(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は幾何異性体としての、式（Ａ）で表される化合物
【化１】
0005386484.tif 000318
［式中、
ｍは、０又は１であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−又は−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９）（Ｒ３０）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、又はＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、又はＲ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し、
Ｒ２５及びＲ２６は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール又はＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ９は、同じか異なり、それぞれ独立に、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、又はＣ５〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、又はＣＯ２Ｒ９であり、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ２７、Ｒ２８、及びＲ２９は、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ３０は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである］。
【請求項２】
３−（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−（３−（ナフタレン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オール；
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペント−４−イン−２−オール；
３−（３−（ペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−アミノ−１−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；
６−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オール；
４−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−アミノ−１−（３−（４−シクロペンチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−アミノ−１−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；
６−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オール；
３−（３−（６−メトキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；
５−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ノナン−５−オール；
３−（３−（３−メトキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−イン−３−オール；
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール；
４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール；
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オール；
３−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オール；
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール；
（Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オール；
（Ｓ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オール；
（Ｒ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オール；
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；
４−（（３−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；
４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−フェニルブト−３−イン−２−オール；
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オール；
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４，４−トリメチルペント−１−イン−３−オール；
（Ｒ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オール；
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オール；
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，６−ジメチルヘプタン−４−オール；
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；
４−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；
３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノール；
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；
３−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−アミノ−１−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；
１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；
１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノール；
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノール；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミド；
３−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；
３−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；及び
３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは幾何異性体。
【請求項３】
Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＣ６〜Ｃ１２アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は幾何異性体としての、式（Ｂ）で表される
【化２】
0005386484.tif 000319
［式中、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６であり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１５は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６、ハロ、フルオロアルキル又はＣ６〜Ｃ１２アリールである］、化合物。
【請求項６】
Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０であり、ｎが、０、１又は２であり、各Ｒ１５が、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６又はＣ６〜Ｃ１２アリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が１−ナフチル又は２−ナフチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが０である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は幾何異性体としての、式（Ｃ）で表される
【化３】
0005386484.tif 000320
［式中、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６であり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＯＲ６、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ６〜Ｃ１２アリールである］、化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが０であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ６〜Ｃ１２アリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６が−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル又はＣ６〜Ｃ１２アリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は幾何異性体としての、式（Ｄ）で表される
【化４】
0005386484.tif 000321
［式中、
ｍは、０又は１であり、
ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＲ６であり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１９は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又は−ＯＨである］、化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｐが３であり、Ｒ５がシクロペンチルである；ｐが４であり、Ｒ５がシクロヘキシルである；或いはｐが５であり、Ｒ５がシクロヘプチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが０である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｑが０である；或いはｑが、１、２、３、４又は５であり、各Ｒ１９が、−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、又はＣ５〜Ｃ８アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが０である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｑが、１、２、３、４又は５である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｐが４であり、Ｒ５がシクロヘキシルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５がＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルであり、Ｙが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリルが−ＯＲ６で置換されており、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
（ｉ）Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである；或いは
