(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005416412.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ベンジル、アルコキシベンジルまたはクロロベンジルであり、
Ｒ２は、式
【化２】
0005416412.tif 000020
または式
【化３】
0005416412.tif 000021
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルバルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、メチルであるか、またはＲ３と一体となってＣ２−６アルキレンを形成し；
Ｒ５は、Ｒ６Ｏ−ＣＨ２−（式中、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ホルミル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリルおよびカルバルコキシアルキルから選択される。）、
Ｒ７ＣＯ−（式中、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−二置換−アミノから選択され、ここで、該置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される。）、
Ｒ８ＮＣＨ−（式中、Ｒ８は、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールスルホニルアミノである。）、
−Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、または置換ジオキシメチレンである。｝
であり；
Ｙは、Ｏ、（Ｈ，ＯＨ）、および（Ｈ，ＯＲ９）
｛式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ホルミルまたはアリールから選択される。｝
から選択され、そして
ＸはＨである。］
で示される化合物の製造方法であって、
Ａ）ａ）式
【化４】
0005416412.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りであり、存在する反応性基は非保護または保護形態である。］
で示される化合物を、有機溶媒中、トリス（トリメチルシリル）−シラン、（Ｃ６−１８）アルキルメルカプタンおよびα，α’−アゾ−イソブチロニトリルで処理するか、または
ｂ）式
【化５】
0005416412.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りであり、Ｒ’は、アリールチオノカルボネートまたはアリールチオノカルバメート残基（アリールチオノカルボネートまたはアリールチオノカルバメートは、−Ｏ−基を介して環構造の３２位のＣ原子に結合している。）であり、存在する反応性基は非保護または保護形態である。］
で示される化合物を、有機溶媒中、トリス（トリメチルシリル）−シラン、（Ｃ６−１８）アルキルメルカプタンおよびα，α’−アゾ−イソブチロニトリルと処理する工程、
Ｂ）保護基が存在するとき、これを除去する工程、
Ｃ）式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）を単離する工程、および
Ｄ）所望により、得られた式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はアルキルである。）を別の式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は上記に定義の通りであるが、アルキル以外である。）に変換する工程
を含む、方法。
【請求項２】
工程Ａ）ａ）、Ｂ）、Ｃ）および所望によりＤ）を用いる、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項３】
式Ｖの化合物が保護形態である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程Ａ）ｂ）、Ｂ）、Ｃ）および所望によりＤ）を用いる、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項５】
式ＶＩの化合物が保護形態である、請求項１または４記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、１６−Ｏ−ペント−２−イニル−３２−デオキソ−ラパマイシン；１６−Ｏ−ペント−２−イニル−３２−デオキソ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ラパマイシン、および３２−デオキソ−ラパマイシンからなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が３２−デオキソ−ラパマイシンである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
該（Ｃ６−１８）アルキルメルカプタンが、ｔ−ドデシルメルカプタンである、請求項１ないし７のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば有機化合物の塩およびそれらの製造方法を含む、有機化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９６４１８０７には、とりわけ式
【化１】
0005416412.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ベンジル、アルコキシベンジルまたはクロロベンジルであり、
Ｒ２は、式
【化２】
0005416412.tif 000003
または式
【化３】
0005416412.tif 000004
