(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼用の、耳用の、または鼻用の組成物であって、該組成物は、
ａ）薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイド、
ｂ）該コルチコステロイドを可溶化するのに十分な量でのシクロデキストリン、
ｃ）０．１％（ｗ／ｗ）〜０．６％（ｗ／ｗ）の量のキサンタンガム、および
ｄ）水
からなり、
ここで該組成物は、液体であり、かつ１００ｍＯｓｍ〜６００ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有する、組成物。
【請求項２】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン；フルオロメトロン；プレドニゾロン；ロテプレドノール；およびリメキソロンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイドが、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイドが、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記シクロデキストリンの量が１％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記重量オスモル濃度が２５０ｍＯｓｍ〜３５０ｍＯｓｍである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記キサンタンガムの量が０．１％（ｗ／ｗ）〜０．４％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の眼用の、耳用の、または鼻用の組成物であって、該組成物は、
ａ）薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイド、
ｂ）該コルチコステロイドを可溶化するのに十分な量でのシクロデキストリン、
ｃ）０．１％（ｗ／ｗ）〜０．６％（ｗ／ｗ）の量のキサンタンガム、
ｄ）水、ならびに
ｅ）等張化剤；保存剤；抗酸化剤；キレート剤；保存促進剤；緩衝剤；およびｐＨ調整剤からなる群より選択される１つまたはそれより多くの賦形剤
からなり、
ここで該組成物は、液体であり、かつ１００ｍＯｓｍ〜６００ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有する、組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイドが、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記シクロデキストリンの量が１％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の眼用の、耳用の、または鼻用の組成物であって、該組成物は、
ａ）薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイド、
ｂ）該コルチコステロイドを可溶化するのに十分な量でのシクロデキストリン、
ｃ）０．１％（ｗ／ｗ）〜０．６％（ｗ／ｗ）の量のキサンタンガム、
ｄ）水、
ｅ）等張化剤；保存剤；抗酸化剤；キレート剤；保存促進剤；緩衝剤；およびｐＨ調整剤からなる群より選択される１つまたはそれより多くの賦形剤、ならびに
ｆ）眼の投与、耳の投与、または鼻の投与に適した第二の活性成分
からなり、
ここで該組成物は、液体であり、かつ１００ｍＯｓｍ〜６００ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有する、組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイドが、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記シクロデキストリンの量が１％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記第二の活性成分が、フルオロキノロン抗生物質作用の薬物である、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、コルチコステロイドおよびシクロデキストリンを含む局所投与可能な溶液処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くのコルチコステロイドが知られており、その１つはデキサメタゾンである。唯一の活性薬剤としてデキサメタゾンを含む溶液組成物および懸濁物組成物の両方が市販されている。溶液組成物は、リン酸デキサメタゾンナトリウムの形態でデキサメタゾンを含む。懸濁物処方物は、デキサメタゾンアルコールの形態でデキサメタゾンを含む。非特許文献１を参照のこと。さらに、デキサメタゾンを含む水性の抗炎症性／抗感染性の組み合わせ製品は、現在市販されている。非特許文献２を参照のこと。液剤として同定される唯一のそのような組み合わせ製品は、硫酸ネオマイシン／リン酸デキサメタゾンナトリウムの液剤製品である。
【０００３】
水不溶性形態のデキサメタゾン（すなわち、リン酸デキサメタゾン以外の形態）を含む溶液組成物は、可溶化剤を含まなければならない。シクロデキストリンは、ステロイドとともに使用されてきた可溶化補助物の１つの型である。例えば、特許文献１；特許文献２；および特許文献３を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，３８３，９９２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２２９，３７０号明細書