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５がＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールであり、Ｙが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｍが０である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は幾何異性体としての、式（Ｅ）で表される化合物
【化５】
0005386484.tif 000322
［式中、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール又はＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルであり、
Ｒ９は、アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、−ＣＯ２Ｒ９又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである］。
【請求項４２】
互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は幾何異性体としての、式（Ｆ）で表される
【化６】
0005386484.tif 000323
［式中、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、アルキルであり、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、又は−ＯＲ６であり、
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、−ＯＲ６、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ６〜Ｃ１２アリールである］、化合物。
【請求項４３】
Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである；、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが０である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、各Ｒ６が、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである；或いはＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル又はＣ６〜Ｃ１２アリールである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５がＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は幾何異性体としての、式（Ｇ）で表される
【化７】
0005386484.tif 000324
［式中、
ｍは、０又は１であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、アルキルであり、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１９は、同じか異なり、独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＨである］、化合物。
【請求項４９】
Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ｍが０である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｑが０又は１である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５がＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５５】
ｍが０であり、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５がＣ６〜Ｃ１２アリールである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５８】
薬学的に許容される担体及び請求項１から５７までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５９】
レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節するための、又は対象における眼の疾患又は障害を治療するための請求項１から５７までのいずれか一項に記載の化合物又は請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーであり、或いは網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症、又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される、請求項５９に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項６１】
眼の疾患又は障害を治療するための請求項５９又は６０に記載の化合物又は医薬組成物であって、前記治療が結果として、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、化合物又は医薬組成物。
【請求項６２】
リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である、請求項６１に記載の化合物又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／９４７，３２１号の利益を主張する。この出願の全ては、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患、例えば緑内障、黄斑変性及びアルツハイマー病は世界中で何百万人もの患者に影響を及ぼしている。これらの疾患に関連する生活の質の損失は考慮すべきであるため、本分野における薬物の研究開発は非常に重要である。
【０００３】
黄斑変性は米国では１０００万〜１５００万人の患者に影響を及ぼし、世界中で老齢人口の失明の主な原因である。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は中心視に影響を及ぼし、黄斑と呼ばれる網膜の中心部の光受容体細胞の消失を引き起こす。黄斑変性は２種類：ドライタイプ及びウエットタイプに分類され得る。ドライタイプはウエットタイプよりも一般的であり、加齢黄斑変性患者の約９０％がドライタイプと診断される。疾患のウエットタイプ及びドライタイプＡＭＤの末期表現型である地図状萎縮は、より深刻な失明を引き起こす。ウエットタイプＡＭＤを発症する患者は全て、先に長期間にわたってドライタイプＡＭＤを発症していた。加齢黄斑変性の正確な原因は、なお不明である。ＡＭＤのドライタイプは、黄斑網膜色素上皮への色素沈着を伴う黄斑組織の加齢及び薄層化から生じ得る。ウエットタイプＡＭＤにおいて、新たな血管が網膜の下で成長し、瘢痕組織を形成し、出血し、体液を漏出する。覆っている網膜は激しく損傷することがあり、中心視に「盲」範囲を形成する。
【０００４】
ドライタイプの黄斑変性を有する患者の圧倒的多数にとって、利用可能な治療法がない。ドライタイプは黄斑変性のウエットタイプの発症に先行するので、ドライタイプの疾患進行を予防又は遅延する治療介入はドライタイプＡＭＤを有する患者に恩恵をもたらすことができ、ウエットタイプの発症を低減し得る。
【０００５】
患者によって認められた視覚の衰え、又は日常的な眼科検診中に眼科医によって検出された特性が、加齢黄斑変性の最初の指標であり得る。黄斑の網膜色素上皮下での「ドルーゼン」、即ち膜様残屑の形成は、ＡＭＤが発症する最初の身体的徴候であることが多い。遅発性症状は直線の歪みの認知を含み、進行した症例では、視覚中心に暗くぼやけた範囲又は視覚喪失を有する範囲が現れ、及び／又は色覚が変化することがある。
【０００６】
より若い患者では、異なる形の遺伝的に関係のある黄斑変性も発生し得る。他の黄斑変性では、疾患における因子は遺伝、栄養、外傷、感染又は他の生態学的因子である。
【０００７】
緑内障は、通常、無症候性でゆっくりと進行する視野消失を引き起こす疾患の群を説明するのに使用される幅広い用語である。症状がないことは、疾患末期までの緑内障の診断遅延につながり得る。緑内障の患者数は米国で２２０万人と推定され、失明の約１２０，０００症例が該状態に起因する。緑内障は日本で特に蔓延しており、４００万症例が報告されている。世界の多くの地域では、米国や日本よりも治療が受けにくいため、緑内障は世界中で失明の主な要因として位置づけられている。緑内障に罹患した対象が失明しなくても、その視力は著しく損なわれることが多い。
【０００８】
緑内障における周辺視の進行性消失は、網膜の神経節細胞の死によって引き起こされる。神経節細胞は眼を脳に連結する特定の種類の投射ニューロンである。緑内障は通常、眼圧の上昇を伴う。現在の治療は、眼圧を低下させる薬物の使用を含むが、眼圧を低下させる現代の方法は、疾患進行を完全に停止させるには不十分であることが多い。神経節細胞は、圧力に影響されやすいと考えられており、眼圧を低下させる前に永久変性を被ることがある。眼圧の上昇が認められずに神経節細胞が変性する、正常眼圧緑内障の症例数の増加が見られている。現在の緑内障薬は眼圧のみを治療し、神経節細胞の変性を予防する、又は逆行させるには無効である。
【０００９】
最近の報告は、緑内障が、網膜ニューロンに特異的に影響を及ぼすことを除いて、脳におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病に類似した神経変性疾患であることを示唆している。眼の網膜ニューロンは、脳の間脳ニューロンから生じる。網膜ニューロンは脳の一部ではないと誤って考えられることが多いが、網膜細胞は中枢神経系の主要な構成要素であり、光感知細胞からのシグナルを解釈する。
【００１０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者間で最も一般的な認知症の形である。認知症は、ヒトが日常生活を営む能力に深刻な影響を及ぼす脳障害である。アルツハイマーは、米国だけで４００万人に影響を及ぼす疾患である。それは記憶及び他の精神機能に不可欠である脳の範囲における神経細胞の消失を特徴とする。現在入手可能な薬物はＡＤ症状を有限の期間にわたって予防し得るが、疾患を治療する、又は精神機能の進行性低下を完全に停止させる薬物は存在しない。近年の研究は、ニューロン又は神経細胞を補助するグリア細胞がＡＤ罹患者において欠陥を有し得ることを示唆しているが、ＡＤの原因は不明のままである。ＡＤを有する個体は、緑内障及び加齢黄斑変性の発症率がより高いように思われ、眼及び脳のこれらの神経変性疾患には同様の病原があり得ることを示している。（Ｇｉａｓｓｏｎら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３２：１２６４〜７５（２００２）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１１８３０〜３５（２００２）；Ｄｅｎｔｃｈｅｖら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．９：１８４〜９０（２００３）を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの疾患の病状の根底には神経細胞の死がある。残念ながら、網膜神経細胞の生存、特に光受容体細胞の生存を向上させる組成物及び方法はごくわずかしか発見されていない。したがって、それらの病原の主要な、又は関連した要素として神経細胞の死を有する多くの網膜疾患及び障害の治療及び予防に使用され得る組成物を同定及び開発することが求められている。
【００１２】
脊椎動物の光受容体細胞において、光子の発光は１１−シス−レチニリデン発色団のオールトランス−レチニリデンへの異性化及び視覚オプシン受容体からのアンカップリングを引き起こす。この光異性化は、オプシンの配座変化を誘発し、これが次に光伝達と呼ばれる生化学反応の連鎖を開始させる（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５：８５１〜７９（２００３））。視覚色素の再生は、色素団がレチノイド（視覚）サイクルと集合的に呼ばれるプロセスにおいて１１−シス配置に再度変換されることを必要とする（例えば、ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）を参照されたい）。まず、色素団がオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼによって光受容体において還元される。生成物のオールトランス−レチノールは、付近の網膜色素上皮（ＲＰＥ）に、レチノソームとして既知の細胞下構造の不溶性脂肪酸エステルの形で捕捉される（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８７（２００４））。