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルバルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択され；
【０００３】
Ｒ４は、Ｈ、メチルであるか、またはＲ３と一体となってＣ２−６アルキレンを形成し；
Ｒ５は、
Ｒ６Ｏ−ＣＨ２−（式中、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ホルミル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリルおよびカルバルコキシアルキルから選択される。）、
Ｒ７ＣＯ−（式中、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−二置換−アミノから選択され、ここで、該置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される。）、
Ｒ８ＮＣＨ−（式中、Ｒ８は、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールスルホニルアミノである。）、
−Ｏ−ＣＨ−Ｏ−、または置換ジオキシメチレンである。｝
であり、
Ｙは、Ｏ、（Ｈ，ＯＨ）、および（Ｈ，ＯＲ９）
｛式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ホルミルまたはアリールから選択される。｝
から選択され、そして
ＸはＨまたはＯＨである。］
で示される化合物が記載されている。
【０００４】
ＷＯ９６４１８０７には、式Ｉの化合物（残基は、上記に定義の通りである。）を得るための方法がさらに記載されている。式Ｉの化合物（ＸはＨである。）の製造において重要な工程は、式Ｉの化合物の３２位のカルボニル基（該カルボニル基は、ＸおよびＨの代わりに、３２位のＣ原子に結合する。）の還元である。
【０００５】
ＷＯ９６４１８０７によれば、かかる方法は、いくつかの異なる方法で行うことができ、例えば、式Ｉの化合物（ここで、ＸはＨである。）を、保護または非保護形態の、式
【化４】
0005416412.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物の３２位のカルボニル官能基を還元し、要すれば、存在する保護基を除去し、例えば所望により、得られた式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はアルキルである。）を式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はアルキル以外である。）を得るために変換することにより製造する方法であり、例えば、
【０００６】
（ａ）式Ｉの３２−デオキソ化合物への還元は、都合よくは、下記の反応を順に行うことにより可能である。すなわち、
ｉ）好ましくは保護形態の式ＩＶａの化合物を、ハイドライド、例えばジイソブチルアルミニウムハイドライド、または好ましくはリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドと反応させ、対応する３２−ヒドロキシ化合物（環構造の３２位のＯＨ基）を製造し、
次いで、
ｉｉ）該３２−ヒドロキシ化合物を対応する３２−ハロ−誘導体、例えば３２−ブロモ−または（好ましくは）３２−ヨード−誘導体に変換し、その後、例えばハイドライドにより所望の３２−デオキソ誘導体に還元し、要すれば、結果化合物を脱保護する。ハライド還元に用いるようなさらなる反応剤を用いることができ、それは例えば低原子価金属（すなわちリチウム、ナトリウム、マグネシウムおよび亜鉛）および金属ハイドライド（アルミニウムハイドライド、ボロハイドライド、シラン、銅ハイドライド）を含む（Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, pp. 18−20, sections 1.5.1. および 1.5.2.を参照のこと）（あるいは、ハライド還元を、適する金属触媒（すなわちレネー−ニッケル、パラジウム金属またはパラジウム複合体、ロジウムまたはルテニウムの複合体）の存在下で、水素または水素源（すなわちギ酸またはその塩）を用いて達成することができる（Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, pp. 20−24, section 1.5.3.を参照のこと））。
【０００７】
（ｂ）アルコールを対応するデオキシ化合物に変換するために用いる公知の方法もまた、用いることができる。これらの方法には、例えば直接還元または中間体リン系化合物、スルホネート、チオカルボナート、チオカルバメートまたはキサンテートの還元が含まれ、例えばComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, pp. 27−31, sections 1.9.1.−1.9.4に記載される；または
（ｃ）トシルヒドラゾンの形成後、ボラン、例えばカテコールボランで処理するか、またはジチアンの形成後、例えばレネーニッケルまたはハイドライド、例えばトリブチル錫ハイドライドで適する還元を行う。ケトンを対応するアルカンに変換する他の公知の方法も用い得る；かかる方法には、例えば直接還元（Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, pp. 35−37, section 1.12.l.を参照のこと）、またはヒドラゾンを介する還元（Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, pp. 37−38, section 1.12.2）、ならびに硫黄およびセレニウム誘導体を介する還元（Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., New York, 1989, pp. 34−35, sections 1. 10. および 1. 1 L）が含まれる。
