(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサン系抗腫瘍剤による癌患者の治療期間を短縮するための化学的保護剤を含む併用医薬製剤であって、化学的保護剤として２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）さらに、白金類似体系抗腫瘍剤を含み、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、
（４）前記治療期間が、繰り返される治療クールで構成され、このクールが、前記タキサン系抗腫瘍剤及び化学的保護剤の投薬期間と、前記タキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間とで構成され、ここで、前記投薬休止期間が、３週間より短い期間、１日〜２．５週間の期間、１日〜２週間の期間、１日〜１．５週間の期間、及び１日〜１週間の期間からなる群より選択され、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項２】
タキサン系抗腫瘍剤による癌患者の治療での投与サイクルを、７以上の前記抗腫瘍剤の投与サイクルに増大させるための化学的保護剤を含む併用医薬製剤であって、化学的保護剤が２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）さらに、白金類似体系抗腫瘍剤を含み、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項３】
糖尿病、アルコール及び／又は薬物により惹起される神経障害、栄養性神経障害に由来する軽度乃至中程度の神経毒性を有するか又は有さない癌患者を、化学的保護剤がない場合に患者に対して投与する投与量よりも多い投与量のタキサン系抗腫瘍剤で治療するための化学的保護剤を含む併用医薬製剤であって、前記化学的保護剤が２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）さらに、白金類似体系抗腫瘍剤を含み、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項４】
タキサン系抗腫瘍剤により治療可能な癌患者に対して、患者の治療クールにおいてタキサン系抗腫瘍剤の投与量を増加させるための化学的保護剤を含む併用医薬製剤であって、前記化学的保護剤が２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）さらに、白金類似体系抗腫瘍剤を含み、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項５】
タキサン系抗腫瘍剤の使用により治療可能な癌患者に対するタキサン系抗腫瘍剤の投与に関連して生じる治療遅延の可能性を回避又は低減するための化学的保護剤を含む併用医薬製剤であって、前記化学的保護剤が２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）さらに、白金類似体系抗腫瘍剤を含み、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項６】
タキサン系抗腫瘍剤の投与により治療可能な癌患者に対して、治療を中断することなく、より連続様式で、タキサン系抗腫瘍剤の投与を許容する化学的保護剤を含む併用医薬製剤であって、前記化学的保護剤が２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）さらに、白金類似体系抗腫瘍剤を含み、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項７】
化学的保護剤組成物と併用して投与され、かつ化学的保護剤組成物なしに投与されるタキサン系抗腫瘍剤の投与量よりも多い投与量でタキサン系抗腫瘍剤を投与することにより癌患者を治療可能な化学的保護剤を含む併用医薬製剤であって、前記化学的保護剤組成物が２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、
（ａ）前記化学的保護剤組成物が１回の投与あたりの投与量４．１〜８０．０ｇ／ｍ２（体表面積）で投与され、
（ｂ）前記タキサン系抗腫瘍剤の投与間の間隔が、少なくとも１日〜３週間より短い期間であり、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）さらに、白金類似体系抗腫瘍剤を含み、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、
（４）前記タキサン系抗腫瘍剤の前記投薬休止期間が、３週間より短い期間、１日〜２．５週間の期間、１日〜２週間の期間、１日〜１．５週間の期間、及び１日〜１週間の期間からなる群より選択され、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項８】
治療期間が、少なくとも３回のクールを含み、各クールが、タキサン系抗腫瘍剤及び化学的保護剤の投薬期間と、タキサン系抗腫瘍剤及び化学的保護剤の投薬休止期間からなる請求項１記載の併用医薬製剤。
【請求項９】
タキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間を、抗腫瘍剤だけの投薬休止期間よりも短い期間にする請求項１又は８記載の併用医薬製剤。
【請求項１０】
投薬休止期間が３週間より短い請求項１、７〜９のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１１】
投薬休止期間が１日〜２．５週間である請求項１、７〜９のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１２】
投薬休止期間が１日〜２週間である請求項１、７〜９のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１３】
投薬休止期間が１日〜１．５週間である請求項１、７〜９のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１４】
投薬休止期間が１日〜１週間である請求項１、７〜９のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１５】
化学的保護剤を用いることなく投与した投与量に比べて、化学的保護剤と組み合わせて投与したタキサン系抗腫瘍剤の量が多い請求項１、７〜１４のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１６】
化学的保護剤の投与前又は投与と同じ日に、タキサン系抗腫瘍剤を投与する請求項１、７〜１５のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１７】
２，２’−ジチオビスエタンスルホネートとして、１回の投与あたりの投与量が４．１〜８０．０ｇ／ｍ２（体表面積）である請求項１、７〜１６のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１８】
２，２’−ジチオビスエタンスルホネートとして、１回の投与あたりの投与量が８．２〜４１．０ｇ／ｍ２（体表面積）である請求項１、７〜１６のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項１９】
２，２’−ジチオビスエタンスルホネートとして、１回の投与あたりの投与量が１２．３〜２７．６ｇ／ｍ２（体表面積）である請求項１、７〜１６のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２０】
２，２’−ジチオビスエタンスルホネートとして、１回の投与あたりの投与量が１８．４ｇ／ｍ２（体表面積）である請求項１、７〜１６のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２１】
２，２’−ジチオビスエタンスルホネートがジナトリウム塩である請求項１、３〜２０のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２２】
少なくとも５サイクルのタキサン系抗腫瘍剤の投与とともに、１日から３週間より短い間隔で、タキサン系抗腫瘍剤を投与する請求項１、７〜２１のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２３】
少なくとも７サイクルのタキサン系抗腫瘍剤の投与とともに、１日から３週間より短い間隔で、タキサン系抗腫瘍剤を投与する請求項１、７〜２１のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２４】
タキサン系抗腫瘍剤及び／又は化学的保護剤を、静脈内又は経口投与する請求項１、７〜２３のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２５】
肺癌が非小細胞肺癌である請求項１、７〜２４のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２６】
溶液又は懸濁液の液体の形態、凍結乾燥物形態又は固体形態である請求項１、７〜２５のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２７】
タキサン系抗腫瘍剤と２，２’−ジチオビスエタンスルホネートとが重量比１：１０〜１：２５００で投与される請求項１、７〜２６のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項２８】
治療が、下記（ａ）及び（ｂ）で構成されている請求項１、８〜２７のいずれかに記載の併用医薬製剤。
（ａ）１回の投与あたり、タキサン系抗腫瘍剤として、パクリタキセルについて６０〜３００ｍｇ／ｍ２（体表面積）と、１回の投与あたり４．１〜８０．０ｇ／ｍ２（体表面積）の化学的保護剤とを患者に投与するための投薬期間と、タキサン系抗腫瘍剤および化学的保護剤の投薬休止期間とで構成された治療クール、および
（ｂ）１日〜２．５週間の投薬休止期間
【請求項２９】
治療においてタキサン系抗腫瘍剤の投与量を増大させる請求項１、８〜２８のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項３０】
治療クールが、（ａ）４又はそれ以上、（ｂ）５又はそれ以上、（ｃ）６又はそれ以上、（ｄ）７又はそれ以上、（ｅ）８又はそれ以上、又は（ｆ）９又はそれ以上繰り返される請求項１、８〜２９のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項３１】
治療クールが、連続して繰り返される請求項１、７〜３０のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項３２】
