(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５７】
0005406828.tif 000063
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｒｘで場合によって置換されたピリジルであり；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒｘは、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；またはテトラゾリルであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；−ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｃＲｄ；−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；または−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｉ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲｉ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−であり；
ここで、Ｒｉは−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；但し、Ｙが存在しない場合、単結合が式Ｉの２つのフェニル環の間に存在する］
の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が非置換２−ピリジルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯＮＨ２で置換された２−ピリジルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＲｇおよびＲｈが、いずれもメチルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＲｇおよびＲｈが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、またはＮ−メチルピペラジンを形成する、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、−ＣＨ２−または−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、もしくは−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ビフェニル）プロパン；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチンアミド；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチルフェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；および
その薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を治療する薬学的組成物であって、
（ａ）有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化５８】
0005406828.tif 000064
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｒｘで場合によって置換されたピリジルであり；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒｘは、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；またはテトラゾリルであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；−ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｃＲｄ；−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；または−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｉ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲｉ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−であり；
ここで、Ｒｉは−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；但し、Ｙが存在しない場合、単結合が式Ｉの２つのフェニル環の間に存在する］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；
および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ビフェニル）プロパン；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチンアミド；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチルフェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩、あるいはその任意の組合せである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
オピオイドおよび非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される鎮痛薬をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
アスピリン、アセトアミノフェン、オピオイド、イブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−２阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン、およびトラマドールからなる群から選択される活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を患っているまたはそれらと診断される対象を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む組成物
【化５９】
0005406828.tif 000065
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｒｘで場合によって置換されたピリジルであり；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒｘは、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；またはテトラゾリルであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；−ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｃＲｄ；−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；または−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｉ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲｉ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−であり；
ここで、Ｒｉは−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；但し、Ｙが存在しない場合、単結合が式Ｉの２つのフェニル環の間に存在する］。
【請求項１８】
前記化合物が、
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ビフェニル）プロパン；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチンアミド；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチルフェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
その薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記疾患、障害、または医学的状態が、不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、運動障害、てんかん、悪心、嘔吐、および免疫抑制からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疾患、障害、または医学的状態が、不安、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害、および運動障害からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ある種の四環式化合物、それらを含む薬学的組成物、ならびに脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）活性によって媒介される疾患状態、障害、および状態の治療のためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
薬効は、何世紀にもわたって大麻植物に起因すると考えられてきた。大麻の主要な生物学的活性成分は、Δ９−テトラヒドロ−カンナビノール（ＴＨＣ）である。ＴＨＣの発見は、その薬理作用に関与する２つの内在性カンナビノイド受容体、すなわち、ＣＢ１およびＣＢ２の同定を最終的にもたらした（Ｇｏｙａ、Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ、２０００年、１０巻、１５２９頁）。これらの発見は、ＴＨＣの作用部位を立証しただけでなく、これらの受容体の内在性アゴニスト、すなわち「内在性カンナビノイド」への探求も呼び起こした。同定された最初の内在性カンナビノイドは、脂肪酸アミドアナンダミド（ＡＥＡ）であった。ＡＥＡ自体は、内在性カンナビノイドの薬理効果の多くを引き出す（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３年、４巻１１号、８７３頁）。
【０００３】
ＡＥＡの異化作用は、ＡＥＡをアラキドン酸に加水分解する内在性膜結合タンパク質脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に主に起因する。ＦＡＡＨは、Ｃｒａｖａｔｔと共同研究者により１９９６年に特性決定された（Ｃｒａｖａｔｔ、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８４巻、８３頁）。その後、ＦＡＡＨは、別の主要な内在性カンナビノイド、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、２５８巻、１９４６〜１９４９頁）；睡眠誘導物質、オレアミド（ＯＥＡ）（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６頁）；食欲抑制薬、Ｎ−オレオイルエタノールアミン（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｄｅ  Ｆｏｎｅｓｃａ、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４１４巻、２０９頁）；および抗炎症薬、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）（Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００２年、９巻６号、６６３頁）を含む多数の重要な脂質シグナル伝達脂肪酸アミドの異化作用にさらに関与することが決定された。
【０００４】
ＦＡＡＨの小分子阻害剤は、これらの内在性シグナル伝達脂質の濃度を高め、それによりそれらの関連した有益な薬理効果を生じるはずである。前臨床モデルにおける様々なＦＡＡＨ阻害剤の効果についていくつかの報告がある。
【０００５】
特に、ＦＡＡＨの２つのカルバメート系阻害剤は、動物モデルにおいて鎮痛性を有することが報告された。ラットにおいて、以下に示される構造を有するＢＭＳ−１（特許文献１を参照）は、神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇ脊髄神経結紮モデルおよび急性温熱性侵害受容のＨａｒｇｒａｖｅ試験において、鎮痛効果を有することが報告された。ＵＲＢ−５９７は、ラットにおける不安のゼロプラス迷路モデルにおいて効能、ならびにラットホットプレートおよびホルマリン試験で鎮痛効能を有することが報告された（Ｋａｔｈｕｒｉａ、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、２００３年、９巻１号、７６頁）。スルホニルフルオリドＡＭ３７４も、多発性硬化症の動物モデルである、慢性再発性実験的自己免疫脳脊髄炎（ＣＲＥＡＥ）マウスにおいて痙縮を有意に減少させることが示された（Ｂａｋｅｒ、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００１年、１５巻２号、３００頁）。
【０００６】
【化１】
0005406828.tif 000002
さらに、オキサゾロピリジンケトンＯＬ−１３５は、ＦＡＡＨの強力な阻害剤であることが報告されており、ラットにおける温熱性侵害受容のホットプレートおよび尾部浸漬試験の両方で鎮痛活性を有することが報告されている（特許文献２）。
【０００７】
【化２】
0005406828.tif 000003
ある種の外因性カンナビノイドの効果についての研究の結果は、ＦＡＡＨ阻害剤が、様々な状態、疾患、障害、または症状を治療するために有用であり得ることを明らかにした。これらは、疼痛、悪心／嘔吐、拒食症、痙縮、運動障害、てんかんおよび緑内障を含む。今日まで、カンナビノイドの承認された治療用途は、癌にかかっている患者の間の化学療法誘発悪心および嘔吐の軽減および消耗性症候群の結果として拒食症を経験するＨＩＶ／ＡＩＤＳにかかっている患者の食欲増進を含む。これらの適応症のために２つの製品が一部の国で市販されており、すなわち、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））およびナビロンである。
【０００８】
承認された適応症は別として、カンナビノイド使用に対して多くの注目を集めている治療分野は、鎮痛、すなわち、疼痛の治療である。５つの少数の無作為化対照試験は、ＴＨＣがプラセボより優れており、用量関連の鎮痛をもたらすことを示した（Ｒｏｂｓｏｎ、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００１年、１７８巻、１０７〜１１５頁）。Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、経口で活性な鎮痛薬および抗炎症薬として、合成カンナビノイド、ＣＴ−３、テトラヒドロカンナビノールのカルボン酸代謝産物の１，１−ジメチルヘプチル誘導体を開発していることが報告されている。ＣＴ−３による慢性神経障害性疼痛のパイロット第ＩＩ相試験が、２００２年５月にドイツで開始されたと報告された。
【０００９】
多発性硬化症にかかっている多くの患者が、小規模の対照試験からの支持とともに、疾患関連疼痛および痙縮の両方に対して大麻からの利益を主張している（Ｓｖｅｎｄｓｅｎ、Ｂｒ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．、２００４年、３２９巻、２５３頁）。同様に、対麻痺などの脊髄損傷の様々な犠牲者は、マリファナを吸った後にそれらの疼痛性攣縮が緩和されることを報告している。カンナビノイドが多発性硬化症のＣＲＥＡＥモデルにおける痙縮および振戦を制御するようにみえることを示す報告は、これらの効果がＣＢ１およびＣＢ２受容体によって媒介されることを実証した（Ｂａｋｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、４０４巻、８４〜８７頁）。第３相臨床試験が、テトラヒドロカンナビノール／カンナビジオール（ＴＨＣ／ＣＢＤ）の狭い比率混合物によって多発性硬化症および脊髄損傷の患者で行われている。
【００１０】
カンナビノイドの他の潜在的商業用途を調査するために行った小規模対照試験の報告がなされている。ボランティアにおける試験は、経口の、注射の、および吸われたカンナビノイドは、眼圧（ＩＯＰ）の用量関連の減少をもたらし、したがって、緑内障症状を軽減し得ること確認したと報告されている。眼科医は、他の薬剤が眼圧を適切に制御できなかった緑内障患者に対して大麻を処方してきた（Ｒｏｂｓｏｎ、２００１年）。
【００１１】
小分子阻害剤を用いるＦＡＡＨの阻害は、直接作用するＣＢ１アゴニストによる治療と比較して有利であり得る。外因性ＣＢ１アゴニストの投与は、減少した侵害受容、カタレプシー、低温症、および増加した食行動を含む、一連の反応をもたらし得る。特に、これらの４つは、「カンナビノイドの四つ組」と呼ばれている。ＦＡＡＨ−／−マウスによる実験は、侵害受容の試験における反応減少を示すが、カタレプシー、低温症、または増加した食行動は示さなかった（Ｃｒａｖａｔｔ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、２００１年、９８巻１６号、９３７１頁）。断食は、他の脳の部位ではなく、ラット辺縁前脳においてＡＥＡのレベルを増加させたが、ＡＥＡ生合成の刺激は標的ＣＮＳ経路に解剖学的に領域化され得る証拠を与えた（Ｋｉｒｋｈａｍ、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、１３６巻、５５０頁）。ＡＥＡ増加は全身よりむしろ脳内に局在しているという所見は、小分子によるＦＡＡＨ阻害が、これらのシグナル伝達分子の合成および放出が所与の病態生理的条件で起きている組織領域のＡＥＡおよび他の脂肪酸アミドの作用を増強させ得ることを示唆する（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ、２００３年）。
【００１２】
ＡＥＡおよび他の内在性カンナビノイドに対するＦＡＡＨ阻害剤の効果に加えて、他の脂質メディエータのＦＡＡＨの異化作用の阻害は、他の治療適応症を治療することにおいて使用され得る。例えば、ＰＥＡは、炎症（Ｈｏｌｔら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５年、１４６巻、４６７〜４７６頁）、免疫抑制、鎮痛、および神経保護（Ｕｅｄａ、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２００１年、２７６巻３８号、３５５５２頁）の動物モデルにおける生物学的効果を実証している。ＦＡＡＨの別の基質であるオレアミドは、睡眠を誘導する（Ｂｏｇｅｒ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、２０００年、９７巻１０号、５０４４頁；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、２５巻、Ｓ３６頁）。ＦＡＡＨの阻害はまた、認知（Ｖａｒｖｅｌら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、２００６年、３１７巻１号、２５１〜２５７頁）およびうつ病（Ｇｏｂｂｉら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、２００５年、１０２巻５１号、１８６２０〜１８６２５頁）に関与している。
【００１３】
したがって、小分子ＦＡＡＨ阻害剤は、様々な病因の疼痛、不安、多発性硬化症および他の運動障害、悪心／嘔吐、摂食障害、てんかん、緑内障、炎症、免疫抑制、神経保護、うつ病、認識強化、ならびに睡眠障害を治療することにおいて有用であり得、外因性カンナビノイドによる治療より潜在的に副作用が少ない。
【００１４】
様々な小分子ＦＡＡＨ調節因子が、特許文献３、米国特許出願第１１／７０８，７８８号（２００７年２月２０日出願）、および米国仮特許出願第６０／８４３，２７７号（２００６年９月８日出願）に記載されている。しかし、適切な薬学的特性を有する強力なＦＡＡＨ調節因子に対する要望が依然としてある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第０２／０８７５６９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０３３６５２号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０１００２１２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化５７】
0005406828.tif 000004
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｒｘで場合によって置換されたピリジルであり；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒｘは、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；またはテトラゾリルであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；−ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｃＲｄ；−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；または−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｉ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲｉ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−であり；
ここで、Ｒｉは−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；但し、Ｙが存在しない場合、単結合が式Ｉの２つのフェニル環の間に存在する］
の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物。
（項目２）
Ｒ２が非置換２−ピリジルである、項目１に記載の物質の組成物。
（項目３）
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯＮＨ２で置換された２−ピリジルである、項目１に記載の物質の組成物。
（項目４）
Ｒ３が−Ｈである、式（Ｉ）の化合物からなる群から選択される、項目１に記載の物質の組成物。
（項目５）
Ｒ３が−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈである、項目１に記載の物質の組成物。
（項目６）
ＲｇおよびＲｈが、いずれもメチルである、項目５に記載の物質の組成物。
（項目７）
ＲｇおよびＲｈが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、またはＮ−メチルピペラジンを形成する、項目５に記載の物質の組成物。
（項目８）
Ｘが、−ＣＨ２−または−Ｏ−である、項目１に記載の物質の組成物。
（項目９）
Ｘが−Ｏ−である、項目１に記載の物質の組成物。
（項目１０）
Ｘが−ＣＨ２−である、項目８に記載の物質の組成物。
（項目１１）
Ｙが存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、もしくは−ＣＨ２Ｏ−である、項目１に記載の物質の組成物。
（項目１２）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ビフェニル）プロパン；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチンアミド；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチルフェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
からなる群から選択される化合物；その薬学的に許容される塩；およびそれらの任意の組合せ。
（項目１３）
ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を治療する薬学的組成物であって、
（ａ）有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化５８】
0005406828.tif 000005
