(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式
【化１】
0005511680.tif 000305
［式中、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；
それぞれの−Ｒ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−Ｒ１１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；
それぞれの−Ｒ１Ｘは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
−ＮＲＲＡＲＲＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤであり；
それぞれの−Ｒ２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていないか又は−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−Ｒ２２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；
それぞれの−Ｒ２Ｘは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
−ＮＲＲＣＲＲＤは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
−Ｍ−は、独立して、
【化２】
0005511680.tif 000306
［式中、
それぞれのｎは、独立して、０、１又は２であり；及び
それぞれのＲＰＨ１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ３、−Ｒ３Ｙ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３２、−ＣＮ、−ＳＨ、又は−ＳＲ３であり；
それぞれの−Ｒ３は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、それぞれの−Ｒ３Ｙは、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニル又は脂肪族Ｃ２〜６アルキニルである］
から選択され；
Ｊ−Ｌ−は、独立して、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−、及び
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
から選択され；
それぞれの−ＲＮ１は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
それぞれの＝Ｙは、独立して、＝Ｏ又は＝Ｓであり；及び
−Ｊは、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４Ｂ、−Ｒ４Ｃ、−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｌ４−ＯＨ、−Ｌ４−ＯＲ４、−Ｏ−Ｌ４−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ４−ＯＲ４、
−ＯＲ４Ｃ、−Ｏ−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒ、
−ＳＨ、−ＳＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＲＮ、
−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｌ４−ＲＮ、
−Ｏ−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｏ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｏ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＨ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、及び−ＮＲ４−Ｌ４−ＲＮ、
から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
それぞれの−Ｒ４Ｓは、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ４ＳＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ＳＳ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｎ（Ｒ４ＳＳ）２、−ＲＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４ＳＳ）２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
それぞれの−Ｒ４Ａは、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニルであり；
それぞれの−Ｒ４Ｂは、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルキニルであり；
それぞれの−Ｒ４Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された飽和Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
それぞれの−Ｌ４−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり；
それぞれの−Ａｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであり；
それぞれの−Ｒ４ＳＳは、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
それぞれの−ＲＮは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；及び
それぞれの−Ｒ５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
で表される化合物群から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物。
【請求項２】
−ＲＱ１が、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり、
−ＲＱ２が、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、ピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−ＲＱ１が、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２が、独立して、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤであるか；
又は
−ＲＱ１が、独立して、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２が、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−ＲＱ１が、−ＯＨであり；及び
−ＲＱ２が、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであるか；
又は
−ＲＱ１が、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２が、−ＯＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−ＲＱ１が、−Ｍｅ又は−ＮＨ２であり；及び
−ＲＱ２が、−ＯＨであるか；
又は
−ＲＱ１が、−ＯＨであり；及び
−ＲＱ２が、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
−ＲＱ１が、−ＯＨであり、及び
−ＲＱ２が、−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
−ＲＱ１が、−Ｈであり、及び
−ＲＱ２が、−ＯＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
−ＲＱ１が、−ＯＨであり、及び
−ＲＱ２が、−ＯＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−ＲＱ１が、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２が、独立して、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであるか；
又は
−ＲＱ１が、独立して、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２が、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、ピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｘ−が、独立して、−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｍ−が、独立して、
【化３】
0005511680.tif 000307
［式中、
それぞれの−ＲＰＨ１が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＳＨ、又は−ＳＲ３であり；それぞれの−Ｒ３が、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｍ−が、独立して、
【化４】
0005511680.tif 000308
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｍ−が、独立して、
【化５】
0005511680.tif 000309
［式中、
それぞれの−ＲＰＨ１が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＳＨ、又は−ＳＲ３であり；それぞれの−Ｒ３が、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｍ−が、独立して、
【化６】
0005511680.tif 000310
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｍ−が、独立して、
【化７】
0005511680.tif 000311
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
−Ｍ−が、独立して、
【化８】
0005511680.tif 000312
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｊ−Ｌ−が、独立して、
Ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
Ｊ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−
から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｊ−Ｌ−が、独立して、Ｊ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｊが、独立して、フェニルであり、さらには場合により置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
−Ｊが、独立して、ピラゾリルであり、さらには場合により置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｊが、独立して、１Ｈ−ピラゾール−５−イルであり、さらには場合により置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
−Ｊが、独立して、ピリジルであり、さらには場合により置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
−Ｊが、独立して、ピリド−３−イルであり、さらには場合により置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
−Ｊが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｐｈから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及びそれぞれの−Ｐｈは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルを表わし、それぞれの−Ｒ５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
−Ｊが、独立して、
【化９】
0005511680.tif 000313
［式中、
−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はピリジルであり、さらには−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−Ｒ５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｒ４である］
である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｊが、独立して、
【化１０】
0005511680.tif 000314
［式中、
−ＲＰＹ１は、独立して、フェニルであり、さらには−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−Ｒ５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｒ４である］
である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
−ＲＰＹ１が、独立して、フェニルであり、さらには−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、及び−ＯＲ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換され、−Ｒ５が、−Ｍｅである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
−ＲＰＹ１が、独立して、フェニルであり、さらには−Ｒ５（ここで、−Ｒ５は−Ｍｅである）から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
−ＲＰＹ２が、独立して、−ｔＢｕである、請求項２５〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
−Ｊが、独立して、
【化１１】
0005511680.tif 000315
である、請求項２５〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
−Ｊが、独立して、
【化１２】
0005511680.tif 000316
から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
−Ｊが、独立して、
【化１３】
0005511680.tif 000317
から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
−Ｊが、独立して、
【化１４】
0005511680.tif 000318
［式中、
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
それぞれの−ＲＰＨ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＦ３、又はＯＣＦ３であり、それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
それぞれの−ＲＰＨ２が、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ｔＢｕ、−ＣＦ３、又はＯＣＦ３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の化合物群、並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
0005511680.tif 000319
0005511680.tif 000320
0005511680.tif 000321
0005511680.tif 000322
0005511680.tif 000323
0005511680.tif 000324
0005511680.tif 000325
0005511680.tif 000326
0005511680.tif 000327
0005511680.tif 000328
0005511680.tif 000329
0005511680.tif 000330
0005511680.tif 000331
0005511680.tif 000332
0005511680.tif 000333
0005511680.tif 000334
0005511680.tif 000335
0005511680.tif 000336
0005511680.tif 000337
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含んでいる、医薬組成物。
【請求項３７】
ヒト又は動物身体を治療する方法において使用するための、請求項３６のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
増殖性障害を治療する方法で使用するための、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
ガンを治療する方法で使用するための、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
黒色腫を治療する方法で使用するための、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
結腸直腸ガンを治療する方法で使用するための、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
増殖性障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４３】
ガンを治療するための医薬の製造における、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４４】
黒色腫を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
結腸直腸ガンを治療するための医薬の製造における、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体としては、増殖性障害、ガン、他を治療するための治療薬化合物の分野に関し、そしてより詳細には、特に、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性を阻害する、本明細書に記載されているある種のピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−置換化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含んでいる医薬組成物、及び、ＲＡＦ（例えばＢＲＡＦ）活性を阻害するための、受容体チロシンキナーゼ（ＴＲＫ）活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、並びにＲＡＦ、ＲＴＫ、他を阻害することによって改善される疾患及び障害、ガン（例えば、結腸直腸ガン、黒色腫）のような増殖性障害、他の治療における、そのような化合物及び組成物の、インビトロ並びにインビボでの、使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書では、本発明並びに本発明が関係する技術の現状をより十分に説明及び開示するために、多くの特許及び刊行物が引用されている。本明細書では、そのような文献のそれぞれは、参照によりその全体が、あたかもそれぞれの個々の文献が参照により組み込まれると具体的にまた個々に記されているのと同じ程度に本開示に組み込まれる。
【０００３】
本明細書（後にある特許請求の範囲も含めて）をとおして、文脈がそうでないことを必要としていない限り、言葉「含む」、及び「含んでなる」及び「含んでいる」のような変形体は、記載されている単体もしくは工程又は単体もしくは工程の群の包含を意味するものであって、いかなる他の単体もしくは工程又は単体もしくは工程の群の排除を意味するものでないと理解する。
【０００４】
注意すべきこととして、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使われているように、単数形には、文脈がそうでないことを明確に示していない限り、複数の言及も含まれる。つまり、例えば、「医薬単体」への言及には、２種以上のそのような担体の混合物も含まれる、などである。
【０００５】
本明細書では、範囲は、多くの場合、「約」１つの特定値から、及び／又は「約」もう１つの特定値までとして表されている。そのような範囲が表されている場合、もう１つの実施形態には、その１つの特定値から及び／又はそのもう１つの特定値までが含まれる。同様に、先行詞「約」を使って値が近似として表されている場合は、その特定値はもう１つの実施形態を形成することは理解されるだろう。
【０００６】
本開示には、本発明を理解するうえで有用であり得る情報が含まれているが、本明細書に提供されている情報が先行技術であるということ又は特許請求されている本発明に関連しているということを認めるものではなく、また具体的に又は暗示的に言及されている刊行物が先行技術であるということも認めるものではない。
【０００７】
ＲＡＦ、増殖性障害、及びガン
細胞の増殖及び分化を直接的又は間接的に制御する遺伝子での突然変異がガンの主な原因であると一般には考えられている。悪性腫瘍は一連の段階的、進行的な変化を通して成長するものであり、これは、ガン細胞の特徴である増殖性制御の喪失（すなわち、停止することのない制御されていない増殖）、周囲組織を侵襲する能力、及び別の器官部位に転移する能力をもたらす。注意深く管理されたインビトロ研究は、正常細胞及び新生物細胞の増殖を特色づける因子を確定するのに役に立っており、細胞の増殖及び分化を制御する特異的なタンパク質を同定するに至っている。
【０００８】
ＲＡＦはｒａｓ  ＧＴＰａｓｅにとってのキーとなる下流標的であり、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫから構成されているＭＡＰキナーゼカスケードの活性化を仲介する。活性化されたＥＲＫは、そのあと、特に、この経路の増殖、生存及び転写機能を仲介する役割を担っている数多くのタンパク質を標的にするキナーゼである。そのようなものとしては、転写因子ＥＬＫ１、Ｃ−ＪＵＮ、Ｅｔｓファミリー（Ｅｔｓ１、２、及び７が、挙げられる）、及びＦＯＳファミリーが挙げられる。ｒａｓ−ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＫＧＦ他のような増殖因子を含めた多くの細胞刺激因子に反応して活性化される。この経路は、増殖因子作用にとっての主要標的であるので、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫの活性は、多くの因子依存腫瘍では、上方調節されていることが見出されている。全腫瘍の約２０％はそのｒａｓタンパク質の１つに活性化突然変異を受けているという観察は、この経路は、腫瘍形成では、より広範に重要であることを示している。この経路の他の構成要素における活性化突然変異はヒト腫瘍でも起こるという証拠が増加しつつある。このことはＲＡＦにも言えることである。
【０００９】
ＲＡＦガン遺伝子ファミリーとしては、Ａ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ及びＣ−ＲＡＦ（Ｒａｆ−１とも呼ばれる）と呼ばれる３種の高度保存遺伝子が挙げられる。ＲＡＦ遺伝子は、細胞増殖を調節するシグナル伝達プロセスで重要な調節の役割を演じていると考えられているタンパク質キナーゼをコードしている。ＲＡＦ遺伝子は高度保存セリン−スレオニン−特異的タンパク質キナーゼをコードしており、これは、Ｒａｓ小グアニン−ヌクレオチド結合性タンパク質に直接結合したあと形質膜にリクルートされる（これがＲＡＦ活性化の開始事象である）。ＲＡＦタンパク質は、受容体チロシンキナーゼ、ｐ２１  Ｒａｓ、ＲＡＦタンパク質キナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫアクチベーター又はＭＡＰＫＫ）キナーゼ及びＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼから構成されていると考えられるシグナル伝達経路の一部であり、これは、最終的には、転写因子も含めたいくつかの細胞基質をリン酸化する。この経路を通るシグナル伝達は、分化、増殖又はガン遺伝子変換をさまざまな細胞状況で仲介し得る。つまり、ＲＡＦキナーゼは、正常細胞のシグナル伝達経路では、多数の増殖因子をそれらの最終の効果である細胞増殖に結びつけるという基本的な役割を演じていると考えられる。ＲＡＦタンパク質はｒａｓタンパク質機能の直接下流エフェクターであるので、ＲＡＦキナーゼに対して向けられた治療薬は、ｒａｓ−依存腫瘍の治療で有用であると考えられる。
【００１０】
ＲＡＦキナーゼは、特質的に調節され、発現される。すなわち、Ｃ−ＲＡＦは、もっとも十分に特性評価されており、調べられたことのあるすべての器官及びすべての細胞系で発現されている。Ａ−ＲＡＦ及びＢ−ＲＡＦも、どこにでもあるように思われるが、尿生殖器組織及び脳組織で、それぞれ、最も高度に発現されている。Ｂ−ＲＡＦは神経組織で高度に発現されているので、かつてはそのような組織に限定されていると考えられていたが、その後、より広く発現されていることが見出されている。すべてのＲＡＦタンパク質は活性Ｒａｓに結合し得るが、Ｂ−ｒａｆが、腫瘍形成性Ｒａｓによって最も強く活性化されるので、変換された細胞では腫瘍形成性Ｒａｓの第一標的であり得る。
【００１１】
最近の証拠は、突然変異によるＢ−ＲＡＦの活性化は、悪性黒色腫の６５％超、結腸直腸ガンの１０％超（非特許文献１；非特許文献２）、卵巣ガン（非特許文献３）及び甲状腺乳頭ガン（非特許文献４；非特許文献５）を含めて、多くのさまざまな腫瘍で見られることを示している。多岐にわたるＢ−ＲＡＦ突然変異がさまざまな腫瘍で明らかにされているが、最も共通的なのが、いわゆるキナーゼドメインの活性化ループ内にあるＶ６００Ｅ突然変異である（非特許文献６）。
【００１２】
ヒトガンと関連していることが見出されているＢ−ＲＡＦの他の突然変異は、必ずしも、直接Ｂ−ＲＡＦを活性化することはないかも知れないが、まだ十分には理解されていないがＡ−ＲＡＦのような他のＲＡＦイソフォームとのクロストークが関連していると思われるメカニズムによって、ｒａｓ−ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性を、たしかに、上方調節する（非特許文献７）。そのようなケースでは、ＲＡＦ活性の阻害は、依然としてガン治療における有効な目標となるだろう。
【００１３】
Ｂ−ＲＡＦとある種のガンとの関連に加えて、ＲＡＦ活性のより広い阻害は、抗腫瘍治療として有効であり得るということを示すかなりの量の証拠がある。Ｂ−ＲＡＦのレベルでのこの経路の遮断は、腫瘍形成性ｒａｓ突然変異によって引き起こされるこの経路の上方調節並びにこの経路を介して増殖因子作用に反応している腫瘍における上方調節に反対作用するのに効果があるだろう。ショウジョウバエ及び線虫での遺伝学的証拠は、分化に対するｒａｓ依存作用にはＲＡＦ相同体が必須であることを示している（非特許文献８）。ＮＩＨ３Ｔ３細胞への構造活性ＭＥＫの導入は変換作用を有し得るが他方ではドミナントネガティブ型ＭＥＫタンパク質の発現がｒａｓ変換細胞系の腫瘍形成性を抑制し得る（非特許文献９；非特許文献１０）。ドミナントネガティブ型ｒａｆタンパク質の発現は、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物を用いたｒａｆ発現の抑制と同じようにｒａｓ依存シグナル伝達を阻害することも見出されている（非特許文献１１；非特許文献１２）。
【００１４】
この証拠及び他の証拠は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害はガンの治療で有効であること、及びＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害は、構造的活性化Ｂ−ｒａｆ突然変異を含有しているガンで特に有効であり得ることを示唆するものである。
【００１５】
ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、多くの受容体及び刺激因子の下流で機能しており、これは、細胞機能の調節での広い役割を意味するものである。この理由から、ＲＡＦの阻害物質は、この経路を介したシグナル伝達の上方調節と関連している他の疾患病態で用途を見出し得る。ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、増殖因子作用に対する非変換細胞の正常反応の重要な構成要素でもある。したがって、ＲＡＦの阻害物質は、正常組織の不適切又は過剰な増殖がある疾患で有用であり得る。そのようなものとしては、限定するものではないが、糸球体腎炎及び乾癬が挙げられる。ＲＡＦがその一部である細胞シグナル伝達経路は、組織移植片拒絶、エンドトキシンショック、さらには糸球体腎炎のような、Ｔ−細胞増殖（Ｔ−細胞活性化及び増殖）によって特徴づけられる炎症性障害でも関連していることが示されている。
【００１６】
ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）は、ガンなどの過剰増殖障害の有効な治療標的であることが明らかにされた。ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の活性化された変形体は哺乳動物細胞を変換させることができ、それらにガン細胞の特徴を取らせ、そのような細胞の増殖は、突然変異ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）タンパク質によって決まるようになる。ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の突然変異形態を発現しているヒトガン細胞系内のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害は、そのような細胞の増殖を遮断し、最終的にはその死を引き起こす。
【００１７】
新血管形成
慢性増殖性疾患には多くの場合深刻な新血管形成が伴うものであり、これは炎症性及び／又は増殖性状態を引き起こすもととなり得るか、あるいはそのような状態を維持させ得るか、又は血管の侵襲性増殖によって組織破壊をもたらす。（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。
【００１８】
新血管形成は一般には新規な又は置き換えの血管の成長（つまり新生血管形成）をいうのに使われている。これは必要な及び生理上の正常なプロセスであり、これによって胚では血管構造が確立される。一般には、新血管形成は、たいていの正常成体組織では起こらないものであり、例外は、排卵の部位、月経及び創傷治癒である。しかしながら、多くの疾患は、持続的な及び調節されていない新血管形成によって特徴づけられる。例えば、関節炎では、新規な毛細血管が関節を侵襲し、軟骨を破壊する（非特許文献１６）。糖尿病では（及び多くのさまざまな眼疾患では）、新規な管が斑［macula］又は網膜あるいは他の眼構造体を侵襲し、そうして失明を引き起こし得る（非特許文献１７）。アテローム硬化のプロセスは新血管形成に関連づけされている（非特許文献１８）。腫瘍の成長及び転移は新血管形成−依存性であることが見出されている（非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。
【００１９】
主要疾患で新血管形成が関与していることが認識されたことに伴って、新血管形成の阻害物質を明らかにし、それを開発しようとする研究が行われた。そのような阻害物質は、新血管形成カスケードの個別標的、例えば新血管形成シグナルによる内皮細胞の活性化；分解酵素の合成及び放出；内皮細胞移動；内皮細胞の増殖；及び毛細小管の形成；に応じて、一般には、分類されている。したがって、新血管形成は多くの段階で起こるものであり、そのようなさまざまな段階において新血管形成を遮断するよう働く化合物を発見し、開発しようとする試みが進行中である。
【００２０】
さまざまなメカニズムによって働く、新血管形成の阻害物質が、ガン及び転移（非特許文献２２；非特許文献２３）、眼疾患（非特許文献２４）、関節炎（非特許文献２５；非特許文献２６）及び血管腫（非特許文献２７）のような疾患で有効であることを教示している刊行物がある。
【００２１】
ＲＴＫ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を貫通しての生化学シグナルの伝達で重要である。そのような膜横断分子は、特徴として、形質膜中にあるセグメントを通って細胞内チロシンキナーゼドメインに接続されている細胞外リガンド結合ドメインから構成されている。受容体にリガンドが結合すると、結果として、受容体−関与チロシンキナーゼ活性の刺激を生じ、これは、受容体上と他の細胞内タンパク質上とにあるチロシン残基のリン酸化をもたらし、さまざまな細胞反応を引き起こす。今日までに、アミノ酸配列相同性によって確定される、少なくとも１９の個別のＲＴＫサブファミリーが明らかにされている。
【００２２】
ＦＧＦＲ
シグナル伝達ポリペプチドの線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化及び新血管形成を含めた多岐にわたる生理機能、及び成長を調節している。正常細胞及び悪性細胞増殖並びに分化はいずれも、オートクライン因子としてと同時にパラクリン因子としても作用するそのような細胞外シグナル伝達分子の局所濃度の変化によって影響を受ける。オートクラインＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン−依存ガンの進行で、及び、ホルモン非依存状態に、特に重要であり得る（非特許文献２８）。
【００２３】
ＦＧＦ及びその受容体はいくつかの組織及び細胞系では増大されたレベルで発現されており、過剰発現は悪性表現型の原因になっていると考えられている。さらに、多くのガン遺伝子は、増殖因子受容体をコードしている遺伝子の相同体であるので、ヒト膵臓ガンにはＦＧＦ−依存シグナル伝達の異常活性化の可能性がある（非特許文献２９）。
【００２４】
２つの原型構成要素が酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ又はＦＧＦ１）と塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ又はＦＧＦ２）であり、そして今日までに、少なくとも２０の別個のＦＧＦファミリー構成要素が明らかにされている。ＦＧＦに対する細胞反応は、４つの型の高親和性膜横断チロシン−キナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体番号１〜４（ＦＧＦＲ−１〜ＦＧＦＲ−４）を経て伝達される。リガンドが結合すると、受容体は二量体化し、特定の細胞質チロシン残基を自己−又は交換−リン酸化して、細胞内シグナルを伝達し、このシグナルが最終的に核内転写因子エフェクターに到達する。
【００２５】
ＦＧＦＲ−１経路の撹乱は、このキナーゼは増殖性内皮細胞に加えて多くの腫瘍型でも活性化されていることから腫瘍細胞増殖に影響するはずである。腫瘍−関与血管構造体でのＦＧＦＲ−１の過剰発現及び活性化は、そのような分子の腫瘍新血管形成での役割を示唆したことがある。
【００２６】
ＦＧＦＲ−２は、ケラチン産生細胞増殖因子リガンドと同じくらいに、酸性及び／又は塩基性線維芽細胞増殖因子に対して高い親和性を有している。ＦＧＦＲ−２は、骨芽細胞増殖及び分化の間にＦＧＦの強力な骨形成効果も伝播する。複雑な機能改変をもたらす、ＦＧＦＲ−２の突然変異は、頭蓋縫合（頭蓋骨癒合）の異常骨形成を引き起こすことが明らかにされたが、これは、ＦＧＦＲシグナル伝達は膜内性骨形成で主な役割を演じていることを意味するものである。例えば、早期頭蓋縫合骨形成によって特徴づけされるアペール（ＡＰ）症候群では、多くのケースは、機能の獲得を生み出すＦＧＦＲ−２の点突然変異が関連している（非特許文献３０）。
【００２７】
アペール症候群、クルゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スティーブンソン脳回状頭皮症候群、及びプファイファー症候群を含めた、ヒト骨格成長におけるいくつかの深刻な異常は、ＦＧＦＲ−２の突然変異の発生が関連している。プファイファー症候群（ＰＳ）の、全てでないにしても、多くのケースも、ＦＧＦＲ−２遺伝子のデノボの（新規の）突然変異によって引き起こされ（非特許文献３１；非特許文献３２）、そしてＦＧＦＲ−２の突然変異は、リガンド特異性を支配している基本法則のうちの１つを破っていることが、最近になって、明らかにされた。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライス形態（ＦＧＦＲ２ｃ及びＦＧＦＲ２ｂ）が、非定型ＦＧＦリガンドに結合しまたそれによって活性化されるという能力を獲得していたのである。このリガンド特異性の喪失は異常シグナル伝達をもたらすものであり、そのような疾患症候群の深刻な表現型はＦＧＦＲ−２の異所性リガンド依存活性化から生じることを示唆するものである（非特許文献３３）。
【００２８】
染色体転座又は点突然変異のようなＦＧＦＲ−３受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異は、多くの黒色腫並びに膀胱及び頸部癌に関与してるとされてきた、脱調節された、構造的活性、ＦＧＦＲ−３受容体を生じる（非特許文献３４）。したがって、ＦＧＦＲ−３阻害は、多くの黒色腫、膀胱癌及び頸部癌の治療で有用であるだろう。
【００２９】
ＶＥＧＦＲ
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）（ポリペプチド）は、インビトロでは内皮細胞に対して有糸分裂誘発性であり、インビボでは新血管形成反応を刺激する。ＶＥＧＦは、不適切新血管形成にも関与しているとされてきた（非特許文献３５）。ＶＥＧＦＲは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞増殖及び分化の調節に関与しているタンパク質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。（非特許文献３６；非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９；非特許文献４０）。
【００３０】
ＶＥＧＦに対する３つのＰＴＫ受容体が明らかにされている、すなわちＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１又はＫＤＲ）、及びＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）である。これらの受容体は、新血管形成に関与しており、シグナル伝達に参加している（非特許文献４１）。
【００３１】
特に対象となるのはＶＥＧＦＲ−２であり、これは、主に内皮細胞に発現されている膜横断受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、シグナル伝達経路の決定的な段階であり、これが腫瘍新血管形成を開始させる。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞に対しては構造性であり得、ある種の刺激に反応して上方調節もされ得る。１つのそのような刺激は低酸素症であり、ここではＶＥＧＦ発現は腫瘍組織及び関連の宿主組織のいずれにおいても上方調節されている。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２の細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによってＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲ受容体二量体化及びＶＥＧＦＲ−２細胞内キナーゼドメインにあるチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。このキナーゼドメインはリン酸塩をＡＴＰからチロシン残基に移動させるよう働く、つまりＶＥＧＦＲ−２の下流にあるシグナル伝達タンパク質に結合部位を提供し、最終的には新血管形成の開始をもたらす（非特許文献４２）。
【００３２】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位での阻害はチロシン残基のリン酸化を遮断し、新血管形成の開始を撹乱するのに役立つであろう。
【００３３】
ＴＩＥ
内皮−特異的受容体チロシンキナーゼＴＩＥ−２のためのリガンドである、アンギオポイエテン１（Ａｎｇ１）は、新規な新血管形成性因子である（非特許文献４３；非特許文献４４；特許文献２；特許文献３；特許文献４；及び特許文献５）。頭字語ＴＩＥは、「チロシンキナーゼ含Ｉｇ及びＥＧＦ相同ドメイン［tyrosine kinase containing Ig and EGF homology domains］」を表す。ＴＩＥは、血管内皮細胞及び早期造血細胞にもっぱら発現されている、受容体チロシンキナーゼの群を識別するために使われている。典型的には、ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖内ジスルフィド結合によって安定化されている細胞外折り畳みユニットから構成されている、ＥＧＦ−様ドメイン及び免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在を特徴としている（非特許文献４５）。血管成長の早期段階の間に機能するＶＥＧＦとは違って、Ａｎｇ１及びその受容体ＴＩＥ−２は、血管成長の後期段階で、すなわち、血管リモデリング（リモデリングとは血管腔形成のことをいう）と成熟の間に機能する（非特許文献４６；非特許文献４７；非特許文献４８）。
【００３４】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、新血管形成によって開始される新血管のリモデリング及び成熟を撹乱し、それによって新血管形成プロセスを撹乱するのに役立つことが期待されるだろう。
【００３５】
Ｅｐｈ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の最も大きいサブファミリー（Ｅｐｈファミリー）及びそのリガンド（エフェリン）は、生理性及び病理性血管プロセスで重要な役割を演じている。Ｅｐｈ（受容体）及びエフェリン（リガンド）のいずれもは、２つの群、ＡサブファミリーとＢサブファミリーとに分類されている（Ｅｐｈ命名委員会、１９９７年）。Ｅｐｈ受容体へのエフェリンリガンドの結合は、細胞−細胞相互作用に依存的である。エフェリンとＥｐｈとの相互作用は、双方向シグナル伝達を介して機能していることが、最近になって、明らかにされた。Ｅｐｈ受容体にエフェリンが結合すると、Ｅｐｈ受容体の細胞質ドメインにある特定のチロシン残基のところでリン酸化を開始させる。Ｅｐｈ受容体結合に反応して、エフェリンリガンドも、チロシンリン酸化、いわゆる「逆」シグナル伝達を受ける（非特許文献４９；非特許文献５０）。
【００３６】
Ｅｐｈ  ＲＴＫ及びそのエフェリンリガンドは、胚血管成長で重要な役割を演じている。特定のＥｐｈ受容体及びリガンド（エフェリン−Ｂ２を含めて）の撹乱は、欠陥ある血管リモデリング、組織化、及び成長をもたらし、結果として胚の死をもたらす（非特許文献５１；非特許文献５２；非特許文献５３；非特許文献５４）。Ｅｐｈ／エフェリン系の協調された発現は、胚血管構造の表現型を決定する。すなわち、エフェリン−Ｂ２は、動脈内皮細胞（ＥＣ）上に存在しており、ＥｐｈＢ４は静脈ＥＣ上に存在している（非特許文献５５；非特許文献５６）。最近のこととして、特定のＥｐｈ及びエフェリンが腫瘍増殖及び新血管形成に関与していることが示された。
【００３７】
Ｅｐｈ及びエフェリンは、多くのヒト腫瘍で過剰発現されていることが見出されている。特には、ＥｐｈＢ２の役割が、小細胞肺ガンで（非特許文献５７）、ヒト神経牙細胞腫で（非特許文献５８）、及び結腸直腸ガンで（非特許文献５９）明らかにされており、さらにはＥｐｈ及びエフェリン（ＥｐｈＢ２も含めた）のより高い発現レベルは、より侵襲性及び転移性の腫瘍と相関していることが見出されている（非特許文献６０）。
【００３８】
したがって、ＥｐｈＢ２の阻害は、新血管形成を撹乱するのに、そして特に過剰発現が起こっている一部の腫瘍で撹乱するのに役立つことが期待されるだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３９】
【特許文献１】米国仮特許出願第６１／０１５，０１９号（２００７年１２月１９日出願）
【特許文献２】米国特許第５，５２１，０７３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８７９，６７２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８７７，０２０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，０３０，８３１号明細書
【非特許文献】
【００４０】
【非特許文献１】Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954
【非特許文献２】Rajagopalan, H. et al., 2002, Nature. Vol. 418, p. 934
【非特許文献３】Singer, G., et al., 2003, J. Natl. Cancer Inst, Vol. 95, pp. 484-486
【非特許文献４】Brose, M., et al., 2002, Cancer Res.. Vol. 62, pp. 6997-7000
【非特許文献５】Cohen, Y., et al., 2003, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol. 44, pp. 2876-2878
【非特許文献６】Davies, H., et al., 2002, Nature. Vol. 417, pp. 949-954
【非特許文献７】Wan, P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855-867
【非特許文献８】Dickson, B., et al., 1993, Nature, Vol. 360, pp. 600-603
【非特許文献９】Mansour, S.J., et al., 1994, Science, Vol. 265, pp. 966-970
【非特許文献１０】Cowely, S., et al., 1994, Cell, Vol. 77, pp. 841-852
【非特許文献１１】Koch, W., et al., 1991, Nature, Vol. 349, pp. 426-428
【非特許文献１２】Bruder, T.T., et al., 1992, Genes and Development, Vol. 6, pp. 545-556
【非特許文献１３】Folkman, 1997, EXS, Vol. 79, pp. 1-81
【非特許文献１４】Folkman, 1995, Nature Medicine, Vol. 1, pp. 27-31
【非特許文献１５】Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., Vol. 267, p. 10931
【非特許文献１６】Colville-Nash and Scott, 1992, Ann. Rhum. Dis., Vol. 51, p. 919
【非特許文献１７】Brooks et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 1157
【非特許文献１８】Kahlon et al., 1992, Can. J. Cardiol., Vol. 8, p. 60
【非特許文献１９】Folkman, 1992, Cancer Biol., Vol. 3, p. 65
【非特許文献２０】Denekamp, 1993, Br. J. Rad., Vol. 66, p. 181
【非特許文献２１】Fidler and Ellis, 1994, Cell, Vol. 79, p. 185
【非特許文献２２】O'Reilly et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 315
【非特許文献２３】Ingber et al., 1990, Nature, Vol. 348, p. 555
【非特許文献２４】Friedlander et al., 1995, Science, Vol. 270, p. 1500
【非特許文献２５】Peacock et al., 1992, J. Exp. Med., Vol. 175, p. 1135
【非特許文献２６】Peacock et al., 1995, Cell. Immun., Vol. 160, p. 178
【非特許文献２７】Taraboletti et al., 1995, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 87, p. 293
【非特許文献２８】Powers et al., 2000, Endocr. Relat. Cancer, Vol. 7, pp. 165-197
【非特許文献２９】Ozawa et al., 2001, Teratog. Carcinog. Mutagen., Vol. 21, pp. 27-44
【非特許文献３０】Lemonnier et al., 2001, J. Bone Miner. Res., Vol. 16, pp. 832-845
【非特許文献３１】Meyers et al., 1996, Am. J. Hum. Genet., Vol. 58, pp. 491-498
【非特許文献３２】Plomp et al., 1998, Am. J. Med. Genet., Vol. 75, 245-251
【非特許文献３３】Yu et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 97, pp. 14536-14541
【非特許文献３４】Powers, C.J., et al., 2000, Endocr. Rel. Cancer, Vol. 7, p. 165
【非特許文献３５】Pinedo, H.M., et al., 2000, The Oncologist, Vol. 5 (90001), pp. 1-2
【非特許文献３６】Wilks, A.F., 1990, Progress in Growth Factor Research, Vol. 2, pp. 97-111
【非特許文献３７】Courtneidge, S.A., 1993, Dev. Supp.l, pp. 57-64
【非特許文献３８】Cooper, J.A., 1994, Semin. Cell Biol., Vol. 5(6), pp. 377-387
【非特許文献３９】Paulson, R.F., 1995, Semin. Immunol., Vol. 7(4), pp. 267-277
【非特許文献４０】Chan, A.C., 1996, Curr. Opin.Immunol., Vol. 8(3), pp. 394-401
【非特許文献４１】Mustonen, T., et al., 1995, J. Cell Biol., Vol. 129, pp. 895-898
【非特許文献４２】McMahon, G., 2000, The Oncologist, Vol. 5(90001), pp. 3-10
【非特許文献４３】Davis et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1161-1169
【非特許文献４４】Partanen et al., 1992, Mol. Cell Biol., Vol. 12, pp. 1698-1707
【非特許文献４５】Partanen et al., 1999, Curr. Topics Microbiol. Immunol., Vol. 237, pp. 159-172
【非特許文献４６】Yancopoulos et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 661-664
【非特許文献４７】Peters, K. G., 1998, Circ. Res., Vol. 83(3), pp. 342-343
【非特許文献４８】Suri et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1171-1180
【非特許文献４９】Holland, S.J., et al., 1996, Nature, Vol. 383, pp. 722-725
【非特許文献５０】Bruckner et al., 1997, Science, Vol. 275, pp. 1640-1643
【非特許文献５１】Wang, H.U., et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 741-753
【非特許文献５２】Adams, R.H., et al., 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 295-306
【非特許文献５３】Gale and Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055-1066
【非特許文献５４】Helbling, P.M., et al., 2000, Development, Vol. 127, pp. 269-278
【非特許文献５５】Gale and Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055-1066
【非特許文献５６】Shin, D., et al., 2001, Dev Biol, Vol. 230, pp. 139-150
【非特許文献５７】Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp. 455-460
【非特許文献５８】Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp. 1491-1496
【非特許文献５９】Liu, W., et al., 2004, Brit. J. Canc., Vol. 90, pp. 1620-1626
【非特許文献６０】Nakamoto, M. and Bergemann, A.D., 2002, Microsc. Res Tech, Vol. 59, pp. 58-67
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４１】
本発明者は、例えば、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性を阻害する、及び／又は、例えば、増殖性障害、ガン他の治療で有用である、化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
発明の要旨
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されている、ある種のピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−置換化合物（本明細書では「ＰＤＰ８化合物」と呼ぶ）に関する。
【００４３】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含んでいる組成物（例えば医薬組成物）に関する。
【００４４】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合する工程を含む、組成物（例えば医薬組成物）の調製方法に関する。
【００４５】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞内のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞内の、例えばＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲのような受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性、及び／又はＥｐｈ活性（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２）、及び／又はＥｐｈＢ２活性のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
【００４７】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞増殖（例えば細胞が増殖すること）の調節（例えば阻害）方法、細胞周期進行の阻害方法、アポトーシスの促進方法、又はこれらの１つ又は複数を組み合わせた方法に関する。
【００４８】
本発明のもう１つの態様は、治療を必要としている対象に、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の治療有効量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、治療方法に関する。
【００４９】
本発明のもう１つの態様は、治療薬によるヒト又は動物身体の治療方法で使用するための、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物に関する。
【００５０】
本発明のもう１つの態様は、治療薬によるヒト又は動物身体の治療方法で使用するための、そのような化合物が、医薬として活性な他の物質との組み合わせで用いられる、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物に関する。
【００５１】
本発明のもう１つの態様は、治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の使用に関する。
【００５２】
一実施形態では、治療は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としている、及び／又はＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される、疾患又は障害（例えばガン）の治療である。
【００５３】
一実施形態では、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としている、及び／又は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される、疾患又は障害（例えばガン）の治療である。ＲＴＫの例としては、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲ及び／又はＥｐｈ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２及び／又はＥｐｈＢ２が挙げられる。
【００５４】
一実施形態では、治療は、不適切な、過剰な、及び／又は望ましくない新血管形成を特徴としている疾患又は障害の治療である。
【００５５】
一実施形態では、治療は、増殖性障害の治療である。
【００５６】
一実施形態では、治療は、ガンの治療である。
【００５７】
一実施形態では、治療は、黒色腫の治療である。
【００５８】
一実施形態では、治療は、結腸直腸ガンの治療である。
【００５９】
本発明のもう１つの態様は、（ａ）本明細書に記載されている、好ましくは医薬組成物としてまた適する収容器に入れられて及び／又は適する包装をされて提供されるＰＤＰ８化合物；及びいかにして化合物を投与するかについての使用説明書（例えば書面による説明書）；を含んでいるキットに関する。
【００６０】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法により得ることが可能なＰＤＰ８化合物に関する。
【００６１】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法により得られたＰＤＰ８化合物に関する。
【００６２】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されている合成方法で使用するのに適している、本明細書に記載されている、新規な中間体に関する。
【００６３】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されている合成方法における、本明細書に記載されているそのような新規な中間体の使用に関する。
【００６４】
当業者なら分かるように、本発明の１つの態様の特徴要件及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】インビボ研究１（ＡＡ−０１８）（非−確立）（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（腹腔内）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図２】インビボ研究２（ＡＡ−０１８）（非−確立）（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（腹腔内）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図３】インビボ研究３（ＡＡ−０１９）（非−確立）（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（腹腔内）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図４】インビボ研究４（ＡＡ−０１９）（非−確立）（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（腹腔内）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図５】インビボ研究５（ＡＡ−０１９）（非−確立）（１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（経口）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図６】インビボ研究６（ＡＡ−０１９）（確立）（１０／５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（腹腔内）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図７】インビボ研究７（ＡＡ−０１９）（確立）（１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（経口）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図８】インビボ研究８（ＡＡ−０６２）（確立）（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（経口）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図９】インビボ研究９（ＡＡ−０６７）（確立）（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（経口）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【図１０】インビボ研究１０（ＡＡ−０１７）（確立）（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）（経口）における接種からの日数の函数としての相対腫瘍体積を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
化合物
本発明の１つの態様は、次の式
【化１】
0005511680.tif 000002
【００６７】
［式中、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；
それぞれの−Ｒ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていないか又は例えば−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−Ｒ１１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；
それぞれの−Ｒ１Ｘは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
−ＮＲＲＡＲＲＢは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤであり；
それぞれの−Ｒ２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていないか又は例えば−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−Ｒ２２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；
それぞれの−Ｒ２Ｘは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
−ＮＲＲＣＲＲＤは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
−Ｍ−は、独立して、
【化２】
0005511680.tif 000003
【００６８】
［式中、
それぞれのｎは、独立して、０、１又は２であり；及び
それぞれのＲＰＨ１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ３、−Ｒ３Ｙ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３２、−ＣＮ、−ＳＨ、又は−ＳＲ３であり；
それぞれの−Ｒ３は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、それぞれの−Ｒ３Ｙは、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニル又は脂肪族Ｃ２〜６アルキニルである］
から選択され；
Ｊ−Ｌ−は、独立して、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＮＲＮ１−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ１−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−ＣＨ２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ１−ＣＨ２−、
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＮＲＮ１−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ１−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ１−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ）−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＮＲＮ１−ＣＨ２−ＮＲＮ１−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−ＣＨ２−、
Ｊ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ｊ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−ＣＨ２−ＮＲＮ１−、及び
Ｊ−ＮＲＮ１−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ１−、
から選択され；
それぞれの−ＲＮ１は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及び
それぞれの＝Ｙは、独立して、＝Ｏ又は＝Ｓであり；及び
−Ｊは、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、例えば、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４Ｂ、−Ｒ４Ｃ、−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｌ４−ＯＨ、−Ｌ４−ＯＲ４、−Ｏ−Ｌ４−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ４−ＯＲ４、
−ＯＲ４Ｃ、−Ｏ−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒ、
−ＳＨ、−ＳＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＲＮ、
−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｌ４−ＲＮ、
−Ｏ−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｏ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｏ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＨ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＲ４−Ｌ４−ＲＮ、
から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
それぞれの−Ｒ４Ｓは、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ４ＳＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ＳＳ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｎ（Ｒ４ＳＳ）２、−ＲＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４ＳＳ）２、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
それぞれの−Ｒ４Ａは、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニルであり；
それぞれの−Ｒ４Ｂは、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルキニルであり；
それぞれの−Ｒ４Ｃは、独立して、場合により置換された飽和Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、−Ｆ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された飽和Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
それぞれの−Ｌ４−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり；
それぞれの−Ａｒは、場合により置換されたフェニル又はＣ５〜６ヘテロアリール、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであり；
それぞれの−Ｒ４ＳＳは、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
それぞれの−ＲＮは、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；及び
それぞれの−Ｒ５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物（便宜上、本明細書では「ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−置換化合物」及び「ＰＤＰ８化合物」と集合的に呼ばれる）に関する。
【００６９】
一実施形態においては、化合物は、次の式
【化３】
0005511680.tif 000004
【００７０】
［式中、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；
それぞれの−Ｒ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていないか又は例えば−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−Ｒ１１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；及び
−ＮＲＲＡＲＲＢは、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤであり；
それぞれの−Ｒ２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていないか又は例えば−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−Ｒ２２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルであり；及び
−ＮＲＲＣＲＲＤは、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；
−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
−Ｍ−は、独立して、
【化４】
0005511680.tif 000005
【００７１】
［式中、
それぞれのｎは、独立して、０、１又は２であり；及び
それぞれのＲＰＨ１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＳＨ、又は−ＳＲ３であり；
それぞれの−Ｒ３は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
から選択され；
−Ｌ−は、独立して、
【化５】
0005511680.tif 000006
【００７２】
［式中、
それぞれの−ＲＮ１は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
から選択され；及び
−Ｊは、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｐｈから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及びそれぞれの−Ｐｈは、場合により置換されたフェニル、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルを表し、それぞれの−Ｒ５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される。
【００７３】
基−ＲＱ１
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢである。
【００７４】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢである。
【００７５】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢである。
【００７６】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢである。
【００７７】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢである。
【００７８】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢである。
【００７９】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢである。
【００８０】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢである。
【００８１】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００８２】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００８３】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００８４】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００８５】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００８６】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００８７】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００８８】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、独立して、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００８９】
