(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005386508.tif 000229
［式中、
R1、R2、R5およびR6は、独立して水素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
R3およびR4は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ-(C1-C3)-アルコキシ、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルコキシ、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、-C(=O)OH、カルボキシ-(C1-C3)-アルキルおよび-C(=O)-NH-R13から選択され；
Alkは、直鎖または分枝鎖状の二価のC1-C6アルキレン基であり；
R7およびR8は、独立して水素、ヒドロキシおよびC1-C3アルコキシから選択され；
Xは、R9および/またはR10により、１以上の炭素が任意に置換されている直鎖状の二価のC1-C3アルキレン基であり；
R9およびR10は、独立してメチル、ヒドロキシおよびフルオロから選択され；
R11は、水素、C1-C3アルキルまたはフルオロ-(C1-C3)-アルキルであり、そして
R12は、C1-C3アルキルまたはヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルであり、そのどちらか一方は、フェニル、C1-C3アルコキシ-(C1-C3)-アルキル、ハロ-(C1-C4)-アルキル、C3-C6シクロアルキル、メチルスルホニル-(C1-C3)-アルキルまたは-N(R18)-R19によりそのアルキル部分が任意に置換されていてもよく；
R13は、水素、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)-アルキルまたは式-Alk-N(R14)-R15の基である；
R14およびR15は、独立して水素、C1-C3アルキルおよびフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択され；
あるいは、R11およびR12またはR14およびR15は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成し；
Wは、-C(=O)-N(-R16)-および-N(-R17)-C(=O)-から選択され；
R16またはR17は、水素、C1-C3アルキルおよびフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択され；
R18およびR19は、水素、C1-C3アルキルまたはフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択されるか、あるいはR18およびR19は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成し；
Yは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシまたはハロであり；そして
Qは、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているシクロヘキシルまたは任意に置換されている6-員の単環式ヘテロアリール環から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容な塩。
【請求項２】
前記R3またはR4が、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12および-O-Alk-N(R11)-R12（ここで、R11およびR12は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成している）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になって、C1-C3アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3 アルキル)-またはフルオロにより任意に置換されたピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になってピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペラジン-4-イルまたは1-フルオロ-ピペリジン-4-イルを形成している請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記R3またはR4が、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12または-O-Alk-N(R11)-R12（ここで、R11およびR12は、独立してメチルおよびエチルから選択されるか、またはR11はメチルまたはエチルであり、およびR12は-N(R18)-R19（ここで、R18およびR19は、独立してメチルおよびエチルから選択される）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Alkが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-であるか、または式(ＩＩ)：
【化２】
0005386508.tif 000230
の二価の基である請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
前記R1、R2、R5およびR6がそれぞれ水素である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
前記R1、R2、R4、R5およびR6がそれぞれ水素である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
前記Yが水素またはメチルである請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
前記Wが-NH-C(=O)-（ここで、カルボニル基はピラゾール環に結合している）である請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
前記R7およびR8がともに水素である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
前記Xが-CH2-、-CH(CH3)-または-C(CH3)2-である請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
前記Qが任意に置換されているフェニルである請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
前記フェニル環の置換基または置換基類が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、およびシアノから選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Qが2-メチル-フェニル、3-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-メトキシ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3-シアノ-フェニル、4-シアノ-フェニル、3,4-ジフルオロ-フェニル、3,5-ジフルオロ-フェニルまたは3-フルオロ-4-メチル-フェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Qがシクロヘキシルまたはピリド-3-イルである請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
前記R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8がそれぞれ水素であり；
前記Yが水素またはメチルであり；
前記Wが-NH-C(=O)-（ここで、カルボニル基はピラゾール環に結合している）であり；
前記R3が-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12または-O-Alk-N(R11)-R12であり；
前記R11およびR12が、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成するか；またはR11およびR12は、独立してメチルおよびエチルから選択されるか；またはR11がメチルまたはエチルであり、R12が-N(R18)-R19（ここで、R18およびR19は、独立してメチルおよびエチルから選択される）であり；
前記Alkが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-であるか、または式(ＩＩ)：
【化３】
0005386508.tif 000231
の二価の基であり；
前記Xが-CH2-、-CH(CH3)-または-C(CH3)2-であり；そして
前記Qが、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ-(C1-C3)アルコキシ、ハロおよびシアノから選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になって、C1-C3アルキルまたはフ
ルオロにより任意に置換されたピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を形成している請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の：
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド、
・  1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((S)-2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((R)-2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-｛[(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-エチル-アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,2-ジメチル-3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド、
・  1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(1-ジエチルアミノメチル-シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
からなる群から選択される化合物およびその医薬的に許容な塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物および１以上の医薬的に許容な担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
さらに細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤を含む請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する症状の治療のための請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
ヒトを除く哺乳動物におけるプロテインキナーゼ活性を阻害するのに有効な請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物の量を前記哺乳動物に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する症状を病んだ前記哺乳動物の治療方法。
【請求項２４】
プロテインキナーゼがCHK1である請求項２２に記載の組成物または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
プロテインキナーゼまたはCHK1活性の阻害に応答する症状が、癌および自己免疫異常から選択される請求項２２または２４に記載の組成物あるいは請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記自己免疫異常が、臓器移植拒否反応、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎または変形性関節症である請求項２５に記載の組成物または方法。
【請求項２７】
癌の治療のための請求項２５に記載の組成物または方法。
【請求項２８】
放射線治療または化学療法との組み合わせによる癌の治療のための請求項２５に記載の組成物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）阻害活性を有するインドリル−ピリドンに関し、特に、異常な細胞増殖の阻害を介する癌の治療に関する医薬における該化合物類の使用、および該化合物類を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の背景
多くの標準的な癌化学療法剤は、腫瘍成長阻害を引き起こすDNA損傷を誘導するそれらの能力により、主に作用する。しかしながら、これらの作用物質は、S-期またはG2-M境界のいずれかにおいてチェックポイントの誘導により細胞周期の停止を引き起こす。G2停止は、有糸分裂に入る前に、細胞が損傷されたDNAを修復するための時間を与える。CHK1および非関連(unrelated)セリン／スレオニンキナーゼ、CHK2は、G2-M境界で細胞周期を停止する際に中心的役割を果たす(O'Connellら、EMBO J(1997)vol 16 p545-554)。CHK1/2は、CDC25ホスファターゼのセリン216をリン酸化することによりこのチェックポイントを誘導し、サイクリン依存性キナーゼ(CDKs)上の2つの不活性化ホスフェート(inactivating ホスフェートs)の除去を阻害する(Zhengら、Nature(1998)vol 395 p507-510)。
【０００３】
p53により仲介されるもう一つのオーバーラッピング経路(overlapping pathway)も、DNA-損傷に応答して周期の停止を引き起こす。しかしながら、p53は多くの癌で突然変異的に不活性化され、DNA-修復応答を起こすそれらの能力における不完全な欠損の原因となる。もし、p53-陰性の癌でもCHK1活性が阻害されれば、DNA-損傷に応答してDNAを引き止めて修復する全ての能力が除去され、分裂の大変動を招き、DNA損傷作用物質の効果を増大する(Konariasら、Oncogene(2001)vol 20 p7453-7463； Bunch and Eastman Clin. Can. Res.(1996)vol 2 p791-797； Tenzer and Pruschy Curr. Med Chem(2003)vol 3 p35-46)。対照的に、正常細胞は、応答能のあるp53-介在細胞-周期停止経路の保持により比較的影響を受けないであろう。
【０００４】
したがって、DNA損傷チェックポイントの阻害は、DNAを損傷する薬剤に対する異常な細胞増殖を敏感にすることが予想される。そのように敏感にすることは、化学療法剤または電離イオン化放射線のような治療指針の増加が順次期待される(Clary、D.O. Inhibition of Chk kinases in a leukemia model abrogates DNA damage checkpoints and promotes mitotic catastrophe. Proc Am Assoc Cancer Res(AACR)2007、48：Abst 5385)。
【０００５】
したがって、ＣＨＫ１阻害剤は、化学療法投薬計画を含む現行のDNA-損傷の効果の改善の対応を導くであろう(Sausville ら、J. Clinical Oncology(2001)vol19 p2319-2333)。
【０００６】
想定される多数のＣＨＫ１インヒビター類は、ＸＬ−８４４（リンパ腫および個体の腫瘍の治療のためのCHK1 / CHK2の２元的なインヒビターである）、PF 00477736（進行した個体の悪性腫瘍を有する患者におけるゲムシタビン（ゲムシタビン）と併用のPF-00477736のフェーズ１試験）およびＡＺＤ７７６２（進行した個体の悪性腫瘍を有する患者における単回静脈注射剤およびゲムシタビンの週１回標準投与量との組み合わせとして投与されるＡＺＤ７７６２の安全な認容性および薬物動態学の評価のためのフェーズ１非盲検多重チャンネル用量漸増試験）を含み、現在フェーズ１臨床試験中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、医薬品として用いるためにＣＨＫ１インヒビター類を好適にする薬物動態学的および薬理学的特性を有する低分子量のＣＨＫ１インヒビター類に対して満たされない医薬的必要性が残存する。
本発明の目的は、そのような医薬品および治療法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
今回、特定のインドリル−ピリドン誘導類が、ＣＨＫ１インヒビター類としての効果を示すことを見い出した。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ゲムシタビンと実施例２０の化合物との組合せによるインビボによる相乗効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の簡単な説明
本発明は、ＣＨＫ１インヒビター類として有益な、例えば、癌の治療のために有益な置換されたインドリル−ピリドン化合物類のクラスに関する。
【００１１】
ピリドン部分上に置換したピラゾリルアミド結合基による置換基を有する中核であるインドリル−ピリドンテンプレート(template)は、本発明が関する化合物類の主要な特徴的な特性である。
【００１２】
本発明の詳細な説明
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
0005386508.tif 000002
［式中、
R1、R2、R5およびR6は、独立して水素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
【００１３】
R3およびR4は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ-(C1-C3)-アルコキシ、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルコキシ、-N(R11)-R12、−Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、−C(=O)OH、カルボキシ-(C1-C3)-アルキルおよび−C(=O)-NH-R13から選択され；
Alkは、直鎖または分枝鎖状の二価のC1-C6アルキレン基であり；
R7およびR8は、独立して水素、ヒドロキシおよびC1-C3アルコキシから選択され；
Xは、R9および/またはR10により、１以上の炭素が任意に置換されている直鎖状の二価のC1-C3アルキレン基であり；
R9およびR10は、独立してメチル、ヒドロキシおよびフルオロから選択され；
【００１４】
R11は、水素、C1-C3アルキルまたはフルオロ-(C1-C3)-アルキルであり、そして
R12は、C1-C3アルキルまたはヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルであり、そのどちらか一方は、フェニル、C1-C3アルコキシ-(C1-C3)-アルキル、ハロ-(C1-C4)-アルキル、C3-C6シクロアルキル、メチルスルホニル-(C1-C3)-アルキルまたは−N(R18)-R19によりそのアルキル部分が任意に置換されていてもよく；
R13は、水素、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)-アルキルまたは式-Alk-N(R14)-R15の基である；
【００１５】
R14およびR15は、独立して水素、C1-C3アルキルおよびフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択され；
あるいは、R11およびR12またはR14およびR15は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成し；
Wは、−C(=O)-N(-R16)-および−N(-R17)-C(=O)-から選択され；
R16またはR17は、水素、C1-C3アルキルおよびフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択され；
R18およびR19は、水素、C1-C3アルキルまたはフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択されるか、あるいはR18およびR19は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成し；
【００１６】
Yは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシまたはハロであり；そして
Qは、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているシクロヘキシルまたは任意に置換されている6-員の単環式ヘテロアリール環から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容な塩が提供される。
【００１７】
式（Ｉ）の活性化合物は、ＣＨＫ１の阻害剤であり、放射線治療または化学療法との組み合わせにおける癌のような増殖性疾患の治療、予防および抑制のために有益である。
【００１８】
本発明のさらなる態様によれば、癌の治療における放射線または化学療法の治療効果を増強するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩の使用が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、そのような治療を必要とする患者への、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に受容な塩の有効量の投与を含む癌の値用方法が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
用語
本明細書で用いられているごとき、用語「(Ca-Cb)アルキル」（ここで、aおよびbは整数である）は、炭素原子a〜bを有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味する。したがって、例えばaが１で、bが６である場合、この用語はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含む。
【００２２】
本明細書で用いられているごとき、用語「２価の(Ca-Cb)アルキレン基」（ここで、aおよびbは整数である）は、炭素原子a〜bを有し、かつ２つの非結合原子価を有する-CH2-、−CH2CH2-、−CH2CH2CH2-、−CH2CH(CH3)CH2-および-CH2C(CH3)2CH2-のような飽和の炭化水素鎖を意味する。疑念の回避のために、２価の分枝鎖状(Ca-Cb)アルキレン基は、炭化水素鎖の炭素の１つが、式（ＩＩ）：
【化２】
0005386508.tif 000003
のもののように、シクロアルキル環の環炭素であるものを含むと理解されるべきである。
【００２３】
本明細書で用いられているごとき、用語「フルオロ-(Ca-Cb)-アルキル」（ここで、aおよびbは整数である）は、１以上のフッ素原子により置換された炭素原子a〜bを有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を意味する。この用語は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含む。
【００２４】
本明細書で用いられているごとき、用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜８を有し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２５】
本明細書で用いられているごとき、用語「炭素環式」は、環原子が全て炭素である単環式または二環式基を意味し、単環式アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を含むが、但し単環は８員環を超えて存在しない。「炭素環式」基は、１つ架橋したまたは複数架橋した環状アルキル基を含む。
【００２６】
本明細書で用いられているごとき、用語「アリール」は、単環、二環または三環式の炭素環式芳香族基を意味する。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２７】
本明細書で用いられているごとき、用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環、二環または三環式の芳香族基を意味する。そのような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００２８】
本明細書で用いられているごとき、制限のない用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、上記で定義したように「ヘテロアリール」を含み、特に、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環、二環または三環式の非芳香族基；もう一つの単環式悲芳香族基または単環式炭素環式基に共有結合している１以上のそのようなヘテロ原子を含む単環式非芳香族基からなる基；および１つ架橋したまたは複数架橋したＳ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環、二環または三環式の非芳香族基を意味する。
【００２９】
そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、インドリル、モルフォリニル、ブンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００３０】
本明細書中のいずれかの分子で適応された用語「置換された」は、それが現れる前後関係において別段特定していない限り、例えば、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ(フルオロおよびクロロを含む)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ、フェニル、−COOH、−COORA、−CORA、-SO2RA、−CONH2、-SO2NH2、−CONHRA、-SO2NHRA、−CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA 、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARBまたは−NRACONRARB （ここで、RAおよびRBは、独立して(C1-C6)アルキル基であるか、あるいはRA およびRBは、同一の窒素に結合している場合には、モルフォリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環のような環状のアミノ環を形成できる）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることを意味する。「任意の置換基」または「置換基」は、前記の置換基の１つであり得る。
【００３１】
本明細書で用られているごとき、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および第４級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムおよびカリウム；水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウム；有機塩基、例えばN-エチルピペリジン、ジベンジルアミン等のような塩基と、医薬的または動物薬的に許容される塩を含む塩を形成できる。塩基性であるこれらの化合物（Ｉ）は、例えば塩化水素酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸、および例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸と、医薬的または動物薬的に許容される塩を含む塩を形成できる。
【００３２】
好適な塩の評価には、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【００３３】
本発明の化合物類は、水和物および溶媒和物として分離できると予測される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と医薬的に許容される１以上の溶媒分子、例えばエタノールの化学量論的な量とを含む分子複合体を表すために本明細書で用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水のときに用いられる。
【００３４】
本発明に関する化合物は、不斉原子または回転制限の存在により、１以上の立体異性の形態で存在してもよく、各キラル中心におけるＲまたはＳ立体化学を有する多くの立体異性体として、または各キラル軸におけるＲまたはＳ立体化学を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明はそのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの混合物全てを含む。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。したがって、それ自身では薬理活性をほとんど有しないか、または有しないかもしれない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体が、体内または体上に投与されたとき、例えば加水分解により所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用におけるさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 14巻、ACS Symposium Series(T. HiguchiおよびW. Stella)ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association)中に見出され得る。
【００３６】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能性を、例えばH. BundgaardによるDesign of Prodrugs(Elsevier, 1985)中に記載されているような、「プロ-部分(pro-moieties)」として当業者に公知の特定の部分で交換することによって、製造することができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の代謝物、すなわち薬物の投与でインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。代謝物のいくつかの例は：
（ｉ）  式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3 → −CH2OH)；
（ｉｉ）  式（Ｉ）の化合物がアルコキシを含む場合、そのヒドロキシ誘導体(-OR → −OH)；
（ｉｉｉ）  式（Ｉ）の化合物が３級アミノ基を含む場合、その２級アミノ誘導体(-NR1R2 → -NHR1または−NHR2)；
（ｉｖ）  式（Ｉ）の化合物が２級アミノ基を含む場合、その１級誘導体(-NHR1 → -NH2)；
（ｖ）  式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ph → -PhOH)；および
（ｖｉ）  式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-CONH2 → −COOH)
を含む。
【００３８】
化合物（Ｉ）に存在する可変の置換基は、次にさらに説明される。開示されたあらゆる置換基または置換基のクラスが、その他の開示されたあらゆる置換基のクラスと組み合わせて存在してもよいことが、さらなる説明において理解される。可変の置換基の特定な例は、本明細書の実施例の化合物類に存在するものを含む。
【００３９】
基R1、R2、R5 およびR6
R1、R2、R5 およびR6 は、水素またはヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノのような小さな置換基から独立して選択される。今のところR1、R2、R5 およびR6 は、それぞれ水素であることが好ましい。
【００４０】
基 R3 およびR4
R3  およびR4は、水素、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ-(C1-C3)-アルコキシ、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルコキシ、-N(R11)-R12、−Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、−C(=O)OH、カルボキシ-(C1-C3)-アルキルまたは−C(=O)-NH-R13である。
【００４１】
本発明のいくつかの態様において、R3 およびR4の１つは水素であり、もう１つは−N(R11)-R12、−Alk-N(R11)-R12および-O-Alk-N(R11)-R12、特に後者の２つから選択される。R11 およびR12 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成できる。好ましい化学構造は、R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になって、C1-C3アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3)-アルキル、フルオロまたはヒドロキシにより任意に置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を形成しているものを含む。
【００４２】
特に、R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって1-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-フルオロ-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-4-イルまたは1-メチル-ピペラジン-4-イルを形成している化合物類であるものが好ましい。このサブクラスにおいて、Alkは、例えば-CH2-、−CH2CH2-、−CH2CH2CH2-または-CH2CH(CH3)CH2-または二価の分枝鎖状のアルキレン基-CH2C(CH3)2CH2-もしくは式(ＩＩ)：
【化３】
0005386508.tif 000004
の二価の分枝鎖状のアルキレン基であり得る。
【００４３】
本発明の他の態様において、R3 およびR4の１つは水素であり、もう１つは−N(R11)-R12、−Alk-N(R11)-R12および-O-Alk-N(R11)-R12（ここで、R11およびR12は、独立してC1-C3アルキル、例えばメチルおよびエチルから選択されるか、またはR11はC1-C3アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、そしてR12は−N(R18)-R19（ここで、R18およびR19は、独立してC1-C3アルキル、例えばメチルおよびエチルから選択される）である）、特に、後者の２つから選択される。
【００４４】
このサブクラスにおいて、Alkはまた、例えば-CH2-、−CH2CH2-、−CH2CH2CH2-または-CH2CH(CH3)CH2-または好ましくは二価の分枝鎖状のアルキレン基-CH2C(CH3)2CH2-もしくは式(ＩＩ)：
【化４】
0005386508.tif 000005
の二価の分枝鎖状のアルキレン基でもあり得る。
【００４５】
本発明の他の態様において、R3 およびR4の１つは水素であり、もう１つは−N(R11)-R12、−Alk-N(R11)-R12および-O-Alk-N(R11)-R12（ここで、R11は水素またはC1-C3アルキル、特にメチルまたはエチルであり、そしてR12はヒドロキシ-(C1-C6)-アルキル、例えば2-ヒドロキシ-エチルである）から選択される。Alkはまた、例えば-CH2-、−CH2CH2-、−CH2CH2CH2-または-CH2CH(CH3)CH2-または好ましくは二価の分枝鎖状のアルキレン基-CH2C(CH3)2CH2-もしくは式(ＩＩ)：
【化５】
0005386508.tif 000006
の二価の分枝鎖状のアルキレン基でもあり得る。
【００４６】
基Y
Yは水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシまたはハロである。現在、Yが水素、メチル、メトキシまたはハロであるのが好ましい。特にYが水素またはメチルである化合物のものが好ましい。
【００４７】
基W
Wは、−C(=O)-N(-R16)-または−N(-R17)-C(=O)-から選択される。R16およびR17は、水素、C1-C3アルキル、例えばメチルおよびトリフルオロメチルのようなフルオロ-(C1-C3)-アルキルから選択される。好ましい化学構造は、Wが、(すなわち、窒素がピラゾール環に結合している)−C(=O)-NH-であるか、または(すなわち、カルボニル基がピラゾール環に結合している)−NH-C(=O)-であり、特に後者である。
【００４８】
基R7およびR8
R7およびR8は、水素、ヒドロキシまたはC1-C3アルコキシから独立して選択される。好ましい化学構造は、R7およびR8が、水素、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択されるものを含む。特に好ましいケースは、R7およびR8の１つまたは両方が水素である。
【００４９】
二価の基X
Xは、直鎖状二価のC1-C3アルキレン基であり、１以上の炭素がR9および／またはR10により任意に置換されている。R9およびR10は、独立してメチル、ヒドロキシまたはフルオロから選択される。現在、存在する場合R9およびR10の両方がメチルであるのが好ましい。例えば、Xは、−CH2-、−CH(CH3)-または−C(CH3)2-であり得る。
【００５０】
基Q
Qは、任意に置換されているフェニル、任意に置換されているシクロヘキシルまたは任意に置換されている6-員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【００５１】
本発明が関する化合物のサブクラスにおいて、Qは無置換または置換されたフェニルである。無置換のフェニルは、現在のところ好ましいが、しかし置換基が該フェニル環に存在する場合には、C1-C3アルキル、ハロ-(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロまたはシアノから独立して選択される２つを越えない置換基により置換され得る。好ましい置換基は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはシアノである。
【００５２】
好ましい化学構造は、Qが2-メチル-フェニル、3-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-メトキシ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3-シアノ-フェニル、4-シアノ-フェニル、3,4-ジフルオロ-フェニル、3,5-ジフルオロ-フェニルまたは3-フルオロ-4-メチル-フェニルであるものを含む。
本発明が関する化合物のもう一つのサブクラスにおいて、Qは任意に置換されたシクロヘキシルである。
【００５３】
今のところは、本発明が関する化合物のさらなるサブクラスにおいて、Qは、任意に置換されている6-員の単環式ヘテロアリール環、好ましくはピリジル、特にピリド-3-イルまたはピリド-4-イルである。
【００５４】
現在のところ、Qがフェニル、3-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3,4-ジフルオロ-フェニルまたは3,5-ジフルオロ-フェニル、特にフェニル、4-メチル-フェニルまたは4-クロロ-フェニルであるのが好ましい。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の現在好ましいサブクラスにおいて、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ水素であり；Yは水素またはメチルであり；Wは−NH-C(=O)- （ここで、カルボニル基はピラゾール環に結合しており；R3は−N(R11)-R12、−Alk-N(R11)-R12または−O-Alk-N(R11)-R12であり；R11およびR12は、それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるさらなるヘテロ原子を多くて3つ有する4-〜6-員の、任意に置換されている単環式複素環を形成するか、あるいはR11およびR12は、メチルおよびエチルから独立して選択され；Alkは、−CH2-、−CH2CH2-、−CH2CH2CH2-または−CH2C(CH3)2CH2-であり；
【００５６】
Xは、−CH2-、−CH(CH3)-または−C(CH3)2-であり；そしてQは、C1-C3アルキル、フルオロ-(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ-(C1-C3)アルコキシ、ハロおよびシアノから選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されたフェニルである。この好ましいサブクラスにおいて、R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、C1-C3アルキルまたはフルオロにより任意に置換されたピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を形成し得る。さらに、この好ましいサブクラスにおいて、Qは無置換のフェニルであり得る。
【００５７】
本発明の特定の化合物類は、本明細書の実施例のものおよびそれらの医薬的に許容な塩を含む。
【００５８】
有用性
本発明は、ヒトまたは動物の患者、より好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトの患者に関して用いられ得る。
本明細書で使用されているごとく、ここで使用される「治療」の用語は、予防的治療を含む。
【００５９】
本発明の化合物類は、癌、および自己免疫異常、例えば臓器移植拒否反応、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎および変形性関節症の治療において単独で用いることができる。しかしながら、本発明の背景において上記したように、CHK1阻害剤の主な有用性は、癌治療のための放射線治療または化学療法投与計画を含む現在のDNA-損傷の効果を改善するためのそれらの可能性に関している。したがって、式（１）の化合物は、放射線治療または１以上の細胞毒性剤もしくは細胞増殖抑制剤または細胞毒性もしくは細胞塞栓を含む薬剤を用いる癌の治療のための組み合わせに、好ましくは使用される。本発明の化合物およびもう１つの構成要素は、同時または連続投与のために同一の医薬製剤中に、または別々の製剤中であり得る。
【００６０】
化学療法剤、放射線治療剤、および他の活性な補助剤の非限定的な例を以下に説明する。
（ｉ） アルキル化剤。
（ｉｉ） 以下のようなナイトロジェンマスタード：
【００６１】
【表１】
0005386508.tif 000007
（ｉｉｉ） 以下のようなニトロソウレア類
【００６２】
【表２】
0005386508.tif 000008
（ｉｖ） 以下のようなエチレニミン/メチル-メラミン
【００６３】
【表３】
0005386508.tif 000009
（ｖ） アルキルスルホネート類、例えばブスルファン。
（ｖｉ） トリアジン類、例えばダカルバジン(DTIC)。
（ｖｉｉ） 代謝拮抗剤、例えば以下のような葉酸類似化合物類
【００６４】
【表４】
0005386508.tif 000010
（ｖｉｉｉ） 以下のようなピリミジン類似物
【００６５】
【表５】
0005386508.tif 000011
（ｉｘ） 以下のようなプリン類似物
【００６６】
【表６】
0005386508.tif 000012
（ｘ） 以下のようなタイプ I トポイソメラーゼインヒビター類
【００６７】
【表７】
0005386508.tif 000013
（ｘｉ）生物学的応答修飾剤、例えばG-CSFおよびGM-CSF。
（ｘｉｉ） 分化剤類、例えばレチン酸誘導体類。
（ｘｉｉｉ） ホルモン類およびアンタゴニスト。
（ｘｉｖ） 以下のような副腎皮質ステロイド類/アンタゴニスト類
【００６８】
【表８】
0005386508.tif 000014
（ｘｖ） 以下のようなプロゲスチン類
【００６９】
【表９】
0005386508.tif 000015
（ｘｖｉ） 以下のようなエストロゲン類
【００７０】
【表１０】
0005386508.tif 000016
（ｘｖｉｉ） 抗エストロゲン類、例えばタモキシフェン。
（ｘｖｉｉｉ） 以下のようなアンドロゲン類
【００７１】
【表１１】
0005386508.tif 000017
（ｘｉｘ） 以下のような抗アンドロゲン類
【表１２】
0005386508.tif 000018
【００７２】
（ｘｘ） 非ステロイド性抗アンドロゲン類。
（ｘｘｉ） 天然物質。
（ｘｘｉｉ） 抗有糸分裂抑制薬.
