(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005570981.tif 000082
（式中、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｔは、酸素又はＮ−Ｒ２５を表し；
Ｖは、炭素を表し；
Ｗは、炭素を表し；
Ｒ２３は、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニルを表し；
Ｒ２４は、水素を表し；
Ｒ２５は、Ｃ１〜６アルキルを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１１がＣ１〜６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１がメチルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２がメチルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＴがＮ−Ｒ２５を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２３が、ジメチルアミノカルボニルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２５がメチルを表す、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド及び３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が適応となる障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が適応となる障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド。
【請求項１３】
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与を必要とする障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
炎症性、自己免疫性、循環器系、神経変性、代謝性、腫瘍学的、侵害受容性及び眼の障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与を必要とする障害の治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のための、３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの使用。
【請求項１７】
炎症性、自己免疫性、循環器系、神経変性、代謝性、腫瘍学的、侵害受容性及び眼の障害の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための、３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合チアゾール誘導体のクラス、及び治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、置換されているモルホリン−４−イル部分により２位で置換されている６，７−ジヒドロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン誘導体のファミリーを提供する。これらの化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素の選択的阻害剤であり、したがって、薬剤として、特に有害な炎症、自己免疫、心臓血管、神経変性、代謝、腫瘍、侵害及び眼の状態の処置において有益である。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ経路は、一連のヒトの疾患において作用すると考えられる種々の生理的及び病理学的機能に関係している。したがって、ＰＩ３Ｋは、細胞増殖、細胞生存、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、膜ラフリング、スーパーオキシド産生、アクチン再構成及び走化性に対して重要なシグナルを与え（Ｓ．Ｗａｒｄら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００３年、１０、２０７頁〜２１３頁；及びＳ．Ｇ．Ｗａｒｄ＆Ｐ．Ｆｉｎａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、３、４２６頁〜４３４頁を参照）；癌の病状、並びに代謝、炎症及び心臓血管の疾患に関与することが知られている（Ｍ．Ｐ．Ｗｙｍａｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００３年、２４、３６６頁〜３７６頁を参照）。ＰＩ３Ｋ経路の異常なアップレギュレーションは、広範囲のヒトの癌に関係している（Ｓ．Ｂｒａｄｅｒ＆Ｓ．Ａ．Ｅｃｃｌｅｓ、Ｔｕｍｏｒｉ、２００４年、９０、２頁〜８頁を参照）。
【０００３】
本発明による化合物は、強力且つ選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、したがって、種々のヒトの病気の処置及び／又は予防に役立つ。これらの病気は、自己免疫及び炎症障害、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、乾癬及び移植拒絶；血栓症、心臓肥大、高血圧、及び心臓の不規則収縮（例えば、心不全中の）を含む心臓血管障害：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷及び発作等の神経変性障害；肥満症及び２型糖尿病等の代謝異常；白血病、グリア芽腫、リンパ腫、黒色腫、並びに肝臓、骨、皮膚、脳、膵臓、肺、胸部、胃、結腸、直腸、前立腺、卵巣及び頸部のヒトの癌；疼痛及び侵害障害；並びに加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）を含む眼障害を含む。
【０００４】
更に、本発明による化合物は、新たな生物学的試験の開発及び新たな薬物のための探求における使用のための薬理学的標準物質として役立ち得る。したがって、本発明の化合物は、ヒトＰＩ３Ｋ酵素に結合することができる化合物を検出するためのアッセイにおいて放射性リガンドとして有用であり得る。
【０００５】
ＷＯ２００６／１１４６０６には、ＰＩ３キナーゼ酵素の選択的阻害剤としての縮合二環式チアゾール誘導体が開示されており、したがって、医学において、例えば、炎症、自己免疫、心臓血管、神経変性、代謝、腫瘍、侵害及び眼の状態の処置において有益である。
【０００６】
種々の縮合チアゾール誘導体は、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９８６年、７８０〜７８４頁；及びＲｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉの翻訳）、２０００年、７０［５］、７８４〜７８７頁に開示されている。しかし、これらの刊行物のいずれに開示されている化合物のいずれもが、本発明の化合物に相当せず；本明細書に開示されている化合物のいずれかに属するものと考えられる治療的有用性はない。
【０００７】
本発明による化合物は、５０μｍ以下、一般には２０μｍ以下、通常は５μｍ以下、典型的には１μｍ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下の、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδアイソフォームに対する結合親和力（ＩＣ５０）を有する強力且つ選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤である（当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど、より活性の高い化合物を表すことを認識するであろう）。本発明の化合物は、他のヒトキナーゼに対して、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδアイソフォームに関して、少なくとも１０倍の選択的親和性、典型的には少なくとも２０倍の選択的親和性、好適には少なくとも５０倍の選択的親和性、理想的には少なくとも１００倍の選択的親和性を有し得る。
【０００８】
本発明の化合物は、その高い効力及び選択性、実証可能な有効性、並びに価値のある薬物速度論的特性（クリアランス及びバイオアベイラビリティを含む）の観点から注目すべき利点を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005570981.tif 000002
（式中、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素を表すか；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基はいずれも、１つ若しくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく；或いは
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基はいずれも、１つ若しくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく；
Ｔは、酸素又はＮ−Ｒ２５を表し；
Ｖは、炭素又は窒素を表し；
Ｗは、炭素又は窒素を表し；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、オキサゾリニル、トリアゾリル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルコキシ、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アゼチジニル、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、［（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル］［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシム、Ｃ２〜６アルキルカルボニルＯ−（メチル）オキシム、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）−アルキル］アミノカルボニル、［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［シアノ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）−アルキル］アミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル］［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、［ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ（Ｃ１〜６）アルキル］［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、アミノアゼチジニルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノアゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルピロリジニル−カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルピロリジニルカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノピロリジニル−カルボニル、チアゾリジニルカルボニル、オキソチアゾリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、（Ｃ１〜６）−アルキルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−メチル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルを表し；或いは
Ｒ２３及びＲ２４は、隣接する炭素原子上にある場合、一緒になってメチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを表し；
Ｒ２５は、Ｃ１〜６アルキルを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
上記式（Ｉ）の化合物における基がいずれも場合により置換されていると記述されている場合、この基は、非置換であってよく、又は１つ若しくは複数の置換基によって置換されていてよい。典型的には、そのような基は、非置換であり得るか、又は１つ若しくは２つの置換基によって置換され得る。好適には、そのような基は、非置換又は一置換であり得る。
【００１１】
医学における使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される塩であり得る。しかし、他の塩も、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製において有用であってよい。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩として、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸等の薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成されてよい酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、好適なその薬学的に許容される塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；及び好適な有機リガンドと共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられてよい。
