(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用医薬製剤であって、
治療有効量のメクリジンと、
モル過剰の、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンとからなる群より選択されるシクロデキストリンと、
水性担体媒体と、
場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの組合せと
から本質的になる注射用医薬製剤であって、前記注射用医薬製剤が３〜５のｐＨを有する注射用医薬製剤。
【請求項２】
メクリジン対前記化学修飾シクロデキストリンの前記モル比が１：２〜１：３０である、請求項１に記載の注射用医薬製剤。
【請求項３】
メクリジン対前記化学修飾シクロデキストリンの前記モル比が１：１３である、請求項１または２に記載の注射用医薬製剤。
【請求項４】
前記２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが３．９〜５．１の置換度を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の注射用医薬製剤。
【請求項５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定で、４０℃で少なくとも３ヵ月間安定である、請求項１〜４のいずれかに記載の注射用医薬製剤。
【請求項６】
製薬学的に許容可能な水性担体媒体中の化学修飾シクロデキストリン溶液を用意する工程と、
治療有効量のメクリジンを、前記化学修飾シクロデキストリン溶液と、メクリジン対前記化学修飾シクロデキストリン溶液の前記モル比が１：１未満で、混合する工程と、
製薬学的に許容可能な前記水性担体媒体のｐＨを３〜５に調整する工程と、
場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの組合せを添加する工程と
によって調製される請求項１〜５のいずれかに記載の注射用医薬製剤。
【請求項７】
治療有効量のメクリジンと、
モル過剰の、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンとからなる群より選択されるシクロデキストリンと、
水性担体媒体と、
場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの組合せと
から本質的になる注射用医薬製剤の、めまい、吐き気または嘔吐の状態を治療するおよび／または予防するための注射用製剤の製造のための使用であって、前記注射用医薬製剤が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定で、４０℃で少なくとも３ヵ月間安定であり、前記注射用医薬製剤が３〜５のｐＨを有する使用。
【請求項８】
メクリジン対前記化学修飾シクロデキストリンの前記モル比が１：２〜１：３０である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
メクリジン対前記化学修飾シクロデキストリンの前記モル比が１：１３である、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
前記２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが３．９〜５．１の置換度を有する、請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記めまい状態が良性発作性頭位めまい症である、請求項７〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
メクリジン対前記化学修飾シクロデキストリンの前記モル比が１：２〜１：３０である、請求項７〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
メクリジン対前記化学修飾シクロデキストリンのモル比が１：１３である、請求項７〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
前記化学修飾シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、またはそれらの混合物である、請求項７〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記治療有効量のメクリジンが２．５ｍｇ／ｍＬ〜５．０ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の注射用医薬製剤。
【請求項１６】
２．５ｍｇ／ｍＬ〜５．０ｍｇ／ｍＬの治療有効量のメクリジンと、
モル過剰の、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンとからなる群より選択されるシクロデキストリンと、
水性担体媒体と、
場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの組合せと
から本質的になる皮下注射用医薬製剤であって、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定で、４０℃で少なくとも３ヵ月間安定であり、３〜５のｐＨを有する皮下注射用医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メクリジンと化学修飾されたシクロデキストリンを含有する注射可能な医薬製剤の投与によってめまい状態を治療する方法に関する。本発明はさらに、メクリジンと化学修飾シクロデキストリンを含有する注射可能な医薬製剤の投与によって吐き気状態または嘔吐状態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
