(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0005511690.tif 000013
で示される２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルと、
炭素数１〜３のカルボン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸から選択される１又は２以上の酸と、
を共存させることにより、２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制する方法であって、脱臭化水素化を抑制する期間が３〜１８０日間である２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制する方法。
【請求項２】
２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル１モルに対して０．０１〜２モルの前記酸を共存させる請求項１に記載の脱臭化水素化を抑制する方法。
【請求項３】
前記酸が炭素数１〜３のカルボン酸である請求項１に記載の脱臭化水素化を抑制する方法。
【請求項４】
前記酸が臭化水素酸である請求項１に記載の脱臭化水素化を抑制する方法。
【請求項５】
２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの純度が３０〜１００％である請求項１に記載の脱臭化水素化を抑制する方法。
【請求項６】
２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルと前記酸とを共存させる温度が−３０〜３０℃である請求項１に記載の脱臭化水素化を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルから臭化水素が脱離する反応を抑制する方法に関する。【０００２】
２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた治療効果を示す治療剤５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造用の中間原料として重要な化合物である。
【背景技術】
【０００３】
（±）−５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩は、現在、糖尿病の治療薬アクトス（登録商標）として市販されている。この治療薬は、血糖および血中脂質低下作用を有し、且つ毒性が低い。特に、インスリン抵抗性改善作用により血糖を低下させるため、インスリン抵抗性を特徴とするＩＩ型糖尿病の治療において有用である。従来、この塩酸塩は、以下の反応式（A）で示される方法により製造されている（特許文献１参照）。【０００４】
【化１】
0005511690.tif 000002
【０００５】
以上述べたように、下記式（１）【０００６】
【化２】
0005511690.tif 000003
【０００７】
で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル(以下、式(１)で示される化合物とも称する。)は、式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の中間原料として、非常に重要な化合物である。
【特許文献１】特公平０５−６６９５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた治療効果を示す治療剤である式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を前記反応式（A）に従って製造する場合は、先ず中間原料である式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造する。【０００９】
この反応は、先ず、式（７）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンを、パラジウム炭素触媒の存在下で、還元して式（８）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを得る。その後、臭化水素酸水溶液の存在下で、前記式(８)で示される化合物をジアゾ化し、さらに銅触媒の存在下で、アクリル酸メチルと反応させることにより、中間原料の式(１)で示される化合物を得る。【００１０】
その後、式（１）で示される化合物と、チオ尿素とを反応させて式(２)で示される化合物を製造し、更に式(３)で示される化合物を経由して目的とする式(４)で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を製造する。【００１１】
本発明者らは、長期間保存した式（１）で示される化合物とチオ尿素とを反応させて式(２)で示される化合物を製造する場合、その反応の収率が低下する場合があることに気が付いた。【００１２】
本発明者等は、この反応の収率が低下する原因について検討した。その結果、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、熱的に不安定であり、常温で長期間保存すると、徐々に臭化水素の脱離反応が進行し、下記式（９）で示されるエノン体が生成することを発見した。【００１３】
【化３】
0005511690.tif 000004
【００１４】
臭化水素の脱離反応によって生成する上記式（９）で示されるエノン体は、チオ尿素との反応には何ら関与しない。その結果、式（２）の化合物の収率が低下するものと考えられる。つまり、保存中に起きる、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化反応を抑制できれば、長期間保存後の式(１)で示される化合物と、チオ尿素とを反応させても、式（２）で示される化合物の収率が低下することはないと考えられる。【００１５】
