(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0005528524.tif 000029
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物を有効成分とする冷感剤。
【請求項２】
下記式（１）
【化２】
0005528524.tif 000030
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物を有効成分とするＴＲＰＭ８活性化剤。
【請求項３】
下記式（１）
【化３】
0005528524.tif 000031
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物を用いる冷感付与方法。
【請求項４】
下記式（１）
【化４】
0005528524.tif 000032
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物を用いるＴＲＰＭ８活性化方法。
【請求項５】
冷感剤を製造するための、下記式（１）
【化５】
0005528524.tif 000033
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物の使用。
【請求項６】
ＴＲＰＭ８活性化剤を製造するための、下記式（１）
【化６】
0005528524.tif 000034
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物の使用。
【請求項７】
冷感付与に使用するための、下記式（１）
【化７】
0005528524.tif 000035
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物。
【請求項８】
ＴＲＰＭ８活性化に使用するための、下記式（１）
【化８】
0005528524.tif 000036
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物。
【請求項９】
下記式（２）
【化９】
0005528524.tif 000037
〔式（２）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ7は、炭素数３〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、又は総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基を示す。〕
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、冷感剤、ＴＲＰＭ８活性化剤、冷感付与方法及び冷感付与に有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
使用中や使用後における清涼感を付与することを目的として、化粧品、ヘアケア製品、トイレタリー製品、入浴剤、医薬品等の各種製品に、冷感物質がしばしば配合されており、斯様な冷感物質として、メントールが広く用いられている。
メントールによる冷感付与は、皮膚や粘膜組織中に存在する知覚神経終末にメントールが直接作用することにより生じると考えられており、この冷感付与に関するメカニズムの検討が進められてきた。
【０００３】
まず、ラットの感覚神経のうち、弱い冷却刺激に応答して内向きのイオン電流を生じるニューロンが、メントールに対しても同様の応答性を示すことが発見された（非特許文献１）。この発見により、メントールの刺激による冷感が内向きのカルシウム電流により引き起こされるものであることが明らかとなった。
【０００４】
そして、メントール及び冷刺激に応答性を示す受容体として、三叉神経ニューロンからＣＭＲ−１（ｃｏｌｄ  ａｎｄ  ｍｅｎｔｈｏｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が同定された（非特許文献２）。この受容体はＴＲＰＭ８と呼ばれており（非特許文献３）、ＴＲＰイオンチャネルファミリーに属する興奮性のイオンチャネルであるこの受容体が、前述のカルシウム電流を引き起こすと考えられる。
【０００５】
これらの報告によって、感覚神経に存在するＴＲＰＭ８にメントールが結合して内向き電流が発生することにより、メントールによる冷感が生じることが明らかとなっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＲＥＩＤ，Ｇ．＆ＦＬＯＮＴＡ，Ｍ．Ｌ．（２００２），Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２４，ｐ１６４−１６８
【非特許文献２】ＭＣＫＥＭＹ，Ｄ．Ｄ．，ＮＥＵＨＡＵＳＳＥＲ，Ｗ．Ｍ．＆ＪＵＬＩＵＳ，Ｄ．（２００２），Ｎａｔｕｒｅ，４１６，ｐ５２−５６
【非特許文献３】ＰＥＩＥＲ，Ａ．Ｍ．，ＭＯＱＲＩＣＨ，Ａ．，ＨＥＲＧＡＲＤＥＮ，Ａ．Ｃ．，ＲＥＥＶＥ，Ａ．Ｊ．，ＡＮＤＥＲＳＳＯＮ，Ｄ．Ａ．，ＳＴＯＲＹ，Ｇ．Ｍ．，ＥＡＲＬＥＹ，Ｔ．Ｊ．，ＤＲＡＧＯＮＩ，Ｉ．，ＭＣＩＮＴＹＲＥ，Ｐ．，ＢＥＶＡＮ，Ｓ．＆ＰＡＴＡＰＯＵＴＩＡＮ，Ａ．（２００２），Ｃｅｌｌ，１０８，ｐ７０５−７１５
【非特許文献４】ＢＥＨＲＥＮＤＴ，Ｈ．−Ｊ．，ＧＥＲＭＡＮＮ，Ｔ．，ＧＩＬＬＥＮ，Ｃ．，ＨＡＴＴ，Ｈ．＆ＪＯＳＴＯＣＫ，Ｒ．（２００４），Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐ７３７−７４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、メントールは、多量に使用した場合に、皮膚や粘膜への刺激や特有の不快な刺激臭等が問題となるため、使用量が制限されることがある。
また、メントールの他に、リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール等もＴＲＰＭ８を活性化することが知られているが（非特許文献４）、近年では強い清涼感やその持続性が要求される傾向があり、メントールや非特許文献４に記載の化合物によるＴＲＰＭ８活性化作用では斯かる要求を充分には満足できない。
【０００８】
したがって、本発明は、ＴＲＰＭ８活性化作用に優れる冷感剤、ＴＲＰＭ８活性化剤及び冷感付与方法、並びに冷感付与に有用な新規化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、８，４'−オキシネオリグナン骨格を有する特定の化合物が、優れたＴＲＰＭ８活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【００１１】
【化１】
0005528524.tif 000002
【００１２】
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（１）とも称する）を有効成分とする冷感剤を提供するものである。
【００１３】
また、本発明は、化合物（１）を有効成分とするＴＲＰＭ８活性化剤を提供するものである。
更に、本発明は、化合物（１）を用いる冷感付与方法を提供するものである。
更に、本発明は、化合物（１）を用いるＴＲＰＭ８活性化方法を提供するものである。
更に、本発明は、冷感剤を製造するための、化合物（１）の使用を提供するものである。
更に、本発明は、ＴＲＰＭ８活性化剤を製造するための、化合物（１）の使用を提供するものである。
更に、本発明は、冷感付与に使用するための、化合物（１）を提供するものである。
更に、本発明は、ＴＲＰＭ８活性化に使用するための、化合物（１）を提供するものである。
【００１４】
更に、本発明は、下記式（２）
【００１５】
【化２】
0005528524.tif 000003
【００１６】
〔式（２）中、Ｒ7は、炭素数３〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、又は総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同義である。〕
で表される化合物（以下、化合物（２）とも称する）を提供するものである。
【発明の効果】
【００１７】
化合物（１）は、優れたＴＲＰＭ８活性化作用を有し冷感を付与することができ、冷感持続性に優れる。したがって、本発明の冷感剤、ＴＲＰＭ８活性化剤及び冷感付与方法は、ＴＲＰＭ８活性化作用に優れ、これらによれば持続的に冷感を付与できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の冷感剤の持続的な冷感を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の冷感剤及びＴＲＰＭ８活性化剤は、前記化合物（１）を有効成分とするものである。
ここで、本発明において、ＴＲＰＭ８活性化とは、ＴＲＰＭ８受容体にリガンドが結合することで、細胞外陽イオンの流入量が上昇することをいい、冷感とは、ＴＲＰＭ８が活性化されることによって温度感覚閾値温度が上昇し、実際の温度低下を伴っていないにも拘わらず冷たいと感じることをいう。
【００２０】
次に、化合物（１）について詳細に説明する。
Ｒ1は水素原子を示す。
Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示すが、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、より好ましくは水素原子である。上記アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示すが、水素原子が好ましい。
【００２１】
Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示すが、水素原子、炭素数２〜６のアルケニル基が好ましく、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましい。
また、上記アルキル基の炭素数は、好ましくは１〜３である。一方、アルケニル基の炭素数は、好ましくは２〜４であり、より好ましくは２又は３であり、更に好ましくは３である。
【００２２】
また、上記Ｒ4で示されるアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
また、上記アルケニル基としては例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等が挙げられる。斯様なアルケニル基の中でも、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、末端二重結合を有するアルケニル基が好ましい。
また、上記アルコキシ基としては例えば、Ｒ2で示されるアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
【００２３】
Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示すが、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。斯かるアルコキシ基としては、Ｒ2で示されるものと同様のものが挙げられ、メトキシ基が好ましい。
【００２４】
Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基を示す。
これらの中でも、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基が好ましく、水素原子、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基がより好ましく、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基が更に好ましく、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基が更に好ましい。
【００２５】
Ｒ6で示されるアルコキシ基の炭素数としては、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、２〜１４が好ましく、３〜１４がより好ましく、３〜１２が更に好ましく、３〜１０が更に好ましい。該アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、Ｒ2で示されるアルコキシ基として例示したものの他、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デカニルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ6で示されるアルコキシアルコキシ基の総炭素数としては、３〜１０が好ましく、４〜８がより好ましく、５〜７が更に好ましく、６又は７が更に好ましい。該アルコキシアルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、プロポキシメトキシ基、メトキシイソプロポキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシブトキシ基、ブトキシメトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシエトキシ基、メトキシペントキシ基、ペントキシメトキシ基、エトキシブトキシ基、ブトキシエトキシ基、プロポキシプロポキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｃ2〜4アルコキシＣ2〜4アルコキシ基が好ましい。
【００２７】
Ｒ6で示されるシクロアルコキシ基の炭素数としては、５〜１０が好ましく、６〜８がより好ましい。例えば、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ6で示されるアリールオキシ基の炭素数としては、６〜８が好ましく、６がより好ましい。例えば、フェニルオキシ基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ6で示されるアラルキルオキシ基の総炭素数としては、７〜１２が好ましく、７〜１０がより好ましく、７又は８が更に好ましい。例えば、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ6で示されるアルカノイルオキシ基の総炭素数としては、２〜８が好ましく、２〜４がより好ましく、２が更に好ましい。例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。
【００３１】
なお、Ｒ1〜Ｒ6の組み合わせとしては、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、Ｒ1〜Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4が水素原子又は炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ5が水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ6が水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基である組み合わせが好ましく、Ｒ1〜Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4が炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ5が炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ6が水素原子、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基である組み合わせがより好ましく、Ｒ1〜Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4が炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ5が炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ6が炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基である組み合わせが更に好ましく、Ｒ1〜Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4が炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ5が炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ6が炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基である組み合わせが更に好ましい。
【００３２】
また、式（１）から明らかなように、化合物（１）は少なくとも２つの不斉炭素原子を有し、斯かる不斉炭素原子に由来して、化合物（１）には、下記式（１−１）〜（１−４）
【００３３】
【化３】
0005528524.tif 000004
【００３４】
〔式中、各記号は前記と同義である。〕
【００３５】
で表される立体異性体が存在する。化合物（１）は、これら立体異性体のいずれでもよく、これら異性体の混合物であってもよいが、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、式（１−１）若しくは式（１−２）で表される立体異性体又はこれらの混合物が好ましく、式（１−１）で表される立体異性体がより好ましい。
【００３６】
また、化合物（１）のうち、下記式（２）
【００３７】
【化４】
0005528524.tif 000005
【００３８】
〔式（２）中、Ｒ7は、炭素数３〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、又は総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同義である。〕
【００３９】
で表されるものは新規化合物である。なお、式（２）中、Ｒ7で示される炭素数３〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基としては、Ｒ6で示されるものと同様のものが挙げられる。斯様なＲ7の中でも、炭素数３〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基が好ましい。