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｒｘで場合によって置換されたピリジルであり；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒｘは、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；またはテトラゾリルであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；−ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｃＲｄ；−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；または−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｉ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲｉ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−であり；
ここで、Ｒｉは−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；但し、Ｙが存在しない場合、単結合が式Ｉの２つのフェニル環の間に存在する］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくはその薬学的に活性な代謝産物、あるいはその任意の組合せ；
および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
上記化合物が、
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ビフェニル）プロパン；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチンアミド；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチルフェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩、あるいはその任意の組合せである、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
オピオイドおよび非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される鎮痛薬をさらに含む、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
アスピリン、アセトアミノフェン、オピオイド、イブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−２阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン、およびトラマドールからなる群から選択される活性成分をさらに含む、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を患っているまたはそれらと診断される対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む方法
【化５９】
0005406828.tif 000006
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｒｘで場合によって置換されたピリジルであり；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒｘは、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；またはテトラゾリルであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；−ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｃＲｄ；−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；または−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｉ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲｉ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−であり；
ここで、Ｒｉは−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；但し、Ｙが存在しない場合、単結合が式Ｉの２つのフェニル環の間に存在する］。
（項目１８）
上記化合物が、
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン；
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン；
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ビフェニル）プロパン；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチンアミド；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチルフェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
その薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
上記疾患、障害、または医学的状態が、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、卒中、学習および記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥーレット症候群、ニーマン−ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ぶどう膜炎、薬の離脱症状、悪心、嘔吐、性機能不全、心的外傷後ストレス障害、脳血管痙攣、緑内障、過敏性腸管症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性イレウス、分泌性下痢、胃潰瘍、関節リウマチ、意に反した妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒、および神経炎症からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
上記疾患、障害、または医学的状態が、不安、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害、および運動障害からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
発明の要旨
ある種の四環式ケトン化合物が今や、ＦＡＡＨ−調節活性を有することが見いだされた。したがって、本発明は、本明細書に参照により組み込まれる、本明細書に添付された独立および従属の特許請求の範囲によって、それぞれ定義される一般的および好ましい実施形態に関する。
【００１７】
１つの一般的な態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化３】
0005406828.tif 000007
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｒｘで場合によって置換されたピリジルであり；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているオキサゾールと一緒になって、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒｘは、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；またはテトラゾリルであり；ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＦ３；−ＣＮ；１個、２個、もしくは３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−ＯＨ；−ＯＣ１〜６アルキル；−ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲｃＲｄ；−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ；−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｆ；または−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈであり；
ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、１個、２個、または３個のフルオロ置換基で場合によって置換された−Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｉ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｙは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲｉ−、−ＣＨ２Ｏ−、もしくは−ＯＣＨ２−であり；
ここで、Ｒｉは−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである］
の化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは式（Ｉ）の薬学的に活性な代謝産物またはそれらの任意の組合せを含む。Ｙが存在しない場合、式Ｉの２つのフェニル環の間に、それらがオルト、メタまたはパラビフェニル基を形成するように単結合が存在する。Ｙの非存在は、Ｒ３置換基を有するフェニル環も存在しないことを意味しない。
【００１９】
ある種の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下に詳細な説明で記載または例証される化合物である。
【００２０】
さらなる一般的な態様において、本発明は、（ａ）有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは式（Ｉ）の薬学的に活性な代謝産物、またはそれらの任意の組合せ；および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００２１】
別の一般的な態様において、本発明は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を患っているまたはそれらと診断される対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物、またはそれらの任意の組合せを投与する工程を含む方法に関する。
【００２２】
本発明方法のある種の好ましい実施形態において、疾患、障害、または医学的状態は、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症および他の運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、卒中、学習および記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥーレット症候群、ニーマン−ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ぶどう膜炎、薬の離脱症状、悪心、嘔吐、性機能不全、心的外傷後ストレス障害、脳血管痙攣、緑内障、過敏性腸管症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性イレウス、分泌性下痢、胃潰瘍、関節リウマチ、意に反した妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒、および神経炎症から選択される。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明からおよび本発明の実施によって明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明およびその実施形態の詳細な説明
本発明は、以下の用語の用語解説および終末の実施例を含めて、以下の説明を参照することによってより十分に理解され得る。簡略のために、本明細書で引用された、特許を含む刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。参照は、ある種の特許請求の範囲によって説明された主題に対して本明細書においてなされ、その実施例は添付の構造および式で示される。代表的な主題が記載される一方、代表的な説明は、その特許請求の範囲を限定することが意図されないことが理解される。対照的に、本発明の主題は、特許請求の範囲によって定義されるとおりのここで開示される主題の範囲内に含まれ得る、変更、修正、および同等物のすべてに及ぶことが意図される。
【００２５】
「１つの実施形態」への本明細書における言及は、記載される実施形態が特定の特徴、構造、または特性を含み得るが、すべての実施形態が必ずしもその特定の特徴、構造、または特性を含まなくてもよい。さらに、このような表現は、同じ実施形態に必ずしも言及していない。さらに、特定の特徴、構造、または特性がある実施形態と関連して記載される場合、明示的に記載されるかどうかにかかわらず、他の実施形態に関連してこのような特徴、構造、または特性に影響を与えることは当業者の知識の範囲内である。
【００２６】
特に断らない限り、本文書で提示される用語および表現は、当業者に対するそれらの通常の意味を有する。このような通常の意味は、当技術分野におけるそれらの使用を参照しておよび一般的および科学的な辞書、例えば、Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、Ｓｉｍｏｎ  ＆  Ｓｃｈｕｓｔｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９５年、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅｒｉｔａｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ｌａｎｇｕａｇｅ、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  Ｍｉｆｆｌｉｎ、Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ、１９８１年、およびＨａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第１４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｅｕｒｏｐｅ、２００２年を参照して得ることができる。
【００２７】
ある種の用語の以下の説明は、排他的というよりむしろ説明的であることが意味される。これらの用語は、当技術分野において慣例で与えられるそれらの通常の意味を有するとともに、さらに以下の説明を含む。
【００２８】
本明細書で用いられるように、「約」という用語は、特定された値の１０パーセントの変動を指し、例えば、約５０パーセントは、４５〜５５パーセントの変化を伴う。
【００２９】
本明細書で用いられるように、「および／または」という用語は、この用語が関連している事項のいずれか１つ、事項の組合せ、または事項のすべてを指す。
【００３０】
本明細書で用いられるように、単数冠詞の言語形態「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別に明らかに指示しない限り、その冠詞の言語が言及する、限定されないが、複数の要素、用語、特徴、化合物、組成物、方法などの複数の言及を含む。
【００３１】
１個または複数の置換基を含む、本明細書で記載される任意の基に関して、このような基が、立体的に実施不可能および／または合成的に不可能であるいずれの置換または置換パターンも含まないことが当然理解される。
【００３２】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」は、本明細書で用いられるように非限定的な用語である。
【００３３】
「アルキル」という用語は、その鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、これはまた／記号で構造的に示され得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ならびに、当技術分野で通常の技術および本明細書において与えられる教示に照らして前述の例のいずれか１つに等しいと考えられる基を含む。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、その鎖中に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。（アルケニル基の二重結合は、２個のｓｐ２混成炭素原子で形成される）。具体的なアルケニル基は、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキシ−２−エニル、ならびに、当技術分野で通常の技術および本明細書において与えられる教示に照らして前述の例のいずれか１つに等しいと考えられる基を含む。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３〜１２個の環原子を有する飽和もしくは部分的飽和の、単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体的な例は、適当に結合した部分の形態で、以下の実体：
【００３６】
【化４】
0005406828.tif 000008
を含む。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分的飽和であり、かつ、炭素原子ならびに、窒素、酸素、および硫黄から選択される最大３個のヘテロ原子から選択される、環構造当たり３〜１２個の環原子を有する、単環式、または縮合、架橋、もしくはスピロ多環式環構造を指す。この環構造は、炭素または硫黄環メンバー上に最大２個のオキソ基を場合によって含み得る。ヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、適当に結合した部分の形態で、以下の実体：
【００３８】
【化５】
0005406828.tif 000009
を含む。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ環当たり３〜１２個の環原子を有する、単環式、縮合二環式、または縮合多環式芳香族ヘテロ環（炭素原子ならびに、窒素、酸素、および硫黄から選択される最大４個のヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体的な例は、適当に結合した部分の形態で、以下の実体：
【００４０】
【化６】
0005406828.tif 000010
を含む。
【００４１】
当業者は、上に記載または示されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基の種が、排他的でないこと、およびこれらの定義された用語の範囲内のさらなる種も選択され得ることを理解する。
【００４２】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００４３】
「置換された」という用語は、特定の基または部分が１個または複数の置換基を担うことを意味する。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を全く担わないことを意味する。「場合によって置換された」という用語は、特定の基が非置換であるかまたは１個もしくは複数の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を記載するために用いられる場合、その置換はその系上の任意の原子価許容位置で起こることが意味される。特定の部分または基が任意の特定の置換基で場合によって置換されているかまたは置換されていると明示的に記載されない場合、このような部分または基は非置換であることが意図されると理解される。
【００４４】
本明細書で与えられるいずれの式も、その構造式で示される構造ならびにある種の変形または形態を有する化合物を表すことが意図される。特に、本明細書で与えられるいずれの式の化合物も不斉中心を有し、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の光学異性体および立体異性体のすべて、ならびにそれらの混合物は、その式の範囲内にあると考えられる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、ラセミ化合物、１つまたは複数のエナンチオマー形態、１つまたは複数のジアステレオマー形態、１つまたは複数のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を包含することが意図される。さらに、ある種の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書で与えられるいずれもの式も、このような化合物の水和物、溶媒和物、および多形、ならびにそれらの混合物を表すことが意図される。
【００４５】
本明細書で与えられるいずれの式も、本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられる式で示される構造を有する。本発明の化合物に取り入れられ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの同位体を含む。このような同位体標識化合物は、代謝試験（好ましくは１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、薬剤または基質組織分布アッセイを含む検出またはイメージング技術［例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など］、あるいは患者の放射線治療で有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に好ましくあり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期増加または投与所要量減少を与え得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を、容易に利用できる同位体標識試薬に置換することによる、以下に記載されるスキームまたは実施例および製剤において開示される手順を実施することによって調製され得る。
【００４６】
本明細書で与えられるいずれの式に言及する場合も、特定の可変要素に対する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他に現れるその可変要素に対する部分を定義することが意図されない。言い換えれば、可変要素が２回以上現れる場合、特定のリストからのその種の選択は、その式の他の所での同じ可変要素に対するその種の選択と無関係である。
【００４７】
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ２は非置換の２−ピリジルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯＮＨ２で置換された２−ピリジルである。
【００４８】
好ましい実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。他の好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈである。
【００４９】
好ましい実施形態において、ＲｇおよびＲｈは、いずれもメチルである。他の好ましい実施形態において、ＲｇおよびＲｈはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、またはＮ−メチルピペラジンを形成する。
【００５０】
好ましい実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−である。他の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。他の好ましい実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００５１】
好ましい実施形態において、Ｙは存在せず（ビフェニル環を与えるために）、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、もしくは−ＣＨ２Ｏ−である。
【００５２】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物（好ましくは、上記された化合物、および本明細書中で例示される特定の化合物）の薬学的に許容される塩、ならびにそのような塩を用いる治療方法も含む。
