(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳動物における白血病の治療に用いるための、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸から選択される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該化合物が経口投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
該化合物が非経口投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項５】
該化合物が、３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸  ビス(モノエタノールアミン)塩である、請求項１乃至４のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項６】
該白血病が、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、免疫芽球性・大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、および急性巨核球性白血病からなる群より選択される、請求項１乃至５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
さらに、少なくとも１種の抗癌剤を含む、請求項１乃至６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
該抗癌剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害薬、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害薬からなる群より選択される、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸より選択される化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗癌剤の組み合わせを含む、治療を必要とする哺乳動物における白血病の治療のための剤であって、
該抗癌剤が抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害薬、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害薬からなる群より選択され、そして、該３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩が、該抗癌剤の前、後または同時に投与することを含む、該剤。
【請求項１０】
該白血病が、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、免疫芽球性・大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、および急性巨核球性白血病からなる群より選択される、請求項９記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストおよびそれを含有する医薬組成物を投与することによって、ヒトを含む、哺乳動物における癌および前癌性症候群を治療する方法に関する。適当には、該方法は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、適当には、ビス−（モノエタノールアミン）塩（以下、ビス−（モノエタノールアミン）塩は化合物Ａであり、対応する無塩化合物は化合物Ｂである）を投与することによって癌および前癌性症候群を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンボポエチン（ＴＰＯ）は、血小板減少症に関する状態における主要な液性調節因子であることが示されている。例えば、Ｍｅｔｃａｌｆ  Ｎａｔｕｒｅ  ３６９：５１９−５２０（１９９４）を参照のこと。ＴＰＯは、血小板数を増加させ、血小板サイズを増大させ、レシピエント動物の血小板へのアイソトープ混入を増加させることが複数の研究で示されている。血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ）は血液凝固に不可欠であるため、その数が非常に低量である場合、患者は、重篤な出血から死亡する危険性がある。ＴＰＯは、種々の血液学的障害、例えば、血小板異常による一次疾患の診断および治療両方において潜在的に有用な用途を有すると考えられている。さらに、血小板減少症、特に、癌またはリンパ腫の治療として化学療法、放射線療法、または骨髄移植から生じる血小板減少症の治療におけるＴＰＯ療法の有効性の予測の根拠を研究は提供している。例えば、ＭｃＤｏｎａｌｄ（１９９２）  Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｄ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：８−２１（１９９２）を参照のこと。
【０００３】
血小板減少症に罹患している患者の血小板濃度の緩やかな回復は、重大な問題であり、血小板再生を促進しうる低分子非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの探索につながっている（例えば、実施例３において、化合物Ｂ、およびさらなる活性成分と組み合わせての非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの使用を具体的に開示する、国際出願日が２００１年５月２４日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３）。
【０００４】
化合物Ａは、国際出願日が２００３年５月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５；国際公開番号ＷＯ  ０３／０９８００２および国際公開日２００３年１２月４日に開示されている。
【０００５】
化合物Ａを含む、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、国際出願日が２００４年４月２９日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０１３４６８；国際公開番号ＷＯ  ０４／０９６１５４および国際公開日２００４年１１月１１日において、変性疾患／損傷の治療について開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３
【特許文献２】ＷＯ  ０３／０９８００２
【特許文献３】ＷＯ  ０４／０９６１５４
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｅｔｃａｌｆ  Ｎａｔｕｒｅ  ３６９：５１９−５２０（１９９４）
【非特許文献２】ＭｃＤｏｎａｌｄ（１９９２）  Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｄ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：８−２１（１９９２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、既知の群の化合物、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの新規の治療用途に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、治療を必要とするヒトを含む、哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上有効な量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本発明は、治療を必要とするヒトを含む、哺乳動物における前癌性症候群の治療方法であって、治療上有効な量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、式（Ｉ）：
【化１】
0005511391.tif 000002
［式中：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または式（ＩＩＩ）：
【化２】
0005511391.tif 000003
｛式中：
ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、および
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を示す｝
で示される複素環メチレンから選択され；
ｍは０−６であり；および
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１個または複数のヘテロ原子を所望により含有していてもよい環状または多環芳香族環であり、ただし、炭素数が３である場合、芳香族環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素数が４である場合、芳香族環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、ｎは０−２であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、および
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されるアルキルであるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を示し、ここで、Ｒ４は上記と同義であり、ｎは０−２である；
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、置換アリール基または式（ＩＩＩ）で示される複素環メチレン基である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルが含まれる。
【００１２】
本発明は、治療を必要とするヒトを含む、哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００１３】
本発明は、治療を必要とするヒトを含む、哺乳動物における前癌性症候群の治療方法であって、式（Ｉ）の治療上有効な量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
本発明には、医薬担体および本発明の方法に有用な化合物を含む医薬組成物が含まれる。
【００１５】
本発明には、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストをさらなる活性成分と共投与する方法も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、化合物Ａで処置されるＣＣＲＦ−ＣＥＭリンパ芽球性Ｔ細胞白血病細胞のインビトロ反応を示す。
【図２】図２は、化合物Ａで処置されるＫ５６２慢性骨髄性白血病細胞のインビトロ反応を示す。
【図３】図３は、化合物Ａで処置されるＭＯＬＴ−４急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病細胞のインビトロ反応を示す。
【図４】図４は、化合物Ａで処置されるＲＰＭＩ−８２２６形質細胞腫細胞のインビトロ反応を示す。
【図５】図５は、化合物Ａで処置されるＳＲ免疫芽球性・大細胞型白血病細胞のインビトロ反応を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、治療を必要とするヒトを含む、哺乳動物における癌および前癌性症候群の治療方法であって、治療上有効な量の上記の式（Ｉ）の化合物を含む、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００１８】
適当には、本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療方法であって、該癌が、脳（グリオーマ）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン−ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、コーデン病、レルミット・デュクロ（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ）病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、精巣癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞種または甲状腺癌から選択されるところの方法に関する。
【００１９】
適当には、本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療方法であって、該癌が、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性・大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、または赤白血病から選択されるところの方法に関する。
【００２０】
適当には、本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療方法であって、該癌が、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫または濾胞性リンパ腫から選択されるところの方法に関する。