めまいは日常生活に支障をきたす障害である。めまいの最も一般的な原因は良性発作性頭位めまい症（ＢＰＰＶ）である。めまいは、ＢＰＰＶにおけるように、根底にある原因の症状であり得るか、または薬剤毒性（たとえばゲンタマイシン）、脳卒中または腫瘍のようなより深刻な問題を示唆し得る。めまいは、頭蓋骨折もしくは脳外傷、突然の血圧変化と併発し得、または動揺病の症状として併発し得る。めまいは、極端な眩暈感、吐き気または嘔吐エピソードを引き起こし得、または含み得る。
【０００３】
吐き気は、通常、嘔吐の衝動を伴う、胃における不安且つ不快な感覚である。吐き気は医学的には疾病ではない。吐き気は、いくつかの状態の症状であり、それらの状態の多くは胃に関係しない場合がある。吐き気は身体のどこか別の場所の基礎疾患を示唆し得る。知覚される動きと実際の動きとの間の混乱に起因する動揺病は一例である。吐き気は薬剤の副作用として生じ得る。吐き気は、一部の化学療法レジメンの間の問題、および全身麻酔後の問題であり得る。
【０００４】
いくつかのタイプの制吐薬が存在するが、一部の医学的状態における吐き気および嘔吐に有効である多くの薬物治療が他の医薬的状態には有効でないことがあり得る。たとえば、メトクロプラミドおよびプロクロルペラジンは、制吐薬として広く使用されているが、動揺病の予防および治療には効果がない。
【０００５】
ひとたび嘔吐が始まると、経口制吐薬治療は実質的に効果がなくなる。これは、経口投与された薬剤が胃から吸収されるのに十分な期間保持され得ないからであると考えられる。経口制吐薬は、それらの臨床効果に達するために４５〜９０分間までを必要とすると考えられ、それゆえ予想された嘔吐エピソードを治療するのには有効でない。経口治療レジメンが有効であるためには、そのレジメンが、予想された嘔吐エピソードの１２時間前に必ず摂取される必要がある。最終的には、吐き気に関係する状態を有する患者にとって、より長いＥＲ来院、そしてしばしば入院という結果なってしまう。さらに、経口制吐薬のこの制約により、それらは麻酔後または意識がない被験者への投与には不適切である。
【０００６】
静脈内制吐薬は数が少なく、たとえばシクリジンは、現在吐き気および嘔吐の治療と予防のための経口制吐薬治療に代わる方策を提供し得るが、非常に短い作用期間（１〜２時間）を有する。そのような短い作用期間はシクリジンの臨床適用を制限する。
【０００７】
メクリジンは経口錠剤およびチュアブル錠として市販されている。メニエール症候群に関連する吐き気とめまいの治療および予防においてならびに動揺病の治療と予防において使用される。メクリジンはまた、過敏症反応の対症療法的軽減のためおよびそう痒性皮膚疾患においても使用されてきた。Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３０，９４１を参照のこと。通常は２５〜５０ｍｇの分割１日用量で投与され、重症のめまいおよび迷路障害を治療するためには１００ｍｇまでの分割１日用量で使用される。メクリジン塩基および塩酸メクリジンの両方が、経口で投与されるのと同様の用量で直腸経路によって投与されてきた。しかし、市販されているメクリジン直腸用製剤はない。Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  ３０，９４１を参照のこと。また、現在のところ市販されている皮下投与可能な塩酸メクリジン製剤もない。これは、主として塩酸メクリジンの水溶解度が低いことに起因すると考えられる。メクリジンは実質的に水不溶性であり、塩酸メクリジンは０．１ｇ／１００ｍｌの水溶解度を有する。Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ  Ｅｄ，９８４。特に、メクリジンは２．０を超えるｐＨ値で非常に低い溶解度を示す。そのようなｐＨ値は、注射の快適さという理由から望ましい。メクリジンの制吐作用の期間は２４時間まで持続し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それゆえ、たとえば１２〜２４時間のようなより長い作用期間を有する安定で非コロイド状の注射可能な制吐治療製剤を提供することが求められている。そうでなければ、メクリジンのような不溶性および／または不安定な制吐薬を吐き気およびめまいの治療と予防のための注射可能な治療製剤として提供する必要がある。また、経口投与形態の臨床的に有用な代替物として吐き気および嘔吐の治療のための実現可能な皮下製剤を提供することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態では、その必要のある被験者においてめまい状態を治療する方法が提供される。該方法は、治療有効量のメクリジンと、化学修飾シクロデキストリン（但し、メクリジン対化学修飾シクロデキストリンのモル比は１：１未満である）と、約２〜約７のｐＨを有する水性担体媒体とから本質的になる製薬学的に許容可能な製剤を被験者に注射する工程を含む。場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの混合物を添加してもよい。
【００１０】
別の実施形態では、被験者のめまい状態を治療するための注射可能な医薬製剤が提供される。注射可能な医薬製剤は、治療有効量のメクリジンと、モル過剰の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、水性担体媒体とから本質的になる。水性担体媒体は約２〜約７のｐＨを有する。場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの組合せを添加してもよい。
【００１１】
別の実施形態では、その必要のある被験者においてめまい、吐き気または嘔吐の状態を治療および／または予防するための注射可能な医薬製剤は、製薬学的に許容可能な水性担体媒体中の化学修飾シクロデキストリン溶液を用意する工程と、治療有効量のメクリジンを化学修飾シクロデキストリン溶液と混合する工程と、製薬学的に許容可能な水性担体媒体のｐＨを約２〜約７に調整する工程とによって製造される。メクリジン対化学修飾シクロデキストリン溶液のモル比は１：１未満である。場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの組合せを添加してもよい。
【００１２】
