(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（1）：
【化１】
0005390404.tif 000033
化合物（3）：
【化２】
0005390404.tif 000034
化合物（5）：
【化３】
0005390404.tif 000035
化合物（6）：
【化４】
0005390404.tif 000036
化合物（8）：
【化５】
0005390404.tif 000037
化合物（12）：
【化６】
0005390404.tif 000038
化合物（13）：
【化７】
0005390404.tif 000039
化合物（18）：
【化８】
0005390404.tif 000040
化合物（19）：
【化９】
0005390404.tif 000041
化合物（23）：
【化１０】
0005390404.tif 000042
化合物（25）：
【化１１】
0005390404.tif 000043
及びそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
生物学的活性薬剤を投与するための組成物であって、
（A）生物学的活性薬剤、及び
（B）化合物（1）：
【化１２】
0005390404.tif 000044
化合物（2）：
【化１３】
0005390404.tif 000045
化合物（3）：
【化１４】
0005390404.tif 000046
化合物（4）：
【化１５】
0005390404.tif 000047
化合物（5）：
【化１６】
0005390404.tif 000048
化合物（6）：
【化１７】
0005390404.tif 000049
化合物（7）：
【化１８】
0005390404.tif 000050
化合物（8）：
【化１９】
0005390404.tif 000051
化合物（9）：
【化２０】
0005390404.tif 000052
化合物（10）：
【化２１】
0005390404.tif 000053
化合物（11）：
【化２２】
0005390404.tif 000054
化合物（12）：
【化２３】
0005390404.tif 000055
化合物（13）：
【化２４】
0005390404.tif 000056
化合物（14）：
【化２５】
0005390404.tif 000057
化合物（15）：
【化２６】
0005390404.tif 000058
化合物（16）：
【化２７】
0005390404.tif 000059
化合物（17）：
【化２８】
0005390404.tif 000060
化合物（18）：
【化２９】
0005390404.tif 000061
化合物（19）：
【化３０】
0005390404.tif 000062
化合物（20）：
【化３１】
0005390404.tif 000063
化合物（21）：
【化３２】
0005390404.tif 000064
化合物（22）：
【化３３】
0005390404.tif 000065
化合物（23）：
【化３４】
0005390404.tif 000066
化合物（24）：
【化３５】
0005390404.tif 000067
化合物（25）：
【化３６】
0005390404.tif 000068
及びそれらの医薬上許容される塩
から選択される少なくとも1つの化合物
を含有する組成物。
【請求項３】
生物学的活性薬剤が、少なくとも1つのタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖、ムコ多糖、炭水化物、または脂質を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
生物学的活性薬剤が、([R-(R*,S*)]-N-[2-[[5-アミノ-1-[[4-(4-ピリジニル)-1-ピペラジニル]カルボニル]ペンチル]アミノ]-1-[(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-オキソエチル]-4-(1,4-ジヒドロ-2-オキソ3(2H)-キナゾリニル)-,1-ピペリジンカルボキサミド、成長ホルモン類、ヒト成長ホルモン類、組換えヒト成長ホルモン（rhGH）類、ウシ成長ホルモン類、ブタ成長ホルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、インターフェロン類、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタ型インスリン、ウシ型インスリン、ヒト型インスリン、ヒト組み換え型インスリン、インスリン様増殖因子（IGF）、IGF-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド類、デルマタン類、コンドロイチン類、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケ型カルシトニン、ウナギ型カルシトニン、ヒト型カルシトニン、エリスロポイエチン（EPO）、心房性ナトリウム利尿因子、抗原類、モノクローナル抗体類、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤類、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン類、シクロスポリン、バソプレッシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（DFO）、副甲状腺ホルモン（PTH）、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、抗微生物剤類、抗真菌剤類、ビタミン類、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
生物学的活性薬剤が、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、GLP-1、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、アルガトロバン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
生物学的活性薬剤がインスリンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
（A）請求項２に記載される少なくとも1つの組成物、及び
（B）（a）賦形剤、
（b）希釈剤、
（c）崩壊剤、
（d）潤滑剤、
（e）可塑剤、
