(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる抗老化剤。
Ｒ−ＣＯ−Ｘ1−Ｘ2                            ・・・（１）
［Ｒは炭素数５〜２３の炭化水素基を示し、Ｘ1はグルタミン酸、アスパラギン酸、アミ
ノマロン酸のいずれかから選ばれるアミノ酸の残基を示し、Ｘ2はプロリンまたはヒドロ
キシプロリンの残基を示す。］
【請求項２】
一般式（１）中のＸ1が、グルタミン酸残基である請求項１に記載の抗老化剤。
【請求項３】
一般式（１）のＲが、炭素数７〜１５の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニ
ル基である請求項１又は２に記載の抗老化剤。
【請求項４】
抗老化皮膚外用である請求項１〜３のいずれかに記載の抗老化剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の抗老化剤を含むことを特徴とする抗老化化粧品。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物又はその塩を、全質量に対して０．００００１〜９９質
量％含有することを特徴とする請求項５に記載の抗老化化粧品。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の抗老化剤を含むことを特徴とする抗老化医薬部外品。
【請求項８】
一般式（１）で表される化合物又はその塩を、全質量に対して０．００００１〜９９質
量％含有することを特徴とする請求項７に記載の抗老化医薬部外品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗老化剤に関するものである。本発明の抗老化剤は、基礎化粧品、頭髪用化粧品、メーキャップ化粧料等の化粧品、又は医薬部外品に使用しうるものである。
【背景技術】
【０００２】
老化によって、皮膚のキメの乱れやくすみが生じ、弾性力損失による皮膚のたるみやシワが発生する。これらは、老化等による皮膚組織の変性によって起こる。特に、肌のハリや弾力のもととなるコラーゲン、エラスチンおよびヒアルロン酸などの体内の間質物質が、顕著に失われることが主な原因である。
従来、皮膚のたるみやシワ形成の改善には、ビタミンＡやビタミンＣ、およびステロイド類が用いられてきた。近年では、補酵素であるユビキノン（コエンザイムＱ１０）に、皮膚老化を予防する効果があるとして、これを配合した化粧料が知られている。ユビキノンには、老化を進行させる過酸化脂質の生成を抑制する作用がある。しかしながら、ユビキノンでは、加齢によって劣化したコラーゲン、エラスチンおよびヒアルロン酸などの体内の間質物質の生成を活性化することはできなかった。この問題を解決するために、以下のような様々な方法が提案されている。
【０００３】
特許文献１では、コラーゲン形成に着目し、植物由来の抽出物を用いた抗老化剤が開示されている。この抗老化剤は、コラーゲンを分解する体内酵素コラゲナーゼの活性を抑制し、コラーゲンの変性および退縮を予防する効果がある。しかしながら、その老化防止の効果は不十分である。
特許文献２では、コラーゲン、エラスチンおよびヒアルロン酸を作り出す線維芽細胞に着目し、特定のＮ−アシル誘導体およびその塩を用いたシワ改善用皮膚外用剤が開示されている。このＮ−アシル誘導体およびその塩には、線維芽細胞のコラーゲン生産能を高める効果があり、それによってシワが改善する。しかしながら、皮膚への安全性を考慮した濃度内での使用においては、十分な効果を示さない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−１５４１３２号公報
【特許文献２】特開２００５−２８９８７３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記した通り、繊維芽細胞に直接作用し、繊維芽細胞のコラーゲン生産能を高め、かつ皮膚に対して安全性が高い抗老化剤は未だ得られていない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、広く種々の化合物を検討した結果、特定の化合物が、線維芽細胞のコラーゲン合成を促進賦活する作用を具備していることを見出し、本発明を完成するに到った。
すなわち、本発明は下記に示す通りである。
［１］一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる抗老化剤。
Ｒ−ＣＯ−Ｘ1−Ｘ2                            ・・・（１）
［Ｒは炭素数５〜２３の炭化水素基を示し、Ｘ1はグルタミン酸、アスパラギン酸、アミノマロン酸のいずれかから選ばれるアミノ酸の残基を示し、Ｘ2はプロリンまたはヒドロキシプロリンの残基を示す。］
［２］一般式（１）中のＸ1が、グルタミン酸残基である上記［１］に記載の抗老化剤。［３］一般式（１）のＲが、炭素数７〜１５の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基である上記［１］又は［２］に記載の抗老化剤。
