(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［化学式１］
【化１】
0005511824.tif 000164
（前記式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ２は水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）Ｒ１２または−ＳＯ２Ｒ１３であり、前記Ｒ２のアルキルは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びシアノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得；
Ｒ１１乃至Ｒ１３は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり、前記Ｒ１１乃至Ｒ１３のアルキル、アルコキシまたはアミノはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得；
ｍは０〜２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は互いに独立的に、水素またはフッ素であり；
Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；
【化２】
0005511824.tif 000165
Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；
【化３】
0005511824.tif 000166
Ｒ３及びＲ４は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
前記Ｒ３乃至Ｒ７のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）
【請求項２】
下記化学式２または３で表される請求項１に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［化学式２］
【化４】
0005511824.tif 000167
［化学式３］
【化５】
0005511824.tif 000168
（前記化学式２または３中、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｐ、Ｑは、請求項１での定義と同一である。）
【請求項３】
下記化学式４乃至６で表される請求項２に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［化学式４］
【化６】
0005511824.tif 000169
［化学式５］
【化７】
0005511824.tif 000170
［化学式６］
【化８】
0005511824.tif 000171
（前記化学式４乃至６中、
Ｒ２は水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）Ｒ１２または−ＳＯ２Ｒ１３であり、前記Ｒ２のアルキルは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びシアノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得；
Ｒ１１乃至Ｒ１３は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり、前記Ｒ１１乃至Ｒ１３のアルキル、アルコキシまたはアミノはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得；
ｍは０〜２の整数であり；
Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；
【化９】
0005511824.tif 000172
Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；
【化１０】
0005511824.tif 000173
Ｒ３及びＲ４は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立的に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
前記Ｒ３乃至Ｒ６のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）
【請求項４】
下記化学式７乃至９で表される請求項２に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［化学式７］
【化１１】
0005511824.tif 000174
［化学式８］
【化１２】
0005511824.tif 000175
［化学式９］
【化１３】
0005511824.tif 000176
（前記化学式７乃至９中、
Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；
【化１４】
0005511824.tif 000177
Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；
【化１５】
0005511824.tif 000178
Ｒ３及びＲ４は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立的に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
前記Ｒ３乃至Ｒ６のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一または二つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）
【請求項５】
下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項３に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化１６】
0005511824.tif 000179
0005511824.tif 000180
0005511824.tif 000181
0005511824.tif 000182
0005511824.tif 000183
0005511824.tif 000184
0005511824.tif 000185
0005511824.tif 000186
【請求項６】
下記化合物から選ばれることを特徴とする請求項４に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化１７】
0005511824.tif 000187
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載のオキサゾリジノン誘導体、その水和物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とする抗生剤用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式１で表される新しいオキサゾリジノン誘導体、特に、環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を含む新規なオキサゾリジノン誘導体に関する。
【０００２】
［化学式１］
【化１】
0005511824.tif 000002
【０００３】
また、本発明は、化学式１で表される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗生剤用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
ペニシリンの発見以来、世界の多くの製薬業界では細菌による感染に対抗するβ-ラクタム系抗生剤を始め、スルホンアミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、マクロライド、キノロン、及びグリコペプチドなど、数多い抗生剤が開発してきたが、一方では、抗生剤の誤用及び乱用によって新しい耐性菌または多薬剤（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ）耐性菌が絶えず出現しているため、世界的に深刻な問題となっており、国際微生物学会では抗生剤耐性の発達により、近い将来には現在用いられている如何なる抗生剤にも反応しない新しい耐性菌が猖獗することもあり得るという懸念の声が大きい。
【０００５】
一般的に、細菌性病原体はグラム−陽性またはグラム−陰性細菌に分類されることができる。特に、グラム陽性細菌、例えばブドウ球菌、腸球菌、連鎖状球菌及び抗酸菌は、一度生じると病院環境から根絶しにくく、治療も難しい耐性菌株の発生のため、非常に重要である。このような耐性菌株としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン−耐性凝固酵素−陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び多重−耐性腸球菌（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）などがある。
【０００６】
前記耐性グラム陽性細菌に対する治療用として、臨床的に効果的な主要抗生剤としてはグリコペプチドの一種であるバンコマイシンが知られている。しかし、バンコマイシンは各種毒性と関連しているだけでなく、１９９０年代にバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が出現した以後、バンコマイシン及びその他のグリコペプチド系抗生剤に対する耐性菌が出現している。
【０００７】
また、Ｈ．インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及びＭ．カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を始め、特定のグラム陰性菌株によって発生する上部呼吸道感染の治療に用いられるβ−ラクタム、キノロン及びマクロライドのような抗菌剤に対してＱＲＳＡのような耐性菌株の出現により、新しい構造の誘導体に関する研究が持続的に行われている状況である。
【０００８】
従って、根本的に上述のような抗生剤耐性菌による問題を解決するために、新しい化学的構造と抗菌機作を持った抗生剤の開発が非常に至急な実情であり、このような認識から登場した新しい化学構造の抗生剤が、オキサゾリジノン系化合物である。オキサゾリジノン系抗生剤は、デュポン（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）社によって１９８４年初めて報告された後（ヨーロッパ特許公開第１２７，９０２号）、多くの製薬会社によって多様なオキサゾリジノン誘導体が報告されている。
【０００９】
これらオキサゾリジノン誘導体は、発酵産物ではなく、経口投与が可能な新しい合成抗生剤であり、現在臨床で用いられる既存の抗生剤とは全く相違する化学的骨格を有しており、タンパク質合成の一番初期段階を抑制することによってメチシリン−耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン−耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、キノロン−耐性ブドウ球菌（ＱＲＳＡ、ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン−耐性腸球菌（ＶＲＥ、ｖａｎｃｏｎｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）及び多剤−耐性ヒト型結核菌（ＭＤＲＴＢ、ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のように既存の抗生剤に対して耐性を有する菌株、特にグラム陽性菌に対して高い抗菌力を示す特徴を有していると知られている。
【００１０】
オキサゾリジノン環を含むこれらオキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）化合物の公知された例としては、一つまたは二つの置換基を有した３−フェニル−２−オキサゾリジノン誘導体が米国特許第４，９４８，８０１号、第４，４６１，７７３号、第４，３４０，６０６号、第４，４７６，１３６号、第４，２５０，３１８号、第４，１２８，６５４号に記載されており、下記化学式Ａで表される３−[（モノ置換された）フェニル]−２−オキサゾリジノン誘導体がヨーロッパ特許ＥＰ０３１２０００，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，１６７３（１９８９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２５６９（１９９０），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．４５，１２３（１９８９）などに言及されている。
【００１１】
［化学式Ａ］
【化２】
0005511824.tif 000003
【００１２】
また、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社では、下記化学式Ｂ及び化学式Ｃのオキサゾリジノン誘導体を合成し（国際特許出願ＷＯ９３/２３３８４、ＷＯ９５/１４６８４、ＷＯ９５/０７２７１）、化学式Ｂの化合物は最初のオキサゾリジノン系抗生剤である「リネゾリド」であり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の許可を得て「ザイボックス（Ｚｙｖｏｘ）」という商品名で経口投与及び注射剤として発売された。しかし、従来の合成されたオキサゾリジノン化合物は、幅広い抗菌スペクトラムを有しておらず、毒性があるだけでなく、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でその治療効果が減少するという短所を有しており、ザイボックスの場合、水に対する溶解度が約３ｍｇ／ｍｌであり、十分ではないため、注射剤としては制限的な方法でのみ用いることができる。
【００１３】
［化学式Ｂ］
【化３】
0005511824.tif 000004
【００１４】
［化学式Ｃ］
【化４】
0005511824.tif 000005
【００１５】
また、ＷＯ９３／０９１０３には、フェニル基の４位にピリジンを含んだチアゾール、インドール、オキサゾール、キノールなどのような複素環を有するフェニルオキサゾリジノン誘導体が開示されているが、複素環の置換基が単純なアルキル基またはアミノ基に過ぎず、薬効もあまり優れていないと知られている。
【００１６】
前記問題点を解決するために、ＷＯ０１／９４３４２では、フェニル基の４位に多様なピリジンまたはフェニル誘導体を有するフェニルオキサゾリジノン誘導体を合成し、前記合成された化合物の抗菌力を測定した結果、その抗菌スペクトラムが幅広く、抗菌効果も優れるということを確認した。しかし、オキサゾリジノンフェニル基の４位に多様なピリジン誘導体を有するオキサゾリジノン化合物は、ザイボックスよりその抗菌スペクトラムが幅広く、抗菌効果も優れるが、殆どが水に対する溶解度が３０μｇ／ｍｌ以下であるため注射剤としては開発が不可能である。
【００１７】
また、化学式Ｄで表されたＴＲ−７００とＴＲ−７０１は、東亜製薬で開発し、最近Ｔｒｉｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに技術が輸出されて臨床第1相試験に進入したプロドラッグ形態の化合物で、最近もっとも注目を集めている化合物の一つである。ＴＲ−７０１化合物は、ＴＲ−７００のプロドラッグであり、問題となっていた溶解度の問題を解決し、リネゾリドより優れた抗菌力を示している。しかし、この化合物はリネゾリドより強い毒性（細胞毒性、ＭＡＯプロフィール、骨髄抑制など）を有しているため、多くの限界があると予想される。
【００１８】
［化学式Ｄ］
【化５】
0005511824.tif 000006
【００１９】
上述したように、優れた抗菌効果と満足な溶解度を有し、毒性が低い化合物は、まだ見出していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
そこで、本発明者らは、既存の抗生剤より優れた抗菌力を有し、経口投与及び注射剤としての開発を容易にする高い溶解度を有する抗生剤を開発するために、新規なオキサゾリジノン誘導体を合成し、本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は、抗菌効果が優れ、抗菌スペクトラムが顕著に向上されたことを確認し、本発明を完成した。
【００２１】
特に、本発明の化合物のような環状アミドキシムや環状アミドラゾン化合物は、まだ研究されていない新しい構造を有する。環形態ではないアミドキシムやアミドラゾンを用いた場合は比較的多く知られているが、本発明のように環形態の環状アミドキシムや環状アミドラゾン化合物はあまり知られていない。このように環形態にすることにより、吸収度を大きく改善することができ、適正な塩基度を有することにより塩の形態を形成することができるため、水に対する溶解度を大きく増加させることができた。このような水に対する溶解度の増加により、プロドラッグの形態を取らなくても注射剤を製造することができ、毒性も大きく表れないことを確認した。
【００２２】
従って、本発明の目的は、新規なオキサゾリジノン誘導体、特に環状アミドキシムや環状アミドラゾン基を導入して、溶解度を増加させた新規なオキサゾリジノン化合物及びその製造方法を提供することにある。
【００２３】
本発明の他の目的は、新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗生剤用医薬組成物を提供することにある。
【００２４】
本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は、院内感染肺炎、社会感染肺炎、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症、単純性皮膚及び皮膚組織感染症、抗生剤耐性菌株、特にＶＲＥ（バンコマイシン−耐性腸球菌）あるいはリネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリスによる敗血症などの感染、病源菌にグラム（−）菌が含まれた場合の併用療法などの治療剤として用いられることができる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、下記化学式１で表される新規なオキサゾリジノン誘導体、特に環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン化合物に関する。また、本発明は、下記化学式１の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗生剤用医薬組成物に関する。
【００２６】
［化学式１］
【化６】
0005511824.tif 000007
【００２７】
（前記式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ２は水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）Ｒ１２または−ＳＯ２Ｒ１３であり、前記Ｒ２のアルキルは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びシアノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得；
Ｒ１１乃至Ｒ１３は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり、前記Ｒ１１乃至Ｒ１３のアルキル、アルコキシまたはアミノはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得；
ｍは０〜２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は互いに独立的に、水素またはフッ素であり；
Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；
【化７】
0005511824.tif 000008
Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；
【化８】
0005511824.tif 000009
Ｒ３及びＲ４は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
前記Ｒ３乃至Ｒ７のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）
【００２８】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、直鎖及び分枝状の構造を含む。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルなど、全ての可能な位置及び幾何異性体を含む。
【００２９】
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルなど、全ての環形態の可能な位置及び幾何異性体を含む。
【００３０】
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、１−及び２−ブテニル、ペンテニルなど、全ての可能な位置及び幾何異性体を含み、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルの例としては、アセチレニル、プロパギル、１−プロピニル、２−ペンチニルなど、全ての可能な位置及び幾何異性体を含む。
【００３１】
本発明によるオキサゾリジノン誘導体は、下記化学式２または３で表されることができる。
【００３２】
［化学式２］
【化９】
0005511824.tif 000010
【００３３】
［化学式３］
【化１０】
0005511824.tif 000011
【００３４】
（前記化学式２または３中、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｐ、Ｑは、前記化学式１での定義と同一である。）
【００３５】
より好ましくは、本発明によるオキサゾリジノン誘導体は、下記化学式４乃至化学式９から選ばれる化合物を含む。
【００３６】
［化学式４］
【化１１】
0005511824.tif 000012
【００３７】
［化学式５］
【化１２】
0005511824.tif 000013
【００３８】
［化学式６］
【化１３】
0005511824.tif 000014
【００３９】
［化学式７］
【化１４】
0005511824.tif 000015
【００４０】
［化学式８］
【化１５】
0005511824.tif 000016
【００４１】
［化学式９］
【化１６】
0005511824.tif 000017
【００４２】
（前記化学式４乃至９中、Ｒ２は水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｓ）Ｒ１２または−ＳＯ２Ｒ１３であり、前記Ｒ２のアルキルは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びシアノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得；
Ｒ１１乃至Ｒ１３は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり、前記Ｒ１１乃至Ｒ１３のアルキル、アルコキシまたはアミノはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得；
ｍは０〜２の整数であり；
Ｐは−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または下記構造の５員の芳香族複素環であり；
【化１７】
0005511824.tif 000018
Ｑは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５Ｒ６であるか、または下記構造から選ばれる５員の芳香族複素環であり；
【化１８】
0005511824.tif 000019
Ｒ３及びＲ４は互いに独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６は互いに独立的に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
前記Ｒ３乃至Ｒ６のアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及びアミノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基によってさらに置換され得る。）
【００４３】
本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は、下記の化合物で例示されることができるが、下記の化合物が本発明を限定するものではない。
【化１９】
0005511824.tif 000020
0005511824.tif 000021
0005511824.tif 000022
0005511824.tif 000023
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0005511824.tif 000027