【００４０】
次に、化合物（１）の合成方法について説明する。
化合物（１）は、Ｋ．Ｋｏｎｙａ，Ｚｓ．Ｖａｌｇａ＆Ｓ．Ａｎｔｕｓ，Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，８（６），４５４−４５９に記載の方法に準じ常法を組み合わせれば合成できる。また、Ａ．Ｉｓｏｇａｉ，Ｓ．Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ＆Ｓ．Ｔａｍｕｒａ，Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，３７（４），８８９−８９５などに記載の方法に準じ、天然物から単離、或いは単離したネオリグナン類の７位炭素に結合している基−ＯＨを常法に従い基−Ｒ6に変換することによっても調製できる。
斯様な方法として、例えば、以下の合成方法が挙げられる。なお、斯かる方法においては、後述する工程（ｉ）〜（vi）に、保護反応や脱保護反応、光学分割を必要に応じて適宜組み合わせて行ってもよい。
【００４１】
【化５】
0005528524.tif 000006
【００４２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００４３】
工程（ｉ）は、原料化合物（ａ）とグリニャール試薬（ｂ）を反応させ、中間体（ｃ）を得る工程である。
原料化合物（ａ）としては、バニリン、５−ヒドロキシバニリン、シリンガアルデヒド等が挙げられる。
また、グリニャール試薬（ｂ）としては、エチルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。
【００４４】
工程（ii）は、酸化剤を用いて、中間体（ｃ）の基−ＯＨを基＝Ｏに変換し、中間体（ｄ）を得る工程である。酸化剤としては、二酸化マンガン等が挙げられる。
工程（iii）は、中間体（ｄ）をα臭素化し、中間体（ｅ）を得る工程である。
【００４５】
工程（iv）は、中間体（ｅ）と化合物（ｆ）を塩基存在下で反応させ、中間体（ｇ）を得る工程である。
化合物（ｆ）としては、例えば、６−メトキシオイゲノール、４−（１−プロペニル）シリンゴール、オイゲノール、イソオイゲノール等が挙げられる。
また、塩基としては、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００４６】
工程（ｖ）は、中間体（ｇ）の７位炭素に結合している基＝Ｏを、基−ＯＨに変換し、中間体（ｈ）を得る工程である。
なお、本反応を水素化アルミニウムリチウム等の強い還元剤存在下で行えば、中間体（ｈ）のエリトロ体が得られ、一方、水素化ホウ素ナトリウム等の弱い還元剤とクラウンエーテルの存在下で行えば、中間体（ｈ）のトレオ体が得られる。
【００４７】
工程（vi）は、Ｃ1〜4アルキルヨージドやＣ1〜14アルコール等を用いて、中間体（ｈ）の７位炭素に結合している基−ＯＨを基−Ｒ6に変換し、化合物（１）を得る工程である。
本反応に使用するＣ1〜4アルキルヨージドとしては、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、ブチルヨージド等が挙げられる。
【００４８】
なお、前記各工程において、各反応生成物の単離は、必要に応じて、ろ過、洗浄、乾燥、再結晶、再沈殿、遠心分離、各種溶媒による抽出、中和、クロマトグラフィー等の通常の手段を適宜組み合わせて行えばよい。
【００４９】
前記のようにして得られる化合物（１）は、後記実施例に示すように、優れたＴＲＰＭ８活性化作用を有し冷感を付与することができ、冷感持続性に優れる。
したがって、化合物（１）は、冷感剤及びＴＲＰＭ８活性化剤（以下、冷感剤等とも称する）としてそのまま用いることができ、また、冷感剤等を製造するための素材として使用することができる。また、化合物（１）を用いることにより冷感を付与することができる。なお、仮にメントールを使用しなくても上記効果を得ることが可能である。
【００５０】
また、上記使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的な使用であっても非治療的な使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には、医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。斯様な非治療的使用としては、エステティシャンによる施術が挙げられる。
【００５１】
次に、本発明の冷感剤及びＴＲＰＭ８活性化剤の態様について説明する。
前記冷感剤等は、ヒト又は動物用の医薬品、化粧料、飲食品、口腔用組成物、ペットフード、他の嗜好品（タバコ等）等として使用できる。
【００５２】
前記冷感剤等を医薬品として使用する場合、任意の投与形態で投与され得る。投与形態は、経粘膜、経皮等の非経口投与と経口投与とに大別される。
また、前記医薬品の剤型は特に限定されない。非経口投与用の医薬品の剤型としては、例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、パップ剤、エアゾール剤、ローション剤、ファンデーション等の皮膚外用剤の他、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。
一方、経口投与用の医薬品の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、丸剤、糖衣錠、内服液、懸濁液、シロップ剤等が挙げられる。
また、前記医薬品は、消炎鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、抗生物質等の他の薬効成分を１種又は２種以上含んでいてもよい。
【００５３】
また、前記冷感剤等を化粧料として使用する場合、その形態は特に限定されない。例えば、皮膚外用剤（虫除けスプレー等）、洗浄剤、化粧水、乳液、スキンクリーム、ファンデーション、口紅、頭皮用化粧料、毛髪化粧料（シャンプー、ヘアトニック等）、入浴剤等とすることができる。
また、前記化粧料は、化合物（１）の他に、油剤、セラミド類、擬似セラミド類、ステロール類、保湿剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤等を１種又は２種以上含んでいてもよい。
【００５４】
また、前記冷感剤等を飲食品として使用する場合、その形態は特に限定されない。例えば、キャンディ、ガム、タブレット、カプセル、飲料水等が挙げられる。
【００５５】
また、前記冷感剤等を口腔用組成物として使用する場合、その形態は特に限定されず、例えば、歯磨剤、洗口液、歯肉マッサージクリーム等が挙げられる。
【００５６】
また、前記冷感剤等に含まれる化合物（１）の含有量は特に限定されないが、経口投与のための医薬品、飲食品、口腔用組成物又はペットフードである場合、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、下限として、０．１ｐｐｍ以上が好ましく、１ｐｐｍ以上がより好ましく、１０ｐｐｍ以上が更に好ましく、５０ｐｐｍ以上が更に好ましい。一方、その上限としては、下限と同様の観点から、１００００ｐｐｍ以下が好ましく、１０００ｐｐｍ以下が更に好ましく、７５０ｐｐｍ以下が更に好ましい。具体的には、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、０．１ｐｐｍ以上が好ましく、１〜１００００ｐｐｍがより好ましく、１０〜１０００ｐｐｍが更に好ましく、５０〜７５０ｐｐｍが特に好ましい。
一方、非経口投与のための医薬品、化粧料又は他の嗜好品である場合は、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、下限として、０．００１質量％以上が好ましく、０．０１質量％以上がより好ましい。一方、その上限としては、下限と同様の観点から、１０質量％以下が好ましい。具体的には、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、０．００１質量％以上が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましい。
なお、前記冷感剤等の投与又は摂取対象者としては、それを必要としている者であれば特に限定されない。
【００５７】
次に、本発明の冷感付与方法、ＴＲＰＭ８活性化方法の態様について説明する。
斯かる冷感付与、ＴＲＰＭ８活性化方法の態様としては、化合物（１）の塗布・服用等が挙げられる。また、前記化合物（１）を用いるに際し、該化合物（１）として前記冷感剤等を用いてもよい。
【００５８】
上述した実施形態に関し、本発明は更に以下の冷感剤等を開示する。
【００５９】
＜１＞上記式（１）で表される化合物を有効成分とする冷感剤。
＜２＞上記式（１）で表される化合物を有効成分とするＴＲＰＭ８活性化剤。
＜３＞上記式（１）で表される化合物を用いる冷感付与方法。
＜４＞上記式（１）で表される化合物を投与又は摂取する冷感付与方法。
＜５＞上記式（１）で表される化合物を用いるＴＲＰＭ８活性化方法。