【００１３】
フリッパーゼとして作用するＡＢＣＲトランスポータの突然変異に関連する疾患であるシュタルガルト病（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２３６〜４６（１９９７））において、オールトランス−レチナールの蓄積は、リポフスチン色素Ａ２Ｅの形成を担うことがあり、Ａ２Ｅは網膜色素上皮細胞に対して毒性であり、進行性網膜変性を引き起こし、その結果、視力消失を引き起こす（Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜５９（２０００）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９））。患者をレチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤、１３−シス−ＲＡ（イソトレチノイン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）によって治療することは、Ａ２Ｅの形成を予防又は低速化させることがあり、正常な視力を維持するための防御特性を有し得る治療として考えられてきた（Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４７４２〜４７（２００３））。１３−シス−ＲＡは１１−シス−ＲＤＨの阻害により１１−シス−レチナールの合成を低速化させるのに使用されてきた（Ｌａｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１：８２５〜９（１９８９））が、その使用は重大な夜盲症と関連付けられ得る。一方、１３−シス−ＲＡが眼における異性化プロセスに不可欠なタンパク質であるＲＰＥ６５を結合することによって発色団再生を予防するよう作用することが提唱されている（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１００３０〜３５（２００４））。Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉらは、１３−シス−ＲＡがＡ２Ｅの形成を遮断することを報告し、この治療がリポフスチン蓄積を阻害し、それによって網膜色素関連リポフスチン蓄積に関連するシュタルガルト病における視力喪失の開始又は加齢黄斑変性のどちらかを遅延させ得ることを示唆した。しかし、レチノイドサイクルの遮断及びリガンド非結合オプシンの生成は、より重篤な結果及び患者の予後の悪化を生じ得る（例えば、Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３５：１５８〜１６４（２００３）を参照されたい）。発色団の生成の失敗は、進行性網膜変性につながることがあり、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）と同様の表現型を生成することがある。この疾患は、誕生直後に小児に影響を及ぼす非常にまれな遺伝疾患である。
【００１４】
進行性網膜変性、ＬＣＡ様状態、夜盲症、又は全身性ビタミンＡ欠乏症などの所望されていないさらなる副作用を引き起こさないシュタルガルト病及び加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の有効な治療が当技術分野で求められている。網膜に悪影響を及ぼすその他の眼の疾患及び障害の有効な治療も当技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、レチノイドサイクルの異性化ステップの阻害剤であり、眼の疾患及び障害を治療するのに有用なアルキニルフェニル誘導体化合物に関する。アルキニルフェニル誘導体化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物を使用して様々な眼疾患を治療する方法も提供する。
【００１６】
一実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、式（Ａ）の構造を有する化合物
【化１】
0005386484.tif 000002
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−又は−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９）（Ｒ３０）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、又はＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、又は場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ２４及び隣接するＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し、
Ｒ２５及びＲ２６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２５及びＲ２６は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３１は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ３０及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである］を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−である、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、Ｒ５がアリールである、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５が不飽和カルボシクリルである、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５が二環式カルボシクリルである、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５がノルボルニルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５がフェニルであり、Ｙが結合であり、式（Ｂ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化２】
0005386484.tif 000003
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１５は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルである］を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、ｍが０であり、ｎが、０、１又は２であり、各Ｒ１５が、独立に、アルキル、−ＯＲ６又はアリールである、式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、化合物は、３−（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（ビフェニル−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；及び３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オールから選択される。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ５が１−ナフチル又は２−ナフチルである、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、化合物３−（３−（ナフタレン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを提供する。
【００２７】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５がＣ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）であり、Ｙが結合であり、式（Ｃ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化３】
0005386484.tif 000004
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８であり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、−ＯＲ６、カルボシクリル又はアリールである］を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｃ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ｃ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、式（Ｃ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又はアリールである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オール；５−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペント−４−イン−２−オール；２−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；３−（３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（ペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；６−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オール；４−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（４−シクロペンチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；６−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オール；及び３−（３−（６−メトキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンから選択される化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ１６が−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル又はアリールである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００３１】