【００２１】
適当には、本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療方法であって、該癌が、神経芽細胞種、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、口腔癌（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｔｈ）、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）または精巣癌から選択されるところの方法に関する。
【００２２】
適当には、本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における前癌性症候群の治療方法であって、該前癌性症候群が、頸部上皮内癌、原因不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、無形成性貧血、頸部病変、皮膚母斑（前メラノーマ）、前立腺上皮内（管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープまたは劇症肝炎もしくは肝硬変（特に、ウイルス誘発性肝炎）から選択され、その全てが癌に進行しうるところの方法に関する。
【００２３】
本発明の有用な式（Ｉ）の化合物には、式（ＶＩ）：
【化３】
0005511391.tif 000004
［式中：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、
ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、および
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を示し；
Ｒ１５は、アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−６であり；および
Ｙは、アルキル、置換アルキルまたは３〜１４個の炭素原子を含有し、所望により１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい環状もしくは多環芳香族環から選択され、ただし、炭素原子数が３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい；
ただし、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、置換アリール基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルが含まれる。
【００２４】
本発明の有用な化合物には、式（ＶＩ）［式中：Ｒは置換アリールであって、Ｒ１は水素であるか；または、Ｒは水素であって、Ｒ１は置換アリールのいずれかであり；
いずれの場合においても：
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸またはスルホン酸から選択され；
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−４であり；および
Ｙは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、ここで、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルが含まれる。
【００２５】
本発明の有用な化合物には、式（ＶＩ）［式中：Ｒは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−２であり；および
Ｙは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、ここで、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルが含まれる。
【００２６】
本発明の有用な化合物には、式（ＶＩ）［式中：Ｒは、置換フェニルまたはピリジニル環であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換アルキルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０であり；および
Ｙは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、ここで、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルが含まれる。
【００２７】
本発明の有用な化合物には、
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル；
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸；
および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２８】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、
ＷＯ  ０２／５９０９９；
ＷＯ  ０２／５９１００；
ＥＰ  １  ２０７  １５５；
ＥＰ  １  ２５３  １４２Ａ１；
ＷＯ  ０１／９２２１１  Ａ１；
ＷＯ  ０１／５３２６７−Ａ１；
ＷＯ  ０３／６２２３３
ＷＯ  ０２／６２７７５
ＥＰ  １  １０４  ６７４−Ａ１；および
ＷＯ  ０１／０７４２３−Ａ１に記載の非ペプチド化合物が含まれる。
【００２９】
本発明の有用な上記の出願の化合物には、
Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；および
（２Ｅ）−３−［４−（｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペン酸；
および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００３０】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、
ＷＯ  ９９／１１２６２に記載の非ペプチド化合物が含まれる。
【００３１】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、
国際出願日が２００５年５月２７日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０１８９２４；国際公開番号ＷＯ  ０５／１１８５５１および国際公開日２００５年１２月１５日、
国際出願日が２００５年１０月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０３８０５５；国際公開番号ＷＯ  ０６／０４７３４４および国際公開日２００６年５月４日、
国際出願日が２００６年１１月２１日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／０４５１２９；国際公開番号ＷＯ  ０７／０６２０７８および国際公開日２００７年５月３１日、および
国際出願日が２００７年３月１４日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／００６５４７；国際公開番号ＷＯ  ０７／１０６５６４および国際公開日２００７年９月２０日に記載の非ペプチド化合物が含まれる。
【００３２】
ＷＯ  ０５／１１８５５１、ＷＯ  ０６／０４７３４４、ＷＯ  ０７／０６２０７８およびＷＯ  ０７／１０６５６４における最終生成物である化合物は本発明において有用であり、これらの化合物は、出典明示により本明細書に含まれる。
【００３３】
無塩化合物としてのまたはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルの形態における、ＷＯ  ０７／１０６５６４の実施例４の生成物である化合物、３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸は、本発明の有用な化合物である。
【００３４】
無塩化合物としてのまたは医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルの形態における、ＷＯ  ０７／１０６５６４の実施例６の生成物である化合物、２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸は、本発明の有用な化合物である。
【００３５】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、
国際出願日が２００３年９月２９日である国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０３／０１２４１；国際公開番号ＷＯ  ０４／０２９０４９および国際公開日２００４年４月８日、２００５年に記載の非ペプチド化合物が含まれる。
【００３６】
ＷＯ  ０４／０２９０４９における最終生成物である化合物（その塩と非塩の形態の両方）は、本発明において有用であり、これらの化合物は、出典明示により本明細書に含まれる。
【００３７】
適当には、ＷＯ  ０４／０２９０４９における最終生成物である化合物は、無塩化合物（以下、化合物Ｅ）としての、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルの形態における１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸である。適当には、該塩は、マレイン酸塩（以下、化合物Ｆ）である。化合物Ｆの構造は、以下に示される。
【化４】
0005511391.tif 000005
【００３８】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法に用いられる。
【００３９】
本明細書に用いられる「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」なる語は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されるように、当該分野における通常の保護基によって保護されうる、アルコール性またはカルボン酸性−ＯＨを意味する。保護ヒドロキシ基を含有する化合物はまた、本発明の医薬上活性な化合物の調製における中間体として有用でありうる。
【００４０】
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、特に明記しない限り、１〜１４個の炭素原子を含有し、所望により１〜５個のヘテロ原子を含有していてもよい、環状または多環芳香族環を意味する、ただし、炭素原子数が１である場合、芳香族環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が２である場合、芳香族環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００４１】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ１２アリール」なる語は、特に明記しない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。
【００４２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に言及する場合、本明細書に用いられる「置換」なる語は、特に明記しない限り、対象の化学部位が、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、保護−ＯＨおよび式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005511391.tif 000006
［式中：ｇは０−６であり；Ｒ８は水素またはアルキルであり；Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され；Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され；Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１６（式中：Ｒ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択される）から選択され；および、ｎは０−２である］
で示される複素環メチレン置換基からなる群より選択される１個または複数の置換基を有することを意味する。
【００４３】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物に言及する場合、「置換」なる語は、特に明記しない限り、対象の化学部位が、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護−ＯＨ（式中：ｇは０−６であり、Ｒ８は水素またはアルキルであり、Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、およびｎは０−２である）から選択される１個または複数の置換基を有することを意味する。
【００４４】
本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語は、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む、−Ｏアルキル（式中：アルキルは、本明細書の記載と同義である）を意味する。