タキサン系抗腫瘍剤が１日１回投与される請求項１、７〜３１のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項３３】
（ｉ）タキサン系抗腫瘍剤による癌患者の治療期間の短縮、
（ii）タキサン系抗腫瘍剤の癌患者への投薬休止期間の短縮、
（iii）タキサン系抗腫瘍剤の癌患者への投与量の増大、
（iv）タキサン系抗腫瘍剤による癌患者の治療での投与サイクルの７以上への増大、
（ｖ）タキサン系抗腫瘍剤の使用により治療可能な癌患者に対するタキサン系抗腫瘍剤の投与に関連して生じる治療遅延の可能性の回避又は低減、及び
（vi）タキサン系抗腫瘍剤の投与により治療可能な癌患者に対して、治療を中断することなく、より連続様式でのタキサン系抗腫瘍剤の投与の許容
からなる群より選択される少なくとも一種のための化学的保護剤を含む併用医薬製剤であって、化学的保護剤として２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）さらに、白金類似体系抗腫瘍剤を含み、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、
（４）前記治療期間が、繰り返される治療クールで構成され、このクールが、前記タキサン系抗腫瘍剤及び化学的保護剤の投薬期間と、前記タキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間とで構成され、ここで、前記投薬休止期間が、３週間より短い期間、１日〜２．５週間の期間、１日〜２週間の期間、１日〜１．５週間の期間、及び１日〜１週間の期間からなる群より選択され、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項３４】
抗腫瘍剤による癌患者の治療期間を短縮するために併用する医薬製剤であって、タキサン系抗腫瘍剤を含む第１の製剤と、白金類似体系抗腫瘍剤を含む第２の製剤と、化学的保護剤としての２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む第３の製剤とで構成され、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、かつ
（５）前記第１の製剤、前記第３の製剤及び前記第２の製剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項３５】
治療期間が、繰り返される治療クールで構成され、このクールが、前記２種類の抗腫瘍剤の投薬期間と、これらの抗腫瘍剤の投薬休止期間とで構成され、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む前記第３の製剤が、（ａ）投薬休止期間を短縮及び／又は（ｂ）少なくともタキサン系抗腫瘍剤の投与量を増大させる請求項３４記載の併用医薬製剤。
【請求項３６】
投薬休止期間が、１日〜２．５週間である請求項３５記載の併用医薬製剤。
【請求項３７】
第３の製剤の投与前又は投与と同じ日に、第１の製剤を投与し、第３の製剤の投与後又は投与と同じ日に、第２の製剤を投与する請求項３４〜３６のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項３８】
第３の製剤を、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートとして、１回の投与あたり投与量４．１〜８０．０ｇ／ｍ２（体表面積）で投与する請求項３４〜３７のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項３９】
２，２’−ジチオビスエタンスルホネートがジナトリウム塩である請求項３４〜３８のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項４０】
治療クールが、（ｅ）８又はそれ以上、又は（ｆ）９又はそれ以上繰り返される請求項３４〜３９のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項４１】
末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚障害及び／又は運動障害で特徴づけられる請求項３４〜４０のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項４２】
投薬セット又はキットである請求項３４〜４１のいずれかに記載の併用医薬製剤。
【請求項４３】
（ｉ）タキサン系抗腫瘍剤による癌患者の治療期間の短縮、
（ｉｉ）タキサン系抗腫瘍剤の癌患者への投薬休止期間の短縮、
（ｉｉｉ）タキサン系抗腫瘍剤の癌患者への投与量の増大、
（ｉｖ）タキサン系抗腫瘍剤による癌患者の治療での投与サイクルの７以上への増大、
（ｖ）タキサン系抗腫瘍剤の使用により治療可能な癌患者に対するタキサン系抗腫瘍剤の投与に関連して生じる治療遅延の可能性の回避又は低減、及び
（ｖｉ）タキサン系抗腫瘍剤の投与により治療可能な癌患者に対して、治療を中断することなく、より連続様式でのタキサン系抗腫瘍剤の投与の許容
からなる群より選択される少なくとも一種のために併用する医薬製剤であって、タキサン系抗腫瘍剤を含む第１の製剤と、白金類似体系抗腫瘍剤を含む第２の製剤と、化学的保護剤としての２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む第３の製剤とで構成され、
（１）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ末梢神経毒性又は末梢神経障害を伴い、前記末梢神経毒性又は末梢神経障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、かつ
（５）前記第１の製剤、前記第３の製剤及び前記第２の製剤が、この順序で投与される、併用医薬製剤。
【請求項４４】
末梢神経系の毒性障害又は末梢神経系の感覚異常障害を惹起するタキサン系抗腫瘍剤による癌患者の治療期間を短縮するための薬剤の製造における２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの使用であって、
（１）前記末梢神経系の毒性障害又は末梢神経系の感覚異常障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ白金類似体系抗腫瘍剤と組み合わせて用いられ、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、
（４）前記治療期間が、繰り返される治療クールで構成され、このクールが、前記タキサン系抗腫瘍剤及び化学的保護剤の投薬期間と、前記タキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間とで構成され、ここで、前記投薬休止期間が、３週間より短い期間、１日〜２．５週間の期間、１日〜２週間の期間、１日〜１．５週間の期間、及び１日〜１週間の期間からなる群より選択され、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、使用。
【請求項４５】
末梢神経系の毒性障害又は末梢神経系の感覚異常障害を惹起するタキサン系抗腫瘍剤の癌患者への投薬休止期間を短縮するための薬剤の製造における２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの使用であって、
（１）前記末梢神経系の毒性障害又は末梢神経系の感覚異常障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ白金類似体系抗腫瘍剤と組み合わせて用いられ、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、
（４）前記投薬休止期間が、３週間より短い期間、１日〜２．５週間の期間、１日〜２週間の期間、１日〜１．５週間の期間、及び１日〜１週間の期間からなる群より選択され、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、使用。
【請求項４６】
末梢神経系の毒性障害又は末梢神経系の感覚異常障害を惹起するタキサン系抗腫瘍剤の癌患者への投与量を増大させるための薬剤の製造における２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの使用であって、
（１）前記末梢神経系の毒性障害又は末梢神経系の感覚異常障害が、感覚異常；四肢又は手足に関して、しびれ又は無感覚、刺痛又はうずき、焼けつくような痛み、又は遠位感覚消失を含む異常な感覚；虚弱；麻痺；関節痛；筋（肉）痛；および末梢神経系の感覚障害並びに運動障害からなる群から選択された１又はそれ以上の症状で少なくとも特徴づけられ、
（２）前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、腺癌、又は胆管癌であり、
（３）前記タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、かつ白金類似体系抗腫瘍剤と組み合わせて用いられ、前記白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される少なくとも一種であり、かつ
（５）前記タキサン系抗腫瘍剤、前記化学的保護剤及び前記白金類似体系抗腫瘍剤が、この順序で投与される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキサンにより惹起又は誘導（ｉｎｄｕｃｅｄ）される末梢神経系の障害を予防及び軽減するために有用な薬剤（薬物（ｄｒｕｇ））、ならびにその用量の増加、及び／又はタキサン系抗腫瘍剤（ｔａｘａｎｅ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）を用いる治療期間もしくは治療スケジュールの短縮のための医薬組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
癌の化学療法に用いられる多くの抗癌剤は、その薬剤の細胞傷害性に付随した、様々な望ましくない毒性を引き起こすことが知られている。このような望ましくない又は耐え難い薬剤付随又は薬剤関連の毒性が、このような抗腫瘍剤の癌患者への投与についての投与量（用量）及びスケジュールに対して決定的な制限を加えている多くの事例があることは、広く知られている。注目すべきことは、癌化学療法の多くの薬物に付随する薬物惹起性の毒性が、治療を受ける患者に対する潜在的な利益を相殺する可能性があることを考慮することであり、その理由は、化学療法により惹起される毒性の発生が、治療を遅延させ得るか、又は深刻な場合には結局は治療の中止に至り得るためである。これら２つの結果、患者の癌を野放しに進行させるか、あるいは患者の癌を治癒又は軽減することを目的とする化学療法治療の用量、期間又はスケジュールを制限することによって患者の疾患を治癒又は十分に軽減する機会を制限する可能性がある。