したがって、本発明の目的は、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制して、式(１)で示される化合物を長期間保存する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、酸の存在が、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化反応の抑制に非常に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１７】
従って、本発明は、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルと、酸とを共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制する方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、式（１）で示される化合物と、酸とを共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制することができる。従って、式（１）で示される化合物の長期保存が可能になる。その結果、式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の収率を改善できる。更に、溶媒を共存させることにより、式（１）で示される化合物の更なる長期保存が可能となる。【００１９】
さらに、純度が低い、式（１）で示される化合物の粗体の場合であっても、その純度が３０％以上ある場合は、脱臭化水素化を抑制する作用が認められる。式（１）の化合物は、その精製が比較的困難な化合物であるので、本発明は工業的利用価値が非常に高い。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、酸を、式（１）で示される化合物と共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制する方法である。
【００２１】
本発明において、「脱臭化水素化」とは、上記式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルから臭化水素が脱離し、上記式（９）で示されるエノン体となることを指す。脱臭化水素化を抑制するとは、上記式（９）で示されるエノン体の生成を抑制することを指す。
【００２２】
先ず、脱臭化水素化を抑制する対象化合物である、式(１)で示される化合物について説明する。
【００２３】
２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル
本発明において使用される、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルは、例えば、上記特許文献１の方法を用いて製造することができる。
【００２４】
この製造方法においては、先ず、式（８）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンのアセトン−メタノール溶液に臭化水素酸を加え、これを冷却後、亜硝酸ナトリウムを加えることによりジアゾニウム塩を得る。次いで、このジアゾニウム塩溶液に低級アクリル酸エステル、例えば、アクリル酸メチルを加え、昇温し、酸化第一銅を加えることにより、式（１）の化合物を含む反応混合物を得ることができる。その後、反応混合物に含まれる溶媒を留去し、アンモニア水で中和後、抽出、水洗、乾燥、溶媒留去を行うことにより、式（１）で示される化合物を含む粗体を得ることができる。
【００２５】
上記反応において、ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを接触させる際に、ジアゾニウム塩の溶液を、アクリル酸メチルと酸化第一銅との混合液に滴下して接触させると、副生物の生成を軽減させることができる。
【００２６】
本発明の脱臭化水素化を抑制する方法は、純度が９７〜１００％の高純度の式（１）の化合物に対して有効である。しかし、これに限られず、上記反応式（A）の方法に従って得られる式（１）で示される化合物を３０％以上含有する粗体に対しても有効である。
【００２７】
上記方法によって式（１）で示される化合物を製造する場合、前述のように副生物が生じる。式（１）で示される化合物を単離精製するためには、カラムクロマトグラフィーを通常使用する。しかしこの単離精製方法は処理量が少なく、且つ長時間を要するので、工業的ではない。この問題を避けるため、工業的な生産工程においては、式（１）で示される化合物の粗体を精製することなく、そのまま次の反応に供する場合が多い。本発明の脱臭化水素化を抑制する方法は、式（１）で示される化合物が副生物を多量に含む粗体である場合でも、優れた脱臭化水素化の抑制効果を発揮する。従って、その工業的利用価値は極めて高い。
【００２８】
本発明において、式（１）で示される化合物の純度は、上記の通り、好ましくは３０％〜１００％である。脱臭化水素化の抑制効果が、より顕著に発揮されるためには、該純度は４０％〜１００％がより好ましい。式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の工業的生産を考慮すると、本発明が対象とする式（１）で示される化合物の純度は、４０％〜８５％が好ましく、４５％〜８０％がより好ましい。
【００２９】