【００４４】
本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は、環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を有することにより、生体内の吸収を増進させたり、溶解度を増加させるために、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体及び薬学的に許容される塩の形態に製造して用いることができるため、前記のプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体及び薬学的に許容される塩も本発明の範囲に属する。
【００４５】
本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体は薬学的に許容される塩の形態で用いることができ、薬学的に許容される塩は薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩及び、（より好ましくない）臭化水素酸塩を含む。また、塩酸、リン酸及び硫酸とともに形成された塩が適する。また、適する塩は、塩基性塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン及びリシンのようなアミノ酸である。その塩は、対応する陽イオンまたは陰イオンの荷電基の数及び原子価に応じて一つ以上の陽イオンまたは陰イオンを含み得る。好ましい製薬上許容される塩はナトリウム塩である。しかし、製造する間の塩の離脱を容易にするために、製薬上許容可否によって選ばれた溶媒に対してあまり可溶性ではない塩が好ましい。
【００４６】
本発明のオキサゾリジノン誘導体は、溶媒和された形態、例えば水和された形態及び非溶媒和の形態で存在することができ、本発明によるオキサゾリジノン誘導体化合物の溶媒和物は製薬活性を有する全ての溶媒和された形態を含む。
【００４７】
本発明のオキサゾリジノン誘導体は、人間または動物の体内で分解され、本発明の化合物を提供するプロドラッグの形態で投与されることができる。プロドラッグは親化合物の物理的及び（または）薬理学的プロファイルを変更または改善するために用いられることができ、親化合物にプロドラッグを形成することができる適正な基または置換体を導入することによって形成されることができる。プロドラッグの例としては、本発明による化合物の生体内で加水分解が可能であるエステル及びその製薬上許容される塩を含む。
【００４８】
プロドラッグの多様な形態は当業界で公知されており、例えば：
ａ）文献［Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、Ｐ．３０９−３９６、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ、ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）］；
ｂ）文献［Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐlication  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｐ．１１３−１９１（１９９１）］；
ｃ）文献［Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１−３８（１９９２）］；
ｄ）文献［Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）］；及び
ｅ）文献［Ｎ．Ｋａｋｅｙａ、ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ、３２、６９２（１９８４）］
などの文献を参照することができる。
【００４９】
本発明によるプロドラッグの例としては、下記のような化合物が挙げられる。
【化２０】
0005511824.tif 000028
【００５０】
前記例のように、ヒドロキシル基にホスホン酸やアセチル基を結合して吸収された後には活性を有する形態に戻るようにする形態にしたり、アミノ酸を結合したり炭酸の形態にする方法などが可能である。このようなプロドラッグは、溶解度が比較的低い場合や吸収度が低い場合に主に用いられ、プロドラッグを用いる場合、溶解度及び吸収度が増加するだけでなく、ＡＤＭＥ（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ、ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ、ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ）とＰＫプロファイルが向上される。
【００５１】
本発明の化合物はオキサゾリジノン環のＣ−５位置にキラル中心を有する。本発明によるオキサゾリジノン誘導体化合物の好ましい部分立体異性体は化学式１の通りであり、化学式１ｂのようなエピマーに比べて有利なＭＡＯプロファイルを示す。
【００５２】
＜化学式１ｂ＞
【化２１】
0005511824.tif 000029
【００５３】
オキサゾリジノンキラル中心上のエピマーの任意の混合物が用いられる場合、鏡像異性体を単独で用いる場合と製薬上活性を有する同一の効果を得るためには、部分立体異性体の比率を考慮してその使用量を調節することができる。
【００５４】
また、本発明の一部化合物はその置換体の種類によって相違するキラル中心を有することができ、抗菌活性を有する全ての光学及び部分立体異性体及びラセミ体混合物も本発明の範囲に含むことに理解される。光学活性形態の製造法（例えば、再結晶化技術、キラル合成、酵素による分解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）、生体変換またはクロマトグラフィー分離によるラセミ体の分離）及び抗菌活性の測定法などは当業界において公知されている。
【００５５】
本発明で化学式１の化合物またはその塩は、互変異性体化（ｔａｕｔｏｍｅｒ）現象を示すことができるため、たとえ本明細書内の化学式または反応式が一つの可能性のある互変異性体形態のみを表しているとしても、本発明は抗菌活性を有する任意の互変異性体の形態を含み、単純に化学式または反応式内に用いられた一つの互変異性体形態のみに限られるものではない。
【００５６】
本発明の特定化合物は、また、同質異像（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、抗菌活性を有する任意の同質異像化合物も全て本発明に含まれる。
【００５７】
本発明による新規なオキサゾリジノン誘導体化合物は、その置換体の種類によって公知の多様な方法で製造されることができ、例えば、下記反応式１乃至６で例示された方法によって製造されることができる。下記反応式１乃至６で提示された製造方法は例示にすぎず、特定の置換体により、当業者によって容易に変形することができるため、下記反応式１乃至６で例示された方法が本発明によるオキサゾリジノン化合物の製造方法を限定するものではなく、他に言及しないかぎり、反応式の置換体の定義は前記化学式１での定義と同一である。
【００５８】
本発明による前記化学式１のオキサゾリジノン誘導体化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｐ、Ｑによって夫々異なる方法で合成することができ、化学式１のＸ１及びＸ２のうち一つはふっ素原子（Ｆ）で、一つは水素原子（Ｈ）である場合において、代表的な合成方法を次の反応式１乃至５で表した。そして、Ｘ１及びＸ２が全て水素原子（Ｈ）であるか、またはふっ素原子（Ｆ）である場合は反応式６で表した。
【００５９】
化学式１のＹが窒素原子（Ｎ−Ｒ２）である環状アミドラゾン化合物でＰがＮＨである場合の合成方法を下記反応式１と２で表し、Ｐが芳香族複素環であるトリアゾールである場合の合成方法を下記反応式３で表し、Ｐが酸素原子（Ｏ）である場合の例を反応式４で表した。また、Ｙが酸素原子（Ｏ）である環状アミドキシム化合物の合成方法を下記反応式５で表した。
【００６０】
下記反応式１で表したように、ジフルオロニトロベンゼンをエタノールアミンと反応させて化合物Ｉを合成し、アルコールとアミンを夫々ＴＢＳ（t−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）とＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）で保護した後（化合物ＩＩ）、ニトロ基をＰｄ／Ｃを用いてアミンに還元させ（化合物ＩＩＩ）、Ｃｂｚ−Ｃｌ（Ｂｅｎｚｙｌ  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を用いてｃｂｚ（Ｃａｒｂｏｏｂｅｎｚｏｘｙ）基を結合して化合物ＩＶを合成した。前記化合物ＩＶを（Ｒ）−グリシジルブチレート（（Ｒ）−ｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）とブチルリチウム（ＢｕＬｉ）で反応させて、キラル（ｃｈｉｒａｌ）化合物Ｖを合成した。前記化合物Ｖをさらに塩化メタンスルホニル（Ｍｓ−Ｃｌ）と反応させ（化合物ＶＩ）、さらにアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）と反応させて（化合物ＶＩＩ）、水素ガス下でＰｄ／Ｃでアミンに作った後、さらにＣｂｚ−Ｃｌを用いてｃｂｚ基を結合して化合物ＶＩＩＩを合成した。前記化合物ＶＩＩＩを塩酸で処理して保護基ｂｏｃとｔｂｓを除去し（化合物ＩＸ）、さらに塩化メタンスルホニル（Ｍｓ−Ｃｌ）と反応させて化合物Ｘを合成した。前記化合物Ｘをヒドラジンと反応させ（化合物ＸＩ）、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドラゾン化合物ＸＩＩを合成した。前記化合物ＸＩＩで保護基であるｃｂｚを除去し（化合物ＸＩＩＩ）、多様なＱ基を導入することができ、また、ホルミル基を除去して多様なＲ２を導入した。夫々の詳細な例は実施例に記載した。
【００６１】
＜反応式１＞
【化２２】
0005511824.tif 000030
【００６２】
化学式１でＱがカルボニル基がない芳香族複素環である場合は、下記の反応式２のように、反応式１で合成した化合物ＶＩにまずＰ、Ｑ基を導入する方法で合成した。その例として、アミノ−イソオキサゾールとの反応を下記反応式２で表した。化合物ＶＩをｂｏｃでアミンが保護されたアミノ−イソオキサゾールと反応させて化合物ＸＩＶを合成し、塩酸で保護基ｂｏｃとｔｂｓを除去した後（化合物ＸＶ）、反応式１の同一の方法でメシル化（ｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）し（化合物ＸＶＩ）、ヒドラジンと反応させた後（化合物ＸＶＩＩ）、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドラゾン化合物を合成した。そして、ホルミル基を除去して多様なＲ２を導入し、夫々の詳細な例は実施例に記載した。
【００６３】
＜反応式２＞
【化２３】
0005511824.tif 000031
【００６４】
化学式１でＰが芳香族複素環である場合は、下記反応式３で表したように、化学式１のＱがＨである場合と、Ｑが水素原子ではない異なる置換基である場合に分けて、１）と２で表した。まず、化学式１のＱがＨである場合は、反応式１で合成したアジド化合物ＶＩＩを２，５−ノルボルナジエン（Ｎｏｒｂｏｎａｄｉｅｎｅ）と反応させてトリアゾール化合物ＸＶＩＩＩを合成した後、反応式２のように塩酸で保護基ｂｏｃとｔｂｓを除去した後（化合物ＸＩＸ）、メシル化（ｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）し（化合物ＸＸ）、ヒドラジンと反応させた後、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドラゾン化合物を合成した。また、化学式１のＱが水素原子ではない異なる置換基である場合は、２）の反応で表したように、ジクロロトシルヒドラゾン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｔｏｓｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ）化合物ＸＸＩを合成した後、反応式１の化合物ＸＩＩＩと反応させて得ることができる。そして、ホルミル基を除去して多様なＲ２を導入し、夫々の詳細な例は実施例に記載した。
【００６５】
＜反応式３＞
【化２４】
0005511824.tif 000032
【００６６】
化学式１でＰが酸素原子（Ｏ）で、Ｑが水素原子（Ｈ）である場合は下記反応式４で表し、Ｐが酸素原子で、Ｑが芳香族複素環である場合は前記反応式２のような方法で合成することができる。化学式１でＱがＨである場合は、前記反応式１で合成した化合物Ｖのアルコール基をまずベンゾイルで保護した後（化合物ＸＸＩＩ）、塩酸でｂｏｃとｔｂｓ保護基を除去し（化合物ＸＸＩＩI）、メシル化（ｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ）して（化合物ＸＸＩＶ）、ヒドラジンと反応させた（化合物ＸＸＶ）。ヒドラジンとの反応で保護基のベンゾイル基が除去された化合物ＸＸＶが得られ、さらにオルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドラゾン化合物を合成した。そして、ホルミル基を除去して多様なＲ２を導入し、夫々の詳細な例は実施例に記載した。
【００６７】
＜反応式４＞
【化２５】
0005511824.tif 000033
【００６８】
化学式１でＹが酸素原子（Ｏ）である環状アミドキシム化合物の合成方法を下記反応式５で表した。化学式１でＰ−ＱがＯＨである場合と、そうではない場合との合成方法を１）と２）に区分して表した。
【００６９】
まず、Ｐ−ＱがＯＨではない場合は１）で表したように、反応式１で合成した化合物ＶＩを前記反応式１乃至４で記述した方法で化学式１のＰとＱ基を導入して化合物ＸＸＶＩを合成した後、塩酸で処理してｂｏｃとｔｂｓ保護基を除去して化合物ＸＸＶＩＩを合成した。前記化合物ＸＸＶＩＩをヒドロキシフタルイミドと光延（Ｍｉｔｓｎｏｂｕ）反応させて化合物ＸＸＶＩＩＩを得て、さらにヒドラジンでフタルイミドを除去し、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドキシム化合物が得られた。
【００７０】
次に、Ｐ−ＱがＯＨである場合は２）で表したように、アルコールにベンゾイルで保護された化合物ＸＸＩＩＩをヒドロキシフタルイミドと光延（Ｍｉｔｓｎｏｂｕ）反応させ（化合物ＸＸＩＸ）、さらにヒドラジンでフタルイミドを除去し、オルソギ酸メチルエステルと反応させて環状アミドキシム化合物を製造した後、さらにヒドラジンでベンゾイル基を除去して得ることができた。この過程で、化合物ＸＸＩＸをヒドラジンと反応させてフタルイミドを除去する時、ベンゾイルまで除去された化合物も生成され、この化合物をオルソギ酸メチルエステルと反応させても環状アミドキシム化合物が得られた。
【００７１】
＜反応式５＞
【化２６】
0005511824.tif 000034
【００７２】
化学式１のＸ１及びＸ２のうち一つはＦで、一つはＨである場合を前記反応式１乃至５で説明した。Ｘ１及びＸ２が全て水素原子であるか、または全てフッ素（Ｆ）原子である場合は、下記反応式６で表したように、反応式１で出発物質のみジフルオロニトロベンゼンの代わりに、４−フルオロニトロベンゼンあるいは３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて、前記反応式１乃至５と同一の方法で合成することができた。
【００７３】
＜反応式６＞
【化２７】
0005511824.tif 000035
【００７４】
本発明の組成物は、経口投与用に適する形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質または軟質カプセル剤、水性またはオイル状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所用に適する形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、水性またはオイル状溶剤または懸濁剤）、眼内投与用に適する形態、吸入投与用に適する形態（例えば、微細化散剤または液状エーロゾル）、注入投与用に適する形態（例えば、微細化散剤）または非経口投与用に適する形態（例えば、静脈内、皮下、舌下、または筋肉内注射用の水性またはオイル状無菌液、または肛門坐剤）であることができる。
【００７５】
本発明の化合物の他にも、本発明の製薬組成物は、その他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロンまたはアミノグリコシド）及び／またはその他の抗炎症剤（例えば、抗真菌性トリアゾールまたはアンホテリシン）から選ばれた一つ以上の公知された薬物を含んでもよく（即ち、ともに製剤することによりなる）または、これら一つ以上の公知された薬物とともに投与することができる。これらは、治療効果を拡大させるために、カルバペネム、例えば、メロペネムまたはイミペネムを含むことができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性細菌と抗生物質耐性菌に対して活性を増進させるために、殺菌性透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）生成物または流出ポンプ阻害剤とともに製剤するか、またはこれとともに投与することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、ビタミン、例えば、ビタミンＢ、例えば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸とともに製剤したり、これとともに投与することもできる。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤とともに製剤したり、これとともに投与することもできる。また、本発明の化合物をグラム−陽性細菌、グラム−陰性細菌に対して活性を有する抗菌剤とともに製剤したり、ともに投与することができる。
【００７７】
本発明の組成物は当該分野で広く公知されている通常の製薬賦形剤を用いて、通常の過程によって得ることができる。従って、経口投与用の組成物は、例えば、一つ以上の着色剤、甘味剤、着香剤及び／または防腐剤を含むことができる。静脈内投与される製薬組成物は、好ましくは（例えば、安定性を向上させるために）、適する殺菌剤、酸化防止剤または還元剤、または適する隔離剤を含むことができる。
【００７８】
経口投与用の組成物は、活性成分を不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した軟質のゼラチンカプセル剤形態、または活性成分を水またはオイル、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟質のゼラチンカプセル剤形態であることができる。
【００７９】
水性懸濁剤は一般的に、一つ以上の懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔｏｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）とともに、微細化形態の活性成分を含む。水性懸濁剤は、一つ以上の防腐剤（例えば、エチルまたはプロピルＰ−ヒドロキシベンゾエート）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、着香剤、及び／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含むこともできる。
【００８０】
オイル状懸濁剤は、活性成分を植物性オイル（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油または椰子油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製型化することができる。オイル状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、軟質パラフィンまたはセチルアルコールを含むこともできる。上述のような甘味剤及び着香剤を加えることにより、風味のよい経口投与用の製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を加えることにより保存することができる。
【００８１】
水を加えて水性懸濁剤を製造するための分散性散剤及び顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤及び一つ以上の防腐剤とともに活性成分を含む。適する分散または湿潤剤及び懸濁化剤は、上述した例示の通りである。甘味剤、着香剤及び着色剤のような付加の賦形剤が存在することもできる。
【００８２】
剤型についての追加情報は、下記文献を参照することができる［参照：Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．２  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０］。
【００８３】
単一投与形態を生成するために一つ以上の賦形剤と配合される活性成分の量は、勿論、治療を受ける宿主と特定の投与経路によって多様であろう。例えば、人間に経口投与するための剤型は一般的に、５０ｍｇ〜５ｇの活性成分化合物を適正量の賦形剤（組成物の総重量を基準に、約５〜９８％であることができる）とともに含むことができる。投与単位形態は一般的に、約２００ｍｇ〜２ｇの活性成分を含むことができる。投与経路及び投与レジメンについての追加情報は、下記文献を参照することができる［参照：Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．３  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；  Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０］。
【００８４】
本発明の適する製薬組成物は、単位投与形態で経口投与するに適する形態、例えば、本発明の化合物を０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇ含む錠剤またはカプセル剤である。特に好ましくは、本発明の化合物を５０ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇ含む錠剤またはカプセル剤である。
【００８５】
また、本発明の製薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射用に適する形態、例えば、本発明の化合物を０．１％ｗ／ｖ〜５０％ｗ／ｖ（１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ）含む注射剤である。
【００８６】
各患者に、例えば、本発明の化合物を１日０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇずつ静脈内、皮下または筋肉内投与することができ、該当組成物を１日１回〜４回投与する。また、他の様態では、本発明の化合物を１日１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇずつ投与する。静脈内、皮下及び筋肉内用量は、ボーラス注入することにより提供することができる。また、静脈内用量は一定期間に亘って連続的に注入することにより提供することができる。さらに、各患者に１日非経口用量と略等価の１日経口用量を投与することができ、該当組成物を１日１〜４回投与する。
【００８７】
本発明のオキサゾリジノン誘導体は、現在販売されているＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社のリネゾリドに比べて、極めて低い濃度で既存の抗生剤に対して耐性を有する黄色ブドウ球菌とエンテロコッカス‐フェカーリスなどのグラム陽性菌及びヘモフィルス‐インフルエンゼ、モラクセラカタラーリスなどのグラム陰性菌に対して抗菌力を示し、特にリネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリスに対して優れた抗菌力を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
以下、本発明の理解を容易にするために、好ましい実施例及び試験例を提示する。しかし、下記の実施例及び試験例は本発明の理解をより容易にするために提供されるものにすぎず、下記実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
【００８９】
［製造例１］化合物Ｉの製造
【化２８】
0005511824.tif 000036
【００９０】
