(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、ｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤、およびアムロジピンまたはその酸付加塩を含有する、固形製剤。
【請求項２】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩が、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
アムロジピンまたはその酸付加塩がベシル酸アムロジピンである、請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩が、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩であり、アムロジピンまたはその酸付加塩がベシル酸アムロジピンである請求項１記載の固形製剤。
【請求項５】
ｐＨ調整剤が酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、リン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸、酸性アミノ酸から選ばれる酸性物質、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物である請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】
ｐＨ調整剤がフマル酸一ナトリウム、またはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組み合わせである請求項１記載の固形製剤。
【請求項７】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩およびｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに
アムロジピンまたはその酸付加塩を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤。
【請求項８】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩およびｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに
アムロジピンまたはその酸付加塩を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分からなる第一層、および第二の部分からなる第二層を含む積層錠剤である、請求項１記載の固形製剤。
【請求項９】
ｐＨ調整剤の配合量が、製剤に対して０.０１〜２０重量％である、請求項１記載の固形製剤。
【請求項１０】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびアムロジピンまたはその酸付加塩を含有する固形製剤に、ｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤における2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩およびアムロジピンまたはその酸付加塩の安定化方法。
【請求項１１】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびアムロジピンまたはその酸付加塩を含有する固形製剤に、ｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤からの2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の溶出改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記式（Ｉ）で表される化合物、ｐＨ調整剤およびカルシウム拮抗剤を含有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物およびカルシウム拮抗剤の安定性および溶出性に優れた固形製剤に関する。【０００２】
（発明の背景）
医薬品は有効かつ安全であることが重要であり、たとえ製造直後に有効かつ安全な状態であっても、流通過程で薬物が容易に分解・変質してしまうようなものは、医薬品としての有効性と安全性が担保されているとは言えない。従って、薬物の安定性は、医薬品にとって極めて重要である。【０００３】
また、医薬品の有効性と安全性を担保するためには、薬効成分自体の有効性や安全性が重要であるばかりでなく、生体内における薬物溶出性など、製剤の持つ特性も極めて重要である。例えば、製剤からの薬物溶出が遅すぎると、血中の薬物が有効な濃度に達せず、期待された薬効が十分に発揮されない可能性がある。一方、製剤からの薬物溶出が速すぎると、血中の薬物濃度が急激に上昇し、副作用の危険性が高まる。
すなわち、医薬品には、有効性と安全性に加え、安定性と一定の薬物溶出性が保証されていることが要求される。
一方、薬物溶出性は、薬物の溶解度と相関することが知られている。すなわち一般に、薬物の溶解度が低いほど、薬物の溶出性は悪くなることが知られている。【０００４】
強力なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体、式（Ｉ）【０００５】
【化１】
0005570426.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）、とりわけ2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩（特許文献１）は、高血圧症などの治療薬として有望視されている。ところが、化合物（Ｉ）は通常の製剤化条件である中性のｐＨ領域においては不安定であることから、化合物（Ｉ）が安定化するように製剤の特性を調整する必要がある。しかし、化合物（Ｉ）が安定化するｐＨ領域においては、化合物（Ｉ）の溶解度が低い。また化合物（Ｉ）とカルシウム拮抗剤等の他の有効成分との配合剤は化学的特性の違いもあり、安定性および溶出性に優れた製剤への製剤化が困難であった。【０００７】
配合剤としては、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物とカルシウム拮抗作用を有する化合物との組合せ（特許文献２）、アセトアミノフェンの内服固形製剤であって、アセトアミノフェンの不快な呈味抑制・変色防止のために二群造粒法で調製した製剤（特許文献３）が知られている。しかしながら、化合物（Ｉ）とカルシウム拮抗剤との配合剤で薬物の安定性と溶解性、即ち溶出性を兼ね備えた製剤は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第2005/080384号公報
【特許文献２】米国特許5721263号
【特許文献３】特開2001-294524号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
化合物（Ｉ）とカルシウム拮抗剤とを含有する製剤は、高血圧症、心不全、糖尿病性腎症、動脈硬化症などの循環器系疾患の予防・治療に有効であり、臨床上の有用性が極めて高い。
本発明の課題は化合物（Ｉ）およびカルシウム拮抗剤の安定性に優れ、またそれらの溶出性にも優れた、固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立すべく鋭意研究を行った結果、化合物（Ｉ）にｐＨ調整剤を共存させることにより、ひいては固形製剤をｐＨ調整剤にて化合物（Ｉ）の溶解度が低くなるｐＨ領域に調整しうるようにすることにより、予想外にも化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とが両立されることを見出した。また、化合物（Ｉ）とカルシウム拮抗剤を併用した場合に化合物（Ｉ）およびカルシウム拮抗剤の安定性にも優れることを見出した。また、ｐＨ調整剤を添加した化合物（Ｉ）と、カルシウム拮抗剤とを個別に造粒することにより、両者のさらなる安定化を可能とし、通常の造粒製剤に比べ化合物（Ｉ）の溶出性にもさらに優れた製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）【００１２】
【化２】
0005570426.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩、ｐＨ調整剤およびカルシウム拮抗剤を含有する、固形製剤；
（２）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩である上記（１）記載の固形製剤；
（３）カルシウム拮抗剤がアムロジピンまたはその酸付加塩である、上記（１）又は（２）記載の固形製剤；
（４）カルシウム拮抗剤がベシル酸アムロジピンである、上記（１）又は（２）記載の固形製剤；
（５）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩であり、カルシウム拮抗剤がベシル酸アムロジピンである上記（１）記載の固形製剤；
（６）ｐＨ調整剤がｐＨ２ないし５のｐＨ調整剤である上記（１）記載の固形製剤；
（７）ｐＨ調整剤が酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、リン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸、酸性アミノ酸から選ばれる酸性物質、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物である上記（１）記載の固形製剤；
（８）ｐＨ調整剤がフマル酸一ナトリウム、またはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組み合わせである上記（１）記載の固形製剤；
（９）式（Ｉ）：【００１４】
【化３】
0005570426.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに
カルシウム拮抗剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤；
（１０）式（Ｉ）：【００１６】
【化４】
0005570426.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびに
カルシウム拮抗剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分からなる第一層および、第二の部分からなる第二層を含む積層錠剤である、上記（１）記載の固形製剤；
（１１）ｐＨ調整剤の配合量が、製剤に対して０.０１〜２０重量％である上記（１）記載の固形製剤；
（１２）式（Ｉ）：【００１８】
【化５】
0005570426.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩、およびカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤に、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩およびカルシウム拮抗剤の安定化方法；
（１３）式（Ｉ）：【００２０】
【化６】
0005570426.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示す）で表される化合物またはその塩、およびカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤に、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出改善方法；
などに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】参考例１および比較例１で得られた錠剤の溶出率を示す。
【図２】製剤例１４および比較例２で得られた錠剤の溶出率を示す。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明の固形製剤を詳細に説明する。
本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤およびカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤である。本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れている。さらにカルシウム拮抗剤の安定性にも優れている。【００２４】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、例えば、テトラゾリル基または式【００２５】
【化７】
0005570426.tif 000008
【００２６】
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示す（式中、ｍは０、１または２を示す）〕で表される基（例えば、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基など）などが好ましい。
なお、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基には、式：【００２７】
【化８】
0005570426.tif 000009
【００２８】
で示される３つの互変異性体（ａ′、ｂ′およびｃ′）が存在し、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基は上記ａ′、ｂ′およびｃ′のすべてを含む。【００２９】
前記式（Ｉ）において、Ｒ２はエステル化されたカルボキシル基を示し、例えば、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ、 (低級（Ｃ1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど）、(低級（Ｃ3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシおよび５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルから選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルでエステル化されたカルボキシル基（例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル基）などが好ましい。【００３０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキルを示し、Ｒ３としては水酸基、アミノ基、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−５）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ２−３）アルキル；特に好ましくは、エチル）が好ましい。【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩としては、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩が好ましく、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩が特に好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩は水和物または非水和物のいずれであってもよい。 
また、化合物（Ｉ）は水和物を含む溶媒和物または非溶媒和物のいずれであってもよい。【００３３】
化合物（Ｉ）は、結晶状であることが好ましく、かつ融点が１００〜２５０℃、なかでも１２０〜２００℃、とりわけ１３０〜１８０℃であるものが好ましい。【００３４】
化合物（Ｉ）は、本発明の固形製剤中に０．１〜６０重量％、好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは５〜３０重量％含有される。【００３５】