【００４５】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環状または多環Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００４６】
本明細書に用いられるシクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例として、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書に用いられる「アシルオキシ」なる語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（式中：アルキルは本明細書の記載と同義である）を意味する。本明細書に用いられるアシルオキシ置換基の例として、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００４８】
本明細書に用いられる「Ｎ−アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（式中：アルキルは本明細書の記載と同義である）を意味する。本明細書に用いられるＮ−アシルアミノ置換基の例として、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００４９】
本明細書に用いられる「アリールオキシ」なる語は、−Ｏアリール｛式中：アリールは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨ（式中：ｇは０−６であり、Ｒ８は水素またはアルキルであり、およびｎは０−２である）からなる群より選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルである｝を意味する。本明細書に用いられるアリールオキシ置換基の例として、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが挙げられる。
【００５０】
本明細書に用いられる「ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００５１】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語は、臭素、ヨウ素、塩素またはフッ素から選択される置換基を意味する。
【００５２】
本明細書に用いられる「アルキル」なる語およびその派生語ならびに全ての炭素鎖におけるその用語は、直線状または分岐、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に明記しない限り、炭素鎖は１〜１２個の炭素原子を含有するであろう。本明細書に用いられるアルキル置換基の例として、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
【００５３】
本明細書に用いられる「治療すること」なる語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。予防的療法は、例えば、対象が癌を発症する危険性が高いと考えられる場合、例えば、対象が濃厚な癌の家族歴を有する場合、または対象が発現物質に曝されている場合に適している。
【００５４】
本発明の化合物の予防的使用は、多数の原因因子が対象に存在する場合を意図とする。本発明の方法の予防的使用には、限定されるものではないが、検出できない癌を伴うヘビースモーカーの治療が含まれる。
【００５５】
本明細書に用いられる「治療範囲内」、「治療すること」および「治療上有効な量」なる語句およびその派生語は、特に明記しない限り、例えば、研究者または臨床医によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすであろう非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる語は、かかる量を得ていない対応する対象と比べて、癌の改善された治療、治癒、予防、重症度の緩和または改善をもたらす、任意の量を意味する。
【００５６】
癌は、多数の原因因子を有することが知られている。本発明は、病態を引き起こす因子または複数の因子の有無を問わず、癌の治療に関する。本発明の治療上活性な化合物はまた、病態の原因因子または複数の因子が知られていないかまたは未だに同定されていない場合に、癌の治療に有用である。
【００５７】
当業者は、本発明の方法によって投与するための、対象が、例えば、肺癌に罹患しやすいかまたはその危険性がある適当な状況を決定しうるであろう。
【００５８】
本明細書に用いられる「非ペプチド」なる語句は、天然アミノ酸を主成分としない化合物、またはタンパク質もしくはペプチドを意味する。適当には、「非ペプチド」は、１，５００ダルトン以下、適当には、１，０００ダルトン以下の分子量を有する低分子化合物である。
【００５９】
上記の「主成分」なる語は、天然に存在するアミノ酸残基の約６０重量％を意味する。
【００６０】
本明細書に記載の特定の化合物は、１個または複数のキラル原子を含有していてもよく、あるいは２種のエナンチオマーとして存在していてもよい。したがって、本発明の化合物には、エナンチオマーの混合物ならびに精製エナンチオマーまたは鏡像異性的に豊富な混合物が含まれる。また、全ての互変異性体および互変異性体の混合物は、本発明の化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００６１】
本明細書に記載の特定化合物は、溶質（例えば、式Ｉの化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変の化学量の複合体であると理解されている溶媒和物を形成しうる。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００６２】
本発明の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法に用いられる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、持続放出またはプロドラッグ処方として用いるために、例えば、−ＣＯＯＨについてメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、および−ＯＨについて酢酸塩、マレイン酸塩など、ならびに溶解度または加水分解特性を修飾するための当該分野にて既知のそれらのエステルが用いられうる。
【００６３】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、当業者によって容易に調製される。
【００６４】
式Ｉの化合物は、その全ての開示内容を出典明示により本明細書の一部とする、国際出願日が２００１年５月２４日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３；国際公開番号ＷＯ  ０１／８９４５７および国際公開日２００１年１１月２９日において、ＴＰＯ受容体アゴニストとして、特に血小板産生の促進および血小板減少症の治療に有用であるとして、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルと一緒に開示および主張されている。式Ｉの化合物またはその塩、水和物、溶媒和物またはエステルは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記載のとおりに調製される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記載の化合物のビス−（モノエタノールアミン）塩は、国際出願日が２００３年５月２１日である、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５；国際公開番号ＷＯ  ０３／０９８９９２および国際公開日２００３年１２月４日に記載される。
【００６５】
本明細書に記載される癌の治療は、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの投与によって達成され、任意の特定の作用メカニズムに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書に記載される前癌性症候群の治療は、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの投与によって達成され、任意の特定の作用メカニズムに限定されるものではない。
【００６７】
前癌性症候群の治療に言及する場合、本明細書に用いられる「共投与」およびその派生語は、本明細書に記載の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト、および前癌性症候群の治療に有用であることが知られている、さらなる活性成分または複数の成分の同時投与または個々の連続投与の任意の方法のいずれかを意味する。本明細書に用いられる、さらなる活性成分または複数の成分なる語には、既知のまたは前癌性症候群の治療が必要な患者に投与した場合に有利な特性を立証する任意の化合物または治療剤が含まれる。好ましくは、同時投与でなければ、化合物は、相互に極めて接近した時間で投与される。さらに、化合物が同一の剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１の化合物は局所投与であってもよく、別の化合物は経口投与であってもよい。
【００６８】
癌の治療に言及する場合、本明細書に用いられる「共投与」なる語およびその派生語は、化学療法および放射線治療を含む、本明細書に記載の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト、および癌の治療に有用であることが知られている、さらなる活性成分または複数の成分の同時投与または個々の連続投与の任意の方法のいずれかを意味する。本明細書に用いられる、さらなる活性成分または複数の成分なる語には、既知のあるいは癌または関節炎の治療が必要な患者に投与した場合に有利な特性を立証する任意の化合物または治療剤が含まれる。好ましくは、同時投与でなければ、化合物は、相互に極めて接近した時間で投与される。さらに、化合物が同一の剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１の化合物は局所投与であってもよく、別の化合物は経口投与であってもよい。
【００６９】
典型的には、治療すべき感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗癌剤は、本発明における癌の治療において共投与されてもよい。かかる薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにて見出されうる。薬剤の組み合わせは、薬剤の特有の特性および関連する癌に基づき、有用であることが当業者は理解しうるであろう。本発明の有用な典型的抗癌剤には、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカ・アルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸塩、ニトロソウレア、およびトリアジン；抗生剤、例えば、アントラサイクリン系、アクチノマイシン系およびブレオマイシン系；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗薬、例えば、プリンおよびピリミジン類似体ならびに抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害薬、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害薬；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害薬；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；および細胞周期シグナル伝達阻害薬が挙げられる。
【００７０】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストとの組み合わせまたは共投与に用いるためのさらなる活性成分または複数の成分（抗癌剤）の例は、化学療法剤である。
【００７１】
抗微小管または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の微小管または腫瘍細胞に対して活性な周期特異的薬剤である。抗微小管剤の例として、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカ・アルカロイドが挙げられる。
【００７２】
自然源に由来する、ジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドが、微小管のβ−チュブリンサブユニットと結合することによって、該タンパク質を安定させると考えられている。次いで、タンパク質の分解は、有糸分裂が停止した後、細胞死によって抑制されるように思われる。ジテルペノイドの例として、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられる。