［４］抗老化皮膚外用である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の抗老化剤。
［５］上記［１］〜［４］のいずれかに記載の抗老化剤を含むことを特徴とする抗老化化粧品。
［６］一般式（１）で表される化合物又はその塩を、全質量に対して０．００００１〜９９質量％含有することを特徴とする上記［５］に記載の抗老化化粧品。
［７］上記［１］〜［４］のいずれかに記載の抗老化剤を含むことを特徴とする抗老化医薬部外品。
［８］一般式（１）で表される化合物又はその塩を、全質量に対して０．００００１〜９９質量％含有することを特徴とする上記［７］に記載の抗老化医薬部外品。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、繊維芽細胞のコラーゲン合成が活性化され、コラーゲン生産能が高まる抗老化剤であって、かつ皮膚に対して安全性が高い抗老化剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施の形態に限定されるものでなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
本発明の抗老化剤は、下記一般式（１）で示される化合物又はその塩からなる。
Ｒ−ＣＯ−Ｘ１−Ｘ２                            ・・・（１）
一般式（１）で示される化合物は、コラーゲンを構成する成分の中で多く存在するプロリン、ヒドロキシプロリンの残基を含有し、疎水基部として炭化水素鎖を、親水基として酸性アミノ酸残基を分子内に含有する両親媒性物質である。
【００１０】
以下で具体的に一般式（１）で表される化合物について説明する。
一般式（１）のＲは、炭素数５〜２３の炭化水素基である。皮膚は疎水性のため、疎水性が高い方が皮膚角層への浸透性が高い。そのため、炭素数が５より小さいと、疎水性が低く、皮膚角層への浸透性が劣る。また、炭素数が２３より大きいと、一般式（１）で示される化合物の水溶性が小さくなり、処方への配合が制限される。好ましくは、炭素数７〜１５である。また、Ｒはアルキル基又はアルケニル基が好ましく、直鎖又は分岐鎖が好ましい。
一般式（１）のＸ１は、グルタミン酸、アスパラギン酸、アミノマロン酸のいずれかから選ばれるアミノ酸の残基である。一般式（１）で示される化合物の安定性の観点から、グルタミン酸、アスパラギン酸の残基を用いることが好ましい。さらに好ましくは、最も熱安定性の高いグルタミン酸の残基である。
Ｘ２はプロリン又はヒドロキシプロリンの残基である。
【００１１】
本発明において、一般式（１）で表される化合物は、アミノ酸残基（酸性アミノ酸とプロリンまたはヒドロキシプロリン）を２つ有するアシルジペプチドであり、アミノ酸残基１つのみ有する単純なアシルアミノ酸と比べて、皮膚刺激性が低く、安全性が高いことに加えて、角層浸透性も高い。また、一般式（１）の化合物は疎水性と親水性のバランスが良いため、抗老化剤や化粧品に含ませた場合、単純なアシルアミノ酸と比べて効果が高い。
また、本発明の抗老化剤は、一般式（１）で示される化合物を２種以上組み合わせて含んでも良い。例えば、Ｘ２がプロリンの残基である化合物とヒドロキシプロリンの残基である化合物を共に含んだ抗老化剤であっても良い。
一般式（１）の化合物は、本発明の効果を損なわない範囲において、置換基を有していてもよい。
【００１２】
加えて、一般式（１）のカルボキシル基は、種々の金属と塩を形成してもよい。以下でその金属の具体例及び、その金属を含む塩の形態の具体例を挙げる。
アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム及びリチウム等が挙げられる。
アルカリ土類金属としては、カルシウム及びマグネシウム等が挙げられる。
上記した以外の金属としては、アルミニウム、亜鉛、鉄、コバルト、チタン及びジルコニウム等の塩が挙げられる。
塩の形態としては、アンモニウム塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソルロパノールアミン等のアミン付加塩、およびアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸の付加塩等が挙げられる。
また、カルボキシル基は、一部塩となっていても、全て塩となっていてもよい。
【００１３】
ここで、本発明において好適な一般式（１）の化合物は、具体的には下記一般式（３）の化合物で表される。具体的には、一般式（１）において、Ｘ１がグルタミン酸であり、Ｒが炭素数７〜１５の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基である。上段の化合物は、Ｘ２がプロリンの残基である場合であり、下段の化合物は、Ｘ２がヒドロキシプロリンの残基である場合を示している。
【００１４】
【化２】
0005627902.tif 000002
［Ｒは炭素数７〜１５の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基を示す。Ｍは水素もしくは金属を示す。］
【００１５】
