(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者において、血栓症または高血圧症のリスクをｒｈＥＰＯ治療で観察されるよりも低リスクで、貧血を治療するまたはヘモグロビンレベルを上昇させるための組成物であって、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸および［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸からなる群から選択されるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物を含み、被験者における基準ヘモグロビンレベルが０．１〜５．０ｇ／ｄＬの範囲のレベルだけ上昇し、被験者におけるＥＰＯの循環レベルが１０〜１０００ｍｌＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇するように投与される、前記組成物。
【請求項２】
被験者におけるＥＰＯの循環レベルが１０〜１００ｍｌＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇するように投与される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ヘモグロビンが１０ｇｍ／ｄＬ、１１ｇｍ／ｄＬ、１２ｇｍ／ｄＬ、１３ｇｍ／ｄＬおよび１４ｇｍ／ｄＬからなる群から選択されるレベルよりも高いレベルに上昇するように投与される請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
ヘマトクリットが３０％、３３％、３６％、３９％および４２％からなる群から選択される値に上昇するように投与される請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
被験者がｒｈＥＰＯ治療に対して耐性または低応答性である請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
被験者が既にｒｈＥＰＯ治療で治療されている請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ｒｈＥＰＯ治療と一緒に使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
ｒｈＥＰＯを同時、別々または順次投与しながら投与するための請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
鉄補充治療と一緒に使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
抗ＴＮＦ治療と一緒に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
貧血が化学療法誘発性貧血、ＣＫＤに関連する貧血、癌の貧血、鉄欠乏性貧血および慢性疾患の貧血である請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
被験者が血栓症を発生するリスクファクターを１つ以上有している請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
血栓形成低下剤と一緒に使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
被験者が高血圧を発症するリスクファクターを１つ以上有している請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
降圧剤と一緒に使用するための請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
経口投与のための請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物が３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるように用いられる請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
１週間に２〜３回投与される請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年６月６日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６０／６８８，１６１の利益を主張し、当該出願の全体を参照により組み込むものとする。
【０００２】
本発明は貧血の改良された治療方法に関する。血栓症または高血圧症のリスクがｒｈＥＰＯ治療で観察されるよりも低い貧血治療に有用な方法および化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
現在、腎臓疾患（例えば、末期腎疾患）に関連する貧血、慢性疾患の貧血、癌の貧血、化学療法誘発性貧血、鉄欠乏性貧血等のような状態を含めた貧血の治療には組換えヒトエリスロポエチン（ｒｈＥＰＯ）やアラネスプ（カリフォルニア州サウザンド・オークスに所在のＡｍｇｅｎ）のような赤血球生成刺激タンパク質（ＥＳＰ）が使用されている。
【０００４】
しかしながら、組換えヒトＥＰＯ治療の使用はいろいろなリスクを伴う。ｒｈＥＰＯに対して耐性の患者に高用量のｒｈＥＰＯを投与すると罹患率および死亡率が高くなる（Ｚｈａｎｇら，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，４４：８６６−８７６（２００４））。更に、ｒｈＥＰＯを投与すると血栓症リスクおよび高血圧症リスクが高くなる。これは多くの場合血液の粘度および流動性に影響を及ぼす赤血球量の変化に起因しているが、その根底の作用機序はまだ明確に立証されていない。
【０００５】
臨床トライアルから、ｒｈＥＰＯの治療を受けた患者では血栓性合併症が相当に増えることが示唆された（Ｔ．Ｗｕｎ，Ｌ．Ｌａｗ，Ｄ．Ｈａｒｖｅｙ，Ｂ．Ｓｉｅｒａｃｋｉ，Ｓ．Ａ．Ｓｃｕｄｄｅｒ，Ｊ．Ｋ．Ｒｙｕ，“Increased incidence of symptomatic venous thrombosis in patients with cervical carcinoma treated with concurrent chemotherapy, radiation, and erythropoietin”，Ｃａｎｃｅｒ，９８（７）：１５１４−２０（２００３））。２００４年に、食品医薬品庁の抗癌剤諮問委員会（ＦＤＡ  ＯＤＡＣ）はＥＳＰの腫瘍学における安全性を検討するために開かれた。化学療法誘発性貧血の治療に使用するためのＥＳＰの責任者は安全性データの分析を提出し、ここにはすべてのプラセボ対照トライアルにおける血栓症のメタアナリシスが含まれていた（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｏｈｒｍｓ／ｄｏｃｋｅｔｓ／ａｃ／０４／ｂｒｉｅｆｉｎｇ／４０３７ｂ２．ｈｔｍ参照）。このメタアナリシスから、ＥＳＰ使用に関連した非致死性血栓性合併症の高いリスクが指摘された。血栓症の病歴を有する患者の場合プラセボ群およびＥＳＰ群のいずれにおいてもリスクは高かった。ｒｈＥＰＯデータの独立メタアナリシスで血栓症リスクに対する全体的に強い影響が確認された（Ｊ．Ｂｏｈｌｉｕｓ，Ｓ．Ｌａｎｇｅｎｓｉｅｐｅｎ，Ｇ．Ｓｃｈｗａｒｚｅｒら，“Recombinant Human Erythropoietin and Overall Survival in Cancer Patients: Results of a Comprehensive Meta-analysis”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９７（７）：４９０−８（２００５））。
【０００６】
ＦＤＡ  ＯＤＡＣが検討したデータセットは、血栓症リスクが基準またはピークヘモグロビン濃度またはこのパラメーターにおける上昇率と相関しているかどうかについて一致していなかった。血液の粘度および流動性に対する影響に関係なく、血栓症の高いリスクがＥＳＰ治療に関連していることを説明し得る別のよりもっともらしい機序は幾つかあり、それには、血管内皮および血小板の直接活性化（Ｐ．Ｊ．Ｓｔｏｈｌａｗｅｔｚ，Ｌ．Ｄｚｉｒｌｏ，Ｎ．Ｈｅｒｇｏｖｉｃら，“Effects of erythropoietin on platelet reactivity and thrombopoiesis in humans”，Ｂｌｏｏｄ，９５（９）：２９８３−９（２０００））、若い赤血球による血小板の活性化（Ｊ．Ｖａｌｌｅｓ，Ｍ．Ｔ．Ｓａｎｔｏｓ，Ｊ．Ａｚｎａｒら，“Erythrocytes metabolically enhance collagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production, adenosine diphosphate release, and recruitment”，Ｂｌｏｏｄ，７８（１）：１５４−６２（１９９１）；Ｊ．Ｖａｌｌｅｓ，Ｍ．Ｔ．Ｓａｎｔｏｓ，Ｊ．Ａｚｎａｒら，“Platelet-erythrocyte interactions enhance alpha(IIb)beta(3)integrin receptor activation and P-selectin expression during platelet recruitment: down-regulation by aspirin ex vivo”，Ｂｌｏｏｄ，９９（１１）：３９７８−８４（２００２））、および血小板の活性化におけるトロンボポエチンとの相乗作用（Ｔ．Ｗｕｎ，Ｔ．Ｐａｇｌｉｅｒｏｎｉ，Ｗ．Ｐ．Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｋ．Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ，Ｄ．Ｃ．Ｆｏｓｔｅｒ，“Thrombopoietin is synergistic with other hematopoietic growth factors and physiologic platelet agonists for platelet activation in vitro”，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，５４（３）：２２５−３２（１９９７））が含まれる。
【０００７】
よって、血栓症または血栓性合併症あるいは高血圧症のリスクを伴わない貧血の治療方法が要望されている。ＥＰＯ耐性被験者、ｒｈＥＰＯ治療が罹患率および死亡率の高いリスクに関連している被験者における貧血の有効な治療が要望されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、貧血を治療するために有効であるが循環ＥＰＯのレベルをほんの僅かしか上昇させない方法を提供する。本発明の方法を用いて達成され得るヘモグロビンレベルはヘモグロビンレベルを効果的に上昇させるが、循環ＥＰＯを問題ある合併症に関連するレベルに上昇させない。このことは、ｒｈＥＰＯまたは他のＥＳＰを投与する現在の混血の治療方法では高い死亡率および高い血栓性合併症のリスクを含めたいろいろなリスクに関連する循環ＥＰＯレベルが「増加」または「上昇」することからで有益である。
【０００９】
本発明はまた、血栓症または高血圧症のリスクがｒｈＥＰＯ治療で観察されるよりも低い貧血の治療またはヘモグロビンレベルの上昇方法を提供する。
【００１０】
ｒｈＥＰＯ投与に関する現在のガイドラインは、成人被験者の場合の標的ヘモグロビンを３６％のヘマトクリットに相当する１２ｇｍ／ｄＬと定義している。前記ガイドラインは、より高いヘモグロビンレベル（例えば、１２ｇｍ／ｄＬ以上のレベル）に達するように被験者に投与されるｒｈＥＰＯの量は血栓症または血栓性合併症の発症および高血圧症の発症の非常に高いリスクを伴う量である懸念を示している。更に、前記した量のｒｈＥＰＯは法外に高価である。従って、本発明は、被験者のヘモグロビンレベルを約１２ｇｍ／ｄＬのレベルに上昇させる方法を提供する。ヘマトクリットを約３６％に上昇させる方法も提供される。ヘモグロビンレベルを１０ｇｍ／ｄＬ以上、１１ｇｍ／ｄＬ以上、１２ｇｍ／ｄＬ以上、１３ｇｍ／ｄＬ以上および１４ｇｍ／ｄＬ以上に上昇させる方法も意図され、これらはそれぞれヘマトクリットを３０％以上、３３％以上、３６％以上、３９％以上および４２％以上に上昇させる方法である。本発明の方法に従って上昇するこの程度のヘモグロビンレベルおよびヘマトクリットでは、血栓症のリスクがｒｈＥＰＯ治療で観察されるよりも低い。更に、前記ヘモグロビンレベルでは高血圧症のリスクがｒｈＥＰＯ治療で観察されるよりも低い。
【００１１】
本発明の方法はまた、被験者における血栓症または高血圧症のリスクがｒｈＥＰＯ治療で観察されるよりも低い貧血の治療またはヘマトクリットの上昇方法を提供する。
【００１２】
前記方法は、ＨＩＦαを安定化させる物質を投与することにより実施される。前記物質がＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物であることが好ましい。
【００１３】
従って、１実施形態において、本発明は、貧血患者に対して有効量のＨＩＦαを安定化させる物質を投与することを含む貧血患者の治療方法を提供する。本発明は、貧血治療用薬剤の製造におけるＨＩＦαを安定化させる物質の使用をも提供する。前記物質がＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物であることが好ましい。
【００１４】
好ましくは、本発明の物質を被験者に対して投与すると、該被験者におけるＥＰＯの循環レベルが１０〜１０００ｍＩＵ／ｍｌ（基準内因性レベルは１０ｍＩＵ／ｍｌと仮定）の範囲のレベルに上昇する。幾つかの実施形態では、レベルは１０〜５００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜４００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜３００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜１５０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜１００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜９０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜８０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜７０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜６０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜５０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜４０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜３０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２０ｍＩＵ／ｍｌまたは１０〜１５ｍＩＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇する。より好ましくは、１０〜１００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜７５ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜５０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２５ｍＩＵ／ｍｌまたは１０〜１５ｍＩＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇する。更により好ましくは、１０〜５０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜４５ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜４０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜３５ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜３０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２５ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２０ｍＩＵ／ｍｌまたは１０〜１５ｍＩＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇する。
【００１５】
対照的に、被験者に対して治療上有効量のｒｈＥＰＯを投与すると、ＥＰＯの循環レベルが大きく、例えば、血栓症および血栓性合併症の発症、高血圧の発症を伴うレベルの１００〜２００００ｍＩＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇する。
【００１６】
本発明の物質を被験者に投与したとき該被験者の基準ヘモグロビンレベルが０．１〜５．０ｇ／ｄＬの範囲のレベルしか上昇しないことが好ましい。幾つかの実施形態において、前記レベルは０．２〜５．０ｇ／ｄＬ、０．５〜５．０ｇ／ｄＬ、１．０〜５．０ｇ／ｄＬ、１．５〜５．０ｇ／ｄＬ、２．０〜５．０ｇ／ｄＬ、３．０〜５．０ｇ／ｄＬまたは４．０〜５．０ｇ／ｄＬの範囲のレベルしか上昇しない。より好ましくは、前記レベルは０．２〜２．５ｇ／ｄＬ、０．４〜２．５ｇ／ｄＬ、０．６〜２．５ｇ／ｄＬ、０．８〜２．５ｇ／ｄＬ、１．０〜２．５ｇ／ｄＬ、１．２〜２．５ｇ／ｄＬ、１．４〜２．５ｇ／ｄＬ、１．６〜２．５ｇ／ｄＬ、１．８〜２．５ｇ／ｄＬまたは２〜２．５ｇ／ｄＬの範囲しか上昇しない。更により好ましくは、前記レベルは１．０〜２．０ｇ／ｄＬ、１．１〜２．０ｇ／ｄＬ、１．２〜２．０ｇ／ｄＬ、１．３〜２．０ｇ／ｄＬ、１．４〜２．０ｇ／ｄＬ、１．５〜２．０ｇ／ｄＬ、１．６〜２．０ｇ／ｄＬ、１．７〜２．０ｇ／ｄＬ、１．８〜２．０ｇ／ｄＬまたは１．９〜２．０ｇ／ｄＬの範囲のレベルだけ上昇する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
化合物
本発明の方法は、ＨＩＦを安定化させる化合物、好ましくはＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物を投与することにより実施される。
【００１８】
化合物の例は例えば、ＷＯ２００４／１０８１２１およびＷＯ２００４／１０８６８１に開示されており、これらは参照により本明細書に組み入れる。
【００１９】
好ましくは、本発明において使用される化合物はＷＯ２００４／１０８１２１およびＷＯ２００４／１０８６８１に開示されているようにＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害する。各種実施形態では、活性はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（例えば、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２またはＥＧＬＮ３等）に起因する。他の実施形態では、活性はＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼ（この例にはＦＩＨが含まれるが、これに限定されない）に起因する。本発明の好ましい化合物はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。前記阻害は直接または間接的、競合的または非競合的等であり得る。
【００２０】
本発明で使用するのに好ましい化合物には［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｃ）、［（４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｄ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｅ）、［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｆ）、｛［８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｇ）および［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｈ）が含まれる。［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）が特に好ましい。
【００２１】
一態様において、本発明の化合物は２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素の活性を阻害または他の方法でモジュレートする化合物である。２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素にはヒドロキシラーゼ酵素が含まれるが、これに限定されない。ヒドロキシラーゼ酵素は標的基質残基をヒドロキシル化し、その例にはプロリル、リシル、アスパラギニル（アスパラギル、アスパルチル）ヒドロキシラーゼ等が含まれる。ヒドロキシラーゼは時々標的基質により（例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンヒドロキシラーゼ等）および／または基質内の標的残基により（例えば、プロリルヒドロキシラーゼ、リシルヒドロキシラーゼ等）、または両方により（例えば、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ等）記載されている。代表的な２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素にはＨＩＦヒドロキシラーゼ、例えば、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（例えば、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３）、ＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えば、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）等）；プロコラーゲンヒドロキシラーゼ、例えば、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ（例えば、プロコラーゲンプロリル３−ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ）およびα（ＩＩ）等）；チミン７−ヒドロキシラーゼ；アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ；ε−Ｎ−トリメチルリシンヒドロキシラーゼ；γ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ等が含まれるが、これらに限定されない。酵素活性には２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼに関連する活性が含まれ得るが、基質内のアミノ酸残基のヒドロキシル化が具体的に考えられる。基質内のプロリンおよび／またはアスパラギン残基のヒドロキシル化が具体的に含まれるが、他のアミノ酸のヒドロキシル化も考えられる。
【００２２】
一態様において、１つ以上の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素に対して阻害活性を示す本発明の化合物は１つ以上の別の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素に対しても阻害活性を示し得る。例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は更にコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害し得る；ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は更にＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼの活性を阻害し得る；等々。
【００２３】