【００１２】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物をその範囲内に含む。そのような溶媒和物は、一般の有機溶媒、例えば、炭化水素溶媒、例えばベンゼン又はトルエン；塩素化溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタン；アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール；エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；或いはエステル溶媒、例えば酢酸エチルで形成されてよい。代替として、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水で形成されてよく、その場合これらは水和物であり得る。
【００１３】
本発明の化合物に存在していてよい好適なアルキル基として、直鎖及び分枝Ｃ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜４アルキル基が挙げられる。典型的な例として、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル及びペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」等の派生的表現は、それに応じて解釈されるべきである。
【００１４】
具体的なＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００１５】
好適なアリール基として、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００１６】
好適なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基として、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが挙げられる。
【００１７】
そのベンゾ縮合アナログを含んでいてよい好適なヘテロシクロアルキル基として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００１８】
好適なヘテロアリール基として、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル及びクロメニル基が挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、特にフルオロ又はクロロを含むことが意図される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、これらはそれに応じて光学異性体として存在してよい。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、更に、ジアステレオマーとして存在してよい。本発明は、ラセミ化合物を含めた全てのそのような光学異性体及びジアステレオマー、並びに任意の比率でのその混合物まで拡大して理解されるべきである。式（Ｉ）及び以下で表される式は、別途記述されるか又は示されない限り、全ての個々の立体異性体及び全ての可能なその混合物を表すことが意図される。更に、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在してよい。式（Ｉ）及び以下で表される式は、別途記述されるか又は示されない限り、全ての個々の互変異性体及び全ての可能なその混合物を表すことが意図される。
【００２１】
Ｒ１１の典型的な値として、水素、メチル及びエチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ１１は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルである。
【００２２】
好適には、Ｒ１２は、水素を表すか；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはアリールを表し、これらの基はいずれも、１つ若しくは複数の置換基によって場合により置換されていてよい。
【００２３】
Ｒ１２における典型的な置換基の例として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；特にハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルチオが挙げられる。
【００２４】
Ｒ１２における特定の置換基の例として、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；特にクロロ、メトキシ又はメチルチオが挙げられる。
【００２５】
Ｒ１２の典型的な値として、水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル及びフェニルが挙げられる。Ｒ１２における特定の値はメチルである。
【００２６】
代替として、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、場合により置換されたスピロ結合を形成してよい。このようにして、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表してよく、これらの基はいずれも、非置換であってよく、又は１つ若しくは複数、典型的には１つ若しくは２つの置換基によって置換されていてよい。この文脈では、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になった場合、場合により置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン又はピペリジン環を好適に表してよい。
【００２７】
好ましい実施形態において、ＴはＮ−Ｒ２５である。別の実施形態において、Ｔは、酸素である。
【００２８】
好ましい実施形態において、Ｖは炭素である。別の実施形態において、Ｖは窒素である。
【００２９】
好ましい実施形態において、Ｗは炭素である。別の実施形態において、Ｗは窒素である。
【００３０】
本発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルピペラジニルカルボニル又はモルホリニルカルボニルを表す）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物も提供する。
【００３１】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル又はアミノカルボニルを表す）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を更に提供する。
【００３２】
Ｒ２３の特定の値として、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキサゾリニル、トリアゾリル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルコキシ、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシ、アゼチジニル、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、［（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル］［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシム、Ｃ２〜６アルキルカルボニルＯ−（メチル）オキシム、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）−アルキル］アミノカルボニル、［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［シアノ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）−アルキル］アミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル］［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、［ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ（Ｃ１〜６）アルキル］［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、アミノアゼチジニルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノアゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルピロリジニル−カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルピロリジニルカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノピロリジニル−カルボニル、チアゾリジニルカルボニル、オキソチアゾリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、（Ｃ１〜６）−アルキルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−メチル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルが挙げられる。
【００３３】
Ｒ２３の典型的な値として、水素、ハロゲン、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルピペラジニルカルボニル及びモルホリニルカルボニルが挙げられる。
【００３４】
Ｒ２３の好適な値として、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ及びＣ１〜６アルキルスルホニルオキシが挙げられる。
【００３５】
Ｒ２３の実例の値として、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニル及びモルホリニルカルボニルが挙げられる。
【００３６】
Ｒ２３の具体的な値として、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル及びアミノカルボニル；特に、水素、メチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はメチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００３７】
Ｒ２３の決定的な値として、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、オキサゾリニル、トリアゾリル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロプロピル−メトキシ、モルホリニルエトキシ、アゼチジニル、モルホリニル、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル、アセチルオキシム、アセチルＯ−（メチル）オキシム、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、（ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル、（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）アミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノエチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（メトキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノ−カルボニル、ピラゾリルアミノカルボニル、ピリジニルメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、アミノアゼチジニルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、メチルピロリジニルカルボニル、メトキシメチル−ピロリジニルカルボニル、ジメチルアミノピロリジニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル、オキソチアゾリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル及びジメチルアミノ−スルホニルが挙げられる。
【００３８】
Ｒ２３の選択された値として、水素、フルオロ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、（ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニル及びモルホリニルカルボニルが挙げられる。
【００３９】