＜６＞上記式（１）で表される化合物を投与又は摂取するＴＲＰＭ８活性化方法。
＜７＞非治療的な方法である＜３＞〜＜６＞のいずれか１に記載の方法。
【００６０】
＜８＞冷感剤を製造するための、上記式（１）で表される化合物の使用。
＜９＞ＴＲＰＭ８活性化剤を製造するための、上記式（１）で表される化合物の使用。
【００６１】
＜１０＞冷感付与に使用するための、上記式（１）で表される化合物。
＜１１＞ＴＲＰＭ８活性化に使用するための、上記式（１）で表される化合物。
【００６２】
＜１２＞上記式（２）で表される化合物。
【００６３】
＜１３＞前記＜１＞〜＜１２＞において、Ｒ2は、好ましくは水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基であり、より好ましくは水素原子である。
＜１４＞前記＜１＞〜＜１２＞において、Ｒ3は、好ましくは水素原子である。
＜１５＞前記＜１＞〜＜１２＞において、Ｒ4は、好ましくは水素原子、炭素数２〜６のアルケニル基、より好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基であり、更に好ましくは末端二重結合を有する炭素数２〜６のアルケニル基である。
＜１６＞前記＜１＞〜＜１２＞において、Ｒ5は、好ましくは炭素数１〜３のアルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
＜１７＞前記＜１＞〜＜１１＞において、Ｒ6は、好ましくは水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基、より好ましくは水素原子、炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基、更に好ましくは炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜１２のアルカノイルオキシ基、更に好ましくは炭素数１〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基である。
＜１８＞前記＜１２＞において、Ｒ7は、好ましくは炭素数３〜１４のアルコキシ基、総炭素数２〜１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基である。
【実施例】
【００６４】
後述する実施例で得られた化合物の分析条件は以下の通りである。
【００６５】
＜ＮＭＲスペクトル＞
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＨＣｌ3（７．２４）を内部標準物質として用いて、Ｂｒｕｋｅｒ社製Ａｖａｎｃｅ−６００により測定した。
13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＨＣｌ3（７７．０）を内部標準物質として用いて、Ｂ
ｒｕｋｅｒ社製Ａｖａｎｃｅ−６００により測定した。
【００６６】
＜比旋光度＞
比旋光度は、日本分光社製ＪＡＳＣＯ  Ｐ−１０２０  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒにより測定した。
【００６７】
合成例１
下記の合成経路に従い、縮合体（４）を合成した。
【００６８】
【化６】
0005528524.tif 000007
【００６９】
バニリン（３）（７．６１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（９．０２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．４３ｇ）を加え、室温・窒素雰囲気下、１．５時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＴＢＳ保護体（５）（１２．６ｇ）を得た。
得られたＴＢＳ保護体（５）のうち１２．５ｇをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、エチルマグネシウムブロマイド（３Ｍジエチルエーテル溶液、１７．２ｍＬ）を加え、０℃・窒素雰囲気下、０．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗生成物（６）を得た。これをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（５２．１ｇ）を加え、室温で２７時間撹拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチルケトン（７）（９．０９ｇ）を得た。
【００７０】
得られたエチルケトン（７）のうち９．０５ｇをクロロホルム（６０ｍＬ）に溶解し、臭素（５．４０ｇ）をクロロホルム（３７．８ｍＬ）に溶解したものを加え、１日撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗臭素体を得た。これをメタノール（９９ｍＬ）及びクロロホルム（９９ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣl（２ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、１５時間撹拌した。反応液に
水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、脱ＴＢＳ体（８）（７．２０ｇ）を得た。
得られた脱ＴＢＳ体（８）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６．２９ｍＬ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．５３ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＭＯＭ保護体（９）（６．２３ｇ）を得た。
得られたＭＯＭ保護体（９）のうち７１１ｍｇをアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、６−メトキシオイゲノール（１０）（０．４６ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．６２ｇ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２日間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、縮合体（４）（６９１ｍｇ）を得た。
【００７１】
実施例１
以下の合成経路に従い、エリトロ−Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、エリトロ体（１）とも称する）を合成した。
【００７２】
【化７】
0005528524.tif 000008
【００７３】
ＬｉＡｌＨ4（１４９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に懸濁し、合成例１で得た縮合体（４）（３２６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解したものを加え、室温・窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液に水（０．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）の順番で加え、１日撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ−ヒドロキシ体（１１）（２５３ｍｇ）を得た。
得られたエリトロ−ヒドロキシ体（１１）のうち１２２ｍｇをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（純度５５％、６３．６ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．０７５ｍＬ）を加え、０℃で０．５時間、室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ−エトキシ体（１２）（９９．８ｍｇ）を得た。
得られたエリトロ−エトキシ体（１２）のうち２８．０ｍｇをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体（１）（１５．４ｍｇ）をラセミ体として得た。
【００７４】
エリトロ体（１）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.93 (ddt, J =17.0, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19 (qd, J =6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1. 25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.2, 144.6, 137.3, 135.2, 134.5, 132.5, 120.4, 115.9, 113.6, 109.5, 105.5, 83.3, 82.4, 64.7, 55.9×2, 40.5, 15.4, 14.4.