一般式（１）の化合物は、アシル酸性アミノ酸無水物と、プロリン又はヒドロキシプロリンを反応させることにより製造できる。アシル酸性アミノ酸を無水物として用いることにより、プロリン又はヒドロキシプロリンとの反応性が向上し、純度の高い一般式（１）で表される化合物が容易に得られる。
アシル酸性アミノ酸無水物は、脂肪酸と酸性アミノ酸を反応させて、その後脱水反応させることにより製造できる。
【００１６】
脂肪酸の具体例としては、以下のものが挙げられる。
直鎖脂肪酸としては、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸及びアラキン酸等が挙げられる。
分岐鎖脂肪酸としては、２−ブチル−５−メチルペンタン酸、２−イソブチル−５−メチルペンタン酸、ジメチルオクタン酸、ジメチルノナン酸、２−ブチル−５−メチルヘキサン酸、メチルウンデカン酸、ジメチルデカン酸、２−エチル−３−メチルノナン酸、２，２−ジメチル−４−エチルオクタン酸、メチルドコサン酸、２−プロピル−３−メチルノナン酸、メチルトリデカン酸、ジメチルドデカン酸、２−ブチル−３−メチルノナン酸、メチルテトラデカン酸、エチルトリデカン酸、プロピルドデカン酸、ブチルウンデカン酸、ペンチルデカン酸、ヘキシルノナン酸、２−（３−メチルブチル）−３−メチルノナン酸、２−（２−メチルブチル）−３−メチルノナン酸、ブチルエチルノナン酸、メチルペンタデカン酸、エチルテトラデカン酸、プロピルトリデカン酸、ブチルドデカン酸、ペンチルウンデカン酸、ヘキシルデカン酸、ヘプチルノナン酸、ジメチルテトラデカン酸、ブチルペンチルヘプタン酸、トリメチルトリデカン酸、メチルヘキサデカン酸、
エチルペンタデカン酸、プロピルテトラデカン酸、ブチルトリデカン酸、ペンチルドデカン酸、ヘキシルウンデカン酸、ヘプチルデカン酸、メチルヘプチルノナン酸、ジペンチルヘプタン酸、メチルヘプタデカン酸、エチルヘキサデカン酸、エチルヘキサデカン酸、プロピルペンタデカン酸、ブチルテトラデカン酸、ペンチルトリデカン酸、ヘキシルドデカン酸、ヘプチルウンデカン酸、オクチルデカン酸、ジメチルヘキサデカン酸、メチルオクチルノナン酸、メチルオクタデカン酸、エチルヘプタデカン酸、ジメチルヘプタデカン酸、メチルオクチルデカン酸、メチルノナデカン酸、メチルノナデカン酸、ジメチルオクタデカン酸及びブチルヘプチルノナン酸等が挙げられる。
【００１７】
直鎖モノエン酸としては、オクテン酸、ノネン酸、デセン酸、カプロレイン酸、ウンデシレン酸、リンデル酸、トウハク酸、ラウロレイン酸、トリデセン酸、ツズ酸、ミリストレイン酸、ペンタデセン酸、ヘキセデセン酸、パルミトレイン酸、ヘプタデセン酸、オクタデセン酸、オレイン酸、ノナデセン酸、ゴンドイン酸等が挙げられる。
脂肪酸は天然油脂でも良い。天然油脂としては、炭素原子数５〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸を８０％以上含む混合脂肪酸が好ましい。その具体例としては、ヤシ油脂肪酸、パーム油脂肪酸、アマニ油脂肪酸、ヒマワリ油脂肪酸、大豆油脂肪酸、ゴマ油脂肪酸、ヒマシ油脂肪酸、オリーブ油脂肪酸、ツバキ油脂肪酸、菜種油脂肪酸及びパーム核油脂肪酸等が挙げられる。
アシル酸性アミノ酸無水物の中でも、とくに、下記一般式（２）で表されるアシルグルタミン酸無水物が好ましい。
【００１８】
【化３】
0005627902.tif 000003
［Ｒは炭素数５〜２３の炭化水素基を示す。］
【００１９】
一般式（２）中のＲは、炭素数７〜１５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基がより好ましい。
本発明の抗老化剤は化粧品に好適である。化粧品には、一般式（１）で示される化合物を０．００００１〜９９質量％含有することが好ましい。抗老化性の発現や処方上のベタツキ感等の観点から、前記の範囲が好ましい。ベタツキ感低減の観点からは、含有量を０．００００１〜１０質量％とすることがより好ましく、０．００００１〜７質量％とすることがさらに好ましい。
【００２０】
化粧品の形態としては、以下のいずれでもよい。クリーム、乳液、化粧水、パック、洗顔料などの各種基礎化粧料、ファンデーション、ほほ紅、白粉、口紅などの各種メーキャップ化粧料、シャンプー、養毛剤、洗髪料、リンスなどの各種頭髪化粧品、オーデコロン、石鹸、美爪料などのその他化粧品に対して広範囲に使用できる。また、本アシル酸性アミノ酸プロリン誘導体またはその塩を用いた化粧料の実施形態は、溶液、エマルジョン、ゲル、ゾル、軟膏、パウダー、スティック、スプレーなどの各種形態で使用できる。特に、皮膚外用の化粧品に好適である。
【００２１】
また、本発明の抗老化剤は、医薬部外品にも好適に使用できる。医薬部外品とは、薬事法で定められているものが挙げられる。具体的には、あせも、ただれなどの防止を目的としているもの、脱毛の予防および育毛を目的としているもの、除毛を目的としているもの、染毛剤、パーマネント・ウェーブ用剤、化粧品の使用目的のほかに、にきび、肌荒れ、かぶれ、しもやけなどの予防または皮膚もしくは口腔の殺菌消毒に使用されることをあわせて目的としているもの、ひび、あかぎれ、あせも、ただれ、うおのめ、たこ、手足のあれ、かさつきなどを改善することを目的としているもの、衛生上の用に供されることが目的とされている綿類、ソフトコンタクトレンズ用消毒剤、すり傷、切り傷、さし傷、かき傷、靴すれ、創傷面などの消毒または保護に使用することを目的としているもの、浴用剤などが挙げられる。特に、皮膚外用の医薬部外品に好適である。
