(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005406215.tif 000148
（Ｉ）
又は医薬的に許容可能なその塩、
式中：
Ａ1はＯであり；
Ａ2はＯであり；
ＵはＮであり；
ＶはＣ−Ｏ−ＣＨ3であり；
ＷはＣ−Ｈであり
ＸはＣ−ＲXであり、ここでＲXは水素又はハロゲンであり；
ＹはＣ−Ｈであり；
ＺはＣ−Ｈであり；
Ｒ1はシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9又は−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ10で置換されていてもよく；あるいはＲ1はピペリジン−４−イル又はピロリジン−３−イルであり、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9又は−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10で置換されていてもよく；
Ｒ2はハロ又はアルキルで置換されていてもよいフェニルであり；あるいはＲ2はフリル又はチエニルであり、それぞれアルキル又はハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ9は水素又はアルキルであり；そして
Ｒ10はアルキルである。
【請求項２】
ＸがＣ−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がシクロペンチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9で置換されたシクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ9が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がピペリジン−４−イル又はピロリジン−３−イルであり、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9又は−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10で１位が置換されたピペリジン−４−イル又はピロリジン−３−イルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ10がメチル又はエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がｍ−トリル又はｍ−クロロフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の：
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−３−（３−エチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
トランス−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル；
トランス−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸；
シス−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル；
シス−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸；
３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
３−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
３−［（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；
４−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン；及び
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−トランス−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
又は医薬的に許容可能なそれらの塩、
から成る群より選択される化合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
トランス−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−トランス−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の活性阻害剤として、及びホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）の阻害剤として有用な化学化合物、それらを製造するための合成方法、並びにそのような化合物の使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、ＴＮＦ、ＤＩＦ、ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦＡ、及びＴＮＦＳＦ２とも称する細胞結合性サイトカインであり、２６ｋｄの前駆体型から１７ｋｄの可溶性型へプロセシングされる。ＴＮＦ−αは、ヒト及び動物における炎症、発熱、及び急性感染及びショック時に観察されるものと類似の急性期反応の１次メディエーターであることが示されている。過剰なＴＮＦ−αは致死的であることが示されている。現在、可溶性ＴＮＦ受容体又は特異的中和抗体の使用により、ＴＮＦ−αの効果をブロックすることは、関節リウマチ（ＲＡ）、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ又はＩＩ型糖尿病）、及びクローン病のような自己免疫疾患を含めた各種の状況に有益であり得るという考慮すべき証拠が存在する。
【０００３】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、カルメット・ゲラン菌を感染させたか又はエンドトキシンを注射したマウス及びウサギの血清において最初に発見され、その細胞毒性、抗腫瘍性、及び代謝特性に基づいて認識された。多くの細胞及び組織がＴＮＦを産生することができるが、その産生の多くはマクロファージ及び単球によって達成される。
【０００４】
ＴＮＦは、好中球及び単球を刺激し、ウイルスの複製を阻害することによって、宿主生物に対し正の効果を有することができる。更に、ＴＮＦ−αは寄生生物に対する免疫防御を活性化し、それが作用するメカニズムは多くの場合未だ明らかにされていないが、免疫応答、炎症プロセス、及び体内の他のプロセスにおいてメディエーターとして直接的又は間接的に作用する。ＴＮＦ−αの投与はショックや組織障害のような有害な現象も伴い得るが、ＴＮＦ−αに対する抗体によって治療することができる。
【０００５】
ＴＮＦ−αは、慢性的に侵襲的な、例えば寄生性の疾患において生じ得る悪液質のメディエーターであると考えられる。ＴＮＦ−αは、グラム陰性菌によって引き起こされるショック、例えばエンドトキシンショックの病因において主要な役割を果たすとも考えられる；また、ＴＮＦ−αは、全部ではないがリポ多糖の効果にかかわっているようである。また、ＴＮＦ−αは、関節や他の組織で炎症プロセスを引き起こす組織障害において、並びに移植片対宿主反応（ＧＶＨＲ、移植拒絶反応）の死亡率及び罹患率において機能を有すると想定されている。血清ＴＮＦ濃度と髄膜炎菌性疾患の致死的な結果とのあいだに相関関係も報告されている。
【０００６】
長期にわたるＴＮＦ−αの投与は、腫瘍性疾患及び慢性感染症に伴って起こる悪液質と類似の症状を有する食欲不振や栄養不良の状態を引き起こす。
発熱患者の尿由来タンパク質はＴＮＦ阻害活性を有する；このタンパク質の効果は、受容体レベルでの競合的メカニズムによるものである（インターロイキン１阻害剤の効果と類似する）と推定される。
【０００７】
抗ＴＮＦ−α抗体（ｃＡ２）は関節リウマチ（ＲＡ）患者の治療に有効であり、この発見は、ＲＡに対する強力な薬物の有力候補としての新規ＴＮＦ−α阻害剤発見への関心を増大させた。関節リウマチは、関節の不可逆的病的変化を特徴とする自己免疫性慢性炎症性疾患である。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＲＡに加えて数多くの病状や疾患にも用いることができる。ＴＮＦ−αの生物学的重要性を示すいくつかの証明は、ＴＮＦ−α又はその受容体のマウス遺伝子が不活性化されたマウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ実験によって得られた。そのような動物は、コラーゲン誘発性関節炎やエンドトキシンに起因するショックに耐性である。ＴＮＦ−αレベルを増加させた動物アッセイでは、慢性炎症性多発性関節炎が生じ、その病的実態は、ＴＮＦ−α産生阻害剤によって緩和された。そのような炎症性の病状の治療には、通常、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の適用が含まれ、より重篤な症例では、金塩、Ｄ−ペニシリン  アミン、又はメトトレキサートが投与される。これらの薬物は症状に作用するが、病的プロセスを止めるものではない。
【０００８】
関節リウマチ治療における新規アプローチは、テニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ−５０６のような薬物、及びＴＮＦ−α作用を中和する生体分子に基づいている。商業的に利用可能な療法には、可溶性ＴＮＦ−α受容体の融合タンパク質であるエタネルセプト（エンブレル（登録商標）、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、及びキメラモノクローナルヒト−マウス抗体であるインフリキシマブ（レミケード（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）が含まれる。更に、エタネルセプト及びインフリキシマブは、クローン病治療にも登録されている。
【０００９】
ＴＮＦ−α産生を阻害する化合物は、作用機序に基づいた治療的介入を通して様々な疾患及び障害に有用であると考えられる。ＴＮＦ−α阻害剤は、限定されるものではないが、ウイルス性、アルコール性、薬剤誘発性の急性肝炎及び劇症肝炎、肝脂肪変性、アルコール性及び非アルコール性、ウイルス性及び非ウイルス性の肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性活動性肝炎、ウィルソン病、重症筋無力症、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、内分泌性眼症、バセドウ病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、膵炎、腎炎、エンドトキシンショック、敗血性ショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球増加症、鬱血性心不全、線維症、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、悪液質、移植片拒絶、移植による拒絶、がん、血管新生を含む疾患、自己免疫疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球性貧血、特発性血小板減少症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、皮膚筋炎、ライター症候群、非感染性ブドウ膜炎、自己免疫性角膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、乾癬及び他の良性又は悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、じんましん、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性及び慢性多発性硬化症、がん、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、悪液質、血栓症、皮膚炎症性疾患、変形性関節炎（ＯＡ）、骨粗鬆症、ＲＡ、気腫、慢性細気管支炎、アレルギー性鼻炎、放射線障害、高酸素肺胞障害、歯周病、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、及びインスリン依存性糖尿病（若年性又はＩ型糖尿病）を含めた疾患に有用であると考えられる。
【００１０】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、セカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解及び不活性化に関与する酵素のスーパーファミリーを構成する。これまで、基質選択性、触媒活性、内在アクチベータ及び阻害因子に対する感受性、並びにコード遺伝子の異なる、１１種の異なるＰＤＥファミリーが同定されている（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）。
【００１１】
ＰＤＥ４アイソザイムファミリーは環状ＡＭＰに高親和性を示すが、環状ＧＭＰには低親和性である。ＰＤＥ４阻害によって生ずる環状ＡＭＰレベルの増加は、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球、及び好酸球を含めた広範な炎症細胞及び免疫細胞における細胞活性化の抑制に関連している。更に、ＰＤＥ４阻害はサイトカイン腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の放出を減少させる。
【００１２】
これらの生理学的効果に鑑み、慢性及び急性の炎症性疾患、並びにＰＤＥ４阻害により改善しやすいことが知られている他の病状、疾患及び障害を治療又は予防するために、多様な化学構造のＰＤＥ４阻害剤が近年開示されている。
【００１３】
ＰＤＥ４は、ヒトのような哺乳動物における各種の疾患／病状、特に炎症性疾患及び／又はアレルギー疾患、例えば：ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば慢性気管支炎及び／又は気腫）、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認識機能障害（例えばアルツハイマー病のような神経障害における）、うつ病、又は疼痛の治療及び／又は予防に有効であると考えられる。潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病はまとめて炎症性腸疾患と称することも多い。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化１】
0005406215.tif 000002
【００１６】
又はその塩を含むものであり、
式中：
Ａ１はＯ又はＳであり；
Ａ２はＯ又はＳであり；
ＵはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｕＲＵであり；
ＶはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｖＲＶであり；
ＷはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｗＲＷであり；
ＸはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｘＲＸであり；
ＹはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｙＲＹであり；
ＺはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｚＲＺであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｑＲＱであり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｓＲＳであり；
式中、
ｑ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ別個に０、１、２、３、又は４であり；
ＲＱ、ＲＳ、ＲＵ、ＲＶ、ＲＷ、ＲＸ、ＲＹ、及びＲＺはそれぞれ独立して以下から成る群より選択される：
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
アジド；
シアノ；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
１以上のＲｆ１で置換された融合シクロアルキルアリール；
１以上のＲｆ２で置換された融合アリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ３で置換された融合ヘテロシクリルアリール；
１以上のＲｆ４で置換された融合アリールヘテロシクリル；
１以上のＲｆ５で置換された融合シクロアルキルヘテロアリール；
１以上のＲｆ６で置換された融合ヘテロアリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ７で置換された融合ヘテロシクリルヘテロアリール；
１以上のＲｆ８で置換された融合ヘテロアリールヘテロシクリル；
ハロゲン；
ハロアルキル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
水素；
−ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６；
−Ｓ（Ｏ）ｊＲ７；
−ＯＲ８；及び
ニトロ；
式中、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して：Ｈ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから成る群より選択され；
ｊは０、１、又は２であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して以下から成る群より選択される：
水素；
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アルコキシ；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
ハロゲン；
ハロアルキル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
ここで、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｆ１、Ｒｆ２、Ｒｆ３、Ｒｆ４、Ｒｆ５、Ｒｆ６、Ｒｆ７、Ｒｈｃ、及びＲｈａはそれぞれ独立して：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１５Ｒ１６、及び−ＳＯ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３から成る群より選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ独立して：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから成る群より選択される、
但し、Ｒ１が水素である場合、ＲＳは以下から成る群より選択される：
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
アジド；
シアノ；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
１以上のＲｆ１で置換された融合シクロアルキルアリール；
１以上のＲｆ２で置換された融合アリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ３で置換された融合ヘテロシクリルアリール；
１以上のＲｆ４で置換された融合アリールヘテロシクリル；
１以上のＲｆ５で置換された融合シクロアルキルヘテロアリール；
１以上のＲｆ６で置換された融合ヘテロアリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ７で置換された融合ヘテロシクリルヘテロアリール；
１以上のＲｆ８で置換された融合ヘテロアリールヘテロシクリル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
−ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６；
−Ｓ（Ｏ）ｊＲ７；
−ＯＲ８；及び
ニトロ。
【００１７】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬組成物を提供するものである。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬組成物の調製方法を提供する。医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を更に含んでいてもよい。
【００１８】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用方法、及び式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬組成物の使用方法を提供するものである。本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒト又は動物の障害の治療に用いることができる。
【００１９】
本発明の更なる特徴を以下に記載する。本発明は、その適用において先の又は以下の説明に記載された詳細に限定されるものではなく、他の態様も可能であり、さまざまな様式で実践又は実施可能であると理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
以下の定義は、規定された用語を明らかにすることを意図するものであり、限定されることを意図するものではない。本明細書で用いる特定の用語が具体的に定義されていない場合に、そうした用語は不明瞭であると考えるべきではない。むしろ、受容された意味の範囲内で用語は用いられている。
【００２１】
本明細書において、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。本明細書において、「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びｎ−ペンチルが挙げられる。
【００２２】
本明細書全体で使用されるように、アルキル基における炭素原子のような原子の数は、例えば「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」という語句で表されるが、ｘ以上ｙ以下の炭素原子を含有する、本明細書で規定するようなアルキル基を表す。類似の専門用語を他の用語及び範囲にも同様に適用する。本発明の１つの態様は、いわゆる１〜６個の炭素原子の「低級」アルキル鎖を含む。したがって、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、上記のような低級アルキル鎖を表す。
【００２３】
本明細書において、「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有し且つ１以上の炭素−炭素２重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。本明細書において、「アルケニル」の例としては、限定されるものではないが、ビニル及びアリルが挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有し且つ１以上の炭素−炭素３重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。本明細書において、「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、エチニルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素基を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。本明細書において、「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、及びｎ−ブチレンが挙げられる。
【００２６】
本明細書において、「アルケニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し且つ１以上の炭素−炭素２重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素基を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。本明細書において、「アルケニレン」の例としては、限定されるものではないが、ビニレン、アリレン、及び２−プロペニレンが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、「アルキニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し且つ１以上の炭素−炭素３重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素基を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。本明細書において、「アルキニレン」の例としては、限定されるものではないが、エチニレンが挙げられる。
【００２８】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、置換されていてもよい非芳香族３〜１２員環状炭化水素環を表し、１以上の不飽和度を有していてよく、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。本明細書において、典型的な「シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに１以上の不飽和度を有するが芳香族ではないシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような環が挙げられる。
【００２９】
本明細書において、「シクロアルキレン」という用語は、２価の非芳香族環状炭化水素環を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。典型的な「シクロアルキレン」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、及びそれらの置換型が挙げられる。用語は、共通の結合点に加えて異なる結合点を有する２価の環を包含することを意図しており、接続している原子は「スピロ原子」と称することもできる。
【００３０】
本明細書において、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、置換されていてもよい単環式又は多環式環系を表し、１以上の不飽和度を有していてよく、１以上のヘテロ原子も含有し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。典型的なヘテロ原子としては、窒素、酸素、又は硫黄原子が挙げられ、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物、及び硫黄二酸化物が含まれる。典型的には、環は３〜１２員環であり、完全に飽和しているか又は１以上の不飽和度を有する。そのような環は、他の複素環の環、シクロアルキル環、アリール基（以下に定義）、又はヘテロアリール基（以下に定義）の１以上と融合していてもよい。本明細書において、「複素環」基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【００３１】