【００５３】
「薬学的に許容される塩」は、毒性でない、生物学的に容認できる、またはそうでなければ対象への投与のために生物学的に適切な式（Ｉ）で表される化合物の遊離の酸または塩基の塩を意味することが意図される。一般的には、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ；ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ；Ｚｕｒｉｃｈ、２００２年を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応なしに患者の組織との接触に対して薬学的に有効および好適であるものである。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の種類の官能基を有し得、したがって、多くの無機または有機塩基、および無機または有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成し得る。代表的な薬学的に許容される塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含む場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）での、または有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、または酒石酸など）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、または桂皮酸など）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはエタンスルホン酸）など）、本明細書の実施例で挙げられる酸の任意の適合する混合物、ならびに当業者が等価であるか、または受容可能な代替物であると認識する任意の他の酸および混合物での遊離の塩基の処理によって調製され得る。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えば、カルボン酸またはスルホン酸などである場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、無機または有機の塩基、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物など）、本明細書の実施例で挙げられる塩基の任意の適合する混合物、ならびに当業者が等価であるか、または受容可能な代替物であると認識する任意の他の塩基および混合物での遊離の酸の処理によって調製され得る。好適な塩の具体的な例は、アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、および第三級アミン、および環状アミン（例えば、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジン）由来の有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩を含む。
【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象への投与後に、加溶媒分解もしくは酵素切断などの化学的もしくは生理学的処理を介してまたは生理学的条件下にｉｎ  ｖｉｖｏで本化合物を生じる指定化合物の前駆体（例えば、生理学的ｐＨになるとプロドラッグは式（Ｉ）の化合物に変換される）を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、毒性でなく、生物学的に容認でき、またはそうでなければ対象への投与に生物学的に適切であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【００５７】
例示的なプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合した、アミノ酸残基または２個以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物を含む。アミノ酸残基の例は、通常３つの文字記号で表記される２０個の天然アミノ酸、ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含む。
【００５８】
さらなる種類のプロドラッグは、例えば、アミドまたはアルキルエステルとして式（Ｉ）の構造の遊離のカルボキシル基を誘導体化することによって生成され得る。代表的なアミドは、アンモニア、第一級Ｃ１〜６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミン由来のものを含む。第二級アミンは、５員または６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの環部分を含む。例示的なアミドは、アンモニア、Ｃ１〜３アルキル第一級アミン、およびジ（Ｃ１〜２アルキル）アミン由来であるものを含む。本発明の代表的なエステルは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル、およびフェニル（Ｃ１〜６アルキル）エステルを含む。好ましいエステルは、メチルエステルを含む。プロドラッグはまた、例えば、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．、１９９６年、１９巻、１１５頁に概説されたものなどの手順に従って、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離のヒドロキシ基を誘導体化することによって調製され得る。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを得ることができる。ヒドロキシ基の炭酸エステル誘導体、スルホン酸エステル、および硫酸エステルもプロドラッグを与え得る。（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、１つもしくは複数のエーテル、アミン、もしくはカルボン酸の官能性で場合によって置換されたアルキルエステルであってもよく、またはアシル基は、上記のとおりのアミノ酸エステルである）も、プロドラッグを得るために有用である。この種のプロドラッグは、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、１０頁に記載されたように調製され得る。遊離アミンも、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミン、およびカルボン酸の官能性を含む基を取り入れることができる。
【００５９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物、ならびに本発明の方法におけるそのようなは代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の身体における代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。プロドラッグまたは化合物の活性代謝産物は、当技術分野で知られているまたは利用できる慣用的技術を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０巻、２０１１〜２０１６頁；Ｓｈａｎら  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．１９９７年、８６巻７号、７６５〜７６７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｒｅｓ．１９９５年、３４巻、２２０〜２３０頁；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９８４年、１３巻、２２４〜３３１頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）を参照されたい。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、および薬学的に活性な代謝産物（集合的に、「活性薬剤」）は、本発明の方法においてＦＡＡＨ阻害剤として有用である。活性薬剤は、例えば、本明細書で記載されるものなどの、ＦＡＡＨの阻害または調節によって媒介される医学的状態、疾患または障害の治療または予防のための本発明方法で使用され得る。したがって、本発明による薬剤は、鎮痛薬、抗うつ薬、認知増強剤、神経防護薬、鎮静薬、食欲刺激薬、または避妊薬として使用され得る。
【００６１】
本明細書で用いられるように、「治療有効量」という用語および「有効量」という用語は、例えば、宿主における、疾患もしくは障害を治療もしくは予防するためのまたは疾患もしくは障害の症状を治療するための、本明細書で記載される化合物の量、または本明細書で記載される化合物の組合せの量を含むことが意図される。
【００６２】
本明細書で用いられるように、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ｉ）疾患、病的もしく医学的状態が起こることを予防すること（例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ））；（ｉｉ）疾患、病的もしくは医学的状態を抑制するまたはその発症を停止させること；（ｉｉｉ）疾患、病的もしくは医学的状態を軽減すること；および／または（ｉｖ）疾患、病的または医学的状態に関連した症状を減少させることを含む。
【００６３】
代表的な医学的状態、疾患、および障害は、例えば、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症および他の運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、卒中、学習および記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥーレット症候群、てんかん、ニーマン−ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ぶどう膜炎、薬の離脱症状、悪心、嘔吐、性機能不全、心的外傷後ストレス障害、または脳血管痙攣を含む。
【００６４】
したがって、この活性薬剤は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または状態と診断された、またはそれらを患っている対象（患者）を治療するために使用され得る。本明細書で用いられるような「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｅａｔｉｎｇ）」は、ＦＡＡＨ活性の調節によって治療的または予防的利益をもたらすために対象への本発明の薬剤または組成物の投与を指すことを意図する。治療することは、ＦＡＡＨ活性の調節によって媒介される疾患、障害、もしくは状態、またはこのような疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を反転させる、改善させる、軽減させる、それらの進行を抑制する、それらの重症度を低減させる、またはそれらを予防することを含む。「対象」という用語は、このような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば、ヒトなどを指す。「調節因子」は、阻害剤および活性剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」はＦＡＡＨ発現または活性を低下、防止、不活性化、脱感作または下方制御する化合物を指し、および「活性剤」はＦＡＡＨ発現または活性を増加、活性化、容易化、感作、または上方制御する化合物である。
【００６５】
したがって、本発明は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される疾患、障害、または状態、例えば、不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、または運動障害（例えば、多発性硬化症）などと診断されるまたはそれらを患っている対象を治療するために本明細書で記載される活性薬剤を使用する方法に関する。
【００６６】
症状または疾患状態は、「医学的状態、障害、または疾患」の範囲内に含まれることが意図される。例えば、疼痛は、様々な疾患、障害、または状態と関連し得、様々な病因を含み得る。本発明によるＦＡＡＨ−調節剤で治療可能な疼痛の具体的な種類は、癌性疼痛、術後痛、ＧＩ管痛、脊髄損傷痛、内臓痛覚過敏、視床痛、頭痛（ストレス頭痛および片頭痛を含む）、腰痛、頚痛、筋骨格痛、末梢神経障害痛、中枢神経因性疼痛、神経変性障害関連疼痛、および生理痛を含む。ＨＩＶ消耗性症候群は、例えば、食欲喪失および悪心などの関連症状を含む。パーキンソン病は、例えば、レボドパ誘導ジスキネジアを含む。多発性硬化症の治療は、例えば、痙縮、神経原性疼痛、中枢痛、または膀胱機能不全などの症状の治療を含み得る。薬の離脱症状は、例えば、アヘン剤またはニコチンに対する中毒によって引き起こされ得る。悪心または嘔吐は、化学療法、術後、またはオピオイド関連原因のためであり得る。性機能不全の治療は、性欲または射精遅延を改善することを含み得る。癌の治療は、神経膠腫の治療を含み得る。睡眠障害は、例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、および、鎮静または麻酔型効果を有する薬剤での治療を必要とする障害を含む。摂食障害は、例えば、癌またはＨＩＶ感染／ＡＩＤＳなどの疾患関連の食欲不振または食欲喪失を含む。
【００６７】
本発明による治療方法において、有効量の本発明に記載の少なくとも一つの活性薬剤が、このような疾患、障害、または状態などを患っているまたはそれらと診断された対象に投与される。「有効量」は、示された疾患、障害または状態に対して、このような治療を必要としている患者における所望の治療または予防利益を一般的にもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の活性薬剤の有効量または用量は、例えば、モデル化、用量増大試験または臨床試験などの慣用的方法によって、および、慣用的因子、例えば、投与または薬剤送達の様式または経路、薬剤の薬物動態学、疾患、障害、または状態の重症度および経過、対象の前または進行中の治療、対象の健康状態および薬剤への反応、ならびに治療医師の判断を考慮に入れることによって確定され得る。代表的な用量は、単回または分割投与量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日当たり対象の体重の１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇの活性薬剤、好ましくは、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに対して、好適な投与量の具体的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約２．５ｇ／日である。患者の疾患、障害、または状態の改善が起きるとすぐに、その用量は予防または維持治療のために調整され得る。例えば、投与の投与量もしくは頻度、またはその両方は、所望の治療または予防効果が維持されるレベルに、症状に応じて減少され得る。当然、症状が適当なレベルに軽減された場合、治療は中止させてもよい。しかし、患者は、症状の任意の再発後に長期ベースで断続的な治療を必要とし得る。
【００６８】
さらに、本発明の活性薬剤は、上記状態の治療においてさらなる活性成分と組み合わせて使用され得る。さらなる活性成分は、式（Ｉ）の活性薬剤と別個に共投与され得るか、本発明による薬学的組成物中でそのような薬剤などと一緒に含まれ得る。代表的な実施形態において、さらなる活性成分は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される状態、障害、または疾患の治療に有効であることが知られているまたは見いだされているもの、例えば、別のＦＡＡＨ調節因子または特定の状態、障害、もしくは疾患に関連した別の標的に対して活性な化合物などである。この組合せは、効能を増加させる（例えば、本発明による活性薬剤の効力または有効性を増強させる化合物をこの組合せ中に含めることによって）、１種もしくは複数の副作用を減少させる、または本発明による活性薬剤の所要用量を減少させるために機能を果し得る。１つの具体的な実施形態において、本発明による組成物は、オピオイド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、およびナプロキセン）、ガバペンチン、プレガバリン、トラマドール、アセトアミノフェン、およびアスピリンから選択される１種または複数のさらなる活性成分を含み得る。
【００６９】
本発明の活性薬剤は、本発明の薬学的組成物を配合するために、単独でまたは１種もしくは複数のさらなる活性成分と組み合わせて使用される。本発明の薬学的組成物は、（ａ）有効量の本発明による少なくとも一つの活性薬剤、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００７０】
「薬学的に許容される賦形剤」は、対象への投与に対して毒性でない、生物学的に容認される、またはそうでなければ生物学的に適切である物質、例えば、薬理学的組成物に添加されるまたは別に、薬剤の投与を容易化するためにビヒクル、担体、もしくは希釈剤として使用される不活性物質などであり、かつその薬剤と適合する物質を指す。賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および品種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールを含む。
【００７１】
上記活性薬剤の１つまたは複数の投与量単位を含む薬学的組成物の送達形態は、適切な薬学的賦形剤および当業者に現在公知であるか、または利用可能となる混合技術を用いて調製され得る。この組成物は、適切な送達経路（例えば、経口、非経口、直腸、局所、もしくは眼球経路によって、または吸入）によって本発明の方法において投与され得る。
【００７２】
この製剤は、錠剤、カプセル、カシェ、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液体製剤、または坐薬の形態であり得る。好ましくは、この組成物は、静脈内注入、局所投与、または経口投与のために配合される。
【００７３】
経口投与のために、本発明の活性薬剤は、錠剤もしくはカプセルの形態で、または溶液、エマルジョン、懸濁液として与えられ得る。経口組成物を調製するために、この活性薬剤は、例えば、１日に約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇ、または１日に約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日に約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの投与量を得るために配合され得る。これらの投与量は、前述の製剤のいずれかを用いて経口投与され得、そしてその投与は、患者の担当医の見識および判断によって行われる。
【００７４】
経口錠剤は、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、調味剤、着色剤および保存剤などの適合性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含み得る。好適な不活性充填剤は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、乳糖、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを含む。代表的な液体経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを含む。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムデンプングリコール酸、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。必要に応じて、錠剤は、胃腸管での吸収を遅らせるために、例えば、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンなどの物質で被覆され得るか、または腸溶コーティングで被覆され得る。
【００７５】
経口投与のためのカプセルは、硬および軟ゼラチンカプセルを含む。硬ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分は、固体、半固体、または液体の希釈剤と混合され得る。軟ゼラチンカプセルは、活性成分を、水、油（例えば、ピーナッツ油またはオリーブ油）、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはポリプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
【００７６】
経口投与のための液体は、懸濁液、溶液、エマルジョンもしくはシロップの形態であり得るか、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成のために乾燥製品として凍結乾燥もしくは提示され得る。このような液体組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル［例えば、油（例えば、アーモンド油または分留ココナッツ油）］、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤（例えば、レシチンなど）；および、必要に応じて、矯味矯臭剤または着色剤を場合によって含み得る。
【００７７】
本発明の活性薬剤は、非経口経路で投与することもできる。例えば、この組成物は、坐薬として直腸投与のために配合され得る。静脈内、筋内、腹腔内、または皮下経路を含む、非経口使用のために、本発明の薬剤は、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された、殺菌水溶液もしくは懸濁液で、または非経口的に許容される油で与えられ得る。好適な水性ビヒクルは、リンガー液および等張性塩化ナトリムを含む。このような形態は、例えば、アンプルもしくは使い捨て可能な注入装置などの単位用量形態で、適当な用量が引き出されうるバイアルなどの多用量形態で、または注射製剤を調製するために用いられ得る固体形態もしくは前濃縮物で提示される。具体的な輸液用量は、数分から数日の範囲の期間にわたって薬学的担体と混合して、約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の薬剤に及ぶ。投与は、担当医の知識と判断に基づいて実施される。
【００７８】
局所投与のために、この薬剤は、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で薬学的担体と混合され得る。本発明の薬剤を投与する別の様式は、経皮送達に影響を与えるためにパッチ製剤を用い得る。
【００７９】
活性薬剤はあるいは、鼻または経口経路を介して、吸入によって、例えば、適切な担体も含むスプレー製剤で本発明の方法において投与され得る。
【００８０】
本発明の方法に有用な代表的な化学物質は、以下の一般的な調製のための具体的な合成スキームおよび以下に続く具体的な実施例を参照することによってこれから説明される。当業者は、本明細書における種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が所望の生成物を得るように適切な保護をともなってまたはともなわずにこの反応スキームによって保持されるように出発物質が適切に選択され得ることを理解する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、この反応スキームによって保持され得、所望の置換基で適切に置き換えられ得る適切な基を用いることが必要もしくは望ましいこともある。特に断りのない限り、式（Ｉ）への言及においてその可変要素は上に定義されたとおりである。
【００８１】
スキームＡ
【００８２】
【化７】
0005406828.tif 000011
式（Ｉ）の化合物は、置換オキサゾールＡ−１の２位のメタル化反応および適切な酸クロリドとの反応によって調製される（Ｈａｒｎ，  Ｎ．Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９５年、３６巻、９４５３〜９４５６頁を参照）。
【００８３】
スキームＢ
【００８４】
【化８】
0005406828.tif 000012
