(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ）：
【化１】
0005406827.tif 000014
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、
水素、
置換または非置換アルキル、
アルケニル、
置換または非置換アリール、
置換または非置換シクロアルキル、または
アロイルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と共に置換または非置換ヘテロ環を形成し；
ＸはＯまたはＳであり；および
ｎは１または２である］
の単離されたおよび／または合成された化合物および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、
水素、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、および（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、
１〜３個の二重結合を持つＣ２−７アルケニル、
Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換された、単、二、または三環アリール、
任意に置換された単、二、または三環シクロアルキル基、または
アロイルであるか；あるいは
Ｒ１および／またはＲ２が隣接する窒素原子と共にヘテロ環（任意に置換された飽和または不飽和単環または二環であってもよく、さらにＯ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し；
Ｘが酸素であり；および
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、
水素、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニル、および（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、
１個の二重結合を持つＣ２−７アルケニル、
Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換された、フェニルまたはナフチル、
シクロヘキシル、アダマンチル、または
ベンゾイルであるか；あるいは
Ｒ１および／またはＲ２が隣接する窒素原子と共にヘテロ環（Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシで任意に置換された飽和単環であってもよく、さらにＯまたはＮから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し；
Ｘが酸素であり；および
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、
水素、
Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニル基で任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、
アリル、または
Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、およびＣ１−６アルカノイルからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル、または
シクロヘキシルであるか；あるいは
Ｒ１および／またはＲ２が隣接する窒素原子と共に、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環（これらは各々、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシで任意に置換される）を形成し；
Ｘが酸素であり；および
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素、またはアルキルであり；
Ｘが酸素であり；
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化２】
0005406827.tif 000015
から選択される請求項１に記載の化合物および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形体。
【請求項７】
式（ＩＩａ）：
【化３】
0005406827.tif 000016
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、
水素、
置換または非置換アルキル、
アルケニル、
置換または非置換アリール、
置換または非置換シクロアルキル、または
アロイルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と共に置換または非置換ヘテロ環を形成し；
ＸはＯまたはＳであり；および
ｎは１または２である］
の化合物および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形体ならびに１つ以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物および１つ以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物を有効成分として含む、ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患を治療および／または予防するための医薬組成物。
【請求項１０】
該ドーパミン受容体がドーパミンＤ３受容体および／またはドーパミンＤ２受容体である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患を治療および／または予防するための請求項７および８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該ドーパミン受容体がドーパミンＤ３受容体および／またはドーパミンＤ２受容体である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ドーパミン受容体の調節を必要とする疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