【００２２】
本発明の化粧品および医薬部外品に、通常の化粧品、医薬部外品および医薬品の皮膚外用に使用される成分を添加してもよい。その例としては、水、界面活性剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、増粘剤、香料、保湿剤、油脂類、炭化水素類、アルコール類、紫外線吸収剤、美白剤、抗炎症剤、ロウ類、ノニオン性高分子、高級脂肪酸、エステル油、揮発性及び不揮発性の油分、水溶性及び油溶性高分子、血行促進剤、収斂剤、酸化防止剤等を必要に応じて適宜使用することができる。以下で上記した添加剤の具体例を挙げる。
界面活性剤としては、特に限定されるものでないが例えばノニオン系界面活性剤、両性界面活性剤、カチオン系界面活性剤、アニオン系界面活性剤等が挙げられる。
【００２３】
ノニオン系界面活性剤の具体例としては、レシチン、高分子乳化剤、グリセリン脂肪酸エステル、親油型モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類、モノオレイン酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、デカオレイン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシエチレンラノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンコレスタノールエーテル等のポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール類、モノステアリン酸エチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド類、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等が挙げられる。
【００２４】
この中でも特に好ましいノニオン系界面活性剤としては、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、親油型モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類、モノオレイン酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、デカオレイン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類が挙げられる。
【００２５】
両性界面活性剤の具体例としては、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム、塩化アルキルジアミノエチルグリシン、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエトキシエチル−Ｎ−カルボキシエチルエチレンジアミン２ナトリウム等のグリシン型両性界面活性剤、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム等のラウリルアミノプロピオン酸塩等のアミノプロピオン酸型両性両性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルジメチルベタインナトリウム、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインラウリン酸アミドプロピル酢酸ベタイン等のアミノ酢酸ベタイン型両性界面活性剤、ラウリルヒドロキシスルホベタイン等のスルホベタイン型両性界面活性剤等が挙げられる。
【００２６】
この中でも特に好ましい両性界面活性剤としては、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム、塩化アルキルジアミノエチルグリシン、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシエトキシエチル−Ｎ−カルボキシエチルエチレンジアミン２ナトリウム等のグリシン型両性界面活性剤、ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム等のラウリルアミノプロピオン酸塩等のアミノプロピオン酸型両性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルジメチルベタインナトリウム、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインラウリン酸アミドプロピル酢酸ベタイン等のアミノ酢酸ベタイン型両性界面活性剤等が挙げられる。  
【００２７】