（ｘｘｉｉｉ） 以下のようなタキサン類
【００７３】
【表１３】
0005386508.tif 000019
（ｘｘｉｖ） エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシドまたはテニポシド。
（ｘｘｖ） 以下のような抗生物質類
【００７４】
【表１４】
0005386508.tif 000020
（ｘｘｖｉ） 酵素類、例えばL-アスパラギナーゼおよびL-アルギナーゼ.
（ｘｘｖｉｉ） 以下のような放射線増感剤類
【００７５】
【表１５】
0005386508.tif 000021
（ｘｘｖｉｉｉ） 以下のような白金配位錯体類
【００７６】
【表１６】
0005386508.tif 000022
【００７７】
（ｘｘｉｘ） 置換ウレア類、例えばヒドロキシウレア。
（ｘｘｘ） メチルヒドラジン誘導体類、例えばN-メチルヒドラジン(MIH)およびプロカルバジン。
（ｘｘｘｉ） 副腎皮質ホルモン抑制剤ミトーテン(o,p'-DDD)アミノグルテチミド。
（ｘｘｘｉｉ） サイトカイン類、例えばインターフェロン(α、β、γ)およびインターロイキン-2。
（ｘｘｘｉｉｉ） 以下のような光線感作物質類
【００７８】
【表１７】
0005386508.tif 000023
（ｘｘｘｉｖ） 以下のような照射
【００７９】
【表１８】
0005386508.tif 000024
【００８０】
あらゆる特定の患者の具体的な投与量のレベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せならびに治療を受ける特定の疾病の原因となるメカニズムおよび重篤度を含む種々の因子に依存することが理解される。一般的に、経口投与製剤の適切な投与量は、通常、1日当たり1回、2回もしくは3回で、0.1〜3000 mgの範囲であるか、または点滴もしくはその他の経路により投与される1日量に等しい量である。しかしながら、最適な投与量レベルおよび投与回数は、当該技術分野で慣習的なように、臨床試験により決定される。
【００８１】
本発明に関する化合物は、それらの薬物動態の性質に合致するあらゆる経路による投与用に製造され得る。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、経口用、局所用もしくは無菌非経口用溶液または懸濁液のような液体またはゲル製剤の形態にされ得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与量の提示形態であってもよく、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニル-ピロリドン）；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の製剤実務でよく知られた方法によりコーティングされてもよい。
【００８２】
経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であり得るか、又は使用前に、水またはその他の適当な媒体で再調製される乾燥品として存在し得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン 水素化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；（食用油を含み得る）非水溶性媒体、例えばアーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばメチルもしくはプロピル p-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような慣用の添加剤、および所望の場合慣用の着香剤または着色剤を含み得る。
【００８３】
皮膚への局所適用に対して、薬物はクリーム、ローションまたは軟膏にされ得る。薬物に対して使用され得るクリームまたは軟膏製剤は、当該技術分野でよく知られた、例えば英国薬局方のような製薬の標準的な教科書に記載されているような医薬の慣用の製剤である。
【００８４】
活性な成分は、無菌媒体中で非経口的に投与もされ得る。使用される媒体および濃度により、薬物は、媒体に懸濁または溶解のいずれかにされ得る。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような佐剤が媒体中に溶解され得る。
【００８５】
本発明に関する化合物の合成に対して多数の合成戦略があるが、全ては公知の化学に依存し、合成有機化学者に公知である。したがって、式（Ｉ）による化合物は、標準的な文献に記載され、当業者によく知られた方法により合成することできる。典型的な文献源は、「Advanced organic chemistry」第4版、(Wiley), J March；「Comprehensive Organic Transformation」第2版、(Wiley), R.C. Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第2版、(Pergamon), A.R. Katritzky；「Synthesis」；「Acc. Chem. Res.」；「Chem. Rev」中に見られるような総説、またはオンラインの標準的な文献検索により判明した、または「ケミカルアブストラクト」もしくは「バイルシュタイン」のような２次的情報源から判明した１次文献源である。そのような文献の方法は、本明細書中の製造例の方法、およびそれらの類似の方法を含む。
【００８６】
一般に、有機化学の分野で知られており、本発明の化合物が調製され得ることによる方法は、以下の反応スキームおよび反応方法に含まれる。
【００８７】
スキーム 1
【化６】
0005386508.tif 000025
【００８８】
スキーム 2
【化７】
0005386508.tif 000026
【００８９】
スキーム 3
【化８】
0005386508.tif 000027
【００９０】
スキーム 4
【化９】
0005386508.tif 000028
【００９１】
スキーム 5
【化１０】
0005386508.tif 000029
【００９２】
スキーム 6
【化１１】
0005386508.tif 000030
【００９３】
スキーム 7
【化１２】
0005386508.tif 000031
【００９４】
スキーム 8
【化１３】
0005386508.tif 000032
【００９５】
スキーム 9
【化１４】
0005386508.tif 000033
【００９６】
スキーム 10
【化１５】
0005386508.tif 000034
【００９７】
スキーム 11
【化１６】
0005386508.tif 000035
【実施例】
【００９８】
以下の実施例は、本発明の特定の化合物類の製造を説明するものであり、本発明の全範囲を限定することをおとするものではない。
【００９９】
実施例 1：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド
【化１７】
0005386508.tif 000036
標記化合物を、スキーム 1において概説した経路に従って調製した。
【０１００】
工程 1：5-ヨード-6-(2-トリメチルシラニル-エトキシ)-ニコチン酸 メチルエステル(1a)の調製
6-ヒドロキシ-5-ヨード-ニコチン酸 メチルエステル(2.0g、7.17mmol)を、フッ化カリウム(4.17g、71.7mmol)と一緒に無水1,2-ジメトキシエタン(60mL)中、室温で撹拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(1.20g、1.27mL、7.17mmol)を滴加し、反応を室温で3時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した(2×25mL)。ろ液および洗液を合わせ真空中で濃縮した。残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を分離した。水層をさらにジクロロメタンの一部で抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、最初に20％ 酢酸エチル/ ヘキサン、次いで66％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最初に非所望の酸素置換化合物を得、次いで所望の標記化合物を灰白色固体（2.28g、78％）として得た。
【０１０１】
工程 2：2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1b) の調製
中間体(1a)、5-ヨード-6-(2-トリメチルシラニル-エトキシ)-ニコチン酸 メチルエステル(1.14g、2.79mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)インドール-2-ボロン酸(1.09g、4.18mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.1g、0.143mmol)、酢酸カリウム(0.82g、8.37mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を、20mLマイクロ波バイアル(vial)中で混合した。このバイアルの内容物を脱気し、次いでマイクロ波照射下に60℃で20分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を分離した。水層を、さらにジクロロメタンの一部で抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、20％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油として所望の標記化合物（1.39g、100％）を得た。
【０１０２】
工程 3：2-[5-カルボキシ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1c) の調製
中間体(1b)、2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.88g、5.78mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)および水(20mL)の混液中で撹拌した。水酸化リチウム(0.469g、11.2mmol)を加え、反応を還流下2時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、水中に採取し、2M 塩酸水溶液を注意深く添加し、pHを5に調整した。この水溶液をジクロロメタンで抽出し(×3)、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して、黄色固体として所望の標記化合物（2.30g、85％）を得た。
【０１０３】
工程 4：2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1d) の調製
中間体(1c)、2-[5-カルボキシ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(300mg、0.62mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(357mg、1.86mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(251mg、1.86mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(320mg、0.431mL、2.48mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルアミン(322mg、1.86mmol)およびテトラヒドロフラン(12mL)を、20mL マイクロ波バイアル中で混合した。このバイアルの内容物をマイクロ波照射下で、90℃で30 分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を分離した。水層をさらにジクロロメタンの一部で抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、20％ 酢酸エチル/ ヘキサン、次いで2％ メタノール/ ジクロロメタンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として所望の標記化合物（315mg、80％）を得た。
【０１０４】
工程 5：標記化合物：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミドの調製
中間体(1d)、2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(315mg、0.492mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)および1,2-ジアミノエタン(89mg、98ul、1.48mmol)中で撹拌し、引き続きテトラブチルアンモニウムフルオライドの1.0M テトラヒドロフラン溶液(2.46mL、2.46mmol)を加えた。この反応混合物を還流下18時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を分離した。水層をさらにジクロロメタンの一部で抽出し、合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し(×3)、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ジクロロメタン−8％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をジエチルエーテルで摩砕し、黄色固体として所望の標記化合物（41mg、20％）を得た。
LC/MS：RT＝2.33 分(270nm)、m/z＝410、411 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：5.33(s、2H)、6.97-7.01(m、1H)、7.07-7.11(m、1H)、7.24-7.38(m、6H)、7.49(d、1H)、7.55(d、1H)、7.61(s、1H)、8.10(s、1H)、8.11(d、1H)、8.56(d、1H)、10.30(s、1H)、11.50(s、1H)、12.30(s、1H).
【０１０５】
実施例 2：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１８】
0005386508.tif 000037
標記化合物を、スキーム 1において概説した経路に従って調製した。
【０１０６】
工程1：4-ニトロ-1H-ピラゾール(1e) の調製
温度を40℃以下に保持しながら、ピラゾール(16g、235mmol)を98％硫酸(100mL)に少しずつ加えた。温度を55℃以下に維持しながら、この溶液に70％硝酸(16mL)を加えた。添加後反応を55℃で3時間加熱し、次いで、撹拌しながら氷 / 水(400mL)に注意深く添加する前に0℃に冷却した。この混合物を、外部冷却および効果的な撹拌を用いながら、50％ 水酸化ナトリウム水溶液の注意深い添加により中和した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(3×300mL)、合わせた抽出物を塩水で洗浄(2×250mL)し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して白色固体（24.74g、93％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１０７】
工程 2：1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-ニトロ-1H-ピラゾールの調製
4-ニトロ-1H-ピラゾール(565mg、5mmol)を、アセトニトリル(15mL)中で炭酸カリウム(829mg、6mmol)と一緒に5 分間撹拌し、次いで4-メトキシベンジルクロライド(861mg、0.746mL、5.5mmol)を加えた。この反応物を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルと2M 塩酸水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルの一部で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)して真空中で濃縮した。得られた粗生成物を20％ 酢酸エチル/ ヘキサン、次いで50％ 酢酸エチル/ ジクロロメタンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油として所望の標記化合物（1.08g、93％）を得た。
【０１０８】
工程 3：1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミンの調製
1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(240mg、1.03mmol)を、エタノール(10mL)中で撹拌し、フラスコを真空にし、次いで窒素で流した。減圧し、乾燥した硫化した5重量％白金炭素(10mg、触媒量)を加え、２回の真空 / H2サイクルの後、内部の窒素を水素で置換し、この混合物を通常の水素圧(1atm)下で18時間振盪した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して赤色油（168mg、81％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１０９】
工程 4：2-[5-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
中間体(1c)および1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミンを用い、実施例 1、工程 4において用いた実験に従って標記化合物を調製した。
通常の水系後処理後、結果として得られた粗生成物を、ヘキサン − 50％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これはピンク色固体として標記化合物（180mg、50％）を与えた。
【０１１０】
工程 5：標記化合物：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミドの調製
2-[5-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用い、実施例 1、工程 5において用いた実験に従って標記化合物を調製した。
【０１１１】
通常の水系後処理後、結果として得られた粗生成物を、50％ 酢酸エチル/  ジクロロメタン、次いで5％ メタノール/ ジクロロメタンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し固体を得、それを分取HPLCによりpH9でさらに精製し、黄色固体として標記化合物（40mg、36％）を与えた。
LC/MS：RT＝2.29 分(270nm)、m/z＝440 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ3.75(s、3H)、5.25(s、2H)、6.91-6.95(m、2H)、6.98-7.03(m、1H)、7.09-7.13(m、1H)、7.23-7.28(m、3H)、7.51(d、1H)、7.56(d、1H)、7.6(d、1H)、8.06(s、1H)、8.12(d、1H)、8.57(d、1H)、10.3(s、1H)、11.51(br s、1H)、12.5(br s、1H).
【０１１２】
実施例 3：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(2-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１９】
0005386508.tif 000038
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路に従って調製した。
【０１１３】
工程 1：1H-ピラゾール-4-イルアミン(2f) の調製
中間体(1e)、4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.8g、24.8mmol)をエタノール(200mL)中で撹拌し、フラスコを真空にし、次いで窒素で流した。10重量％パラジウム活性炭素(300mg、触媒量)を加え、た ２回の真空 / H2サイクルの後、内部の窒素を水素で置換し、この混合物を通常の水素圧(1atm)下に18時間振盪した。10重量％パラジウム活性炭素(300mg)を加え、２回の真空 / H2サイクルの後、内部の窒素を水素で置換し、この混合物をさらに4時間振盪した。この反応混合物をセライトろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した(2×50mL)。合わせた洗液およびろ液を真空で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルを用いて摩砕して薄いピンク色固体（1.48g、72％）を得た。続いて得られたろ液を真空中で濃縮し、濃いピンク色の固体として十分に純粋な物質（0.54g、26％）のもう一つのバッチを得た。
【０１１４】
工程 2：2-[2-オキソ-5-(1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2d) の調製
中間体(1c)、2-[5-カルボキシ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3g、6.2mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、中間体(2f)、1H-ピラゾール-4-イルアミン(0.62g、7.46mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(1.09g、8.07mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.4g、3.24mL、18.6mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.55g、8.07mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン - 66％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の標記化合物（1.36g、40％）を得た。
【０１１５】
工程 3：2-[5-[1-(2-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2e)
中間体(2d)、2-[2-オキソ-5-(1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(50mg、0.091mmol)、Cs2CO3(45mg、0.136mmol)および2-メチルベンジルブロマイド(21mg、15ul、0.11mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中で室温で48時間撹拌した。無機物をろ過により分離し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として所望の標記化合物（55mg、93％）を得た。
【０１１６】
工程 4：標記化合物：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(2-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミドの調製
中間体(2e)、2-[5-[1-(2-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用い、実施例 1、工程 5において用いた実験に従って標記化合物を調製した。通常の水系後処理後、結果として得られた粗生成物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製した。これは黄色固体として標記化合物（30mg、84％）を与えた。
LC/MS：RT＝2.41 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s、3H)、5.33(s、2H)、6.98(br t、2H)、7.08(br t、1H)、7.17(m、4H)、7.29(s、1H)、7.47(d、1H)、7.54(d、1H)、7.69(br s、1H)、8.00(s、1H)、8.12(br s、1H)、8.74(br m、1H)、10.50(br s、1H)、11.57(br s、1H).
【０１１７】
実施例 4：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[1-(3-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２０】
0005386508.tif 000039
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 3での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.41 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.30(s、3H)、5.28(s、2H)、7.05(m、5H)、7.15(s、1H)、7.22(t、1H)、7.42(d、1H)、7.54(t、1H)、7.68(s、1H)、8.07(m、2H)、8.61(d、1H)、NHsは見受けられず.
【０１１８】
実施例 5：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２１】
0005386508.tif 000040
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 3での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.31 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ3.31(s、3H)、5.26(s、2H)、6.98(td、1H)、7.09(td、1H)、7.15(br s、4H)、7.24(d、1H)、7.48(dd、1H)、7.54(d、1H)、7.58(d、1H)、8.05(s、1H)、8.01(br s、1H)、8.55(d、1H)10.27(s、1H)、11.49(br s、1H)、12.46(br s、1H).
【０１１９】
実施例 6：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3-シアノ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２２】
0005386508.tif 000041
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 3での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.12 分(270nm)、m/z＝435 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s、2H)、6.98(t、1H)、7.08(t、1H)、7.24(s、1H)、7.49(d、1H)、7.55(m、3H)、7.63(s、1H)、7.69(s、1H)、7.78(dt、1H.)、8.11(d,1H)、8.19(s、1H)、8.55(d、1H)、10.35(s、1H)、11.52(s、1H)、12.42(br s、1H).
【０１２０】
実施例 7：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(4-シアノ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２３】
0005386508.tif 000042
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 3での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.15 分(270nm)、m/z＝435 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s、2H)、6.99(t、1H)、7.09(t、1H)、7.25(s、1H)、7.36(d、2H)、7.49(d、1H)、7.54(d、1H)、7.64(s、1H)、7.83(d、2H)、8.12(br m、1H)、8.19(s、1H)、8.55(d、1H)、10.33(s、1H)、11.50(s、1H)、12.47(br s,1H).
【０１２１】
実施例 8：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２４】
0005386508.tif 000043
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 3での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT=2.24 分(270nm)、m/z＝428 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.39(s、2H)、6.98(td、1H)、7.11(td、1H)、7.21(m、4H)、7.37(m、1H)、7.48(d、1H)、7.54(d、1H)、7.61(d、1H)、8.11(m、2H)、8.55(d、1H)、10.30(s、1H)、11.49(br s、1H)、12.47(br s、1H).
【０１２２】
実施例 9：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２５】
0005386508.tif 000044
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 3での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.24 分(270nm)、m/z＝428 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.35(s、2H)、6.98(t、1H)、7.04(m、5H)、7.24(br s、1H)、7.40(qd、1H)、7.48(d、1H)、7.54(d、1H)、7.62(s、1H)、8.11(d、1H)、8.14(s、1H)、8.55(d、1H)、10.30(br s、1H)、11.53(br s、1H).
【０１２３】
実施例 10：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２６】
0005386508.tif 000045
標記化合物を、実施例 3で記載したプロトコールの単純な変更により調製したが、しかしそれでもスキーム2において概説した経路を用いた。
【０１２４】
主要な変更は工程 3であり、それを以下に述べる。
2-[2-オキソ-5-(1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2d)、(100mg、0.182mmol)を、アセトン(5mL)中で炭酸カリウム(126mg、0.91mmol)と一緒に撹拌し、4-フルオロベンジルブロマイド(41mg、27ul、0.218mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で8時間加熱し、次いで室温に冷却した。無機物をろ過により分離し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した(2×5mL)。合わせた洗液およびろ液を真空で濃縮し、得られた残渣を20％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油として所望の化合物（87mg、72％）を与える。
標記化合物を黄色固体として単離した。
【０１２５】
LC/MS：RT＝2.29 分(270nm)、m/z＝428 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.35(s、2H)、6.98-7.03(m、1H)、7.09-7.14(m、1H)、7.18-7.24(m、2H)、7.27(d、1H)、7.31-7.36(m、2H)、7.51(d、1H)、7.57(d、1H)、7.63(d、1H)、8.12-8.15(m、2H)、8.58(d、1H)、10.34(s、1H)、11.54(br s、1H)、12.1(br s、1H).
【０１２６】
実施例 11：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２７】
0005386508.tif 000046
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 10での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝1.21 分(270nm)、m/z＝446 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.35(s、2H)、7.00(t、1H)、7.10(t、1H)、7.30(br s,1H)、7.35(m、1H)、7.45(q、1H)、7.55(d、1H)、7.60(d、1H)、7.70(s、1H) 8.15(d、1H)、8.20(s、1H)、8.60(d、1H)、10.35(s、1H)、NH(×3)見受けられず.
【０１２７】
実施例 12：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２８】
0005386508.tif 000047
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 10での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝1.24 分(270nm)、m/z＝444 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.40(d、2H)、7.05(t、1H)、7.15(t、1H)、7.35(d、2H)、7.50(d、2H)、7.55(d、1H)、7.65(d、1H)、7.70(s、1H) 8.20(d、1H)、8.25(s、1H)、8.65(d、1H)、10.45(s、1H)、NH(×3)見受けられず.
【０１２８】
実施例 13：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化２９】
0005386508.tif 000048
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 10での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝1.22 分(270nm)、m/z＝446 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.40(s、2H)、7.00(m、2H)、7.05(t、1H)、7.15(t、1H)、7.25(m、1H)、7.30(d、1H)、7.55(d、1H)、7.60(d、1H)、7.70(s、1H) 8.15(d、1H)、8.25(s、1H)、8.60(d、1H)、10.40(s、1H)、NH(×2)見受けられず.
【０１２９】
実施例 14：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化３０】
0005386508.tif 000049
標記化合物を、スキーム 2において概説した経路により、続いて実施例 10での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝1.25 分(270nm)、m/z＝442 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.25(s、3H)、5.30(s、2H)、7.00(m、3H)、7.10(t、1H)、7.30(m、2H)、7.50(d、1H)、7.60(d、1H)、7.70(s、1H)8.15(m、2H)、8.55(d、1H)、10.35(s、1H)、NHs 見受けられず.