【０００８】
３２−デオキソラパマイシンを得るためのＷＯ９６４１８０７に記載の例示的方法は、３２位のヒドロキシ基をメシレート基に変換し、該メシレート基をヨウ素基に変換し、得られた式Ｉの保護化合物（ここで、Ｘはヨウ素である。）をトリブチル錫ハイドライドで処理し、その後ヘキサン中トリエチルボランの溶液で処理し、得られた保護３２−デオキソ−化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体形態の保護３２−デオキソ−化合物を得て、得られた保護３２−デオキソ−化合物をメタノール中硫酸で処理し、その後ＮａＨＣＯ３で処理し、非保護３２−デオキソ−化合物（ここで、非保護３２−デオキソ−化合物は結晶形態であり得る。）を得る、保護形態の３２−ヒドロキシラパマイシン誘導体化合物の製造方法である。
【発明の開示】
【０００９】
本発明により、驚くことに、式Ｉの化合物（ここで、ＸはＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）の製造のための改良方法、例えば工業的スケールで有用な方法を見出された。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、下記の工程を含む、式Ｉの化合物（ここで、ＸはＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）の製造方法を提供する。
Ａ）ａ）式
【化５】
0005416412.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式Ｉの化合物に定義の通りであり、存在する反応性基は非保護または保護形態、好ましくは保護形態である。］
で示される化合物を、有機溶媒中、トリス（トリメチルシリル）−シラン、（Ｃ６−１８）アルキルメルカプタン、例えばｔ−ドデシルメルカプタンおよびα，α’−アゾ−イソブチロニトリルと処理するか、または
ｂ）式
【化６】
0005416412.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式Ｉの化合物に定義の通りであり、Ｒ’は、アリールチオノカルボネートまたはアリールチオノカルバメート残基（アリールチオノカルボネートまたはアリールチオノカルバメートは、−Ｏ−原子を介して環構造の３２位のＣ原子に結合している。）であり、存在する反応性基は、非保護または保護形態、好ましくは保護形態である。］
で示される化合物を、有機溶媒中、トリス（トリメチルシリル）−シランおよびα，α’−アゾ−イソブチロニトリルと処理する工程、
Ｂ）保護基が存在するとき、これを除去する工程、
Ｃ）式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）を単離する工程、および
Ｄ）所望により、得られた式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換する、例えば式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はアルキルである。）を別の式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は上記に定義の通りであるが、アルキル以外である。）に変換する工程。
【００１１】
式ＶＩの化合物において、−Ｏ−原子を介して環構造の３２位のＣ原子に結合するアリールチオノカルボネートまたはアリールチオノカルバメートには、式
【化７】
0005416412.tif 000008
［式中、ＡＲＹＬは、Ｃ６−１８アリールオキシ（アリールチオノカルボネート残基）であるか、またはＡＲＹＬは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、５員または６員のアリールヘテロシクリルである。ただし、ヘテロシクリルは、少なくとも１個のＮを含み、該ヘテロシクリルは、ヘテロ環の窒素原子を介して式ＶＩＩのＣ＝Ｓ基に結合する（アリールチオノカルバメート残基）。］
の基が含まれる。
【００１２】
Ｃ６−１８アリールは、フェニル、例えば非置換フェニルまたは置換フェニル、好ましくは非置換フェニルまたは反応条件下で不活性な基により置換されたフェニル、例えばハロゲン、例えばフルオロにより置換されたフェニルを含む。
【００１３】
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む（ただし、少なくとも１個のＮを含む。）５員または６員のアリールヘテロシクリルは、所望により他の環（系）と環形成（annealed）し得る。アリールヘテロシクリルは、好ましくは５個の環メンバーを有し、好ましくはイミダゾリルである。
【００１４】
式Ｉの化合物において、“ａｌｋ”または“アルキル”を含む置換基は、所望によりオキシ結合により中断されたＣ１−１０脂肪族置換基を示す；そして、“ａｒ”または“アリール”は、単環式、所望によりヘテロ環式、所望により置換された、Ｃ４−１４芳香族性置換基を示す。
上記の“ａｒ”部分または“アリール”および所望により置換されたものの例は、例えばフェニル、ベンジル、トリル、ピリジルなどを含み得る。
【００１５】
Ｒ１が、クロロベンジルまたはアルコキシベンジルであるとき、置換基は、好ましくはオルトである。
Ｒ７ＣＯ−が、Ｎ，Ｎ−二置換−カルバノイル（carbarnoyl）であるとき、それは、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−カルボニルまたは（モルホリン−４−イル）−カルボニルであり得る。
Ｒが、置換ジオキシメチレンであるとき、それは、例えばＯ，Ｏ−（アルキレン）−ジオキシ−メチレン（すなわち、該２個の酸素がアルキレン基により結合する。）であり得る。
【００１６】
式Ｉの化合物において、下記の意味が、個々に、または何らかの組合せもしくはサブ組合せに好ましい。
