ｇのＮ１−ｐ−ニトロシンナミル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（９ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．４２ｇの生成物を得、収率は８７％であった。m.p=240.5-242.0℃(dec)。
MS(m/z): 438.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.65-7.90(m, 4H, Ar-H), 7.46(s, 1H, チオフェン), 7.43-7.45(m, 4H, Ar-H), 6.32-6.39(m, 2H, -CH=CH-), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 3.73-3.74(m, 2H, N-CH2-CH=), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.58-3.51(m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m, 2H, -CH2CH2N)。
【００８７】
実施例３６
ＶＩＩ−３６  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って３．０３ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（８ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。２．６５ｇの生成物を得、収率は８７％であった。m.p=252.5-254.0℃(dec)。
MS(m/z): 381.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.65-7.90(m, 3H, Ar-H), 7.46(s, 1H, チオフェン), 7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.35(m, 3H, CH3), 2.58-3.51(m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m, 2H, -CH2CH2N)。
【００８８】
実施例３７
ＶＩＩ−３７  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って３．８７ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．３５ｇの生成物を得、収率は８６％であった。m.p=252.5-255.0℃(dec)。
MS(m/z): 397.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,3H,Ar-H),7.46(s,1H,チオフェン),7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.35(m,3H,-OCH3), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.58-3.51(m,8H,ピペラジン),2.24-2.56(m,2H,-CH2CH2N)。
【００８９】
実施例３８
ＶＩＩ−３８  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って３．４２ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（６−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（９ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．０２ｇの生成物を得、収率は８８％であった。m.p=242.5-245.0℃(dec)。
MS(m/z): 382.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.65-7.90(m, 3H, Ar-H),7.46(s, 1H, チオフェン),7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 4.02(m,2H,-NH2), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.58-3.51(m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m, 2H, -CH2CH2N)。
【００９０】
実施例３９
ＶＩＩ−３９  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って３．２１ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（８ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．０１ｇの生成物を得、収率は９３％であった。m.p=251.5-253.0℃(dec)。
MS(m/z): 402.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.69-7.95(m, 3H, Ar-H), 7.46(s, 1H, チオフェン), 7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 2H, -CHOHCH2-), 2.58-3.51(m,8H,ピペラジン),2.24-2.56(m,2H,-CH2CH2N)。
【００９１】
実施例４０
ＶＩＩ−４０  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（３−クロロプロピオニル）−６−メチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って３．８７ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［３−カルボニル−３−（６−メチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。３．３５ｇの生成物を得、収率は８６％であった。m.p=252.5-255.0℃(dec)。
MS(m/z): 396.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.69-7.95 (m, 3H, Ar-H), 7.46(s, 1H, チオフェン), 7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 4.0(m, 1H, NH), 3.51 (m, 2H, -CHOHCH2-), 2.98-3.51(m, 8H, ピペラジン), 2.78(m, 3H, CH3NH) 2.24-2.56 (m, 2H, -CH2CH2N)。