３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１５８ｇ、０．９９ｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）に溶かした後、エタノールアミン（１１７ｇ、１．９ｍｏｌ）を入れて４時間還流撹拌した。前記反応物を室温に冷やした後、減圧濃縮してジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）で固体化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）した後、濾過して黄色の化合物Ｉ（１９９ｇ、０．９９ｍｏｌ、１００％）を得た。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、６．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１０−４．８７（ｂｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）。
【００９２】
［製造例２］化合物ＩＩの製造
【化２９】
0005511824.tif 000037
【００９３】
化合物Ｉ（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）、ＴＢＳ−Ｃｌ（ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、９７ｇ、０．６５ｍｏｌ）及びイミダゾール（５１ｇ、０．７５ｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶かした後、徐々に室温に上げて一晩撹拌した。前記反応物を減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かして０．５  Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、アルコールにｔｂｓ基が付いた化合物を定量的に得た。この化合物をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした後、１．２当量のＢｏｃ２Ｏと０．１当量のＤＭＡＰ（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）を入れて３時間室温で撹拌した後、アンモニア水（３０ｍＬ）を入れてさらに２０分間撹拌して減圧濃縮した。濃縮液をさらにエチルアセテートに溶かした後、０．５Ｎ  ＨＣl、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、化合物ＩＩを定量的に得た。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ８．０６−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）。
【００９５】
［製造例３］化合物ＩＩＩの製造
【化３０】
0005511824.tif 000038
【００９６】
化合物ＩＩ（９２ｇ、０．２２ｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を入れて水素風船下で４時間撹拌し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過した後、減圧濃縮して無色のオイル化合物ＩＩＩ（８６ｇ）を定量的に得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．４４−６．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）。
【００９８】
［製造例４］化合物ＩＶの製造
【化３１】
0005511824.tif 000039
【００９９】
化合物ＩＩＩ（８６ｇ、０．２２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）を入れて撹拌しながら徐々にＣｂｚ−Ｃｌ（ｂｅｎｚｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔe、３８ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、有機層を分離して水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮して、黄色いオイル化合物ＩＶ（１１６ｇ）を定量的に得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．４４−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４−６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１０１】
［製造例５］化合物Ｖの製造
【化３２】
0005511824.tif 000040
【０１０２】
化合物ＩＶ（１１６ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ、２．５Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）（９０ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を−７８℃で徐々に滴下して２０分間撹拌した。（Ｒ）−グリシジルブチレート（（Ｒ）−Ｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ、３１．５ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を入れた後、徐々に室温に上げて３時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液でＰＨを６程度に調節して減圧濃縮した。濃縮液を８０％エチルアセテート／ヘキサンに溶かした後、水と塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮した。この濃縮液を４０％エチルアセテート／ヘキサン溶液でカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、無色のオイル化合物Ｖ（４５ｇ、０．０９３ｍｏｌ、４２％）を得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１０４】
［製造例６］化合物ＶＩの製造
【化３３】
0005511824.tif 000041
【０１０５】
化合物Ｖ（４５ｇ、０．０９３ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（２６ｍＬ、０．１８６ｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、１０．９ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を０℃で順に徐々に滴下して２０分間撹拌した。室温に上げた後、１時間撹拌して減圧濃縮した。濃縮液をエチルアセテートに溶かした後、０．５Ｎ  ＨＣl、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、黄色いオイル化合物ＶＩ（５０ｇ、０．０８９ｍｏｌ、９６％）を得た。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０１０７】
［製造例７］化合物ＶＩＩの製造
【化３４】
0005511824.tif 000042
【０１０８】
化合物ＶＩ（５０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした後、ＮａＮ３（７．１６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を入れて８０℃で３時間撹拌した。室温に冷やした後、エチルアセテートで薄め、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、無色のオイル性固体化合物ＶＩＩ（４７ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を定量的に得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄｄ、Ｊ１＝８．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．４Ｈｚ）７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１１０】
［製造例８］化合物ＶＩＩＩの製造
【化３５】
0005511824.tif 000043
【０１１１】
化合物ＶＩＩ（４７ｇ、０．０８９ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を入れて水素風船下で４時間撹拌し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過して減圧濃縮した。この濃縮液をジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶かした後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１３０ｍＬ）を入れて撹拌しながら徐々にＣｂｚ−Ｃl（１５．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、有機層を分離して水と塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、２０％エチルアセテート／ヘキサン溶液でカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、淡黄色のオイル化合物ＶＩＩＩ（５０．５ｇ、０．０８２ｍｏｌ、９２％）を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、６Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．７６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０１１３】
［製造例９］化合物ＩＸの製造
【化３６】
0005511824.tif 000044
【０１１４】
化合物ＶＩＩＩ（５０．５ｇ、０．０８２ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした後、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣl溶液（１３０ｍＬ）を入れ、室温で３時間撹拌した後減圧濃縮し、白色固体の化合物ＩＸ（３６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を定量的に得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、６Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．７１−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０１１６】
［製造例１０］化合物ＸＩＩの製造
【化３７】
0005511824.tif 000045
【０１１７】
化合物ＩＸ（３６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（３４．５ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、９．５ｍＬ、０．１２３ｍｏｌ）を０℃で順に徐々に滴下して１０分間撹拌した。室温に上げた後、２時間撹拌してジクロロメタンで薄めた後、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮した。このように得られた固体をジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）溶媒でさらに固体化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）させて濾過し、白色固体の化合物Ｘ（３０．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ、７７％）を得た。
【０１１８】
このように得られた化合物Ｘ（２０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に入れてヒドラジン一水和物（Ｈ２ＮＮＨ２−Ｈ２Ｏ、５０ｍＬ）を添加して６０℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、オイル形態の化合物ＸＩ（１７．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を得た。
【０１１９】
このように得られた化合物ＸＩ（１７．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に入れてオルソギ酸メチルエステル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ、１００ｍＬ）を添加して８時間還流（ｒｅｆｌｕｘ）させた。この溶液を減圧蒸溜した後、ジクロロメタンに溶かして、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮した。この濃縮液を５％メタノール／ジクロロメタン溶液でカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、白色固体の化合物ＸＩＩ（５．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ、３１％）を得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．１９−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ、１Ｈ）。
【０１２１】
［製造例１１］化合物ＸＩＩＩの製造
【化３８】
0005511824.tif 000046
【０１２２】
化合物ＸＩＩ（５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を入れて水素風船下で４時間撹拌した。セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過した後減圧濃縮し、オイル性の固体化合物ＸＩＩＩ（３．２ｇ、０．０１０ｍｏｌ、９１％）を得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６５−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０１２４】
［製造例１２］化合物ＸＶの製造
【化３９】
0005511824.tif 000047
【０１２５】
Ｂｏｃ−３−アミノイソオキサゾール（１．２２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした後、５０％ＮａＨ（０．３２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を入れて３０分間撹拌し、化合物ＶＩ（３．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を徐々に滴下し、８０℃で４時間撹拌した。室温に冷やした後、エチルアセテートで薄め、水で二回洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、化合物ＸＩＶ（４．１６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２６】
このように得られた化合物ＸＩＶ（４．１６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした後、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を入れて室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮してジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）溶媒で固体化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）させ、白色固体の化合物ＸＶ（２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．１９（ｍ、７Ｈ）。
【０１２８】
［製造例１３］化合物ＸＩＸの製造
【化４０】
0005511824.tif 000048
【０１２９】
化合物ＶＩＩ（０．６１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、２，５−ノルボルナジエン（Ｎｏｒｂｏｎａｄｉｅｎｅ、０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を入れて４時間還流撹拌した後、室温に冷やした。溶媒を減圧濃縮した後、ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させて、トリアゾール化合物ＸＶＩＩＩを９８％収率で得た後、製造例９と同一の方法で塩酸処理し、化合物ＸＩＸ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１３１】
［製造例１４］化合物ＸＸＶＩＩ−ｂの製造
【化４１】
0005511824.tif 000049
【０１３２】
化合物ＶＩ（１２ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした後、ＮａＮ３（１．６５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で３時間撹拌した。室温に冷やした後、エチルアセテート／ヘキサン（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）で薄め、蒸溜水（２００ｍＬ）で３回洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮した後、３０％エチルアセテート／ヘキサン溶液でカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物ＶＩＩ（９．６ｇ、１９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。前記得られた化合物ＶＩＩ（９．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶かしてＰｄ／Ｃ（１ｇ）を入れた後、水素ガス下で４時間撹拌してセライトを用いて濾過し、８．６ｇのアミン化合物を９５％収率で得た。前記アミン化合物（８．６ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶かした後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を入れて０℃でチオホスゲン（ｔｈｉｏｐｈｏｓｇｅｎｅ、１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸溜した後、メタノール（１５０ｍＬ）に溶かして一晩還流撹拌した後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーを用いて化合物ＸＸＶＩ−ｂ（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を得た後、製造例９と同一の方法で塩酸処理し、化合物ＸＸＶＩＩ−ｂを定量的に得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．３５（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９１（ｍ、６Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１３４】
［製造例１５］化合物ＸＸＶＩＩ−ａの製造
【化４２】
0005511824.tif 000050
【０１３５】
化合物ＶＩから、チオホスゲンの代わりにＡｃ２Ｏを用いて前記製造例１４と同一の方法で化合物ＸＸＶＩＩ−ａの塩酸塩（３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ、８５  ％）を得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．４１−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．２１−５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．７４−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０１３７】
［製造例１６］化合物ＸＸＶＩＩＩ−ａの製造
【化４３】
0005511824.tif 000051
【０１３８】
化合物ＸＸＶ−ａの塩酸塩（１．６９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシフタルイミド（０．８３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて撹拌しながらＤＩＡＤ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、１．１５ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、３時間室温で撹拌した。前記反応物を濾過した後、濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物ＸＸＶＩＩＩ−ａ（１．４９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ  Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ  Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０１４０】
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６に対して４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
［製造例１７］化合物ＸＸＩＩＩの製造
0005511824.tif 000052
【０１４２】
化合物Ｖ（２６ｇ、０．０５３ｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、１３ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ）と塩化ベンゾイル（Ｂｚ−Ｃｌ、７．４ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）を０℃で順に徐々に滴下して１０分間撹拌した。室温に上げた後、少量のＤＭＡＰを入れて２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮してエチルアセテートに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、化合物ＸＸＩＩ（３１ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を定量的に得た後、製造例９と同一の方法で塩酸処理し、化合物ＸＸＩＩＩを定量的に得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１４４】
前記製造例１乃至１７で製造された中間体からの最終化合物の合成法を、下記実施例に示した。
【０１４５】
［実施例１］化合物１の製造
【化４４】
0005511824.tif 000053
【０１４６】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を順に滴下し、２時間室温で撹拌した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１を得た（０．０９８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８７％）。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ４）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ  Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ  Ｊ＝８．８、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０１４８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４に対して３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４９】
［実施例２］化合物２の製造
【化４５】
0005511824.tif 000054
【０１５０】