一実施形態においては、−ＲＱ１は、−ＯＨである。このケースでは、互変異性があり得るので、２つの等価互変異性体を以下に示す。
【化６】
0005511680.tif 000007
【００９０】
基−ＲＱ２
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【００９１】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【００９２】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【００９３】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【００９４】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【００９５】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【００９６】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【００９７】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【００９８】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【００９９】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１００】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１０１】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１０２】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１０３】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１０４】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１０５】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、独立して、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１０６】
一実施形態においては、−ＲＱ２は、−ＯＨである。このケースでは、互変異性があり得るので、２つの等価互変異性体を以下に示す。
【化７】
0005511680.tif 000008
0005511680.tif 000009
【０１０７】
基−ＲＱ１と基−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：いずれも−Ｈではない
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤであるか；
又は
−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１０８】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであるか；
又は
−ＲＱ１は、独立して、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１０９】
基−ＲＱ１と基−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：ちょうど一方が−ＯＨである
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−ＯＨであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤであるか；
又は
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−ＯＨである。
【０１１０】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−ＯＨであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１１１】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−ＯＨである。
【０１１２】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−ＯＨであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであるか；
又は
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−ＯＨである。
【０１１３】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−ＯＨであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１１４】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−ＯＨである。
【０１１５】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−ＯＨであり、及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであるか、
又は
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり、及び
−ＲＱ２は、−ＯＨである。
【０１１６】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−ＯＨであり、及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１１７】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり、及び
−ＲＱ２は、−ＯＨである。
【０１１８】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−Ｍｅ又は−ＮＨ２であり、及び
−ＲＱ２は、−ＯＨであるか；
又は
−ＲＱ１は、−ＯＨであり、及び
−ＲＱ２は、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である。
【０１１９】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−Ｍｅ又は−ＮＨ２であり、及び
−ＲＱ２は、−ＯＨである。
【０１２０】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−ＯＨであり、及び
−ＲＱ２は、−Ｍｅ又は−ＮＨ２である。
【０１２１】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−ＯＨであり、及び
−ＲＱ２は、−Ｈであるか；
又は
−ＲＱ１は、−Ｈであり、及び
−ＲＱ２は、−ＯＨである。
【０１２２】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−ＯＨであり、及び
−ＲＱ２は、−Ｈである。
【０１２３】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−Ｈであり、及び
−ＲＱ２は、−ＯＨである。
【０１２４】
基−ＲＱ１と基−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：いずれもが−ＯＨである
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、−ＯＨであり、
−ＲＱ２も、−ＯＨである。
【０１２５】
このケースでは、互変異性があり得るので、２つの等価互変異性体を以下に示す。
【化８】
0005511680.tif 000010
【０１２６】
基−ＲＱ１と基−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：いずれもが−ＯＨでない
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１２７】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１２８】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１２９】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１３０】
基−ＲＱ１と基−ＲＱ２のいくつかの組み合わせ：いずれもが−ＯＨでなく、いずれもが−Ｈでもない
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤであるか；
又は
−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１３１】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１３２】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｒ１Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＯＲ１Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｒ２Ｘ、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＯＲ２Ｘ、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１３３】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤであるか；
又は
−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１３４】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１３５】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｒ１、−Ｃｌ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、又は−ＮＲＲＡＲＲＢであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−Ｃｌ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２２、又は−ＮＲＲＣＲＲＤである。
【０１３６】
一実施形態においては、
−ＲＱ１は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであるか；
又は
−ＲＱ１は、独立して、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノであり；及び
−ＲＱ２は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、モルホリノ、又はピペラジノ、又はＮ−メチル−ピペラジノである。
【０１３７】
基−Ｒ１及び基−Ｒ２
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていないか又は例えば−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、及び−ＮＲ１１２から選択される１個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−Ｒ１１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。
【０１３８】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１１は、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
【０１３９】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていない。
【０１４０】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、置換されていない。
【０１４１】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていないか又は例えば−ＯＨ、−ＯＲ２２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、及び−ＮＲ２２２から選択される１個又はそれ以上の基で置換されており、それぞれの−Ｒ２２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。
【０１４２】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２２は、存在している場合は、独立して、−Ｍｅ又は−Ｅｔである。
【０１４３】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであって、置換されていない。
【０１４４】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、置換されていない。
【０１４５】
基−Ｒ１Ｘ及び基−Ｒ２Ｘ
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４６】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｃｌから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４７】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３又は−ＣＨ２Ｂｒである。
【０１４８】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ１Ｘは、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３である。
【０１４９】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１５０】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｃｌから選択される１個又はそれ以上の基で置換された飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１５１】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３又は−ＣＨ２Ｂｒである。
【０１５２】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ２Ｘは、存在している場合は、独立して、−ＣＦ３である。
【０１５３】
基−ＮＲＲＡＲＲＢ及び基−ＮＲＲＣＲＲＤ
一実施形態においては、
−ＮＲＲＡＲＲＢは、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；及び
−ＮＲＲＣＲＲＤは、存在している場合は、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、又はジアゼピノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０１５４】
一実施形態においては、
−ＮＲＲＡＲＲＢは、存在している場合は、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されており；及び
−ＮＲＲＣＲＲＤは、存在している場合は、独立して、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであって、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される１個又はそれ以上の基で場合により置換されている。
【０１５５】
基−Ｘ−
一実施形態においては、−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１５６】
一実施形態においては、−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【０１５７】
一実施形態においては、−Ｘ−は、独立して、−Ｏ−である。
【０１５８】
一実施形態においては、−Ｘ−は、独立して、−Ｓ−である。
【０１５９】
基−Ｍ−
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化９】
0005511680.tif 000011
【０１６０】
から選択される。
【０１６１】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１０】
0005511680.tif 000012
【０１６２】
である。
【０１６３】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１１】
0005511680.tif 000013
【０１６４】
である。
【０１６５】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１２】
0005511680.tif 000014
【０１６６】
である。
【０１６７】
一実施形態においては、ｎは、独立して、０、１又は２である。
【０１６８】
一実施形態においては、ｎは、独立して、０又は１である。
【０１６９】
一実施形態においては、ｎは、独立して、０である。
【０１７０】
一実施形態においては、ｎは、独立して、１である。
【０１７１】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１３】
0005511680.tif 000015
【０１７２】
である。
【０１７３】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１４】
0005511680.tif 000016
【０１７４】
である。
【０１７５】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１５】
0005511680.tif 000017
【０１７６】
である。
【０１７７】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１６】
0005511680.tif 000018
【０１７８】
である。
【０１７９】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ３、−Ｒ３Ｙ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３２、−ＣＮ、−ＳＨ、又は−ＳＲ３であり；それぞれの−Ｒ３は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであって、それぞれの−Ｒ３Ｙは、独立して、脂肪族Ｃ２〜６アルケニル又は脂肪族Ｃ２〜６アルキニルである。
【０１８０】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＳＨ、又は−ＳＲ３であり；それぞれの−Ｒ３は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０１８１】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−ＳＲ３である。
【０１８２】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−ＳＭｅである。
【０１８３】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−Ｆである。
【０１８４】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−ＳＲ３である。
【０１８５】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ１は、存在している場合は、独立して、−ＳＭｅである。
【０１８６】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１７】
0005511680.tif 000019
【０１８７】
である。
【０１８８】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１８】
0005511680.tif 000020
【０１８９】
である。
【０１９０】
一実施形態においては、−Ｍ−は、独立して、
【化１９】
0005511680.tif 000021
【０１９１】
である。
【０１９２】
基−Ｌ−
一実施形態においては、Ｊ−Ｌ−は、独立して、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−、
Ｊ−ＮＲＮ１−Ｃ（＝Ｙ）−、及び
Ｊ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲＮ１−
から選択される。
【０１９３】
一実施形態においては、＝Ｙは、独立して、＝Ｏである。
【０１９４】
一実施形態においては、＝Ｙは、独立して、＝Ｓである。
【０１９５】
一実施形態においては、−Ｌ−は、独立して、
【化２０】
0005511680.tif 000022
【０１９６】
から選択される。
【０１９７】
一実施形態においては、−Ｌ−は、独立して、
【化２１】
0005511680.tif 000023
【０１９８】
である。
【０１９９】
一実施形態においては、−Ｌ−は、独立して、
【化２２】
0005511680.tif 000024
【０２００】
である。
【０２０１】
一実施形態においては、−Ｌ−は、独立して、
【化２３】
0005511680.tif 000025
【０２０２】
である。
【０２０３】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＮ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０２０４】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＮ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈである。
【０２０５】
基−Ｊ
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、場合により置換されている。
【０２０６】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニル、ピラゾリル、又はピリジルであって、場合により置換されている。
【０２０７】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニル又はピラゾリルであって、場合により置換されている。
【０２０８】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニルであって、場合により置換されている。
【０２０９】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、ピラゾリルであって、場合により置換されている。
【０２１０】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、１Ｈ−ピラゾール−５−イルであって、場合により置換されている。
【０２１１】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、ピリジルであって、場合により置換されている。
【０２１２】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、ピリド−３−イルであって、場合により置換されている。
【０２１３】
基−Ｊ：場合による置換基
一実施形態においては、−Ｊは、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４Ｂ、−Ｒ４Ｃ、−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｌ４−ＯＨ、−Ｌ４−ＯＲ４、−Ｏ−Ｌ４−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ４−ＯＲ４、
−ＯＲ４Ｃ、−Ｏ−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒ、
−ＳＨ、−ＳＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＲＮ、
−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｌ４−ＲＮ、
−Ｏ−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｏ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｏ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＨ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＲ４−Ｌ４−ＲＮ、
から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２１４】
一実施形態においては、−Ｊは、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４Ｂ、−Ｒ４Ｃ、−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｌ４−ＯＨ、−Ｌ４−ＯＲ４、−Ｏ−Ｌ４−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ４−ＯＲ４、
−ＯＲ４Ｃ、−Ｏ−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＲＮ、
−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｌ４−ＲＮ、
−Ｏ−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｏ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｏ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＨ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、及び−ＮＲ４−Ｌ４−ＲＮ
から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２１５】
一実施形態においては、−Ｊは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２１６】
一実施形態においては、それぞれの−Ａｒは、存在している場合は、独立して、場合により置換されたフェニル又はピリジル、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニル又はピリジルである。
【０２１７】
一実施形態においては、−Ｊは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｐｈから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；及びそれぞれの−Ｐｈは、場合により置換されたフェニル、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたフェニルであり、それぞれの−Ｒ５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
【０２１８】
基−Ｊ：置換されたピラゾリル
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、ピラゾリルであって、場合により置換されている。
【０２１９】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、１Ｈ−ピラゾール−５−イルであって、場合により置換されている。
【０２２０】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化２４】
0005511680.tif 000026
【０２２１】
［式中、
−ＲＰＹ１は、独立して、−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４Ｂ、−Ｒ４Ｃ、−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−Ａｒ、及び−Ｌ４−Ａｒから選択され；及び
−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ａｒである］
である。
【０２２２】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、−Ａｒである。
【０２２３】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２２４】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はピリジルであって、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２２５】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化２５】
0005511680.tif 000027
【０２２６】
［式中、
−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はＣ５〜６ヘテロアリールであって、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、それぞれの−Ｒ５は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−Ｐｈであり、それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である。
【０２２７】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニル又はピリジルであって、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２２８】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニルであって、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２２９】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニルであって、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２３０】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、フェニルであって、例えば−Ｒ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２３１】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、ピリジルであって、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２３２】
一実施形態においては、−ＲＰＹ１は、独立して、ピリジルであって、例えば−ＯＨ及び−ＯＲ５から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０２３３】
一実施形態においては、それぞれの−Ｒ５は、存在している場合、−Ｍｅである。
【０２３４】
一実施形態においては、−ＲＰＹ２は、独立して、−Ｒ４である。
【０２３５】
一実施形態においては、−ＲＰＹ２は、独立して、−ｔＢｕである。
【０２３６】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化２６】
0005511680.tif 000028
【０２３７】
である。
【０２３８】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化２７】
0005511680.tif 000029
【０２３９】
から選択される。
【０２４０】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化２８】
0005511680.tif 000030
【０２４１】
から選択される。
【０２４２】
基−Ｊ：フェニル及び置換されたフェニル
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、フェニルであって、場合により置換されている。
【０２４３】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化２９】
0005511680.tif 000031
【０２４４】
［式中、
ｍは、独立して、０、１、２、又は３であり；
それぞれの−ＲＰＨ２は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４Ｂ、−Ｒ４Ｃ、−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｌ４−ＯＨ、−Ｌ４−ＯＲ４、−Ｏ−Ｌ４−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ４−ＯＲ４、
−ＯＲ４Ｃ、−Ｏ−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒ、
−ＳＨ、−ＳＲ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＲＮ、
−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｌ４−ＲＮ、
−Ｏ−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｏ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｏ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＨ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、及び−ＮＲ４−Ｌ４−ＲＮ
から選択される］
である。
【０２４５】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ２は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ｒ４Ａ、−Ｒ４Ｂ、−Ｒ４Ｃ、−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、−Ｌ４−ＯＨ、−Ｌ４−ＯＲ４、−Ｏ−Ｌ４−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ４−ＯＲ４、
−ＯＲ４Ｃ、−Ｏ−Ｌ４−Ｒ４Ｃ、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＲＮ、
−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｌ４−ＲＮ、
−Ｏ−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｏ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｏ−Ｌ４−ＲＮ，
−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＨ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、及び−ＮＲ４−Ｌ４−ＲＮ
から選択される。
【０２４６】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ２は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒ、−Ｌ４−ＯＨ、−Ｌ４−ＯＲ４、−Ｏ−Ｌ４−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ４−ＯＲ４、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＲＮ、
−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｌ４−ＲＮ、
−Ｏ−Ｌ４−ＮＨ２、−Ｏ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−Ｏ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、−ＮＨ−Ｌ４−ＲＮ、
−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨ２、−ＮＲ４−Ｌ４−ＮＨＲ４ＳＳ、及び−ＮＲ４−Ｌ４−ＲＮ
から選択される。
【０２４７】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ２は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、−Ａｒ、−Ｌ４−Ａｒ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＯＡｒ、−Ｏ−Ｌ４−Ａｒ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、及び−ＲＮ
から選択される。
【０２４８】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ２は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−Ｒ４、−Ｒ４Ｓ、
−ＯＨ、−ＯＲ４、
−ＮＨ２、−ＮＨＲ４ＳＳ、及び−ＲＮ
から選択される。
【０２４９】
一実施形態においては、−Ｊは、独立して、
【化３０】
0005511680.tif 000032
【０２５０】
［式中、
ｍは、独立して、０、１、２、又は３であり；
それぞれの−ＲＰＨ２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ４、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３であり、それぞれの−Ｒ４は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである］
である。
【０２５１】
一実施形態においては、ｍは、独立して、０、１、又は２である。
【０２５２】
一実施形態においては、ｍは、独立して、１又は２である。
【０２５３】
一実施形態においては、ｍは、独立して、１である。
【０２５４】
一実施形態においては、ｍは、独立して、２である。
【０２５５】
一実施形態においては、それぞれの−ＲＰＨ２は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ｔＢｕ、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である。
【０２５６】
組み合わせ
上記で述べた各実施形態の一つ一つの適合し得る組み合わせは、あたかも一つ一つの組み合わせが個々に且つ明確に記載されているがごとくに本明細書に明確に開示されている。
【０２５７】
具体的な実施形態の例
一実施形態においては、化合物は、以下の式群で表される化合物群並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される：
【表１】
0005511680.tif 000033
【０２５８】
0005511680.tif 000034
【０２５９】
0005511680.tif 000035
【０２６０】
0005511680.tif 000036
【０２６１】
0005511680.tif 000037
【０２６２】
0005511680.tif 000038
【０２６３】
0005511680.tif 000039
【０２６４】
0005511680.tif 000040
【０２６５】
0005511680.tif 000041
【０２６６】
0005511680.tif 000042
【０２６７】
0005511680.tif 000043
【０２６８】
0005511680.tif 000044
【０２６９】
0005511680.tif 000045
【０２７０】
0005511680.tif 000046
【０２７１】
0005511680.tif 000047
【０２７２】
0005511680.tif 000048
【０２７３】
0005511680.tif 000049
【０２７４】
0005511680.tif 000050
【０２７５】
0005511680.tif 000051
【０２７６】
実質的に精製された形態
本発明の１つの態様は、実質的に精製された形態にある及び／又は実質的に不純物を含まない形態にある、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物に関する。
【０２７７】
一実施形態においては、この実質的に精製された形態は、少なくとも５０重量％、例えば少なくとも６０重量％、例えば少なくとも７０重量％、例えば少なくとも８０重量％、例えば少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９７重量％、例えば少なくとも９８重量％、例えば少なくとも９９重量％である。
【０２７８】
特に指定しない限り、実質的に精製された形態とは、任意の立体異性又は鏡像異性形態にある化合物のことをいう。例えば、一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、立体異性体の混合物のこと、すなわち、他の化合物に関して純粋にされた立体異性体の混合物のことをいう。一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、１立体異性体のこと、例えば、光学的に純粋な立体異性体のことをいう。一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、鏡像異性体の混合物のことをいう。一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、鏡像異性体の等モル混合物のことをいう（すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体）。一実施形態においては、実質的に精製された形態とは、１鏡像異性体のこと、例えば、光学的に純粋な鏡像異性体のことをいう。
【０２７９】
一実施形態においては、不純物は、５０重量％以下、例えば４０重量％以下、例えば３０重量％以下、例えば２０重量％以下、例えば１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば３重量％以下、例えば２重量％以下、例えば１重量％以下を占めている。
【０２８０】
特に指定しない限り、不純物とは、他の化合物のこと、すなわち、立体異性体又は鏡像異性体以外の化合物のことをいう。一実施形態においては、不純物とは、他の化合物及び他の立体異性体のことをいう。一実施形態においては、不純物とは、他の化合物及び他の鏡像異性体のことをいう。
【０２８１】
一実施形態においては、実質的に精製された形態は、少なくとも６０％光学的に純粋（すなわち、モルベースで、６０％の化合物が、所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、そして４０％が、望まれていない立体異性体又は鏡像異性体である）、例えば少なくとも７０％光学的に純粋、例えば少なくとも８０％光学的に純粋、例えば少なくとも９０％光学的に純粋、例えば少なくとも９５％光学的に純粋、例えば少なくとも９７％光学的に純粋、例えば少なくとも９８％光学的に純粋、例えば少なくとも９９％光学的に純粋である。
【０２８２】
異性体
一部の化合物は、限定するものではないが、シス−及びトランス−形；Ｅ−及びＺ−形；ｃ−、ｔ−、及びｒ−形；エンド−及びエキソ−形；Ｒ−、Ｓ−、及びメソ−形；Ｄ−及びＬ−形；ｄ−及びｌ−形；（＋）及び（−）形；ケト−、エノール−、及びエノラート−形；シン−及びアンチ−形；向斜−及び背斜−形；α−及びβ−形；軸方向−及び赤道方向−形；ボート−、チェアー−、ツイスト−、エンベロープ−、さらにはハーフチェアー−形；及びこれらの組み合わせ；を含めた、１つ又はそれ以上の特定の位置形態、光学形態、鏡像形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロピン形態、立体異性形態、互変異性形態、構造形態、又はアノマー形態にあり得、以下、集合して、「異性体」（又は「異性体形態」）と呼ぶ。
【０２８３】
注記すべきこととして、以下に説明される互変異性形態を除いて、本明細書で使われている用語「異性体」から特別に除外されるのは、構造（又は構成）異性体である（すなわち、単に配置空間における原子の位置が異なっているのではなく原子と原子との接続が異なっている異性体）。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）への言及と解釈すべきでない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルへの言及と解釈すべきでない。しかしながら、構造の群への言及には、その群の範囲内に入る構造異性形態が当然含まれ得る（例えば、Ｃ１〜７アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルが含まれ；ブチルには、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルには、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【０２８４】
上記除外は、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロにおけると同じように、互変異性形態（例えば、ケト−形、エノール−形、及びエノラート−形）には関係しない。
【化３１】
0005511680.tif 000052
【０２８５】
注記すべきこととして、用語「異性体」に特別に含まれるのは、１つ又はそれ以上の同位体置換がある化合物である。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含めて、任意の同位体形にあり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含めて、任意の同位体形にあり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含めて、任意の同位体形にあり得る；などである。
【０２８６】
特に指定しない限り、特定の化合物への言及には、そのような異性形態のすべてが、それらの混合物（例えばラセミ混合物）も含めて、含まれる。そのような異性形態の調製方法（例えば不斉合成）及び分離方法（例えば分別晶出及びクロマトグラフィー手法）は当技術分野では知られており、そうでなければそのようなものは、本明細書に教示されている方法又は公知の方法を、公知の手法で、適応することによって、容易に得られる。
【０２８７】
塩
化合物の対応する塩（例えば薬学的に許容される塩）を調製、精製、及び／又は取り扱いするのが都合のよい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19、に説明されている。
【０２８８】
例えば、化合物が陰イオン性である、あるいは陰イオン性であり得る官能性基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であり得る）を有している場合は、適する陽イオンで塩が形成され得る。適する無機陽イオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン例えばＮａ＋及びＫ＋、アルカリ土類陽イオン例えばＣａ２＋及びＭｇ２＋、及び他の陽イオン例えばＡｌ＋３が挙げられる。適する有機陽イオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニン、から誘導されるアンモニウムイオンである。汎用四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０２８９】
化合物が陽イオン性である、あるいは陽イオン性であり得る官能性基（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋であり得る）を有している場合は、適する陰イオンで塩が形成され得る。適する無機陰イオンの例としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸が挙げられる。
【０２９０】
適する有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導される陰イオンが挙げられる。適する高分子有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸：タンニン酸；カルボキシメチルセルロース；から誘導される陰イオンが挙げられる。
【０２９１】
特に指定しない限り、特定の化合物への言及には、その塩形も含まれる。
【０２９２】
溶媒和物及び水和物
化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱いするのが都合がよい又は望ましいことであり得る。本明細書では、用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体をいうのに一般的な意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に水和物（例えば、一−水和物、二−水和物、三−水和物他）と呼ばれる。
【０２９３】
特に指定しない限り、特定の化合物への言及には、その溶媒和物及び水和物も含まれる。
【０２９４】
化学的保護形態
化合物を化学的保護形態で調製、精製、及び／又は取り扱いするのが都合よい又は望ましいことであり得る。本明細書では、用語「化学的保護形態」は、通常の化学的な意味で使われており、１つ又はそれ以上の反応性の官能性基が特定の条件下での（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒など）望ましくない化学反応から保護されている化合物、に関する。実際のところは、周知化学的手法が、そうしないと反応性であろう官能性基を、特定の条件下では可逆的に非反応性にするために、用いられる。化学的保護形態では、１つ又はそれ以上の反応性の官能性基が保護もしくは保護基の形態にある（マスクされた状態もしくはマスク基又はブロックされた状態もしくはブロック基とも呼ばれる）。反応性の官能性基を保護することによって、他の保護されていない反応性の官能性基が関連する反応が、保護基に影響を及ぼすことなく行われ得；保護基は、普通次の段階で、その分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、除去され得る。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)、を参照されたい。
【０２９５】
さまざまなそのような「保護」方法、「ブロック」方法、又は「マスク」方法が広く用いられており、有機合成ではよく知られている。例えば、２つの非等価に反応性の官能性基を有している化合物であって、その２つのいずれもが特定の条件下では反応性であろう化合物を、誘導体化し、その官能性基のうちの一方を、「保護状態」にする、すなわち、したがって、その特定の条件下では非反応性にすることができ；そのように保護された、その化合物は、実際上、１つだけの反応性の官能性基を有している反応体として用いられ得る。（他方の官能性基が関与する）所望の反応が完結した後、保護基を「脱保護」し、その基をその元の官能基に戻すことができる。
【０２９６】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）；として保護され得る。
【０２９７】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され得、ここではカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が、例えば、一級アルコールとの反応によって、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下にある大過剰の水を用いた加水分解によって容易に再生される。
【０２９８】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）又はウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；として、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）；として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、保護され得；あるいは、適するケース（例えば環状アミン）では、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ−Ｏ・）として、保護され得る。
【０２９９】
例えば、カルボン酸基はエステルとして保護され得、例えば、Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１〜７ハロアルキルエステル（例えばＣ１〜７トリハロアルキルエステル）；トル酸１−７アルキルシリル−Ｃ１〜７アルキルエステル；又はＣ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）；として、保護され得、あるいはアミドとしても、例えば、メチルアミドとしても、保護され得る。
【０３００】
例えば、チオール基はチオエーテル（−ＳＲ）として保護され得、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）；として、保護され得る。
【０３０１】
プロドラッグ
化合物をプロドラッグの形態で調製、精製、及び／又は取り扱いするのが都合よい又は望ましいことであり得る。本明細書で使われている用語「プロドラッグ」は、代謝された場合に（例えばインビボで）、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは、非活性である、又は所望活性化合物よりも活性がより低いが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を提供し得るものである。
【０３０２】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容され、代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて、活性薬物を生じる。そのようなエステルは、例えば、親化合物中にある任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）を、適切な場合は、親化合物中に存在するその他の反応性基を事前に保護してから、エステル化し、そのあと必要なら脱保護することによって生成され得る。
【０３０３】
また、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化されて、その活性化合物、又は、さらなる化学反応を受けるとその活性化合物を生じる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ他におけるように）を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシドコンジュゲートであり得、あるいはアミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０３０４】
化学合成
本発明のＰＤＰ８化合物を化学合成するためのいくつかの方法が本明細書に記載されている。そのような及び／又は他のよく知られた方法は、本発明の範囲内にあるさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の手法で、改変及び／又は適応され得る。
【０３０５】
組成物
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでいる組成物（例えば医薬組成物）に関する。
【０３０６】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することを含む、組成物（例えば医薬組成物）の調製方法に関する。
【０３０７】
使用
本明細書に記載されている化合物は、例えば、例えば増殖性障害、ガン他のような、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される疾患及び障害の治療で、有用である。
【０３０８】
ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）阻害方法での使用
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の有効量とＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を接触させることを含む、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
【０３０９】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、細胞内のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能のインビトロ又はインビボ阻害方法に関する。
【０３１０】
一実施形態においては、この方法は、インビトロで行われる。
【０３１１】
一実施形態においては、この方法は、インビボで行われる。
【０３１２】
当業者は、候補化合物がＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害するかどうか、及び／又は阻害する程度を、容易に測定することができる。ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能阻害を測定するのに適しているアッセイは、本明細書に記載されている及び／又は当技術分野では知られている。
【０３１３】
Ｂ−ＲＡＦアッセイ：
Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性は、Marais R., et al., 1997, J. Biol. Chem., Vol. 272, pp. 4378-4383、によって報告されている４−段カスケード酵素アッセイと同じようなアッセイを用いて測定される。Ｖ６００Ｅ突然変異（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954）及びＮ−末端ＭＤＲＧＳＨ６タグ含有Ｂ−ＲａｆをＳＦ９昆虫細胞中に発現させる。この細胞からの洗剤可溶抽出物を、８００μＭ  ＡＴＰ及び適切な濃度の阻害物質又は対照としての希釈物質を含有している緩衝液中にＧＳＴ−ＭＥＫ−Ｈ６（６．５μｇ／ｍｌ）及びＧＳＴ−ＥＲＫ−Ｈ６（１００μｇ／ｍｌ）を含有しているアッセイ混合液に、１：１００に希釈する。この混合液を３０℃で１０分間までインキュベートし、そのＥＲＫをＢ−Ｒａｆ依存式にそのカスケード内で活性化させる。反応をこのあと２０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって停止させる。ＧＳＴ−ＥＲＫの活性化の程度をこのあとこのクエンチされた反応混合物の一部を、ＭＢＰ及び１００μＭ  ＡＴＰ／ｇａｍｍａ［３２Ｐ］ＡＴＰ含有のさらなる反応混合物に加えることによって測定する。３０℃で１２分のインキュベーションの後、Ｂ−ｒａｆ活性の尺度としてのＭＢＰ基質への［３２Ｐ］の組み込みを、リン酸による沈殿及びｐ８１ホスホセルロースペーパー上への濾過による単離により測定する。Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を計算し、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するためにプロットする。
【０３１４】
別法としては、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性を、別の４−段カスケード酵素アッセイを用いて測定する。Ｖ６００Ｅ突然変異（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954）及びＮ−末端ＭＤＲＧＳＨ６タグ含有のＢ−ＲａｆをＳＦ９昆虫細胞中に発現させる。この細胞からの洗剤可溶抽出物を、適切な濃度の阻害物質又は対照としての希釈物質を含有している緩衝液中にＧＳＴ−ＭＥＫ−Ｈ６（２５μｇ／ｍｌ）、ＧＳＴ−ＥＲＫ−Ｈ６（２８１．２５μｇ／ｍｌ）及びＭＢＰを含有しているアッセイ混合液に、１：２５０に、希釈する。０．０３μＬ（１００μＭ）ＡＴＰを加え、この混合液を３０℃で１０分間までインキュベートし、そのＥＲＫをＢ−Ｒａｆ依存式にそのカスケード内で活性化させる。ＧＳＴ−ＥＲＫの活性化の程度をこのあと０．０３３μＬ（１００μＭ）ＨＯＴ  ３２Ｐαを加えることによって測定する。３０℃で１０分のインキュベートの後、反応混合物の一部をｐ８１ホスホセルロースペーパー上に単離し、このペーパーを０．４％オルトリン酸中に浸漬することによって反応を停止させる。Ｂ−ｒａｆ活性の尺度としてのＭＢＰ基質への［３２Ｐ］の組み込みを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｅｒｎｅｋｏｖカウンターを用いて、測定する。Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を計算し、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するためにプロットする。
【０３１５】
Ｃ−ＲＡＦアッセイ：
Ｃ−ｒａｆ（ヒト）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中に、１０×作業ストックに、希釈する。１分間当たり１ユニットは、１分間当たり１ｎｍｏｌリン酸塩のミエリン塩基性タンパク質への組み込みに等しい。２５μｌの最終反応体積量中で、ｃ−ｒａｆ（５〜１０ｍＵ）を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．６６ｍｇ／ｍｌミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性度およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要とされる濃度）及び適切な濃度の阻害物質又は対照としての希釈物質と、インキュベートする。反応を、Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を加えることによって、開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、反応を、５μｌの３％リン酸溶液を加えることによって停止させる。反応液の１０μｌをＰ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、もう一度メタノール中で洗浄してから乾燥させ、カウンターにかけてＣ−ｒａｆ活性を測定する。Ｃ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を計算し、Ｃ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するためにプロットする。
【０３１６】
選択性：
一実施形態においては、ＰＤＰ８化合物は、１つのＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を、少なくとも１つの他のＲＡＦ（例えばＡ−ＲＡＦ及び／又はＣ−ＲＡＦ）以上に、選択的に阻害する。
【０３１７】
例えば、一実施形態においては、Ｂ−ＲＡＦに対するＩＣ５０値対他のＲＡＦ（例えばＡ−ＲＡＦ及び／又はＣ−ＲＡＦ）に対するＩＣ５０値の比が、少なくとも１０（より好ましくは少なくとも１００、最も好ましくは少なくとも１０００）である。
【０３１８】
細胞増殖他を阻害する方法での使用
本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物は、例えば、（ａ）細胞増殖を調節（例えば阻害）する；（ｂ）細胞周期進行を阻害する；（ｃ）アポトーシスを促進する；又は（ｄ）これらの１つ又はそれ以上の組み合わせをする。
【０３１９】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボでの細胞増殖（例えば細胞が増殖すること）の調節（例えば阻害）方法、細胞周期進行の阻害方法、アポトーシスの促進方法、又はこれらの１つ又はそれ以上を組み合わせた方法に関する。
【０３２０】
一実施形態では、この方法は、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の有効量と細胞を接触させることを含む、インビトロ又はインビボでの細胞増殖（例えば細胞が増殖すること）の調節（例えば阻害）方法である。
【０３２１】
一実施形態では、この方法は、インビトロで行われる。
【０３２２】
一実施形態では、この方法は、インビボで行われる。
【０３２３】
一実施形態では、ＰＤＰ８化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０３２４】
限定するものではないが、肺、胃腸管（例えば、腸、結腸、を含めて）、乳（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含めて、いずれの型の細胞も処理され得る。
【０３２５】
当業者は、候補化合物が細胞増殖他を調節（例えば阻害）するかどうかを容易に確定することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するのに都合よく用いられ得るアッセイが本明細書に記載されている。
【０３２６】
例えば、細胞（例えば腫瘍からの）のサンプルがインビトロで増殖され、化合物がその細胞と接触され、そうしてそのような細胞に対する化合物の効果が観測され得る。「効果」の例としては、細胞の形態状態（例えば、生きているか死んでいるか、他）が確定され得る。化合物が、細胞に対して影響を及ぼすことが見出された場合、これは、同じ細胞型の細胞をもっている患者を治療する方法で、化合物の有効性についての徴候又は診断マーカーとして用いられ得る。
【０３２７】
治療薬による方法での使用
本発明のもう１つの態様は、治療薬によりヒト又は動物身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物に関する。
【０３２８】
医薬の製造における使用
本発明のもう１つの態様は、治療で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の使用に関する。
【０３２９】
一実施形態では、医薬は、ＰＤＰ８化合物を含んでいる。
【０３３０】
治療の方法
本発明のもう１つの態様は、治療を必要としている患者に、好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物の治療有効量を投与することを含む、治療方法に関する。
【０３３１】
治療される病態−ＲＡＦの阻害によって改善される病態
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としている疾患又は障害、及び／又はＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される疾患又は障害の治療である。
【０３３２】
一実施形態では、治療は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としているガン、及び／又はＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の阻害によって改善されるガンの治療である。
【０３３３】
治療される病態−ＲＴＫの阻害によって改善される病態
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としている疾患又は障害、及び／又は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される疾患又は障害の治療である。ＲＴＫの例としては、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲ及び／又はＥｐｈ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２及び／又はＥｐｈＢ２が挙げられる。
【０３３４】
一実施形態では、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方調節及び／又は活性化を特徴としているガン、及び／又は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善されるガンの治療である。
【０３３５】
治療される病態−新血管形成を特徴としている病態
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、不適切、過剰、及び／又は望ましくない新血管形成を特徴としている疾患又は障害の治療である（「抗新血管形成剤」としての）。そのような障害の例は本明細書に説明されている。
【０３３６】
治療される病態−増殖性障害及びガン
ＰＤＰ８化合物は、増殖性障害の治療で（「抗増殖剤」として）、ガン他の治療で（「抗ガン剤」として）、有用である。
【０３３７】
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、増殖性障害の治療である。
【０３３８】
本明細書で使われている用語「増殖性障害」は、腫瘍性又は過形成増殖のような、望まれていない、過剰又は異常細胞の望ましくない又は制御されていない細胞増殖に関する。
【０３３９】
一実施形態では、治療は、限定するものではないが、新生物、過形成、並びに腫瘍（例えば、組織球細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、ガン（下記を参照されたい）、乾癬、骨疾患、線維性増殖障害（例えば結合組織の）、肺線維症、アテローム硬化症、血管内平滑筋細胞増殖（例えば血管形成術後の狭窄又は再狭窄）を含めた、良性、悪性前、又は悪性の細胞増殖によって特徴づけられる増殖性障害、の治療である。
【０３４０】
一実施形態では、治療は、ガン、の治療である。
【０３４１】
一実施形態では、治療は、肺ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、胃腸ガン、胃ガン、腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、結腸直腸ガン、甲状腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、子宮内膜ガン、前立腺ガン、精巣ガン、肝臓ガン、腎臓ガン、腎臓細胞ガン、膀胱ガン、膵ガン、脳腫瘍、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨ガン、皮膚ガン、扁平上皮ガン、カポージ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫、又は白血病、の治療である。
【０３４２】
一実施形態では、治療は、
癌、例えば膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫のような結腸の癌）、腎臓、表皮、肝臓、肺臓（例えば、腺癌、小細胞肺ガン及び非小細胞肺ガン）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば外分泌膵臓癌）、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚（例えば扁平上皮癌）の癌；
リンパ系の造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫；
骨髄系の造血性腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病；
間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；
中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫；
黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素異形成癌［xenoderoma pigmentoum］;角化棘細胞腫［keratoctanthoma］;甲状腺小胞ガン;又はカポージ肉腫；
の治療である。
【０３４３】
一実施形態では、治療は、固形腫瘍ガンの治療である。
【０３４４】
一実施形態では、治療は、黒色腫又は悪性黒色腫の治療である。
【０３４５】
一実施形態では、治療は、結腸直腸ガンの治療である。
【０３４６】
抗ガン作用は、限定するものではないが、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、新血管形成（新規な血管が生成すること）の阻害、転移（腫瘍がその原点から広がること）の阻害、侵襲（腫瘍細胞が近傍の正常組織に広がること）の阻害、又はアポトーシス（プログラムされた細胞の死）の促進を含めた、１つ又はそれ以上のメカニズムを通して、生じ得る。本発明のＰＤＰ８化合物は、本明細書に説明されているメカニズムとは関係なく、本明細書に記載されているガンの治療で、使用され得る。
【０３４７】
治療される病態−増殖性障害及びＲＡＦ関連ガン
例えば、ｒａｓ、ｒａｆ及びＥＧＦＲの突然変異活性化、又は、イソフォームも含めたｒａｓ、ｒａｆ及びＥＧＦＲの過剰発現を有するガンは、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害物質に対しては特に感受性であり得る。ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の突然変異活性化を有する患者も、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害物質による治療を特に有効であると見出し得る。上方調節されたｒａｆ  ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルをもたらす他の異常を有するガンも、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害物質による治療に対しては特に感受性であり得る。そのような異常の例としては、増殖因子受容体の構成的活性化［consitutive activation］；１つ又は複数の増殖因子受容体の過剰発現；及び１つ又は複数の増殖因子の過剰発現；が挙げられる。
【０３４８】
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、先に記載した増殖性障害、例えば、
（ａ）ｒａｓ又はｒａｆの突然変異活性化；
（ｂ）ｒａｓ又はｒａｆの上方調節；
（ｃ）上方調節されたｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナル；
（ｄ）ＥＲＢＢ２及びＥＧＦＲなどの増殖因子受容体の上方調節；
によって特徴づけられるガン、の治療である。
【０３４９】
一実施形態では、増殖性障害は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を過剰発現している又は突然変異ｒａｆ（例えばＢ−ＲＡＦ）を発現又は過剰発現している細胞によって特徴づけられる。一実施形態では、増殖性障害は、ｒａｆ（例えばＢ−ＲＡＦ）を過剰発現している細胞によって特徴づけられる。一実施形態では、増殖性障害は、突然変異ｒａｆ（例えばＢ−ＲＡＦ）を発現又は過剰発現している細胞によって特徴づけられる。一実施形態では、増殖性障害は、対応する正常細胞に比較して、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を過剰発現している、又は突然変異ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）を過剰発現している細胞によって特徴づけられる。一実施形態では、過剰発現は、１．５、２、３、５、１０、又は２０の倍数でのものである。
【０３５０】
