(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４】
0005511645.tif 000015
［式中、
・ＡＬＫは、アルキレン鎖を表し、
・Ｗは、基
【化１５】
0005511645.tif 000016
（式中、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素原子、あるいはハロゲン、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される一つ以上の基によって場合により置換された、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
−用語「アルキレン」は、２〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、直鎖又は分岐鎖状であるアルキル鎖が１〜６個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基を意味する
と理解される］
の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
【請求項２】
Ｗ基が、パラ位に位置する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＡＬＫが、２〜４個の炭素原子を有する直鎖の２価の基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
【請求項４】
ＡＬＫが、プロピレン基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
【請求項５】
Ｗが、基：
【化１６】
0005511645.tif 000017
を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
【請求項６】
Ｗが、基：
【化１７】
0005511645.tif 000018
を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
【請求項７】
Ｒ及びＲ’が、互いに独立して、水素原子、場合によりメトキシ基で置換されている、メチル基又はエチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
【請求項８】
Ｗが、基−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＣＨ３を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
【請求項９】
以下：
−  ４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、
−  Ｎ−（４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
−  ４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
−  Ｎ―（４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩。
【請求項１０】
以下：
−  ４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩、
−  ４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミドシュウ酸塩、
−  ４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミドクエン酸塩
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を合成する方法であって、式（II）：
【化１８】
0005511645.tif 000019
（式中、Ｗは、請求項１に定義されたとおりである）
で示される化合物を出発物質として用いて、式（II）の化合物と式（III）：
【化１９】
0005511645.tif 000020
（式中、ＡＬＫは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で示される化合物とを、塩基性媒体中で縮合させて、式（IV）：
【化２０】
0005511645.tif 000021
（式中、Ｗ及びＡＬＫは上記に定義されたとおりである）
で示される化合物を得て、これと式（V）：
【化２１】
0005511645.tif 000022
で示される化合物とを縮合させて、上記に定義されたとおりである式（Ｉ）：
【化２２】
0005511645.tif 000023
の化合物を得て、
これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、その薬学的に許容され得る酸又は塩基の付加塩に変換し、適切な場合、慣用の分離手法によって、その光学異性体に分離すること、
を特徴とする方法。
【請求項１２】
Ｗが、基−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｗ、Ｒ及びＲ’は、請求項１に定義されたとおりである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の化合物の合成中間体として用いるための、以下の式（VI）： 
【化２３】
0005511645.tif 000024
（式中、ＡＬＫ基は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、基−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｗ、Ｒ及びＲ’は、請求項１に定義されたとおりである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の化合物の合成中間体として用いるための、以下の式（ＶＩＩ）：
【化２４】
0005511645.tif 000025
（式中、基ＡＬＫは、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、基−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｗ、Ｒ及びＲ’は、請求項１に定義されたとおりである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の化合物の合成中間体として用いるための、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
0005511645.tif 000026
（式中、ＡＬＫ基は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ”は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はベンジル基である）
の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、基−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｗ、Ｒ及びＲ’は、請求項１に定義されたとおりである）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の化合物の合成中間体として用いるための、以下の式（ＩＸ）：
【化２６】