カチオン系界面活性剤の具体例としては、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド等の脂肪族アミン塩、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、アルキルトリメチルアンモニウムサッカリン、塩化ジポリオキシエチレンアルキルメチルアンモニウム等のアルキル４級アンモニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルピジニウム、塩化アルキルジメチル（エチルベンジル）アンモニウム等の環式４級アンモニウム塩等が挙げられる。
この中でも特に好ましいカチオン系界面活性剤としては、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、アルキルトリメチルアンモニウムサッカリン、塩化ジポリオキシエチレンアルキルメチルアンモニウム等のアルキル４級アンモニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルピジニウム、塩化アルキルジメチル（エチルベンジル）アンモニウム等の環式４級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００２８】
アニオン系界面活性剤の具体例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸及びその塩等のアルキルエーテルカルボン酸型アニオン系界面活性剤、Ｎ−アシルサルコシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−アシルグリシン塩、Ｎ−アシルアルキルタウリン塩等のＮ−アシル有機酸塩型アニオン系界面活性剤、α―オレフィンスルホン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩等のスルホン酸塩型アニオン系界面活性剤、アルキル硫酸エステル塩等の硫酸塩型アニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩等のリン酸塩型アニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム等のポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、Ｎ−ジアシルグルタミン酸リジン塩等のＮ−ジアシルジペプチド型アニオン系界面活性剤類等が挙げられる。
この中でも特に好ましいアニオン系界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸及びその塩等のアルキルエーテルカルボン酸型アニオン系界面活性剤、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−アシルグリシン塩、Ｎ−アシルアルキルタウリン塩等のＮ−アシル有機酸塩型アニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム等のポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩類、Ｎ−ジアシルグルタミン酸リジン塩等のＮ−ジアシルジペプチド型アニオン系界面活性剤等が挙げられる。
高分子系界面活性剤としては、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体及びトラガントゴム等が挙げられる。
【００２９】
天然系界面活性剤としては、レシチン、ラノリン、コレステロール及びサポニン等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸及びチオ硫酸ナトリウム等が挙げられる。
キレート剤としては、金属捕獲作用があれば良く、コンプレキサン、アラニン、エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３ナトリウム、エデト酸、エデト酸２ナトリウム、エデト酸２ナトリウムカルシウム、エデト酸３ナトリウム、エデト酸４ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、フィチン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等が上げられる。この中でも特に好ましいキレート剤としてアラニン、エデト酸２ナトリウム、エデト酸２ナトリウムカルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３０】