ＨＩＦαは酸素およびＦｅ２＋を必要とする反応であるプロリンヒドロキシル化により修飾されるので、本発明は一態様でＨＩＦαヒドロキシ化に関与する酵素が２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼファミリーの一員であると考えている。前記酵素にはプロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル３−ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ）およびα（ＩＩ）、チミン７−ヒドロキシラーゼ、アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ、ε−Ｎ−トリメチルリシンヒドロキシラーゼおよびγ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ等が含まれるが、これらに限定されない。酵素はそのヒドロキシラーゼ活性のために酸素、Ｆｅ２＋、２−オキソグルタレートおよびアスコルビン酸を必要とする（例えば、Ｍａｊａｍａａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２２９：１２７−１３３（１９８５）；ＭｙｌｌｙｈａｒｊｕおよびＫｉｖｉｒｉｋｋｏ，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１６：１１７３−１１８０（１９９７）；Ｔｈｏｒｎｂｕｒｇら，３２：１４０２３−１４０３３（１９９３）；およびＪｉａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：７２２７−７２３１（１９９４）参照）。
【００２４】
一態様において、本発明の化合物はＨＩＦαを安定化させる化合物である。化合物がＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害することによりＨＩＦαを安定化させることが好ましい。よって、本発明の化合物が既に同定されているヒドロキシラーゼ活性のモジュレーターから選択され得ると具体的に考えられる。例えば、プロリル４−ヒドロキシラーゼの小分子阻害剤が同定されている（例えば、Ｍａｊａｍａａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３８：２３９−２４５（１９８４）；Ｍａｊａｍａａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２２９：１２７−１３３（１９９８）；ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｈａｒｊｕ，Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．，１６：３５７−３６８（１９８５）；Ｂｉｃｋｅｌら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２８：４０４−４１１（１９９８）；Ｆｒｉｅｄｍａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：４７３６−４７４１（２０００）；およびＦｒａｎｋｌｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３５３：３３３−３３８（２００１）参照；いずれも参照により本明細書に組み入れる）。本発明は本明細書に記載されている方法における上記化合物の使用を意図している。
【００２５】
幾つかの態様において、本発明の化合物は例えば、２−オキソグルタレートの構造模擬体を含む。前記化合物は、２−オキソグルタレートに対して競合的に、鉄に対しては非競合的に標的２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーのメンバーを阻害し得る（Ｍａｊａｍａａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３８：２３９−２４５（１９８４）；およびＭａｊａｍａａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２２９：１２７−１３３）。
【００２６】
特定の実施形態において、本発明の方法において使用される化合物は、式（Ｉ）を有する化合物、ならびに前記化合物から誘導される生理学的に活性な塩およびプロドラッグから選択される：
【化１】
0005390184.tif 000002
【００２７】
［式中、
Ａは１，２−アリーリデン、１，３−アリーリデン、１，４−アリーリデン、またはＣ１−４アルキレンであり、場合により１〜２個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｈａｌｇ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ１−８フルオロアルケニルオキシ、Ｃ１−８フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦＣｌ；Ｃ１−６アルキルメルカプト、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；またはアリール部分にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｈａｌｇ、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦＣｌ、Ｃ１−６アルキルメルカプト、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイルから選択される１〜５個の同一または異なる置換基を有している置換Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ７−１１アルアルキルオキシ、Ｃ６−１２アリール、またはＣ７−１１アルアルキル基で置換されており、あるいはＡは−ＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはα−アミノ酸（ここで、アミノ酸は天然Ｌ−アミノ酸またはそのＤ−異性体である）のα−炭素原子の置換基から選択され；
Ｂは−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、テトラゾリル、イミダゾリル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、−ＣＯＮＨＣＯＲ'''、−ＣＯＮＨＳＯＲ'''、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ'''であり、ここで、Ｒ'''は場合によりＣ６−１２アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４スルフィニル、Ｃ１−４スルホニル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−５アルコキシカルボニル、ＮＨ２、モノ−Ｃ１−４アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノまたはＣ１−４ペルフルオロアルキルによりモノ置換されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルであり、あるいはＢはＣＯ２−Ｇカルボキシ基であり、ここで、ＧはアルコールＧ−ＯＨの基であり、ここで、ＧはＣ１−２０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、レチニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、Ｃ４−２０アルケニニル基（前記したアルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基は１個以上の多重結合を含む）、Ｃ６−１６炭素環アリール基、Ｃ７−１６炭素環アルアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアルアルキル基（前記したヘテロアリール基またはヘテロアルアルキル基のヘテロアリール部分は５〜６個の環原子を含む）から選択され、Ｇについて定義した基は１個以上のヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アルアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシ、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）−Ｆｇ、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦ２−ＣＨＦＣｌ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１２アリールカルボニル、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニル、シンナモイル、Ｃ２−１２アルケニルカルボニル、Ｃ２−１２アルキニルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ１−１
２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニル、Ｃ７−１６アルアルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−１２アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルオキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル、Ｎ−Ｃ６−１６アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１６アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ６−１６アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０ア
ルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−１２アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ２−１２アルケニルアミノ、Ｃ２−１２アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールアミノ、Ｎ−Ｃ−１１アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、Ｃ１−１２アルコキシアミノ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−１２アリールカルボニルアミノ、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ６−１２アリールカルボニル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ７−１１アルアルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１２アルアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１２アルキルメルカプト、Ｃ１−１２アルキルスルフィニル、Ｃ１−１２アルキルスルホニル、Ｃ６−１６アリールメルカプト、Ｃ６−１６アリールスルフィニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、Ｃ７−１６アルアルキルメルカプト、Ｃ７−１６アルアルキルスルフィニル、Ｃ７−１６アルアルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−Ｃ６−１２アルキルスルファモイル、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルスルファモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ１−１０
アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルスルファモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホンアミド、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ１−１０アルキルスルホンアミド、Ｃ７−１６アルアルキルスルホンアミドまたはＮ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ７−１６アルアルキルスルホンアミドで置換されており、アリールであるかまたはアリール部分を含む基はアリール上で１〜５個の同一または異なるヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アルアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシ、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１２アリールカルボニル、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニル、Ｃ７−１６アルアルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−１２アルキニルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルオキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−（
Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−１２アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−１２アルケニルアミノ、Ｃ３−１２アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールアミノ、Ｎ−Ｃ７−１１アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、Ｃ１−１２アルコキシアミノ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−１２アリールカルボニルアミノ、Ｃ７−１６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ６−１２アリールカル
ボニル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ７−１１アルアルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１２アルキルメルカプト、Ｃ１−１２アルキルスルフィニル、Ｃ１−１２アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールメルカプト、Ｃ６−１２アリールスルフィニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、Ｃ７−１６アルアルキルメルカプト、Ｃ７−１６アルアルキルスルフィニルまたはＣ７−１６アルアルキルスルホニルで置換されていてもよく；
ＸはＯまたはＳであり；
ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ’または結合であり、
Ｑが結合ならば、Ｒ４はハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり、または
ＱがＯ、ＳまたはＮＲ’ならば、Ｒ４は水素、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基（前記したアルケニルまたはアルキニル基は１〜２個のＣ−Ｃ多重結合を含む）、式−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）−Ｆｇを有する未置換フルオロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ７−１１アルアルキル基、または式Ｚの基であり：
−［ＣＨ２］Ｖ−［Ｏ］Ｗ−［ＣＨ２］ｔ−Ｅ                （Ｚ）
ここで、
ｖは０〜６であり；
ｗは０または１であり；
ｔは０〜３であり；
Ｅはヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、または式Ｆのフェニル基であり：
【化２】
0005390184.tif 000003
【００２８】
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なり、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）−Ｆｇ、−ＯＣＦ２−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦＣｌ、Ｃ１−６アルキルメルカプト、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、またはＣ７−１１アルアルキルカルバモイルであり、場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲＹＲＺ（ここで、ＲｙおよびＲｚは独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１２アルアルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１２アルケニル、Ｃ３−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１１アルアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ７−１２アルアルコキシ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１２アリールカルボニル、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニルから選択されるか、またはＲｙとＲｚは一緒に−［ＣＨ２］ｈであり、ここで、ＣＨ２基はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルボニルイミノまたはＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルイミノで置き換えられていてもよい）、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−８アルキルスルファモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキルスルファモイルで置換されており、あるいはＲ７とＲ８、Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０、またはＲ１０とＲ１１は一緒に−［ＣＨ２］ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される鎖であり、ここで、鎖のＣＨ２基は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＹで置き換えられており、
ｎは３、４または５であり、
Ｅがヘテロアリール基ならば該基はＲ７〜Ｒ１１について定義した置換基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、またＥがシクロアルキル基ならば該基はＲ７〜Ｒ１１について定義した置換基から選択される１個の置換基を有していてもよく、または
ＱがＮＲ’ならば、Ｒ４はあるいはＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は同一または異なり、水素、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１１アルアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１２アルアルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、場合により置換されているＣ７−１６アルアルキルカルボニルまたは場合により置換されているＣ６−１２アリールカルボニルであるか、またはＲ’とＲ”は一緒に−［ＣＨ２］ｈであり、ここで、ＣＨ２基はＯ、Ｓ、Ｎ−アシルイミノまたはＮ−Ｃ１−１０アルコキシカルボニルイミノで置き換えられていてもよく、ｈは３〜７であり；
ＹはＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アルアルキル、Ｃ７−１６アルアルケニル、Ｃ７−１６アルアルキニル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ１−２０アルコキシ、Ｃ２−２０アルケニルオキシ、Ｃ２−２０アルキニルオキシ、レチニルオキシ、Ｃ１−２０アルコキシ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１６アルアルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１６ヒドロキシアルキル、Ｃ６−１６アリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１６アルアルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１２アルアルキルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−２０アルケニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−２０アルキニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、レチニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−［ＣＨ２］ｘＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦ２−ＣＨＦＣｌ、Ｃ１−２０アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１２アリールカルボニル、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニル、シンナモイル、Ｃ２−２０アルケニルカルボニル、Ｃ２−２０アルキニルカルボニル、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニル、Ｃ７−１６アルアルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−２０アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、Ｃ２−２０アルキニルオキシカルボニル、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ７−１６アルアルコキシ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルオキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−Ｃ３−８アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１６アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−１８アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ６−１６アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイ
ル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ２）ｈ（ここで、ＣＨ２基はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルイミノ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルイミノ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルイミノ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールイミノ、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルイミノ、またはＮ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキルイミノで置き換えられていてもよく、ｈは３〜７である）、式Ｒのカルバモイル基：