化合物１（０．７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンに溶かされた４Ｎ−塩酸（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加した後、水素ガス下で２時間撹拌し、前記反応物をセライトを用いて濾過して減圧濃縮し、白色固体の標題化合物２を得た（０．７２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３４−８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ  Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ  Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、  、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０１５２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３に対して３３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５３】
［実施例３］化合物３の製造
【化４６】
0005511824.tif 000055
【０１５４】
化合物２（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れて６時間室温で撹拌した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物３を得た（２９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２４％）。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８２−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８２（ｔ、１Ｈ、４．８Ｈｚ）、３．７４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）
【０１５６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０Ｆ-１-Ｎ５Ｏ３に対して３５０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５７】
［実施例４］化合物４の製造
【化４７】
0005511824.tif 000056
【０１５８】
化合物２（０．２１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を入れて６時間室温で撹拌した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物４を得た（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３３％）。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０１６０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ-１-Ｎ５Ｏ３に対して３７６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６１】
［実施例５］化合物５の製造
【化４８】
0005511824.tif 000057
【０１６２】
化合物２から臭化プロパルギル（Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）を用いて実施例４と同一の方法で標題化合物５を得た（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、４３％）。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０１６４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｆ-１-Ｎ５Ｏ３に対して３７４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
［実施例６］化合物６の製造
【化４９】
0005511824.tif 000058
【０１６６】
化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（ｅｔｈｙｌ  ｉｏｄｉｄｅ、２０ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に順に入れた後、８時間還流撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて黄色い泡の標題化合物６を得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１３％）。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ４）δ＝７．５７（ｄｄ  Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）
【０１６８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３に対して３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
［実施例７］化合物７の製造
【化５０】
0005511824.tif 000059
【０１７０】
化合物２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、１当量のＫ２ＣＯ３と２当量のクロロアセトニトリルと触媒量のＫＩを入れて６時間８０℃に加熱した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物７を得た（１０７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、９６％）。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、６．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．７８−４．７２（ｍ１Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０１７２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３に対して３７４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
［実施例８］化合物８の製造
【化５１】
0005511824.tif 000060
【０１７４】
化合物２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、１当量のＫ２ＣＯ３と２当量の１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを入れて６時間２００℃に加熱した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物８を得た（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、９％）。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．３２−６．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、４．５Ｈｚ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）
【０１７６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対して４１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
［実施例９］化合物９の製造
【化５２】
0005511824.tif 000061
【０１７８】
化合物２（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２００ｕＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、臭化シアン（ｃｙａｎｏｇｅｎ  ｂｒｏｍｉｄｅ、６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に順に入れた後、０．５時間撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物９を得た（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１７％）。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ４）δ＝７．６０（ｄｄ  Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ  Ｊ＝８．８、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０１８０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３に対して３６１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
［実施例１０］化合物１０の製造
【化５３】
0005511824.tif 000062
【０１８２】
化合物２（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４ｕＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１．５ｕＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に順に入れた後、１．５時間撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１０を得た（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、３０％）。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ４）δ＝７．５７（ｄｄ  Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ  Ｊ＝９．６、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０１８４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４に対して３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
［実施例１１］化合物１１の製造
【化５４】
0005511824.tif 000063
【０１８６】
化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏＰ（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に順に入れた後、１．５時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１１を得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１３％）。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ４）δ＝７．６１（ｄｄ  Ｊ＝１３．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ  Ｊ＝８．８、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０１８８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４に対して４０３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
［実施例１２］化合物１２の製造
【化５５】
0005511824.tif 000064
【０１９０】
化合物２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏＰ（（１Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−１−ｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、グリコール酸（８２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６６ｕＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に順に入れた後、２時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加して蒸溜水で３回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１２を得た（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３９％）。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ  Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ  Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０１９２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５に対して３９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
［実施例１３］化合物１３の製造
【化５６】
0005511824.tif 000065
【０１９４】
化合物２（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロパンカルボニル（１３ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に順に入れた後、１時間室温で撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１３を得た（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３３％）。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ  Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０１９６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４に対して４０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
［実施例１４］化合物１４の製造
【化５７】
0005511824.tif 000066
【０１９８】
化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、イソシアン酸トリメチルシリル（６３ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に順に入れた後、２時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１４を得た（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２６％）。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ  Ｊ＝１５．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ  Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２００】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４に対して３７９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
［実施例１５］化合物１５の製造
【化５８】
0005511824.tif 000067
【０２０２】
化合物２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（４３７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を反応させた後、エタノールアミンを用いて実施例６と同一の方法で標題化合物１５を得た（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４２％）。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、７．１０−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．６７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ１＝６．０Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２０４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５に対して４２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
［実施例１６］化合物１６の製造
【化５９】
0005511824.tif 000068
【０２０６】
前記実施例２で得られた化合物２から、カルボニルジイミダゾールとジエタノールアミンを用いて実施例１５と同一の方法で標題化合物１６を得た（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２５％）。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、４．８１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０２０８】
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ６Ｏ６に対して４６７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
［実施例１７］化合物１７の製造
【化６０】
0005511824.tif 000069
【０２１０】
化合物２から、ジフルオロ酢酸を用いて実施例１１と同一の方法で標題化合物１７を得た（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、８８％）。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝３．０Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ）、６．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．８３−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８８−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２１２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対して４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１３】
［実施例１８］化合物１８の製造
【化６１】
0005511824.tif 000070
【０２１４】
化合物２（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１１ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に順に入れた後、１時間室温で撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１８を得た（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３３％）。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ  Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ  Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２１６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
［実施例１９］化合物１９の製造
【化６２】
0005511824.tif 000071
【０２１８】
化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、メチルイソチオシアニド（６ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に順に入れた後、１２時間撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物１９を得た（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３８％）。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ４）δ＝７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ  Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ  Ｊ＝８．４、Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６５ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２２０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓに対して４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
［実施例２０］化合物２０の製造
【化６３】
0005511824.tif 000072
【０２２２】
化合物２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、塩化アミドスルホニル（ａｍｉｄｏｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１４５ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に順に入れた後、１２時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物２０を得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％）。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ  Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２２４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ６Ｏ５Ｓに対して４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２５】
［実施例２１］化合物２１の製造
【化６４】
0005511824.tif 000073
【０２２６】
化合物２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルアミノスルホニル（１６ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）に順に入れた後、１２時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して飽和された重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物２１を得た（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％）。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６２（ｄｄ  Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２２８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５に対して４４３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２９】
［実施例２２］化合物２２の製造
【化６５】
0005511824.tif 000074
【０２３０】
化合物２から、実施例１１と同一の方法で標題化合物２２を得た（３６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、７８％）。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ  Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）