典型的には、Ｒ２３は、水素、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［シアノ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、［（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル］［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル又はアゼチジニルカルボニルを表してよい。
【００４０】
好適には、Ｒ２３は、水素、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル又はアゼチジニルカルボニルを表してよい。
【００４１】
Ｒ２３の特定の値は水素である。Ｒ２３の別の値はシアノである。Ｒ２３の別の値はカルボキシである。Ｒ２３の別の値は、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニルである。Ｒ２３の更なる値は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、特にジメチルアミノカルボニルである。Ｒ２３の更なる値は、［（Ｃ１〜６）アルキル］［シアノ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、特にＮ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。Ｒ２３のなお更なる値は、［（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル］［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノカルボニル、特にＮ−（メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。Ｒ２３の追加の値はアゼチジニルカルボニルである。
【００４２】
Ｒ２４の決定的な値として、水素、クロロ、メトキシ及びジメチルアミノカルボニルが挙げられる。Ｒ２４の特定の値は水素である。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ２５は、好適にはメチルである。
【００４４】
本発明による具体的な新規化合物として、添付の実施例でその調製が記載されているそれぞれの化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物が挙げられる。
【００４５】
本発明は、上述の本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、鼻内、局所、点眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは通気による投与に適した形態をとってよい。
【００４７】
経口投与のために、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、かたくり粉又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等で従来の方法により調製される、例えば、錠剤、舐剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって被覆されていてよい。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとってよく、又はこれらは、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルとの構成のための乾燥生成物として提示されてよい。そのような液体調製物は、例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤等の薬学的に許容される添加剤と一緒に従来の方法によって調製されてよい。調製物は、必要に応じて緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含んでもよい。
【００４８】
経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出を与えるために好適に製剤化されてよい。
【００４９】
口腔投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又は舐剤の形態をとってよい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与のために製剤化されてよい。注射のための製剤は、単位剤形、例えば、ガラスアンプル又は複数投与量容器、例えば、ガラスバイアルで提示されてよい。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクルにおける懸濁液、溶液又はエマルション等の形態をとってよく、懸濁剤、安定剤、保存剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでよい。代替として、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌の、発熱物質を含まない水との構成のための粉末形態であってよい。
【００５１】
上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポー製剤として製剤化されてもよい。そのような長期作用製剤は、移植により又は筋肉注射により投与されてよい。
【００５２】
経鼻投与又は吸入による投与のために、本発明による化合物は、好適な推進薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の好適なガス又はガスの混合物の使用により、加圧パック又はネブライザ用のエアロゾル噴霧提示物の形態で好都合に送達されてよい。
【００５３】
組成物は、必要であれば、活性成分を含む１つ又は複数の単位剤形を含んでよいパック又は分注装置において提示されてよい。パック又は分注装置には投与の指示書が添付されてよい。
【００５４】
局所投与のために、本発明による化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に好都合に製剤化されてよい。特定の担体として、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられる。代替的に、本発明による化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローションに製剤化されてよい。特定の担体として、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が挙げられる。
【００５５】
点眼投与のために、本発明による化合物は、防腐剤、例えば、殺菌剤又は抗真菌剤、例えば、フェニル硝酸第二水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロロヘキシジンを有しても有しなくてもよい、等張の、ｐＨ−調整された無菌生理食塩水中の微小イオン化懸濁液として好都合に製剤化されてよい。代替として、点眼投与のために、化合物は、ペトロラタム等の軟膏に製剤化されてよい。
【００５６】
直腸投与のために、本発明による化合物は、座薬として好都合に製剤化されてよい。これらは、活性成分を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、活性成分を放出するために直腸で融け得る好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような材料として、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５７】
特定の状態の予防又は処置のために必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物及び処置すべき患者の状態によって変わり得る。しかし、一般には、１日の用量は、経口又は口腔投与に関して、約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与に関して、約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、及び経鼻投与又は吸入若しくは通気による投与に関して、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であってよい。
【００５８】
上記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
0005570981.tif 000003
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２３及びＲ２４は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表す）
と反応させることを含む方法によって調製されてよい。
【００５９】
脱離基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【００６０】
反応は、好適な溶媒、例えば、イソプロパノール等の低級アルコール又はテトラヒドロフラン等の環状エーテルにおいて、昇温にて、典型的には塩基性条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は２，６−ルチジン等の有機塩基の存在下で好都合に行われる。
【００６１】
代替として、反応は、触媒量の鉱酸（例えば、濃塩酸）の存在下、２−エトキシエタノール等の溶媒中で昇温にて行われてよい。
【００６２】
別の代替として、反応は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル、又はトルエン等の芳香族溶媒において、昇温にて、典型的には塩基性条件下、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基の存在下、遷移金属触媒の存在下で行われてよい。遷移金属触媒は好適には酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、この場合、反応は、ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート又はシクロヘキシルジフェニルホスフィンの存在下で理想的には実施され得る。
【００６３】
Ｌ１がブロモである上記式（ＩＩ）の中間体は、ジアゾ化／臭素化により、式（Ｖ）：
【化３】
0005570981.tif 000004
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、上で定義されている通りである）
の化合物から調製されてよい。
【００６４】
反応は、好適な溶媒、例えばアセトニトリル中で、化合物（ＩＶ）を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）と共に撹拌することによって好都合に行われる。
【００６５】
上記式（ＩＶ）の中間体は、チオ尿素を、式（ＶＩ）：
【化４】
0005570981.tif 000005
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、上で定義されている通りであり、Ｌ２は、好適な脱離基を表す）
の化合物と反応させることにより調製されてよい。
【００６６】
脱離基Ｌ２は、典型的にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【００６７】
反応は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテルにおいて、昇温にて、典型的には塩基性条件下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で好都合に行われる。
【００６８】
代替として、反応は、低級アルカノール溶媒、例えば、エタノール等のＣ１〜６アルキルアルコールにおいて、反応体を加熱することにとって達成されてよい。
【００６９】
別の手法において、式（Ｉ）の化合物は、上で定義されている式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）：
【化５】
0005570981.tif 000006
（式中、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２３及びＲ２４は、上で定義されている通りである）
の化合物と、チオ尿素及び化合物（Ｖ）の間の反応に関して上で記載された条件と類似の条件下で反応させることを含む方法により調製されてよい。
【００７０】
更なる手法において、Ｔが酸素である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
0005570981.tif 000007
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｖ、Ｗ、Ｒ２３及びＲ２４は、上で定義されている通りである）
の化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させ；続いて得られた環付加生成物の２位からトリメチルシリル部分を除去することを含む方法によって調製されてよい。
【００７１】
化合物（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の間の反応に使用される遷移金属触媒は、好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、この場合、反応は、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の双極性非プロトン溶媒において、昇温にて、塩化リチウム及び塩基、典型的には無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩の存在下で好都合に行われてよい。