【００７３】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン  ４，１０−二酢酸エステル  ２−安息香酸エステル  １３−エステルは、パシフィック・ユー・トゥリーのタイヘイヨウイチイ（Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ  ｔｒｅｅ  Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、化学およびＸ線結晶法によってその構造を特徴付けた、Ｗａｎｉら．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．１９７１）によって、１９７１年に最初に単離された。その活性に関する１のメカニズムは、チュブリンに対するパクリタキセルの結合能に関連し、それによって、癌細胞増殖を阻害する。Ｓｃｈｉｆｆら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説について、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６，タイトル「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」，Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８６）  ｐｐ２１９−２３５を参照のこと。
【００７４】
パクリタキセルは、米国において難治性卵巣癌の治療の臨床的用途（Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔら，Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅら，Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）および乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）が承認されている。皮膚の腫瘍（Ｅｉｎｚｉｇら，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）および頭頸部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら，Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の治療の候補になる可能性がある。化合物はまた、多発性嚢胞腎（Ｗｏｏら，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療の可能性を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連した骨髄抑制（多細胞系統，Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）を引き起こす（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）  ｐ．１６−２３，１９９５）。
【００７５】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン  ４−酢酸エステル  ２−安息香酸エステルとの１３−エステル，三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）の注射溶液として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に用いられる。ドセタキセルは、ヨーロッパ・ユー・トゥリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｙｅｗ  ｔｒｅｅ）の針葉から抽出される、天然前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、任意の量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。
【００７６】
ビンカ・アルカロイドは、ツルニチニチソウ植物に由来する周期特異的抗癌剤である。ビンカ・アルカロイドは、チュブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。その結果として、結合したチュブリン分子は、微小管に重合することはできない。有糸分裂は、細胞死が起こるによって中期で停止すると考えられる。ビンカ・アルカロイドの例として、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００７７】
ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。種々の固形腫瘍の二次療法として用いられる可能性を有するけれども、精巣癌およびホジキン病を含む種々のリンパ腫；ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療で主に用いられる。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００７８】
ビンクリスチン、ビンブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に用いられ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の用途が見出されている。脱毛症および神経学的作用は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より少ない程度で骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が起こる。
【００７９】
ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射溶液として商業的に入手可能なビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカ・アルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン難治性前立腺癌の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤、例えば、シスプラチンと組み合わせて用いられる。骨髄抑制はビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８０】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互活性である、非周期特異的抗癌剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、変化し、アクア化し、腫瘍に対して有害な生物学的効果をもたらすＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成する。白金配位錯体の例として、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００８１】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。シスプラチンは、転移性精巣および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療で主に用いられる。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御されうる、腎臓毒性および中毒性難聴である。
【００８２】
カルボプラチン、白金，ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の一次および二次治療に主に用いられる。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量制限毒性である。
【００８３】
アルキル化剤は、非周期抗癌剤および強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、ＤＮＡ分子の求核部位、例えば、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基を介してＤＮＡと共有結合を形成する。かかるアルキル化は、細胞死をもたらす核酸機能を阻止する。アルキル化剤の例として、限定されるものではないが、ナイトロジェン・マスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル；アルキル硫酸塩、例えば、ブスルファン；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン；およびトリアジン、例えば、ダカルバジンが挙げられる。
【００８４】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン  ２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）で注射溶液または錠剤として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて用いられる。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少症は、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８５】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）で注射溶液または錠剤として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能上皮性癌の緩和治療に用いられる。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８６】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠として商業的に入手可能である。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、および悪性リンパ腫、例えば、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に用いられる。骨髄抑制は、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８７】
ブスルファン、１，４−ブタンジオール  ジメタンスルホナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠として商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に用いられる。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８８】
カルマスティン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、ＢｉＣＮＵ（登録商標）で１ビンの凍結乾燥物質として商業的に入手可能である。カルマスティンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に対し単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて緩和治療に用いられる。遅発性骨髄抑制は、カルマスティンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８９】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で１ビンの物質として商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの治療におよびホジキン病の二次治療に他の薬剤と組み合わせて用いられる。吐き気、嘔吐、および拒食症は、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９０】
抗菌抗癌剤は、ＤＮＡに結合するかまたは挿入する、非周期特異的薬剤である。典型的には、かかる作用は、細胞死を引き起こす核酸の通常の機能を阻止する、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらす。抗菌抗癌剤の例として、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン；およびブレオマイシンが挙げられる。
【００９１】