【０１３０】
実施例 15：5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド
【化３１】
0005386508.tif 000050
標記化合物を、スキーム 3.において概説した経路により調製した。
【０１３１】
工程 1：1H-インドール-5-カルボン酸 ベンジルエステル(3a) の調製
インドール-5-カルボン酸(2.63g、16.34mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(8.24g、98.04mmol)およびベンジルブロマイド(11.66mL、98.04mmol)を加えた。この反応物を、窒素下に48時間室温で撹拌した。次いでこの反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルの一部で抽出した。合わせた有機層 を乾燥 (MgSO4) し、真空中で蒸発させた。結果として得られた粗生成物を、20％ 酢酸エチル/ ヘキサン引き続き50％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油として標記化合物（4.82g、定量的を得た。
【０１３２】
工程 2：インドール-1,5-ジカルボン酸 5-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステル(3b) の調製
中間体(3a)、1H-インドール-5-カルボン酸 ベンジルエステル(4.8g、16.34mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(3.92g、17.97mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.2g、1.63mmol)を加えた。この反応物を窒素下に12時間室温で撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、結果として得られた粗生成物を、20％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体標記化合物（5.04g、88％）を得た。
【０１３３】
工程 3：インドール-2-ボロン酸-1,5-ジカルボン酸 5-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステル(3c) の調製
中間体(3b)、インドール-1,5-ジカルボン酸 5-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステル(5.04g、14.36mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、0℃でトリイソプロピル ボレート(5mL、21.54mmol)を加えた。新たに調製したテトラヒドロフラン(10mL)中のリチウム ジイソプロピルアミド溶液(18.67mmol)を、次いで0℃で滴加し、この反応物を窒素下に0℃で2時間撹拌した。この反応混合物のpHを、 2M 塩酸水溶液の注意深い添加によりpH7に調節し、室温でさらに30 分間撹拌した。分離した有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。これは標記化合物（5.05g、定量的）を与え、これをさらに精製せずに用いた。
【０１３４】
工程 4：2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1,5-ジカルボン酸 5-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステル(3d) の調製
中間体(1a)、5-ヨード-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エステル(2.94g、7.18mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)溶液に、中間体(3c)、インドール-2-ボロン酸-1,5-ジカルボン酸 5-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステル(5.05g、14.36mmol)および酢酸カリウム(2.11g、21.54mmol)を加えた。この反応混合物を10 分間脱気し、その後ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.25g、0.359mmol)を加え、この反応混合物をさらに10 分間脱気した。次いで、この反応混合物をマイクロ波中60℃に20 分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンの一部で抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、真空中で蒸発させた。結果として得られた粗生成物を、20％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油として標記化合物（2.07g、46％）を得た。
【０１３５】
工程 5：2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1,5-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(3e)の調製
脱気した中間体(3d)、2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1,5-ジカルボン酸 5-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステル(2.07g、3.27mmol)のメタノール(30mL)溶液に10重量％パラジウム活性炭素(50mg)を加え、この反応物をさらに脱気した。この反応物を、水素雰囲気下に30℃に72時間加熱した。この反応混合物を次いでセライトパッドを通してろ過し、このパッドを熱メタノール(20mL)で洗い流した。合わせたろ液および洗液を真空で濃縮し、4×10g PE-AXカラムに注ぎ込んだ。次いで、カラムをメタノールで流し、20％ 酢酸/ メタノールで溶出した。合わせた有機物を真空で濃縮した。残渣にエーテルを加え、これを真空中で濃縮した。このプロセスを２回以上繰り返し、このプロセスを２回以上繰り返し、褐色固体として所望の標記化合物（627mg、35％） を得た。
【０１３６】
工程 6：2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3f) の調製
標記化合物を、中間体(3e)、2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1,5-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルを用い、実施例 3、工程 2において用いた実験に従って調製した。通常の水系後処理後、粗生成物を、6％ メタノール/ ジクロロメタンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の粘性物質として標記化合物（219mg、95％）を得た。
【０１３７】
工程 7：2-[5-カルボキシ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3g) の調製
標記化合物を、中間体(3f)、2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例 1、工程 3において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、黄色固体として所望の標記化合物（142mg、66％）を単離した。
【０１３８】
工程 8：2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3h) の調製
標記化合物を、中間体(3g)、2-[5-カルボキシ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例 1、工程 4において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、粗生成物を5％ メタノール/ ジクロロメタンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色の泡状物質として標記化合物（178mg、定量的）を得た。
【０１３９】
工程 9：標記化合物 5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミドの調製
標記化合物を、中間体(3h)、2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例 1、工程 5において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、粗生成物をメタノール(1mL)中に採取し、5g SCXカラムに装填した。このカラムをメタノールで流し、次いでメタノール中の7Nアンモニア溶液で溶出した。溶出液を真空中で濃縮し、残渣をさらにpH 4で分取HPLCにより精製し、褐色固体として標記化合物（13mg、10％）を得た。
LC/MS RT＝1.52 分(270nm)、m/z＝536 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.21(s、3H)、2.33(br m、4H)、3.53-3.56(br m、4H)  .33(s、2H)、7.13(dd、1H)、7.31(m、6H)、7.53(d、1H)、7.61(s、2H)、8.10(s、1H)、8.14(d、1H)、8.58(d、1H)、10.31(s、1H)、11.72(s、1H)、12.5(s、1H).
【０１４０】
実施例 16：6-オキソ-5-(5-ピペラジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド
【化３２】
0005386508.tif 000051
標記化合物を、スキーム 4において概説した経路により調製した。
工程1：インドール-2-ボロン酸-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4a) の調製
インドール-5-カルボキシアルデヒド(2g、13.8mmol)の撹拌したトルエン(10mL)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(1mol％、10mg)およびジ-tert-ブチル ジカーボネート(3.14 g、14.5mmol)を加え、この混合物を室温で for 30 分間撹拌した。この時間の後、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(2.56g、13.8mmol)を加え、引き続きナトリウム トリアセトキシボロハイドライド(4.44g、20.7mmol)を少しずつ加えた。90 分間撹拌後、水(10mL)中の 2.5 v/v％酢酸の溶液を加え、少しの間撹拌し有機層を分離した。この層を水(50mL)で洗浄し、殆ど乾燥するまで濃縮した。メタノール(50mL)を加え、反応物を濃縮乾固した。残渣を、トルエンを用いて摩砕し、溶液を濃縮乾固し、保護されたインドールを得た。この残渣を無水テトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。
【０１４１】
この溶液を窒素パージしたフラスコ中にシリンジを介して加え、5℃に冷却した。トリイソプロピル ボレート(4.77mL、20.7mmol)を加え、引き続きリチウム ジイソプロピルアミドの2Mテトラヒドロフラン溶液(8.95 mL、17.9mmol)をゆっくり加え、温度が0〜5℃の間にあることを確実にした。この混合物を5℃で1時間撹拌し、次いで2M 塩酸水溶液(2mL)の添加により停止させた。アンモニア水を用いてpHを7に調節し、氷浴を取り除き、結果として得られた二相性の混合物を室温で30 分間撹拌した。この有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮して標記化合物（6.34g、定量的）を得た。
【０１４２】
工程 2：5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4b) の調製
中間体(4a)、インドール-2-ボロン酸-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6.34g、13.8mmol)、酢酸カリウム(2.59g、26.4mmol)および中間体(1a)、5-ヨード-6-(2-トリメチルシラニル-エトキシ)-ニコチン酸 メチルエステル(3.51g、8.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)に溶解した。反応物を、真空および乾燥窒素の交互のサイクルを用いて３回脱気し、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.45g、0.64mmol)を加えた。この混合物を再び脱気し、次いで窒素雰囲気下に60℃で1時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮乾固し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。この有機層を分離し、水層を酢酸エチルの一部で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン - 20％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、銅の色をした固体として所望の標記化合物（2.4g、40％）を得た。
【０１４３】
工程 3：5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-2-[5-カルボキシ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4c) の調製
標記化合物を、中間体(4b)、5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-2-[5-メトキシカルボニル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用い、実施例 1、工程 3において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、褐色の泡状物質として標記化合物（2.35g、定量的）を単離した。
【０１４４】
工程 4：2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4d) の調製
中間体(4c)、5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-2-[5-カルボキシ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1g、1.46mmol)、ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルアミン(0.75g、4.39mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(0.59 g、4.39 mmol)およびテトラヒドロフラン(15mL)を、マイクロ波バイアルに入れた。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.58g、0.78mL、4.49mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(0.84g、4.39mmol)を加え、キャップをしたこのバイアルをマイクロ波中90℃で30 分間加熱した。冷却後、この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンの一部で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ジクロロメタン - 15％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物質として所望の標記化合物（1.0g、82％）を得た。
【０１４５】
工程 5：標記化合物 6-オキソ-5-(5-ピペラジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミドの調製
中間体(4d)、2-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、120mg、0.14mmol)のメタノール(4mL)溶液に、37％塩酸(0.75mL)を加えた。この混合物を90°C で3時間加熱した。反応物を室温に戻させ、メタノール中の7Nアンモニア溶液の注意深い添加により、pHを7に調節した。この混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた粗製の残渣をpH9で取HPLCにより精製し、黄色固体として標記化合物（1.83mg、3％）を得る。
LC/MS：RT＝1.59 分(270nm)、m/z＝508 [M+H]+. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.71(br t、4H)、3.18(t、4H)、3.70(s、2H)、5.32(s、2H)、7.13(m、2H)、7.29(m、5H)、7.41(d、1H)、7.50(br s、1H)、7.68(s、1H)、8.07(s、2H)、8.45(s、1H)、8.57(d、1H)、NHs 見受けられず.
【０１４６】
実施例 17：5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド
【化３３】
0005386508.tif 000052
標記化合物を、スキーム 5において概説した経路により調製した。
【０１４７】
工程 1：(E)-4-[1-アミノ-エチ-(Z)-イリデン]-ペント-2-エンジオイック酸 ジエチルエステル(5a) の調製
エチル プロピオネート(39.2g、41mL、400mmol)をエチル 3-アミノクロトネート(51.75g、400mmol)に加え、この混合物を90℃で90 分間加熱して暗赤色油を得た。この混合物を冷却させ、暗橙色固体として生成物（87.0g、96％）を得た。
【０１４８】
工程 2：2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステル(5b)の調製
中間体(5a)、(E)-4-[1-アミノ-エチ-(Z)-イリデン]-ペント-2-エンジオイック酸 ジエチルエステル(51g、225mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)溶液を175℃で24時間加熱し、暗褐色溶液を得た。この結果として得られた溶液を冷却させて淡褐色沈殿物がゆっくり形成した。この沈殿物をろ去し、固体をジクロロメタン(75mL)およびヘキサン(100mL)で洗浄して淡黄色粉末を得た。この固体を真空乾燥 (60℃)し、淡黄色粉末として標記化合物（14.45g、36％）を得た。
【０１４９】
工程 3：5-ヨード-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステル(5c) の調製
N-ヨードスクシンイミド(40g、180mmol)を、中間体(5b)、2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステル(18.1g、100mmol)のアセトニトリル(400mL)懸濁液に窒素雰囲気下に加えた。結果として得られた懸濁液を95℃で5時間加熱し、最初の橙色の溶液を得た。灰白色沈殿物がゆっくり形成した。結果として得られた懸濁液を冷却させて水(1200mL)に注ぎ込み、灰白色沈殿物を得た。ろ過により分離されたものおよびこの固体を水(500mL)で洗浄し灰白色粉末を得た。この固体を真空乾燥し(60℃)灰白色粉末として生成物（28.3g、92％）を得た。
【０１５０】
工程 4：5-ヨード-2-メチル-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステル(5d) の調製
中間体(5c)、5-ヨード-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステルを用い、標記化合物を、実施例 1、工程 1において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、結果として得られた粗生成物を20％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄緑色油として生成物（30.5g、76％）を得た。
【０１５１】
工程 5：2-メチル-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステル(5e) の調製
マイクロ波バイアル(20mL)に、中間体(5d)、5-ヨード-メチル-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステル(0.87g、1.99mmol)、炭酸カリウム(0.825g、5.97mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)インドール-2-ボロン酸(0.624g、2.39mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン(0.082g、5mol％)との錯体、テトラヒドロフラン(14mL)および水(2.3mL)を入れた。このバイアルの内容物を脱気し、次いでマイクロ波照射下で60℃で1時間加熱した。冷却後、この反応混合物を塩水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン - 15％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物質として標記化合物（1.02g、97％）を得た。
【０１５２】
工程 6：2-メチル-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5f) の調製
中間体(5e)、2-メチル-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 エチルエステルを用い、実施例 1、工程 3において用いた実験に従って標記化合物を調製した。通常の後処理後、黄色固体として標記化合物（419mg、92％）を単離した。
【０１５３】
工程 7：2-メチル-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド(5g) の調製
中間体(5f)、2-メチル-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸を用いて、実施例 16、工程 4において用いた実験に従って標記化合物を調製した。通常の後処理後粗生成物を、ヘキサン - 33％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の標記化合物（110mg、84％）を得た。
【０１５４】
工程 8：標記化合物：5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミドの調製
中間体(5g)、2-メチル-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミドを用いて、実施例 1、工程 5において用いた実験に従って標記化合物を調製した。粗生成物の精製は、アセトニトリルを用いる摩砕を用いて達成した。黄色固体として標記化合物（14mg、20％を単離した。
LC/MS：RT＝2.29 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.46(s、3H)、5.32(s、2H)、6.97(t、1H)、7.07(t、1H)、7.22-7.38(m、6H)、7.47(d、1H)、7.52(d、1H)、7.57(s、1H)、8.10(s、1H)、8.26(s、1H)、10.31(s、1H)、11.39(s、1H)、12.28(br s、1H).
【０１５５】
実施例 18：5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化３４】
0005386508.tif 000053
標記化合物を、スキーム 5において概説した経路により、続いて実施例 17での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.28 分(270nm)、m/z＝442 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.47(s、3H)、5.35(s、2H)、6.97-7.16(m、5H)、7.21(s、1H)、7.40(m、1H)、7.47(d、1H)、7.52(d、1H)、7.59(s、1H)、8.16(s、1H)、8.27(s、1H)、10.33(s、1H)、11.39(s、1H)、12.28(br s、1H).
【０１５６】
実施例 19：5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化３５】
0005386508.tif 000054
標記化合物を、スキーム 5において概説した経路により、続いて実施例 17での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.32 分(270nm)、m/z＝460 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.47(s、3H)、5.32(s、2H)、6.98-7.59(m、9H)、8.17(s、1H)、8.26(s、1H)、10.33(s、1H)、11.39(s、1H)、12.28(br s、1H).
【０１５７】
実施例 20：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化３６】
0005386508.tif 000055
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により調製した。
【０１５８】
工程 1：3-ヨード-5-ニトロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピリジン-2-オン(6a) の調製
標記化合物を、2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-ニトロ ピリジンを用いて、実施例 1、工程 1において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、結果として得られた粗生成物を、最初にヘキサン、次いで 20％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最初に非所望の酸素置換化合物を得、次いで黄色油として所望の標記化合物（4.36g、59％）を得た。
【０１５９】
工程 2：2-[5-ニトロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6b) の調製
中間体(6a)、3-ヨード-5-ニトロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピリジン-2-オンを用いて、実施例 17、工程 5において用いた実験に従って標記化合物を調製した。通常の後処理後、粗生成物をヘキサン − 20％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油として所望の標記化合物（0.523g、64％）を得た。
【０１６０】
工程 3：2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6c) の調製
丸底フラスコに、中間体(6b)、2-[5-ニトロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.485g、1mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)およびパラジウムアセテート(11mg、5mol％) を入れた。 このフラスコを密閉して窒素でパージした。窒素でフラスコをパージしている間に、充分に脱気したフッ化カリウム(116mg、2mmol)の水(2mL)溶液をシリンジにより添加した。窒素注入口を取り去り、窒素の風船で置き換えた。ポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.44mL)を滴加し、この反応物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(20mL)および飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し、セライトのベッドを通してろ過して真空中で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン − 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として所望の標記化合物（0.308g、67％）を得た。
【０１６１】
工程 4：2-[5-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6d) の調製
(6c)、2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.3g、0.659mmol)のアセトニトリル(10mL)の溶液に、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.111g、0.549mmol)およびトリエチルアミン(0.133g、0.184mL、1.32mmol)を加えた。O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.312g、0.823mmol)を加え、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(25mL)と炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルの一部(25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン − 35％ 酢酸エチル/ ヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体として所望の標記化合物（0.246g、70％）を得た。
【０１６２】
工程 5：標記化合物：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミドの調製
中間体(6d)、2-[5-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用い標記化合物を、実施例 1、工程 5において用いた実験に従って調製した。
得られた粗生成物をアセトニトリルを用いる摩砕によりにより精製し、黄色固体として標記化合物（64mg、42％）を得た。
LC/MS：RT＝2.16 分(270nm)、m/z＝410 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s、2H)、6.99(t、1H)、7.06-7.10(m、2H)、7.29-7.41(m、5H)、7.52(t、2H)、7.81(d、1H)、8.03(s、1H)、8.18(d、1H)、8.40(s、1H)、9.77(s、1H)、11.54(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０１６３】
実施例 21：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化３７】
0005386508.tif 000056
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続いて実施例 20での同一な方法により調製したが、工程 4における中間体(6e)を用いた。
【０１６４】
1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6e) の調製
1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチルエステル(1g、7.14mmol)を、アセトン(15mL)中で炭酸カリウム(4.93g、35.7mmol)と一緒に撹拌し、4-フルオロベンジルブロマイド(1.62g、0.746mL、8.56mmol)を加えた。反応物を50℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、無機物をろ過により分離した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し(2×10mL)、合わせた洗液およびろ液を真空で濃縮した。
残渣を、水酸化カリウム(0.8g、14.28mmol)を含むメタノール(10mL)中で18時間還流した。反応物を冷却して真空中で濃縮した。残渣をH2Oに溶解してジクロロメタンで洗浄した。水層を分離し、6N 塩酸水溶液を用いて注意深く酸性化した。結果として得られた沈殿物をろ過し、多量の水で洗浄し、真空乾燥し標記化合物（1.05g、67％）を得た。
実施例 21の記化合物をアセトニトリルを用いる摩砕により精製し、緑色固体として単離した（80mg、51％）。
LC/MS：RT＝1.14 分(270nm)、m/z＝428 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.44(s、2H)、6.96-7.01(m、1H)、7.05-7.20(m、5H)、7.40-7.47(m、1H)、7.49-7.55(m、2H)、7.80-7.84(m、1H)、8.06(s、1H)、8.18(d、1H)、8.44(s、1H)、9.80(s、1H)、11.56(br s、1H)、12.01(br s、1H).
【０１６５】
実施例 22：1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化３８】
0005386508.tif 000057
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
LC/MS：RT＝1.14 分(270nm)、m/z＝428 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.44(s、2H)、6.96-7.01(m、1H)、7.05-7.22(m、5H)、7.40-7.47(m、1H)、7.50-7.55(m、2H)、7.82(m、1H)、8.06(s、1H)、8.19(d、1H)、8.45(s、1H)、9.81(s、1H)、11.56(br s、1H)、12.02(br s、1H).
【０１６６】
実施例 23：1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化３９】
0005386508.tif 000058
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
LC/MS：RT＝1.21 分(270nm)、m/z＝478 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.53(s、2H)、6.96-7.01(m、1H)、7.05-7.10(m、2H)、7.49-7.72(m、6H)、7.80-7.84(m、1H)、8.07(s、1H)、8.18(d、1H)、8.48(s、1H)、9.80(s、1H)、11.56(br s、1H)、12.02(br s、1H).
【０１６７】
実施例 24：1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４０】
0005386508.tif 000059
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
LC/MS：RT＝1.16 分(270nm)、m/z＝446 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s、2H)、6.96-7.01(m、1H)、7.05-7.10(m、2H)、7.12-7.18(m、1H)、7.37-7.55(m、4H)、7.81(d、1H)、8.05(s、1H)、8.19(d、1H)、8.44(s、1H)、9.80(s、1H)、11.56(br s、1H)、12.01(br s、1H).
【０１６８】
実施例 25：1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４１】
0005386508.tif 000060
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
LC/MS：RT＝1.21 分(270nm)、m/z＝478 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.54(s、2H)、6.95-7.01(m、1H)、7.05-7.10(m、2H)、7.44-7.56(m、4H)、7.76(d、2H)、8.08(s、1H)、8.19(d、1H)、8.48(s、1H)、9.82(s、1H)、11.56(br s、1H)、11.91(br s、1H)、NH 見受けられず.
【０１６９】
実施例 26：1-(3-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４２】
0005386508.tif 000061
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
LC/MS：RT＝2.29 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.30(s、3H)、5.36(s、2H)、6.95-7.01(m、1H)、7.04-7.17(m、5H)、7.24-7.29(m、1H)、7.48-7.56(m、2H)、7.81(s、1H)、8.04(s、1H)、8.18(d、1H)、8.39(s、1H)、9.78(s、1H)、11.55(br s、1H)、12.01(br s、1H).
【０１７０】
実施例 27：1-(3-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４３】
0005386508.tif 000062
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
LC/MS：RT＝2.31 分(270nm)、m/z＝444、446 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.43(s、2H)、6.95-7.11(m、3H)、7.22-7.28(m、1H)、7.34-7.57(m、5H)、7.81(d、1H)、8.06(s、1H)、8.19(d、1H)、8.45(s、1H)、9.81(s、1H)、11.56(br  s、1H)、12.02(br s、1H).
【０１７１】
実施例 28：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４４】
0005386508.tif 000063
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
LC/MS：RT＝2.31 分(270nm)、m/z＝444、446 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s、2H)、6.96-7.11(m、3H)、7.29-7.34(m、2H)、7.43-7.56(m、4H)、7.81(d、1H)、8.05(s、1H)、8.18(d、1H)、8.42(s、1H)、9.80(s、1H)、11.56(br s、1H)、12.02(br s、1H).
【０１７２】
実施例 29：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４５】
0005386508.tif 000064
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
LC/MS：RT＝2.28 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s、3H)、5.35(s、2H)、6.94-7.11(m、3H)、7.19(m、4H)、7.48-7.56(m、2H)、7.81(d、1H)、8.02(s、1H)、8.18(d、1H)、8.37(s、1H)、9.77(s、1H)、11.56(br s、1H)、12.01(br s、1H).
【０１７３】
実施例 30：1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４６】
0005386508.tif 000065
標記化合物を、スキーム 7において概説した経路により調製した。
【０１７４】
工程 1：3-ヨード-6-メチル-5-ニトロ-1H-ピリジン-2-オン(7a) の調製
2-ヒドロキシ-6-メチル-5-ニトロピリジンを用いて、標記化合物を、実施例 17、工程 3において用いた実験に従って調製した。通常の後処理で、淡黄色固体として標記化合物（4.95g、81％）を得た。
【０１７５】
工程 2：3-ヨード-6-メチル-5-ニトロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピリジン-2-オン(7b) の調製
中間体(7a)、3-ヨード-6-メチル-5-ニトロ-1H-ピリジン-2-オンを用いて、標記化合物を、実施例 1、工程 1において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、粗生成物を、最初にヘキサン、次いで10％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最初に非所望の酸素置換化合物を得、次いで黄色油として所望の標記化合物（3.6g、42％）を得た。
【０１７６】
工程 3：2-[6-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(7c) の調製
中間体7(b)、3-ヨード-6-メチル-5-ニトロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピリジン-2-オンを用いて、標記化合物を、実施例 17、工程 5において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、粗生成物を、ヘキサン - 10％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の固体として標記化合物（3.46g、72％）を得た。
【０１７７】
工程 4：2-[5-アミノ-6-メチル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(7d) の調製
中間体(7c)、2-[6-メチル-5-ニトロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて、標記化合物を、実施例 20、工程 3において用いた実験に従って調製した。通常の後処理後、粗生成物を、ヘキサン - 65％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物質として標記化合物（2.27g、83％）を得た。
【０１７８】
工程 5：2-[5-｛[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-6-メチル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(7e) の調製
実施例 21における中間体(6e)のために記載したプロトコールに従って合成した中間体(7d)、2-[5-アミノ-6-メチル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよび1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用いて、標記化合物を、実施例 20、工程 4において用いた実験に従って調製した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油として標記化合物（80mg、70％）を得た。
【０１７９】
工程 6：標記化合物：1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド の調製
中間体(7e)、2-[5-｛[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-6-メチル-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用い、標記化合物を、実施例 1、工程 5での実験に従って調製した。標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、淡緑色固体（8mg、15％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.93 分(270nm)、m/z＝442 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.18(s、3H)、5.45(s、2H)6.95-7.01(m、1H)、7.04-7.1(m、1H)、7.12-7.22(m、4H)、7.42-7.56(m、3H)、7.99(s、1H)、8.07(s、1H)、8.46(s、1H)、9.57(s、1H)、11.45(br s、1H)、12.18(br s、1H).
【０１８０】
実施例 31：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４７】
0005386508.tif 000066
標記化合物を、スキーム 7において概説した経路により、続いて実施例 30での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.15 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.16(s、3H)、5.40(s、2H)、6.96(t、1H)、7.05(t、1H)、7.16(s、1H)、7.29-7.40(m、5H)、7.44(d、1H)、7.49(d、1H)、7.96(s、1H)、8.03(s、1H)、8.40(s、1H)、9.50(s、1H)、11.42(s、1H)、12.14(br s、1H).
【０１８１】
実施例 32：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４８】
0005386508.tif 000067
標記化合物を、スキーム 7において概説した経路により、続いて実施例 30での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.18 分(270nm)、m/z＝442 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.16(s、3H)、5.40(s、2H)、6.96(t、1H)、7.05(t、1H)、7.16(s、1H)、7.19-7.39(m、4H)、7.44(d、1H)、7.49(d、1H)、7.95(s、1H)、8.03(s、1H)、8.40(s、1H)、9.50(s、1H)、11.42(s、1H)、12.14(br s、1H).