本明細書において、「アリール」という用語は、１価の芳香環又は融合環系を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。本明細書において、「アリール」基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、アントラセン、及びフェナントレンが挙げられる。
【００３２】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、単環式５〜７員芳香環、又はそのような芳香環のうち２つを含む融合二環式芳香環系を表し、本明細書において更に記載するように置換されていてもよく、多置換度も許容される。これらのヘテロアリール環は、１以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素原子を含有し、ここで、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物が許容されるヘテロ原子置換である。本明細書において、「ヘテロアリール」基の例としては、限定されるべきではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びピラゾロピリミジニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書において、「融合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に融合した１つ又は２つのシクロアルキル基を表し、アリール基及びシクロアルキル基は２原子を共有し、アリール基が置換点である。本明細書において、「融合シクロアルキルアリール」の例としては、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００３４】
【化２】
0005406215.tif 000003
【００３５】
などが挙げられる。
本明細書において、「融合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に融合した１つ又は２つのアリール基を表し、シクロアルキル基及びアリール基は２原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である。本明細書において、「融合アリールシクロアルキル」の例としては、１−インダニル、２−インダニル、９−フルオレニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
【００３６】
【化３】
0005406215.tif 000004
【００３７】
などが挙げられる。
本明細書において、「融合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に融合した１つ又は２つのヘテロシクリル基を表し、アリール基及びヘテロシクリル基は２原子を共有し、アリール基が置換点である。本明細書において、「融合ヘテロシクリルアリール」の例としては、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、
【００３８】
【化４】
0005406215.tif 000005
【００３９】
などが挙げられる。
本明細書において、「融合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に融合した１つ又は２つのアリール基を表し、ヘテロシクリル基及びアリール基は２原子を共有し、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書において、「融合アリールヘテロシクリル」の例としては、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、
【００４０】
【化５】
0005406215.tif 000006
【００４１】
などが挙げられる。
本明細書において、「融合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に融合した１つ又は２つのシクロアルキル基を表し、ヘテロアリール基及びシクロアルキル基は２原子を共有し、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書において、「融合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、５−アザ−６−インダニル、
【００４２】
【化６】
0005406215.tif 000007
【００４３】
などが挙げられる。
本明細書において、「融合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に融合した１つ又は２つのヘテロアリール基を表し、シクロアルキル基及びヘテロアリール基は２原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である。本明細書において、「融合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、５−アザ−１−インダニル、
【００４４】
【化７】
0005406215.tif 000008
【００４５】
などが挙げられる。
本明細書において、「融合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に融合した１つ又は２つのヘテロシクリル基を表し、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は２原子を共有し、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書において、「融合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−８−イル、
【００４６】
【化８】
0005406215.tif 000009
【００４７】
などが挙げられる。
本明細書において、「融合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に融合した１つ又は２つのヘテロアリール基を表し、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基は２原子を共有し、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書において、「融合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、
【００４８】
【化９】
0005406215.tif 000010
【００４９】
などが挙げられる。
本明細書において、「アルコキシ」という用語は−ＯＲａ基を表し、ここでＲａは先に定義したようなアルキルである。
【００５０】
本明細書において、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、先に定義したようなアルキル基を表す。本明細書において、分岐鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、独立して１以上のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、−ＣＦ３などのペルフルオロアルキル基のような置換基を含むと解釈されるべきである。
【００５１】
本明細書において、「ハロアルキレン」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素基を表す。用語は、−ＣＦ２−のようなペルフルオロアルキレン基を含むと解釈されるべきである。
【００５２】
本明細書において、「ハロアルコキシ」という用語は−ＯＲａ基を表し、ここでＲａは本明細書において定義したようなハロアルキル基である。非限定的な例として、ハロアルコキシ基には、−Ｏ（ＣＨ２）Ｆ、−Ｏ（ＣＨ）Ｆ２、及び−ＯＣＦ３が含まれる。
【００５３】
本明細書において、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を表す。
本明細書において、「シアノ」という用語は−ＣＮ基を表す。
本明細書において、「アジド」という用語は−Ｎ３基を表す。
【００５４】
本明細書において、「アミド」という用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基又は−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−基を表し、ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。
【００５５】
本明細書において、「アミノ」は−ＮＲａＲｂ基を表し、ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ別個に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。本明細書において、Ｒａ又はＲｂが水素以外である場合、そのような基は、「置換アミノ」と称することができ、例えばＲａがＨであり、Ｒｂがアルキルである場合、「アルキルアミノ」と称することができる。
【００５６】
本明細書において、「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を表し、ここでＲａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。
【００５７】
本明細書において、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨ基を表す。
本明細書において、「置換された」という用語は、指定部位の１以上の水素を指名の置換基で置換することを表し、特に明記しない限り多置換度が許容されるが、置換が安定な又は化学的に実現可能な化合物を生ずることを条件とする。安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、水分若しくは他の化学的に反応性の条件の非存在下、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で維持したときに少なくとも１週間化学構造が実質的に変わらないもの、又は患者への治療的若しくは予防的な投与に有用であるために十分長くその完全性を維持する化合物である。本明細書において、「１以上の．．．で置換された」という語句は、利用可能な結合部位数に基づいて可能な１〜最大数の置換基に等しい多くの置換基を表すが、上記の安定性及び化学的実現可能性の条件を満たすことを条件とする。
【００５８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００５９】
【化１０】
0005406215.tif 000011
【００６０】
又はその塩を含むものであり、
式中：
Ａ１はＯ又はＳであり；
Ａ２はＯ又はＳであり；
ＵはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｕＲＵであり；
ＶはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｖＲＶであり；
ＷはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｗＲＷであり；
ＸはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｘＲＸであり；
ＹはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｙＲＹであり；
ＺはＮ又はＣ−（ＣＨ２）ｚＲＺであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｑＲＱであり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｓＲＳであり；
式中、
ｑ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ別個に０、１、２、３、又は４であり；
ＲＱ、ＲＳ、ＲＵ、ＲＶ、ＲＷ、ＲＸ、ＲＹ、及びＲＺはそれぞれ独立して以下から成る群より選択される：
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
アジド；
シアノ；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
１以上のＲｆ１で置換された融合シクロアルキルアリール；
１以上のＲｆ２で置換された融合アリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ３で置換された融合ヘテロシクリルアリール；
１以上のＲｆ４で置換された融合アリールヘテロシクリル；
１以上のＲｆ５で置換された融合シクロアルキルヘテロアリール；
１以上のＲｆ６で置換された融合ヘテロアリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ７で置換された融合ヘテロシクリルヘテロアリール；
１以上のＲｆ８で置換された融合ヘテロアリールヘテロシクリル；
ハロゲン；
ハロアルキル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
水素；
−ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６；
−Ｓ（Ｏ）ｊＲ７；
−ＯＲ８；及び
ニトロ；
式中、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して：Ｈ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから成る群より選択され；
ｊは０、１、又は２であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して以下から成る群より選択される：
水素；
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アルコキシ；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
ハロゲン；
ハロアルキル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
ここで、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｆ１、Ｒｆ２、Ｒｆ３、Ｒｆ４、Ｒｆ５、Ｒｆ６、Ｒｆ７、Ｒｈｃ、及びＲｈａはそれぞれ独立して：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１５Ｒ１６、及び−ＳＯ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３から成る群より選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ独立して：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから成る群より選択される、
但し、Ｒ１が水素である場合、ＲＳは以下から成る群より選択される：
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
アジド；
シアノ；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
１以上のＲｆ１で置換された融合シクロアルキルアリール；
１以上のＲｆ２で置換された融合アリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ３で置換された融合ヘテロシクリルアリール；
１以上のＲｆ４で置換された融合アリールヘテロシクリル；
１以上のＲｆ５で置換された融合シクロアルキルヘテロアリール；
１以上のＲｆ６で置換された融合ヘテロアリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ７で置換された融合ヘテロシクリルヘテロアリール；
１以上のＲｆ８で置換された融合ヘテロアリールヘテロシクリル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
−ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６；
−Ｓ（Ｏ）ｊＲ７；
−ＯＲ８；及び
ニトロ。
【００６１】
１つの態様では、ＵはＮである。
他の態様では、Ａ１はＯである。
他の態様では、Ａ２はＯである。
【００６２】
他の態様では、Ａ１及びＡ２はＯである。
他の態様では、ｘはゼロである。
他の態様では、ｙはゼロである。
【００６３】
他の態様では、ＶはＣ−（ＣＨ２）ｖＲＶであり；ＷはＣ−（ＣＨ２）ｗＲＷであり；ＸはＣ−（ＣＨ２）ｘＲＸであり；ＹはＣ−（ＣＨ２）ｙＲＹであり；そしてＺはＣ−（ＣＨ２）ｚＲＺである。
【００６４】
他の態様では、ＶはＣ−（ＣＨ２）ｖＲＶであり、ＲＶはハロゲン又は−Ｏ−ＣＨ３であり、そしてｖはゼロである。
他の態様では、ＸはＣ−（ＣＨ２）ｘＲＸであり、ＲＸはハロゲン又は水素であり、そしてｘはゼロである。
【００６５】
他の態様では、ｖ、ｗ及びｚのうち少なくとも１つは１である。他の態様では、ＲＷ、ＲＸ、及びＲＹのうち少なくとも１つはハロゲンである。他の態様では、ｗはゼロであり、そしてＲＷはクロロ又はフルオロである。他の態様では、ｘはゼロであり、そしてＲＸはクロロ又はフルオロである。
【００６６】
他の態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｑＲＱであり、式中、ｑは０であり、ＲＱはアルキル；アリール；１以上のアルコキシで置換されたアリール；シクロアルキル；１以上のアルキル、ハロゲン、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたシクロアルキルであり、ここでＲ９は水素；アルキル；ハロアルキル；ヘテロシクリル；又は１以上のアシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０で置換されたヘテロシクリルであり、ここでＲ９及びＲ１０はそれぞれ独立してアルキル又はアリールである。１つの態様では、ｑは１であり、ＲＱはアリール、アルコキシで置換されたアリール、又はヘテロシクリルである。１つの態様では、ｑは３であり、ＲＱは−ＯＲ８で置換されたヘテロシクリルであり、そしてＲ８はアルキルである。
【００６７】
他の態様では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｓＲＳであり、式中、ｓは０であり、ＲＳはアルキル；アリール；１以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、若しくはニトロで置換されたアリール；シクロアルキル；ヘテロアリール；又は１以上のアルキル若しくはハロアルキルで置換されたヘテロアリールである。１つの態様では、ｓは１であり、ＲＳはアリール、１以上のアルキルで置換されたアリール、又はヘテロアリールである。１つの態様では、ｓは１又は２であり、ＲＳは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここでＲ６はアルキルである。１つの態様では、ｓは２であり、ＲＳはアリールである。
【００６８】
他の態様では、Ｕは−Ｃ−ＯＲ８である。他の態様では、Ｒ８はアルキルである。更に他の態様では、Ｒ８はメチルである。１つの態様では、ＲＵはＨ、アルキル、又はハロアルコキシである。
【００６９】
他の態様では、ＲＳはアリールである。他の態様では、ＲＳは置換又は非置換フェニル基である。更に他の態様では、ＲＳはクロロ−置換フェニル基である。
他の態様では、ＲＳはベンゾジオキソイル基である。他の態様では、ＲＳはベンゾ［１，３］ジオキソリル基である。１つの態様では、ＲＳはベンゾジオキシニル基である。他の態様では、ＲＳはベンゾ［１，４］ジオキシニル基である。
【００７０】
他の態様では、ＲＱは式（ＲＱ）の構造を有する置換基である
【００７１】
【化１１】
0005406215.tif 000012
【００７２】
式中、Ｍは窒素又は炭素であり、Ｔは窒素、炭素、酸素、硫黄、又はＳＯ２であり、ｐは１〜３であり、ｔは１〜３であり、ここでＲＱは上記のように置換されていても置換されていなくてもよい。他の態様では、ＲＱはピペリジニル基であり、ここでＭは窒素であり、Ｔは−Ｎ（Ｈ）−であり、ｔ及びｐは２である。
【００７３】
また、本発明は式（Ｉａ）の化合物：
【００７４】
【化１２】
0005406215.tif 000013
【００７５】
又はその塩を含むものであり、
式中：
Ａ１はＯ又はＳであり；
Ａ２はＯ又はＳであり；
Ｒ１は水素又は−（ＣＨ２）ｑＲＱであり；
Ｒ２は水素又は−（ＣＨ２）ｓＲＳであり；
Ｒ１７は水素は−（ＣＨ２）ｖＲＶであり；
Ｒ１８は水素は−（ＣＨ２）ｗＲＷであり；
Ｒ１９は水素は−（ＣＨ２）ｘＲＸであり；
Ｒ２０は水素は−（ＣＨ２）ｙＲＹであり；
式中、
ｑ、ｓ、ｖ、ｗ、ｘ、及びｙはそれぞれ別個に０、１、２、３、又は４であり；
ＲＱ、ＲＳ、ＲＶ、ＲＷ、ＲＸ、及びＲＹはそれぞれ独立して以下から成る群より選択される：
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
アジド；
シアノ；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
融合シクロアルキルアリール；
１以上のＲｆ１で置換された融合シクロアルキルアリール；
融合アリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ２で置換された融合アリールシクロアルキル；
融合ヘテロシクリルアリール；
１以上のＲｆ３で置換された融合ヘテロシクリルアリール；
融合アリールヘテロシクリル；
１以上のＲｆ４で置換された融合アリールヘテロシクリル；
融合シクロアルキルヘテロアリール；
１以上のＲｆ５で置換された融合シクロアルキルヘテロアリール；
融合ヘテロアリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ６で置換された融合ヘテロアリールシクロアルキル；
融合ヘテロシクリルヘテロアリール；
１以上のＲｆ７で置換された融合ヘテロシクリルヘテロアリール；
融合ヘテロアリールヘテロシクリル；
１以上のＲｆ８で置換された融合ヘテロアリールヘテロシクリル；
ハロゲン；
ハロアルキル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
−ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６；
−Ｓ（Ｏ）ｊＲ７；
−ＯＲ８；及び
ニトロ；
式中、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して：Ｈ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから成る群より選択され；
ｊは０、１、又は２であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して以下から成る群より選択される：
水素；
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アルコキシ；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
ハロゲン；
ハロアルキル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
ここで、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｆ１、Ｒｆ２、Ｒｆ３、Ｒｆ４、Ｒｆ５、Ｒｆ６、Ｒｆ７、Ｒｈｃ、及びＲｈａはそれぞれ独立して：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＳＯ２−ＮＲ１５Ｒ１６、及び−ＳＯ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３から成る群より選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ独立して：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから成る群より選択される、
但し、Ｒ１が水素である場合、ＲＳは以下から成る群より選択される：
アルキル；
１以上のＲａｋで置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
アリール；
１以上のＲａで置換されたアリール；
アジド；
シアノ；
シクロアルキル；
１以上のＲｃで置換されたシクロアルキル；
１以上のＲｆ１で置換された融合シクロアルキルアリール；
１以上のＲｆ２で置換された融合アリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ３で置換された融合ヘテロシクリルアリール；
１以上のＲｆ４で置換された融合アリールヘテロシクリル；
１以上のＲｆ５で置換された融合シクロアルキルヘテロアリール；
１以上のＲｆ６で置換された融合ヘテロアリールシクロアルキル；
１以上のＲｆ７で置換された融合ヘテロシクリルヘテロアリール；
１以上のＲｆ８で置換された融合ヘテロアリールヘテロシクリル；
ヘテロシクリル；
１以上のＲｈｃで置換されたヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
１以上のＲｈａで置換されたヘテロアリール；
−ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６；
−Ｓ（Ｏ）ｊＲ７；
−ＯＲ８；及び
ニトロ。
【００７６】
また、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物：
【００７７】
【化１３】
0005406215.tif 000014
【００７８】
又はその塩を含むものであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＶ、ＲＷ、ＲＸ、ＲＹ、ｖ、ｗ、ｘ、及びｙは式（Ｉ）について定義した通りである。
式（Ｉｂ）の１つの態様では、ＲＹ、ＲＸ、及びＲＷは水素又はハロゲンであり、ｙ、ｘ、及びｗはそれぞれゼロである。
【００７９】
式（Ｉｂ）の他の態様では、ＲＹ、ＲＸ、及びＲＷは水素又はハロゲンであり、ｙ、ｘ、及びｗはそれぞれゼロであり、ｖはゼロであり、そしてＲＶはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、又は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、又はハロアルキルである。
【００８０】
式（Ｉｂ）の他の態様では、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、及びベンジルは、それぞれ独立して式（Ｉ）について記載したような１以上のＲａで置換されていてもよい。
【００８１】
式（Ｉｂ）の他の態様では、Ｒ２は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インダニルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、及びフラニルは、それぞれ独立して式（Ｉ）について記載したような１以上のＲａで置換されていてもよい。
【００８２】