【０２３２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５に対して４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
［実施例２３］化合物２３の製造
【化６６】
0005511824.tif 000075
【０２３４】
化合物２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏＰ（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に順に入れた後、１．５時間室温で撹拌した。前記反応物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して蒸溜水（１０ｍＬ）で３回洗い、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かされた４Ｎ−塩酸を入れた後０．５時間撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、標題化合物２３を得た（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２９％）。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、３Ｈ）、７．６２（ｄｄ  Ｊ＝１５．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ  Ｊ＝１５．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２３６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４に対して３９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３７】
［実施例２４］化合物２４の製造
【化６７】
0005511824.tif 000076
【０２３８】
化合物２から、ブロモ酢酸エチルを用いて実施例７と同一の方法で標題化合物２４を得た（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３４％）。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８２−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．８２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）
【０２４０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５に対して４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４１】
［実施例２５］化合物２５の製造
【化６８】
0005511824.tif 000077
【０２４２】
化合物２４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、０．５ｍＬアンモニア水を入れ、密閉された反応容器で１００℃で一晩撹拌した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して標題化合物２５を得た（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２１％）。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、１４．０Ｈｚ）、７．８３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．７５−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８２−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２４４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４に対して３９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
［実施例２６］化合物２６の製造
【化６９】
0005511824.tif 000078
【０２４６】
化合物２４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、メタノール（２０ｍＬ）に溶かしたヒドロキシルアミン溶液（２．４ｇのＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌに２．４ｇのＫＯＨを入れて濾過して製造した溶液）を入れ、室温で一晩撹拌した後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して標題化合物２６を得た（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２３％）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３０−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．３３−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７１−７．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８３（ｓ、１Ｈ）
【０２４８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５に対して４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４９】
［実施例２７］化合物２７の製造
【化７０】
0005511824.tif 000079
【０２５０】
前記実施例２４で得られた化合物２４（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、２Ｍ  ＬｉＢＨ４溶液（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を入れて室温で３時間撹拌した。少量の水を添加した後、カラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色固体の標題化合物２７を得た（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２９％）。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．８２−３．６（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）
【０２５２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４に対して３８０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５３】
［実施例２８］化合物２８の製造
【化７１】
0005511824.tif 000080
【０２５４】
化合物ＸＸＶＩＩＩ−ａ（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（一水和物、１ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、２時間還流撹拌して減圧濃縮した後、オルソギ酸メチルエステル（５ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）を入れて４時間還流撹拌した。前記反応物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物２８を得た（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２０％）。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ  Ｊ＝１４．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ  Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２５６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４に対して３３７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
［実施例２９］化合物２９の製造
【化７２】
0005511824.tif 000081
【０２５８】
化合物２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶かした後、飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を入れ、０℃でチオホスゲン（０．０２１ｍＬ）を入れて３０分間撹拌した後、有機層を分離してアンモニア水（１ｍＬ）を添加した。この溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈させた後、減圧蒸溜して溶媒を半分に減らし、さらにアンモニア水（２ｍＬ）を入れて室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧蒸溜した後、エチルエーテルで固体化して白色固体の標題化合物２９を得た（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７４％）。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ、  、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．５９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５１−６．８９（ｂｓ、２Ｈ）、４．７９−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７９−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３８−３．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２６０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３Ｓに対して３９５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６１】
［実施例３０］化合物３０の製造
【化７３】
0005511824.tif 000082
【０２６２】
化合物２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶かした後、飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を入れ、０℃で０．０２１ｍＬのチオホスゲンを入れて３０分間撹拌した後、有機層を分離して減圧蒸溜し、メタノール（５ｍＬ）を添加して室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧蒸溜し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物３０を得た（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７４％）。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｂｓ、１Ｈ）、４．８６−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８８−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２６４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６５】
［実施例３１］化合物３１の製造
【化７４】
0005511824.tif 000083
【０２６６】
化合物２から、メタノールの代わりにエタノールを用いて実施例３０と同一の方法で標題化合物３１を得た（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３２％）。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｂｓ、１Ｈ）、４．８８−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８８−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
【０２６８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６９】
［実施例３２］化合物３２の製造
【化７５】
0005511824.tif 000084
【０２７０】
化合物２から、メタノールの代わりにエチレングリコールを用いて実施例３０と同一の方法で標題化合物３２を得た（２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２２％）。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１２．６Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ、９．０Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９６−４．８６（ｂｓ、１Ｈ）、４．８６−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、９．０Ｈｚ）、３．９８−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２７２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４４０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７３】
［実施例３３］化合物３３の製造
【化７６】
0005511824.tif 000085
【０２７４】
化合物２から、メタノールの代わりにアミノエタノールを用いて実施例３０と同一の方法で標題化合物３３を得た（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３５％）。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６７−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．７８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２７６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４Ｓに対して４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７７】
［実施例３４］化合物３４の製造
【化７７】
0005511824.tif 000086
【０２７８】
化合物２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＦ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジチオ酢酸エチル（０．０１９ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れて室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧蒸溜した後、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物３４を得た（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１９％）。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６２（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．６２（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２８０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して３９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８１】
［実施例３５］化合物３５の製造
【化７８】
0005511824.tif 000087
【０２８２】
前記実施例２で得られた化合物２から、カルボニルジイミダゾールとエタノールを用いて実施例６と同一の方法で標題化合物３５を得た（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、６５％）。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）
【０２８４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５に対して４０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８５】
［実施例３６］化合物３６の製造
【化７９】
0005511824.tif 000088
【０２８６】
化合物２から、ピルビン酸を用いて実施例１１と同一の方法で標題化合物３６を得た（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、７４％）。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０２８８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５に対して４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８９】
［実施例３７］化合物３７の製造
【化８０】
0005511824.tif 000089
【０２９０】
化合物２から、クロロアセトンを用いて実施例４と同一の方法で標題化合物３７を得た（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、６５％）。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２９２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４に対して３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９３】
［実施例３８］化合物３８の製造
【化８１】
0005511824.tif 000090
【０２９４】
化合物３７（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後、２Ｍ  ＬｉＢＨ４溶液を入れて室温で２時間撹拌した。少量の水を添加した後、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物３８を得た（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、５０％）。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０２９６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４に対して３９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９７】
［実施例３９］化合物３９の製造
【化８２】
0005511824.tif 000091
【０２９８】
化合物２から、３−クロロ−２−メチルプロペンを用いて実施例４と同一の方法で標題化合物３９を得た（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、７４％）。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
【０３００】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３に対して３９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０１】
［実施例４０］化合物４０の製造
【化８３】
0005511824.tif 000092
【０３０２】
化合物２から、２，３−ジクロロ−１−プロペンを用いて実施例４と同一の方法で標題化合物４０を得た（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３４％）。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０３０４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３に対して４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０５】
［実施例４１］化合物４１の製造
【化８４】
0005511824.tif 000093
【０３０６】
化合物２（２２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０７６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした後、酢酸（１ｍＬ）を添加して２時間室温で撹拌した。前記反応物をジクロロメタンで薄め、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、白色固体の標題化合物４１を得た（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、７５％）。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、２Ｈ）
【０３０８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３に対して３９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０９】
［実施例４２］化合物４２の製造
【化８５】
0005511824.tif 000094
【０３１０】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩから、前記実施例１１と同一の方法で反応させて標題化合物４２を得た（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、７９％）。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．４７（ｍ、７Ｈ）
【０３１２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４に対して３８９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１３】
［実施例４３］化合物４３の製造
【化８６】
0005511824.tif 000095
【０３１４】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加して６時間室温で撹拌した。前記反応物の１／３を減圧蒸溜した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）にさらに溶かして３６時間室温で撹拌した。この溶液を蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて標題化合物４３を得た（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２９％）。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（q、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．３（ｍ、７Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）
【０３１６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５に対して３９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１７】
［実施例４４］化合物４４の製造
【化８７】
0005511824.tif 000096