【０１８２】
実施例 33：1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化４９】
0005386508.tif 000068
標記化合物を、スキーム 7において概説した経路により、続いて実施例 30での同一な方法により調製した。
LC/MS：RT＝2.21 分(270nm)、m/z＝460 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.16(s、3H)、5.40(s、2H)、6.96(t、1H)、7.05(t、1H)、7.16(m、2H)、7.38-7.50(m、4H)、7.96(s、1H)、8.05(s、1H)、8.42(s、1H)、9.52(s、1H)、11.43(s、1H)、12.15(br s、1H).
【０１８３】
実施例 34：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド
【化５０】
0005386508.tif 000069
標記化合物を、スキーム 1に概説した一般的な経路に従って調製した。
LC/MS：RT＝2.20 分(270nm)、m/z＝416 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.92-1.02(m、2H)、1.15-1.26(m、3H)1.53(d、2H)、1.6-1.72(m、3H)、1.75-1.85(m、1H)、3.95(d、2H)、6.99-7.03(m、1H)、7.09-7.13(m、1H)、7.28(d、1H)、7.51(d、1H)、7.56-7.59(m、2H)、7.99(s、1H)、8.13(br s、1H)、8.59(d、1H)、10.28(br s,1H)、11.52(br s、1H)、12.49(br s、1H).
【０１８４】
実施例 35：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド
【化５１】
0005386508.tif 000070
標記化合物を、スキーム 1に概説した一般的な経路に従って調製した。
LC/MS：RT＝1.83 分(270nm)、m/z＝409 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short pos / neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.38(s、2H)、6.98(td、1H)、7.10(td、1H)、7.24(d、1H)、7.38(ddd、1H)、7.48(dd、1H)、7.54(d、1H)、7.62(d、1H)、7.65(dt、1H)、8.11(d、1H)、8.17(s、1H)、8.51(m、2H)、8.56(d、1H)、10.31(s、1H)、11.52(br s,1H)、12.50(br s、1H).
【０１８５】
実施例 36：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1-ピリジン-4-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド
【化５２】
0005386508.tif 000071
標記化合物を、スキーム 1に概説した一般的な経路に従って調製した。
LC/MS：RT＝1.78 分(270nm)、m/z＝411 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos / neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.41(s、2H)、6.98(td、1H)、7.09(t、1H)、7.12(d、2H)、7.25(d、1H)、7.48(d、1H)、7.54(d、1H)、7.66(s、1H)、8.13(d、1H)、8.19(s、1H)、8.53(m、2H)、8.55(d、1H)、10.34(s、1H)、11.53(br s、1H)、12.45(br s、1H).
【０１８６】
実施例 37：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化５３】
0005386508.tif 000072
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路に従って調製した。
【０１８７】
工程 1：(1H-インドール-5-イル)-メタノール(8a) の調製
機械的に撹拌したインドール-5-カルボン酸(26.3g、163mmol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウムの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(200mL、200mmol)を室温で滴加した。水素化リチウムアルミニウムの2.0Mテトラヒドロフラン溶液(22mL、44mmol)を室温で滴加した。次いでこの反応混合物を還流まで注意深く加熱しそこで1時間維持した。この反応混合物室温に冷却し、次いで水(13mL)を滴加し、引き続き10％水酸化ナトリウム水溶液(13mL)および水(20mL)を滴下した。この懸濁液を室温で30 分間撹拌し、セライトのベッドを通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した (2×200mL)。ろ液および洗液を合わせ、分離した有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して暗赤色油を得た。結果として得られた粗生成物をヘキサン(200mL)中に懸濁させ、酢酸エチル(10mL)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、この固体をろ過により分離し、ヘキサンで洗浄して淡褐色固体として標記化合物（22.25g、93％）を得た。
【０１８８】
工程 2：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8b) の調製
機械的に撹拌した(1H-インドール-5-イル)-メタノール(8a)(22.2g、151mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(39.0g、52.6mL、302mmol)、引き続きtert-ブチルジメチルシリルクロライド(25g、166mmol)のジクロロメタン(400mL) 溶液を加えた。4-ジメチルアミノピリジン(1.84g、15.1mmol)を加え、この反応物を室温で 2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル(400mL)中に採取し、0.5N 塩酸水溶液(600mL)および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して赤色油を得た。
【０１８９】
この赤色油を、ジクロロメタン(350mL)に溶解し、これにジ-tert-ブチル ジカーボネート(36.2g、166mmol)をジクロロメタン(50mL)溶液として室温で滴加した。4-ジメチルアミノピリジン(1.84g、15.1mmol)を加え、反応を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル(300mL)中に採取し、0.5N 塩酸水溶液(200mL)および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して淡褐色油を得た。結果として得られた粗生成物を、最初にヘキサン、次いで10％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として所望の標記化合物（52.22g、96％）を得た。
【０１９０】
工程 3：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[3-ニトロ-6-オキソ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-シクロヘキサ-,3-ジエニル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8c)の調製
ジイソプロピルアミン(2.1g、2.89mL、20.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液(7.71mL、19.3mmol)を-78℃で滴加した。滴下後、この反応混合物を0℃に到達させ、それを30 分間撹拌し、リチウムジイソプロピルアミド溶液を形成させた。
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8b)(5.89g、16.3mmol)を、テトラヒドロフラン(80mL)中で撹拌し、トリイソプロピル ボレート(4.18g、5.13mL、22.2mmol)を加え、この反応混合物を-5℃に冷却した。これに、-5℃〜0℃の間の温度を維持しながら前記のリチウムジイソプロピルアミド溶液を滴下した。滴下後反応を-5℃で30 分間撹拌し、次いで室温に戻した。この反応混合物を真空中で濃縮し、粗製のインドール-2-ボロン酸-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得、これをテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。水(20mL)、炭酸カリウム(6.17g、44.6mmol)、3-ヨード-5-ニトロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラン(20mL)中の中間体(6a)(5.87g、14.8mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.605g、5mol％)を加えた。この赤色懸濁液を10 分間脱気し、次いで60℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(200mL)と飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルの一部で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、セライトの詰め物を通してろ過し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン − 15％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の標記化合物（8.44g、90％）を得た。
【０１９１】
工程 4：2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8d) の調製
中間体(8c)5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[3-ニトロ-6-オキソ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-シクロヘキサ-,3-ジエニル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11.58g、18.4mmol)を用いて、標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、実施例 20、工程 3での実験を用いて調製した。
結果として得られた粗生成物を、ヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃黄色泡状物質として標記化合物（10.21g、93％）を得た。
【０１９２】
工程 5：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8e)の調製
実施例21における中間体(6e)で記載したプロトコールに従って合成した中間体(8d)、2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.0g、1.67mmol)および1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.43g、1.99mmol)を用いて、標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により実施例 20、工程 4 での実験を用いて調製した。
結果として得られた粗生成物を、ヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ピンク色の油として標記化合物（0.721g、54％）を得た。
【０１９３】
工程 6：5-ホルミル-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8f)の調製
中間体8(e)、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.72g、0.9mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中で撹拌し、0℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオライドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(0.9mL、0.9mmol)を0℃で滴加し、次いで反応物を室温に戻させ、そこでさらに2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)、0.5N 塩酸水溶液(30mL)および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して緑色泡状物質を得た。
【０１９４】
この緑色泡状物質を、無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、二酸化マンガン(1.17g、13.5mmol)を加えた。反応物を1時間還流し、冷却後、この混合物をセライトのベッドを通してろ過した。ろ過ケーキをテトラヒドロフラン(20mL)で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄褐色固体として標記化合物（0.454g、74％）を得た。
【０１９５】
工程 7：5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8g) の調製
中間体(8f)、5-ホルミル-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(150mg、0.22mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、4-フルオロピペリジン 塩酸塩(61mg、0.44mmol)、ナトリウム トリアセトキシボロハイドライド(140mg、0.66mmol)および酢酸(1滴)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。この混合物を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン − 酢酸エチル(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでSCX-2カラムを用いるイオン交換により精製し、黄色固体として標記化合物（96mg、57％）を得た。
【０１９６】
工程 8：標記化合物：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミドの調製
2〜5mL マイクロ波バイアルに、中間体(8g)、5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4カルボニル]アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドールカルボン酸 tert-ブチルエステル(96mg、0.125mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)、1,2-ジアミノエタン(38mg、42ul、0.63mmol)および最後にテトラブチルアンモニウムフルオライドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(0.63mL、0.63mmol)を入れた。このバイアルを、マイクロ波照射下に120℃で20 分間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(4×20mL)および塩水(4×20mL)で洗浄した。この有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた黄色固体をアセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（42mg、63％）を得た。
LC/MS：RT＝1.51 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.66-1.88(m、4H)、2.26-2.32(m、5H)、2.55(m、2H)、3.50(s、2H)、4.59-4.75(m、1H)、5.34(s、2H)、7.00-7.05(m、2H)、7.19(m、4H)、7.41(s、1H)、7.44(d、1H)、7.81(d、1H)、8.01(s、1H)、8.16(d、1H)、8.36(s、1H)、9.76(s、1H)、11.50(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０１９７】
実施例 38：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化５４】
0005386508.tif 000073
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。それをアセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（70mg、66％）。
LC/MS：RT＝1.51 分(270nm)、m/z＝521 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37-1.48(m、6H)、2.29-2.33(m、7H)、3.45(s、2H)、5.34(s、2H)、7.00-7.04(m、2H)、7.19(m、4H)、7.40-7.44(d、2H)、7.81(d、1H)、8.01(s、1H)、8.16(d、1H)、8.36(s、1H)、9.76(s、1H)、11.49(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０１９８】
実施例 39：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化５５】
0005386508.tif 000074
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
粗生成物を、ジクロロメタン − 40％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いる摩砕で、黄色固体として標記化合物（9mg、13％）を得た。
LC/MS：RT＝1.44 分(270nm)、m/z＝551 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.06-1.15(m. 2H)、1.32(m、1H)、1.59(m、2H)、1.86(m、2H)、2.29(s、3H)、2.81(m、2H)、3.22(m、2H)、3.46(s、2H)、4.36(t、1H)、5.34(s、2H)、6.99-7.03(m、2H)、7.19(m、4H)、7.39-7.43(d、2H)、7.81(d、1H)、8.01(s、1H)、8.15(d、1H)、8.36(s、1H)、9.76(s、1H)、11.50(s、1H)、NH 見受けられず.
【０１９９】
実施例 40：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化５６】
0005386508.tif 000075
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製して黄色固体として単離した（39mg、51％）。
LC/MS：RT＝1.41 分(270nm)、m/z＝523 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s、3H)、2.36(m、4H)、3.49(s、2H)、3.56(m、4H)、5.34(s、2H)、7.00-7.05(m、2H)、7.19(m、4H)、7.43-7.46(d、2H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.16(d、1H)、8.36(s、1H)、9.76(s、1H)、11.51(s、1H)、11.97(br s、1H).
【０２００】
実施例 41：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化５７】
0005386508.tif 000076
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（35mg、56％）。
LC/MS：RT＝1.47 分(270nm)、m/z＝507 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m、4H)、2.29(s、3H)、2.43(m、4H)、3.61(s、2H)、5.34(s、2H)、7.00-7.05(m、2H)、7.19(m、4H)、7.42-7.44(d、2H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.16(d、1H)、8.36(s、1H)、9.75(s、1H)、11.49(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０２０１】
実施例 42：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化５８】
0005386508.tif 000077
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（18mg、40％）。
LC/MS：RT＝1.42 分(270nm)、m/z＝509 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s、3H)、2.74(m、2H)、3.44(m、2H)、3.57(s、2H)、4.16(m、1H)、5.23(d、1H)、5.34(s、2H)、6.97-7.02(m、2H)、7.19(m、4H)、7.38-7.42(d、2H)、7.81(d、1H)、8.01(s、1H)、8.15(d、1H)、8.36(s、1H)、9.75(s、1H)、11.49(s、1H)、11.90(br s、1H).
【０２０２】
実施例 43：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-｛[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化５９】
0005386508.tif 000078
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（37mg、50％）。
LC/MS：RT＝1.42 分(270nm)、m/z＝511 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.15(s、3H)、2.29(s、3H)、2.43(t、2H)、3.48-3.55(m、4H)、4.32(t、1H)、5.35(s、2H)、7.00-7.05(m、2H)、7.19(m、4H)、7.42-7.44(d、2H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.15(d、1H)、8.36(s、1H)、9.75(s、1H)、11.49(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０２０３】
実施例 44：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化６０】
0005386508.tif 000079
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、ジクロロメタン − 12％ メタノール/ ジクロロメタン − 12％ メタノール/ 2％ メタノール中の7Nアンモニア溶液/ ジクロロメタン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として単離した（2.1mg、12％）。
LC/MS：RT＝0.93 分(270nm)、m/z＝541 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.24-1.26(m、2H)、1.34-1.39(m、2H)、1.48-1.49(m、4H)、2.32-2.36(m、2H)、3.45-3.51(m、2H)、5.41(s、2H)、7.01(d、1H)、7.04(dd、1H)、7.31(d、2H)、7.41-7.42(m、4H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.17(d、1H)、8.42(s、1H)、9.79(1H、s)、11.51(1H、s)、NH 見受けられず. 
【０２０４】
実施例 45：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-｛[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化６１】
0005386508.tif 000080
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
結果として得られた粗生成物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、褐色固体として標記化合物（8mg、20％）を得た。
LC/MS：RT＝0.91 分(270nm)、m/z＝545 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.27(t、3H)、3.11-3.18(m、4H)、3.66-3.75(m、2H)、4.38(d、2H)、5.39(s、2H)、7.11(s、1H)、7.22(dd、1H)、7.30(d、2H)、7.41(d、2H)、7.58(d、1H)、7.72(s、1H)、7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.26(d、1H)、8.40(s、1H)、9.18(s、1H)、9.80(s、1H)、11.76(s、1H)、NH 見受けられず.
【０２０５】
実施例 46：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化６２】
0005386508.tif 000081
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
結果として得られた粗生成物を、メタノール(1mL)中に採取し、5g SCXカラムに装填した。このカラムをメタノールで流し、次いでメタノール中の7Nアンモニア溶液で溶出した。溶出液を真空中で濃縮し、残渣をさらにpH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として標記化合物（3mg、8％）を得た。
LC/MS：RT＝0.90 分(270nm)、m/z＝456 [フラグメント].  全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.90-2.93(m、2H)、3.63(m、2H)、4.15(s、2H)、5.10(s、1H)、5.41(s、2H)、7.09(d、1H)、7.20(dd、1H)、7.31(d、2H)、7.50(d、2H)、7.55(d、1H)、7.66(s、1H)、7.80(d、1H)、8.05(s、1H)、8.25(d、1H)、8.43(s、1H)、9.82(s、1H)、11.68(s、1H)、NHs 見受けられず.
【０２０６】
実施例 47：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化６３】
0005386508.tif 000082
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、ジクロロメタン − 10％ メタノール/ ジクロロメタン − 10％ メタノール/ 1％ メタノール中の7Nアンモニア溶液/ ジクロロメタン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色固体として単離した（30mg、65％）。
LC/MS：RT＝1.73 分(270nm)、m/z＝560、561 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.23(m、2H)、1.69(m、2H)、1.79-1.86(m、2H)、2.29-2.33(m、2H)、3.51(s、2H)、4.61-4.73(m、1H)、5.41(s、2H)、7.01(d、1H)、7.04(dd、1H)、7.31(d、2H)、7.42-7.46(m、4H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.17(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.51(s、1H)、11.98(s、1H).
【０２０７】
実施例 48：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化６４】
0005386508.tif 000083
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
それを、ジクロロメタン − 10％ メタノール/ ジクロロメタン − 10％ メタノール/ 1％ メタノール中の7Nアンモニア溶液/ ジクロロメタン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでアセトニトリルを用いる摩砕により精製した。黄色固体として所望の化合物（8mg、10％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.91 分(270nm)、m/z＝557 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.36-1.39(m、2H)、1.68-1.71(m、2H)、2.01(m、2H)、2.67(m、2H)、3.46(m、2H)、4.51(s、1H)、5.41(s、2H)、7.01-7.03(m、2H)、7.31(d、2H)、7.44(m、4H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.17(d、1H)、8.42(s、1H)、9.78(s、1H)、11.50(s、1H)、11.98(s、1H)、OH 見受けられず.
【０２０８】
実施例 49：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化６５】
0005386508.tif 000084
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕による精製で、黄色固体として標記化合物（51mg、85％）を得た。
LC/MS：RT＝0.91 分(270nm)、m/z＝525 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos / neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m、2H)、1.78(m、2H)、2.26(m、2H)、2.60(m、2H)、3.50(s、2H)、4.66(dm、1H)、5.40(s、2H)、6.99(d、1H)、7.02(dd、1H)、7.40(m、7H)、7.85(d、1H)、8.07(s、1H)、8.25(d、1H)、8.46(s、1H)、9.92(s、1H)、11.51(br s、1H)、11.96(br s、1H).
【０２０９】
実施例 50：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化６６】
0005386508.tif 000085
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37での同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕による精製で、黄色固体として標記化合物（38mg、46％）を得た。
LC/MS：RT＝0.90 分(270nm)、m/z＝493 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos / neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(br s、4H)、2.43(br s、4H)、3.61(br s、2H)、5.40(s、2H)、6.99(d、1H)、7.04(dd、1H)、7.38(m、7H)、7.84(d、1H)、8.06(s、1H)、8.22(br s、1H)、8.44(s、1H)、9.87(s、1H)、11.49(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０２１０】
実施例 51：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化６７】
0005386508.tif 000086
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 37のためのように同じ実験手順により、工程 5におけるプロトコールをわずかに変更して調製した。
【０２１１】
工程 5：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8e)の調製
中間体(8d)、2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(600mg、1mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中RTでトリエチルアミン(202mg、0.278mL、2mmol)と一緒に撹拌した。この反応混合物を5℃に冷却し、次いで以下のプロトコールに従って調製した1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(265mg、1.2mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を滴加した。滴加後反応をRTで18 時間撹拌し、次いでこの反応混合物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液(2×50mL)および塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡緑色泡状物質として所望の化合物（750mg、96％）を得た。
【０２１２】
上記の工程5において用いられた1-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライドの調製
1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.6g、7.92mmol)をトルエン(20mL)懸濁液としてRTで撹拌し、チオニルクロライド(1.88g、1.15mL、15.8mmol)を加えた。この反応混合物を還流までゆっくり加熱し、加熱を4時間継続した。冷却後反応物を真空中で濃縮した。トルエンを残渣に加え、真空中で濃縮した。これをさらにトルエンを用いて3回繰り返し、イソヘキサンを用いて2回繰り返した。得られた粗製の油（1.65g、95％）をさらに精製せずに用いた。
【０２１３】
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（ 25mg、36％）を得た。
LC/MS：RT＝1.64 分(270nm)、m/z＝509 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29-2.39(m、4H)、3.50(s、2H)、3.52-3.60(m、4H)、5.41(s、2H)、7.00-7.02(m、2H)、7.28-7.46(m、7H)、7.82(s、1H)、8.04(s、1H)、8.16-8.19(d、1H)、8.40(s、1H)、9.77(s、1H)、11.51(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０２１４】
実施例 52：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化６８】
0005386508.tif 000087
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（0.467g、42％）。
LC/MS：RT＝1.44 分(270nm)、m/z＝507 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37(m、2H)、1.47(m、4H)、2.32(m、4H)、3.45(s、2H)、5.41(s、2H)、7.00-7.03(m、2H)、7.28-7.44(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.50(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０２１５】
実施例 53：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化６９】
0005386508.tif 000088
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、pH9で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（3mg、4％）。
LC/MS：RT＝1.64 分(270nm)、m/z＝556 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s、3H)、2.20-2.40(m、8H)、3.48(s、2H)、5.41(s、2H)、7.0-7.48(m、8H)、7.81(d、1H)、8.04( s、1H)、8.16(d、1H)、8.42(s、1H)、9.78(s、1H)、11.50(s、1H)、11.92(br s、1H).
【０２１６】
実施例 54：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化７０】
0005386508.tif 000089
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（5mg、9％）。
LC/MS：RT＝1.41 分(270nm)、m/z＝497 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s、3H)、2.60(q、2H)、3.47(q、2H)、3.75(s、2H)、4.45(t、1H)、5.34(s、2H)、7.00(s、1H)、7.05(d、1H)、7.19(m、4H)、7.41-7.45(m、2H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.16(d、1H)、8.36(s、1H)、9.75(s、1H)、11.48(s、1H).
【０２１７】
実施例 55：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化７１】
0005386508.tif 000090
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（33mg、49％）。
LC/MS：RT＝0.96分(270nm)、m/z＝527 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.62(m、4H)、2.40-2.48(m、4H)、3.60(s、2H)、5.41(s、2H)、6.96-7.46(m、8H)、7.80-7.84(d、1H)、8.04(s、1H)、8.17(d、1H)、8.42(s、1H)、9.78(s、1H)、11.50(s、1H)、11.90-12.00(br s、1H).
【０２１８】
実施例 56：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-｛[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化７２】
0005386508.tif 000091
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（13mg、17％）。
LC/MS：RT＝0.88分(270nm)、m/z＝511 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.97-1.01(t、3H)、3.41-3.47(q、2H)、3.60(s、2H)、4.24-4.27(t、1H)、5.41(s、2H)、6.99-7.44(m、9H)、7.81-7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16-8.17(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.51(s、1H)、11.90-11.98(br s、1H).
【０２１９】
実施例 57：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化７３】
0005386508.tif 000092
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（25mg、33％）。
LC/MS：RT＝0.91分(270nm)、m/z＝525 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.40-1.60(m、2H)、1.64-1.73(m、1H)、1.76-1.80(m、1H)、2.17-2.25(m、1H)、2.26-2.36(m、1H)、2.40-2.47(m、1H)、2.64-2.76(m、1H)、3.49-3.59(d、2H)、4.51-4.69(m、1H)、5.41(s、2H)、7.01-7.46(m、9H)、7.81-7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16-8.17(d、1H)、8.40(s、1H)、9.77(s、1H)、11.53(s、1H)、11.85-11.95(br s、1H).
【０２２０】
実施例 58：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化７４】
0005386508.tif 000093
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（34mg、47％）。
LC/MS：RT＝1.55 分(270nm)、m/z＝522 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s、3H)、2.24-2.41(m、8H)、3.48(s、2H)、5.41(s、2H)、7.00-7.44(m、9H)、7.81-7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16-8.18(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.52(s、1H)、11.94-11.96(br s、1H).
【０２２１】
実施例 59：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化７５】
0005386508.tif 000094
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（63mg、62％）。
LC/MS：RT＝1.39 分(270nm)、m/z＝536 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s、3H)、2.26-2.44(m、11H)、3.48(s、2H)、5.34(s、2H)、7.00-7.03(m、2H)、7.19(m、4H)、7.41-7.44(m、2H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.16(d、1H)、8.36(s、1H)、9.76(s、1H)、11.50(s、1H)、11.97(br s、1H).
【０２２２】
実施例 60：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化７６】
0005386508.tif 000095
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（18mg、35％）。
LC/MS：RT＝1.59 分(270nm)、m/z＝523 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.30-1.43(m、2H)、1.64-1.73(m、2H)、1.97-2.03(t、2H)、2.63-2.72(m、2H)、3.40-3.44(m、1H)、3.46(s、2H)、4.49-4.50(d、1H)、5.41(s、2H)、6.99-7.43(m、9H)、7.82-7.84(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16-8.17(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.58(s、1H)、11.90(br s、1H).
【０２２３】
実施例 61：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化７７】
0005386508.tif 000096
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（8mg、15％）。
LC/MS：RT＝1.58 分(270nm)、m/z＝422 [フラグメント]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.57-2.61(t、2H)、3.45-3.49(m、2H)、3.74(s、2H)、4.39-4.46(m、1H)、5.41(s、2H)、6.99-7.45(m、9H)、7.82-7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.17-8.18(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.51(s、1H).