別の実施形態では、１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；５−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ノナン−５−オール；３−（３−（３−メトキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−イン−３−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール；４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４−ジメチルヘキス−１−イン−３−オール；３−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール；（Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オール；（Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オール；（Ｒ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オール；４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；４−（（３−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−フェニルブト−３−イン−２−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４，４−トリメチルペント−１−イン−３−オール；（Ｒ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オール；４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，６−ジメチルヘプタン−４−オール；１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；３−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；１−アミノ−３−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−２−オール；１−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；３−アミノ−２−メチル−１−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；４−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；１−アミノ−３−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−２−オールから選択される化合物を提供する。
【００３２】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｒ５がカルボシクリルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５がシクロアルキルであり、Ｙが結合であり、式（Ｄ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化４】
0005386484.tif 000005
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１９は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、ハロ又はフルオロアルキルである］を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｐが３であり、Ｒ５が置換又は非置換のシクロペンチルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｐが４であり、Ｒ５が置換又は非置換のシクロヘキシルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｐが５であり、Ｒ５が置換又は非置換のシクロヘプチルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｑが０である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｑが、１、２、３、４又は５であり、各Ｒ１９が、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態では、３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノール；１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；３−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；１−アミノ−３−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−２−オール；１−アミノ−３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−２−オール；１−アミノ−３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−２−オール；１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノール；１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノール；及び１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノールから選択される化合物を提供する。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９がアルキルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｑが、１、２、３、４又は５であり、各Ｒ１９が、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項３６に記載の化合物を提供する。別の実施形態では、ｐが４であり、Ｒ５が置換又は非置換のシクロヘキシルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、化合物Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを提供する。
【００３８】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｒ５がヘテロシクリルであり、Ｙが結合である、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ヘテロシクリルが−ＯＲ６で場合によって置換されていることができ、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である化合物を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｙが結合であり、Ｒ５がヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが−ＯＲ６で場合によって置換されていることができ、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００４０】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｙが結合であり、Ｒ５がヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが−ＯＲ６で場合によって置換されていることができ、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である化合物を提供する。
【００４１】
別の実施形態では、４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール；及び４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから選択される化合物を提供する。
【００４２】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｒ５がヘテロアリールであり、Ｙが結合である、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である化合物を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、化合物が３−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；及び３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンから選択される化合物を提供する。
【００４４】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｚが−Ｏ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、Ｙが結合であり、式（Ｅ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化５】
0005386484.tif 000006
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６である］を提供する。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ５が不飽和カルボシクリルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５が二環式カルボシクリルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５がノルボルニルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）であり、Ｙが結合であり、式（Ｆ）の構造を有する、式（Ｅ）の化合物
【化６】
0005386484.tif 000007
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、−ＯＲ６、カルボシクリル又はアリールである］を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｆ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｆ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ｆ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、各Ｒ６が、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｆ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル又はアリールである、式（Ｆ）の化合物を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オール；５−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ノナン−５−オール；４−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール；２−（３−（ヘプト−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；４−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブト−３−イン−１−オール；２−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；２−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；６−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オール；２−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；２−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；４−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；２−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；及び２−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンから選択される化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態では、Ｒ５がカルボシクリルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５がシクロアルキルであり、Ｙが結合であり、式（Ｇ）の構造を有する、式（Ｅ）の化合物
【化７】
0005386484.tif 000008