なお、本発明において、式（１）で示される化合物の純度は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定したピーク面積％の値を示す。
【００３０】
上記特許文献１の記載に従って、式（１）で示される化合物を製造する際に生成する主な副生物は、下記式（１０）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンである。
【００３１】
【化２】
0005511690.tif 000005
【００３２】
本発明においては、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制するために、少なくとも１種の酸を共存させる。
【００３３】
酸
本発明で共存させる酸としては、試薬或いは工業原料の酸が何ら制限なく使用できる。これらの酸としては、鉱酸、有機酸、ヘテロポリ酸などがある。具体的には、塩酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、臭化水素酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ステアリン酸、安息香酸などのカルボン酸などが例示される。これらの中でも、取り扱いの容易さを考慮すると、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの炭素数１〜３のカルボン酸、塩酸、硝酸、硫酸、または臭化水素酸が好ましい。さらに、これらの中でも、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化反応を抑制する作用の顕著さ、保存後の酸の除去の容易さ、および下記に詳述する溶媒との相溶性等を考慮すると、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、臭化水素酸が特に好ましい。
【００３４】
これらの酸は、単独で使用することもできるし、必要に応じて混合して使用することもできる。また、本発明において使用される酸は、試薬または工業原料として入手したものをそのまま使用できる。酸は、必要により、蒸留等の操作によって精製したものを使用することもできる。
【００３５】
酸の使用量としては、特に制限されるものではないが、脱臭化水素化の抑制効果、使用量に対する抑制効果のバランス等を考慮すると、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル１モルに対して、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは０．０５〜１モル、さらに好ましくは０．０５〜０．５モルである。つまり、酸の使用量は、式（１）で示される化合物に対して１〜２００モル％、より好ましくは５〜１００モル％、さらに好ましくは５〜５０モル％である。
【００３６】
共存させる方法、混合方法
本発明においては、式（１）で示される化合物と、酸とを共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制できる。式（１）で示される化合物と、酸とを共存させるには、式（１）で示される化合物と酸とを混合物にすればよい。
【００３７】
式（１）で示される化合物と酸とを共存させる方法としては、通常の混合方法が何ら制限なく採用される。例えば、撹拌装置などを使用して、混合物が均一になるように撹拌することが好ましい。混合物が均一になった後は、更に撹拌する必要は無い。両者を混合する際には、容器内に両者を同時に導入し混合しても良い。または、順次、両者の何れかを該容器に導入し混合しても良い。
【００３８】
式（１）で示される化合物と、酸とを混合する際の混合温度としては、通常、５０℃以下であることが好ましく、さらに４０℃以下であることが好ましい。混合温度が５０℃を超える場合は、式（１）で示される化合物が分解する恐れがある。混合温度の下限は、混合物が固化しない温度であれば特に制限が無い。使用する酸等に応じて、適宜混合温度の下限を決定することが好ましい。一般的には、工業的規模で生産する場合は、混合温度の下限は、−５℃である。
【００３９】
その他の成分
本発明においては、式（１）で示される化合物と、酸とのみを共存させても良い。または、反応して得られる式（１）で示される化合物のように副生物を含む粗体と、酸とのみを共存させても良い。しかし、合成工程や保存の際の操作性、式（１）で示される化合物の分解性、式（１）で示される化合物に対する脱臭化水素化の抑制効果等を考慮すると、式（１）で示される化合物と酸との混合物に、その他の成分として、さらに溶媒を共存させることが好ましい。
【００４０】
式（１）で示される化合物と酸との混合物に、更に溶媒を共存させる場合、共存させる溶媒としては、試薬或いは工業原料用の溶媒が何ら制限なく使用できる。これらの溶媒は、式（１）で示される化合物を溶解し、且つ上記の酸と反応しない溶媒であれば、何ら制限なく採用できる。共存させる溶媒としては、脂肪族化合物類、芳香族化合物類、エステル化合物類、ケトン化合物類、アルコール化合物類、エーテル化合物類、ハロゲン化炭化水素化合物類、ニトリル化合物類などが挙げられる。
【００４１】