別の実施形態では、その必要のある被験者において吐き気または嘔吐の状態を治療または予防する方法が提供される。該方法は、治療有効量のメクリジンと、化学修飾シクロデキストリン（但し、メクリジン対化学修飾シクロデキストリンのモル比は１：１未満である）と、約２〜約７のｐＨを有する水性担体媒体とから本質的になる製薬学的に許容可能な製剤を被験者に注射する工程を含む。場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの混合物を添加してもよい。
【００１３】
別の実施形態では、吐き気または嘔吐の状態を治療または予防するための注射可能な医薬製剤が提供される。注射可能な医薬製剤は、治療有効量のメクリジンと、モル過剰の２−ヒドロキシプロピル−ｒ３−シクロデキストリンと、水性担体媒体とから本質的になる。水性担体媒体は約２〜約７のｐＨを有する。場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの組合せを添加してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、メクリジンの水溶解度へのｐＨ（０．１Ｍクエン酸緩衝液）の影響をグラフで示す。
【図１Ａ】図１Ａは、ｄｄＨ２Ｏ中のシクロデキストリン濃度の増加とメクリジン濃度の関係をグラフで示す。
【図２】図２は、ｐＨ３．０の０．５Ｍクエン酸緩衝液中のメクリジンの水溶解度への、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）の濃度増加の影響をグラフで示す。
【図２Ａ】図２Ａは、０．５Ｍクエン酸緩衝液中のメクリジン−シクロデキストリン錯体のｐＨ依存性溶解度をグラフで示す。
【図３】図３は、ｐＨ４．０の０．５Ｍクエン酸緩衝液中のメクリジンの水溶解度への、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）の濃度増加の影響をグラフで示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
メクリジンと化学修飾シクロデキストリンとから本質的になる注射可能な医薬製剤について説明する。本発明による製剤は、皮下投与のための１００ｍｇ／ｍｌまでのメクリジンを含有する安定な非コロイド状水溶液である。
【００１６】
メクリジン／シクロデキストリン医薬製剤は、めまい、吐き気または嘔吐の状態の治療を必要とする被験者への投与に適する。メクリジン／シクロデキストリン製剤は、めまい、吐き気もしくは嘔吐の状態または関連する合併症を治療または予防する方法を提供する。メクリジン／シクロデキストリン製剤はまた、めまい、吐き気または嘔吐の状態を治療または予防する意識のない被験者または麻酔後の被験者への皮下有効量のメクリジン／シクロデキストリン製剤の投与を提供する。直接または再構成可能な皮下投与に適するメクリジン／シクロデキストリン製剤の製造も提供される。皮下投与に適する１００ｍｇ／ｍｌまでのメクリジンを含有する安定な非コロイド状水溶液からなる組成物を述べる。
【００１７】
本明細書で開示する方法をさらに詳細に説明する前であるが、以下の用語を最初に定義する。
【００１８】
［定義］
「メクリジン」または「メクロジン」という用語は交換可能に使用され、化学名１−（４−クロロベンズヒドリル）−４−（３−メチルベンジル）−ピペラジンを有する化合物を指す。「メクリジン」という用語は、メクリジン塩基、その製薬学的に許容可能な塩、たとえばメクリジン・２ＨＣｌ、１−（４−クロロベンズヒドリル）−４−（３−メチルベンジル）−ピペラジン二塩酸塩、またはその水和物を包含する。メクリジン塩基の他の製薬学的に許容可能な塩も使用し得る。メクリジン・２ＨＣｌ一水和物が一般に好ましい。
【００１９】
本明細書で使用される、「吐き気または嘔吐の状態」という語句は、吐き気または嘔吐に通常関連する症状を指す。「吐き気または嘔吐の状態」という語句は、吐き気または嘔吐に関連する疾患を包含する。
【００２０】
本明細書で使用される、「めまい状態」という用語は、めまいに通常関連する症状を指す。「めまい状態」という用語は、めまいに関連する疾患を包含する。
【００２１】
本明細書で使用される、「予防する」という用語およびその文法的等価物は、吐き気または嘔吐の状態を発現することについての被験者の素因または危険度の何らかの低下を指す。「予防する」という用語は、臨床的に明らかな吐き気または嘔吐の状態が完全に起こるのを予防すること、またはそのような状態についての危険度が高い個体において前臨床的に明らかな吐き気または嘔吐の状態が起こるのを予防することのいずれかを含む。たとえば、「予防する」という用語は、化学療法レジメンの結果としておよび／または麻酔前、麻酔時または麻酔後に吐き気または嘔吐の状態を発現することについての被験者の素因または危険度の何らかの低下を含む。
【００２２】
本明細書で使用される、「治療」という用語およびその文法的等価物は、症状の緩和または除去を指し、たとえば、一時的もしくは永続的に、そのような症状の原因の除去、またはそのような症状の出現もしくは症状の悪化を変化させるか遅くすることを含む。たとえば、「治療」という用語は、めまい、吐き気、嘔吐、または本明細書で述べる何らかのめまい、吐き気もしくは嘔吐に関係する合併症に関連するが、これらに限定されない症状の緩和または原因の除去を包含する。
【００２３】
本明細書で使用される「治療上有効な」は、治療される吐き気、嘔吐またはめまいの状態を予防するか、その重症度を改善するという目標を達成するメクリジンの量を定性的に指す。めまい、吐き気もしくは嘔吐の状態の症状またはその関連する合併症は、改善または回復の絶対的な大きさにかかわりなく、何らかの恩恵が達成された場合に改善または回復されたとみなされる。たとえば、麻酔後の吐き気のような吐き気状態を患っている被験者の吐き気の何らかの軽減は、症状の改善とみなされる。同様に、嘔吐の何らかの阻止または抑制も、嘔吐状態の改善とみなされる。さらに、めまい状態またはその関連する合併症の症状の重症度の何らかの軽減は、めまい状態の症状の改善とみなされる。
【００２４】