【０３１８】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加して６時間室温で撹拌した。前記反応物の１／３を減圧蒸溜した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）、エチルアミン（５０ｍｇ）にさらに溶かして３６時間室温で撹拌した後、２時間還流させた。この溶液を蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて標題化合物４４を得た（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４５％）。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．１５（ｍ、９Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）
【０３２０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４に対して３９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２１】
［実施例４５］化合物４５の製造
【化８８】
0005511824.tif 000097
【０３２２】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩを用いて、実施例１１の方法でジフルオロ酢酸を用いて標題化合物４５を得た（８４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、９５％）。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝５３Ｈｚ、１Ｈ）４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．５３（ｍ、５Ｈ）
【０３２４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対して４００（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２５】
［実施例４６］化合物４６の製造
【化８９】
0005511824.tif 000098
【０３２６】
前記実施例４５で得られた化合物４５を用いて、実施例２の方法で標題化合物４６を得た（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、８４％）。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１７−９．３０（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６７９ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２７（９ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ）、４．８５−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、２Ｈ）
【０３２８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対して３７２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２９】
［実施例４７］化合物４７の製造
【化９０】
0005511824.tif 000099
【０３３０】
前記実施例４６で得られた化合物４６を用いて、実施例１２の方法で標題化合物４７を得た（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２５％）。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９６−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ）、４．８８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）
【０３３２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ-３-Ｎ５Ｏ５に対して４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３３】
［実施例４８］化合物４８の製造
【化９１】
0005511824.tif 000100
【０３３４】
前記実施例４６で得られた化合物４６を用いて、実施例６の方法で標題化合物４８を得た（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６１％）。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．１６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ）、４．８６−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８８−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７８−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．００−２．９４（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、２Ｈ、７．２Ｈｚ）
【０３３６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｆ-３-Ｎ５Ｏ３に対して４００（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３７】
［実施例４９］化合物４９の製造
【化９２】
0005511824.tif 000101
【０３３８】
前記実施例４６で得られた化合物４６を用いて、実施例５の方法で標題化合物４９を得た（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５７％）。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．６４（ｍ、７Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）
【０３４０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ-３-Ｎ５Ｏ３に対して４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４１】
［実施例５０］化合物５０の製造
【化９３】
0005511824.tif 000102
【０３４２】
前記実施例４６で得られた化合物４６を用いて、実施例７の方法で標題化合物５０を得た（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、６８％）。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）３．８９−３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０３４４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ-３-Ｎ６Ｏ３に対して４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４５】
［実施例５１］化合物５１の製造
【化９４】
0005511824.tif 000103
【０３４６】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩを用いて、実施例１１の方法でジクロロ酢酸を用いて標題化合物５１を得た（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８６％）。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）
【０３４８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ-２-ＦＮ５Ｏ４に対して４３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４９】
［実施例５２］化合物５２の製造
【化９５】
0005511824.tif 000104
【０３５０】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩを用いて、実施例１１の方法でイソオキサゾール酸を用いて標題化合物５２を得た（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、９２％）。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）
【０３５２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７-ＦＮ６Ｏ５に対して４１７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５３】
［実施例５３］化合物５３の製造
【化９６】
0005511824.tif 000105
【０３５４】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶かした後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を入れ、０℃でチオホスゲン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸溜した後、メタノール（１２０ｍＬ）に溶かして一晩還流撹拌させた後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物５３を得た（３．１８ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、５８％）。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、
【０３５６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して３９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５７】
［実施例５４］化合物５４の製造
【化９７】
0005511824.tif 000106
【０３５８】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩから、前記実施例５３と同一の方法でメタノールの代わりにエタノールを用いて反応させ、標題化合物５４を得た（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、６５％）。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）
【０３６０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６１】
［実施例５５］化合物５５の製造
【化９８】
0005511824.tif 000107
【０３６２】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩから、前記実施例５３と同一の方法でメタノールの代わりにイソプロパノールを用いて反応させ、標題化合物５５を得た（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５２％）。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）
【０３６４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６５】
［実施例５６］化合物５６の製造
【化９９】
0005511824.tif 000108
【０３６６】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩから、前記実施例５３と同一の方法でメタノールの代わりにエチルアミンを用いて反応させ、標題化合物５６を得た（３６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、５７％）。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．９２−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．４４−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０３６８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓに対して４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６９】
［実施例５７］化合物５７の製造
【化１００】
0005511824.tif 000109
【０３７０】
前記製造例１４で得られた化合物ＸＸＶＩＩ−ｂから、前記製造例１６と同一の方法で光延反応させた後、実施例２８と同一の方法で反応させ、標題化合物５７を得た（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３１％）。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ１＝９Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０３７２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して３６９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７３】
［実施例５８］化合物５８の製造
【化１０１】
0005511824.tif 000110
【０３７４】
前記実施例５３で得られた化合物５３（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、４Ｎ  ＨＣlジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れて水素ガス下で２時間撹拌した後、セライトで濾過し、減圧蒸溜して白色固体の標題化合物５８を定量的に得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、６Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０３７６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して３６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７７】
［実施例５９］化合物５９の製造
【化１０２】
0005511824.tif 000111
【０３７８】
前記実施例５８で得られた化合物５８（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で塩化アセトキシアセチル（０．０６６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を入れて室温で６時間撹拌した後、減圧蒸溜して白色固体の標題化合物５９を得た（３１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１６％）。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８９（ｍ、９Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）
【０３８０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ６Ｓに対して４６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８１】
［実施例６０］化合物６０の製造
【化１０３】
0005511824.tif 000112
【０３８２】
前記実施例５８で得られた化合物５８（０．０１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．００３ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を入れて室温で一晩撹拌した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物６０を得た（３．１ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、２３％）。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝９Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８５（ｍ、７Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ１＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ１＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）
【０３８４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して３８２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８５】
［実施例６１］化合物６１の製造
【化１０４】
0005511824.tif 000113
【０３８６】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて反応させ、標題化合物６１を得た（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４５％）。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【０３８８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して３９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８９】
［実施例６２］化合物６２の製造
【化１０５】
0005511824.tif 000114
【０３９０】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに臭化アリルを用いて反応させ、標題化合物６２を得た（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、６７％）。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．０８−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、５．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１０．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、４．９８−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．６Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、３．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【０３９２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９３】
［実施例６３］化合物６３の製造
【化１０６】
0005511824.tif 000115
【０３９４】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに臭化プロパルギルを用いて反応させ、標題化合物６３を得た（３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、６８％）。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０３９６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９７】
［実施例６４］化合物６４の製造
【化１０７】
0005511824.tif 000116
【０３９８】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに１−ブロモ−２−ブチンを用いて反応させ、標題化合物６４を得た（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７４％）。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．７５（ｍ、１１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）
【０４００】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４２０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０１】
［実施例６５］化合物６５の製造
【化１０８】
0005511824.tif 000117
【０４０２】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりにブロモアセトニトリルを用いて反応させ、標題化合物６５を得た（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６４％）。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．８６（ｍ、１１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）
【０４０４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３Ｓに対して４０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０５】
［実施例６６］化合物６６の製造
【化１０９】
0005511824.tif 000118
【０４０６】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに２，３−ジクロロプロペンを用いて反応させ、標題化合物６６を得た（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５４％）。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．８４（ｍ、９Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）
【０４０８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４４２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０９】
［実施例６７］化合物６７の製造
【化１１０】
0005511824.tif 000119
【０４１０】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例４１と同一の方法でシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて反応させ、標題化合物６７を得た（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、８４％）。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．８３（ｍ、９Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．２１（ｍ、２Ｈ）
【０４１２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１３】
［実施例６８］化合物６８の製造
【化１１１】
0005511824.tif 000120
【０４１４】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例４１と同一の方法でシクロブタノンを用いて反応させ、標題化合物６８を得た（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、７６％）。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、６Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ、２Ｈ）
【０４１６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１７】
［実施例６９］化合物６９の製造
【化１１２】
0005511824.tif 000121