該ドーパミン受容体がドーパミンＤ３受容体および／またはドーパミンＤ２受容体である、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（チオ）−カルバモイルシクロヘキサン誘導体の代謝物、特に、トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの代謝物および医薬的に許容されるその塩、それを含有する医薬組成物およびドーパミン受容体の調節を必要とする疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許公報第2006/0229297は、Ｄ３およびＤ２ドーパミン受容体サブタイプ選択性リガンドである、下式（Ｉ）：
【化１】
0005406827.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、そこに定義される通りである。］
の（チオ）−カルバモイル−シクロヘキサン誘導体を開示する。
【０００３】
ハンガリー特許出願P0700339に開示される特定の化合物は、トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン  ヒドロクロリドであり、これはまた、トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−ウレア  ヒドロクロリドとしても知られ、構造式は下記のとおりである：
【化２】
0005406827.tif 000003
【０００４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン  ヒドロクロリドは経口的に有効であり、非常に強いドーパミンＤ３／Ｄ２受容体アンタゴニストであって、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体と有意に高い作用強度で結合する。そのＤ３受容体拮抗作用は、Ｄ２受容体拮抗作用よりも約１オーダーより大きく、Ｄ２受容体アンタゴニストによって生じる錐体外路の副作用をいくらか弱めると考えられている。トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン  ヒドロクロリドの別の独特な特徴は、インビボで「ドーパミン系スタビライザー」として作用することである。この点で、それは辺縁系の領域において優先的なドーパミン作動性作用を有し、生合成（および放出）に対して（部分的）アゴニストおよびアンタゴニスト活性の両方を示し、特定のドーパミン作動性システムの機能状態に依存してシナプス前Ｄ２受容体を調整する。
【０００５】
これらの化合物はドーパミンＤ３受容体に対して高いまたは非常に高い親和性を有し、またドーパミンＤ２受容体に対して中程度から高い親和性を持ち、そのＤ３親和性はＤ２親和性より５〜２００倍高い。加えて、該化合物は他の受容体（例えばアルファ−１受容体）に関してさらに高い選択性を持つ。上記の特定の割合で結合した２重（すなわち、Ｄ３およびＤ２）受容体機能的拮抗作用は特に重要である。なぜなら、それがＤ３およびＤ２受容体の両方の調節の有効な効果を、各受容体の作用の既知の不利点が出現することなく、発現させることを可能とするからである。
【０００６】
Ｄ２と比較して相対的に高いドーパミンＤ３に対する親和性に加えて、トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン  ヒドロクロリドは他の受容体部位（例えば５−ＨＴ２Ｃ、ヒスタミンＨ１、およびアドレナリン作動性受容体部位）に対する作用強度は低く、このことは副作用（例えば錐体外路症状（ＥＰＳ）および体重増加）の可能性はより低いことを示唆する。
【０００７】
これらの化合物は該ドーパミン受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の概要
本発明は（チオ）−カルバモイルシクロヘキサン誘導体の代謝物、特にトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンおよび医薬的に許容されるその塩の代謝物、それを含有する医薬組成物およびドーパミン受容体の調節を必要とする疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【０００９】
本発明の詳細な説明
本発明は、単離したおよび／または精製したおよび／または合成した、式（Ｉ）：
【化３】
0005406827.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ１およびＲ２は隣接する窒素原子と共にヘテロ環を形成し；
ＸはＯまたはＳであり；
ｎは１または２である；
の化合物の代謝物および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形体に関する。
【００１０】
ある態様において、本発明は式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）：
【化４】
0005406827.tif 000005
【化５】
0005406827.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、またはアロイルであるか、またはＲ１およびＲ２は独立して、隣接する窒素原子と共にヘテロ環を形成し；
ＸはＯまたはＳであり；
ｎは１または２である］
の化合物および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形体に関する。
【００１１】
１つの態様において、式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物は精製された形態である。別の態様において、式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物は実質的に純粋な形態で存在する。さらなる態様において、式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物は単離されおよび／または合成される。
【００１２】
１つの態様において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）：
【化６】
0005406827.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは式（ＩＩ）について上記に定義されるとおりである］で表される。
【００１３】
ある態様において、Ｒ１および／またはＲ２がアルキルであるとき、該アルキル部分は置換または非置換の飽和炭化水素ラジカルであって、これは直鎖または分岐鎖であってよく、約１〜約６個の炭素原子（特に、１〜４個の炭素原子）を含み、および１個以上のＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール（例えばフェニル）または（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル基、またはその組み合わせで任意に置換される。