増粘剤としては、増粘を示す成分であれば良く、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カチオン化セルロース、デンプン、可溶性デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルデンプン、アルギン酸プロピレングリコールエステル、メチルセルロース、アラビアガム、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビンガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、ペクチン、マンナン、デキストラン、サクシノグルカン、カードラン、ゼラチン、カゼイン、アルブミン、コラーゲン、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、両性メタクリル酸エステル共重合体、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム、ポリアクリル酸エステル共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ニトロセルロース、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンジオレイン酸メチルグルコシド等のポリオキシエチレン脂肪酸エステルメチルグリコシド、セテアレス−６０ミリスチルグリコール、塩化Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル］ヒドロキシエチルセルロース等の増粘剤及びアクリル酸系ポリマーが挙げられる。
【００３１】
香料としては、匂いを示す成分であれば良く、天然香料、合成香料及び調合香料等を挙げることができる。
保湿剤としては、トリメチルグリシン、ソルビトール、ラフィノース、ピロリドンカルボン酸塩類、乳酸塩類、ヒアルロン酸塩類及びセラミド類等が挙げられる。
油脂類としてアボガド油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、サフラワー油、大豆油、椿油、パーシック油、ひまし油、ミンク油、綿実油、モクロウ、ヤシ油、卵黄油、パーム油、パーム核油、合成トリグリセライド及びホホバ油等が挙げられる。
炭化水素類としては、流動パラフィン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス及びイソパラフィン等が挙げられる。
アルコール類としては、ラウリルアルコール、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール、水添ラノリンアルコール、へキシルデカノール及びオクチルドデカノール等が挙げられる。
紫外線吸収剤としては、ベンゾフェノン誘導体、パラアミノ安息香酸誘導体、パラメトキシ桂皮酸誘導体及びサリチル酸誘導体等が挙げられる。
【００３２】
美白剤としては、アルブチン、コウジ酸、アスコルビン酸、ヒノキチール及びその誘導体等が挙げられる。
抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、アラントイン、アズレン、アミノカプロン酸及びヒドロコルチゾン等が挙げられる。
ロウ類としては、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナバロウ、キャンデリラロウ及びその誘導体等が挙げられる。
ノニオン性高分子としては、アラビアゴム及びトラガントゴム等の天然ゴム類、サポニン等のグルコシド類、メチルセルロース、カルボキシセルロース及びヒドロキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、リグニンスルホン酸塩、セラック等の天然高分子、ポリアクリル酸塩、スチレン−アクリル酸共重合物の塩、ビニルナフタレン−マレイン酸共重合物の塩、β−ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩及びリン酸塩などの陰イオン性高分子やポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルメチルグリコシド等が挙げられる。
【００３３】
高級脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、ラノリン脂肪酸、硬質ラノリン脂肪酸及び軟質ラノリン脂肪酸等が挙げられる。
エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル及びステアリン酸ブチル等が挙げられる。
揮発性及び不揮発性の油分としては、金属石鹸、ジメチルポリシロキサン、ポリエーテル変性シリコーン、アルコール変性シリコーン、メチルフェニルポリシロキサン、エポキシ変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、アルコキシ変性シリコーン、アミノ変性シリコーン及び揮発性シリコーン等のシリコーン類等が挙げられる。
【００３４】
水溶性及び油溶性高分子としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、可溶性デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルデンプン、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸塩、グアーガム、ローカストビンガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、カードラン、ヒアルロン酸、ゼラチン、カゼイン、アルブミン、コラーゲン、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、両性メタクリル酸エステル共重合体、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム、ポリアクリル酸エステル共重合体、ポリ酢酸ビニル、ニトロセルロース及びシリコーンレジン等が挙げられる。