0005511645.tif 000027
（式中、ＡＬＫ基は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項１６】
活性成分として、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基の付加塩を含み、１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と共に組み合わせる、医薬組成物。
【請求項１７】
脳加齢、神経変性性疾患又は頭蓋外傷に付随する、認知及び精神行動学的障害の処置に使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、レビー小体型認知症、前頭及び皮質下認知症、前頭側頭認知症、血管性認知症、ハンチントン病及び多発性硬化症に付随する、認知及び精神行動学的障害の処置に使用するための、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
睡眠障害、無気力症及び不安抑鬱状態を含む、精神行動学的障害の処置に使用するための、請求項１７の医薬組成物。
【請求項２０】
アルツハイマー病及びパーキンソン病に付随する、睡眠障害の処置に使用するための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
パーキンソン病に付随する運動障害の処置に使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２２】
感情障害、不安抑鬱状態、トゥレット症候群、統合失調症及びそれらに付随する認識障害、ならびに疼痛の処置、また睡眠障害、睡眠覚醒リズム障害及び注意力欠陥多動症候群の処置に使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ナルコレプシー、閉塞型睡眠時無呼吸症候群又は注意力欠陥多動症候群の際に生じる睡眠過剰症、及び昼間睡眠症を含む睡眠障害の処置に使用するための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物とＬ−ドーパとを組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２５】
パーキンソン病の認知及び運動障害の処置に用いるための、請求項２４の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、薬理学的見地から、中枢ヒスタミン作用系とのインビボでの相互作用に特に貴重である。
【０００３】
出生時の平均余命の延長による人口の高齢化は、それに伴って加齢関連神経病態、特にアルツハイマー病の発病率の非常な増加をもたらしている。脳の加齢、特に加齢関連神経病態の主な臨床的徴候は、記憶及び認知機能の欠乏であって、それらは、認知症を導くことがある。
【０００４】
神経薬理学の研究から、中枢神経系では、ヒスタミンが、中枢ヒスタミン作用系を介して、神経伝達物質又は神経修飾物質の役割を生理学的又は生理病理学的状況で果たすことが示された［Pell & Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9:209-254；Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71:1-51］。そのため、ヒスタミンは、様々な生理学的及び行動学的過程、たとえば体温調節、神経内分泌調節、痛覚、概日リズム、強硬状態、運動性、攻撃性、摂食行動、学習及び記憶ならびにシナプス可塑性に関与することが示された［Hass et al., Histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp.196-208；Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63:637-672；Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp.317-325］。
【０００５】
動物で実施された研究からは、ヒスタミンの内在性シナプス外レベルの上昇は、覚醒の状態、学習及び記憶の過程を促進し、食物摂取を調節するのを可能にすることが示された［Brown et al., Prog. Neurobiology, 2000, 63:637-672；Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24:107-113］。その結果、中枢レベルでのヒスタミンの代謝回転又は放出を増大させることができる化合物に対する潜在的な治療適応症は、脳加齢、急性及び慢性神経変性性疾患ならびに統合失調症に付随する認知欠乏症の処置はもとより、感情障害、トゥレット症候群［Gulhan Ercan-Sencicek et al., New England Journal of Medicine, May 20, 2010:1901-1908］、統合失調症、睡眠障害、睡眠覚醒リズム障害及び注意欠陥多動症候群の処置である。更に、研究からは、飽食の調節に関与する中枢視床下部核へのヒスタミンの注入は、摂食行動を低下させることがラットにおいて示された。その上、遺伝的に肥満したラットでは、ヒスタミン作用性伝達の機能低下が立証された［Machidori et al., Brain Research, 1992, 590:180-186］。その結果、摂食行動障害及び肥満症も、本発明の化合物に対する潜在的な治療適応症である。
【０００６】
本発明は、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン環系の存在によって国際公開第２００５／０８９７４７号公報に列挙された化合物から区別される、新規なアザ二環式化合物に関するものである。
【０００７】
意外にも、国際公開第２００５／０８９７４７号公報の化合物とのこの構造的相違は、本発明の化合物に顕著な認知促進特性ばかりでなく、強力な覚醒、抗鎮静、抗催眠及び不安寛解特性を与える。
【０００８】
神経学のレベルでは、活性のこの組合せは、脳加齢、神経変性性疾患又は頭蓋外傷に付随する認知障害の新規な処置ばかりでなく、睡眠障害、無気力症及び／又は抑鬱状態のような病態に付随する精神行動学的障害の処置にも道を開く。その上、本発明の化合物の薬理学的特徴は、精神医学分野では、たとえばトゥレット症候群、統合失調症、感情障害又は睡眠障害に対する、新規な処置を想定することも可能にする。
【発明の概要】
【０００９】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
0005511645.tif 000002
【００１１】
［式中、
・ＡＬＫは、アルキレン鎖を表し、
・Ｗは、基：
【００１２】
【化２】
0005511645.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素原子、あるいはハロゲン、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される一つ以上の基で場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表して、
−用語「アルキレン」は、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、直鎖又は分枝鎖状であるアルキル鎖が１〜６個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基を意味する