【００１４】
更なる態様において、Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と共にヘテロ環を形成し、これは飽和または不飽和の、任意に置換された、単環または二環であってもよく、さらにＯ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、該ヘテロ環はピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリンであり得る。
【００１５】
更なる態様において、Ｒ１および／またはＲ２がアルケニルであるとき、該アルケニル部分は２〜７個の炭素原子および１〜３個の二重結合を持ち得る。
【００１６】
更なる態様において、Ｒ１および／またはＲ２がアリールであるとき、該アリール部分は任意に置換された単、二、または三環アリールから選択されることができ、例えば、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオロノニル、またはアントラキノニル基（例えばフェニルまたはナフチル）が挙げられる。該アリール部分は１個以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、シアノ基またはその組み合わせで置換されていてもよい。
【００１７】
更なる態様において、Ｒ１および／またはＲ２がシクロアルキルであるとき、該シクロアルキル部分は任意に置換された単、二、または三環シクロアルキル基（例えばシクロヘキシルまたはアダマンチルから選択され得る。
【００１８】
更なる態様において、Ｒ１および／またはＲ２がアロイルであるとき、そのアリール部分は上記に定義されるとおりであり、例えばフェニルである。
【００１９】
ある態様において、本発明は式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）：式中、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素、１個以上のＣ１−６アルコキシカルボニル、アリールまたは（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル基で任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、１〜３個の二重結合を持つＣ２−７アルケニル、１個以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、シアノで任意に置換された単、二、または三環アリール、任意に置換された単、二、または三環シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ１および／またはＲ２は隣接する窒素原子と共にヘテロ環（任意に置換された飽和または不飽和単環または二環であってもよく、さらにＯ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し；
ＸがＯまたはＳであり；および
ｎが１または２である、
の化合物に関する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）：式中、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素、１個以上のＣ１−６アルコキシカルボニル、フェニルまたは（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキルで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、１個の二重結合を持つＣ２−７アルケニル、１個以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、シアノで任意に置換されたフェニルまたはナフチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ベンゾイルであるか、またはＲ１および／またはＲ２は隣接する窒素原子と共にヘテロ環（Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシで任意に置換された飽和単環であってもよく、さらにＯまたはＮから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい）を形成し；
ＸがＯまたはＳであり；および
ｎが１または２である、
の化合物に関する。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）：式中、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、アリル、１個以上のＣ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ１−６アルカノイルで任意に置換されたフェニル、シクロヘキシルであるか、またはＲ１および／またはＲ２が隣接する窒素原子と共に任意にＣ１−６アルキルまたはヒドロキシで置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；
ＸがＯまたはＳであり；および
ｎが１である、
の化合物に関する。
【００２２】
更なる態様において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素、またはアルキル（例えばメチル）から選択される。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）：式中、Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素またはメチルである（例えばＲ１およびＲ２が両方が水素である、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であって、他方がメチルである、Ｒ１およびＲ２の両方がメチルである）、
の化合物に関する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明はトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの代謝物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形体に関する。
【００２５】
ある態様において、該代謝物はグルクロニド、酸化化合物、モノヒドロキシル化化合物または硫酸抱合体であり得る。
【００２６】
１つの態様において、トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの代謝物は実質的に純粋な形態で存在する。