【０４１８】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて反応させ、標題化合物６９を得た（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４７％）。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．０３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０４２０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４５４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２１】
［実施例７０］化合物７０の製造
【化１１３】
0005511824.tif 000122
【０４２２】
前記実施例６９で得られた化合物６９（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした後、２Ｍ  ＬｉＢＨ４溶液（１ｍＬ）を入れて室温で３時間撹拌した。少量の水を添加した後、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の標題化合物７０を得た（６．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、４３％）。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ１）δ  ７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、９．０Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【０４２４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２５】
［実施例７１］化合物７１の製造
【化１１４】
0005511824.tif 000123
【０４２６】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例６０と同一の方法でヨードメタンの代わりに酢酸ブロモエチルを用いて反応させ、標題化合物７１を得た（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７６％）。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）４．１３−３．８６（ｍ、７Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）
【０４２８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４５４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２９】
［実施例７２］化合物７２の製造
【化１１５】
0005511824.tif 000124
【０４３０】
前記実施例５８で得られた化合物５８から、前記実施例５３と同一の方法で反応させて標題化合物７２を得た（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６１％）。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ１＝９Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、  、Ｊ１＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ、５Ｈ）
【０４３２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ２に対して４４２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３３】
［実施例７３］化合物７３の製造
【化１１６】
0005511824.tif 000125
【０４３４】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩ（２２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＮａＦ（３８ｍｇ、１．３当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ジチオ酢酸エチル（０．１ｍＬ、１．２当量）を入れて室温で一晩撹拌した。減圧蒸溜の後、酢酸エチルに溶かして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを用いて白色固体の標題化合物７３を得た（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、８４％）。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０７（ｍ２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）
【０４３６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８-ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して３８０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３７】
［実施例７４］化合物７４の製造
【化１１７】
0005511824.tif 000126
【０４３８】
前記実施例７３で得られた化合物７３（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、４Ｍ  ＨＣlジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、２時間室温で反応させた。減圧濃縮し、塩酸塩の形態の標題化合物７４を定量的に２４０ｍｇ得た。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、  、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．５（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【０４４０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８-ＦＮ５Ｏ２Ｓに対して３５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４１】
［実施例７５］化合物７５の製造
【化１１８】
0005511824.tif 000127
【０４４２】
前記実施例７４で得られた化合物７４を用いて、実施例７と同一の方法で反応させて標題化合物７５を得た（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４２％）。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７４（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）
【０４４４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９-ＦＮ６Ｏ２Ｓに対して３９１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４５】
［実施例７６］化合物７６の製造
【化１１９】
0005511824.tif 000128
【０４４６】
前記実施例７４で得られた化合物７４を用いて、実施例１２と同一の方法で反応させて標題化合物７６を得た（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３６％）。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９６（ｍ、１Ｊ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）
【０４４８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４９】
［実施例７７］化合物７７の製造
【化１２０】
0005511824.tif 000129
【０４５０】
前記製造例１１で得られた化合物ＸＩＩＩを用いて、参考文献Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、３４７５−３４７８．のようにＰｈ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）ＣＨＦ２を用いて室温で一晩反応させ、標題化合物７７を得た（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、７９％）。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ、３Ｈ）
【０４５２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４１６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５３】
［実施例７８］化合物７８の製造
【化１２１】
0005511824.tif 000130
【０４５４】
前記実施例７７で得られた化合物７７を用いて、実施例７４と同一の方法で反応させた後、実施例５のように反応させて標題化合物７８を得た（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３５％）。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．６５（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、
【０４５６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対して４２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５７】
［実施例７９］化合物７９の製造
【化１２２】
0005511824.tif 000131
【０４５８】
前記製造例６で得られた化合物ＶＩを用いて、製造例１２のｂｏｃ−アミノイソオキサゾールの代わりにヒドロキシイソキサゾールを用いて製造例１２と同一の方法で反応させた後、さらに製造例１０と同一の方法で反応させ、標題化合物７９を得た（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２８％）。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０４６０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６-ＦＮ５Ｏ５に対して３９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４６１】
［実施例８０］化合物８０の製造
【化１２３】
0005511824.tif 000132
【０４６２】
前記製造例６で得られた化合物ＶＩを用いて、製造例１２のｂｏｃ−アミノイソオキサゾールの代わりにｂｏｃ−アミノチアゾールを用いて製造例１２と同一の方法で反応させた後、さらに製造例１０と同一の方法で反応させ、標題化合物８０を得た（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１６％）。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）
【０４６４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７-ＦＮ６Ｏ３Ｓに対して４０５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４６５】
［実施例８１］化合物８１の製造
【化１２４】
0005511824.tif 000133
【０４６６】
前記製造例１３で得られた化合物ＸＩＸを用いて、製造例１０と同一の方法で反応させて標題化合物８１を得た（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、２５％）。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．６４（ｍ、７Ｈ）
【０４６８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６-ＦＮ７Ｏ３に対して３７４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４６９】
［実施例８２］化合物８２の製造
【化１２５】
0005511824.tif 000134
【０４７０】
前記実施例８１で得られた化合物８１を用いて、実施例２と同一の方法で反応させて標題化合物８２を得た（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７３％）。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）
【０４７２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６-ＦＮ７Ｏ２に対して３４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４７３】
［実施例８３］化合物８３の製造
【化１２６】
0005511824.tif 000135
【０４７４】
前記実施例８２で得られた化合物８２（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、４Ｍ  ＨＣlジオキサン溶液（０．１ｍＬ）を添加し、ホルマリン（０．２ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を入れて水素ガス下で２時間室温で反応させた。セライトで濾過し、蒸溜水（１０ｍＬ）に溶かした後、中和させてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物８３を得た（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、５４％）。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）２．７９（ｓ、３Ｈ）
【０４７６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８-ＦＮ７Ｏ２に対して３６０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４７７】
［実施例８４］化合物８４の製造
【化１２７】
0005511824.tif 000136
【０４７８】
前記実施例８２で得られた化合物８２を用いて、実施例５と同一の方法で反応させて標題化合物８４を得た（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、７４％）。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）
【０４８０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８-ＦＮ７Ｏ２に対して３８４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４８１】
［実施例８５］化合物８５の製造
【化１２８】
0005511824.tif 000137
【０４８２】
前記製造例１２で得られた化合物ＸＶを用いて、製造例１０と同一の方法で反応させて標題化合物８５を得た（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３１％）。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．５７（ｍ、５Ｈ）
【０４８４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７-ＦＮ６Ｏ４に対して３８９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４８５】
［実施例８６］化合物８６の製造
【化１２９】
0005511824.tif 000138
【０４８６】
前記実施例８５で得られた化合物８５を用いて、実施例２と同一の方法で反応させて標題化合物８６を得た（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、７１％）。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．３６（ｍ、７Ｈ）
【０４８８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７-ＦＮ６Ｏ３に対して３６１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４８９】
［実施例８７］化合物８７の製造
【化１３０】
0005511824.tif 000139
【０４９０】
前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例１２と同一の方法で反応させて標題化合物８７を得た（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３５％）。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ１＝１４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、２Ｈ）
【０４９２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９-ＦＮ６Ｏ５に対して４１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４９３】
［実施例８８］化合物８８の製造
【化１３１】
0005511824.tif 000140
【０４９４】
前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例５９と同一の方法で反応させて標題化合物８８を得た（２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、４２％）。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝３．０Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ  Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．９６−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．７７−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、１Ｈ）
【０４９６】
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１-ＦＮ６Ｏ６に対して４６１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４９７】
［実施例８９］化合物８９の製造
【化１３２】
0005511824.tif 000141
【０４９８】
前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例３と同一の方法で反応させて標題化合物８９を得た（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、６８％）。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．６０（ｍ、５Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）
【０５００】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９-ＦＮ６Ｏ３に対して３７５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５０１】
［実施例９０］化合物９０の製造
【化１３３】
0005511824.tif 000142
【０５０２】
前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例６と同一の方法で反応させて標題化合物９０を得た（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４５％）。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．９９−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８６−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．６２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０５０４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１-ＦＮ６Ｏ３に対して３８９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５０５】
［実施例９１］化合物９１の製造
【化１３４】
0005511824.tif 000143
【０５０６】
前記実施例８６で得られた化合物８６を用いて、実施例５と同一の方法で反応させて標題化合物９１を得た（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、６４％）。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．６０（ｍ、７Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）
【０５０８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９-ＦＮ６Ｏ３に対して３９９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５０９】
［実施例９２］化合物９２の製造
【化１３５】
0005511824.tif 000144
【０５１０】
前記製造例１７で得られた化合物ＸＸＩＩＩを用いて、製造例１０と同一の方法で反応させて標題化合物９２を得た（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３２％）。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、５Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
【０５１２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１５-ＦＮ４Ｏ４に対して３２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１３】
［実施例９３］化合物９３の製造
【化１３６】
0005511824.tif 000145
【０５１４】
前記実施例９２で得られた化合物９２を用いて、実施例２と同一の方法で反応させて標題化合物９３を得た（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、７４％）。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７３（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０５１６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５-ＦＮ４Ｏ３に対して２９５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１７】
［実施例９４］化合物９４の製造
【化１３７】
0005511824.tif 000146
【０５１８】
前記実施例９３で得られた化合物９３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間室温で反応させた。この溶液を減圧蒸溜し、１００ｍＬのジクロロメタンに溶かした後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液（ｂｒｉｎｅ）で順に洗い、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水させて減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて分離して標題化合物９４を得た（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４５％）。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５９（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）