【０００３】
このような抗腫瘍剤により惹起される毒性が、抗腫瘍剤の種類（ｓｐｅｃｉｅｓ）又は部類（ｃｌａｓｓ）によって異なり、そして専門家によって十分に認識されていることは周知である。さらに、このような抗癌剤によって生じる有害事象又は毒性は、様々な生化学的及び薬理学的機構に基づいており、これらの機構は、一見、患者の症状及び徴候が、示される性質において見かけ上同一又は類似であるとしても、互いにまったく異なるかもしれない。それゆえ、すべての化学療法剤に付随するこのような望ましくない毒性のすべてを予防もしくは軽減したり、又はこれらの副作用を非選択的に抑制することが、必ずしも合理的に予見できないこともまた、知られている。薬物に関連する副作用は、特定の抗腫瘍剤の投与に際して、その抗腫瘍剤に共通する毒性に基づいて、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で生じ、観察された患者の副作用の症状は、生体内の組織、細胞又は器官毎、及び投与される他の薬物との相互作用毎に、様々に異なる要因及び感受性により異なる。したがって、このような問題を解決するための安全かつ効果的な手段も異なるであろう。当然ながら、理想的な化学的保護剤（ｃｈｅｍｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を認識することが重要である。この保護剤は、化学療法の投与と共に患者にさらなる別の（ｓｅｐａｒａｔｅ）毒性又は追加的毒性をもたらさないものであり、本発明の新規な目的の一つである。
【０００４】
タキサン系抗腫瘍剤の代表例は、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ならびに現在臨床的及び前臨床的に開発中の他の薬剤などである。このようなタキサン系抗腫瘍剤は、米国、欧州、日本及び他の国々において、乳癌の患者をはじめとして、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、食道癌、及び他の器官の部位の癌を有する患者を治療するために、頻繁にかつ広範に使用されている。しかし、タキサン類の投与は、深刻かつ命にかかわりかねない副作用がしばしば起こることから、事前に注意を要する。特に、タキサン類を臨床的に使用すると、四肢のしびれ又は無感覚（ｎｕｍｂｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ）、感覚異常（ｐａｒｅｓｔｈｅｓｉａｓ）、虚弱（ｗｅａｋｎｅｓｓ）、麻痺（ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、関節痛（ａｒｔｈｒａｌｇｉａ）、筋（肉）痛（ｍｙａｌｇｉａ）などの末梢神経系の障害又は疾患（末梢神経障害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）を含む）を引き起こす毒性に起因して、結局は頻繁に遅延又は中止される。これらの場合には、タキサンの投薬による治療を休止し、タキサンによる化学療法の用量を減らさなければならず、又はより深刻な場合には、神経毒性のためにこの治療を中止する。治療を休止するか又はタキサンの用量を変更することは、その患者が長期間生存する機会又は癌の抑制の面で不利であり得る。なぜなら、治療の遅延、用量の低減又は化学療法の中止が、その患者の癌を野放しに進行させることは周知であるからである。それゆえ、化学療法により惹起される神経毒性に関連するこのような一般的なかつ臨床的に重要な問題の可能性を予防又は低減するための安全かつ効果的な解決策が希求されており、その理由は、タキサンによる化学療法を受ける患者のおよそ６０％が、薬物により惹起される神経毒性を発症する可能性があると推定されるためである。
【０００５】
今日まで、抗腫瘍剤の毒性を予防はしないが軽減するために、種々の試みがなされている。注目すべきことは、タキサンにより惹起される神経毒性の予防において、患者にとって安全かつ有効であると実証された薬物療法は、現在のところ認可されていないことである。治療にあたる医師は、基本的に、３つの治療の選択肢を有している：１）毒性が許容可能なレベルになるまで治療を遅延する；２）タキサンによる化学療法の用量を低減する；及び３）タキサンを用いる治療を全く中止する。治療にあたる医師は、選択肢１及び２を一緒に任意に組み合わせて使用でき、そして選択肢３は、タキサンによる神経毒性がより深刻な場合に採用される。最近、タキサンにより惹起される神経毒性を予防又は軽減するための種々の新たな提案が検討されている。
【０００６】
白金類似体系抗腫瘍（薬）剤（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇ）の代表的なものとしては、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）ならびに臨床的及び前臨床的に開発中の他の薬剤が挙げられる。タキサン類及び多くの他の抗腫瘍剤と同様に、白金類似体（誘導体）系抗腫瘍剤は、多くの毒性（腎毒性、骨髄抑制、神経毒性などを含む）を伴う。
【０００７】
本発明者らは、シスプラチンにより惹起される毒性、すなわち、腎毒性（米国特許第５，７８９，０００号；同第５，８６６，１６９号；同第５，８６６，６１５号；同第５，８６６，６１７号；同第５，９０２，６１０号など、特表平１０−５０９１４３（１９９８））、及びカルボプラチンにより惹起される毒性、すなわち、骨髄抑制（ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ））、及びさらに嘔吐（米国特許第６，０３７，３３６号；特表２００１−５００８７２（２００１））を緩和するために、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートなどのジチオエーテル類の使用を開示する特許出願を行った。本発明者らはまた、２，２’−ジチオビスエタンスルホネート及びジチオエーテル類が、種々の抗腫瘍剤により媒介された毒性を軽減するために適用可能であることを指摘してきた（米国特許第５，９１９，８１６号；同第６，０２５，４８８号；同第６，０４０，２９４号；同第６，０４０，３０４号；同第６，０４０，３１２号；同第６，０４３，２４９号；同第６，０４６，１５９号；同第６，０４６，２３４号；同第６，０４８，８４９号；同第６，０５７，３６１号；同第６，０６６，６４５号；及び同第６，０６６，６６８号；ＷＯ９９／２０２６４）。
【０００８】
上記ＷＯ９９／２０２６４及び米国特許第５，９１９，８１６号では、タキサン系抗腫瘍剤に対するジチオエーテル類の用量比について、非常に広い範囲、すなわち、非経口投与経路についてタキサン系抗腫瘍剤とジチオエーテル類との重量比は、１：４〜１：４０００であることが開示されている；しかし、ジチオエーテル類に関して、ヒトに使用するための最適な用量は、完全には決定されておらず、非常に変動することが予想される。その理由は、癌患者に対して単独で又は異なる治療計画（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅｎ）と組み合わせて使用される化学療法剤の用量及びスケジュールが広範に変化するためである。
【０００９】
ジチオエーテル類を合成する方法は、米国特許第５，８０８，１６０号などに述べられている。
【００１０】
（発明の要約）
このような状況の下、本発明者らは、ジチオエーテル類のなかでも２，２’−ジチオビスエタンスルホネートについて鋭意検討した。その結果、本発明者らは、ジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）及び／又はＢＮＰ７７８７としても知られている２，２’−ジチオビスエタンスルホネート（ジナトリウム塩としてか又は遊離酸としてのいずれかである）、特に特定の用量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む医薬製剤が、（１）上述のタキサン系抗腫瘍剤に関連する神経毒性（特に、末梢神経系の感覚異常）の軽減とともに実質的に安全かつ効果的な予防を可能にすること；（２）神経毒性に伴う治療の遅延、タキサン投与量（用量）の低減、及び化学療法の中止を回避することにより、タキサン系抗腫瘍剤を用いてより有効な治療期間を可能にすること、ならびに（３）本発明が、抗腫瘍薬物投薬サイクルの平均回数について、以前に可能であったよりもはるかに多くの回数の安全かつ効果的な投与を可能にすることを見いだした。本発明者らの研究の結果として、本発明者らはまた、付加的な毒性なしに化学療法の用量を増加させることも同様に可能であること、及び結果的にこのような治療によって患者の利益が実質的に向上し得ることを確信している。本発明から得られる患者の利益についての証拠は、癌の完全な消滅を経ることを期待されていなかった２名の患者によって明白に示される（そのうちの１名は、推定の転移性非小細胞肺癌を脳に有し、かつ１年より長い間完全に緩解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）状態にあった患者であり、他方の患者は、３月未満のタキサンに基づく化学療法において胆管癌が完全に緩解を受けていた患者である）。さらに、タキサンに基づく化学療法と組み合わせてこの新規な化学的保護剤（ｃｈｅｍｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を受けた多くの他の患者は、数月間持続して主要な抗腫瘍応答を経験していた。これらの患者のうち、化学療法による治療を９サイクルまで受けた患者を含め、タキサンにより惹起される深刻な神経毒性を経験した者は誰もいなかった。さらなる研究に基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
【００１１】
本発明は、タキサン系抗腫瘍剤により惹起（誘導）される神経毒性、より詳細には、タキサン系抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の毒性感覚異常障害又は疾患を予防又は軽減するのに有効な量のジチオエーテル薬剤（薬物）に関する。
【００１２】
本発明は、タキサン系抗腫瘍剤と併用投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）して、タキサン系抗腫瘍剤を用いる治療期間を短縮すること、及び／又はタキサン系抗腫瘍剤の投薬のクール（ｃｏｕｒｓｅ）の回数を従来よりも多く繰り返すことを可能にする、ジスルフィド系化学的保護剤が配合された医薬組成物及び薬剤（薬物）に関する。本発明はまた、タキサン治療の遅延、治療の中止を回避するため、及び患者への注入／投与時間を短縮するとともに化学療法の投与量（用量）を増加させるための、新規かつ有用な方法を教示する。
【００１３】