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、化合物（Ｉ）の製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立させるものであって、医薬品に適用可能であれば如何なるｐＨ調整剤であってもよく、また複数のｐＨ調整剤を組み合わせて用いてもよい。本発明で用いるｐＨ調整剤としては、ｐＨが約２ないし約５、好ましくは約３ないし約５、より好ましくは約３ないし約４を示すｐＨ調整剤が好ましく用いられ、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、リン酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、酢酸、酸性アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）などの酸性物質、該酸性物質の無機塩（例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など）、該酸性物質と有機塩基（例えば、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、メグルミンなど）との塩、並びにそれらの溶媒和物（例えば、水和物）などが用いられる。また、当該ｐＨ調整剤はカルシウム拮抗剤に対しても製剤中の安定性と製剤からの溶出性とを両立させる。
ここに、ｐＨ調整剤におけるｐＨは次の条件下に測定したものである。即ち、２５℃で水に１％ｗ／ｖにてｐＨ調整剤を溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のｐＨである。【００３６】
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、酸性物質と塩基性物質とを組み合わせて用い、組み合わせたｐＨ調整剤を２５℃で水に１％ｗ／ｖで溶解または懸濁させた場合に、溶液または懸濁液のｐＨが約２ないし約５、好ましくは約３ないし約５、より好ましくは約３ないし約４を示すように調節して用いてもよい。組み合わせて用いる酸性物質としては、上記のｐＨが約２ないし約５の酸性物質およびそれらの塩に加え、塩酸、硫酸、リン酸などの強酸も用いることができる。組み合わせて用いる塩基性物質としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、アンモニア、合成ヒドロタルサイト）、有機塩基（例えば、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、メグルミンなど）などが挙げられる。
さらに、本発明で用いるｐＨ調整剤としては、リン酸二水素ナトリウム、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸とナトリウムイオンとの供与体の組合せなどのように、溶液が当該ｐＨにおいて緩衝能を有するものが好ましい。
本発明で用いるｐＨ調整剤としては、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組合せが好ましく、フマル酸と水酸化ナトリウムとを組み合わせて用いてもよい。【００３７】
本発明の固形製剤において、ｐＨ調整剤は固形製剤中、０.０１〜２０重量％、好ましくは０.０５〜１０重量％、さらに好ましくは０.１〜５重量％含有される。【００３８】
本発明におけるカルシウム拮抗剤としては、例えばマニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等が挙げられる。本発明におけるカルシウム拮抗剤には、上記カルシウム拮抗剤として挙げられた化合物の塩も含まれる。
本発明におけるカルシウム拮抗剤としてはアムロジピンまたはその塩が好ましく、アムロジピンまたはその酸付加塩がより好ましく、アムロジピンの塩がさらに好ましい。アムロジピンの塩としてはベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン等が好ましく、ベシル酸アムロジピンがより好ましい。【００３９】
本発明におけるカルシウム拮抗剤は、固形製剤中、通常、０.０５〜６０重量％（ただし、化合物（Ｉ）およびｐＨ調整剤との合計が１００％を超えない範囲で適宜調整される）、好ましくは０.１〜４０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％含有される。具体的には、アムロジピン（フリー体に換算して）は、通常０.０５〜６０重量％、好ましくは０.１〜４０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％含有される。【００４０】
本発明の固形製剤として好ましい形態としては、化合物（Ｉ）が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩であり、カルシウム拮抗剤がベシル酸アムロジピンである製剤が挙げられる。【００４１】
本発明の固形製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤などの経口投与に適した固形製剤が挙げられる。
本発明における固形製剤の態様としては、次のような製剤等が挙げられる。
（１）化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤、カルシウム拮抗剤を混合して造粒して得られる固形製剤（一群造粒製剤）。
（２）化合物（Ｉ）およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分、ならびにカルシウム拮抗剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤（二群造粒製剤‐単層錠剤）。
（３ａ）個別に造粒された第一の部分と第二の部分とを圧縮成形することによって得られる固形製剤（二群造粒製剤‐積層錠剤）。
（３ｂ）個別に造粒された第一の部分と第二の部分において、一方の部分に他方の部分を被覆することによって得られる固形製剤（二群造粒製剤‐被覆錠剤）。【００４２】
上記（１）の固形製剤（一群造粒製剤）は、ｐＨ調整剤の配合により、化合物（Ｉ）およびカルシウム拮抗剤のそれぞれの製剤からの溶出性と安定性が両立する。
上記（２）、（３ａ）および（３ｂ）の固形製剤（二群造粒製剤）においては、化合物（Ｉ）およびカルシウム拮抗剤のそれぞれの溶出性と安定性がより改善する。【００４３】
上記（１）の固形製剤は、自体公知の方法（例えば、第１４改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）により製造できる。
例えば、化合物（Ｉ）、ｐＨ調整剤、カルシウム拮抗剤および添加剤などを加えて混合し、結合剤を加えて顆粒とし、顆粒に滑沢剤等を加えて打錠して錠剤とする。また顆粒剤、細粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で製造することができる。
カプセル剤の場合は、上記の顆粒剤、細粒剤をゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有するカプセルに充填するか、もしくは有効成分を賦形剤とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有するカプセルに充填すればよい。【００４４】
固形製剤を製造する際には、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。【００４５】
賦形剤としては、例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール（例、Ｄ−マンニトール）、ソルビトール（例、Ｄ−ソルビトール）、エリスリトール（例、Ｄ−エリスリトール）、ショ糖等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、カンゾウ末、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。【００４６】
崩壊剤としては、例えば、アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。【００４７】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム末、トラガント、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリン等が挙げられる。【００４８】
滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク（精製タルク）、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。【００４９】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。【００５０】
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。【００５１】
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００５２】
上記（２）の固形製剤は、第一の部分と第二の部分とが個別に造粒された製剤であり、自体公知の方法により製造することができる。
上記（２）の固形製剤であって、本発明における第一の部分は、化合物（Ｉ）およびｐＨ調整剤を含有する部分（組成物）である。【００５３】
本発明におけるｐＨ調整剤の使用量は、上記第一の部分１００重量部に対して好ましくは０．０１〜２０重量部、より好ましくは０.０５〜１０重量部、さらに好ましくは０．１〜５重量部である。【００５４】
また、ｐＨ調整剤に対する化合物（Ｉ）の重量比（化合物（Ｉ）：ｐＨ調整剤）は、好ましくは０．１〜５０：１、より好ましくは１〜３０：１、さらに好ましくは５〜２５：１である。【００５５】
上記第一の部分は、後述する第二の部分と一緒に固形製剤を形成できる形状、大きさであれば限定されない。【００５６】
上記第一の部分は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。添加剤として、上述したと同様のものが用いられる。
上記第一の部分は、化合物（Ｉ）とｐＨ調整剤とを、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、造粒することによって製造することができる。【００５７】
上記第一の部分は、好ましくは、化合物（Ｉ）（好ましくは、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩、以下化合物Ａ）；ｐＨ調整剤（好ましくはフマル酸および水酸化ナトリウム）；賦形剤（好ましくはマンニトールおよび結晶セルロース）；結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。【００５８】
本発明における第二の部分とは、カルシウム拮抗剤を含有する部分（組成物）である。
上記第二の部分は、前述した第一の部分と一緒に固形製剤を形成できる形状、大きさであれば限定されない。【００５９】
上記第二の部分は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよく、添加剤としては、上述したと同様のものが用いられる。
具体的には、カルシウム拮抗剤（好ましくはベシル酸アムロジピン）；賦形剤（好ましくはマンニトールおよび結晶セルロース）；結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。【００６０】
上記第二の部分は、カルシウム拮抗剤を、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し造粒することによって製造することができる。
当該カルシウム拮抗剤は、上記第二の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜６０重量部、より好ましくは０．５〜４０重量部、さらに好ましくは１〜３０重量部である。【００６１】
本発明の固形製剤における、第一の部分に対する第二の部分の重量比（第二の部分：第一の部分）は、好ましくは０．０３〜１０：１、より好ましくは０.１〜５：１、さらに好ましくは、０．３〜３：１である。
個別に造粒された第一の部分と第二の部分を、さらに製剤分野において慣用の添加剤とともに混合し、圧縮成形することによって製造される単層錠剤も本発明の固形製剤に含まれる。上記単層錠剤を、カプセル（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
また、個別に造粒された第一の部分と第二の部分を、そのまま、または上記添加剤とともに混合して、カプセル（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。【００６２】
上記（３ａ）の固形製剤は、第一の部分と第二部分とを個別に造粒し、これらの部分を圧縮成形することによって製造することができる。上記（３ｂ）の固形製剤は、第一の部分と第二部分とを個別に造粒し、一方の部分に他方の部分を被覆することによって製造することができる。【００６３】
上記（３ｂ）の固形製剤の具体例としては、［１］第一の部分からなる内核および第二の部分からなる外層を含む被覆錠剤（Ａ）；［２］第二の部分からなる内核および第一の部分からなる外層を含む被覆錠剤（Ｂ）が挙げられる。上記（３ａ）の固形製剤の具体例としては、［３］第一の部分からなる第一層および第二の部分からなる第二層を含む積層錠剤が挙げられる。【００６４】
第一の部分からなる内核は、例えば、化合物（Ｉ）とｐＨ調整剤を、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒、圧縮成形などの操作を行ってもよい。【００６５】
一方、第二の部分からなる外層は、カルシウム拮抗剤、例えば、アムロジピンまたはその塩を、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。
当該被覆は、例えば、圧縮成形、コーティングなどによって行われる。また、該添加剤は、好ましくは結合剤などである。【００６６】
被覆錠剤（Ａ）を製造する際、内核と外層の直接接触を回避することを目的として、これらの間に不活性な中間層を設けてもよい。該中間層は、例えば、下記したコーティング基剤およびコーティング添加剤を含有する。該中間層は、好ましくは、水溶性フィルムコーティング基剤および流動化剤を含有する。【００６７】
上記被覆錠剤（Ｂ）は、内核として第二の部分を、外層として第一の部分を用いる以外は、被覆錠剤（Ａ）と同様にして製造することができる。【００６８】
本発明における積層錠剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩およびｐＨ調整剤を含有する第一の部分、およびカルシウム拮抗剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分からなる第一層および、第二の部分からなる第二層を含む錠剤である。【００６９】
本発明における積層錠剤は、少なくとも第一の部分からなる第一層と第二の部分からなる第二層とが一体的に成型された製剤であれば特に制限はない。【００７０】
また、本発明における積層錠剤は、第一層と第二層との間に、不活性な中間層を有していてもよい。【００７１】
本発明における積層錠剤が、このような中間層を有する場合、活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）をより効果的に抑えることができる。【００７２】
積層錠剤は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）とｐＨ調整剤とを、必要に応じて添加剤と混合し、得られた混合物を造粒し第一の部分を得る。造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。その後、必要に応じて添加剤と混合し第一層とする。
次いで、カルシウム拮抗剤を、必要に応じて添加剤と共に造粒し、得られた第二の部分に、必要に応じて添加剤を混合した第二層を上記第一層に層状に積み重ねて圧縮成形（好ましくは打錠）する。
この際、各層の直接接触を回避するために、各層の間に不活性な中間層を設けてもよい。該中間層は、例えば、上記した賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等を含有する。【００７３】
上記被覆錠剤（Ａ）または（Ｂ）あるいは積層錠剤を、カプセル（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。【００７４】