１．Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０ａｌｋ−２−エニル、Ｃ３−１０ヒドロキシａｌｋ−２−エニル、Ｃ３−１０ａｌｋ−２−イニル、Ｃ３−１０ヒドロキシａｌｋ−２−イニルまたはＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６ａｌｋ−２−イニル、より好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルである。
２．Ｒ１が、Ｃ３−６ａｌｋ−２−イニルのとき、Ｒ１は、２−プロピニルまたはペント−２−イニル、好ましくはペント−２−イニルである。
３．Ｙは、Ｏ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１−４アルコキシ）、好ましくはＯである。
４．Ｒ２は、式ＩＩの基である。
５．式ＩＩの基において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−カルボニル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシまたはアミノ−Ｃ１−６アルキルであり、好ましくはＨ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエトキシエチル、メトキシエチルまたはアセチルアミノエチルであり、とりわけＲ１がアルキニルのとき、Ｈである。
６．式ＩＩの基において、Ｒ４はメチルである。
【００１７】
７．Ｒ２は、式ＩＩＩの基｛式中、Ｒ５は、
−Ｒ６ＯＣＨ２−（ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ａｌｋ−２−エニル、Ｃ３−６ａｌｋ−２−イニル、アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、またはアミノＣ１−６アルキルから選択される。）、
−Ｒ７ＣＯ−（ここで、Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ酸残基、またはＮ，Ｎ−二置換アミノ（ここで、該置換基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキルもしくはアリール、または
（ｂ）ヘテロ環式構造
から選択される。）から選択される。）、
−Ｒ８ＮＣＨ−（ここで、Ｒ８は、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールスルホニルアミノである。）；−Ｏ−ＣＨ−Ｏ−；または、置換ジオキシメチレンである。｝である。
【００１８】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、例えば１６−Ｏ−ペント−２−イニル−３２−デオキソ−ラパマイシン；１６−Ｏ−ペント−２−イニル−３２−デオキソ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ラパマイシン、および３２−デオキソ−ラパマイシン；例えば、式
【化８】
0005416412.tif 000009
で示される３２−デオキソ−ラパマイシンを含む。
【００１９】
式Ｉの化合物は、異性を示し得るため、さらなる異性体が存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物の何れかの個々の異性体および何れかの異性体混合物、例えば式Ｉの化合物の個々の異性体、および式
【化９】
0005416412.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＸは、上記に定義の通りである。］
で示される個々の異性体、ならびにその異性体混合物を包含すると理解され得る。
個々の異性体は、適当に、例えば常套方法により分離可能である。
【００２０】
本明細書で用いる保護形態の化合物は、本明細書で記載の特定の式の化合物、例えば式Ｉ、Ｉ’、Ｉｐ、ＩＶａ、ＶおよびＶＩの化合物（ここで、反応性基は保護されている。）を示す。適する保護基は、例えば慣用の適当な保護基を含む。反応性基は、例えばヒドロキシ基、例えば２８位のヒドロキシ基を含み、Ｒ２が式ＩＩの化合物であり、Ｒ３がＨのとき、該ヒドロキシ基は、４０位にて環系に結合している。式Ｖの化合物の環構造の１０位のヒドロキシ基は、反応条件下で反応せず、保護する必要がない。
【００２１】
ヒドロキシ保護基ならびに保護および保護基除去の方法は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, second ed., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991, Chapter 2およびその中の参考文献に開示されている。好ましいＯＨ保護基は、例えばトリオルガノシリル基、例えばトリ（Ｃ１−６）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル）、トリイソ−プロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリアリールシリル（例えば、トリフェニルシリル）またはトリアラルキルシリル（例えば、トリベンジルシリル）である。脱保護は、弱酸性条件下で行うのがよい。
【００２２】
好ましくは、式Ｉ、Ｉ’、Ｉｐ、ＩＶａ、ＶおよびＶＩの化合物の環構造の２８位および４０位のヒドロキシ基は、トリオルガノシリル基、より好ましくはトリエチルシリルにより保護される。
【００２３】
本発明で出発物質として用いる、例えば保護形態の式Ｖの化合物は、適当に、例えば常套方法により、例えば類似法により入手可能である。例えば保護形態の式Ｖの化合物およびその製造方法は、例えばＷＯ９６４１８０７から公知である。
本発明で出発物質として用いる、例えば保護形態の式ＶＩの化合物は、適当に、例えば常套方法によるか、例えば類似法によるか、または本明細書に記載の通りに入手可能である。