これらの溶媒を具体的に例示すると、ペンタン、イソペンタン、シクロペンタン、シクロペンテン、ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ヘプタン、イソオクタンなどの炭素数５〜８の脂肪族化合物；トルエン、キシレンなどの炭素数７〜９の芳香族化合物；ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸エチレン、酢酸プロピル、酢酸プロピレン、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、安息香酸メチル、安息香酸エチル、などの炭素数２〜１０のエステル化合物；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジイソプロピルケトン、４，４−ジメトキシ−２−ブタノン、ジイソブチルケトンなどの炭素数３〜９のケトン化合物；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどの炭素数１〜４のアルコール化合物；ジエチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｔ−ブチルエーテルなどの炭素数４〜１０のエーテル化合物；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタンなどの炭素数１〜２のハロゲン化炭化水素化合物；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル化合物などが挙げられる。
【００４２】
これら溶媒の中でも、取り扱いの容易さ、および式（１）で示される化合物の脱臭化水素化抑制の効果を考慮すると、炭素数２〜１０のエステル化合物、または炭素数３〜９のケトン化合物が好ましい。その中でも、特に、該エステル化合物を使用することにより、脱臭化水素化を抑制する効果をさらに高めることができる。これらエステル化合物の中でも、特に、酢酸エチルが好ましい。
【００４３】
また、式（１）で示される化合物とハロゲン化炭化水素化合物とを共存させる場合には、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を促進させる場合がある。この系に、さらに酸を共存させると、脱臭化水素化をより抑制する効果がある。そのため、ハロゲン化炭化水素化合物、特に炭素数１〜２のハロゲン化炭化水素化合物を使用する場合には、酸を共存させることの効果が顕著となる。
【００４４】
なお、上記溶媒を共存させる場合、単独の溶媒を式（１）で示される化合物及び酸と共存させても、２種類以上の混合溶媒を共存させても良い。上記溶媒は、試薬または工業原料として入手した溶媒をそのまま使用できるが、蒸留等の操作によって精製したものを使用しても良い。
【００４５】
上記溶媒を使用する場合、使用する溶媒量としては、特に制限されないが、式（１）で示される化合物を完全に溶解できる溶媒量が好ましい。十分な脱臭化水素化の抑制効果を得るとともに、貯蔵や輸送の場合、更に後工程の反応に使用する場合を考慮に加えると、溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物１００質量部に対して、好ましくは０．１〜２００質量部、より好ましくは３〜１００質量部である。
【００４６】
式（１）で示される化合物と酸との混合物中に、上記溶媒をさらに共存させる場合、その共存させる方法としては、特に制限されるものではなく、通常の混合方法により前記溶媒を共存させることができる。各種の共存させる方法の中でも、前記式（１）で示される化合物と酸とを共存させる方法と同じ様に、例えば、撹拌装置などを使用して、式（１）で示される化合物と酸との混合物と、溶媒とが均一に溶解するまで混合することが好ましい。
【００４７】
混合する際に、式（１）で示される化合物、酸、および溶媒の３成分を容器内に導入する順序は特に制限されるものではない。具体的には、３成分、全てを同時に容器内に導入して混合しても良い。または、３成分を任意の順序で、順次該容器に導入して混合しても良い。更には、任意の２成分を予め混合し、次いで、残りの成分と混合しても良い。
【００４８】
具定的には、先ず、該容器に式（１）で示される化合物を導入し、次いで、溶媒に希釈した酸を導入し混合する方法を例示できる。更には、該容器に式（１）で示される化合物と酸と、溶媒とを導入し、次いで、酸又は溶媒に希釈した酸を導入した後、これらを混合する方法を例示できる。工業的規模の生産を考慮する場合は、式（１）で示される化合物と酸と溶媒とを混合したものに、酸（必要に応じて溶媒で希釈した酸）を混合する方法が好ましい。
【００４９】
前述のように、式（１）で示される化合物と、酸と、および溶媒とを共存させるために、該３成分を混合する。混合する際の温度としては、５０℃以下であることが好ましく、さらに４０℃以下であることが好ましい。この温度は、前述の、式（１）で示される化合物と、酸とを混合する場合と同じである。混合温度が５０℃を超える場合は、式（１）で示される化合物が分解する恐れがある。混合温度の下限は、混合物が固化しない温度であれば特に制限がない。混合温度の下限は、使用する酸、溶媒等に応じて適宜決定する。工業的な生産規模を考慮する場合は、混合温度の下限は−５℃である。
【００５０】
上記方法に従い、式（１）で示される化合物と酸とを共存させること（混合物とすること）により、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制できる。その結果、式（１）で示される化合物を長期間保存することもできる。
【００５１】
以下、式（１）で示される化合物と酸とを共存させて、該化合物の脱臭化水素化を抑制し、長期間保存する方法について説明する。
【００５２】
保存方法
本発明において、保存とは、式（１）で示される化合物を合成した後、次工程で使用することを目的として、比較的長時間放置して置くことを指す。従って、合成して得られる式（１）で示される化合物を、その後直ちに抽出のような操作により処理する場合や、比較的短時間の内に次工程の反応に使用する場合は、本発明における放置に含まれない。即ち、本発明においては、放置とは、３〜１８０日間保存する場合を言う。
【００５３】