また、上記（１）、（２）、（３ａ）および（３ｂ）の固形製剤を、下記コーティング基剤およびコーティング添加剤によってフィルムコーティングすることによって製造されるフィルムコーティング製剤も本発明の固形製剤に含まれる。【００７５】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。【００７６】
糖衣基剤としては、白糖が用いられる。さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【００７７】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ［オイドラギットＥ（商品名）］、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。【００７８】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ［オイドラギットＬ（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＬＤ［オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＳ［オイドラギットＳ（商品名）］などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。【００７９】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ［オイドラギットＲＳ（商品名）］、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液［オイドラギットＮＥ（商品名）］などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。【００８０】
コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤、タルクなどの流動化剤、および／または三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール［例、マクロゴール６０００（商品名）］、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。【００８１】
また、本発明の固形製剤には、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。【００８２】
本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの観点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。【００８３】
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機；および高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどの造粒機を用いて行われる。【００８４】
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて行われる。
なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて圧縮成形を行う際には、通常１〜２０ｋＮ/ｃｍ２（好ましくは５〜１５ｋＮ/ｃｍ２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。【００８５】
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置などを用いて行われる。【００８６】
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど）の医薬として安全に使用することができる。
本発明の固形製剤は、経口的あるいは非経口的（例、直腸）に安全に投与できる。
患者に対する化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、一日投与量は約０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇである。
患者に対するカルシウム拮抗剤の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、例えば、アムロジピン（フリー体に換算して）は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、一日投与量約１〜５０ｍｇ、好ましくは２．５〜１０ｍｇである。【００８７】
化合物（Ｉ）はインスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化し、インスリン抵抗性を軽減するとともにインスリン作用を増強させ、耐糖能改善作用を有していることから、化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、インスリン抵抗性が関与する疾患の改善剤あるいは予防および／または治療剤として用いられる。このような疾患としては、例えば、インスリン抵抗性、耐糖能異常；インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性を伴うＩＩ型糖尿病、耐糖能異常を伴うＩＩ型糖尿病などの糖尿病；高インスリン血症、インスリン抵抗性を伴う高血圧症、耐糖能異常を伴う高血圧症、糖尿病（例、ＩＩ型糖尿病など）を伴う高血圧症、高インスリン血症を伴う高血圧症、高血圧症に合併するインスリン抵抗性、高血圧症に合併する耐糖能異常、高血圧症に合併する糖尿病、高血圧症に合併する高インスリン血症、糖尿病性合併症［例、細小血管症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血行障害、糖尿病性高血圧症など］、糖尿病性悪液質などの各種合併症などが挙げられる。化合物（Ｉ）は、糖尿病を発症している正常高値血圧患者の治療にも用いることができる。【００８８】
また、化合物（Ｉ）は強力なアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有することから、化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、アンジオテンシンＩＩ受容体を介して発現する血管の収縮および増殖や臓器障害により、アンジオテンシンＩＩの存在により、あるいはアンジオテンシンＩＩが存在すると誘発される因子により発症する疾患（または発症が促進される疾患）の予防または治療薬として有用である。【００８９】
このような疾患としては、例えば、高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞、くも膜下出血など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、慢性腎不全、急性腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝・栄養障害（例、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ベーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊な���）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患などが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、一定の降圧作用を昼夜を問わず維持することが可能であることから、投与量・回数の軽減が可能であるだけでなく、高血圧症患者で特に問題となる起床前後の血圧上昇をより効果的に抑制することができる。【００９０】
また、化合物（Ｉ）は、長時間に亘ってアンジオテンシンＩＩの作用を持続的に抑制することにより、成人病や老化などに伴うさまざまな疾患の原因となる生体機能および生理作用の障害または異常を改善または亢進を抑制し、これらに起因する疾患または病態の一次および二次予防または進展を抑制できる。このような生体機能および生理作用の障害または異常としては、例えば、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、循環障害（例、末梢、脳、微小循環など）、脳血液関門の障害、食塩感受性、凝固・線溶系異常、血液・血球成分の性状異常（例、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度の上昇など）、増殖因子やサイトカイン（例、PDGF、VEGF、FGF、インターロイキン、TNF-α、MCP-1など）の産生および作用亢進、炎症系細胞の産生および浸潤亢進、フリーラジカルの産生亢進、脂肪沈着促進、内皮機能障害、内皮、細胞および臓器障害、浮腫、平滑筋などの細胞の形態変化（増殖型などへの形態変化）、血管作動性物質や血栓誘発物質（例、エンドセリン、トロンボキサンＡ２など）の産生および機能亢進、血管などの異常収縮、代謝異常（例、血清脂質異常、血糖異常など）、細胞などの異常増殖、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）などが挙げられる。なかでも、化合物（Ｉ）は、種々の疾患に伴う臓器障害（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベンション後の臓器障害など）の一次および二次予防・治療剤として用いることができ、とりわけ化合物（Ｉ）は蛋白尿抑制作用を有することから、化合物（Ｉ）は腎保護剤として用いることができる。したがって、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高インスリン血症の患者が上記疾患または病態を併発している場合にも化合物（Ｉ）を有利に用いることができる。【００９１】
化合物（Ｉ）は体重の増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し、化合物（Ｉ）は体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症などの生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多や栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤など）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。
また、化合物（Ｉ）は肥満に伴う高血圧症の予防または治療剤、高血圧症に伴う肥満の予防または治療剤として用いることができる。【００９２】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【００９３】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。【００９４】
化合物（Ｉ）は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の改善剤あるいは予防・治療剤として、さらに上記判定基準（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ）以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤としても用いられる。さらに、化合物（Ｉ）は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。【００９５】
化合物（Ｉ）は、代謝症候群（メタボリック・シンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
化合物（Ｉ）は、メタボリックシンドロームを発症している高血圧症患者の治療に用いることができる。【００９６】
化合物（Ｉ）は抗炎症作用を有することから、化合物（Ｉ）は抗炎症剤として、炎症性疾患の予防・治療剤として用いることができる。炎症性疾患としては、例えば、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、滑膜炎）、喘息、アレルギー疾患、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、炎症性腸疾患など消化器疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、糖尿病性合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害）、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリスマトーデス、内臓炎症性疾患（腎炎、肝炎）、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症）、中枢神経障害（例、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症など）、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（間欠性跛行、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内膜症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群）、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌、アジソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染）、汎発性血管内凝固症候群などの各種疾患に因る炎症性疾患などが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は鎮痛作用を有することから、化合物（Ｉ）は鎮痛薬として、疼痛の予防・治療薬として用いることもできる。疼痛疾患としては、例えば、炎症による急性痛、慢性炎症に伴う痛み、急性炎症に伴う痛み、術後痛（切開創の痛み、深部痛、内臓痛、術後慢性痛など）、筋肉痛（慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こりなど）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛（偏頭痛、緊張型頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛）、内臓痛（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿管の痛み、膀胱の痛み）、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難、陣痛）、神経痛（椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛）、癌性疼痛、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群などが挙げられる。化合物（Ｉ）は、神経性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛などの各種疼痛を直接的かつ即効的に鎮めるのに有効であり、痛覚閾値が低下している患者や病態（例、高血圧症、糖尿病など、およびこれらの合併症など）に対して、特に優れた鎮痛効果を示す。化合物（Ｉ）は特に、慢性炎症に伴う痛みまたは高血圧に伴う頭痛の鎮痛剤として、または(1)アテローム性を含む動脈硬化症、(2)インターベンション後の血管肥厚、閉塞または臓器障害、(3)バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、(4)間欠性跛行、(5)閉塞性末梢循環障害または(6)閉塞性動脈硬化症に因る炎症性疾患または疼痛の予防・治療剤として有用である。
本発明の固形製剤は、化合物（Ｉ）とカルシウム拮抗剤を組み合わせることにより、上記疾患の予防または治療薬（好ましくは、高血圧症、心不全、糖尿病性腎症、動脈硬化症の予防または治療薬、より好ましくは、高血圧症の予防または治療薬）として有用であり、化合物（Ｉ）やカルシウム拮抗剤を単独で使用する場合における投与量を減らすことが可能であり、副作用の発現を抑えることができる。【００９７】