式（Ｉｂ）の他の態様では、ＲＹ、ＲＸ、及びＲＷは水素又はハロゲンであり、ｙ、ｘ、及びｗはそれぞれゼロであり、ｖはゼロであり、ＲＶはアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｑ−ＲＱであり、ここでｑはゼロであり、ＲＱは以下から成る群より選択される：水素；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；１以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ９は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）、又は−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ３アルキルである）で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ピロリジン−１−イル、又は−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ３アルキルである）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここでＲ５はフェニルである）；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここでＲ５は１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニルである）；テトラヒドロ−フラン−３−イル；ピペリジン−４−イル；１位にて−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２（ここでＲ１２はＣ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである）、−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである）、フェニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−λ−６−チオフェン、又は−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＮＲ１５Ｒ１６（ここでＲ１５及びＲ１６は独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より選択される）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３（ここでＲ１３はＣ１−Ｃ６アルキルである）で置換されたピペリジン−４−イル；ピロリジン−３−イル；及び１位にて−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）又は−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである）で置換されたピロリジン−３−イル；あるいはＲ１は−（ＣＨ２）ｑ−ＲＱであり、ここでｑは１であり、ＲＱは以下から成る群より選択される：フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；テトラヒドロ−フラン−２−イル；ピペリジン−４−イル；１位にて−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである）で置換されたピペリジン−４−イル；及びテトラヒドロ−ピラン−４−イル；そしてＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−ＲＳであり、ここでｓはゼロであり、ＲＳは以下から成る群より選択される：水素；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；フェニル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ９はＣ１−Ｃ３アルキルである）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ニトリル、−Ｓ−Ｒ１１（ここでＲ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである）、又は−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである）；フラン−３−イル；１以上のＣ���−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルで置換されたフラン−３−イル；チオフェン−２−イル；１以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたチオフェン−２−イル；チオフェン−３−イル；３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル；３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；３−インダン−５−イル；及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；あるいはＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−ＲＳであり、ここでｓは１であり、ＲＳは以下から成る群より選択される：フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されたフェニル；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ９はＣ１−Ｃ３アルキルである）；及びフラン−２−イル。更なる態様では、Ｒ１又はＲ２のうち少なくとも１つは水素ではない。更なる態様では、Ｒ１もＲ２も水素ではない。
【００８３】
式（Ｉｂ）の他の態様では、ＲＹ、ＲＸ、及びＲＷは水素又はハロゲンであり、ｙ、ｘ、及びｗはそれぞれゼロであり、ｖはゼロであり、ＲＶはアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｑ−ＲＱであり、ここでｑはゼロであり、ＲＱは以下から成る群より選択される：シクロヘキシル；１以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ９は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）、又は−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１４（ここでＲ１４はＣ１−Ｃ３アルキルである）で置換されたシクロヘキシル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；１以上のハロゲン、−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ３アルキルである）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここでＲ５はフェニルである）；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（ここでＲ５は１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニルである）；ピペリジン−４−イル；１位にて−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２（ここでＲ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである）、−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである）、−ＳＯ２−ＮＲ１５Ｒ１６（ここでＲ１５及びＲ１６は独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より選択される）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３（ここでＲ１３はＣ１−Ｃ６アルキルである）で置換されたピペリジン−４−イル；あるいはＲ１は−（ＣＨ２）ｑ−ＲＱであり、ここでｑは１であり、ＲＱは以下から成る群より選択される：フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；ピペリジン−４−イル；１位にて−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである）で置換されたピペリジン−４−イル；そしてＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−ＲＳであり、ここでｓはゼロであり、ＲＳは以下から成る群より選択される：Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ニトリル、−Ｓ−Ｒ１１（ここでＲ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである）、又は−ＳＯ２−Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである）；あるいはＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−ＲＳであり、ここでｓは１であり、ＲＳは以下から成る群より選択される：フェニル；及び１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ。
【００８４】
式（Ｉｂ）の他の態様では、ＲＹ、ＲＸ、及びＲＷは水素又はハロゲンであり、ｙ、ｘ、及びｗはそれぞれゼロであり、ｖはゼロであり、ＲＶはアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｑ−ＲＱであり、ここでｑはゼロであり、ＲＱは以下から成る群より選択される：シクロヘキシル；１以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されたシクロヘキシル（ここでＲ９は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）；Ｃ１−Ｃ６アルキル；１以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；そしてＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−ＲＳであり、ここでｓはゼロであり、ＲＳは以下から成る群より選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル；フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；あるいはＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−ＲＳであり、ここでｓは１であり、ＲＳは以下から成る群より選択される：フェニル；１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されたフェニル；又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ。
【００８５】
また、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物：
【００８６】
【化１４】
0005406215.tif 000015
【００８７】
又はその塩を含むものであり、式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ２、ＲＶ、ＲＷ、ＲＸ、ＲＹ、ｖ、ｗ、ｘ、及びｙは式（Ｉ）について定義した通りである。
また、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物：
【００８８】
【化１５】
0005406215.tif 000016
【００８９】
又はその塩を含むものであり、式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、ＲＶ、ＲＷ、ＲＸ、ＲＹ、ｖ、ｗ、ｘ、及びｙは、式（Ｉ）について定義した通りである。
本発明の他の態様には、以下に特定する実施例のいずれか１つに関連した前記化合物、又はその塩が含まれる。
【００９０】
本発明の他の態様には、本発明の化合物を含む医薬組成物が含まれる。本発明の他の態様には、１以上の医薬的に許容可能な担体を更に含む医薬組成物が含まれる。本発明の他の態様には、１以上の追加の治療剤を更に含む医薬組成物が含まれ、更に他の態様では、１以上の追加の治療剤は、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、又はＴＮＦ−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラク  トロメタモール、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インフリキシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ８２、メトトレキサート、スルファサラジン、抗リンパ球免疫グロブリン、抗胸腺細胞免疫グロブリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス薬物、アスコマイシン、ラパマイシン、又はムロモナブ−ＣＤ３などから選択される。
【００９１】
本発明の他の態様は、活性治療物質として使用するための本発明の化合物を包含する。
本発明の他の態様は、それを必要とする被験者においてＴＮＦ−α活性の阻害に使用するための本発明の化合物を包含する。
【００９２】
本発明の他の態様は、それを必要とする被験者においてＰＤＥ４の阻害に使用するための本発明の化合物を包含する。
本発明の他の態様は、ＴＮＦ−α活性に介在される病状又は障害の治療又は予防に使用するための本発明の化合物を包含する。
【００９３】
本発明の他の態様は、ＰＤＥ４に介在される病状又は障害の治療又は予防に使用するための本発明の化合物を包含する。
本発明の他の態様は、それを必要とする被験者においてＴＮＦ−α活性の阻害に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を包含する。
【００９４】
本発明の他の態様は、それを必要とする被験者においてＰＤＥ４の阻害に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を包含する。
本発明の他の態様は、ＴＮＦ−α活性に介在される病状又は障害の治療又は予防に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を包含する。
【００９５】
本発明の他の態様は、ＰＤＥ４に介在される病状又は障害の治療又は予防に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を包含する。
本発明の他の態様は、それを必要とする被験者において、本発明の化合物の投与によりＴＮＦ−α活性を阻害する方法を包含する。
【００９６】
本発明の他の態様は、それを必要とする被験者において、本発明の化合物の投与によりＰＤＥ４を阻害する方法を包含する。
本発明の他の態様は、ＴＮＦ−α活性に介在される病状又は障害を本発明の化合物の投与により治療又は予防する方法を包含する。
【００９７】
本発明の他の態様は、ＰＤＥ４に介在される病状又は障害を本発明の化合物の投与により治療又は予防する方法を包含する。
本発明の他の態様は、本発明の化合物の投与の投与により炎症性疾患を治療する方法を包含する。炎症性疾患としては、非限定的な例として以下を挙げることができる：ウイルス性、アルコール性、又は薬物誘発性の急性及び劇症肝炎、肝脂肪変性、アルコール性及び非アルコール性、ウイルス性及び非ウイルス性の肝炎、肝硬変、自己免疫肝炎、慢性活動性肝炎、ウィルソン病、重症筋無力症、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、内分泌性眼症、バセドウ病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、膵炎、腎炎、エンドトキシンショック、敗血性ショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球増加症、鬱血性心不全、線維症、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、悪液質、移植片拒絶、移植片対宿主病、移植による拒絶、がん、血管新生を含む疾患、自己免疫疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球性貧血、特発性血小板減少症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、皮膚筋炎、ライター症候群、非感染性ブドウ膜炎、自己免疫性角膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、乾癬及び他の良性又は悪性の増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、じんましん、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性及び慢性の多発性硬化症、がん、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、悪液質、血栓症、皮膚炎症性疾患、変形性関節炎（ＯＡ）、骨粗鬆症、ＲＡ、気腫、慢性細気管支炎、アレルギー性鼻炎、放射線障害、高酸素肺胞障害、歯周病、非インスリン依存性糖尿病（Ｉｌ型糖尿病）、並びにインスリン依存性糖尿病（若年性又はＩ型糖尿病）。
【００９８】
他の態様では、そのような治療又は予防は、ＰＤＥ４の阻害に介在される病状に関連するものである。そのような病状には、各種病状、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患、ヒトのような哺乳動物では、例えば：ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば慢性気管支炎及び／又は気腫）、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、認識機能障害（例えばアルツハイマー病のような神経障害における）、うつ病、又は疼痛が含まれる。潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病はまとめて炎症性腸疾患と称することも多い。
【００９９】
本発明の１つの態様では、炎症性疾患及び／又はアレルギー性疾患は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ぜんそく、関節リウマチ、又はアレルギー性鼻炎である。
【０１００】
本発明の範囲には、上記態様の組み合わせが含まれる。
特に明記しない限り、本明細書に表す構造は、１以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素原子の重水素若しくはトリチウムによる置換、又は炭素原子の１３Ｃ−若しくはＲ１４Ｃ−濃縮炭素による置換を除いた本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲である。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、１以上のキラル中心を含有し、さもなければ複数の立体異性体として存在可能であり得る。本発明の範囲には、立体異性体の混合物、及び精製エナンチオマー又はエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。また、本発明の範囲に含まれるのは、本発明の式で表される化合物の個々の異性体、及びそれらの全体的又は部分的に平衡化された混合物である。また、本発明には、上記式で表される化合物の個々の異性体も、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として含まれる。
【０１０２】
本発明には、本明細書に記載の化合物の塩が含まれる。
「塩」又は「医薬的に許容可能な塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的その他で望ましくないものではない塩を表す。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が含まれる。有機塩基由来の塩には、限定されるものではないが、以下のような第１級、第２級、及び第３級アミンの塩が含まれる。アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合ジ−及びトリ−アミン、ここでアミン上の置換基のうち少なくとも２つは異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などから成る群より選択される。２つ又は３つの置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環基又はヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【０１０３】
好適なアミンの特定の例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルコサアミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物の塩は、酸付加塩を更に含むことができる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジ塩酸塩、エジシル酸塩、estolate、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、glycollylarsanilate、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、mucate、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／ニリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、teoclate、トシル酸塩、triethiodide、トリメチルアンモニウム、及び吉草酸塩が挙げられる。
【０１０５】
本明細書において、「有効量」という語句は、例えば研究者又は臨床医によって探索される、組織、システム、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な反応を引き出す薬物又は医薬品の量を意味する。「治療的有効量」とう語句は、そのような量を受けたことがない対応する被験者と比較して、疾患、障害、又は副作用の治療、治癒、予防、又は改善の向上、あるいは疾患又は障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。この語句は、正常な生理的機能の促進に有効な量もその範囲に含む。治療に使用する場合、治療的有効量の本発明の式の化合物及びその塩を原料化学物質として投与することができる。更に、活性成分は医薬組成物として提供することができる。
【０１０６】
本発明の化合物の治療的有効量は多くの要因に依存する。例えばレシピエントの種、年齢、及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重篤度、製剤の性質及び投与経路は、全て考慮すべき要因である。治療的有効量は最終的に付き添い人又は獣医の裁量であるべきである。とにかく、ヒトを治療するための本発明の化合物の有効量は、一般に、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇ／日の範囲であるべきである。より通常には、有効量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であるべきである。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日あたりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇである。この量は、１日あたり単回用量で投与しても、１日あたりサブ用量を複数回（例えば２回、３回、４回、５回、又はそれより多く）投与してもよく、合計日用量は同一である。塩の有効量は、本発明の式の化合物それ自体の有効量の一部として決定することができる。類似の用量は、本明細書において言及される他の病状の治療に適当であるはずである。
【０１０７】
本発明の化合物は、ＴＮＦ−α活性の阻害剤としての有用性を立証する。１つの態様では、本発明は、ＴＮＦ−αの阻害が望まれる細胞を本発明のＴＮＦ−α阻害剤と接触させることを含む、ＴＮＦ−α活性を阻害する方法を提供する。１つの態様では、ＴＮＦ−α阻害剤は、細胞においてＴＮＦ−αと相互作用し、その活性を低下させる。
【０１０８】
本明細書において、ＴＮＦ−αによって介在されるか又はＴＮＦ−αによって増幅される１以上の障害、病状、又は疾患について言及し、それらには、ＴＮＦ−α活性、例えばＴＮＦ−αの過活性が関連するか又は関与する疾患、及び１）通常ＴＮＦ−αを発現しない細胞におけるＴＮＦ−αの発現；２）活性ＴＮＦ−αを通常有さない細胞によるＴＮＦ−α活性；３）望ましくない細胞増殖をもたらすＴＮＦ−αの発現増加；又は４）ＴＮＦ−αの構成的活性化をもたらす突然変異に関連してこれらの疾患に付随する病状が含まれる。
【０１０９】
本発明は、有効量の本発明の式の化合物及びその塩、並びに１以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。本発明の式の化合物はその塩を含めて本明細書に記載するものである。担体、希釈剤、又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、医薬組成物のレシピエントに有害ではないという意味で、許容可能でなければならない。
【０１１０】
本発明の他の側面によれば、その塩を含む本発明の式の化合物を、１以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製プロセスも提供される。
【０１１１】
医薬製剤は、単位用量あたりの活性成分の所定量を含有する単位剤形で提供することができる。そのような単位は、非限定的な例としては、処置される病状、投与経路、患者の年齢、体重、及び状態に応じて０．５ｍｇ〜１ｇの本発明の化合物を含有することができる。典型的な単位剤形製剤は、本明細書において先に記載したように、活性成分の日用量又はサブ用量を含有するものであり、あるいはその適当な分画を含有するものである。そのような医薬製剤は、調剤分野において周知の方法によって調製することができる。
【０１１２】
医薬製剤は、適当な経路、例えば経口（口腔内又は舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔内、舌下、経皮を含む）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような製剤は、調剤分野において公知の方法によって、例えば活性成分を担体又は賦形剤と組み合わせることによって調製することができる。例として、発明を限定することを意味するものではないが、本発明の化合物が有用であると考えられるいくつかの病状及び障害に関し、いくつかの経路が他よりも好ましいであろう。
【０１１３】
経口投与に適合させた医薬製剤は、カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；溶液又は懸濁液のような別個の単位として、それぞれ水性液若しくは非水性液；食用の泡若しくはホイップ；又は水中油液体エマルジョン若しくは油中水液体エマルジョンとともに提供することができる。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、経口用で非毒性の医薬的に許容可能なエタノール、グリセロール、水などの不活性担体と組み合わせることができる。一般に、粉末は、化合物を好適な微粒子径の粉末状にし、例えばデンプン又はマンニトールのような食用炭水化物などの適当な医薬担体と混合することによって調製される。香料、保存料、分散剤、及び着色料が存在してもよい。
【０１１４】