本発明は、さらに、ジスルフィド含有化学的保護剤（ｃｈｅｍｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）に関し、この化学的保護剤は、末梢神経系に対してタキサン系薬剤により惹起される障害（疾患）及び毒性、より詳細には、タキサン系抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の感覚障害及び運動障害を予防する目的で、タキサン系化学療法剤との混合物として又はタキサン系化学療法剤と組み合わせて投与される。本発明は、ジスルフィド含有化学的保護（薬）剤（薬物）とタキサン系薬剤（薬物）とを組み合わせた併用処方（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）又は併用投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）をも包含し、この併用処方又は併用投与により、医師は、タキサン単独でのみならず、白金類似体系抗腫瘍剤の併用投与治療との組み合わせに関して、タキサン治療の遅延、タキサン用量の低減、タキサンを用いる化学療法の中止の可能性を回避又は低減でき、前記抗腫瘍剤を用いるタキサン治療についての注入時間（ｉｎｆｕｓｉｏｎａｌ  ｔｉｍｅ）の短縮をも可能にし、及び／又は前記抗腫瘍剤の用量を増加させ、及び／又は前記抗腫瘍剤投薬のクール（シーケンス）をより多く繰り返すことが可能である。これらの利益はすべて、より大きな毒性を患者にもたらすことなく、より積極的な化学療法治療を与えることを可能にするとともに、本発明によって、タキサンにより惹起される神経毒性を予防又は軽減することに関連する。
【００１４】
本発明はまた、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが配合された医薬組成物及び薬剤（薬物）に関し、これらの組成物及び薬剤（薬物）は、医師が、タキサン系抗腫瘍剤と白金類似体系抗腫瘍剤とを組み合わせて安全かつ効果的に併用投与し、タキサン治療の遅延、タキサン用量の低減、タキサンを用いる化学療法の中止の可能性を回避もしくは低減することによって前記抗腫瘍剤を用いる治療の期間を短縮し、及び／又は前記抗腫瘍剤の用量を増加させ、及び／又は前記抗腫瘍剤投薬のクールをより多く繰り返すことを可能にする。前述のすべての利益は、本発明による、タキサン及び白金により惹起される神経毒性の予防又は軽減に関連する。
【００１５】
本発明はまた、タキサン系抗腫瘍剤が介在（媒介）する（ｍｅｄｉａｔｅｄ）末梢神経系の障害（疾患）、より詳細には、タキサン系抗腫瘍剤が介在する末梢神経系の感覚障害及び／又は運動障害を予防又は軽減するための薬剤（薬物）に関し、この薬剤（薬物）は、医薬製剤全体に対して特定の配合量で２，２’−ジチオビスエタンスルホネート又はジスルフィドを含む。
【００１６】
本発明はまた、タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための新規な医薬組成物及び薬剤（薬物）に関し、この組成物又は薬剤（薬物）は、特定量の化学的保護剤を含み、医師が、タキサンにより惹起される神経毒性に起因するタキサン治療の遅延、タキサン用量の低減、タキサンを用いる化学療法の中止の可能性を回避又は低減することを可能にし、かつ医師が、タキサン系抗腫瘍剤を用いる注入的投与治療（ｉｎｆｕｓｉｏｎａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を短縮し、及び／又は本発明の使用なしには達成し得なかった化学療法の用量の段階的拡大を可能にするとともに、医師及び患者により多くのクールの化学療法を安全に受けさせることを可能にする。本発明は、さらに、特定量のジスルフィド系化学的保護剤を含み、かつタキサン系抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の障害、より詳細には、タキサン系抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の感覚障害もしくは運動障害を予防又は軽減するための薬剤、及び／又は特定量のジスルフィド系化学的保護剤を含み、かつ医師がタキサン治療の遅延、タキサン用量の低減、タキサンを用いる化学療法の中止の可能性を回避又は低減し、前記抗腫瘍剤を用いる治療期間を短縮し、及び／又はより多くのクール及び／又はより高い用量で、タキサンのみならず白金類似体系抗腫瘍剤の併用投与治療と併せて前記抗腫瘍剤投薬治療を繰り返すことを可能にする薬剤に関する。
【００１７】
本発明はまた、特定量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、かつ前記抗腫瘍剤の用量の可能な段階的拡大とともに、タキサン系抗腫瘍剤と白金類似体系抗腫瘍剤とを組み合わせた併用投与、抗腫瘍剤を用いる治療期間の短縮、及び／又は抗腫瘍剤投薬のクールのより多くの繰り返しを可能にする医薬組成物及び薬剤（薬物）に関する。本発明はさらに、ジスルフィド系化学的保護剤が、タキサン系抗腫瘍剤の１重量部、モル比又は濃度に対して特定量又は特定濃度の溶液で配合されるか又は共に使用される医薬製剤に関する。
【００１８】
別の面において、本発明は、前記治療の分野におけるタキサン系抗腫瘍剤に伴う副作用（有害作用）を予防又は軽減するための好ましい任意の形態で、ジスルフィド系化学的保護剤を含み、タキサン系抗腫瘍治療（白金類似体系抗腫瘍剤と組み合わせた治療を含む）に適した医薬品、医薬組成物、薬剤又は薬物セット、治療手法又は方法、治療スケジュール、包装物（パック）などを提供する。
【００１９】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の具体的な実施形態を、以下に列挙する：
１）タキサン系抗腫瘍剤により惹起又は媒介される末梢神経系の障害を軽減又は予防するための薬剤であって、有効量のジスルフィド系化学的保護剤を含む、薬剤；
２）タキサン系抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の感覚障害又は運動障害を予防、軽減するための薬剤であって、有効量のジスルフィド化学療法：
１．医師が、タキサンの注入的投与期間を短縮でき、それによって患者の利便性をより大きくし、かつ病院費をより安くできるジスルフィド系化学的保護剤の投与；
２．医師が、治療の遅延、治療の中止の原因となる、タキサンにより惹起される神経毒性の可能性を低減でき、かつ癌患者に、より高い用量及び／又はより短い間隔でタキサンを投与するタキサン治療を可能にするジスルフィド系化学的保護剤の投与；
３．先在の神経障害の存在に起因して禁忌でない限り、癌患者がタキサンを用いる化学療法を受けることを可能にするであろう任意の原因（糖尿病、アルコール中毒、他の薬物（例えば、エタンブトール、ジランチン、ビンクリスチン、テグレトール（ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）など）により惹起される神経障害、栄養性神経障害など）に由来する軽度乃至中程度の神経毒性を有するか又は有さない癌患者への、ジスルフィド系化学的保護剤の投与
を含む、薬剤；
３）タキサン系抗腫瘍治療においてタキサン系抗腫瘍剤を用いる注入期間及び／又は治療間隔を短縮するための薬剤であって、有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、薬剤；
４）治療期間が、タキサン系抗腫瘍剤の特定の投薬期間及びタキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間からなる上記３）記載の薬剤；
５）治療期間が、少なくとも３回連続したクールを含み、各クールが、タキサン系抗腫瘍剤の特定の投薬期間及びタキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間からなる上記４）記載の薬剤；
６）タキサン系抗腫瘍治療においてタキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間（又はタキサン系抗腫瘍剤の投与を一時的に休止するために、次のタキサン系抗腫瘍剤投薬までの期間）を短縮するための薬剤であって、有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、薬剤；
７）タキサン系抗腫瘍剤の投薬間隔が１日〜２．５週間又は１日〜４週間である上記４）〜６）のいずれかに記載の薬剤；
８）タキサン系抗腫瘍剤の投薬間隔が１日〜２週間である上記４）〜６）のいずれかに記載の薬剤；
９）タキサン系抗腫瘍剤の投薬間隔が１日〜１．５週間である上記４）〜６）のいずれかに記載の薬剤；
１０）タキサン系抗腫瘍剤の投薬間隔が１日〜１．０週間である上記４）〜６）のいずれかに記載の薬剤；
１１）タキサン系抗腫瘍治療においてタキサン系抗腫瘍剤を用いる治療のクールの回数（又は各クールがタキサン系抗腫瘍剤の投薬期間１回及び前記タキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間１回で構成されるクールの回数）を増加するための薬剤であって、有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、薬剤；
１２）タキサン治療が２又はそれ以上若しくは４又はそれ以上の治療クールで構成される上記１１）記載の薬剤；
１３）タキサン治療が５又はそれ以上のクールで構成される上記１１）記載の薬剤；
１４）タキサン治療が６又はそれ以上のクールで構成される上記１１）記載の薬剤；
１５）タキサン治療が７又はそれ以上のクールで構成される上記１１）記載の薬剤；
１６）タキサン治療が８又はそれ以上のクールで構成される上記１１）記載の薬剤；
１７）タキサン治療が９又はそれ以上のクールで構成される上記１１）記載の薬剤；
１８）クールが連続している上記１１）〜１７）のいずれかに記載の薬剤；
１９）タキサン系抗腫瘍剤に関連する副作用（有害作用）を軽減するための薬剤であって、上記１）〜１８）のいずれかに記載の要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）から選択された構成（ｍｅｍｂｅｒ）を複数又はすべて含む、薬剤；
２０）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが、医薬製剤全体に対して５〜７０重量％で配合される上記１）〜１９）のいずれかに記載の薬剤；
２１）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが、１０〜５０重量％で配合される上記１）〜１９）のいずれかに記載の薬剤；
２２）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの配合量が、用量あたり４．１ｇ／ｍ２〜８０．０ｇ／ｍ２（体表面積）を投与するための量である上記１）〜２１）のいずれかに記載の薬剤；
２３）静脈内又は経口投与経路用の薬剤である、上記１）〜２２）のいずれかに記載の薬剤；