【００９２】
実施例４１
ＶＩＩ−４１  Ｎ１−（β−ピリジンメチル）−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−（β−ピリジンメチル)ピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−メチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って４．９ｇのＮ１−（β−ピリジンメチル）−Ｎ４−［２−メチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１３ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。4.2gの生成物を得た。m.p=157.3-159.0℃(dec)。
MS(m/z): 382.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO): 7.65-7.90(m, 4H, Ar-H), 7.46(s, 1H, チオフェン), 7.43-7.45(m, 4H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, -CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 1H, -CHOHCH-), 2.58-3.51 (m, 8H, ピペラジン), 2.24-2.56(m, 2H, -CHCH2N), 0.93(d,3H,CH-CH3)。
【００９３】
実施例４２
ＶＩＩ−４２  Ｎ１−（４−モルホリンベンジル）−Ｎ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−（４−モルホリンベンジル）ピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−メチル−３−クロロプロピオニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．２ｇのＮ１−（４−モルホリンベンジル）−Ｎ４−［２−メチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩（１２ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．５ｇの生成物を得た。m.p=151.3-153.0℃(dec)。
MS(m/z): 466.6[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90 (m, 4H, Ar-H), 7.46(s, 1H, チオフェン), 7.43-7.45(m, 4H, Ar-H), 5.26-5.29(m, 1H, CH2CHOH), 4.28(s, 2H, N-CH2-Ph), 3.51(m, 1H,-CHOHCH-), 2.65-3.51(10H, ピペラジン, -CH2-N, Comb),1.85-2.55(m, 8H, morphrine-H),1.06(d, 3H, CH3)。
【００９４】
実施例４３
ＶＩＩ−４３  Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−［２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）］プロピルピペラジン塩酸塩
Ｎ１−ベンジルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）及び３−（２−シクロペンチルメチル−３−クロロプロピオニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２０ｍｍｏｌ）を用いて、一般法４に従って５．２ｇのＮ１−ベンジル−Ｎ４−［２−シクロペンチルメチル−３−カルボニル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)]プロピルピペラジン塩酸塩（１２ｍｍｏｌ）を合成した。そして、一般法５に従って、カルボニルの還元を行った。４．８ｇの生成物を得た。m.p=159.3-161.0℃(dec)。
MS(m/z): 435.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s,1H,チオフェン),7.43-7.45(m, 5H, Ar-H), 5.26-5.29 (m,1H,-CHOH), 4.28(s,2H,N-CH2-Ph), 3.51(m,1H,-CHOHCH-), 2.58-3.51 (m,8H,ピペラジン), 2.24-2.56(m,2H,-CHCH2N), 1.49-1.65(m,9H,Ar-H)。
【００９５】
実施例４４
錠剤：実施例１〜４３の誘導体                    １０ｍｇ
スクロース                                １５０ｍｇ
コーンスターチ                            ３８ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                    ２ｍｇ
調製：スクロース及びコーンスターチに有効成分を混合し、水を添加することによりこの混合物を湿らせ、均一に攪拌し、乾燥した。そして、粉砕し分級して、ステアリン酸カルシウムを添加した。得られた混合物を均一に攪拌し、プレスして錠剤とした。錠剤１つ当たりの重量は、２００ｍｇであり、１０ｍｇの有効成分を含む。
【００９６】
実施例４５
注射：実施例１〜４３の誘導体                    ２０ｍｇ
注射用の水                                ８０ｍｇ
調製：注射用の水と有効成分とを均一に混合し濾過した。そして、滅菌状態で、得られた混合物をアンプルにサブパックした。アンプル１つ当たりの重量は、１０ｍｇであり、２ｍｇの有効成分を含む。
【００９７】
実施例４６
上記化合物のインビボ及びインビトロの抗うつ効果に関する、薬学的実験に基づく研究
１．脳シナプトームによる５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡの取り込みにおける、化合物の阻害効果