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１９は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、ハロ又はフルオロアルキルである］を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｇ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ｇ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ｇ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｇ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｑが０又は１であり、各Ｒ１９が、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｇ）の化合物を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；２−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェノキシ）エタンアミン１−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；１−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；１−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロヘプタノール；２−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェノキシ）エタンアミン；２−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；２−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；２−（３−（シクロペンチルエチニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；２−（３−（シクロペンチルエチニル）フェノキシ）−エタンアミン；及び１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）−シクロヘプタノールから選択される化合物を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ５がヘテロシクリルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０であり、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、化合物２−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを提供する。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ５がアリールである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、化合物２−（３−（フェニルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを提供する。
【００５６】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ａ）〜（Ｇ）のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
さらに別の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。特定の実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１００ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である。さらなる実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１０ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、１カ月、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、１０カ月、１年、２年、５年又はそれ以上、室温で安定である。
【００５８】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物はアルキニルフェニル結合アミン化合物である。さらなる実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。
【００５９】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及びＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する非レチノイド化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ）〜（Ｇ）及びそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００６１】
さらに別の実施形態では、本明細書で記載した化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。さらに別の実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００６２】
追加の実施形態では、眼の疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。
【００６３】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｇ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体視細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【００６４】
追加の実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｇ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞のロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｇ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で該医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。
【００６６】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｇ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法を提供する。特定の実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する。
【００６７】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）の化合物の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の化合物と接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。特定の実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。ある実施形態では、網膜神経細胞は光受容体細胞である。
【００６８】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びに上記及び本明細書で記載した通りの式（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼疾患又は障害を治療する方法を提供する。一実施形態では、眼疾患又は障害は網膜疾患又は障害である。特定の実施形態では、網膜疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。別の実施形態では、眼疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。さらに別の実施形態では、眼疾患又は障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される。
【００６９】
本明細書で記載した医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法をさらに提供する。一実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００７０】
別の実施形態では、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、本明細書で記載した式（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかの構造を有する化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む。１つのある実施形態では、細胞は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である。
【００７１】
本明細書の別の実施形態ではまた、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した式（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法を提供する。ある実施形態では、対象はヒトであり、又は非ヒト動物である。
【００７２】
上記及び本明細書で記載した方法の特定の実施形態では、リポフスチン色素の蓄積は対象の眼において阻害され、ある特定の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。その他のある実施形態では、網膜細胞の変性は阻害される。特定の実施形態では、網膜細胞は網膜神経細胞であり、網膜神経細胞は、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である。別の特定の実施形態では、網膜細胞は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である。
【００７３】
さらに、一実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化８】
0005386484.tif 000009
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ６は、水素又はアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−又は−Ｏ−であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１０及びＲ１１はオキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６である］を提供する。
【００７４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の構造を有する化合物
【化９−１】
0005386484.tif 000010
【化９−２】
0005386484.tif 000011
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は上記及び本明細書で定義した通りである（「発明を実施するための形態」を参照されたい）］
も提供される。
【００７５】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとしての、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１０】
0005386484.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＸは本明細書で定義した通りである］
を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を有する化合物
【化１１−１】
0005386484.tif 000013
【化１１−２】
0005386484.tif 000014
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は上記及び本明細書で定義した通りである（「発明を実施するための形態」を参照されたい）］
を含む医薬組成物も提供される。
【００７７】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び限定するものではないが、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