【００２４】
他の局面において、本発明は、式ＶＩの化合物（ここで、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）、例えば保護形態の式ＶＩの化合物の製造方法であって、例えば保護形態の式Ｉの化合物（ここで、Ｘは、ヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）を、有機溶媒中、塩基および所望により縮合剤、例えばスクシンイミド、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で、アリール−クロロ−チオノホルメートまたは反応形のアリールチオノカルバメート、
例えば式
【化１０】
0005416412.tif 000011
のアリール−クロロ−チオノホルメート（ここで、Ｈａｌはハロゲン、例えばブロモ、クロロであり、ＡＲＹＬは上記に定義の通りである。）で、または式
【化１１】
0005416412.tif 000012
のアリールチオノカルバメート化合物（ここで、ＡＲＹＬ’は両方とも、それぞれ独立して、ＡＲＹＬに定義のアリールヘテロシクリルである。）で処理する工程、および
得られた式ＶＩの化合物を反応混合物から単離する工程を含む方法を提供する。
【００２５】
好ましい態様において、本発明は、本明細書で記載の工程Ａ）のａ）（本明細書中、Ａ）ａ）方法とも称する）から工程Ｄ）の、本発明の方法を提供する。反応性基が好ましくは保護されている式Ｖの化合物を、出発物質として用いる。
【００２６】
Ａ）ａ）−本発明の反応を、下記の通りに行い得る：
反応を、有機溶媒中で行う。適当な有機溶媒には、反応条件下で不活性な溶媒、例えば炭化水素、例えば脂肪族、所望によりハロゲン化炭化水素、芳香族性もしくはシクロ脂肪族炭化水素；エーテル、アセテート、または記載の溶媒の個々の混合物が含まれる。好ましくは、溶媒は、水との接触により、有機層および水層からなる２相系を形成し得るものが選択される。
【００２７】
好ましい溶媒には、炭化水素、例えば環状炭化水素、例えばシクロヘキサン、およびアセテート、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、例えば酢酸イソプロピルが含まれる。好ましくは、溶媒の混合物、例えば炭化水素およびアセテートの混合物、例えば酢酸イソプロピルおよびシクロヘキサンの混合物が用いられる。
【００２８】
好ましくは保護形態の式Ｖの化合物の反応を行うために、有機溶媒中、トリス（トリメチルシリル）−シラン、（Ｃ６−１８）アルキルメルカプタン、例えばｔ−ドデシルメルカプタンおよびα，α’−アゾ−イソブチロニトリルと接触させ、適当な温度で反応させる。好ましくは、有機溶媒、例えば炭化水素中、トリス（トリメチルシリル）−シランを、有機溶媒、例えば炭化水素中、式Ｖの化合物で処理し、（Ｃ６−１８）アルキルメルカプタンを添加し、得られた混合物を適する温度、例えば（約）５０℃ないし８０℃の範囲の温度、より好ましくは（約）６０℃ないし７０℃の範囲の温度に加熱する。得られた混合物に、有機溶媒、例えばアセテート中、α，α’−アゾ−イソブチロニトリルを、例えば少しずつ添加し、得られた混合物を、出発物質が予め決定した濃度範囲（ＨＰＬＣコントロール）になるまで（約１ないし３時間）反応する。所望により、例えば環系の２８位のヒドロキシ基、および適用可能なとき、４０位のヒドロキシ基がトリオルガノシリルにより保護される、式Ｖの保護化合物（ここで、ＸはＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）を得る。
【００２９】
保護基の除去を下記の通りに行い得る：
得られた混合物を、−１０℃以下の温度、例えば（約）−３０℃ないし０℃、例えば（約）−２０℃ないし−１０℃の温度範囲に冷却し、予め冷却した極性の有機溶媒を添加する。極性の有機溶媒には、例えばアルコール、例えばメタノールが含まれる。得られた混合物を、−１０℃ないし−２０℃の温度で、出発物質が予め決定した濃度範囲になるまで（例えば（約）０．２５から２時間）撹拌する。式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）、例えば式Ｉｐの化合物を非保護形態で得る。
【００３０】
反応混合物の後処理を下記の通りに行い得る：
得られた混合物に塩基を添加し、混合物のｐＨを約７にする。塩基には、無機塩基、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、好ましくは炭酸水素ナトリウムまたはカリウムが含まれる。該塩基を、例えば、温度が−２０℃ないし−１０℃の温度範囲を超えない態様で、好ましくは溶液中、好ましくは水性溶液中に添加する。得られた混合物に、例えば式Ｉの保護化合物を得るための反応について上記のような、水との接触により、有機層および水層からなる２相系を形成し得る有機溶媒、および水を添加する。かかる有機溶媒は、好ましくはアセテートである。得られた混合物を撹拌し、得られた相を分離する。要すれば、水相をさらに有機溶媒で抽出し、得られた有機層を合わせる。該有機層から、溶媒を減圧下で蒸発させる。式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）、例えば式Ｉｐの化合物を、例えば油状形態で得る。
【００３１】
他の好ましい態様において、本発明は、本明細書で記載の工程Ａ）のｂ）（本明細書中、Ａ）ｂ）方法とも称する）から工程Ｄ）の、本発明の方法を提供する。反応性基が好ましくは保護されている式ＶＩの化合物を、出発物質として用いる。
【００３２】
Ａ）ｂ）−本発明の反応を、下記の通りに行い得る：
反応を有機溶媒中で行う。適当な有機溶媒には、上記の反応Ａ）ａ）に記載の溶媒、例えば芳香族性炭化水素、例えばトルエンが含まれる。
【００３３】