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、オキサゾールのメタル化反応および適切なアルデヒドとの反応によって調製され、アルコールＢ−１を形成する。適切な保護基、ＰＧ（シリル保護基など）によるアルコール官能性の保護は化合物Ｂ−２を与える。オキサゾールの５位のメタル化反応およびヨウ素または塩化トリブチル錫によるクエンチングは化合物Ｂ−３を与え、ここで、ＬＧはヨウ素または−ＳｎＢｕ３である。適切な試薬Ｒ２−Ｍによるパラジウム媒介カップリング（ここで、Ｍは、−ＳｎＢｕ３、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｉ、またはＢｒである）、その後のアルコール保護基の脱保護、そして標準条件下の酸化は、式（Ｉ）の化合物を与える（Ｂｏｇｅｒ，  Ｄ．Ｌ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁を参照）。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で記載される方法を用いてそれらの対応する塩に変換され得る。特に、式（Ｉ）のアミン含有化合物は、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、およびＭｅＯＨなどの溶媒中トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、またはクエン酸で処理され、対応する塩形態を与え得る。
【００８６】
上記のスキームによって調製される化合物は、エナンチオ−、ジアステロ−、もしくは位置特異的合成によってまたは分割によって、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、または位置異性体として得ることができる。上記のスキームによって調製される化合物は交互に、ラセミ体（１：１）もしくは非ラセミ体（１：１でない）混合物またはジアステレオマーもしくは位置異性体の混合物として得ることができる。エナンチオマーのラセミ体および非ラセミ体混合物が得られる場合、キラルクロマトグラフィー、再結晶、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、または酵素変換などの当業者に知られている従来の分離方法を用いて単一のエナンチオマーが単離され得る。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、クロマトグラフィーまたは結晶化などの従来の方法を用いて単一の異性体を分離することができる。
【００８７】
以下の具体的な実施例は、本発明および様々な好ましい実施形態をさらに説明するために提供される。
【実施例】
【００８８】
一般手順Ａ
スキームＢのスタンナン経路を用いる５−アリールまたはヘテロアリールオキサゾール化合物の合成
スタンナン中間体（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、およびハロゲン化アリール（２当量）を、無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ／スタンナン０．１５０ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物をＡｒ下２４時間還流状態で加温できる。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空で蒸発させて、粗製のカップリング生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製できる。得られる生成物は、例えばオキサゾールの２位でシリル保護されたアルコール鎖を有する５−アリールまたはヘテロアリールオキサゾールである。
【００８９】
一般手順Ｂ
オキサゾールの２位にα−ケト基を有する５−アリールまたはヘテロアリールオキサゾールを製造するための、シリル保護基の開裂およびアルコールの酸化
一般手順ＡのＴＢＳエーテル（１当量）を、ＴＨＦ（３ｍＬ／ＴＢＳエーテル０．１６３ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２当量）で処理し、Ａｒ下室温で２時間撹拌できる。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させることができる。真空で蒸発させて、粗製のアルコールを得、これを短いシリカゲルパッドを通して濾過できる。シリカゲルパッドを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で、続いて６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で洗浄してアルコールを得ることができ、これはさらには精製を必要としない。アルコール（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／アルコール０．０６８ｍｍｏｌ）またはＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１．５当量）を加えることができる。混合物を室温で２時間撹拌した後、シリカゲルを加え、反応混合物を真空で蒸発させて、シリカゲルに吸着された粗製のケトンを得ることができる。この混合物を引き続きフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、純粋なα−ケトヘテロサイクルを得ることができる。
【００９０】
一般手順Ｃ
一般手順Ｂのエステルからの酸の形成
エステル（１当量）を、３：２のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物に溶解し、ＬｉＯＨ（３当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて混合物を酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水層から分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で蒸発させて、粗製の酸を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。
【００９１】
一般手順Ｄ
２−置換ピリジルオキサゾールの一般調製
５−（２−ピリジル）オキサゾール（１．０当量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ／０．３４ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉのヘキサン類溶液（２．５Ｍ、１．２当量）で滴下処理し、得られた溶液を−７８℃で３５分間撹拌できる。ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２当量）を混合物に加え、混合物を０℃に加温できる。０℃で４５分間撹拌した後、ＣｕＩ（１．２当量）を混合物に加えることができる。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、酸クロリド（１．２当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加し、混合物をさらに１時間撹拌できる。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出できる。珪藻土を通して有機層を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製できる。
【００９２】
【化９】
0005406828.tif 000013
（実施例１）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン（１１ａ）
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
４−ヒドロキシ桂皮酸（７００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下室温で終夜撹拌した後、珪藻土を通して濾過し、真空で濃縮した。さらには精製を必要とせず、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（７００ｍｇ、９９％）を得た。３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（７００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液を、０℃にて６０％ＮａＨ（４５０ｍｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液で滴下処理した。反応混合物を１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．６７５ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×９ｃｍ、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸（７８０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１７９．０，１５７．３，１３７．０，１３２．５，１２９．２，１２８．５，１２７．９，１２７．４，１１４．９，７０．０，３５．８，２９．７．（Ｘｕｅ，Ｃ．−Ｂ．、Ｈｅ，Ｘ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、４４巻、３３５１〜３３５４頁参照）。
【００９３】
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン
５−（２−ピリジル）オキサゾール（Ｓａｉｋａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９６９年、２７巻、７９３〜７９６頁、１１６ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、Ｎ２下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉのヘキサン類溶液（１．６Ｍ、０．６４ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた溶液を−７８℃で３５分間撹拌した。ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１．９ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に加温した。０℃で４５分間撹拌した後、ＣｕＩ（１６０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルクロリド（１．２当量、３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸および塩化オキサリルから調製）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を滴下添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。珪藻土を通して有機層を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×５ｃｍ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、標題化合物（３３％）を白色固体として得た：融点９９〜１００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１８７．４，１５７．２（２Ｃ），１５３．２，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１３７．０，１３２．７，１２９．４，１２８．５，１２７．９，１２７．４，１２６．９，１２４．２，１２０．４，１１４．９，７０．０，４０．９，２８．９；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０９７，２９１９，１６９３，１６０２，１５８２，１５１４，１４７０，１４２７，１３８２，１２５３，１１７７，１０４２，９６３，９３８，７８５，７４１，６９７ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８５．１５４９（Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３８５．１５４７）。
【００９４】
【化１０】
0005406828.tif 000014
（実施例２）
２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１１ｂ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾールおよび２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）酢酸（市販品）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×６ｃｍ、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１１ｂ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）８．７０（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ３８７．１３４３（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ４＋Ｈ＋計算値３８７．１３４５）。
【００９５】
【化１１】
0005406828.tif 000015
（実施例３）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン（１１ｃ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾールおよび３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｂａｎｔｅｌｉ，  Ｒ．、Ｂｒｕｎ，  Ｉ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９９年、４０巻、２１０９〜２１１２頁）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×６ｃｍ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１１ｃ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１８７．２，１５８．９，１５７．２，１５３．４，１５０．１，１４６．２，１４２．０，１３７．１，１３７．０，１２９．５，１２８．５，１２７．９，１２７．５，１２７．０，１２４．２，１２１．０，１２０．４，１１５．１，１１２．５，６９．９，４０．５，２９．７；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０７３，３０３２，２９２９，１６９７，１６０１，１５８２，１４９９，１４６８，１４５２，１４２５，１３８０，１２５６，１１５４，１０２７，７８４，７３７，６９５ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８５．１５４９（Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３８５．１５４７）。
【００９６】
【化１２】
0005406828.tif 000016
（実施例４）
２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）エタノン（１１ｄ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾールおよび２−（３−（ベンジルオキシ）フェノキシ）酢酸（Ｂａｋｅｒ，Ｂ．Ｒ．、Ｎｅｅｎａｎ，Ｊ．Ｐ．、Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９７２年、１５巻、９４０〜９４４頁）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×６ｃｍ、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）、続いてＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１１ｄ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８．７０（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），６．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１９２．７，１６９．７，１６２．１（２Ｃ），１５８．３，１５１．５，１４９．２，１３７．０，１３６．７，１３０．３，１２８．６，１２８．０，１２７．５，１２２．２，１０６．９（２Ｃ），１０２．１，７０．１，６７．９；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８７．１３４９（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ４＋Ｈ＋計算値３８７．１３４５）。
【００９７】
【化１３】
0005406828.tif 000017
（実施例５）
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１１ｅ）
１−ヨード−４−（フェノキシメチル）ベンゼン（Ｓ２５）
（４−ヨードフェニル）メタノール（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃にてＰｈ３Ｐ（３．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．３当量）およびフェノール（１．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（２．２６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で加温し、２日間撹拌した。濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×１０ｃｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ２５（１．４５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、４５％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０１−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１５８．４，１３７．６，１３６．７，１２９．５，１２９．２，１２１．１，１１４．７，９３．４，６９．１。
【００９８】
エチル３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノエート（Ｓ２６）
亜鉛（１５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．３当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を、ＮｉＣｌ２（Ｈ２Ｏ）６（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１９当量）およびアクリル酸エチル（２０６μＬ、１．９０ｍｍｏｌ、１．９当量）で処理した。反応混合物を６５℃で加温し、ピリジン（１１５μＬ、１．４２ｍｍｏｌ、１．４２当量）を加えた。１５分後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ヨード−４−（フェノキシメチル）ベンゼン（Ｓ２５、３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を６５℃で５６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×１０ｃｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ２６（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、７０％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７８．８，１５８．７，１３９．９，１３５．１，１２９．５，１２８．５，１２７．８，１２０．９，１１４．７，６９．７，３５．４，３０．２。
【００９９】
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ２７）
エチル３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノエート（Ｓ２６、１８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１０ｍＬ）溶液を、４ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ２７（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、６９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１７８．８，１５８．７，１３９．９，１３５．１，１２９．５，１２８．５，１２７．８，１２０．９，１１４．７，６９．７，３５．４，３０．２。
【０１００】
３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾールおよび３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ２７）から標題化合物（１１ｅ）を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１１ｅ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１８７．２，１５８．７，１５７．１，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１４０．１，１３７．１，１３７．０，１２９．４，１２８．６，１２７．８，１２６．９，１２４．１，１２０．８，１２０．３，１１４．７，６９．６，４０．５，２９．３；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２３，１６９４，１６０１，１５０４，１４７０，１４２８，１３８０，１２４１，１１７１，１１２５，１０８０，１０３２，１０１７，９８９，９６２，９１１，８６９，８１５，７８８，７６０，６９３ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８５．１５５０（Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３８５．１５４７）。
【０１０１】
【化１４】
0005406828.tif 000018
（実施例６）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン（１１ｆ）
エチル（Ｅ）−３−（４−フェノキシフェニル）アクリレート（Ｓ２８）
トリエチルホスホノアセテート（１．４０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中２．４Ｍ、３．２６ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。３５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−フェノキシベンズアルデヒド（９９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×８ｃｍ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ２８（５４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、６７％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１０２】
エチル３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート（Ｓ２９）
エチル（Ｅ）−３−（４−ベンジルフェニル）アクリレート（Ｓ２８、５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）で処理し、Ｈ２でパージした。反応混合物を２５℃で終夜撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、Ｓ２９（５０２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、９９％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１０３】
３−（４−フェノキシフェニル）プロパン酸（Ｓ３０）
エチル３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート（Ｓ２９、５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、８ｍＬ）溶液を、４ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ３０（３９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１７９．２，１５７．３，１５５．６，１３５．０，１２９．７，１２９．５，１２３．１，１１９．０，１１８．７，３５．７，２９．８。