と理解される］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびにその薬学的に許容され得る酸又は塩基との付加塩に関するものである。
【００１４】
薬学的に許容され得る酸のうちでも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１５】
薬学的に許容され得る塩基のうちでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１６】
好適である式（Ｉ）の化合物は、Ｗ基がパラ位に存在するそれである。
【００１７】
ＡＬＫは、好ましくは、たとえばエチレン、プロピレン又はブチレン基のような、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状の２価の基、より好ましくはプロピレン基を表す。
【００１８】
本発明の特定の実施態様は、Ｗが下記の基：
【００１９】
【化３】
0005511645.tif 000004
を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２０】
本発明のもう一つの特定の実施態様は、Ｗが下記の基：
【００２１】
【化４】
0005511645.tif 000005
を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２２】
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素原子、メトキシ基で場合により置換されている、メチル基又はエチル基を表すのが好都合である。
【００２３】
より格別には、Ｗは、基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ3又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＯＣＨ3を表す。
【００２４】
メソの立体配置の化合物が、より格別に好ましい。
【００２５】
はるかに格別には、本発明は、
−  ４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド、
−  Ｎ−（４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
−  ４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
−  Ｎ−（４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
である式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容され得る酸又は塩基との付加塩に関するものである。
【００２６】
薬学的に許容され得る酸との付加塩のうちでも、はるかに格別に好ましいのは、塩酸塩、シュウ酸塩及びクエン酸塩である。
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【００２８】
【化５】
0005511645.tif 000006
【００２９】
[式中、Ｗは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、式（II）の化合物と、式（III）：
【００３０】
【化６】
0005511645.tif 000007
【００３１】
[式中、ＡＬＫは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物とを塩基性媒体中で縮合させて、式（IV）：
【００３２】
【化７】
0005511645.tif 000008
【００３３】
[式中、Ｗ及びＡＬＫは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これと、式（Ｖ）：
【００３４】
【化８】
0005511645.tif 000009
【００３５】
で示される化合物とを縮合させて、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）：
【００３６】
【化９】
0005511645.tif 000010
【００３７】
の化合物を得て、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、望みであれば、その薬学的に許容され得る酸又は塩基との付加塩に転換し、適切な場合は、慣用の分離手法に従ってその光学異性体に分離することを特徴とする方法にも関するものである。
【００３８】
式（II）、（III）及び（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中に記載された慣用の化学反応を用いて、当業者が得ることもできる。
【００３９】
あるいは、式（VI）：
【００４０】
【化１０】
0005511645.tif 000011
【００４１】
[式中、ＡＬＫ基は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式ＮＨＲＲ’[式中、Ｒ及びＲ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示されるアミンとカップリングさせることによって、Ｗが−ＣＯＮＲＲ’なる基を表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の化合物の合成中間体として用いることができる。
【００４２】
同様に、式（VII）：
【００４３】
【化１１】
0005511645.tif 000012
【００４４】
[式中、ＡＬＫなる基は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式ＮＨＲＲ’[式中、Ｒ及びＲ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示されるアミンとカップリングさせることによって、Ｗが−ＣＯＮＲＲ’なる基を表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の化合物の合成中間体として用いることができる。
【００４５】
更に、Ｗが−ＣＯＮＲＲ’[式中、Ｒ及びＲ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］なる基を表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の化合物は、式（VIII）：
【００４６】
【化１２】
0005511645.tif 000013
【００４７】
[式中、ＡＬＫ基は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ”は、直鎖又は分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基又はベンジル基を表す］
で示される化合物を用いて、アミンＮＨＲＲ’の縮合によって得てもよくて、式（VIII）の化合物は、上記に示した対応するカルボン酸（VI）又はアシルクロライド（VII）を経由して製造される。
【００４８】
最後に、式（IX）：
【００４９】
【化１３】
0005511645.tif 000014
【００５０】