【特許文献３】欧州特許第０３２６１９６号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ  ’９９，Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．（１９９９），ｐ８７
【非特許文献２】Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ  ’９９，Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．（１９９９），ｐ１２１−１２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
商業的に実行可能であるために、溶液組成物は、製造、取り扱い、保管、輸送および妥当な貯蔵寿命を可能にするように長期間にわたって物理的に安定したままでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、水不溶性コルチコステロイドの溶液組成物を提供する。本組成物は可溶化剤としてシクロデキストリンを含む。さらに、その組成物は、その組成物の物理的安定性を高めるのに十分な量でキサンタンガムを含む。
【０００８】
他の要因の中で、本発明のものは、コルチコステロイド、シクロデキストリン、およびキサンタンガムを含む溶液組成物が、キサンタンガムを欠いているか、またはキサンタンガムの代わりにポリエチレングリコールを含む同様の処方物に比べてより優れた物理的安定性を有するという発見に基づく。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
そうでないと示されない限り、百分率として提示される全ての成分量は、重量／重量単位、％（ｗ／ｗ）である。
【００１０】
本発明のコルチコステロイド成分は、溶液組成物における標的コルチコステロイド濃度を提供するには、十分に水に可溶性ではない、任意の薬学的に受容可能なコルチコステロイドであり得る。適切なコルチコステロイドとしては、デキサメタゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、ロテプレドノール、およびリメキソロンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいコルチコステロイドは、デキサメタゾンアルコールまたは酢酸デキサメタゾンの形態でのデキサメタゾンである。そのコルチコステロイド成分は、約０．０１％〜０．３％、好ましくは、約０．０５％〜０．２％、そして最も好ましくは、約０．１％を構成する。
【００１１】
本発明の組成物におけるシクロデキストリン成分は、任意の薬学的に受容可能なシクロデキストリンであり得る。多くのシクロデキストリンが知られており、このシクロデキストリンとしては、β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、および硫酸化シクロデキストリン誘導体として分類されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。本発明の組成物に含まれるシクロデキストリン成分の量は、コルチコステロイドの濃度に依存する。シクロデキストリンの量は、選択されるコルチコステロイドの全てを可溶化するのに十分であるべきであり、その結果、その組成物は溶液として患者に投与される。一般に、本発明の組成物に含まれるシクロデキストリンの量は、約１％〜１５％、好ましくは、約２％〜１０％、そして最も好ましくは、約４％〜７％である。
【００１２】
コルチコステロイドおよびシクロデキストリンの他に、本発明の組成物はキサンタンガムを含む。キサンタンガムは、多様な供給源から市販されている周知の多糖類である。本発明の組成物に含まれるキサンタンガムの量は、その組成物におけるコルチコステロイド成分およびシクロデキストリン成分の量に依存するが、一般に約０．１％〜約０．６％、好ましくは、０．１％〜０．４％、そして最も好ましくは０．２％〜０．３％の範囲に及ぶ。その組成物は、キサンタンガムを欠く同様の組成物と比較して、その組成物の物理的安定性を高めるのに十分なキサンタンガムの量を含む。
【００１３】
本発明の組成物は、４〜８のｐＨを有する。ｐＨは、ＮａＯＨ／ＨＣｌまたは当該分野において公知の他のｐＨ調整剤を用いて調整され得る。本発明の組成物は、１つまたはそれより多くの緩衝剤を含み得る。
【００１４】
本発明の溶液組成物は、必要に応じて第二の活性成分を含む。眼の投与、耳の投与、または鼻の投与に適した任意の薬学的に活性な化合物が使用され得る。そのような活性成分としては、フルオロキノロン抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびガチフロキサシン）が挙げられるが、これらに限定されない。フルオロキノロンは、患者に投与されるその組成物において、溶液に存在するような任意の薬学的に受容可能な形態で存在し得る。好ましいフルオロキノロン抗生物質は、シプロフロキサシンである。シプロフロキサシンの好ましい形態は、シプロフロキサシン塩酸塩一水和物である。存在する場合、フルオロキノロン成分は、本発明の組成物の約０．１％〜１％を構成する。フルオロキノロンがシプロフロキサシンである場合、本発明の組成物におけるシプロフロキサシンの好ましい量は、０．３％である。フルオロキノロンがモキシフロキサシンである場合、本発明の組成物におけるモキシフロキサシンの好ましい量は、０．５％である。