化合物（Ｉ）は、１以上の別の種類の薬剤（以下、「併用薬剤」と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。【００９８】
具体例として、化合物（Ｉ）は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる１以上の薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。【００９９】
ここで、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０１００】
糖尿病合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０１０１】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤  (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid  ethyl esters 90）等が挙げられる。【０１０２】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタンなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。【０１０３】
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκB阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤；FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０１０４】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０１０５】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０１０６】
本発明の固形製剤と併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
また、投与対象に対して、本発明の固形製剤と併用薬剤とを別々の錠剤として投与してもよいし、本発明の固形製剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。【０１０７】
併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1）化合物（Ｉ）または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）化合物（Ｉ）または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）化合物（Ｉ）または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。【０１０８】
本願においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、およびカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤に、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩およびカルシウム拮抗剤の安定化方法を提供する。本発明の安定化方法によれば、固形製剤中における化合物（Ｉ）が有意に安定化される。
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、およびカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤に、ｐＨ調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤からの式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶出改善方法を提供する。本発明の溶出改善方法によれば、固形製剤からの化合物（Ｉ）の溶出性が有意に改善される。【０１０９】
以下に、製剤例、参考例、比較例および実験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、製剤例、参考例および比較例として記載された処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いた。【０１１０】
製剤例１  
（１）精製水（８０２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２４ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（２９８４ｇ）、マンニトール（５５８４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０４８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（３６００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（９０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：８ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４６８ｇ）とタルク（７２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９００ｇ）に酸化チタン（５４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１８０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１８時間減圧乾燥した。【０１１１】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                            ６．９４  ｍｇ
マンニトール                                １２９．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１．３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
クロスポビドン                                  ６.７５   ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．９    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１    ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ【０１１２】
製剤例２
（１）精製水（８０２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２４ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（５９６４ｇ）、マンニトール（５２８６０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０４８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（３６００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（９０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：８ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４６８ｇ）とタルク（７２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９００ｇ）に酸化チタン（５４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１８０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１８時間減圧乾燥した。【０１１３】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７  ｍｇ
マンニトール                                １２２．９３  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１．３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
クロスポビドン                                  ６.７５   ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．９    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１    ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ【０１１４】
製剤例３
（１）精製水（８０２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２４ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（２９８４ｇ）、マンニトール（５５８４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０４８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（３６００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：９ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４６８ｇ）とタルク（７２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９００ｇ）に酸化チタン（５４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１８０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１８時間減圧乾燥した。【０１１５】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                            ６．９４  ｍｇ
マンニトール                                １２９．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ３６        ｍｇ
クロスポビドン                                ２７        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．２    ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ【０１１６】
製剤例４
（１）精製水（８０２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２４ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（５９６４ｇ）、マンニトール（５２８６０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０４８０ｇ）に結晶セルロース（７２００ｇ）、クロスポビドン（３６００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：９ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４６８ｇ）とタルク（７２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９００ｇ）に酸化チタン（５４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１８０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１８時間減圧乾燥した。【０１１７】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７  ｍｇ
マンニトール                                １２２．９３  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ３６        ｍｇ
クロスポビドン                                ２７        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．２    ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ【０１１８】
製剤例５
（１）精製水（８０２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２４ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（２９８４ｇ）、マンニトール（５５８４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（９０７２ｇ）および整粒末Ｂ（４４０１ｇ）に結晶セルロース（１６２０ｇ）、クロスポビドン（９４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１６２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１００、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ５１２ＳＳ２ＡＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍΦの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４６８ｇ）とタルク（７２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９００ｇ）に酸化チタン（５４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１８０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１８時間減圧乾燥した。【０１１９】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                            ６．９４  ｍｇ
マンニトール                                １２９．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１．３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
結晶セルロース                                ２７        ｍｇ
クロスポビドン                                １５．７５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２．７    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１    ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ【０１２０】
製剤例６