【化３】
0005390184.tif 000004
【００２９】
（式中、
ＲｘおよびＲｖは各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはＬ−およびＤ−アミノ酸が属するα−アミノ酸のα−炭素の置換基から選択され、
ｓは１〜５であり、
ＴはＯＨまたはＮＲ＊Ｒ＊＊であり、ここで、Ｒ＊、Ｒ＊＊およびＲ＊＊＊は同一または異なり、水素、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１１アルアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（＋）−デヒドロアビエチル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１２−アルアルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、場合により置換されているＣ７−１６アルアルカノイル、場合により置換されているＣ６−１２アロイルから選択されるか、またはＲ＊およびＲ＊＊は一緒に−［ＣＨ２］ｈであり、ここで、ＣＨ２基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−Ｃ１−１０アルコキシカルボニルイミノ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルイミノ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルイミノ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルイミノ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールイミノ、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルイミノ、またはＮ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキルイミノで置き換えられていてもよく、ｈは３〜７である）、
カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシアミノ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−１２アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−１２アルケニルアミノ、Ｃ３−１２アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールアミノ、Ｎ−Ｃ７−１１アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、Ｃ１−１２アルコキシアミノ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルカノイルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカノイルアミノ、Ｃ６−１２アロイルアミノ、Ｃ７−１６アルアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ６−１２アロイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ７−１１アルアルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルカノイルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルカノイルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アロイルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１６アルアルカノイルアミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−２０アルキルメルカプト、Ｃ１−２０ア
ルキルスルフィニル、Ｃ１−２０アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールメルカプト、Ｃ６−１２アリールスルフィニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、Ｃ７−１６アルアルキルメルカプト、Ｃ７−１６アルアルキルスルフィニル、Ｃ７−１６アルアルキルスルホニル、Ｃ１−１２アルキルメルカプト−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリールメルカプト−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリールスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリールスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１６アルアルキルメルカプト−Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１６アルアルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１６アルアルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−Ｃ６−１２アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルスルファモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルスルファモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホンアミド、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ１−１０アルキルスルホンアミド、Ｃ７−１６アルアルキルスルホンアミドまたはＮ−（Ｃ１−１０アルキル−Ｃ７−１６アルアルキルスルホンアミドであり、ここで、アリール基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ２−１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アルアルキル、Ｃ２−１６アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１６アルコキシ、Ｃ１−１６アルケニルオキシ、Ｃ１−１２ア
ルコキシ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１６アルアルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ６−１６アリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１６アルアルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１２アルアルキルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−［ＣＨ２］ｘＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦ２−ＣＨＦＣｌ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１２アリールカルボニル、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニル、Ｃ７−１６アルアルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−１２アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−１２アルキニルオキシカルボニル、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ７−１６アルアルコキシ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルオキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−Ｃ３−８アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アル
キル−Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１６アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−１６アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ６−１６アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ２）ｈ（ここで、ＣＨ２基はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｃ１−８アルキルイミノ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルイミノ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルイミノ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールイミノ、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルイミノ、またはＮ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキルイミノで置き換えられていてもよく、ｈは３〜７である）、カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ６−１６アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ６−１２ア
リールオキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）カルバモイルオキシ、アミノ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−１２アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−１２アルケニルアミノ、Ｃ３−１２アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールアミノ、Ｎ−Ｃ７−１１アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、Ｃ１−１２アルコキシアミノ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルカノイルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカノイルアミノ、Ｃ６−１２アロイルアミノ、Ｃ７−１６アルアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ６−１２アロイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ７−１１アルアルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルカノイルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルカノイルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アロイルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１６アルアルカノイルアミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１２アルキルメルカプト、Ｃ１−１２アルキルスルフィニル、Ｃ１−１２アルキルスルホニル、Ｃ６−１６アリールメルカプト、Ｃ６−１６アリールスルフィニル、Ｃ６−１６アリールスルホニル、Ｃ７−１６アルアルキルメルカプト、Ｃ７−１６アルアルキルスルフィニルまたはＣ７−１６アルアルキルスルホニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３は飽和であるかまたはＣ＝Ｃ二重結合により不飽和である鎖［ＣＨ２］０を形成し、ここで、１〜２個のＣＨ２基は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ’で置き換えられており、ここで、Ｒ’は水素、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１２アルアルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−１０アルカノイル、場合により置換されているＣ７−１６アルアルカノイルまたは場合により置換されているＣ６−１２アロイルであり、ｏは３、４または５であり；または
基Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はこれらを有しているピリジンまたはピリダジンと一緒に５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン環、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環または５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン環を形成し；または
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３は炭素環式またはヘテロ環式５〜６員芳香族環を形成し；
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はこれらを有しているピリジンまたはピリダジンと一緒にチエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、キノリン、イソキノリンおよびシンノリンから選択される場合により置換されているヘテロ環系を形成し、前記したキノリン、イソキノリンまたはシンノリンは好ましくは式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ：
【化４】
0005390184.tif 000005
【００３０】
（式中、置換基Ｒ１２〜Ｒ２３はそれぞれ相互に独立してＲ１、Ｒ２およびＲ３の意味を有する）
を満たし；または
基Ｒ１とＲ２はこれらを有しているピリジンと一緒に式Ｉｄを有する化合物を形成し：
【化５】
0005390184.tif 000006
【００３１】
（式中、
ＶはＳ、ＯまたはＮＲｋであり、ここで、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはベンジルから選択され、ここで、アリール基は場合により１〜５個の上に定義した置換基で置換されていてもよく、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ相互に独立してＲ１、Ｒ２およびＲ３の意味を有する）；
ｆは１〜８であり；
ｇは０またはｌ〜（２ｆ＋ｌ）であり；
ｘは０〜３であり；
ｈは３〜７である］。
【００３２】
式（Ｉ）に従う化合物の例は欧州特許第０６５０９６０号および同第０６５０９６１号に記載されている。欧州特許第０６５０９６０号および同第０６５０９６１号にリストされているすべての化合物、特に特許請求されている化合物および実施例の最終生成物は参照により本明細書中に含まれる。式（Ｉ）を有する化合物の例には、［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸および［（３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
更に、式（Ｉ）に従う化合物の例は米国特許第５，６５８，９３３号に記載されている。米国特許第５，６５８，９３３号にリストされているすべての化合物、特に特許請求されている化合物および実施例の最終生成物は参照により本明細書中に含まれる。式（Ｉ）を有する化合物の例には、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ヘキサデシルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド塩酸塩、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（１−オクチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ヘキシルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ブチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（２−ノニルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミドラセメート、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ヘプチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（オクチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、３−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ブチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミド、５−（（（３−（１−ブチルオキシ）−プロピル）−アミノ）−カルボニル）−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（ベンジルオキシカルボニル）−メチル）−アミド、５−（（（３−（１−ブチルオキシ）−プロピル）−アミノ）−カルボニル）−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（１−ブチルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミドおよび５−（（（３−ラウリルオキシ）−プロピル）アミノ）−カルボニル）−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（（（ベンジルオキシ）−カルボニル）−メチル）−アミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
式（Ｉ）に従う更なる化合物は、米国特許第５，６２０，９９５号に記載されている置換ヘテロ環カルボキサミド、米国特許第６，０２０，３５０号に記載されている３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドエステル、米国特許第５，６０７，９５４号に記載されているスルホンアミドカルボニルピリジン−２−カルボキサミド、および米国特許第５，６１０，１７２号および同５，６２０，９９６号に記載されているスルホンアミドカルボニル−ピリジン−２−カルボキサミドおよびスルホンアミドカルボニル−ピリジン−２−カルボキサミドエステルである。これらの特許明細書にリストされているすべての化合物、特に特許請求されている化合物および実施例の最終生成物は参照により本明細書中に含まれる。
【００３５】
式（Ｉａ）に従う化合物の例は米国特許第５，７１９，１６４号および同５，７２６，３０５号に記載されている。これらの特許明細書にリストされているすべての化合物、特に特許請求されている化合物および実施例の最終生成物は参照により本明細書中に含まれる。式（Ｉａ）を有する化合物の例には、Ｎ−（（３−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−酢酸、Ｎ−（（６−（１−ブチルオキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）−カルボニル）−グリシン、［（３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸、Ｎ−（（６−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（７−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２−イル）−カルボニル）−グリシンおよび［（６−クロロ−３−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
式（Ｉｂ）に従う化合物の例は米国特許第６，０９３，７３０号に記載されている。米国特許第６，０９３，７３０号にリストされているすべての化合物、特に特許請求されている化合物および実施例の最終生成物は参照により本明細書中に含まれる。式（Ｉｂ）を有する化合物の例には、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸（化合物Ａ）、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシイソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（７−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸、（（７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸メチルエステル、Ｎ−（（７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸、Ｎ−（（８−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）−カルボニル）−グリシン、Ｎ−（（７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ）−酢酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
更に、本発明の方法において使用され得る式（Ｉ）に関連する化合物には６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニルスルファニルメチル−キノリン−８−オール、４−ニトロ−キノリン−８−オール、５−ブトキシメチル−キノリン−８−オール、［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）および［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｃ）が含まれるが、これらに限定されない。加えて、本発明は、例えば、Ａ位およびＢ位が一緒に例えば、ヘキサン酸、シアノメチル、２−アミノエチル、安息香酸、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル等であり得る追加の例示的化合物を提供する。
【００３８】
他の実施形態において、本発明の方法において使用される化合物は、式（ＩＩＩ）を有する化合物またはその製薬上許容される塩から選択される。
【化６】
0005390184.tif 000007
【００３９】
式中、
ａは１〜４の整数であり；
ｂは０〜４の整数であり；
ｃは０〜４の整数であり；
ＺはＣ３−１０シクロアルキル、独立して１個以上のＹ１で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、独立して１個以上のＹ１で置換されている３〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、独立して１個以上のＹ１で置換されているＣ５−２０アリール、５〜２０員ヘテロアリールおよび独立して１個以上のＹ１で置換されている５〜２０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１はＣ５−２０アリール、独立して１個以上のＹ２で置換されているＣ５−２０アリール、５〜２０員ヘテロアリールおよび独立して１個以上のＹ２で置換されている５〜２０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｙ１は独立して親油性官能基、Ｃ５−２０アリール、Ｃ６−２６アルカリール、５〜２０員ヘテロアリールおよび６〜２６員アルカ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｙ２は独立して−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＯＲ”、−ＳＲ’、−ＳＲ”、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロゲン、−トリハロメチル、−トリハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’）＝ＮＯＲ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、テトラゾール−５−イル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ”および−ＮＲ’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’からなる群から選択され；