【００３５】
血行促進剤としては、センブリエキス、セファランチン、ビタミンＥ及びその誘導体、ガンマーオリザノール、トウガラシチンキ、ショオウキョウチンキ、カンタリスチンキ、ニコチン酸ベンジルエステル等が挙げられる。
収斂剤としては、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、アラントインヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。
酸化防止剤としては、トコフェロール類、ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸及びＮＤＧＡ等が挙げられる。
【００３６】
その他の添加剤として、ビタミン類、アミノ酸類、色素、α―ヒドロキシ酸類、チロシナーゼ活性阻害剤、活性酸素消去剤、過酸化脂質生成抑制剤、末梢血管血流促進剤、局所麻酔剤、代謝活性剤、角質溶解剤、メントール及びカンフルなどの清涼剤、抗ヒスタミン剤、高分子シリコーン及び環状シリコーン等のシリコーン系物質、エストラジオール、エストロン及びエチニルエストラジオールなどの皮脂抑制剤、イオウ、サリチル酸及びレゾルシンなどの角質剥離・溶解剤等を挙げることができる。
【００３７】
さらに、カキョクエキス、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、ホエイ、ニコチン酸アミド、ジイソプロピルアミンジクロロ酢酸、メバロン酸、γ−アミノ酪酸（γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を含む）、アルテアエキス、アロエエキス、アンズ核エキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、海水乾燥物、加水分解コムギ末、加水分解シルク、カロットエキス、キューカンバエキス、ゲンチアナエキス、酵母エキス、米胚芽油、コンフリーエキス、サボンソウエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シラカバエキス、セイヨウハッカエキス、センブリエキス、ビサボロ−ル、プロポリス、ヘチマエキス、ボダイジュエキス、ホップエキス、マロニエエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、海草、米ヌカ、カンゾウ、チンピ、トウキ、モモノハの粉砕物、スフィンゴ脂質、グアイアズレン及びビタミンＣまたはその誘導体等を添加してもよい。
上記した添加剤は１種単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。  
【実施例】
【００３８】
以下、本発明を実施例及び比較例によってさらに具体的に説明するが、本実施の形態は、これらの実施例のみに限定されるものではない。
一般式（１）で表される化合物を以下に記載の方法により製造した。
【００３９】
［製造例１］
プロリン１１．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を水５７ｇと混合した。この液を２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ範囲を１０〜１１に調整しながら、反応温度を５℃に維持しながら、攪拌した。攪拌下に、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物３１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を２時間かけて添加し、反応を実施した。さらに３０分攪拌を続けた後、ターシャリーブタノールを液中濃度２０質量％となるように添加した後、７５％硫酸を滴下して液のｐＨ値を２に、液の温度を６５℃に調整した。
滴下終了後、攪拌を停止し、２０分間６５℃で静置すると有機層と水層とに分層し、そこから有機層を分離した。分離した有機層にターシャリーブタノール及び水を添加して、温度を６５℃にして２０分攪拌した。攪拌停止後、静置すると有機層と水層とに分層した。得られた有機層に対して、同じ水洗操作をくり返した後、得られた有機層から溶媒を除去し、水酸化ナトリウムで固形分３０質量％、ｐＨ６．５（２５℃）の水溶液に中和調製した後、これを乾燥してラウロイルグルタミルプロリン（ＨＰＬＣ純度９５％）を得た。
【００４０】
［製造例２］
製造例１において、プロリン１１．６ｇ（０．１ｍｏｌ）をヒドロキシプロリン１３．２ｇ（０．１ｍｏｌ）とした以外は、製造例１の方法と同じ条件で実施し、ラウロイルグルタミルヒドロキシプロリン（ＨＰＬＣ純度９３％）を得た。
【００４１】
［製造例３］