アクチノマイシンＤとしても知られている、ダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射剤形態で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に用いられる。吐き気、嘔吐、および拒食症は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９２】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）でリポソーム注射剤型としてまたはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）で注射剤型として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に用いられる。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９３】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）で注射剤形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、急性リンパ性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に主に用いられるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９４】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・バーチシラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）株から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として用いられる。肺および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９５】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬には、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【００９６】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗癌剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、ＤＮＡ鎖切断をもたらすトポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成することによって、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に作用する。鎖切断が累積し、細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例として、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００９７】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グリコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）で注射溶液またはカプセルとして商業的に入手可能であり、ＶＰ−１６として一般的に知られている。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて用いられる。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発症は、血小板減少症より重症化する傾向にある。
【００９８】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グリコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能であり、ＶＭ−２６として一般的に知られている。テニポシドは、子供の急性白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて用いられる。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発しうる。
【００９９】
代謝拮抗抗癌剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによってまたはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、ＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する周期特異的抗癌剤である。結果として、Ｓ期は進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗抗癌剤の例として、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１００】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害を引き起こし、また、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には、細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて用いられる。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が含まれる。
【０１０１】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られている。シタラビンが、成長ＤＮＡ鎖の末端にシタラビンを組み込むことによるＤＮＡ鎖延長を阻害することによって、Ｓ期で細胞周期特異性を示すことが考えられる。シタラビンは、急性白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて用いられる。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【０１０２】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、未だ詳細不明のメカニズムでＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期で細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて用いられる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量のメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０１０３】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、未だ詳細不明のメカニズムでＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期で細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて用いられる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む、骨髄抑制は、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が起こり、用量制限することができる。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが含まれる。
【０１０４】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を介して細胞の進行を阻害することによって、Ｓ期で細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、局所進行性膵臓癌の治療において単独で用いられる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む、骨髄抑制は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０５】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリン・ヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要であるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することによって、Ｓ期で特異的に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて用いられる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血）および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１０６】
カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含む、カンプトセシン系は、トポイソメラーゼＩ阻害薬として入手可能であるかまたは開発中である。カンプトセシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトセシンの例として、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の種々の光学形態の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンが挙げられる。
【０１０７】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。
【０１０８】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８と一緒に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトセシン誘導体である。細胞毒性は、複製酵素とトポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８との三重複合体の相互作用によって引き起こされる修復不能な二本鎖切断の結果として起こると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移癌の治療に用いられる。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む、骨髄抑制および下痢を含む、ＧＩ作用である。
【０１０９】
トポテカンＨＣｌ，（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに反応してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖切断の再結合を阻害する、カンプトセシン誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移癌および小細胞肺癌の二次治療に用いられる。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０１１０】
化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトセシン」（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトセシン」（Ｒエナンチオマー）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトセシン」（Ｓエナンチオマー）で知られている、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、現在開発中の以下の式Ａ：
【化６】
0005511391.tif 000007
で示されるカンプトセシン誘導体も注目されている。製造方法を含む、かかる化合物ならびに関連化合物は、米国特許番号第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号および係属中の１９９７年１２月２４日出願の米国特許出願番号第０８／９７７，２１７号に記載されている。
【０１１１】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモン（複数）と癌の成長および／または成長不足の間に関係がある、癌を治療するのに有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例として、限定されるものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用である副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾンおよびプレドニゾロン；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびエグゼメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用なプロゲストリン、例えば、酢酸メゲストロール；前立腺癌および前立腺肥大症の治療に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−リダクターゼ、例えば、フィナステライドおよびデュタステライド；ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、米国特許番号第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号に記載のもの；ならびに、前立腺癌の治療のための黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドが挙げられる。
【０１１２】
シグナル伝達経路阻害薬は、細胞内変化を引き起こす化学工程を阻害するかまたは抑制する阻害薬である。本明細書に用いられる、該変化は、細胞増殖または分化である。本発明の有用なシグナル伝達阻害薬には、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害薬が含まれる。
【０１１３】
複数のプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒する。かかるプロテインチロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型キナーゼとして大別されうる。