（f）着色剤、
（g）投薬ビヒクル、または
（h）それら任意の組み合わせ
を含む、単位剤形組成物。
【請求項８】
生物学的に活性な薬剤を必要とする動物に投与するための医薬の製造のための、請求項２および４から６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項９】
（A）少なくとも1つの生物学的活性薬剤、
（B）請求項１に記載される少なくとも1つの化合物、及び
（C）任意に、投薬ビヒクル
を混合する工程を含む、組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、35 U.S.C.§119(e)に基づく、2007年2月16日に出願された米国仮特許出願第60/890,458号明細書の優先権を主張するものであり、この特許出願の内容はこの参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、活性薬剤を送達するための環状部分を有する化合物に関する。これらの化合物は、動物（例えば、人間）に対して、生物学的または化学的活性薬剤などの活性薬剤を送達するのに有用である。本明細書において、そのような組成物の調製方法及び投与方法について開示されている。
【背景技術】
【０００３】
活性薬剤を送達するための従来の手段は、多くの場合、生物学的、化学的、及び物理的な障害によって大きく制限される。一般的に、これらの障害は、送達が生じる環境、送達のターゲットの環境、及び／またはターゲットそのものによって付与される。生物学的及び化学的活性薬剤は、そのような障害の攻撃を特に受けやすい。
【０００４】
生物学的に活性及び化学的に活性な薬理学的及び治療学的薬剤の動物への送達において、様々な障害が身体によって課せられる。物理的障壁の例として、ある種の活性薬剤に対して比較的不透過性であり、そして標的に達する前に横断しなければならない皮膚、脂質二重層及び様々な器官膜、例えば、循環系などがある。化学的障害には、胃腸（GI）管におけるpH変化、及び分解酵素が含まれるが、これらに限定されない。
【０００５】
これらの障害は、経口送達システムの設計では特に重要である。多くの生物学的活性薬剤または化学的活性薬剤の経口送達は、生物学的障害、化学的障害及び物理的障害がなければ、動物に投与するための好まれる経路である。経口投与が典型的には行われない多数の薬剤には、カルシトニン及びインスリン；多糖、及び特に、ヘパリンを含むがこれに限定されないムコ多糖；ヘパリノイド類；抗生物質；ならびにその他の有機物質などの生物学的または化学的活性薬剤が含まれる。これらの薬剤は、酸加水分解、酵素などによって胃腸管内で迅速に効果がなくなることがあり、または分解されることがある。さらには、高分子薬剤のサイズ及び構造によって吸収が妨げられることがある。
【０００６】
攻撃を受けやすい薬理学的薬剤を経口投与するための初期の方法は、アジュバント（adjuvant）（例えば、レソルシノール類、ならびにポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤）を同時に投与して、腸壁の透過性を人為的に増大させること、ならびに酵素阻害剤〔例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスファート（DFF）及びトラジロール〕を同時に投与して、酵素分解を阻害することに依存する。リポソームもまた、インスリン及びヘパリンに対する薬物送達システムとして記載されている。しかし、そのような薬物送達システムの広範囲の使用は、以下の理由により妨げられている：（1）これらのシステムは毒性量のアジュバントまたは阻害剤を必要とする；（2）好適な低分子量の積み荷（すなわち、活性薬剤）を利用することができない；（3）これらのシステムは安定性が悪く、有効期間が不十分である；（4）これらのシステムは製造が困難である；（5）これらのシステムは活性薬剤（積み荷）を保護することができない；（6）これらのシステムは活性薬剤を不利な方向に変化させる；或いは（7）これらのシステムは活性薬剤の吸収させることができないか、または促進することができない。
【０００７】
プロテノイドのマイクロスフェアが、医薬品を送達するために使用されている。例えば、米国特許第5,401,516号明細書（特許文献１）、米国特許第5,443,841号明細書（特許文献２）、及び米国再発行特許第35,862号明細書（特許文献３）を参照されたい。さらには、ある種の修飾されたアミノ酸が、医薬品を送達するために使用されている。例えば、米国特許第5,629,020号明細書（特許文献４）、米国特許第5,643,957号明細書（特許文献５）、米国特許第5,766,633号明細書（特許文献６）、米国特許第5,776,888号明細書（特許文献７）、及び米国特許第5,866,536号明細書（特許文献８）を参照されたい。
【０００８】
より近年には、ポリマーが、ポリマー状の送達剤を得るために、修飾アミノ酸またはその誘導体に連結基を介して結合させられている。修飾されたポリマーは任意のポリマーであってもよいが、好ましいポリマーには、ポリエチレングリコール（PEG）及びその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。例えば、国際公開第00/40203号（特許文献９）を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第5,401,516号明細書
【特許文献２】米国特許第5,443,841号明細書
【特許文献３】米国再発行特許第35,862号明細書
【特許文献４】米国特許第5,629,020号明細書
【特許文献５】米国特許第5,643,957号明細書
【特許文献６】米国特許第5,766,633号明細書
【特許文献７】米国特許第5,776,888号明細書
【特許文献８】米国特許第5,866,536号明細書
【特許文献９】国際公開第00/40203号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Physicians' Desk Reference (第54版、2000、Medical Economics Company, Inc.、Montvale、ニュージャージー州)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、調製が容易であり、かつ広範囲の活性薬剤を様々な経路によって送達することができる単純で、安価な送達システムが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、生物学的に活性な薬剤（例えば、薬学的または医学的に有用な薬剤）の送達を促進するのに有用な環状部分を含む送達剤化合物を提供する。本発明の送達剤化合物は、式（I）：