【０１０４】
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾールおよび３−（４−フェノキシフェニル）プロパン酸（Ｓ３０）から標題化合物（１１ｆ）を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１１ｆ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８．６９（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１８７．２，１５７．４，１５７．１，１５５．５，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１３７．１，１３５．２，１２９．７，１２９．６，１２６．９，１２４．１，１２３．０，１２０．４，１１９．１，１１８．６，４０．７，２９．０；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０５５，２９３０，１６９８，１５８９，１５０４，１４８８，１４２５，１３８０，１２３７，１１６７，１０６５，８７１，７８４，６９２ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３７１．１３８８（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３７１．１３９６）。
【０１０５】
【化１５】
0005406828.tif 000019
（実施例７）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）−プロパン（１１ｇ）
メチル（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）アクリレート（Ｓ３１）
ｐ−ニトロ桂皮酸（３．８６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液をＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）で処理し、２５℃で２４時間撹拌した。濃縮して、Ｓ３１（４．１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、９９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
メチル３−（４−アミノフェニル）プロパノエート（Ｓ３２）
メチル（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）アクリレート（Ｓ３１、４．１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理した。反応混合物をＨ２でパージし、２５℃で１０時間撹拌した。珪藻土を通して懸濁液を濾過し、濃縮して、Ｓ３２（３．４０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、９５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１７３．５，１４４．６，１３０．５，１２９．１，１１５．３，５１．５，３６．１，３０．１。
【０１０７】
メチル３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパノエート（Ｓ３３）
ＰｈＢ（ＯＨ）２（５５０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびミリスチン酸（１３７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．２当量）の無水トルエン（６ｍＬ）溶液を、２，６−ルチジン（０．３５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル３−（４−アミノフェニル）プロパノエート（Ｓ３２、５３７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×５ｃｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ３３（６６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、８７％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１７３．５，１４３．９，１４１．２，１３３．２，１２９．３，１２９．１，１２０．６，１１８．３，１１７．２，５１．６，３５．９，３０．２。
【０１０８】
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）アミノ）フェニル）プロパノエート（Ｓ３４）
メチル３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパノエート（Ｓ３３、５６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）および（ＢＯＣ）２Ｏ（６７１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．４当量）で処理した。反応混合物を７０℃で４８時間加温し、（ＢＯＣ）２Ｏ（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。反応混合物を６５℃で１０時間加温し、（ＢＯＣ）２Ｏ（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン類で予め処理、４×８ｃｍ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、Ｓ３４（７６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、９７％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，７Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７３．２，１５３．８，１４３．０，１４１．２，１３７．８，１２８．６，１２８．５，１２６．９（２Ｃ），１２５．６，８１．１，５１．６，３５．６，３０．３，２８．２。
【０１０９】
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（Ｓ３５）
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）アミノ）フェニル）プロパノエート（Ｓ３４）、３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（３／１／０．４、４ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ３５（３７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、９９％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，７Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７８．７，１５３．９，１４２．９，１４１．２，１３７．６，１２８．６，１２８．５，１２６．９（２Ｃ），１２５．６，８１．１，３５．５，３０．０，２８．２。
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロピル）フェニル（フェニル）−カルバメート（Ｓ３６）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾールおよび３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（Ｓ３５）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類＋１％Ｅｔ３Ｎ）により、Ｓ３６（８７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）８．６７（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，７Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）１８７．２，１５７．２，１５３．８，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１４３．０，１４１．２，１３７．７，１３７．１，１２８．７，１２８．６，１２７．０，１２６．９，１２５．５，１２４．１，１２０．４，８１．１，４０．５，２９．１，２８．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９７７，１７０９，１５９５，１５７５，１５１２，１４６９，１４２５，１３６７，１３３７，１１６１，１０５６，１０１９，９１４，８５０，７８５，７３５，６９５ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４９２．１８９７（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋Ｎａ＋計算値４９２．１８９４）。
【０１１１】
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン（１１ｇ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）プロピル）フェニル−（フェニル）カルバメート（Ｓ３６、２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃で加温し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１×３ｃｍ、１％Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン類で予め処理、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、１１ｇ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８．６７（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）１８７．５，１５７．３，１５３．３，１５０．１，１４６．３，１４３．５，１４１．３，１３７．１，１３３．１，１２９．３（２Ｃ），１２６．９，１２４．１，１２０．６，１２０．４，１１８．４，１１７．３，４０．９，２９．１，２８．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３３８９，３０５３，２９２５，１６９８，１５９８，１５１９，１４９５，１４６９，１４２５，１３８０，１３１１，１１７６，１１５２，１１１８，１０６４，９９１，９１１，７８４，７３８，６９４ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３６９．１４７５（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋計算値３６９．１４７７）。
【０１１２】
【化１６】
0005406828.tif 000020
（実施例８）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン（１１ｈ）
１−ベンジル−４−ブロモベンゼン（Ｓ３７）
４−ブロモベンゾフェノン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（０．２７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＥｔ３ＳｉＨ（３．６０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、３．１当量）で処理した。２５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×１３ｃｍ、２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ３７（２．４３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、９８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１４０．４，１４０．１，１３１．５，１３０．６，１２８．８，１２８．５，１２６．３，１１９．９，４１．３。
【０１１３】
エチル（Ｅ）−３−（４−ベンジルフェニル）アクリレート（Ｓ３８）
１−ベンジル−４−ブロモベンゼン（Ｓ３７、７４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）のＢｕ３Ｎ（０．７ｍＬ）溶液を、Ｐｈ３Ｐ（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ）で処理した。２５℃で５分撹拌した後、Ｂｕ３Ｎ（０．４ｍＬ）中のアクリル酸エチル（６２０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間加温した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ）を加え、反応物を１１０℃で２４時間加温した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×６ｃｍ、２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ３８（５４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、６７％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１１４】
エチル３−（４−ベンジルフェニル）プロパノエート（Ｓ３９）
エチル（Ｅ）−３−（４−ベンジルフェニル）アクリレート（Ｓ３８、５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）で処理し、Ｈ２でパージした。２５℃で１０時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×６ｃｍ、２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ３９（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７２．９，１４１．２，１３９．０，１３８．２，１２９．０，１２８．９，１２８．４（２Ｃ），１２６．０，６０．４，４１．５，３５．９，３０．５，１４．２。
【０１１５】
３−（４−ベンジルフェニル）プロパン酸（Ｓ４０）
エチル３−（４−ベンジルフェニル）プロパノエート（Ｓ３９、３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１０ｍＬ）溶液を、４ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ４０（２６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．２７−７．０６（ｍ，９Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７９．９，１４１．１，１３８．８，１３８．４，１２８．９，１２８．８，１２８．４，１２８．２，１２６．０，４１．４，３６．９，３０．７。
【０１１６】
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン（１１ｈ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾールおよび３−（４−ベンジルフェニル）プロパン酸（Ｓ４０）から本物質を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１１ｈ（９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５９％）を薄黄褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８．６８（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，７Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１８７．３，１５７．１，１５３．２，１５０．０，１４６．１，１４１．１，１３９．０，１３８．０，１３７．０，１２９．０，１２８．８，１２８．５，１２８．３，１２６．９，１２５．９，１２４．１，１２０．３，４１．４，４０．６，２９．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０２５，２９２０，１６９４，１６０１，１５７４，１５１６，１４９４，１４６８，１４２６，１３８１，１２８３，１１５１，１１１８，１０６４，９９０，９６３，９３６，９１３，８４９，７８４，７２７，６９６ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３６９．１６００（Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３６９．１５９７）。
【０１１７】
【化１７】
0005406828.tif 000021
（実施例９）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン（１１ｉ）
４−（フェニルチオ）ベンズアルデヒド（Ｓ４１）
４−フルオロベンズアルデヒド（２．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ベンゼンチオール（１．７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、０．９３当量）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．１４当量）で処理した。１３０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×７ｃｍ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ４１（３．４５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、９１％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１９１．２，１４７．２，１３４．３，１３３．６，１３１．２，１３０．１，１２９．８，１２９．１，１２７．１。
【０１１８】
エチル（Ｅ）−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）アクリレート（Ｓ４２）
エチル−（Ｅ）−３−（４−ベンジルフェニル）アクリレート（Ｓ３８）用に記載した手順を用い、４−（フェニルチオ）ベンズアルデヒド（Ｓ４１）およびトリエチルホスホノアセテートから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×８ｃｍ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ４２（１．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８４％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．４６−７．２１（ｍ，９Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１６６．８，１４３．６，１４０．０，１３３．４，１３２．７，１３２．３，１２９．４，１２９．１，１２８．５，１２８．０，１１７．８，６０．４，１４．２。
【０１１９】
エチル３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパノエート（Ｓ４３）
エチル（Ｅ）−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）アクリレート（Ｓ４２、４４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を、０℃にてＢｉＣｌ３（２５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＮａＢＨ４（２４３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。反応混合物を２５℃で加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×５ｃｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ４３（３９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、８８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３２−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７２．７，１３９．９，１３６．３，１３２．８，１３１．７，１３０．４，１２９．２，１２９．１，１２６．７，６０．４，３５．７，３０．５，１４．２。
【０１２０】
３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパノイック（Ｓ４４）
３−（４−フェノキシフェニル）プロパン酸（Ｓ３０）用に記載した手順を用い、エチル３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパノエート（Ｓ４３）から標題化合物を調製し、Ｓ４４（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３５−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７９．２，１３９．３，１３６．１，１３３．２，１３１．６，１３０．５，１２９．２，１２９．１，１２６．８，３５．４，３０．０。
【０１２１】
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾールおよび３−（４−（フェニルチオ）フェニル）プロパン酸（Ｓ４４）から標題化合物を調製した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、１１ｉ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３３％）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３４−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１８７．１，１５７．１，１５３．４，１５０．１，１４６．２，１３９．７，１３７．１，１３６．３，１３２．９，１３１．８，１３０．４，１２９．４，１２９．１，１２６．９，１２６．７，１２４．２，１２０．４，４０．４，２９．２；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０５４，２９２５，２８５５，１６９８，１６０１，１５８１，１５０５，１４７０，１４２７，１３８１，１２８２，１０８３，９９０，９６３，９１３，８１８，７８４，７４０，６９１ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８７．１１７０（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋計算値３８７．１１６２）。
【０１２２】
【化１８】
0005406828.tif 000022
（実施例１０）
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ビフェニル）プロパン（１１ｊ）
エチル（Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）アクリレート（Ｓ４５）
エチル（Ｅ）−３−（４−ベンジルフェニル）アクリレート（Ｓ３８）用に記載した手順を用い、４−ビフェニルカルボキシアルデヒドおよびトリエチルホスホノアセテートから標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×１２ｃｍ、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ４５（２．９０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、８３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１６６．９，１４４．０，１４２．８，１４０．０，１３３．３，１２８．８，１２８．４，１２７．７，１２７．４，１２６．９，１１８．０，６０．４，１４．２。