カプセルは、粉末、液体、又は懸濁液の混合物を準備し、ゼラチン又は他の適当な殻物資とともに封入することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び潤滑剤を封入前に混合物へ加えることができる。カプセルを摂取するときの医薬の利用可能性を改善するために、アガー−アガー、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を加えることもできる。更に、所望の又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色料を混合物へ組み込むこともできる。好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。
【０１１５】
これらの剤形に有用な潤滑剤には、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１１６】
錠剤は、例えば粉末混合物を準備し、粒状又はスラグにし、潤滑剤及び崩壊剤を加え、そして錠剤に圧迫することによって処方される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を希釈剤又は上記塩基と混合することによって調製することができる。任意成分には、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、第四級塩などの再吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン、又はリン酸ニカルシウムなどの吸収剤が含まれる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、又はセルロース性若しくはポリマー性物質の溶液のような結合剤とともに湿潤粒状にし、スクリーンを通して押し付けることができる。粒状化に代わるものとして、粉末混合物は、錠剤機を通すことができ、結果物は不完全に形成されるスラグであり、顆粒に分解される。顆粒は、錠剤形成ダイスへの粘着を妨げるために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又はミネラルオイルの添加によって滑らかにすることができる。次に、滑らかにした混合物を錠剤へ圧縮する。本発明の化合物は、自由流動不活性担体と組み合わせ、粒状化又はスラグ化工程を行うことなく直接錠剤へ圧縮することもできる。セラックのシーリングコート、糖又はポリマー性物質のコーティング、及びワックスの光沢コーティングから成る透明な又は不透明な保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【０１１７】
必要に応じて、経口投与用単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。製剤は、例えば微粒子物質をポリマー、ワックスなどにコーティング又は包埋することによって処方し、放出を延長又は持続させることもできる。
【０１１８】
溶液、シロップ、及びエリキシルなどの経口輸液は、与えられた分量が所定量の化合物を含有する単位用量剤形に調製することができる。シロップは、例えば好適に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、一般に、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって調製することができる。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存料、ペパーミントオイルなどの香味用添加物、又は天然甘味料、サッカリン、又は他の人口甘味料などを加えることもできる。
【０１１９】
医薬溶液製剤に好適な包装は、プラスチック及びガラス容器、用時調製注射器などの非経口用途を意図した全ての認可容器であり得る。１つの態様では、容器はバイアル又はアンプルのような密閉ガラス容器である。密閉ガラスバイアルは密閉ガラス容器の一例である。本発明の態様によれば、本発明の化合物を生理的に許容可能な溶媒中に含み、安定のために適当なｐＨを有する滅菌注射溶液が密閉ガラス容器中に提供される。本発明の化合物の酸性塩は、それらの遊離塩基カウンターパートよりも水溶液に可溶性であり得るが、酸性塩が水溶液に加えられる場合、溶液のｐＨは投与に好適であるには低すぎるかもしれない。したがって、ｐＨが４．５より上の溶液製剤は、投与前にｐＨが７より大きい希釈剤溶液と組み合わせることができ、投与される組み合わせ製剤のｐＨは４．５以上である。１つの態様では、希釈剤溶液は、医薬的に許容可能な水酸化ナトリウムなどの塩基を含み、投与される組み合わせ製剤のｐＨは５．０〜７．０である。溶液を滅菌フィルターに通す前に、例えば先に特定した種類のうち共溶解剤、等張剤、安定剤及び保存料などの１以上の追加成分を溶液に加えることができる。
【０１２０】
局所投与に適合された医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、又はオイルとして処方することができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚を治療する場合、製剤は局所用軟膏又はクリームとして適用することができる。軟膏に処方する場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤とともに使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤又は油中水基剤とともにクリームに処方することができる。眼への局所投与に適合された医薬製剤には、活性成分が好適な担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁している点眼薬が含まれる。
【０１２１】
口内への局所投与に適合された医薬製剤には、ロゼンジ、トローチ、及び口内洗浄液が含まれる。
担体が固体である鼻腔投与に適合された医薬製剤には、粒径が例えば２０〜５００μの範囲の粗粉末が含まれる。粉末は、嗅ぎ薬を吸う方法で、即ち鼻に密接させて維持した粉末容器から鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。担体が液体である鼻腔用スプレーとして又は点鼻薬としての投与に好適な製剤には、活性成分の水溶液又は油性溶液が含まれる。
【０１２２】
吸入による投与に適合された医薬製剤には微粒子の粉塵又は霧が含まれ、これらは各種タイプの定量加圧型のエアロゾル、噴霧器、又は吸入器によって作製することができる。
更に、本発明の組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための坐薬の形態でもあり得る。これらの組成物は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような物質には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。直腸投与に適合された医薬製剤は、坐薬又は浣腸剤として提供することができる。
【０１２３】
膣内投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、又はスプレー製剤として提供することができる。
非経口投与に適合された医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性滅菌注射液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密閉アンプル及びバイアルで提供することができ、使用直前に滅菌液性担体、例えば注射用滅菌水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。
【０１２４】
即時調製注射液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
先に具体的に記載した成分に加えて、製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野において慣用の他の薬剤を含むことができる。例えば経口投与に好適な製剤は、香味料又は着色料を含むことができる。
【０１２５】
この側面及び以下に更に詳細に記載される更なる態様では、本発明は、被験者においてＴＮＦ−αに介在される障害を治療又は予防するための組み合わせ療法を包含する。組み合わせ療法は、被験者に治療的又は予防的に有効量の本発明の化合物を投与すること、並びに化学療法、放射線療法、遺伝子治療、及び免疫療法を含めた１以上の他の療法を含む。
【０１２６】
本発明の態様では、本発明の化合物を他の治療用化合物と組み合わせて投与してもよい。より詳細には、本発明の化合物は、ｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｉｖ）スタチン、ｖ）ＮＳＡＩＤ、ｖｉ）Ｍ２／Ｍ３アンタゴニスト、ｖｉｉ）副腎皮質ステロイド、ｖｉｉｉ）Ｈｉ（ヒスタミン）受容体アンタゴニスト、ｉｘ）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ｘ）インターフェロン、ｘｉ）プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ラムブジンなどのような抗ウイルス薬、ｘｉｉｉ）ウルソデスオキシコール酸、ｘｉｖ）グリシルリジン、ｘｖ）ヒト成長因子（ＨＧＦ）、又はｘｖｉ）サラゾスルファピリジン、メサラジンなどのようなアミノサリチル酸と組み合わせて有利に用いることができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体又は他のＴＮＦ−結合タンパク質のような他の慣用の抗炎症剤又は免疫抑制剤、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラク  トロメタモール、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インフリキシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ８２、メトトレキサート、スルファサラジン、抗リンパ球免疫グロブリン、抗胸腺細胞免疫グロブリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス薬物、アスコマイシン、ラパマイシン、アダリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３又はＴ細胞機能を調整するアバタセプト、アレファセプト、及びエファリズマブのような他の抗体又は融合タンパク質などと組み合わせて使用することもできる。加えて、更に明らかなことは、薬剤は本発明の化合物と組み合わせて有用であるように意図される。
【０１２８】
上記のように、本発明の化合物は、単独で、又は本発明の他の化合物を含めた他の治療剤と組み合わせて使用することができる。医薬的に活性な薬剤のそのような組み合わせは、一緒に又は別個に投与することができ、別々に投与する場合、投与は、同時に、又はいずれかの順序で連続して行うことができる。化合物又は薬剤の量並びに関連する投与のタイミングは、所望の治療効果を達成するために選択される。その塩を含めた本発明の式の化合物と他の治療剤との組み合わせ投与は：（１）両者の化合物を含む単一医薬組成物；又は（２）それぞれ１つの化合物を含む別個の医薬組成物に付随した投与による組み合わせであり得る。あるいは、組み合わせは別個に連続して投与することができ、その際、１つの治療剤を最初に投与して次に他を投与するか又はその逆である。そのような連続投与は、短時間であっても時間をあけてもよい。本発明の化合物は、各種の障害及び病状の治療に使用することができ、そのようなものとして、本発明の化合物は、それらの障害又は病状の治療又は予防に有用な各種の他の好適な治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、周知の標準合成法を含めた各種の方法によって作製することができる。説明に役立つ一般的合成法を、容易に入手可能な出発材料及び試薬を用いる以下の反応スキームに記載する（可変記号は、先に定義した通りであるか定義されている）。これらの反応では、それ自体当業者に公知のものであるが詳細に記載されていない変異体を使用することも可能である。本発明の特定の化合物は実施例で調製される。
【０１３０】
【化１６】
0005406215.tif 000017
【０１３１】
以下に記載の全ての実施例では、合成化学の一般原理にしたがい必要とされる感受性基又は反応性基のための保護基を使用する。保護基は、有機合成の標準法にしたがって取り扱うことができる。これらの基は、化合物合成の便利な段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて取り除くことができる。プロセス並びに反応条件及びそれらの実行順序の選択は、本発明の化合物の調製と調和すべきであろう。
【０１３２】
当業者は、立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。上記のように、本発明には全ての可能な立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも同様に含まれる。化合物が単一エナンチオマーとして望まれる場合、それは、最終産物若しくは便利な中間体の分割又は当該技術分野において公知のキラルクロマトグラフィ法による立体特異的合成によって得ることができる。最終産物、中間体、又は出発材料の分割は、当該技術分野において公知の好適な方法によって影響され得る。
【０１３３】
本発明は、本発明の化合物の調製において中間体として有用な化合物の合成方法も、それらの調製方法とともに提供する。
化合物は、以下の一般的手順に従って調製することができる。これらの反応では、それ自体当業者に公知であるが詳細に記載されていない変異体を使用することができる。当業者に明らかなように、以下の手順における可変置換基の形式及び記号は、本発明の式に使用されるものとは異なるものであり得る。
【０１３４】
一般的合成法の記載
一般的手順Ａ：  ４−クロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル類似体の調製
クロロベンゼン（１５ｍＬ）中の置換アニリン（５ミリモル）にジエチルエトキシメチレン−マロネート（５ミリモル）を加え、１４０℃にて１２〜１６時間攪拌する。反応質量をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固し、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を加え、反応質量を１２０℃にて１２時間攪拌するか、又は１５０℃にて電子レンジに３０分間かける。ロータリーエバポレーター上でＰＯＣｌ３の大部分を除去した後、重炭酸ナトリウム溶液中の氷のスラリーをゆっくり加え、得られた反応産物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出する。併せた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラム上で濃縮及び精製し、所望のキノリン誘導体を得る。
【０１３５】
以下の４−クロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル類似体を、上記手順を用いて調製した：
４，６−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
４，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−８−エチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−８−プロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−８−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；及び
４−クロロ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル。
【０１３６】
一般的手順Ｂ：  ４−アルキルアミノ−又は４−アリールアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル類似体の調製
４−クロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル類似体（１０．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２０．０ミリモル）及びアミン（１．２当量、１２．０ミリモル）を加える。次に反応混合物を加熱して還流し、７０℃で４時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を併せ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し、粗生成物を得る。次に濃縮した残渣をヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、４−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル誘導体を得る。
【０１３７】
一般的手順Ｃ：  置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン及び置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−チオン−ケトン誘導体の調製
４−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル誘導体（０．５０ミリモル）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（４当量、２．０ミリモル）を加え、室温で３０分間攪拌する。この溶液に、イソシアネート又はイソチオシアネート（１．５〜４当量、２．０ミリモル）を加える。得られた反応混合物を室温又は１００℃で１８時間攪拌する。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を併せ、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物を得る。次に残渣をジクロロメタン−酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、所望の１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン又はチオ−ケトン誘導体を得る。
【０１３８】
一般的手順Ｄ：  エステル加水分解
４−アルキルアミノ−又は４−アリールアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．５０ミリモル）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ、１．５ミリモル）を加える。６０℃で１時間攪拌後、反応質量を濃縮乾固し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで酸化し、そして濃縮乾固する。この固体にジクロロメタン及び硫酸ナトリウム中の１０％メタノールを加える。溶液を室温で攪拌し、ろ紙でろ過し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄する。併せたろ液を濃縮乾固して酸を得る。
【０１３９】
一般的手順Ｅ：  アミドの調製
４−アルキルアミノ−又は４−アリールアミノ−キノリン−３−カルボン酸類似体（０．５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２．５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（０．６ミリモル）をその溶液に加える。１５〜３０分攪拌後、アミン（０．６５ミリモル）を加えて３０分間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）中に抽出する。併せた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、アミドを得る。
【０１４０】
一般的手順Ｆ：  置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオンの調製
無水ＴＨＦ（又は無水ＤＭＦ）中のアミド（０．５ミリモル）にＮａＨ（２．０ミリモル）を加え、６０℃にて３０分間攪拌する。クロロギ酸メチル（１．０ミリモル）をゆっくり加え、６０℃にて２４時間攪拌を続ける。反応質量を室温まで冷却し、水とともに過剰のＮａＨで急冷し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中に抽出する。併せた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムで濃縮及び精製し、所望の置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオンを得る。
【０１４１】
一般的手順Ｇ：  カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの除去
ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１、１ｍＬ）中のカルバミン酸（１ミリモル）攪拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加える。反応物を室温で３０分間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させて生成物を得る。
【０１４２】
一般的手順Ｈ：  アミド、スルホンアミド、スルファミド、尿素、及びカルバミン酸塩の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアミン（１ミリモル）攪拌溶液に０℃にてトリエチルアミン（３ミリモル）を加え、その後、酸塩化物又は塩化スルホニル又は塩化スルファミル又はクロロギ酸塩又はイソシアネート（１．２〜１．５ミリモル）をＮ２雰囲気下で加える。得られた反応物を室温で２時間攪拌する。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製する。
【０１４３】
一般的手順Ｉ：  エステルの酸触媒加水分解
エステル（１ミリモル）にジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、６０℃にて１２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、トルエンと３回共沸させる。得られた粗生成物を小さなシリカゲル床でろ過し、所望の酸を得る。
【０１４４】
一般的手順Ｊ：  スルフィドからスルホンへの酸化
スルフィド（０．１ミリモル）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）溶液に、０℃にて過酢酸（１５μｌ、０．２ミリモル、２．０当量）を加え、反応混合物を３０分間攪拌しながら室温までゆっくり温める。反応が完了次第、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を併せ、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。次に残渣をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、所望のスルホンを得る。
【０１４５】
一般的手順Ｋ：  環化
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のアミノ−エステル（１ミリモル）にイソシアネート（２ミリモル）を加え、内容物を１００℃にて４時間加熱した。室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣にＤＢＵ（１ミリモル）を加え、６０℃にて１０分間加熱した。反応質量を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中に抽出した。併せた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムで濃縮及び精製し、所望の置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオンを得た。
実施例
【実施例１】
【０１４６】
１−シクロペンチル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１４７】
【化１７】
0005406215.tif 000018
【０１４８】
４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．６５ｇ、１０．０ミリモル）を、一般的手順Ｂに類似の方法の後で、シクロペンチルアミン（１．０６ｇ、１．２当量、１２．０ミリモル）で処理し、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．９ｇ）を得た。得られたアミノ−エステル（０．５ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、イソシアン酸エチル（２．０ミリモル）との反応に付し、１−シクロペンチル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（８３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｐ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），及び１．３２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例２】
【０１４９】
１−シクロペンチル−３−エチル−７−メトキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−４−オン
【０１５０】
【化１８】
0005406215.tif 000019
【０１５１】
一般的手順Ｃと類似の手順の後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）（実施例１に記載のように調製）及びイソチオシアン酸エチル（０．４ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−エチル−７−メトキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−４−オン（１２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｐ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），及び１．３４（ｔ，３Ｈ）．
【実施例３】
【０１５２】
１，３−ジシクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１５３】
【化１９】
0005406215.tif 000020
【０１５４】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸シクロペンチル（０．４ミリモル）から、１，３−ジシクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１６９（ｍ，４Ｈ），及び１．３８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例４】
【０１５５】
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２．４−ジオン
【０１５６】
【化２０】
0005406215.tif 000021
【０１５７】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８９ｍｇ、０．３ミリモル）を、３，４−ジメトキシ−アニリンで処理し、４−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０３ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（３８ｍｇ、０．１ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、イソシアン酸エチル（０．５ミリモル）との反応に付し、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），及び１．３７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例５】