一実施形態では（例えば、治療薬による方法での使用の、医薬の製造における使用の、治療の方法の）、治療は、例えば、Wan, P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855-867、及び、公開された国際特許出願の公開番号ＷＯ０３／０５６０３６号、に記載されている突然変異のようなＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）の突然変異形態が関連している疾患又は障害の治療である。
【０３５１】
治療される病態−炎症他
ＰＤＰ８化合物は、炎症、他が関連している障害の治療で有用である（「抗炎症剤」として）。
【０３５２】
炎症細胞の機能は多くの因子によって調節されているが、因子の作用は、さまざまなシグナル伝達経路によって仲介されている。一部のキーとなる向−炎症作用はｐ３８  Ｍａｐキナーゼによって仲介されているが（例えばＴＮＦ放出）、他は、他の経路によって仲介されている。多くの炎症細胞では、特に、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路が、重要な活性化及び増殖化のシグナルである。特に、Ｂリンパ球及びＴリンパ球は、クローン性増殖及びエフェクター母集団作出のためのｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化を必要とする（例えば、Cantrell, D.A., 2003, Immunol Rev., Vol. 192, pp. 122-130；Genot, E. and Cantrell, D.A., 2000, Curr. Opin. Immunol., Vol. 12(3), pp. 289-294；を参照されたい）。
【０３５３】
一実施形態では、治療は、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎、及び他の関節炎様病態のような炎症性疾患；アルツハイマー病；毒素性ショック症候群、エンドトキシン又は炎症性腸疾患によって誘発される炎症反応；結核；アテローム硬化症；筋肉退化；ライター症候群；痛風；急性関節滑膜炎；敗血症；敗血性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性敗血症；成人呼吸窮迫症候群；脳マラリア；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺類肉腫症；骨吸収疾患；再灌流障害；移植片対宿主反応；同種移植拒絶；インフルエンザ、悪液質（特には、感染又は悪性疾患に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質）などの感染症による熱と筋肉痛；ＡＩＤＳ（エイズ）；ＡＲＣ（エイズ関連複合病）；ケロイド形成；瘢痕組織形成；クローン病；潰瘍性大腸炎；全身不全麻痺；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）;急性呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）;喘息；肺線維症；細菌性肺炎；の治療である。
【０３５４】
好ましい一実施形態では、治療は、関節リウマチ及びリウマチ様脊椎炎を含めた、関節炎病態；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた、炎症性腸疾患；及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；の治療である。
【０３５５】
好ましい一実施形態では、治療は、Ｔ−細胞増殖（Ｔ−細胞の活性化と増殖）によって特徴づけられる炎症性の障害、例えば、組織移植片拒絶、エンドトキシンショック、及び糸球体腎炎、の治療である。
【０３５６】
スクリーニング
治療に先立って、患者は、患者が病んでいる又は病んでいると思われる疾患又は障害が、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性を阻害する又はＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）に対して活性を有している化合物による治療を受け入れることができるものであるかどうかを決定するために、スクリーニングされ得る。
【０３５７】
例えば、患者から採取された生物サンプルは、患者が病んでいる又は病んでいると思われる疾患又は障害（例えばガン）が、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）（又はＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２））の発現又は活性化の増大を特徴としているものであるかどうか、あるいは突然変異活性化の結果であるかどうかを決定するために、分析され得る。つまり、患者は、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）又はＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）の過剰−発現又は活性化（又はそれらの突然変異）の特性マーカーを検出するための診断試験に付され得る。
【０３５８】
本明細書で使われている、用語「マーカー」としては、遺伝子マーカー（例えば、ｒａｆ、ｒａｓ、ＭＥＫ、ＥＲＫあるいはＥＲＢＢ２又はＥＧＦＲのような増殖因子の突然変異を確認するためにＤＮＡ組成を測定するものを含めて）、及び、ｒａｆ、ｒａｓ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、増殖因子受容体（例えばＥＲＢＢ２又はＥＧＦＲ）の、酵素活性、酵素濃度、酵素状態（例えばリン酸化されているか否か）及び前記したタンパク質のｍＲＮＡ濃度も含めた、上方調節の特性を示すマーカー、が挙げられる。突然変異の確認及び分析方法は周知である。例えば、Anticancer Research, 1999, Vol. 19(4A), pp. 2481-2483；Clin. Chem., 2002, Vol. 48, p. 428；Cancer Research, 2003, Vol. 63(14), pp. 3955-3957；を参照されたい。
【０３５９】
用語「マーカー」としては、さらに、例えば、ＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、及びＥｐｈＢ２）の突然変異を確認するためにＤＮＡ組成を測定するものを含めた遺伝子マーカー、が挙げられる。用語「マーカー」としては、ＲＴＫの、酵素活性、酵素濃度、酵素状態（例えばリン酸化されているか否か）及び前記したタンパク質のｍＲＮＡ濃度も含めた、上方−調節の特性を示すマーカーも挙げられる。
【０３６０】
上方調節としては、遺伝子増幅（すなわち、遺伝子多複製）、転写作用による発現の増大、高活性、さらには活性化（突然変異による活性化を含めて）を含めた、発現の増大又は過剰発現が挙げられる。
【０３６１】
ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルが上方調節されている他の腫瘍も、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）活性の阻害物質に対しては特に感受性であり得る。ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路において上方調節を呈している腫瘍を確認することができるアッセイが、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されているＭＥＫ１／２（ＭＡＰＫ  Ｋｉｎａｓｅ）アッセイを含めて、数多く存在する。上方調節は、ＥＲＢＢ２及びＥＧＦＲなどの増殖因子受容体の過剰発現又は活性化、又は突然変異ｒａｓ又はｒａｆタンパク質、から生じ得る。
【０３６２】
過剰発現、上方調節又は突然変異をスクリーニングするための代表的な方法としては、限定するものではないが、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）又は原位置ハイブリッド形成法のような標準的な方法が挙げられる。
【０３６３】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍中の前記したタンパク質のｍＲＮＡの濃度は、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製し、続いてそのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することによって、審査される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーのセレクション、及び増幅のための条件は、当業者には知られている。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley & Sons Inc.)；Innis, M.A. et-al., eds., PCR Protocols: A Guide to Methods及びApplications, 1990 (Academic Press)；に記載されている、標準的な方法で行われる。核酸手技を伴う反応及び操作は、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition, 2001 (Cold Spring Harbor Laboratory Press)、にも記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲの市販キット（例えばＲｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）が用いられ得、また米国特許第４，６６６，８２８号明細書；第４，６８３，２０２号明細書；第４，８０１，５３１号明細書；第５，１９２，６５９号明細書、５，２７２，０５７号明細書、５，８８２，８６４号明細書、及び６，２１８，５２９号明細書；に開陳されている方法も用いられ得る。
【０３６４】
原位置ハイブリッド形成法の１例は、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）であるだろう（例えば、Angerer, 1987, Meth. Enzymol., Vol. 152, p. 649、を参照されたい）。一般には、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成には、以下の主工程：（１）分析されることになる組織の固定；（２）標的核酸のアクセスし易さを増大させるための、また非特異的結合を減らすための、サンプルの事前ハイブリッド形成処理；（３）生物構造体又は組織中の核酸への核酸混合物のハイブリッド形成；（４）ハイブリッド形成で結合されなかった核酸フラグメントを除去するための、ハイブリッド形成後洗浄；及び（５）ハイブリッド形成された核酸フラグメントの検出；が含まれる。そのような用途で用いられているプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体又は蛍光性のレポーターで、標識化されている。好ましいプローブは、緊縮条件下での標的核酸との特異的ハイブリッド形成ができるよう、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチドから約１０００又はそれ以上のヌクレオチドまでと、十分に長いものである。ＦＩＳＨを行う標準的な方法は、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley & Sons Inc.)；Bartlett, John M. S., “Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview,” in: Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. (Series: Methods in Molecular Medicine), March 2004, pp. 77-88 (ISBN: 1-59259-760-2)；に記載されている。
【０３６５】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質生成物は、腫瘍部の免疫組織化学法、マイクロタイタープレートを用いての固相免疫アッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ＥＬＩＳＡ、及び特異的タンパク質を検出する技術分野で知られている他の方法、によりアッセイされ得る。検出方法には、ホスホｒａｆ、ホスホＥＲＫ、ホスホＭＥＫ、又はホスホチロシンのような、部位特異的抗体を用いることが含まれるだろう。腫瘍生検に加えて、利用され得る他のサンプルとしては、胸膜液、腹腔液、尿、便生検物、痰、血液（流出腫瘍細胞の単離と濃縮）が挙げられる。
【０３６６】
加えて、ｒａｆ、ＥＧＦＲ又はｒａｓの突然変異形態は、例えば、ＰＣＲを用いた腫瘍生検体の直接配列決定により、及び、例えば、本明細書に記載されている方法を用いて、ＰＣＲ生成物を直接配列決定する方法により、確認され得る。過剰発現、活性化、又は突然変異を検出するためのこのような、及び、他の、周知の手法が用いられ得る。
【０３６７】
また、ｒａｆ、ｒａｓ及びＥＧＦＲなどのタンパク質の異常濃度は、標準的な酵素アッセイを用いて測定され得、例えばｒａｆについては本明細書に記載されているアッセイを用いて測定され得る。
【０３６８】
ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲ又はＥｐｈキナーゼ（特にはイソフォームも含めたＶＥＧＦＲ）の過剰発現又は活性化を測定するための代わりの方法には、微小血管密度を測定することが含まれる。これは、例えば、Orre and Rogers, 1999, Int. J. Cancer, Vol. 84(2), pp. 101-108、によって報告されている方法を用いて、測定され得る。アッセイ方法には、マーカーを用いることも含まれ；例えば、ＶＥＧＦＲのケースでは、マーカーとしては、ＣＤ３１、ＣＤ３４及びＣＤ１０５が挙げられる（Mineo et al., 2004, J. Clin. Pathol., Vol. 57(6), pp. 591-597）。
【０３６９】
治療
疾患又は障害を治療するという文脈で本明細書中に使われている、用語「治療」は、一般には、ヒトのであれ動物のであれ（例えば家畜動物用途での）、いくらかの所望治療効果が達成されている（例えば疾患又は障害の進行が阻害されている）、治療及び治療薬に関し、それには、進行の速度における低下、進行の速度の停止、疾患又は障害の症状の軽減、疾患又は障害の改善、及び疾患又は障害の治癒が含まれる。予防的な措置としての治療（すなわち、予防薬）も含まれる。例えば、疾患又は障害にまだ罹っていないが、疾患又は障害に罹るリスク状態にある患者による使用は、用語「治療」に含まれる。
【０３７０】
例えば、治療には、ガンを予防すること、ガンの発生確率を低下させること、ガンの症状を軽減させること他が含まれる。
【０３７１】
本明細書で使われている、用語「治療有効量」は、所望治療計画に従って投与された場合、合理的な効果／リスク比と釣り合った、いくらかの所望治療効果を生じさせるのに効果がある、化合物（又は物質）、化合物を含んでいる組成物又は投与形態物、の量に関する。
【０３７２】
組み合わせ治療薬
用語「治療」には、２つ又はそれ以上の治療又は治療薬が、例えば、順次に又は同時に組み合わせられる、組み合わせ治療及び治療薬が含まれる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えば、他の薬剤、例えば、細胞傷害剤、抗ガン剤他と一緒に、組み合わせ治療薬中にも用いられ得る。治療及び治療薬の例としては、限定するものではないが、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば免疫療法においてのような）、プロドラッグ（例えば、光力学治療、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴ他においてのような）を含めた、活性薬剤を、投与すること）；手術；放射線治療；光力学治療；遺伝子治療；及び管理された食事療法；が挙げられる。
【０３７３】
例えば、細胞増殖又は生存あるいは分化を異なるメカニズムを経て調節する１種又はそれ以上の他の（例えば、１、２、３、４種の）薬剤又は治療薬による治療と、本明細書に記載されている化合物による治療を組み合わせる、つまりガン成長のいくつかの特性的な特徴を治療するのが、効果的であり得る。
【０３７４】
本発明の１つの態様は、以下に記載される、１種又はそれ以上のさらなる治療剤との組み合わせにある、本明細書に記載されている化合物に関する。
【０３７５】
本明細書に記載されている化合物と一緒に（並行してであれ又は異なる時間間隔でであれ）投与され得るさらなる治療剤の例としては、
（ａ）トポイソメラーゼＩ阻害薬；
（ｂ）代謝拮抗薬；
（ｃ）チューブリン標的剤；
（ｄ）ＤＮＡ結着剤及びトポイソメラーゼＩＩ阻害薬；
（ｅ）アルキル化剤；
（ｆ）モノクローナル抗体；
（ｇ）抗−ホルモン剤；
（ｈ）シグナル伝達阻害薬；
（ｉ）プロテアソーム阻害薬；
（ｊ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
（ｋ）サイトカイン及びレチノイド；
が挙げられる。
【０３７６】
その特定の組み合わせは医師の判断するところであるだろうし、医師は、彼の広い一般知識及び当該医療従事者には知られている投薬計画を用いて、用量を選択するだろう。
【０３７７】
各薬剤（すなわち、本明細書に記載されている化合物、プラス、１種又はそれ以上の他の薬剤）は、同時に又は順次に投与され得るし、また、個々に異なる投与スケジュールで且つさまざまな経路を介して投与され得る。例えば、順次に投与される場合、各薬剤は、短い時間を置いた間隔で（例えば５〜１０分の時間で）又はより長い間隔で（例えば、１、２、３、４又はそれ以上の時間を離して、あるいは、必要な場合は、さらにより長い時間を離して）投与され得、その精確な投薬計画は、その治療剤の特性と釣り合ったものにする。
【０３７８】
各薬剤（すなわち、本明細書に記載されている化合物、プラス、１種又はそれ以上の他の薬剤）は、一緒にして、単一の投薬形態に製剤され得るし、あるいは別の形態としては、個々の薬剤は、別々に製剤され、場合によっては薬剤の使用についての説明書が入ったキットの形態で、一緒にして、提供され得る。
【０３７９】
他の使用
本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物は、細胞増殖他を阻害するための、ＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能を阻害する細胞培養添加物としても用いられ得る。
【０３８０】
本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物は、例えば、候補宿主が当該の化合物による治療から恩恵を受けそうであるかどうかを確定するために、インビトロアッセイの一部としても用いられ得る。
【０３８１】
本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物は、例えば、アッセイで、他の化合物、他のＲＡＦ（例えばＢ−ＲＡＦ）機能阻害剤、他の抗増殖剤、他の抗−ガン剤他を同定するために、標準物質としても用いられ得る。
【０３８２】
キット
本発明の１つの態様は、（ａ）例えば、好ましくは適する収容器に入れて及び／又は適する包装がされて提供される、本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物（又は本明細書に記載されているＰＤＰ８化合物を含んでいる組成物）；及び（ｂ）使用についての説明書、例えば、化合物又は組成物をどのようにして投与するかについての書面による説明書；を含んでいるキットに関する。
【０３８３】
書面による説明書は、その活性成分が適する措置である適応症、のリストも含み得る。
【０３８４】
投与の経路
ＰＤＰ８化合物又はＰＤＰ８化合物を含んでいる医薬組成物は、全身的／周辺的であれ局所的（すなわち、所望作用部位のところで）であれ、いずれの都合のよい投与の経路によっても対象に投与され得る。
【０３８５】
投与の経路としては、限定するものではないが、経口（例えば摂食により）；経頬；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター、他によるものも含めて）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター、他によるものも含めて）；鼻内（例えば鼻内スプレーによるもの）；眼内（例えば点眼液によるもの）；肺内（例えば、（例えばエアロゾル、を介した、例えば口又は鼻、を通した）吸入又は吹き込み療法によるもの）；直腸（例えば坐剤又は浣腸によるもの）；膣内（例えばペッサリーによるもの）；非経口、例えば、注射によるもので、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄内、包膜内、包膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内が挙げられ；デポー又はレザバーの埋め込みによるもので、例えば、皮下的又は筋肉内的；が挙げられる。
【０３８６】
対象／患者
対象／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物（例えばカンガルー、ウォンバット）、齧歯類動物（例えばモルモット、ハムスター、ネズミ、マウス）、ネズミ類動物（例えばマウス）、兎目動物（例えばウサギ）、鳥類動物（例えば鳥）、イヌ類動物（例えば犬）、ネコ科動物（例えば猫）、ウマ科動物（例えば馬）、ブタ科動物（例えば豚）、ヒツジ科動物（例えば羊）、ウシ科動物（例えば牛）、霊長類動物、サル科動物（例えば猿又は類人猿）、猿（例えばマーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又は人間であり得る。
【０３８７】
さらに、対象／患者は、その発達のいずれの形態にあってもよい（例えば胎児）。
【０３８８】
好ましい一実施形態では、対象／患者は、ヒトである。
【０３８９】
製剤
ＰＤＰ８化合物が単独で投与されるということもあり得るが、限定するものではないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補佐剤、増量剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含めた、当業者には周知の１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分と一緒に、本明細書に記載されている、少なくとも１種のＰＤＰ８化合物、を含んでいる医薬製剤（例えば、組成物、調製物、医薬）としてそれを提供するのが好ましい。製剤は、さらに、他の活性薬剤（例えば他の治療用薬剤又は予防用薬剤）を含み得る。
【０３９０】
つまり、本発明は、先に定義した医薬組成物、及び、本明細書に記載されている、少なくとも１種のＰＤＰ８化合物を、当業者には周知の１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤、他と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法、をさらに提供する。個別の単位体（例えば、タブレット、他）として製剤される場合は、各単位体は、化合物の所定量（用量）を含有している。
【０３９１】
本明細書で使われている、用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な効果／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題又は合併症なしに、当該の対象（例えばヒト）の組織と接触して用いられるのに適している、化合物、成分、材料、組成物、投薬形態物、他に関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤、他も、その製剤の他の成分と適合するものであるという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０３９２】
適する担体、希釈剤、賦形剤、他は、標準的な薬学の教科書、例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005；に見出され得る。
【０３９３】
製剤は、製薬の技術分野でよく知られているいずれの方法によっても調製され得る。そのような方法には、化合物と、１種又はそれ以上の補助的な成分から構成されている担体とを会合にもって行く工程が含まれる。一般には、製剤は、化合物と担体（例えば、液体担体、微細粉砕固体担体、他）とを均一、緊密に組み合わせ、次いで、必要であれば、その製造物を成形することによって調製される。
【０３９４】
製剤は、急速又は遅速放出；瞬時、遅延、定期、又は持続放出；あるいはこれらの組み合わせ；を提供するよう、調製され得る。
【０３９５】
製剤は、好適には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油型、油中水型）、エリキリル、シロップ、舐剤、マウスウォッシュ、トローチ、タブレット（例えば、コートされたタブレットを含めて）、顆粒、粉末、ロゼンジ、ドロップ、カプセル（例えばハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルを含めて）、カシェ、ピル、アンプル、ボーラス、坐剤、ペッサリー、チンキ、ジェル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、又はエアロゾルの形態にあり得る。
【０３９６】
製剤は、好適には、１種又はそれ以上の化合物、及び、場合により、例えば、浸透促進剤、透過促進剤、及び吸収促進剤を含めた、１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分が含浸された、パッチ、接着性プラスター、絆創膏、ドレッシングなどとして提供され得る。製剤は、また、デポー又はレザバーの形態でも好適に提供され得る。
【０３９７】
本化合物は、１種又はそれ以上の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁、又はそれと混和され得る。本化合物は、例えば、血液成分あるいは１つ又はそれ以上の器官に化合物を標的するよう設計されたリポソーム又は他の微粒子状物質中に入れて、提供され得る。
【０３９８】
経口投与（例えば摂食による）に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、エリキリル剤、シロップ剤、舐剤、タブレット剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、ピル剤、アンプル剤、ボーラス剤が挙げられる。
【０３９９】
経頬投与に適している製剤としては、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバーが挙げられる。ロゼンジ剤は、典型的には、本化合物を、香味が付けられた基剤（通常は、スクロース、アカシア又はトラガカント）中に含んでいる。トローチ剤は、典型的には、本化合物を、不活性マトリックス（例えば、ゼラチン、グリセリン、あるいはスクロース及びアカシア）中に含んでいる。マウスウォッシュ剤は、典型的には、本化合物を、適する液体担体中に含んでいる。
【０４００】
舌下投与に適している製剤としては、タブレット剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及びピル剤が挙げられる。
【０４０１】
経口経粘膜投与に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバー、が挙げられる。
【０４０２】
非経口経粘膜投与に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、坐剤、ペッサリー剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバー、が挙げられる。
【０４０３】
経皮投与に適している製剤としては、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、及びオイル剤、並びにパッチ、接着性プラスター、絆創膏、ドレッシング、デポー、及びレザバー、が挙げられる。
【０４０４】
タブレットは、通常の方法で、例えば、場合により１種又はそれ以上の補助的な成分と一緒に、圧縮又は成型することで製造され得る。圧縮タブレットは、粉末又は顆粒のような易流動性の形態にある本化合物を、場合により１種又はそれ以上の結着剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたポビドン、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）；表面活性又は分散又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、ソルビン酸）；香味剤、香味増強剤、及び甘味剤；と混合して、適する機械で、圧縮することによって調製され得る。成型タブレットは、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末にされた本化合物の混合物を適する機械で成型することで製造され得る。タブレットは、場合によっては、コートされ得る又は刻み目を入れられ得、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすように、さまざまな割合にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、タブレット中の化合物の遅延又は制御放出をもたらすように、製剤され得る。タブレットには、場合によっては、例えば、放出に影響を与えるためのコーティング、例えば、胃以外の消化管の部分で放出をもたらすための腸溶性コーティングが、施され得る。
【０４０５】
軟膏剤は、典型的には、本化合物と、パラフィン系又は水混和性の軟膏基剤とから調製される。
【０４０６】
クリーム剤は、典型的には、本化合物と、水中油型クリーム基剤とから調製される。望ましいなら、クリーム基剤の水性相には、例えば少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２個又はそれ以上のヒドロキシル基を有しているアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、及びポリエチレングリコール、並びにこれらの混合物、が含まれ得る。この局所用製剤には、望ましくは、皮膚又は他の冒された部分を通っての化合物の吸収又は浸透を促進させる化合物が含まれ得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド並びに関連の類似化合物が挙げられる。
【０４０７】
エマルジョン剤は、典型的には、本化合物と、油性相とから調製されるが、この油性相には、場合によっては、乳化剤（又はｅｍｕｌｇｅｎｔとも呼ばれる）が含まれ得るか、又は、この油性相は、少なくとも１種の乳化剤と、脂又は油もしくは脂及び油の両者との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く脂肪親和性乳化剤と一緒に含まれている。また、油及び脂のいずれもが含まれているのが好ましい。一緒だと、安定化剤の有無に拘らず乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを作り出し、そしてこの乳化性ワックスは、油及び／又は脂と一緒に、いわゆる乳化性軟膏基剤を作り出し、これが、クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０４０８】
適するｅｍｕｌｇｅｎｔ及びエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート及びラウリル硫酸ナトリウム、が挙げられる。医薬エマルジョン製剤中に用いられている可能性が高いたいていの油中における本化合物の溶解度は非常に低くあり得るので、製剤に適している油又は脂の選択は、所望の化粧品特性が達成されるかどうかに基づいたものとなる。つまり、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の収容器からの漏れを避けるために適する粘稠度を有した、グリース様でない、汚れを付けない、洗うことができる製品とすべきである。直鎖又は分枝鎖、モノ又はジ塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ−イソアジパート、イソセチルステアラート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスタート、デシルオレアート、イソプロピルパルミタート、ブチルステアラート、２−エチルヘキシルパルミタート、又は、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステル同士のブレンドが用いられ得、最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でか又は組み合わせで用いられ得る。別の形態としては、高融点脂質、例えば、ワセリン及び／又は液状パラフィンあるいは他のミネラルオイル類が、用いられ得る。
【０４０９】
鼻内投与に適している、担体が液体である製剤としては、例えば、鼻内スプレー剤、点鼻剤、が挙げられ、また、ネブライザーによるエアロゾル投与では、化合物の水性又は油性溶液剤が挙げられる。
【０４１０】
鼻内投与に適している、担体が固体である製剤としては、例えば、鼻で吸い込みが行われる方式で投与される、すなわち、鼻の下近くに保持された粉末の収容器から鼻腔を通して急速に吸入することによって投与される、粒子サイズが、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲内にある粗い粉末として提供されているものが、挙げられる。
【０４１１】
肺内投与（例えば吸入又は吹き入れ療法による）に適している製剤としては、適する推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は、他の適するガスを用いた、加圧パックから放出されるエアロゾルスプレー剤として提供されているものが挙げられる。
【０４１２】
眼内投与に適している製剤としては、本化合物が、適する担体（特には本化合物の水性溶媒）に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０４１３】
直腸投与に適している製剤は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂、半液体又は液体ポリオールを含んでいる、例えば、カカオ脂又はサリチラートを含んでいる適する基剤での坐剤として；あるいは浣腸による措置用の溶液剤又は懸濁液剤として；提供され得る。
【０４１４】
膣内投与に適している製剤は、本化合物に加えて、当技術分野で適切であると知られている担体を含有している、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として、提供され得る。
【０４１５】
非経口投与（例えば注射による）に適している製剤としては、本化合物が、溶解、懸濁、又はそうでなければ包含（例えばリポソーム又は他の微粒子状物質中に）されている、水性又は非水性、等張性、パイロジェンを含まない、滅菌の、液剤（例えば、溶液剤、懸濁液剤）が挙げられる。そのような液剤は、さらに、他の薬学的に許容される成分、例えば抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び、製剤を対象の受容者の血液（又は他の適切な体液）と等張にする溶質、を含有し得る。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。等張性の製剤中に用いるのに適している等張性の担体の例としては、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（リンゲル液）、又はＬａｃｔａｔｅｄ  Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、が挙げられる。典型的には、液剤中の本化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ（例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌ）である。製剤は、単位−用量又は複数−用量の密封容器、例えば、アンプル、バイアル、中に入れて提供され得、そして、使用直前に、滅菌液体担体（例えば注射用の水）を加えることのみを必要とする、凍結乾燥された（lyophilised）状態で、保存され得る。即席の注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌の粉末剤、顆粒剤、及びタブレット剤から、調製され得る。
【０４１６】
用量
当業者なら、ＰＤＰ８化合物、またＰＤＰ８化合物を含んでいる組成物、の適切な用量は、患者から患者で、変わり得るものであることは解るだろう。最適な用量を決定することには、一般には、あらゆるリスク又は有害な副作用に対して、治療薬の効果のレベルをバランスさせることが含まれるものである。選択される用量レベルは、限定するものではないが、その特定のＰＤＰ８化合物の活性、投与の経路、投与の回数、ＰＤＰ８化合物の排泄の速度、治療の期間、組み合わせで用いられている他の薬物、化合物、及び／又は材料、疾患又は障害の重症度、並びに患者の種、性、年齢、体重、状態、一般健康、及びこれまでの病歴を含めたさまざまな要因に左右されるものである。ＰＤＰ８化合物の量及び投与の経路は、最終的には、医師、獣医、又は臨床医の判断するところであるが、一般には、用量は、所望の効果を、実質的に危険な又は有害な副作用を引き起こすことなしに達成する、作用の部位での局所濃度、を達成するように選択されるものである。
【０４１７】
投与は、治療の過程を通して、１投与量で、連続的に又は間欠的に（例えば適切な間隔で分割された投与量で）行われ得る。投与の最も効果的な方法及び投与の用量を決定する方法は当業者には周知であり、治療に用いられる製剤、治療の目的、治療されている標的細胞、さらには治療されている対象により、変わるものである。１回投与また複数回投与も、治療を行っている医師、獣医、又は臨床医によって選択される投与量濃度及び方式で行われ得る。
【０４１８】
一般には、ＰＤＰ８化合物の１日当たりの適する投与量は、対象の体重１キログラム当たり約１００μｇ〜約２５０ｍｇ（より典型的には約１００μｇ〜約２５ｍｇ）の範囲内にある。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合は、投与される量は、親化合物を基準にして計算されので、用いられるべき実際の量は、比例して、増大する。
【実施例】
【０４１９】
以下の実施例は、本発明を説明するためだけに提供されるものであって、本明細書に記載されている、発明の範囲を、限定しようとするものではない。
【０４２０】
化学合成
本発明の化合物の化学合成についてのいくつかの方法が本明細書に記載されている。これらの及び／又は他の公知の方法は、本発明の範囲内にあるさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の手法で、改変及び／又は適応され得る。
【０４２１】
本明細書に記載されている化合物の調製に有用な、一般実験方法と手順についての説明は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Edition, 1989, (Editors: Furniss, B. S., Hannaford, A. J., Smith, P. W. G., Tatchell, A. R.) (published by Longmann, UK)、に提供されている。
【０４２２】
特に、ピリジン化合物の合成方法は、Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1998, Joule, J.A, Mills, R. and Smith, G.F. (published by Chapman & Hall, UK)、に記載されている。
【０４２３】
本明細書に記載されている化合物の多くは、芳香族環が都合よく置換されたキーとなる中間体（２）を経て調製され得る。この中間体は、市販の出発物質、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン、（１）、及び置換されたアミノ−フェノールから調製され得る。化合物２はこのあとアミノ基のところで選択的に保護されて（例えばＢｏｃ  カルバマート又はトリフルオロアセトアミドとして）、中間体、（３）、を生じる。中間体、（３）、は、直接、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン、（１）、及びＮ−Ｂｏｃ−保護アミノ−フェノールからも得られ得る。保護された中間体、（３）、のニトロ基は、Ｐｄ／Ｃ及びギ酸アンモニウム又は水素でアミノ基に還元されて、もう１つのキーとなるジアミノ中間体（４）になる。以下のスキーム１にそのような方法の例が図説されている。
【０４２４】
スキーム１
【化３２】
0005511680.tif 000053
【０４２５】
注記すべきこととして、本明細書では、置換された又は置換されていないフェニル基を有する化合物が合成され、それらが記載されている。以下のスキームは、置換されていないフェニル又は限定的に置換されたフェニルを用いて図説されているが、そのような方法は、置換された（又は異なって置換された）フェニル環を有する化合物の調製にも適していることを理解すべきである。
【０４２６】
ピリドピラジノンは、中間体４から、エチルグリオキシラート、エチルピルバート又は類似のα−ケトエステルと反応させることにより、得られ得る。異性体５と６は、４とエチルグリオキサラートを反応させることにより、得られ得る。同様に、２つの異性体（７と８）は、４とエチルピルバート（Ｒ＝−Ｍｅ）、エチルトリフルオロピルバート（Ｒ＝−ＣＦ３）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（Ｒ＝−ＣＨ２Ｂｒ）、又は他の置換されていてもよいアルキル２−オキソエステルを反応させることにより、得られ得る。アミノ−ピリドピラジノン９及び１０は、中間体４から、エチル２−エトキシ−２−イミノアセタートと反応させることにより、得られ得る。２つの異性体の比は、選択した溶媒によって影響され得るので、結果として、一方が優先的に得られる（スキーム２）。
【０４２７】
スキーム２
【化３３】
0005511680.tif 000054
【０４２８】
ＴＦＡ又はテトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｂｏｃ保護基に対して）又はアンモニア（トリフルオロアセトアミドに対して）による保護基（ＰＧ）の脱保護により共通中間体１１〜１６が生成される（スキーム３）。
【０４２９】
スキーム３
【化３４】
0005511680.tif 000055
【０４３０】
ピリドピラジン１８は、中間体４から、グリオキサール又は１，４−ジオキサン−２，３−ジオールと反応させ、そのあと脱保護することにより、得られ得る（スキーム４）。
【０４３１】
スキーム４
【化３５】
0005511680.tif 000056
【０４３２】
ピリドピラジン−ジオン２０は、中間体４から、ジエチルオキサラート又はオキサリルクロリドと反応させ、そのあと脱保護することにより、得られ得る（スキーム５）。
【０４３３】
スキーム５
【化３６】
0005511680.tif 000057
【０４３４】
アミノ−ピリドピラジン２５及び２６は、中間体５及び６から得られ得る。ピラジノンのカルボニル基は、クロロピラジン中間体２１又は２２に、ＰＯＣｌ３又はＮＣＳ／ＰＰｈ３で変換され得、そのあとアンモニア又は一級もしくは二級アミンを用いてアミノピラジン２３又は２４に変換され得る。脱保護により共通中間体２５又は２６が得られる（スキーム６）。
【０４３５】
スキーム６
【化３７】
0005511680.tif 000058
【０４３６】
これらの共通中間体（１１〜１６、１８、２０、２５、２６）は、さまざまなリンカー基（Ｌ）及びさまざまな末端基（Ａ）を有するさまざまな化合物を調製するのに用いられ得る。例えば、キー中間体１１は、活性化されたカルボン酸又は酸クロリドと反応させられてアミド（ＮＨＣＯ）を生じ、またイソシアナートと又は活性化されたカルバマートと反応させられて尿素（ＮＨＣＯＮＨ）を生じる。イソシアナートは、カルボン酸を、例えばＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）と反応させ、その対応するアジドを加熱してクルチウス［Curtius］転位させることによっても、インシチューで生成され得る。キー中間体１１はイソチオシアナートと反応してチオ尿素（ＮＨＣＳＮＨ）を生じることもでき、またスルホニルクロリドと反応してスルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ）を生じる。以下のスキーム（スキーム７）にそのような方法の例が図説されている。
【０４３７】
スキーム７
【化３８】
0005511680.tif 000059
【０４３８】
別法としては、共通中間体１１のアミノ位置は、例えば、フェニルクロロホルマートと反応させることにより、活性化され得る。このようにして生成された、活性化されたカルバマートは、このあと、芳香族アミンと反応して、スキーム８に図説されているように、対応する尿素を生じることができる。
【０４３９】
スキーム８
【化３９】
0005511680.tif 000060
【０４４０】
別の方法は、環化の前にスキーム７及び８に記載されている反応（尿素又はアミドの生成）をニトロ−アミノ中間体２に行う方法である。同じようにして、アミノフェノールはイソシアナートと反応させられて中間体３０を生じることができ、これは、このあと、１とカップリングされて、２８を生じることができる。そのような方法が、尿素リンカーに対して、スキーム９に例示されている。他のリンカーを有する化合物に対しても同様の方法が用いられ得る。
【０４４１】
スキーム９
【化４０】
0005511680.tif 000061
0005511680.tif 000062
0005511680.tif 000063
【０４４２】
逆アミドリンカーを有する化合物は、出発物質１とヒドロキシル−安息香酸を反応させることによって、得られ得る。例えば、１は、メチル３−ヒドロキシベンゾアートと反応して中間体３１を生じることができる。この中間体はジアミノ中間体３２に還元され、スキーム２、４〜６に記載されている各骨格構造のうちの一つに環化され、そのあとアリール又はヘテロアリールアミンと反応してその最終生成物を生じる。適例は、中間体エステル３３を経たピリドピラジノン３４の生成である。別法としては、中間体３１は、アリールアミンと反応して３５を生じ、ジアミン３６に還元され、同じ生成物３４に環化され得る（スキーム１０）。
【０４４３】
スキーム１０
【化４１】
0005511680.tif 000064
【０４４４】
ヒンジ−結合二環系と中間環との間に他のリンカーを有する化合物は、出発物質１を、スキーム１１に例示されているように、例えばメルカプトアニリン、アミノアニリン又はメルカプト安息香酸エステルと反応させることにより、得られ得る。このようにして得られた中間体は、スキーム１〜１０にある方法と同じような方法を用いて、Ｏ−リンカー化合物に対して記載されている骨格構造と同じ骨格構造を含有している阻害物質に、さらに、変換され得る。
【０４４５】
スキーム１１
【化４２】
0005511680.tif 000065
【０４４６】
化学合成
【０４４７】
反応の出発物質、試薬及び溶媒は、すべて、試薬等級であり、購入されたときと同じで用いられた。クロマトグラフィー溶媒は、ＨＰＬＣ等級であり、さらに精製することなく用いられた。反応は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により、追跡した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）上で、又は、使い捨て式Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ及びＳｉ  ＩＩシリカゲルカラム中で行われた。分取ＴＬＣは、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ［８０９  ０２３］プレ−コート済みＴＬＣプレートＳＩＬ  Ｇ−２５  ＵＶ２５４でか、Ａｎａｌｔｅｃｈ［２０１５］プレ−コート済み分取ＴＬＣプレートで行われた（ＵＶ２５４で２０００μｍ）。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｕｐｅｌｃｏ製Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５μｍ、Ｃ１８、５０ｍｍ×４．６ｍｍ内径カラムが装着されたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ／Ｗａｔｅｒ’ｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  ＨＰＬＣ装置で１ｍＬ／ｍｉｎの流動速度にある次の溶媒系：溶媒Ａ：メタノール；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／水；を用いて２２℃の温度で行われた。勾配は、０〜０．５分は１０％Ａ／９０％Ｂで開始し、そのあと０．５分〜６．５分は１０％Ａ／９０％Ｂ→９０％Ａ／１０％Ｂ、１０分までは９０％Ａ／１０％Ｂで続ける。１０〜１０．５分は勾配を元の１０％Ａ／９０％Ｂに戻し、この濃度を１２分まで続ける。ＵＶ検出は２５４ｎｍであり、イオン化はポジティブ又はネガティブ・イオン・エレクトロスプレーであった。分子量走査範囲は５０〜１０００である。サンプルはＤＭＳＯ又はメタノール中１ｍｇ／ｍＬとして供給され、３μＬがパーシャル・ループ・フィル（partial loop fill：サンプル計量機構）で注入された。ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ分光計で記録された。
【０４４８】
（Ｉ）２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジンとフェノーラートとのカップリング
【０４４９】
（合成１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化４３】
0005511680.tif 000066
【０４５０】
方法Ａ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニルカルバマート（３．６３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温にて３０分間続けた。４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を固体として１回で加え、この反応混合物をこのあと４時間８５℃で加熱した。反応混合物を冷却させ、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、水（１×８００ｍｌ）及びブライン（２×８００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。この粗生成物をシリカ（溶離液：酢酸エチル：シクロヘキサンが１：２）でのクロマトグラフィーにかけて、４．０ｇ（６３％収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバマートを得た。 
1H-NMR (CDCl3),  δ (ppm), J (Hz): 1H-NMR, δ (ppm), J (Hz):  1.54 (9H), 6.04 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.15 (bs, 2H), 7.06 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.96 (d, 1H, J=7.4 Hz)。LC-MS (m/z): 347 (M+H, 100)。
【０４５１】
（合成２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化４４】
0005511680.tif 000067
【０４５２】
方法Ａ１をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシナフタレン−１−イルカルバマート（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）で利用し、ジクロロメタンから再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート（５．４ｇ、９０％収率）を得た。 
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1.58 (s, 9H), 5.92 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 6.21 (s, 1H), 7.25 (d,1H, J = 8.3 Hz), 7.56 (t, 1H,J = 8.1 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.88 (d, 1H,J = 5.8 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz),LC-MS: m/z 397 (M+H, 100)。
【０４５３】
（合成３）
４−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化４５】
0005511680.tif 000068
【０４５４】
方法Ａ２：水素化ナトリウム（１４８ｍｇ）を乾燥ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）に加え、この混合物を２０分間Ａｒ雰囲気下にあるＲＴで撹拌した。４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノール（５７３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をこれに加え、この混合物を１０分間撹拌した。次に、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。冷却させてから、水を加え、そうしてこの混合物を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそのあと水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、それをシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１：１）でのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（６５７ｍｇ、６１％）を赤茶色の固形物として得た（Ｒｆ  ０．５６、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１：１）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.36 (s, 3H, CH3); 5.18 (s, 2H, NH2, Ph), 5.92 (d, 1H, HPy J=5.8 Hz), 6.75 (dd, 1H, HPh J= 8.6 Hz and J=2.1 Hz), 6.81 (dd, 1H, HPh J= 8.7 and J=2.6 Hz), 6.98 (d, 1H, HPh J=2.6 Hz), 7.07 (bs, 2H, NH2, Py), 7.95 (d, 1H, HPy J=5.7 Hz).  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 99.8, 114.7, 119.7, 120.7, 121.4, 121.5, 143.2, 145.1, 152.8, 153.6, 159.9。LC-MS (m/z): 293 (M+H, 100), rt=5.87min。
【０４５５】
（合成４）
４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノール
【化４６】
0005511680.tif 000069
【０４５６】
方法Ｃ４：鉄粉末（２２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３１０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１．２ｍＬ）混合液中懸濁液を１０分間還流に加熱した。３−（メチルチオ）−４−ニトロフェノール（１８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間撹拌した。ＲＴに冷却させた後、この暗色スラリーをセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をもう一度濾過した。濾液を水とブラインで続けて洗浄し、そうしてそのあとＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、表題の化合物を緑〜灰色の粉末（８０ｍｇ、５３％収率）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.29 (s, 3H, HMe), 4.48 (bs, 2H, NH2), 6.44 (d, 1H, Harom , J=8.5Hz), 6.54 (d, 1H, Harom J=8.5Hz), 6.61 (s, 1H, Harom), 8.58 (bs, 1H, OH)。 
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.9, 114.7, 115.4, 116.5, 120.1, 139.5, 148.7.  GC-MS (m/z): 155.09。
【０４５７】
（合成５）
３−（メチルチオ）−４−ニトロフェノール
【化４７】
0005511680.tif 000070
【０４５８】
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６７ｍＬ）中溶液にアリコートで２当量のナトリウムチオメトキシド（１．７８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、続いて３当量の炭酸カリウム（５．２７ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３時間ＲＴで撹拌し、そのあと水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そうして合わせた有機層を水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で続けて洗浄し、そのあとＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物（２．１２ｇ、９０％）を黄色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.44 (s, 3H, HMe), 6.72 (d, 1H, Harom, J=9.0Hz), 6.79 (s, 1H, Harom), 8.19 (d, 1H, Harom 5, J=9.1 Hz), 11.20 (bs, 1H, OH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  15.2, 111.3, 112.0, 128.7, 136.7, 142.0, 162.9。
【０４５９】
（合成６）
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化４８】
0005511680.tif 000071
【０４６０】
方法Ａ２を４−アミノ−３−フルオロフェノール（１．００ｇ、７．９ｍｍｏｌ）で利用し、１．８ｇ（８６％収率）の４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミンを暗色の固形物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):5.17 (bs, 2H), 5.94 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=11.7 Hz) 7.09 (bs, 1H), 7.96 (d, 1H, J=5.7 Hz)。LC-MS (m/z): 235 (M+H, 100)。
【０４６１】
（合成７）
４−（４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−２−アミノ−ピリジン
【化４９】
0005511680.tif 000072
【０４６２】
方法Ａ１を４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−フルオロフェノール（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物をガラス様黄色の固形物（１．９ｇ、９６％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 6.08 (d, 1H, J=5.5, HPy), 7.01 (m, 1H, Harom), 7.18 (br s, 2H, NH2), 7.22 (m, 1H, Harom), 7.67 (m, 1H, Harom), 8.04 (d, 1H, J=5.5, HPy), 9.03 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.5, 100.7, 108.8 (d, JFC=23.1), 116.2 (d, JFC=3.1), 121.7, 124.3 (d, JFC=12.2), 125.4, 149.4 (d, JFC=10.1), 153.0, 153.3, 153.9, 154.1 (d, JFC=249), 158.6; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm):  120.7; LC-MS (m/z): 365.0 (M+H, 100)。
【０４６３】
（合成８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルカルバマート
【化５０】
0005511680.tif 000073
【０４６４】
方法Ｂ：４−アミノ−３−フルオロフェノール（１０．６１ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を３５℃のＢｏｃ２Ｏ（１８．２９ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）とＩｎＣｌ３（１８８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）との溶融混合物に加えた。この黒色の混合物を２時間３５℃で撹拌した。この間にこれは粘稠な黒色の油状物に変わった。この混合物をこのあとＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、撹拌を１０分間続けた。層を分離させ、有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固まで濃縮した。得られた黒色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラムに加え入れた。５→７％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、表題の化合物を薄黄色の、結晶質固形物として得た。 
収量：１６．７ｇ（９０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 6.08 (d, 1H, J=5.5, HPy), 7.01 (m, 1H, Harom), 7.18 (br s, 2H, NH2), 7.22 (m, 1H, Harom), 7.67 (m, 1H, Harom), 8.04 (d, 1H, J=5.5, PyrH), 9.03 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 78.6, 102.7 d, (JFC=22.2), 110.8 (d, JFC=2.7), 117.1 (d, JFC=12.6), 127.2, 153.7, 155.5 (d, JFC=11.3), 156.1 (d, JFC=246); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -121.6; LC-MS (m/z): 172.0 (M+H, 100)。
【０４６５】
（合成９）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニルカルバマート
【化５１】
0005511680.tif 000074
【０４６６】
４−アミノ−２−フルオロフェノール（１．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）で方法Ｂを利用して、表題の化合物（１．２６ｇ、４４％）を１時間後に得、そうしてＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ：１−１）を用いて精製して、淡桃色の粉末を得た。（Ｒｆ  ０．８６、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１−１）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu); 6.82 (t, 1H, Harom, J=9.2 Hz), 6.99 (d, 1H, Harom, J=8.1 Hz), 7.29 (d, 1H, Harom, J=13.5 Hz), 9.18 (s, 1H, OH), 9.36 (s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  28.9, 79.9, 107.9, 115.4, 118.5, 132.6, 140.3, 150.4, 152.3.  19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -134.62。
【０４６７】
（合成１０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバマート
【化５２】
0005511680.tif 000075
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニルカルバマート（１．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で方法Ａ１を用いて、１時間撹拌した後、表題の化合物（１．９９ｇ、９９％）を黄色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.52 (s, 9H, tert-Bu); 5.98 (d, 1H, HPy J=5.7 Hz), 7.21 (s, 2H, NH2), 7.32 (m, 2H, Harom), 7.63 (m, 1H, Harom), 8.02 (d, 1H, HPy J=5.4Hz), 9.74 (s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.7, 99.0, 106.3, 114.6, 121.0, 123.5, 133.7, 139.0, 152.6, 153.2, 153.7, 154.0, 158.7. 19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.76。LC-MS (m/z): 365 (M+H, 100) , rt=2.58min。
【０４６９】
（合成１１）
４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ）−３−ニトロ−２−アミノ−ピリジン
【化５３】
0005511680.tif 000076
【０４７０】
方法Ａ１を３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−フェノール（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物をガラス様黄色の固形物（１．７ｇ、９０％）として得た。 
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, (CH3)3C), 5.36 (s, 2H, NH2), 6.00 (d, 1H, HPyr, J=5.7), 6.77 (d, 1H, Harom, J=6.9), 7.32-7.36 (m, 2H, Harom), 8.01 (d, 1H, HPyr), 9.56 (s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 346.1 (M+H, 100), rt=7.10 min。
【０４７１】
（合成１２）
メチル３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾアート
【化５４】
0005511680.tif 000077
【０４７２】
方法Ａ１をメチル３−ヒドロキシベンゾアート（８００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）で利用し、表題の化合物（７６０ｍｇ、５３％収率）を得た。 
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.86 (s, 3H, Me), 6.04 (d, 1H, HPyr, J=6.0 Hz), 7.23 (s, 2H, NH2), 7.52 (d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.63-7.66 (m, 1H, Harom), 7.88 (d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 8.04 (d, 1H, HPyr); LC-MS (m/z): 290 (M+H, 100)。
【０４７３】
（合成１３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルチオ）フェニルカルバマート
【化５５】
0005511680.tif 000078
【０４７４】
方法Ａ３：乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）をＡｒ下にある丸底フラスコ中のＮａＨ（１．２４  ｇのミネラルオイル中６０％ディスパージョン、２５．７ｍｍｏｌ）に加えた。５分後、固体ｔｅｒｔ−ブチル４−メルカプトフェニルカルバマート（６．９８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。これは、黄色の溶液の形成をもたらし、この間泡立ちも起こった。ＲＴで１５分撹拌した後、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５．３８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この黄色／茶色の溶液を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）をそのあと加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を一回飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固まで濃縮して、表題の化合物を鮮やかな黄色の固形物として得た。 
収量：１１．２  ｇ  （所定量）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.49 (s, 9H, tert-Bu), 5.83 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.47 (d, J=8.7, 2H, Harom), 7.64 (d, J=8.7, 2H, Harom), 7.87-7.89 (m, 3H), 9.69 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.6, 110.3, 119.4, 121.5, 124.8, 136.4, 141.4, 152.3, 152.5, 153.6, 156.2; LC-MS:  364.0 (M+H, 100); HRMS: m/z C16H19N4O4S [M+H+]の計算：363.11215；実測：363.11261。
【０４７５】
（合成１４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−メルカプトフェニルカルバマート
【化５６】
0005511680.tif 000079
【０４７６】
方法Ｂを４−アミノベンゼンチオール（８．０８ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を得た。収量：１４．５ｇ（１００％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 5.08 (s, 1H, SH), 7.17 (d, J=8.7, 2H, Harom), 7.34 (d, J=8.7, 2H, Harom), 9.27 (s, 1H, NHBoc); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.1, 79.0, 118.9, 123.4, 129.6, 130.7, 137.2, 140.0, 152.7。
【０４７７】
（ＩＩ）アミンのＢｏｃ保護
【０４７８】
（合成１５）
４−（４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−チオメチル−フェノキシ）−３−ニトロ−２−アミノ−ピリジン
【化５７】
0005511680.tif 000080
【０４７９】
方法Ｂを４−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で利用した。表題の化合物（２．４２ｇ、９０％）を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ：１−１、そのあとＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ：９５−５）でのクロマトグラフィーによる精製の後、粉末として得た（Ｒｆ  ０．３３、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９５：５）。 
1H-NMR（DMSO-d6), δ（ppm), J（Hz): 1.46（s, 9H, tert-Bu); 2.81（s, 3H, CH3); 6.07（d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 7.19（m, 1H, Harom), 7.35（m, 1H, Harom), 7.53（d, 1H, Harom, J=2.8 Hz), 7.55（d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 8.01（m, 1H, Harom), 8.05（d, 1H, HPy  J=5.6Hz), 9.32（s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR（DMSO-d6), δ（ppm), J（Hz): 14.8, 27.9, 78.8, 103.6, 115.9, 117.3, 121.7, 124.6, 127.5, 132.1, 137.1, 146.0, 148.5, 151.7, 153.4。LC-MS（m/z): 393（M+H, 100), rt=7.64min。
【０４８０】
（ＩＩＩ）共通中間体へ行く途中でのニトロ基の還元（スキーム１による）
【０４８１】
（合成１６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化５８】
0005511680.tif 000081
【０４８２】
方法Ｃ１：１．５６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバマートを３００ｍｌの１：１  エタノール：酢酸エチル混合物に溶解させる。この溶液をＨ２と混合し、Ｈ−ｃｕｂｅ装置中にＰｄ／Ｃが含有されているカートリッジを通過させ、そのあと蒸発させて、１．２６ｇ（８８％収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン-4-イルオキシ)フェニルカルバマートを白色の泡様固形物として得た。 
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1.54 (9H, s), 2.90 (4H, bs), 6.60 (1H, bs), 6.17 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 5.8 Hz)。 
LC-MS (m/z): 317 (M+H, 100)。
【０４８３】
（合成１７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化５９】
0005511680.tif 000082