【００２７】
別の態様において、トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの代謝物は単離される。
【００２８】
別の態様において、トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの代謝物は精製された形態である。
【００２９】
別の態様において、トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンの代謝物は合成される。
【００３０】
別の態様において、本発明の代謝物は：
【化７】
0005406827.tif 000008
および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形体から選択される。
【００３１】
医薬的に許容される塩
医薬的に許容される塩には、塩基として働く主化合物（main compound）と無機酸または有機酸との反応によって形成される塩（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩）が挙げられる。医薬的に許容される塩にはまた主化合物が酸として働き、適当な塩基と反応して形成される、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリン塩も挙げられる。当業者は多くの既知の方法による該化合物の適当な無機または有機酸との反応によって本願に係る化合物の酸付加塩は製造されうることをさらに認識するであろう。あるいは、本発明の化合物を適当な塩基とさまざまな既知の方法を介して反応させることによってアルカリおよびアルカリ土類金属塩を製造することができる。
【００３２】
さらに無機または有機酸との反応によって得られる酸塩の例は以下のとおりである：アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチラート、カンホレート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルモエート、ペクテート（pectinates）、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、メシレートおよびウンデカノエート。
【００３３】
１つの態様において、医薬的に許容される塩はヒドロクロリド塩である。
【００３４】
当業者は本発明に有用な化合物のいくつかは異なる多形相で存在しうることを認識するであろう。当該技術分野で知られるように、多形性とは複数の異なる結晶性または「多形性」の種として結晶化する化合物の能力である。多形体は少なくとも２つの異なる配列を持つ化合物の固体結晶相、または固体の状態の化合物分子の多形相である。どんな化合物の多形相も同一の化学式または組成によって定義され、２つの異なる化合物の結晶構造として化学的構造で区別される。該多形体の使用は本発明の範囲内である。
【００３５】
当業者は本発明において有用な化合物のいくつかは異なる溶媒和物形態で存在しうることをさらに認識するであろう。本発明の化合物の溶媒和物はまた、溶媒分子が結晶化プロセスの間に該化合物分子の結晶性格子構造に組み込まれたとき形成しうる。例えば、適当な溶媒和物には水和物、例えば一水和物、二水和物、セスキ水和物、および半水和物が挙げられる。該溶媒和物の使用は本発明の範囲内である。
【００３６】
当業者は、式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物はシクロヘキサン環の立体配置についてシスおよびトランス異性体の形態で存在しうることをさらに認識するであろう。これらのおよびそれらの混合物も同様に本発明の範囲内である。本発明の化合物は好ましくはトランス立体配置である。
【００３７】
式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物がＣ２−７アルケニル基を含むとき、該化合物はシスおよび／またはトランス異性体の形態で存在しうる。これらも同様にその異性体および混合物の全てをふくめ本発明の範囲内である。
【００３８】
式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物は立体異性体およびジアステレオマーとしても存在しうる。これらおよびその混合物も同様に本発明の範囲内である。
【００３９】
本発明はまた酸により形成される式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の塩、特に医薬的に許容される酸により形成される塩に関するので、式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の意味は独立して、たとえそれが別々に言及されていなくても、該遊離塩基または該塩である。
【００４０】
当業者は式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物は異なる互変異性体および幾何異性体で存在しうることを認識するであろう。これらの化合物の全ては、シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー（diastereomic）混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ体混合物、実質的に純粋な、および純粋なエナンチオマーを含め、本発明の範囲内である。実質的に純粋なエナンチオマーは該対応する反対のエナンチオマーを５％ｗ／ｗ以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下含む。
【００４１】
従来の方法に従ったラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、光学異性体を得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物はそれらの物理的および／または化学的違いに基づいて当業者に知られる方法、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶化によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。該光学活性な塩基または酸をついで分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なるプロセスには、エナンチオマーの分離を最大限にするように最も有利に選択されるキラルクロマトグラフィ−（例えばキラルHPLCカラム）の使用（従来の誘導と共にまたは無しに）が含まれる。適当なキラルHPLCカラムはDiacel、多くの日常的に選択可能な全ての中でも、例えばChiracel ODおよびChiracel OJによって調製される。誘導体化ありまたは無しの酵素的分離もまた有用である。ラセミ化を引き起こさない反応条件下でキラル合成方法において光学活性な出発物質を使用することによって、該光学活性な式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物を同様に得ことができる。