【００７５】
実施例２
以下の合成経路に従い、トレオ−Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、トレオ体（２）とも称する）を合成した。
【００７６】
【化８】
0005528524.tif 000009
【００７７】
水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に懸濁し、１５−ｃｒｏｗｎ−５（０．８５７ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、１５時間撹拌した。反応液に、合成例１で得た縮合体（４）（５００ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解したものを加え、さらに７時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ−ヒドロキシ体（１３）（３３８ｍｇ）を得た。
得られたトレオ−ヒドロキシ体（１３）のうち１２５ｍｇをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（純度５５％、６５．１ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．０７７ｍＬ）を加え、０℃で０．５時間、室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ−エトキシ体（１４）（８５．８ｍｇ）を得た。
得られたトレオ−エトキシ体（１４）のうち２９．０ｍｇをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ体（２）（１８．８ｍｇ）をラセミ体として得た。
【００７８】
トレオ体（２）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 6.4, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.35 (m, 2H), 3. 31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.1, 146.3, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.8, 120.9, 115.8, 113.6, 109.8, 105.4, 85.5, 81.5, 64.5, 55.9×2, 40.5, 16.8, 15.2.
【００７９】
実施例３
実施例１で得たエリトロ体（１）をキラルカラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  １０×２５０ｍｍ）によって光学分割し、（７Ｒ，８Ｓ）−Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、７Ｒ８Ｓ体（１ａ）とも称する）（５．１ｍｇ）及び（７Ｓ，８Ｒ）−Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、７Ｓ８Ｒ体（１ｂ）とも称する）（４．４ｍｇ）を得た。なお、移動相には、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ＝９５／５／０．１の混合溶媒を用いた。
また、実施例２で得たトレオ体（２）も同様の条件で光学分割し、（７Ｒ，８Ｒ）−Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、７Ｒ８Ｒ体（２ａ）とも称する）（３．９ｍｇ）及び（７Ｓ，８Ｓ）−Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、７Ｓ８Ｓ体（２ｂ）とも称する）（５．４ｍｇ）を得た。
得られた各異性体の比旋光度と化学構造を以下に示す。
７Ｒ８Ｓ体（１ａ）：[α]D27 +6.6 (c 0.25, CHCl3)
７Ｓ８Ｒ体（１ｂ）：[α]D27 -2.5 (c 0.22, CHCl3)
７Ｒ８Ｒ体（２ａ）：[α]D27 -13.9 (c 0.19, CHCl3)
７Ｓ８Ｓ体（２ｂ）：[α]D27 +18.6 (c 0.27, CHCl3)
【００８０】
【化９】
0005528524.tif 000010
【００８１】
実施例４
実施例１で得たエリトロ体（１）と実施例２で得たトレオ体（２）とを１：１の比率で混合し、Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナンの４種異性体混合物（以下、混合物（１５）とも称する）を得た。
【００８２】
実施例５
ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は実施例１と同様にして縮合体（４）からエリトロ−Δ８'−４−ヒドロキシ−３，３'，５'，７−テトラメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、エリトロ体（１６）とも称する）を合成した。
【００８３】
得られたエリトロ体（１６）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.86-6.82 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.56 (br, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.3, 144.7, 137.3, 135.3, 134.4, 131.4, 120.4, 115.9, 113.7, 109.3, 105.4, 85.0, 82.5, 57.4, 55.9, 40.5, 13.8.
【００８４】
一方、ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は実施例２と同様にして縮合体（４）からトレオ−Δ８'−４−ヒドロキシ−３，３'，５'，７−テトラメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、トレオ体（１７）とも称する）を合成した。
【００８５】
得られたトレオ体（１７）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.60 (br, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.4, 145.0, 137.3, 135.0, 134.9, 131.2, 121.1, 115.8, 113.7, 109.7, 105.3, 87.7, 81.1, 56.8, 55.9, 40.5, 16.7.
【００８６】
上述のようにして得られたエリトロ体（１６）とトレオ体（１７）を６０：４０の比率で混合し、Δ８'−４−ヒドロキシ−３，３'，５'，７−テトラメトキシ−８−Ｏ−４
'−ネオリグナンの４種異性体混合物（以下、混合物（１８）とも称する）を得た。得られた混合物（１８）の化学構造を以下に示す。
【００８７】
【化１０】
0005528524.tif 000011
【００８８】
実施例６
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は実施例１と同様にして縮合体（４）からエリトロ−Δ８'−７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、エリトロ体（１９）とも称する）を合成した。得られたエリトロ体（１９）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
【００８９】
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 2H), 4.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.38 (m, 2H), 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.1, 144.5, 137.3, 135.2, 134.5, 132.6, 120.5, 115.8, 113.5, 109.5, 105.6, 83.5, 82.4, 69.2, 56.0, 55.8, 40.5, 32.1, 19.5, 14.5, 14.0.
【００９０】
【化１１】
0005528524.tif 000012
【００９１】
実施例７
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は実施例２と同様にして縮合体（４）からトレオ−Δ８'−７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、トレオ体（２０）とも称する）を合成した。
【００９２】
得られたトレオ体（２０）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.2, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.9, 120.9, 115.8, 113.5, 109.9, 105.5, 85.2, 81.4, 69.0, 56.0, 55.9, 40.5, 32.0, 19.3, 16.7, 14.0.
【００９３】
実施例８(単離例１)
下記の単離スキームに従い、エリトロ−Δ８'−４，７−ジヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、エリトロ体（２１）とも称する）、エリトロ−Δ８'−４，７−ジヒドロキシ−３，３'−ジメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、エリトロ体（２２）とも称する）、及びエリトロ−Δ８'−７−アセチル−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、エリトロ体（２３）とも称する）をニクズクより単離した。
【００９４】
ニクズク（Ｍｙｒｉｓｔｉｃａ  ｆｒａｇｒａｎｓ  Ｈｏｕｔｔ．）の種子４００ｇに、５０ｖｏｌ％エタノール水溶液を４Ｌ添加し、室温で２日間浸漬して抽出した後、濾過して粗抽出液を得た。これを減圧濃縮後、エタノール２Ｌを添加し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮後、水と酢酸エチルを各２Ｌ添加して分液を行い、酢酸エチル層を減圧乾燥して固形分１３．１５ｇを得た。このうち５．００ｇをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体（２１）〜（２３）を含む画分１．１０ｇを得た。これを更に逆相ＨＰＬＣ（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３）によって精製し、エリトロ体（２１）〜（２３）を得た。エリトロ体（２３）はそのまま溶媒で希釈し、試験例１に用いた。
【００９５】
エリトロ体（２３）のＮＭＲスペクトルと、エリトロ体（２１）〜（２３）の化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 2H), 4.38 (qd, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13CNMR (600 MHz, CDCl3) δ 170.3, 153.3, 146.2, 145.1, 137.2, 135.7, 133.6, 129.9, 119.9, 116.0, 114.0, 109.5, 105.4, 80.1, 76.6, 55.9, 55.8, 40.5, 21.3, 14.4.