【０１５８】
１−シクロペンチル−３−イソプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１５９】
【化２１】
0005406215.tif 000022
【０１６０】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸イソプロピル（０．４ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−イソプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｐ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），及び１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例６】
【０１６１】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１６２】
【化２２】
0005406215.tif 000023
【０１６３】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸プロピル（０．４ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），及び１．１６（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例７】
【０１６４】
３−ブチル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１６５】
【化２３】
0005406215.tif 000024
【０１６６】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸ブチル（０．４ミリモル）から、３−ブチル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｐ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｑ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例８】
【０１６７】
１−シクロペンチル−３−フラン−２−イルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１６８】
【化２４】
0005406215.tif 000025
【０１６９】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸（２−フリル）メチル（０．４ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−フラン−２−イルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｐ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），及び１．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例９】
【０１７０】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１７１】
【化２５】
0005406215.tif 000026
【０１７２】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ミリモル）から、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０】
【０１７３】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１７４】
【化２６】
0005406215.tif 000027
【０１７５】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及び２−イソシアナトチオフェン（０．４ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１】
【０１７６】
３−（１−シクロペンチル−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０１７７】
【化２７】
0005406215.tif 000028
【０１７８】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及び３−イソシアナト−プロピオン酸エチルエステル（０．４ミリモル）から、４−（１−シクロペンチル−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２】
【０１７９】
１−シクロペンチル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１８０】
【化２８】
0005406215.tif 000029
【０１８１】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸２，４−ジメトキシフェニル（０．４ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１３】
【０１８２】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１８３】
【化２９】
0005406215.tif 000030
【０１８４】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１８ｍｇ、０．０５ミリモル）から、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２０μＬ）の処理により、１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋１］＋。
【実施例１４】
【０１８５】
１−イソプロピル−７−メトキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１８６】
【化３０】
0005406215.tif 000031
【０１８７】
一般的手順Ｃの後で、４−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．２０ミリモル）及びイソシアン酸ｎ−プロピル（１．０ミリモル）から、１−イソプロピル−７−メトキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１５】
【０１８８】
１，３−ジイソプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１８９】
【化３１】
0005406215.tif 000032
【０１９０】
一般的手順Ｃの後で、４−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５９．６ｍｇ、０．２０ミリモル）及びイソシアン酸イソプロピル（１．０ミリモル）から、１，３−ジイソプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１６】
【０１９１】
３−エチル−７−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１９２】
【化３２】
0005406215.tif 000033
【０１９３】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、１−アミノプロパンで処理し、８−メトキシ−４−プロピルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸に加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、８−メトキシ−４−プロピルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルアミド（２００ｍｇ）に転換した。上記エチルアミド（０．７０ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋１］＋。
【実施例１７】
【０１９４】
１−ブチル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１９５】
【化３３】
0005406215.tif 000034
【０１９６】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１３ミリモル）を、１−アミノブタンで処理し、４−ブチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２９５ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸に加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（２２０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．７３ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−ブチル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１８】
【０１９７】
３−エチル−１−イソブチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０１９８】
【化３４】
0005406215.tif 000035
【０１９９】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１３ミリモル）を、イソブチルアミンで処理し、４−イソブチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２８０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸に加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１８０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．６ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−１−イソブチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１９】
【０２００】
３−エチル−７−メトキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２０１】
【化３５】
0005406215.tif 000036
【０２０２】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１３ミリモル）を、フルフリルアミンで処理し、８−メトキシ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２８０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（２２０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．６７ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋１］＋。
【実施例２０】
【０２０３】
１，３−ジエチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２０４】
【化３６】
0005406215.tif 000037
【０２０５】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１３ミリモル）を、エチルアミンで処理し、４−エチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１８０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．６５ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１，３−ジエチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋１］＋。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｔ，３Ｈ），及び１．３３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例２１】
【０２０６】
１−シクロプロピル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２０７】
【化３７】
0005406215.tif 000038
【０２０８】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１３ミリモル）を、シクロプロピルアミンで処理し、４−シクロプロピルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１７０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．６ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロプロピル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋１］＋。
【実施例２２】
【０２０９】
１−シクロブチル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２１０】
【化３８】
0005406215.tif 000039
【０２１１】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１３ミリモル）を、シクロブチルアミンで処理し、４−シクロブチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１７０ｍｇ）へ転換した。
【０２１２】
上記エチルアミド（０．６０ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロブチル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋１］＋。
【実施例２３】
【０２１３】
３−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２１４】
【化３９】
0005406215.tif 000040
【０２１５】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、１−エチル−プロピルアミンで処理し、４−（１−エチル−プロピルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸に加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１６０ｍｇ）に転換した。
【０２１６】
上記エチルアミド（０．５１ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−１−（１−エチル−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋１］＋。
【実施例２４】
【０２１７】
３−エチル−７−メトキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２１８】
【化４０】
0005406215.tif 000041
【０２１９】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．１３ミリモル）を、テトラヒドロ−フラン−３−イルアミンで処理し、８−メトキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２７５ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１９０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．６ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋１］＋。
【実施例２５】
【０２２０】
３−エチル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２２１】
【化４１】
0005406215.tif 000042
【０２２２】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、３−メトキシ−プロピルアミンで処理し、８−メトキシ−４−（３−メトキシ−プロピル−アミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１８０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．５７ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋１］＋。
【実施例２６】
【０２２３】
１−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２２４】
【化４２】
0005406215.tif 000043
【０２２５】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、２，２−ジメチル−プロピルアミンで処理し、４−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１６０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．５０ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋１］＋。
【実施例２７】
【０２２６】
３−エチル−７−メトキシ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２２７】
【化４３】
0005406215.tif 000044
【０２２８】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミンで処理し、８−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的手順で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１７０ｍｇ）に転換した。上記エチルアミド（０．４８ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋１］＋。
【実施例２８】
【０２２９】
９−クロロ−１−シクロペンチル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２３０】
【化４４】
0005406215.tif 000045
【０２３１】
一般的手順Ｂの後で、４，６−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８３ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、６−クロロ−４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１７０ｍｇ）へ転換した。
【０２３２】
上記エチルアミド（０．４９ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、９−クロロ−１−シクロペンチル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋１］＋。
【実施例２９】
【０２３３】
１−シクロペンチル−３−エチル−９−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２３４】
【化４５】
0005406215.tif 000046
【０２３５】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８９ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、４−シクロペンチルアミノ−６−フルオロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１４０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．４２ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロペンチル−３−エチル−９−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋１］＋。
【実施例３０】
【０２３６】
７−クロロ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２３７】
【化４６】
0005406215.tif 000047
【０２３８】
一般的手順Ｂの後で、４，８−ジクロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９３ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、８−クロロ−４−シクロペンチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１６５ｍｇ）へ転換した。
【０２３９】
上記エチルアミド（０．５２ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、７−クロロ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋１］＋。
【実施例３１】
【０２４０】
１−シクロペンチル−３，７−ジエチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２４１】
【化４７】
0005406215.tif 000048
【０２４２】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−エチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９５ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、４−シクロペンチルアミノ−８−エチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、定量的収率で対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１８０ｍｇ）へ転換した。
【０２４３】
上記エチルアミド（０．５８ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロペンチル−３，７−ジエチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋１］＋。
【実施例３２】
【０２４４】
１−シクロペンチル−３−エチル−７−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２４５】
【化４８】
0005406215.tif 000049
【０２４６】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−プロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、４−シクロペンチルアミノ−８−プロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１７０ｍｇ）へ転換した。
【０２４７】
上記エチルアミド（０．５２ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロペンチル−３−エチル−７−プロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋１］＋。
【実施例３３】
【０２４８】
１−シクロペンチル−３−エチル−７−イソプロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２４９】
【化４９】
0005406215.tif 000050
【０２５０】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、４−シクロペンチルアミノ−８−イソプロピル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１６５ｍｇ）へ転換した。
【０２５１】
上記エチルアミド（０．５２ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロペンチル−３−エチル−７−イソプロピル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋１］＋。
【実施例３４】
【０２５２】
１−シクロペンチル−３−エチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２５３】
【化５０】
0005406215.tif 000051
【０２５４】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、４−シクロペンチルアミノ−８−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１８０ｍｇ）に転換した。上記エチルアミド（０．５４ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロペンチル−３−エチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋１］＋。
【実施例３５】
【０２５５】
１−ベンジル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２５６】
【化５１】
0005406215.tif 000052
【０２５７】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、ベンジルアミンで処理し、４−ベンジルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１８０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．５４ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−ベンジル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋１］＋。
【実施例３６】
【０２５８】
３−エチル−７−メトキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２５９】
【化５２】
0005406215.tif 000053