【００７２】
得られた環付加生成物からのトリメチルシリル部分の除去は、酸、例えば、塩酸等の鉱酸によって処理することによって行われてよい。
【００７３】
代替として、トリメチルシリル部分は、塩基、典型的には無機塩基、例えば、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物による処理によって除去されてよい。
【００７４】
上の式（ＶＩＩ）の中間体は、上記式（Ｖ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物：
【化７】
0005570981.tif 000008
と、化合物（Ｖ）及び（ＶＩ）の間の反応に関して上で記載された条件と類似の条件下で反応させることによって調製されてよい。
【００７５】
これらが市販されていない場合、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸＩ）の出発物質は、添付の実施例で記載されている方法に類似の方法、又は当該技術分野で周知の標準方法により調製されてよい。
【００７６】
任意の上記方法から最初に得られる式（Ｉ）の任意の化合物は、好適な場合、当該技術分野で公知の方法によって、式（Ｉ）の更なる化合物へ続いて合成されてよい。例として、Ｒ２３がＣ２〜６アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、標準鹸化条件下で、例えば、水酸化リチウム等の塩基による処理によって、Ｒ２３がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す相当する化合物に転換されてよい。Ｒ２３がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２３がアミド基、例えば、メチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル又はモルホリン−４−イルカルボニルを含む相当する化合物に、（ｉ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で、カルボキシ誘導体をペンタフルオロフェノールによって処理すること；及び（ｉｉ）ペンタフルオロフェニルエステルの反応により適切なアミン、例えば、メチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン、ベンジルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、１−メチルピペラジン又はモルホリンを得ることの２段階手法によって、転換されてよい。
【００７７】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製のための上記の任意の方法から得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と共に、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する分取ＨＰＬＣ、又はカラムクロマトグラフィ等の従来の方法により適切な段階でそれから分離され得る。
【００７８】
本発明による化合物の調製のための上記方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は従来の技法で分離されてよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の光学異性体を得ることが望まれる場合、光学異性体を分割するための任意の適切な従来の手法を使用して相当する光学異性体混合物から製造されてよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の光学異性体、例えばラセミ化合物、及び適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基の混合物の反応により製造されてよい。次いで、ジアステレオマーは、任意の従来の手段、例えば、結晶化により分離されてよく、所望の光学異性体は、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸での処理により回収されてよい。別の分割方法において、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離されてよい。更に、必要に応じて、特定の光学異性体は、上記の方法の１つで、適切なキラル中間体を使用して得られてよい。代替として、特定の光学異性体は、光学異性体特異的酵素生体内変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次いで、未反応のエステル対掌体から光学異性体的に純粋に加水分解された酸のみを精製することにより得られてよい。クロマトグラフィ、再結晶化及び他の従来の分離手法は、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合、中間体又は最終生成物で使用されてもよい。
【００７９】
任意の上記の合成順序の間、任意の該当分子上の感応性基又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されている従来の保護基により達成されてよい。保護基は、当該技術分野で公知の方法を利用して、任意の好都合な後続の段階で除去されてよい。
【００８０】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【００８１】
本発明による化合物は、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδの活性を強力に阻害する。
【００８２】
酵素阻害アッセイ
４つのクラス１  ＰＩ３キナーゼアイソフォーム（α、β、γ及びδ）の脂質キナーゼ活性を阻害する化合物の能力の測定は、製造業者の指示書（Ｕｐｓｔａｔｅ）に従って、Ｇｒａｙら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３年、３１３、２３４頁〜２４５頁に記載されているような市販の均質な時間分解蛍光アッセイを使用して実施した。全てのアッセイは、２μＭのＡＴＰ及びアッセイの直線範囲内で生成物を発生することが知られている精製されたクラス１  ＰＩ３キナーゼの濃度で実施した。ＤＭＳＯ中の阻害剤の希釈液をアッセイに添加し、２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ単独（１００％活性）の存在下で行ったアッセイと比較した。酵素活性を５０％まで阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度は、ＩＣ５０として引用される。
【００８３】
上記アッセイで試験したとき、添付の実施例の化合物は、全て、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδの活性の阻害に対して、５０μＭ又はそれより良好なＩＣ５０値を有することが分かった。
【実施例】
【００８４】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン              ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド      Ｅｔ：エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル          ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｒ．ｔ．：室温                      ｓａｔ．：飽和
ＭｅＣＮ：アセトニトリル            ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール                ＡｃＯＨ：酢酸
ＥｔＯＨ：エタノール                ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＲＴ：保持時間                      Ｍｅ：メチル
ｈ：時間                            ｃｏｎｃ．：高濃度の
ＳｉＯ２：シリカ                    ｂｒ．：広幅
ｗ又はｗｔ：重量                    Ｍ：質量
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル            ｖ：体積
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｂｒｉｎｅ：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＥＳ−：エレクトロスプレー陰イオン化
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
【００８５】
分析条件
３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかで全てのＮＭＲを得た。
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、カナダより供給されたＡＣＤＬａｂｓ  Ｎａｍｅ（バージョン７．０、９．０又は１０．０）を用いて、化合物を命名した。
空気又は湿気に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下にて実施した。
化合物の純度及び保持時間は、以下の方法１〜９のうちの１つを用いてＬＣＭＳによって決定した。
以下の方法１０〜１３のうちの１つを用いて、必要がある化合物について分取ＨＰＬＣを実施した。
【００８６】
方法１：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  １００×４．６ｍｍ、５μｍカラム。移動相Ａ：９９．９２％水、０．０８％ギ酸。移動相Ｂ：９９．９２％ＭｅＣＮ、０．０８％ギ酸。
勾配プログラム（流速３．０ｍＬ／分、カラム温度３５℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
４．４０    ５．０    ９５．０
５．３０    ５．０    ９５．０
５．３２  ９５．０      ５．０
６．５０  ９５．０      ５．０
【００８７】
方法２：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  １００×４．６ｍｍ、５μｍカラム。移動相Ａ：５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５．８。移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ：１００ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５．８。
勾配プログラム（流速３．０ｍＬ／分、カラム温度３５℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
４．４０    ５．０    ９５．０
５．３０    ５．０    ９５．０
５．３２  ９５．０      ５．０
６．５０  ９５．０      ５．０
【００８８】
方法３：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸。移動相Ｂ：９４．９％ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸、５％移動相Ａ。
勾配プログラム（流速０．９ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００  ９５．０        ５．０
２．００    ５．０      ９５．０
５．５０    ５．０      ９５．０
【００８９】
方法４：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％アンモニア。移動相Ｂ：９４．９％ＭｅＣＮ、０．１％アンモニア、５％移動相Ａ。
勾配プログラム（流速３．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
２．００    ５．０    ９５．０
５．５０    ５．０    ９５．０
【００９０】
方法５：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％ギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸。移動相Ｂ：９４．９％ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸、５％移動相Ａ。
勾配プログラム（流速０．９ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
２．００    ５．０    ９５．０
４．００    ５．０    ９５．０
【００９１】
方法６：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３０×３．０ｍｍ、３μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸。移動相Ｂ：９４．９％ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸、５％移動相Ａ。
勾配プログラム（流速１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
４．００    ５．０    ９５．０
５．５０    ５．０    ９５．０
【００９２】