【０２２４】
実施例 62：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化７８】
0005386508.tif 000097
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（26mg、23％）。
LC/MS：RT＝1.38 分(270nm)、m/z＝566 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s、3H)、2.32-2.45(m、10H)、3.44-3.48(m、4H)、4.32(t、1H)、5.34(s、2H)、7.00-7.03(m、2H)、7.19(m、4H)、7.41-7.44(m、2H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.16(d、1H)、8.36(s、1H)、9.76(s、1H)、11.50(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０２２５】
実施例 63：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化７９】
0005386508.tif 000098
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、pH9で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（4mg、6％）。
LC/MS：RT＝0.95 分(270nm)、m/z＝559 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.39-1.55(m、2H)、1.64-1.73(m、1H)、1.76-1.89(m、1H)、2.19-2.25(m、1H)、2.28-2.35(m、1H)、2.41-2.46(m、1H)、2.64-2.76(m、1H)、3.54-3.55(d、2H)、4.50-4.70(m、1H)、5.41(s、2H)、7.00-7.48(m、8H)、7.82-7.83(d、1H)、8.04(s、1H)、8.17-8.18(d、1H)、8.42(s、1H)、9.79(s、1H)、11.52(s、1H)、11.93-12.02(br s、1H).
【０２２６】
実施例 64：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化８０】
0005386508.tif 000099
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（17mg、48％）。
LC/MS：RT＝0.94 分(270nm)、m/z＝422 [other]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.90-1.99(m、4H)、3.56(s、2H)、5.41(s、2H)、7.01-7.46(m、9H)、7.82-7.83(d、1H)、8.04(s、1H)、8.19-8.20(d、1H)、8.42(s、1H)、9.82(s、1H)、11.54(s、1H).
【０２２７】
実施例 65：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化８１】
0005386508.tif 000100
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、pH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（4mg、5％）。
LC/MS：RT＝0.85 分(270nm)、m/z＝552 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.74-3.13(m、10H)、3.70-3.73(t、2H)、3.97(s、2H)、5.40(s、2H)、7.05-7.58(m、9H)、7.90-7.91(d、1H)、8.05(s、1H)、8.24-8.25(d、1H)、8.50(s、1H).
【０２２８】
実施例 66：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化８２】
0005386508.tif 000101
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、pH 9で分取HPLCにより精製し、引き続きアセトニトリルを用いる摩砕により精製して黄色固体として単離した（0.5mg、1％）。
LC/MS：RT＝0.89 分(270nm)、m/z＝586 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.48-2.71(m、8H)、3.62-3.68(m、4H)、5.40(s、2H)、7.02-7.51(m、8H)、7.93-7.94(d、1H)、8.06(s、1H)、8.21-8.22(d、1H)、8.28(s、1H)、8.54(s、1H).
【０２２９】
実施例 67：1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化８３】
0005386508.tif 000102
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、pH9で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（6mg、10％）。
LC/MS：RT＝0.92 分(270nm)、m/z＝456 [フラグメント]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.32-2.38(m、4H)、3.49(s、2H)、3.55-3.57(m、4H)、5.41(s、2H)、7.01-7.05(m、2H)、7.28-7.32(m、2H)、7.41-7.47(m、4H)、7.82-7.83(d、1H)、8.05(s、1H)、8.17-8.18(d、1H)、8.42(s、1H)、9.81(s、1H)、11.53(s、1H)、11.96-12.04(br s、1H).
【０２３０】
実施例 68：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化８４】
0005386508.tif 000103
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、pH9で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（3mg、4％）。
LC/MS：RT＝0.86 分(270nm)、m/z＝422 [フラグメント]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ3.13(s、3H)、3.52-3.62(m、4H)、4.22-4.28(m、2H)、5.41(s、2H)、7.12-7.40(m、7H)、7.58-7.60(d,1H)、7.69(s、1H)、7.80(s、1H)、8.05(s、1H)、8.26-8.27(d、1H)、8.43(s、1H)、9.85(s、1H)、11.75(s、1H)、12.04-12.11(br s、1H).
【０２３１】
実施例 69：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化８５】
0005386508.tif 000104
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（2mg、10％）。
LC/MS：RT＝0.92 分(254nm)、m/z＝537 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d4 MeOD)：δ1.10(d、6H)、1.76、(t、2H)、2.79(d、2H)、3.58(s、2H)、3.62-3.72(m、2H)、5.4(s、2H)、7.01(s、1H)、7.12(dd、1H)、7.28-7.42(m、6H)、7.49(s、1H)、7.94(d、1H)、8.06(s、1H)、8.22(d、1H)、8.25(s、1H).
【０２３２】
実施例 70：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化８６】
0005386508.tif 000105
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（17mg、23％）。
LC/MS：RT＝0.87 分(254nm)、m/z＝536 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d4 MeOD)：δ1.03(d、3H)、1.91(t、1H)、2.15-2.26(br m、2H)、2.27(s、3H)、2.34(m、1H)、2.75-2.88(m、3H)、3.55-3.63(m、2H)、5.4(s、2H)、7.12(s、1H)、8.04-8.1(dd、1H)、7.28-7.41(m、6H)、7.48(s、1H)、7.94(d、1H)、8.06(s、1H)、8.21(d、1H)、8.25(s、1H).
【０２３３】
実施例 71：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化８７】
0005386508.tif 000106
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（84mg、62％）。
LC/MS：RT＝1.56 分(270nm)、m/z＝537 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(d、6H)、1.62(m、2H)、2.68(m、2H)、3.47(s、2H)、3.55(m、2H)、5.41(s、2H)、7.01-7.04(m、2H)、7.28-7.46(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.53(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０２３４】
実施例 72：1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化８８】
0005386508.tif 000107
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、ジクロロメタン/ メタノール(19:1)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し淡褐色粘性物質を得、引き続きジエチルエーテルを用いる摩砕で精製して、黄色粉末として単離した（30mg、23％）。
LC/MS：RT=1.76分(270nm)、m/z＝579 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.10(br s、6H)、1.25(d、6H)、1.70(br s、2H)、2.80(br m、2H)、2.90(m、1H)、3.60(br m、3H)、5.40(s、2H)、7.10(br s、1H)、7.30(m、3H)、7.50(br s、2H)、7.90(br s、1H)、8.10(s、1H)、8.20(br s、1H)、8.50(s、1H)、9.85(s、1H)、11.52(br s、1H)、12.00(br s、1H).
【０２３５】
実施例 73：1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化８９】
0005386508.tif 000108
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、ジクロロメタン/ メタノール(19:1)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して淡褐色粘性物質を得、引き続きジエチルエーテルを用いる摩砕で精製して、黄色粉末として単離した（35mg、23％）。
LC/MS：RT=1.65 分(270nm)、m/z＝567 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.25(d、6H),1.75(br m、2H),1.90(br m、2H)、2.35(br m、2H)、2.90(m、1H)、3.60(s、2H)、4.70(br s、1H)、4.80(br s、1H)、5.40(s、2H)、7.00(m、2H)、7.30(m、4H)、7.50(m、2H)、7.85(d、1H)、8.10(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.54(br s、1H)、12.00(br s、1H).
【０２３６】
実施例 74：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化９０】
0005386508.tif 000109
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（34mg、42％）。
LC/MS：RT＝0.98 分(270nm)、m/z＝551 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.0(d、6H)、1.62(dd、2H)、2.3(s、3H)、2.68(dd、2H)3.46(s、2H)、3.5-3.6(m、2H)、5.35(s、2H)、7.0-7.05(m、2H)、7.2(s、4H)、7.40-7.46(m、2H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.16(s、1H)、8.37(s,1H)、9.79(br s、1H)、11.55(br s、1H)、11.95(br s、1H)
【０２３７】
実施例 75：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-ジエチルアミノメチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化９１】
0005386508.tif 000110
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（36mg、48％）。
LC/MS：RT＝0.95 分(270nm)、m/z＝509 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(q、6H)、2.28(s、3H)、2.46(q、4H)、3.55(s、2H)、5.34(s、2H)、7.0(d、1H)、7.05(dd、1H)、7.19(s、4H)、7.41-7.44(m、2H)、7.81(d、1H)、8.01(s、1H)、8.15(s、1H)、8.37(s,1H)、9.78(br s、1H)、11.5(br s、1H)、11.95(br s、1H)
【０２３８】
実施例 76：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化９２】
0005386508.tif 000111
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（2mg、6％）。
LC/MS：RT＝1.57 分(270nm)、m/z＝555 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(d、6H)、1.60(t、2H)、2.7(d、2H)、3.45(s、2H)、3.55(m、2H)、5.40(s、2H)、6.89(br、1H)、7.00(dd、1H)、7.20 (t、2H)、7.40(m、4H)、7.82(d、1H)、8.05(s、1H)、8.15(br、1H)、8.40(s、1H)、9.70(s、1H).
【０２３９】
実施例 77：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-メチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化９３】
0005386508.tif 000112
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（26mg、44％）。
LC/MS：RT＝1.65 分(270nm)、m/z＝535 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.05-1.33(m、5H)、1.57(m、1H)、1.73-1.81(m、4H)、2.09(s、3H)、2.41(m、1H)、3.57(s、2H)、5.41(s、2H)、6.98-7.04(m、2H)、7.28-7.43(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.50(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０２４０】
実施例 78：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化９４】
0005386508.tif 000113
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（34mg、62％）。
LC/MS：RT＝1.61 分(270nm)、m/z＝521 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.87(d、3H)、1.12(m、2H)、1.29(m、1H)、1.53(d、2H)、1.87(t、2H)、2.78(d、2H)、3.46(s、2H)、5.41(s、2H)、7.00-7.02(m、2H)、7.28-7.44(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.50(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０２４１】
実施例 79：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-｛[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化９５】
0005386508.tif 000114
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（20mg、31％）。
LC/MS：RT＝1.52 分(270nm)、m/z＝511 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.15(s、3H)、2.50(t、2H)、3.22(s、3H)、3.44(t、2H)、3.52(s、2H)、5.41(s、2H)、7.00-7.04(m、2H)、7.28-7.45(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.51(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０２４２】
実施例 80：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化９６】
0005386508.tif 000115
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、引き続きpH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（3mg、5％）。
LC/MS：RT＝0.93 分(270nm)、m/z＝525 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.4(m、2H)、1.50(m、5H)、2.40(m、3H)、3.45(s、2H)、5.40(s、2H)、7.02(br、2H)、7.05(m、1H)、7.22 (t、1H)、7.35(m、2H)、7.45(m、2H)、7.80(d、1H)、8.05(s、1H)、8.16(d、1H)、8.40(s、1H)、9.80(s、1H)、11.52(s、1H).
【０２４３】
実施例 81：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化９７】
0005386508.tif 000116
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（20mg、37％）。
LC/MS：RT＝1.58 分(270nm)、m/z＝543 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.70(m、2H)、1.85(m、2H)、2.3(m、2H)、3.50(s、2H)、4.65(br d、1H)、5.40(s、2H)、6.95(br s、1H)、7.00(dd、1H)、7.25(t、2H)、7.40(m、4H)、7.85(d、1H)、8.05(s、1H)、8.15(s、1H)、8.40(s、1H)、9.75(s、1H).
【０２４４】
実施例 82：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化９８】
0005386508.tif 000117
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（49mg、48％）。
LC/MS：RT＝1.63 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.90(d、3H)、1.10(m、2H)、1.30(m、1H)、1.58(d、2H)、1.85(t、2H)、2.80(d、2H)、3.40(s、2H)、5.4(s、2H)、6.90(br、1H)、7.00(dd、1H)、7.22(t、2H)、7.38(m、4H)、7.84(d、1H)、8.05(s、1H)、8.10(s、1H)、8.40(s、1H)、9.75(s、1H).
【０２４５】
実施例 83：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-エチルアミノメチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化９９】
0005386508.tif 000118
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、引き続きpH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として標記化合物（16mg、18％）を得た。
LC/MS：RT＝0.92 分(270nm)、m/z＝440 [フラグメント]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.05(t、3H)、2.65(q、2H)、3.88(s、2H)、5.4(s、2H)、7.04(d、1H)、7.06(dd、1H)、7.22(t、2H)、7.38(m、2H)、7.55(dd、1H)、7.58(s、1H)、7.80(s、1H)、8.05(s、1H)、8.25(d、1H)、8.35(s、1H)、8.44(s、1H)9.85(s、1H)、11.6( s、1H).
【０２４６】
実施例 84：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-メチル]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-アミド
【化１００】
0005386508.tif 000119
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、引き続きpH 9で分取HPLCにより精製し、黄色固体として標記化合物（12mg、15％）を得た。
LC/MS：RT＝1.68 分(270nm)、m/z＝553 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.0-1.2(m、4H)、1.2-1.4(m、2H)、1.6(d、1H)、1.66-1.84(m、4H)、2.28(s、3H)、3.62、(s、2H)、5.4(s、2H)、7.02(d、1H)、7.04-7.08(dd、1H)、7.24(t、2H)、7.34-7.40(m、2H)、7.42-7.46(m、2H)、7.8(d、1H)、8.02(s、1H)、8.18(s、1H)、8.20(s、1H)、9.56(s、1H)、11.5( s、1H).
【０２４７】
実施例 85：1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１０１】
0005386508.tif 000120
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（37mg、54％）。
LC/MS：RT＝0.95 分(270nm)、m/z＝521 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.32-1.42(m、2H)、1.43-1.52(m、4H)、1.83-1.84(d、3H)、2.25-2.36(m、4H)、3.45(s、2H)、5.67-5.72(q、1H)、7.01-7.44(m、9H)、7.82-7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16-8.17(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.51(s、1H)、11.92-12.03(br s、1H).
【０２４８】
実施例 86：1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１０２】
0005386508.tif 000121
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（15mg、23％）。
LC/MS：RT＝0.89 分(270nm)、m/z＝523 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.83-1.85(d、3H)、2.35(m、4H)、3.49(s、2H)、3.55-3.57(m、4H)、5.67-5.74(q、1H)、6.99-7.46(m、9H)、7.82-7.83(d、1H)、8.04(s、1H)、8.16-8.17(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.53(s、1H)、11.90-12.05(br s、1H).
【０２４９】
実施例 87：1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１０３】
0005386508.tif 000122
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（16mg、46％）。
LC/MS：RT＝0.93 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.66-1.76(m、2H)、1.83-1.85(m、5H)、2.23-2.32(m、2H)、3.50(s、2H)、4.60-4.70(d、1H)、5.67-5.72(q、1H)、7.0-7.05(m、2H)、7.26-7.45(m、7H)、7.82-7.83(d、1H)、8.04(s、1H)、8.16-8.17(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.53(s、1H)、11.95-12.00(br s、1H).
【０２５０】
実施例 88：1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1-H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１０４】
0005386508.tif 000123
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（3mg、9％）。
LC/MS：RT＝0.95 分(254nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.36-1.40(br s、2H)、1.43-1.50(br m、4H)、1.82(d、3H)、2.26-2.32(br m、4H)、3.44(s、2H)、5.70(q、1H)、7.00(m、2H)、7.20(m、2H)、7.32-7.44(m、4H)、7.82(d、1H)、8.02(s、1H)、8.18(d、1H)、8.44(s、1H)、9.80(s、1H)、11.52(s、1H)、12.00(br s、1H).
【０２５１】
実施例 89：1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１０５】
0005386508.tif 000124
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（9mg、30％）。
LC/MS：RT＝0.89 分(254nm)、m/z＝554 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.80(d、3H)、2.15(s、3H)、2.2-2.4(br m、8H)、3.42(s、2H)、5.70(q、1H)、7.00(m、2H)、7.18-7.22(m、2H)、7.36-7.40(m、2H)、7.4-7.48(m、2H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.16(d、1H)、8.44(s、1H)、9.78(s、1H)、11.52(s、1H)、12.00(br s、1H).
【０２５２】
実施例 90：1-[1-(フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1ylメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１０６】
0005386508.tif 000125
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（2mg、14％）。
LC/MS：RT＝0.95 分(254nm)、m/z＝557 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.60-1.73(m、2H)、1.73-1.90(m、2H)、1.81(d、3H)、2.20-2.30(m、2H)、2.43-2.55(m、2H DMSOピークにより不明確)、3.50(s、2H)、4.56-4.76(m、1H)、5.70(q、1H)、7.00(m、2H)、7.20(m、2H)、7.32-7.38(m、2H)、7.4-7.46(m、2H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.16(d、1H)、8.44(s、1H)、9.78(s、1H)、11.52(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０２５３】
実施例 91：1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１０７】
0005386508.tif 000126
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（34mg、31％）。
LC/MS：RT＝1.61 分(270nm)、m/z＝550 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.0(d、6H)、1.62(t、2H)、1.82(d、3H)、2.68(m、2H)、3.48(s、2H)、3.55(m、2H)、5.7(q、1H)、7.0(m、2H)、7.20-7.42(m、7H)、7.80(d、1H)、8.05(s、1H)、8.10(s、1H)、8.42(s、1H)、9.78(s、1H).
【０２５４】
実施例 92：1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１０８】
0005386508.tif 000127
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（57mg、49％）。
LC/MS：RT＝1.66 分(270nm)、m/z＝535 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.87(d、3H)、1.12(m、2H)、1.30(m、1H)、1.54(m、2H)、1.84(d、3H)、1.87(m、2H)、2.78(m、2H)、3.46(s、2H)、5.70(q、1H)、7.00-7.03(m、2H)、7.28-7.44(m、7H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.15(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.51(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０２５５】
実施例 93：1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-アミド
【化１０９】
0005386508.tif 000128
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続いて実施例 20のためのように同じ実験手順により調製したが、但し関連するカルボン酸、1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を、1-(1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライドに変換し、次いで実施例 51で記載した同一の実験を用いてアミンに結合させた。
標記化合物を、酢酸エチルを用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として単離した（57mg、49％）。
LC/MS：RT=2.03 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.85(d、3H)、5.70(q、1H)、6.95(t、1H)、7.10(m、2H)、7.30(m、3H)、7.35(m、2H)、7.55(m、2H)、7.80(d、1H)、8.05(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.75(s、1H)、11.54(br s、1H)、11.99(br s、1H).
【０２５６】
実施例 94：1-(3-フェニル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１１０】
0005386508.tif 000129
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続いて実施例 20のためのように同じ実験手順により調製したが、但し関連するカルボン酸、1-(3-フェニル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を、1-(3-フェニル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライドに変換し、次いで実施例 51で記載した同一の実験を用いてアミンと結合させた。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（30mg、48％）。
LC/MS：RT＝2.22 分(270nm)、m/z＝436 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short pos / neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.12(t、2H)、2.55(m、2H)、4.17(t、2H)、6.97(m、1H)、7.07(m、2H)7.22(m、3H)、7.30(m、2H)、7.52(t、2H)、7.82(s、1H)、8.03(s、1H)、8.20(s、1H)、8.35(s,1H)、9.77(br s、1H)、11.57(br s、1H)、12.0(br s、1H)
【０２５７】
実施例 95：1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１１１】
0005386508.tif 000130
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（30mg、42％）。
LC/MS：RT＝0.94 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.34-1.42(m、2H)、1.46-1.52(m、4H)、2.30-2.37(m、4H)、3.11-3.16(m、2H)、3.45(s、2H)、4.38-4.42(t、2H)、6.97-7.21(m、6H)、7.40-7.43(m、2H)、7.82-7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.17-8.18(d、1H)、8.19(s、1H)、9.76(s、1H)、11.58(s、1H)、11.95-12.00(br s、1H).
【０２５８】
実施例 96：1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１１２】
0005386508.tif 000131
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続いて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（36mg、51％）。
LC/MS：RT＝0.94 分(270nm)、m/z＝557 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.69-1.92(m、4H)、2.24-2.33(m、2H)、3.11-3.18(m、4H)、3.50(s、2H)、4.38-4.42(t、2H)、4.59-4.75(m、1H)、7.00-7.21(m、6H)、7.41-7.44(m、2H)、7.83-7.84(d、1H)、8.03(s、1H)、8.19-8.20(m、2H)、9.78(s、1H)、11.62-11.69(br s、1H).
【０２５９】
実施例 97：5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１１３】
0005386508.tif 000132
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、引き続きpH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（24mg、14％）。
LC/MS：RT=0.95 分(270nm)、m/z＝561 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.75(br m、2H)、1.85(br m、2H)、2.30(br m、2H)、2.55(br m、2H)、3.53(s、2H)、4.65(m、1H)、5.35(s、2H)、7.05(dd、1H)、7.15(m、1H)、7.25(d、1H)、7.30(m、1H)、7.45(m、3H)、7.55(d、1H)、8.10(d、1H)、8.15(s、1H)、8.25(s、1H)、8.55(d、1H)、10.40(s、1H)、11.48(br s、1H).
【０２６０】
実施例 98：6-オキソ-5-(5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１１４】
0005386508.tif 000133
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、引き続きpH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（12mg、8％）。
LC/MS：RT=0.95 分(270nm)、m/z＝529 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.75(br s、4H)、2.60(s、4H)、3.75(s、2H)、5.30(s、2H)、7.10(m、2H)、7.20(d、1H)、7.45(m、3H)、7.65(d、1H)、8.10(d、1H)、8.15(s、1H)、8.25(br s、1H)、8.55(d、1H)、10.40(s、1H)、11.51(br s、1H).
【０２６１】
実施例 99：5-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１１５】
0005386508.tif 000134
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（65mg、27％）。
LC/MS：RT=1.70 分(270nm)、m/z＝545 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.40(br s、4H)、3.50(s、2H)、3.60(t、4H)、5.30(s、2H)、7.10(m、2H)、7.20(d、1H)、7.35(m、1H)、7.45(m、3H)、7.65(d、1H)、8.15(d、1H)、8.20(d、1H)、8.65(d、1H)、10.35(s、1H)、11.46(br s、1H)、12.44(br s、1H).
【０２６２】
実施例 100：5-[5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１１６】
0005386508.tif 000135
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。粗生成物を、pH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として単離した（15mg、7％）。
LC/MS：RT=0.91 分(270nm)； m/z＝559 [M+H]. 全実行時間1.9分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.45(m、2H)、1.85(m、2H)、2.25(m、2H)、2.85(m、2H)、 3.55(m、1H)、3.75(s、2H)、5.40(s、2H)、7.10(m、2H)、7.25(d、1H)、7.35(m、1H)、7.45(m、3H)、7.65(d、1H)、8.15(d、1H)、8.20(d、1H)、8.35(br s、1H)、8.65(d、1H)、10.45(s、1H)、11.52(br s、1H).
【０２６３】
実施例 101：5-(5-｛[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-メチル｝-1H-インドール-2イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１１７】
0005386508.tif 000136
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。粗生成物を、pH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として生成物（21mg、11％）を得た。
LC/MS：RT=0.91 分(270nm)、m/z＝533 [M+H]. 全実行時間1.9分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.25(s、3H)、2.45(t、2H)、3.55(t、2H)、3.65(s、2H)、5.35(s、2H)、7.10(m、2H)、7.25(d、1H)、7.35(m、1H)、7.45(m、3H)、7.65(d、1H)、8.10(d、1H)、8.15(d、1H)、8.25(br s、1H)、8.60(d、1H)、10.35(s、1H)、11.50(br s、1H).
【０２６４】
実施例 102：5-(5-｛[エチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１１８】
0005386508.tif 000137
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。粗生成物を、pH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として生成物（18mg、9％）を得た。
LC/MS：RT=0.93 分(270nm)、m/z＝547.2 [M+H]. 全実行時間1.9分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.05(t、3H)、2.55(t、2H)、2.60(t、2H)、3.50(t、2H)、3.69(s、2H)、5.35(s、2H)、7.10(dd、2H)、7.25(d、1H)、7.35(m、1H)、7.45(m、3H)、7.65(d、1H)、8.10(d、1H)、8.15(d、1H)、8.25(br s、1H)、8.60(d、1H)、10.35(s、1H)、11.50(br s、1H).
【０２６５】
実施例 103：5-｛5-[(2-ヒドロキシエチルアミノ)-メチル]-1H-インドール-2イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１１９】
0005386508.tif 000138
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。粗生成物を、pH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として生成物（12mg、6％）を得た。
LC/MS：RT=0.91 分(270nm)、m/z＝458 [フラグメント]. 全実行時間1.9分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.75(t、2H)、3.55(t、2H)、3.93(s、2H)、5.35(s、2H)、7.10(m、1H)、7.15(d、1H)、7.25(m、1H)、7.35(m、1H)、7.45(m、2H)、7.55(s、1H)、7.65(d、1H)、8.10(d、1H)、8.15(d、1H)、8.20(s、1H)、8.30(br s、1H)、8.60(d、1H)、10.40(s、1H)、11.58(br s、1H).
【０２６６】
実施例 104：5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１２０】
0005386508.tif 000139
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。粗生成物を、pH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として生成物（10mg、5％）を得た。
LC/MS：RT=0.92 分(270nm)、m/z＝558  [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.35(s、3H)、2.55(br s、6H)、3.95(br s、4H)、5.50(s、2H)、7.20(dd、1H)、7.25(m、1H)、7.40(d、1H)、7.50(m、1H)、7.60(m、3H)、7.80(s、1H)、8.25(d、1H)、8.30(d、1H)、8.75(d、1H)、10.50(s、1H)、11.50(br s、1H).