本明細書で使用される、「治療有効量」は、非毒性であるが、治療される吐き気、嘔吐またはめまいに関連する状態を予防するか、その重症度を改善するのに十分なメクリジンの量を指す。たとえば、メクリジンの治療有効量は、吐き気状態の症状または病因を測定可能に減少させるのに十分な量である。治療有効量は、患者の性別、年齢および体重、投与の経路、状態の性質およびそれに関連し得る任意の治療、または任意の関係する併用療法もしくは関係のない併用治療、または患者の状態によって異なる。治療有効量は、過度の実験を伴わずに任意の当業者によって、または本出願で示す例示的な指針に従うことによって決定され得る。
【００２５】
本明細書で使用される、治療のための「被験者」という用語は、いかなる被験者も包含し、好ましくはめまい、吐き気または嘔吐の状態の治療を必要とする被験者である。予防のためには、被験者は何らかの被験者であり、好ましくはめまい、吐き気または嘔吐の状態を発現する危険度が高い被験者または発現する素因がある被験者である。被験者は、典型的には動物、より典型的には哺乳動物である。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００２６】
被験者は、めまい、吐き気または嘔吐の状態を発現する危険度が高いヒト被験者または該状態を現在経験しているヒト被験者であり得る。被験者は、遺伝的素因、食事、年齢、麻酔への暴露後、頭部外傷、潜在的傷害環境への暴露、吐き気または嘔吐の原因となる物質または環境への暴露等のためにそのような状態の危険度が高いか、そのような状態を経験し得る。被験者はまた、解剖学的異常および／または生化学的異常のような生理的因子のためにそのような状態の危険度が高いか、そのような状態を経験し得る。
【００２７】
本明細書で使用される、「その必要のある被験者」は、めまい、吐き気または嘔吐の状態に罹患している被験者またはその素因がある任意の被験者を指す。
【００２８】
「皮下」および「注射」という用語ならびにそれらの文法的等価物は、交換可能に使用され、被験者に溶液を投与するために適切に適合された任意の送達方法を指す。たとえば、「皮下」は、注射器、微細針または無針装置の使用を含む送達方法を包含する。
【００２９】
「注射可能な医薬製剤」という用語は、一般に、医薬製剤が被験者への注射に適するように治療有効量のメクリジンを含有する医薬製剤を指す。たとえば、シクロデキストリンとメクリジンの包接錯体の「注射可能な医薬製剤」は、治療有効量のメクリジンを含有し、被験者への注射に適する。好ましくは、「注射可能な医薬製剤」は、メクリジンまたはそのシクロデキストリンとの包接錯体の透明な非コロイド状溶液である。
【００３０】
「化学修飾シクロデキストリン」という用語は、約０．５から約１０．０まで様々であり得る１より大きい置換度が独立して存在する１以上の化学修飾されたシクロデキストリンを指す。化学修飾シクロデキストリンの置換度（グルコース単位当たりの官能基の平均数）は、メクリジンの必要な溶解度と安定性を提供するために必要に応じて異なり得る。たとえば、置換度は約０．５〜約１０．０であり得る。２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンのような化学修飾シクロデキストリンについては、（グルコース単位当たりの置換されたヒドロキシ基官能基の）置換度は、たとえば３．９〜５．１であり得る。置換度は、公知の手法を使用して質量分析法（ＭＳ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって決定し得る。
【００３１】
本明細書で使用される、「含む」、「包含する」、「含有する」、「によって特徴づけられる」およびそれらの文法的等価物は、付加的な列挙されていない要素または方法工程を排除しない包括的または非制限的（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）用語である。「含む」は、より限定的な用語である「からなる」および「から本質的になる」を包含すると解釈されるべきである。
【００３２】
本明細書で使用される、「からなる」およびその文法的等価物は、特許請求の範囲で特定されない任意の要素、工程または成分も排除する。
【００３３】
本明細書で使用される、「から本質的になる」およびその文法的等価物は、特許請求の範囲を、特定される材料または工程ならびに特許請求される対象の１もしくは複数の基本的特徴および新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。たとえば、特許請求される対象の基本的特徴および新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない特定される材料または工程は、被験者におけるめまい、吐き気もしくは嘔吐の状態に直接起因しないレベルまたは該状態を治療または予防することができるレベルで存在する物質の化合物または組成物を包含する。
【００３４】
［シクロデキストリン］
本明細書で開示される組成物、製剤および方法における使用に適するシクロデキストリンは、一般に円錐様の形状を有する環状オリゴ糖類である。円錐の内部は疎水性の腔として働き、一方、円錐の外部は親水性である。前者の性質は、シクロデキストリンが、腔に「適合する」、多種多様な親油性分子またはその部分と包接錯体を形成することを可能にし、後者の性質は水溶解度を促進する。シクロデキストリン誘導体は、それらの高い水溶解度と低い毒性により、非経口薬剤担体としての使用に関して広範に検討されてきた。Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｆｒｏｍｍｉｎｇ，ＫＨ  ＆  Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．１９９４．Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ  １−４４。健常志願者に関する臨床試験は、たとえば、単回投与として与えられた３ｇの用量のＥｎｃａｐｓｉｎ−ＨＰＢ（商標）（非経口グレードの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）の静脈内注入が安全であり、良好に耐容されることを示した。Ｊｕｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｊｕｌｙ  １９８８。