各Ｒ’は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルからなる群から選択され；
各Ｒ”は独立してＣ５−２０アリールおよび独立して１個以上の−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲンまたはトリハロメチル基で置換されているＣ５−２０アリールからなる群から選択され；あるいは、
ｃが０であり且つＡｒ１がＮ’置換尿素−アリールのときには、化合物は構造式（ＩＩＩａ）：
【化７】
0005390184.tif 000008
【００４０】
（式中、
ａ、ｂおよびＺは上に定義した通りであり；
Ｒ３５およびＲ３６は各々独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０置換アリール、Ｃ６−２６アルカリール、Ｃ６−２６置換アルカリール、５〜２０員ヘテロアリール、５〜２０員置換ヘテロアリール、６〜２６員アルカ−ヘテロアリールおよび６〜２６員置換アルカ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３７は独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルからなる群から選択される）
を有する。
【００４１】
式（ＩＩＩ）を有する化合物の例はＷＯ００／５０３９０に記載されている。ＷＯ００／５０３９０にリストされているすべての化合物、特に特許請求されている化合物および実施例の最終生成物は参照により本明細書中に含まれる。式（ＩＩＩ）を有する化合物の例には、３−｛［４−（３，３−ジベンジル−ウレイド）−ベンゼンスルホニル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド）、３−｛｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−ベンゼンスルホニル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミドおよび３−｛｛４−［３−（１，２−ジフェニル−エチル）−ウレイド］−ベンゼンスルホニル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミドが含まれる。
【００４２】
本発明の化合物の同定方法も提供する。特定の態様において、本発明の化合物はＨＩＦαを安定化させる化合物である。化合物のＨＩＦαを安定化または活性化させる能力は、例えば、サンプル中でのＨＩＦαの直接測定または間接測定により、例えば、フォンヒッペル・リンドウタンパク質に関連するＨＩＦαの減少（例えば、ＷＯ００／６９９０８参照）またはＨＩＦ応答性標的遺伝子またはレポーター構築物の活性化（例えば、米国特許第５，９４２，４３４号参照）を測定することにより、評価できる。化合物の不在下および存在下でＨＩＦおよび／またはＨＩＦ応答性標的タンパク質のレベルを測定し、比較すると、ＨＩＦαを安定化および／またはＨＩＦを活性化させる化合物が同定される。
【００４３】
他の態様において、本発明の化合物はＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。ヒドロキシラーゼ活性のアッセイは当業界で標準である。前記アッセイによりヒドロキシラーゼ活性を直接または間接的に測定し得る。例えば、アッセイにより酵素基質、例えば、標的タンパク質、合成ペプチド模擬体またはその断片中に存在するヒドロキシル化残基（例えば、プロリン、アスパラギン等）を測定し得る（例えば、Ｐａｌｍｅｒｉｎｉら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，３３９：２８５−２９２（１９８５）参照）。ヒドロキシル化残基（例えば、プロリン、アスパラギン等）が化合物の存在下で減少することがヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物の指標である。あるいは、アッセイによりヒドロキシル化反応の他の生成物、例えば、２−オキソグルタレートからのスクシネートの形成を測定し得る（例えば、Ｃｕｎｌｉｆｆｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２４０：６１７−６１９（１９８６）参照）。ＫａｕｌｅおよびＧｕｎｚｌｅｒ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１８４：２９１−２９７（１９９０））は２−オキソグルタレートからのスクシネートの生成を測定する手順を例示している。
【００４４】
上記したような手順は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性をモジュレートする化合物を同定するために使用できる。標的タンパク質にはＨＩＦαまたはその断片（例えば、ＨＩＦ（５５６−５７５））が含まれ得る。酵素の例には任意の源から入手されるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＧ３３９６５等参照）またはＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＬ２７３０８等参照）が含まれる。酵素は粗細胞溶解物中に、または部分的に精製した形態でも存在し得る。例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を測定する方法はＩｖａｎら（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２：４６４−４６８（２００１）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：１３４５９−１３４６（２００２））およびＨｉｒｓｉｌａら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３０７７２−３０７８０（２００３））に記載されている。別の方法はＷＯ０３／０４９６８６に記載されている。化合物の不在下および存在下で酵素活性を測定し、比較するとＨＩＦαのヒドロキシル化を抑える化合物が同定される。
【００４５】
本発明の化合物は、強化された赤血球新生、強化された鉄代謝、または例えば、機能性鉄欠乏を含めた鉄欠乏；慢性疾患の貧血、鉄欠乏、および小赤血球症または小球性貧血を含めた状態、あるいは炎症、感染、免疫不全または腫瘍性疾患に関連する状態の治療上の改善により立証されるようにインビトロまたはインビボで測定される測定可能な効果を更に生ずる化合物である。
【００４６】
測定可能な効果は、以下のパラメーター、すなわち増加したヘモグロビン、ヘマトクリット、網状赤血球、赤血球数、血漿ＥＰＯ等；例えば、慢性疲労、顔面蒼白、眩暈等の緩和を含めた観察された症状の軽減により、または血清鉄レベルの上昇、血清フェリチンレベル、トランスフェリン飽和％、総鉄結合能力の変化、網状赤血球数、ヘモグロビン、へマトクリット数の改善により測定される改善された鉄代謝の１つであり得る。これらはすべて標準の血球数分析により調べられる。
【００４７】
好ましい化合物
特に好ましい実施形態において、本発明において使用される化合物はＷＯ２００４／１０８６８１に開示されており、式（ＩＶ）で表される化合物、ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグである：
【化８】
0005390184.tif 000009
【００４８】
［式中、
ｑは０または１であり；
ｐは０または１であり；
Ｒａは−ＣＯＯＨまたは−ＷＲ８であるが、ただし、Ｒａが−ＣＯＯＨのときにはｐは０であり、Ｒａが−ＷＲ８のときにはｐは１であり、
ここで、Ｗは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）および−ＮＲ９−からなる群から選択され、ここで、Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、あるいはＷが−ＮＲ９−のときにはＲ８およびＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく、ただしＷが−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり且つｎが１または２のときＲ８は水素でなく；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環および−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、あるいはＸが−ＮＲ７−のときにはＲ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ６（ここで、ｎは０、１または２である）、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキル、アリールからなる群から選択される）であり、各Ｒ６は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、ただしＸが−ＳＯ−または−ＳＯ２−のときＲ６は水素でなく、またはＲ２、Ｒ３およびこれらがぶら下がっている炭素原子は一緒になってアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、あるいはＸが−ＮＲ７−のときにはＲ７およびＲ８はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく；
Ｒは水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ’は水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ、Ｒ’およびこれらがぶら下がっている炭素が連結してシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく；
Ｒ”は水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ”、Ｒ’およびこれらがぶら下がっている窒素が連結してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく；
Ｒ'''はヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０、１または２である]。
【００４９】
具体的実施形態において、本発明において使用される化合物は上記した式（ＩＶ）で表され、ただしＲ、Ｒ’およびＲ”が水素であり、ｑが０であり、Ｒａが−ＣＯＯＨ（ｐ＝０）または−ＷＲ８（ｐ＝１）（ここで、Ｗは酸素であり、Ｒ８は水素である）であるとき、以下の少なくとも１つが存在する：
１）Ｒ１はフルオロ、ブロモ、ヨード、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアシル、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環または−ＸＲ６であり、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される；または
２）Ｒ２は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノまたは−ＸＲ６であり、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるが、ただし
ａ）Ｒ２が置換アルキルのとき当該該置換基はトリフルオロメチルを含まず、
ｂ）−ＸＲ６はアルコキシでなく、
ｃ）−ＸＲ６が置換アルコキシのとき当該置換基はベンジルも、Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルも含まず、式：
−Ｏ−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ
（ここで、ｘは０または１であり、ｆは１〜５の整数であり、ｇは１〜（２ｆ＋１）の整数である）
を有するフルオロアルコキシ置換基も含まない；または
３）Ｒ３は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ブロモ、ヨードまたは−ＸＲ６であり、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるが、ただし
ａ）Ｒ３が置換アルキルのとき当該置換基はトリフルオロメチルを含まず、
ｂ）−ＸＲ６はアルコキシでなく、
ｃ）−ＸＲ６が置換アルコキシのとき当該置換基はベンジルも、Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルも含まず、式：
−Ｏ−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ
（ここで、ｘは０または１であり、ｆは１〜５の整数であり、ｇは１〜（２ｆ＋１）の整数である）
を有するフルオロアルコキシ置換基も含まない；または
４）Ｒ４はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは−ＸＲ６であり、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるが、ただし
ａ）Ｒ４が置換アルキルのとき当該置換基はトリフルオロメチルを含まず、
ｂ）−ＸＲはアルコキシでなく、
ｃ）−ＸＲ６が置換アルコキシのとき当該置換基は式：
−Ｏ−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ
（ここで、ｘは０または１であり、ｆは１〜５の整数であり、ｇは１〜（２ｆ＋１）の整数である）
を有するフルオロアルコキシ置換基を含まない；または
５）Ｒ５はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは−ＸＲ６であり、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるが、ただし
ａ）Ｒ５が置換アルキルのとき当該置換基はトリフルオロメチルを含まず、
ｂ）−ＸＲ６はアルコキシでなく、
ｃ）−ＸＲ６が置換アルコキシのとき当該置換基は式：
−Ｏ−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ
（ここで、ｘは０または１であり、ｆは１〜５の整数であり、ｇは１〜（２ｆ＋１）の整数である）
を有するフルオロアルコキシ置換基を含まない；
更にＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素のときＲ２はブロモでない。
【００５０】
代替実施形態において、式（ＩＶ）を有する化合物は式（ＩＶＡ）：
【化９】
0005390184.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびｑは上に定義した通りである）
で表される化合物およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグである。
【００５２】
別の代替実施形態において、式（ＩＶ）を有する化合物は式（ＩＶＢ）：
【化１０】
0005390184.tif 000011
【００５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”、Ｒ'''、ＷＲ８およびｑは上に定義した通りである）
で表される化合物およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグである。
【００５４】
別の代替実施形態において、本発明は、式（ＩＶＣ）：
【化１１】
0005390184.tif 000012
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''、ＷＲ８およびｑは上に定義した通りである）
で表される化合物およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグに関する。
【００５６】
更に別の代替実施形態において、本発明は、式（ＩＶＤ）：
【化１２】
0005390184.tif 000013
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびｑは上に定義した通りである）
で表される化合物およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグに関する。
【００５８】
他の実施形態において、本発明は、以下に定義される式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）で表される化合物に関する。
【００５９】
式ＶＡ：
【化１３】
0005390184.tif 000014
【００６０】
［式中、
ｑは０または１であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、および−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、および−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒは水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ’はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲおよびＲ’は連結してシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ”は水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ”、Ｒ’およびこれらがぶら下がっている窒素は一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよい］
またはその製薬上許容される塩および／またはプロドラッグ。
【００６１】
式ＶＢ：
【化１４】
0005390184.tif 000015
【００６２】
［式中、
ｑは０または１であり；
Ｗは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）および−ＮＲ９−からなる群から選択され、ここで、Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ”は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環および−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される］
またはその製薬上許容される塩および／またはプロドラッグ。
【００６３】
式ＶＣ：
【化１５】
0005390184.tif 000016
【００６４】
［式中、
ｑは０または１であり；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環および−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、および−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒは水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ’はアルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲおよびＲ’は連結してシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ”は水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ”、Ｒ’およびこれらがぶら下がっている窒素はヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成してもよく；
Ｗは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）および−ＮＲ９−からなる群から選択され、ここで、Ｒ９は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される］
またはその製薬上許容される塩および／またはプロドラッグ。
【００６５】
式ＶＤ：
【化１６】
0005390184.tif 000017
【００６６】
［式中、
ｑは０または１であり；
Ｒ”は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環および−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、および−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＸＲ６からなる群から選択され、ここで、Ｘは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２である）または−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される］
またはその製薬上許容される塩および／またはプロドラッグ。
【００６７】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）および（ＩＶＤ）を有する化合物において、Ｒ１は好ましくは水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、置換アリール、アルキルチオ、アミノアシル、アリール、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換ヘテロアリール（ここで、ｎは０、１または２である）からなる群から選択される。
【００６８】
より好ましくは、Ｒ１は（３−メトキシフェニル）スルファニル、（４−クロロフェニル）スルファニル、（４−メチルフェニル）スルファニル、２−フルオロフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、（２−メトキシフェニル）スルファニル、３−フルオロフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、４−（メチルカルボニルアミノ）フェノキシ、４−（メチルスルホンアミド）フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェニルスルファニル、４−メチルフェニル、ブロモ、クロロ、ジメチルアミノメチル、エトキシ、エチルスルファニル、水素、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、ナフト−２−イルオキシ、ナフチルスルファニル、フェノキシ、フェニル、フェニルアミノ、フェニルスルフィニル、フェニルスルファニル、ピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−２−イルおよびピリジン−２−イルスルファニルからなる群から選択される。
【００６９】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）および（ＩＶＤ）を有する化合物において、Ｒ２は好ましくは置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル（ここで、ｎは０、１または２である）、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【００７０】
より好ましくは、Ｒ２は（４−メトキシ）フェニルスルホニルアミノ、２，６−ジメチルフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロフェノキシ、３−メトキシ−４−フルオロフェノキシ、３−メトキシ−５−フルオロフェノキシ、４−（メチルスルホンアミド）フェノキシ、４−（フェニルスルホンアミド）フェノキシ、４−ＣＦ３−Ｏ−フェノキシ、４−ＣＦ３−フェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、ブトキシ、ＣＦ３、クロロ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキシルスルホニル、フルオロ、水素、ヨード、イソプロポキシ、メチル、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル尿素、ピリジン−１−イルスルファニル、ピリジン−３−イルオキシおよびピリジン−４−イルスルファニルからなる群から選択される。