【０２６７】
実施例 105：5-｛5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-1H-インドール-2イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸[1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１２１】
0005386508.tif 000140
標記化合物を、スキーム 9において概説した経路により、中間体(8b)を用いて実施例 1のための同一の実験手順を適用して調製した。粗生成物を、pH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として生成物（8mg、3％）を得た。
LC/MS：RT=0.91 分(270nm)、m/z＝588 [M+H]. 全実行時間1.9分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.40(m、10H)、3.45(m、4H)、5.35(s、2H)、7.04(dd、1H)、7.10(m、1H)、7.21(d、1H)、7.33(m、1H)、7.42(m、3H)、7.63(s、1H)、8.15(d、1H)、8.20(s、1H)、8.25(br s、1H)、8.60(d、1H)、10.40(s、1H)、11.50(br s、1H).
【０２６８】
実施例 106：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(4-ジメチルアミノメチル-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１２２】
0005386508.tif 000141
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製したが、但し(1H-インドール-4-イル)-メタノールを用いた。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（13mg、33％）。
LC/MS RT＝0.88 分(270nm)、m/z＝467 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos / neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.19(s、3H)、2.49(s、3H)、3.64(s、2H)、5.40(s、2H)、6.89(d、1h)、7.01(t、1H)、7.14(br d、1h)、7.38(m、6H)、7.88(br s、1H)、8.03(s、1H)、8.20(d、1H)、8.41(s、1H)、9.89(s、1H)、11.60(s、1H).
【０２６９】
実施例 107：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１２３】
0005386508.tif 000142
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製したが、ただし(1H-インドール-4-イル)-メタノールを用いた。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（17mg、26％）。
LC/MS RT＝0.89 分(270nm)、m/z＝522 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos / neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.13(s、3H)、2.33(br s、4H)、2.41(br s、4H)、3.33(s、2H)、4.29(s、2H)、6.91(d、1H)、7.02(d、1H)、7.14(br s、1H)、7.34(m、6H)、7.85(br s、1H)、8.03(s、1H)、8.19(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.56(s、1H)、12.00(br s、1H).
【０２７０】
実施例 108：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [6-オキソ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１２４】
0005386508.tif 000143
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製したが、ただし(1H-インドール-4-イル)-メタノールを用いた。最後の工程の脱保護は、通常の手法の代替案を用いて達成した。
【０２７１】
2-[5-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(110mg、0.149mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中-78℃で撹拌し、次いでボロントリブロマイドの1.0Mジクロロメタン溶液(2mL、2mmol)を滴加した。滴加後、冷却を取り除き、この反応物をRTで1時間撹拌した。この反応混合物を-78℃に冷却してメタノール(2mL)を加えた。再び冷却を取り除いて反応物をRTで撹拌し、真空中での濃縮を続けた。残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。分離した有機物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して濃黄色固体を得た。これを酢酸エチルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（31mg、41％）を得た。
LC/MS RT＝1.55 分(270nm)、m/z＝507 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d4-MeOD)：δ1.57(m、2H)、1.73(m、4H)2.92(m、4H)、4.17(m、2H)、5.43(s、2H)、7.13(d、1H)、7.20(m、1H)、7.28(s、1H)、7.36(m、5H)、7.48(m、1H)、7.88(s、1H)、8.08(s、1H)、8.29(s、1H)、8.34(s、1H).
【０２７２】
実施例 109：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[4-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１２５】
0005386508.tif 000144
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製したが、ただし(1H-インドール-4-イル)-メタノールを用い、実施例 108で記載した代替えの脱保護方法を採用した。
標記化合物を、酢酸エチルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（45mg、56％）。
LC/MS RT＝1.56 分(270nm)、m/z＝537 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d4-MeOD)：δ1.11(d、6H)、1.88(t、2H)2.86(d、2H)、3.70(m、2H)、3.83(s、2H)、5.42(s、2H)、7.03(m、1H)、7.13(m、1H)、7.25(s、1H)、7.37(m、6H)、7.95(d、1H)、8.09(s、1H)、8.28(m、2H).
【０２７３】
実施例 110：5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 [1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド
【化１２６】
0005386508.tif 000145
標記化合物を、スキーム 1において概説した経路により、続けて実施例 1および2のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（4mg、8％）。
LC/MS RT＝1.12 分(270nm)、m/z＝429 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos / neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ5.38(s、2H)、7.00(td、1H)、7.09(td、1H)、7.19(dd、1H)、7.24(br d、1H)、7.49(br d、1H)、7.55(br d,1H)、7.62(s、1H)、7.87(td、1H)、8.11(d、1H)、8.19(s、1H)、8.21(br s、1H)、8.55(d、1H)、10.31(br s、1H)、11.50(br s、1H).
【０２７４】
実施例 111：1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１２７】
0005386508.tif 000146
標記化合物を、スキーム 6において概説した経路により、続けて実施例 20および21のためのように同じ実験手順により調製した。
粗生成物を、pH 4で分取HPLCにより精製し、黄色固体として生成物（3mg、11％）を得た。
LC/MS RT＝1.08 分(270nm)、m/z＝429 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos / neg).
1H NMR(d4-MeOD)：δ5.45(s、2H)、7.00(t、1H)、7.02(s、1H)、7.09(m、2H)、7.41(d、1H)、7.53(d、1H)、7.92(m、2H)、8.07(s、1H)、8.21(m、2H)、8.33(s、1H).
【０２７５】
実施例 112：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１２８】
0005386508.tif 000147
標記化合物を、スキーム 10において概説した経路に従って調製した。
【０２７６】
工程 1：1-メチル-4-(3-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(10a) の調製
DMSO(7mL)中の5-フルオロ-2-ニトロトルエン(2.5g、16mmol)、N-メチルピペラジン(2mL、18mmol)および炭酸カリウム(2.7g、19mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×30mL)および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ジクロロメタン − 40％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の標記化合物（3.67g、97％）を得た。
【０２７７】
工程 2：5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール(10b) の調製
1-メチル-4-(3-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(10a)(2.63g、11.2mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチル アセタール(4.7mL、35.84mmol)およびピロリジン(1.5mL、17.9mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を120℃で18時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水2 mLを含むエタノール(50mL)中に採取し、これにギ酸アンモニウム(3.67g、58.2mmol)を加えた。10重量％パラジウム活性炭素(0.84g)を加え、この懸濁液を50℃で30 分間加熱撹拌した。次いでこの反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、このパッドを熱メタノール(20mL)で洗浄した。合わせたろ液および洗液を真空で濃縮し、この残渣を、酢酸エチル(100mL)中に採取し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100mL)および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、最初にヘキサン、次いで15％ 酢酸エチル/ ヘキサンで溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として所望の標記化合物（1.44g、60％）を得た。
【０２７８】
工程 3：5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10c) の調製
5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール(10b)、(1.67g、7.7mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を、ジクロロメタン(5mL)溶液としてのジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.87g、8.6mmol)に室温で滴加した。4-ジメチルアミノピリジン(0.095g、0.8mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、ジクロロメタン − 15％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の標記化合物（2.33g、95％）を得た。
【０２７９】
工程 4：5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-[5-ニトロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10d) の調製
実施例 20における中間体(6e)で記載したプロトコールに従って合成した中間体(10c)、5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.33g、7.4mmol)および3-ヨード-5-ニトロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピリジン-2-オン(2.66g、6.7mmol)を用いて、標記化合物を、スキーム 10において概説した経路により、実施例 37、工程 3での実験を用いて調製した。結果として得られた固体を、ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、淡褐色固体としての標記化合物（1.73g、40％）を得た。
【０２８０】
工程 5：2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10e) の調製
中間体(10d)、5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-[5-ニトロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.73g、1.2mmol)を用いて、標記化合物を、スキーム 10において概説した経路により、実施例 20、工程 3での実験を用いて調製した。結果として得られた粗生成物を、ジクロロメタン − 20％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃黄色泡状物質として所望の標記化合物（0.435g、63％）を得た。
【０２８１】
工程 6：2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10f) の調製
中間体(10e)、2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.1g、0.18mmol)および1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(0.047g、0.2mmol)を用い、標記化合物を、スキーム 10において概説した経路により、実施例 115、工程 4での実験を用いて調製した。結果として得られた粗生成物を、ジクロロメタン − 8％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出する SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体として所望の標記化合物（0.107g、79％）を得た。
【０２８２】
工程 7：標記化合物：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド の調製
標記化合物を、スキーム 10において概説した経路により、続けて実施例 37のためのように同じ実験手順により調製した。それを、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（43mg、59％）。
LC/MS：RT＝1.45 分(270nm)、m/z＝522 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.23(s、3H)、2.29(s、3H)、2.48(m、4H)、3.04(m、4H)、5.34(s、2H)、6.86-6.89(m、2H)、6.97(m、1H)、7.19(m、4H)、7.37(d、1H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.11(d、1H)、8.37(s、1H)、9.76(s、1H)、11.37(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０２８３】
実施例 113：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１２９】
0005386508.tif 000148
標記化合物を、スキーム 10において概説した経路により、続けて実施例 112のためのように同じ実験手順により調製した。標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（40mg、61％）。
LC/MS：RT＝1.49 分(270nm)、m/z＝508 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.23(s、3H)、2.48(m、4H)、3.05(m、4H)、5.40(s、2H)、6.86-6.89(m、2H)、6.97(m、1H)、7.28-7.40(m、6H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.12(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.36(s、1H)、11.97(br s、1H).
【０２８４】
実施例 114：1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３０】
0005386508.tif 000149
標記化合物を、スキーム 10において概説した経路により、続けて実施例 112のためのように同じ実験手順により調製した。標記化合物を、アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として単離した（38mg、57％）。
LC/MS：RT＝1.52 分(270nm)、m/z＝526 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.22(s、3H)、2.48(m、4H)、3.05(m、4H)、5.39(s、2H)、6.86-6.89(m、2H)、6.97(m、1H)、7.19-7.24(m、2H)、7.34-7.39(m、3H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.12(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.36(s、1H)、11.97(br s、1H).
【０２８５】
実施例 115：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３１】
0005386508.tif 000150
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路に従って調製した。
【０２８６】
工程 1：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11a) の調製
中間体1H-インドール-5-オール(5.54g、7.4mmol)を用いて、標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 37、工程 2からの実験を用いて調製した。得られた粗生成物を、ヘキサン - 10％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物（13.41g、93％）を得た。
【０２８７】
工程 2：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[5-ニトロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11b) の調製
中間体5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11a)(2.90g、8.3mmol)および(6a)、3-ヨード-5-ニトロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピリジン-2-オン(3g、7.6mmol)を用いて、スキーム 11において概説した経路および実施例 37、工程 3からの実験を用いて、標記化合物を調製した。得られた粗生成物を、ヘキサン - 20％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンを用いて摩砕後に、淡黄色の固体として標記化合物（3.67g、79％）を得た。
【０２８８】
工程 3：2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11c) の調製
中間体(11b)5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[5-ニトロ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.65g、5.93mmol)を用いて、スキーム 11において概説した経路により、実施例 20、工程 3からの実験を用いて標記化合物を調製した。得られた生成物を、ヘキサン - 40％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、暗黄色の泡状物質として標記化合物（2.615g、75％）を得た。
【０２８９】
工程 4：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11d) の調製
中間体(11c)、2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.3g、2.2mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中トリエチルアミン(444mg、0.612mL、4.4mmol)と一緒にRTで撹拌した。この反応混合物を5℃に冷却し、次いで、以下のプロトコールに従って製造された1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(2.86mmol、0.67g)のジクロロメタン(10ml)溶液を滴加した。滴加後、反応をRTで3時間撹拌し、次いでこの反応混合物を、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、塩水(50ml) で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配) で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン(20mL)およびジエチルエーテル(20mL)を用いる摩砕によってさらに精製した。この固体をろ過によって分離し、真空中で乾燥し、白色固体として所望の中間体（1.56g、90％）を得た。
【０２９０】
前記の工程 4を用いた1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライドの調製
実施例 21の中間体(6e)に対して記載されたプロトコールに従って製造された1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.618g、2.86mmol)を、トルエン(20mL)中RTで撹拌し、チオニルクロライド(681mg、0.42mL、5.72mmol)を加えた。この反応混合物をゆっくりと90℃に加熱し、3時間加熱を続けた。冷却後、反応物を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを加え、真空中で濃縮した。これをさらに3回繰り返し、得られた固体をイソヘキサンを用いて摩砕した。この固体をろ過により分離し、イソヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥し、白色固体として1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド（0.67g、定量的）を得た。
【０２９１】
工程 5：5-ヒドロキシ-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11e) の調製
中間体(11d)、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.55g、1.97mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)中で撹拌し、0℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオライドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液 (2.08mL、2.08mmol)を0℃で滴加し、次いで反応物を室温に戻させ、そこでさらに2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)、0.5N 塩酸水溶液(30mL)および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。得られた緑色の泡状物質をジエチルエーテルを用いて摩砕することにより精製し、淡黄色の固体として標記化合物（0.946g、71％）を得た。
【０２９２】
工程 6：2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11f) の調製
中間体(11e)、5-ヒドロキシ-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(150mg、0.22mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、1-(2-クロロエチル)-ピペリジン 塩酸塩(62mg、0.33mmol)および炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で5時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を分離し塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。標記化合物を、ジクロロメタン − 5％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出する SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として所望の標記化合物（94mg、54％）を得た。
【０２９３】
工程 7：標記化合物：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミドの調製
標記化合物を、中間体(11f)、2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて、実施例 37、工程 8において用いた実験に従って調製した。粗生成物の精製を、アセトニトリルを用いる摩砕を用いて達成した。黄色固体として標記化合物（41mg、62％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.76 分(270nm)、m/z＝551 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.38(m、2H)、1.50(m、4H)、2.29(s、3H)、2.44(m、4H)、2.65(t、2H)、4.04(t、2H)、5.34(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.92(m、1H)、7.03(d、1H)、7.19(m、4H)、7.39(d、1H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.14(d、1H)、8.37(s、1H)、9.76(s、1H)、11.46(s、1H)、11.97(br s、1H).
【０２９４】
実施例 116：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-｛5-[2-(3-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１３２】
0005386508.tif 000151
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルでの摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物を（21mg、75％）単離した。
LC/MS：RT＝1.74 分(270nm)、m/z＝569 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.42-1.56(m、2H)、1.67-1.88(m、2H)、2.29(s、3H)、2.33-2.57(m、3H)、2.75(d、2H)、2.86(m、1H)、4.06(t、2H)、4.63(m、1H)、5.34(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.93(m、1H)、7.04(d、1H)、7.19(m、4H)、7.40(d、1H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.14(d、1H)、8.37(s、1H)、9.76(s、1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０２９５】
実施例 117：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３３】
0005386508.tif 000152
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕によって精製し、黄色固体として標記化合物（51mg、71％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.72 分(270nm)、m/z＝567 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.88(m、2H)、2.29(s、3H)、2.37(m、4H)、2.44(d、2H)、3.58(m、4H)、3.99(t、2H)、5.34(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.93(m、1H)、7.01(d、1H)、7.19(m、4H)、7.40(d、1H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.14(d、1H)、8.37(s、1H)、9.77(s、1H)、11.44(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０２９６】
実施例 118：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３４】
0005386508.tif 000153
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリル用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（20mg、63％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.71 分(270nm)、m/z＝553 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.29(s、3H)、2.50(m、4H)、2.70(d、2H)、3.59(m、4H)、4.07(t、2H)、5.34(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.93(m、1H)、7.04(d、1H)、7.19(m、4H)、7.40(d、1H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.14(d、1H)、8.37(s、1H)、9.76(s、1H)、11.45(s、1H)、11.96(br s、1H).
【０２９７】
実施例 119：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３５】
0005386508.tif 000154
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリル用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（47mg、87％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.78 分(270nm)、m/z＝565 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.38(m、2H)、1.49(m、4H)、1.86(m、2H)、2.29(s、3H)、2.33(m、4H)、2.39(t、2H)、3.97(t、2H)、5.34(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.92(m、1H)、7.01(d、1H)、7.19(m、4H)、7.39(d、1H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.13(d、1H)、8.37(s、1H)、9.77(s、1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０２９８】
実施例 120：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３６】
0005386508.tif 000155
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（65mg、39％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.58 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.96(s、6H)、2.21(s、6H)、2.24(s、2H)、3.67(s、2H)、5.41(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.92(d. 1H)、7.01(d、1H)、7.28-7.40(m、6H)、7.84(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.43(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０２９９】
実施例 121：1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３７】
0005386508.tif 000156
スキーム 11において概説した経路により、工程 6に対して次の変更を用いる以外は、実施例 115のためのように同じ実験手順を続け、標記化合物を調製した。
3〜5mL マイクロ波バイアルに、5-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-5-｛[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(150mg、0.207mmol)、トリフェニル ホスフィン(87mg、0.33mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(40mg、41μL 0.31mmol)およびジイソプロピルアジドカルボキシレート(67mg、65μL、0.33mmol) を入れた。次いで、この反応混合物をマイクロ波中30 分間、140℃に加熱した。粗反応混合物をジクロロメタン − 15％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として標記化合物(87mg、50％)を得た。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（33mg、52％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.69 分(270nm)、m/z＝605 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.38(m、2H)、1.50(m、4H)、2.44(m、4H)、2.66(t、2H)、4.04(t、2H)、5.54(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.92(m、1H)、7.03(d、1H)、7.40(d、1H)、7.46(m、2H)、7.76(m、2H)、7.83(d、1H)、8.07(s、1H)、8.15(d、1H)、8.47(s、1H)、9.81(s、1H)、11.44(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３００】
実施例 122：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３８】
0005386508.tif 000157
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（6mg、23％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.92 分(270nm)、m/z＝525 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.81-1.88(m、2H)、2.15(s、6H)、2.29(s、3H)、2.34-2.38(m、2H)、3.96-3.99(t、2H)、5.34(s、2H)、6.69-6.72(dd、1H)、6.92(s、1H)、7.00-7.01(d、1H)、7.19(s、4H)、7.38-7.41(d、1H)、7.82-7.83(d、1H)、8.01(s、1H)、8.14-8.15(d、1H)、8.37(s、1H)、9.77(s、1H)、11.47(s、1H)、11.92 -12.00(br s、1H).
【０３０１】
実施例 123：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１３９】
0005386508.tif 000158
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、褐色固体として標記化合物（8mg、35％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.63 分(270nm)、m/z＝553 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.93-0.97(t、6H)、1.79-1.83(m、2H)、2.29(s、3H)、3.96-3.99(t、2H)、5.34(s、2H)、6.68-6.70(d、1H)、6.89(s、1H)、7.00(s、1H)、7.19(s、4H)、7.37-7.39(d、1H)、7.84(s、1H)、8.02(s、1H)、8.14(s、1H)、8.37(s、1H)、9.78(s、1H)、11.62-11.70(br s、1H).
【０３０２】
実施例 124：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１４０】
0005386508.tif 000159
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（13mg、29％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.91 分(270nm)、m/z＝580 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.83-1.89(m、2H)、2.14(s、3H)、2.29(s、3H)、2.41-2.44(t、2H)、2.31-2.44(br m、8H)、3.96-3.99(t、2H)、5.34(s、2H)、6.69-6.72(dd、1H)、6.92(s、1H)、7.00-7.01(d、1H)、7.19(s、4H)、7.38-7.40(d、1H)、7.82-7.83(d、1H)、8.01(s、1H)、8.13-8.14(d、1H)、8.37(s、1H)、9.78(s、1H)、11.46(s、1H)、11.90-12.00(br s、1H).
【０３０３】
実施例 125：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１４１】
0005386508.tif 000160
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、褐色固体として標記化合物（28mg、44％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.93 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.97-1.00(t、6H)、2.29(s、3H)、2.53-2.59(q、4H)、2.76-2.79(t、2H)、3.98-4.01(t、2H)、5.34(s、2H)、6.69-6.72(dd、1H)、6.93(s、1H)、7.02-7.03(d、1H)、7.19(s、4H)、7.39-7.41(d、1H)、7.82-7.83(d、1H)、8.01(s、1H)、8.14-8.15(d、1H)、8.37(s、1H)、9.78(s、1H)、11.45(s、1H).
【０３０４】
実施例 126：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１４２】
0005386508.tif 000161
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（2mg、23％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.92 分(270nm)、m/z＝566 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s、3H)、2.29(s、3H)、2.24-2.40(br m、8H)、2.64-2.70(m、2H)、4.03-4.06(t、2H)、5.34(s、2H)、6.69-6.72(dd、1H)、6.91(s、1H)、7.02-7.03(d、1H)、7.19(s、4H)、7.38-7.40(d、1H)、7.82-7.83(d、1H)、8.02(s、1H)、8.13-8.14(d、1H)、8.37(s、1H)、9.77(s、1H)、11.48-11.61(br s、1H).
【０３０５】
実施例 127：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１４３】
0005386508.tif 000162
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（7mg、24％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.96 分(270nm)、m/z＝594 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15-1.19(t、3H)、1.84-1.88(m、2H)、2.14(s、3H)、2.30-2.46(br m、8H)、2.41-2.44(t、2H)、2.57-2.62(q、2H)、3.96-3.99(t、2H)、5.37(s、2H)、6.69-6.72(dd、1H)、6.92(s、1H)、7.00-7.01(d、1H)、7.07-7.09(d、1H)、7.15(s、1H)、7.18(s、1H)、7.27-7.31(m、1H)、7.38-7.41(d、1H)、7.82-7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14-8.15(d、1H)、8.40(s、1H)、9.79(s、1H)、11.48(s、1H)、11.90-12.00(br m、1H).
【０３０６】
実施例 128：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１４４】
0005386508.tif 000163
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（16mg、39％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.95 分(270nm)、m/z＝525 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15-1.19(t、3H)、2.22(s、6H)、2.58-2.64(m、4H)、4.01-4.04(t、2H)、5.37(s、2H)、6.69-6.72(dd、1H)、6.91(s、1H)、7.02-7.03(d、1H)、7.07-7.09(d、1H)、7.15(s、1H)、7.18(s、1H)、7.27-7.31(t、1H)、7.38-7.41(d、1H)、7.82-7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14-8.15(d、1H)、8.40(s、1H)、9.78(s、1H)、11.50-11.61(s、1H)、11.86-12.00(br s、1H).
【０３０７】
実施例 129：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１４５】
0005386508.tif 000164
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（6mg、20％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.97 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15-1.19(t、3H)、1.85(m、2H)、2.15(s、6H)、2.33-2.40(m、4H)、3.96-3.98(t、2H)、5.37(s、2H)、6.69-6.72(d、1H)、6.91(s、1H)、7.01(s、1H)、7.07-7.09(d、1H)、7.15(s、1H)、7.18(s、1H)、7.27-7.31(t、1H)、7.38-7.40(d、1H)、7.84(s、1H)、8.03(s、1H)、8.15(s、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.50(s、1H).
【０３０８】
実施例 130：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１４６】
0005386508.tif 000165
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、褐色固体として標記化合物（2mg、3％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.98 分(270nm)、m/z＝553 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.97-1.00(t、6H)、1.15-1.19(t、3H)、2.53-2.60(m、6H)、2.76-2.79(t、2H)、3.98-4.01(t、2H)、5.37(s、2H)、6.69-6.72(dd、1H)、6.92-6.41(m、7H)、7.83(m、1H)、8.03(s、1H)、8.14-8.15(s、1H)、8.40(s、1H)、9.79(s、1H)、11.44(s、1H)、11.90-12.00(br m、1H).