【０１２３】
エチル３−（４−ビフェニル）プロパノエート（Ｓ４６）
エチル３−（４−ベンジルフェニル）プロパノエート（Ｓ３９）用に記載した手順を用い、エチル（Ｅ）−３−（４−ビフェニル）アクリレート（Ｓ４５）から標題化合物を調製し、Ｓ４６（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、９０％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７２．９，１４０．９，１３９．６，１３９．１，１２８．７，１２８．６，１２７．２，１２７．１，１２６．９，６０．４，３５．８，３０．５，１４．２。
【０１２４】
３−（４−ビフェニル）プロパン酸（Ｓ４７）
３−（４−フェノキシフェニル）プロパン酸（Ｓ３０）用に記載した手順を用い、エチル３−（４−ビフェニル）プロパノエート（Ｓ４６）から標題化合物を調製し、Ｓ４７（８００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１７９．２，１４０．８，１３９．３，１３９．２，１２８．７（２Ｃ），１２７．３，１２７．１，１２７．０，３５．５，３０．１。
【０１２５】
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−（４−ビフェニル）プロパン（１１ｊ）
一般手順Ｂを用い、５−（２−ピリジル）オキサゾール（６）および３−（４−ビフェニル）プロパン酸（Ｓ４７）から標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３×７ｃｍ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類濃度勾配）により、１１ｊ（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）１８７．３，１５７．２，１５３．３，１５０．１，１４６．２，１４０．９，１３９．４，１３９．２，１３７．１，１２８．９，１２８．７，１２７．２，１２７．１，１２７．０，１２６．９，１２４．１，１２０．４，４０．５，２９．３；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３０２８，２９２１，１６９４，１６０１，１４８８，１４６９，１４２６，１３８１，１１５１，１１１９，１０６６，９９０，９２７，８３１，７８５，７６２，６９７ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５５．１４４９（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値３５５．１４４１）。
【０１２６】
【化１９】
0005406828.tif 000023
（実施例１１）
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（１１ｋ）
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オール（Ｓ４８）
３−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）プロパン酸（Ｓ２２、１．１５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＣＨＮ２（２．１ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ、３．７当量）で処理した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、対応するメチルエステル（１．１５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。エステル（１．１０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の無水トルエン（１５ｍＬ）溶液を、０℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、７．５ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ、２．６当量）で処理した。４５分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨおよび１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×６ｃｍ、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ４８（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１５７．０，１３７．１，１３４．１，１２９．３，１２８．５，１２７．９，１２７．４，１１４．７，７０．０，６２．２，３４．４，３１．１。
【０１２７】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパナール（Ｓ４９）
（ＣＯＣｌ）２（０．５ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）溶液を、−７８℃にて無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（７１０ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、２．３当量）で処理した。１０分間撹拌した後、３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オール（Ｓ４８、９００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を滴下添加した。１．５時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で加温した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４×６．５ｃｍ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）により、Ｓ４９（７５０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１２８】
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシブタンニトリル（Ｓ５０）
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパナール（Ｓ４９、７００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１８ｍＬ）溶液をＫＣＮ（２．３０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、１１．５当量）で処理した。２５℃で５０時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ５０（７５５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４７−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１５７．３，１３６．９，１３１．９，１２９．４，１２８．５，１２７．９，１２７．４，１１９．９，１１５．０，７０．０，６０．２，３６．６，２９．７；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３４４４，２９２７，２８６５，２２５０，１６１１，１５８３，１５１４，１４５４，１３８２，１２４６，１１７７，１０７９，１０２４，９１２，８３０，７３８，６９５ｃｍ−１。
【０１２９】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｓ５１）
無水ＥｔＯＨ（３．６ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）の混合物を、０℃にて塩化アセチル（３．４ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ、１６．２当量）で処理し、２０分間撹拌した。４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシブタンニトリル（Ｓ５０、７５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（９ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応物を２０時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を無水ＥｔＯＨに溶解した。２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（３７０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を還流状態で終夜加温した。濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５×８ｃｍ、０〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３濃度勾配）により、Ｓ５１（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１３％）を黄褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０７−５．００（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）１５７．０，１５４．６，１４６．１，１４３．０，１３７．０，１３３．０（２Ｃ），１２９．４，１２８．５，１２７．８，１２７．４，１２０．２，１１８．８，１１４．７，６９．９，６７．０，３６．９，３０．１；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ３３８０，２９２６，１６６５，１６１２，１５５７，１５１１，１４５４，１４１０，１３８２，１２３９，１１７７，１０９２，１０２６，８３１，７８５，７３７，７００ｃｍ−１。
【０１３０】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（１１ｋ）
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｓ５１、５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、０℃にてデスーマーチン試薬（１１８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、２．１当量）で処理した。反応混合物を２５℃で加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１．５×４ｃｍ、０〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３濃度勾配）により、Ｓ５１（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）８．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１．３Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）１８９．４，１５８．４，１５７．４，１５４．１，１４８．８，１４３．６，１３７．０，１３２．３，１２９．４，１２８．５，１２７．９，１２７．４，１２３．２，１２０．３，１１４．９，７０．０，４１．５，２８．７；ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２４，２８５８，１６９８，１７１２，１６１０，１５８４，１５３７，１５１２，１４５５，１４０４，１３８０，１２３９，１１７８，１１１１，１０２６，９９０，８２８，７８６，７４７ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５９．１３８７（Ｃ２８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値３５９．１３９６）。
【０１３１】
前述の実施例に記載した方法と同様の方法を用い、実施例１２〜４７の化合物を調製する。それぞれの実施例に関する最終調製ステップ並びに物理的および分光学的特性を提供する。
【０１３２】
【化２０】
0005406828.tif 000024
（実施例１２）
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１２）
メチル６−（２−（１−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニル）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（７７９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１．１５１ｇ、２．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で９０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、メチル６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを黄色油（７１１ｍｇ、９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０１−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８７．２，１６５．０，１５７．４，１５７．３，１５５．５，１５２．３，１４８．５，１４６．４，１３８．２，１３５．２，１２９．７，１２９．６，１２７．９，１２５．１，１２３．２，１２３．０，１１９．１，１１８．５，５３．０，４０．８，２８．９；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４２９．１４４４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ５，計算値４２９．１４４５）。
【０１３３】
【化２１】
0005406828.tif 000025
（実施例１３）
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（１３）
メチル６−（２−（１−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニル）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１１３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で９０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、メチル６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレートを白色固体（６３ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１８７．２，１６５．０，１５７．６，１５７．４，１５５．５，１５２．５，１５１．２，１４９．２，１３８．２，１３５．１，１２９．７，１２９．６，１２８．７，１２５．８，１２３．０，１１９．６，１１９．１，１１８．６，５２．６，４０．８，２８．９；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４２９．１４４０（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ５，計算値４２９．１４４５）。
【０１３４】
【化２２】
0005406828.tif 000026
（実施例１４）
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（１４）
メチル６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３５６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、７５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌを加えて溶液を酸性のｐＨに合わせ、反応物をクエンチした。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層と水層とを分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸を薄黄色固体（３１４ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，５００ＭＨｚ）δ８．１１−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，５００ＭＨｚ）δ１８７．３，１６５．７，１５８．９，１５６．７，１５３．６，１５０．１，１４７．２，１３９．７，１３７．１，１３０．７，１３０．６，１２８．７，１２５．５，１２３．８，１２３．７，１２０．０，１１９．４，４１．７，２９．８；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４１５．１２８４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ１８Ｎ２Ｏ５，計算値４１５．１２８８）。
【０１３５】
【化２３】
0005406828.tif 000027
（実施例１５）
６−｛２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸、すなわち６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボン酸（１５）
メチル６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、７．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌを加えて溶液を酸性のｐＨに合わせ、反応物をクエンチした。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層と水層とを分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２−（３−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボン酸を薄黄褐色固体（３１ｍｇ、５６％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，６００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６６．２，１５９．７，１５８．９，１５６．７，１５３．７，１５２．４，１５０．５，１３９．４，１３７．１，１３０．７，１３０．６，１２９．３，１２７．６，１２３．８，１２０．３，１２０．０，１１９．４，４１．７，２９．８；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４１５．１２８４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ１８Ｎ２Ｏ５，計算値４１５．１２８８）。
【０１３６】
【化２４】
0005406828.tif 000028
（実施例１６）
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１６）
メチル６−（２−（１−ヒドロキシ−３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１７３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、メチル６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを黄色油（１０９ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ６００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．２，１６５．０，１５８．７，１５７．３，１５２．３，１４８．４，１４６．４，１４０．０，１３８．２，１３５．０，１２９．４，１２８．６，１２７．９，１２７．７，１２５．１，１２３．２，１２０．８，１１４．７，６９．６，５３．０，４０．５，２９．３；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４４３．１６０６（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３，計算値４４３．１６０１）。
【０１３７】
【化２５】
0005406828.tif 000029
（実施例１７）
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（１７）
メチル６−（２−（１−ヒドロキシ−３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１１０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ベンゼン）により精製して、メチル６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレートを白色固体（６０ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ９．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１８７．２，１６５．０，１５８．７，１５７．６，１５２．５，１５１．２，１４９．３，１４０．０，１３８．３，１３５．１，１２９．４，１２８．７，１２８．７，１２７．８，１２５．８，１２０．８，１１９．６，１１４．８，６９．６，５２．６，４０．６，２９．３；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４４３．１６００（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５，計算値４４３．１６０１）。
【０１３８】
【化２６】
0005406828.tif 000030
（実施例１８）
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（１８）
メチル６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、１５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で１５分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌを加えて溶液を酸性のｐＨに合わせ、反応物をクエンチした。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層と水層とを分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸を淡黄色固体（８５ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，６００ＭＨｚ）δ８．１１−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，１５０ＭＨｚ）δ１８７．１，１６５．６，１６０．１，１５８．７，１５３．４，１５０．０，１４７．０，１４１．４，１３９．６，１３６．４，１３０．０，１２９．３，１２８．６，１２８．４，１２５．３，１２３．５，１２１．３，１１５．５，７０．２，４１．３，３０．０；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４２９．１４４４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ５，計算値４２９．１４４５。
【０１３９】
【化２７】
0005406828.tif 000031
（実施例１９）
６−｛２−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ニコチン酸、すなわち６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボン酸（１９）