【００９６】
【化１２】
0005528524.tif 000013
【００９７】
実施例９
単離例１で得られたエリトロ体（２１）（５．９ｍｇ）をイソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）に溶解後、濃塩酸（２μＬ）を添加して６０℃で５時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ８'−７−イソプロポキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（２４）とも称する）（４．４ｍｇ）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【００９８】
得られた混合物（２４）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 0.4H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.4H), 6.91 (s, 0.6H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 1.1 Hz, 1.2H), 6.36 (s, 0.8H), 6.30 (s, 1.2H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 0.4H), 4.51 (d, J = 5.3 Hz, 0.6H), 4.29 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 0.4H), 4.23 (qd, J = 6.2, 5.3 Hz, 0.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.76 (s, 2.4H), 3.69 (s, 3.6H), 3.62 (m, 0.6H), 3.57 (m, 0.4H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 0.8H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 1.8H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 1.8H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 1.2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2 (2C), 146.0 (2C), 144.6, 144.5, 137.4 (2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.6, 133.5, 132.4, 120.8, 120.6, 115.8 (2C), 113.4 (2C), 110.3, 109.8, 105.6, 105.5, 82.2, 81.7, 81.3, 81.2, 69.7, 69.4, 56.0, 55.9 (2C), 55.8, 40.5, 40.4, 23.3 (2C), 21.4 (2C), 16.1, 15.3.
【００９９】
【化１３】
0005528524.tif 000014
【０１００】
実施例１０
イソプロピルアルコールをイソブチルアルコールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８'−７−イソブトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（２５）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【０１０１】
得られた混合物（２５）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 0.4H), 6.88 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 0.4H), 4.38 (d, J = 4.4 Hz, 0.6H), 4.32 (qd, J = 6.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.21 (qd, J = 6.3, 4.4 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.30 (d, J = 6.9 Hz, 0.8H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H), 3.20 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 0.6H), 3.11 (dd, J = 8.9, 7.5 Hz, 0.6H), 3.08 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 0.4H), 3.04 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 0.4H), 1.93 (m, 0.6H), 1.71 (m, 0.4H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 1.8H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 1.8H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 1.2H), 0.76 (J = 6.7 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.2, 146.1, 144.7, 144.5, 137.4, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.8, 120.9, 120.5, 115.8 (2C), 113.5 (2C), 110.1, 109.6, 105.6 (2C), 84.7, 83.5, 82.4, 81.4, 76.2, 75.8, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 28.7, 28.6, 19.7, 19.5, 19.4, 19.3, 16.5, 14.6.
【０１０２】
【化１４】
0005528524.tif 000015
【０１０３】
実施例１１
イソプロピルアルコールを１−ヘキサノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８'−７−ヘキソキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（２６）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【０１０４】
得られた混合物（２６）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.3, 146.2, 144.8, 144.6, 137.5, 137.4, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6 (2C), 110.0, 109.6, 105.6, 105.5, 85.3, 83.5, 82.4, 81.5, 69.6, 69.4, 56.0 (2C), 55.9 (2C), 40.5 (2C), 31.8 (2C), 30.0, 29.8, 26.1, 25.9, 22.7 (2C), 16.7, 14.6, 14.1 (2C).
【０１０５】
【化１５】
0005528524.tif 000016
【０１０６】
実施例１２
イソプロピルアルコールを１−オクタノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８'−７−オクトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（２７）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【０１０７】
得られた混合物（２７）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.7 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 10H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.5 (2C), 109.9, 109.5, 105.5 (2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 31.8 (2C), 30.0, 29.8, 29.5 (2C), 29.3 (2C), 26.3, 26.2, 22.7 (2C), 16.7, 14.6, 14.1 (2C).
【０１０８】
【化１６】
0005528524.tif 000017
【０１０９】
実施例１３
イソプロピルアルコールを１−デカノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８'−７−デコキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（２８）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【０１１０】
得られた混合物（２８）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.3 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.8 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.3 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 14H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6, 113.5, 109.9, 109.5, 105.5 (2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 31.9 (2C), 30.0, 29.8, 29.7, 29.6 (5C), 29.3 (2C), 26.3, 26.2, 22.7 (2C), 16.9, 14.6, 14.1 (2C).
【０１１１】
【化１７】
0005528524.tif 000018
【０１１２】
実施例１４
イソプロピルアルコールをシクロヘキサノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８'−７−シクロヘキソキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（２９）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【０１１３】
得られた混合物（２９）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 0.4H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.4 Hz, 0.6H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (m, 1.2H), 6.36 (s, 0.8H), 6.30 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.49 (s, 0.6H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 0.4H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 0.6H), 4.29 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 0.4H), 4.24 (qd, J = 6.3, 5.5 Hz, 0.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.76 (s, 2.4H), 3.68 (s, 3.6H), 3.33-3.21 (m, 3H), 1.76-1.08 (m, 10H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 1.8H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.3 (2C), 146.0 (2C), 144.5, 144.4, 137.4 (2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.5, 132.6 (2C), 120.7, 120.6, 115.8 (2C), 113.3 (2C), 110.4, 109.8, 105.7, 105.5, 82.2, 81.8, 80.9, 80.8, 75.9, 75.4, 56.0, 55.9 (3C), 40.5, 40.4, 33.5, 33.4, 31.7, 31.5, 25.9, 25.8, 24.3, 24.2 (2C), 24.1, 16.1, 15.5.