【００３５】
［化学修飾シクロデキストリン］
本明細書で開示される組成物、製剤および方法における使用に適するシクロデキストリンは、好ましくは化学修飾されたシクロデキストリンである。化学修飾シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンの誘導体を含み得る。化学修飾シクロデキストリンは、メチル−３−シクロデキストリン、２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、エチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−Ｐ−シクロデキストリン、ジエチルアミノエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、化学修飾シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピル−３−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである。より好ましくは、化学修飾シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−３−シクロデキストリンである。好ましくは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンについての置換度は３．９〜５．１である。
【００３６】
［医薬製剤の製造］
本発明の最初の態様によれば、１：１未満  ｍｏｌ／ｍｏｌの化学量論でのメクリジンと化学修飾シクロデキストリンの包接錯体を含有する注射剤としての投与のための医薬製剤を製造する方法が提供される。好ましくは、シクロデキストリンの置換度は０．５〜１０．０である。
【００３７】
本発明の第２の態様によれば、１：１未満  ｍｏｌ／ｍｏｌの化学量論でのメクリジンと化学修飾シクロデキストリンの固体包接錯体を含有する注射剤としての投与のための医薬製剤を製造する方法が提供される。好ましくは、シクロデキストリンの置換度は０．５〜１０．０である。
【００３８】
たとえば、包接錯体は、塩酸メクリジンと化学修飾シクロデキストリン、たとえば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＥＢＣＤ）またはランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）との間で形成され、メクリジン対化学修飾シクロデキストリンのモル化学量論は１：１未満である。
【００３９】
本発明の第３の態様によれば、１：１未満  ｍｏｌ／ｍｏｌの化学量論でのメクリジンと化学修飾シクロデキストリンの包接錯体を含有し、場合により、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、たとえばアセチルシステイン、ＥＤＴＡ、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロールもしくは硝酸カリウム、製薬学的に許容可能な防腐剤、たとえば塩化ベンザルコニウム、ブロノポール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノールもしくはベンジルアルコール、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、たとえばグリセロール、デキストロース、マンニトールもしくはソルビトール、またはそれらの混合物を含み得る、皮下投与のための医薬製剤を製造する方法が提供される。
【００４０】
本明細書で開示される医薬製剤の製造は、化学修飾シクロデキストリンを適切な容積の水性担体媒体（たとえば注射用蒸留水）に溶解し、酸素を除去して（たとえば窒素、不活性ガスまたは減圧下での凍結−融解によって）、続いて、基本的にすべてのメクリジンが錯体を形成して溶液になるまで、激しく撹拌しながらメクリジンをシクロデキストリン溶液に漸次添加することを含む。シクロデキストリン溶液の温度は０〜８０℃であり得る。好ましくは、シクロデキストリン溶液の温度は約２０〜６０℃に維持される。
【００４１】
メクリジンの添加後、脱酸素化した水性担体媒体で溶液を最終容積にし得る。次に溶液を、たとえばろ過によって滅菌し得、および／または無菌的にバイアルもしくはアンプルに移し得る。溶液は、加圧滅菌または照射による滅菌のために直接アンプルに移してもよい。バイアルまたはアンプルは、窒素などの不活性ガス下で密封し得る。メクリジン対化学修飾シクロデキストリンのモル比は１：１未満  ｍｏｌ／ｍｏｌである。好ましくは、メクリジン対化学修飾シクロデキストリンのモル比は約１：２〜約１：３０である。より好ましくは、メクリジン対化学修飾シクロデキストリンのモル比は約１：１３  ｍｏｌ／ｍｏｌである。
【００４２】
［医薬製剤］
１：１未満  ｍｏｌ／ｍｏｌの化学量論でのメクリジンと化学修飾シクロデキストリンの包接錯体を含有する組成物は、注射に適する医薬製剤として製剤し得る。医薬製剤は、０．０５〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２５〜５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらに一層好ましくは約５ｍｇ／ｍｌのメクリジン濃度を含み得る。組成物は、適切な希釈剤、たとえば注射用蒸留水（ＷＦＩ）、デキストロース水溶液または塩化ナトリウム水溶液でさらに希釈してもよい。
【００４３】
医薬製剤は、最終ｐＨが１．０〜１０．０、好ましくはｐＨ２〜７、より好ましくはのｐＨ３．０〜５．０であり得る。ｐＨは、当分野で一般的に使用される方法によって、たとえば、ｐＨを下げるためにはＨＣｌで、またはｐＨを上げるためにはＮａＯＨで調整し得る。他の酸または塩基を使用してもよい。
【００４４】