【０２６０】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６５ｍｇ、１．０ミリモル）を、Ｃ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（１．５ミリモル）で処理し、８−メトキシ−４−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３２４ｍｇ）を得た。一般的手順Ｃの後で、８−メトキシ−４−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸エチル（０．４ミリモル）から、３−エチル−７−メトキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋１］＋。
【実施例３７】
【０２６１】
３−エチル−１−イソプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２６２】
【化５３】
0005406215.tif 000054
【０２６３】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６７ｍｇ、１．０ミリモル）を、イソプロピルアミン（１．５ミリモル）で処理し、４−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５６ｍｇ）を得た。一般的手順Ｃの後で、４−イソプロピルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸エチル（０．４ミリモル）から、３−エチル−１−イソプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋１］＋。
【実施例３８】
【０２６４】
３−ｓｅｃ−ブチル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２６５】
【化５４】
0005406215.tif 000055
【０２６６】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸２−ブチル（０．４ミリモル）から、３−ｓｅｃ−ブチル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋１］＋。
【実施例３９】
【０２６７】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２６８】
【化５５】
0005406215.tif 000056
【０２６９】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸フェニル（０．４ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
【実施例４０】
【０２７０】
３−ベンジル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２７１】
【化５６】
0005406215.tif 000057
【０２７２】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１０ミリモル）及びイソシアン酸ベンジル（０．４ミリモル）から、３−ベンジル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４１】
【０２７３】
１−シクロペンチル−３−エチル−７−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２７４】
【化５７】
0005406215.tif 000058
【０２７５】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１２５ｍｇ、０．５ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、４−シクロペンチルアミノ−８−メチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（９０ｍｇ）へ転換した。
【０２７６】
上記エチルアミド（０．３ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロペンチル−３−エチル−７−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋１］＋。
【実施例４２】
【０２７７】
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２７８】
【化５８】
0005406215.tif 000059
【０２７９】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１２５ｍｇ、０．５３ミリモル）を、シクロペンチルアミンで処理し、４−シクロペンチルアミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（８０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．２８ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋１］＋。
【実施例４３】
【０２８０】
３−エチル−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２８１】
【化５９】
0005406215.tif 000060
【０２８２】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、４−メトキシベンジルアミンで処理し、８−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２９０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１９０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．４１ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４４】
【０２８３】
３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２８４】
【化６０】
0005406215.tif 000061
【０２８５】
３−エチル−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）から、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸の処理により、３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４５】
【０２８６】
３−エチル−７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２８７】
【化６１】
0005406215.tif 000062
【０２８８】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、４−メチル−シクロヘキシルアミンで処理し、８−メトキシ−４−（４−メチル−シクロヘキシルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２９０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（２００ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．４１ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋１］＋。
【実施例４６】
【０２８９】
（１−シクロペンチル−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０２９０】
【化６２】
0005406215.tif 000063
【０２９１】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及びイソシアナト−酢酸エチルエステル（０．５ミリモル）から、（１−シクロペンチル−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−３−イル）−酢酸エチルエステル（２４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋１］＋。
【実施例４７】
【０２９２】
３−エチル−１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２９３】
【化６３】
0005406215.tif 000064
【０２９４】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、３−フルオロ−プロピルアミンで処理し、４−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６２ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１９６ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．６４ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１３８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４８】
【０２９５】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２９６】
【化６４】
0005406215.tif 000065
【０２９７】
一般的手順Ｃに従い、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及びイソシアン酸メチル（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋１］＋。
【実施例４９】
【０２９８】
１−シクロペンチル−３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０２９９】
【化６５】
0005406215.tif 000066
【０３００】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び４−イソシアナト−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（０．０５ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋１］＋。
【実施例５０】
【０３０１】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３０２】
【化６６】
0005406215.tif 000067
【０３０３】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び３−イソシアナト−チオフェン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋１］＋。
【実施例５１】
【０３０４】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３０５】
【化６７】
0005406215.tif 000068
【０３０６】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び２−イソシアナト−４−メチル−チオフェン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｐ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例５２】
【０３０７】
３−エチル−７−メトキシ−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３０８】
【化６８】
0005406215.tif 000069
【０３０９】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６６ｍｇ、１．０ミリモル）を、３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンで処理し、８−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３１５ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（３６ｍｇ、０．１ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、イソシアン酸エチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋１］＋。
【実施例５３】
【０３１０】
１−シクロヘキシル−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３１１】
【化６９】
0005406215.tif 000070
【０３１２】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６６ｍｇ，１．０ミリモル）を、シクロヘキシルアミンで処理し、４−シクロヘキシルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２８６ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（３３ｍｇ、０．１ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、イソシアン酸エチルとの反応に付し、３−エチル−７−メトキシ−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例５４】
【０３１３】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３１４】
【化７０】
0005406215.tif 000071
【０３１５】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−３−メチル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｐ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例５５】
【０３１６】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３１７】
【化７１】
0005406215.tif 000072
【０３１８】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｐ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），及び１．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例５６】
【０３１９】
８−クロロ−３−エチル−１−（４−フルオロ−ブチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３２０】
【化７２】
0005406215.tif 000073
【０３２１】
一般的手順Ｂの後で、４，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、８４ミリモル）を、４−フルオロ−ブチルアミンで処理し、７−クロロ−４−（４−フルオロ−ブチルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅに従い、対応するエチルアミド（１７５ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．５２ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、８−クロロ−３−エチル−１−（４−フルオロ−ブチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１１７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋１］＋。
【実施例５７】
【０３２２】
１−ブチル−３−エチル−９−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３２３】
【化７３】
0005406215.tif 000074
【０３２４】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８８ミリモル）を、ブチルアミンで処理し、４−ブチルアミノ−６−フルオロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２８２ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１７０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．１７０ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−ブチル−３−エチル−９−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１０５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋１］＋。
【実施例５８】
【０３２５】
１−ブチル−９−クロロ−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３２６】
【化７４】
0005406215.tif 000075
【０３２７】
一般的手順Ｂの後で、４，６−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８４ミリモル）を、ブチルアミンで処理し、４−ブチルアミノ−６−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１５５ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（１５５ｍｇ、０．４５ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、１−ブチル−９−クロロ−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（８７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋１］＋。
【実施例５９】
【０３２８】
９−クロロ−３−エチル−１−（４−フルオロ−ブチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３２９】
【化７５】
0005406215.tif 000076
【０３３０】
一般的手順Ｂの後で、４，６−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８３６ミリモル）を、４−フルオロブチルアミンで処理し、６−クロロ−４−（４−フルオロ−ブチルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１８５ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１０５ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、９−クロロ−３−エチル−１−（４−フルオロ−ブチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋１］＋。
【実施例６０】
【０３３１】
１−ブチル−８−クロロ−３−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３３２】
【化７６】
0005406215.tif 000077
【０３３３】
一般的手順Ｂの後で、４，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８４ミリモル）を、ブチルアミンで処理し、７−クロロ−４−ブチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１２５ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（０．３７ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、８−クロロ−３−エチル−１−ブチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（７５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋１］＋。
【実施例６１】
【０３３４】
３−エチル−９−フルオロ−１−（４−フルオロ−ブチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３３５】
【化７７】
0005406215.tif 000078
【０３３６】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８８ミリモル）を、４−フルオロ−ブチルアミンで処理し、６−フルオロ−４−（４−フルオロ−ブチルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１７５ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（９５ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（９５ｍｇ、０．２８ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−９−フルオロ−１−（４−フルオロ−ブチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋１］＋。
【実施例６２】
【０３３７】
３−エチル−１−（４−フルオロ−ブチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３３８】
【化７８】
0005406215.tif 000079
【０３３９】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、４−フルオロ−ブチルアミンで処理し、４−（４−フルオロ−ブチルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２４４ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステルを、一般的手順Ｄを用いて、対応する酸へ加水分解し、次に一般的手順Ｅの後で、対応するエチルアミド（１５０ｍｇ）へ転換した。上記エチルアミド（１４５ｍｇ、０．４５ミリモル）を、一般的手順Ｆに従い、クロロギ酸メチルとの反応に付し、３−エチル−１−（４−フルオロ−ブチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（９５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋１］＋。
【実施例６３】
【０３４０】
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３４１】
【化７９】
0005406215.tif 000080
【０３４２】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−フルオロ−４−イソシアナト−２−メチル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋１］＋。
【実施例６４】
【０３４３】
１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３４４】
【化８０】
0005406215.tif 000081
【０３４５】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−フルオロ−５−イソシアナト−２−メチル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋１］＋。
【実施例６５】
【０３４６】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３４７】
【化８１】
0005406215.tif 000082
【０３４８】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−３−メトキシ−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｐ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例６６】
【０３４９】
１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３５０】
【化８２】
0005406215.tif 000083
【０３５１】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−フルオロ−３−イソシアナト−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｐ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例６７】
【０３５２】
１−シクロペンチル−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３５３】
【化８３】
0005406215.tif 000084
【０３５４】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−ジフルオロメトキシ−４−イソシアナト−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋１］＋。
【実施例６８】
【０３５５】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３５６】
【化８４】
0005406215.tif 000085
【０３５７】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋１］＋。
【実施例６９】
【０３５８】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３５９】
【化８５】
0005406215.tif 000086
【０３６０】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋１］＋。
【実施例７０】
【０３６１】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３６２】
【化８６】
0005406215.tif 000087
【０３６３】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び３−イソシアナト−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋１］＋。
【実施例７１】
【０３６４】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３６５】
【化８７】
0005406215.tif 000088
【０３６６】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナトメチル−３−メチル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋。
【実施例７２】
【０３６７】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３６８】
【化８８】
0005406215.tif 000089