[式中、ＡＬＫなる基は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を加水分解することによって、式（Ｉ／ａ）の化合物を得ることも可能である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的研究からは、記憶及び学習の過程を促進することによる認知促進特性、ならびに覚醒、抗鎮静、抗催眠及び不安寛解特性を有することが示されている。
【００５２】
神経学のレベルでは、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、レビー小体型認知症、前頭及び皮質下認知症、前頭側頭認知症、血管性認知症、ハンチントン病及び多発性硬化症のような、脳加齢又は神経変性性疾患に付随する認知障害の処置、頭蓋外傷に付随する認知障害の新規な処置はもとより、睡眠障害、無気力症及び不安抑鬱状態のような病態に付随する精神行動学的障害の処置にも役立ち得る。アルツハイマー病及びパーキンソン病に付随する睡眠障害、たとえば昼間睡眠過剰症は特に標的となる。更に、パーキンソン病に付随する運動障害も本発明の化合物によって処置し得る。
【００５３】
精神医学のレベルでは、これらの化合物は、感情障害の処置、より格別には不安抑鬱状態、トゥレット症候群、統合失調症、及びそれらに付随する認知障害、ならびに疼痛の処置、また睡眠障害、睡眠覚醒リズム障害及び注意力欠陥多動症候群（ＡＤＨＤ）の処置にも役立ち得る。睡眠障害のうちでも、より格別には、ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸症を列挙し得る。閉塞型睡眠時無呼吸症候群又は注意力欠陥多動症候群の際に生じる睡眠過剰症、及び昼間睡眠症のような睡眠障害も標的となる。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）の一化合物を薬学的に許容され得る一つ又はそれ以上の賦形剤と併せて含む医薬組成物にも関するものである。
【００５５】
本発明の医薬組成物においては、活性成分の重量比率（組成物の全重量に対する活性成分の重量）は、１〜５０％である。
【００５６】
本発明の医薬組成物のうちでも、より格別には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは貫皮、直腸、経舌、眼内又は呼吸器投与に適切であるもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット剤、カプセル剤、グロセット剤（glossettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、及び飲用又は注射可能アンプルを列挙し得る。
【００５７】
有用な投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、ならびに付随するいかなる処置にも応じて変動し、１日につき１〜３回の投与での処置のために２４時間あたり０．０５〜５００mgの範囲にわたる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物のＬ−ドーパとの併用、より格別には４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド又はその薬学的に許容され得る酸もしくは塩基との付加塩のＬ−ドーパとの併用も、本発明の不可欠の部分を形成する。この種の併用は、パーキンソン病の認知及び運動障害の処置に用い得る。
【００５９】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光光学的手法（赤外、ＮＭＲ、質量分析等々）に従って決定した。
【００６０】
情報のために、以下の化合物は、すべて、メソ型の立体化学を有する。
【００６１】
実施例１、合成経路Ａ：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程１：４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミド
アセトニトリル１０ml中の４−ヒドロキシベンズアミド０．００４mol、１−ブロモ−３−クロロプロパン０．００４mol及び炭酸セシウム０．００６molからなる混合物を、５時間加熱還流した。
【００６２】
工程２：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド
工程１の反応混合物に、その合成が刊行物［J. Med. Chem. 1967, 10: 621-623］に記載されている（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン０．００４mol、及びヨウ化ナトリウム０．００２molを周囲温度で加えた。次いで、加熱還流を１６時間再開した。沈殿をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、水酸化ナトリウム溶液、次いで水で抽出してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、ＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐＲＰ−１８相上での分取クロマトグラフィーの手法によって精製した。
質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+、理論ｍ／ｚ＝275.1760；実測ｍ／ｚ＝275.1773
【００６３】
工程３：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程２で得た生成物を、エタノール１０mlに溶解し、これに、２N  ＨＣｌエーテル溶液２mlを加えた。これによって得られた生成物を、ろ取し、エタノールで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
【００６４】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ−
計算値    ６１．８３    ７．４６    ９．０１    １１．４１
実測値    ６１．３３    ７．３７    ８．８５    １１．５０
【００６５】
実施例１、合成経路Ｂ：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程１：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル
試験手順は、実施例１、合成経路Ａの工程１及び２のそれと同じであるが、工程１での４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換えた。
【００６６】
工程２：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
上記工程で得た化合物（２．２g）を、エタノール９０mlに溶解し、ＫＯＨ５．１gの存在下、１８時間加熱還流した。混合物を、水９０mlに注ぎ込み、次いで減圧下で半量まで濃縮した。得られた固体を、ろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥した。実施例１、合成経路Ａの工程３の手順に従って、塩酸塩を製造した。
【００６７】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ−
計算値    ６１．８３    ７．４６    ９．０１    １１．４１
実測値    ６１．６９    ７．３９    ８．７７    １１．４７
【００６８】