方法７：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３０×３．０ｍｍ、３μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％アンモニア溶液。移動相Ｂ：９４．９％ＭｅＣＮ、０．１％アンモニア溶液、５％移動相Ａ。
勾配プログラム（流速１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
４．００    ５．０    ９５．０
５．５０    ５．０    ９５．０
【００９３】
方法８：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３０×３．０ｍｍ、３μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸。移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ。
勾配プログラム（流速１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
２．３０    ５．０    ９５．０
３．４０    ５．０    ９５．０
３．５０  ９５．０      ５．０
【００９４】
方法９：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３０×３．０ｍｍ、３μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％アンモニア溶液。移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ。
勾配プログラム（流速１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
２．３０    ５．０    ９５．０
３．４０    ５．０    ９５．０
３．５０  ９５．０      ５．０
【００９５】
方法１０：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム。移動相Ａ：９９．９２％水、０．０８％ギ酸。移動相Ｂ：９９．９２％ＭｅＣＮ、０．０８％ギ酸。
勾配プログラム（流速２５．０ｍＬ／分）、カラム温度：周囲、可変勾配。
【００９６】
方法１１：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム。移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５．８。移動相Ｂ：９５％ＭｅＣＮ、５％２００ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５．８。
勾配プログラム（流速２５．０ｍＬ／分）、カラム温度：周囲、可変勾配。
【００９７】
方法１２：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、１０μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％ギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸。移動相Ｂ：９４．９％ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸、５％移動相Ａ。
勾配プログラム（流速２０．０ｍＬ／分）、カラム温度：周囲、可変勾配。
【００９８】
方法１３：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、１０μｍカラム。移動相Ａ：９９．９％ギ酸アンモニウム、０．１％アンモニア溶液。移動相Ｂ：９４．９％ＭｅＣＮ、０．１％アンモニア溶液、５％移動相Ａ。
勾配プログラム（流速２０．０ｍＬ／分）、カラム温度：周囲、可変勾配。
【００９９】
中間体１
エチル３−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩
Ｐａｒｒ（登録商標）反応器中、０℃において、エチル３，３−ジメチルアクリレート（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に液体ＮＨ３（約２０ｍＬ）を添加した。反応器を密閉し、９０℃に２４時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、窒素でバブリングし、残りのＮＨ３を除去し、ジオキサン（１０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で蒸発乾固させた。得られた灰色ペーストをＤＣＭでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、表題化合物（５．０ｇ、７０％）を灰色固体として得、更に精製することなく使用した。
【化８】
0005570981.tif 000009
【０１００】
中間体２
エチル３−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−３−メチルブタノエート
中間体１（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌懸濁液にＮＥｔ３（１１．１ｇ、１５．３ｍＬ、１０９．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、エチルマロニルクロリド（４．４ｇ、３．７ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．０ｇ、７１％）をオレンジ色の油として得、更に精製することなく使用した。
【化９】
0005570981.tif 000010
【０１０１】
中間体３
６，６−ジメチルピペリジン−２，４−ジオン
インサイチュでＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中Ｎａ（０．５３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）から調製したＮａＯＥｔの撹拌溶液に、中間体２（５．００ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。次いで、溶液を約１０ｍＬまで濃縮し、残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を１ＭのＨＣｌ水溶液によってｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させて淡黄色固体を得、これを、１％の水を含むＭｅＣＮ（９０ｍＬ）に溶解させた。溶液を２時間加熱還流し、次いで真空中で蒸発乾固させた。得られた固体をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、表題化合物（１．５５ｇ、５７％）をクリーム色固体として得、更に精製することなく使用した。ケト形態及びエノール形態の両方が観察された（比３．６：１  ケト／エノール）。
【化１０】
0005570981.tif 000011
【０１０２】
中間体４
（３ａ，Ｒ）−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン１，１−ジオキシド
無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解した中間体１９（３０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（４３．５ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７０℃（ＣＯ２／ＩＰＡ浴）に冷却した。無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した塩化スルフリル（２１．７ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を、（反応温度を−６０℃以下に維持するように）１時間にわたって滴下添加した。反応を−７０℃で２時間、−１０から−２０℃（ＭｅＯＨ／氷浴）で２時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、室温に加温した。溶液を分離し、水性フラクションを更なるＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（２４．７ｇ、５４％）を黄色油として得、これを室温で静置して固化してオレンジ色の粘性固体にし、更に精製することなく使用した。
【化１１】
0005570981.tif 000012
【０１０３】
中間体５
（３Ｓ）−３−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリン
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に０℃で溶解したトリメチルシリルアセチレン（２７．５９ｍＬ、１９５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７８．１ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１５分間にわたって滴下添加した。この温度で４０分間撹拌後、ＤＭＰＵ（１１ｍＬ）に溶解した中間体４（１１．６５ｇ、６５．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を室温に加温させた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を水（約４ｍＬ）の添加によりクエンチし、溶媒（ＤＭＰＵではない）を真空中で除去した。得られたダーク油にＨＣｌ水溶液（１０％ｖ／ｖ、２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで溶液を真空中で濃縮して表題化合物（１７．０５９ｇ、収率約７４％）を粗ダーク油（約１１ｍＬのＤＭＰＵを含む）として得、更に精製することなく使用した。
【化１２】
0005570981.tif 000013
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０１０４】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリン−４−カルボキシレート
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）に０℃で溶解した粗中間体５（１７．０５９ｇ、１１ｍＬのＤＭＰＵを含む）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．０４ｍＬ、７４．８５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．６２４ｇ、７１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。１８時間撹拌後、反応混合物をブラインで洗浄し、有機フラクションを、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して暗褐色油を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物（８．７９ｇ、中間体４から５９％）を黄色油として得た。
【化１３】
0005570981.tif 000014
【０１０５】
中間体７（方法Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル］モルホリン−４−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に０℃で溶解した中間体６（８．０５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１５．７ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１５分間にわたって滴下添加した。３０分間撹拌後、クロロトリメチルシランを５分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を４５分間撹拌し、次いで室温に加温させた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を水（約１ｍＬ）の添加によりクエンチし、溶媒を真空中で除去した。粗混合物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、水相を更なるＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションを、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、暗褐色油を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物（８．１ｇ、７６％）を無色油として得、出発物質を回収した（１．２５ｇ、１５％）。
【化１４】
0005570981.tif 000015
【０１０６】
中間体８（方法Ｉ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（２３ｍＬ）に溶解した中間体７（０．５７１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２０（０．５５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０８２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４０９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、次いで窒素でパージした。次いで、反応混合物を１００℃に６時間加熱した。粗反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して褐色油を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；続いてＳｉＯ２、ＤＣＭ）による精製によって、表題化合物（０．４６２ｇ、５３％）を黄色油として得た。