さらに別の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１００ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である。さらなる実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１０ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、１カ月、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、１０カ月、１年、２年、５年又はそれ以上、室温で安定である。
【００７９】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物はアルキニルフェニル結合アミン化合物である。さらなる実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。
【００８０】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及びＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する非レチノイド化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明は、及び式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００８２】
さらに別の実施形態では、本明細書で記載した化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。さらに別の実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００８３】
追加の実施形態では、眼の疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。
【００８４】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【００８５】
追加の実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞のロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【００８６】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で該医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。
【００８７】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する。
【００８８】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）の化合物の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。特定の実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。ある実施形態では、網膜神経細胞は光受容体細胞である。
【００８９】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びに上記及び本明細書で記載した通りの式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼疾患又は障害を治療する方法を提供する。一実施形態では、眼疾患又は障害は網膜疾患又は障害である。特定の実施形態では、網膜疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。別の実施形態では、眼疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。さらに別の実施形態では、眼疾患又は障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される。
【００９０】
本明細書で記載した医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法をさらに提供する。一実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【００９１】
別の実施形態では、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、本明細書で記載した式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの構造を有する化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む。１つのある実施形態では、細胞は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である。
【００９２】
本明細書の別の実施形態ではまた、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法が提供される。ある実施形態では、対象はヒトであり、又は非ヒト動物である。
【００９３】
上記及び本明細書で記載した方法の特定の実施形態では、リポフスチン色素の蓄積は対象の眼において阻害され、ある特定の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。その他のある実施形態では、網膜細胞の変性は阻害される。特定の実施形態では、網膜細胞は網膜神経細胞であり、網膜神経細胞は、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である。別の特定の実施形態では、網膜細胞は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である。
【００９４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「薬剤（ａｎ  ａｇｅｎｔ）」への言及は複数のそのような薬剤を含み、「細胞（ｃｅｌｌ）」への言及は１つ又は複数の細胞への（又は複数の細胞への）、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動内（又は統計的実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の１％から１５％の間で変化し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
【００９５】
参照による援用
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
【００９６】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特に挙げる。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を挙げる以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、より良く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】ｉｎ  ｖｉｔｒｏ組換えＲＰＥ６５／ＬＲＡＴ系における化合物２によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図２】ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物２によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図３】ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物１８によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図４】ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物１９によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図５】ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物２によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図６】ｉｎ  ｖｉｖｏにおける化合物１８によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図７】ｉｎ  ｖｉｖｏにおける化合物１９によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図８】ｉｎ  ｖｉｖｏにおける化合物１００によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図９】ｉｎ  ｖｉｖｏにおける化合物１０１によるイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害を示す。
【図１０】ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物２のイソメラーゼ活性の阻害％の時間的経過を示す。
【図１１】ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物１８のイソメラーゼ活性の阻害％の時間的経過を示す。
【図１２】ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物１９のイソメラーゼ活性の阻害％の時間的経過を示す。
【図１３】１ｍｇ／ｋｇにおける化合物３６の単回経口投与を示す。
【図１４】５ｍｇ／ｋｇにおける化合物３６の単回経口投与を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
レチノイドサイクルの異性化ステップを阻害するアルキニルフェニル誘導体化合物を本明細書で記載する。これらの化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、網膜細胞の変性を阻害する、又は網膜細胞の生存を強化するのに有用であることがある。したがって、本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性及びシュタルガルト病などの眼の疾患及び障害を治療するのに有用であることがある。
【００９９】
Ｉ．アルキニルフェニル誘導体化合物
ある実施形態では、窒素含有部分で終わるメタ置換結合を含むアルキニルフェニル誘導体化合物が提供される。窒素含有部分は、例えば、アミン（例えば、第一級、第二級及び第三級アミン）、アミド又はＮ−ヘテロシクリルであることができる。結合原子は、炭素−炭素結合、炭素−酸素結合などを含む、鎖状に構築された安定な化学結合の組合せを形成する。
【０１００】
一実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、式（Ａ）の構造を有する化合物
【化１２】
0005386484.tif 000015
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−又は−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９）（Ｒ３０）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、又はＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、又は場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ２４及び隣接するＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し、