【０１１４】
【化１８】
0005528524.tif 000019
【０１１５】
実施例１５
イソプロピルアルコールをベンジルアルコールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８'−７−ベンジロキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（３０）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【０１１６】
得られた混合物（３０）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.10 (m, 5H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 0.6H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.4H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.80 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 0.6H), 6.35 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.56 (s, 0.4H), 5.53 (s, 0.6H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.52 (d, J = 11.8 Hz, 0.6H), 4.48 (d, J = 11.8 Hz, 0.6H), 4.42 (d, J = 11.9 Hz, 0.4H), 4.40 (qd, J = 6.4, 5.8 Hz, 0.4H), 4.37 (d, J = 11.9 Hz, 0.4H), 4.33 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.84 (s, 1.2H), 3.80 (s, 1.8H), 3.71 (s, 2.4H), 3.70 (s, 3.6H), 3.31 (d, J = 6.9 Hz, 0.8H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.4, 146.2, 145.0, 144.8, 139.0, 138.9, 137.5, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.3, 131.9, 131.2, 128.2, 128.0, 127.5, 127.2 (2C), 127.0, 121.1, 120.7, 115.9, 115.8, 113.7, 113.6, 110.0, 109.8, 105.6, 105.5, 85.1, 83.4, 82.1, 81.5, 70.9, 70.5, 56.0 (2C), 55.9 (2C), 40.5 (2C), 16.9, 14.9.
【０１１７】
【化１９】
0005528524.tif 000020
【０１１８】
実施例１６
イソプロピルアルコールをｔ−ブタノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８'−７−ｔ−ブトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（３１）とも称する）を、ジアステレオマー比５０：５０で得た。
【０１１９】
得られた混合物（３１）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H), 7.04 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.5H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 0.5H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 5.48 (s, 0.5H), 5.45 (s, 0.5H), 5.09-5.01 (m, 2H), 4.86 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.87 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 1.15 (s, 4.5H), 1.09 (s, 4.5H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
【０１２０】
【化２０】
0005528524.tif 000021
【０１２１】
実施例１７
イソプロピルアルコールを２−ブトキシエタノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８'−７−オキシブトキシエチル−４−ヒドロキシ−３，３'，５'−トリメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（３２）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【０１２２】
得られた混合物（３２）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 0.6H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.4H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.34 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.52 (br, 1H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 0.4H), 4.46 (d, J = 4.3 Hz, 0.6H), 4.34 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 0.4H), 4.21 (qd, J = 6.4, 4.3 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.73 (s, 3.6H), 3.67-3.28 (m, 8H), 1.56-1.50 (m, 1.2H), 1.49-1.43 (m, 0.8H), 1.38-1.31 (m, 1.2H), 1.31-1.26 (m, 0.8H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 1.8H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.3, 153.2, 146.3, 146.2, 144.9, 144.6, 137.4, 137.3, 135.4, 135.3, 134.9, 134.4, 132.0, 131.4, 121.0, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6 (2C), 110.0, 109.7, 105.5 (2C), 85.6, 83.7, 82.4, 81.3, 71.1, 71.0, 70.1, 69.9, 68.8, 68.4, 55.9 (4C), 40.5 (2C), 31.8 (2C), 19.3, 19.2, 16.6, 14.4, 14.0, 13.9.
【０１２３】
【化２１】
0005528524.tif 000022
【０１２４】
実施例１８
単離例１で得られたエリトロ体（２２）（５．０ｍｇ）をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、濃塩酸（２μＬ）を添加して６０℃で５時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ−Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'−ジメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、エリトロ体（３３）とも称する）（４．０ｍｇ）を得た。
【０１２５】
得られたエリトロ体（３３）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.91 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.29 (qd, J = 6.3, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (dq, J = 9.3, 6.9 Hz, 1H), 3.41 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.5, 146.3, 145.7, 144.9, 137.6, 133.6, 131.9, 120.5 (2C), 117.2, 115.6, 113.7, 112.8, 109.8, 83.4, 79.7, 64.7, 55.9 (2C), 39.8, 15.7, 15.3.
【０１２６】
【化２２】
0005528524.tif 000023
【０１２７】
実施例１９
Δ８'−４−ヒドロキシ−３，３'−ジメトキシ−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（Ａｎａｌｙｔｉｃｏｎ社製、ＮＰ−０１６２６１）（以下、化合物（３４）とも称する）はそのまま溶媒で希釈し、試験例１に用いた。化合物（３４）の化学構造を以下に示す。
【０１２８】
【化２３】
0005528524.tif 000024
【０１２９】
実施例２０
Δ８'−４−ヒドロキシ−３，３'−ジメトキシ−１'−プロペニル−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（Ａｎａｌｙｔｉｃｏｎ社製、ＮＰ−０００２６２）（以下、化合物（３５）とも称する）（４．８ｍｇ）をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、濃塩酸（２μＬ）を添加して６０℃で３時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ８'−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，３'−ジメトキシ−１'−プロペニル−８−Ｏ−４'−ネオリグナン（以下、混合物（３６）とも称する）（１．９ｍｇ）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
【０１３０】
得られた混合物（３６）のＮＭＲスペクトルおよび化合物（３５）、混合物（３６）の化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.80 (m, 4.8H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 0.6H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 6.31 (m, 0.4H), 6.28 (m, 0.6H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.56 (s, 0.4H), 5.52 (s, 0.6H), 4.42 (m, 0.4H), 4.38-4.30 (m, 1.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.84 (s, 1.8H), 3.82 (s, 1.2H), 3.77 (s, 1.8H), 3.49-3.38 (m, 2H), 1.84 (m, 1.2H), 1.83 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1.8H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 1.8H), 1.18 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 1.8H), 1.12 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 1.2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 147.3, 146.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 132.0, 131.8, 131.7, 131.2, 130.5 (2C), 124.0, 123.9, 120.9, 120.5, 118.6 (2C), 117.0, 116.6, 113.7 (2C), 109.8 (2C), 109.5, 109.4, 84.4, 83.3, 79.6, 79.1, 64.7 (2C), 55.9 (4C), 18.4 (2C), 16.5, 15.6, 15.3 (2C).