（１）精製水（８０２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２４ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（５９６４ｇ）、マンニトール（５２８６０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
(２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（９０７２ｇ）および整粒末Ｂ（４４０１ｇ）に結晶セルロース（１６２０ｇ）、クロスポビドン（９４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１６２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ５１２ＳＳ２ＡＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍΦの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４６８ｇ）とタルク（７２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９００ｇ）に酸化チタン（５４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１８０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１８時間減圧乾燥した。【０１２１】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７  ｍｇ
マンニトール                                １２２．９３  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１．３４  ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５ｍｇ
フマル酸                                        １        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７    ｍｇ
結晶セルロース                                ２７        ｍｇ
クロスポビドン                                １５．７５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２．７    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８    ｍｇ
タルク                                          １．２    ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１    ｍｇ
計                                    ２８０        ｍｇ【０１２２】
製剤例７
（１）精製水（８０２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２４ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（２９８４ｇ）、マンニトール（５５８４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（４５３６ｇ）および整粒末Ｂ（８８０２ｇ）に結晶セルロース（１６２０ｇ）、クロスポビドン（１０８０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１６２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ５１２ＳＳ２ＡＩ、菊水製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：９ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４６８ｇ）とタルク（７２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９００ｇ）に酸化チタン（５４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１８０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１８時間減圧乾燥した。【０１２３】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                            ６．９４  ｍｇ
マンニトール                                １２９．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．２    ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ【０１２４】
製剤例８
（１）精製水（８０２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（５１２４ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（５９６４ｇ）、マンニトール（５２８６０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ａを得た。
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｂを得た。
（３）得られた整粒末Ａ（４５３６ｇ）および整粒末Ｂ（８８０２ｇ）に結晶セルロース（１６２０ｇ）、クロスポビドン（１０８０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１６２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ５１２ＳＳ２ＡＩ、菊水製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：９ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（４６８ｇ）とタルク（７２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９００ｇ）に酸化チタン（５４ｇ）、酸化鉄（６ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（１８０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、株式会社パウレック）を用いて、（４）で得た該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１８時間減圧乾燥した。【０１２５】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７  ｍｇ
マンニトール                                １２２．９３  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ５４        ｍｇ
クロスポビドン                                ３６        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．２    ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ【０１２６】
製剤例９
（１）精製水（２５３８ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１６２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（４１６．９ｇ）、マンニトール（３６８７ｇ）および結晶セルロース（２７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（３３２６ｇ）に結晶セルロース（３９６ｇ）、クロスポビドン（１９８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３９．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。
（２）精製水（５８５０ｇ）に水酸化ナトリウム（６２．１ｇ）およびフマル酸（１８０ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（７６１４ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（４８６ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（１１９６ｇ）、マンニトール（２４３３ｇ）、結晶セルロース（２５２ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（１８９５ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（２５２０ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６４５５ｇ）に結晶セルロース（７９２ｇ）、クロスポビドン（５９４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７９．２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で長径１４．８ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：１１ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（３５００ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９０ｇ）とタルク（６０ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（７５０ｇ）に酸化チタン（４５ｇ）、酸化鉄（５ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩおよび精製水（２５０ｇ）を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。【０１２７】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７  ｍｇ
マンニトール                                １２２．９３  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
クロスポビドン                                  ９        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８    ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６  ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６  ｍｇ
結晶セルロース                                １８        ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８  ｍｇ
フマル酸                                        ４        ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８    ｍｇ
結晶セルロース                                ３６        ｍｇ
クロスポビドン                                ２７        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６    ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６    ｍｇ
タルク                                          ２．４    ｍｇ
酸化チタン                                      １．８    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．２    ｍｇ
計                                    ５６０        ｍｇ      【０１２８】
参考例１
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）、結晶セルロース（３２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）およびフマル酸一ナトリウム（１０ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１６．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９.５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３９８．３ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。【０１２９】
製剤（３９８．３ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ５０    ｍｇ
乳糖                                        ２５４．６ｍｇ
結晶セルロース                                ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １４．１ｍｇ
フマル酸一ナトリウム                          ２３．４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １８．７ｍｇ
計                                    ３９８．３ｍｇ【０１３０】
製剤例１１
（１）流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（８５．３６ｇ）、ベシル酸アムロジピン（１３．８７ｇ）、マンニトール（１８４．８９ｇ）および結晶セルロース（２２．５ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１２．０ｇ）、フマル酸（４．０ｇ）および水酸化ナトリウム（１．３８ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ａを得た。得られた整粒末Ａ（２５９．２ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（２５．６ｇ）、結晶セルロース（３２．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３．２ｇ）を加え、袋中で混合した。
（２）得られた混合物をロータリー打錠機（ＶＥＬ５０３０６ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：４００ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。【０１３１】
製剤（４００ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ８５．３６ｍｇ
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７ｍｇ
マンニトール                                １８４．８９ｍｇ