【化１】
0005390404.tif 000002
を有する化合物、及びそれらの医薬上許容される塩であり、
式中、
mは、1〜6の整数であり；
nは、0〜4の整数であり；
q及びxは、0〜10から独立して選択される整数であり；
Rは、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルキルオキシ、置換または非置換のアルケニルオキシ、置換または非置換のアルキニルオキシ、及び置換または非置換のアリールオキシから選択され；かつ
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルキルオキシ、置換または非置換のアリールオキシ、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及び置換または非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００１３】
一好適な実施形態によれば、R1、R2、R3、R4、及びR5は水素であり；mは1〜4であり；n及びxは0であり；qは0〜1であり；Rは、水素、置換または非置換のアルコキシ、或いは置換または非置換のアリールオキシである。さらなる実施形態において、Rは水素、或いは置換または非置換の炭素数1〜6のアルコキシである。
【００１４】
他の好適な実施形態によれば、R1、R2、R3、R4、及びR5は水素であり；mは3であり；n、x、及びqは0であり；Rは、水素、置換または非置換のアルコキシ、或いは置換または非置換のアリールオキシである。さらなる実施形態において、Rは水素、或いは置換または非置換の炭素数1〜6のアルコキシである。
【００１５】
他の好適な実施形態によれば、R1、R2、R3、R4、及びR5は水素であり；mは1〜4であり；n、x、及びqは1であり；Rはメトキシである。
【００１６】
他の好適な実施形態によれば、R1、R2、R3、R4、及びR5は水素であり；mは1〜4であり；n及びxは1であり；qは0であり；Rはメトキシである。
【００１７】
他の好適な実施形態によれば、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は水素であり；mは1〜4であり；ｘは0であり；qは0〜1である。
【００１８】
他の好適な実施形態によれば、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は水素であり；mは1〜4であり；nは0であり；xは1であり；qは0〜1である。
【００１９】
他の好適な実施形態によれば、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は水素であり；mは1〜4であり；nは0であり；xは2であり；qは0〜1である。
【００２０】
本発明の送達剤化合物及びその他の送達剤化合物の混合物を使用してもよい。
【００２１】
本発明は、少なくとも1つの本発明に係る送達剤化合物と、少なくとも1つの活性薬剤とを含む医薬組成物もまた提供する。これらの組成物は、そのような送達剤化合物を用いない活性薬剤の投与と比較して、活性薬剤の生物利用性が増大または改善されて、活性薬剤を選択された生物学的システムに送達する。
【００２２】
本発明の組成物を含む単位剤形もまた提供される。単位剤形は液体の形態であり得るか、または錠剤、カプセルもしくは粒子剤（粉末剤もしくはサッシェ剤を含む）などの固体の形態であってもよい。
【００２３】
他の実施形態は、少なくとも1つの上記式の送達剤化合物と、活性薬剤とを含む組成物を動物に投与することによって、活性薬剤を、そのような活性薬剤を必要とする動物に投与するための方法である。好適な投与経路には、経口経路、結腸内経路及び肺経路が含まれる。
【００２４】
さらに他の実施形態は、本発明の組成物の有効な量を投与することによって、疾患を処置するか、または所望する生理学的作用を動物において達成するための方法である。
【００２５】
さらに他の実施形態は、本願発明に係る少なくとも1つの送達剤化合物と、少なくとも1つの活性薬剤とを混合することによって、本願発明に係る医薬組成物を調製する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
［定義］
用語「アルキル」は、二重結合を含まず、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖または分岐した炭化水素鎖基を指し、残りの分子部分と単結合で結合しており、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）を含む。
【００２７】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、2〜約20の炭素原子を有する、直鎖または分岐した脂肪族炭化水素基を指し、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル（アリル）、iso-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、及び2-ブテニルを含む。
【００２８】
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ2から最大約12個の炭素原子を有する、直鎖または分岐した炭化水素鎖基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニルを含む。
【００２９】
用語「アルキルオキシ」または「アルキルオキシル」は、酸素結合を経て残りの分子群と結合するアルキル基を意味する。アルキルオキシ基の代表的な例として、-OCH3及び-OC2H5が挙げられる。
【００３０】
用語「アルケニルオキシ」及び「アルケニルオキシル」は、酸素結合を経て残りの分子群と結合するアルケニル基を意味する。それら基の代表的な例として、-OCH=CH2及び-OC(CH2)=CH-CH3が挙げられる。
【００３１】
用語「アルキニルオキシ」または「アルキニルオキシル」は、酸素結合を経て残りの分子群と結合するアルキニル基を意味する。
【００３２】
用語「アリール」は、6〜14個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基の代表的な例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルが挙げられる。