【００４２】
加えて、当業者は異なる濃縮された同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が濃縮された化合物を使用することができることを認識するであろう。ある特定の態様において、該化合物は、重水素化される。そのような重水素化された形態は米国特許5,846,514号および6,334,997号に記載される方法によって製造されることができる。米国特許5,846,514および6,334,997に記載されるように、重水素化は有効性を改良し、薬物の作用の持続時間を増加することができる。
【００４３】
さまざまな方法(例えば：Dean, Dennis C.; Editor.  Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)]  (2000), 110 pp.  CAN 133:68895  AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S.  The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates.    Tetrahedron  (1989),  45(21), 6601-21,  CODEN: TETRAB  ISSN:0040-4020.  CAN 112:20527  AN 1990:20527 CAPLUS; および Evans, E. Anthony.  Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem.  (1981), 64(1-2),  9-32.  CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUSに記載される)を用いて、重水素置換化合物を合成することができる。
【００４４】
適用できる場合、本発明はまた、本明細書に開示される有用な化合物の形態、例えば塩基フリー形態、および，塩またはプロドラッグを製造可能な本発明の化合物の全ての医薬的に許容される塩またはプロドラッグに関する。
【００４５】
組成物
本発明はまた、例えば１つ以上の医薬的に許容される担体を含む本発明の代謝物の医薬組成物を含む。
【００４６】
本発明の化合物を投与するのに適するさまざまな製剤を製造するための方法を記載する
多数の標準的な文献は利用可能である。可能性ある製剤および製造の例は、例えば、ハンドブック：Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (現行版); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 現行版,（Marcel Dekker, Inc.によって発行）,ならびにRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (現行版)に含まれる。
【００４７】
本発明の式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の投与は患者の要求に従って、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および点滴によって）吸入によって、直腸、経膣、局所的および眼球投与によって達成されうる。
【００４８】
本発明の式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物を投与するために、様々な固形経口製剤形、例えば錠剤、ジェルキャップ、カプセル剤、カプレット、顆粒剤、トローチ剤およびバルク（bulk）粉剤のような固形製剤を使用することができる。本発明の多形体および溶媒和物は、単独でまたはさまざまな医薬的に許容される担体、希釈剤（例えばショ糖、マンニトール、乳糖、デンプン）および当該技術分野で知られる賦形剤、これらに限定されないが例えば、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色剤、香味料（flavorant）、滑沢剤などと組み合わせ投与することができる。持続放出カプセル剤、錠剤およびゲルもまた本発明の化合物を投与するのに好都合である。
【００４９】
例えば水性および非水溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤のような様々な液体経口製剤形もまた式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物を投与するために使用することができる。このような製剤形はまた適当な当該技術分野で知られる不活性希釈剤（例えば水）および当該技術分野で知られる適当な賦形剤（例えば保存料、湿潤剤、甘味料、香味料、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤を含むことができる。本発明の多形体および溶媒和物を例えば等張無菌溶液の形態で静脈内に注射することができる。他の製剤も可能である。
【００５０】
本発明の式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の直腸投与用の坐剤も該化合物を適当な賦形剤（例えばココアバター、サリチル酸塩、およびポリエチレングリコール）と混合することによって製造することができる。経膣投与用製剤は該活性成分に加えて、当該技術分野で知られる適当な担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パーストフォーム（past foam）、またはスプレー処方の形態であり得る。
【００５１】
局所投与用として、該医薬組成物は皮膚、目、耳または鼻への投与に適するクリーム、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳濁液、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト剤、粉剤、スプレー、および点滴剤（drops）の形態であり得る。局所投与はまた例えば経皮パッチのような手段を介して経皮投与を含みうる。
【００５２】
吸入を介する投与に適しているエアゾール製剤もまた調製することができる。例えば、気道の疾患の治療のために、本発明の化合物を吸入によって、粉末（例えば微粉末化した）の形態で、または霧状の溶液または懸濁液の形態で投与することができる。該エアゾール製剤は加圧した許容される高圧ガスに注入されうる。