放置条件により異なるが、式（１）で示される化合物は、通常放置しておくと徐々に脱臭化水素化されるものと考えられる。従って、短時間の放置であっても、酸及び必要により溶媒と、式（１）で示される化合物とを共存させておく場合は、その抑制効果が発揮されている。しかし、放置期間が短い場合は、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化量自体が少ないので、その抑制効果は目立ち難い。しかし、７２時間以上（３日以上）放置する場合には、放置時間に比例して脱臭化水素化量が多くなるので、脱臭化水素の抑制効果は顕著に認識できるようになる。なお、保存日数の上限は、特に制限されるものではないが、通常、１８０日である。
【００５４】
保存方法としては、式（１）で示される化合物と、酸と、および必要に応じて共存させる溶媒との混合物を、密閉容器に入れ、窒素等の不活性ガスを密閉容器内に充満させ、冷暗所で保存することが好ましい。
【００５５】
保存時の温度が過度に高い場合は、十分な脱臭化水素化抑制の効果が得られず、式（１）の化合物の脱臭化水素化が起きる。従って、通常、保存温度は３０℃以下が好ましく、１０℃以下がより好ましい。保存時の温度の下限は、特に制限されるものではなく、使用する酸の種類、量に応じて適宜決定する。工業規模の生産を考慮する場合は、保存時の温度の下限は−３０℃である。
【００５６】
このようにして保存された混合物は、次工程においてそのまま使用できる。しかし、次工程において、これら酸、および溶媒の存在が好ましくない場合は、中和、濃縮等の操作により、予め酸や溶媒を除去した後に使用することも可能である。
【実施例】
【００５７】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されることはない。【００５８】
製造例
（２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法）
４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１２１０ｇ（５ｍｏｌ）を、５０Ｌ反応釜に仕込み、メタノール４．５Ｌ、アセトン１１．５Ｌを加え、氷冷した。次いで、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを含む溶液を撹拌しながら、４７質量％臭化水素酸２．６７ｋｇ（臭化水素  １５．５ｍｏｌ）を添加し、２℃まで冷却した。さらに、撹拌中の上記臭化水素酸を加えた溶液に、６８０ｍＬの水に亜硝酸ナトリウム４００ｇ（５．７ｍｏｌ）を溶解させた水溶液を、溶液の温度が５℃を超えないように保ちながら滴下した。滴下後、４℃で２０分間撹拌し、ジアゾニウム塩を合成した。【００５９】
次いで、上記ジアゾニウム塩を含む溶液に、アクリル酸メチル７．７５ｋｇ（９０ｍｏｌ）を添加し、３８℃まで昇温した。アクリル酸メチルを添加した溶液を撹拌しながら、酸化銅（I）を少量ずつ添加した。酸化銅（I）の全添加量は、４５．５ｋｇ（０．３１ｍｏｌ）であった。その後、３８℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル２０Ｌ、２８％アンモニア水１０Ｌを加えた。有機層を分液した。有機層を水洗し、次いで有機層を乾燥させた後、溶媒を留去して式(１)で示される２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの粗体１．７２ｋｇ（収率８７．７％）を得た。【００６０】
ＨＰＬＣにより純度を確認した。純度は、５６．８％で、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンの含有量は１９．８％であった。なお、２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの純度、および４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンの含有量は、ＨＰＬＣで測定したピーク面積％の値である。【００６１】
得られた式（１）で示される化合物の粗体１９００ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果、純度９８．５％の、式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル２０２ｇを得た。４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンの含有率は０．５２％であった。なお、２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの純度、および４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンの含有量は、ＨＰＬＣで測定したピーク面積％の値である。【００６２】
実施例１
上記製造例で製造した式（１）で示される２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの粗体１７．６ｇ（純度５６．８％、式（１）で示される化合物１０．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を直ちに、１００ｍＬのナスフラスコに入れた。次いで、酢酸０．１５０ｇ（２．５０ｍｍｏｌ、式（１）で示される化合物１モルに対して酢酸０．１モル）を３０℃で添加し、撹拌して均一に混合した。遮光密閉容器に入れ、容器内部に窒素を封入して、５℃で保存した。【００６３】
３日後、上記保存した混合物をＨＰＬＣにより分析した。式(１)で示される化合物のピーク面積を基準とする、式(９)で示されるエノン体のピーク面積％を求め、このエノン体のピーク面積％をエノン体の含有率とした。【００６４】