好ましくは保護形態の、式ＶＩの化合物の反応を行うために、有機溶媒中、トリス（トリメチルシリル）−シラン、（Ｃ６−１８）アルキルメルカプタン、例えばｔ−ドデシルメルカプタンおよびα，α’−アゾ−イソブチロニトリルと接触させ、適当な温度で反応させる。
【００３４】
好ましくは、有機溶媒の混合物中、式ＶＩの化合物を（Ｃ６−１８）アルキルメルカプタンと共に、例えば（約）８０℃ないし１１０℃、例えば（約）９５℃ないし１０５℃の温度範囲まで加熱し、有機溶媒中、トリス（トリメチルシリル）−シランおよびα，α’−アゾ−イソブチロニトリルを添加し、得られた混合物を、出発物質が予め決定した濃度範囲（ＨＰＬＣコントロール）になるまで（約１時間まで）反応させる。所望により、例えば環系の２８位のヒドロキシ基、および適用可能なとき、４０位のヒドロキシ基がトリオルガノシリル、例えばトリエチルシリルにより保護される、式ＶＩの保護化合物（ここで、ＸはＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは上記に定義の通りである。）を得る。
【００３５】
保護基の除去をＷＯ９６４１８０７に記載の通りに行い得る。式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）を非保護形態で得る。
【００３６】
反応混合物の後処理を、好ましい溶媒として、芳香族性炭化水素、例えばトルエンを用いて、Ａ）ａ）方法に記載の通りに行い得る。
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義の通りである。）を、例えば油性形態で得る。
【００３７】
方法Ａ）ａ）または方法Ａ）ｂ）のいずれかにより得られた式Ｉの化合物を、適当な方法により、例えばクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し得る。
【００３８】
クロマトグラフィーを、移動相として適当な溶媒混合物、例えばアセテートと炭化水素の混合物、例えば酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物、例えば酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの２：１混合物を用いて、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより行い得る。式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物を含む画分に貧溶媒（anti-solvent）を添加することにより、固体形態で得ることができる。
【００３９】
さらに、式Ｉｐの化合物はまた、例えば、クロマトグラフィーにより得られた式Ｉｐの化合物を含む画分にｎ−ヘプタンを添加することにより、結晶形態で得られ得ることが見出された。
【００４０】
本発明によれば、驚くことに、式Ｉｐの化合物はまた、有機溶媒との溶媒和物の形態で、例えばアセトン、プロピレングリコール、または水のそれぞれが、溶媒結晶化混合物（solvent crystallization mixture）中に存在するとき、アセトン溶媒和物もしくはプロピレングリコールとの溶媒和物、または水との溶媒和物、例えば水和物、例えばモノ水和物の形態で得られ得ることがさらに見出された。
【００４１】
アセトンが結晶化溶媒混合物中に存在するとき、得られた式Ｉｐの化合物の結晶形は、本明細書中、形態Ａ（アセトン溶媒和物）と記載され、水が結晶化溶媒混合物中に存在するとき、得られた式Ｉｐの化合物の水和物の結晶形は、形態Ｂと記載される。さらに、水およびメタノールが結晶化溶媒混合物中に存在するとき、形態２と示される式Ｉｐの化合物の他のモノ水和物形態が得られ得ることが見出された。形態２の加熱により、無水形態２’に可逆的に変換する。
【００４２】
アルコール、例えばメタノールまたはエタノールが結晶化溶媒混合物中に存在し、水を貧溶媒として用いるとき、形態Ｂが得られ得ることが見出された。アセトンが結晶化溶媒混合物中に存在し、有機貧溶媒、例えば炭化水素、例えばヘキサンが結晶化溶媒混合物中に存在するとき、形態Ａが得られ得ることが見出された。また、形態Ａおよび形態Ｂの両方の修飾形態から、加熱により無水形態１Ａ’が得られ得ることも見出された。
【００４３】
他の局面において、本発明は、溶媒和物形態の、
例えば有機溶媒との溶媒和物、例えばアセトン溶媒和物またはプロピレングリコール溶媒和物の形態の、
例えば水との溶媒和物、例えば水和物、例えばモノ水和物の形態の、
結晶形態の式Ｉｐの化合物を提供する。
【００４４】
本発明の結晶化合物のＸ線粉末回折図形を、
図１  （アセトン溶媒和物）
図２  （プロピレングリコール溶媒和物）
図３  （水和物、形態１）
図４  （水和物、形態２）
に示す。
図１から４において、ｘ軸は回折角を示し、ｙ軸は測定強度を示す。波長：１．５４０６０。
【００４５】
下記の実施例において、全ての温度は℃である。
３２−デオキソラパマイシンは、式Ｉｐの化合物である。
化合物２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−ヨード−ラパマイシンは、式
【化１２】
0005416412.tif 000013
で示される化合物である。
化合物２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−ヒドロキシ−ラパマイシンは、式
【化１３】
0005416412.tif 000014
で示される化合物である。
ＴＥＳは、トリエチルシリル基である。
【実施例】
【００４６】
実施例１
結晶形態の３２−デオキソ−ラパマイシン
Ａ）２８，４０−Ｏ−ビス−（トリエチルシリル）−３２−デオキソ−ラパマイシン