【００３３】
用語「アリールオキシ」または「アリールオキシル」は、酸素結合を経て残りの分子群と結合するアリール基を意味する。それら基の代表的な例として、-O-C6H5及び-O-ナフチルが挙げられる。
【００３４】
用語「シクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、限定されない。
【００３５】
特に記載しない限り、本明細書で使用される用語「置換された」とは、以下の置換基：
ヒドロキシ、炭素数1〜4のアルキル、アリール、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、アルコキシ、またはアリールオキシ
の何れか1つまたは任意の組み合わせで置換されることを意味する。
【００３６】
用語「多ヶ所分断化される（multiply interrupted）」とは、鎖上に2〜10の分断に関し、各々の分断が、それぞれ独立して、鎖に沿ってその他の結合の前、後、またはその間であってよく、任意の順序または組み合わせで生じてよい。
【００３７】
［送達剤化合物］
本発明の送達剤化合物は、遊離塩基またはそれらの医薬上許容される塩（例えば、医薬上許容される酸付加塩）の形態であってよい。適当な塩類は、例えば、アンモニウム、酢酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化物（好ましくは、塩酸）、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カルボン酸塩、メシラート塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、及びマレイン酸塩などの有機または無機塩を含むが、限定されない。また塩類は、エタノール溶媒和物を含む溶媒和物、及び水和物であってもよい。
【００３８】
本発明の送達剤化合物の塩類は、周知の方法で調製してもよい。例えば、クエン酸塩及びメシラート塩は、エタノール、トルエン、及びクエン酸を用いて調製される。
【００３９】
送達剤化合物は、再結晶、または単独もしくはタンデムに連結された1以上の固体クロマトグラフィー担体を用いて分離することによって精製することができる。再結晶に適当な溶媒系は、エタノール、水、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メタノール、テトラヒドロフラン（THF）、及びそれらの混合物を含むが、限定されない。分離は、移動相としてメタノール／n-プロパノール混合溶媒を用いて、適当なクロマトグラフィー担体、例えば、アルミナを用いて行うことができ、逆相クロマトグラフィーの場合、移動相としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合溶媒を用いて、かつイオン交換クロマトグラフィーの場合、移動相として水または適当な緩衝液を用いて分離することが可能となる。分離が陰イオンクロマトグラフィーで行われるとき、0〜500mMの塩化ナトリウム勾配により溶出させることが好ましい。
【００４０】
送達剤は、結合基で送達剤と連結されるポリマーを含んでよく、前記結合基は、-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-、及び炭素−炭素結合からなる群から選択される（但し、ポリマーの送達剤として、ポリペプチド及びポリアミノ酸は除くものとする）。そのポリマーは、交互共重合体、ブロック共重合体、及びランダム共重合体を含むが、それらの限定されない任意のポリマーであってよく、哺乳類に対して安全である。好適なポリマー類は、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（PEG）、及びそれらの誘導体、ならびにそれらの組み合わせを含むが、限定されない。そのポリマーは、具体的には、約100〜約200,000ダルトンの分子量を有し、好ましくは、約200〜約10,000ダルトンの分子量を有する。一実施形態においては、ポリマーは、約200〜約600ダルトンの分子量を有し、より好ましくは、約300〜約550ダルトンの分子量を有する。
【００４１】
式（I）の送達剤化合物の限定されない例としては、以下に示す化合物及びそれらの医薬上許容される塩類が挙げられる：
【化２】
0005390404.tif 000003
化合物（1）：3-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン酸；
【化３】
0005390404.tif 000004
化合物（2）：4-(シクロブチルメトキシ)安息香酸；
【化４】
0005390404.tif 000005
化合物（3）：[4-(シクロブチルメトキシ)-3-メトキシフェニル]酢酸；
【化５】
0005390404.tif 000006
化合物（4）：4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸；
【化６】
0005390404.tif 000007
化合物（5）：[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]酢酸；
【化７】
0005390404.tif 000008
化合物（6）：2-(シクロブチルメトキシ)安息香酸；
【化８】
0005390404.tif 000009
化合物（7）：[4-(シクロペンチルオキシ)-3-メトキシフェニル]酢酸；
【化９】
0005390404.tif 000010
化合物（8）：[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシフェニル]酢酸；
【化１０】
0005390404.tif 000011
化合物（9）：2-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸；
【化１１】
0005390404.tif 000012
化合物（10）：2-(シクロペンチルオキシ)安息香酸；
【化１２】
0005390404.tif 000013
化合物（11）：2-(シクロヘキシルメトキシ)安息香酸；
【化１３】
0005390404.tif 000014
化合物（12）：3-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸；
【化１４】
0005390404.tif 000015
化合物（13）：3-(シクロブチルメトキシ)安息香酸；
【化１５】
0005390404.tif 000016