医薬製剤は、場合により、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、たとえばアセチルシステイン、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、硝酸カリウムまたはそれらの混合物、および製薬学的に許容可能な防腐剤、たとえば塩化ベンザルコニウム、ブロノポール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはそれらの混合物、および製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、たとえばグリセロール、デキストロース、マンニトール、ソルビトールまたはそれらの混合物を含有し得る。
【００４５】
医薬製剤は、注射用溶液、注射のための再構成に適した凍結乾燥粉末、注射用懸濁液、または注射用エマルションとして製剤し得る。たとえば、医薬製剤を凍結乾燥して、再構成および注射に適したメクリジンと化学修飾シクロデキストリンの固体包接錯体を形成し得る。注射用凍結乾燥固体包接錯体は、投与の前に適切な容積の注射用蒸留水、デキストロース水溶液、塩化ナトリウム水溶液または他の何らかの適切な希釈剤で再構成し得る。再構成された注射用凍結乾燥固体包接錯体は、たとえば筋肉内、静脈内、皮下または皮内などの、任意の皮下投与に適した透明な無粒子溶液を提供する。
【００４６】
固体包接錯体の製造の間に、メクリジン−化学修飾シクロデキストリン溶液をろ過によって滅菌し、その後無菌環境で凍結乾燥して、窒素などの不活性ガス下で密封し得る。
【００４７】
医薬製剤は、注射器、微細針または無針装置によって送達し得る。医薬製剤は、従来のアンプル、バイアル、ユニバイアル（ｕｎｉｖｉａｌ）（単一バイアル中に２つの別々の区画を含むバイアル）、または薬剤充填済み注射器または他の装置中に製剤化し得る。
【００４８】
いかなる理論にも拘束されることなく、医薬製剤中に存在する過剰の化学修飾シクロデキストリンは、メクリジン包接錯体を安定化する役割を果たすと考えられる。
【００４９】
［吐き気、嘔吐またはめまいを治療または予防する方法］
前述した医薬製剤は、吐き気、嘔吐およびめまいの状態、たとえばメニエール症候群に関連する状態、麻酔後の吐き気およびめまいの治療と予防において、または動揺病の治療と予防において使用し得る。
【００５０】
吐き気、嘔吐またはめまいの治療または予防を必要とする被験者に、水性担体媒体中の化学修飾シクロデキストリンとメクリジンの包接錯体から本質的になる注射可能な製剤の治療有効量を投与する。製剤の投与は、術後の吐き気および嘔吐の予防的処置のためには、予想された吐き気または嘔吐エピソードの０〜２４時間前、０〜１２時間前、０〜６時間前、または０〜４時間前であり得る。予想された吐き気または嘔吐エピソードは、化学療法剤の投与から、または麻酔後の患者の回復の０〜２４時間前に生じ得る。製剤は、場合により、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの混合物を含有し得る。メクリジン濃度は、０．０５〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２５〜５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらに一層好ましくは約５ｍｇ／ｍｌである。化学修飾シクロデキストリンは、好ましくはＨＰＢＣＤであり、ＨＰＢＣＤは、好ましくは約３．９〜約５．１の置換度を有する。水性担体媒体は、好ましくは約２〜約７のｐＨを有する。メクリジン対ＨＰＢＣＤのモル比は、好ましくは１：１未満である。
【００５１】
別の実施形態では、めまい、吐き気、または嘔吐の状態を治療および／または予防するために有用な注射可能な製剤の製造のための医薬製剤の使用が開示される。該使用は、治療有効量のメクリジン、モル過剰の、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンとからなる群より選択されるシクロデキストリン、約３〜約７のｐＨを有する水性担体媒体、および、場合により、製薬学的に許容可能な防腐剤、製薬学的に許容可能な抗酸化剤、製薬学的に許容可能な浸透圧調整剤、またはそれらの組合せを含んでいる。
【００５２】
以下の実施例は例示であり、制限的または限定的であると解釈されるべきではない。本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定実施例で示す数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、いずれの数値もそれらのそれぞれの測定において認められる標準偏差から必然的に生じるある程度の誤差を本質的に含む。たとえば、数値に関する「約」という用語の使用は、特に指定のない限り約±１０パーセントの範囲を指す。以下の実施例では、メクリジン二塩酸塩一水和物を使用した。
【実施例１】
【００５３】
ｄｄＨ２Ｏ（窒素ガスでパージすることによって脱酸素化した水）中、ｐＨ１．０、２．０、３．０、４．０および５．０でクエン酸（０．１Ｍ）緩衝液を調製する。２ｍｌの各々の緩衝液を４ｍｌバイアルに入れ、２ｍｌのｄｄＨ２Ｏを４ｍｌバイアルに入れる。塩酸メクリジン２０ｍｇを各バイアルに添加する。バイアルを密封し、オービタルシェーカーにて２００ｒｐｍで２４時間振とうする。振とう後、過剰の溶質を除去するためにバイアルの内容物を０．４５ミクロンのフィルターでろ過する。残りの溶液をＨＰＬＣによってメクリジン含量に関して検定する。図１に示すように、メクリジンの水溶解度はｐＨの上昇と共に低下し、ｐＨ１．０での約１．５ｍｇ／ｍｌから約ｐＨ５．０で検出限界未満に低下する。ｄｄＨ２Ｏ中のメクリジンの水溶解度は約３．８ｍｇ／ｍｌであると認められ、測定ｐＨは約２．０である。
【実施例２】
【００５４】