【０４８４】
方法Ｃ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で溶媒混合物ＭｅＯＨ：ＴＨＦを１：１にして利用して表題の化合物を所定収量（２．４  ｇ）で得た。 
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz):  1.56 (s, 9H), 6.03 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (bs, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。 
LC-MS (m/z): 367 (M+H, 100)。
【０４８５】
（合成１８）
４−（４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フルオロフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジン
【化６０】
0005511680.tif 000083
【０４８６】
方法Ｃ２：Ｐｄ／Ｃ（１．０９ｇ）を４−（４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−２−アミノ−ピリジン（６．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９０／１５０ｍＬ）中黄色溶液に加え、この黒色混合物を５時間水素雰囲気下で撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。この暗褐色の濾液を乾固まで濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラムに加え入れた。生成物をＥｔＯＡｃで溶離し、表題化合物を含有しているフラクションを混ぜ合わせ、乾固まで蒸発させた。このオレンジ色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、同じ量のヘキサンを加えた。この溶液を乾固まで濃縮して、オレンジ色の泡状物を得た。収量：４．３０ｇ（７６％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): δ=8.82 (br s, 1H, NHBoc), 7.47 (t, J=8.5 Hz, 1H, Harom), 7.28 (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 6.87 (m, 1H, Harom), 6.76 (m, 1H, Harom), 6.09 (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 5.61 (s, 2H, NH2), 4.47 (s, 2H, NH2), 1.45 ppm (s, 9H, tert-Bu);  19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-120.7 ppm; LC-MS (m/z): 335.3 (M+H, 100), rt=2.69 min。
【０４８７】
（合成１９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニルカルバマート
【化６１】
0005511680.tif 000084
【０４８８】
４−（４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−チオメチル−フェノキシ）−３−ニトロ−２−アミノ−ピリジン（１２．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）で方法Ｃ４を利用し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ、そのあとＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ：９５−５）でのクロマトグラフィーにより精製した後、表題の化合物（２．０７ｇ、１８％）を粉末として得た（Ｒｆ  ０．３３、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９５：５）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.44 (s, 9H, tert-Bu); 2.39 (s, 3H, CH3); 5.56 (bs, 2H, NH2); 6.29 (d, 1H, HPy J=6.9 Hz), 6.87 (dd, 1H, Harom J=8.6 Hz, J=2.7 Hz), 7.06 (d, 1H, Harom, J=2.7 Hz), 7.31 (m, 2H, HPy J=6.8 Hz + Harom), 7.56 (bs, 2H, NH2, Py),  8.44 (s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.8, 27.9, 78.8, 103.6, 115.9, 117.3, 121.7, 124.6, 127.5, 132.1, 137.1, 146.0, 148.5, 151.7, 153.4。 
LC-MS（m/z)：362（M+H, 100), rt = 3.04 min。
【０４８９】
（合成２０）
４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジン
【化６２】
0005511680.tif 000085
【０４９０】
方法Ｃ２を４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニルオキシ）−２−アミノ−３−ニトロ−ピリジン（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を茶色のガラス様固形物（２．１７ｇ、９５％）として得た。 
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.45 (s, 9H, (CH3)3C), 4.39 (s, 2H, 5-NH2), 5.36 (s, 2H, 6-NH2), 6.02 (d, 1H, HPy J=5.6), 6.58 (d, 1H, HaromJ=7.9), 7.19-7.21 (m, 2H, Harom), 7.25 (d, 1H, HPy), 9.41 (s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 316.1 (M+H, 100), rt=4.03 min。
【０４９１】
（合成２１）
メチル３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）ベンゾアート
【化６３】
0005511680.tif 000086
【０４９２】
方法Ｃ２をメチル３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）（７６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、エンゾアートで利用し、表題の化合物（６８０ｍｇ、１００％）を得た。 
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.83 (s, 3H, Me), 4.54 (s, 2H, NH2), 5.68 (s, 2H, NH2), 6.12 (d, 1H, HPyr, J=6.0 Hz), 7.27-7.32 (m, 1H, Harom), 7.43 (d, 1H, Harom, J=1.5 Hz), 7.52 (t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.69 (d, 1H, HPyr); LC-MS (m/z): 260 (M+H, 100)。
【０４９３】
（合成２２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバマート
【化６４】
0005511680.tif 000087
【０４９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバマート（２．１５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）で方法Ｃ２を用いて、表題の化合物（１．７５ｇ、８９％）を茶色の固形物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.52 (s, 9H, tert-Bu); 4.51 (bs, 2H, NH2), 5.59 (s, 2H, NH2), 5.88 (d, 1H, HPy,5, J=4.8 Hz), 7.11 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.22-7.27 (m, 2H, Harom), 7.56 (dd, 1H, Harom, J=12.2 Hz J=1.6 Hz), 9.61 (s, 1H, NHcarbamate)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 29.1, 80.6, 102.2, 107.6, 115.4, 119.2, 123.6, 136.6, 137.3, 138.2, 149.2, 150.9, 153.7, 155.1.  19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -129.68。LC-MS (m/z): 335 (M+H, 100), rt=2.00min。
【０４９５】
（合成２３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルチオ）フェニルカルバマート
【化６５】
0005511680.tif 000088
【０４９６】
方法Ｃ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルチオ）フェニルカルバマート（４７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃとＥｔＯＨの混合物（８０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（スプーン一杯分）を加えた。この懸濁液を９０分間Ｈ２雰囲気下で撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。この無色の濾液を乾固まで濃縮して、表題の化合物を無色の油状物として得た。収量：４３０ｍｇ（所定量）。 
1H-NMR（DMSO-d6), δ（ppm), J（Hz): 1.46（s, 9H, tert-Bu), 4.78（br s, 2H, NH2), 5.61（br s, 2H, NH2), 6.22（d, J=5.3, 1H, HPy), 7.19-7.22（m, 3H), 7.44（d, J=8.7, 2H, Harom), 9.43（s, 1H, NHBoc); 13C-NMR（DMSO-d6), δ（ppm), J（Hz): 28.1, 79.2, 115.3, 119.0, 122.8, 125.1, 128.8, 131.7, 134.9, 139.1, 148.4, 152.5; LC-MS（m/z):  333.2（M+H, 100), rt=3.06; HRMS（3.98 min): m/z C16H21N4O2S [M+H+]の計算：333.13797；実測：333.13812。
【０４９７】
（ＩＶ）．共通中間体への途中での環化
【０４９８】
１．ピリドピラジン−３−オン及びピリドピラジン−２−オンへの環化
【０４９９】
（合成２４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化６６】
0005511680.tif 000089
【０５００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化６７】
0005511680.tif 000090
【０５０１】
方法Ｄ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバマート（０，８６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥エタノールに溶解させ；トルエン中エチルグリオキサラート５０％溶液の０．８ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をアルゴン雰囲気下にある室温にて一晩撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させて、アセトン（１０ｍｌ）を加えることによりｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（０．４３０ｇ、４５％収率）を沈殿させ、濾別する。
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（０．２００ｇ、２１％収率）をシリカゲル（溶離液ジクロロメタン：酢酸エチル１：１  Ｒｆ＝０．３）でのカラムクロマトグラフィーにより単離する。
【０５０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.49 (s, 9H), 6.76 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.32 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.40 (s, 1H), 9.44 (bs, 1H), 12.54 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 367 (M+H, 100)。
【０５０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz): 1.54 (s, 9H), 6.55 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.67 (bs, 1H), 7.14 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=5.5 Hz), 12.88 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 367 (M+H, 100)。
【０５０５】
（合成２５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化６８】
0005511680.tif 000091
【０５０６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化６９】
0005511680.tif 000092
【０５０７】
方法Ｄ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート（３．１ｇ）で利用し、表題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート（１．４５ｇ、４２％収率）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート（．２４ｇ、９％収率）を得た。
【０５０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-8-イルオキシ)ナフタレン−１−イルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.51 (s, 9H), 6.63 (d, 1H, 5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.90 (d, 1H, 7.7 Hz), 8.14 (d, 1H, 7.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.45 (s, 1H), 9.39 (bs, 1H), 12.86 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 405(M+H, 100)。
【０５０９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.52 (s, 9H), 6.38 (d, 1H, 5.7 Hz), 6.64 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.51-7.64 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 8. 14 (d, 1H, 6.6 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=5.7 Hz), 9.38 (bs, 1H), 13.00 (bs, 1H)。LC-MS: m/z: LC-MS (m/z): 405(M+H, 60), 349 (100)。
【０５１０】
（合成２６）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化７０】
0005511680.tif 000093
【０５１１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化７１】
0005511680.tif 000094
【０５１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニルカルバマート（７８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で方法Ｄ１を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（１３４ｍｇ、１５％収率）及びｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（４２７ｍｇ、５０％収率）を得た。
【０５１３】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu); 2.40 (s, 3H, CH3); 6.87 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 7.01 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.18 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.37 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 8.36 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 8.42 (s, 1H, NH or CH),  8.46 (s, 1H, NH or CH),  12.57 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.9, 27.9, 78.9, 110.1, 116.8, 118.0, 127.4, 132.6, 137.0, 151.3, 153.4。LC-MS (m/z): 433 (M+H+MeOH, 100), rt=4.42min。
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.45 (s, 9H, tert-Bu); 2.40 (s, 3H, CH3); 6.59 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.16 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.36 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 8.17 (s, 1H, NH or CH), 8.36 (d, 1H, HPy  , J=5.6 Hz), 8.44 (s, 1H, NH or CH),  12.89 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.8, 27.9, 78.9, 106.2, 116.7, 117.8, 118.2, 127.5, 132.5, 137.2, 145.4, 150.9, 151.5, 152.0, 153.4, 156.3, 160.5。LC-MS (m/z): 401 (M+H, 100) , rt=4.65min。
【０５１５】
（合成２７）
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化７２】
0005511680.tif 000095
【０５１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化７３】
0005511680.tif 000096
【０５１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマート（３．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で方法Ｄ１を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（２．７１ｇ、６９％）及びｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（０．９６ｇ、２５％）を得た。
【０５１８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  δ=12.58 (br s, 1H, NHAr), 9.03 (br s, 1H, NHBoc), 8.41 (s, 1H, Harom),  8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 7.66 (vt, J=8.5 Hz, 1H, Harom), 7.24 (d, 1H, Harom), 7.06 (d, 1H, Harom), 6.94 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 1.47 ppm (s, 9H, tert-Bu); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ=155.8 (br), 154.6, 154.5 (d, JFC=248 Hz), 153.1, 151.8 (br), 150.2 (d, JFC=10 Hz), 145.4, 144.3 (br), 125.7, 124.0 (d, JFC=12 Hz), 119.9 (br), 116.1 (d, JFC=3 Hz), 110.7, 108.7 (d, JFC=23 Hz), 79.4, 28.0 ppm; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-119.9 ppm; LC-MS (m/z): 373.4 (M+H, 100), rt=4.20 min; HRMS (5.15 min): m/z C18H18FN4O4 [M+H+]の計算：373.13066；実測：373.13099。
【０５１９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  δ=12.90 (br s, 1H, NHAr), 9.01 (br s, 1H, NHBoc), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H,  HPy), 8.17 (s, 1H, Harom),  7.66 (vt, J=8.5 Hz, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom), 7.01 (d, 1H, Harom), 6.67 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 1.47 ppm (s, 9H, tert-Bu); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ=160.2, 156.4, 154.6 (d, JFC=249 Hz), 153.1, 152.2, 151.2, 150.5 (d, JFC=10 Hz), 145.6, 125.8, 123.9 (d, JFC=12 Hz), 118.5, 116.0 (d, JFC=3 Hz), 108.5 (d, JFC=23 Hz), 106.8, 79.4, 28.0 ppm; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-119.8 ppm; LC-MS (m/z): 373.1 (M+H, 100), rt=4.40 min; HRMS (5.34 min): m/z C18H17FN4O4 [M+H+]の計算：373.13066；実測：373.13071。
【０５２０】
（合成２８）
ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化７４】
0005511680.tif 000097
【０５２１】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化７５】
0005511680.tif 000098
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバマート（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）で方法Ｄ１を用いて、２異性体の混合物（１．０１ｇ、９０％）を比５３／４７で得た。この粗製の粉末をＢｉｏｔａｇｅにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（１８５ｍｇ、１７％収率）及びｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（３７０ｍｇ、３４％収率）を白からはずれた色の粉末として得た。
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.55 (s, 9H, tert-Bu); 6.56 (d, 1H, HPy  J=5.7 Hz), 7.37 (m, 2H, Harom), 7.67 (m, 1H, Harom), 8.22 (s, 1H, CH), 8.37 (d, 1H, HPy,  J=5.7 Hz), 9.75 (s, 1H, NH),  12.95 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.9, 80.6, 106.0, 107.4, 115.6, 118.7, 124.6, 135.4, 139.8, 146.4, 152.3, 153.2, 153.7, 155.1, 157.5, 161.5.  19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.42。LC-MS (m/z): 373 (M+H, 100) , rt=2.43min。
【０５２４】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ  (ppm), J (Hz):   1.53 (s, 9H, tert-Bu); 6.83 (d, 1H, HPy, J=5.4 Hz), 7.32-7.41 (m, 2H, Harom), 7.67 (m, 1H, Harom), 8.37 (d, 1H, HPy  J=5.4 Hz), 8.45 (s, 1H, CH), 9.75 (s, 1H, NH),  12.65 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.9, 80.6, 107.4, 110.0, 115.6, 124.6, 135.4, 139.8, 146.4, 152.3, 153.0, 153.9, 155.4, 157.5, 161.5.  19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.12。LC-MS (m/z): 373 (M+H, 100) , rt=2.33min。
【０５２５】
（合成２９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化７６】
0005511680.tif 000099
【０５２６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化７７】
0005511680.tif 000100
【０５２７】
４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジン（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）で方法Ｄ１を用いてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（２７４ｍｇ、２４％）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（４４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 6.59 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 6.81-6.83 (m, 1H, Harom), 7.36-7.39 (m, 3H, Harom), 8.17 (s 1H, Harom), 8.35 (d, 1H, HPy,6, J = 5.6 Hz), 9.56 (s, 1H, NHBoc), 12.89 (s, 1H, NHlactame)。LC-MS (m/z): 299 (M+H, 100)。
【０５２９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.46 (s, 9H, tert-Bu), 6.84 (ddd, 1H, Harom, J= 7.5 Hz , J= 2.4 Hz, J= 1.5 Hz), 6.86 (d, 1H, HPy,  J = 5.4 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H, Harom), 7.42 (s, 1H, Harom)  8.36 (d, 1H, HPy,  J = 5.4 Hz), 8.41 (s 1H, Harom), 9.57 (s, 1H, NHBoc), 12.54 (s, 1H, NHlactame)。LC-MS (m/z): 299 (M+H, 100)。
【０５３０】
（合成３０）
メチル３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ベンゾアート
【化７８】
0005511680.tif 000101
【０５３１】
メチル３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ベンゾアート
【化７９】
0005511680.tif 000102
【０５３２】
方法Ｄ１をメチル３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）ベンゾアート（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）で利用し、メチル３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ベンゾアート（４０２ｍｇ、３５％）及びメチル３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ベンゾアート（７５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０５３３】
メチル３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ベンゾアート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.85 (s, 3H, OMe), 6.68 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 7.53 (ddd, 1H, Harom, J= 8.2 Hz , J= 2.5 Hz, J= 1.0 Hz), 7.65 (t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, Harom, J= 2.3 Hz, J= 1.6 Hz) 7.88 (ddd, 1H, Harom, J= 7.7 Hz , J= 2.5 Hz, J= 1.2 Hz), 8.17 (s 1H, Harom), 8.39 (d, 1H, HPy, J = 5.6 Hz), 12.93 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 298 (M+H, 100)。
【０５３４】
メチル３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ベンゾアート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.86 (s, 3H, OMe), 6.97 (d, 1H, HPy,5, J = 5.3 Hz), 7.56 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.5 Hz, J= 0.8 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, Harom, J= 2.1 Hz, J= 1.8 Hz) 7.89 (d, 1H, Harom, J= 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, HPy,6, J = 5.3 Hz), 8.43 (s 1H, Harom), 12.58 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 298 (M+H, 100)。
【０５３５】
（合成３１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルチオ）フェニルカルバマート
【化８０】
0005511680.tif 000103
【０５３６】
方法Ｄ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルチオ）フェニルカルバマート（１．０５８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を黄色の固形物として得た。収量：６４０ｍｇ（５４％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.50 (s, 9H, tert-Bu), 6.35 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.52 (d, J=8.7, 2H, Harom), 7.67 (d, J=8.7, 2H, Harom), 8.19 (d, J=5.4, 1H, HPy), 8.20 (s, 1H, Harom), 9.70 (s, 1H, NHBoc), 12.84 (br s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.1, 79.6, 114.6, 119.2, 119.5, 123.0, 136.7, 141.7, 143.3, 150.0, 150.9, 152.5, 152.6, 156.7;  LC-MS (m/z): 371.1 (m+H, 100), rt=4.97 min)。
【０５３７】
２．ピリドピラジン−２−メチル−３−オン及びピリドピラジン−３−メチル−２−オンへの環化
【０５３８】
（合成３２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化８１】
0005511680.tif 000104
【０５３９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化８２】
0005511680.tif 000105
【０５４０】
方法Ｄ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマート（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、エチルピルバート（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。ＲＴで１６時間撹拌した後、その沈殿物を濾過し、２異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＥｔＯＡｃ）により分離させた。
【０５４１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：２００ｍｇ（５８％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 ppm (s, 9H, tert-Bu); 2.48 (s, 3H, CH3), 6.88 (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.03 (d, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom), 7.66 (vt, J=8.5 Hz, 1H, Harom), 8.32 (d, J=5.3 Hz, HPy), 9.00 (br s, 1H, NHBoc),12.41 (br s, 1H, NHAr);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.4, 106.8, 109.0, 116.0, 118.5, 123.9, 125.8,, 145.6, 150.5, 151.2, 152.2, 153.1, 156.4,160.3, , ppm;
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-119.9 ppm; LC-MS (m/z): 331.1. (M+H-tert-Bu,100), rt=4.36 min。
【０５４２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：１３０ｍｇ（３８％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 ppm (s, 9H, tert-Bu), 2.42 (s, 3H, CH3), 6.60 (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.03 (d, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom), 7.66 (vt, 3JFH=8.5 Hz, 1H, Harom), 8.30 (d, J=5.3 Hz, HPy), 9.00 (br s, 1H, NHBoc), 12.77 (br s, 1H, NHarom)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.4, 106.8, 109.0, 116.0, 118.5, 123.9, 125.8, 145.6, 150.5, 151.2, 152.2, 153.1, 156.4, 160.3.  19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-119.9 ppm; LC-MS (m/z): m/z 331.1(M+H-tert-Bu,100), rt=4.55 min。
【０５４３】
（合成３３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニルカルバマート
【化８３】
0005511680.tif 000106
【０５４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニルカルバマート（５７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で方法Ｄ２を用いて、２異性体の混合物を得た。冷却させてから、その粗生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。表題の化合物（１３１ｍｇ）を白色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.45 (s, 9H, tert-Bu); 2.39 (s, 3H, CH3); 2.43 (s, 3H, CH3); 6.52 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 6.97 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.15 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.36 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 8.27 (d, 1H, HPyJ=5.6 Hz), 8.44 (s, 1H, NHBoc), 12.75 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 415 (M+H, 100) , rt=4.78min。
【０５４５】
（合成３４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニルカルバマート
【化８４】
0005511680.tif 000107
【０５４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニルカルバマート（５７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で方法Ｄ２を用いて、２異性体の混合物を得た。この粗生成物をシリカゲル（溶離液：純粋ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物（２０６ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.45 (s, 9H, tert-Bu); 2.43 (s, 3H, CH3); 2.48 (s, 3H, CH3); 6.83 (d, 1H, HPy  J=5.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.15 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.35 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 8.31 (d, 1H, HPy  J=5.2 Hz), 8.45 (s, 1H, NH),  12.51 (bs, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 531 (M+H+C5H8O3, 100), rt=4.78min。
【０５４７】
（合成３５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化８５】
0005511680.tif 000108
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化８６】
0005511680.tif 000109
【０５４９】
方法Ｄ２を４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジンで利用し、２異性体の混合物を得た。この混合物をクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ：１／０→０／１）にかけて、最初にｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマートを黄色の固形物（１９４ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、１１％）として、そのあとｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマートを黄色の固形物（８４１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、４８％）として得た。
【０５５０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.46 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, Me), 6.53 (d, 1H, HPy,5, J = 5.6 Hz), 6.81-6.83 (m, 1H, Harom), 7.36-7.37 (m, 3H, Harom), 8.27 (d, 1H, HPy,6, J = 5.6 Hz), 9.56 (s, 1H, NHBoc), 12.75 (s, 1H, NHlactame)。LC-MS (m/z): 369 (M+H, 100)。
【０５５１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.46 (s, 9H, tert-Bu), 2.48 (s, 3H, Me), 6.80-6.83 (m, 2H, Harom), 7.32-7.37 (m, 2H, Harom), 7.40 (s, 1H, Harom), 8.31 (d, 1H, HPy,  J = 5.4 Hz), 9.55 (s, 1H, NHBoc), 12.38 (s, 1H, NHlactame)。LC-MS (m/z): 369 (M+H, 100)。
【０５５２】
（合成３６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化８７】
0005511680.tif 000110
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化８８】
0005511680.tif 000111
【０５５４】
方法Ｄ２をｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートで利用し、異性体の混合物を得た。この残留物をクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ：６／１→０／１  そのあとＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：９５／５）にかけて、最初にｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートを薄黄色の固形物（４０１ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、３５％）として、そのあとｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートを黄色の固形物（６０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５３％）として得た。
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.53 (s, 9H, tert-Bu), 2.01 (s, 3H, Me), 6.32 (d, 1H, HPy J = 5.7 Hz), 7.38 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H, Harom), 7.62-7.67 (m, 2H, Harom), 7.85 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1H, Harom, J = 8.6 Hz), 8.20 (d, 1H, HPy,  J = 5.6 Hz), 9.35 (s, 1H, NHBoc), 12.82 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 20.50 (CH3), 28.05 (tert-Bu), 79.03 (tert-Bu), 105.56, 116.89, 117.37, 121.10, 121.13, 123.56, 126.26, 126.52, 126.79, 129.23, 132.08, 145.63, 146.03, 150.51, 153.98, 156.28, 159.14, 160.49。LC-MS (m/z): 419 (M+H, 100)。
【０５５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.51 (s, 9H, tert-Bu), 2.52 (s, 3H, Me), 6.58 (d, 1H, HPy,5, J = 5.4 Hz), 7.37 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.53-7.64 (m, 2H, Harom), 7.91 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 8.14 (d, 1H, Harom, J = 8.5 Hz), 8.22 (d, 1H, HPy,6, J = 5.4 Hz), 9.32 (s, 1H, NHBoc), 12.66 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 20.93 (CH3), 28.05 (tert-Bu), 79.01 (tert-Bu), 108.55, 116.54, 118.89, 121.02, 121.48, 123.38, 126.23, 126.53, 126.59, 129.24, 132.03, 143.82, 144.89, 145.87, 152.08, 153.97, 154.52, 164.03。LC-MS (m/z): 419 (M+H, 100)。
【０５５７】
３．ピリドピラジン−２，３−ジオンへの環化
【０５５８】
（合成３７）
８−（４−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化８９】
0005511680.tif 000112
【０５５９】
方法Ｄ３。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバマート（０．３２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジエチルオキサラート中溶液（２ｍｌ）をマイクロ波反応器（１８０℃、１５０Ｗ）中で１０分間２回反応させる。この溶液を冷却させ、その固形物を濾過し、冷エタノールで洗浄する。８−（４−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、２５％収率）を灰色の固形物として得る。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.36 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.67 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.82 (d, 2H, J=5.7 Hz), 11.76 (bs, 1H), 12.28 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 271(M+H, 100)。
【０５６０】
（合成３８）
８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化９０】
0005511680.tif 000113
【０５６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマート（１．０３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルオキサラート（１０ｍＬ）を加え、この溶液を９６時間還流に加熱し、ＲＴまで冷却させ、濾過した。表題の化合物を白色の固形物として単離した。収量：８２０ｍｇ（９２％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.20 (br s, 2H, NH2), 6.44 (d, J=5.7, 1H,  HPy), 6.79 (m, 1H, Harom), 6.85 (m, 1H, Harom), 6.98 (m, 1H, Harom), 7.91 (d, J=5.7, 1H, rHPy), 11.81 (s, 1H, NH), 12.34 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 107.4, 108.4 (d, JFC=21.9), 113.0, 116.2 (d, JFC=3.0), 121.9 (br), 123.0 (br), 140.7, 143.2, 149.6 (d, JFC=10.1), 151.2, 153.8 (d, JFC=240), 154.8, 155.9; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): -123.5 ppm; LC-MS (m/z): 289.1 (M+H, 100)。
【０５６２】
４．２−アミノピリドピラジン−３−オンへの環化
【０５６３】
（合成３９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化９１】
0005511680.tif 000114
【０５６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化９２】
0005511680.tif 000115
【０５６５】
方法Ｄ４。アルゴン下の１５ｍＬの無水エタノールに溶解されたｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート（１．１６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）にエチルカルボエトキシホルムイミダートヒドロクロリド（１．７２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４８時間還流で撹拌した。ＲＴにて冷却させておくと、沈殿物が生成した。これを集め、エーテルで濯ぎ洗いした。第１の異性体を薄桃色の固形物（２７５ｍｇ、２１％）として得た。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに再取り込みした。有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、そのあとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１／０→９／１）にかけて、第２の異性体を薄黄色の固形物（４６３ｍｇ、３５％）として得た。
【０５６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):1.51 (s, 9H, tert-Bu), 6.31 (d, 1H, HPy,5, J = 5.6 Hz), 7.20 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.52-7.62 (m, 3H, Harom), 7.89-7.91 (m, 2H, Harom), 8.10 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 9.26 (s, 1H, NHBoc), 12.61 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.06 (C(CH3)), 78.91 (C(CH3)), 106.62, 115.63, 119.47, 121.28, 121.58, 123.43, 126.26, 126.42, 126.48, 129.44, 131.17, 142.99, 143.57, 147.15, 151.74, 152.72, 154.07, 156.97。LC-MS (m/z): 420 (M+H, 100)。
【０５６７】
第２の異性体ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.51 (s, 9H, tert-Bu), 6.28 (d, 1H, HPy,  J = 5.5 Hz), 7.30 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.62-7.53 (m, 2H, Harom), 7.95 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 8.00 (d, 1H, Harom, J = 5.5 Hz), 8.04 (t, 1H, Harom, J = 8.3 Hz), 8.12 (d, 1H, Harom, J = 8.7 Hz), 9.29 (s, 1H, NHBoc), 12.41 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.17 (tert-Bu), 79.06 (tert-Bu), 104.81, 114.12, 116.17, 119.24, 121.27, 121.77, 123.40, 126.52, 126.57, 129.39, 131.69, 144.40, 146.51, 146.90, 151.12, 151.13, 154.13, 154.89。
【０５６８】
５．ピリドピラジン−２−オン及びピリドピラジン−３−オンの２−アミノ−ピリドピラジン及び３−アミノ−ピリドピラジンへの変換
【０５６９】
（合成４０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマート
【化９３】
0005511680.tif 000116
【０５７０】
方法Ｄ５：Ｎ−クロロスクシンイミド（９１ｍｇ、６８１μｍｏｌ）をＡｒ下にあるトリフェニルホスフィン（１７８ｍｇ、６７８μｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に加えて、白色の懸濁液を得た。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（４８ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を１回で加え、この混合物を１時間還流に加熱した。この黒色の混合物をＲＴまで冷却させ、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加え、そうしてすべての揮発分を蒸発させた。この黒色の残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラム（Ｅｔ２Ｏで充填）に加え入れた。エーテルで溶離して表題の化合物を第１の、高速流下バンドとして得（Ｒｆ＝０．８３／Ｅｔ２Ｏ）、これを乾固まで濃縮して、白色の固形物を得た。収量：３４ｍｇ（６８％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.48 (s, 9H, tert-Bu), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, Harom), 7.71 (m, 1H, Harom), 8.98 (d, 1H, J=5.3, HPy), 9.06 (s, 1H, NHBoc), 9.12 (s, 1H, Harom);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.5, 108.8 (d, JFC=23.1), 109.9, 116.2 (d, JFC=3.1), 124.3 (d, JFC=11.6), 125.8, 129.3, 145.3, 149.8, 150.2 (d, JFC=10.3), 150.8, 153.1, 154.6 (d, JFC=248), 156.1, 161.0;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -119.6;  LC-MS (m/z): 391.1 (M+H, 100), rt=4.40 min。
【０５７１】
（合成４１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマート
【化９４】
0005511680.tif 000117
【０５７２】
方法Ｄ５をｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマートで利用し、表題の生成物を白からはずれた色の結晶物として得た。収量：２５０ｍｇ（５０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.48 (s, 9H, tert-Bu), 7.09-7.14 (m, 2H, Harom), 7.34 (m, 1H, Harom), 7.73 (m, 1H, Harom), 8.97 (d, 1H, J=5.3, PyrH), 9.07 (s, 1H, NHBoc), 9.23 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.5, 109.0 (d, JFC=23.1), 110.0, 116.4 (d, JFC=3.1), 124.5 (d, JFC=11.6), 125.7, 129.8, 146.6, 149.0, 149.8 (d, JFC=10.3), 150.7, 153.1, 154.6 (d, JFC=248), 155.0, 160.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -119.6; LC-MS (m/z): 391.1 (M+H, 100), rt=4.80 min。
【０５７３】
（合成４２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル−カルバマート
【化９５】
0005511680.tif 000118
【０５７４】
方法Ｄ６：モルホリン（５００μＬ、過剰）をアルゴン下にあるｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマート（６８ｍｇ、１７４μｍｏｌ）に加え、この黄色の溶液を４５分間ＲＴにて撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、沈殿した黄色の固形物を濾過して、表題の化合物を黄色の固形物として得た。収量：６９ｍｇ（９０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 (s, 9H, tert-Bu), 3.69 (br s, 8H, N(CH2CH2)2O) 6.96 (m, 2H, Harom), 7.04 (d, 1H, J=5.3, HPy), 7.15 (m, 1H, Harom), 7.59 (m, 1H, Harom), 8.57 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.96 (s, 1H, NHBoc), 8.98 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 44.5, 65.8, 79.3, 107.8 (d, JFC=23.1), 111.5, 115.3 (d, JFC=3.1), 122.9 (d, JFC=11.6), 125.8, 128.8, 139.5, 147.8, 147.9, 151.1, 152.3 (d, JFC=10.3), 153.2, 154.8 (d, JFC=248), 157.6;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -120.3;  LC-MS (m/z): 442.2 (M+H, 100) rt=4.70 min。
【０５７５】
（合成４３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル−カルバマート
【化９６】
0005511680.tif 000119
【０５７６】
方法Ｄ６をモルホリン及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマートで利用して表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：１１７ｍｇ（８９％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.48 (s, 9H, tert-Bu), 3.77 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 6.72 (d, 1H, J=5.3, HPy), 7.00 (m, 2H, Harom), 7.21 (m, 1H, Harom), 7.63 (m, 1H, Harom), 8.65 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.85 (s, 1H, Harom), 9.00 (s, 1H, NHBoc);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 44.4, 65.9, 79.4, 106.4, 108.2 (d, JFC=23.1), 115.7 (d, JFC=3.1), 122.6, 123.3 (d, JFC=11.6), 125.9, 136.4, 146.7, 151.4 (d, JFC=10.3), 152.2, 153.2, 153.8, 153.9, 154.7 (d, JFC=248), 160.0;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -120.0;  LC-MS (m/z): 442.2 (M+H, 100), rt=3.48 min。
【０５７７】
（合成４４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化９７】
0005511680.tif 000120
【０５７８】
方法Ｄ６をメチルアミン及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマートで利用して表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：８０ｍｇ（９０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 (s, 9H, tert-Bu), 2.95 (d, J=4.7, 3H, NHCH3), 6.62 (d, J=5.4, 1H, HPy), 6.97 (m, 1H, Harom), 7.18 (m, 1H, Harom), 7.61 (m, 1H, Harom), 8.03 (br q, J=4.7, 1H, NHCH3), 8.30 (s, 1H, Harom), 8.55 (d, J=5.4, 1H, HPy), 8.97 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 27.1, 28.0, 79.4, 105.6, 108.3 (d, JFC=23.0), 115.8 (d, JFC=2.9), 122.3, 123.4 (d, JFC=11.9), 125.8 (br), 139.7 (br), 151.3 (d, JFC=10.0), 152.8, 153.2, 153.4, 154.7 (d, JFC=248), 155.3, 160.1;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -120.0; LC-MS (m/z): 386.1 (M+H, 100), rt=3.13 min。
【０５７９】
（合成４５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化９８】
0005511680.tif 000121
【０５８０】
方法Ｄ６をＮ−メチルピペラジン及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマートで利用して表題の化合物を黄色の固形物として得た。収量：１４２ｍｇ（９２％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 (s, 9H, tert-Bu), 2.24 (s, 3H, CH3), 2.46 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 6.68 (d, J=5.3, 1H, HPy), 6.98 (m, 1H, Harom), 7.19 (m, 1H, Harom), 7.61 (m, 1H, Harom), 8.62 (d, J=5.3, 1H, HPy), 8.84 (s, 1H, Harom), 8.97 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 43.9, 45.6, 54.2, 79.4, 106.2, 108.2 (d, JFC=22.8), 115.7 (d, JFC=3.1), 122.4, 123.4 (d, JFC=11.9), 125.9, 136.4, 151.4 (d, JFC=10.0), 152.3, 153.2, 153.7, 154.7 (d, JFC=248), 160.1；
19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -120.0; LC-MS (m/z): 455.2 (M+H, 100), rt=2.43 min。
【０５８１】
（合成４６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジメチルアミノ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマート
【化９９】
0005511680.tif 000122
【０５８２】
方法Ｄ６をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマート（２７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンで利用し、その生成物を黄色の固形物として得た。収量：２３３ｍｇ（９１％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.47 (s, 9H, tert-Bu), 2.95 (d, J=4.7, 3H, NHCH3), 6.62 (d, J=5.4, 1H, HPy), 6.97 (m, 1H, Harom), 7.18 (m, 1H, Harom), 7.61 (m, 1H, Harom), 8.03 (br q, J=4.7, 1H, NHCH3), 8.30 (s, 1H, Harom), 8.55 (d, J=5.4, 1H, HPy), 8.97 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 37.4, 79.4, 105.8, 108.2 (d, JFC=23.0), 115.7 (d, JFC=2.9), 122.0, 123.4 (d, JFC=11.9), 125.9 (br), 136.1, 151.5 (d, JFC=10.0), 152.5, 153.2, 153.5, 154.7 (d, JFC=248), 160.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm):  120.0; LC-MS (m/z): 400.1 (M+H, 100), rt=1.97 min。
【０５８３】
６．他の置換されたピリドピラジノンへの環化
【０５８４】
（合成４７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化１００】
0005511680.tif 000123
【０５８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート
【化１０１】
0005511680.tif 000124
【０５８６】
方法Ｄ７。アルゴン下及び還流にある２０ｍＬの無水エタノールに溶解されたｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）にエチルトリフルオロピルバート（６９７ｍｇ、０．５０ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間還流で撹拌した。ＲＴで冷却させると、沈殿物が生成され、濾別し、Ｅｔ２Ｏで濯ぎ洗いした。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートを白色の固形物（１１６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、９％）として得た。濾液を真空下で蒸発させた。この残留物をクロマトグラフィーにかけて（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ：４／１→０／１）、第２の異性体を薄黄色の固形物（５４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４２％）として得た。
【０５８７】
第１の異性体ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.52 (s, 9H, tert-Bu), 6.37 (d, 1H, HPy  J = 5.7 Hz), 7.45 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.54-7.57 (m, 1H, Harom), 7.62-7.65 (m, 1H, Harom), 7.69 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, Harom, J = 8.6 Hz), 8.37 (d, 1H, HPy, J = 5.7 Hz), 9.38 (s, 1H, NHBoc), 13.55 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.04 (tert-Bu), 79.09 (tert-Bu), 105.71, 116.54, 117.35, 118.78, 120.84, 120.97, 123.62, 126.06, 126.58, 126.97, 129.09, 132.63, 143.17, 145.24, 146.71, 153.20, 153.90, 154.84, 162.26。LC-MS (m/z): 473 (M+H, 100)。
【０５８８】
第２の異性体ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート：
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.53 (s, 9H, tert-Bu), 6.76 (d, 1H, HPy,J = 5.3 Hz), 7.43 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H, Harom), 7.63-7.69 (m, 2H, Harom), 7.92 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1H, Harom, J = 8.6 Hz), 8.39 (d, 1H, HPy  J = 5.3 Hz), 9.38 (s, 1H, NHBoc), 13.51 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.06 (tert-Bu), 79.08 (tert-Bu), 90.66 (CF3), 110.72, 116.81, 118.62, 120.88, 120.97, 121.42, 123.17, 123.46, 125.47, 126.07, 126.68, 129.25, 132.38, 145.51, 146.71, 151.66, 153.97, 166.39。LC-MS (m/z): 473 (M+H, 100)。
【０５８９】
（Ｖ）Ｂｏｃの脱保護
【０５９０】
（合成４８）
８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０２】
0005511680.tif 000125
【０５９１】