メチル６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で１５分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌを加えて溶液を酸性のｐＨに合わせ、反応物をクエンチした。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層と水層とを分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボン酸を白色固体（３５ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，６００ＭＨｚ）δ９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，１５０ＭＨｚ）δ１８７．１，１６６．１，１６０．１，１５８．９，１５３．５，１５２．２，１５０．３，１４１．５，１３９．２，１３６．４，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．４，１２７．５，１２１．３，１２０．１，１１５．５，７０．２，４１．４，３０．１；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４２９．１４４３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ５，計算値４２９．１４４５）。
【０１４０】
【化２８】
0005406828.tif 000032
（実施例２０）
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、すなわち２−シアノ−６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン（２０）
一般手順Ｂに従い、２−シアノ−６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン（８７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（２６ｍｇ、２８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．２，１５８．４，１５２．３，１４８．７，１４１．７，１４０．２，１４０．２，１３９．３，１３９．３，１３５．１，１２９．８，１２９．６，１２９．０，１２８．２，１２８．０，１２７．８，１２３．９，１１７．４，４１．６，３０．１；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３８０．１３９１（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ１８Ｎ３Ｏ２，計算値３８０．１３９３）。
【０１４１】
【化２９】
0005406828.tif 000033
（実施例２１）
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピコリナート（２１）
一般手順Ｂに従い、メチル６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピコリナート（１３９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（３７ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０１−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．２，１６６．０，１５８．２，１５３．３，１４９．４，１４７．４，１４１．８，１４０．３，１４０．１，１３９．２，１２９．８，１２９．６，１２８．９，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２６．１，１２４．２，５４．０，４１．５，３０．１；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４１３．１４９１（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ４，計算値４１３．１４９６）。
【０１４２】
【化３０】
0005406828.tif 000034
（実施例２２）
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、すなわちエチル６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（２２）
一般手順Ｂに従い、エチル６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（７１ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．２，１６５．４，１５８．２，１５３．４，１４９．７，１４７．４，１４１．８，１４０．３，１４０．１，１３９．１，１２９．８，１２９．６，１２８．９，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２６．０，１２４．０，６３．１，４１．５，３０．２，１５．２；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４２７．１６５２（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ４，計算値４２７．１６５２）。
【０１４３】
【化３１】
0005406828.tif 000035
（実施例２３）
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（２３）
一般手順Ｂに従い、メチル６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）オキサゾール−５−イル）ニコチナート（１２４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（３７ｍｇ、４９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．２，１６５．９，１５８．５，１５３．４，１５２．２，１５０．２，１４１．８，１４０．２，１３９．２，１３９．２，１２９．８，１２９．６，１２９．６，１２８．２，１２８．０，１２７．９，１２６．７，１２０．５，５３．５，４１．６，３０．２；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４１３．１４９３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ４，計算値４１３．１４９６）。
【０１４４】
【化３２】
0005406828.tif 000036
（実施例２４）
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピコリン酸（２４）
一般手順Ｃに従い、メチル６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピコリナート（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を白色固体（１０ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，６００ＭＨｚ）δ８．１２−８．０６（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，１５０ＭＨｚ）δ１８７．０，１６５．４，１５８．６，１５３．３，１４９．８，１４６．９，１４１．８，１４１．０，１３９．８，１３９．５，１２９．６，１２９．３，１２８．４，１２７．６，１２７．４，１２５．２，１２３．４，４１．２，２９．９；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３９９．１３３４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ１９Ｎ２Ｏ４，計算値３９９．１３３９）。
【０１４５】
【化３３】
0005406828.tif 000037
（実施例２５）
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチン酸、すなわち６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボン酸（２５）
一般手順Ｃに従い、メチル６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を白色固体（７ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＴＨＦ−ｄ８，６００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，１５０ＭＨｚ）δ１８７．０，１６５．９，１５８．９，１５３．４，１５２．１，１５０．２，１４１．８，１４０．９，１３９．８，１３９．１，１２９．６，１２９．３，１２９．３，１２９．１，１２７．６，１２７．４，１２７．３，１２０．０，４１．３，３０．５；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３９９．１３３３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ１９Ｎ２Ｏ４，計算値３９９．１３３９）。
【０１４６】
【化３４】
0005406828.tif 000038
（実施例２６）
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド、すなわち６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２６）
一般手順Ｂに従い、６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（１９ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ）δ１８６．９，１６５．１，１５７．１，１５１．９，１５０．４，１４４．３，１４０．０，１３９．８，１３９．４，１３７．９，１２８．９，１２８．８，１２８．８，１２８．３，１２７．１，１２６．６，１２６．４，１２２．０，４０．０，２８．４；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３９８．１４９４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ２０Ｎ３Ｏ３，計算値３９８．１４９９）。
【０１４７】
【化３５】
0005406828.tif 000039
（実施例２７）
６−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ニコチンアミド、すなわち６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（２７）
一般手順Ｂに従い、６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（９６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（８ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ９．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．０，１６６．３，１５８．７，１５３．６，１５０．３，１４９．０，１４１．９，１４０．２，１３９．２，１３９．２，１２９．８，１２９．６，１２９．６，１２８．２，１２８．０，１２７．９，１２６．７，１２０．５，４１．２，３０．５；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３９８．１４９２（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ２０Ｎ３Ｏ３，計算値３９８．１４９９）。
【０１４８】
【化３６】
0005406828.tif 000040
（実施例２８）
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル４−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（２８）
一般手順Ｂに従い、メチル４−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（４６ｍｇ、８８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ）δ１８８．４，１６６．１，１５８．９，１５２．３，１５１．１，１４９．９，１４１．３，１４１．２，１３９．３，１３６．０，１３０．３，１３０．２，１３０．１，１２８．５，１２８．０，１２７．８，１２３．２，１２０．９，５４．０，３１．７，２９．８；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４１３．１４９３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ４，計算値４１３．１４９６）。
【０１４９】
【化３７】
0005406828.tif 000041
（実施例２９）
４−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち４−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（２９）
一般手順Ｃに従い、メチル４−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。分取薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を白色固体（１３ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ６００  ＭＨｚ）δ８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４３−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３９９．１３３５（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ１９Ｎ２Ｏ４，計算値３９９．１３３９）。
【０１５０】
【化３８】
0005406828.tif 000042
（実施例３０）
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン、すなわち３−（ビフェニル−４−イル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン（３０）
一般手順Ｂに従い、２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール（４９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（２２ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．７２−８．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．０，１５８．６，１５２．４，１５１．６，１５１．６，１４１．７，１４０．２，１３４．５，１２９．８，１２９．６，１２８．２，１２８．０，１２７．９，１２７．５，１１９．８，４１．５，３０．１；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５５．１４３８（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ２，計算値３５５．１４４１）。
【０１５１】
【化３９】
0005406828.tif 000043
（実施例３１）
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オン、すなわち３−（ビフェニル−４−イル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）プロパン−１−オン（３１）
一般手順Ｂに従い、２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（２１ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８８．０，１５８．４，１５２．３，１５１．６，１４７．４，１４１．８，１４０．３，１４０．２，１３３．３，１２９．８，１２９．６，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２５．７，１２４．７，１２４．０，４１．４，３０．２；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３５５．１４４４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ２，計算値３５５．１４４１）。
【０１５２】
【化４０】
0005406828.tif 000044
（実施例３２）
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル５−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３２）
一般手順Ｂに従い、メチル５−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、標題化合物を白色固体（１０ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，６００ＭＨｚ）δ９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，１５０ＭＨｚ）δ１８５．０，１６６．０，１６３．８，１４７．５，１４６．８，１４５．０，１４０．０，１３９．８，１３７．７，１３２．８，１３０．８，１３０．８，１２７．８，１２７．４，１２７．１，１２７．１，１２５．７，１２５．５，５０．４，３９．３，３５．９；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４１３．１４９３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ４，計算値４１３．１４９６）。
【０１５３】
【化４１】
0005406828.tif 000045
（実施例３３）
５−［２−（３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち５−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（３３）
一般手順Ｃに従い、メチル５−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。分取薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を白色固体（３ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＴＨＦ−ｄ８，  ６００  ＭＨｚ）δ９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８，１５０ＭＨｚ）δ１８５．２，１６７．５，１６２．１，１４７．３，１４６．１，１４５．０，１４０．３，１３９．５，１３７．２，１３１．６，１３１．０，１３０．８，１２７．８，１２７．４，１２７．１，１２７．１，１２６．１，１２５．９，３９．３，３５．９；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ３９９．１３３５（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ１９Ｎ２Ｏ４，計算値３９９．１３３９）。
【０１５４】
【化４２】
0005406828.tif 000046
（実施例３４）
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３４）
メチル６−（２−（３−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．００７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下周囲温度で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。粗製の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル６−（２−（３−（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを透明淡黄色油（１４ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２（ｂｓ，４Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｂｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６５．１，１５７．４，１５２．４，１４８．５，１４６．５，１３９．５，１３９．２，１３９．１，１３８．３，１２９．７，１２８．８，１２８．０，１２７．１，１２６．７，１２５．２，１２３．３，６３．４，５４．４，５３．１，４０．６，２９．３，２５．９，２４．３；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ５１０．２３８５（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４，計算値５１０．２３８７）。
【０１５５】
【化４３】
0005406828.tif 000047
（実施例３５）
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３５）
メチル６−（２−（３−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下周囲温度で７時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。粗製の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、メチル６−（２−（３−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを薄黄色油（２１ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４８（ｓ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６５．１，１５７．４，１５２．４，１４８．５，１４６．５，１３９．８，１３９．３，１３９．０，１３８．２，１３６．７，１２９．６，１２８．９，１２８．０，１２７．１，１２６．８，１２５．２，１２３．３，６７．０，６３．１，５３．６，５３．１，４０．６，２９．３；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ５１２．２１７３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ５，計算値５１２．２１８０）。
【０１５６】
【化４４】
0005406828.tif 000048
（実施例３６）
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３６）
メチル６−（２−（３−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（０．０４０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７９ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下周囲温度で３．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。粗製の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、メチル６−（２−（３−（４’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを淡黄褐色固体（９０ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７４−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６５．１，１５７．４，１５２．４，１４８．５，１４６．５，１３９．７，１３９．３，１３９．０，１３８．３，１３７．０，１２９．４，１２８．９，１２８．０，１２７．１，１２６．８，１２５．２，１２３．３，６３．３，５４．９，５３．０，４０．６，２９．３，２８．０；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ５２８．１９５０（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ，計算値５２８．１９５１）。