２４）静脈内又は経口投与経路用の薬剤が、溶液又は懸濁液の液体形態、凍結乾燥物形態及び固体形態のいずれかである上記２３）記載の薬剤；
２５）タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルである上記１）〜２４）のいずれかに記載の薬剤；
２６）タキサン系抗腫瘍剤がドセタキセルである上記１）〜２４）のいずれかに記載の薬剤；
２７）白金類似体系抗腫瘍剤治療と組み合わせて用いるタキサン系抗腫瘍剤治療用の薬剤である上記１）〜２６）のいずれかに記載の薬剤；
２８）白金類似体系抗腫瘍剤がシスプラチンである上記２７）記載の薬剤；
２９）白金類似体系抗腫瘍剤がカルボプラチンである上記２７）記載の薬剤；
３０）タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための医薬組成物であって、タキサン系抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の障害を軽減するのに有効な量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、医薬組成物；
３１）タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための医薬組成物であって、タキサン系抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の感覚異常障害を軽減するのに有効な量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、医薬組成物；
３２）タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための医薬組成物であって、タキサン系抗腫瘍治療においてタキサン系抗腫瘍剤を用いる治療期間を短縮するのに有効な量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、医薬組成物；
３３）タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための医薬組成物であって、任意のタキサン含有抗腫瘍治療においてタキサン系抗腫瘍剤の投薬間隔を短縮するのに有効な量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、医薬組成物；
３４）タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための医薬組成物であって、タキサン系抗腫瘍治療においてタキサン系抗腫瘍剤を用いる治療のクールの回数を増加するのに有効な量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、医薬組成物；
３５）タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための医薬組成物であって、
１．タキサン系抗腫瘍剤に関連する末梢神経系の障害を軽減する活性（作用）、
２．タキサン系抗腫瘍剤に関連する末梢神経系の感覚異常障害を軽減する活性（作用）、
３．タキサン系抗腫瘍剤治療の期間を短縮する活性（作用）、
４．タキサン系抗腫瘍剤治療の間におけるタキサン系抗腫瘍剤の投薬間隔の短縮、及び
５．タキサン系抗腫瘍剤治療の間におけるタキサン系抗腫瘍剤投薬のクールの回数を増加する活性（作用）、
からなる群より選択された複数の又はすべての活性（作用）を発揮するのに有効な量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、医薬組成物；
３６）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが、医薬製剤全体に対して５〜７０より多い重量％で配合されている上記３０）〜３５）のいずれかに記載の医薬組成物；
３７）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが、０．１０〜５０重量％で配合されている上記３０）〜３５）のいずれかに記載の医薬組成物；
３８）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの配合量が、用量あたり４．１〜８０．０ｇ／ｍ２（体表面積）を投与するための量である上記３０）〜３５）のいずれかに記載の医薬組成物；
３９）静脈内又は経口投与経路用の組成物である、上記３０）〜３８）のいずれかに記載の医薬組成物；
４０）静脈内又は経口投与経路用の薬剤が、液体、凍結乾燥物及び固体のいずれかの形態である上記３９）記載の医薬組成物；
４１）タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルである上記３０）〜４０）のいずれかに記載の医薬組成物；
４２）タキサン系抗腫瘍剤がドセタキセルである上記３０）〜４０）のいずれかに記載の医薬組成物；
４３）白金類似体系抗腫瘍剤治療と組み合わせて用いるタキサン系抗腫瘍剤治療用の組成物である上記３０）〜４２）のいずれかに記載の医薬組成物；
４４）白金類似体系抗腫瘍剤がシスプラチンである上記４３）記載の医薬組成物；
４５）白金類似体系抗腫瘍剤がカルボプラチンである上記４３）記載の医薬組成物；
４６）有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための薬剤であって、下記：
（１）１クールが、以下の投与スケジュール：
タキサン系抗腫瘍剤が、１日〜５週間の投与間隔で、１日につき１回投与され、かつ２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが、タキサン系抗腫瘍剤の投与日と同じ日に投与される、スケジュールを含むように設定されること、及び
（２）前記投薬が、少なくとも４クール、好ましくは７クール又はそれ以上繰り返されること
を許容するための包装物（ｐａｃｋ）又は処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態である、薬剤；
４７）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートと抗腫瘍剤との重量比が１０：１〜２５００：１である上記４６）記載の薬剤；
４８）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの投与量が、４．１〜８０．０ｇ／ｍ２（体表面積）である上記４６）記載の薬剤；
４９）タキサン系抗腫瘍剤の単回（単一回）投与量（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ）が、パクリタキセルについて１日あたり６０〜３００ｍｇ／ｍ２（体表面積）又はドセタキセルについて１日あたり３０〜２４０ｍｇ／ｍ２（体表面積）である上記４６）〜４８）のいずれかに記載の薬剤；
５０）クールが、少なくとも８回又はそれ以上繰り返される上記４６）〜４９）のいずれかに記載の薬剤；
５１）抗腫瘍剤が、（ａ）１日〜４週間、（ｂ）１日〜３週間、又は（ｃ）１日〜２週間の間隔で投与される上記４６）〜５０）のいずれかに記載の薬剤；
５２）抗腫瘍剤が、１日〜１．５週間の間隔で投与される上記４６）〜５０）のいずれかに記載の薬剤；
５３）（１）タキサン系抗腫瘍剤に関連する末梢神経系の障害を軽減する活性、
（２）タキサン系抗腫瘍剤に関連する末梢神経系の感覚異常障害を軽減する活性、
（３）タキサン系抗腫瘍剤治療の期間を短縮する活性、
（４）タキサン系抗腫瘍剤治療の間におけるタキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間を短縮する活性、及び
（５）タキサン系抗腫瘍剤治療の間におけるタキサン系抗腫瘍剤投薬のクールの回数を増加する活性
からなる群より選択される少なくとも１つの、複数の、又はすべての活性を発揮する上記４６）〜５２）のいずれかに記載の薬剤；
５４）有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む、タキサン系抗腫瘍剤との併用投与のための薬剤であって、下記：
（１）１クールが、以下の投与スケジュール：
タキサン系抗腫瘍剤が、１日〜６週間の投与間隔で１日につき１回投与され、さらに白金類似体系抗腫瘍剤が前記タキサン系抗腫瘍剤の投与日と同じ日に投与され、かつ２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが、前記抗腫瘍剤の投与日と同じ日に投与される、スケジュールを含むように設定されること、及び
（２）前記投薬が、少なくとも４クール、好ましくは７クール又はそれ以上繰り返されること
を許容するための包装物又は処方物の形態である、薬剤；
５５）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートとタキサン系抗腫瘍剤との重量比が１０：１〜２５００：１である上記５４）記載の薬剤；
５６）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの投与量が、４．１〜８０．０ｇ／ｍ２（体表面積）である上記５４）記載の薬剤；
５７）タキサン系抗腫瘍剤の単回投与量が、パクリタキセルについて１日あたり６０〜３００ｍｇ／ｍ２（体表面積）又はドセタキセルについて１日あたり３０〜２４０ｍｇ／ｍ２（体表面積）である上記５４）〜５６）のいずれかに記載の薬剤；
５８）白金類似体系抗腫瘍剤が、シスプラチン又はカルボプラチンである上記５４）〜５６）のいずれかに記載の薬剤；
５９）クールが、少なくとも８回又はそれ以上繰り返される上記５４）〜５８）のいずれかに記載の薬剤；
６０）抗腫瘍剤が、（ａ）１日〜５週間、（ｂ）１日〜４週間、又は（ｃ）１日〜３週間の間隔で投与される上記５４）〜５９）のいずれかに記載の薬剤；
６１）抗腫瘍剤が、２．５〜５週間の間隔で投与される上記５４）〜５９）のいずれかに記載の薬剤；
６２）（１）タキサン系抗腫瘍剤に関連する末梢神経系の障害を軽減する活性、
（２）タキサン系抗腫瘍剤に関連する末梢神経系の感覚異常障害を軽減する活性、
（３）タキサン系抗腫瘍剤治療の期間を短縮する活性、
（４）タキサン系抗腫瘍剤治療の間におけるタキサン系抗腫瘍剤の投薬休止期間を短縮する活性、及び
（５）増加活性
からなる群より選択される少なくとも１つの、複数の、又はすべての活性を発揮する上記５４）〜６１）のいずれかに記載の薬剤；
６３）タキサン系抗腫瘍剤に関連する副作用を軽減するための薬剤として作用する上記４６）〜６２）のいずれかに記載の薬剤；
６４）２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが、タキサン系抗腫瘍剤の投薬と組み合わせた投薬セットとして併用投与可能である上記３０）〜４５）のいずれかに記載の医薬組成物；
６５）白金類似体系抗腫瘍剤が、投薬セットとして併用投与可能である６４）記載の医薬組成物。
【００２０】