製造例２において、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物３１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−グルタミン酸無水物３６．７ｇ（０．１ｍｏｌ）とした以外は、製造例１の方法と同じ条件で実施し、パルミトイルグルタミルヒドロキシプロリン（ＨＰＬＣ純度９２％）を得た。
【００４２】
［製造例４］
製造例２において、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物３１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物３９．５ｇ（０．１ｍｏｌ）とした以外は、製造例１の方法と同じ条件で実施し、ステアロイルグルタミルヒドロキシプロリン（ＨＰＬＣ純度９０％）を得た。
【００４３】
［実施例１〜４、比較例１〜３］
上記製造例１〜４で得られた化合物はＮＭＲおよび質量分析の結果から一般式（１）で示される化合物が製造されていることを確認した。
上記製造例１〜４で得られた化合物及び、比較例として表１に記載の化合物を用いて、以下の性能評価試験を行った。
【００４４】
＜線維芽細胞のコラーゲン合成促進評価＞
以下の方法で線維芽細胞のコラーゲン合成促進評価を実施した。
正常ヒト細胞を、上記した試料化合物を０．５重量％含有したＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地にて、２４時間培養した。その後、培地中のコラーゲン量をＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）にて測定した（それぞれ６回測定を行った結果の平均値である）。
判定基準：
スケーリングの評価３：コラーゲン合成促進能が顕著に大。
２：コラーゲン合成促進能が観られる。
１：コラーゲン合成促進能が顕著に小。
０：コラーゲン合成促進能が殆ど観られない。
上記評価結果を表１に示す。
【００４５】
＜肌荒れスケーリングの評価方法＞
以下の方法で肌荒れスケーリングの確認試験を行った。
男女８人（２６才〜５２才）の被験者の前腕屈側部に対し、濃度２重量％に調整した試料液（５ｃｍ２  、１０区／人：内未処理２区／人含む、各試料当たり繰り返し数４区設定）を１ｍｌ塗布し、この操作を１日当たり１０回行い、５日間連続した。
塗布終了日より１０日後塗布部をマイクロスコープ（Ｋｅｙｅｎｃｅ社、ＶＨ−
６２００、×１０拡大）にて観察し、スケーリングの状態を判定した。判定基準は以下に従った。
判定基準：
スケーリングの評価３：表皮・角層のハガレがかなり多く認められる。
２：表皮・角層のハガレが多く認められる。
１：表皮・角層のハガレがやや認められる。
０：表皮・角層の状態が未処理部と比べ変化なし。
上記評価結果を表１に示す。尚、表示数値は８人の平均値である。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
実施例１〜４は、比較例１〜３で用いた試料に比べて、よりコラーゲンの合成を促進し、かつ肌に優しいことがわかる。
【００４８】
［実施例５］
モニター３名［年齢３１歳（モニター１）３６歳（モニター２）、４２歳（モニター３）］により、洗顔後、右目尻には下記処方例２で得られたクリームを１日１回塗布し、左目尻には処方例２から製造例２の化合物のみを省いたクリームを塗布した。それ以外は通常使用している化粧品をそのまま使用して貰った。
１０日後、洗顔後、２２℃、５０％ＲＨに調節した環境試験室内で３０分間座位安静状態を保持した。専門家による目尻の視診および触診検査を、実施した。試験前に両目尻の状態に差がないことを確認した。
採点方法は、左目尻を０として以下の基準で評価した。
＋２：しわと張りに改善がみられる。
＋１：しわと張りにやや改善がみられる。
０：改善がみられない。
それぞれのモニターにおける評価結果は、モニター１：＋１、モニター２：＋２、モニター３：＋２であった。
また、モニターによるクリームの使用感の報告については、製造例２の化合物の有無によって差がなく、問題なかった。
下記に上記した製造例の化合物を用いた処方例を挙げる。
【００４９】
【表２】
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【００５０】
【表３】
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【００５１】
【表４】
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【００５２】
【表５】
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【００５３】
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明に用いるアシル酸性アミノ酸プロリン誘導体またはその塩は、線維芽細胞のコラーゲン活性促進賦活効果を持つこと、併せて皮膚に対する安全性が高いことから、抗老化効果を所有し、基礎化粧品をはじめ、頭髪用化粧品等に安心して提供することができる。