【００５３】
本発明はまた、ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体の調節を必要とする疾患の治療ための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００５４】
本発明はさらにドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体の調節を必要とする疾患を治療するための方法を提供する。さらなる態様において、本発明は本発明の化合物の１つ以上を使用してドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体の調節を必要とする疾患を治療するための方法を提供する。
【００５５】
ドーパミン作動性神経伝達物質系の機能障害は、いくつかの精神神経疾患および神経変性障害（例えば統合失調症、薬物乱用およびパーキンソン病）の病態に、それぞれ関与する。ドーパミンの作用は、Ｄ１−（Ｄ１、Ｄ５）またはＤ２−（Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４）ファミリーに属する少なくとも５つの異なるドーパミン受容体によって媒介される。Ｄ３受容体は大脳のドーパミン作動性システムに特徴的な分布を持つことが示されている。すなわち、高密度に特定の辺縁系の構造（例えば側坐核およびカジェハ島）で認められた。従って、Ｄ３受容体を優先的に標的にすることは、ドーパミン作動性機能のより選択的な調節のための有望なアプローチとなり得、その結果としていくつかの異常（例えば統合失調症、心理的または認知機能障害および依存症（参照、例えばSokoloff, P. et al.: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J. C., et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231）、依存症（参照、例えばPilla, C. et al.: Nature 1999, 400, 371）およびパーキンソン病（参照、例えばLevant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12, 391）または痛み（参照、例えばLevant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303, 9）の成功した治療処置をもたらし得る。
【００５６】
ドーパミンＤ２受容体は脳に広く分布し、多数の生理的機能および病理状態に関与することが知られている。Ｄ２アンタゴニストは例えば抗精神病薬として広く使用される薬物である。しかしながら、Ｄ２受容体の過度の拮抗作用は望まれない副作用（例えば錐体外路運動症状（extrapyramidal motor symptoms）、精神運動性鎮静作用（psychomotor sedation）または認知障害をもたらすこともよく知られている。。これらの副作用はＤ２アンタゴニスト化合物の治療的利用を著しく制限する（Wong A. H. C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269.）。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、ドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体の調節を優先的に必要とする疾患、例えば精神病（例えば統合失調症、統合失調症の情動障害（schizo-affective disorders））、統合失調症に伴う認知障害、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性うつ病、躁病、妄想性障害および妄想性障害、強迫性障害、運動障害の疾患（例えばパーキンソン病）、神経遮断薬誘発パーキンソニズム（neuroleptic induced parkinsonism）、遅発性ジスキネジー、摂食障害（例えば神経性過食症）、注意欠陥障害、小児の多動性障害、うつ、不安症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症および薬物乱用の治療方法を提供し、該治療方法は、その必要がある対象に本発明の化合物および／または組成物の有効量を投与することを特徴とする。
【００５８】
本発明のＤ３優位のＤ３／Ｄ２アンタゴニストの好まし使用は、統合失調症、統合失調症の情動障害、統合失調症に伴う認知障害、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆を伴う精神病状態、精神病性うつ病、躁病、妄想性障害および妄想性障害、強迫性障害、運動障害の疾患（例えばパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、うつ、不安症、薬物乱用（例えばコカイン、アルコール、ニコチン乱用）の治療においてである。
【００５９】
上述の２つの受容体作用の特定の組み合わせによって、Ｄ３拮抗作用（例えば認知機能高揚薬作用、錐体外路運動症状（extrapyramidal motor symptoms）の抑制、薬物乱用に対する抑制作用）およびＤ２拮抗作用（例えば抗精神病作用）の両作用を同時に発現させることを可能とする。さらに、該組み合わせは、驚くべきことにＤ２拮抗作用の不利な特徴（例えば錐体外路症状、精神運動性鎮静作用（psychomotor sedation）、認知障害）の打ち消しをもたらす。
【００６０】
用語「実質的に純粋な」とは、例えば約９０重量％より大きい、例えば、約９１重量％より大きい、約９２重量％より大きい、約９３重量％より大きい、約９４重量％より大きい、約９５重量％より大きい、約９６重量％より大きい、約９７重量％より大きい、約９７．５重量％より大きい、約９８重量％より大きい、約９９重量％より大きい、約９９．５重量％より大きい、または約９９．９重量％より大きい純度の化合物を意味する。当業者は特定の化合物の純度を測定するさまざまな方法を容易に理解するであろう。
【００６１】
用語「治療」とは、対象における疾患の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、遅延、減少、後退、改善または防止することを意味する。用語「治療」とは発症（すなわち、病気の臨床症状の前の期間）を抑止、遅延する、および／または症状の進行または悪化のリスクを減らすことも意味する。
【００６２】
「有効量」とは、病気を治療ために患者（例えば哺乳類）に投与されるとき、