化合物（14）：3-(シクロペンチルオキシ)安息香酸；
【化１６】
0005390404.tif 000017
化合物（15）：3-(シクロヘキシルメトキシ)安息香酸；
【化１７】
0005390404.tif 000018
化合物（16）：4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸；
【化１８】
0005390404.tif 000019
化合物（17）：4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸；
【化１９】
0005390404.tif 000020
化合物（18）：[4-(シクロブチルメトキシ)フェニル]酢酸；
【化２０】
0005390404.tif 000021
化合物（19）：3-[4-(シクロブチルメトキシ)フェニル]プロパン酸；
【化２１】
0005390404.tif 000022
化合物（20）：[4-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル]酢酸；
【化２２】
0005390404.tif 000023
化合物（21）：3-[4-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル]プロパン酸；
【化２３】
0005390404.tif 000024
化合物（22）：[4-(シクロヘキシルメトキシ)-3-メトキシ]酢酸；
【化２４】
0005390404.tif 000025
化合物（23）：3-[2-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン酸；
【化２５】
0005390404.tif 000026
化合物（24）：[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]酢酸；
【化２６】
0005390404.tif 000027
化合物（25）：3-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]プロパン酸。
【００４２】
［活性薬剤］
本発明において使用される好適な活性薬剤には、殺虫剤、薬理学的物質、及び治療薬を含むが、それらに限定されない、生物学的活性薬剤及び化学的活性薬剤を含有する。好適な活性薬剤には、酸加水分解、酵素などによって胃腸管内で効果が低下するか、効果がなくなるか、または破壊される薬剤が含まれる。また、好適な活性薬剤として、経口服用されたとき、その生理化学的特性、例えば、サイズ、構造または電荷などにより、吸収が妨げられるか、または妨害されるそのような高分子薬剤も含まれる。
【００４３】
例えば、本発明において使用される好適な生物学的活性薬剤または化学的活性薬剤は、タンパク質；ポリペプチド；ペプチド；ホルモン；多糖、及び特にムコ多糖の混合物；炭水化物；脂質；小さい極性有機分子（すなわち、分子量が500ダルトン以下である極性の有機分子）；他の有機化合物；ならびに特に、胃腸管の粘膜を単独で通過しない化合物（または、投与された量の一部のみが通過する化合物）及び／または胃腸管において酸および酵素による化学的切断を受けやすい化合物；或いはそれらの任意の組合せを含むが、それらに限定されない。
【００４４】
さらなる例には、その合成供給源、天然供給源または組換え供給源を含む下記が含まれるが、それらに限定されない：ヒト成長ホルモン（hGH）類、組換えヒト成長ホルモン（rhGH）類、ウシ成長ホルモン類、及びブタ成長ホルモン類を含む、成長ホルモン類；成長ホルモン放出ホルモン類；成長ホルモン放出因子、インターフェロン類、これには、α（例えば、インターフェロンアルファコン-1〔InterMune, Inc.（米国カリフォルニア州ブリスベーン）より、Infergen（登録商標）として入手可能〕、β及びγが含まれる；インターロイキン-1；インターロイキン-2；対イオン（亜鉛、ナトリウム、カルシウム、及びアンモニウムを含む）を任意に有するブタ型、ウシ型、ヒト型およびヒト組み換え型を含む、インスリン；IGF-1を含む、インスリン様増殖因子；未分画ヘパリン、ヘパリノイド類、デルマタン類、コンドロイチン類、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、及び超低分子量ヘパリンを含む、ヘパリン；サケ型、ウナギ型、ブタ型、及びヒト型を含む、カルシトニン；エリスロポイエチン；心房性ナトリウム利尿因子；抗原類；モノクローナル抗体類；ソマトスタチン；プロテアーゼ阻害剤類；アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン；オキシトシン；黄体形成ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポイエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン類；シクロスポリン；バソプレッシン；クロモリンナトリウム（クロモグリク酸ナトリウムまたはクロモグリク酸二ナトリウム）；バンコマイシン；デスフェリオキサミン（DFO）；アレンドロン酸塩、チルドロン酸塩、エチドロン酸塩、クロドロン酸塩、パミドロン酸塩、オルパドロン酸塩、及びインカドロン酸塩を含む、ビスホスホナート類；副甲状腺ホルモン（PTH）、これには、その断片が含まれる；BIBN-4096及びその他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質抑制因子などの抗片頭痛剤；グルカゴン様ペプチド（GLP-1）；アルガトロバン；抗生物質類、抗菌剤類、及び抗真菌剤類を含む、抗微生物剤類；ビタミン類；これらの化合物の類縁体、断片類、模倣体類、及びポリエチレングリコール（PEG）修飾誘導体類；或いはこれらの任意の組合せ。抗生物質の非限定的な例には、ダプトマイシン及びその類縁体などのグラム陽性菌に作用する殺菌性のリポペプチド系抗生物質類及び環状ペプチド系抗生物質類が含まれる。
【００４５】
［送達剤］
本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の本発明の送達剤化合物及び1つまたは複数の活性薬剤を含む。一実施形態において、1つもしくは複数の送達剤化合物、またはこれらの化合物の塩は、投与前に活性薬剤と混合して投与組成物を形成することにより、送達剤として使用できる。
【００４６】