方法Ｅ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（２５０ｍｇ、６７１μｍｏｌ）をＡｒ下にある丸底フラスコに加えた。ＴＢＡＦ（７ｍＬの１Ｍ  溶液／ＴＨＦ、７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５時間還流に加熱した。揮発分を蒸発させ、その油様残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを７に調整し（ＮａＨＣＯ３）、ＲＴにて１時間撹拌した後、その沈殿物を濾別し、トルエン（３０ｍＬ）で２回ストリッピングを行って、表題の化合物を黄色の固形物として得た。収量：１８０ｍｇ（９８％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.19 ppm (br s, 2H, NH2), 6.79 (d, J=5.4 Hz, 1H, HPy), 6.88-6.82 (m, 2H, Harom), 7.06 (m, 1H, Harom), 8.32 (d, J=5.4 Hz, 1H, HPy), 8.40 (s, 1H, Harom), 12.49 (br s, 1H, NHAr)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  108. (d, JFC=21 Hz), 109.3, 116.3 (d, JFC=6 Hz), 117.1 (d, JFC=3 Hz), 119.2 (br), 134.7 (d, JFC=13 Hz), 142.6 (d, JFC=9 Hz), 144.0 (br), 145.4, 150.1 (d, JFC=240 Hz), 153.2, 154.5,155.6 (br); LC-MS (m/z): 273.1(M+H, 100), rt=2.37 min。
【０５９２】
（合成４９）
８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【化１０３】
0005511680.tif 000126
【０５９３】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマートで利用し表題の化合物を得た。収量：１９１ｍｇ（９３％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.21 ppm (br s, 2H, NH2); 6.52 (d, J=4.8 Hz, 1H, HPy), 6.89-6.82 (m, 2H, Harom), 7.05 (d, 3JFC=11.5 Hz, 1H, Harom), 8.17 (s, 1H, Harom), 8.32 (d, J=4.8 Hz, 1H, HPy), 12.86 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  105.5, 108.8 (d, JFC=21 Hz), 116.4 (d, JFC=6 Hz), 117.0 (d, JFC=3 Hz), 118.0, 134.6 (d, JFC=13 Hz),142.6 (d, JFC=9 Hz), 145.3, 150.8, 150.1 (d, JFC=241 Hz), 152.1, 156.5, 161.7；
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-131.2 ppm; LC-MS (m/z): 273.1(M+H, 100), rt=2.86 min。
【０５９４】
（合成５０）
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０４】
0005511680.tif 000127
【０５９５】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で方法Ｅ１を利用して、表題の化合物（８１ｍｇ、６３％）を淡茶色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):2.36 (s, 3H, CH3); 5.19 (s, 2H, NH2), 6.75 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 6.79 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz), 7.07 (d, 1H, Harom, J=2.5 Hz),  8.31 (d, 1H, HPy J=5.3 Hz), 8.39 (s, 1H, NH or CH),  12.48 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.7, 108.9, 114.8, 119.8, 120.7, 121.8, 143.6, 145.0, 145.3, 154.4。LC-MS (m/z): 301 (M+H, 100), rt=2.90min。
【０５９６】
（合成５１）
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【化１０５】
0005511680.tif 000128
【０５９７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で方法Ｅ１を利用して、表題の化合物（６３ｍｇ、７６％）を淡黄色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.37 (s, 3H, CH3); 5.18 (s, 2H, NH2), 6.48 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 6.79 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 6.87 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.04 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.16 (s, 1H, NH or CH), 8.29 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 12.82 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  15.6, 105.2, 114.8, 117.8, 119.7, 120.8, 121.5, 143.7, 144.9, 145.1, 150.5, 151.9, 156.4, 161.8。LC-MS (m/z): 301 (M+H, 100), rt=3.35min。
【０５９８】
（合成５２）
８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０６】
0005511680.tif 000129
【０５９９】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマートで利用した；収量：９６％。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.48 ppm (s, 3H, CH3), 6.72 (d, 1H, J=5.3 Hz, HPy), 6.84 (m, 2H, Harom), 7.03 (m, 1H, Harom), 8.27 (d, J=5.3 Hz, 1H, HPy), 12.32 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.4, 106.8, 109.0, 116.0, 118.5, 123.9, 125.8, 145.6, 150.5, 151.2, 152.2, 153.1, 156.4,160.3；19F NMR（470 MHz, DMSO-d6)：δ=-131.3 ppm；LC-MS（2.79 min)：287.1（M+H, 100)。
【０６００】
（合成５３）
８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【化１０７】
0005511680.tif 000130
【０６０１】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマートで利用し表題の化合物を９７％収率で得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.43 ppm (s, 3H, CH3), 5.18 (br s, 2H, NH2), 6.46 (d, J=4.8 Hz, 1H, HPy), 6.81 (m, 1H, Harom), 7.02 (s, 1H, Harom), 8.23 (d, J=4.8 Hz, 1H, HPy), 12.70 (br s, 1H, NHAr); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-131.2 ppm; LC-MS (m/z): 287.1 (M+H, 100), rt=3.20 min。
【０６０２】
（合成５４）
８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【化１０８】
0005511680.tif 000131
【０６０３】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（３３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で方法Ｅ１を利用して、表題の化合物（１６４ｍｇ、６７％）を茶色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.66 (bs, 2H, NH2); 6.57 (d, 1H, HPy,  J=5.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz and J=2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H, Harom, J=12.6 Hz及びJ=2.5 Hz), 7.20 (t, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.21 (s, 1H, CH), 8.38 (d, 1H, HPy,  J=5.7 Hz)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):: 105.1, 106.0, 114.0, 118.7, 124.8, 133.0, 145.0, 146.4, 152.1, 153.2, 155.8, 157.5, 161.9。19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -129.18。LC-MS (m/z): 273 (M+H, 100) , rt=1.45min。
【０６０４】
（合成５５）
８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン：
【化１０９】
0005511680.tif 000132
【０６０５】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（２２６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（１３２ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、８１％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.37 (bs, 2H, NH2), 6.30 (ddd, 1H, Harom, J= 7.9 Hz , J= 2.3 Hz, J= 0.7 Hz), 6.35 (t, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 6.50 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.0 Hz, J= 0.8 Hz), 6.58 (d, 1H, HPy,  J = 5.6 Hz), 7.11 (t, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 8.16 (s, 1H, Harom), 8.33 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 12.84 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  105.03, 106.21, 106.83, 111.13, 118.24, 130.33, 145.30, 150.75, 150.78, 151.89, 154.70, 156.36, 160.82。LC-MS (m/z): 255 (M+H, 100)。
【０６０６】
（合成５６）
８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１０】
0005511680.tif 000133
【０６０７】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（６３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（１２３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、２７％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.38 (bs, 2H, NH2), 6.37 (ddd, 1H, Harom, J= 7.9 Hz , J= 2.3 Hz, J= 0.7 Hz), 6.35 (t, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 6.50 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.0 Hz, J= 0.8 Hz), 6.85 (d, 1H, HPy,  J = 5.6 Hz), 7.11 (t, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 8.16 (s, 1H, Harom), 8.35 (d, 1H, HPy,  J=5.3 Hz), 8.40 (s, 1H, Harom), 12.49 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 255 (M+H, 100)。
【０６０８】
（合成５７）
８−（３−アミノフェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン：
【化１１１】
0005511680.tif 000134
【０６０９】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（１２０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、９０％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.42 (s, 3H, Me), 5.37 (bs, 2H, NH2), 6.31 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 6.36 (s, 1H, Harom), 6.50 (d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 6.53 (d, 1H, HPy J = 5.7 Hz), 7.12 (t, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 8.26 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 12.77 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  20.49 (Me), 105.26, 105.96, 107.06, 111.14, 117.72, 130.40, 145.96, 150.36, 150.84, 154.87, 156.61, 158.70, 160.10。LC-MS (m/z): 269 (M+H, 100)。
【０６１０】
（合成５８）
８−（４−アミノフェニルチオ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【化１１２】
0005511680.tif 000135
【０６１１】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルチオ）フェニルカルバマート（４３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を黄色の固形物として得た。収量：１６０ｍｇ（５０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.68 (br s, 2H, NH2), 6.39 (d, J=5.3, 1H, HPy), 6.71 (d, J=8.3, 2H, Harom), 7.22 (d, J=8.3, 2H, Harom), 8.17 (m, 2H, HPy), 12.78 (br s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 110.0, 114.5, 115.2, 123.0, 137.1, 143.2, 149.9, 150.7, 151.0, 154.1, 156.7;  LC-MS (m/z): 271.0 (M+H, 100), rt=3.46 min。
【０６１２】
（合成５９）
２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）アニリン
【化１１３】
0005511680.tif 000136
【０６１３】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル−カルバマート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を黄色の固形物として得た。収量：６９ｍｇ（８７％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.76 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.82 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 5.16 (s, 2H, NH2), 6.52 (d, 1H, J=5.3, HPy), 6.80-6.88 (m, 2H, Harom), 7.03 (m, 1H, Harom), 8.55 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.82 (s, 1H, Harom);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 44.4, 65.9, 104.5, 108.7 (d, JFC=21.2), 116.4 (d, JFC=5.8), 117.0 (d, JFC=2.9), 122.3, 134.4 (d, JFC=12.9), 135.9, 143.2 (d, JFC=9.5), 150.2 (d, JFC=240), 151.9, 153.2, 153.9, 161.6;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -131.3;  LC-MS (m/z): 342.1 (M+H, 100), rt=2.03 min。
【０６１４】
（合成６０）
８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３−アミン
【化１１４】
0005511680.tif 000137
【０６１５】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で利用し、４１ｍｇの表題の化合物（８５％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.95 (d, J=4.6, 3H, NHCH3), 5.17 (s, 2H, NH2), 6.45 (d, J=5.4, 1H, HPy), 6.80-6.88 (m, 2H, Harom), 7.02 (m, 1H, Harom), 8.03 (br q, J=4.6, 1H, NHCH3), 8.31 (s, 1H, Harom), 8.48 (d, J=5.4, 1H, HPy)；
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 27.1, 104.0, 108.7 (d, JFC=21.2), 116.4 (d, JFC=5.6), 117.0 (d, JFC=21.2), 121.9, 134.3 (d, JFC=12.9), 139.2 (br), 143.2 (d, JFC=9.3), 150.2 (d, JFC=240), 152.7, 153.1, 155.3, 160.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -131.3; LC-MS (m/z): 286.1 (M+H, 100), rt=1.87 min。
【０６１６】
（合成６１）
２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）アニリン
【化１１５】
0005511680.tif 000138
【０６１７】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（１２５ｍｇ、．２８ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を黄色の固形物として得た。収量：７６ｍｇ（７５％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.24 (s, 3H, CH3), 2.46 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 5.16 (s, 2H, NH2), 6.49 (d, J=5.3, 1H, HPy), 6.80 (m, 1H, Harom), 6.86 (m, 1H, Harom), 7.02 (m, 1H, Harom), 8.53 (d, J=5.3, 1H, HPy), 8.83 (s, 1H, Harom);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 43.9, 45.7, 54.2, 104.4, 108.7 (d, JFC=21.1), 116.4 (d, JFC=5.8), 117.0 (d, JFC=2.8), 122.1, 134.4 (d, JFC=12.8), 136.0, 143.2 (d, JFC=9.4), 150.2 (d, JFC=240), 152.0, 153.5, 153.8, 161.6;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -131.3;  LC-MS (0.67 min): m/z C18H20FN6O [M+H+]の計算：355.1；実測：355.1。
【０６１８】
（合成６２）
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【化１１６】
0005511680.tif 000139
【０６１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニルカルバマート（１３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で方法Ｅ１を利用して、表題の化合物（９７ｍｇ、９９％）を淡黄色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  2.37 (s, 3H, CH3); 2.42 (s, 3H, CH3); 5.17 (bs, 2H, NH2), 6.43 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 6.79 (d, 1H, Harom, J=8.6 Hz), 6.86 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz), 7.04 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.21 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 12.69 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 20.3, 105.0, 114.8, 117.1, 119.7, 120.8, 121.6, 143.7, 144.8, 145.3, 150.4, 156.2, 158.4, 161.0。LC-MS (m/z): 315 (M+H, 100) , rt=3.68min。
【０６２０】
（合成６３）
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−３−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１７】
0005511680.tif 000140
【０６２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニルカルバマート（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で方法Ｅ１を利用して、表題の化合物（３４ｍｇ、２３％）を淡黄色の粉末として得た。 
1H-NMR（DMSO-d6), δ（ppm), J（Hz)：2.36（s, 3H, CH3)；2.37（s, 3H, CH3)；5.19（s, 2H, NH2), 5.96（d, 1H, HPy,  J=5.5 Hz), 6.75（d, 1H, Harom, J=8.4 Hz), 6.88（dd, 1H, Harom, J=8.5 Hz, J=2.6 Hz), 7.06（d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.28（d, 1H, HPy,  J=5.5 Hz), 12.33（s, 1H, NH)。LC-MS（m/z)：315（M+H, 100）, rt=1.86min。
【０６２２】
（合成６４）
８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【化１１８】
0005511680.tif 000141
【０６２３】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（３０９ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、所定量）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.49 (s, 3H, Me), 5.86 (bs, 2H, NH2), 6.21 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 6.72 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.14 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.40-7.46 (m, 2H, Harom), 7.59 (d, 1H, Harom, J = 7.8 Hz), 8.12 (d, 1H, HPy,  J=5.7 Hz), 8.17 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 12.73 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.47 (Me), 104.90, 106.34, 117.05, 118.71, 120.74, 123.08, 123.33, 124.41, 126.39, 126.56, 138.40, 143.32, 145.42, 150.38, 156.29, 158.53, 161.56。LC-MS (m/z): 319 (M+H, 100)。
【０６２４】
（合成６５）
８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−３−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１９】
0005511680.tif 000142
【０６２５】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（３５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６６％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.50 (s, 3H, Me), 5.85 (bs, 2H, NH2), 6.46 (d, 1H, Hpy, J= 5.4 Hz), 6.72 (d, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.17 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H, Harom), 7.66 (d, 1H, Harom, J = 7.4 Hz), 8.15-8.17 (m, 2H, Harom), 12.55 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  20.93 (Me), 106.20, 107.66, 118.38, 118.76, 121.00, 122.97, 123.33, 124.45, 126.32, 126.52, 138.28, 143.37, 143.57, 144.89, 153.31, 154.48, 163.78。LC-MS (m/z): 319 (M+H, 100)。
【０６２６】
（合成６６）
２−アミノ−８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【化１２０】
0005511680.tif 000143
【０６２７】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートで利用して表題の化合物を薄桃色の固形物（２０７ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、７５％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.76 (bs, 2H, NH2), 6.14 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 6.70 (d, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.07 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.39-7.44 (m, 2H, Harom), 7.62 (dd, 1H, Harom, J = 7.5 Hz, J = 2.0 Hz), 7.80 (d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 8.14 (d, 1H, Harom, J = 7.5 Hz), 12.50 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 105.15, 106.46, 118.43, 118.59, 120.93, 122.97, 123.42, 124.32, 126.15, 126.78, 139.07, 142.66, 142.84, 143.56, 151.49, 152.72, 158.57。LC-MS (m/z): 320 (M+H, 100)。
【０６２８】
（合成６７）
８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３−アミン
【化１２１】
0005511680.tif 000144
【０６２９】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジメチルアミノ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニルカルバマートで利用し、その粗製の生成物（５％ＴＢＡＦ）をベージュ色の固形物として得、これをこのあとの工程で用いた。収量：１２８ｍｇ（７８％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.27 (s, 6H, N(CH3)2), 5.15 (s, 2H, NH2), 6.47 (d, J=5.2, 1H, HPy), 6.80-6.88 (m, 2H, Harom), 7.01 (m, 1H, Harom), 8.52 (d, J=5.2, 1H, HPy), 8.69 (s, 1H, Harom); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -131.3; LC-MS (m/z): 300.1 (M+H, 100), rt=1.29 min。
【０６３０】
（合成６８）
３−アミノ−８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：
【化１２２】
0005511680.tif 000145
【０６３１】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートで利用して表題の化合物を薄桃色の固形物（１９８ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、６０％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.80 (bs, 2H, NH2), 6.14 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 6.70 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.13 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.42-7.44 (m, 2H, Harom), 7.68 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.93 (d, 1H, HPy,  J=5.5 Hz), 8.15 (d, 1H, Harom, J = 7.2 Hz), 12.28 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 103.72, 106.23, 113.28, 118.67, 121.16, 122.88, 123.32, 124.38, 126.16, 126.78, 138.63, 143.06, 144.24, 146.42, 150.93, 152.39, 154.68。LC-MS (m/z): 320 (M+H, 100)。
【０６３２】
（合成６９）
８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン：
【化１２３】
0005511680.tif 000146
【０６３３】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（５６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、６６％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.91 (bs, 2H, NH2), 6.30 (d, 1H, Hpy, J= 5.7 Hz), 6.73 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.19 (d, 1H, Harom, J = 8.2 Hz), 7.41-7.48 (m, 2H, Harom), 7.59 (d, 1H, Harom, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 8.32 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 13.46 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 105.28, 106.21, 116.39, 118.80, 120.63, 121.09, 123.14, 123.28, 124.50, 126.31, 126.55, 137.91, 142.76 (CF3), 143.69, 146.74, 153.37, 154.68, 163.25。LC-MS (m/z): 373 (M+H, 100)。
【０６３４】
（合成６９Ａ）
８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：
【化１２４】
0005511680.tif 000147
【０６３５】
方法Ｅ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマートで利用して表題の化合物を黄色の固形物（２２２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、５３％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.89 (bs, 2H, NH2), 6.57 (d, 1H, Harom, J= 5.2 Hz), 6.73 (d, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.17 (d, 1H, Harom, J = 8.1 Hz), 7.41-7.47 (m, 2H, Harom), 7.67 (d, 1H, Harom, J = 7.8 Hz), 8.17 (d, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 6.26 (d, 1H, Harom, J= 5.2 Hz), 13.54 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 118.80, 119.18, 121.09, 121.38, 123.12, 123.47, 124.58, 126.43, 126.49, 131.55, 138.40, 141.98, 143.55, 146.04, 153.36, 155.01。LC-MS (m/z): 373 (M+H, 100)。
【０６３６】
（ＶＩ）共通中間体から得られる尿素
【０６３７】
（合成７０）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０４２）
【化１２５】
0005511680.tif 000148
【０６３８】
方法Ｆ１（Ｂｏｃのワンポット脱保護及びイソシアナートとのカップリング）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（０．２４０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解させ、この溶液を２時間アルゴン雰囲気下にある室温にて撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる暗色油状物をＴＨＦ（３ｍｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶解させる。１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１８０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１回で加えて、この溶液をＡｒ雰囲気下にある４５℃で一晩撹拌した。溶液をこのあと冷却させ、蒸発させ、その粗生成物をジクロロメタン及びジエチルエーテルから結晶化させて、表題の化合物（１５ｍｇ、５％収率）を茶色の固形物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.82 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=9.0, 2.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.9 Hz),8.12 (d,1H, J=2.6 Hz),  8.34 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.98 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 12.54 (bs, 1H); LC MS (m/z): 476(M+H, 100)。
【０６３９】
（合成７１）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０２０）
【化１２６】
0005511680.tif 000149
【０６４０】
方法Ｆ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで利用して表題の化合物（収率８３％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.53 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.58-7.70 (m, 4 H), 8.13 (d, 1H, 1.9 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=5.6 Hz), 9.14 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 12.88 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 476(M+H, 100)。
【０６４１】
（合成７２）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０１６）
【化１２７】
0005511680.tif 000150
【０６４２】
方法Ｆ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物（収率５５％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 6.35 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.32-7.43 (AB system, 4H), 7.51 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, 5.4 Hz), 8.34 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 12.87 (bs, 1H); LC-MS (m/z): 510 (M+H, 100)。
【０６４３】
（合成７３）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０４０）
【化１２８】
0005511680.tif 000151
【０６４４】
方法Ｆ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物（収率６４％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.27 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 5.41 (s,1H), 6.07 (d, 1H, 5.8 Hz), 7.26 (d, 2H, 8.8 Hz), 7.32-7.41 (AB system, 4H), 7.45 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, 5.8 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1H), 10.12 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 510 (M+H, 100)。
【０６４５】
（合成７４）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０５０）
【化１２９】
0005511680.tif 000152
【０６４６】
方法Ｆ２を８−（４−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで利用して表題の化合物（収率３８％）を得た。 
1H-NMR（DMSO-d6), δ（ppm), J（Hz): 6.62（d, 1H, J= 5.3 Hz), 7.41（d, 2H, J=8.6Hz), 7.52（d, 2H, J=8.6 Hz), 8.26（d, 1H, J=5.3 Hz), 9.03（bs, 1H), 9.41（bs, 1H), 12.39（bs, 1H), 12.98（bs, 1H)。LC-MS（m/z): 492（M+H, 100)。
【０６４７】
（合成７５）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０１２）
【化１３０】
0005511680.tif 000153
【０６４８】
方法Ｆ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで利用して表題の化合物（収率６９％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.32 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.38-7.62 (m, 6H), 7.88-7.94 (AB system, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.43 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.64 (bs, 1H), 10.52 (bs, 1H), 10.93 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 510 (M+H, 100)。
【０６４９】
（合成７６）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０３７）
【化１３１】
0005511680.tif 000154
【０６５０】
方法Ｆ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで利用して表題の化合物（収率８７％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  6.23 (d,1H, J=5.9 Hz), 7.23 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.79 (d, 1H, 8.0Hz), 7.84 (d, 2H, 8.5 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, 6.8 Hz), 8.33 (d, 1H, 2.9Hz), 8.38 (d,1H, 8.5 Hz), 11.46 (s,bs, 1H), 12.39 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 526 (M+H, 100)。
【０６５１】
（合成７７）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０３３）
【化１３２】
0005511680.tif 000155
【０６５２】
方法Ｆ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物（収率４０％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.4 (m, 2H) 7.35-7.66 (m,4H), 7.87 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.97 (d, 1H, 8.5 Hz), 8.12 (d, 1H, 8.7 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, 5.7 Hz), 8.80 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 12.83 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 560 (M+H, 100)。
【０６５３】
（合成７８）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０１３）
【化１３３】
0005511680.tif 000156
【０６５４】
方法Ｆ１をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバマート及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで利用して表題の化合物（収率９１％）を得た。 
1H-NMR (CD3OD), δ (ppm), J (Hz): 6.72 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7. 46 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.42-7.63 (m, 4H), 7.82 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=3.0 Hz ), 8.20 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.27 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.51 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 526 (M+H, 100)。
【０６５５】
（合成７９）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０２３）
【化１３４】
0005511680.tif 000157
【０６５６】
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（４８ｍｇ、９２％）を淡白色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  2.47 (s, 3H, CH3); 6.61 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 7.07 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 7.26 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.62 (m, 2H, Harom), 7.86 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz),  8.11 (m, 1H, Harom), 8.18 (s, 1H, NH or CH), 8.21 (s, 1H, NH or CH), 8.36 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 9.75 (s, 1H, NH or CH),  12.89 (s, 1H, NH)。13C NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 106.1, 116.4, 117.9, 118.2, 119.7, 121.6, 122.7, 123.4, 123.7, 124.2, 126.6, 131.9, 133.6, 139.2, 145.3, 150.0, 150.9, 152.0, 152.4, 156.4, 160.7。LC-MS (m/z): 522 (M+H, 100), rt=5.24min。
【０６５７】
（合成８０）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０２３）
【化１３５】
0005511680.tif 000158
【０６５８】
方法Ｆ２：Ａｒ下にある８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２１．４ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を２−フルオロ−５−トリフルオロ−フェニルイソシアナート（１１．５μＬ、８０μｍｏｌ）で処理し、この淡黄色溶液をＲＴにて撹拌した。３時間後、この溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、その沈殿物を濾過により単離した。トルエン（３×２０ｍＬ）でストリッピングすることにより表題の化合物をベージュ色の粉末として得た。収量：３０ｍｇ（８１％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.94 ppm (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.09 (m, 1H, Harom) ), 7.32 (m, 1H, Harom), 7.40 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 8.23 (t, J=8.1 Hz, Harom), 8.37 (d, J=5.5 Hz, HPy), 8.40 (s, 1H, Harom), 8.63 (m, 1H, Harom), 9.23 (s, 1H, NH), 9.38 (s, 1H, NH), 12.58 (br s, 1H, NHAr);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 108.5, 110.4, (d, JFC=22,) Hz116.1 (d, JFC=21 Hz), 116.5 (m), 119.5 (br), 121.9, 122.8, 124.6 (d, JFC=11 Hz), 125.0, 125.4 (d, JFC=30 Hz), 128.5, 144.4 (br), 145.3, 148.7 (d, JFC=10 Hz), 151.4, 152.0, 152.3 (br), 152.4 (d, JFC=246 Hz), 153.5 (d, JFC=248 Hz), 155.0,155.4 (br);  19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-60.7, -123.9, -125.2 ppm;  LC-MS (m/z):  478.1 (M+H, 100), rt=4.89 min;  HRMS (3.38 min): m/z C21H13F5N5O3 [M+H+]の計算：478.09331；実測：478.09355。
【０６５９】
（合成８１）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（メチルチオ）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０４５）
【化１３６】
0005511680.tif 000159
【０６６０】
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（１５ｍｇ、２９％）を淡茶色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.47 (s, 3H, CH3); 6.90 (d, 1H, HPy,  J=5.3 Hz), 7.10 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.29 (d, 1H, Harom, J=2.4 Hz), 7.63 (m, 2H, Harom), 7.87 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz),  8.11 (m, 1H, Harom), 8.22 (s, 1H, NH or CH), 8.36 (m, 1H, HPy,), 8.42 (s, 1H, NH or CH), 9.76 (s, 1H, NH or CH),  12.57 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.7, 110.0, 116.4, 118.0, 119.9, 122.2, 122.7, 123.4, 124.1, 126.7, 131.6, 131.9, 133.7, 138.8, 139.2, 149.8, 152.4。LC-MS (m/z): 522 (M+H, 100), rt=5.10min。
【０６６１】
（合成８２）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０２４）
【化１３７】
0005511680.tif 000160
【０６６２】
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（２６ｍｇ、６２％）を粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  2.48 (s, 3H, CH3), 6.61 (d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, Harom, J=8.6 Hz, J=2.3 Hz), 7.24 (d, 1H, Harom, J=2.3 Hz), 7.39 (m, 1H, Harom), 7.49 (m, 1H, Harom), 7.85 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz),  8.18 (s, 1H, NH or CH), 8.36 (d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 8.64 (m, 1H, Harom), 8.68 (s, 1H, NH or CH), 9.53 (s, 1H, NH or CH),  12.90 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  15.3, 106.1, 115.9, 116.1, 116.7, 117.6, 118.2, 119.2, 122.7, 125.1, 125.4, 128.6, 132.2, 133.2, 145.4, 150.1, 150.9, 152.0, 152.4, 154.4, 156.3, 160.7。LC-MS (m/z): 506 (M+H, 100), rt=4.85min。
【０６６３】
（合成８３）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（メチルチオ）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０４６）
【化１３８】
0005511680.tif 000161
【０６６４】
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（３７ｍｇ、７３％）を粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.48 (s, 3H, CH3), 6.89 (d, 1H, HPy,5, J=5.3 Hz), 7.09 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.5 Hz), 7.26 (d, 1H, Harom, J=2.5 Hz), 7.39 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 7.85 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz),  8.36 (d, 1H, HPy,6, J=5.2 Hz), 8.42 (s, 1H, NH or CH), 8.64 (m, 1H, Harom), 8.69 (s, 1H, NH or CH), 9.54 (s, 1H, NH or CH),  12.60 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  15.4, 110.0, 115.9, 116.1, 116.7, 117.7, 119.1, 119.4, 122.7, 124.8, 125.1, 125.4, 128.5, 132.0, 133.3, 145.3, 149.9, 152.4, 154.5。LC-MS (m/z): 506 (M+H, 100), rt=5.00min。
【０６６５】
（合成８４）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０１７）
【化１３９】
0005511680.tif 000162
【０６６６】
８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−トリル−１Ｈ−ピラゾールで方法Ｆ２を利用し、シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１／１、Ｒｆ＝０．５７）での精製の後、表題の化合物（５ｍｇ、８％）を白色の粉末として得た。 
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz):1.31 (s, 9H, tert-Bu), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, SCH3), 6.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, HPy,  J=5.8 Hz), 7.02 (dd, 1H, Harom, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz), 7.19 (m, 4H, Harom), 7.31 (d, 1H, Harom, J=8.3 Hz), 7.81 (s, 1H, NH or CH), 8.16 (d, 1H, Harom, J=8.9 Hz),  8.26 (s, 1H, NH or CH), 8.30 (d, 1H, HPy, J=5.8 Hz), 11.37 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 556 (M+H, 100)。
【０６６７】
（合成８５）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０２５）
【化１４０】
0005511680.tif 000163
【０６６８】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルイソシアナートで利用して表題の化合物を得た（収量：８８％）。1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.67 ppm (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.06 (d, 1H, Harom), 7.30 (d, 1H, Harom), 7.66 (m, 2H, Harom), 8.12 (m, 2H, Harom), 8.17 (s, 1H, Harom), 8.38 (d, J=5.5 Hz, HPy), 8.88 (s, 1H, NH), 9.92 (s, 1H, NH), 12.91 (br s, 1H, NHAr);  19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-61.5, -124.2 ppm;  LC-MS (m/z): 494.1 (M+H, 100), rt=5.24 min;  HRMS (6.17 min): m/z C21H13ClF4N5O3 [M+H+]の計算：494.06376；実測：494.06335。
【０６６９】
（合成８６）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０２６）
【化１４１】
0005511680.tif 000164
【０６７０】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートで利用して表題の化合物を得た（収率＝  ８０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.67 ppm (d, 1H, J=5.5 Hz, HPy), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.34 (m, 1H, Harom), 7.40 (m, 1H, Harom), 7.51 (m, 1H, Harom), 8.17 (s, 1H, Harom), 8.23 (t, J=8.1 Hz, Harom) 8.38 (d, J=5.5 Hz, HPy), 8.64 (m, 1H, Harom), 9.20 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH), 12.91 (br s, 1H, NHAr); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-60.8, -124.0, 125.2 ppm;  LC-MS (m/z): 478.1 (M+H, 100), rt=5.04 min;  HRMS (3.38 min): m/z C21H13F5N5O3 [M+H+]の計算：478.09331；実測：478.09355。
【０６７１】
（合成８７）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０４８）
【化１４２】
0005511680.tif 000165
【０６７２】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルイソシアナートで利用して表題の化合物をベージュ色の粉末として得た。収量：６０ｍｇ（７９％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  6.93 ppm (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.30 (m, 1H, Harom),  7.64 (m, 2H, Harom), 8.12 (m, 2H, Harom), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H, HPy), 8.41 (s, 1H, Harom), 8.78 (s, 1H, NH), 9.57 (s, 1H, NH), 12.58 (br s, 1H, NHAr); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 116.5, 108.6 110.4, ppm (d, JFC=23 Hz), 154.9 (br), 116.6 (d, JFC=6 Hz), 121.7, 122.6, 123.0, 123.5, 123.8, 124.6 (d, JFC=11 Hz), 125.3, 126.0, 126.8 (qu, JFC=30 Hz), 128.5, 132.1, 139.1, 144.4 (br), 145.3, 148.9 (d, JFC=10 Hz), 152.2, 152.8 (d, JFC=248 Hz); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-61.5, -125.0 ppm;  LC-MS (m/z): 494.1 (M+H, 100), rt=4.89 min;  HRMS (3.38 min): m/z C21H13F5N5O3 [M+H+]の計算：478.09331；実測：478.09355。
【０６７３】
（合成８８）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０１８）
【化１４３】
0005511680.tif 000166
【０６７４】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を白からはずれた色の固形物として得た。収量：３５ｍｇ（４２％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 ppm (s, 9H, tert-Bu, 2.40 (s, 3H, CH3), 6.39 (s, 1H, HPy), 6.66 (d, J=5.6 Hz, 1H, PyrH), 7.41-7.29 (m, 5H, Harom), 7.06 (m, 1H, Harom), 8.21-8.17 (m, 2H, Harom), 8.38 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 8.79 (s, 1H, NH), 9.00 (s, 1H, NH), 12.93 (br s, 1H, NHarom); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ= -125.2 ppm；
LC-MS (m/z): 528.1 (M+H, 100), rt=5.07 min; HRMS (6.12 min): m/z C28H26FN7NaO3 [M+Na+]の計算：514.09090；実測：514.09051。
【０６７５】
（合成８９）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０１９）
【化１４４】
0005511680.tif 000167
【０６７６】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を得た。 
収量：５０ｍｇ（６０％）のクリーム色の固形物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 ppm (s, 9H, tert-Bu), 6.40 (s, 1H, Hpyr), 6.66 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 7.04 (m, 1H, Harom), 7.29 (m, 1H, Harom), 7.42 (m, 1H, Harom), 7.55-7.53 (m, 4H, Harom), 8.17-8.16 (m, 2H, Harom), 8.37 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 8.83 (s, 1H, NH), 8.98 (s, 1H, NH), 12.90 (br s, 1H, NHAr);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  30.2, 32.0, 95.1, 106.5, 108.5 (d, JFC=22 Hz), 116.4 (d, JFC=3 Hz), 118.4, 121.8, 124.4, 124.9 (d, JFC=12 Hz), 127.4, 129.3, 136.9, 138.4, 145.5, 148.6 (d, JFC=10 Hz), 151.2, 151.3, 152.2, 152.3 (d, JFC=245 Hz), 153.3, 156.4, 160.5, 160.8, 171.2;  19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ= -125.2 ppm;  LC-MS (m/z): 514.2 (M+H, 100), rt=4.93 min;  HRMS (5.95 min): m/z C27H25FN7O3 [M+H+]の計算：514.19974；実測：514.19964。
【０６７７】
（合成９０）
１−（２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０４９）
【化１４５】
0005511680.tif 000168
【０６７８】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで利用して表題の化合物を得た（収率＝８５％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.49 ppm (s, 3H, CH3) 6.89 (d, 1H, J=5.6 Hz, PyrH), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.32 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.53 (m, 1H, Harom), 8.23 (t, 1H, Harom), 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 8.64 (m, 1H, Harom), 9.19 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH), 12.42 (br s, 1H, NHarom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 28.0, 79.4, 106.8, 109.0, 116.0, 118.5, 123.9, 125.8,, 145.6, 150.5, 151.2, 152.2, 153.1, 156.4, 160.3; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-60.7, -124.0, -125.3 ppm; LC-MS (m/z): 492.1 (M+H,100), rt=4.98 min; HRMS (6.04 min): m/z C22H14F5N5NaO3 [M+Na+]の計算：514.09090；実測：514.09051。
【０６７９】
（合成９１）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルチオ）フェニル）尿素（ＡＡ−０２７）
【化１４６】
0005511680.tif 000169
【０６８０】
方法Ｆ２を８−（４−アミノフェニルチオ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（３６．７ｍｇ、１３６μｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート（２２．５μＬ、１５６  １３６μｍｏｌ）で利用して表題の化合物を得た。収量：５３ｍｇ（８２％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.40 (d, J=5.3, 1H, HPy), 7.43 (m, 1H, Harom), 7.52 (m, 1H, Harom), 7.60 (d, J=8.3, 2H, Harom), 7.70 (d, J=8.3, 2H, Harom), 8.20-8.22 (m, 2H, HPy), 8.62 (m, 1H, Harom), 9.03 (d, 4JFH=2.6, 1H, NH), 9.53 (s, 1H, NH), 12.87 (br s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 114.6, 116.2 (d, JFC=21.1), 116.8 (m), 119.6, 119.7, 122.8, 123.0, 125.1 (d, JFC=40), 125.4 (m), 128.4 (d, JFC=11.1), 136.9, 141.2, 143.4, 150.0, 151.0, 152.0, 152.4, 153.6 (d, JFC=21.1), 156.8;  LC-MS (m/z): 476.0 (M+H, 100), rt=5.42 min;  HRMS (6.53 min): m/z C21H14F4N5O2S [M+H+]の計算：476.07988；実測：476.07980。
【０６８１】
（合成９２）
１−（２−フルオロ−４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０２８）
【化１４７】
0005511680.tif 000170
【０６８２】
方法Ｆ２を２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート及び８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンで利用して表題の化合物を得た（収率８１％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.43 (s, 3H, CH3), 6.60 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.51 (m, 1H, Harom), 8.24 (m, 1H, Harom), 8.29 (m, 1H, Harom), 8.64 (d, J=5.4, 1H, HPy), 9.20 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ=160.3, 156.4, 153.1, 152.2, 151.2, 150.5, 145.6, 125.8, 123.9, 118.5, 116.0, 109.0, 106.8, 79.4, 28.0 ppm;  19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-60.7, -124.0, -125.3 ppm;  LC-MS (m/z): 492.1(M+H, 100), 5.17 min;  HRMS (7.15 min): m/z C22H14F5N5O3 [M+H+]の計算：492.10896；実測：492.10843。