上記のタキサン系抗腫瘍剤としては、パクリタキセル、ドセタキセルならびにそれらの誘導体及び類似体（アナログ）が挙げられる。これらのうち、パクリタキセル及びドセタキセルは、すでに医薬品として認可され、そして市場に出されており、他のタキサン類は、臨床及び前臨床で開発中にある。
【００２１】
上述の白金類似体系抗腫瘍剤としては、シスプラチン、カルボプラチン及び他の白金誘導体が挙げられる。これらのうち、シスプラチン及びカルボプラチンは、すでに医薬品として認可され、そして市場に出されており、他の白金系薬剤は、臨床的及び前臨床的開発のさまざまな段階にある。
【００２２】
上記２，２’−ジチオビスエタンスルホネートは既知の化合物であり（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１３３０（１９６１）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，８２３９（１９９４）など）、これらの公知文献に記載の方法、又はそれらに準じた方法、あるいは上記に参照される米国特許に記載の方法によって製造することができる。他の方法として、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートは、特表２００１−５０１２１９（２００１）に開示される方法によって製造することもできる。
【００２３】
本発明は、タキサン系抗癌剤に関連する末梢神経系の障害又は疾患（末梢神経障害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）を含む）を予防又は軽減するための医薬品を提供し、この医薬品は、有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む。特に、本発明は、タキサン系薬剤治療に関連して、タキサン系抗癌剤に関連する末梢神経系の感覚異常障害（ｐａｒａｓｔｈｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（末梢神経障害性の感覚異常を含む）を予防又は軽減するための医薬品についての実施形態を提供し、この医薬品は、有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、タキサン系抗癌剤に関連する末梢神経系の障害（疾患）を軽減するための薬剤であって、特定の重量％の投与量で２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む薬剤（薬物）を提供する。２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの配合量（％）は、医薬製剤全体に対して、好ましくは５％〜７０重量％であり、より好ましくは１０％〜５０重量％である。
【００２５】
タキサン系抗腫瘍剤を投与する場合、末梢神経系の障害（疾患）（例えば、末梢神経障害）は、最も高頻度で発現する副作用（有害作用）であるとされており、その発現率（ｏｎｓｅｔ  ｒａｔｅ）は、タキサンによる化学療法を受ける患者の６０％を超える。タキサン系抗腫瘍剤に関連する末梢神経系の障害（例えば、末梢神経障害）の主な症状としては、四肢又は手足に関して、感覚異常（しびれ（感）又は無感覚（ｎｕｍｂｎｅｓｓ）、刺痛又はうずき（ｔｉｎｇｌｉｎｇ）、焼けつくような痛み（ｂｕｒｎｉｎｇ）、遠位感覚消失（ｄｉｓｔａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）などの異常な感覚）などを挙げることができる。タキサン系抗癌剤により媒介される障害を軽減するための薬物は、このような末梢神経系の障害（四肢又は手足のしびれ（感）又は無感覚、痛みなどを含む）を予防又は軽減することができる。
【００２６】
上記タキサン系抗腫瘍剤により媒介される末梢神経系の障害に対する２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの軽減及び抑制（又は阻害）効果は、後述する実施例から裏付けられる。
【００２７】
上記薬剤又は医薬組成物の投与形態（剤形）は、本発明の目的を達成するのに適している限り特に限定されない。好ましくは、静脈内経路又は経口経路による投与形態である。
【００２８】
それゆえ、タキサン系抗腫瘍剤は、通常、静脈内に投与されてもよいが、本発明の薬剤及び医薬組成物は、任意の投与形態（すなわち、投与経路がタキサン系抗腫瘍剤と同一である静脈内投与処方、又は投与経路がタキサンの投与経路とは異なる経口投与処方）をとってもよい。
【００２９】
上記静脈内又は経口投与経路用の薬剤又は医薬組成物は、後述のように、液体、凍結乾燥物及び固体のいずれの形態であってもよい。通常、上記のような各投与形態は、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートと薬学的に許容可能な添加剤（以下、「製剤成分」ともいう）から選択された１又はそれ以上の添加剤とを混和することによって製造することができる。
【００３０】
例えば、静脈内用処方は、液体又は凍結乾燥処方に適した製剤成分から選択された１又はそれ以上の成分を含む。添加剤は、水性注射剤また非水性注射剤に適した製剤成分を含む。通常、添加剤は、溶解剤、溶解補助剤（溶解アジュバント）、懸濁剤、緩衝剤（ｐＨ調整剤）、安定剤及び保存剤などの慣用の製剤成分から選択される。さらに、添加剤は、投与の際に溶液又は懸濁液の状態で使用する、注射用粉末製剤に適した慣用の成分から選択されてもよい。
【００３１】
経口用処方は、液体、凍結乾燥及び固体の処方に適した製剤成分から選択された１又はそれ以上の成分を含む。添加剤は、経口用薬剤に適しており、かつ本発明の意図された目的に適している限りいかなる製剤成分であってもよい。通常、医薬添加剤は、ベヒクル（賦形剤）、結合剤、崩壊剤、滑剤（滑沢剤）及びコーティング剤などの慣用の製剤成分から選択される。本発明の経口用処方としては、固体及び液体形態が挙げられる。固体の経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤及び散剤（粉剤）などが挙げられる。液体の経口用製剤としては、シロップ剤などが挙げられる。
【００３２】
次に、本発明は、タキサン系抗腫瘍剤と併用投与するための医薬組成物を提供し、この組成物は、有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、タキサン系抗腫瘍剤を用いる治療期間を短縮する。より詳細な実施形態において、本発明は、特定の重量％で２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含み、タキサン系抗腫瘍剤と併用投与して短縮するための医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明の薬剤又は医薬組成物における２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの配合量の割合は、好ましくは５〜７０重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％である。
【００３４】
これまで安全性の面から、タキサン治療期間を短縮化することが臨床上困難とされてきたが、本発明の薬剤又は医薬組成物をタキサン系抗腫瘍剤と組み合わせて併用投与すると、タキサン系抗腫瘍剤の治療期間の短縮を達成することができる。
【００３５】
すなわち、タキサン系抗腫瘍剤を癌治療に適用する場合、タキサン系抗腫瘍剤は、通常、１日１回投与される。パクリタキセルでは、１日の用量（投与量）は、６０〜３００ｍｇ／ｍ2（体表面積）程度であり、ドセタキセルでは、１日の用量（投与量）は、３０〜２４０ｍｇ／ｍ2（体表面積）程度である。
【００３６】
タキサン系抗腫瘍剤は、現在、上記の用量で１日１回投与した後、少なくとも３〜４週間タキサン系抗腫瘍剤の投薬を休止し、この投薬スケジュールを１クール（ｃｏｕｒｓｅ）として、このクールを癌治療のために繰り返している（例えば、パクリタキセル注射液（ＴＡＸＯＬ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、日本）について認可された処方において、以下の用量及び投与指示書が存在する）。
【００３７】
パクリタキセルは、１日１回、２１０ｍｇ／ｍ2（体表面積）で３時間かけて静脈内に注入し、その後少なくとも３週間パクリタキセル投薬を休止することができ、これを１クールとして、このクールを繰り返すべきである。
【００３８】
これらを考慮すると、前記タキサン系抗腫瘍剤を用いる治療期間は、長期間にわたるものと等しくなるであろう。タキサン系抗腫瘍剤治療における臨床的効果を得るために、タキサン系抗腫瘍剤投薬は、連続して少なくとも２クール行われることが必要であるとされている。しかし、頻繁に惹起される末梢神経系の障害（疾患）（末梢神経障害を含む）は、しばしばタキサン系抗腫瘍剤投薬の休止又は用量（投与量）の低減を引き起こすため、期待される臨床的効果を容易に得られない場合がある。
【００３９】
２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが上記の特定の重量部で含まれている本発明の薬剤及び医薬組成物を、タキサン系抗腫瘍剤と組み合わせて併用投与すると、この抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の障害（末梢神経障害を含む）、特にこの抗腫瘍剤により惹起される末梢神経系の感覚異常障害を軽減でき、患者の全身を良好な状態に維持することができる。したがって、タキサン系抗腫瘍剤は、薬剤の投薬について上記従来の３〜４週間間隔よりも短い、薬剤投薬の休止についてたった１日〜２週間程度の間隔の後に、又はさらにたった１日〜２週間程度の間隔おきに、次のクールとして投与することができ、それによってタキサンによる治療期間を短縮できる。
【００４０】
このような場合において、タキサン系抗腫瘍剤の投与量は、その抗腫瘍効果が発揮できるようなレベルにあればよい。換言すれば、パクリタキセル及びドセタキセルの上記単回投与量レベルより少なくてもよい。より詳細には、パクリタキセルは、投与あたり６０〜３００ｍｇ／ｍ2（体表面積）程度の単回投与量で投与されてもよく、ドセタキセルは、投与あたり３０〜２４０ｍｇ／ｍ2（体表面積）程度の単回投与量で投与されてもよい。
【００４１】
抗癌剤投薬の間隔は、１日〜１．５週間程度、又は１日〜１週間程度に短縮される。結果的に、抗癌剤の投薬休止期間（休薬期間）を短縮することが可能である。
【００４２】
抗癌剤の投薬休止のために上記３〜４週間の間隔（インターバル）を採用する場合であっても、本発明の薬剤及び医薬組成物は、なお、臨床的効果の発現に最低限必要とされる３クールを超える長期間にわたりタキサン系抗腫瘍剤の継続的な投薬を可能にする。この長期間にわたるタキサン系抗腫瘍剤治療について、クールは、少なくとも４回又はそれ以上、又は少なくとも５回又はそれ以上、別の場合では、少なくとも６回又はそれ以上、さらに７〜９回又はそれ以上繰り返されてもよい。