【０３６９】
一般的手順Ｃの後で、８−メトキシ−４−（４−メチル−シクロヘキシルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）及び１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（０．６６ミリモル）から、３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１１５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋１］＋。
【実施例７３】
【０３７０】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３７１】
【化８９】
0005406215.tif 000090
【０３７２】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．４８ミリモル）及び１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（０．７２ミリモル）から、３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋１］＋。
【実施例７４】
【０３７３】
１−シクロペンチル−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３７４】
【化９０】
0005406215.tif 000091
【０３７５】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３２ミリモル）及び１−イソシアナト−３，５−ジメチル−ベンゼン（０．４８ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋。
【実施例７５】
【０３７６】
１−シクロペンチル−３−（３−エチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３７７】
【化９１】
0005406215.tif 000092
【０３７８】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３２ミリモル）及び１−エチル−３−イソシアナト−ベンゼン（０．４８ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（３−エチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（８９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋。
【実施例７６】
【０３７９】
１−シクロペンチル−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３８０】
【化９２】
0005406215.tif 000093
【０３８１】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３２ミリモル）及び１−イソシアナト−２，３−ジメチル−ベンゼン（０．４８ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋。
【実施例７７】
【０３８２】
１−シクロペンチル−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３８３】
【化９３】
0005406215.tif 000094
【０３８４】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３２ミリモル）及び１−イソシアナト−２，５−ジメチル−ベンゼン（０．４８ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（４６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋。
【実施例７８】
【０３８５】
７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３８６】
【化９４】
0005406215.tif 000095
【０３８７】
一般的手順Ｃの後で、８−メトキシ−４−（４−メチル−シクロヘキシルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２９ミリモル）及び１−イソシアナト−３−メチル−ベンゼン（０．４４ミリモル）から、７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１３５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋１］＋。
【実施例７９】
【０３８８】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３８９】
【化９５】
0005406215.tif 000096
【０３９０】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−３−ニトロ−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋１］＋。
【実施例８０】
【０３９１】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３９２】
【化９６】
0005406215.tif 000097
【０３９３】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−３−ニトロ−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋１］＋。
【実施例８１】
【０３９４】
１−シクロペンチル−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３９５】
【化９７】
0005406215.tif 000098
【０３９６】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３２ミリモル）及び１−イソシアナト−３，４−ジメチル−ベンゼン（０．４８ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１０６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋。
【実施例８２】
【０３９７】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０３９８】
【化９８】
0005406215.tif 000099
【０３９９】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−２−メチル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋１］＋。
【実施例８３】
【０４００】
１−ブチル−７−メトキシ−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４０１】
【化９９】
0005406215.tif 000100
【０４０２】
一般的手順Ｃの後で、４−ブチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−３−メチル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−ブチル−７−メトキシ−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋１］＋。
【実施例８４】
【０４０３】
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４０４】
【化１００】
0005406215.tif 000101
【０４０５】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び５−イソシアナト−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．５ミリモル）から、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋１］＋。
【実施例８５】
【０４０６】
１−シクロペンチル−３−インダン−５−イル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４０７】
【化１０１】
0005406215.tif 000102
【０４０８】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び５−イソシアナト−インダン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−インダン−５−イル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋１］＋。
【実施例８６】
【０４０９】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−フェネチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４１０】
【化１０２】
0005406215.tif 000103
【０４１１】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及びイソシアン酸（２−フェニル）エチル（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−フェネチル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋。
【実施例８７】
【０４１２】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４１３】
【化１０３】
0005406215.tif 000104
【０４１４】
一般的手順Ｂの後で４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミンで処理し、４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１９２ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（９２ｍｇ、０．２５ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンとの反応に付し、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（６９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例８８】
【０４１５】
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１６】
【化１０４】
0005406215.tif 000105
【０４１７】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．７７ミリモル）を、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理し、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．４８ｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（５００ｍｇ、１．１７ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンとの反応に付し、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３７［Ｍ＋１］＋。
【実施例８９】
【０４１８】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩
【０４１９】
【化１０５】
0005406215.tif 000106
【０４２０】
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７５ｍｇ、０．８９ミリモル）から、一般的手順Ｇに従い、３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（４１５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋１］＋。
【実施例９０】
【０４２１】
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４２２】
【化１０６】
0005406215.tif 000107
【０４２３】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化アセチルから、一般的手順Ｈに従い、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（４５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例９１】
【０４２４】
１−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４２５】
【化１０７】
0005406215.tif 000108
【０４２６】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化ベンゾイルから、一般的手順Ｈに従い、１−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４１［Ｍ＋１］＋。
【実施例９２】
【０４２７】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４２８】
【化１０８】
0005406215.tif 000109
【０４２９】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化メタンスルホニルから、一般的手順Ｈに従い、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（４７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，７Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例９３】
【０４３０】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４３１】
【化１０９】
0005406215.tif 000110
【０４３２】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化メタンスルホニルから、一般的手順Ｈに従い、３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４３［Ｍ＋１］＋。
【実施例９４】
【０４３３】
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０４３４】
【化１１０】
0005406215.tif 000111
【０４３５】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドから、一般的手順Ｈに従い、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（４８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋１］＋。
【実施例９５】
【０４３６】
１−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４３７】
【化１１１】
0005406215.tif 000112
【０４３８】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化ベンゼンスルホニルから、一般的手順Ｈに従い、１−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７７［Ｍ＋１］＋。
【実施例９６】
【０４３９】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−［１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４４０】
【化１１２】
0005406215.tif 000113
【０４４１】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−スルホニルクロリドから、一般的手順Ｈに従い、３−（３−クロロ−フェニル）−１−［１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１９［Ｍ＋１］＋。
【実施例９７】
【０４４２】
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
【０４４３】
【化１１３】
0005406215.tif 000114
【０４４４】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及びイソシアン酸エチルから、一般的手順Ｈに従い、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド（４０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋１］＋。
【実施例９８】
【０４４５】
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０４４６】
【化１１４】
0005406215.tif 000115
【０４４７】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）及びイソシアン酸イソプロピルから、一般的手順Ｈに従い、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（３９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋１］＋。
【実施例９９】
【０４４８】
３−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４４９】
【化１１５】
0005406215.tif 000116
【０４５０】
一般的手順Ｃの後で、８−メトキシ−４−（４−メチル−シクロヘキシルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１６４ミリモル）及び１−クロロ−２−イソシアナト−ベンゼン（０．２５ミリモル）から、３−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例１００】
【０４５１】
３−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４５２】
【化１１６】
0005406215.tif 000117
【０４５３】
一般的手順Ｃの後で、８−メトキシ−４−（４−メチル−シクロヘキシルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１６４ミリモル）及び１−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼン（０．２５ミリモル）から、３−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（５５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０１】
【０４５４】
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０４５５】
【化１１７】
0005406215.tif 000118
【０４５６】
一般的手順Ｈに従い、３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０５ミリモル）及びクロロギ酸イソプロピルから、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０２】
【０４５７】
ｔｒａｎｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステル
【０４５８】
【化１１８】
0005406215.tif 000119
【０４５９】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルで処理し、８−メトキシ−４−（ｔｒａｎｓ−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２０７ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（２００ｍｇ、０．５０ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンとの反応に付し、ｔｒａｎｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル（１７５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０３】
【０４６０】
ｔｒａｎｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
【０４６１】
【化１１９】
0005406215.tif 000120
【０４６２】
一般的手順Ｉに従い、ｔｒａｎｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ミリモル）から、ｔｒａｎｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（３１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０４】
【０４６３】
ｃｉｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル
【０４６４】
【化１２０】
0005406215.tif 000121
【０４６５】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルで処理し、８−メトキシ−４−（ｃｉｓ−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１９８ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（１７５ｍｇ、０．４４ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンとの反応に付し、ｃｉｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル（１３８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０５】
【０４６６】
：  ｃｉｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸塩酸塩
【０４６７】
【化１２１】
0005406215.tif 000122
【０４６８】
一般的手順Ｉに従い、ｃｉｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ミリモル）から、ｃｉｓ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（３５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０６】
【０４６９】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４７０】
【化１２２】
0005406215.tif 000123
【０４７１】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロヘキシルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン（０．１５ミリモル）から、３−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０７】
【０４７２】
４−（３−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル−７−メトキシ−２．４−ジオキソ−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７３】
【化１２３】
0005406215.tif 000124
【０４７４】
一般的手順Ｃの後で、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３１ミリモル）及び５−イソシアナト−ベンゾ［１，３］ジオキソール（０．４６５ミリモル）から、４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０８】
【０４７５】
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩
【０４７６】
【化１２４】
0005406215.tif 000125
【０４７７】
一般的手順Ｇに従い、４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、１８３ミリモル）から、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（８８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋１］＋。
【実施例１０９】
【０４７８】
３−ベンゾ［１，３］ジオキール−５−イル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４７９】
【化１２５】
0005406215.tif 000126
【０４８０】
一般的手順Ｈに従い、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化メタンスルホニルから、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（４５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例１１０】
【０４８１】
３−（１−シクロペンチル−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−３−イル）−ベンゾニトリル
【０４８２】
【化１２６】
0005406215.tif 000127
【０４８３】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び３−イソシアナト−ベンゾニトリル（０．５ミリモル）から、３−（１−シクロペンチル−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−３−イル）−ベンゾニトリル（１９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１１】
【０４８４】
１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４８５】
【化１２７】
0005406215.tif 000128
【０４８６】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び１−イソシアナト−３−メチルスルファニル−ベンゼン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１２】
【０４８７】
１−シクロペンチル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４８８】