実施例１、合成経路Ｃ：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程１：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝安息香酸メチル
試験手順は、実施例１、合成経路Ａの工程１及び２のそれと同じであるが、工程１での４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ安息香酸メチルに置き換えた。
【００６９】
工程２：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝安息香酸
工程１の化合物３．５g、２N  水酸化ナトリウム溶液１２．７ml及びメタノール８mlの混合物を、１時間加熱還流した。氷浴中で冷却した反応混合物に、２N  ＨＣｌ１２．７mlを加えた。沈殿を水洗し、減圧下で乾燥した。
【００７０】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ６９．７９    ７．６９    ５．０９
実測値    ６９．６７    ７．７３    ５．４４
【００７１】
工程３：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンゾイルクロリド塩酸塩
工程２に記載した生成物１．８g及び塩化チオニル２０mlの混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンとともに２回共蒸発させた。固体の残渣を、エチルエーテル中でホモジナイズし、ろ過し、減圧下で乾燥した。
【００７２】
工程４：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程３に記載した生成物１gのジクロロメタン中０℃の溶液に、２N  アンモニアメタノール溶液４mlを滴加した。次いで、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、２N  水酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留した油を、エタノール１０mlに溶解し、これに２N  ＨＣｌエーテル溶液２mlを加えた。これによって得られた生成物を、ろ取し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。
【００７３】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ−
計算値    ６１．８３    ７．４６    ９．０１    １１．４１
実測値    ６１．５７    ７．４０    ８．７１    １１．５３
【００７４】
実施例２：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミド
試験手順は、実施例１、合成経路Ａの工程１及び２を繰り返した。
【００７５】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ７０．０４    ８．０８    １０．２１
実測値    ６９．２４    ７．５８      ９．７６
【００７６】
実施例３：４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］エトキシ｝ベンズアミド
試験手順は、実施例１、合成経路Ａの工程１及び２のそれと同じであるが、工程１での１−ブロモ−３−クロロプロパンを１−ブロモ−２−クロロエタンに置き換えた。
【００７７】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ６９．２１    ７．７４    １０．７６
実測値    ６９．００    ７．７２    １０．５８
【００７８】
実施例４：４−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］ブトキシ｝ベンズアミド
試験手順は、実施例１、合成経路Ａの工程１及び２のそれと同じであるが、工程１での１−ブロモ−３−クロロプロパンを１−ブロモ−４−クロロブタンに置き換えた。
【００７９】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ７０．８０    ８．３９    ９．７１
実測値    ６９．１８    ８．２８    ９．３７
【００８０】
実施例５：Ｎ−（４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝フェニル）アセトアミド
試験手順は、実施例１、合成経路Ａの工程１及び２のそれと同じであるが、工程１での４−ヒドロキシベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドに置き換えた。
【００８１】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ７０．８０    ８．３９      ９．７１
実測値    ７０．５４    ８．３５    １０．２２
【００８２】
実施例６：Ｎ−（４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］エトキシ｝フェニル）アセトアミド
試験手順は、実施例３と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドに置き換えた。
【００８３】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ７０．０４    ８．０８    １０．２１
実測値    ６９．４４    ７．９６      ９．９６
【００８４】
実施例７：Ｎ−（４−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］ブトキシ｝フェニル）アセトアミド
試験手順は、実施例４と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドに置き換えた。
【００８５】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ７１．４９    ８．６７    ９．２６
実測値    ７１．０２    ８．５８    ８．９３
【００８６】
実施例８：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩
試験手順は、実施例１、合成経路Ａのそれと同じであるが、工程１での４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドに置き換えた。
【００８７】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ−
計算値    ６３．８０    ８．０３    ８．２７    １０．４６
実測値    ６３．２９    ７．９５    ８．１９    １０．５０
【００８８】
実施例９：４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−イル］エトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩
試験手順は、実施例３と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドに置き換えた。これによって得られた化合物を、実施例１、合成経路Ａの工程３の手順に従って塩に転換した。