【化１５】
0005570981.tif 000016
【０１０７】
中間体９（方法Ｊ）
５−（ジフルオロメトキシ）−３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール
０℃において中間体８（０．２８５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中４ＭのＨＣｌに添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水性フラクションをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．１９７ｇ、定量的）を黄色油として得、更に精製することなく使用した。
【化１６】
0005570981.tif 000017
【０１０８】
中間体１０（方法Ｋ）
（３Ｓ）−３−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボチオアミド
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．１３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した中間体９（０．１９７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３水（２０％ｖ／ｖ、７ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して黄色油を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９：１０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（０．１０６ｇ、４４％）を黄色油として得た。
【化１７】
0005570981.tif 000018
【０１０９】
中間体１１
メチル３−｛［（３Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル］メチル｝−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
表題化合物をメチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエート及び中間体７から方法Ｉに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、黄色の粘性固体として単離した（５９％）。
【化１８】
0005570981.tif 000019
【０１１０】
中間体１２
メチル３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
表題化合物を中間体１１から方法Ｊに従って調製し、褐色ガム（定量的）として単離し、これを粗中間体として使用した。
【化１９】
0005570981.tif 000020
【０１１１】
中間体１３
メチル３−｛［（３Ｓ）−４−（アミノカルボノチオイル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
表題化合物を中間体１２から方法Ｋに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、黄色固体（９９％）として単離した。
【化２０】
0005570981.tif 000021
【０１１２】
中間体１４
ペンタフルオロフェニル３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体４５（１．９６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタフルオロフェノール（０．８６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．９４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、１．５６ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）、並びに更なるペンタフルオロフェノール（０．２２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、表題化合物（１．４１ｇ、５２％）を褐色ガムとして得た。
【化２１】
0005570981.tif 000022
【０１１３】
中間体１５
３−ブロモ−６，６−ジメチルピペリジン−２，４−ジオン
中間体３（１０．００ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌懸濁液にＮａＨＳＯ４（２．１２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（１２．６２ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。水性フラクションをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。白色固体をＩＰＡ（３×５０ｍＬ）でトリチュレートし、次いで濾過し、表題化合物（１０．３ｇ、６６％）を白色固体として得た。
【化２２】
0005570981.tif 000023
【０１１４】
中間体１６
Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリン
Ｄ−セリン（１４．７ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）の２ＭのＮａＯＨ水（７０ｍＬ）撹拌溶液にベンズアルデヒド（１４．６ｇ、１４．０ｍＬ、１３８．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、５℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、６から１０℃の間の内部温度が維持されるように、少しずつ添加した。添加後、反応混合物を５℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌させた。反応混合物を５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の更なる部分を、＜１０℃の内部温度が維持されるように、少しずつ添加した。添加完了時に氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、水相を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させて、表題化合物（２４．０ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【化２３】
0005570981.tif 000024
【０１１５】
中間体１７
（３Ｒ）−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
中間体１６（３５．０ｇ、１７９．０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（９．３ｇ、２００．０ｍＬ、２３２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でクロロアセチルクロリド（２４．２ｇ、１７．０ｍＬ、２１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで３０分間撹拌した。１０ＭのＮａＯＨ水溶液（４５．０ｍＬ、４６５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃に４時間加熱した。反応混合物を１０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。４℃で静置すると、生成物が混合物から結晶化し、濾取し、冷水で洗浄し、次いで真空乾燥させ、表題化合物（１８．０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
【化２４】
0005570981.tif 000025
【０１１６】
中間体１８
［（３Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−３−イル）］メタノール
中間体１７（１７．７ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）撹拌溶液にＮＥｔ３（７．３ｇ、１０．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を０℃に冷却し、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ錯体（ＴＨＦ中１０Ｍ、４５．０ｍＬ、４５０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１２時間加熱還流させ、室温に冷却した後、０℃でＭｅＯＨをゆっくり添加することにより、過剰のボランを破壊した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（２０％ｖ／ｖ、２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機フラクションを２ＭのＨＣｌ水（２×１５０ｍＬ）内で抽出した。次いで合わせた酸性水性フラクションを（固体ＮａＯＨの添加で）ｐＨ１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３．５ｇ、８７％）を透明油として得、これは更なる精製を必要としなかった。
【化２５】
0005570981.tif 000026
【０１１７】
中間体１９
（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール
窒素でフラッシュした、中間体１８（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、１０重量％炭素担持パラジウム（２．０ｇ）を加え、反応混合物を、Ｐａｒｒ（登録商標）装置に、５０ｐｓｉのＨ２下で１８時間置いた。次いで得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．２ｇ、９２％）を無色油として得た。
【化２６】
0005570981.tif 000027
【０１１８】
中間体２０
２−ヨード−４−ジフルオロメトキシアニリン
４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（１．０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（１．０７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで反応混合物を８５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮して暗褐色油を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、表題化合物（０．４０ｇ、２２％）を暗褐色油として得た。
【化２７】
0005570981.tif 000028
【０１１９】
中間体２１
メチル３−｛［（３Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−メチル−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
０℃において、中間体１１（２．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１９ｇ、油中６０％分散、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．３３ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温させ、次いで１８時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。有機フラクションを分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、表題化合物（１．９５ｇ、９５％）を淡黄色油として得た。
【化２８】
0005570981.tif 000029
【０１２０】
中間体２２
メチル１−メチル−３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
中間体２１（１．９５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水性フラクションを分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水の添加により塩基性化し、次いでＤＣＭ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．０２ｇ、８４％）を黄色固体として得、更に精製することなく使用した。
【化２９】
0005570981.tif 000030
【０１２１】
中間体２３
メチル３−｛［（３Ｓ）−４−（アミノカルボノチオイル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