【００１５】
活性薬剤（複数可）、シクロデキストリン成分およびキサンタンガム成分の他に、本発明の組成物は１つまたはそれより多くの従来の賦形剤を含み得、この賦形剤としては、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、保存剤、抗酸化剤、キレート剤、および保存促進剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
その組成物は、イオン性または非イオン性の等張化剤を含み得る。等張化剤の量は、最終処方物についての所望される張度に依存するが、一般に、その処方物が約１００ｍＯｓｍ〜６００ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有することをもたらすのに十分な量である。その組成物が局所的な眼の使用に向けられる場合、その組成物は、好ましくは、約２５０ｍＯｓｍ〜３５０ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有する。
【００１７】
本発明の組成物は、「単位用量」または「保存加工がなされていない」処方物として、保存剤なしで調製され得る。保存加工されるか、または「複数回用量」処方物が所望される場合、その処方物は、眼に、耳に、または鼻に受容可能な保存剤（例えば、ベンジルアルコール、またはハロゲン化第四級アンモニウム）を含み得る。ハロゲン化第四級アンモニウム保存剤が好ましい。適切なハロゲン化第四級アンモニウム保存剤としては、ポリクオタニウム−１およびハロゲン化ベンザルコニウムが挙げられる。好ましいハロゲン化ベンザルコニウムは、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）および臭化ベンザルコニウムである。一般に、保存剤成分の量は、約０．００５〜０．２の範囲に及ぶ。保存剤がＢＡＣである場合、それは、好ましくは０．０１％の濃度で存在する。保存剤がポリクオタニウム−１である場合、それは、好ましくは０．００５％の濃度で存在する。
【００１８】
所望する場合、キレート剤もまた、本発明の処方物に添加され得る。適切なキレート剤としては、エデテート二ナトリウム（「ＥＤＴＡ」）；エデテート三ナトリウム；エデテート四ナトリウム；およびジエチレンアミンペンタアセテート（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅａｍｉｎｅ  ｐｅｎｔａａｃｅｔａｔｅ）が挙げられる。最も好ましいのはＥＤＴＡである。キレート剤は、あるとすれば、約０．００１％〜０．２％の量で代表的に存在する。ＥＤＴＡの場合、キレート剤は、好ましくは、０．０１％の濃度で存在する。
【００１９】
保存加工されるか、または複数回用量の処方物の場合、本発明の溶液処方物は、バッファーの構成要素として、および／または保存剤付加物として、代表的に０．１％〜１．５％の量でホウ酸を含み得る。
【００２０】
本発明の溶液処方物は、眼（ｅｙｅ）、耳（ｅａｒ）、または鼻（ｎｏｓｅ）への局所投与に向けられる。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するものであって、限定することを意図するものではない。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
眼用の、耳用の、または鼻用の組成物であって、該組成物は、
ａ）薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイド、
ｂ）該コルチコステロイドを可溶化するのに十分な量でのシクロデキストリン、
ｃ）キサンタンガム、および
ｄ）水
からなり、
ここで該組成物は、液体であり、かつ約１００ｍＯｓｍ〜約６００ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有する、組成物。
（項目２）
上記コルチコステロイドが、デキサメタゾン；フルオロメトロン；プレドニゾロン；ロテプレドノール；およびリメキソロンからなる群より選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
上記薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイドが、約０．０１％〜０．３％である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
上記薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイドが、約０．０５％〜０．２％である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
上記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、項目１に記載の組成物。
（項目６）
上記シクロデキストリンの量が約１％〜１５％である、項目１に記載の組成物。
（項目７）
上記重量オスモル濃度が約２５０ｍＯｓｍ〜３５０ｍＯｓｍである、項目１に記載の組成物。
（項目８）
上記キサンタンガムの量が約０．１％〜約０．６％である、項目１に記載の組成物。
（項目９）