投与組成物は、液体の形態であってよい。溶液の媒体は、水(例えばサケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、及びエリスロポエチン用)、25%水性プロピレングリコール(例えばヘパリン用)及びリン酸緩衝液(例えばrhGH用)であってよい。他の投薬ビヒクルとしてポリエチレングリコールが挙げられる。投薬溶液は、送達剤化合物の溶液を、投与直前に活性薬剤の溶液と混合することによって調製することができる。別法として、送達剤化合物(または活性薬剤)の溶液を、固体形態の活性薬剤(または送達剤化合物)と混合することができる。送達剤化合物及び活性薬剤は、乾燥粉末として混合することもできる。送達剤化合物及び活性薬剤は、製造工程の間に混合することもできる。
【００４７】
投薬溶液は、任意選択でリン酸緩衝塩、クエン酸、グリコールまたは他の分散剤などの添加剤を含有できる。安定化添加剤は、好ましくは0.1〜20%(w/v)の濃度で、溶液に入れることができる。
【００４８】
別法として、投与組成物は、錠剤、カプセルまたは粉末もしくは粉などの粒子などの固体の形態でありうる。固体剤形は、固体形態の化合物を固体形態の活性薬剤と混合することによって調製することができる。別法として、固体は、化合物及び活性薬剤の溶液から、フリーズドライ(凍結乾燥)、沈澱、結晶化及び固体分散などの当技術分野において周知の方法によって得ることができる。
【００４９】
本発明の投与組成物は、1つまたは複数の酵素阻害剤も含みうる。その様な酵素阻害剤として、それだけに限らないが、アクチノニンまたはエピアクチノニン及びそれらの誘導体などの化合物が挙げられる。他の酵素阻害剤として、それだけに限らないが、アプロチニン(トラジロール)及びボウマンバーク阻害剤が挙げられる。
【００５０】
本発明の投与組成物において使用される活性薬剤の量は、標的とする適応症について特定の活性薬剤の目的を果たすのに有効な量である。典型的には、組成物中の活性薬剤の量は、薬理学的、生物学的、治療的または化学的な有効量である。しかし、単位剤形が、複数の送達剤化合物/活性薬剤組成物を含有でき、または分割された薬理学的、生物学的、治療的または化学的な有効量を含有できるので、組成物が単位剤形で使用される場合に、量はその量未満であってよい。次いで総有効量を、活性薬剤の有効量を合計で含有する累積単位で投与できる。
【００５１】
一般に、組成物中の送達剤化合物の量は、活性薬剤の送達を促進するのに有効な量である。使用される活性薬剤及び送達剤の総量は、当業者に周知の方法によって決定できる。しかし、本発明の組成物は、活性薬剤を単独で含有する組成物より効率的に活性薬剤を送達できるので、同じ血中レベル及び／または治療効果を達成しながら、従来の単位剤形または送達系において使用された量よりも少量の生物学的または化学的活性薬剤を対象に投与できる。一般に、送達剤の活性薬剤に対する重量比は、約800:1〜約10:1であり、好ましくは約400:1〜約100:1である。約100:1〜約2.5:1、または約60:1〜約1:1などの他の範囲は、いくつかの活性化合物の送達に許容される範囲内であると考えられる。その様な範囲及び割合は、当業者によって決定され得る。
【００５２】
本明細書において開示する送達剤化合物は、生物学的及び化学的活性薬剤の送達を促進し、詳細には経口、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、頬側、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内及び視覚系ならびに血管脳関門通過において促進する。
【００５３】
単位剤形は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香料、矯味剤、糖類、甘味剤、塩及び、それだけに限らないが水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブ油もしくはそれらの任意の組合せを含めた投薬ビヒクルの任意の1つまたは組合せを含むこともできる。
【００５４】
本発明の化合物及び組成物は、生物学的及び化学的活性薬剤を、それだけに限らないが、ニワトリなどの鳥類；げっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類及び特にヒトなどの哺乳類；ならびに昆虫を含めた任意の動物に投与するのに有用である。
【００５５】
この系は、他では活性薬剤がその標的領域(すなわち、送達組成物の活性薬剤が放出される領域)に達する前に出会う状態及び投与される動物の体内の状態によって分解されるかまたは効果が弱くなる、化学的及び生物学的活性薬剤を送達するために特に有利である。詳細には、本発明の化合物及び組成物は、経口投与する活性薬剤、特に通常は経口送達できない、または送達の改善が望ましいものにとって有用である。
【００５６】
化合物及び活性薬剤を含む組成物は、選択された生物系への活性薬剤の送達において、及び送達剤のない状態での活性薬剤の投与と比較して増大したまたは改善された活性薬剤の生物利用能において有用性を有する。送達は、より活性な薬剤を一定期間送達することによって、または（より迅速に作用し、または送達を遅延させるような）特定の期間に活性薬剤を送達することにおいてまたは特定の時期もしくは長期間（徐放など）活性薬剤を送達することにおいて改善されうる。
【００５７】
本発明の他の実施形態は、本発明の組成物を投与することにより、動物において、疾患を治療もしくは予防し、または以下の表に列挙されているものなどの所望の生理学的効果を達成するための方法である。好ましくは、所望の疾患を治療もしくは予防し、または所望の生理学的効果を達成するための組成物を有効量投与する。活性薬剤についての具体的な適応症は、参照により本明細書に組み込まれているPhysicians' Desk Reference（第54版、2000、Medical Economics Company, Inc.、Montvale、ニュージャージー州）（非特許文献１）において見出しうる。以下の表中の活性薬剤は、それらの類似体、断片、模倣体、及びポリエチレングリコール修飾誘導体を含む。
【００５８】
【表１Ａ】
0005390404.tif 000028
【表１Ｂ】
0005390404.tif 000029
【表１Ｃ】
0005390404.tif 000030
【表１Ｄ】
0005390404.tif 000031
【００５９】
例えば、本発明の一実施形態は、インスリン及び少なくとも1つの本発明の送達剤化合物を投与することによって、糖尿病に罹患しているまたは罹患し易い患者を治療するための方法である。
【００６０】