【０３０９】
実施例 131：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１４７】
0005386508.tif 000166
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（2mg、5％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.98 分(270nm)、m/z＝581 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.04(d、6H)、1.73(t、2H)、2.29(s、3H)、2.68(m、2H)、2.84(d、2H)、3.52-3.61(m、2H)、4.06(t、2H)、5.34(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.03(d、1H)、7.19(s、4H)、7.40(d、1H)、7.82(d、1H)、8.01(s、1H)、8.15(d、1H)、8.37(s,1H)、9.77(s、1H)、11.47(br s、1H)、11.92(br s、1H)
【０３１０】
実施例 132：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１４８】
0005386508.tif 000167
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
pH9での分取HPLCにより精製し、黄色固体として標記化合物（2mg、3％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.91 分(270nm)、m/z＝511 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.23(s、6H)、2.29(s、3H)、2.63(t、2H)、4.03(t、2H)、5.34(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.93(d、1H)、7.03(d、1H)、7.19(s、4H)、7.40(d、1H)、7.83(d、1H)、8.02(s、1H)、8.15(d、1H)、8.37(s,1H)、9.78(s、1H)、11.45(br s、1H)、11.98(br s、1H)
【０３１１】
実施例 133：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１４９】
0005386508.tif 000168
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（12mg、20％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.97 分(270nm)、m/z＝580 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.17(t、3H)、1.23(m、2H)、2.14(s、3H)、2.24-2.38(m、4H)、2.59(q、2H)、2.68(t、2H)、4.05(t、2H)、5.37(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.03(d、1H)、7.08(d、1H)、7.14-7.19(m、2H)、7.26-7.31(m、1H)、7.39(d、1H)、7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.4(s,1H)、9.78(s、1H)、11.47(br s、1H)、11.95(br s、1H)
【０３１２】
実施例 134：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１５０】
0005386508.tif 000169
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（13mg、25％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.02 分(270nm)、m/z＝579 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.17(t、3H)、1.33-1.41(m、2H)、1.46-1.52(m、4H)、1.85(quintet、2H)、2.30-2.35(m、4H)、2.39(t、2H)、2.59(q、2H)、3.97(t、2H)、5.37(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.01(d、1H)、7.08(d、1H)、7.14-7.20(m、2H)、7.26-7.31(m、1H)、7.4(d、1H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.4(s,1H)、9.79(s、1H)、11.46(br s、1H)、11.95(br s、1H).
【０３１３】
実施例 135：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１５１】
0005386508.tif 000170
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（13mg、23％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.74 分(270nm)、m/z＝565 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.17(t、3H)、1.4(m、2H)、1.5(m、4H)、2.45(m、4H)、2.6(q、2H)、2.65(t、2H)、4.04(t、2H)、5.37(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.92(s、1H)、7.03(d,1H)、7.07(d、1H)、7.15-7.2(m、2H)、7.26-7.31(m、1H)、7.4(d、1H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.4(s,1H)、9.78(br s、1H)、11.45(br s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３１４】
実施例 136：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１５２】
0005386508.tif 000171
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
pH9での分取HPLCにより精製し、黄色固体として標記化合物(6mg、12％)を単離した。
LC/MS：RT＝1.01 分(270nm)、m/z＝567 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.96(t、6H)、1.17(t、3H)、1.83(クィンテット、2H)、2.44-2.52(DMSOピークの残存により一部不明確な多重線、4H)、2.54-2.62(m、4H)、3.98(t、2H)、5.37(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.93(d、1H)、7.01(d、1H)、7.08(d、1H)、7.14-7.19(m、2H)、7.29(m、1H)、7.40(d、1H)、7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16(d、1H)、8.40(s,1H)、9.81(s、1H)、11.45(br s、1H)、11.96(br s、1H)
【０３１５】
実施例 137：1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１５３】
0005386508.tif 000172
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（4mg、7％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.67 分(270nm)、m/z＝553 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.96(s、6H)、2.2(s、6H)、2.24(s、2H)、2.29(s、3H)、3.67(s、2H)、5.34(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.92(d、1H)7.01(d、1H)、7.19(s、4H)、7.39(d、1H)、7.84(s、1H)、8.01(s、1H)、8.13(s、1H)、8.37(s,1H)、9.77(br s、1H)、11.43(br s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３１６】
実施例 138：1-(3-エチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エトキシ]1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１５４】
0005386508.tif 000173
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
pH 4での分取HPLCにより精製し、褐色固体として標記化合物（5mg、19％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.01 分(270nm)、m/z＝595 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.04(d、6H)、1.17(t、3H)、1.73(t、2H)、2.59(q、2H)、2.68(m、2H)、2.84(d、2H)、3.52-3.60(m、2H)、4.06(m、2H)、5.37(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.03(d、1H)、7.08(d、1H)、7.14-7.19(m、2H)、7.29(m、1H)、7.40(d、1H)、7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.17(d、1H)、8.40(s,1H)、9.80(s、1H)、11.45(br s、1H)、11.95(br s、1H)
【０３１７】
実施例 139：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１５５】
0005386508.tif 000174
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物(7mg、16％)を単離した。
LC/MS：RT＝0.92 分(254nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.95(t、6H)、1.80(quintet、2H)、2.45(q、4H)、2.53(t、2H)、3.98(t、2H)、5.40(s、2H)、6.68-6.72(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.02(d、1H)、7.26-7.41(m、6H)、7.83(d、1H)、8.04(s、1H)、8.14(d、1H)、8.40(s、1H)、9.77(s、1H)、11.44(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３１８】
実施例 140：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１５６】
0005386508.tif 000175
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（17mg、36％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.88 分(254nm)、m/z＝566 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.85(クインテット、2H)、2.14(s、3H)、2.20-2.50(br m、8H)、2.42(t、2H)、3.98(t、2H)、5.4(s、2H)、6.68-6.72(dd、1H)、6.91(d、1H)、7(d、1H)、7.27-7.42(m、6H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.40(s,1H)、9.78(s、1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３１９】
実施例 141：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１５７】
0005386508.tif 000176
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物(14mg、32％)を単離した。
LC/MS：RT＝1.59 分(254nm)、m/z＝525 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(t、6H)、2.56(q、4H)、2.77(t、2H)、4、(t、2H)、5.40(s、2H)、6.68-6.72(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.03(d、1H)、7.27-7.42(m、6H)、7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３２０】
実施例 142：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１５８】
0005386508.tif 000177
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（5mg、22％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.53 分(254nm)、m/z＝497 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.22(s、6H)、2.63(t、2H)、4.02(t、2H)、5.4(s、2H)、6.7-6.74(dd、1H)、6.93(d、1H)、7.03(d、1H)、7.26-7.42(m、6H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３２１】
実施例 143：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１５９】
0005386508.tif 000178
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物(13mg、30％)を単離した。
LC/MS：RT＝1.62 分(254nm)、m/z＝551 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37-1.41(br m、2H)、1.46-1.54(m、4H)、1.85(クインテット、2H)、2.30-2.36(br m、4H)、2.39(t、2H)、3.98(t、2H)、5.40(s、2H)、6.68-6.72(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.01(d、1H)、7.26-7.42(m、6H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.40(s、1H)、9.78(s、1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３２２】
実施例 144：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１６０】
0005386508.tif 000179
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（14mg、42％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.53 分(254nm)、m/z＝523 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m、4H)、2.52(m、DMSOピークによって不明確、4H)、2.78(t、2H)、4.04(t、2H)、5.40(s、2H)、6.68-6.72(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.02(d、1H)、7.26-7.42(m、6H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.15(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.46(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３２３】
実施例 145：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１６１】
0005386508.tif 000180
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（14mg、28％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.55 分(254nm)、m/z＝511 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.85(クインテット、2H)、2.15(s、6H)、2.38(t、2H)、3.98(t、2H)、5.40(s、2H)、6.68-6.72(dd、1H)、6.92(d、1H)、7.02(d、1H)、7.26-7.42(m、6H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.15(d、1H)、8.40(s、1H)、9.78(s、1H)、11.45(s,1H)、11.98(br s、1H).
【０３２４】
実施例 146：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１６２】
0005386508.tif 000181
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（11mg、27％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.52 分(254nm)、m/z＝552 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.14(s、3H)、2.20-2.40(br m、4H)、2.68(t、2H)、4.05(t、2H)、5.40(s、2H)、6.69-6.74(dd、1H)、6.97(d、1H)、7.04(d、1H)、7.27-7.42(m、6H)、7.83(d、1H)、8.04(s、1H)、8.15(d、1H)、8.40(s、1H)、9.78(s 1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３２５】
実施例 147：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１６３】
0005386508.tif 000182
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（5mg、11％）を単離した。
LC/MS：RT＝0.93 分(254nm)、m/z＝567 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.04(d、6H)、1.72(t、2H)、2.67(m、2H)、2.84(d、2H)、3.57(m、2H)、4.06(t、2H)、5.40(s、2H)、6.7-6.73(dd、1H)、6.93(d、1H)、7.04(d、1H)、7.28-7.42(m、6H)、7.82(d、1H)、8.03(s 1H)、8.15(d、1H)、8.41(s、1H)、9.78(s、1H)、11.44(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３２６】
実施例 148：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-オキソ-5-｛5-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロポキシ]-1H-インドール-2-イル｝-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１６４】
0005386508.tif 000183
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
pH 4での分取HPLCにより精製し、黄色固体として標記化合物（8mg、12％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.08 分(254nm)、m/z＝551 [M+H]. 全実行時間1.9 分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.85 − 1.95(m、4H)、2.20(t、2H)、3.35(m、水ピークによって一部不明確、4H)、3.90(t、2H)、5.40(s、2H)、6.7-6.73(dd、1H)、6.94(d、1H)、7.00(d、1H)、7.28-7.42(m、6H)、7.82(d、1H)、8.00(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79、(s、1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３２７】
実施例 149：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ-5-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１６５】
0005386508.tif 000184
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（16mg、33％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.73 分(270nm)、m/z＝537 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.4(m、3H)、1.50(m、4H)、2.40(m、2H)、2.70(m、3H)、4.0(t、2H)、5.40(s、2H)、6.70(dd、2H)、6.8(s、1H)、7.00 (s、1H)、7.3(m、5H)、7.80(s、1H)、8.0(s、1H)、8.10(s、1H)、8.40(s、1H)、9.70(s、1H)、12.00(br、1H).
【０３２８】
実施例 150：1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸-｛6-オキソ-5-[5-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-2-イル]- 1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化１６６】
0005386508.tif 000185
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（70mg、35％）を単離した。
LC/MS：RT=1.82 分(270nm)、m/z＝593 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.20(d、6H)、1.40(br s、2H)、1.55(br s、4H),1.90(br m、2H)、2.40(br s、4H)、2.90(m、1H)、4.00(t、2H)、5.35(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.95(d、1H)、7.05(d、1H)、7.25(m、4H)、7.40(d、1H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.44(br s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３２９】
実施例 151：1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化１６７】
0005386508.tif 000186
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物を（60mg、40％）単離した。
LC/MS：RT=1.84 分(270nm)、m/z＝593 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.30(s、9H)、1.45(br m、2H)、1.55(m、4H)、2.45(br s、4H)、2.70(t、2H)、4.05(t、2H)、5.35(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.95(d、1H)、7.05(d、1H)、7.25(d、2H)、7.45(m、3H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.44(br s、1H).
【０３３０】
実施例 152：1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化１６８】
0005386508.tif 000187
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物を（60mg、47％）単離した。
LC/MS：RT=1.80 分(270nm)、m/z＝579 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.20(d、6H)、1.40(br m、2H)、1.55(m、4H)、2.45(br s、4H)、2.70(t、2H)、2.90(m、1H)、4.10(t、2H)、5.35(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.95(d、1H)、7.05(d、1H)、7.25(m、4H)、7.40(d、1H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.44(br s、1H)、11.90(br s、1H).
【０３３１】
実施例 153：1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸-｛6-オキソ-5-[5-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)-1H-インドール-2-イル]- 1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化１６９】
0005386508.tif 000188
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
標記化合物を、pH 4での分取HPLCにより精製し、黄色固体として生成物（50mg、28％）を得た。
LC/MS：RT=1.08 分(270nm)、m/z＝607 [M+H]. 全実行時間1.9分(super short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.30(s、9H)、1.40(br m、2H)、1.55(m、4H)、1.90(m、2H)、2.45(br s、4H)、4.00(t、2H)、5.35(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.95(d、1H)、7.00(d、1H)、7.20(d、2H)、7.40(m、3H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.46(br s、1H).
【０３３２】
実施例 154：1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジメチルアミノエトキシ)-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化１７０】
0005386508.tif 000189
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（65mg、40％）を単離した。
LC/MS：RT=1.82 分(270nm)、m/z＝581 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(br t、6H),1.30(s、9H)、2.60(br s、4H)、2.85(br s、2H)、4.00(br s、2H)、5.35(s、2H)、6.75(dd、1H)、6.95(d、1H)、7.05(d、1H)、7.25(d、2H)、7.40(m、3H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.44(br s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３３３】
実施例 155：1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジエチルアミノエトキシ)-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化１７１】
0005386508.tif 000190
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（110mg、55％）を単離した。
LC/MS：RT=1.78 分(270nm)、m/z＝567 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(t、6H)、1.20(d、6H)、2.60(br q、4H)、2.85(br s、2H)、2.90(m、1H)、4.00(t、2H)、5.35(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.95(d、1H)、7.05(d、1H)、7.25(m、4H)、7.40(d、1H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.44(br s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３３４】
実施例 156：1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化１７２】
0005386508.tif 000191
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（80mg、56％）を単離した。
LC/MS：RT=1.80 分(270nm)、m/z＝567 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.30(s、9H)、1.90(m、2H)、2.20(s、6H)、2.40(t、2H)、4.00(t、2H)、5.35(s、2H)、6.75(dd、1H)、6.95(d、1H)、7.05(d、1H)、7.25(d、2H)、7.40(m、3H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.20(d、1H)、8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.44(br s、1H)、11.94(br s、1H).
【０３３５】
実施例 157：1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル｝-アミド
【化１７３】
0005386508.tif 000192
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 121のためのように同じ実験手順により調製した。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物(115mg、68％)を単離した。
LC/MS：RT=1.75 分(270nm)、m/z＝553 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.25(d、6H)、1.75(m、2H)、2.15(s、6H)、2.40(t、2H)、2.90(m、1H)、4.00(t、2H)、5.35(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.95(d、1H)、7.05(d、1H)、7.25(m、4H)、7.40(d、1H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.20(d、1H)8.45(s、1H)、9.85(s、1H)、11.44(br s、1H)、11.96(br s、1H).
【０３３６】
実施例 158：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[4-(2-アミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１７４】
0005386508.tif 000193
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 115のためのように同じ実験手順により調製したが、但しH-インドール-4-オールを用い、実施例 108で記載された代替の脱保護方法を適用した。
酢酸エチルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（7mg、10％）を単離した。
LC/MS：RT=1.48 分(270nm)、m/z＝469 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d4 MeOD)：δ3.17(t、2H)、4.20(t、2H)、5.40(s、2H)、6.52(dd、1H)、7.06(m、2H)、7.20(s、1H)、7.33(m、5H)、7.86(d、1H)、8.05(s、1H)、8.23(d、1H)、8.26(s、1H).
【０３３７】
実施例 159：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１７５】
0005386508.tif 000194
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、続いて実施例 115のためのように同じ実験手順により調製したが、但しH-インドール-4-オールを用い、実施例 108で記載された代替の脱保護方法を適用した。
酢酸エチルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（22mg、29％）を単離した。
LC/MS：RT=1.51 分(270nm)、m/z＝497 [M+H]. 全実行時間3.75分(short pos).
1H NMR(d4 MeOD)：δ2.47(s、6H)、2.94(t、2H)、4.29(t、2H)、5.43(s、2H)、6.53(d、1H)、7.06(m、2H)、7.17(s,1H)、7.40(m、5H)、7.95(d、1H)、8.09(s、1H)、8.23(d、1H)、8.29(s、1H).
【０３３８】
実施例 160：1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１７６】
0005386508.tif 000195
スキーム 6において概説した経路により、中間体(6h)を利用する工程 4中の変更されたカップリング手順は別として、実施例 20のためのように同じ手順を続け、標記化合物を調製した。
【０３３９】
1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(6h) の調製
20mL マイクロ波バイアルに、1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチルエステル(1g、7.1mmol)、(R)-1-フェニルエタノール(1.31mL、10.7mmol)、トリフェニルホスフィン(3g、11.4mmol)およびテトラヒドロフラン(15mL)を入れた。この反応物を室温で10 分間撹拌し、その後、冷却下にジイソプロピル アゾジカルボキシレート(2.25mL、11.14mmol)を加えた。バイアルをマイクロ波照射下、140℃で15 分間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン - 30％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油として中間体(6f)、1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチルエステル(1.646g、94％)を得た。
【０３４０】
中間体(6f)、1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチルエステル(1.525g、6.2mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)および水(20mL)の混合物中で撹拌した。水酸化リチウム(0.524g、12.5mmol)を加え、反応を室温で24時間撹拌した。この反応混合物の容量を減らし、ジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。水層を6N 塩酸水溶液で注意深く酸性化した。結果として得られた沈殿物をろ過し、多量の水で洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体として中間体(6g)、1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.664g、49％）を得た。
【０３４１】
中間体(6g)、1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.5g、2.31mmol)を、トルエン(20mL)中RTで撹拌し、チオニルクロライド(0.34mL、4.62mmol)を加えた。この反応混合物をゆっくりと90℃に加熱し、3時間加熱を続けた。冷却後、反応物を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを加え、真空中で濃縮した。これをさらに3回繰り返し、油として標記化合物、中間体(6h)、1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライド（0.544g、定量的）を単離した。
【０３４２】
工程 4に対する変更された手順
中間体(6c)、2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(100mg、0.22mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中トリエチルアミン(0.092mL、0.66mmol)と一緒にRTで撹拌した。この反応混合物を5℃に冷却し、次いで中間体(6h)、1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライド(54mg、0.231mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴加した。滴加後、反応物をRTで1時間撹拌し、次いでこの反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(10mL)と飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、 ヘキサン - 50％ 酢酸エチル/ ヘキサン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体、2-(1-メチル-2-オキソ-5-｛[1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（0.108g、76％）を得た。
標記化合物をジクロロメタン − 10％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の標記化合物（22mg、31％）を得た。
LC/MS：RT＝2.07 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.84(d、3H)、5.69(q、1H)、6.98(m、1H)、7.05-7.09(m、2H)、7.28-7.39(m、5H)、7.49-7.54(m、2H)、7.81(d、1H)、8.04(s、1H)、8.18(d、1H)、8.45(s、1H)、9.77(s、1H)、11.56(s、1H)、12.00(br s、1H).
【０３４３】
実施例 161：1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１７７】
0005386508.tif 000196
スキーム 6において概説した経路により、中間体(6k)、1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライドが工程 4におけるカップリング手順で用いられた以外、実施例 160のためのように同じ手順を続け、標記化合物を調製した。
中間体(6k)、1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライドは、(S)-1-フェニルエタノールから出発する以外、中間体(6h)のためのように同じ手順を用いて合成した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（34mg、45％）を単離した。
LC/MS：RT＝2.07 分(270nm)、m/z＝424 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.84(d、3H)、5.69(q、1H)、6.98(m、1H)、7.05-7.09(m、2H)、7.28-7.39(m、5H)、7.49-7.54(m、2H)、7.81(d、1H)、8.04(s、1H)、8.18(d、1H)、8.45(s、1H)、9.77(s、1H)、11.56(s、1H)、12.00(br s、1H).
【０３４４】
実施例 162：1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１７８】
0005386508.tif 000197
スキーム 8において概説した経路により、実施例 37のためのように同じ実験手順を続け、実施例 160に対して記載されたカップリング工程において、中間体(8d)、2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルを、中間体(6h)、1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライドと反応させて、標記化合物を調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（131mg、71％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.58 分(270nm)、m/z＝521 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37-1.50(m、6H)、1.84(d、3H)、2.31(m、4H)、3.44(s、2H)、5.69(q、1H)、7.00-7.03(m、2H)、7.28-7.44(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.50(s、1H)、11.97(br s、1H).
【０３４５】
実施例 163：1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１７９】
0005386508.tif 000198
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 162のためのように同じ実験手順により調製した。アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（25mg、38％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.59 分(270nm)、m/z＝551 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.00(d、6H)、1.62(t、2H)、1.84(d、3H)、2.68(d、2H)、3.47(s、2H)、3.54(m、2H)、5.70(q、1H)、7.01-7.04(m、2H)、7.28-7.46(m、7H)、7.82(d、1H)、8.04(s、1H)、8.16(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.53(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３４６】
実施例 164：1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１８０】
0005386508.tif 000199
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 162のためのように同じ実験手順により調製した。アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（37mg、57％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.59 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m、2H)、1.79(m、2H)、1.84(d、3H)、2.28(m、2H)、2.50(m、2H)、3.50(s、2H)、4.60-4.72(m、1H)、5.70(q、1H)、7.01-7.04(m、2H)、7.28-7.45(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.53(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３４７】
実施例 165：1-((S)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１８１】
0005386508.tif 000200
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 162のためのように同じ実験手順により調製した。アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（40mg、54％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.65 分(270nm)、m/z＝535 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.87(d、3H)、1.12(m、2H)、1.30(m、1H)、1.54(m、2H)、1.84(d、3H)、1.87(m、2H)、2.78(m、2H)、3.45(s、2H)、5.70(q、1H)、7.00-7.03(m、2H)、7.28-7.44(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.51(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３４８】
実施例 166：
【化１８２】
0005386508.tif 000201
スキーム 8において概説した経路により、実施例 37のためのように同じ実験手順を続け、実施例 161に対して記載されたようなカップリング工程において、中間体(8d)、2-[5-アミノ-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルを中間体(6k)、1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライドを反応させて、標記化合物を調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（47mg、55％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.61 分(270nm)、m/z＝551 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.01(d、6H)、1.62(t、2H)、1.84(d、3H)、2.68(m、2H)、3.47(s、2H)、3.54(m、2H)、5.70(q、1H)、7.01-7.04(m、2H)、7.28-7.46(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.53(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３４９】
実施例 167：1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１８３】
0005386508.tif 000202
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 166のためのように同じ実験手順により調製した。アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（54mg、56％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.66 分(270nm)、m/z＝535 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.87(d、3H)、1.12(m、2H)、1.30(m、1H)、1.54(m、2H)、1.84(d、3H)、1.87(m、2H)、2.78(m、2H)、3.46(s、2H)、5.70(q、1H)、7.00-7.03(m、2H)、7.28-7.44(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.51(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３５０】
実施例 168：1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4カルボン酸 [6-オキソ-5-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-2-イル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１８４】
0005386508.tif 000203
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 166のためのように同じ実験手順により調製した。アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（48mg、58％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.60 分(270nm)、m/z＝521 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.37-1.50(m、6H)、1.84(d、3H)、2.31(m、4H)、3.44(s、2H)、5.70(q、1H)、7.00-7.03(m、2H)、7.28-7.44(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.51(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３５１】
実施例 169：1-((R)-1-フェニル-エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１８５】
0005386508.tif 000204
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 166のためのように同じ実験手順により調製した。アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（49mg、53％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.56 分(270nm)、m/z＝539 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.68(m、2H)、1.79(m、2H)、1.84(d、3H)、2.28(m、2H)、2.52(m、2H)、3.50(s、2H)、4.60-4.72(m、1H)、5.70(q、1H)、7.01-7.04(m、2H)、7.28-7.45(m、7H)、7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16(d、1H)、8.45(s、1H)、9.78(s、1H)、11.52(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３５２】
実施例 170：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-｛[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１８６】
0005386508.tif 000205
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（28mg、24％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.45 分(270nm)、m/z＝522 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ2.15(s、9H)、2.42(s、4H)、3.52(s、2H)、5.41(s、2H)、6.98-7.06(m、2H)、7.25-7.45(m、7H)、7.82(s、1H)、8.04(s、1H)、8.17(d、1H)、8.42(s、1H)、9.81(br s、1H)、11.52(br s、1H)、12.0(br s、1H).
【０３５３】
実施例 171：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((S)-2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１８７】
0005386508.tif 000206
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（58mg、56％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.68 分(270nm)、m/z＝519 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15(d、3H)、1.22-1.36(m、4H)、1.88(m、1H)、2.3(m、1H)、2.65(m、1H)、3.12(d、1H)、4.0(d、1H)、5.4(s、2H)、6.99-7.04(m、2H)、7.27-7.44(m、7H)、7.82(m、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.41(s、1H)、9.8(br s、1H)、11.5(br s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３５４】
実施例 172：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１８８】
0005386508.tif 000207
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（42mg、31％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.45 分(270nm)、m/z＝534 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.58(m 1H)、1.82(m、1H)、2.05(s、6H)、2.22(m、1H)、2.42(m、1H)、2.56(m、1H)、2.66(m、2H)、3.58(dd、2H)、5.41(s、2H)、7.01(m、2H)、7.25-7.45(m、7H)、7.82(s、1H)、8.03(s、1H)、8.17(s、1H)、8.41(s、1H)、9.8(br s、1H)、11.5(br s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３５５】
実施例 173：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((R)-2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１８９】
0005386508.tif 000208
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（20mg、20％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.69 分(270nm)、m/z＝519 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.15(d、3H)、1.22-1.36(m、4H)、1.88(m、1H)、2.3(m、1H)、2.65(m、1H)、3.12(d、1H)、4.0(d、1H)、5.4(s、2H)、6.99-7.04(m、2H)、7.27-7.44(m、7H)、7.82(m、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.41(s、1H)、9.82(br s、1H)、11.51(br s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３５６】
実施例 174：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１９０】
0005386508.tif 000209
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（20mg、20％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.63 分(270nm)、m/z＝509 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.77-1.93(m、1H)、2.05-2.2(m、1H)、2.3(q、1H)、2.53-2.64(m、1H)、2.7-2.82(m、2H)、3.63(s、2H)、5.18(dt、1H)、5.4(s、2H)、7.0-7.07(m、2H)、7.27-7.46(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.17(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.52(br s、1H)、12.01(br s、1H).