結晶セルロース                                ２２．５  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １２      ｍｇ
フマル酸                                        ４      ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                  ４０      ｍｇ
結晶セルロース                                ３２      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ４      ｍｇ
計                                    ４００      ｍｇ【０１３２】
製剤例１２
（１）流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（４１．６１ｇ）、結晶セルロース（３５．１ｇ）およびマンニトール（３４９．８９ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１６．２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ａを得た。得られた整粒末Ａ（１７７．１２ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１５．１２ｇ）、結晶セルロース（２１．６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．１６ｇ）を加え、袋中で混合し混合末Ａを得た。
（２）流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（１３６．５８ｇ）およびマンニトール（３０６．９８ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１７．３ｇ）、フマル酸（６．４ｇ）および水酸化ナトリウム（２．２１ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ｂを得た。得られた整粒末Ｂ（３５２．１ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（３２．４ｇ）、結晶セルロース（４３．２ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４．３ｇ）を加え、袋中で混合し混合末Ｂを得た。
（３）得られた混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で１１ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：９ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。【０１３３】
製剤（５４０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ８５．３６ｍｇ
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７ｍｇ
マンニトール                                ３０８．４９ｍｇ
結晶セルロース                                １１．７  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ５．４  ｍｇ
フマル酸                                        ４      ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                  ３９．６  ｍｇ
結晶セルロース                                ５４      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５．４  ｍｇ
計                                    ５４０      ｍｇ【０１３４】
比較例１
流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（４２．６８ｇ）、乳糖（２１７．３２ｇ）および結晶セルロース（３２ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１２ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末（１５．２ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（０．８ｇ）を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で９.５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３７４．９ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥した。【０１３５】
製剤（３７４．９ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ５０    ｍｇ
乳糖                                        ２５４．６ｍｇ
結晶セルロース                                ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １４．１ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １８．７ｍｇ
計                                    ３７４．９ｍｇ【０１３６】
製剤例１３  
（１）流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ（１３６．５８ｇ）およびマンニトール（３０６．９８ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１７．３ｇ）、フマル酸（６．４ｇ）および水酸化ナトリウム（２．２１ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末Ａを得た。得られた整粒末Ａ（３５２．１ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（３２．４ｇ）、結晶セルロース（４３．２ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４．３ｇ）を加え、袋中で混合し、混合末Ａを得た。
（２）転動流動層造粒乾燥機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社）中に、結晶セルロース（粒）（２１２．５ｇ）を投入し、ベシル酸アムロジピン（３４．６７５ｇ）、結晶セルロース（７．８２５ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１５ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（３０ｇ）の分散液を噴霧してレイアリングし、ついで機内で乾燥した。得られた細粒を篩で篩過し、１５０〜３５０μｍの細粒Ｂを得た。
（３）精製水（８１０ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１８ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２５．２ｇ）、タルク（１０．８ｇ）、酸化チタン（１０．８ｇ）およびマンニトール（２５．２ｇ）を溶解・分散させ分散液を調整した。転動流動層造粒乾燥機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社）中で得られた細粒Ｂ（１８０ｇ）を総重量が５０％増加するまでコーティングし、ついで機内で乾燥した。得られた細粒を篩で篩過し、１５０〜４２５μｍの細粒Ｃを得た。
（４）得られた混合末Ａ（１２６ｇ）と細粒Ｃ（６３ｇ）を袋中で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（ＶＥＬ５０３０６ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所）で１０．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：８．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１６時間減圧乾燥することで細粒を含有した錠剤を得た。【０１３７】
製剤（５４０ｍｇあたり）の組成
化合物Ａ                                      ８５．３６ｍｇ
マンニトール                                １９１．８６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８  ｍｇ
フマル酸                                        ４      ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８ｍｇ
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７ｍｇ
結晶セルロース（粒）                          ８５      ｍｇ
結晶セルロース                                  ３．１３ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １８      ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２８．８  ｍｇ
タルク                                          ７．２  ｍｇ
酸化チタン                                      ７．２  ｍｇ
マンニトール                                  １６．８  ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                  ２７      ｍｇ
結晶セルロース                                ３６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６  ｍｇ
計                                    ５４０      ｍｇ【０１３８】
製剤例１４  
（１）精製水（４３９００ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８０２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（５４６４ｇ）、マンニトール（５２８６０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６１２４０ｇ）に結晶セルロース（７２９０ｇ）、クロスポビドン（３６４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２９ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（２６０ｇ）に水酸化ナトリウム（２．７６ｇ）およびフマル酸（８ｇ）を溶解して、緩衝液を調製し、その一部（２０３．１ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１６．２ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（１２８ｇ）、マンニトール（２６０．８ｇ）、結晶セルロース（２７ｇ）を均一に混合した後、結合液ＩＩを噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末（２９３．４ｇ）に結晶セルロース（３６ｇ）、クロスポビドン（２７ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３．６ｇ）を加え、ポリ袋内で混合し、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をオートグラフ（ＡＧ−５００Ｂ、株式会社島津製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：８ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１５時間減圧乾燥した。【０１３９】
製剤（５４０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７    ｍｇ
マンニトール                                １２２．９３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                  ９          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６    ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６    ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８    ｍｇ
フマル酸                                        ４          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８      ｍｇ
結晶セルロース                                ３６          ｍｇ
クロスポビドン                                ２７          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６      ｍｇ
計                                    ５４０          ｍｇ【０１４０】
比較例２  
（１）精製水（４３９００ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８０２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（５４６４ｇ）、マンニトール（５２８６０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６１２４０ｇ）に結晶セルロース（７２９０ｇ）、クロスポビドン（３６４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２９ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（２５３．８ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１６．２ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（Ｌａｂ−１、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（１２８ｇ）、マンニトール（２６８．９ｇ）、結晶セルロース（２７ｇ）を均一に混合した後、結合液ＩＩを噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末（２９３．４ｇ）に結晶セルロース（３６ｇ）、クロスポビドン（２７ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３．６ｇ）を加え、ポリ袋内で混合し、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をオートグラフ（ＡＧ−５００Ｂ、株式会社島津製作所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：８ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得た。次いで、該素錠を４０℃で１５時間減圧乾燥した。【０１４１】