投与に続いて、組成物中または単位剤形中に存在する活性薬剤は、循環中に取り込まれる。薬剤の生物利用能は、血中の既知の薬理学的活性(例えばヘパリンによって生じる血液凝固時間の増大、またはカルシトニンによって生じる循環カルシウムレベルの減少)を測定することによって容易に評価できる。別法として、活性薬剤それ自体の循環レベルは、直接測定できる。
【００６１】
［実施例］
以下の実施例は、限定すること無く本発明を例示する。
【００６２】
［実施例１］
送達剤化合物の合成
分析HPLCをPerkin-Elmer Series 200またはApplied Biosystems 785A UV/Vis検出器(どちらもλ=220nmでモニター)のいずれかと共にPerkin-Elmer's Series 200オートサンプラー及びポンプを使用して実施した。Phenomenex's C18(ODS、オクタデシル)セキュリティーガードカートリッジ(4mm×3mm)を付けたPhenomenex's Kromasil 5ミクロンC18カラム(50mm×4.6mm)を流速3mL/分で使用した。溶媒系は、アセトニトリル及び水の混合物から成り、0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、勾配を5%アセトニトリルで開始し、10.5分間かけて95%まで増大させた。
【００６３】
ガスクロマトグラフィー分析を、30-m 5%ポリフェニルメチルシロキサンキャピラリーカラム(内径0.32mm)を装着したAgilant 6890N GCシステムで実施した。ヘリウムをキャリアガスとして使用し、流速は7.7mL/分で一定に保った。保持時間を、以下の条件下で測定した:インジェクター温度:250℃;カラムの初期温度:150℃;上昇速度8℃/分で200℃まで。200℃で8分間維持した後、温度を上昇速度8℃/分で290℃まで上昇させた。
【００６４】
本発明において報告する全ての反応は、テフロン（登録商標）加工した磁気撹拌子を備え、オーブンで乾燥させた三口丸底フラスコにおいて実施した。反応フラスコは窒素でパージし、全操作の間、反応は窒素下で行った。調製のための代表的合成法を以下の例において示す。
【００６５】
送達剤1：3-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン酸
周囲温度で2-ブタノン75mL中のメチル4-ヒドロキシフェニルプロパノエート(2.41g、13.4mmol)及び炭酸カリウム(2.76g、20mmol)の撹拌溶液に1回量の(ブロモメチル)シクロプロパン(2.72g、20mmol)を加えた。撹拌反応混合物を還流して18時間加熱した。HPLCから、出発物質メチル4-ヒドロキシフェニルプロパノエートの消失が明らかとなった。混合物を周囲温度に冷却した。固形物をろ過除去した。ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。合わせた濾液を減圧中でほぼ乾固するまで濃縮した。メタノール(10mL)を残渣に加え、続いてNaOHの2-N水溶液(25mL、50mmol)を添加した。反応物を約40℃で一晩撹拌した。HPLCは、けん化が完了したことを示し、期待されるカルボン酸の1個のシングルピークシグナルを示した。反応混合物を回転蒸発にかけてメタノールを除いた。塩基性水溶液に氷を加えた。HClの2N水溶液30mL(60mmol)での酸性化により、直ちに白色固形物の沈澱が生じた。さらに30分間撹拌を継続し、次いで、焼結ガラス漏斗を通して沈澱を吸引してろ過除去した。回収した固形物を水50mL、3回及びヘキサン25mL、2回で連続的に洗浄した。回収した固形物を減圧中で2日間、周囲温度で乾燥させ、3-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン酸1.77g(60%)を白色固形物として得た。
HPLC: Rt: 4.89min.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 0.22 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 11.98 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO-d6): δ 3.04, 10.17, 29.60, 35.80, 71.87, 114.24, 129.11, 132.56, 156.93, 173.78.
LC/MS m/z: 221 [(M+1)+].
【００６６】
送達剤2：4-(シクロブチルメトキシ)安息香酸
周囲温度で2-ブタノン60mL中のエチル4-ヒドロキシ安息香酸(2.493g、15.0mmol)及び炭酸カリウム(4.15g、30mmol)の撹拌溶液に1回量の(ブロモメチル)シクロブタン(純度97%)(2.53g、16.5mmol)を加えた。撹拌反応混合物を還流して16時間加熱した。HPLCから、出発物質エチル4-ヒドロキシ安息香酸の消失が明らかとなった。混合物を周囲温度に冷却した。固形物をろ過除去した。ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。合わせた濾液を減圧中でほぼ乾固するまで濃縮した。メタノール(10mL)を残渣に加え、続いてNaOHの2-N水溶液(30mL、60mmol)を添加した。反応物を約40℃で一晩撹拌した。HPLCは、けん化が完了したことを示し、期待されるカルボン酸の1個のシングルピークシグナルを示した。反応混合物を回転蒸発にかけてメタノールを除いた。塩基性水溶液に氷を加えた。HClの2N水溶液35mL(70mmol)での酸性化により、直ちに白色固形物の沈澱が生じた。さらに30分間撹拌を継続し、次いで、焼結ガラス漏斗を通して沈澱を吸引してろ過除去した。回収した固形物を水50mL、3回及びヘキサン25mL、2回で連続的に洗浄した。回収した固形物を減圧中で2日間、周囲温度で乾燥させ、4-(シクロブチルメトキシ)安息香酸2.63g(85%)を白色固形物として得た。
HPLC: Rt: 5.45min.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 1.82-1.84 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 12.57 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO-d6): δ 18.06, 24.29, 33.37, 71.66, 114.22, 122.79, 131.29, 162.40, 166.97.
LC/MS m/z: 207 [(M+1)+].