該病気の治療をもたらすのに十分な本発明の化合物の量またはドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ２および／またはドーパミンＤ３受容体）を調節して本発明の目的を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「有効量」は化合物、病気およびその重症度および治療される患者の年齢、体重等に依存して異なる。
【００６３】
病気または疾患のための有効な治療レジメンである治療化合物を投与された対象または患者は、好ましくはヒトであるが、いずれの動物、例えば臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験を構成する実験動物であり得る。従って、当業者によって容易に理解されるように、本発明の方法、化合物および組成物は、特に動物、特に哺乳類、例えばこれらに限定されないが、ヒト、家庭動物（例えばネコまたはイヌ対象）、家畜（例えば制限されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、羊、およびブタ対象）、野生動物（野生または動物園に関わらず）、調査動物（例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等、鳥類（例えばニワトリ、シチメンチョウ、鳴鳥類等）、すなわち、獣医学的用途のために投与するのに適している。
【００６４】
ある態様において、本発明の化合物は単一治療として投与される。別の態様において、本発明の化合物は、組み合わせ治療の一部として投与される。例えば、本発明の化合物は本発明の化合物が有用な病気または疾患の治療／予防／抑制または回復に使用される他の薬物または療法と組み合わせて使用されうる。
【００６５】
上記の他の薬物は通常使用される方法および量で本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与される。本発明の化合物が同時に１つ以上の他の薬物と使用されるとき、本発明の化合物に加えて、他の薬物を含有する医薬的単一投与製剤形が使用されうる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて他の活性成分の１つ以上をさらに含みうる。
【００６６】
通常例えば本発明の化合物を、１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、特に１０ｍｇ〜２５０ｍｇを経口投与する、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、特に１〜２５ｍｇを静脈内、皮下、または筋肉内投与する、１日投与量計画（成人患者）にて、本発明の化合物を投与することができる。本発明の化合物を１〜４回／日で投与することができる。本発明の化合物を連続的な治療の期間、例えば１週間またはそれ以上の期間で適当に投与することができる。
【００６７】
制限されないが例えば、本明細書に記載される組成物および製剤形に従って処方された式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の治療的有効量を投与することによって、例えば統合失調症または急性躁病、ならびに上記の他の症状を患っていてその治療が必要な対象を治療することができる。
【００６８】
それらのＨＰＬＣおよびＭＳによる特徴付けに基づき、合成方法によって得られた本発明の化合物が生物サンプル中で認められたものと一致することが示された。
【００６９】
本願開示によって本発明に包含される多くのバリエーションおよび均等物が当業者に明らかとなるので、下記実施例は単に本発明を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものと決して解釈するべきではない。
【００７０】
実施例
本発明の代謝物を下記方法に従って合成した：
【００７１】
実施例１
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−オキソ−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−ウレア（化合物Ｄ）
【化８】
0005406827.tif 000009
０．８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のトランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−ウレアをジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。０．５４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−過安息香酸のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下し、および該反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、有機層を真空で乾燥して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより１７５−８℃で融解する標記の化合物０．４５ｇ（６３．３％）を得た。
【００７２】
実施例２
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−ウレア（化合物Ｃ）
【化９】
0005406827.tif 000010
０．９２ｇ（２ｍｍｏｌ）のトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン  ジヒドロクロリドをジクロロメタン（６０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）、続いて０．２１ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを加えた。該反応混合物を室温で４８時間攪拌した。該溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、１９６−８℃で融解するトランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−ウレア  ０．６６ｇを得た。この生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ついで６．４ｍＬ（６．４ｍｍｏｌ）のボロントリブロミド溶液（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２中）を５℃で滴下し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。４ｍＬのメタノール、続いて２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。分離した後、有機層を真空で乾燥して、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２７８−８０℃で融解する標記の化合物０．４ｇを得た。