製剤（５４０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７    ｍｇ
マンニトール                                １２２．９３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                  ９          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６    ｍｇ
マンニトール                                １７９．２４    ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８      ｍｇ
結晶セルロース                                ３６          ｍｇ
クロスポビドン                                ２７          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６      ｍｇ
計                                    ５４０          ｍｇ【０１４２】
製剤例１５  
（１）精製水（４３９００ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８０２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（２９８２ｇ）、マンニトール（５５８４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６１２４０ｇ）に結晶セルロース（７２９０ｇ）、クロスポビドン（３６４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２９ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（１８０ｍｇ）をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＣＶＸ５４ＬＳ−ＵＷ／Ｃ＆３Ｌ、畑鉄工所）で９．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：１０ｋＮ、１錠あたりの重量：３６０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（３６７２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９７８ｇ）とタルク（６１２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９１８０ｇ）に酸化チタン（４５９ｇ）、酸化鉄（５１ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、攪拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間減圧乾燥した。【０１４３】
製剤（３７０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                            ６．９３５  ｍｇ
マンニトール                                １２９．８６５  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                  ９          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
化合物Ａ                                      ４２．６８    ｍｇ
マンニトール                                  ８６．９３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．６９    ｍｇ
フマル酸                                        ２          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                １３．５      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８      ｍｇ
タルク                                          １．２      ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９      ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１      ｍｇ
計                                    ３７０          ｍｇ【０１４４】
製剤例１６  
（１）精製水（４３９００ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８０２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（５９６４ｇ）、マンニトール（５２８６０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６１２４０ｇ）に結晶セルロース（７２９０ｇ）、クロスポビドン（３６４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２９ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得た。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製した。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得た。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（１８０ｍｇ）をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＣＶＸ５４ＬＳ−ＵＷ／Ｃ＆３Ｌ、畑鉄工所）で９．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：１０ｋＮ、１錠あたりの重量：３６０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（３６７２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９７８ｇ）とタルク（６１２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製した。精製水（９１８０ｇ）に酸化チタン（４５９ｇ）、酸化鉄（５１ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、攪拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間減圧乾燥した。【０１４５】
製剤（３７０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                          １３．８７    ｍｇ
マンニトール                                １２２．９３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                  ９          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
化合物Ａ                                      ４２．６８    ｍｇ
マンニトール                                  ８６．９３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．６９    ｍｇ
フマル酸                                        ２          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                １３．５      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８      ｍｇ
タルク                                          １．２      ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９      ｍｇ
酸化鉄                                          ０．１      ｍｇ
計                                    ３７０          ｍｇ【０１４６】
製剤例１７  
（１）精製水（４３９００ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８０２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製する。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（２９８２ｇ）、マンニトール（５５８４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得る。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得る。得られた整粒末（６１２４０ｇ）に結晶セルロース（７２９０ｇ）、クロスポビドン（３６４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２９ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得る。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製する。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製する。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得る。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得る。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得る。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（９０ｍｇ）をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＣＶＸ５４ＬＳ−ＵＷ／Ｃ＆３Ｌ、畑鉄工所）で８．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：９ｋＮ、１錠あたりの重量：２７０ｍｇ）し、素錠を得る。
（４）精製水（３６７２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９７８ｇ）とタルク（６１２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製する。精製水（９１８０ｇ）に酸化チタン（４９４．７ｇ）、酸化鉄（１５．３ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製する。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、攪拌混合し、コーティング液を得る。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得る。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間減圧乾燥する。【０１４７】
製剤（２８０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                            ６．９３５  ｍｇ
マンニトール                                １２９．８６５  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                  ９          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
化合物Ａ                                      ２１．３４    ｍｇ
マンニトール                                  ４３．４６５  ｍｇ
結晶セルロース                                  ４．５      ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．３４５  ｍｇ
フマル酸                                        １          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．７      ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
クロスポビドン                                  ６．７５    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．９      ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８      ｍｇ
タルク                                          １．２      ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９７    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０３    ｍｇ
計                                    ２８０          ｍｇ【０１４８】
製剤例１８  
（１）精製水（４３９００ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８０２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製する。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（２９８２ｇ）、マンニトール（５５８４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得る。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得る。得られた整粒末（６１２４０ｇ）に結晶セルロース（７２９０ｇ）、クロスポビドン（３６４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２９ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得る。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製する。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製する。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得る。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得る。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得る。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（１８０ｍｇ）をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＣＶＸ５４ＬＳ−ＵＷ／Ｃ＆３Ｌ、畑鉄工所）で９．５ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：１０ｋＮ、１錠あたりの重量：３６０ｍｇ）し、素錠を得る。