【００４３】
これらのことは、本発明者らによって実施された以下の臨床試験の結果からも裏付けられる。すなわち、実施例において後述するように、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが、２種類の抗腫瘍剤（すなわち、パクリタキセル及びシスプラチン）が併用投与される患者に対して、例えば、８．２ｇ／ｍ2の用量で投与される場合、驚くべきことに、現在、９クールまでの反復が可能となっている。このことは、パクリタキセルとシスプラチンとの併用投与は神経毒性を増強する傾向があるとの報告（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１５（５），１９６５，１９９７）がなされている現在の状況において、予想をはるかに超えるものである。
【００４４】
このように、本発明は、白金類似体系抗腫瘍治療と組み合わせたタキサン系抗腫瘍治療において、タキサン系抗癌剤により惹起される末梢神経系の障害を予防又は軽減するための薬剤をも提供し、この薬剤は、有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む。より詳細な実施形態において、本発明は、白金類似体系抗腫瘍治療と組み合わせたタキサン系抗腫瘍治療において、タキサン系抗癌剤により惹起される末梢神経系の感覚異常障害を予防又は軽減するための薬剤を提供し、この薬剤は、有効量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む。タキサン系抗癌剤と白金類似体系抗腫瘍剤とを組み合わせた併用投与療法において、本発明の薬剤及び医薬組成物は、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートが配合されているため、上記抗腫瘍剤を用いる治療期間を短縮させるか、又は上記抗腫瘍剤の投薬の繰り返し（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｐｅａｔｓ）を増加させる薬剤としても作用する。したがって、本発明は、上記の機能を有する２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを使用する治療方法、それに適した薬剤セット、さらに薬剤の用量及び投薬休止に関するスケジュールのみならず長期間のタキサン系抗腫瘍治療にも適した投薬セット及び方法をも提供する。
【００４５】
このように、前記２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの薬剤及び医薬組成物は、従来よりも短い間隔でのタキサン系抗腫瘍剤の投与を可能にすることから、癌治療に極めて有用である。さらに、従来の投与間隔が採用される場合であっても、本発明の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの薬剤及び医薬組成物は、より長い期間にわたり、連続様式でタキサン系抗腫瘍剤を投与することを可能にする。その結果、タキサン系抗腫瘍剤を用いる治療の期間を短縮できる。
【００４６】
末梢神経系の障害（末梢神経障害を含む）を軽減するための薬剤及び特定量の２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを含む医薬組成物は、タキサン系抗腫瘍剤の投与と実質的に同時に併用投与することができ、又はそれらを患者の血液に共存させ得る限り、これらの投与時間をずらすことができる。投与時間をずらす場合、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートは、タキサン系抗腫瘍剤の投与前又は投与後のいずれで投与されてもよい。しかし、両者の投与時間のずれ（差）は、２時間程度以内であることが好ましく、１時間以内であることがさらに好ましい。
【００４７】
治療に有用な１もしくはそれ以上の活性剤（活性成分）、医薬製剤、組成物、薬剤又は薬物（又は成分）を含む本発明の薬学的に許容可能な包装物（パック）又は薬剤セット（及び／又は容器もしくはパッケージ）ならびにキット（投与又は治療キット）もまた有用である。このような包装物（パック）及びキットは、上記薬剤又は組成物用の１又はそれ以上の有効成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）又は成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）で充填した１又はそれ以上の容器を備えている。このような包装物及びキットの例としては、適切に癌治療に向けられた薬学的に許容可能な包装物又はキットが挙げられる。代表的には、このような単一又は複数の容器と関連して、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書（添付文書）であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示している注意書（添付文書）が添付されたものであってもよい。これらには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）を採用して構成された構造物を包含してもよいし、所望の癌治療などを含む、より好ましい医学上の治療を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。
【００４８】
本発明を構成する薬剤の安全性及び有効性について、ヒトの臨床試験が米国、欧州及び日本において実施されている。これらの試験は継続中である。以下に、米国及び日本における初期段階（第Ｉ相（フェーズＩ））試験から得られた結果の要約を示す。
【００４９】
米国における第Ｉ相試験において、第Ｉ段階におけるヒト患者は、３週間毎に以下の治療計画（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅｎ）を受けた：３時間かけて静脈内投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、シスプラチン投与前（ｐｒｅ−ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）における２時間の生理食塩水による水分補給（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）（１０００ｍＬ  ０．９％ＮａＣｌ）、その後すみやかに１５分又は３０分かけて静脈内投与された２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの単回投与（コホートの割り当て（ｃｏｈｏｒｔ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）に依存して、４．１、８．２、１２．３、１８．４、２７．６及び４１．０ｇ／ｍ2）、１時間かけて静脈内投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、シスプラチン投与後（ｐｏｓｔ−ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）における１時間の生理食塩水による水分補給（５００ｃｃ  ０．９％ＮａＣｌ）。
【００５０】
第ＩＩ段階における患者は、３週間毎に以下の治療計画によって、シスプラチン投与前及び投与後に、順次減少する水分補給（レベルＡ〜Ｄ：１０００／５００、５００／２５０、２５０／２５０、０／０ｍＬ  ０．９％ＮａＣｌ）を受けた：３時間かけて静脈内投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、シスプラチン投与前における２時間〜３０分の生理食塩水による水分補給、その後すみやかに１５分かけて静脈内投与された２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの単回投与（１８．４ｇ／ｍ2）、１時間かけて静脈内投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、シスプラチン投与後における１時間〜３０分間の生理食塩水による水分補給。
【００５１】
進行した固形癌を患う合計３６名の患者（第Ｉ段階の２２名及び第ＩＩ段階の１４名）が、米国の２つの臨床試験機関（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｔｅ）で、この研究において登録及び治療されている。化学療法を用いるＢＮＰ７７８７の合計１３８回の治療クールが３６名の患者に与えられ、患者１名あたり平均３．８回の治療サイクルを受けた。合計１３名の患者（３６．１％）が少なくとも５回の治療サイクルを完了し、そして５名の患者（１３．９％）が、少なくとも７回の治療サイクルを完了した。
【００５２】
日本における第Ｉ相試験において、患者は、３週間毎に以下の治療計画を受けた：３時間かけて静脈内投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、シスプラチン投与前における１時間の生理食塩水による水分補給、その後すみやかに３０分かけて静脈内投与された２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの単回投与（コホートの割り当てに依存して、４．１、８．２、１２．３、１８．４、２７．６及び４１．０ｇ／ｍ2）、１時間かけて静脈内投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、シスプラチン投与後における１．５時間の生理食塩水による水分補給。
【００５３】
進行した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う合計１９名の患者が、日本の４つの臨床試験機関で、この研究において登録及び治療されている。各患者は、この試験の間、合計３回の治療サイクルを受ける予定であった。化学療法を用いる２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの合計４３回の治療クールが１９名の患者に与えられ、患者１名あたり平均２．３回の治療サイクルを受けた。合計１１名の患者（５７．９％）が３回の治療サイクルすべてを完了し、そして８名の患者（４２．１％）が、３回の治療サイクルを完了する前に治療を中止した。
【００５４】
過去の対照データと比較して、第Ｉ相試験において神経毒性が報告された患者の数及び割合を次ページに要約する。重症度（ｓｅｖｅｒｉｔｙ）の評価は、ＮＣＩ−ＣＴＣ基準にしたがって決定した。
【００５５】
【表１】
0005416327.tif 000002
【００５６】