【００８９】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ        ％Ｃｌ−
計算値    ６２．８６    ７．７６    ８．６２    １０．９１    １０．９１
実測値    ６２．５４    ７．６６    ８．４０    １０．６６    １０．６７
【００９０】
実施例１０：４−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］ブトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩
試験手順は、実施例４と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドに置き換えた。そうして、エタノール１０ml中のこれによって得られた化合物に、２N  塩酸２mlを加えた。得られた生成物を、ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
【００９１】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ−
計算値    ６４．６７    ８．２８    ７．９４    １０．０５
実測値    ６４．３９    ７．７６    ７．９４    １０．６２
【００９２】
実施例１１：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド塩酸塩
試験手順は、実施例１、合成経路Ａのそれと同じであるが、工程１での４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドに置き換えた。
【００９３】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ        ％Ｃｌ−
計算値    ６５．４７    ８．５２    ７．６３      ９．６６      ９．６６
実測値    ６４．６６    ８．２５    ７．５９    １０．５６    １０．１３
【００９４】
実施例１２：４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］エトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド塩酸塩
試験手順は、実施例３と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドに置き換えた。これによって得られた化合物を、実施例１、合成経路Ａの工程３の手順に従って塩に転換した。
【００９５】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ−
計算値    ６４．６７    ８．２８    ７．９４    １０．０５
実測値    ６４．５７    ７．９１    ８．０３      ９．６５
【００９６】
実施例１３：４−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］ブトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド塩酸塩
試験手順は、実施例４と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドに置き換えた。そうして、エタノール１０ml中のこれによって得られた化合物に、２N  塩酸２mlを加えた。得られた生成物を、ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
【００９７】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ−
計算値    ６６．２１    ８．７３    ７．３５      ９．３１
実測値    ６７．４１    ８．３４    ７．６７    １２．０１
【００９８】
実施例１４：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩
試験手順は、実施例１、合成経路Ａのそれと同じであるが、工程１での４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドに置き換えた。
【００９９】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ        ％Ｃｌ−
計算値    ６２．８６    ７．７６    ８．６２    １０．９１    １０．９１
実測値    ６２．５７    ７．６８    ８．６１    １１．１０    １０．９９
【０１００】
実施例１５：４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−イル］エトキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
試験手順は、実施例３と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドに置き換えた。
【０１０１】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ７０．０４    ８．０８    １０．２１
実測値    ６９．６６    ７．９８    １０．１２
【０１０２】
実施例１６：４−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］ブトキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
試験手順は、実施例４と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドを４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドに置き換えた。
【０１０３】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ７１．４９    ８．６７    ９．２６
実測値    ７０．９９    ８．４７    ８．４０
【０１０４】
実施例１７：Ｎ−（４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
試験手順は、実施例１、合成経路Ａのそれと同じであるが、工程１での４−ヒドロキシベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドに置き換えた。
【０１０５】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ        ％Ｃｌ−
計算値    ６３．８０    ８．０３    ８．２７    １０．４６    １０．４６
実測値    ６４．０７    ７．９７    ７．８８    １０．１６    １０．３０
【０１０６】
実施例１８：Ｎ−（４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−イル］エトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
試験手順は、実施例３と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドに置き換えた。これによって得られた化合物を、実施例１、合成経路Ａの工程３の手順に従って塩に転換した。