アルゴン下で、５ｇのシクロヘキサン中１．７４ｇのトリス（トリメチルシリル）シランの混合物に、７０．６ｇのシクロヘキサン中８．５ｇの２８，４０−ビス−Ｏ−（トリエチルシリル）−３２−ヨード−ラパマイシンおよび１４．４４ｇのｔ−ドデシルメルカプタンの溶液を添加し、得られた混合物を約６５℃の温度に加熱する。得られた混合物に、７．４ｇの酢酸イソプロピル中０．１１３５ｇのα，α’−アゾ−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を少しずつ添加し、その間、温度を約６５℃に維持する。２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−デオキソ−ラパマイシンを得る。
【００４７】
Ｂ）３２−デオキソ−ラパマイシン
工程Ａで得られた混合物を−２０℃以下に冷却し、予め−２０℃に冷却した９０ｇのメタノールに注ぎ、その間、温度が約−１５℃を超えないようにする。得られた混合物を約１時間撹拌し、４４．４ｇの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、その間、温度が約−１５℃を超えないようにする。得られた混合物を約１５分間撹拌し、６８ｇの酢酸イソプロピルおよび８４．５ｇの水で処理する。得られた混合物を激しく撹拌し、室温まで温める。層を分離し、水層を酢酸イソプロピルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄する。有機層から、酢酸イソプロピルを減圧下で蒸留する。油状物を得て、それを１１６ｇのｎ−ヘプタンで処理する。３２−デオキソラパマイシンが沈殿し、湿式形態の４．２８ｇの固形３２−デオキソラパマイシンをろ過により取り出し、濾液からさらに湿式形態の０．４３５ｇの３２−デオキソラパマイシンを得る。全体で、３．０８０ｇの３２−デオキソラパマイシンを含む湿式形態の４．７１５ｇの３２−デオキソラパマイシンを得る。
【００４８】
Ｃ）３２−デオキソラパマイシンの精製
１１８ｇのシリカゲルで充填したカラムを、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１の混合物中に溶解した、工程Ｂ）に記載の方法により得られた３．９８ｇの３２−デオキソラパマイシンで処理する。３２−デオキソラパマイシンを含む画分を集め、溶媒を蒸発させ、約１０ｍｌの容量にする。
【００４９】
Ｄ）３２−デオキソラパマイシンの結晶化
工程Ｃ）で得られた蒸発残渣に、約７ｍｌの酢酸エチルを添加し、得られた混合物に約２０ｍｌのｎ−ヘプタンを滴下する。得られた混合物に予め調製した３２−デオキソラパマイシンの結晶を種晶添加し、得られた混合物を約０℃ないし５℃に冷却し、約１時間撹拌する。結晶化した３２−デオキソラパマイシンを濾過により単離し、乾燥させる。収量：１．６９ｇ（理論上約７４％）；９８％以上の純度。ＤＳＣ中Ｍ．ｐ．：１２７℃（温セット）。結晶のＸＲＤ分析は、得られた３２−デオキソラパマイシンが、水和物形態１であることを示す。得られた濾液から、さらに結晶化した３２−デオキソラパマイシンが得られる。
【００５０】
適当な量の出発物質を用いて、工程Ａ）からＤ）に記載の方法により、数ｋｇの水和物形態１中３２−デオキソラパマイシン結晶を、パイロットプラントで得る。
【００５１】
Ｅ）アセトン溶媒和物の形態の３２−デオキソラパマイシンの結晶化
アセトンの添加下で、ジエチルエーテルおよびヘキサン画分を冷却して沈殿させるか、またはアセトンからの結晶化により得る。
Ｆ）プロピレングリコール溶媒和物の形態の３２−デオキソラパマイシンの結晶化
プロピレングリコールの添加下で、ジエチルエーテルおよびヘキサン画分を冷却し沈殿させるか、またはプロピレングリコールからの結晶化により得る。
Ｇ）モノ水和物の形態の３２−デオキソラパマイシンの結晶化
水を含む溶媒、例えばメタノールから得る（形態２）。高湿度条件下でアセトン溶媒和物の貯蔵後にも得られる。形態１は、メタノール以外の水を含む溶媒から得られ得る。
【００５２】
実施例２
３２−デオキソラパマイシンの製造
式
【化１４】
0005416412.tif 000015
［式中、ＲＥＸは、式
【化１５】
0005416412.tif 000016
の基である。］
で示される化合物１ｇを、１０ｍｌのドデシルメルカプタンおよび１０ｍｌのトルエンの混合物中に溶解する。得られた混合物を１００℃に加熱し、０．４０７ｇのトリス（トリメチルシリル）シランを１００℃で添加し、次いで、１ｍｌのトルエン中０．０２６２ｇのＡＩＢＮの溶液を同じ温度で添加する。得られた混合物を１００℃で約１５分間撹拌し、５−１０℃に冷却する。混合物に２０ｍｌの予め冷却したメタノールをゆっくり添加し、添加の間、温度を−１０ないし−２０℃の温度に維持する。得られた混合物に、２５ｍｌのトルエンを添加し、得られた混合物を室温まで温める。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて抽出する。得られた水相をトルエンで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−デオキソラパマイシンを、黄色がかった溶液の形態で得る。得られた溶液を、ヘキサンから始め、その後ヘキサン：ｔ−ブチル−メチルエーテル＝３：１を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行う。０．５７３ｇの２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−デオキソラパマイシンを高純度（約９８％）の白色泡状形態で得る。故に、得られた２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−デオキソラパマイシンを、２Ｎの硫酸メタノール水溶液で処理する（ＷＯ９６４１８０７に記載の方法に従う。）。３２−デオキソラパマイシンを、高純度で得る。
【００５３】
出発物質の製造
実施例Ａ
式ＩＥＸの化合物（ここで、ＲＥＸは、式
【化１６】
0005416412.tif 000017
の基である。）の製造
【００５４】