【００７１】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）および（ＩＶＤ）を有する化合物において、Ｒ３は好ましくは置換アリールオキシ、置換アルコキシ、アルコキシ、置換アルキル、アルキル、アミノ、シクロアルキルオキシ、水素、ハロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換ヘテロアリール（ここで、ｎは０、１または２である）、アミノカルボニルアミノおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ３はアミノ、（４−メチル）フェニル−スルホニルアミノフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ、３−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−ＣＦ３−Ｏ−フェノキシ、４−ＣＦ３−フェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、ブトキシ、ＣＦ３、クロロ、シクロヘキシルオキシ、水素、ヨード、イソプロポキシ、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニル尿素、ピリジン−１−イルスルファニル、ピリジン−３−イルオキシおよびピリジン−４−イルスルファニルからなる群から選択される。
【００７３】
あるいは、Ｒ２およびＲ３はこれらがぶら下がっている炭素原子と一緒に連結してアリール基を形成する。好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００７４】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）および（ＩＶＤ）を有する化合物において、Ｒ４は好ましくは置換アリールチオ、ハロ、水素、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００７５】
より好ましくは、Ｒ４は４−クロロフェニルスルファニル、クロロ、水素、メトキシメチルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００７６】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）および（ＩＶＤ）を有する化合物において、Ｒ５は好ましくは水素またはアリールである。より好ましくは、Ｒ５は水素またはフェニルである。
【００７７】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＣ）を有する化合物において、Ｒは好ましくは水素、ジュウテリウム、アリールおよびアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒはフェニル、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択される。
【００７８】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＣ）を有する化合物において、Ｒ’は好ましくは水素、ジュウテリウム、アルキル、置換アルキルおよび置換アミノからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ’は４−アミノブチル、４−ヒドロキシベンジル、ベンジル、カルボキシメチル、ジュウテリウム、ヒドロキシメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イソプロピル、メチルおよびプロピルからなる群から選択される。
【００７９】
あるいは、Ｒ、Ｒ’およびこれらがぶら下がっている炭素原子は連結してシクロアルキル、より好ましくはシクロプロピルを形成する。
【００８０】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＣ）を有する化合物において、Ｒ”は好ましくは水素、アルキルまたは置換アルキルである。より好ましくは、Ｒ”は水素、メチルまたはカルボキシメチル（−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である。あるいは、Ｒ’、Ｒ”およびこれらがそれぞれぶら下がっている炭素原子および窒素原子は連結してヘテロ環基、より好ましくはピロリジニルを形成する。
【００８１】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）および（ＩＶＤ）を有する化合物において、Ｒ'''は好ましくは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、チオール、アシルオキシおよびアリールからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ'''はヒドロキシ、ベンジルオキシ、エトキシ、チオール、メトキシ、メチルカルボニルオキシおよびフェニルからなる群から選択される。
【００８２】
式（ＩＶ）、（ＩＶＢ）および（ＩＶＣ）を有する化合物において、ＷＲ８は好ましくはアミノ、置換アミノ、アミノアシル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される。より好ましくは、ＷＲ８はアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルカルボニルアミノからなる群から選択される。
【００８３】
式（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）および（ＩＶＤ）を有する代表的化合物を表Ａ〜Ｄに示す。表の文字は式の文字に相当する（すなわち、式ＩＶＡを有する代表的化合物は表Ａ中にある）。
【００８４】
表Ａ
【化１７】
0005390184.tif 000018
【表１】
0005390184.tif 000019
0005390184.tif 000020
0005390184.tif 000021
【化１８】
0005390184.tif 000022
【表２】
0005390184.tif 000023
【化１９】
0005390184.tif 000024
【表３】
0005390184.tif 000025
【化２０】
0005390184.tif 000026
【表４】
0005390184.tif 000027
0005390184.tif 000028
0005390184.tif 000029
0005390184.tif 000030
0005390184.tif 000031
【００８５】
本発明の範囲内に含まれる化合物の例には、｛［４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェニルアミノ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−クロロ−４−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−エトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−エトキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−アセトキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−エトキシ−４−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ベンジルオキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−エトキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−ｐ−トリル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−クロロ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−クロロ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−６−（ピリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ベンゼンスルフィニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（６−ベンゼンスルフィニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（６−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（６−アミノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−６−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−ｐ−トリルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンゼンスルフィニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６，７−ジフェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−６，７−ジフェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、（｛４−ヒドロキシ−７−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−フェノキシ］−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−メルカプト−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−メルカプト−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−（４−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、２−（Ｓ）−｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、２−（Ｓ）−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、２−｛［７−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、２−（Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、２−（Ｒ）−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、２−（Ｒ）−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、２−（Ｓ）−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、２−（Ｓ）−［（７−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［（４−メルカプト−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｓ）−２−｛［１−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、（Ｒ）−２−｛［１−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−クロロ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−ブロモ−７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ブロモ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１，７−ジブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ブロモ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−６−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−５−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−８−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−８−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−エチルスルファニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−ヨード−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨード−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−ヨード−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ブロモ−６−ブトキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸、［カルボキシメチル−（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［カルボキシメチル−（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（トリフルオロ酢酸塩）、１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（トリフルオロ酢酸塩）、１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（トリフルオロ酢酸塩）、１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、（Ｓ）−２−［（６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸、２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸（トリフルオロ酢酸塩）、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸（トリフルオロ酢酸塩）、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、（Ｓ）−２−［（６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸、（Ｒ）−１−（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−１−（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−１−（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−１−（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−６−アミノ−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ヘキサン酸（トリフルオロ酢酸塩）、（Ｓ）−６−アミノ−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ヘキサン酸（トリフルオロ酢酸塩）、
（Ｒ）−６−アミノ−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ヘキサン酸（トリフルオロ酢酸塩）、（Ｓ）−６−アミノ−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ヘキサン酸（トリフルオロ酢酸塩）、（Ｒ）−６−アミノ−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ヘキサン酸（トリフルオロ酢酸塩）、（Ｓ）−６−アミノ−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ヘキサン酸（トリフルオロ酢酸塩）、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−コハク酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−コハク酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−コハク酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−コハク酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−コハク酸、１−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、１−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸、ジジュウテロ−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、（Ｒ）−２−［（６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（６−イソプロポキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［６−イソプロポキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、（Ｓ）−２−［（７−イソプロポキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ−プロピオン酸、（Ｒ）−２−［（７−イソプロポキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］プロピオン酸、１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、｛［７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、（｛７−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシ］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、（｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシ］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、（Ｓ）−２−｛［７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、２−（Ｓ）−［（７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、２−（Ｓ）−｛［７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、２−（Ｓ）−｛［７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、２−（Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、２−（Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、２−（Ｓ）−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（６−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−シクロヘキシルスルファニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−イソブチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−エチル−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−（３−フェノキシ−プロピル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−プロポキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［７−（２−ジメチルアミノ−ベンズオキサゾル−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−ベンズオキサゾル−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（２−メチル−ベンズオキサゾル−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−（３−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾル−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｄ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｅ）、４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸（２−オキソ−プロピル）−アミド、｛［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−チオフェン−３−イル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（２−メチル−ベンゾチアゾル−６−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｆ）、［（７−シクロペンチルスルファニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−（２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イルオキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ブチル−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、２−［（４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−アクリル酸、｛［８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｇ）、｛［１−エチル−８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
【００８６】
特定実施形態において、本発明の方法において使用される化合物は式ＩＩを有する化合物から選択される化合物、ならびに前記化合物から誘導される生理学的に活性な塩およびプロドラッグである：
【化２１】
0005390184.tif 000032
【００８７】
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはα−アミノ酸（ここで、アミノ酸は天然Ｌ−アミノ酸またはそのＤ−異性体である）のα−炭素原子の置換基からなる群から選択され；
Ｂは−ＣＯ２ＨまたはＣＯ２−Ｇカルボキシ基であり、ここで、ＧはアルコールＧ−ＯＨの基であり、ここで、ＧはＣ１−２０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、レチニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、およびＣ４−２０アルケニニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（前記したアルケニルまたはアルキニルは１〜２個のＣ−Ｃ多重結合を含む）、式−［ＣＨ２］ｘ−ＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）−Ｆｇを有する未置換フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ７−１１アルアルキルからなる群から選択され；