【０６８３】
（合成９３）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（ＡＡ−０９１）
【化１４８】
0005511680.tif 000171
【０６８４】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中６１ｍＭ溶液の５．７ｍＬ、３４７μｍｏｌ）で利用して表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：６５ｍｇ（７１％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 6.38 (s, 1H, PyrazoleH), 6.57 (d, 1H, J=5.3, HPy), 7.00 (m, 1H, Harom), 7.22 (m, 1H, Harom), 7.42 (m, 1H, J=8.3, Harom), 7.54 (m, 4H, Harom), 7.96 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.11 (m, 1H, Harom), 9.05 (s, 1H, NH), 9.10 (s, 1H, Harom), 11.91 (br s, 1H, NH), 12.40 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J(Hz): 30.2, 32.0, 95.7, 108.2 (d, JFC=22.4), 112.5, 116.1, 121.8, 124.3, 124.6 (d, JFC=10.7), 127.3, 129.2, 136.9, 138.5, 140.6, 143.2, 148.7 (d, JFC=9.8), 150.3, 151.6, 152.3 (d, JFC=245), 154.8, 156.0, 160.8; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.4; LC-MS (m/z): 531.1 (M+H, 100), rt=2.54 min; HRMS (3.07 min): m/z C27H25FN7O4 [M+H+]の計算：530.19466；実測：530.19433。
【０６８５】
（合成９４）
１−（３−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０８６）
【化１４９】
0005511680.tif 000172
【０６８６】
８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（４２ｍｇ、４９％）を茶色の粉末として得た。 
1H-NMR（DMSO-d6), δ（ppm), J（Hz): 6.60（d, 1H, HPy,  J=5.7 Hz), 7.27-7.30（m, 1H, Harom), 7.44-7.49（m, 2H, Harom), 7.53-7.57（m, 1H, Harom), 7.81（dd, 1H, Harom, J=12.9 Hz, J=2.3 Hz), 8.24（s, 1H, NH or CH), 8.39（d, 1H, HPy  J=5.7 Hz), 8.63（dd, 1H, Harom, J=7.4 Hz and J=2.0 Hz), 9.04（s, 1H, NH or CH), 9.54（s, 1H, NH or CH),  13.00（s, 1H, NH)。 
19F-NMR（δ, ppm, DMSO-d6): -60.06, -123.20, -128.06。LC-MS（m/z): 478（M+H, 100), rt=2.65min。HRMS（EI): m/z（M+H, 100) C21H12F5N5O3の計算：478.0933；実測：478.0929。
【０６８７】
（合成９５）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０８７）
【化１５０】
0005511680.tif 000173
【０６８８】
８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（２６ｍｇ、２８％）を茶色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.32 (s, 9H, tert-Bu), 6.43 (s, 1H, CH),  6.58 (d, 1H, HPy  J=5.5 Hz), 7.21-7.25 (m, 1H, Harom), 7.37 (t, 1H, Harom, J=9.0 Hz), 7.43-7.48 (m, 1H, Harom), 7.56-7.59 (m, 4H, Harom), 7.74 (dd, 1H, Harom, J=13.2 Hz, J=2.0 Hz), 8.23 (s, 1H, NH or CH), 8.38 (d, 1H, HPy,  J=5.3 Hz), 8.57 (s, 1H, NH or CH), 9.41 (s, 1H, NH or CH),  12.99 (s, 1H, NH)。19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.21。LC-MS (m/z): 514 (M+H, 100), rt=2.61min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C27H24FN7O3の計算：514.1997；実測：514.2001。
【０６８９】
（合成９６）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０８８）
【化１５１】
0005511680.tif 000174
【０６９０】
８−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（２６ｍｇ、２７％）を茶色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.32 (s, 9H, tert-Bu), 2.41 (s, 3H, CH3), 6.41 (s, 1H, CH),  6.58 (d, 1H, HPy,  J=5.7 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H, Harom), 7.35-7.40 (m, 3H, Harom), 7.42-7.45 (m, 2H, Harom), 7.74 (dd, 1H, Harom, J=13.2 Hz, J=2.2 Hz), 8.23 (s, 1H, NH or CH), 8.38 (d, 1H, HPy,  J=5.7 Hz), 8.51 (s, 1H, NH or CH), 9.41 (s, 1H, NH or CH),  12.99 (s, 1H, NH)。19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -128.21。LC-MS (m/z): 528 (M+H, 100), rt=2.67min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C28H26FN7O3の計算：528.2153；実測：528.2156。
【０６９１】
（合成９７）
１−（２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０５４）
【化１５２】
0005511680.tif 000175
【０６９２】
方法Ｆ３：２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）アニリン（２９ｍｇ、８５μｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させて、淡黄色の溶液を得た。２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート（２５μＬ、１７０μｍｏｌ）をこの溶液に加え、３時間後、すべての揮発分を蒸発させた。得られた黄色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃで溶離して、その生成物を黄色のバンドとして得た。収量：４４ｍｇ（９６％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.76 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 6.70 (d, 1H, J=5.3,  HPy), 7.04 (m, 1H, Harom), 7.30 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.51 (m, 1H, Harom), 8.21 (m, 1H, Harom), 8.62-8.65 (m, 2H, Harom + HPy), 8.84 (s, 1H, Harom), 9.18 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 44.4, 65.9, 105.9, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.1 (d, JFC=20.7), 116.3, 116.6, 119.5, 122.6, 122.8, 124.2 (d, JFC=10.7), 125.0, 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 136.3, 149.6 (d, JFC=10.4), 152.1 (d, JFC=16.4), 152.4 (d, JFC=245), 153.4 (d, JFC=248), 153.7, 153.9, 160.3;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.7, -124.0, -125.3; LC-MS (m/z):  547.0 (M+H, 100), rt=4.35 min;  HRMS (6.65 min): m/z C25H19F5N6O3 [M+H+]の計算：547.15116；実測：547.15163。
【０６９３】
（合成９８）
１−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０５５）
【化１５３】
0005511680.tif 000176
【０６９４】
方法Ｆ２を２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート及び８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３−アミンで利用して表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：５６ｍｇ（８０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.95 (d, J=4.6, 3H, NHCH3), 6.61 (d, J=5.4, 1H, HPy), 7.03 (m, 2H, Harom), 7.28 (m, 1H, Harom), 7.40 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 8.03 (br q, J=4.6, 1H, NHMe), 8.20 (m, 1H, Harom), 8.31 (s, 1H, Harom), 8.54 (d, J=5.4, 1H,  HPy), 8.64 (m, 1H, Harom), 9.17 (s, 1H, NH), 9.34 (s, 1H, NH)；
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 27.1, 105.3, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.1 (d, JFC=20.5), 116.3 (d, JFC=2.6), 116.6 (m), 119.4 (m), 122.0 (d, JFC=2.3), 122.8, 125.0, 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 139.6 (br), 149.6 (d, JFC=10.3), 152.0, 152.4 (d, JFC=245), 152.8, 153.4, 153.4 (d, JFC=248), 155.3, 160.4;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8, -124.0, -125.3;  LC-MS (m/z): LC-MS: m/z 491.0 (M+H, 100), rt=1.87 min;  HRMS (6.65 min): m/z C25H19F5N6O3 [M+H+]の計算：547.15116；実測：547.15163。
【０６９５】
（合成９９）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０４１）
【化１５４】
0005511680.tif 000177
【０６９６】
方法Ｆ３を３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール及び８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンで利用した。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.49 (s, 3H, CH3), 6.85 (s, 1H, HPy), 6.85 (d, 1H, J=5.6 Hz, HPy), 7.04 (m, 1H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.43 (m, 1H, Harom), 7.54 (m, 4H, Harom), 8.15 (m, 1H, Harom), 8.31 (d, J=5.6 Hz, 1H, HPy), 8.83 (s, 1H, NH), 8.99 (s, 1H, NH),12.40 (br s, 1H, NHAr);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 21.0, 108.5 (d, JFC=21), 109.7, 116.1 (d, JFC=6), 116.6 (m), 119.5 (br), 121.8 (m), 122.8, 124.5 (d, JFC=10.8), 125.0, 125.4 (m), 128.1, 128.5 (d, JFC=11.4), 143.9, 145.0, 148.8 (d, JFC=10.4), 151.3, 152.0, 152.3 (d, JFC=246), 153.4 (d, JFC=249), 154.5; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δ=-125.3 ppm LC-MS (m/z): 528.1 (M+H, 100), rt=4.97 min;  HRMS (6.04 min): m/z C22H14F5N5NaO3 [M+Na+]の計算：514.09090；実測：514.09051。
【０６９７】
（合成１００）
１−（２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０５６）
【化１５５】
0005511680.tif 000178
【０６９８】
方法Ｆ３を２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート及び２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）アニリンで利用して表題の化合物を黄色の固形物として得た。収量：３０ｍｇ（６４％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.26 (s, 3H, CH3), 2.48 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 3.86 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 6.68 (d, J=5.4, 1H,  HPy), 7.06 (m, 2H, Harom), 7.32 (m, 1H, Harom), 7.43 (m, 1H, Harom), 7.52 (m, 1H, Harom), 8.22 (m, 1H, Harom), 8.63 (d, J=5.4, 1H,  HPy ), 8.66 (m, 1H, Harom), 8.86 (s, 1H, Harom), 9.19 (s, 1H, NH), 9.36 (s, 1H, NH); 
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 43.9, 45.7, 54.2, 105.8, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.1 (d, JFC=21.4), 116.3 (d, JFC=2.6), 116.6 (m), 119.5 (m), 122.0 (d, JFC=2.3), 122.3, 125.0, 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 136.4, 149.6, 149.7, 151.5, 152.4 (d, JFC=245), 153.4, 153.4 (d, JFC=248), 153.6, 153.8, 160.3;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8, -124.0, -125.3 ppm;  LC-MS (m/z): 560.1 (M+H, 100), rt=3.18 min;  HRMS (6.65 min): m/z C25H19F5N6O3 [M+H+]の計算：547.15116；実測：547.15163。
【０６９９】
（合成１０１）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０５３）
【化１５６】
0005511680.tif 000179
【０７００】
方法Ｆ３を３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール及び２−フルオロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）アニリンで利用して表題の化合物をクリーム色をした固形物として得た。収量：４４ｍｇ（７７％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.31 (br, 3H, CH3), 2.56 (br, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 3.88 (m, 4H, N(CH2CH2)2NMe), 6.41 (s, 1H, HPyz), 6.66 (d, J=5.3, 1H,  HPy ), 7.03 (m, 1H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.45 (m, 1H, Harom), 7.56 (m, 4H, Harom), 8.15 (m, 1H, Harom), 8.61 (d, J=5.3, 1H,  HPy ), 8.86 (m, 2H, NH + Harom), 9.00 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.2, 32.0, 43.7, 45.3, 54.0, 95.2, 105.8, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.2 (d, JFC=2.6), 121.8 (d, JFC=2.3), 122.4, 124.4, 124.5 (d, JFC=11.8), 127.3, 129.3, 136.4, 137.0, 138.5, 149.3 (d, JFC=10.6), 151.4, 152.2, 152.4 (d, JFC=245), 153.6, 153.8, 160.3, 160.8;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8, -124.0, -125.3 ppm; LC-MS (m/z): 596.1 (M+H, 100), rt=3.10 min; HRMS (6.65 min): m/z C25H19F5N6O3 [M+H+]の計算：547.15116；実測：547.15163。
【０７０１】
（合成１０２）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−００６）
【化１５７】
0005511680.tif 000180
【０７０２】
方法Ｆ２を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を白色の固形物（４６ｍｇ、６５％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.26 (s, 9H, tert-Bu), 2.36 (s, 3H, Me), 6.32 (s, 1H, Harom,), 6.58 (d, 1H, HPy,  J= 6.6 Hz), 6.82 (d, 1H, Harom, J= 6.8 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 7.30 - 7.43 (m, 6H, Harom), 8.14 (s, 1H, Harom,), 8.35 (d, 1H, HPy,  J= 6.8 Hz), 8.74 (s, 1H, NHurea), 9.30 (s, 1H, NHurea), 12.88 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 20.55 (CH3), 30.17 (tert-Bu), 31.96 (tert-Bu), 95.84, 99.49, 106.47, 109.65, 113.47, 115.03, 118.50, 124.15 (2*C), 129.30, 129.57 (2*C), 130.48, 136.12, 136.59, 136.84, 141.56, 151.00, 151.72, 152.06, 154.39, 160.41, 160.50. HRMS (EI): m/z [M + H] C28H27N7O3の計算：510.2248；実測：510.2253。
【０７０３】
（合成１０３）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０３４）
【化１５８】
0005511680.tif 000181
【０７０４】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を白色の固形物（１１ｍｇ、１７％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   1.31 (s, 9H, tert-Bu), 6.44 (s, 1H, Harom,), 6.65 (d, 1H, Harom, J= 5.4 Hz), 7.41-7.47 (m, 2H, Harom), 7.57-7.62 (m, 5H, Harom), 7.66-7.69 (m, 1H, Harom), 7.93 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.11 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.27 (d, 1H, Harom, J= 4.5 Hz), 8.47 (s, 1H, Harom), 8.82 (s, 1H, NHurea), 9.15 (s, 1H, NHurea), 12.82 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  30.17 (tert-Bu), 32.02 (tert-Bu), 95.74, 109.39, 111.11, 118.36, 121.83, 122.27, 124.24 (2*C), 126.33, 126.76, 127.24, 129.28 (2*C), 132.25, 137.19, 138.65, 144.91, 145.29, 152.31, 154.65, 160.81。HRMS (EI): m/z [M + H] C31H27N7O3の計算：546.2248；実測：546.2248。
【０７０５】
（合成１０４）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０３８）
【化１５９】
0005511680.tif 000182
【０７０６】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を白色の固形物（６５ｍｇ、９８％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  6.64 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 7.38-7.42 (m, 2H, Harom), 7.53 (t, 1H, Harom, J= 8.9 Hz), 7.59 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.94 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.07 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 8.26 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 8.28 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.44 (s, 1H, Harom), 8.68 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 9.47 (s, 1H, NHurea), 9.51 (s, 1H, NHurea), 12.77 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 109.22, 115.97, 116.14, 116.66, 116.89, 118.09, 119.27, 121.82, 122.07, 122.75, 123.01, 124.92, 125.18, 125.46, 126.29, 126.76, 126.81, 127.54, 128.70, 128.79, 131.73。HRMS (EI): m/z [M + H] C25H15F4N5O3の計算：510.1184；実測：510.1180。
【０７０７】
（合成１０５）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０１４）
【化１６０】
0005511680.tif 000183
【０７０８】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を薄桃色の固形物（５０ｍｇ、６１％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   2.54 (s, 3H, Me), 6.33 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 7.40-7.43 (m, 2H, Harom), 7.54 (t, 1H, Harom, J= 8.8 Hz), 7.60 (t, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 7.72 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.88 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 8.10 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.19 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 8.27 (d, 1H, Harom, J= 8.7 Hz), 8.70 (dd, 1H, Harom, J= 7.3 Hz, J= 2.0 Hz), 9.34 (s, 1H, NHurea), 9.40 (s, 1H, NHurea), 12.79 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.51 (Me), 105.50, 115.97, 116.50, 117.29, 117.98, 119.22, 121.50, 122.07, 122.72, 124.89, 125.29, 126.35, 126.87, 127.38, 128.69, 131.71, 145.11, 145.67, 150.51, 152.39, 152.55, 154.36, 156.33, 159.10, 160.59。HRMS (EI): m/z [M + H] C26H17F4N5O3の計算：524.1340；実測：524.1324。
【０７０９】
（合成１０６）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０３９）
【化１６１】
0005511680.tif 000184
【０７１０】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−３−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（２８ｍｇ、４２％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  2.52 (s, 3H, Me), 6.60 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 7.39-7.41 (m, 2H, Harom), 7.51-7.54 (m, 1H, Harom), 7.60 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.71 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.95 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 8.07 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.22 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 8.26 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.68 (d, 1H, Harom, J= 6.6 Hz), 9.39 (s, 1H, NHurea), 9.44 (s, 1H, NHurea), 12.66 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.97 (Me), 108.47, 115.95, 116.11, 116.58, 116.86, 117.98, 119.20, 121.86, 121.97, 122.73, 124.90, 125.32, 126.30, 126.72, 126.80, 127.06, 127.47, 128.68, 131.67, 143.93, 144.82, 145.02, 152.44, 152.61, 154.41。HRMS (EI): m/z [M + H] C26H17F4N5O3の計算：524.1340；実測：524.1341。
【０７１１】
（合成１０７）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−００８）
【化１６２】
0005511680.tif 000185
【０７１２】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（６５ｍｇ、８０％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.29 (s, 9H, tert-Bu), 6.39 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 6.43 (s, 1H, Harom), 7.38 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.44 (t, 1H, Harom, J= 7.0 Hz), 7.55-7.61 (m, 5H, Harom), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.85 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.94 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.10 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.25 (s, 1H, Harom), 8.27 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 8.80 (s, 1H, NHurea), 9.13 (s, 1H, NHurea), 12.94 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  30.10 (tert-Bu), 31.95 (tert-Bu), 95.68, 105.78, 117.03, 118.05, 118.40, 121.32, 122.35, 124.16 (2*C), 126.22, 126.68, 126.92, 127.17, 127.71, 129.21 (2*C), 132.12, 137.12, 138.58, 145.13, 145.44, 151.12, 152.10, 152.24, 156.46, 160.74, 161.31。HRMS (EI): m/z [M + H] C31H27N7O3の計算：546.2248；実測：546.2250。
【０７１３】
（合成１０８）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−００９）
【化１６３】
0005511680.tif 000186
【０７１４】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を薄桃色の固形物（５６ｍｇ、７１％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.30 (s, 9H, tert-Bu), 2.48 (s, 3H, Me), 6.31 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 6.43 (s, 1H, Harom), 7.37 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.43-7.46 (m, 1H, Harom), 7.55-7.67 (m, 6H, Harom), 7.84 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.95 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.10 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 8.80 (s, 1H, NHurea), 9.12 (s, 1H, NHurea), 12.78 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.58 (CH3), 30.13 (tert-Bu), 31.98 (tert-Bu), 95.63, 105.52, 117.30, 117.33, 118.37, 121.44, 122.36, 124.21 (2*C), 126.34, 126.68, 126.92, 127.21, 127.69, 129.26 (2*C), 132.14, 137.15, 138.58, 145.08, 145.64, 150.55, 152.23, 156.34, 159.15, 160.64, 160.75。HRMS (EI): m/z [M + H] C32H29N7O3の計算：560.2405；実測：560.2407。
【０７１５】
（合成１０９）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０３５）
【化１６４】
0005511680.tif 000187
【０７１６】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−３−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を白色の固形物（５０ｍｇ、４１％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.51 (3H, s, Me), 6.43 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 6.59 (s, 1H, Harom,), 7.38 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.44 (t, 1H, Harom, J= 7.3 Hz), 7.55-7.61 (m, 5H, Harom), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.91-7.95 (m, 2H, Harom), 8.09 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.21 (d, 1H, Harom, J= 5.4 Hz), 8.80 (s, 1H, NHurea), 9.13 (s, 1H, NHurea), 12.65 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.95 (CH3), 30.09 (tert-Bu), 31.95 (tert-Bu), 95.66, 108.51, 116.89, 118.33, 118.81, 121.79, 122.17, 124.16 (2*C), 126.28, 126.66, 126.69, 127.17, 127.74, 129.21 (2*C), 132.04, 137.12, 138.58, 143.77, 144.88, 144.99, 152.15, 152.24, 154.54, 160.74, 164.12。HRMS (EI): m/z [M + H] C32H29N7O3の計算：560.2405；実測：560.2402。
【０７１７】
（合成１１０）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０１０）
【化１６５】
0005511680.tif 000188
【０７１８】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（８０ｍｇ、７０％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.40 (s, 3H, Me), 6.40 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 6.41 (s, 1H, Harom), 7.37-7.39 (m, 3H, Harom), 7.47 (d, 2H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.57 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.86 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.11 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.25 (s, 1H, Harom), 8.26 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 8.77 (s, 1H, NHurea), 9.13 (s, 1H, NHurea), 12.94 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.51 (CH3), 30.11 (tert-Bu), 31.90 (tert-Bu), 95.01, 105.75, 117.02, 118.03, 118.17, 121.30, 122.30, 124.26 (2*C), 126.21, 126.62, 126.89, 127.61, 129.61 (2*C), 132.14, 136.05, 136.71, 137.09, 145.02, 145.44, 151.09, 152.08, 156.44, 160.46, 161.30。HRMS (EI): m/z [M + H] C32H29N7O3の計算：560.2405；実測：560.2403。
【０７１９】
（合成１１１）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０１１）
【化１６６】
0005511680.tif 000189
【０７２０】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を薄桃色の固形物（６７ｍｇ、６９％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.40 (s, 3H, Me), 2.48 (s, 3H, Me), 6.31 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 6.41 (s, 1H, Harom), 7.37-7.38 (m, 3H, Harom), 7.47 (d, 2H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.56 (t, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.4 Hz), 7.84 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.11 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 8.77 (s, 1H, NHurea), 9.13 (s, 1H, NHurea), 12.80 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.51 (2*CH3), 30.11 (tert-Bu), 31.91 (tert-Bu), 95.03, 105.51, 117.21, 117.33, 118.21, 121.40, 122.30, 124.26 (2*C), 126.31, 126.60, 126.85, 127.60, 129.61 (2*C), 132.11, 136.05, 136.71, 137.09, 145.04, 145.61, 150.48, 152.09, 156.28, 159.09, 160.47, 160.60。HRMS (EI): m/z [M + H] C33H31N7O3の計算：574.2561；実測：574.2558。
【０７２１】
（合成１１２）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０３６）
【化１６７】
0005511680.tif 000190
【０７２２】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−３−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を白色の固形物（７１ｍｇ、４９％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.40 (3H, s, Me), 2.52 (3H, s, Me), 6.41 (s, 1H, Harom,), 6.59 (d, 1H, Harom, J= 5.4 Hz), 7.37-7.39 (m, 3H, Harom), 7.47 (d, 2H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.57 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.92 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.09 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.21 (d, 1H, Harom, J= 5.4 Hz), 8.76 (s, 1H, NHurea), 9.12 (s, 1H, NHurea), 12.65 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.51 (CH3), 20.93 (CH3), 30.11 (tert-Bu), 31.90 (tert-Bu), 95.00, 108.48, 116.88, 118.10, 118.75, 121.77, 122.13, 124.26 (2*C), 126.26, 126.61, 126.67, 127.61, 129.61 (2*C), 132.05, 136.04, 136.71, 137.09, 143.72, 144.88, 152.08, 154.51, 160.46, 164.11。HRMS (EI): m/z [M + H] C33H31N7O3の計算：574.2561；実測：574.2560。
【０７２３】
（合成１１３）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０３１）
【化１６８】
0005511680.tif 000191
【０７２４】
方法Ｆ２を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（９ｍｇ、１３％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.26 (s, 9H, tert-Bu), 2.37 (s, 3H, Me), 6.32 (s, 1H, Harom,), 6.85 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz, J= 1.7 Hz), 6.89 (d, 1H, HPy,5, J= 5.3 Hz), 7.19 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.31-7.33 (m, 2H, Harom), 7.37 - 7.40 (m, 3H, Harom), 7.47 (s, 1H, Harom,), 8.37-8.41 (m, 3H, Harom), 9.23 (s, 1H, NHurea), 12.54 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 20.55 (CH3), 30.16 (tert-Bu), 31.95 (tert-Bu), 95.15, 109.72, 110.44, 113.64, 115.03, 124.32 (2*C), 129.63 (2*C), 130.46, 135.97, 136.78, 136.82, 141.30, 145.25, 151.41, 154.18, 154.65, 160.48. HRMS (EI): m/z [M + H] C28H27N7O3の計算：510.2248；実測：510.2250。
【０７２５】
（合成１１４）
１−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０１５）
【化１６９】
0005511680.tif 000192
【０７２６】
方法Ｆ２を２−アミノ−８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を薄桃色の固形物（７３ｍｇ、８９％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  6.32 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 7.27 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.40-7.42 (m, 1H, Harom), 7.54 (t, 1H, Harom, J= 9.8 Hz), 7.59 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 7.93 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.01 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.22 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.69 (dd, 1H, Harom, J= 7.3 Hz, J= 1.9 Hz), 9.27 (s, 1H, NHurea), 9.36 (s, 1H, NHurea), 12.59 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  106.41, 115.99, 116.14, 116.44, 118.47, 119.10, 119.36, 121.67, 121.90, 122.72, 124.89, 125.32, 126.38, 126.67, 127.61, 128.74, 130.87, 142.97, 143.57, 146.16, 151.73, 152.35, 152.68, 154.32, 157.17。HRMS (EI): m/z [M + H] C25H16F4N6O3の計算：525.1293；実測：525.1292。
【０７２７】
（合成１１５）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−００７）
【化１７０】
0005511680.tif 000193
【０７２８】
方法Ｆ２を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を白色の固形物（３０ｍｇ、４２％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  6.61 (d, 1H, HPy,  J= 5.6 Hz), 6.89 (dd, 1H, Harom, J= 8.0 Hz, J= 1.9 Hz), 7.26 (d, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.39 - 7.53 (m, 4H, Harom), 8.18 (s, 1H, Harom,), 8.37 (d, 1H, HPy,  J= 5.6 Hz), 8.55 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 8.99 (s, 1H, NHurea), 9.44 (s, 1H, NHurea), 12.94 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  106.41, 109.96, 113.96, 115.31, 116.00, 116.96, 118.50, 119.56, 122.74, 125.30, 128.43, 130.63, 141.05, 145.76, 151.01, 152.06, 152.68, 154.43, 154.66, 156.71, 160.53。HRMS (EI): m/z [M + H] C21H13F4N5O3の計算：460.1027；実測：460.1023。
【０７２９】
（合成１１６）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０３２）
【化１７１】
0005511680.tif 000194
【０７３０】
方法Ｆ２を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を白色の固形物（４９ｍｇ、７３％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   6.87-6.88 (m, 2H, Harom), 7.26 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.40 - 7.54 (m, 4H, Harom), 8.35 (d, 1H, HPy,6, J= 5.3 Hz), 8.40 (s, 1H, Harom,), 8.54 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 9.05 (s, 1H, NHurea), 9.52 (s, 1H, NHurea), 12.62 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 109.88, 110.21, 113.78, 115.14, 115.92, 116.09, 116.85, 119.46, 122.66, 125.11, 128.36, 130.41, 140.91, 144.46, 145.05, 151.96, 152.32, 152.60, 154.22, 154.57, 155.06。HRMS (EI): m/z [M + H] C21H13F4N5O3の計算：460.1027；実測：460.1025。
【０７３１】
（合成１１７）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）尿素（ＡＡ−０６０）
【化１７２】
0005511680.tif 000195
【０７３２】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して、表題の化合物を白色の固形物（５ｍｇ、１２％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  : 2.50 (s, 3H, CH3), 2.52 (s, 3H, CH3), 6.66 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 7.17 (m, 1H, Harom), 7.35 (d, 1H, Harom, J=2.7 Hz), 7.42 (m, 2H, Harom),  8.17 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.31 (m, 2H, HPy, + Harom ), 8.83 (m, 1H, Harom), 9.01 (m, 1H, Harom), 11.59 (bs, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 520 (M+H, 100), rt=2.73min。
【０７３３】
（合成１１８）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）尿素（ＡＡ−０６１）
【化１７３】
0005511680.tif 000196
【０７３４】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して、表題の化合物（９ｍｇ、２０％）を白色の固形物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.44 (s, 1H, CH), 6.56 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz and J=2.7 Hz), 7.23-7.27 (m, 3H, Harom, J=2.7 Hz), 7.42 (m, 2H, Harom),  7.97 (s, 1H, Harom),  8.12 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.22 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 8.32 (m, 1H,Harom ), 11.28 (bs, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 570 (M+H, 100) , rt=2.70min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C30H31N7O3Sの計算：570.2281；実測：570.2282。
【０７３５】
（合成１１９）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０６２）
【化１７４】
0005511680.tif 000197
【０７３６】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシピリジンで利用し、表題の化合物（６ｍｇ、７％）を白色の固形物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   1.77 (s, 9H, tert-Bu), 4.40 (s, 3H, CH3), 6.93 (s, 1H, CH), 7.15 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 7.36 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.51 (d, 1H, Harom, J=8.4 Hz), 7.59 (dd, 1H, Harom, J=11.7 Hz and J=2.6 Hz), 8.31 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz and J=2.6 Hz), 8.58 (s, 1H, Harom),  8.68 (bs, 1H, Harom),  8.75-8.82 (m, 4H, HPy +Harom), 11.95 (bs, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):: 40.3, 42.6, 63.6, 106.0, 117.3, 118.5, 118.7, 121.4, 126.9, 129.4, 132.5, 132.6, 135.7, 140.5, 146.6, 147.8, 153.3, 156.2, 161.5, 161.7, 162.6, 166.5, 171.8, 172.2, 173.6.  19F-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): -126.99。LC-MS (m/z): 545 (M+H, 100) , rt=2.58min。
【０７３７】
（合成１２０）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０６３）
【化１７５】
0005511680.tif 000198
【０７３８】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシピリジンで利用し、表題の化合物（９７ｍｇ、５３％）を白色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.27 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 3H, SCH3), 6.37 (s, 1H, CH), 6.59 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 6.99 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.74 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.85 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 8.18 (s, 1H, NH), 8.33 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.35 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 8.37 (s, 1H, CH), 8.98 (s, 1H, NH), 12.94 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.3, 30.0, 31.9, 53.5, 95.3, 106.1, 110.8, 117.7, 118.2, 119.3, 124.4, 129.6, 132.0, 133.6, 136.3, 136.6, 142.6, 145.3, 149.9, 150.9, 151.9, 152.0, 156.3, 160.7, 161.0, 162.4。LC-MS (m/z): 573 (M+H, 100), rt=2.56min。
【０７３９】
（合成１２１）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）尿素（ＡＡ−０６４）
【化１７６】
0005511680.tif 000199
【０７４０】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシピリジンで利用し、表題の化合物（３３ｍｇ、３５％）を白色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.27 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 3H, SCH3), 6.37 (s, 1H, CH), 6.53 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 7.99 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.76 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.85 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz), 8.26 (d, 1H, HPy, J=5.6 Hz), 8.33 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 8.35 (s, 1H, NH), 8.96 (s, 1H, NH), 12.76 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  15.3, 20.3, 30.0, 31.9, 53.5, 95.3, 105.8, 110.7, 117.5, 117.8, 119.4, 124.3, 129.5, 131.9, 133.5, 136.3, 137.6, 142.6, 145.5, 149.9, 150.4, 151.8, 156.2, 158.8, 159.9, 161.0, 162.3。LC-MS (m/z): 587 (M+H, 100), rt=2.63min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C29H30N8O4Sの計算：587.2183；実測：587.2186。
【０７４１】
（合成１２２）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）尿素（ＡＡ−０６５）
【化１７７】
0005511680.tif 000200
【０７４２】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用し、表題の化合物（４５ｍｇ、５１％）を白色の固形物として得た。 
1H-NMR (アセトン-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 6.37 (s, 1H, CH), 6.54 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz and J=2.6 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.39-7.42 (m, 1H, Harom), 7.53-7.55 (m, 4H, Harom), 7.77 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.27 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 8.37 (s, 1H, NH),  8.98 (s, 1H,NH), 12.75 (bs, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.3, 20.3, 30.0, 31.9, 96.2, 105.8, 117.5, 117.8, 119.5, 123.9 (2), 124.2, 127.0, 129.1(2), 131.8, 133.6, 136.8, 138.6, 145.5, 149.8, 150.4, 152.0, 156.2, 158.8, 159.9, 160.7。LC-MS (m/z): 556 (M+H, 100) , rt=2.66min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C29H29N7O3Sの計算：556.2125；実測：556.2125。
【０７４３】
（合成１２３）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−（メチルチオ）−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０６６）
【化１７８】
0005511680.tif 000201
【０７４４】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用し、表題の化合物（５４ｍｇ、５９％）を淡茶色の粉末として得た。 
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm), J (Hz):  1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.36 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, HPy  J=5.3 Hz), 7.06 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.7 Hz), 7.24 (d, 1H, Harom, J=2.7 Hz), 7.39-7.43 (m, 1H, Harom), 7.52-7.55 (m, 4H, Harom), 7.78 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.36 (m, 1H, Harom), 8.38 (s, 1H, NH or CH), 8.41 (s, 1H, NH or CH), 8.98 (s, 1H, NH), 12.55 (bs, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.5, 30.0, 31.9, 96.2, 110.0, 117.8, 119.6, 123.9 (3), 124.1, 127.0, 129.1 (3), 131.6, 133.8, 136.8, 138.5, 144.0, 145.2, 149.7, 152.0, 154.4, 156.1, 160.7。LC-MS (m/z): 542 (M+H, 100), rt=2.52min。 
HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C28H27N7O3Sの計算：542.1968；実測：542.1969。
【０７４５】
（合成１２４）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−（メチルチオ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０６７）
【化１７９】
0005511680.tif 000202
【０７４６】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用し、表題の化合物（１７５ｍｇ、９７％）を白色の粉末として得た。 
1H-NMR (CDCl3-d6), δ (ppm), J (Hz):   1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.36 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J=8.8 Hz, J=2.7 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.7 Hz), 7.39-7.43 (m, 1H, Harom), 7.53-7.54 (m, 4H, Harom), 7.77 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.18 (s, 1H, NH or CH), 8.35 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 8.37 (s, 1H, NH or CH), 8.98 (s, 1H, NH or CH), 12.89 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.3, 30.0(3), 31.9, 96.2, 106.1, 117.7, 118.2, 119.3, 123.9(2), 124.3, 127.0, 129.1(2), 131.8, 133.7, 136.8, 138.5, 145.3, 149.9, 150.8, 152.0(2), 156.3, 160.6, 160.7。 
LC-MS (m/z): 542 (M+H, 100), rt=2.60min。HRMS (EI): m/z (M+H, 100) C28H27N7O3Sの計算：542.1968；実測：542.1968。
【０７４７】
（合成１２５）
１−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０６８）
【化１８０】
0005511680.tif 000203
【０７４８】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３−アミン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：４０ｍｇ（６６％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.28 (s, 6H, N(CH3)2), 6.65 (d, J=5.3, 1H,  HPy), 7.05 (m, 2H, Harom), 7.30 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.51 (m, 1H, Harom), 8.22 (m, 1H, Harom), 8.60 (d, J=5.3, 1H,  HPy), 8.65 (m, 1H, Harom), 8.71 (s, 1H, Harom), 9.19 (s, 1H, NH), 9.36 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 27.1, 105.3, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.1 (d, JFC=20.5), 116.3 (d, JFC=2.6), 116.6 (m), 119.4 (m), 122.0 (d, JFC=2.3), 122.8, 125.0, 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 139.6 (br), 149.6 (d, JFC=10.3), 152.0, 152.4 (d, JFC=245), 152.8, 153.4, 153.4 (d, JFC=248), 155.3, 160.4;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8, -124.0, -125.3;  LC-MS (2.28 min): m/z 505.2 (M+H, 100);  HRMS (2.80 min): m/z C23H17F5N6O2 [M+H+]の計算：505.14059；実測：505.13996。
【０７４９】
（合成１２６）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（ＡＡ−０７０）
【化１８１】
0005511680.tif 000204
【０７５０】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３−アミン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用し、その生成物を淡黄色の固形物として得た。収量：６５ｍｇ（９０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 3.28 (s, 6H, N(CH3)2), 6.41 (s, 1H, Harom), 6.62 (d, 1H, J=5.2,  HPy), 7.02 (m, 1H, Harom), 7.26 (m, 1H, Harom), 7.44 (m, 1H, Harom), 7.55 (m, 4H, Harom), 8.14 (m, 1H, Harom), 8.59 (d, 1H, J=5.2,  HPy), 8.71 (s, 1H, Harom), 8.87 (s, 1H, NH), 8.99 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.2, 32.0, 37.4, 95.2, 105.3, 108.3 (d, JFC=22.3), 116.2, 121.8, 121.9, 124.4 (d, JFC=10.7), 124.5, 127.4, 129.3, 136.0, 137.0, 138.5, 149.4 (d, JFC=10.2), 151.4, 152.4, 152.4 (d, JFC=245), 153.5, 154.2, 160.4, 160.8;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -125.3;  LC-MS (2.25 min): m/z 541.1 (M+H, 100);  HRMS (2.85 min): m/z C29H29FN8NaO2 [M+Na+]の計算：563.22897；実測：563.22865。
【０７５１】
（合成１２７）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１８２】
0005511680.tif 000205
【０７５２】
４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジンヒドロクロリド（１．１３３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（０．６９７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ  ＲＢＦ中に秤量した。０．２Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４２ｍＬ）を加え、この懸濁液を２７時間還流に加熱した。この間に、すべての固形物は徐々に溶解して黄色の溶液を生じた。この溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（およそ１６ｍＬ）で希釈してｐＨ１２〜１３にし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、この二相系を５分間激しく撹拌した。有機層を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の結晶質固形物として得た。収量：１．４２ｇ（９５％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.23 (s, 9H, tert-Bu), 3.22 (s, 3H, Me), 5.45 (br s, 2H, NH2), 5.46 (s, 1H, HPyz), 7.90 (d, 2H, J=8.7, Harom), 7.98 (d, 2H, J=8.7, Harom)；
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.0, 31.9, 43.7, 88.3, 121.6, 128.1, 136.7, 143.8, 148.0, 162.2; LC-MS (1.98 min): m/z 294.1 (M+H, 100)。