【００７３】
実施例３
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ウレア（化合物Ｂ）
【化１０】
0005406827.tif 000011
１．３８ｇ（３ｍｍｏｌ）のトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン  ジヒドロクロリドを無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンに溶解した０．３４ｇ（０１．１４ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを滴下した。室温で１時間攪拌した後、メチルアミン（３３％溶液  エタノール中）を加え、攪拌を２０時間継続した。該混合物を蒸発させた。２０ｍＬの水を加え、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。メタノールから生成物を再結晶させて、２５０℃を超えて融解するトランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ウレア（０．８６ｇ、６５％）を得た。この生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ついで１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のボロントリブロミド溶液（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２中）を５℃で滴下し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。該反応をＴＬＣによってモニターした。４ｍＬのメタノールを加え、該混合物を蒸発させた。３５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。該沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、メタノールから再結晶して、２３７−４１℃で融解する標記の化合物０．３４ｇを得た。
【００７４】
実施例４
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ウレア（化合物Ａ）
【化１１】
0005406827.tif 000012
１．３８ｇ（３ｍｍｏｌ）のトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン  ジヒドロクロリドを、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンに溶解した０．３４ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを滴下した。室温で１時間攪拌した後、アンモニア（２０％溶液  メタノール中）を加え、攪拌を２０時間継続した。該混合物を蒸発させた。２０ｍＬの水を加え、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。生成物をメタノールから再結晶し、２５０℃より上で融解する０．８６ｇのトランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ウレアを得た。この生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ついで１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のボロントリブロミド溶液（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２中）を５℃で滴下し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。４ｍＬのメタノールを加え、該混合物を蒸発させた。３５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。該沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、メタノールから再結晶して、１９５−８℃で融解する標記の化合物０．３７ｇを得た。
【００７５】
生物学的試験の方法
受容体結合アッセイ
【００７６】
Ｄ３受容体結合
結合アッセイをラット組換えＤ３受容体（Ｓｆ９細胞中で発現させた）について、
供給者の指示（Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Technical Data Sheet）に従い、リガンドとして［３Ｈ］−スピペロン（０．８５ｎＭ）、および非特異結合の測定のためにハロペリドール（１０μＭ）を用いて行った。
【００７７】
Ｄ２受容体結合
Ｄ２受容体結合アッセイをCreeseらによって記載されたように（European Journal of Pharmacology, 60, 55-66, 1979）、ラット脳線条体膜標品（preparation）について、［３Ｈ］−スピペロン（０．６ｎＭ）をリガンドとして用いて行った。非特異結合を１μＭ（＋）−ブタクラモールの存在下で測定した。
【００７８】
アルファ−１受容体結合
アルファ−１受容体結合試験を、GreengrassおよびBremmerによって記載された方法（European Journal of Pharmacology 55:323-326, 1979）に従って、ラット脳皮質膜標品について、［３Ｈ］−プラソシン（prasosin）（０．５ｎＭ）をリガンドとして用いて行った。該非特異結合を１０μＭフェントラミンの存在下で測定した。
選択された本発明の代謝物のＤ３、Ｄ２およびアルファ−１受容体結合データを以下の表１に示す。
【表１】
0005406827.tif 000013
【００７９】
本発明は本願明細書に記載される特定の態様よって範囲を制限されない。実際には、上記の説明および添付の図面から、本願明細書に記載されるものに加えて本発明のさまざまな修正が当業者に明らかとなるであろう。該修正は特許請求の範囲に含まれることが意図される。さらに数値は近似であって説明のために提供されるものと理解される。
【００８０】
上記および下記に記載する全ての出願、特許および出版物の開示の全ては、それらの全てを参照することによって、本明細書に組み込まれる。