ＤまたはＭの１つは−Ｓ−であり、他方は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アルアルキル、Ｃ７−１６アルアルケニル、Ｃ７−１６アルアルキニル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、Ｃ１−２０アルコキシ、Ｃ２−２０アルケニルオキシ、Ｃ２−２０アルキニルオキシ、レチニルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシ、Ｃ１−１６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ２］ｘＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦ２−ＣＨＦＣｌ、Ｃ１−２０アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１２アリールカルボニル、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニル、シンナモイル、Ｃ２−２０アルケニルカルボニル、Ｃ２−２０アルキニルカルボニル、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニル、Ｃ７−１６アルアルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−２０アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、Ｃ２−２０アルキニルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシカルボニルオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルケニルオキシカルボニルオキシ、Ｃ２−１２アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−Ｃ３−８アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイル、
Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１６アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１２アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ７−１６アルアルキルオキシ−Ｃ１−１０アルキル）−カルバモイルオキシアミノ、Ｃ１−１２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−１２アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−１２アルケニルアミノ、Ｃ３−１２アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ６−１２アリールアミノ、Ｎ−Ｃ７−１１アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、Ｃ１−１２アルコキシアミノ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１２アルカノイルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカノイルアミノ、Ｃ６−１２アロイルアミノ、Ｃ７−１６アルアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ６−１２アロイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ７−１１アルアルカノイル−Ｎ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−２０アルキルメルカプト、Ｃ１−２０アルキルスルフィニル、Ｃ１−２０アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールメルカプト、Ｃ６−１２アリールスルフィニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、Ｃ７−１６アルアルキルメルカプト、Ｃ７−１６アルアルキルスルフィニル、Ｃ７−１６アルアルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−Ｃ６−１２アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルスルファモイル、Ｎ−Ｃ１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ６−１２アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ１
−１０アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アルアルキルスルファモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホンアミド、Ｃ７−１６アルアルキルスルホンアミドおよびＮ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ７−１６アルアルキルスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、アリール基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ２−１６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アルアルキル、Ｃ２−１６アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１６アルコキシ、Ｃ１−１６アルケニルオキシ、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ７−１６アルアルキルオキシ、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ２］ｘＣｆＨ（２ｆ＋１−ｇ）Ｆｇ、−ＯＣＦ２Ｃｌおよび−ＯＣＦ２−ＣＨＦＣｌから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ｘは０〜３であり；
ｆは１〜８であり；
ｇは０または１〜（２ｆ＋ｌ）である］。
【００８８】
式（ＩＩ）を有する化合物には、［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ブロモ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−２，７−ジメチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−７−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２，７−ジブロモ−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ブロモ−７−クロロ−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ブロモ−４−クロロ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，４−ジブロモ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニルスルファニル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−２−フェニルスルファニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−２，７−ジフェニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−スチリル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェネチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−シアノ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−クロロ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブロモ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−フェニル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−フェニル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｈ）、｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、２−（７−（フラン−２−イル）−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド）酢酸、［（４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−フラン−３−イル−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−フラン−３−イル−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、２−（４−ヒドロキシ−７−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド）酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−チオフェン−２−イル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−チオフェン−３−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−７−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−エチニル−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−シアノ−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明で使用するのに特に好ましい化合物には、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｃ）、［（４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｄ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｅ）、［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｆ）、｛［８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｇ）および［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｈ）が含まれる。
【００９０】
本明細書中で使用されている「アルキル」は１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等のような基で例示される。
【００９１】
「置換アルキル」は１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を有し、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳＯ２−ＮＲ４０Ｒ４０（ここで、各Ｒ４０は水素またはアルキルである）、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロ環および−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロ環（ここで、各Ｒ４０は水素またはアルキルである）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキル基を指す。
【００９２】
「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を指し、その例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等が含まれる。
【００９３】
「置換アルコキシ」は基「置換アルキル−Ｏ−」を指す。
【００９４】
「アシル」は基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−を指し、ただしヘテロ環または置換ヘテロ環の窒素原子は−Ｃ（Ｏ）−基に結合しておらず、前記したアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書中に定義されている通りである。
【００９５】
用語「アミノアシル」、または接頭辞としての「カルバモイル」、「カルボキサミド」、「置換カルバモイル」または「置換カルボキサミド」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４２を指し、ここで、各Ｒ４２は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群から選択され、各Ｒ４２は連結して窒素原子と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、前記したアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書中に定義されている通りである。
【００９６】
「アシルオキシ」は基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、前記したアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書中に定義されている通りである。
【００９７】
「アルケニル」は好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。
【００９８】
「置換アルケニル」はアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指す。
【００９９】
「アルキニル」は好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。
【０１００】
「置換アルキニル」はアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指す。
【０１０１】
「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【０１０２】
「置換アミノ」は基−ＮＲ４１Ｒ４１を指し、ここで、両方のＲ４１基が水素でない条件で各Ｒ４１基は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、またはＲ４１基は窒素原子と一緒に連結してヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよい。
【０１０３】
「アシルアミノ」は基−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環を指し、ここで、Ｒ４５は水素またはアルキルであり、前記したアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されている通りである。
【０１０４】
「カルボニルオキシアミノ」は基−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を指し、ここで、Ｒ４６は水素またはアルキルであり、前記したアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されている通りである。
【０１０５】
「アミノカルボニルオキシ」、または接頭辞としての「カルバモイルオキシ」または「置換カルバモイルオキシ」は基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７を指し、ここで、各Ｒ４７は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環であるか、または各Ｒ４７は窒素原子と一緒に連結してヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、前記したアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されている通りである。
【０１０６】
「アミノカルボニルアミノ」は基−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９−を指し、ここで、Ｒ４９は水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０１０７】
「アリール」または「Ａｒ」は６〜１４個の炭素原子を有し、１つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する一価の芳香族炭素環基を指し、前記縮合環は結合点がアリール基であるならば芳香族であっても芳香族でなくてもよい（例えば、２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−ｌ，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル等）。好ましいアリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１０８】
「置換アリール」はヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、カルボニルアミノチオ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ，アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５１（ここで、各Ｒ５１は水素またはアルキルである）、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−ヘテロ環、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換ヘテロ環（ここで、各Ｒ５１は水素またはアルキルである）からなる群から選択される１〜４個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている本明細書中に定義されているアリール基を指し、用語の各々は本明細書中に定義されている通りである。
【０１０９】
「アリールオキシ」は基アリール−Ｏ−を指し、その例にはフェノキシ、ナフトキシ等が含まれる。
【０１１０】
「置換アリールオキシ」は置換アリール−Ｏ−基を指す。
【０１１１】
「アリールオキシアリール」は基−アリール−Ｏ−アリールを指す。
【０１１２】
「置換アリールオキシアリール」は片方または両方のアリール環上で置換アリールについて上に定義した１〜３個の置換基で置換されているアリールオキシアリール基を指す。
【０１１３】
「カルボキシ」は−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【０１１４】
「カルボキシエステル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリールを指し、前記したアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書中に定義されている通りである。
【０１１５】
「シクロアルキル」は３〜１０個の炭素原子を有し、１つまたは複数の環状環を有する環状アルキル基を指し、その例にはアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等が含まれる。
【０１１６】
「置換シクロアルキル」はオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル，アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【０１１７】
「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０１１８】
「置換シクロアルコキシ」は−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【０１１９】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【０１２０】
「ヘテロアリール」は１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、環内に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基は１つの環（例えば、ピリジニルまたはフリル）を有していても、複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよい。好ましいヘテロアリールにはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフリルが含まれる。
【０１２１】
「置換ヘテロアリール」は置換アリールについて定義したのと同一の置換基群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
【０１２２】
「ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−ヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−置換ヘテロアリールを指す。
【０１２３】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は１つの環または複数の縮合環を有し、環内に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基を指し、縮合環系中の１つ以上の環は結合点がヘテロ環にあるならばアリールでもヘテロアリールでもよい。
【０１２４】
「置換ヘテロ環」は置換シクロアルキルについて定義したのと同一の１〜３個の置換基で置換されているヘテロ環基を指す。
【０１２５】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例にはアゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナトロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
「ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−ヘテロ環を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−置換ヘテロ環を指す。
【０１２７】
「チオール」または「メルカプト」は基−ＳＨを指す。
【０１２８】
「アルキルスルファニル」および「アルキルチオ」は基−Ｓ−アルキル（ここで、アルキルは上に定義した通りである）を指す。
【０１２９】
「置換アルキルチオ」および「置換アルキルスルファニル」は基−Ｓ−置換アルキル（ここで、置換アルキルは上に定義した通りである）を指す。
【０１３０】
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」は基−Ｓ−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは上に定義した通りである）を指す。
【０１３１】
「置換シクロアルキルチオ」は基−Ｓ−置換シクロアルキル（ここで、置換シクロアルキルは上に定義した通りである）を指す。
【０１３２】
「アリールチオ」は基−Ｓ−アリール（ここで、アリールは上に定義した通りである）を指し、「置換アリールチオ」は基−Ｓ−置換アリール（ここで、アリールおよび置換アリールは上に定義した通りである）を指す。
【０１３３】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは上に定義した通りである）を指し、「置換ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロアリールは上に定義した通りである）を指す。