【化１２８】
0005406215.tif 000129
【０４８９】
一般的手順Ｊに従い、１−シクロペンチル−７−メトキシ−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２１ｍｇ、０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１３】
【０４９０】
３−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９１】
【化１２９】
0005406215.tif 000130
【０４９２】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６６ｍｇ、１．０ミリモル）を、（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理し、４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３８１ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（２０８ｍｇ、０．５ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンとの反応に付し、３−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１４】
【０４９３】
（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩
【０４９４】
【化１３０】
0005406215.tif 000131
【０４９５】
一般的手順Ｇに従い、３−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ、０．２ミリモル）から、（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１５】
【０４９６】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０４９７】
【化１３１】
0005406215.tif 000132
【０４９８】
一般的手順Ｈに従い、（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（４２ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化メタンスルホニルから、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１６】
【０４９９】
３−［（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５００】
【化１３２】
0005406215.tif 000133
【０５０１】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６６ｍｇ、１．０ミリモル）を、（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理し、４−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３４５ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（２０８ｍｇ、０．５ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンとの反応に付し、３−［（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１７】
【０５０２】
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩
【０５０３】
【化１３３】
0005406215.tif 000134
【０５０４】
一般的手順Ｇに従い、３−［（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ、０．２ミリモル）から、（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（５３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１８】
【０５０５】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０５０６】
【化１３４】
0005406215.tif 000135
【０５０７】
一般的手順Ｈに従い、（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（４２ｍｇ、０．１ミリモル）及び塩化メタンスルホニルから、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（２７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１９】
【０５０８】
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０５０９】
【化１３５】
0005406215.tif 000136
【０５１０】
一般的手順Ｂの後で、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６６ｍｇ、１．０ミリモル）を、２−メタンスルホニル−エチルアミンで処理し、４−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３０５ｍｇ）を得た。こうして得られたアミノ−エステル（７０ｍｇ、０．２ミリモル）を、一般的手順Ｃに従い、５−イソシアナト−ベンゾ［１，３］ジオキソールとの反応に付し、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（４３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２０】
【０５１１】
１−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０５１２】
【化１３６】
0005406215.tif 000137
【０５１３】
一般的手順Ｃの後で、４−シクロペンチルアミノ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ミリモル）及び６−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．５ミリモル）から、１−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（１８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２１】
【０５１４】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０５１５】
【化１３７】
0005406215.tif 000138
【０５１６】
一般的手順Ｈに従い、３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（４０ｍｇ）及び塩化エタンスルホニルから、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２２】
【０５１７】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０５１８】
【化１３８】
0005406215.tif 000139
【０５１９】
一般的手順Ｈに従い、３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（４０ｍｇ）及び塩化メタンスルホニルメタンスルホニルから、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（４２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２３】
【０５２０】
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
【０５２１】
【化１３９】
0005406215.tif 000140
【０５２２】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（７５ｍｇ）を、カルボニルジイミダゾール及びメチルアミンと反応させることによって、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン（３０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２４】
【０５２３】
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【０５２４】
【化１４０】
0005406215.tif 000141
【０５２５】
３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン二塩酸塩（４０ｍｇ）を、カルボニルジイミダゾール及びメチルアミンと反応させることによって、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２５】
【０５２６】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０５２７】
【化１４１】
0005406215.tif 000142
【０５２８】
表題化合物を、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオンの調製に関する記載と同一の手順により調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２６】
【０５２９】
３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオン
【０５３０】
【化１４２】
0005406215.tif 000143
【０５３１】
表題化合物を、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオンの調製に関する記載と同一の手順により、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２７】
【０５３２】
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド
【０５３３】
【化１４３】
0005406215.tif 000144
【０５３４】
表題化合物を、環化を一般的手順Ｋの後で実施した以外は、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオンの調製に関する記載と同一の手順により、ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋１］＋。
【実施例１２８】
【０５３５】
Ｎ−｛３−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド
【０５３６】
【化１４４】
0005406215.tif 000145
【０５３７】
表題化合物を、アミン−エステルの環化を一般的手順Ｋの後で実施した以外は、３−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］キノリン−２，４−ジオンの調製に関する記載と同一の手順により調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋１］＋。
【０５３８】
生物学的実施例
本発明の化合物には、ＴＮＦ−α合成の阻害剤が含まれる。化合物は、細胞培養物におけるＴＮＦ−α蓄積阻害能についてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイすることができる。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤又は複合体を単離し、そして結合した放射性標識量を決定することによって測定することもできる。あるいは、阻害剤の結合は、競合実験を行うことによって決定するこができ、その際、新規阻害剤を公知の放射性リガンドとともにインキュベートする。化合物は、活性によって介在される細胞内機能又は生理的機能への影響能についてアッセイすることもできる。これらの活性のそれぞれについてのアッセイは、本明細書に記載されているか又は当該技術分野において公知である。
【０５３９】
一般に、医薬的適用に有用な本発明の態様は、目的の阻害効力（ＩＣ５０）が約１００μＭ以下であり得る。１つの態様では、医薬的適用に有用な本発明の態様は、目的タンパク質に対するＩＣ５０が約５０μＭ以下であり得る。特定の適用の場合、より低い阻害効力が有用であり得る。したがって、他の態様では、本発明の化合物は、ＩＣ５０が１０μＭ未満の範囲でＴＮＦ−αを阻害し得る。
【０５４０】
本発明の化合物は、重要で測定可能な薬理反応を引き出す。
ヒト全血アッセイ
血液は健常ヒトドナーから静脈穿刺によって得られる。全てのドナーは、性感染症及びＨＩＶについてあらかじめスクリーニングされ、医師に診察されていることが好ましい。血液は、０．５ｍＬのヘパリンナトリウム（ＢＤ、５０００Ｕ／ｍＬ）を含有する５０ｃｃ注射器に採取される。典型的には、それぞれのドナーは１００〜１５０ｍＬのヘパリン化血液を与えるであろう。
【０５４１】
３本目の５０ｃｃ注射器はヘパリンなしで採取する。非ヘパリン化血液は、ジェルプラグを含有する５〜６−８ｍＬの凝固チューブ（赤−グレーキャップ）へ即座に入れられる（ベクトン・ディッキンソン）。
【０５４２】
凝固した血液は、１２００×ｇにて１５分間遠心分離する。血清を取り、滅菌チューブに入れ、保存する。
化合物はＤＭＳＯストックとして調製する。全ての化合物は２０ｍＭ溶液として調製し、次にＤＭＳＯで段階希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度はアッセイにおいて０．５％未満である。
【０５４３】
化合物を滅菌深底ポリプロピレンブロック（コーニング）に加え、その後３６０μＬのヘパリン化血液を加える。ブロックを接着性ホイル片で覆い、次に反転させて混合する。
化合物及び血液を含有するブロックを３７℃のインキュベーターに３０分間入れる。
【０５４４】
ＬＰＳストックは保存ヒト血清を用いて調製する。ストックを調製するために、１μＬのＬＰＳ（５ｍｇ／ｍＬ；シグマ  カタログ番号Ｌ３０２４）を５ｍＬのヒト血清へ加える。各ウェルへ、４０μＬのＬＰＳ含有血清を加える。ホイルで覆い、ブロックを反転することにより混合する。血液が凝固しないか又は多量の溶血を示す場合、ヒトＡＢ型血清（Ｃａｍｂｒｅｘ）を用いて同様にＬＰＳを調製することができる。
【０５４５】
３７℃にて４時間インキュベーション後、ブロックを１０００×ｇにて遠心分離し、ＲＢＣを完全に沈殿させる。
血漿を回収し、ポリプロピレン９６ウェルプレートに入れ、その後４℃で保存する。
【０５４６】
サンプルを、ＴＮＦ又は他のサイトカインについて製造者の指示にしたがい（ＴＮＦ  ＥＬＩＳＡ；Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号ＤＹ２１０）試験する。ＴＮＦの場合、サンプルをＰＢＳ＋１％ＢＳＡで１：２０に希釈する。
【０５４７】
ヒトＰＢＭＣ  ＴＮＦ合成アッセイ
ヒトＰＢＭＣは、健常ヒトドナーのｌｅｕｋｏ  ｐａｋから得た：典型的には、全てのドナーは、ＳＴＤ、ＨＩＶについてあらかじめスクリーニングされ、医師によって診断されている。１〜２本のアンプルを３７℃で融解し、次に４５〜８５ｍＬのＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳに再懸濁し、最終濃度２．５×１０６細胞／ｍＬとした。再懸濁した細胞をろ過して大きな塊を除去した（ＢＤファルコン  細胞ストレーナー、７０μＭ。カタログ番号３５２３５０）。００μＬの細胞を、９６ウェル組織培養プレート（コーニング・コースター、番号３５９５）の各ウェルに加え、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて３０分間平衡化した。
【０５４８】
細胞へ添加するための化合物を調製する：全ての化合物は２０ｍＭ  ＤＭＳＯストックであった。細胞試験のための作業用ストックをＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中の４倍濃縮物質として調製した。化合物をポリプロピレンブロックへ加え、次に適当量のＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳで希釈した。典型的には、２．６μＬの２０ｍＭストックを最終容量６５０μＬに希釈し、ストック中の８０μＭ  開始濃度を得た。チューブ又はブロックへピペッティングすることによってＲＰＭＩをＤＭＳＯストックへ加えた。次に化合物をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳで段階希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度はアッセイにおいて０．５％以下であった。
【０５４９】
化合物を、４倍の作業用ストックとして細胞へ加えた。先に調製した５０μＬの化合物を細胞へ加え、加湿５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて３０分間再平衡化した。
ＬＰＳのストックをＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳを用いて調製した。ストックを調製するために、２．８μＬのＬＰＳ（５ｍｇ／ｍＬ；シグマカタログ番号Ｌ３０２４）を３５ｍＬの培地へ加えた。５０μＬの培地中ＬＰＳを細胞へ加えた。ＬＰＳのない対照培養物は、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳのみを加えた。３７℃にて一晩インキュベーション後、細胞培養上清を回収し、ポリプロピレン製９６ウェルプレートに保存した。
【０５５０】
サンプルを、製造者の指示にしたがって（ＴＮＦ  ＥＬＩＳＡ；Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号ＤＹ２１０）ＴＮＦについて試験した。サンプルを、細胞調製のための適当な希釈状態、典型的には１：４又は１：６希釈までＰＢＳ＋１％ＢＳＡで段階希釈した。
【０５５１】
選択された本発明の化合物に関するＴＮＦ阻害を以下の表に示す。
【０５５２】
【表１】
0005406215.tif 000146
【０５５３】
ドナーのｌｅｕｋｏ  ｐａｋからのヒト末梢血単核細胞の調製
ヒトドナーのｌｅｕｋｏｐａｋは、正常な健常ヒトドナーから得られる（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）。ドナーのｌｅｕｋｏｐａｋｓを翌日配達によって受け取る。全ての血液パックは、冷却パック及び吸収充填材料中に出荷包装されている。
【０５５４】
ドナーのｌｅｕｋｏｐａｋを、外科用メス又はアルコール洗浄した新しいカミソリの刃を用いてフード内で無菌開封する。
ドナー細胞をデカントで１８０ｍＬ円錐ポリプロピレンチューブ（ナルゲン・ヌンク番号ＣＳ４８；ＶＷＲ番号２１０２０−５００又はＢＤチューブ（ＶＷＲ番号２１００８−９４３）へ移す。典型的には、ドナーのｌｅｕｋｏｐａｋから７０〜９０ｍＬの細胞が得られる。
【０５５５】
献血バッグを５０ｍＬの滅菌ハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ；インビトロジェン、フェノールレッドなし）で逆洗する。デカントで細胞に移す。
室温にて細胞懸濁液をＨＢＳＳで最終容量１８０ｍＬにする。
【０５５６】
３０ｍＬの細胞懸濁液を、６本の５０ｍＬの円錐チューブ（コーニング）それぞれに加える。
細胞懸濁液の下に１５ｍＬのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ  １．０７７ｇ／ｍＬ；シグマ１０７７１）を入れ、室温にする。５０ｍＬ注射器及び１８ＧＡの６インチ脊髄針（ＢＤ番号４０８３６０；１．２ｍＭ×１５２ｍＭ；１８ＧＡ）を用いて、接触面を邪魔しないように注意しながらＨｉｓｔｏｐａｑｕｅを下に入れる。
【０５５７】
チューブを室温にて３０分間、４００×ｇで遠心分離する。遠心分離の際、ブレーキは切っておくべきである。
接触面における細胞を邪魔しないように注意しながら、培地をチューブから吸引する。残存赤血球の沈殿を邪魔しないように注意しながら、ＰＢＭＣを接触面で吸引除去する。
【０５５８】
細胞をプールし、２００ｍＬに再懸濁する。４本の５０ｍＬのポリプロピレンチューブに分割し、４００×ｇにて１０分間遠心分離する。上清を吸引し、細胞を１００ｍＬのＨＢＳＳ中に再懸濁する。遠心分離洗浄工程を２回繰り返す。最終沈殿物を５０ｍＬのＨＢＳＳに再懸濁し、ろ過して大きな塊を除去する（ＢＤファルコン細胞ストレイナー、７０μＭ。カタログ番号３５２３５０）。
【０５５９】
血球計を用いて細胞を計数する。０．５ｍＬの細胞を９．５ｍＬのＨＢＳＳで希釈し、計数する。細胞数を評価する。
細胞を４００×ｇで１０分間沈殿させる。細胞を６％ＤＭＳＯ含有ウシ胎仔血清（加熱不活性化；インビトロジェン）中に再懸濁し、最終濃度１×１０８細胞／ｍＬとする。
【０５６０】
細胞を冷凍バイアルへ１ｍＬ／バイアルに等分する。
細胞を細胞冷凍ブロック中に置き、−８０℃冷凍庫に一晩置く。
冷凍庫から細胞を取り出し、細胞を液体窒素保存する。
【０５６１】
細胞を化合物プロファイリングアッセイに使用する前に、ＬＰＳ（大腸菌０１１１：Ｂ４由来リポ多糖；シグマ  カタログ番号Ｌ３０２４、５ｍｇを１ｍＬのＲＰＭＩに再懸濁）及びＳ１００ｂ（ウシ  Ｓ１００ｂ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号５５９２９０、１ｍＬのＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳに再懸濁）への細胞の応答能を決定する。
【０５６２】
１本の細胞アンプルを融解し、４０ｍＬのＲＰＭＩ（ＡＴＣＣ；カタログ番号３０−２００１）＋１０％ウシ胎仔血清に再懸濁して最終濃度２．５×１０６細胞／ｍＬとする。
１００μＬの細胞を９６ウェル組織培養プレート（コーニング・コースター番号３５９５）の各ウェルへ加え、加湿５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて３０分間平衡化する。
【０５６３】
１００μＬのＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳを、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）又はＳ１００（２０μｇ／ｍＬ）とともに又はなしで加える。
３７℃にて一晩インキュベーション後、細胞培養上清を回収し、ポリプロピレン製９６ウェルプレート中に４℃にて保存する。
【０５６４】
サンプルをＴＮＦ又は他のサイトカインについて製造者の指示にしたがって（ＴＮＦ  ＥＬＩＳＡ；Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号ＤＹ２１０）試験する。サンプルをＰＢＳ＋１％ＢＳＡで段階希釈し、細胞調製のための適正な希釈条件を見い出す。
【０５６５】
ＰＤＥ４阻害アッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴに基づいた「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」製ホスホジエステラーゼアッセイキットを用いて、これらの化合物が実際にＰＤＥ４酵素の直接の阻害剤であるかどうか試験した。ロフルミラストを陽性対照として用いて、本発明の化合物をフルオレセイン標識ｃＡＭＰ基質に対して試験した。アッセイの原理は、「ＩＭＡＰ結合試薬」に対するＰＤＥによるｃＡＭＰから５’ＡＭＰへの変換によって作製されるヌクレオチド一リン酸の結合に基づいており、これは次にテルビウム（Ｔｂ）−ドナー分子を有する別個の複合体にも連結する。フルオレセイン化５’ＡＭＰとＴｂドナーとの近接性は、蛍光共鳴エネルギー移動を生ずる。ＰＤＥ阻害剤は、ｃＡＭＰから５’ＡＭＰへの変換を減少させ、したがってＩＭＡＰ結合試薬に結合し、得られるＦＲＥＴシグナルを低下させることができる一リン酸を減少させるであろう。
【０５６６】
以下の手順で下記実験データを得た。
アッセイバッファーは、５倍の供給されたＴｗｅｅｎベースバッファーを水で１：５に希釈し、１倍バッファーを作製することによって準備した。所望の添加物をバッファーに加えた（ＤＴＴ又はＭｎＣｌ２）。別の９６ウェルポリプロピレン製プレートでは、アッセイバッファーで化合物の希釈を準備した。別のマイクロ遠心チューブは、アッセイテンプレートにしたがい、アッセイバッファー中にＰＤＥ４Ｂ及びＰＤＥ４Ｄを準備した。チューブを氷上に維持した。テンプレートに示される酵素濃度は１：４に希釈した。ＦＡＭ−ｃＡＭＰ基質溶液をアッセイテンプレートにしたがって準備した。５μＬの化合物をポリプロピレン製プレートから黒い３８４ウェルプレートへ移した。このプレートを短く遠心分離し、５μＬ全てが底にあることを確実にした。最大８０μＬの準備したＰＤＥ４Ｂ酵素溶液を、セルＮ１から始まる３８４ウェルプレートの「Ｎ」行の別のウェルへ移した。最大８０μＬの準備したＰＤＥ４Ｄ酵素溶液を、セルＯ２から始まる３８４ウェルプレートの「Ｏ」行の別のウェルへ移した。ｃＡＭＰ基質溶液を、別の９６ウェルプレートの最終行へ移した。「リザーバー」行（Ｎ又はＯ）からの５μＬの酵素溶液を、配置マップにしたがって、化合物を含有するそれぞれのウェルへ移した。次に、１０μＬのｃＡＭＰ基質をこれらのウェルに移した。基質が先か酵素が先かの順序は、何が最適かに依存して切り替えることができる。最終ｃＡＭＰ濃度は反応中１００ｎＭであった。２０μＬのアッセイバッファーをピペットで４つの別個のウェルに入れた−これらはブランクである。プレートをアルミニウム片で密封し、３０℃で９０分間インキュベートした。ＴＲ−ＦＲＥＴ溶液を準備した。４ｍＬの１倍ＩＭＡＰバッファーＡを６ｍＬのＩＭＡＰバッファーＢへ加えた。２５μＬ（２０ｍｌの１／８００）の結合ビーズをこれに加え、反転により混合した。６０μＬのこの混合物を、「ブランク」アッセイバッファーを含有する２つのウェルへピペットで入れた。次に４９．７μＬ（残存容量の１／４００）のＴｂドナー溶液を、残存ＴＲ−ＦＲＥＴ溶液へ加え、反転により混合した。６０μＬのこの溶液を残り２つの「ブランク」アッセイバッファー含有ウェルへピペットで入れた。ＴＲ−ＦＲＥＴ溶液をピペットボートへ注ぎ、マルチチャンネルピペットを用いて６０μの溶液を全てのアッセイウェルへ滴下した。ウェルをホイル片で覆い、遮光して（例えば引き出しの中で）室温にて少なくとも３時間又は一晩インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒでプレートを読んだ：放射１：５２０／放射２：４８６／励起：３４０。ミラー：ウンベリフェロン（ＵＶ）。
【０５６７】
以下のデータは上記手順によって得られたものである。
【０５６８】
【表２】
0005406215.tif 000147
【０５６９】
観察される特異的薬理反応は、選択される特定の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうか、並びに採用する製剤の種類及び投与様式にしたがって及び依存して変化し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動又は相違は、本発明の実施にしたがい意図される。
【０５７０】
本発明の特定の態様が本明細書おいて例証され、詳細に説明されているが、本発明はそれらに限定されるものではない。上記の詳細な説明は本発明の例示として提供されるものであり、本発明の限界を構成するものとして解釈されるべきではない。改変は当業者に明らかであり、本発明の精神を逸脱しない改変は全て添付の特許請求の範囲に包含されることを意図するものである。