表題化合物を中間体２２から方法Ｋに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、褐色ガム（８０％）として単離した。
【化３０】
0005570981.tif 000031
【０１２２】
中間体２４
ペンタフルオロフェニル３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
実施例２（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ペンタフルオロフェノール（０．４９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．５５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。有機フラクションを分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、表題化合物（１．０４ｇ、７６％）を黄色ガムとして得た。
【化３１】
0005570981.tif 000032
【０１２３】
中間体２５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［５−シアノ−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキシレート
表題化合物を中間体７及び４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリルから方法Ｉに従って調製し、処理（ＥｔＯＡｃ及び水）及びカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、黄色固体（５０％）として単離した。
【化３２】
0005570981.tif 000033
【０１２４】
中間体２６及び２７
それぞれ、（３Ｓ）−３−［３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル］モルホリン−４−カルボチオアミド及び（３Ｓ）−３−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリン−４−カルボチオアミド
０℃において、トリメチルシリルアセチレン（３０．３ｍＬ、２１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８６．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２１５．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下添加した。この温度で３０分間撹拌した後、中間体４（１９．３ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温に加温させた。室温で４０分間撹拌後、反応混合物を２ＭのＨＣｌ水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、次いで１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、続いてＳｉＯ２、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、第１の表題化合物（２．３５ｇ、３４％）を褐色ガムとして得（ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ  ３．２０６分（方法５））、続いて第２の表題化合物（１．５５ｇ、３１％）を褐色ガムとして得た（ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）１８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ  ２．４７分（方法５））。これら両方をそれぞれ更に精製することなく使用した。
【０１２５】
中間体２８
メチル３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−２−（トリメチルシリル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
表題化合物を中間体４９及びメチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエートから方法Ｉに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、褐色ガム（４９％）として単離した。
【化３３】
0005570981.tif 000034
【０１２６】
中間体２９
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸
中間体２８（０．３２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０５４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで６０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水性フラクションを分離し、１ＭのＨＣｌ水で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．１３５ｇ、４９％）をオフホワイト色の固体として得、更に精製することなく使用した。
【化３４】
0005570981.tif 000035
【０１２７】
中間体３０
ペンタフルオロフェニル３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
中間体２９（０．１３５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液にペンタフルオロフェノール（０．０６２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０７０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、それ自体を次の工程で使用した。
【化３５】
0005570981.tif 000036
【０１２８】
中間体３１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［５−シアノ−１−メチル−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキシレート
−７８℃において、中間体２５（１．６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．９ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で１０分間撹拌後、ＭｅＩ（０．３ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を添加した。水性フラクションを分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、表題化合物（１．６０ｇ、定量的）をオフホワイト色固体として得た。
【化３６】
0005570981.tif 000037
【０１２９】
中間体３２
１−メチル−３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
表題化合物を中間体３１から方法Ｊに従って調製し、黄色油（７１％）として単離し、更に精製することなく使用した。
【化３７】
0005570981.tif 000038
【０１３０】
中間体３３
（３Ｓ）−３−［（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］モルホリン−４−カルボチオアミド
表題化合物を中間体３２から方法Ｋに従って調製し、褐色油（９２％）として単離し、更に精製することなく使用した。
【化３８】
0005570981.tif 000039
【０１３１】
中間体３４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキシレート
表題化合物を中間体７及び２−ヨードアニリンから方法Ｉに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、白色固体（４０％）として単離した。
【化３９】
0005570981.tif 000040
【０１３２】
中間体３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［１−メチル−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキシレート
表題化合物を中間体３４から方法Ｗ（１．１当量のＮａＨのみを用い、ＥｔＯＡｃ及び水中での処理をし、分離された有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥する）に従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、黄色油（２４％）として単離した。
【化４０】
0005570981.tif 000041
【０１３３】
中間体３６
１−メチル−３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール
表題化合物を中間体３５から方法Ｊに従って調製し、無色油（８８％）として単離し、更に精製することなく使用した。
【化４１】
0005570981.tif 000042
【０１３４】
中間体３７
（３Ｓ）−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］モルホリン−４−カルボチオアミド
表題化合物を中間体３６から方法Ｋに従って調製し、黄色固体（４８％）として単離し、更に精製することなく使用した。
【化４２】
0005570981.tif 000043
【０１３５】
中間体３８
６，６−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［２−（トリメチルシリル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
表題化合物を中間体４９及び２−ヨードフェノールから方法Ｉに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、黄色油（７７％）として単離した。
【化４３】
0005570981.tif 000044
【０１３６】
中間体３９
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水性フラクションを分離し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、５０％）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
【化４４】
0005570981.tif 000045
【０１３７】
中間体４０
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル
中間体３９（５．２ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）のギ酸（６０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸ナトリウム（２．１ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）、続いて塩酸ヒドロキシルアミン（８．７ｇ、１２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水に注いだ。形成された固体を濾過して、表題化合物（３．０ｇ、５８％）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
【化４５】
0005570981.tif 000046
【０１３８】
中間体４１
３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
表題化合物を中間体７及び中間体４０から方法Ｉ、続いて方法Ｊ、次いで方法ＡＩに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、黄色固体（１０％）として単離した。
【化４６】
0005570981.tif 000047
【０１３９】
中間体４２
（３Ｓ）−３−［（５−シアノ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］モルホリン−４−カルボチオアミド
表題化合物を中間体４１から方法Ｋに従って調製し、黄色固体（定量的）として単離し、更に精製することなく使用した。
【化４７】
0005570981.tif 000048
【０１４０】
中間体４３（方法Ｎ）
２−［（３Ｓ）−３−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
中間体１０（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に中間体１５（０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色油を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；続いてＳｉＯ２、８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製及び凍結乾燥（ＭｅＣＮ／水）によって、表題化合物（０．０１９ｇ、２０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【化４８】