図１Ａは、ｄｄＨ２Ｏ中の非化学修飾シクロデキストリン（０〜１００ｍｇ／ｍｌのａ−ＣＤ、２００ｍｇ／ｍｌの７−ＣＤ）と錯体形成したメクリジン、２００ｍｇ／ｍｌの化学修飾シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤ）と錯体形成したメクリジン、およびＣＤと錯体形成していないメクリジンの溶解度データを示す。溶液は、様々な量の異なるシクロデキストリンを含むｄｄＨ２Ｏ試料に過剰のメクリジンを添加することによって調製した。これらの試料を２００ｒｐｍで２４時間振とうした。振とう後、過剰の溶質を除去するためにバイアルの内容物を０．４５ミクロンのフィルターでろ過した。残りの溶液をＨＰＬＣによってメクリジン含量に関して検定した。図１Ａのデータは、使用したすべてのシクロデキストリンに関してメクリジンの溶解度の改善を示し、メクリジンの水溶解度がシクロデキストリンの存在によって高められることを明らかにする。
【実施例３】
【００５５】
０．５Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．０）中の５つのＨＰＢＣＤ溶液と５つのＳＢＥＣＤ溶液を、５０、１００、１５０および２００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤ濃度で調製する。様々な緩衝ＨＰＢＣＤ溶液および緩衝ＳＢＥＣＤ溶液３ｍｌを４ｍｌバイアルに入れる。過剰のメクリジンが提供されるように、メクリジン７５〜１００ｍｇを各々のバイアルに添加する。バイアルを密封し、オービタルシェーカーにて２００ｒｐｍ、２５℃で２４時間振とうする。振とう後、過剰の溶質を除去するためにバイアルを０．４５ミクロンのフィルターでろ過する。残りの溶液をＨＰＬＣによってメクリジン含量に関して検定する。図２に示すように、ｐＨ３．０でのメクリジンの水溶解度は、約０．３０ｍｇ／ｍｌ（ＨＰＢＣＤまたはＳＢＥＣＤなし）から、２００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤ濃度で約２０ｍｇ／ｍｌに、そして２００ｍｇ／ｍｌのＳＢＥＣＤ濃度で７．１０ｍｇ／ｍｌへと直線的に上昇する。それゆえ、メクリジンの水溶解度は化学修飾シクロデキストリン濃度の上昇と共に高められる。
【００５６】
図２Ａは、０．５Ｍクエン酸緩衝液中の、２００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤと非化学修飾シクロデキストリン（０〜１００ｍｇ／ｍｌのａ−ＣＤ、２００ｍｇ／ｍｌのｙ−ＣＤ）におけるメクリジンの溶解度を、ＣＤを添加しない場合と比較して示す。データは、非化学修飾ＣＤと比較してより高いｐＨ、特に約５より高いｐＨでＨＰＢＣＤへのメクリジンの溶解度の改善を示す。非化学修飾ＡＣＤは、ＨＰＢＣＤに関して認められるのと同程度に、より低いシクロデキストリン濃度（１００ｍｇ／ｍｌ  ＡＣＤ）でメクリジンの溶解度を上昇させるが、これらの量のＡＣＤについての毒性の懸念により、非経口製剤は実現可能でないと考えられる。
【実施例４】
【００５７】
０．５Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中の５つのＨＰＢＣＤ溶液と５つのＳＢＥＣＤ溶液を、０、５０、１００、１５０および２００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤ濃度で調製する。様々な緩衝ＨＰＢＣＤおよびＳＢＥＣＤ溶液３ｍｌを４ｍｌバイアルに入れる。過剰のメクリジンが提供されるように、メクリジン５０〜１００ｍｇを各々のバイアルに添加する。バイアルを密封し、オービタルシェーカーにて２００ｒｐｍ、２５℃で２４時間振とうする。振とう後、過剰の溶質を除去するためにバイアルを０．４５ミクロンのフィルターでろ過する。残りの溶液をＨＰＬＣによってメクリジン含量に関して検定する。図３に示すように、ｐＨ４．０でのメクリジンの水溶解度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ（ＨＰＢＣＤまたはＳＢＥＣＤなし）から、２００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤ濃度で約２１ｍｇ／ｍｌに、そして２００ｍｇ／ｍｌのＳＢＥＣＤ濃度で１０ｍｇ／ｍｌへと直線的に上昇する。それゆえ、メクリジンの水溶解度は、より高いｐＨで化学修飾シクロデキストリン濃度の上昇と共に高められる。
【実施例５】
【００５８】
２０００ｍｇのＨＰＢＣＤを計量して取り、周囲温度で２５ｍｌのｄｄＨ２Ｏに溶解する。ｄｄＨ２Ｏで容積を３５ｍｌにする。メクリジン２００ｍｇをＨＰＢＣＤ溶液に添加し、６０分間激しく撹拌し、この期間中に基本的にすべてのメクリジンが錯体を形成し、溶液になる。ｐＨは２．１と測定され、これを０．５ＭのＮａＯＨ溶液で３．５に調整する。メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液を脱酸素化ｄｄＨ２Ｏで４０ｍｌ容積にする。メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液を０．２２ミクロンのフィルターで滅菌ろ過し、無菌的に１ｍｌバイアルに充填する。メクリジン含量と安定性を月に１回の割合でＨＰＬＣによって測定し、観測した。ＨＰＬＣ分析は、メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液が２５℃および４０℃で少なくとも６ヵ月間安定であることを明らかにした。
【実施例６】
【００５９】
２０００ｍｇのＨＰＢＣＤを計量して取り、周囲温度で２５ｍｌのｄｄＨ２Ｏに溶解する。ｄｄＨ２Ｏで容積を３５ｍｌにする。モノチオグリセロール２００ｍｇを溶液に添加する。メクリジン２００ｍｇをＨＰＢＣＤおよびモノチオグリセロール溶液に添加し、激しく撹拌し、この期間中に基本的にすべてのメクリジンが錯体を形成し、溶液になる。ｐＨは２．１と測定され、これを０．５ＭのＮａＯＨ溶液で３．５に調整する。メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液をｄｄＨ２Ｏで４０ｍｌ容積にする。メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液を０．２２ミクロンのフィルターで滅菌ろ過し、無菌的に１ｍｌバイアルに充填する。メクリジン含量と安定性を月に１回の割合でＨＰＬＣによって測定し、観測した。ＨＰＬＣ分析は、メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液が２５℃および４０℃で少なくとも３ヵ月間安定であることを明らかにした。