【０１１４】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与し、成長因子受容体と一般に称される。多数のこれらのキナーゼの不適当なまたは制御されない活性化、すなわち、例えば、過剰発現または突然変異による、異常なキナーゼ成長因子活性は、制御されない細胞増殖をもたらすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖に関係している。その結果として、かかるキナーゼの阻害薬は、癌の治療方法を提供しうる。成長因子受容体には、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメイン（ＴＩＥ−２）を伴うチロシンキナーゼ、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。複数の成長因子受容体阻害薬は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびアンチセンス・オリゴヌクレオチドを含む。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する物質は、例えば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）  １０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら  ＤＤＴ  Ｖｏｌ  ２，Ｎｏ．２  １９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら，「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１１５】
成長因子受容体キナーゼではない、チロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗癌剤の標的または潜在的標的である、本発明に用いられる非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトン型（Ｂｒｕｔｏｎ）チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。かかる非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を抑制する物質は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１１６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、種々の酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を阻害する物質である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）  １２５−３２で検討されている。
【０１１７】
ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを含むセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびに、ＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断薬が含まれる。かかるセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害薬は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）  ７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許番号第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０１１８】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断薬を含むホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーメンバー阻害薬はまた、本発明において有用であってもよい。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）  ４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）  ３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）  ６０（６），１５４１−１５４５に記載されている。
【０１１９】
ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害薬、例えば、ホスホリパーゼＣ拮抗薬およびミオイノシトール類似体もまた、本発明において注目されている。かかるシグナル伝達阻害薬は、Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．，およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）  Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１２０】
別グループのシグナル伝達経路阻害薬は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害薬である。かかる阻害薬には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンス・オリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害薬が含まれる。かかる阻害薬は、野生型変種ｒａｓを含有する細胞におけるｒａｓ活性化を阻害することによって、抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）  ２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）  ９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）  １４２３（３）：１９−３０に記載されている。
【０１２１】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害薬として機能しうる。該グループのシグナル伝達経路阻害薬には、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６を参照のこと）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）  ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３を参照のこと）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）  ６０，５１１７−５１２４を参照のこと）。
【０１２２】
非受容体型キナーゼ血管形成阻害薬はまた、本発明において有用でありうる。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害薬は、シグナル伝達阻害薬に関して上記されている（両受容体は受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害薬は、血管形成、主に、ＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、通常の血管形成は、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関係している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられうる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する、抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するであろうインテグリン（αｖ  β３）の低分子阻害薬；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）はまた、開示の化合物と組み合わせて有用であることを立証しうる。（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ，およびＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；Ｙｅｎ  Ｌら．（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９を参照のこと）。
【０１２３】
免疫療法計画に用いられる薬剤はまた、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用でありうる。免疫反応を生じさせる多数の免疫学的ストラテジーが存在する。これらのストラテジーは、一般には、腫瘍ワクチン分野である。免疫学的アプローチの効果は、低分子阻害薬を用いてシグナル伝達経路の組み合わせ阻害を介して非常に促進されうる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの検討は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら．（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｈｕ  Ｄ，Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ，およびＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５−１９７１で見出される。
【０１２４】
アポトーシス促進計画に用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンス・オリゴヌクレオチド）はまた、本発明の組み合わせで用いられうる。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーはアポトーシスを阻害する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学耐性に関係している。上皮成長因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することを研究は示している。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように考案されたストラテジーは、臨床的有益性を立証しており、現在フェーズＩＩ／ＩＩＩ試験中であり、すなわち、ＧｅｎｔａのＧ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンス・オリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２のアンチセンス・オリゴヌクレオチドストラテジーを用いるかかるアポトーシス促進ストラテジーは、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら．（２０００），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓら．（１９９４），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９で検討されている。
【０１２５】
細胞周期シグナル伝達阻害薬は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。プロテインキナーゼのファミリーはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれ、サイクリン系と称されるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の同時の活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行を必要とする。複数の細胞周期シグナル伝達阻害薬は開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含む、サイクリン依存性キナーゼおよびその阻害薬の例は、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）  １０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０１２６】
１の実施態様において、本発明の癌の治療方法には、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグならびに少なくとも１種の抗癌剤、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼ、血管形成阻害薬、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害薬からなる群より選択される薬剤の共投与が含まれる。
【０１２７】
本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における前癌性症候群の治療における非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの使用に関する。
【０１２８】