全体で、しびれ（感）、感覚異常又は刺痛などの末梢神経障害は、第Ｉ相試験の患者の５４．５％（３０名、全重症度）において報告された。経験された神経毒性事象の大部分は、軽度の重症度であり、患者の３８．２％（２１名）において評価１の神経毒性が報告された。数名の患者が中程度の重症度の神経毒性事象を経験し、患者の１６．４％（９名）において評価２の末梢神経毒性が報告された。化学療法を９サイクルまで受けた患者を含め、評価３又は４の神経毒性を経験した患者はいなかった。とりわけ、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートをパクリタキセル及びシスプラチン化学療法と同時に投与した場合、末梢神経障害は、用量を制限する毒性ではなかった。
【００５７】
過去の対照データ（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｄａｔａ）に基づいて、神経毒性について予想された全発生率は、７１．０％であり、中程度乃至重度（≧評価２）の神経毒性の予想発生率は４２．１％である。第Ｉ相試験の結果は、神経毒性の全発生率及び中程度乃至重度（≧評価２）の神経毒性の発生率の両方において著しい減少を示した。表により示されるように、神経毒性の全発生率は、過去の対照データからの７１．０％と比較して、第Ｉ相試験において５４．５％であり、中程度乃至重度（≧評価２）の神経毒性の発生率は、過去の対照データからの４２．１％と比較して、第Ｉ相試験において１６．４％であった。これらの結果は、シスプラチン及びパクリタキセル化学療法と同時に２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを投与すると、神経毒性の発生率が減少することを示す。
【００５８】
以下に、本発明の実施例を具体的に示すが、これらの実施例は、説明だけを目的としており、本発明の範囲を減縮するものではない。
【００５９】
実施例１
パクリタキセルにより惹起される温覚異常に対する２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの抑制効果
＜方法＞
ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雌性ラット（１群あたり８匹）に対し、パクリタキセルを、６ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回静脈内投与した（初回投与日を投与０日目とした）。処置を、隔日で５回繰り返した。
【００６０】
パクリタキセル治療に応答して生じる温覚異常に対する２，２’−ジチオビスエタンスルホネートの効果を、仮性（偽）疼痛反応（ｐｓｅｕｄｏ  ｐａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）に対する潜時（ｌａｔｅｎｔ  ｐｅｒｉｏｄ）を指標として使用して検討した。この仮性疼痛反応に関する潜時は、４５℃の湯水浴中にラットの後肢を浸け始めた開始点からそのラットが回避又は忌避反射を示す時点までの秒数として規定される。各仮性疼痛反応に関する潜時を、パクリタキセルの初回投与の前日（−１日目、処置前）、及びパクリタキセルの最終投与の翌日から３日間（９〜１１日目、処置後）毎日の計４回測定した。
【００６１】
２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを、注射用水で２００ｍｇ／ｍｌの濃度に用時溶解し、調製された２，２’−ジチオビスエタンスルホネート溶液を、パクリタキセル投与の直前に、５００ｍｇ／ｋｇ又は１，０００ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。
【００６２】
＜結果＞
表１から明らかなように、パクリタキセルを単独で投与された群について、パクリタキセルの投与開始前（処置前）の潜時は、９．４±１．０秒であったのに対して、９日目、１０日目及び１１日目（処置後）の潜時は、それぞれ１８．９±１．４秒、１９．９±２．２秒及び１９．４±２．４秒であった。同時に測定した対照群の潜時と比較して、このようなパクリタキセル投与に関する潜時は、有意に延長されていることが認められる（ｐ＜０．０１；Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定又はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定）。
【００６３】
これに対し、あらかじめ５００ｍｇ／ｋｇ又は１０００ｍｇ／ｋｇの２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを投与された群の潜時は、全体的に抑制傾向が認められた。９日目に２，２’−ジチオビスエタンスルホネートを１０００ｍｇ／ｋｇ投与された群において、潜時の延長に対する有意な抑制効果が認められた（ｐ＜０．０５；Ｄｕｎｎｅｔ検定）。
【００６４】
これらの結果より、２，２’−ジチオビスエタンスルホネートは、パクリタキセルにより惹起される温覚異常を効果的に軽減することが明らかである。
【００６５】
【表２】
0005416327.tif 000003
【００６６】
実施例２
未知由来の腺癌を患う３４歳の女性患者は、下垂体性の塊ならびに鎖骨上及び縦隔にリンパ節を示した。この患者は、３週間毎に以下の治療計画を受けた：３時間かけてＩＶ（静脈内）投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、シスプラチン投与前における１時間の生理食塩水による水分補給（５００ｍＬ  ０．９％ＮａＣｌ）、１５分かけてＩＶ投与されたＢＮＰ７７８７の単回投与（１８．４ｇ／ｍ2）、その後すみやかに１時間かけてＩＶ投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、シスプラチン投与後における３０分間の生理食塩水による水分補給（２５０ｍＬ  ０．９％ＮａＣｌ）。この患者は、合計６サイクルの研究治療を受け、そして４サイクル目〜６サイクル目の間に末梢神経障害（ＮＣＩ−ＣＴＣ評価２）を経験した。この患者は、２サイクル目の後に完全緩解を経験し、これは４サイクル目及び６サイクル目の後に確認された。この患者は、完全緩解のために研究治療を中止し、そして追跡調査が続けられた。
【００６７】
実施例３
胃由来の腺癌を患う４３歳の女性患者は、３週間毎に以下の治療計画を受けた：３時間にわたりＩＶ投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、１時間のシスプラチン投与前における生理食塩水による水分補給（５００ｍＬ  ０．９％ＮａＣｌ）、１５分にわたりＩＶ投与されたＢＮＰ７７８７の単回投与（１８．４ｇ／ｍ2）、その後すみやかに１時間にわたりＩＶ投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、３０分間のシスプラチン投与後における生理食塩水による水分補給（２５０ｍＬ  ０．９％ＮａＣｌ）。この患者は、末梢神経障害をもたらすことなく合計５サイクルの研究治療を受けた。この患者は、２サイクル目〜４サイクル目に安定な疾患を経験し、そしてその後、この研究は、５サイクル目の後の進行性の疾患が原因で中止された。
【００６８】
実施例４
未知由来の腺癌を患う４６歳の女性患者は、腹膜後及び肺に塊を示した。この患者は、３週間毎に以下の治療計画を受けた：３時間かけてＩＶ投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、シスプラチン投与前における３０分間の生理食塩水による水分補給（２５０ｍＬ  ０．９％ＮａＣｌ）、１５分かけてＩＶ投与されたＢＮＰ７７８７の単回投与（１８．４ｇ／ｍ2）、その後すみやかに１時間かけてＩＶ投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、シスプラチン投与後における３０分間の生理食塩水による水分補給（２５０ｍＬ  ０．９％ＮａＣｌ）。この患者は、合計６サイクルの研究治療を受け、そして１サイクル目の２日目から評価１のしびれ（感）及び刺痛（末梢神経障害）を経験し、これらの障害は５日目になくなった。この患者は、４サイクル目の間に再び評価１の末梢神経障害を経験した。この患者は、２サイクル目の後に部分的な緩解を、そして６サイクル目の後に完全緩解を経験した。この患者は、完全緩解のために研究治療を中止し、そして追跡調査が続けられた。
【００６９】
実施例５
肺の腺癌を患う６９歳の男性患者は、３週間毎に以下の治療計画を受けた：３時間かけてＩＶ投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、シスプラチン投与前における１時間の生理食塩水による水分補給、その後すみやかに３０分かけてＩＶ投与されたＢＮＰ７７８７の単回投与（１８．４ｇ／ｍ2）、１時間かけてＩＶ投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、シスプラチン投与後における１．５時間の生理食塩水による水分補給。この患者は、合計３サイクルの研究治療を受けたが、末梢神経毒性を経験しなかった。この患者は、２サイクル目及び３サイクル目の後に部分的な緩解を経験し、そしてあらかじめ規定された回数の治療サイクルを完了した後、この研究を打ち切った。
【００７０】
実施例６
肺の腺癌を患う５２歳の女性患者は、３週間毎に以下の治療計画を受けた：３時間かけてＩＶ投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、シスプラチン投与前における１時間の生理食塩水による水分補給、その後すみやかに３０分かけてＩＶ投与されたＢＮＰ７７８７の単回投与（１８．４ｇ／ｍ2）、１時間かけてＩＶ投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、シスプラチン投与後における１．５時間の生理食塩水による水分補給。この患者は、合計３サイクルの研究治療を受け、そして３サイクル目の６日目から評価１の末梢性の神経毒性を経験し、この毒性は、３サイクル目の２０日目になくなった。この患者は、２サイクル目及び３サイクル目の後に部分的な緩解を経験し、そしてあらかじめ規定された回数の治療サイクルを完了した後、この研究を打ち切った。
【００７１】
実施例７
肺の大細胞癌を患う５３歳の男性患者は、３週間毎に以下の治療計画を受けた：３時間かけてＩＶ投与されたパクリタキセルの単回投与（１７５ｍｇ／ｍ2）、シスプラチン投与前における１時間の生理食塩水による水分補給、その後すみやかに３０分かけてＩＶ投与されたＢＮＰ７７８７の単回投与（１８．４ｇ／ｍ2）、１時間かけてＩＶ投与されたシスプラチンの単回投与（７５ｍｇ／ｍ2）、そしてその後、シスプラチン投与後における１．５時間の生理食塩水による水分補給。この患者は、合計３サイクルの研究治療を受け、そして２サイクル目の５日目から評価１の末梢性の神経毒性を経験した。この患者は、安定な疾患を有し、そしてあらかじめ規定された回数の治療サイクルを完了した後、この研究を打ち切った。