【０５２０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１７-ＦＮ４Ｏ３に対して３０９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５２１】
［実施例９５］化合物９５の製造
【化１３８】
0005511824.tif 000147
【０５２２】
前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて化合物１と同一の方法で合成し、標題化合物９５を得た（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０５２４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ４に対して３４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５２５】
［実施例９６］化合物９６の製造
【化１３９】
0005511824.tif 000148
【０５２６】
前記実施例９５で得られた化合物９５を用いて，実施例３と同一の方法で反応させて標題化合物９６を得た（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４８％）。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）
【０５２８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ３に対して３３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５２９】
［実施例９７］化合物９７の製造
【化１４０】
0005511824.tif 000149
【０５３０】
前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて化合物５３と同一の方法で合成し、標題化合物９７を得た（５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、５Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０５３２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓに対して３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５３３】
［実施例９８］化合物９８の製造
【化１４１】
0005511824.tif 000150
【０５３４】
前記実施例９７で得られた化合物９７を用いて、実施例６０と同一の方法で反応させて標題化合物９８を得た（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、６２％）。
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）
【０５３６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓに対して３６４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５３７】
［実施例９９］化合物９９の製造
【化１４２】
0005511824.tif 000151
【０５３８】
前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて化合物８１と同一の方法で合成し、標題化合物９９を得た（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０５４０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７-Ｎ７Ｏ３に対して３５６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５４１】
［実施例１００］化合物１００の製造
【化１４３】
0005511824.tif 000152
【０５４２】
前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて化合物８５と同一の方法で合成し、標題化合物１００を得た（２８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）
【０５４４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８-Ｎ６Ｏ４に対して３７１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５４５】
［実施例１０１］化合物１０１の製造
【化１４４】
0005511824.tif 000153
【０５４６】
前記実施例１００で得られた化合物１００を用いて、実施例８９と同一の方法で反応させて標題化合物１０１を得た（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６８％）。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）
【０５４８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２０-Ｎ６Ｏ３に対して３５７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５４９】
［実施例１０２］化合物１０２の製造
【化１４５】
0005511824.tif 000154
【０５５０】
前記反応式６で説明したように、４−フルオロニトロベンゼンを用いて製造例１４と同一の方法で製造した化合物ＸＸＶＩＩ−ｃを用いて、実施例５７と同一の方法で反応させ、標題化合物１０２を得た（２４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、３７％）。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０５５２】
ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１８-Ｎ４Ｏ４Ｓに対して３５１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５５３】
［実施例１０３］化合物１０３の製造
【化１４６】
0005511824.tif 000155
【０５５４】
前記反応式６で説明したように、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて化合物８１と同一の方法で合成し、標題化合物１０３を得た（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０５５６】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５-Ｆ２Ｎ７Ｏ３に対して３９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５５７】
［実施例１０４］化合物１０４の製造
【化１４７】
0005511824.tif 000156
【０５５８】
前記実施例１０３で得られた化合物１０３を用いて、実施例８３と同一の方法で反応させて標題化合物１０４を得た（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、６２％）。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０５６０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７-Ｆ２Ｎ７Ｏ２に対して３７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５６１】
［実施例１０５］化合物１０５の製造
【化１４８】
0005511824.tif 000157
【０５６２】
前記反応式６で説明したように、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて化合物８５と同一の方法で合成し、標題化合物１０５を得た（６４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、３Ｈ）
【０５６４】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６-Ｆ２Ｎ６Ｏ４に対して４０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５６５】
［実施例１０６］化合物１０６の製造
【化１４９】
0005511824.tif 000158
【０５６６】
前記実施例１０５で得られた化合物１０５を用いて、実施例８９と同一の方法で反応させて標題化合物１０６を得た（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、７４％）。
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０５６８】
ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８-Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対して３９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５６９】
［試験例１］試験管内の抗菌活性の測定
前記実施例１乃至１０６で合成したオキサゾリジノン誘導体の抗菌力を確認するために、試験管内の活性検査を下記のような方法で行った。
【０５７０】
本発明の実施例１乃至１０６のオキサゾリジノン誘導体の試験管内の抗菌活性は、分光測定による薬物非処理対照群の成長と比べて菌の成長を９０％まで抑制できる抗生剤の最小濃度である９０％抑制濃度（ＭＩＣ９０、ｕｇ／ｍＬ）を測定することにより評価した。ＭＩＣ９０はＣＬＳＩ標準［参照：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｍ７−Ａ５．ＣＬＳＩ、Ｖｉｌｌａｎｏｖａ、ＰＡ］に基づいたブロスマイクロ希釈法（Ｂｒoｔh  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）で測定した。
【０５７１】
１）試験菌株
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、バンコマイシン−リネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリス（ＶＬＲＥ、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  Ｆａｅｃａｌｉｓ）、ヘモフィルス‐インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）とモラクセラ（ｍｏｒａｘｅｌｌａ）など、総１４個の菌株（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓＭＲ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓＭＲ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓＶａｎＡ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓＶａｎＡ  ＬＲ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍＶａｎＡ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を用いて抗菌力を測定し、そのうちもっとも重要な二つの菌株であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）とバンコマイシン−リネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリス（ＶＬＲＥ、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）の結果を表１に示した。
【０５７２】
２）試験物質の製剤
試験物質（実施例１乃至１０６で合成した本発明によるオキサゾリジノン誘導体化合物１乃至１０６）を１０２４０ｕｇ／ｍＬの濃度でＤＭＳＯに溶かした後、２倍（ｆｏｌｄ）ずつ希釈し、殺菌された３次蒸溜水で２０倍（ｆｏｌｄ）希釈した。抗菌試験時の最終濃度は最高１２８uｇ／ｍＬ、最低０．０６２５uｇ／ｍＬであり、賦形剤として用いられたＤＭＳＯの濃度は最終的に２．５％（Ｖ／Ｖ）であった。対照物質としてはＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社のリネゾリド（化学式Ｂ）の化合物を用いて、抗菌活性を比較してその結果を下記表１に示した。
【０５７３】
［化学式Ｂ］
【化１５０】
0005511824.tif 000159
【０５７４】
【表１】
0005511824.tif 000160
0005511824.tif 000161
【０５７５】
前記表１に示したように、本発明のオキサゾリジノン誘導体は、対照物質であるリネゾリドに比べて、極めて低い濃度で既存抗生剤に対して耐性を有する黄色ブドウ球菌とエンテロコッカス‐フェカーリスなどのグラム陽性菌に対して強い抗菌力を示した。また、前記表１には示していないが、多様なグラム陽性菌に効果的であり、ヘモフィルス‐インフルエンゼのようなグラム陰性菌に効果的な場合もあった。特に、リネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリスに対して優れた抗菌力を示しており、最近出現し始め、今後大きい問題となる可能性があるリネゾリド耐性菌にも有用に用いられることができることが分かる。
【０５７６】
従って、本発明のオキサゾリジノン誘導体は、グラム陽性菌に対する広範囲スペクトル（ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を有する抗生剤として有用に用いられることができる。
【０５７７】
［試験例２］水に対する溶解度（Ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）の測定
【０５７８】
本発明による化学式１のオキサゾリジノン誘導体の化合物のうち、代表的な化合物のメタンスルホン酸（ＭＳＡ）塩の水に対する溶解度を測定して下記表２に示した。対照物質としては前記化学式Ｂに示したリネゾリドを用いた。
【０５７９】
溶解度の測定は１Ｈ  ＮＭＲを用い、詳細な方法は次の通りである。まず、化合物のメタンスルホン酸塩１００ｍｇを０．５ｍＬのＤ２Ｏに入れ、３０分間強く振って飽和溶液に作った後、濾過して０．３ｍＬを取る。これに、濃度を正確に分かっている参照化合物溶液（本試験ではＤＭＳＯをＤ２Ｏで希釈させた溶液を用いる）０．３ｍＬを入れる。この溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから、参照ピーク（ＤＭＳＯ）とサンプルピークの積分比を求める。参照溶液の濃度は分かっているため、積分比でサンプルのｍｏｌ数を計算する。このように得られたｍｏｌ数を用いて、１ｍＬに飽和されることができるサンプルの溶解度を計算する。
【０５８０】
【表２】
0005511824.tif 000162
【０５８１】
前記表に示したように、化学式１の化合物は塩の形態に作ることができるため、水に対する溶解度が１０％を越える。一方、対照物質であるリネゾリドは水に対する溶解度が０．３％に過ぎない。従って、本発明の化合物はリネゾリドに比べて、水に対する溶解度が最高５０倍以上優れる。このような長所により、本発明の化合物は経口注射兼用剤として可能な抗生剤に開発することができるため、リネゾリドの欠点を克服することができ、また、ＭＲＳＡだけでなく、リネゾリド耐性菌株にも効果的であるため、リネゾリドに代替可能な優れた抗生剤としての可能性を示している。
【０５８２】
［試験例３］化合物の細胞毒性及びＭＡＯ（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ）阻害試験
１）ＭＴＴ方法を用いた細胞毒性測定法
ＭＴＴ方法は、哺乳動物の細胞生存と細胞増殖を定量する発色法である。生きている細胞のミトコンドリア膜に存在するコハク酸脱水素酵素（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）がＭＴＴを還元させて青色のホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）反応物を生成する。この方法は細胞の呼吸を測定するものであり、生成されたホルマザンの量は培養液内に生きている細胞の数と比例的な関係を有する。本試験では米国のＡＴＣＣ社で購入したＣｈｉｎｅｓｅ  Ｏｖａｒｙ  Ｃｅｌl（ＣＨＯ−Ｋ１）を用いた。継代培養中のＣＨＯ細胞をｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶液で処理して培養容器で分離させた後、９６  ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに５０００個ずつシーディングした。３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した後、前記実施例で合成した本発明によるオキサゾリジノン誘導体を７つの多様な濃度勾配で処理した。３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーターでさらに４８時間培養した後、５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液を１５ｕＬずつ入れ、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーターで２時間程度反応させた。２時間後、細胞培養培地を捨てて１００ｕＬのＤＭＳＯ溶液を各ｗｅｌｌに加えた。Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅを３０分撹拌した後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ｐｌｕｓ  １９０  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を用いて５５０ｎｍでの吸光度を測定した。化合物を処理しない対照群に対する化合物処理群の吸光度の減少は、生きている細胞の減少を示し、化合物の細胞毒性程度を測定することができる。本発明による化合物のＣＣ５０値は多様な濃度勾配下での吸光度を対照群に対する百分率に換算した後、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社で購入したＧｒａＦｉｔ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０．１２）統計処理プログラムを用いて細胞増殖を５０％減少させる濃度で求めた。
【０５８３】
２）ＭＡＯ（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ）阻害
リネゾリドはモノアミン酸化酵素（ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ）に対して非選択的、可逆的阻害剤として作用すると知られており、アドレナリン作用性（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）あるいはセロトニン作用性（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）薬物と作用する可能性がある。前記実施例で合成した本発明によるオキサゾリジノン誘導体のｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉａｓｅ（ＭＡＯ）Ａ型とＢ型に対する活性阻害を測定した。ＭＡＯ−ＧＬＯ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔを米国Ｐｒｏｍｅｇａ社で購入し、ＭＡＯ  Ａ型とＢ型酵素は米国Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社で購入した。ＭＡＯ酵素が基質のアミン基（ａｍｉｎｅ）に作用して生じたアルデヒド（ａｌｄｅｈｙｄｅ）反応物からルシフェリンメチルエステル（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）が生成される。これに、ルシフェリン検出試薬（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ）を加えてＭＡＯ酵素反応を非活性させる。同一試薬に入っているエステル分解酵素（ｅｓｔｅｒａｓｅ）とルシフェリン分解酵素（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）はルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を酸化させて光（ｌｉｇｈｔ）を生成し、この発光を測定してＭＡＯ酵素の活性を測定した。発光はＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定した。この際、本発明による化合物は３．９〜５００ｕＭの化合物存在下でＭＡＯ活性を測定した後、化合物を処理しない対照群の活性に対する阻害程度を比較した。対照物質としてはリネゾリド（Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）を用いた。本発明による化学式１の化合物のＭＡＯに対する阻害活性を測定する時、酵素活性を５０％阻害する化学式１の化合物の濃度、即ち、ＩＣ５０値（これは阻害定数Ｋｉに係る）を測定して評価することができる。加水分解の相対速度（阻害されない対照群と比較）に対する化学式１の化合物の濃度のログをプロッティングした後、基質加水分解の速度を５０％減少させる阻害剤の濃度を求めることができる。
【０５８４】
本発明による化学式１の化合物のＭＡＯ阻害効果は、阻害定数Ｋｉ値を決めることにより測定した。
【０５８５】
＜数学式１＞
Ｋｉ＝IＣ５０／｛１＋（［Ｓ］／Ｋｍ）｝
【０５８６】
前記式で、Ｋｍはミカエリス‐メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）定数で、酵素反応の最大速度の１／２である時の基質の濃度を示し、ＩＣ５０は基質加水分解の速度を５０％減少させる阻害剤の濃度を示す。加水分解の相対速度（阻害されない対照群と比較）に対する化学式１の化合物の濃度のログをプロッティングした後、ＩＣ５０濃度を求め、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社で購入したＧｒａＦｉｔ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０．１２）統計処理プログラムを用いた。
【０５８７】
本発明による化学式１のオキサゾリジノン誘導体化合物のうち、代表的な化合物の細胞毒性試験とＭＡＯ阻害試験の結果を下記表３に示した。
【０５８８】
対照物質であるリネゾリドは相当なＭＡＯ阻害効果を示し、毒性または副作用の可能性が高い薬物であるため、ＭＡＯ阻害効果がない化合物を見出すために多くの努力をしている。一般的にオキサゾリジノン系の化合物は、ＭＡＯ阻害剤として用いられることができるほど強いＭＡＯ阻害効果を示す。しかし、ＭＡＯ阻害剤が必要な人には治療効果を提供するが、抗生剤の用途として用いられる時には副作用あるいは毒性で表れる。従って、オキサゾリジノン系抗生剤は、ＭＡＯ阻害効果を必ず測定し、この効果が少ないほど有利な化合物になる。
【０５８９】
下記表３では、対照物質としてリネゾリドと前記化学式Ｄに示した東亜製薬で開発したＴＲ−７００を用いた。ＴＲ−７０１はＴＲ−７００のプロドラッグであるため、試験管内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）試験では実際薬効をもつＴＲ−７００を用いることが好ましい。
【０５９０】
【表３】
0005511824.tif 000163
【０５９１】
上記表に示したように、ＴＲ−７００は相当な細胞毒性を示し、また強いＭＡＯ阻害効果を示している。しかし、本発明の化合物は殆ど細胞毒性の見地から安全であり、ＭＡＯ阻害効果も１／１０以下である。
【０５９２】
このように、本発明の化合物は毒性が少なく、且つ高い溶解度及び高い抗菌力を有するため、次世代抗生剤としての可能性が非常に大きいといえる。
【０５９３】
［発明の効果］
上述したように、本発明の新規なオキサゾリジノン誘導体は、ＭＲＳＡを含む耐性菌に対する抗菌スペクトラムが広く、毒性が低く、対照物質であるリネゾリドに比べて、極めて低い濃度で既存抗生剤に対して耐性を有する黄色ブドウ球菌とエンテロコッカス‐フェカーリスなどに強い抗菌力を示し、特に、リネゾリド耐性エンテロコッカス‐フェカーリスに対して優れた抗菌力を示すため、次世代オキサゾリジノン系抗生剤として有用に用いられることができる。また、本発明の環状アミドキシムまたは環状アミドラゾン基を含むオキサゾリジノン誘導体は、既存の公知された化合物より水に対する溶解度が高いため、経口投与用あるいは注射剤としての開発が容易である。