【０１３４】
「ヘテロ環チオ」は基−Ｓ−ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は上に定義した通りである）を指し、「置換ヘテロ環チオ」は基−Ｓ−置換ヘテロ環（ここで、置換ヘテロ環は上に定義した通りである）を指す。
【０１３５】
用語「アミノ酸」は天然に存在するアミノ酸および合成アナログ（例えば、Ｄ−スレオニンのような天然に存在するアミノ酸のＤ−立体異性体）およびその誘導体を指す。α−アミノ酸はアミノ基が結合している炭素原子、カルボキシ基、水素原子、および「側鎖」と称される特有の基を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は当業界で公知であり、その中には水素（例えば、グリシンの場合のように）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンの場合のように）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリシンの場合のように）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンの場合のように）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンの場合のように）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンの場合のように）が含まれる。非天然アミノ酸も、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ編，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９年）発行；Ｅｖａｎｓら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２：４０１１−４０３０（１９９０）；Ｐｕら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５６：１２８０−１２８３（１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１３：９２７６−９２８６（１９９１）；およびこれらに引用されているすべての文献に記載されているように当業界で公知である。本発明は非天然アミノ酸の側鎖も包含する。
【０１３６】
「製薬上許容される塩」は化合物の製薬上許容される塩を指し、その塩は当業界で公知の各種の有機および無機対イオンから誘導される。前記対イオンの非限定例にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が含まれる。分子が塩基性官能基を含んでいる場合には有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等を指す。
【０１３７】
用語「プロドラッグ」は、生理学的且つ生適合性の除去可能な基を含むように修飾されている本発明の化合物を指し、前記基はインビボで活性薬物、その製薬上許容される塩またはその生物学的に活性な代謝物を与えるように除去される。適当な除去可能な基は当業界で公知であり、特に好ましい除去可能な基にはグリシン置換基上のカルボン酸部分のエステルが含まれる。好ましくは、前記エステルにはアルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリール等から誘導されるものが含まれる。別の好ましい除去可能な基はグリシン置換基上のカルボン酸部分から形成されるアミドである。適当なアミドは式ＨＮＲ２０Ｒ２１（ここで、Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール等である）を有するアミンから誘導される。
【０１３８】
上に定義した置換された基のすべてにおいて置換基をそれ自体に対する更なる置換基とともに定義することにより得られるポリマー（例えば、それ自体置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール等）は本発明に含まれないと理解される。このような場合、置換基の最大数は３である。すなわち、上記した定義の各々は、例えば、置換アリール基を−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定する限定により制限される。
【０１３９】
また、上記定義は容認できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基またはエチレン性またはアセチレン性不飽和に対してαのヒドロキシ基で置換されているメチル）を含まないと理解される。容認できない置換パターンは当業者に公知である。
【０１４０】
疾患
本発明は貧血の改良された治療方法を提供する。
【０１４１】
本明細書中で使用されている用語「貧血」は、血液中の酸素レベルの低下をもたらすヘモグロビンまたは赤血球の異常を指す。貧血は赤血球および／またはヘモグロビンの異常な産生、プロセシングまたは性能に関連し得る。用語「貧血」は正常な血液レベルと比べた血液中の赤血球数の減少および／またはヘモグロビンレベルの低下を指す。
【０１４２】
貧血は、急性または慢性腎疾患、感染、炎症、癌、照射、毒素、糖尿病および手術のような状態に起因し得る。感染は例えば、ウイルス、細菌および／または寄生虫等に起因し得る。炎症は感染、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）等に起因し得る。貧血はまた、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔、胃癌、大腸癌、外傷、損傷、外科処置等に起因する血液損失にも関連している。更に、貧血は放射線療法、化学療法および腎透析に関連している。例えば、化学療法誘発性貧血、慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する貧血等である。貧血はアジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害剤の治療を受けているＨＩＶ感染患者にも関連しており、化学療法、例えば、環状シスプラチンまたは非シスプラチン含有化学療法剤による化学療法を受けている癌患者において発症する恐れがある。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は赤血球の生成を低下させる骨髄不全を伴う疾患である。
【０１４３】
更に、貧血は、例えば、小球性貧血、低色素性貧血等を含めた障害におけるような不完全または異常なヘモグロビンまたは赤血球により生じ得る。貧血は、栄養的に鉄摂取、可動性、輸送、プロセシングおよび利用における障害に基づくまたは関連する鉄欠乏（例えば、鉄芽球性貧血等）により生じ得る。
【０１４４】
用語「障害」、「疾患」および「状態」は総括して使用されており、正常から逸脱している状態を指す。
【０１４５】
用語「貧血性状態」および「貧血性障害」は貧血を伴っている状態、疾患または障害を指す。前記障害には上記した障害が含まれるが、これらに限定されない。貧血性障害には更に再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植、チャーグ・シュトラウス症候群、ダイアモンド・ブラックファン貧血、ファンコニー貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主病、造血系幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、夜間発作性ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、真正赤血球系無形成、シェンライン・ヘノッホ紫斑病、鉄芽球性貧血、過剰の芽細胞を有する難治性貧血療、関節リウマチ、シュワックマン症候群、鎌状赤血球病、大タラセミア、小タラセミア、血小板減少性紫斑病等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
被験者
本発明は、貧血被験者に対する有効量の本発明の化合物の投与に関する。
【０１４７】
本発明は多種多様な生物、例えば、脊椎動物、大型動物および霊長類に適用され得る。好ましい実施形態での被験者は哺乳動物被験者であり、最も好ましい実施形態での被験者はヒト被験者である。しかしながら、ヒトに対する医学的適用は明確に予知されるが、動物用途も考えられる。
【０１４８】
本発明の方法はｒｈＥＰＯ治療に対して耐性または低応答性の被験者に対して特に適している。前記被験者にはしばしば高用量のｒｈＥＰＯが投与されており、従ってｒｈＥＰＯ治療に関連する合併症およびリスクを被りやすい。罹患率および死亡率の高いリスクを示す恐れがある被験者を含めたｒｈＥＰＯ治療に対して低応答性のヒト被験者はＺｈａｎｇら，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，４４：８６６−８７６（２００４）が提供する定義を用いて同定され得る。ここで、低応答性はヘマトクリットレベルを３３％以上または高ｒｈＥＰＯ用量の要件に上昇させるのが常に困難であるとして定義される。別の適当な定義はＲａｆｆａｅｌｅら，Ｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，３０（６）：３６８−３７２（２００１）に記載されており、患者が所望の応答を得るべく３００ＩＵ／ｋｇ／週以上のｒｈＥＰＯを投与されなければならないとき該患者は耐性であると定義された。
【０１４９】
従って、本発明の好ましい実施形態では、被験者はｒｈＥＰＯ治療で治療されていた被験者である。例えば、ここ１０年、５年、４年、３年、２年または１年以内にｒｈＥＰＯ治療で治療されていた被験者である。特に、ここ６ヶ月、５ヶ月、４ヶ月、３ヶ月、２ヶ月または１ヶ月以内にｒｈＥＰＯ治療で治療されていた被験者である。幾つかの実施形態では、本発明の方法で治療される前にｒｈＥＰＯ治療が中止されていた被験者である。例えば、ｒｈＥＰＯ治療が本発明の方法で治療する１０年、５年、４年、３年、２年または１年前に中止されていた被験者である。特に、ｒｈＥＰＯ治療が本発明の方法で治療する６ヶ月、５ヶ月、４ヶ月、３ヶ月、２ヶ月または１ヶ月前に中止されていた被験者である。しかしながら、ｒｈＥＰＯ治療と本発明の方法の間隔はこれより短くてもよく、例えば、３０日、２１日、１４日、１０日、７日、４日、３日、２日または１日でもよい。好ましい実施形態では、付随する合併症（例えば、血栓性合併症）のリスクが高いためにｒｈＥＰＯ治療が停止されている被験者である。
【０１５０】
本発明の被験者が本発明の方法と組み合わせてｒｈＥＰＯ治療を継続して受けることも可能である。よって、被験者はｒｈＥＰＯ治療を中止せずにこの治療を受けてもよい。従って、本発明の方法はｒｈＥＰＯ治療および他のＥＳＰ治療と一緒に使用され得る。例えば、本発明の幾つかの実施形態では、被験者にｒｈＥＰＯを同時、別々にまたは逐次投与しながら本発明の化合物を投与する。この実施形態では、被験者にはｒｈＥＰＯを単独治療として治療する場合よりも低用量のｒｈＥＰＯが投与され得る。
【０１５１】
ｒｈＥＰＯ治療の副作用は化学療法誘発性貧血の治療、すなわち化学療法を受けている癌患者における貧血の治療において使用したときに特に見られる。従って、本発明の方法は化学療法誘発性貧血を有している被験者の治療のために特に意図される。この実施形態において、本発明の化合物は化学療法に使用されている適切な物質と組み合わせて使用され得る。よって、本発明の化合物は化学療法剤を同時に、別々にまたは順次投与しながら使用され得る。本発明のこの実施形態で使用するためのに適切な化学療法剤は当業者に公知であり、この中には主な種類の化学療法剤、すなわちアルキル化剤（例えば、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、メクロレサミン、メルファランおよびテモゾロミド）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチンおよびロスムチン）；抗代謝薬（５−フルオロウラシル、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビンおよびペメトリキセド）；アントラサイクリンおよび関連薬物（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびミトキサントロン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシドおよびテニポシド）；有糸分裂抑制剤（例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）およびビンカアルカノイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン））；ならびにコルチコステロイドホルモン（例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
血栓症の病歴を有する被験者ではｒｈＥＰＯ治療により合併症が生ずる可能性もより高い。従って、本発明の方法は血栓症または血栓性合併症の病歴を有している被験者に対して特に適している。この範囲内で、血栓症の病歴を有する被験者には血栓性事象の家族歴を有している被験者またはここ２０年、１０年、５年、４年、３年、２年または１年に血栓事象を経験した被験者が含まれるが、これらに限定されない。血栓事象は当業者に公知であり、この中には静脈血栓症（例えば、深部静脈血栓症、網膜静脈血栓症等）、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、脳血管発作等）および塞栓（例えば、肺塞栓症等）が含まれるが、これらに限定されない。前記事象の病歴を有する被験者が本発明において特に意図されている。
【０１５３】
また、他の好ましい実施形態では、本発明の被験者は血栓症を発症するリスクファクターを有するものである。前記リスクファクターの１つが上記した血栓症の病歴である。しかしながら、当業者には多数の他のリスクファクターが公知であり、この中には加齢、男性、喫煙、高い血中コレステロールレベル、高い血圧、肥満、糖尿病、運動不足およびストレスが含まれるが、これらに限定されない。前記したリスクファクターを１つ以上有する被験者が本発明において特に意図されている。
【０１５４】
多くの治療方法が血栓形成を減ずるために利用され得、本発明の方法をその治療と組み合わせることが意図され得る。この具体例は本発明の方法と上記したｒｈＥＰＯ治療の組合せである。本発明のこの実施形態で使用するための血栓形成を減ずるのに適した物質は当業者に公知であり、この中にはアスピリン、ワルファリン（特にアスピリンとの併用）、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、ナイトレートおよびスタチンの投与が含まれるが、これらに限定されない。従って、本発明の幾つかの実施形態では、前記物質を同時に、別々にまたは順次投与しながら本発明の化合物を投与する。
【０１５５】
本発明の方法を用いて治療するのに適した被験者には正常レベル以下のヘモグロビンレベルを有する被験者、例えば、ヘモグロビンレベルが１４ｇｍ／ｄＬ以下の男性成人被験者、ヘモグロビンレベルが１３．７ｇｍ／ｄＬ以下の女性成人被験者等が含まれる。具体的実施形態では、本発明の方法で治療するのに適した被験者は正常レベル以下のヘモグロビンレベルを有する被験者、例えば、ヘモグロビンレベルが１３ｇｍ／ｄＬ以下、１２ｇｍ／ｄＬ以下、１１ｇｍ／ｄＬ以下および１０ｇｍ／ｄＬ以下の成人である。
【０１５６】
本発明の方法を用いて治療するのに適した別の被験者には正常レベル以下のヘマトクリットを有する被験者、例えば、ヘマトクリットが４２％以下である男性成人被験者である。具体的実施形態では、本発明の方法を用いて治療するのに適した被験者は正常レベル以下のヘマトクリットを有する被験者、例えば、３９％以下、３６％以下、３３％以下および３０％以下のヘマトクリットを有する成人である。
【０１５７】
本発明の物質を被験者に投与すると該被験者の基準ヘモグロビンレベルが０．１〜５．０ｇ／ｄＬの範囲だけ上昇することが好ましい。幾つかの実施形態では、レベルは０．２〜５．０ｇ／ｄＬ、０．５〜５．０ｇ／ｄＬ、１．０〜５．０ｇ／ｄＬ、１．５〜５．０ｇ／ｄＬ、２．０〜５．０ｇ／ｄＬ、３．０〜５．０ｇ／ｄＬまたは４．０〜５．０ｇ／ｄＬの範囲のレベルだけ上昇する。より好ましくは、０．２〜２．５ｇ／ｄＬ、０．４〜２．５ｇ／ｄＬ、０．６〜２．５ｇ／ｄＬ、０．８〜２．５ｇ／ｄＬ、１．０〜２．５ｇ／ｄＬ、１．２〜２．５ｇ／ｄＬ、１．４〜２．５ｇ／ｄＬ、１．６〜２．５ｇ／ｄＬ、１．８〜２．５ｇ／ｄＬまたは２〜２．５ｇ／ｄＬの範囲のレベルだけ上昇する。更に好ましくは、１．０〜２．０ｇ／ｄＬ、１．１〜２．０ｇ／ｄＬ、１．２〜２．０ｇ／ｄＬ、１．３〜２．０ｇ／ｄＬ、１．４〜２．０ｇ／ｄＬ、１．５〜２．０ｇ／ｄＬ、１．６〜２．０ｇ／ｄＬ、１．７〜２．０ｇ／ｄＬ、１．８〜２．０ｇ／ｄＬまたは１．９〜２．０ｇ／ｄＬの範囲のレベルだけ上昇する。
【０１５８】
本発明の物質を被験者に投与すると該被験者のＥＰＯの循環レベルが１０〜１０００ｍＩＵ／ｍｌ（基準内因性レベルを１０ｍＩＵ／ｍｌと仮定）の範囲のレベルに上昇することが好ましい。幾つかの実施形態では、レベルは１０〜５００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜４００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜３００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜１５０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜１００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜９０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜８０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜７０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜６０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜５０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜４０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜３０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２０ｍＩＵ／ｍｌまたは１０〜１５ｍＩＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇する。より好ましくは、１０〜１００ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜７５ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜５０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２５ｍＩＵ／ｍｌまたは１０〜１５ｍＩＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇する。更に好ましくは、１０〜５０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜４５ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜４０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜３５ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜３０ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２５ｍＩＵ／ｍｌ、１０〜２０ｍＩＵ／ｍｌまたは１０〜１５ｍＩＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇する。
【０１５９】
本発明の方法に従って治療するのに特に適した被験者はｒｈＥＰＯ治療に対して難治性のものである。前記被験者は、通常病的状態に対して正の効果を有するヘモグロビンレベルに達成させるために高レベルのｒｈＥＰＯ投与が必要であることにより特徴づけられ得る。例えば、被験者においてヘモグロビンが本発明の方法を用いて達成されるのと同程度に上昇させるのに等しい用量のｒｈＥＰＯを投与するとＥＰＯの循環レベルが大きく、例えば、１００〜２００００ｍＩＵ／ｍｌの範囲のレベルに上昇することが知見された。このＥＰＯのレベルは本明細書により詳細に記載されているように不利である。
【０１６０】
より簡単に示すと、本発明の方法によれば、ヘモグロビンレベルを生理学的に有効なレベルに達成させると同時に、ＥＰＯレベルはｒｈＥＰＯを用いて同レベルに達成させるのに必要なレベルのごく一部しか上昇しない。前記一部は５０％未満、より好ましくは４０％未満、より好ましくは３０未満、より好ましくは２０％未満、より好ましくは１５％未満、より好ましくは１０％未満、更に好ましくは５％未満、更に好ましくは１％未満であり得る。
【０１６１】
投与モード
本発明の化合物は、当業界で公知のように直接または賦形剤を含む医薬組成物の形態で送達され得る。本発明の治療方法は貧血を有する被験者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１６２】
化合物または薬物の有効量（例えば、用量）は、投与の効果的で便利なルートおよび適切な製剤と同様にルーチンの実験により簡単に決定され得る。各種製剤およびドラッグ送達システムが当業界で入手可能である（例えば、上掲のＧｅｎｎａｒｏ編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００）；および上掲のＨａｒｄｍａｎ、ＬｉｍｂｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ編，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）参照）。
【０１６３】
適当な投与ルートの例には経口、直腸内、局所、鼻腔内、肺内、眼内、腸内および非経口投与が含まれ得る。非経口投与のための主たるルートには静脈内、筋肉内および皮下投与が含まれる。投与の二次的ルートには腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、嚢内、皮内、病巣内、眼内、胸膜内、鞘内、子宮内および脳室内投与が含まれる。薬物の物理的、化学的および生物学的特性および治療しようとする適応症により、使用しようとする製剤のタイプおよび投与ルート、および局所または全身送達が好ましいかが決まる。
【０１６４】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を経口投与する。本発明の好ましい化合物（例えば、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｃ）、［（４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｄ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｅ）、［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｆ）、｛［８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｇ）および［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｈ））に対しては経口投与が特に好ましい。
【０１６５】