【実施例７】
【００６０】
２０００ｍｇのＨＰＢＣＤを計量して取り、周囲温度で２５ｍｌのｄｄＨ２Ｏに溶解する。脱酸素化ＷＦＩで容積を３５ｍｌにする。エデト酸二ナトリウム２０ｍｇを溶液に添加する。メクリジン２００ｍｇをＨＰＢＣＤおよびエデト酸二ナトリウム溶液に添加し、激しく撹拌し、この期間中に基本的にすべてのメクリジンが錯体を形成し、溶液になる。ｐＨは２．２と測定され、これを０．５ＭのＮａＯＨ溶液で３．５に調整する。メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液を脱酸素化ＷＦＩで４０ｍｌ容積にする。メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液を０．２２ミクロンのフィルターで滅菌ろ過し、無菌的に１ｍｌバイアルに充填する。メクリジン含量と安定性を月に１回の割合でＨＰＬＣによって測定し、観測した。ＨＰＬＣ分析は、メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液が２５℃および４０℃で少なくとも６ヵ月間安定であることを明らかにした。
【実施例８】
【００６１】
２０００ｍｇのＨＰＢＣＤを計量して取り、周囲温度で２５ｍｌのｄｄＨ２Ｏに溶解する。ｄｄＨ２Ｏで容積を３５ｍｌにする。メクリジン２００ｍｇをＨＰＢＣＤ溶液に添加し、６０分間激しく撹拌する。ｐＨを０．５ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨ３．５に調整する。メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液をｄｄＨ２Ｏで４０ｍｌ容積にする。メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液を０．２２ミクロンのフィルターで滅菌ろ過し、無菌的に１ｍｌバイアルに充填する。固体メクリジン−ＨＰＢＣＤ包接錯体を生成するためにバイアルを凍結乾燥し、密封する。固体メクリジン−ＨＰＢＣＤ包接錯体は、使用前の再構成の間に容易に溶解する。メクリジン含量と安定性を月に１回の割合でＨＰＬＣによって測定し、観測した。固体メクリジン−ＨＰＢＣＤ包接錯体は、２５℃および４０℃で少なくとも６ヵ月間安定であることが認められた。
【実施例９】
【００６２】
８０００ｍｇのＳＢＥＣＤを計量して取り、周囲温度で３０ｍｌのｄｄＨ２Ｏに溶解する。ｄｄＨ２Ｏで容積を３５ｍｌにする。メクリジン２００ｍｇをＳＢＥＣＤ溶液に添加し、激しく撹拌し、この期間中に基本的にすべてのメクリジンが錯体を形成し、溶液になる。ｐＨを０．５ＭのＮａＯＨ溶液で４．０に調整する。メクリジン−ＳＢＥＣＤ溶液をｄｄＨ２Ｏで４０ｍｌ容積にする。メクリジン−ＳＢＥＣＤ溶液を０．２２ミクロンのフィルターで滅菌ろ過し、無菌的に２ｍｌ注射用バイアルに充填して、栓をする。メクリジン含量をＨＰＬＣによって測定した。
【実施例１０】
【００６３】
周囲温度で１５００ｍｇのＨＰＢＣＤを０．５Ｍ酢酸緩衝液（窒素ガスでスパージしたもの）４０ｍｌに溶解することによって３００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤ溶液を調製し、その後０．５Ｍ酢酸緩衝液で５０ｍｌ容積にする。メクリジン１００ｍｇを３００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤ溶液２０ｍｌに添加し、激しく撹拌し、この期間中に基本的にすべてのメクリジンが錯体を形成し、溶液になる。ｐＨは４．０と測定され、メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液を０．２２ミクロンのフィルターで滅菌ろ過して、無菌的に２ｍｌ注射用バイアルに充填し、栓をする。メクリジン含量と安定性を月に１回の割合でＨＰＬＣによって測定し、観測した。ＨＰＬＣ分析は、５ｍｇ／ｍｌメクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液が２５℃および４０℃で少なくとも３ヵ月間安定であることを明らかにし、ｐＨは４のままであった。
【実施例１１】
【００６４】
周囲温度で１５００ｍｇのＨＰＢＣＤを０．５Ｍ酢酸緩衝液（窒素ガスでスパージしたもの）４０ｍｌに溶解することによって３００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤ溶液を調製し、その後０．５Ｍ酢酸緩衝液で５０ｍｌ容積にする。メクリジン５００ｍｇを３００ｍｇ／ｍｌのＨＰＢＣＤ溶液２０ｍｌに添加し、激しく撹拌し、この期間中に基本的にすべてのメクリジンが錯体を形成し、溶液になる。ｐＨは４．０と測定され、メクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液を０．２２ミクロンのフィルターで滅菌ろ過して、無菌的に２ｍｌ注射用バイアルに充填し、栓をする。メクリジン含量と安定性を月に１回の割合でＨＰＬＣによって測定し、観測した。ＨＰＬＣ分析は、２５ｍｇ／ｍｌメクリジン−ＨＰＢＣＤ溶液が２５℃および４０℃で少なくとも３ヵ月間安定であることを明らかにし、ｐＨは４のままであった。
【００６５】
それゆえ、我々は、メクリジンが溶液中でシクロデキストリンと包接錯体を形成すること、および安定で実質的に透明な製剤を生成することが可能であり、製剤がｐＨ約２〜約７の水性担体で提供され、メクリジンの実現可能な製剤が注射に適することを明らかにした。
【図１】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【図３】
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