【０７５３】
（合成１２８）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールのＣＨ２Ｃｌ２中溶液
【化１８３】
0005511680.tif 000206
【０７５４】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２９５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ  ＲＢＦ中に秤量し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた二相系を撹拌し、０℃まで冷却させ、そうしてそのあと１．９Ｍホスゲン／トルエン（１．０６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）で３０秒かけて滴下で処理した。この混合物を１０分間激しく撹拌し、その有機相を単離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、１０ｍＬまで濃縮して、表題化合物の１００ｍＭ溶液を得た。ＩＲ（ν、ｃｍ−１）：２２６０（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）。
【０７５５】
（合成１２９）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０９０）
【化１８４】
0005511680.tif 000207
【０７５６】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）中溶液で利用した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍカラムでのクロマトグラフィーの後、表題の化合物を、４１％収率（５０ｍｇ）で、黄色の固形物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.30 (s, 9H, tert-Bu), 3.27 (s, 3H, SO2CH3), 6.46 (s, 1H,  HPy), 6.65 (d, J=5.6, 1H, HPyz), 7.05 (m, 1H, Harom), 7.30 (m, 1H, Harom), 7.85 (d, J=8.7, 2H, Harom), 8.08 (d, J=8.7, 2H, Harom), 8.12 (m, 1H, Harom), 8.17 (s, 1H, Harom), 8.37 (d, J=5.6, 1H, HPy), 8.97 (s, 1H, NH), 8.99 (s, 1H, NH), 12.90 (s, 1H, NH)；
13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.0, 32.1, 43.5, 97.0, 106.5, 108.5 (d, JFC=22.4), 116.4, 118.4, 122.0, 123.9, 124.7 (d, JFC=10.8), 128.3, 137.4, 138.7, 142.5, 145.6, 148.8 (d, JFC=10.5), 151.1, 151.5, 152.2, 152.5 (d, JFC=245), 156.6, 160.5, 162.1;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.3;  LC-MS (m/z): LC-MS 592.1(M+H, 100), rt=2.44 min;  HRMS (7.17 min): m/z C28H27FN7O5S (M+H, 100)+の計算：461.09798；実測：461.09771。
【０７５７】
（合成１３０）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（ＡＡ−０９２）
【化１８５】
0005511680.tif 000208
【０７５８】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５８ｍｇ、１０１μｍｏｌ）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールのＣＨ２Ｃｌ２（６．８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）中０．０６Ｍ溶液で利用した。表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：３０ｍｇ（４９％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.30 (s, 9H, tert-Bu), 3.27 (s, 3H, SO2CH3), 6.45 (s, 1H, HPy), 6.57 (d, 1H, J=5.7, HPy), 7.00 (m, 1H, Harom), 7.22 (m, 1H, Harom), 7.85 (d, 2H, J=8.7, Harom), 7.95 (d, 1H, J=5.7, H Py), 8.07 (d, 2H, J=8.7, Harom), 8.09 (m, 1H, Harom), 8.94 (s, 1H, NH), 8.97 (s, 1H, Harom), 11.89 (s, 1H, NH), 12.38 (s, 1H, NH);  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.6;  LC-MS (m/z):  608.1 (M+H, 100), rt=2.39 min;  HRMS (3.07 min): m/z C28H27FN7O6S [M+H+]の計算：608.17221；実測：608.17142。
【０７５９】
（合成１３１）
１−（４−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０７２）
【化１８６】
0005511680.tif 000209
【０７６０】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物をベージュ色の固形物として得た。収量：５２ｍｇ（５１％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.60 (d, J=5.4, 1H,  HPy), 7.04 (m, 2H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.52 (m, 1H, Harom), 7.98 (d, J=5.4, 1H,  HPy), 8.22 (m, 1H, Harom), 8.64 (m, 1H, Harom), 9.19 (s, 1H, NH), 9.35 (s, 1H, NH), 11.92 (s, 1H, NH), 12.40 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 106.6, 108.2 (d, JFC=22.5), 112.5, 116.0, 116.2, 116.6 (m), 119.5 (m), 120.6, 121.9 (d, JFC=2.3), 123.9 (qua, JFC=270), 124.3 (d, JFC=10.6), 125.4 (m), 128.5 (d, JFC=11.4), 140.6, 143.2, 149.0 (d, JFC=10.4), 150.2, 152.0, 152.3 (d, JFC=245), 153.4 (d, JFC=249), 154.7, 156.0; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.2, -123.5, -124.9; LC-MS (m/z): 494.0 (M+H, 100), rt=2.57 min; HRMS (3.06 min): m/z C21H12F5N5NaO4 [M+Na+]の計算：516.07017；実測：516.06998。
【０７６１】
（合成１３２）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０７１）
【化１８７】
0005511680.tif 000210
【０７６２】
２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）アニリン（４７ｍｇ、１３８μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃にある３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの溶液（１．１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中０．２５Ｍ溶液、２７５μｍｏｌ）で処理した。黄色の沈殿物が徐々に生成し始め、ＲＴにて１時間後、ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、その黄色の沈殿物を濾別した。これをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解させ、シリカゲル上に蒸発させ、その生成物を０％→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、その生成物を淡黄色の固形物として得た。 
収量：７１ｍｇ（８９％）。 
1H-NMR (DMSO-d6),  (ppm), J (Hz): 1.30 (s, 9H, tert-Bu), 3.77 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 6.41 (s, 1H, Harom), 6.68 (d, 1H, J=5.2Hz, HPy), 7.02 (m, 1H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.44 (m, 1H, Harom), 7.55 (m, 4H, Harom), 8.15 (m, 1H, Harom), 8.63 (d, 1H, J=5.2, Harom), 8.84 (m, 2H, Harom +Hurea), 8.98 (s, 1H, Hurea); 13C-NMR (DMSO-d6),  (ppm), J (Hz): 30.2, 32.0, 44.4, 65.9, 95.1, 105.9, 108.3 (d, JFH=22.3), 116.3, 121.8, 122.5, 124.4 (d, JFH=10.7), 124.5, 127.4, 129.3, 136.3, 137.0, 138.3, 149.3 (d, JFH=10.4), 151.4, 152.1, 152.4 (d, JFH=245), 153.7, 153.9, 160.4, 160.8; 19F-NMR (DMSO-d6),  (ppm): -125.3; LC-MS (m/z):  583.1 (M+H, 100), rt=2.33 min; HRMS (2.88 min): m/z C31 H32FN8O3 [M+H+]の計算：583.25759；実測：583.25719。
【０７６３】
（合成１３３）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０７３）
【化１８８】
0005511680.tif 000211
【０７６４】
方法Ｆ２を２−フルオロ−４−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）アニリン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用し、その生成物を淡黄色の固形物として得た。収量：９７ｍｇ（９０％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.29 (s, 9H, tert-Bu), 2.39 (s, 3H, CH3), 3.77 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 3.84 (m, 4H, N(CH2CH2)2O), 6.40 (s, 1H, HPyz), 6.67 (d, 1H, J=5.3, PyrH), 7.03 (m, 1H, Harom), 7.27 (m, 1H, Harom), 7.35 (d, 2H, J=8.3, Harom), 7.41 (d, 2H, J=8.3, Harom), 8.17 (m, 1H, Harom), 8.62 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.80 (s, 1H, NH),  8.84 (s, 1H, Harom), 9.00 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.6, 30.2, 32.0, 44.4, 65.9, 94.6, 105.8, 108.3 (d, JFC=22.4), 116.2, 121.7, 122.5, 124.5, 124.6 (d, JFC=10.7), 129.7, 135.9, 136.3, 136.9 (d, JFC=5.7), 149.2 (d, JFC=10.4), 151.3, 152.1, 152.3 (d, JFC=245), 153.7, 153.9, 160.4, 160.8;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.8;
LC-MS (m/z): 597.2 (M+H, 100), rt=2.43 min; HRMS (3.01 min): m/z C32H34FN8O3 [M+H+]の計算：597.27324；実測：597.27289。
【０７６５】
（合成１３４）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（ＡＡ−０７４）
【化１８９】
0005511680.tif 000212
【０７６６】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：３３ｍｇ（４４％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.36 (s, 3H, CH3), 6.37 (s, 1H, PyrazoleH), 6.53 (d, 1H, J=5.3, HPy), 6.91 (m, 1H, Harom), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.29 (d, 2H, J=8.3, Harom), 7.38 (d, 2H, J=8.3, Harom), 7.90 (d, 1H, J=5.3, HPy), 8.07 (m, 1H, Harom), 9.14 (br s, 1H, NH), 9.24 (br s, 1H, Harom), 12.00 (br s, 2H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.6, 30.2, 32.0, 94.8, 106.6, 107.8 (d, JFC=22.4), 115.8, 122.2, 124.3 (d, JFC=10.7), 129.5, 136.0, 136.7, 137.2, 141.1, 142.3 (br), 149.2 (d, JFC=9.8), 150.7, 151.5, 151.6, 152.3 (d, JFC=245), 153.5, 156.3 (br), 156.4, 160.5; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.4; LC-MS (m/z):  544.0 (M+H, 100), rt=2.62 min;
HRMS (3.01 min): m/z C28H27FN7O4 [M+H+]の計算：544.21031；実測：544.21063。
【０７６７】
（合成１３５）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０７５）
【化１９０】
0005511680.tif 000213
【０７６８】
方法Ｆ２を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（９７ｍｇ、６２％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.27 (s, 9H, tert-Bu), 6.35 (s, 1H, Harom,), 6.61 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, Harom, J= 1.8 Hz, J= 8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, Harom, J= 1.2 Hz, J= 8.1 Hz), 7.36 - 7.42 (m, 2H, Harom), 7.44 (t, 1H, Harom, J= 2.1 Hz), 7.52 - 7.53 (m, 4H, Harom), 8.18 (s, 1H, Harom,), 8.36 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 8.44 (s, 1H, NHurea), 9.23 (s, 1H, NHurea), 12.89 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.04 (tert-Bu), 31.89 (tert-Bu), 95.63, 106.54, 109.58, 113.54, 114.96, 118.38, 124.14 (2*C), 127.13, 129.14 (2*C), 130.46, 136.76, 138.40, 141.25, 145.42, 151.05, 151.42, 152.01, 154.34, 156.35, 160.40, 160.65。
【０７６９】
（合成１３６）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０７６）
【化１９１】
0005511680.tif 000214
【０７７０】
方法Ｆ２を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を黄色の固形物（５７ｍｇ、２９％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.27 (s, 9H, tert-Bu), 6.35 (s, 1H, Harom,), 6.85 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz, J= 1.9 Hz), 6.88 (d, 1H, HPy,  J= 5.3 Hz), 7.20 (dd, 1H, Harom, J= 8.2 Hz, J= 1.2 Hz), 7.37-7.42 (m, 2H, Harom), 7.47 (t, 1H, Harom, J= 2.0 Hz), 7.52 - 7.53 (m, 4H, Harom), 8.35-8.43 (m, 3H, Harom), 9.23 (s, 1H, NHurea), 12.54 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.04 (tert-Bu), 31.90 (tert-Bu), 105.11, 106.87, 109.67, 110.38, 111.17, 113.58, 115.00, 119.52, 124.14 (2*C), 127.35, 129.14 (2*C), 130.38, 136.77, 138.41, 141.21, 145.22, 151.42, 154.09, 154.55, 155.88, 160.66。
【０７７１】
（合成１３７）
１−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０７７）
【化１９２】
0005511680.tif 000215
【０７７２】
方法Ｆ２を２−アミノ−８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物をベージュ色の固形物（４６ｍｇ、５１％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.28 (s, 9H, tert-Bu), 2.40 (s, 3H, Me), 6.30 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 6.39 (s, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.37 (d, 2H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.56 (t, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 7.63 (t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.86-7.91 (m, 3H, Harom), 8.06 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.72 (s, 1H, NHurea), 9.05 (s, 1H, NHurea), 12.58 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.50 (CH3), 30.11 (tert-Bu), 31.90 (tert-Bu), 95.11, 106.44, 116.08, 118.75, 119.35, 121.56, 122.26, 124.22 (2*C), 126.33, 126.49, 126.55, 127.85, 129.58 (2*C), 131.26, 136.07, 136.67, 137.12, 142.95, 143.56, 146.12, 151.71, 152.21, 152.72, 157.14, 160.43。HRMS (EI): m/z [M + H] C32H30N8O3の計算：575.2514；実測：575.2519。
【０７７３】
（合成１３８）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０７８）
【化１９３】
0005511680.tif 000216
【０７７４】
方法Ｆ２を８−（３−アミノフェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を白色の固形物（８９ｍｇ、５７％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.26 (s, 9H, tert-Bu), 2.36 (s, 3H, Me), 2.42 (s, 3H, Me), 6.32 (s, 1H, Harom,), 6.55 (d, 1H, HPy,  J= 6.6 Hz), 6.83 (dd, 1H, Harom, J= 2.2 Hz, J= 8.1 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.31 (d, 2H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.36 (s, 1H, Harom), 7.37 (d, 2H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.44 (t, 1H, Harom, J= 2.1 Hz), 8.27 (d, 1H, HPy,  J= 6.8 Hz), 8.48 (s, 1H, NHurea), 9.30 (s, 1H, NHurea), 12.75 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  20.42 (CH3), 20.46 (CH3), 30.08 (tert-Bu), 31.87 (tert-Bu), 95.67, 106.19, 109.72, 113.56, 114.91, 117.74, 124.08 (2*C), 129.49 (2*C), 130.38, 136.03, 136.51, 136.76, 141.44, 145.71, 150.40, 151.61, 154.30, 156.32, 158.98, 159.67, 160.33。HRMS (EI): m/z [M + H] C29H29N7O3の計算：524.2405；実測：524.2409。
【０７７５】
（合成１３９）
１−（４−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０７９）
【化１９４】
0005511680.tif 000217
【０７７６】
方法Ｆ２を３−アミノ−８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を黄色の／  オレンジ色の固形物（３１ｍｇ、３８％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  6.30 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 7.34 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.41 (s, 1H, Harom), 7.54 (t, 1H, Harom, J= 8.7 Hz), 7.60 (t, 1H, Harom, J= 7.4 Hz), 7.71 (t, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 7.99 (d, 1H, Harom, J= 8.8 Hz), 8.01 (d, 1H, Harom, J= 5.6 Hz), 8.04 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.24 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.69 (d, 1H, Harom, J= 7.2 Hz), 9.32 (s, 1H, NHurea), 9.38 (s, 1H, NHurea), 12.39 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  104.61, 113.94, 116.00, 116.47, 118.03, 119.16, 121.96, 122.73, 124.89, 125.33, 126.53, 126.72, 127.44, 128.73, 131.24, 144.29, 145.44, 146.76, 151.08, 152.38, 152.60, 154.35, 154.77。HRMS (EI): m/z [M + H] C25H16F4N6O3の計算：525.1293；実測：525.1292。
【０７７７】
（合成１４０）
１−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０８０）
【化１９５】
0005511680.tif 000218
【０７７８】
方法Ｆ２を２−アミノ−８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を薄桃色の固形物（７０ｍｇ、８０％）として得た。1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.29 (s, 9H, tert-Bu), 6.31 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 6.41 (s, 1H, Harom), 7.22 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.44 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 7.54-7.65 (m, 6H, Harom), 7.85 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.88-7.91 (m, 2H, Harom), 8.06 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.76 (s, 1H, NHurea), 9.04 (s, 1H, NHurea), 12.58 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.08 (tert-Bu), 31.92 (tert-Bu), 95.69, 106.46, 116.05, 118.94, 119.36, 121.56, 122.27, 124.12 (2*C), 126.32, 126.52, 126.55, 127.11, 127.97, 129.17 (2*C), 131.22, 137.15, 138.59, 142.95, 143.56, 146.22, 151.71, 152.33, 152.72, 157.12, 160.68。HRMS (EI): m/z [M + H] C31H28N8O3の計算：561.2357；実測：561.2351。
【０７７９】
（合成１４１）
１−（４−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０８１）
【化１９６】
0005511680.tif 000219
【０７８０】
方法Ｆ２を３−アミノ−８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで利用して表題の化合物を黄色の／  オレンジ色の固形物（４６ｍｇ、４４％）として得た。1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.30 (s, 9H, tert-Bu), 6.28 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 6.42 (s, 1H, Harom), 7.31 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.44 (t, 1H, J= 7.1 Hz), 7.55-7.66 (m, 6H, Harom), 7.89-7.96 (m, 2H, Harom), 7.99 (d, 1H, Harom, J= 5.5 Hz), 8.08 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.82 (s, 1H, NHurea), 9.11 (s, 1H, NHurea), 12.38 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.08 (tert-Bu), 31.93 (tert-Bu), 95.78, 104.61, 113.91, 116.44, 118.37, 121.92, 122.14, 124.09 (2*C), 126.45, 126.47, 126.54, 127.09, 127.73, 129.15 (2*C), 131.63, 137.13, 138.59, 144.28, 145.43, 146.74, 151.01, 151.12, 152.33, 154.75, 160.69。HRMS (EI): m/z [M + H] C31H28N8O3の計算：561.2357；実測：561.2350。
【０７８１】
（合成１４２）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０８２）
【化１９７】
0005511680.tif 000220
【０７８２】
方法−Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（３１ｍｇ、４５％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  6.40 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 7.41-7.42 (m, 1H, Harom), 7.49 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.54 (t, 1H, Harom, J= 9.9 Hz), 7.60 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.73 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.85 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 8.15 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.29 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.38 (d, 1H, Harom, J= 5.7 Hz), 8.71 (d, 1H, Harom, J= 6.0 Hz), 9.39 (s, 1H, NHurea), 9.42 (s, 1H, NHurea), 13.55 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 105.66, 116.02, 116.54, 117.64, 118.82, 119.29, 121.01, 121.40, 122.08, 122.72, 124.88, 125.35, 126.15, 126.86, 127.63, 128.65, 132.23, 143.10, 144.37, 146.85, 152.39, 152.48, 153.32, 154.36, 154.82, 162.35。HRMS (EI): m/z [M + H] C26H14F7N5O3の計算：578.1058；実測：578.1064。
【０７８３】
（合成１４３）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（ＡＡ−０８３）
【化１９８】
0005511680.tif 000221
【０７８４】
方法Ｆ２を８−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで利用し、表題の化合物を薄黄色の固形物（５ｍｇ、５％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  6.79 (d, 1H, Harom, J= 5.3 Hz), 7.42-7.43 (m, 1H, Harom), 7.47 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.55 (t, 1H, Harom, J= 9.8 Hz), 7.62 (t, 1H, Harom, J= 7.6 Hz), 7.74 (t, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.97 (d, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 8.14 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 8.28 (d, 1H, Harom, J= 8.6 Hz), 8.40 (d, 1H, Harom, J= 5.2 Hz), 9.71 (dd, 1H, Harom, J= 1.8, 7.2 Hz), 9.38 (s, 1H, NHurea), 9.42 (s, 1H, NHurea), 13.51 (s, 1H, NHlactame)。13C NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 110.67, 116.02, 116.48, 117.14, 117.76, 118.64, 119.21, 120.84, 121.88, 122.73, 123.05, 124.89, 125.40, 126.13, 126.87, 127.05, 127.37, 128.67, 131.99, 141.78, 144.58, 146.66, 151.64, 152.39, 152.53, 154.36。HRMS (EI): m/z [M + H] C26H14F7N5O3の計算：578.1058；実測：578.1051。
【０７８５】
（ＶＩＩ）アミドの合成
【０７８６】
１．共通中間体から得られるアミド
【０７８７】
（合成１４４）
Ｎ−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロ−メトキシ）ベンズアミド（ＡＡ−００２）
【化１９９】
0005511680.tif 000222
【０７８８】
方法Ｇ１：８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に混合し、３−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（５７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１７時間還流に加熱した。ＲＴにて冷却させた後、溶媒を真空で除去した。得られた油様残留物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭを蒸発させた後、その残留物をＥｔ２Ｏに再取り込みし、粉砕し、濾別して、表題の化合物を白色の固形物（４５ｍｇ、６０％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   6.68 (d, 1H, HPy,  J= 5.6 Hz), 7.01 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.3 Hz, J= 0.7 Hz), 7.50 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.62 (d, 1H, Harom, J= 8.3 Hz), 7.68 - 7.72 (m, 3H, Harom), 7.89 (s, 1H, Harom), 7.99 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 8.19 (s, 1H, Harom,), 8.39 (d, 1H, HPy,6, J= 5.6 Hz), 10.53 (s, 1H, NH amide), 12.91 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 106.78, 111.77, 115.45, 117.10, 118.48, 120.08, 120.95, 124.07, 126.69, 130.39, 130.54, 136.68, 140.54, 145.47, 148.17, 151.16, 152.08, 154.21, 156.36, 160.28, 163.97。HRMS (EI): m/z [M + H] C21H13F3N4O4の計算：443.0962；実測：443.0950。
【０７８９】
（合成１４５）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＡＡ−００３）
【化２００】
0005511680.tif 000223
【０７９０】
方法Ｇ１を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−テルトブチルベンゾイルクロリドで利用して表題の化合物を白色の固形物（２９ｍｇ、４５％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   1.33 (s, 9H, tert-Bu), 6.67 (d, 1H, HPy,5, J= 5.6 Hz), 6.98 (ddd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.4 Hz, J= 0.8 Hz), 7.46 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.48 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.70  (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.74- 7.77 (m, 2H, Harom), 7.90 (t, 1H, Harom, J= 1.7 Hz), 8.19 (s, 1H, Harom,), 8.39 (d, 1H, HPy,6, J= 5.6 Hz), 10.36 (s, 1H, NHamide ), 12.91 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 31.00 (tert-Bu), 34.56 (tert-Bu), 106.78, 111.84, 115.20, 117.18, 118.53, 124.30, 124.79, 128.11, 128.67, 130.37, 134.44, 141.05, 145.54, 150.95, 151.20, 152.16, 154.22, 156.45, 160.45, 166.45。HRMS (EI): m/z [M + H] C24H22N4O3の計算：415.1765；実測：415.1770。
【０７９１】
（合成１４６）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＡＡ−０２９）
【化２０１】
0005511680.tif 000224
【０７９２】
方法Ｇ１を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−テルトブチルベンゾイルクロリドで利用して表題の化合物を白色の固形物（１４ｍｇ、２２％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   1.33 (s, 9H, tert-Bu), 6.94 (d, 1H, HPy,  J= 5.3 Hz), 7.00 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.4 Hz), 7.46 (t, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 7.49 (t, 1H, Harom, J= 8.1 Hz), 7.63 (d, 1H, Harom, J= 1.7 Hz), 7.71  (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.75- 7.77 (m, 2H, Harom), 7.91 (t, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 8.39 (d, 1H, HPy,  J= 5.3 Hz), 8.43 (s, 1H, Harom), 10.37 (s, 1H, NHamide), 12.60 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.99 (tert-Bu), 34.55 (tert-Bu), 110.60, 111.94, 115.27, 117.23, 117.99, 124.29, 124.79, 128.11, 128.67, 130.27, 134.40, 134.96, 141.00, 150.94, 153.95, 154.77, 155.88, 166.10。HRMS (EI): m/z [M + H] C24H22N4O3の計算：415.1765；実測：415.1775。
【０７９３】
（合成１４７）
Ｎ−（３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＡＡ−０３０）
【化２０２】
0005511680.tif 000225
【０７９４】
方法Ｇ１を８−（３−アミノフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び３−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドで利用して表題の化合物を白色の固形物（３５ｍｇ、２０％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   6.94 (d, 1H, HPy,  J= 5.3 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.3 Hz), 7.50 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.61-7.62 (m, 1H, Harom), 7.68 - 7.71 (m, 2H, Harom), 7.75 (t, 1H, Harom, J= 2.0 Hz), 7.90 (s, 1H, Harom), 8.00 (d, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 8.39 (d, 1H, HPy  J= 5.3 Hz), 8.43 (s, 1H, Harom,), 10.54 (s, 1H, NHamide ), 12.61 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 110.64, 111.98, 115.65, 117.27, 119.00, 120.17, 121.04, 123.09, 124.18, 126.78, 130.40, 130.65, 136.75, 140.58, 145.36, 148.26, 154.01, 154.61, 164.05。HRMS (EI): m/z [M + H] C21H13F3N4O4の計算：443.0962；実測：443.0966。
【０７９５】
（合成１４８）
Ｎ−（３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）（ＡＡ−００４）
【化２０３】
0005511680.tif 000226
【０７９６】
方法Ｇ１を８−（３−アミノフェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（７４ｍｇ、８７％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.44 (s, 3H, Me), 6.62 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz , J= 2.3 Hz), 7.50 (t, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.61 (d, 1H, Harom, J= 8.4 Hz), 7.67-7.71 (m, 2H, Harom), 7.73 (t, 1H, Harom, J= 2.1 Hz), 7.90 (s, 1H, Harom), 8.01 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 8.31 (d, 1H, HPy  J= 5.6 Hz), 10.55 (s, 1H, NHamide), 12.77 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 20.52 (Me), 106.55, 112.11, 115.72, 117.24, 117.91, 120.03 (OCF3), 120.23, 124.16, 126.85, 130.44, 130.62, 136.75, 140.66, 145.76, 148.26, 150.58, 154.25, 156.32, 159.24, 159.65, 164.08。HRMS (EI): m/z [M + H] C22H15F3N4O4の計算：457.1124；実測：457.1118。
【０７９７】
（合成１４９）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＡＡ−００５）
【化２０４】
0005511680.tif 000227
【０７９８】
方法Ｇ１を８−（３−アミノフェノキシ）−２−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン及び３−ｔｅｒｔブチルベンゾイルクロリドで利用して表題の化合物を薄黄色の固形物（７７ｍｇ、９７％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  1.33 (s, 9H, tert-Bu), 2.44 (s, 3H, Me), 6.62 (d, 1H, HPy,  J= 5.6 Hz), 6.98 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz, J= 2.4 Hz), 7.44-7.50 (m, 2H, Harom), 7.63 (d, 1H, Harom, J= 7.9 Hz), 7.70 (d, 1H, Harom, J= 8.2 Hz), 7.74- 7.77 (m, 2H, Harom), 7.91 (s, 1H, Harom), 8.30 (d, 1H, HPy J= 5.6 Hz), 10.37 (s, 1H, NHamide ), 12.77 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  20.52 (CH3), 31.02 (tert-Bu), 34.57 (tert-Bu), 106.50, 112.06, 115.36, 117.20, 117.88, 124.36, 124.85, 128.11, 128.67, 130.34, 134.43, 141.07, 145.75, 150.58, 150.94, 154.19, 156.32, 159.20, 159.72, 166.14。HRMS (EI): m/z [M + H] C25H24N4O3の計算：429.1921；実測：429.1921。
【０７９９】
（ＶＩＩＩ）逆アミドの合成
【０８００】
１．共通中間体から得られる逆アミド
【０８０１】
（合成１５０）
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ベンズアミド（ＡＡ−００１）
【化２０５】
0005511680.tif 000228
【０８０２】
方法Ｈ１：ＡｌＭｅ３の溶液（トルエン中２Ｍ溶液、０．８５ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３６２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に加えた。加え終わったら、この混合物を室温まで昇温させ、撹拌を３０分間続けた。このあとメチル３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ベンゾアート（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１９時間還流下で加熱した。混合物を室温まで冷却させ、５％ＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）で注意してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再取り込みし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ：２／１→１／３）にかけ、表題の化合物を薄黄色の固形物（２９ｍｇ、１８％）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.31 (s, 9H, tert-Bu), 6.39 (s, 1H, HPyz), 6.71 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 7.29 - 7.32 (m, 1H, Harom), 7.41 - 7.44 (m, 2H, Harom), 7.47 (dd, 1H, Harom, J= 8.1 Hz, J= 2.4 Hz), 7.50 - 7.52 (m, 2H, Harom), 7.61 - 7.64 (m, 2H, Harom), 7.78 (d, 1H, Harom, J= 7.7 Hz), 8.17 (s, 1H, H-arom), 8.42 (d, 1H, HPy, J= 5.6 Hz), 10.35 (s, 1H, NHamide), 12.94 (s, 1H, NHlactame)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.03 (tert-Bu), 32.00 (tert-Bu), 100.70, 107.39, 118.62, 118.67, 122.92, 122.98, 123.45, 124.39, 126.75, 128.87, 130.68, 135.32, 138.88, 145.58, 151.30, 152.17, 154.50, 156.35, 159.73, 160.71, 164.71。HRMS (EI): m/z [M + H] C27H24N6O3の計算：481.1983；実測：481.1983。
【０８０３】
（ＩＸ）イソシアナート及びニトロ−アミノ−ピリジン中間体からの尿素の合成
【０８０４】
（合成１５１）
１−（４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルｔｉｏ）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２０６】
0005511680.tif 000229
【０８０５】
４−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルイソシアナートで方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（２４７ｍｇ、９３％）をオレンジ色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.47 (s, 3H, CH3), 6.02 (d, 1H, HPy,  J=5.7 Hz), 7.04 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.16 (s, 2H, NH2,Py), 7.21 (m,1H, Harom, J=8.8 Hz), 7.62 (m, 2H, Harom), 7.85 (m, 1H, Harom), 8.01 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.11 (d, 1H, HPy,  J=5.7 Hz), 8.20 ( s, 1H, NHurea1), 9.75 ( s, 1H, NHurea3)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 100.4, 116.5, 118.0, 119.8, 121.6, 122.7, 123.8, 124.0, 126.5, 126.8, 131.7, 132.0, 133.9, 139.2, 149.3, 152.4, 153.1, 153.7, 158.9。LC-MS (m/z): 514 (M+H, 100) , rt=8.37min。
【０８０６】
（合成１５２）
１−（４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２０７】
0005511680.tif 000230
【０８０７】
４−（４−アミノ−３−（メチルチオ）フェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで方法Ｆ２を利用して、表題の化合物（６６４ｍｇ、３７％）を黄色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   2.48 (s, 3H, CH3), 6.02 (d, 1H, HPy, J=5.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 7.39 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 7.83 (d, 1H, Harom, J=8.8 Hz), 8.01 (d, 1H, HPy  J=5.7 Hz), 8.62 (dd, 1H, Harom, J=7.1 Hz, J=1.6 Hz), 8.66 (s, 1H, Harom), 9.69 ( s, 1H, NHurea1), 10.50 ( s, 1H, NHurea3)。LC-MS (m/z): 498 (M+H, 100) , rt=5.54min。
【０８０８】
（合成１５３）
１−（４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル）尿素
【化２０８】
0005511680.tif 000231
【０８０９】
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで方法Ｆ２を利用して、表題の化合物を得た（収率８５％）。 
1H-NMR（DMSO-d6), δ（ppm), J（Hz)：  6.03（d, 1H, J=5.7 Hz), 7.04（dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 7.22（bs, 2H), 7.33（dd, 1H, J=8.6, 2.9 Hz), 8.60（m, 1H), 9.22（s, 1H), 9.37（s, 1H)。LC-MS（m/z)：470（M+H, 100)。
【０８１０】
（合成１５４）
１−（４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【化２０９】
0005511680.tif 000232
【０８１１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）及び４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（８９３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）で方法Ｆ３を利用し、５％→５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２でのカラムクロマトグラフィーの後、表題の化合物を所定量（１．７１ｇ）で得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 6.03 (d, 1H, J=5.7, HPy), 6.40 (s, 1H, HPyz), 7.01 (m, 1H, Harom), 7.18 (br s, 2H, NH2), 7.26 (m, 1H, Harom), 7.43 (m, 1H, Harom), 7.54 (m, 4H, Harom), 8.01 (d, 1H, J=5.7, HPy), 8.16 (m, 1H, Harom), 8.84 (s, 1H, NH), 8.98 (br s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.1, 32.0, 95.1, 100.6, 108.6 (d, JFC=22.6), 116.6, 124.4, 125.2 (d, JFC=10.8), 127.3, 129.3, 136.9, 138.4, 147.7 (d, JFC=10.4), 151.1, 152.1 (d, JFC=246), 153.2, 153.9, 158.8, 160.8, 170.3；
19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.7; LC-MS (m/z): 506.1 (M+H, 100), rt=2.73 min。
【０８１２】
（Ｘ）カップリングされた中間体のニトロ基の還元（スキーム９による）
【０８１３】
（合成１５５）
１−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１０】
0005511680.tif 000233
【０８１４】
方法Ｃ４。鉄粉末（４当量、７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）＋塩化アンモニウム（５．８当量、１０９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（４００μＬ）＋水（４３８μＬ）中懸濁液を還流に加熱した。１−（４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素化合物（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この混合物を２４時間還流にて撹拌した。ＲＴにて冷却させた後、このスラリー混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を除去した後、この粗生成物粉末をＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過してその沈殿物を除去し、そうして蒸発させて、表題の化合物（１００ｍｇ、５９％）を粘着性の暗色の油状物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   2.41 (s, 3H, CH3), 5.61 (s, 2H, NH2,Py), 6.06 (d, 1H, HPy  J=5.6 Hz), 6.79 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 7.01 (s, 1H, Harom), 7.26 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 7.58-7.69 (m, 4H, Harom), 8.12 (s,2H, NH2,Py), 8.27 ( s, 1H, NHurea1), 10.02 ( s, 1H, NHurea3)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.6, 103.8, 115.6, 116.3, 117.6, 119.9, 122.5, 122.6, 124.9, 131.7, 131.9, 132.4, 134.7, 139.5, 139.6, 144.1, 147.0, 149.9, 152.3, 152.8。LC-MS (m/z): 484 (M+H, 100) , rt=5.81min。
【０８１５】
（合成１５６）
１−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１１】
0005511680.tif 000234
【０８１６】
１−（４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で方法Ｃ４を利用し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ、そのあとＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ：９５−５）でのクロマトグラフィーによる精製の後、表題の化合物（１２０ｍｇ、１９％）を暗色の粉末として得た（Ｒｆ  ０．３３、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９５：５）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   2.43 (s, 3H, CH3), 4.45 (s, 2H, NH2,Py), 5.57 (s, 2H, NH2,Py), 6.07 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 6.79 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J= 2.7 Hz), 7.01 (d, 1H, Harom, J= 2.7 Hz), 7.27 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 7.37 (m, 1H, Harom), 7.49 (m, 1H, Harom), 7.67 (d, 1H, Harom, J= 8.8 Hz), 8.57 ( s, 1H, NHurea1), 8.62 (dd, 1H, Harom, J=7.3 Hz, J= 2.0 Hz), 9.43 ( s, 1H, NHurea3)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.4, 103.8, 115.4, 115.9, 116.0, 116.6, 117.3, 119.0, 119.8, 124.9, 128.6, 128.7, 131.3, 131.9, 135.5, 146.8, 150.2, 152.4, 152.5, 154.3。LC-MS (m/z): 468 (M+H, 100), rt=3.48min。
【０８１７】
（合成１５７）
１−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１２】
0005511680.tif 000235
【０８１８】
方法Ｃ２を１−（４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で利用し、表題の化合物（４５０ｍｇ、９５％）を黄色の固形物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):5.38 (bs, 2H), 6.05 (d, 1H, J=5.9 Hz), 6.75-6.86 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 4H) 8.07 (dd, 1H, J=18.0, 9.7 Hz), 8.94 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H)。LC MS (m/z): 440 (M+H, 100)。
【０８１９】
（合成１５８）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素
【化２１３】
0005511680.tif 000236
【０８２０】
方法Ｃ２を１−（４−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（８１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を淡桃色の固形物（７５０ｍｇ、９９％収率）として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.28 (s, 9H, tert-Bu), 4.45 (br s, 2H, NH2), 5.58 (br s, 2H, NH2), 6.06 (d, 1H, J=5.6,  HPy), 6.38 (s, 1H,  HPyz), 6.78 (m, 1H, Harom), 6.92 (m, 1H, Harom), 7.26 (d, 1H, J=5.6, HPy), 7.41 (m, 1H, Harom), 7.52 (m, 4H, Harom), 7.98 (m, 1H, Harom), 8.74 (s, 1H, NH), 8.82 (br s, 1H, NH); LC-MS (2.19 min): m/z 476.2 (M+H, 100)。
【０８２１】
（ＸＩ）カップリングされた中間体の環化
【０８２２】
（合成１５９）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）尿素（ＡＡ−０５１）
【化２１４】
0005511680.tif 000237
【０８２３】
方法Ｄ３を１−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物（９ｍｇ、１２％）を淡白色の粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.46 (s, 3H, CH3); 6.55 (d, 1H, HPy  J=5.5 Hz), 7.03 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz), 7.21 (d, 1H, Harom, J=2.6 Hz), 7.62 (m, 2H, Harom), 7.83 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz),  7.95 (d, 1H, HPy,  J=5.0 Hz), 8.11 (m, 1H, Harom), 8.22 (s, 1H, NH or CH), 9.81 (s, 1H, NH or CH), 11.89 (s, 1H, NH or CH),  12.38 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 15.7, 106.2, 112.2, 116.5, 117.7, 119.6, 122.2, 122.7, 122.8, 124.1, 129.6, 131.6, 131.9, 133.4, 139.2, 140.4, 143.1, 150.1, 150.4, 152.4, 15.5, 155.8。LC-MS (m/z): 538 (M+H, 100), rt=4.98min。
【０８２４】
（合成１６０）
１−（４−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０５２）
【化２１５】
0005511680.tif 000238
【０８２５】
方法Ｄ３を１−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物（３４ｍｇ、３５％）を粉末として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 2.47 (s, 3H, CH3), 6.56 (d, 1H, HPy,  J=5.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J=1.7 Hz), 7.19 (d, 1H, Harom, J=1.7 Hz), 7.39 (m, 1H, Harom), 7.50 (m, 1H, Harom), 7.82 (d, 1H, Harom, J=8.7 Hz),  7.95 (dd, 1H, Harom, J=5.6 Hz, J=0.9 Hz), 8.63 (d, 1H, HPy,  J=6.7 Hz), 8.67 (s, 1H, NH), 9.52 (s, 1H, NH), 11.90 (s, 1H, NH),  12.39 (s, 1H, NH)。13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):  15.5, 106.2, 112.2, 115.9, 116.1, 116.7, 117.4, 119.2, 122.7, 124.6, 125.1, 128.6, 128.7, 131.9, 133.0, 140.4, 143.1, 150.3, 150.4, 152.4, 154.6, 155.8。LC-MS (m/z): 522 (M+H, 100), rt=4.82min。
【０８２６】
（合成１６１）
１−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０２１）
【化２１６】
0005511680.tif 000239
【０８２７】
方法Ｄ４を１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で利用し、表題の化合物（１０ｍｇ、１７％収率）を白色の固形物として得た。 
1H-NMR (CD3OD), δ (ppm), J (Hz): 8.03 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 4H), 8.94 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 9.58 (m, 2H), 10.86 (bs, 1H), 11.84 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 491.0 (M+H, 100)。
【０８２８】
（合成１６２）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０４３）
【化２１７】
0005511680.tif 000240
【０８２９】
方法Ｄ１を１−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素で利用して表題の化合物（収率３２％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):   6.70 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J=9.6 Hz), 7.39 (m, 1H), 7. 50 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J=9.6 Hz), 8.34 (d, 1H, J= 5.4), 8.41 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J=7.4, 1.6 Hz), 12.52 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 492 (M+H, 100)。
【０８３０】
（合成１６３）
１−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０４４）
【化２１８】
0005511680.tif 000241
【０８３１】
方法Ｄ４を１−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素で利用し、４０ｍｇ（２５％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。 
1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 6.57 (d, 1H, 2H, J=5.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=11.7, 2.8 Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J=5.6 HZ), 8.15 (d, 1H, 8.4 Hz), 8.60 (dd, 1H, J=8.4, 2.8 Hz), 9.34 (bs, 1H), 9.5(bs, 1H)。LC-MS (m/z): 493 (M+H, 100)。
【０８３２】
（合成１６４）
１−（４−（３−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０２２）
【化２１９】
0005511680.tif 000242
【０８３３】
方法Ｄ４を１−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素で利用し、表題の化合物（収率３８％）を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.56 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.02 (dd, 1H, J= 9.2, 2.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=11.3, 2.6 Hz), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, 5.4 Hz), 8.15 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H, J= 7.3, 2.5 Hz), 9.35 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 493 (M+H, 100)。
【０８３４】
（合成１６５）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素
及び
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０１９及びＡＡ−０８９）
【化２２０】
0005511680.tif 000243
【０８３５】
方法Ｄ１を１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（７３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で利用し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素を第１のフラクションとして（４１２ｍｇ、５２％）、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素を第２のフラクションとして（３００ｍｇ、３８％）得た。