本発明の化合物の医薬剤形は即時放出、制御放出、持続放出または標的ドラッグデリバリーシステムの形態で提供され得る。慣用されている剤形の例には溶液剤およびサスペンション剤、（ミクロ−）エマルション剤、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤、リポソーム、錠剤、糖衣錠剤、軟または硬カプセル剤、座剤、膣座剤、インプラント、非晶質および結晶質散剤、エアゾール剤および凍結製剤が含まれる。使用する投与ルートに応じて、薬物の適用または投与のために特殊なデバイス（例えば、注射器および注射針、吸入器、ポンプ、ペン型注射器、アプリケーターまたは特殊びん）が必要なことがある。医薬剤形は多くの場合薬物、賦形剤および容器／密閉系から構成されている。不活性成分とも称される１つ以上の賦形剤は薬物の製造、安定性、投与および安全性を改善または促進するために本発明の化合物に配合され得、所望の薬物放出プロファイルを達成するための手段を提供し得る。従って、薬物に配合しようとする賦形剤のタイプは各種要因、例えば、薬物の物理的および化学的特性、投与ルートおよび製造方法に依存し得る。製薬上許容される賦形剤は当業界で入手可能であり、各種薬局方（例えば、ＵＳＰ、ＪＰ、ＥＰおよびＢＰ；ＦＤＡ  ｗｅｂ  ｐａｇｅ（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ），Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ（１９９６）およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ａｓｈ編；Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｉｎｃ．（２００２）参照）にリストされているものが含まれる。
【０１６６】
本発明の化合物の医薬剤形は当業界で公知の方法により、例えば、慣用の混合、篩い分け、溶解、溶融、顆粒化、糖衣形成、錠剤化、懸濁、押出し、噴霧乾燥、粉末化、乳化、（ナノ／マイクロ−）カプセル化、封入または凍結乾燥方法により製造され得る。上記したように、本発明の組成物は、活性分子の医薬用製剤への加工を容易とする１つ以上の生理学的に許容される不活性成分を含み得る。
【０１６７】
適正な製剤は所望の投与ルートに依存する。静脈内注射の場合、例えば、組成物を所要により製剤のｐＨを調節するために生理学的に許容されるバッファー（例えば、リン酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩）および等張剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）を用いて水溶液に製剤化し得る。経粘膜または鼻腔内投与の場合、場合により浸透エンハンサーを含有する半固体、液体製剤またはパッチが好ましいことがある。前記浸透剤は通常当業界で公知である。経口投与の場合、化合物は液体または固体剤形中に、即効性または徐放性／持続放出製剤として製剤化され得る。被験者が経口摂取するのに適した剤形には錠剤、丸剤、糖衣錠剤、硬および軟カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、サスペンション剤およびエマルション剤が含まれる。化合物を、例えば、慣用の座薬基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含有する直腸組成物、例えば、座剤または持続性浣腸剤中に配合してもよい。
【０１６８】
経口固体剤形は賦形剤を用いて得ることができる。賦形剤には増量剤、崩壊剤、結合剤（乾燥および湿潤）、溶解遅延剤、滑沢剤、流動促進剤、付着防止剤、カチオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤および着香剤が含まれ得る。前記賦形剤は合成でも天然起源でもよい。前記賦形剤の例にはセルロース誘導体、クエン酸、リン酸ジカルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸またはその塩、糖（すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトース等）、タルク、トラガカント、ムシラージ、植物油（水素化）およびワックスが含まれる。エタノールおよび水は顆粒化助剤として役立ち得る。場合により、錠剤を例えば、味マスキングフィルム、胃酸耐性フィルムまたは徐放性フィルムで被覆することが望ましい。しばしば天然および合成ポリマーを着色剤、糖および有機溶媒または水と組み合わせて使用して錠剤を被覆すると、糖衣錠が得られる。カプセル剤が錠剤よりも好ましい場合、薬物粉末、サスペンションまたは溶液は適合し得る硬質または軟質カプセルの形態で送達され得る。
【０１６９】
一実施形態において、本発明の化合物は例えば、皮膚パッチ、半固体または液体製剤（例えば、ゲル剤、（ミクロ）エマルション剤、軟膏剤、溶液剤、（ナノ／ミクロ）サスペンション剤または泡剤）を用いて局所投与され得る。薬物の皮膚およびその下の組織への浸透は、例えば、浸透エンハンサーを使用することにより；親油性、親水性および両親媒性賦形剤（例えば、水、有機溶媒、ワックス、油、合成および天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤）を適切に選択し、組み合わせることにより；ｐＨを調節することにより；および錯化剤を使用することにより調節され得る。本発明の化合物の皮膚浸透を調節するために他の技術（例えば、イオン導入法）を使用してもよい。例えば、全身暴露を最低限として局所送達したい状況では経皮または局所投与が好ましい。
【０１７０】
吸入による投与または鼻内投与の場合、本発明に従って使用される化合物は有利には加圧パックまたはネブライザーから通常噴射剤（例えば、メタンおよびエタンから誘導されるハロゲン化炭素、二酸化炭素または他の適当なガス）を用いて溶液、サスペンション、エマルションまたは半固体エアゾールの形態で送達される。局所エアゾールの場合、ブタン、イソブタンおよびペンタンのような炭化水素が有用である。加圧エアゾールの場合、計量した量を送達するためにバルブを備えることにより適切な用量単位が決定され得る。吸入器または注入器で使用するために（例えば、ゼラセン製）カプセル剤およびカートリッジ剤を製剤化してもよい。これらは典型的には化合物と適当な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含んでいる。
【０１７１】
注射による非経口投与用に製剤される組成物は通常滅菌性であり、単位量剤形（例えば、アンプル、注射器またはペン型注射器）または複数回投与容器の形態で提供され得、後者は通常保存剤を含んでいる。組成物は油性または水性ビヒクル中のサスペンション、溶液またはエマルションのような形態をとり得、製剤助剤（例えば、バッファー、等張剤、増粘剤、界面活性剤、懸濁／分散剤、酸化防止剤、生適合性ポリマー、キレート化剤および保存剤）を含み得る。注射部位に応じて、ビヒクルは水、合成または植物油および／または有機補助溶媒を含み得る。凍結乾燥製品または濃厚物を用いるような場合には、非経口製剤を投与前に再構成または希釈する。本発明の化合物を徐放または持続放出させるデポ剤はナノ／ミクロ粒子あるいはナノ／ミクロまたは非粉砕結晶の注射可能なサスペンション剤を含み得る。徐放性／持続放出性マトリックスとしてポリマー、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）またはそのコポリマーが役立ち得、当業界で公知の他のポリマーも有用である。他のデポデリバリーシステムは切開を要するインプラントおよびポンプの形態で提供され得る。
【０１７２】
本発明の分子を静脈内注射するのに適した担体は当業界で公知であり、塩基、例えば、イオン化化合物を形成するための水酸化ナトリウム、等張剤としてのスクロースまたは塩化ナトリウムを含む水系溶液が挙げられる。例えば、バッフアーはホスフェートまたはヒスチジンを含む。補助溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）を添加してもよい。本発明の化合物を溶解させるのには水ベース系が有効であり、全身投与時の毒性は少ない。溶液系における成分の割合は溶解度および毒性を損なうことなくかなり変更できる。更に、成分の種類も変更可能である。例えば、低毒性界面活性剤（例えば、ポリソルベートまたはポロキサマー）が使用でき、ポリエチレングリコールまたは他の補助溶媒も使用可能であり、生適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加してもよく、デキストロースに代えて他の糖およびポリオールを使用してもよい。
【０１７３】
本発明の治療方法にとって有用な組成物の場合、まず治療有効用量が当業界で公知の各種技術を用いて推定される。動物研究で使用される初期用量は細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づく。ヒト被験者に対して適当な用量範囲は例えば、動物研究および細胞培養アッセイから得たデータを用いて決定される。
【０１７４】
本発明の化合物、物質または薬物の治療有効用量または量とは、被験者において症状の改善または寿命の延長をもたらす化合物、物質または薬物の量または用量を指す。前記分子の毒性および治療効果は細胞培養または実験動物を用いる標準薬学的手法により、例えば、ＬＤ５０（個体数の５０％が致死する用量）およびＥＤ５０（個体数の５０％で治療有効な用量）を調べることにより決定され得る。ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表され得る毒性／治療効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す物質が好ましい。
【０１７５】
有効量または治療上有効量は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答（例えば、ヘモグロビンレベルの上昇、ヘマトクリットの上昇、貧血の治療、生活の質の向上等）を引き出す化合物または医薬組成物の量である。
【０１７６】
毒性が全くまたは殆どなくＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入る用量が好ましい。用量は、使用する剤形および／または利用する投与ルートに応じてこの範囲内で変更され得る。正確な製剤、投与ルート、用量および投与間隔は被験者の状態の詳細を考慮して当業界で公知の方法に従って選択されなければならない。
【０１７７】
用量および投与間隔は、所望の効果（すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ））を得るのに十分な活性部分の血漿レベルを与えるように個別に調節され得る。ＭＥＣは化合物毎に異なるが、例えば、インビトロデータおよび動物実験から推定され得る。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は個人の特性および投与ルートに依存する。局所投与または選択的再取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関連しないことがある。
【０１７８】
本発明の幾つかの実施形態では、本発明の好ましい化合物（例えば、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｃ）、［（４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｄ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｅ）、［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｆ）、｛［８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｇ）および［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｈ）についての有効用量としては、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。従って、上記用量が本発明で使用するのに特に好ましい。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明の好ましい化合物（例えば、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）、｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｃ）、［（４−ヒドロキシ−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｄ）、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｅ）、［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｆ）、｛［８−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物Ｇ）および［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｈ））についての有効な治療レジームとしては、１週間に２〜３回の投与が挙げられる。従って、上記レジームが本発明で使用するのに特に好ましい。
【０１８０】
本発明では、幾つかの態様で本発明の治療方法を、ＥＳＰ治療（例えば、ｒｈＥＰＯ治療）を含めた追加治療と一緒に実施することが意図されている。特定の態様では、血栓症または血栓性合併症のリスク、被験者にとっての不便さ、ならびに標準のｒｈＥＰＯおよびＥＳＰ治療に関連する他のリスクおよびコストを最小限または排除するために十分に低いレベルでｒｈＥＰＯまたは他のＥＳＰを投与することを含む。他の態様では、本発明の方法を他の治療方法、例えば、ｒｈＥＰＯおよびＥＳＰ治療と一緒に適用し、この場合ｒｈＥＰＯまたは他のＥＳＰは鉄過負荷のリスクを最小限または排除するためおよび標準のｒｈＥＰＯおよびＥＳＰ治療に関連する被験者にとって高いコストおよび不便さを最小限とするために十分に低いレベルで投与される。最後に、更なる態様では、本発明の方法は他の治療方法、例えば、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療と一緒に適用され、この場合抗ＴＮＦ剤は付随するリスクおよびコストを最小限または排除するために十分に低いレベルで投与される。
【０１８１】
投与する物質または組成物の量は、治療対象の被験者の性別、年齢および体重、病気の重症度、投与方法および担当医の判断を含めた各種要因に依存し得る。
【０１８２】
本発明の組成物は、所望により活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容しているパックまたはディスペンサーデバイスの形態で提供され得る。前記パックまたはデバイスの例は金属またはプラスチック製ホイル（例えば、ブリスターパック）またはガラスおよびゴム製ストッパー（例えば、バイアル中）からなり得る。前記パックまたはディスペンサーデバイスには投与説明書が添付されていてもよい。適合性医薬用担体中に配合して本発明の化合物を含む組成物を製造し、適当な容器に入れ、適応状態の治療のためにラベルを付してもよい。
【０１８３】
本発明の上記したおよび他の実施形態は本明細書の開示内容にてらして当業者に容易に分かるであろう。
【０１８４】
本発明は下記実施例を参照することにより更に理解されるであろう。これらの実施例は本発明の単なる例示と解される。これらの実施例は本発明を説明するためにのみ提示されている。本発明の範囲は、本発明の一態様の例としか意図されない具体的実施形態により限定されない。機能的に均等な方法はいずれも本発明の範囲内である。本明細書に記載されているものに加えて各種修飾が上記記載および添付図面から当業者には自明である。前記修飾は本発明の範囲に入ると意図される。
【実施例１】
【０１８５】
本発明の方法および化合物はインビボでマウスにおいて循環ＥＰＯレベルを上昇させる
マウスに異なる用量（０、２０、３０、６０ｍｇ／ｋｇ）の化合物Ａを強制経口投与により投与した。化合物投与から６時間後にＥＰＯの循環レベルを測定した。図１に示すように、化合物Ａを投与するとマウスのＥＰＯレベルは用量依存的に上昇した。２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを投与するとＥＰＯの循環レベルは約２倍上昇した。
【実施例２】
【０１８６】
本発明の方法および化合物はインビボでラットにおいて循環ＥＰＯレベルを上昇させる
雄（図２中菱形）および雌（図２中三角）ラットに異なる用量（２０、６０、１５０、２００、３００ｍｇ／ｋｇ）の化合物Ａを１週間に２回（例えば、間欠投与）、４週間投与した。３２日目にヘマトクリットを測定した。図２に示すように、化合物Ａを投与するとラットのヘマトクリットは用量依存的に上昇した。これらの結果から、２０ｍｇ／ｋｇ用量を投与するとヘマトクリットにより調べられる赤血球生成が臨床的に明らかに上昇することが分かった。
【実施例３】
【０１８７】
本発明の方法および化合物は健康なヒト被験者において循環ＥＰＯレベルを上昇させる
健康なヒト被験者ボランティアに異なる濃度（３、６、１０、１５、２０ｍｇ／ｋｇ）の化合物Ａを強制経口投与により投与した。化合物の投与からの指定時間（時）に血清ＥＰＯレベルを測定した。図３に示すように、化合物Ａを投与すると健康なヒト被験者のＥＰＯレベルは用量依存的に上昇した。これらの結果から、本発明の方法および化合物が内因性ＥＰＯレベルを誘導するのに有用であることが分かった。
【０１８８】
化合物ＡまたはｒｈＥＰＯ投与後の循環ＥＰＯレベルの上昇を比較した。下表３および下表２に、ヒト被験者に対して異なる用量のｒｈＥＰＯを静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与した後のＣｍａｘ  ＥＰＯ値およびＥＰＯ曲線下面積（ＡＵＣ）値をそれぞれ示す。表３および表２に示すように、ｒｈＥＰＯを投与すると、高濃度の循環ＥＰＯレベル（Ｃｍａｘ  ＥＰＯ）およびｒｈＥＰＯ投与後一定期間にわたり高い循環ＥＰＯレベル（ＥＰＯ  ＡＵＣ）が生じた。対照的に、異なる治療上有効な（例えば、ＨｂまたはＨｃｔの上昇に有効な）用量の化合物Ａを投与すると、循環ＥＰＯレベルはｒｈＥＰＯ投与後に観察されたレベルより実質的に低かった（下表１参照）。
【表５】
0005390184.tif 000033
【０１８９】
総合的に勘案すると、表１、２および３に示されているデータから化合物Ａが治療上有効量の循環ＥＰＯを得るために（Ｃｍａｘ値の比較に基づいて）約５０〜１００倍より強力であることが分かった。更に、これらのデータから、化合物Ａが治療上有効量の循環ＥＰＯを得るために（ＥＰＯ  ＡＵＣの比較に基づいて）約２０〜５０倍より強力であることも分かった。従って、幾つかの実施形態では、本発明の方法で使用される治療薬を投与でき、同程度の治療効果を得るために投与されるｒｈＥＰＯおよび他のＥＳＰのレベルの例えば、１／１０〜１／１２の量で治療上有効であり得る。
【実施例４】
【０１９０】
本発明の方法および化合物はインビボでサルにおいて循環ＥＰＯレベルを上昇させる
表４に、正常なサルに異なる用量（３、１３、３０、４０、５０、６０ｍｇ／ｋｇ）の化合物Ａまたは化合物Ｂをサル１匹あたり１回投与したときのピーク循環（すなわち、血清）ＥＰＯレベルを示す。化合物投与から８〜１２時間後に循環ＥＰＯレベルを測定した。
【表６】
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【実施例５】
【０１９１】
本発明の方法および化合物はインビボで両側腎臓摘出したマウスにおいて循環ＥＰＯレベルを上昇させる
マウスに両側腎臓摘出（ＢＮ）手術（または、擬似手術）を施した。ＢＮ手術から２時間後、マウスに３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを１回経口投与した。化合物投与から６時間後に循環ＥＰＯレベルを測定した。図４Ａ（擬似）および図４Ｂ（ＢＮ）に示すように、化合物Ａで治療したＢＮマウスではＥＰＯレベルの有意な上昇が観察された。擬似手術したマウスを化合物Ａで治療した場合もＥＰＯの循環レベルの上昇を示した。腎臓は大部分の内因性ＥＰＯを産生する。これらの結果から、本発明の化合物が非腎臓源由来のＥＰＯレベルを上昇させ得ることが分かった。これらの結果から、本発明の方法および化合物が腎臓量または腎機能が落ちている患者（例えば、慢性腎疾患または末期腎疾患を有している患者）における貧血の治療に有効であることが示唆された。
【実施例６】
【０１９２】
本発明の方法および化合物はＣＫＤを有するヒト被験者の貧血の治療において治療上有効であった
進行期の慢性腎疾患を有している透析前貧血被験者の赤血球生成に及ぼす本発明の化合物の影響を調べた。研究被験者は慢性腎疾患および貧血を有しており、ＧＦＲは＜３０ｍｌ／分、Ｈｂは＜１０ｇ／ｄＬであった。慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有している２つの透析前貧血被験者集団、すなわち（１）今までにｒｈＥＰＯに曝されていない（すなわち、ｒｈＥＰＯ未使用）被験者および（２）ｒｈＥＰＯ治療を連続少なくとも８週間受けた被験者について調べた。ｒｈＥＰＯ治療被験者では、本発明の化合物での治療を始める前５〜１４日間ｒｈＥＰＯ投与を中止した。被験者には化合物Ａを週３回、４週間経口投与した。ヘモグロビンレベルおよび血清ＥＰＯ濃度の変化により赤血球生成を測定した。
【０１９３】
図５に示すように、化合物Ａで治療したｒｈＥＰＯ未使用の被験者のヘモグロビンレベル（図５Ａ）はプラセボで治療したｒｈＥＰＯ未使用の被験者の場合（図５Ｂ）よりも高かった。下表５に示すように、化合物Ａを投与された被験者はＨｂの基準レベルからの１．９ｇ／ｄＬの平均上昇を示した。プラセボを投与された被験者はＨｂの基準レベルからの０．３５ｇ／ｄＬの平均減少を示した。
【表７】
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【０１９４】
図６は、化合物Ａを投与されたｒｈＥＰＯ治療被験者におけるＨｂレベルの基準からの変化（図６Ａ）とプラセボ治療被験者における基準からの変化（図６Ｂ）の比較を示す。下表６に示すように、ｒｈＥＰＯ治療を中止後化合物Ａを投与された被験者における平均基準Ｈｂレベルの変化（平均Ｈｂ基準レベルから０．９ｇ／ｄＬ減少）がプラセボを投与された被験者で観察された変化（平均Ｈｂ基準レベルから１．５ｇ／ｄＬ減少）よりも小さいことが分かった。このデータから、本発明の方法が慢性腎疾患を有している透析前被験者における貧血の治療に有用であることが分かった。
【表８】
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【０１９５】
総合的に勘案すると、これらの結果からも本発明の方法がｒｈＥＰＯ治療の代替治療またはｒｈＥＰＯ治療との併用治療のために有用であることが分かった。更に、本発明の化合物を投与後に観察されたヘモグロビン（Ｈｂ）レベルの望ましい変化はｒｈＥＰＯ治療後に観察される循環ＥＰＯレベルよりも十分に低い循環ＥＰＯレベルと関連していた。これは、貧血を治療するための治療効果（例えば、高いＨｂ、高いヘマトクリット（Ｈｃｔ）等）が循環ＥＰＯレベルをほんの少ししか上昇させずに得られたことを示している（データ示さず）。
【実施例７】
【０１９６】
本発明の方法および化合物はマウスにおける循環ＥＰＯレベルおよびヘモグロビンレベルを上昇させる
マウスに異なる用量（２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ）の本発明の化合物を強制経口投与または静脈内注射により投与した。化合物を１回投与してから６時間後にＥＰＯの循環レベルを測定した。１日目、３日目および５日目に強制経口投与により化合物を投与してから８日目にマウスのヘモグロビンレベルを測定した。下表７に示すように、本発明の化合物を静脈内および強制経口投与するとマウスの循環ＥＰＯレベルが上昇した。下表８に示すように、本発明の化合物を１週間に３回、１週間投与するとマウスのヘモグロビンレベルが上昇した。
【表９】
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【０１９７】
これらの結果から、本発明の方法および化合物はＥＰＯヘモグロビンを治療上有効なレベルまで上昇させるために有用であることが分かった。
【０１９８】
本明細書に示し、記載されているものに加えて、本発明の各種修飾が上記記載から当業者には自明である。前記修飾は添付請求の範囲に入ると意図される。
【０１９９】
本明細書中に引用した文献はすべて全部参照により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】本発明の方法および化合物が動物において循環ＥＰＯレベルを上昇させたことを示すデータ。
【図２】本発明の方法および化合物が動物において循環ＥＰＯレベルを上昇させたことを示すデータ。
【図３】本発明の方法および化合物がヒト被験者において循環ＥＰＯレベルを上昇させたことを示すデータ。
【図４】本発明の方法および化合物が両側腎摘出動物において循環ＥＰＯレベルを上昇させたことを示すデータ。
【図５】本発明の方法および化合物が慢性腎疾患を有するヒト被験者においてヘモグロビンレベルを上昇させたことを示すデータ。
【図６】本発明の方法および化合物が慢性腎疾患を有するヒト被験者においてヘモグロビンレベルを上昇させたことを示すデータ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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