本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療における非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの使用に関する。
【０１２９】
ＴＰＯは、巨核球、血小板および幹細胞に対する抗アポトーシス／生存効果、ならびに幹細胞および巨核球細胞に対する増殖促進効果を含む種々の効果を有することが知られている（Ｋｕｔｅｒ  Ｄ．Ｊ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０００，３７，４１−９）。これらのＴＰＯ活性は、ＴＰＯが分化を誘発する他のサイトカインと併せて用いられる場合に相乗効果が存在するように、幹細胞および前駆細胞の数を有効に増大させる。
【０１３０】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストはまた、生存および／または増殖するための細胞に作用することが知られている他の物質と併せて生存および／または増殖するための細胞に作用するのに有用である。かかる他の物質には、限定されるものではないが、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−β、ＩＬ−１１、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＬＩＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１、プロゲニポエチン（Ｐｒｏｇｅｎｉｐｏｉｅｔｉｎ）、ＮＥＳＰ、ＳＤ−０１、もしくはＩＬ−５または前記の物質のいずれかの生物学上活性な誘導体、ＫＴ６３５２（Ｓｈｉｏｔｓｕ  Ｙ．ら，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔ．１９９８，２６，１１９５−１２０１）、ウテロフェリン（Ｌａｕｒｅｎｚ  ＪＣ．ら．Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ＆  Ｐｈｙｓ．，Ｐａｒｔ  Ａ．  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．，１９９７，１１６，３６９−７７）、ＦＫ２３（Ｈａｓｅｇａｗａ  Ｔ．ら．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．，１９９６，１８  １０３−１１２）および幹細胞、前駆細胞、またはＴＰＯ受容体を発現する他の細胞の抗アポトーシス、生存または増殖特性を有すると同定された他の分子が含まれる。
【０１３１】
化合物が非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストである場合、本発明の範囲内に含まれるかどうかを当業者は既知の方法によって容易に決定しうる。例として、以下のアッセイが用いられうる：
【０１３２】
ルシフェラーゼアッセイ
化合物は、ＴＰＯ反応性ＢａＦ３細胞株（Ｖｉｇｏｎら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，８９，５６４０−５６４４）を本明細書中で用いられるＨｅｐＧ２細胞に置換することによって、例えば、Ｌａｍｂら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３：３２８３−３２８９（１９９５）およびＳｅｉｄｅｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ  ９２：３０４１−３０４５（１９９５）に記載されるように、ルシフェラーゼアッセイにおけるＴＰＯ受容体のアゴニストとしての有効性について試験される。マウスＢａＦ３細胞は、ＴＰＯ受容体を発現し、一次マウスおよびヒト骨髄細胞において観察されるＳＴＡＴ（シグナル伝達物質および転写活性化因子）活性化のパターンと密接に一致する。
【０１３３】
増殖アッセイ
化合物は、ヒトＵＴ７ＴＰＯ細胞株を用いてインビトロ増殖アッセイにおいて試験される。ＵＴ７ＴＰＯ細胞は、Ｔｐｏ−Ｒを発現するヒト巨核芽球細胞株であり、その生存および成長は、ＴＰＯの存在に依存する（Ｋｏｍａｔｓｕら．Ｂｌｏｏｄ  １９９６，８７，４５５２）。
【０１３４】
分化アッセイ
化合物は、ヒト骨髄細胞から巨核球の成熟の刺激能について試験される。該アッセイにおいて、精製されたヒトＣＤ３４＋前駆細胞を、１０日間試験化合物と液体培養物中で培養し、次いで、膜貫通糖タンパク質ＣＤ４１（ｇｐＩＩｂ）、巨核球マーカーを発現する細胞の数を、フローサイトメトリーによって測定する（Ｃｗｉｒｌａ，Ｓ．Ｅ．ら  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１６９６を参照のこと）。
【０１３５】
本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、それを必要とするヒトにおいて非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストとして有用である。
【０１３６】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの癌治療能は、以下のアッセイの活性によって決定される。
【０１３７】
癌増殖アッセイ
平底９６ウェルマイクロタイター組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）をアッセイに用いた。複製用４ウェルで培養を行った；各ウェルは１ｘ１０４細胞を含有していた。６つの濃度の化合物Ａ（４０μｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬの範囲）を、１０ｎｇ／ｍＬのＧ−ＣＳＦ、１００ｎｇ／ｍＬのＴＰＯまたは５Ｕ／ｍＬのＥＰＯの非存在下および存在下において試験した。１００％の対照値を定めるために、細胞はまた、培地単独、Ｇ−ＣＳＦ単独、ＴＰＯ単独、またはＥＰＯ単独で試験された。各ウェルの最終容量は２００μＬであった。プレートを、３７℃で３日間、加湿５％ＣＯ２インキュベーター中に静置した。培養の最後の１８時間ウェルを１μＣｉの３Ｈ−ＴｄＲでパルス標識し、Ｂｒａｎｄｅｌ  ９６ウェル細胞ハーベスター（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）上のプレートを取り出し、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンター（Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）で濾過マットの放射能を測定することによって、トリチウム化チミジン（３Ｈ−ＴｄＲ）の取り込み量によって増殖を測定した。化合物Ａの効果を、試験化合物で処置された細胞の結果を対照細胞（１００％の対照）と比較することによって決定した。
【表１】
0005511391.tif 000008
【０１３８】
図１〜５を参照のこと。
【０１３９】
ＴＰＯまたは化合物Ａで処理したヒト血小板におけるＡｋｔの活性化
健常人からの洗浄ヒト血小板を、ビヒクル（Ｖ）［０．３３％ＤＭＳＯ］、１００ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ［Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡから入手した組み換えヒトトロンボポエチン、またはＳＢ（ＳＢ＝ブロット１中化合物Ａ）（１０ｍＭ）で１５分間のみ、または１３分間のみ処理し、次いで、１ｍＭ  ＡＤＰ（＋ＡＤＰ）で２分間処理した。タンパク質抽出物は、Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）活性化について調べられた。結果は、３つの個々の実験の代表例である。
【０１４０】
化合物Ａを、ＴＰＯＲ［ＴＰＯ受容体］刺激を介して活性化されることが知られているシグナル伝達経路、特に、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路活性化の試験を介してヒト血小板におけるＴＰＯと比較した［Ｃｈｅｎ，Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ，８６，４０５４−４０６２（１９９５）；Ｋｏｊｉｍａ，Ｈ．ら，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ＆  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｓｉｓ，７４，１５４１−１５４５（１９９５）；Ｅｚｕｍｉ，Ｙ．ら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７４，４８−５２（１９９５）］。洗浄血小板調製物をＴＰＯで処理し（ブロット１）、Ａｋｔに対するリン酸化特異的抗体の使用によって立証されるように、有意なＡｋｔ活性化をもたらした。しかしながら、化合物Ａ（ブロット１においてＳＢと称される）を用いた場合には活性化は観察されなかった。加えて、ＴＰＯとの前培養は、ＴＰＯまたはＡＤＰ単独（活性化は観察されなかった）と比べて、ＡＤＰ（１μＭ）と組み合わせると、Ａｋｔの活性化の有意な増強をもたらした。さらに、血小板をＡＤＰの添加前に化合物Ａと培養した場合に、増強した活性化が観察された。
【０１４１】
ＴＰＯによる刺激がＡｋｔリン酸化を実際に引き起こす場合に、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト、化合物ＡによるＴＰＯＲ刺激が、Ａｋｔリン酸化を引き起こさなかったことをこれらの結果は示す。Ａｋｔ活性は特定の癌に関与するので、これらの結果は、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト、一般的かつ特異的化合物Ａの抗癌活性の１つの考えられる理由を提供する。
【化７】
0005511391.tif 000009
【０１４２】
肝臓癌アッセイ
ＨｅｐＧ２はヒト肝細胞癌細胞株である。１０％ＦＢＳを含有する培地中に９６ウェルプレートで２ｘ１０４細胞／ｍＬを播種し、３７℃５％ＣＯ２中で一晩培養することによって、ＨｅｐＧ２細胞で活性細胞測定を行った。次いで、０、０．１、０．４、１、４、１０、４０ｕｇ／ｍＬの化合物Ａで細胞を処理し、７２時間培養した。細胞増殖を、製造業者プロトコルにしたがって、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬を用いて測定した。データは、対照（０ｕｇ／ｍＬの化合物Ａ）の％として記録されたｎ＝４ウェルの平均値である。
【０１４３】
化合物Ａは、約６ｕｇ／ｍＬのＩＣ５０を有する生存細胞数の減少を誘発した。
【化８】
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【０１４４】
固形腫瘍細胞株増殖アッセイ
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ方法：
対数増殖期の細胞を、５０ｕＬ培地中に２５００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、３７℃５％ＣＯ２で一晩培養した。化合物Ａを培地で希釈し、０．１、０．４、１、４、１０および４０ｕｇ／ｍＬで加えた。３７℃５％ＣＯ２で７２時間培養した後、製造業者の説明書にしたがって、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存性アッセイ（ＰｒｏＭｅｇａ  Ｃｏｒｐ）を行った。つまり、室温で３０分培養した後、１００ｕＬのＣＥＬＬＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、２分間混合した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ発光カウンターを用いて室温で１０分間培養した後、発光を記録した。ＩＣ５０をＥＸＣｅｌ  Ｆｉｔ  ４．２．１により決定した。
【０１４５】
化合物Ａの効果を以下の表に示す。
【表２】
0005511391.tif 000011
【０１４６】
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ方法を記載する文献には、以下：Ｚｈｅｌｅｖら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４：５３：２６７−２７５；ＭｃＣａｂｅら  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６，８１０９−８１１５；およびＧａｕｄｕｃｈｏｎら  （２００５）  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１，２３４５−２３５４が含まれる。
【０１４７】
癌および前癌性症候群の多数の最新治療は、患者に対し毒性があり、および／または毒性作用から回復するおよび／または有害事象を軽減させるために患者が定期的に治療を中止するように要求する有害事象を引き起こすことが知られている。該回復期はまた、癌または前癌性症候群を再発する機会を提供する。本発明の化合物、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト、適当には、以下：
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；および