脳シナプトームによるモノアミン神経伝達物質の再取り込みに関する研究が行われている。この研究は、近年、中枢神経の薬学的研究において世界的に採用されている重要な手段の１つである。この方法は、薬剤の作用機構の研究に用いられるだけでなく、この機構により作用する新規の薬剤のスクリーニングに用いられる。この実験では、脳シナプトームによる５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡの取り込みにおける、本発明の化合物の阻害効果について研究が行われる。上述した方法では、ポジティブコントロールとして、ベンラファキシン（５−ＨＴ及びＮＡの２系統の再取り込みに効果的な阻害剤）、及びＤＯＶ２１９４７（５−ＨＴ、ＮＡ、及びＤＡの３系統の再取り込み阻害剤）を用いている。方法を以下のとおりである。
【００９８】
１．１脳シナプトームの調製
雄のＳＤラットを、頚管拡張術により犠牲にした。そして、そのラットの脳を剥離により速やかに摘出した。関係する脳組織（［３Ｈ］５−ＨＴ及び［３Ｈ］ＮＡの再取り込み実験用に前前頭皮質、［３Ｈ］ＤＡの再取り込み実験用に線条体）を分離し重量を測定した。１０倍（Ｖ／Ｗ）の０．３２ｍｏｌ／Ｌ氷冷スクロース溶液を添加し、ガラス−テフロン（登録商標）により電気的に均一化した。このホモゲネートを４℃，１０００ｇ×１０分で遠心分離した。上清を取り出し、４℃，１７０００ｇ×２０分で遠心分離した。沈殿物を３０容量のＫＲＨバッファー（１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，４．８ｍＭ  ＫＣｌ，１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，２２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  グルコース，１０ｍＭ  パーギリン，０．２ｍｇ／ｍｌ  アスコルビン酸）で懸濁し、使用のためアイスバス中に保存した（ＮＡの再取り込み実験用に、必要な上記皮質を２０容量のＫＲＨバッファーで懸濁した）。
【００９９】
１．２［３Ｈ］５−ＨＴ／ＮＡ／ＤＡ再取り込み実験
参考文献に従って、使用前に試験物質のストック液を速やかに解凍し、ＫＢＨバッファーで希釈し、１００μｍｏｌ／Ｌとした。そして、その溶液５０μｍを５００μｌのトータルの反応系に添加し、最終濃度を１０μｍｏｌ／Ｌとした。そして、５０μｌのナプス膜懸濁液を添加し均一に混合し、３７℃で３０分インキュベートした。そして、１０ｎｍｏｌ／Ｌの［３Ｈ］５−ＨＴ（５０ｎｍｏｌ／Ｌ［３Ｈ］ＤＡまたは６０ｎｍｏｌ／Ｌ［３Ｈ］ＮＡ）を添加した。１０分のインキュベート後、速やかに反応系を取り出し、氷冷１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー２ｍｌを添加して反応を停止した。吸引濾過によりサンプルを円形ファイバーガラス膜上に集め、この膜を３ｍｌの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー溶液で３回洗浄した。膜を取り出し、赤外線オーブンで１５分焼き付け、ＥＰ管の中に載置した。１．５ｍｌのシンチレーション流体を添加し、液体シンチレーションカウンターにより一晩試験した。溶剤コントロールのために、試験物質を添加しないトータルの接続管及び非特異接続管を用いた。トータルの接続管に対しては、５０μｌの溶媒を添加した。［３Ｈ］５−ＨＴ再取り込み実験における非特異接続管に対しては、６００μｍｏｌ／Ｌのコカインを添加した。［３Ｈ］ＮＡ再取り込み実験における非特異接続管に対しては、１００μｍｏｌ／ＬのＤＯＶ２１９４７を添加した。［３Ｈ］ＤＡ再取り込み実験における非特異接続管に対しては、６００μｍｏｌ／Ｌのコカインを添加した。
【０１００】
１．３結果：ベンラファキシン（既に市販されている抗うつ剤）及びＤＯＶ２１９４７（フェーズＩＩの臨床試験中の新化合物）をポジティブコントロールとして、同じ濃度条件（コントロール剤及び試験物質は全て０．１ｍｍｏｌ／Ｌである）で、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡの再取り込みの阻害率を決定した。その結果を表２に示す。
【０１０１】
【表４】
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【０１０２】
０．１ｍｍｏｌ／Ｌの濃度において、５つの化合物（すなわち、ＶＩＩ−１０、ＶＩＩ−１１、ＶＩＩ−１２、ＶＩＩ−１４及びＶＩＩ−１５）は、５−ＨＴ、ＮＡ、及びＤＡの再取り込みに対し、強い阻害活性がある。これらは、ベンラファキシン及びＤＯＶ２１９４７と類似した効能を示した。
【０１０３】
２．化合物ＶＩＩ−１０におけるインビボ抗うつの結果
化合物ＶＩＩ−１０のインビボの抗うつ効果について、ベンラファキシンをポジティブコントロールとし、学習性無力感実験の強制水泳試験を用いて予備研究を行った。結果を表３に示す。
【０１０４】
【表５】
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【０１０５】
強制水泳試験において、ＶＩＩ−１０は、水中で泳ぐことを諦めることに起因する無動時間が有意に減少し得た。２５．４ｍｇ／ｋｇの用量での有効性（８４±４８．９ｓ）は、ポジティブコントロールであるベンラファキシンにおける、ブランクグループと極めて有意な差を示す同じモル量（すなわち１８．２４ｍｇ／ｋｇ，）での有効性（８０．８±４６．８ｓ）と類似していた。このことから、ＶＩＩ−１０は、インビボの抗うつ活性が非常に強く、ベンラファキシンと効能が類似していることが示唆された。
【０１０６】
３．急性毒性
Zhang Juntianにより編集された「Modern Pharmacological Experiments Mothods」に報告された方法により、初期スクリーニングを行った。マウスへの単回投与のためのＬＤ５０は、化合物ＶＩＩ−１０が１．１ｇ／ｋｇであった。この値は、ブリスの統計によって得られた。
【０１０７】
４．ＶＩＩ−１０に関する、細菌の復帰突然変異試験
細菌：サルモネラのヒスチジン栄養要求性変異株ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、及びＴＡ１０２
実験方法：文献「Maron DM et al: (1983) Mutay Res.113, 173-216」にて報告された方法。
【０１０８】
結果：実験は、−Ｓ９及び＋Ｓ９という２つのパートを含む。−Ｓ９試験システムにおけるＴＡ９８及び＋Ｓ９試験システムにおけるＴＡ９７の両方は、培養皿当たり５０００μｇで、静菌性効果を示した。良好に生育しているバックグラウンドを有する全ての株において、他の投与量では静菌性効果がなかった。−Ｓ９試験システム及び＋Ｓ９試験システムの両方において、試験された全ての投与量で復帰突然変異コロニーの顕著な増加がみられなかった。エームス試験の結果は、ネガティブであった。