（４）精製水（３６７２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９７８ｇ）とタルク（６１２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製する。精製水（９１８０ｇ）に酸化チタン（４９４．７ｇ）、酸化鉄（１５．３ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製する。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、攪拌混合し、コーティング液を得る。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり１０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得る。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間減圧乾燥する。【０１４９】
製剤（３７０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                            ６．９３５  ｍｇ
マンニトール                                １２９．８６５  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                  ９          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
化合物Ａ                                      ４２．６８    ｍｇ
マンニトール                                  ８６．９３    ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．６９    ｍｇ
フマル酸                                        ２          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                １３．５      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ７．８      ｍｇ
タルク                                          １．２      ｍｇ
酸化チタン                                      ０．９７    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０３    ｍｇ
計                                    ３７０          ｍｇ【０１５０】
製剤例１９
（１）精製水（４３９００ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２８０２ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製する。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で、ベシル酸アムロジピン（２９８２ｇ）、マンニトール（５５８４０ｇ）および結晶セルロース（３８７０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（３８７００ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得る。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得る。得られた整粒末（６１２４０ｇ）に結晶セルロース（７２９０ｇ）、クロスポビドン（３６４５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７２９ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ａを得る。  
（２）精製水（３８２３０ｇ）に水酸化ナトリウム（４０５．８ｇ）およびフマル酸（１１７６ｇ）を溶解して、緩衝液を調製する。精製水（４７２８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３０１８ｇ）を溶解して結合液ＩＩを調製する。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、株式会社パウレック）中で化合物Ａ（２００６０ｇ）、マンニトール（４０８６０ｇ）、結晶セルロース（４２３０ｇ）を均一に混合した後、緩衝液（３１８１０ｇ）を噴霧し、さらに結合液ＩＩ（４２３００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得る。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得る。得られた整粒末（６０１５０ｇ）に結晶セルロース（７３８０ｇ）、クロスポビドン（５５３５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７３８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｂを得る。
（３）混合末Ａ（１８０ｍｇ）および混合末Ｂ（３６０ｍｇ）をロータリー式打錠機（ＨＴ−ＣＶＸ５４ＬＳ−ＵＷ／Ｃ＆３Ｌ、畑鉄工所）で長径１４ｍｍ、短径８ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：１１ｋＮ、１錠あたりの重量：５４０ｍｇ）し、素錠を得る。
（４）精製水（３６７２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３９７８ｇ）とタルク（６１２ｇ）を溶解、分散して分散液Ｉを調製する。精製水（９１８０ｇ）に酸化チタン（４９４．７ｇ）、酸化鉄（１５．３ｇ）を分散して分散液ＩＩを調製する。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、攪拌混合し、コーティング液を得る。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、株式会社パウレック）を用いて、（３）で得た該素錠の重量が１錠あたり２０ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得る。次いで、該フィルム錠を４０℃で１５時間減圧乾燥する。【０１５１】
製剤（５６０ｍｇあたり）の組成
ベシル酸アムロジピン                            ６．９３５  ｍｇ
マンニトール                                １２９．８６５  ｍｇ
結晶セルロース                                  ９          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５．４      ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
クロスポビドン                                  ９          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．８      ｍｇ
化合物Ａ                                      ８５．３６    ｍｇ
マンニトール                                １７３．８６    ｍｇ
結晶セルロース                                １８          ｍｇ
水酸化ナトリウム                                １．３８    ｍｇ
フマル酸                                        ４          ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０．８      ｍｇ
結晶セルロース                                ３６          ｍｇ
クロスポビドン                                ２７          ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．６      ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １５．６      ｍｇ
タルク                                          ２．４      ｍｇ
酸化チタン                                      １．９４    ｍｇ
酸化鉄                                          ０．０６    ｍｇ
計                                    ５６０          ｍｇ【０１５２】
実験例１
参考例１および比較例１で得た乾燥素錠の薬物（化合物Ａのフリー体）の溶出性を溶出試験（０．５ｗ／ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従って実施した。結果を図１に示す。−●−は参考例１の乾燥素錠の結果（参考例１の乾燥素錠に含有される化合物Ａのフリー体の溶出率（％））を示す。−○−は比較例１の乾燥素錠の結果（比較例１の乾燥素錠に含有される化合物Ａのフリー体の溶出率（％））を示す。
図１に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。【０１５３】
実験例２
参考例１および比較例１で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、４０℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Ａが約１μｇ/ｍＬとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により定量した。【０１５４】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２４０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相（Ａ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（９：１）
移動相（Ｂ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（３：７）
流量：１ｍＬ／分
グラジェントプログラム（リニア）【０１５５】
0005570426.tif 000010
【０１５６】
結果を表１に示す。表１に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。【０１５７】
【表１】
0005570426.tif 000011
【０１５８】
実験例３
製剤例１１および製剤例１２で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、６０℃に２週間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。  
化合物Ａが約１μｍ／ｍＬとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定した。【０１５９】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２３７ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相（Ａ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
グラジェントプログラム（リニア）【０１６０】
0005570426.tif 000012
【０１６１】
結果を表２に示す。表２に示すように、それぞれの化合物を個別に造粒することにより、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。【０１６２】
【表２】
0005570426.tif 000013
【０１６３】
実験例４
製剤例１４および比較例２で得た乾燥素錠の薬物（化合物Ａのフリー体）溶出性を実験例１と同様の方法で評価した。結果を図２に示す。−●−は製剤例１４の乾燥素錠の結果（製剤例１４の乾燥素錠に含有される化合物Ａのフリー体の溶出率（％））を示す。−○−は比較例２の乾燥素錠の結果（比較例２の乾燥素錠に含有される化合物Ａのフリー体の溶出率（％））を示す。
図２に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。【０１６４】
実験例５
製剤例１４および比較例２で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、６０℃に２週間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Ａが約１．６ｍｇ/ｍＬとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により定量した。【０１６５】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２４０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相（Ａ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（４：１）
移動相（Ｂ）：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（３：７）
流量：１ｍＬ／分
グラジェントプログラム（リニア）【０１６６】
0005570426.tif 000014
【０１６７】
結果を表３に示す。表３に示すように、ｐＨ調整剤の添加により、化合物Ａの分解が抑えられることが示された。【０１６８】
【表３】
0005570426.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【０１６９】
本発明は、化合物（Ｉ）の溶出性および安定性などに優れた固形製剤を提供することができるという利点を有する。また化合物（Ｉ）とカルシウム拮抗剤との併用においても化合物（Ｉ）およびカルシウム拮抗剤の安定性に優れた固形製剤を提供することができるという利点を有する。【０１７０】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。【０１７１】
本出願は、米国仮出願６１／１００，１０８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
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【図２】
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