【０１３１】
【化２４】
0005528524.tif 000025
【０１３２】
実施例２１
４−[１−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシ）プロピル]−２−メトキシフェノール（Ｐｈａｒｍｅｋｓ社製、Ｐ２０００Ｎ−１１８７９）（以下、化合物（３７）とも称する）（５．１ｍｇ）をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、濃塩酸（２μＬ）を添加して６０℃で３時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−[１−エトキシ−２−（２−メトキシフェノキシ）プロピル]−２−メトキシフェノール（以下、混合物（３８）とも称する）（５．４ｍｇ）を、ジアステレオマー比５０：５０で得た。
【０１３３】
得られた混合物（３８）のＮＭＲスペクトルおよび化合物（３７）、混合物（３８）の化学構造を以下に示す。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.99 (m, 0.5H), 6.93-6.73 (m, 6.5H), 5.57 (s, 0.5H), 5.53 (s, 0.5H), 4.45 (m, 0.5H), 4.40-4.32 (m, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.51-3.37 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 1.5H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 148.2, 147.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 131.8, 131.3, 121.7, 121.5, 120.9, 120.8 (2C), 120.5, 117.0, 116.8, 113.7 (2C), 112.4, 112.3, 109.8 (2C), 84.4, 83.4, 79.4, 79.1, 64.7, 55.9 (3C), 55.8, 16.5, 15.7, 15.3 (2C).
【０１３４】
【化２５】
0005528524.tif 000026
【０１３５】
試験例１
以下の手順に従い、試験サンプルのＴＲＰＭ８活性化作用におけるＥＣ50値を測定した。
（１）ヒトＴＲＰＭ８安定発現株の作製
ヒトＴＲＰＭ８安定発現ＨＥＫ２９３細胞株を作製するため、ヒトＴＲＰＭ８遺伝子のクローニングを行った。全長ヒトＴＲＰＭ８遺伝子は、ヒト前立腺組織全ＲＮＡ（ＣＯＳＭＯＢＩＯ社製）より、ＲＴ−ＰＣＲ法を用いて増幅した。
得られたＰＣＲ産物をエントリーベクターｐＥＮＴＲ−Ｄ／ＴＯＰＯ（インビトロジェン社製）へクローニングした後、ｐＣＤＮＡ３．２−Ｖ５／ＤＥＳＴ（インビトロジェン社製）へサブクローニングし、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）によりＨＥＫ２９３細胞へ形質導入した。形質導入された細胞を、４５０μｇ／ｍＬのＧ−４１８（プロメガ社）を含有するＤＭＥＭ培地中で増殖させて選抜した。ＨＥＫ２９３細胞は内在性のＴＲＰＭ８を発現しないため、ＴＲＰＭ８形質導入株に対するコントロールとして使用できる。
（２）カルシウムイメージング
ＨＥＫ２９３細胞へ形質導入したＴＲＰＭ８活性の測定は、蛍光カルシウムイメージング法により行った。
まず、培養したＴＲＰＭ８発現細胞をポリ−Ｄ−リジンコートされた９６ウェルプレート（ＢＤファルコン社製）へ播種（３０，０００細胞／ウェル）し、３７℃で一晩インキュベートした後、培養液を除去し、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ液（同仁化学社製；カルシウムキットＩＩ）を添加し、３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。その後、９６ウェル穴プレートを蛍光プレートリーダー（ＦＤＳＳ３０００；浜松ホトニクス社製）にセットし、装置庫内温度を３２℃とした状態で、励起波長４８０ｎｍで励起したときのＦｌｕｏ４による蛍光イメージを、ＣＣＤカメラを用いて検出波長５２０ｎｍにより捕捉した。
測定は１秒毎に計４分間行い、測定開始１５秒後に、ＦＤＳＳ３０００内蔵の分注器から試験サンプル（下記表１に示す各化合物をそれぞれエタノールに溶解させたもの）を添加し、蛍光強度の変化によりＴＲＰＭ８の活性を評価した。
【０１３６】
（３）ＴＲＰＭ８活性化の評価
ＴＲＰＭ８活性は、試験サンプルによる自家蛍光の影響を排除するため、下記の式で自家蛍光分を差し引いた。
自家蛍光を差し引いた蛍光強度（Ｆsub）
＝（各時点のＴＲＰＭ８発現細胞の蛍光強度）−｛（各時点ＨＥＫ２９３細胞の蛍光強度）−（測定開始時のＨＥＫ２９３細胞の蛍光強度）｝
また、各サンプルによるＴＲＰＭ８活性化作用は、試験サンプル添加後の蛍光強度比のピークを用いて評価した。下記の式を用いて蛍光強度比を算出した。
蛍光強度比＝各時点のＦsub／測定開始時のＦsub
各処理群あたり２ウェルで評価を行い、その平均値を用いた。
【０１３７】
（４）ＴＲＰＭ８活性化作用の評価結果
各試験サンプルのＴＲＰＭ８活性化作用を、終濃度１ｎＭから１００μＭの範囲で評価し、最小二乗法によりヒルの式に近似した容量依存曲線を求めた。本曲線から算出した、各試験サンプルのＴＲＰＭ８活性化作用におけるＥＣ50値は以下の表１のようになった。
【０１３８】
【表１】
0005528524.tif 000027
【０１３９】
前記表１に示すように、実施例で得られた各化合物は優れたＴＲＰＭ８活性化作用を有する。
【０１４０】
試験例２
表２に示す試験サンプル（洗口液）を調整し、以下の手順及び基準に従って冷涼感誘発効果を評価した。評価結果を図１に示す。
【０１４１】
【表２】
0005528524.tif 000028
【０１４２】
（１）評価手順
男性パネル６名に対し、洗口液による冷涼感の評価を行った。下記、試験品Ａ（比較例１）又は試験品Ｂ（実施例２２）各１５ｍＬを３０秒間口に含み、吐き出した。その後、３０分間の口腔内に感じた冷涼感を０〜５．０点（０．５刻みの１１段階評価）で評価した。試験品の適用は３０分以上の間隔をあけて行った。
【０１４３】
（２）評価基準（冷涼感スコア）
０    点：なにも感じない
０．５点
１．０点：わずかに冷涼感を感じる
１．５点
２．０点：よわい冷涼感を感じる
２．５点
３．０点：はっきりと冷涼感を感じる
３．５点
４．０点：強い冷涼感を感じる
４．５点
５．０点：非常に強い冷涼感を感じる
【０１４４】
（３）冷涼感誘発効果の評価結果
図１に示すように、実施例２２の洗口液は比較例１の洗口液（混合物（１５）に換えて同濃度のl-メントールを含むもの）と比較して、持続性の高い冷涼感を示す。
【図１】
0005528524.tif 000038