２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［２−オキソ−１−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン］−ヒドラジノ｝−ビフェニル−４−カルボン酸；
および／またはその医薬上許容される塩から選択される化合物の１の利点は、化合物が、標準抗癌療法より低毒性であると一般に考えられ、長期にわたって、適当には３ヵ月以上、適当には６ヵ月以上、適当には９ヵ月以上、適当には１年以上毎日投与されうることによって、癌または前癌性症候群の継続治療を提供することである。癌および前癌性症候群の治療における該利点は、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが単独で投与されているか否かまたは別の抗癌剤が共投与されているか否かを理解しうる。共投与された抗癌剤を定期的に中止する場合でさえ、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを、癌または前癌性症候群の継続治療を提供するために投与し続けることができる。
【０１４８】
したがって、本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療方法であって、該癌が、脳（グリオーマ）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、精巣癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞種、または甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性・大細胞型白血病、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、または赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞種、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、口腔癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）または精巣癌から選択され、治療を必要とするヒトを含む、哺乳動物に有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
したがって、本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における前癌性症候群の治療方法であって、該前癌性症候群が、頸部上皮内癌、原因不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、無形成性貧血、頸部病変、皮膚母斑（前メラノーマ）、前立腺上皮内（管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープまたは劇症肝炎もしくは肝硬変から選択され、治療を必要とするヒトを含む、哺乳動物に有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【０１５０】
薬剤は、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口を含む、いずれかの通常の投与経路によって治療を必要とする患者に投与されうる。
【０１５１】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、通常の剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、または注射製剤中に組み込まれる。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体には、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水塩、テラ・アルバ（terra alba）、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、セイライン、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスと一緒に、任意の持続放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含みうる。固体担体の量は、大きく異なるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇ／単位用量であろう。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、滅菌注射剤、例えば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態であろう。
【０１５２】
医薬品は、必要に応じて、錠剤形態の混合、造粒、および圧縮、または必要に応じて、成分の混合、充填および溶解に関する薬剤師の通常の方法にしたがって製造され、所望の経口または非経口生成物を得る。
【０１５３】
上記の医薬単位量における医薬上活性な化合物の用量は、好ましくは、活性化合物の０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００２−５０ｍｇ／ｋｇから選択される有効で、無毒な量であろう。非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日１−６回で経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態には、局所投与、直腸投与、経皮投与、注射および連続注入が含まれる。ヒト投与のための経口単位量は、適当には、活性化合物の０．０５〜３５００ｍｇ、適当には０．１〜３０００ｍｇ、適当には１０〜２００ｍｇを含有する。低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、患者に安全かつ便利な場合には、高用量の非経口投与も用いられうる。
【０１５４】
投与されるべき最適用量は当業者によって容易に決定されてもよく、使用中の特定の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト、製剤の強度、投与方法、および病状の進行によって異なるであろう。患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、治療を受ける特定の患者に依存するさらなる因子は、用量を調整する必要が生じる。
【０１５５】
本発明の、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療方法は、治療上有効な量の本発明の医薬上活性な化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１５６】
本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療における非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト化合物の使用に関する。
【０１５７】
本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における癌の治療における非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与に関する。
【０１５８】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１５９】
本発明はまた、療法に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１６０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む癌の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
【０１６１】
本発明はまた、癌の治療に用いるための医薬の製造における式（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。
【０１６２】
本発明はまた、療法に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１６３】
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物および医薬上許容される担体を含む癌の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
【０１６４】
本発明の、ヒトを含む、哺乳動物における前癌性症候群の治療方法は、治療上有効な量の本発明の医薬上活性な化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１６５】
本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における前癌性症候群の治療における非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト化合物の使用に関する。
【０１６６】
本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における前癌性症候群の治療における非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与に関する。
【０１６７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における前癌性症候群の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１６８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む前癌性症候群の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
【０１６９】
本発明はまた、前癌性症候群の治療に用いるための医薬の製造における式（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。
【０１７０】
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物および医薬上許容される担体を含む前癌性症候群の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
【０１７１】
さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌を治療することが知られている他の化合物と共投与されうる。
【０１７２】
さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、前癌性症候群を治療することが知られている他の化合物と共投与されうる。
【０１７３】
考えられる同等物−式ＩおよびＶＩの化合物はまた、互変異性型で存在してもよいことを当業者であれば分かるであろう。例えば、式Ｉにおいて、２個の窒素原子間に示される二重結合は、より下側の窒素原子とＡＲ置換基の間に存在する。式ＩおよびＶＩの化合物の互変異性型は、以下の式（Ｘ）：
【化９】
0005511391.tif 000012
［式中：「Ｒ」基は上記と同義である］
によって例示される。全てのかかる化合物は、本発明の範囲内に含まれ、本質的には、式ＩおよびＶＩの化合物の定義に含まれる。
【０１７４】
さらに詳細にすることなく、当業者が、前述の記載を用いて、最大限に本発明を利用しうると考えられている。したがって、以下の実施例は、単なる説明と解釈されるべきであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１７５】
実験の詳細
実施例１−カプセル組成物
本発明を投与するための経口剤形は、標準的ツーピース硬カプセルを以下の表Ｉに示される割合の成分で充填することによって製造される。
【表３】
0005511391.tif 000013
【０１７６】
実施例２−注射非経口組成物
本発明を投与するための注射剤は、１．５重量％の３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニルを水中１０容量％プロピレングリコールで攪拌することによって製造される。
【０１７７】
実施例３−錠剤組成物
以下の表ＩＩに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび非ペプチドＴＰＯアゴニストは、１０％ゼラチン溶液と示される割合で混合および造粒される。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥し、スターチ、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、スクリーンし、錠剤中に圧縮する。
【表４】
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【０１７８】
本発明の好ましい実施態様は上記されているが、本発明が本明細書に開示される正確な指示に制限されないことおよび添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる全ての修正についての権利が留保されることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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