【０８３６】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素：1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.30 (s, 9H, tert-Bu), 6.41 (s, 1H, HPyrazole), 6.92 (d, 1H, J=5.4, HPy), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.31 (m, 1H, Harom), 7.44 (m, 1H, Harom), 7.55 (m, 4H, Harom), 8.18 (m, 1H, Harom), 8.37 (d, 1H, J=5.4, HPy), 8.43 (s, 1H, Harom), 8.85 (s, 1H, NH), 9.01 (br s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.2, 32.0, 95.1, 99.5, 108.6 (d, JFC=22.5), 116.5, 121.7, 124.4, 124.9 (d, JFC=10.8), 127.4, 129.3, 135.1, 136.9, 138.4, 139.5, 145.3 (br), 148.4 (d, JFC=10.4), 149.7, 151.4, 152.2 (d, JFC=248), 160.8; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.7; LC-MS (m/z): 514.1(M+H, 100), rt=2.54 min; HRMS (3.10 min): m/z C27H25FN7O3 (M+H, 100)+の計算：514.19974；実測：514.19856。
【０８３７】
（合成１６６）
１−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０５７）
及び
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０８５）
【化２２１】
0005511680.tif 000244
【０８３８】
方法Ｄ４を１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で利用してクロマトグラフィーの後、１−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０５７）（２５ｍｇ、９％収率）及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０８５）（１５ｍｇ、６％収率）を得た。
【０８３９】
１−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０５７）：1H-NMR (CD3OD), δ (ppm), J(Hz): 1.36 (s, 9H), 6.46 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=9.0, 2.6 Hz), 7.41 (AB system, 4H) 8.05 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.11 (t, 1H, J=9.0 Hz), 8.79 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 11.24 (bs, 1H), 12.26 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 544(M+H, 100)。
【０８４０】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０８５）：1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz):    1.31-1.28 (m, 9H), 3.33 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.66 (d, 1H,  J = 5.6 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 11.8, 2.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 3.3 Hz), 8.15 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.93 (bs, 1H)。LC-MS: 544 (M+H, 100)。HRMS: m/z C27H25FN8O (M+H, 100)の計算：543.2263；実測：543.2262。
【０８４１】
（合成１６７）
１−（４−（３−（ブロモメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０５８）
及び
１−（４−（２−（ブロモメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０５９）
【化２２２】
0005511680.tif 000245
【０８４２】
方法Ｄ８：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（３００ｇ、０．６１ｍｏｌ）の乾燥エタノール（５ｍｌ）中溶液にエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１回の操作で加えた。得られた懸濁液を４日間還流させた。溶媒をこのあと蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ装置でのクロマトグラフィーにかけて、２４ｍｇ（６％収率）の１−（４−（３−（ブロモメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素及び１３ｍｇ（４％収率）の１−（４−（２−（ブロモメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を得た。
【０８４３】
１−（４−（３−（ブロモメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０５８）：1H-NMR (CD3OD), δ (ppm), J(Hz): 1.34 (s, 9H), 2.42 (s, 3H),  4.63 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 7.37-7.35 (AB, 4H), 8.16 (t, 1H, J=9.0), 8.34 (d, 1H, J=5.6 Hz); LC-MS (m/z): 622-620 (M+H, 100)。
【０８４４】
１−（４−（２−（ブロモメチル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＡＡ−０５９）：1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J(Hz):  1.27 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H),  7.12 (m, 1H), 7.13 (m, 1H),  7.38-7.35 (4H, AB), 7.92 (1H, d, J=5.7 Hz),  8.09 (1H, dd, J=4.7, 5.0 Hz), 8.74 (1H, s), 8.92(1H, bs); LC-MS (m/z): 622-620 (M+H, 100)。
【０８４５】
（ＸＩＩ）活性化されたカルバマート及びアミノ中間体からの尿素の合成
【０８４６】
（合成１６８）
１−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＡＡ−０６９）
【化２２３】
0005511680.tif 000246
【０８４７】
方法Ｆ５。ｗ  ８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２６ｍｇ、９６μｍｏｌ）及びプロパ−１−エン−２−イル５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバマート（４５．８ｍｇ、１８６μｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＲＢＦ中に秤量し、Ａｒ下に付し、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。この混合物に、Ｎ−メチルピロリジン（１  滴）を加え、この混合物を４８時間還流に加熱した。揮発分を蒸発させ、得られた混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解させ、シリカゲル上に蒸発させ、これをシリカゲルカラムに加え入れ、０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配で精製した。収量：５ｍｇ（１１％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.66 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.08 (m, 1H, Harom), 7.35 (m, 1H, Harom), 8.13 (m, 1H, Harom), 8.18 (s, 1H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, HPy), 8.46 (s, 1H, Harom), 8.59 (s, 1H, Harom), 8.77 (s, 1H, Harom), 8.96 (s, 1H, NH), 9.67 (s, 1H, NH), 12.95 (s, 1H, NH);  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.6, -123.7;  LC-MS (m/z): LC-MS: 461.1(M+H, 100), rt=2.44 min;  HRMS (7.17 min): m/z C20H13F4N6O3 [M+H+]の計算：461.09798；実測：461.09771。
【０８４８】
（合成１６９）
プロパ−１−エン−２−イル５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバマート
【化２２４】
0005511680.tif 000247
【０８４９】
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（８８３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）＋Ｎ−メチルピロリジン（６８０μＬ、６．５４ｍｍｏｌ）中に懸濁させて茶色の懸濁液を得た。この混合物を０℃まで冷却し、イソプロペニルクロロホルマート（７１５μＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下で加えた。懸濁液をＲＴまで到達させ、４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、その有機層を単離し、５０％ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、茶色の油状物が残ったが、これは静置しておくと固化した（１．０５ｇ）。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に取り込み、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（６％→４０％）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物を得た。収量：６００ｍｇ（４５％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.96 (s, 3H, CH3), 4.78 (m, 1H, CH), 4.80 (m, 1H, CH), 8.27 (br, 1H, Harom), 8.62 (br, 1H, Harom), 8.86 (d, J=5.5, 1H, HPy), 10.54 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 19.3, 102.1, 121.2, 123.5 (q, JFC=272), 125.1 (q, JFC=31), 135.8, 139.8 (q, JFC=3.8), 143.7, 151.3, 152.2; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -61.2; LC-MS (m/z): m/z 247.0 (M+H, 100), rt=4.49 min。
【０８５０】
（合成１７０）
フェニル２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート
【化２２５】
0005511680.tif 000248
【０８５１】
乾燥ピリジン（１２５μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）をＡｒ下にある８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（３０７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に加え、この混合物を０℃まで冷却させた。フェニルクロロホルマート（１７０μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下で５分かけて加え、その薄茶色混合物をさらに５分間０℃にて撹拌し、このあとこの混合物をＲＴまで昇温させ、１５０分間撹拌した。この茶色がかった混合物を乾固まで濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。その有機層を単離し、濾過し（８０ｍｇの純粋でない生成物）、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。その有機層を乾固まで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、２０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するＢｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：２８０ｍｇ（８１％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.71 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.09 (m, 1H, Harom), 7.23 (d, J=7.9, 2H, Harom), 7.26 (t, J=7.9, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 7.43 (d, J=7.9, 2H, Harom), 7.75 (m, 1H, Harom), 8.18 (s, 1H, Harom), 8.39 (d, J=5.6, 1H, HPy), 10.06 (s, 1H, NHBoc), 12.97 (s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 107.1, 108.6 (d, JFC=22.9), 116.1 (d, JFC=3.3), 118.6, 121.8, 122.9 (d, JFC=12.0), 125.5, 125.6 (br), 129.4, 145.6, 150.6, 151.3, 151.4 (br), 152.3, 152.4, 154.8 (d, JFC=245), 156.4, 160.0;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -119.2; LC-MS (m/z): 393.1 (M+H, 100), rt=2.44 min。
【０８５２】
（合成１７１）
１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化２２６】
0005511680.tif 000249
【０８５３】
イミダゾール（０．９９７ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１．７２２ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ下で１００ｍＬ中に入れ、乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解させて、無色の溶液を得た。５分後、１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０４ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）を３０秒以内で加えたが、直ちにそのｒｍが黒色に黒ずんだ。温度上昇も認められた。この黒色の溶液を２０分間ＲＴにて撹拌した。氷水（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その有機層を単離し、そうしてその水相を２回２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題の化合物をオレンジ色の油状物として得た。収量：３．６６ｇ（９７％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 7.14 (s, 1H, Harom), 7.49 (s, 1H, Harom), 7.97 (d, J=8.4, 1H, Harom), 7.99 (s, 1H, Harom), 8.28 (d, J=8.4, 1H, Harom), 8.59 (s, 1H, Harom);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 120.4, 122.7 (d, JFC=274), 122.9, 129.5 (d, JFC=34), 129.9, 130.0, 130.9, 133.4, 137.4, 144.5;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8;  LC-MS (m/z): 258.1 (M+H, 100), rt=1.37 min。
【０８５４】
（合成１７２）
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２２７】
0005511680.tif 000250
【０８５５】
方法Ｃ３を１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で利用し、ヘキサンから結晶化させた後、７６０ｍｇ（４８％）の表題の化合物を白色の結晶物として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.12 (s, 2H, NH2), 6.56 (vt, J=2.1, 1H, Harom), 6.95 (dd, J=8.3, 4JFH=1.7, 1H, Harom), 7.24 (d, 4JFH=1.7, 1H, Harom), 7.48 (d, J=8.3, 1H, Harom), 7.82 (d, J=1.8, 1H, Harom), 8.23 (d, J=2.5, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 106.9, 112.1, 112.9, 124.1 (d, JFC=273), 124.2, 127.4, 128.3 (d, JFC=31.7), 130.6, 140.5, 142.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.8。
【０８５６】
（合成１７３）
３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン
【化２２８】
0005511680.tif 000251
【０８５７】
Ａｒ下にある１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）＋３−ヒドロキシピリジン（０．９２３ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中茶色の溶液を炭酸セシウム（３．２８ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）で一挙に処理し、この茶色の混合物を２０時間ＲＴにて撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その有機層を単離した。その水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固まで濃縮して、淡黄色の固形物を得た。収量：２．６２ｇ（９６％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 7.33 (d, J=8.7, 1H, Harom), 7.53 (m, 1H, Harom), 7.71 (m, 1H, Harom), 8.04 (dd, J=8.9, 4JFH=2.3, 1H, Harom), 8.49 (d, 4JFH=2.2, 1H, Harom), 8.52 (m, 1H, Harom), 8.55 (d, J=2.9, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 120.7, 122.9 (d, JFC=274), 123.4, 124.3 (d, JFC=33.9), 125.0, 127.2, 131.7, 140.6, 141.6, 146.6, 151.3, 152.1; 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.4; LC-MS (m/z): 285.0 (M+H, 100), rt=2.40 min。
【０８５８】
（合成１７４）
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２２９】
0005511680.tif 000252
【０８５９】
方法Ｃ３を３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン（５９４ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）で利用して表題の化合物を白色の結晶質固形物として得た。収量：５０１ｍｇ（９４％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 5.55 (s, 2H, NH2), 6.83 (d, J=8.2, 1H, Harom), 6.94 (d, J=8.2, 1H, Harom), 7.13 (s, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 7.39 (m, 1H, Harom), 8.33 (m, 1H, Harom), 8.37 (m, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 111.7, 112.5, 119.7, 124.3 (d, JFC=274), 124.4, 124.5, 125.8 (d, JFC=33.9), 140.2, 141.0, 144.0, 144.1, 153.0;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.3;  LC-MS m/z : 255.0 (M+H, 100), rt=2.26 min。
【０８６０】
（合成１７５）
フェニル２−（ピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート
【化２３０】
0005511680.tif 000253
【０８６１】
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２６３ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）＋ピリジン（１０８μＬ、１．３４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中黄色の溶液を０℃にある５分の間にフェニルクロロホルマート（１５６μＬ、１．２４２ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。得られた黄色懸濁液をさらに５分間０℃にて撹拌し、そのあと室温まで昇温させ、３時間撹拌した。この黄色懸濁液を木綿で濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この黄色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、乾固まで濃縮して、黄色の油状物を得た。カラムで精製して褐色の固形物を得た。収量：３００ｍｇ（７７％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.90 (d, J=8.5, 1H, Harom), 7.23 (m, 2H, Harom), 7.30 (m, 2H, Harom), 7.42 (m, 4H, Harom), 7.76 (br s, 1H, Harom), 8.55 (m, 1H, Harom), 8.64 (br s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 375.0 (M+H, 100), rt=2.62 min。
【０８６２】
（合成１７６）
１−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＡＡ−０９３）
【化２３１】
0005511680.tif 000254
【０８６３】
方法Ｆ２を８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（３０．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びフェニル２−（ピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバマート（１．６ｍｌ、０．０９７ｍｍｏｌ）６０．６ｍＭ溶液で利用した。４０時間後、この混合物をシリカゲル上に蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２＋Ｍカラムに加え入れ、これを４０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離した。収量：４ｍｇ（７％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.64 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.02 (d, J=8.5, 1H, Harom), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.32 (m, 2H, Harom), 7.53 (m, 1H, Harom), 7.65 (m, 1H, Harom), 8.15 (s, 1H, Harom), 8.26 (m, 1H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, Harom), 8.50 (m, 1H, Harom), 8.58 (d, J=2.8, 1H, Harom), 8.74 (d, J=2.8, 1H, Harom), 9.36 (s, 1H, NH), 9.39 (s, 1H, NH), 12.88 (s, 1H, NH); LC-MS (m/z): 553.1 (M+H, 100), rt=2.63 min; HRMS (3.22 min): m/z C26H16F4N6O4 (M+H, 100)+の計算：553.12419；実測：553.12312。
【０８６４】
（合成１７７）
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０９４）
【化２３２】
0005511680.tif 000255
【０８６５】
方法Ｆ４：フェニル２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート（３６．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２１．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（２５０μＬ）に溶解させ、得られたオレンジ色の溶液を７時間６０℃にて撹拌した。この溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を乾燥させ、乾固まで蒸発させた。カラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）のあと得られた油状物をＥｔＯＡｃで粉砕し、得られた白色の固形物を回収した。収量：１１ｍｇ（２３％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 6.67 (m, 2H, Harom), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.31 (m, 1H, Harom), 7.53 (m, 1H, Harom), 7.69 (m, 1H, Harom), 7.93 (s, 1H, Harom), 8.04 (m, 1H, Harom), 8.19 (s, 1H, Harom), 8.35 (m, 1H, Harom), 8.39 (m, 1H, Harom), 8.59 (s, 1H, Harom), 9.40 (s, 1H, Harom), 9.52 (s, 1H, Harom), 12.93 (s, 1H, Harom); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -60.3,  122.1; LC-MS (m/z): 526.1 (M+H, 100), rt=2.54 min; HRMS (3.10 min): m/z C24H15F4N7O3 (M+H, 100)+の計算：526.12453；実測：526.12498。
【０８６６】
（合成１７８）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０８４）
【化２３３】
0005511680.tif 000256
【０８６７】
方法Ｆ４を６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のフェニル２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニルカルバマート及び４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで利用した（Regan, J. et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008）。表題の化合物１５ｍｇ（１７％収率）を得た。 
1H-NMR (CD3OD), δ (ppm), J(Hz): 1.31-1.28 (m, 9H), 3.33 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.66 (d, 1H,  J = 5.6 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 11.8, 2.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 3.3 Hz), 8.15 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.93 (bs, 1H)。LC-MS (m/z): 529.12 (M+H, 100)。HRMS: m/z C27H25FN8O (M+H, 100)の計算：529.2106；実測：529.2095。
【０８６８】
（ＸＩ）クルチウス転位を経た尿素生成
【０８６９】
（合成１７９）
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【化２３４】
0005511680.tif 000257
【０８７０】
方法Ｉ：Ａｒ下にある３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（９９３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）＋炭酸セシウム（２．７１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を０℃にて１５分かけてブロモメチルシクロプロパン（５００μｌ、５．１６ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。この混合物をこのあとＲＴまで昇温させ、５時間撹拌した。混合物を水に注ぎいれ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機フラクションをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、残留物を得、これを続いてカラム溶離（４０→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）した。収量：１．１０ｇ（８７％）の無色の油状物。５時間の反応時間。1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 0.32 (m, 2H, Hcyclopropyl), 0.44 (m, 2H, Hcyclopropyl), 1.25 (m, 10H, tert-Bu + Hcyclopropyl), 1.29 (t, J=7.1, 3H, CH3), 4.28 (m, 4H, NCH2 + OCH2), 6.71 (s, 1H, Harom);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.2, 11.7, 14.0, 30.2, 31.6, 54.8, 60.6, 107.1, 131.4, 159.3, 159.4;  LC-MS (m/z): 251.1 (M+H, 100), rt=2.92 min。
【０８７１】
（合成１８０）
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【化２３５】
0005511680.tif 000258
【０８７２】
方法Ｉをエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１０７８ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）及びクロロ（メトキシ）メタン（４２６μｌ、５．６０ｍｍｏｌ）で利用した。１６時間の反応時間。カラム溶離液：０→１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２。収量：４８５ｍｇ（３７％）の無色の油状物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.26 (s, 9H, tert-Bu), 1.30 (t, 3H, J=7.1, CH3), 3.22 (s, 3H, OCH3), 4.29 (q, 2H, J=7.1, OCH2CH3), 5.64 (s, 2H, OCH2N), 6.69 (s, 1H, Harom); 13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.0, 30.0, 31.7, 56.0, 60.8, 80.0, 108.7, 132.7, 158.9, 160.5;  LC-MS (m/z): 241.1 (M+H, 100), rt=2.67 min。
【０８７３】
（合成１８１）
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【化２３６】
0005511680.tif 000259
【０８７４】
方法Ｉ：をエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１０８５ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロブタン（６３４μｌ、５．６４ｍｍｏｌ）で利用した。１６時間の反応時間。カラム溶離液：４０→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン。収量：０．９８ｇ（６７％）の無色の油状物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.23 (s, 9H, tert-Bu), 1.29 (t, 3H, J=7.1, CH3), 1.76 (m, 4H, CH2), 1.89 (m, 2H, CH2), 2.69 (sept, 1H, J=7.1, CH), 4.27 (q, 2H, J=7.1, OCH2CH3), 4.45 (d, 2H, J=7.1, NCH2), 6.69 (s, 1H, Harom);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.0, 17.7, 24.9, 30.2, 31.6, 35.7, 54.9, 60.5, 106.9, 131.6, 159.3 (２つの一致するピーク);  LC-MS (m/z): 265.1 (M+H, 100), rt=3.06 min。
【０８７５】
（合成１８２）
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【化２３７】
0005511680.tif 000260
【０８７６】
方法Ｉをエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１２４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２４ｍｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド（９６．８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）で利用した。４８時間の反応時間。カラム溶離液：５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、そのあと０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ。収量：１０３ｍｇ（６１％）の無色の油状物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.25 (s, 9H, tert-Bu), 1.31 (t, 3H, J=7.1, CH3), 2.15 (s, 6H, N(CH3)2), 2.60 (t, 2H, J=6.9, CH2CH2NMe2), 4.29 (q, 2H, J=7.1, OCH2CH3), 4.51 (t, 2H, J=6.9, CH2CH2NMe2), 6.70 (s, 1H, Harom);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 14.1, 30.2, 31.6, 45.1, 48.8, 58.7, 60.6, 107.0, 132.1, 159.2, 159.6;  LC-MS (m/z): 268.2 (M+H, 100), 1.89 min。
【０８７７】
（合成１８３）
３−テルト−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化２３８】
0005511680.tif 000261
【０８７８】
方法Ｊ：エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの４：１：１混合物（全体２５ｍＬ  Ｍ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、この無色の混合物をＲＴにて１６時間撹拌した。揮発分をこのあと蒸発させ、得られた固形物をＨ２Ｏに再溶解させ、溶液のｐＨを１０％ＨＣｌ水溶液で１に調整した。得られたミルク様混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ、乾固まで濃縮して、白色の結晶質固形物を得た。収量：０．８２ｇ（８４％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 0.32 (m, 2H, Hcyclopropyl), 0.42 (m, 2H, Hcyclopropyl), 1.24 (m, 10H, tert-Bu + Hcyclopropyl), 4.29 (d, 2H, J=7.0, NCH2), 6.66 (s, 1H, Harom), 13.10 (br s, 1H, COOH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 3.2, 11.8, 30.2, 31.6, 54.6, 107.1, 132.3, 159.2, 160.8;  LC-MS (m/z): 223.1 (M+H, 100), rt=2.57 min。
【０８７９】
（合成１８４）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化２３９】
0005511680.tif 000262
【０８８０】
方法Ｊを出発物質としてのエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（４８５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）で利用した。収量：４１３ｍｇ（９６％）の白色の、結晶質固形物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.25 (s, 9H, tert-Bu), 3.21 (s, 3H, OCH3), 5.64 (s, 2H, OCH2N), 6.79 (s, 1H, Harom), 13.30 (br s, 1H, COOH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.1, 31.6, 56.0, 79.7, 108.7, 133.8, 160.3, 160.4;  LC-MS (m/z): 213.1(M+H, 100), rt=2.31 min。
【０８８１】
（合成１８５）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化２４０】
0005511680.tif 000263
【０８８２】
方法Ｊを出発物質としてのエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（０．９８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）で利用した。収量：８４２ｍｇ（９５％）の白色の、結晶質固形物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.23 (s, 9H, tert-Bu), 1.76 (m, 4H, CH2), 1.89 (m, 2H, CH2), 2.69 (sept, 1H, J=7.1, CH), 4.27 (q, 2H, J=7.1, OCH2CH3), 4.45 (d, 2H, J=7.1, NCH2), 6.64 (s, 1H, Harom), 13.07 (br s, 1H, COOH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 17.7, 24.9, 30.2, 31.5, 35.8, 54.7, 106.9, 132.6, 159.1, 160.8 LC-MS (m/z): 237.1 (M+H, 100), rt=2.74 min。
【０８８３】
（合成１８６）
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムクロリド
【化２４１】
0005511680.tif 000264
【０８８４】
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（９８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）に溶解させ、この無色の溶液を７２時間８０℃に加熱した。揮発分を真空で蒸発させ、得られた白色の固形物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）と共沸させて、表題の化合物を白色の固形物として得た。収量：１００ｍｇ（９９％）。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.26 (s, 9H, tert-Bu), 2.78 (d, 6H, J=4.8, CH2CH2N+H(CH3)2), 3.50 (q, 2H, J=5.3, CH2CH2NMe2), 4.82 (t, 2H, J=6.6, CH2CH2NMe2), 6.78 (s, 1H, Harom), 10.66 (br s, 1H, COOH);  LC-MS (m/z): 240.2 (M+H, 100), rt=1.56 min。
【０８８５】
（合成１８７）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０９７）
【化２４２】
0005511680.tif 000265
【０８８６】
方法Ｆ５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をＡｒ下に付し、乾燥トリエチルアミン（３０ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）をそのあと加えた。この固形物を０℃まで冷却させ、ＤＰＰＡ（１当量）を一挙に加え、この溶液をさらに３０分間０℃にてそのあと１時間ＲＴにて撹拌した。次いで、８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（３１．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を一挙に加え、この溶液を４５分間１００℃に加熱した。得られた黄色の溶液をこのあとＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をＨ２Ｏ、０．１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、乾固まで濃縮して、黄色の固形物を得た。Ｅｔ２Ｏを加え、この混合物を１０分間超音波処理し、静置しておいた。沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、所望の尿素を得た。収量：３５ｍｇ（６２％）の白色の固形物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 0.35 (m, 2H, Hcyclopropyl), 0.47 (m, 2H, Hcyclopropyl), 1.24 (m, 10H, tert-Bu + Hcyclopropyl), 3.84 (d, 2H, J=6.7, NCH2), 6.12 (s, 1H, HPyrazole), 6.66 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.34 (m, 1H, Harom), 8.20 (m, 2H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, HPy), 8.80 (br s, 1H, NH), 8.85 (br s, 1H, NH), 12.93 (br s, 1H, NH); 19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -125.0; LC-MS (m/z): 492.1 (M+H, 100), 2.54 min; HRMS (3.10 min): m/z C25H27FN7O3 (M+H, 100)+の計算：492.21539；実測：492.21664。
【０８８７】
（合成１８８）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０９８）
【化２４３】
0005511680.tif 000266
【０８８８】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４９．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（３１．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を使用して、方法Ｆ５を利用した。収量：４５ｍｇ（８０％）の白色の固形物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.24 (s, 9H, tert-Bu), 3.25 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, OCH2N), 6.26 (s, 1H, Harom), 6.67 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.34 (m, 1H, Harom), 8.22 (m, 2H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, HPy), 9.01 (br s, 1H, NH), 9.11 (br s, 1H, NH), 12.93 (br s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.1, 31.8, 55.7, 77.5, 93.1, 106.5, 108.5 (d, JFC=22.9), 116.5 (d, JFC=3.3), 118.4, 121.5, 124.9 (d, JFC=12.0), 137.6, 145.5, 148.5 (d, JFC=10.4), 150.9, 151.2, 152.2, 152.3 (d, JFC=245), 156.5, 159.9, 160.5;  LC-MS (m/z): 482.1 (M+H, 100), 2.48 min;  HRMS (3.05 min): m/z C23H24FN7NaO4 [M+Na]+の計算：504.17660；実測：504.17641。
【０８８９】
（合成１８９）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−０９９）
【化２４４】
0005511680.tif 000267
【０８９０】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７８．５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及び８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を使用して、方法Ｆ５を利用した。収量：５０ｍｇ（６０％）の白色の固形物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.22 (s, 9H, tert-Bu), 1.82 (m, 4H, CH2), 1.98 (m, 2H, CH2), 2.72 (sept, 1H, J=7.1, CH), 3.96 (d, 2H, J=7.1, NCH2), 6.11 (s, 1H, Harom), 6.66 (d, J=5.6, 1H, HPy), 7.07 (m, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 8.21 (m, 2H, Harom), 8.38 (d, J=5.6, 1H, HPy), 8.79 (br s, 1H, NH), 8.83 (br s, 1H, NH), 12.93 (br s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 16.4, 23.9, 29.0, 30.4, 33.7, 50.5, 91.7, 105.2, 107.1 (d, JFC=22.4), 115.2, 117.0, 120.2, 123.7 (d, JFC=10.7), 134.8, 144.2, 147.1 (d, JFC=10.3), 149.8, 150.0, 150.8, 150.9 (d, JFC=245), 155.1, 157.3, 159.2 LC-MS (m/z): 507.1 (M+H, 100), 2.65 min;  HRMS (3.24 min): m/z C26H28FN7NaO3 [M+Na]+の計算：528.21299；実測：528.21311。
【０８９１】
（合成１９０）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）フェニル）尿素（ＡＡ−１００）
【化２４５】
0005511680.tif 000268
【０８９２】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（８９ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）及び８−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を使用して、方法Ｆ５を利用した。２当量のトリエチルアミンを用い、クエン酸洗浄は行わなかった。収量：３４ｍｇ（４１％）のオレンジ色の固形物。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 1.21 (s, 9H, tert-Bu), 2.24 (s, 6H, CH2CH2N(CH3)2), 2.68 (t, 2H, J=6.8, CH2CH2NMe2), 4.04 (t, 2H, J=6.8, CH2CH2NMe2), 6.10 (s, 1H, PyzH), 6.64 (d, J=5.6, 1H, PyrH), 7.06 (m, 1H, Harom), 7.33 (m, 1H, Harom), 8.16 (m, 2H, Harom), 8.37 (d, J=5.6, 1H, PyrH), 8.89 (br s, 1H, NH), 9.05 (br s, 1H, NH), 12.92 (br s, 1H, NH);  13C-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): 30.3, 31.8, 45.0, 45.5, 57.8, 93.7, 106.5, 108.5 (d, JFC=22.4), 116.4, 118.4, 122.1, 124.9 (d, JFC=10.7), 136.6, 145.5, 148.7 (d, JFC=10.3), 151.2, 151.6, 152.2, 152.5 (d, JFC=245), 156.5, 159.0, 160.5;  19F-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): -124.5;  LC-MS (1.90 min): m/z 509.1 (M+H, 100);  HRMS (3.24 min): m/z C25H30FN8O3 (M+H, 100)+の計算：509.24194；実測：509.24249。
【０８９３】
（合成１９１）
５−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−Ｎ−アリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２、３］−３−ピラジン−２−オン（ＡＡ−０９５）
【化２４６】
0005511680.tif 000269
【０８９４】
方法Ｆ２を３４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル−オキシ）−ピリジン−［２，３］−ピラジン−２−オンで利用して、０．２６ｍｍｏｌの１−Ｎ−アリル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−イソシアナート（３８ｍｇ（収率、４２％））の所望生成物を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): δ 4.59 (d, 2H, J=2.5 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.15 (s, 1Hpyz), 6.64 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 8.18 (s, 1Hpyrazine), 8.20 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.81 (s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, NH), 12.95 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z):  m/z: 478.1 (M+H, 100)+,  rt = 2.51 min; HRMS: (M+Na)+ C24H24FN7O3Naの計算：500.1817, 実測：500.1816。
【０８９５】
（合成１９２）
５−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル−オキシ）カルボニルアミノ−５−（１−Ｎ−プロパルギル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル）］−ピリジン−［２、３］−３−ピラジン−２−オン（ＡＡ−０９６）
【化２４７】
0005511680.tif 000270
【０８９６】
方法Ｆ２を３５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル−オキシ）−ピリジン−［２，３］−ピラジン−２−オンで利用して、０．２ｍｍｏｌの１−Ｎ−プロパルギル−３−ｔ−ブチル−イミダゾリル−５−イソシアナート（４９ｍｇ（収率、８０％））の所望生成物を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm), J (Hz): δ 4.82 (s, 2H), 6.15 (s, 1Hpyrazole), 6.65 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 8.18 (s, 1Hピラジン), 8.20 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.91 (s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H, NH), 12.95 (s, 1H, NH)。LC-MS (m/z): 476.1 (M+H, 100), rt = 2.41 min; HRMS: (M+H, 100)+ C24H22FN7O3の計算：476.1841, 実測：476.1844。
【０８９７】
生物学的方法
【０８９８】
生物学的方法−ＤＥＬＦＩＡキナーゼアッセイ
化合物を、以下のプロトコルに従って行ったキナーゼアッセイにより評価した。
【０８９９】
以下の試薬を調製した：
ＤＥＬＦＩＡ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＤＫＢ）：
【表２】
0005511680.tif 000271
【０９００】
ＤＫＢ１（Ｂ−ＲＡＦ及びＭＥＫタンパク質を含むＤＫＢ）：
４９５０μＬのＤＫＢと５０μＬの２．５ｍｇ／ｍｌ  ＧＳＴ−ＭＥＫストックを組み合わせる（４０μＬあたり１ｍｇのＭＥＫを得る）。そのあと２２．５μＬのＢ−ＲＡＦを加え、４０μＬあたりおよそ０．２μＬのＢ−ＲＡＦを得る。
【０９０１】
ＤＫＢ２（ＭＥＫタンパク質を含むＤＫＢ）：
４９５０μＬのＤＫＢと５０μＬの２．５ｍｇ／ｍｌ  ＧＳＴ−ＭＥＫストックを組み合わせる（４０μＬあたり１ｍｇのＭＥＫを得る）。これの５００μＬをブローアウト（ＢＯ）及びエンピティベクター（ＥＶ）の対照に使用する。
【０９０２】
ＡＴＰ：
１００ｍＭストックを、５００μＭに希釈し、１００μＭのアッセイ最終濃度を得る。
【０９０３】
阻害物質（試験化合物）：
１００ｍＭストックを、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００３、０．０００１ｍＭ／ＤＭＳＯに薬物プレートで希釈し、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μＭのアッセイ濃度を得る。
【０９０４】
一次抗体：
ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＡＢ）に１：１０００に希釈されたＰｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ１／２  ＣＳＴ  ＃９１２１Ｓ。使用前に抗体を室温にて３０分間ＡＢ中で事前インキュベートする。
【０９０５】
二次抗体：
ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＡＢ）に１：１０００に希釈された抗−ウサギ−Ｅｕｒ標識二次Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ０１０５。使用前に抗体を室温にて３０分間ＡＢ中で事前インキュベートする。（一次抗体及び二次抗体は一緒にインキュベートされた）。
【０９０６】
Ｔｗｅｅｎ：
０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０／水。
【０９０７】
アッセイ緩衝液：
ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃４００２−００１０。
【０９０８】
増強用溶液［Enhancement Solution］：
ＤＥＬＦＩＡ増強用溶液Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃４００１−００１０。
【０９０９】
アッセイプレート：
９６ウェルグルタチオン−コート黒色プレートＰｅｒｂｉｏ  ＃１５３４０。
【０９１０】
手順：
１．ウェルを５％牛乳／ＴＢＳで１時間事前ブロックする。 
２．ウェルを２００μＬ  ＴＢＳで３×洗浄する。 
３．すべての阻害物質（試験化合物）、ＤＭＳＯ対照、及び場合による他の対照化合物に４０μＬのＤＫＢ１をプレート出しする。 
４．ＢＯウェル及びＥＶウェルに４０μＬのＤＫＢ２をプレート出しする。 
５．所望プレートレイアウトに従って１ウェルあたり０．５μＬで阻害物質（試験化合物）を加える。 
６．ビークル対照ウェルに０．５μＬ  ＤＭＳＯを加える。 
７．ＢＯウェル及びＥＶウェルに２μＬのＢ−ＲＡＦを加える。 
８．震盪しながら室温にて１０分間阻害物質（試験化合物）と共に事前インキュベートする。 
９．１０μＬの５００μＭ  ＡＴＰストック（ＤＫＢ中）を加え、１００μＭアッセイ濃度を得る。 
１０．プレートをＴｏｐＳｅａｌで密封し、４５分間震盪しながら室温でインキュベートする。 
１１．２００μＬ  ０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／水で３×プレートを洗浄して反応を停止させる。 
１２．１ウェルあたり５０μＬの抗体ミックスを加え、震盪しながら室温にて１時間インキュベートする。 
１３．２００μＬ  ０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／水で３×プレートを洗浄する。 
１４．１ウェルあたり１００μＬ  ＤＥＬＦＩＡ増強用溶液を加え、ホイルでカバーし、そうして震盪しながら３０分間室温でインキュベートする。 
１５．ユーロピウムプロトコルを用いてＶｉｃｔｏｒで読み取る。
【０９１１】
ブランク（Ｅｍｐｔｙ  Ｖｅｃｔｏｒ）の値をすべての値から差し引く。ＤＭＳＯ対照を１００％活性として設定し、アッセイポイント（応答）をＤＭＳＯ対照のパーセントとして計算する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いてデータをプロットし、可変スロープＳ字形用量−応答方程式［variable slope sigmoidal dose-response equation］（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））（ここで、Ｘは、濃度の対数であり；Ｙは、応答である）を用いて非線型回帰線を計算する。この手順によって発生させられるＩＣ５０は、飽和状態と、ゼロ効果停滞状態との間の中ほどのパーセント抑制蛍光発光値を生じる薬物の濃度である。３つの独立したアッセイが通常行われ、その平均ＩＣ５０が報告される。
【０９１２】
生物学的方法−細胞ベースのホスホ−ＥＲＫアッセイ
【０９１３】
化合物を、以下のプロトコルに従って行われた細胞−ベースのアッセイを用いて評価した。
【０９１４】
０日：
９６−ウェルプレートの９９μＬ培地に１６，０００細胞／ウェルをプレート出しする。
【０９１５】
１日目：
１．細胞に１μＬ阻害物質を加える（全体１μＬ溶液）。 
２．細胞を試験化合物と共に３７℃で６時間インキュベートする。 
３．すべてのウェルから溶液を吸いだす。 
４．細胞を１ウェルあたり１００μＬ  ４％ホルムアルデヒド／０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ＰＢＳで固定する。 
５．プレートを４℃で１時間インキュベートする。 
６．固定用溶液を吸出し、１ウェルあたり３００μＬ  ＴＢＳを加える。 
７．プレートを４℃で一晩そのままにしておく。
【０９１６】
２日目：
１．１ウェルあたり２００μＬ  ＰＢＳで２×プレートを洗浄する。 
２．１００μＬ  ５％粉ミルク／ＴＢＳでブロックする。 
３．プレートを３７℃で２０分間インキュベートする。 
４．プレートを０．１％ｔｗｅｅｎ／Ｈ２Ｏで２×洗浄する。 
５．各ウェルに、５％粉ミルク／ＴＢＳ中に希釈された、５０μＬの３μｇ／ｍＬ一次抗体ｐＥＲＫ（ＳｉｇｍＭ８１５９）を加える。 
６．プレートを３７℃で２時間インキュベートする。 
７．プレートを０．１％ｔｗｅｅｎ／Ｈ２Ｏで３×洗浄する。 
８．各ウェルに５０μＬの０．４５μｇ／ｍＬ二次ユーロピウム−標識抗−マウス抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加える。 
９．プレートを３７℃で１時間インキュベートする。 
１０．プレートを０．１％ｔｗｅｅｎ／Ｈ２Ｏで３×洗浄する。 
１１．各ウェルに１００μＬ増強用溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加える。 
１２．プレートを室温におよそ１０分間そのままにしておき、そのあと緩くプレートを震盪する。 
１３．Ｖｉｃｔｏｒ２でＥｕｒｏｐｉｕｍ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ユーロピウム時間分解蛍光発光）を読み取る。 
１４．プレートを０．１％ｔｗｅｅｎ／Ｈ２Ｏで２×洗浄する。 
１５．タンパク質濃度をＢＣＡ（Ｓｉｇｍａ）で１ウェルあたり２００μＬの溶液を加えることによって測定する。 
１６．プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。 
１７．プレート読み取り機で５７０ｎｍでの吸光レベルを読み取る。
【０９１７】
ユーロピウムカウントはタンパク質濃度についてはカウントを吸光度で割ることによって正規化されていることに注意されたい。
【０９１８】
ブランク（細胞なし）の値をすべての値から差し引く。ＤＭＳＯ対照を１００％活性として設定し、アッセイポイント（応答）をＤＭＳＯ対照のパーセントとして計算する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いてデータをプロットし、可変スロープＳ字形用量−応答方程式［variable slope sigmoidal dose-response equation］（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））（ここで、Ｘは、濃度の対数であり；Ｙは、応答である）を用いて非線型回帰線を計算する。この手順によって発生させられるＩＣ５０は、飽和状態と、ゼロ効果停滞状態との間の中ほどのパーセント抑制蛍光発光値を生じる薬物の濃度である。３つの独立したアッセイが通常行われ、その平均ＩＣ５０が報告される。
【０９１９】
生物学的方法−ＳＲＢ細胞増殖アッセイ（ＳＲＢ  ＧＩ５０）
【０９２０】
ＷＭ２６６．４黒色腫細胞の培養液を、３７℃の、５％ＣＯ２水飽和雰囲気中にあるＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清中で、通常行われるとおりに、培養する。コンフルーエントとなるまで培養液を継代培養することによって指数増殖期に維持する（３〜５日の間隔）。５ｍＬ市販トリプシンＥＤＴＡで８０ｃｍ２組織培養フラスコを収穫することによって単一細胞懸濁液を調製する。５分後、脱付着された細胞を５ｍＬ完全補完培養培地と混合し、遠心的にペレット化する（１０００ｒｐｍ  ７分間）。上澄みを吸い出した後、この細胞ペレットを１０ｍＬ新鮮培地に再懸濁させ、その全体量を１９−ゲージニードルの中を５回上／下に抜き通すことによって細胞を完全にバラバラにする。血球計算器（１／１０希釈）を用いて細胞の濃度を測定する。この細胞懸濁液を１０，０００／ｍＬに希釈することによって、行われている試験の数の少なくとも２倍過剰を扱うのに適している量（典型的には１００〜２００ｍＬ）を調製し、そうしてプログラマブル８−チャネル蠕動ポンプを用いて１００μＬ／ウェルを、カラム１２はブランクに残して（空）、９６ウェルプレートに分注し、１０００細胞／ウェルを得る。プレートをインキュベーターに２４時間戻して細胞を再付着させる。
【０９２１】
試験されている化合物を２０ｍＭ／ジメチルスルホキシドに調製する。アリコート（２００μＬ）を２０ｍＬ培養培地に希釈して２００μＭを得、そうして３×の１０連続希釈を５ｍＬ〜１０ｍＬを移すことによって行う。８−チャネルピペッターを用いて、それぞれの希釈のアリコート（１００μＬ）を各ウェルに加える、つまり最終のさらなる２×希釈を行い、そうして１００μＭ〜０．００５μＭの範囲にある用量を得る。カラム１１には何も入っていない培養培地のみが加えられる。それぞれの化合物を４反復で試験し、各反復は４ウェルの平均であるので、１化合物あたり２プレートである。
【０９２２】
さらに６日増殖させた後、プレートを空にし、そうしてその細胞を氷上にある１０％トリクロロ酢酸中で１０分間固定する。流下水道水で十分濯ぎ洗いした後、プレートを乾燥させ、そうして１％酢酸中０．１％スルホローダミン−Ｂ溶液の５０μＬを加えることによって、室温で１０分間染色する。染色液を注ぎ出し、プレートを１％酢酸の流れ下で十分濯ぎ洗いする、つまり未結合株を除去し、そうして乾燥させる。１５０μＬ  Ｔｒｉｓ緩衝液ｐＨ８を加えることにより溶液中に結合株を取り込み、続いて１０分間プレートシェーカー（およそ５００ｒｐｍ）上に。プレート読み取り機を用いてそれぞれのウェルの５４０ｎｍでの吸収（存在している細胞の数に比例する）を測定する。
【０９２３】
行Ａ〜Ｄ及びＥ〜Ｈの結果を平均した後、ブランク値（行１２）を差し引き、そうして結果を非処理値（行１１）のパーセントとして表す。そのようにして導き出された（４反復で）１０個の値を薬物濃度の対数に対してプロットし、そうして非線型回帰により、検査が推奨す苣뒠郥꾁裥蒴苣궨껥鞁臣膀볯醃菣ꆃ菣뾂菣뺯闦릖꣧込臣뺯臣ꚁ꟨邞臣讂胣鎁臣讉ꃩꮁ苣ꎁ臣몙铧閁臣覂苣龁볯ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꾁胣붣鋥뚊藦ꢁ胣벂菣릊黦鲁믦뚊藦ꢁ臣鎖臣궸臣ꦁ臣醃菣뮂菣袃諦뚈볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯㲐猯扵銂铧颁苣겖觧꺁뿦ꚺ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧ꦉ귥蒚뗧鲞⼼㹵戼㹲 ꖻ룤꺁賥袐觧銂룤風臣낿臣龁胣꒼볯겼볯ꦼ볯궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣趀臣ꚩ꣩鞁臣骼戼㹲ꆼ볯銈볯邼볯鲀볯ꆼ裢邼볯隼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣醼볯邼볎볯ꪜ뫦꺁볯ꎼ볯邼†볯늼볯ꚼ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯閼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧銂룤風臣낿臣龁胣꒼볯겼볯ꦼ볯궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣趀臣ꚩ꣩鞁臣骼戼㹲ꆼ볯銈볯邼볯鲀볯ꆼ裢邼볯颼胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣邼볯醼볎볯ꪜ뫦꺁볯ꎼ볯邼†볯늼볯ꚼ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯馼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯馼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯馼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣邼볯醼볎볯鲀볯躼볯캐궼臣ꦼ볯閼볯ₐꊼ볯ꆼ볯銂鳦馁苣骼戼㹲ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯馼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꒁ臣隌郥ꦉ볯隌郥ꦉ볯ꆼ裢邼볯隼볯꾁胣邼볯銼볯銼볎볯꺁볯ꎼ볯邼†볯늼볯ꚼ苣覜臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ苣誸꣨ꞁ뿨릁臣貀듧麃菣벃苣꺁菣릂菣銈볯늼볯ꊂ菣뮂苣趀臣ꚩ꣩鞁臣骼戼㹲ꆼ볯銈볯邼볯鲀볯ꆼ裢邼볯隼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣醼볯邼볎볯ꪜ뫦꺁볯ꎼ볯邼†뷯ꖼ볯ꮼ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀믤许臣隌郥ꦉ苣誸꣨ꞁ뿨릁臣貀듧麃菣벃苣꺁菣릂菣銈볯늼볯ꊂ菣뮂苣趀臣ꚩ꣩鞁臣骼戼㹲ꆼ볯銈볯邼볯鲀볯ꆼ裢邼볯馼胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣醼볯邼볎볯ꪜ뫦꺁볯ꎼ볯邼†뷯ꖼ볯ꮼ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯隼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯馼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯馼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯馼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁賥袐觧꾁볯躼볯캐궼胣醼볯캐궼臣ꦼ볯閼볯ₐ邽볯늼볯銂鳦馁苣骼戼㹲ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯銼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯钼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯鞼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯颼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ꆼ볯銈볯馼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꒁ臣隌郥ꦉ볯隌郥ꦉ볯ꆼ裢邼볯隼볯꾁胣邼볯邼볯隼볎볯꺁볯ꎼ볯邼†뷯ꖼ볯ꮼ苣覜臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ苣誸꣨ꞁ뿨릁臣貀볯늼볯내菨鞢껦ꊂ菣뮂苣趀臣ꚩ꣩鞁臣骼볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯鎼볯誏臣ꆼ볯銈볯鎼볯鲀볯ꆼ裢邼볯隼胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣醼볯캐궼鳦肺臣Ꞽ볯閼볯ₐ뎼볯ꊼ苣覜臣讂볯㲚牢ਾ볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯颼胣ꆼ볯銈볯邼볯膀볯ꆼ裢邼볯邼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯醼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯銼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯鎼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯閼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯鞼胣ꆼ볯銈볯钼볯膀볯ꆼ裢邼볯馼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯醼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯鎼胣ꆼ볯銈볯閼볯膀볯ꆼ裢邼볯隼胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀믤许臣隌郥ꦉ苣誸꣨ꞁ뿨릁臣貀볯늼볯내菨鞢껦ꊂ菣뮂苣趀臣ꚩ꣩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