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、４．０ｇの２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−ヒドロキシ−ラパマイシンを、２．７５ｇのピリジンおよび４３ｍｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンで室温にて処理する。得られた混合物に、１．２７５ｇのフェニル−クロロチオノホルメートを添加し、得られた混合物を室温で７時間撹拌する。得られた混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出）を行う。式ＩＥＸの化合物（ここで、ＲＥＸは、式ＩＩＥＸの基である。）を、白色泡状形態で得る。ＭＳ（エレクトロスプレーネガティブモード）：１３２４．８（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−、１２７８．９（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ−ＮＭＲは、推定構造を確認する。
【００５５】
実施例Ｂ
式ＩＥＸの化合物（ここで、ＲＥＸは、式
【化１７】
0005416412.tif 000018
の基である。）の製造
【００５６】
４５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、５．０ｇの２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−ヒドロキシ−ラパマイシンを、０．０５２ｇのＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドおよび１．０４ｇのピリジンと処理する。得られた混合物に、温度が３０℃を超えないように、１．７０ｇの４−フルオロフェニル−クロロチオノホルメートを滴下する。得られた混合物を室温で３．５時間撹拌し、８０ｍｌのジクロロメタンに注ぎ、得られた混合物を水で抽出する。得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中濃縮した溶液を得る（約４０ｍｌ）。得られた溶液に、６０ｍｌのｔ−ブチル−メチルエーテルを添加し、溶媒を蒸発させ、最終容量を約２５ｍｌとする。沈殿が起こる。得られた懸濁液を０−５℃に４５分間冷却し、沈殿を濾過により取り出す。得られた濾液を蒸発により濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーを行う。式ＩＥＸの化合物（ここで、ＲＥＸは、式ＩＩＩＥＸの基である。）を泡状形態で得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：１３０４（Ｍ＋Ｌｉ）＋。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０  ｂｒｏａｄ、２９５６、２９３６、２８７６、１７４６、１６２７、１５０４、１４５８、１３７６、１２９４、１２４２、１１９１、１１４５、１１０７、１００７、９８８、７４２ｃｍ−１。ＮＭＲスペクトルは、推定構造を確認する。
【００５７】
実施例Ｃ
式ＩＥＸの化合物（ここで、ＲＥＸは式ＩＶＥＸの基である。）の製造
５００ｍｌのトルエン中、５０ｇの２８，４０−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）−３２−ヒドロキシ−ラパマイシンを、１１．７ｇの１，１−チオカルボニル−ジイミダゾールおよび５３３．６ｍｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンで処理し、得られた溶液を４０℃に温め、この温度で２０時間撹拌する。得られた混合物に、さらに０．７７８ｇの１，１−チオカルボニル−ジイミダゾールを添加し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌する。得られた混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理する。得られた層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、そしてＨ２Ｏで抽出する。得られた有機層を、溶離剤として初めにトルエン、次いでｔ−ブチル−メチルエーテル／ヘキサンの１：１混合物を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーを行う。溶媒を蒸発させ、４６．１ｇの式ＩＥＸの化合物（ここで、ＲＥＸは式ＩＶＥＸの基である。）を泡状形態で得る。ＭＳ（エレクトロスプレーポジティブモード）：１２５４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１２２２．８（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８  ｂｒｏａｄ、３１３３、２９３６、２８７６、２８２４、１７４６、１７３０、１６５０、１６２６、１５３２、１４６０、１４１５、１３８７、１３２６、１２８５、１２３２、１１９２、１１６７、１１４２、１１０７、１０７５、１００５、９８８、８９０、８６７、８２４、７４２、６５６、６４２、６１３および５６０ｃｍ−１。製造物のＮＭＲスペクトルは、推定構造を確認する。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の結晶化合物（アセトン溶媒和物）のＸ線粉末回折図形
【図２】本発明の結晶化合物（プロピレングリコール溶媒和物）のＸ線粉末回折図形
【図３】本発明の結晶化合物（水和物、形態１）のＸ線粉末回折図形
【図４】本発明の結晶化合物（水和物、形態２）のＸ線粉末回折図形
【図１】
0005416412.tif 000024
【図２】
0005416412.tif 000025
【図３】
0005416412.tif 000026
【図４】
0005416412.tif 000027