【０１０７】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ        ％Ｃｌ−
計算値    ６２．８６    ７．７６    ８．６２    １０．９１    １０．９１
実測値    ６２．１４    ７．８６    ８．０６    １１．３２    １０．７３
【０１０８】
実施例１９：Ｎ−（４−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］ブトキシ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
試験手順は、実施例１３と同じであるが、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドに置き換えた。
【０１０９】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ        ％Ｃｌ−
計算値    ６４．６７    ８．２８    ７．９４    １０．０５    １０．０５
実測値    ６４．２５    ７．７９    ７．８９    １０．４７    １０．１４
【０１１０】
実施例２０：Ｎ−（４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
試験手順は、実施例１、合成経路Ａの工程１及び２と同じであるが、工程１での４−ヒドロキシベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシアセトアミドに置き換えた。
【０１１１】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ６７．９０    ８．２３    ８．８０
実測値    ６７．８８    ８．２２    ８．９７
【０１１２】
実施例２１：Ｎ−（４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド塩酸塩
試験手順は、実施例３と同じであるが、４−ヒドロキシベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシアセトアミドに置き換えた。そうして、エタノール１０ml中のこれによって得られた化合物に、２N  塩酸２mlを加えた。得られた生成物を、ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
【０１１３】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ        ％Ｃｌ−
計算値    ５９．９１    ７．３９    ８．２２    １０．４０    １０．４０
実測値    ５９．７６    ７．４４    ８．１２    １０．６６    １０．３６
【０１１４】
実施例２２：Ｎ−（４−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド塩酸塩
試験手順は、実施例１３と同じであるが、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシアセトアミドに置き換えた。
【０１１５】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ        ％Ｃｌ      ％Ｃｌ−
計算値    ６１．８６    ７．９２    ７．５９    ９．６１    ９．６１
実測値    ６１．６１    ７．８３    ７．４２    ９．８０    ９．４１
【０１１６】
実施例２３：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミドシュウ酸塩
試験手順は、実施例１、合成経路Ａの工程１及び２を繰り返した。そうして、エタノール６ml中のこれによって得られた化合物０．３８gに、シュウ酸０．３２gを加えた。得られた生成物を、ろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
【０１１７】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ５９．３３    ６．６４    ７．６９
実測値    ５８．９９    ６．６１    ７．４９
【０１１８】
実施例２４：４−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］プロポキシ｝ベンズアミドクエン酸塩
実施例１、合成経路Ａの工程２の化合物１当量を、クエン酸一水和物１．２当量の存在下で水に溶解して、標記化合物を得た。
【０１１９】
元素微量分析：
％Ｃ          ％Ｈ        ％Ｎ
計算値    ５６．６５    ６．４８    ６．０１
実測値    ５６．４９    ６．６０    ５．９９
【０１２０】
薬理学的研究
実施例Ａ：ＮＭＲＩマウスにおけるＮτ−メチルヒスタミンの脳内レベル
Taylorらの方法［Biochem. Pharm., 1992, 44:1261-1267］に従って実施したこの研究の目的は、Ｈ3型中枢ヒスタミンレセプターのアンタゴニストとしての、本発明の化合物の生体外活性を評価することである。この活性は、経口経路による試験化合物の処置後に、ヒスタミンの主要な代謝産物であるＮτ−メチルヒスタミンの中枢レベルを測定することによって明らかにされる。Ｎτ−メチルヒスタミンの脳内濃度の上昇は、Ｈ3型中枢ヒスタミンレセプターの遮断によるヒスタミンの代謝回転の増大を示す。
【０１２１】
ＮＭＲＩマウス（１８〜２０g）に、本発明の化合物又はその担体（２０ml/kg）を経口経路によって処置した。この薬理学的処置の１時間後、動物を殺処分し、脳を取り出し、液体窒素中で凍結させ、秤量し、４℃の０．１N  ＨＣｌＯ4中でホモジナイズした。ホモジナイズした生成物を遠心分離した（１５，０００G、１７分、４℃）。上清を回収し、アリコートに分割した。アリコートを液体窒素中で凍結させ、分析するまで−８０℃で貯蔵した。
【０１２２】
Ｎτ−メチルヒスタミンの脳内レベルの決定を、毛細管電気泳動によって実施した。Ｎτ−メチルヒスタミンの組織レベルを、μg/新鮮な脳のgとして表した。担体を投与した動物（対照）と本発明の化合物を投与した動物との間のＮτ−メチルヒスタミン脳内レベルの比較を、一因子分散分析、次いで必要ならば、補足分析（ダネット検定）によって実施した。
【０１２３】
結果から、経口３mg/kgの用量では、本発明の化合物は、Ｎτ−メチルヒスタミンの内在性脳内濃度を有意に上昇させられることが示された。それによると、実施例１、５、８及び１７の化合物は、Ｎτ−メチルヒスタミンの脳内濃度を１００％以上上昇させた。
【０１２４】
実施例Ｂ：覚醒ウィスター（Wister）系ラットにおける脳電図の記録
成長した雄のウィスター系ラットに、電極を前頭及び頭頂皮質表面に定置して、慢性的に埋め込んだ。防音室内のケージに入れたこのラットで、皮質の脳電図（ＥＥＧ）の記録をとった。化合物及び担体を、同じ日の１０時に腹腔内経路によって無差別に投与し、各投与の間に最低３日を置き、各ラットが自身の制御のままに用いるのを許した。徐波睡眠の際に優勢になり、覚醒及び逆説睡眠の際に消失する徐δ波活性（１〜４Hz）の絶対出力を、連続する３０分間にわたって平均した。３０分間での徐δ波活性の出力の高い値及び低い値が、それぞれ、覚醒及び睡眠の徴候である。結果から、本発明の化合物は、ラットにおける皮質の覚醒（δ波の減少）を増大することが示された。