上記キサンタンガムの量が約０．１％〜０．４％（ｗ／ｗ）である、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
眼用の、耳用の、または鼻用の組成物であって、該組成物は、
ａ）薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイド、
ｂ）該コルチコステロイドを可溶化するのに十分な量でのシクロデキストリン、
ｃ）キサンタンガム、
ｄ）水、ならびに
ｅ）等張化剤；保存剤；抗酸化剤；キレート剤；保存促進剤；緩衝剤；およびｐＨ調整剤からなる群より選択される１つまたはそれより多くの賦形剤
からなり、
ここで該組成物は、液体であり、かつ約１００ｍＯｓｍ〜約６００ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有する、組成物。
（項目１１）
上記薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイドが、約０．０１％〜０．３％である、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
上記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、項目１０に記載の組成物。
（項目１３）
上記シクロデキストリンの量が約１％〜１５％である、項目１０に記載の組成物。
（項目１４）
上記キサンタンガムの量が約０．１％〜約０．６％である、項目１０に記載の組成物。
（項目１５）
眼用の、耳用の、または鼻用の組成物であって、該組成物は、
ａ）薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイド、
ｂ）該コルチコステロイドを可溶化するのに十分な量でのシクロデキストリン、
ｃ）キサンタンガム、
ｄ）水、
ｅ）等張化剤；保存剤；抗酸化剤；キレート剤；保存促進剤；緩衝剤；およびｐＨ調整剤からなる群より選択される１つまたはそれより多くの賦形剤、ならびに
ｆ）眼の投与、耳の投与、または鼻の投与に適した第二の活性成分
からなり、
ここで該組成物は、液体であり、かつ約１００ｍＯｓｍ〜約６００ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有する、組成物。
（項目１６）
上記薬学的に有効な量の水不溶性コルチコステロイドが、約０．０１％〜０．３％である、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
上記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、項目１５に記載の組成物。
（項目１８）
上記シクロデキストリンの量が約１％〜１５％である、項目１５に記載の組成物。
（項目１９）
上記キサンタンガムの量が約０．１％〜約０．６％である、項目１５に記載の組成物。
（項目２０）
上記第二の活性成分が、フルオロキノロン抗生物質作用の薬物である、項目１５に記載の組成物。
【実施例】
【００２２】
（実施例１）
表１に示される処方物を、以下のように調製した。
１．適切な容器の中で、純水（バッチ重量の約５０％）に、以下の順番で、ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリン、デキサメタゾン、シプロフロキサシン、およびＥＤＴＡの各量を溶解する。
２．完全な分散まで、任意のキサンタンガム保存溶液（１．２％）またはポリエチレングリコールの各量を添加する。
３．必要とされる量の塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを添加する。
４．最終バッチ重量の９０％までバッチ重量を増やす。
５．ＨＣｌおよび／またはトロメタミン溶液を用いてｐＨを４．５＋／−０．２に調整する。
６．適量の純水を用いて最終バッチ重量にする。
７．処方物を３０分間オートクレーブ（標準液体サイクル（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｙｃｌｅ））するか、または０．２２μｍのフィルターを通して濾過する。
【００２３】
【表１】
0005519001.tif 000002
（実施例２）
処方物Ａ〜Ｆを評価し、それらが物理的に安定であるかどうかを決定した。各処方物のサンプル（透明なガラス製のシンチレーションバイアルに満たした５ｍＬ、二連）を冷蔵庫（０℃）に置き、指示された時点で取り出し、それらの物理的外見を記した。その結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】
0005519001.tif 000003
表２における結果は、処方物Ａ〜Ｃ、ＥおよびＦのそれぞれにおいて、１４日までに沈殿物または結晶を観測し、いくつかの場合、ちょうど７日後に観測したことを示す。対照的に、処方物Ｄにおいて、２８日後に沈殿物または結晶を観測しなかった。
【００２５】
（実施例３）
本発明に従った、代表的な組成物を下に示す。
【００２６】
【表３】
0005519001.tif 000004
本発明は、特定の好ましい実施形態への参照により記載されてきたが、それは、その趣旨または本質的な特徴から外れることなく、他の具体的な形態、またはそのバリエーションで具体化され得ることが理解されるべきである。上に記載される実施形態は、従って、全ての点において例示であって、制限するものではないとみなされ、本発明の趣旨が前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。