【００６７】
送達剤3：4-(シクロブチルメトキシ)-3-メトキシフェニル酢酸
周囲温度で2-ブタノン40mL中のエチル(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセテート(1.05g、5.0mmol)及び炭酸カリウム(1.38g、10mmol)の撹拌溶液に1回量の(ブロモメチル)シクロブタン(純度97%)(1.53g、10.0mmol)を加えた。撹拌反応混合物を還流して24時間加熱した。HPLCから、出発物質エチル(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセテートの消失が明らかとなった。混合物を周囲温度に冷却した。固形物をろ過除去した。ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。合わせた濾液を減圧中でほぼ乾固するまで濃縮した。メタノール(5mL)を残渣に加え、続いてNaOHの2-N水溶液(20mL、40mmol)を添加した。反応物を約40℃で一晩撹拌した。HPLCは、けん化が完了したことを示し、期待されるカルボン酸の1個のシングルピークシグナルを示した。反応混合物を回転蒸発にかけてメタノールを除いた。塩基性水溶液に氷を加えた。HClの2N水溶液25mL(50mmol)での酸性化により、直ちに白色固形物の沈澱が生じた。さらに30分間撹拌を継続し、次いで、焼結ガラス漏斗を通して沈澱を吸引してろ過除去した。回収した固形物を水50mL、3回及びヘキサン25mL、2回で連続的に洗浄した。回収した固形物を減圧中で2日間、周囲温度で乾燥させ、[4-(シクロブチルメトキシ)-3-メトキシフェニル]酢酸1.20g(95%)を白色固形物として得た。
HPLC: Rt: 4.87 min. 
1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 1.78-1.87 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 12.21 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO-d6): δ 23.49, 29.84, 39.50, 45.60, 60.93, 77.89, 118.76, 118.99, 126.81, 132.92, 152.48, 154.20, 178.26.
LC/MS m/z: 251 [(M+1)+].
適切な出発物質、及び適切な量でこの手順を繰り返して、化合物4〜25を調製することができる。
【００６８】
［実施例２］
ラットにおけるインスリンの経口送達
ヒト組換えインスリン(ICN Biomedicals、Aurora、OH)を脱イオン水(ph約6.5)に溶解して、15mg/mlの濃度を有するストックインスリン溶液を得た。3-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン酸(Emisphere Technologies、Tarrytown、NY)を脱イオン水に溶解して、200mg/ml送達剤溶液を得た。1等量の水酸化ナトリウムを加えることによって遊離酸型の送達剤をナトリウム塩に変換した。溶液をボルテックスし、超音波処理し、加熱した。必要に応じて、追加の水酸化ナトリウムをμl量で加えて、送達剤溶液中で溶解度を均一にした。必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムのいずれかの添加によって溶液をpH3.5〜8.5に適宜調整した。次いでインスリンストック溶液を送達剤溶液に加えて最終的に0.5mg/mlのインスリン濃度を有する投与溶液を得た。溶解及び薬物添加の後、投与溶液を脱イオン水の添加によって最終容量にした。
【００６９】
インスリンを雄Sprague-Dawleyラットに単独または送達剤との組合せで経口経管栄養(PO)によって投与した。典型的には、ラットは、投薬前18〜24時間絶食させた。Rusch8Frenchカテーテルを長さ11cmに切断し、1ml注射器に合うように取り付けた。注射器を投薬溶液で満たし、カテーテルをラットの口に挿入し、食道(10.0cm)に入れた。ラットを直立位置に維持して、注射器のプランジャーを押すことによって投薬溶液を送達した。送達剤の用量及び。
【００７０】
インスリンは、それぞれ200mg/kg及び1mg/kgであった。用量容積は、1ml/kgであった。本発明におけるラットの重量は、250〜300グラムであった。ラットは、検査の前に秤量し、それに応じて用量容積を調整した。
【００７１】
各血液採取時点ですぐに、ラットを短時間(約10秒間)疲弊するまで二酸化炭素にさらした。77-mmキャピラリー管を後眼窩洞に挿入した。典型的には、血液試料は、投薬の前(時間=0)ならびに投薬後15、30、45及び60分で採取した。
【００７２】
薬力学的応答を決定するために、携帯型グルコメーター(OneTouch Ultra、LifeScan --Johnson & Johnson、New Brunswick、NJ)を使用して、インスリン、またはインスリン及び送達剤の投与後に全血糖を測定した。初回の血液滴を捨てた後、少量の試料(約5〜10μl)をグルコメーター検査紙(OneTouch Ultra、LifeScan)に接触させ、血糖読み値がメーターから示された。典型的には、試料は、投薬の前(時間=0)ならびに投薬後15、30、45、及び60分で採取した。
【００７３】
化合物(1)についての結果を以下の表1に示す。表1は、送達剤化合物(1〜9) (200mg/kg)と共にインスリン(0.5mg/kg)を投与したラットにおける、投与後0、5、10、30、及び60分での血糖値における変化を示す。
【００７４】
【表２】
0005390404.tif 000032
【００７５】
上記で挙げた特許、出願、検査方法及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
本発明を、その好ましい実施形態を具体的に参照して詳細に説明してきたが、本発明の多数の変形及び変更がそれら自体を上記の詳細な説明に照らして当業者が思いつくことが理解されるであろう。全てのその様な明らかな変形及び変更は、本発明の添付した特許請求の範囲の精神及び範囲から逸脱すること無く実施することができる。