【０１２５】
例示するならば、腹腔内３mg/kgの用量で投与された実施例１の化合物は、皮質の活性化及び覚醒の徴候である、徐δ波の出力の有意な低下を１２０分間生起した。
【０１２６】
実施例Ｃ：ウィスター系ラットにおけるバルビタールとの相互作用
この試験の目的は、本発明の化合物の抗鎮静、覚醒及び／又は抗催眠特性を決定することである。ラットを、個別のケージに入れ、バルビタールの注射（腹腔内投与１７０mg/kg）を与えた。そうして、バルビタール注射後４時間にわたって、立直り反射の喪失を根拠として決定して、睡眠の持続時間を測定した。本発明の化合物又はその担体は、バルビタール注射の３０分前に経口経路によって投与した。結果から、本発明の化合物は、強力な抗鎮静、抗催眠及び／又は覚醒活性を有することが立証された。
【０１２７】
たとえば、経口１０mg/kgの用量では、実施例１の化合物は、バルビタールによって生じた睡眠の持続時間を−８１％短縮した。
【０１２８】
例Ｄ：スプレーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）系ラットにおける物体認知
スプレーグ−ドーリー系ラットにおける物体認知試験［Behav. Brain Res., 1988, 31:47-59］は、動物の自発的探索活動に基づき、ヒトではエピソード記憶の特徴がある。この記憶試験は、加齢［Eur. J. Pharmacol., 1997, 325:173-180］及びコリン作用機能不全［Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2):277-283］に感度があり、かなり類似する形状の２物体（一方は見慣れたもの、他方は新規なもの）の探索における差に基づく。試験の前に、動物を環境（物体のない囲い）に馴化習熟させた。最初の試行の間に、同一の２物体が存在する囲いに、ラットを入れた（３分間）。各物体について、探索の持続時間を測定した。２４時間後の第２の試行（３分間）の間に、２物体の一方を新規な物体に置き換えた。各物体について、探索の持続時間を測定した。査定基準は、第２の試行の際の新奇な物体と見慣れた物体との間の探索時間の、秒で表した差Δである。対照動物は、予め各試行の６０分前に経口経路によって担体を処置され、見慣れた物体及び新規な物体を同一の方式で探索して、以前に紹介された物体が忘却されていたことを示した。記憶認知（mnemocognition）を促進する化合物を投与された動物は、新規な物体を優先的に探索して、以前に紹介された物体が記憶されていたことを示した。
【０１２９】
たとえば、本発明の実施例１を用いて得られた結果は、経口３mg/kgの用量で８秒前後の差Δを示して、本発明の化合物が、低用量でさえ記憶を非常に強化することを示した。
【０１３０】
実施例Ｅ：ウィスター系ラットにおける社会認知
社会認知試験は、１９８２年に初めて記載され［J. Comp. Physiol., 1982, 96:1000-1006］、その後、新規化合物の記憶認知効果を研究するために様々な著者によって提唱されている［Psychopharmacology, 1987, 91:363-368；Psychopharmacology, 1989, 97:262-268］。この試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な発現、及びそれを忘れる自然な傾向に基づき、成長したラットが同種の若い動物を認知することによる記憶の評価を許す。無作為に採用された若いラット（２１日齢）を、成長したラットを収容したケージに５分間入れた。ビデオ装置を援用して、実験者は、成長したラットの社会認知行動を観察し、その全体的持続時間を測定した。次いで、若いラットを成長したラットのケージから取り出し、第二の紹介まで自分自身のケージに入れた。成長したラットに試験下の化合物を腹腔内経路によって与え、２時間後、再び若いラットの存在下に置いた（５分間）。そうして、社会認知行動を再び観察し、その持続時間を測定した。査定基準は、２回の遭遇の間の「認知」時間の、秒で表した差（Ｔ２−Ｔ１）である。
【０１３１】
実施例１を用いて得られた結果は、腹腔内１及び３mg/kgの用量について、それぞれ２４及び３６秒の差（Ｔ２−Ｔ１）を示して、本発明の化合物が、低用量でさえ記憶を著しく強化することを示した。
【０１３２】
実施例Ｆ：ＮＭＲＩ系マウス系における尾懸垂試験
マウスにおける尾懸垂試験［Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 288:11］は、化合物の精神薬理学的特性の検出を可能にする。ＮＭＲＩマウスを、１片の接着テープを援用して、尾によってフックから６分間懸垂させ、運動センサーを援用して、不動の時間を自動的に測定した。動物には、懸垂させる２４時間３０分前に本発明の化合物又はその担体を腹腔内経路によって処置した。
【０１３３】
結果から、実施例１は、腹腔内１０mg/kgの用量で投与したとき、１１９％の不動時間の延長を生起することが示された。この結果は、本発明の化合物が不安寛解特性を有することを示す。
【０１３４】
例Ｇ：覚醒ラットの線条体における脳内微量透析
覚醒ラットにおける脳内微量透析は、脳の小さい構造、特に線条体の細胞外空間内へのドーパミンのような神経伝達物質の放出に対する、ある化合物の影響を査定するのを可能にする。
【０１３５】
この手法を２段階：手術の段階（麻酔した動物に実施する誘導カニューレの定位埋込）、及び覚醒した動物に実施する微量透析の段階（細胞外脳液のサンプル捕集）で実施した。
【０１３６】
ウィスター系の雄のラット（２８０〜３２０g）を、麻酔し、定位装置に入れた。動物の線条体に、誘導カニューレを下記の定位座標によって埋め込んだ：Paxinos & Watson (1996)により、ブレグマを基準にして、前後方向に−１mm、側方に＋２．８mm、深さ−３mm。
【０１３７】
手術の１週間後、微量透析用プローブ（ＣＭＡ１１、長さ４mm、Ｐｈｙｍｅｐ）を誘導カニューレに挿入した。動物を実験用ケージに入れ、プローブの入口を、人工脳脊髄液を連続的に潅流するポンプ（流量：１μl／分）に接続した。２時間の安定化期間の後、微量透析液の捕集を開始した。サンプルは、基線条件下で（４検体）、次いで化合物の腹腔内投与後に（６処置後検体）捕集した。
【０１３８】
微量透析液のそれぞれで、ドーパミンの細胞外レベルを、電気化学的検出と結合した液体クロマトグラフィーの手法を用いて査定した。値は、基線値（参照：１００％）に対する±ＳＥＭとして表した。
【０１３９】
結果から、本発明の実施例１は、腹腔内１０mg/kgの用量で、ドーパミンの内在性脳内濃度を（基線値に比して）＋１２３％も有意に上昇させられることが示された。
【０１４０】
実施例Ｈ：医薬組成物
活性成分１００mgをそれぞれ含有する１，０００錠の製造処方：
実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
ポリビニルピロリドン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
コムギでん粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１５０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．９００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０g