脱臭化水素化率は、前記式(９)で示されるエノン体のピーク面積％の初期値（保存開始時）に対する保存後のエノン体のピーク面積％の増加分％と定義した。【００６５】
３日間保存した場合の脱臭化水素化率は０．１０％であった。【００６６】
同じ操作を行い、５℃、３０日保存した場合の脱臭化水素化率は、１．８％であった。これらの結果を表１に示す。【００６７】
比較例１
上記製造例で製造した式（１）で示される化合物の粗体１７．６ｇ（純度５６．８％、式（１）で示される化合物１０．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、製造後直ちに遮光密閉容器に入れ、窒素封入して、５℃で保存した。３日後、ＨＰＬＣを用いて、脱臭化水素化率を測定したところ、０．８０％であった。また、同じ操作を行い、５℃、３０日保存した場合の、脱臭化水素化率は７．６％であった。これらの結果を表１に示す。【００６８】
【表１】
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【００６９】
実施例２
１００ｍＬのナスフラスコに、上記製造例で製造した式（１）で示される化合物１７．６ｇ（純度５６．８％、式（１）で示される化合物１０．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、酢酸エチル２．５０ｇ（式（１）で示される化合物１００質量部に対してアセトン２５質量部）及び酢酸０．１５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ、式（１）で示される化合物に対して酢酸０．１モル当量）を３０℃で添加した。撹拌して均一になった後、遮光密閉容器に入れ、窒素封入して５℃で保存した。３日後、ＨＰＬＣにより、脱臭化水素化率を測定したところ、０．００％であった。また、同じ操作を行い、５℃で、３０日保存したものは、脱臭化水素化率が０．７％であった。【００７０】
実施例３〜１４、及び比較例２〜８
表２に示した酸及び溶媒を使用し、実施例２と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。その結果を表２に示した。なお、塩酸、臭化水素酸、硫酸は、１０質量％水溶液を使用した。使用量は、塩化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、臭化水素酸のモル％を示す。【００７１】
比較例２〜８は、溶媒のみが共存する場合で、酸は共存していない場合を示した。実施例２と同様の操作を行った。結果を表２に示した。【００７２】
【表２】
0005511690.tif 000007
【００７３】
実施例１５〜１８
溶媒として酢酸エチルを使用し、表３に示した使用量の酢酸を用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した（５℃、３０日保存後の脱臭化水素化率を測定した。）。その結果を表３に示した。【００７４】
【表３】
0005511690.tif 000008
【００７５】
実施例１９
上記製造例で製造した純度９８．５％の式（１）で示される化合物を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。結果を表４に示した。【００７６】
比較例９
比較例１において、上記製造例で製造した純度９８．５％の式（１）で示される化合物を使用した以外は比較例１と同様の操作を行った。結果を表４に示した。【００７７】
【表４】
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【００７８】
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルに対するモル％
実施例２０〜２５、および比較例１０〜１３
表５に示した酸及び溶媒を使用し、実施例１９と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。５℃、３０日保存後の脱臭化水素化率を表５に示した。【００７９】
比較例１０〜１３は、溶媒のみを添加し、実施例１９と同様の操作を行った場合を示した。結果を表５に示した。【００８０】
【表５】
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【００８１】
実施例２６〜３５、および比較例１４〜１６
表６に示した酸及び溶媒を使用し、実施例２と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。その結果を表６に示した。なお、塩酸、臭化水素酸、硫酸は、１０質量％水溶液を使用した。使用量は、塩化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、臭化水素の酸のモル％を示す。【００８２】
比較例１４〜１６は、溶媒のみを使用（添加）し、実施例２と同様の操作を行った。結果を表６に示した。【００８３】
【表６】
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【００８４】
実施例３６、および比較例１７
表７に示した酸及び溶媒を使用し、実施例１９と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した（５℃、３０日保存後の脱臭化水素化率を測定した。）。その結果を表７に示した。なお、臭化水素酸は、１０質量％水溶液を使用した。使用量は、臭化水素のモル％を示す。【００８５】
比較例１７は、溶媒のみを使用（添加）し、実施例１９と同様の操作を行った。結果を表７に示した。【００８６】
【表７】
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