0005570981.tif 000049
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化４９】
0005570981.tif 000050
【０１４１】
中間体４４
メチル３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
表題化合物を中間体１３及び中間体１５から方法Ｎに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、黄色固体（６９％）として単離した。
【化５０】
0005570981.tif 000051
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化５１】
0005570981.tif 000052
【０１４２】
中間体４５
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した中間体４４（２．１８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更に水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。水相をＨＣｌ水（１０％ｖ／ｖ）の添加によってｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションを真空中で濃縮して、表題化合物（２．３７ｇ、定量的）を黄色固体として得た。
【化５２】
0005570981.tif 000053
【０１４３】
中間体４６（方法Ｏ）
６，６−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体１４（０．２０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をピペリジン（０．０３５ｇ、０．０４ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。サンプルを凍結乾燥（ＭｅＣＮ／水）して、表題化合物（０．０８６ｇ、５０％）を白色粉末として得た。
【化５３】
0005570981.tif 000054
【０１４４】
中間体４７
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ．Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド
表題化合物を中間体１４及びジメチルアミンから方法Ｏに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製及び凍結乾燥（ＭｅＣＮ／水）の後、白色粉末（７０％）として単離した。
【化５４】
0005570981.tif 000055
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化５５】
0005570981.tif 000056
【０１４５】
中間体４８（方法Ｗ）
Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−３−｛［（３Ｓ）−４−（５，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド
中間体４７（０．１０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＨ（０．０１９ｇ、油中６０％分散、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。有機フラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離カートリッジを介して分離し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、表題化合物（０．０８５ｇ、７８％）を白色固体として得た。
【化５６】
0005570981.tif 000057
【０１４６】
中間体４９
６，６−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル］モルホリン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
表題化合物を中間体１５及び中間体２６から方法Ｎに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、黄色固体（７０％）として単離した。この物質の部分（０．１０ｇ）をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって更に精製して、表題化合物（０．０６ｇ）を白色固体として得た。
【化５７】
0005570981.tif 000058
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化５８】
0005570981.tif 000059
【０１４７】
（例１）
メチル３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
表題化合物を中間体２３及び中間体１５から方法Ｎに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、続いてＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、次いで分取ＨＰＬＣ（方法１３）による精製の後、白色固体（９１％）として単離した。
【化５９】
0005570981.tif 000060
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化６０】
0005570981.tif 000061
【０１４８】
（例２）
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
実施例１（１．１５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌懸濁液を、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。水性フラクションを分離し、１ＭのＨＣｌ水の添加によってｐＨ１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（１．０ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【化６１】
0005570981.tif 000062
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化６２】
0005570981.tif 000063
【０１４９】
（例３）
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド
表題化合物を中間体２４及びＮ−（２−メトキシエチル）−メチルアミンから方法Ｏに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、白色固体（７０％）として単離した。
【化６３】
0005570981.tif 000064
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化６４】
0005570981.tif 000065
【０１５０】
（例４）
Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド
表題化合物を中間体２４及び（メチルアミノ）アセトニトリル塩酸塩から方法Ｏ（１．２当量のＤＩＰＥＡの添加による）に従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、白色固体（６３％）として単離した。
【化６５】
0005570981.tif 000066
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化６６】
0005570981.tif 000067
【０１５１】
（例５）
２−［（３Ｓ）−３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
表題化合物を中間体２４及びアゼチジン塩酸塩から方法Ｏ（１．２当量のＤＩＰＥＡの添加による）に従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、白色固体（６５％）として単離した。
【化６７】
0005570981.tif 000068
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化６８】
0005570981.tif 000069
【０１５２】
（例６）
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド
表題化合物を中間体２４及びジメチルアミン（水中４０％ｖ／ｖ）から方法Ｏ（ＭｅＣＮ中）に従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、白色固体（９２％）として単離した。
【化６９】
0005570981.tif 000070
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化７０】
0005570981.tif 000071
【０１５３】
（例７）
メチル３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
表題化合物を中間体２８（ＭｅＯＨ中に溶解）から方法Ｊに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製の後、白色固体（４４％）として単離した。
【化７１】
0005570981.tif 000072
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化７２】
0005570981.tif 000073
【０１５４】
（例８）
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド
表題化合物を中間体３０及びジメチルアミン（水中４０％ｖ／ｖ、３ｍＬ）から方法Ｏに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製の後、白色固体（中間体２９から３３％）として単離した。
【化７３】
0005570981.tif 000074
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化７４】
0005570981.tif 000075
【０１５５】
（例９）
２−［（３Ｓ）−３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−ベンゾフラン−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
表題化合物を中間体３０及びアゼチジン塩酸塩（水中４０％ｖ／ｖ、３ｍＬ）から方法Ｏ（１．２当量のＤＩＰＥＡの添加による）に従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、続いてＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製の後、白色固体（中間体２９から２８％）として単離した。
【化７５】
0005570981.tif 000076
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【化７６】
0005570981.tif 000077
【０１５６】
（例１０）
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
表題化合物を中間体１５及び中間体３３から方法Ｎに従って調製し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法１３）による精製の後、白色固体（３８％）として単離した。
【化７７】
0005570981.tif 000078
【０１５７】
（例１１）
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール
表題化合物を中間体１５及び中間体３７から方法Ｎに従って調製し、分取ＨＰＬＣ（方法１３）による精製の後、白色固体（３９％）として単離した。
【化７８】
0005570981.tif 000079
【０１５８】
（例１２）（方法ＡＩ）
２−［（３Ｓ）−３−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
中間体３８（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）撹拌溶液を、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０４７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機フラクションを分離し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法１３）による精製によって、表題化合物（０．０５０ｇ、２４％）を白色固体として得た。
【化７９】
0005570981.tif 000080
【０１５９】
（例１３）
３−｛［（３Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
表題化合物を中間体１５及び中間体４２から方法Ｎに従って調製し、分取ＨＰＬＣ（方法１３）による精製の後、白色固体（１５％）として単離した。
【化８０】
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