【０１５７】
【化４５】
0005406828.tif 000049
（実施例３７）
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３７）
メチル６−（２−（３−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．００５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下周囲温度で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。粗製の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル６−（２−（３−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを濁った油（１６ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５４（ｓ，４Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６５．１，１５７．４，１５２．４，１４８．５，１４６．５，１３９．５，１３９．２，１３９．１，１３８．３，１３８．３，１２９．３，１２８．８，１２８．０，１２７．１，１２６．８，１２５．２，１２３．３，６０．４，５４．２，５３．１，４０．６，２９．３，２３．４；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４９６．２２３３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４，計算値４９６．２２３１）。
【０１５８】
【化４６】
0005406828.tif 000050
（実施例３８）
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３８）
メチル６−（２−（３−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０２６ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下周囲温度で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。粗製の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％Ｅｔ３Ｎ、５％ＭｅＯＨ、９０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル６−（２−（３−（４’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを黄褐色固体（５ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３１（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６５．１，１５７．４，１５２．４，１４８．５，１４６．５，１３９．４，１３８．９，１３８．３，１２９．６，１２８．９，１２８．０，１２７．２，１２６．９，１２５．２，１２３．３，６３．８，５３．１，４５．１，４０．６，２９．３；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４７０．２０７１（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４，計算値４７０．２０７４）。
【０１５９】
【化４７】
0005406828.tif 000051
（実施例３９）
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、すなわちメチル６−（２−（３−（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（３９）
メチル６−（２−（３−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．００７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下周囲温度で３．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。粗製の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル６−（２−（３−（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを透明黄褐色油（１３ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５０（ｂｓ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６５．１，１５７．４，１５２．４，１４８．５，１４６．５，１３９．７，１３９．３，１３９．０，１３８．３，１３７．１，１２９．６，１２８．９，１２８．０，１２７．１，１２６．８，１２５．２，１２３．３，６２．６，５５．１，５３．１，５３．０，４５．９，４０．６，２９．３；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ５２５．２４９３（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ４，計算値５２５．２４９６）。
【０１６０】
【化４８】
0005406828.tif 000052
（実施例４０）
６−｛２−［３−（４’−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち６−（２−（３−（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（４０）
メチル６−（２−（３−（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２０分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４にした。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、６−（２−（３−（４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸を白色固体（４ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０５−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１５−１．９５（ｍ，１０Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．２，１６５．８，１５７．４，１５２．１，１４５．４，１４２．４，１４０．１，１３８．９，１３８．０，１３１．９，１２９．０，１２８．０，１２７．６，１２７．３，１２７．２，１２４．４，１２３．２，６０．５，５２．６，４０．５，２９．４，２２．６，２２．２；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４９６．２２２７（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４，計算値４９６．２２３１）。
【０１６１】
【化４９】
0005406828.tif 000053
（実施例４１）
６−｛２−［３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち６−（２−（３−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（４１）
メチル６−（２−（３−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２５分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４にした。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、６−（２−（３−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸を白色固体（１０ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８４（ｓ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６６．０，１５７．４，１５２．２，１４９．４，１４５．５，１４１．１，１３９．７，１３８．９，１３８．５，１３０．７，１２８．９，１２８．０，１２７．２，１２７．２，１２４．４，１２３．２，６５．５，６１．９，５２．５，４０．６，２９．３；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４９８．２０２０（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５，計算値４９８．２０２３）。
【０１６２】
【化５０】
0005406828.tif 000054
（実施例４２）
６−｛２−［３−（４’−チオモルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち６−（２−（３−（４’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（４２）
メチル６−（２−（３−（４’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、１５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で４０分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４にした。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、６−（２−（３−（４’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（８９ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０５−８．００（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．８３−２．８２（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１５７．４，１５２．２，１４９．６，１４５．５，１４０．７，１３９．６，１３８．９，１３８．６，１３０．４，１２８．９，１２８．０，１２７．２，１２７．１，１２４．５，１２３．２，６２．４，５４．２，４０．６，２９．３，２６．９；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ５１４．１７８４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ，計算値５１４．１７９５）。
【０１６３】
【化５１】
0005406828.tif 000055
（実施例４３）
６−｛２−［３−（４’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち６−（２−（３−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（４３）
メチル６−（２−（３−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２５分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４にした。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、６−（２−（３−（４’−（ピロリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸を白色固体（７ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．０４−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５−１．９０（ｍ，８Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１６４．８，１５７．５，１５１．８，１４５．３，１４２．３，１４０．０，１３９．２，１３８．０，１３１．０，１２９．０，１２８．６，１２８．１，１２７．７，１２７．２，１２４．３，１２３．６，５８．０，５２．８，４０．６，２９．４，２３．１；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４８２．２０７１（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４，計算値４８２．２０７４。
【０１６４】
【化５２】
0005406828.tif 000056
（実施例４４）
６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸（４４）
メチル６−（２−（３−（４’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレートをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨを加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２５分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４にした。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、６−｛２−［３−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオニル］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０１６５】
【化５３】
0005406828.tif 000057
（実施例４５）
６−（２−｛３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸、すなわち６−（２−（３−（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（４５）
メチル６−（２−（３−（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２、２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で４０分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４にした。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層と水層とを分離した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をエーテル中で粉砕することにより精製して、６−（２−（３−（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸を白色固体（２ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８２（ｂｓ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ５１１．２３３４（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ４，計算値５１１．２３４０）。
【０１６６】
【化５４】
0005406828.tif 000058
（実施例４６）
３−ビフェニル−４−イル−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン、すなわち１−（５−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパン−１−オン（４６）
２−シアノ−６−（２−（３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（１．１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（０．２５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を密封バイアル中１１０℃で２４時間加温した。溶液を真空で蒸発させ、フラッシュ逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、標題化合物を黄色固体（１８ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ８．０５−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４２３．１５５６（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２４Ｈ１９Ｎ６Ｏ２，計算値４２３．１５６４）。
【０１６７】
【化５５】
0005406828.tif 000059
（実施例４７）
３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−１−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾール−２−イル｝−プロパン−１−オン、すなわち１−（５−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパン−１−オン（４７）
２−シアノ−６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、および臭化亜鉛（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２、２．１ｍＬ）に溶解し、還流状態で２４時間加温した。反応溶液を周囲温度に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物を３％ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル中で粉砕することにより精製して、１−（５−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）−３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパン−１−オンを淡黄色固体（６０ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ８．２５−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ）δ２０７．８，１８８．３，１５９．７，１５８．７，１５３．０，１４７．３，１４１．６，１４１．２，１３６．２，１３０．８，１２９．７，１２９．６，１２９．２，１２４．１，１２３．３，１２２．０，１１６．１，７０．２，３２．０，３０．０；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４５３．１６８１（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ３，計算値４５３．１６７０）。
【０１６８】
【化５６】
0005406828.tif 000060
（実施例４８）
２−シアノ−６−（２−（３−（４−（フェノキシメチルフェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジン、すなわち６−｛２−［３−（４−フェニオキシメチル）フェニルプロピオニル］オキサゾール−５−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル（４８）
２−シアノ−６−（２−（１−ヒドロキシ−３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロピル）オキサゾール−５−イル）ピリジン（１３３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（２０５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＡｒ雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−シアノ−６−（２−（３−（４−（フェノキシメチル）フェニル）プロパノイル）オキサゾール−５−イル）ピリジンを黄色固体（９８ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１８７．３，１５８．７，１５７．５，１５１．４，１４７．８，１４０．０，１３８．４，１３５．１，１３４．３，１２９．４，１２８．５，１２８．７，１２８．１，１２７．８，１２３．０，１２０．９，１１６．５，１１４．８，６９．７，４０．７，２９．３；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦｍ／ｚ４１０．１５０１（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３，計算値４１０．１４９９）。
【０１６９】
生物学的方法
１２５ｍＭのトリス／１ｍＭのＥＤＴＡ／０．２％グリセロール／０．０２％トリトンＸ−１００／０．４ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ９．０）の緩衝液（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ，  Ｍ．  Ｐ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  Ｊ．  Ｐ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８巻、６１３〜６１８頁）中で、大腸菌内で発現した精製組換え型ラットＦＡＡＨ（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ，  Ｍ．  Ｐ．、Ｌａｓｈｕｅｌ，  Ｈ．  Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、３７巻、１５１７７〜１５１８７頁）（他に示さない限り）を用い、またはヒトＦＡＡＨｃＤＮＡ（Ｇｉａｎｇ，  Ｄ．  Ｋ．、Ｃｒａｖａｔｔ，  Ｂ．  Ｆ．、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９７年、９４巻、２２３８〜２２４２頁）（具体的に示す場合）で過渡的に形質移入した細胞からの可溶化されたＣＯＳ−７膜抽出物を用い、酵素アッセイを２０〜２３℃で行った。１４Ｃ−オレアミドの分解を追跡することにより、測定したＫｉの最大３分の１の酵素濃度を用い、加水分解の初期速度（≦１０〜２０％反応）をモニターし、Ｋｉ値（標準偏差は支援情報表に提供されている）を記載通りに（ディクソンプロット）（Ｂｏｇｅｒ，  Ｄ．  Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００年、９７巻、５０４４〜５０４９頁）決定した。競合する可逆的阻害（Ｂｏｇｅｒ，  Ｄ．  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１８４９〜１８５６頁）をラインウィーバー−バーク分析により予め決定した。試験した化合物に関する結果を表１に表す。ＮＴ＝データ無し。
【０１７０】
【表１】
0005406828.tif 000061
式ＩＣ５０＝［Ｉ］／［（Ｋｏ／Ｋｉ）−１］（式中、Ｋｏは阻害剤を有さない対照反応速度であり、Ｋｉは濃度［Ｉ］での試験化合物の速度である）を使用して、（各濃度での３回またはそれ以上の試行から）３〜５の異なる試験化合物濃度で観察された阻害からＩＣ５０値を求めた（Ｃｏｎｄｅ−Ｆｒｉｅｂｏｅｓ，  Ｋ．ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９９６年、１１８巻、５５１９〜５５２５頁）。結果を表２に表す。ＮＴ＝データ無し。
【０１７１】
【表２】
0005406828.tif 000062
すべての発行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に取り入れられる。前記の明細書において、この開示された内容は、特定のより好ましいこれらの具体例に関して記載されており、多くの詳細が説明の目的で示されているけれども、開示された内容がさらなる具体例に誘導し易く、かつ開示された内容の基本原理を逸脱せずに、本明細書に記載した特定の詳細を相当に変更できることは、当業者に明らかであろう。さらには、本発明は上述の詳細な説明に限定されるものではないが、特許法の原則に基づいて適切に解釈されるように、添付の特許請求の範囲によって定義されるものであることが理解されるであろう。