【０３５７】
実施例 175：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１９１】
0005386508.tif 000210
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（76mg、81％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.62 分(270nm)、m/z＝509 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.77-1.93(m、1H)、2.05-2.2(m、1H)、2.3(q、1H)、2.53-2.64(m、1H)、2.7-2.82(m、2H)、3.63(s、2H)、5.18(dt、1H)、5.4(s、2H)、7.0-7.07(m、2H)、7.27-7.46(m、7H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.17(d、1H)、8.41(s、1H)、9.8(s、1H)、11.52(br s、1H)、12.01(br s、1H).
【０３５８】
実施例 176：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-(5-｛[(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-エチル-アミノ]-メチル｝-1H-インドール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-アミド
【化１９２】
0005386508.tif 000211
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕による精製で、黄色固体として標記化合物（30mg、43％）を得た。
LC/MS：RT＝1.49 分(270nm)、m/z＝580 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.86(s、6H)、0.92(t、3H)、2.09(s、2H)、2.19(s、6H)、2.31(s、2H)、2.42(q、2H)、3.64(s、2H)、5.41(s、2H)、7.01(s、1H)、7.11(dd、1H)、7.28-7.45(m、7H)、7.80(d、1H)、8.03(s、1H)、8.16(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.49(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３５９】
実施例 177：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(cis-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１９３】
0005386508.tif 000212
標記化合物を、スキーム 8において概説した経路により、続けて実施例 51のためのように同じ実験手順により以下のように変更して調製した。
【０３６０】
中間体(8e)、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[5-｛[1-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ｝-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの通常の方法での脱保護で、2-[5-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシメチル-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。DIPEA(153μL、0.9mmol)および2-[5-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシメチル-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.2g、0.3mmol)を1,2-ジクロロエタン(5mL)中で撹拌し、0℃に冷却した。0℃でメタンスルホニル クロライド(27μL、0.36mmol)を滴加し、0℃でさらに2時間撹拌した。0℃でcis-2,6-ジメチルピペリジン(118μL 0.9mmol)を滴加し、次いで 反応物を室温に戻るままにした。この反応混合物を一晩還流下に加熱し、引き続き室温に冷却した。この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。結果として得られた 粗生成物を、メタノール(1mL)中に採取し、5g SCXカラム上に装填した。カラムをメタノールで流し、次いでメタノール中の7Nアンモニア溶液で溶出した。溶出液を真空中で濃縮して、薄茶色の固体として標記化合物（120mg、53％） を得た。
【０３６１】
通常の方法の全体的な脱保護で、ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製された標記化合物（20mg、24％）を得、それを黄色固体として単離した。
LC/MS：RT＝1.72 分(270nm)、m/z＝535 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.02(d、6H)、1.26(m、3H)、1.53-1.60(m、3H)、2.45(m、2H)、3.78(s、2H)、5.41(s、2H)、7.00(s、1H)、7.08(d、1H)、7.28-7.40(m、6H)、7.49(s、1H)、7.80(s、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.45(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３６２】
実施例 178：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(3-ジエチルアミノ-2,2-ジメチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１９４】
0005386508.tif 000213
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（50mg、47％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.78 分(270nm)、m/z＝567.3 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.90(t、6H)、0.95(s、6H)、2.35(s、2H)、2.50(q、4H)、3.65(s、2H)、5.40(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.90(d、1H)、7.00(d、1H)、7.25-7.45(m、6H)、7.85(d、1H)、8.05(s、1H)、8.15(d、1H)、8.40(s、1H)、9.80(s、1H)、11.40(s、1H)、12.00(br s、1H).
【０３６３】
実施例 179：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１９５】
0005386508.tif 000214
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要するクロロアルキル中間体、(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-ジメチル-アミン塩酸塩は、商業的に入手可能ではなく、次の手順により合成した。
【０３６４】
(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-ジメチル-アミン塩酸塩の調製
水中の80％溶液としての2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロパン-1-オール(10mL、9.1g、78mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、次いで30分間撹拌後、有機層を分離し、Mg2SO4で乾燥し、次いで約50mLの容量まで濃縮した。この溶液にチオニルクロライド(95mmol、6.9mL、11.3g)を加え、この混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、この混合物を真空中で濃縮した。無水トルエンを加え、この混合物を真空中で濃縮した。この工程をトルエンを用いてさらに3回、イソヘキサンを用いて1回繰り返した。結果として得られた残渣をジエチルエーテル中でスラリーにし、ろ過により分離し、多量のジエチルエーテルで洗浄した後、RTで真空中乾燥した。結果として得られた化合物は、NMRにより、所望の標記化合物(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-ジメチル-アミン塩酸塩（70％）およびその異性体(2-クロロ-1,1-ジメチル-エチル)-ジメチル-アミン（30％）の混合物であった。全収量は5.23g（49％）であった。
70％の所望の中間体と、30％の非所望の異性体を含むこの混合物を、さらに精製することなく続いてアルキル化工程に用いた、それゆえ２つの可能な生成物の混合物を得た。全体的な脱保護の前に、これらの２つの生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィーによりきちんと分離し、所望の生成物を、ジクロロメタン - 10％ メタノール/ ジクロロメタン(勾配)用いて溶出した。この反応の非所望の生成物はカラム上に残った。
ジエチルエーテルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（58mg、64％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.65 分(270nm)、m/z＝523 [M-H]. 全実行時間3.75 分(short neg).
1H NMR(d6 DMSO)：δ1.21(s、6H)、2.34(s、6H)5.41(s、2H)、6.74(dd、1H)、6.97(s、1H)、7.1(s、1H)、7.27-7.41(m、6H)、7.82(d、1H)、8.03(s、1H)、8.15(d、1H)、8.42(s、1H)、9.8(br s、1H)、11.48(s、1H)、12.0(br s、1H).
【０３６５】
実施例 180：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,2-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化１９６】
0005386508.tif 000215
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要するクロロアルキル中間体、1-(3-クロロ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジンは、商業的に入手可能ではなく、次の手順により合成した。
【０３６６】
1-(3-クロロ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジンの調製
3-クロロ-2,2-ジメチル-プロピオニル クロライド(0.5g、3.2mmol)を、クロロメタン(20mL)中トリエチルアミン(0.9mL、6.4mmol)と一緒にRTで撹拌した。この反応混合物を5℃に冷却し、次いでピロリジン(0.32mL、3.9mmol)を滴加した。滴加後、反応物をRTで1時間撹拌し、次いでこの反応混合物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液(2×50mL)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して、黄色固体として3-クロロ-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-オン（0.576g、94％）を得た。
【０３６７】
無水THF(20mL)中のこの中間体、3-クロロ-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン(0.57g、3mmol)に、水素化リチウムアルミニウムの1M 無水THF溶液(7.5mL、7.5mmol)を室温でゆっくと加えた。結果として得られた透明な溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、濁った懸濁液を得た。この反応混合物に水(0.3mL)を注意深く加え、引き続き15％ w/v 水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)および水(0.9mL)を加えた。反応物をろ過し、ろ液を蒸留乾固し、標記化合物を得、それをさらに精製することなく用いた。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（104mg、54％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.77 分(270nm)、m/z＝565 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s、6H)、1.63(m、4H)、2.45(s、2H)、2.53(m、4H)、3.68(s、2H)、5.40(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.92(s、1H)、7.01(d、1H)、7.28-7.40(m、6H)、7.84(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.44(s、1H)、11.98(br s、1H).
【０３６８】
実施例 181：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[3-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-プロポキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１９７】
0005386508.tif 000216
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要する関連するクロロアルキル中間体は、商業的に入手可能ではなく、実施例 180に対して与えられたプロトコールに従って合成した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（20mg、10％）を単離した。
LC/MS：RT＝2.11 分(270nm)、m/z＝601 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s、6H)、2.18(m、2H)、2.47(s、2H)、2.78(t、2H)、2.94(t、2H)、3.67(s、2H)、5.41(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.92(s. 1H)、7.02(d、1H)、7.28-7.41(m、6H)、7.84(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.44(s、1H)、12.0(br s、1H).
【０３６９】
実施例 182：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[3-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-プロポキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１９８】
0005386508.tif 000217
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要する関連するクロロアルキル中間体は、商業的に入手可能ではなく、実施例 180に対して与えられたプロトコールに従って合成した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（30mg、17％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.56 分(270nm)、m/z＝583 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s、6H)、1.75-2.11(m、2H)、2.45(m、3H)、2.73-2.86(m、3H)、3.68(s、2H)、5.05-5.17(m、1H)、5.41(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.92(s、1H)、7.02(d、1H)、7.28-7.41(m、6H)、7.84(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.44(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３７０】
実施例 183：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(5-｛5-[3-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-プロポキシ]-1H-インドール-2-イル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
【化１９９】
0005386508.tif 000218
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要する関連するクロロアルキル中間体は、商業的に入手可能ではなく、実施例 180に対して与えられたプロトコールに従って合成した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（31mg、18％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.57 分(270nm)、m/z＝583 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s、6H)、1.77-2.11(m、2H)、2.45(m、3H)、2.71-2.86(m、3H)、3.68(s、2H)、5.06-5.17(m、1H)、5.41(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.92(s、1H)、7.02(d、1H)、7.28-7.41(m、6H)、7.84(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.44(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３７１】
実施例 184：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,2-ジメチル-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化２００】
0005386508.tif 000219
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要する関連するクロロアルキル中間体は、商業的に入手可能ではなく、実施例 180に対して与えられたプロトコールに従って合成した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（16mg、18％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.74 分(270nm)、m/z＝581 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.98(s、6H)、2.27(s、2H)、2.43(m、4H)、3.50(m、4H)、3.67(s、2H)、5.41(s、2H)、6.72(dd、1H)、6.91(s、1H)、7.01(d、1H)、7.28-7.40(m、6H)、7.84(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.43(s、1H)、11.99(br s、1H).
【０３７２】
実施例 185：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(2,2-ジメチル-3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化２０１】
0005386508.tif 000220
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要する関連するクロロアルキル中間体は、商業的に入手可能ではなく、実施例 180に対して与えられたプロトコールに従って合成した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物（123mg、64％）を単離した。
LC/MS：RT＝1.79 分(270nm)、m/z＝579 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.94(s、6H)、1.30(m、2H)、1.42(m、4H)、2.22(s、2H)、2.40(m、4H)、3.65(s、2H)、5.41(s、2H)、6.71(dd、1H)、6.92(s、1H)、7.00(d、1H)、7.28-7.40(m、6H)、7.83(d、1H)、8.03(s、1H)、8.14(d、1H)、8.41(s、1H)、9.79(s、1H)、11.43(s、1H)、11.97(br s、1H).
【０３７３】
実施例 186：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(1-ジエチルアミノメチル-シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化２０２】
0005386508.tif 000221
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要するクロロアルキル中間体、1-(1-クロロメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン塩酸塩は、商業的に入手可能ではなく、次の手順により合成した。
【０３７４】
1-(1-クロロメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン塩酸塩の調製
ジクロロメタン中のオキサリル クロライド(12.5mL、2M)を、ジクロロメタン(50mL)中のシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸 メチルエステル(2.90g、20mmol)の溶液に0℃(氷/水)で加え、この溶液を撹拌した。DMF(100μL)を加え、この溶液を〜2時間室温で撹拌し、淡黄色の溶液を得た。この溶液を濃縮して、黄色の半固体を得た。
半固体をTHF(20ml)中に採取し、この溶液溶液を0℃(氷/水)に冷却し、ピロリジン (6mL、71mmol)をゆっくりと加え、結果として得られた懸濁液を〜60分間撹拌した。酢酸エチル(150mL)を加え、この混合物を水(2×75mL)および飽和の塩化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄褐色の油として1-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロプロパンカルボン酸 メチルエステル(2.20g、55％)を得た。
【０３７５】
THF中の水素化リチウムアルミニウム溶液(20mL、1M)を、THF中の1-(ピロリジン -1-カルボニル )-シクロプロパンカルボン酸 メチルエステル(2.2g、11mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃(氷/水)でゆっくりと加え、結果として得られた溶液を室温で〜3時間撹拌した。この溶液を0℃(氷/水)に冷却し、硫酸ナトリウム10水和物(4.9g、15mmol)を少しずつ加え、白色の懸濁液を得た。ジエチルエーテル(25mL)を加え、この懸濁液を室温で〜18時間撹拌した。結果として得られた 懸濁液をセライトろ過し、この固体をジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。 合わせたろ液を濃縮し、淡黄色の油として(1-ピロリジン-1-イルメチル-シクロプロピル)-メタノール（1.45g、84％）を得た。
【０３７６】
チオニルクロライド(1mL、13.7mmol)を、トルエン(20mL)中の(1-ピロリジン-1-イルメチル-シクロプロピル)-メタノール(1.45g、9.3mmol)の溶液に加え、淡褐色懸濁液を得た。この 懸濁液を110 ℃で〜3時間加熱し、暗褐色懸濁液を得た。結果として得られた懸濁液を冷却させ、濃縮して、褐色の固体を得た。ジエチルエーテル(40mL)を用いての摩砕で、茶色の粉末として所望の中間体、1-(1-クロロメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン塩酸塩（1.6g、82％）を得た。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物(145mg、58％)を単離した。
LC/MS：RT＝1.76 分(270nm)、m/z＝565.3 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.40(t、2H)、0.60(t、2H)、0.95(t、6H)、2.45(s、2H)、2.50(q、4H)、3.85(s、2H)、5.40(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.90(d、1H)、7.00(d、1H)、7.25-7.45(m、6H)、7.85(d、1H)、8.00(s、1H)、8.15(d、1H)、8.40(s、1H)、9.80(s、1H)、11.40(s、1H)、11.95(br s、1H).
【０３７７】
実施例 187：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛6-オキソ 5-[5-(1-ピロリジン-1-イルメチル-シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化２０３】
0005386508.tif 000222
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要する関連するクロロアルキル中間体は、商業的に入手可能ではなく、実施例 186に対して与えられたプロトコールに従って合成した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物を（175mg、62％）単離した。
LC/MS：RT＝1.73 分(270nm)、m/z＝563.3 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.40(t、2H)、0.50(t、2H)、1.65(br s、4H)、2.45(s、2H)、2.50(br s、4H)、3.85(s、2H)、5.40(s、2H)、6.75(dd、1H)、6.90(d、1H)、7.00(d、1H)、7.25-7.40(m、6H)、7.85(d、1H)、8.05(s、1H)、8.15(d、1H)、8.40(s、1H)、9.80(s、1H)、11.40(s、1H)、11.95(br s、1H).
【０３７８】
実施例 188：1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛5-[5-(1-ジメチルアミノメチル-シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル｝-アミド
【化２０４】
0005386508.tif 000223
標記化合物を、スキーム 11において概説した経路により、実施例 115のためのように同じ実験手順により調製した。この場合、工程 6のために要する関連するクロロアルキル中間体は、商業的に入手可能ではなく、実施例 186に対して与えられたプロトコールに従って合成した。
アセトニトリルを用いる摩砕により精製し、黄色固体として標記化合物を（190mg、66％）単離した。
LC/MS：RT＝1.71 分(270nm)、m/z＝537.3 [M+H]. 全実行時間3.75 分(short pos).
1H NMR(d6 DMSO)：δ0.40(q、2H)、0.60(q、2H)、2.21(s、6H)、2.25(s、2H)、3.85(s、2H)、5.40(s、2H)、6.70(dd、1H)、6.90(d、1H)、7.00(d、1H)、7.25-7.45(m、6H)、7.85(d、1H)、8.05(s、1H)、8.15(d、1H)、8.45(s、1H)、9.80(s、1H)、11.40(s、1H)、11.95(br s、1H).
【０３７９】
一般的手順
商業的供給源から入手した全ての試薬は、さらに精製することなく用いた。無水溶媒は商業的供給源から入手し、さらに乾燥することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、プレ-パックトシリカ-ゲルカトリージ(Strata Si-1、61 A、Phenomenex、Cheshire、UKまたはIST Flash II、54 A、Argonaut、Hengoed、UK)を用いて行なった。薄層クロマトグラフィーは、Merck Type 60 F254 シリカ-ゲルでコーティングされた5×10 cmプレートを用いて行なった。マイクロ波加熱はBiotage Initiator(商標) 2.0装置を用いて行なった。
【０３８０】
本発明の化合物は、Agilent HP1200 Rapid Resolution Mass検出器6140 マルチ ソース モード M/z 範囲 150〜1000 amuまたはAgilent HP1100 Mass 検出器1946D ESI ソース M/z 範囲 150〜1000 amuのどちらかでの高速液体クロマトグラフィー-質量分析(HPLC-MS)により特徴付けた。以下に示された条件および方法は、両機械に対して同じである。
【０３８１】
3.75 分実行に対するカラム：Gemini 5μm、C18、30 mm×4.6mm(Phenomenex).
温度：35℃.
1.9 分実行に対するカラム：LunaHST 2.5 μm、C18、50×2 mm(Phenomenex).
温度：55℃.
移動相：A − 水 + 10 mMol / ギ酸アンモニウム + pH 約3.5での0.08％(v/v) ギ酸
B - 95％ アセトニトリル + 5％ A + 0.08％(v/v) ギ酸
注入容積：2μL
【０３８２】
"Short"法 勾配表、陽イオン化(pos)または陽および陰(pos / neg)イオン化のどちらか
【表１９】
0005386508.tif 000224
【０３８３】
"Super Short"法 勾配表、陽イオン化(pos)または陽および陰(pos / neg)イオン化のどちらか
【表２０】
0005386508.tif 000225
【０３８４】
検出：230、254 および270 でのUV検出
本化合物は、核磁気共鳴(NMR)によっても特徴付けられた。分析は、Bruker DPX400 スペクトロメーターを用いて行ない、プロトンNMRスペクトルは、400 MHzで測定した。スペクトル標準は、溶媒の公知のケミカルシフトであった。プロトンNMRデータは次のように示される：ppmでのケミカルシフト(δ)、続いて多重度、ここでs＝シングレット、d＝ダブレット、t＝トリプレット、q＝カルテット、m＝マルティプレット、dd＝ダブレット オブ ダブレット、dt＝ダブレット オブ トリップレト、dm＝ダブレット オブ マルチプレット、ddd＝ダブレット オブ ダブル ダブレット、td＝トリプレット オブ ダブレット、qd＝カルテット オブ ダブレットおよびbr＝ブロードであり、最後に積分値である。
【０３８５】
本発明のいくつかの化合物は、分取HPLCで精製された。これらは、UV ダイオード アレー検出(210−400 nm)を有し、20 cm3min-1の流速で実行するPhenomenexからのGemini(登録商標) 5 μm C18(2)、100 mm × 20 mm i.d.カラムおよびmass-直結回収を有するWaters FractionLynx MS 自動精製システムで行なわれた。各化合物に対して用いられた勾配は表1に示される。
pH 4で：溶媒A＝HPLC グレード 水中の10 mM 酢酸アンモニウム + 0.08％ v/v ギ酸。
溶媒B＝95％ v/v HPLC グレード アセトニトリル + 5％ v/v 溶媒A + 0.08％ v/v  ギ酸。
pH 9で：溶媒A＝HPLC グレード 水中の10 mM 酢酸アンモニウム+ 0.08％ v/v アンモニア溶液。
溶媒B＝95％ v/v HPLC グレード アセトニトリル + 5％ v/v 溶媒A + 0.08％ v/v アンモニア溶液。
【０３８６】
質量分析計はWaters Micromass ZQ2000スペクトロメータであり、150〜1000の分子量走査範囲で、陽イオンまたは陰イオン エレクトロスプレー イオン化で操作した。
IUPAC化学名はAutoNom Standardを用いて作成した。
【０３８７】
評価プロトコール
(i)CHK1 酵素評価
CHK1
CHK1キナーゼ活性に対する評価は、アミノ酸配列、KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPRを有する合成ペプチドChktideのリン酸化をモニタリングすることにより行った。阻害剤およびCHK1酵素を含む評価混合物を、マイクロタイタープレート中で、50μlの最終容積で一緒に混合し、30℃で40分間インキュベートした。
【０３８８】
評価混合物は、0.01 mM 非ラベル化ATP、0.5μCi 33P-γ-ATP、14.8μM Chktide、0.1mg/mL BSA、50mM Hepes-NaOH pH 7.5および12.5nM His-CHK1(Invitrogen)酵素を含んでいた。反応を50mM リン酸の50μLを加えることにより停止した。混合物の90μLを、前もって湿らせた96-ウェルのマルチ-スクリーンMAPHNOBろ過プレート(Millipore)に移し、真空マニホールドでろ過した。フィルタープレートを50mMリン酸200μlの3連続添加、次いで100μLのメタノールで洗浄した。ろ過プレートを65℃で10分間乾燥し、シンチラントを加え、シンチレーション・カウンタ(Trilux, PerkinElmer)でリン酸化されたペプチドを定量した。
【０３８９】
上記の評価で試験された化合物は、次の表に示されるように、3つの活性範囲の1つ、すなわちA＝IC50 ＜100 nM、B＝IC50 ＞100 nMおよび ＜500nMまたはC＝IC50 ＞500nMおよび＜1500nMに割り当てられた。
【０３９０】
CHK1 酵素活性の表
【表２１−１】
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【０３９１】
【表２１−２】
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【０３９２】
(ii)CHK1 細胞評価 − ゲムシタビン EC50 評価
ゲムシタビンEC50 評価は、それらの関係する細胞活性を測定するために、CHK1阻害剤をスクリーニングするための迅速な方法として開発された。この評価は、ゲムシタビン毒性に対するCHK1阻害剤の効果の特性を用いる。CHK1阻害剤の非存在下、ゲムシタビンは代謝拮抗物質として主に作用し、それゆえ、たとえ高濃度でもほんの少し細胞死を誘導する。これは1μMを超えた濃度において、70-80％と同じくらいの高さで生存できる。しかしながら、CHK1阻害剤の存在下、ゲムシタビンの作用のメカニズムは、より古典的な毒性の作用モードに切り替わる。例えば、生存する細胞のフラクションは、約30％以下に減少させられる。
【０３９３】
CHK1阻害剤の非存在下では細胞の生存に影響を与えないが、CHK1阻害剤の存在下では高い毒性であるゲムシタビンの濃度が選択され得る。96ウェル プレートのウェル当たり10000 HT29細胞がプレートされ(plated)、18時間、5％ CO2の加湿されたインキュベータ中に37°Cで置かれた。次いで、CHK1阻害剤が、10、15および20nMのゲムシタビンの72時間の存在下で敵定され(titrated)、スルホロダミンＢ(SRB)での染色および540nmの吸収度を測定することによりEC50が決定された。
【０３９４】
本化合物は、10nMでのゲムシタビンの存在下、上記の評価で試験され、次の表に示されるように、2つの活性範囲の1つ、すなわちA＝EC50 ＜100 nMまたはB＝EC50 ＞100 nMおよび ＜500nMに割り当てられた。
【０３９５】
CHK1 細胞活性の表
【表２２】
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【０３９６】
(iii)  ヌードマウスにおけるHT 29異種移植片(Xenograft)
5×106 HT29細胞がBalb-c ヌードマウスの脇腹の中に皮下で移植された。およそ100mm3に達したときに動物をコントロールと処置グループに無作為に分けた。動物に、低用量のゲムシタビン(10mg/kg)を週当たり2回、すなわち1日目、4日目、8日目および11日目に投薬し、ゲムシタビン投薬後24時間および30時間後のその最大耐量(MTD)での化合物を用いて示された。腫瘍体積は、キャリパー(caliper)測定によって、週当たり3回測定した。コントロール動物に活性成分の代わりに賦形剤が投薬された。
【０３９７】
図1は、ゲムシタビンとの組合せでの実施例 20の化合物のインビボでの相乗効果を示している。
投薬スケジュール：ゲムシタビン 10mg/kg i.p. 1日目、4日目、8日目および11日目 (四角)またはゲムシタビン 10mg/kg i.p.＋ゲムシタビン後24および30時間の30mg/kg i.v.での実施例 20 (三角)。賦形剤(円)を、コントロール動物に活性成分の代わりに投薬した。腫瘍体積は、キャリパー測定によって、週当たり3回測定した。
【図１】
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