Ｒ２５及びＲ２６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２５及びＲ２６は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３１は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ３０及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである］を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−である、式（Ａ）の化合物を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｒ５がアリールである、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５が不飽和カルボシクリルである、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５が二環式カルボシクリルである、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５がノルボルニルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【０１０３】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５がフェニルであり、Ｙが結合であり、式（Ｂ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化１３】
0005386484.tif 000016
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１５は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルである］を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、ｍが０であり、ｎが、０、１又は２であり、各Ｒ１５が、独立に、アルキル、−ＯＲ６又はアリールである、式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、化合物は３−（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（ビフェニル−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；及び３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オールから選択される。
【０１０９】
別の実施形態では、Ｒ５が１−ナフチル又は２−ナフチルである、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ａ）の化合物を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、化合物３−（３−（ナフタレン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５がＣ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）であり、Ｙが結合であり、式（Ｃ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化１４】
0005386484.tif 000017
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８であり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、−ＯＲ６、カルボシクリル又はアリールである］を提供する。
【０１１２】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｃ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ｃ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、式（Ｃ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又はアリールである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オール；５−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペント−４−イン−２−オール；２−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；３−（３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（ペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；６−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オール；４−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（４−シクロペンチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；６−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オール；及び３−（３−（６−メトキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンから選択される化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｒ１６が−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル又はアリールである、式（Ｃ）の化合物を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；５−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ノナン−５−オール；３−（３−（３−メトキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−イン−３−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール；４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４−ジメチルヘキス−１−イン−３−オール；３−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オール；（Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オール；（Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オール；（Ｒ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オール；４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；４−（（３−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−フェニルブト−３−イン−２−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４，４−トリメチルペント−１−イン−３−オール；（Ｒ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オール；１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オール；４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，６−ジメチルヘプタン−４−オール；１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；３−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；１−アミノ−３−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−２−オール；１−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；３−アミノ−２−メチル−１−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オール；４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；４−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；１−アミノ−３−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−２−オールから選択される化合物を提供する。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｒ５がカルボシクリルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５がシクロアルキルであり、Ｙが結合であり、式（Ｄ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化１５】
0005386484.tif 000018
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１９は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、ハロ又はフルオロアルキルである］を提供する。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｐが３であり、Ｒ５が置換又は非置換のシクロペンチルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｐが４であり、Ｒ５が置換又は非置換のシクロヘキシルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｐが５であり、Ｒ５が置換又は非置換のシクロヘプチルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｑが０である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｑが、１、２、３、４又は５であり、各Ｒ１９が、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【０１１９】
別の実施形態では、３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノール；１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；３−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−アミノ−１−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オール；１−アミノ−３−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−２−オール；１−アミノ−３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−２−オール；１−アミノ−３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−２−オール；１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノール；１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノール；及び１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノールから選択される化合物を提供する。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９がアルキルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ｄ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｑが、１、２、３、４又は５であり、各Ｒ１９が、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項３６に記載の化合物を提供する。別の実施形態では、ｐが４であり、Ｒ５が置換又は非置換のシクロヘキシルである、式（Ｄ）の化合物を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、化合物Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｒ５がヘテロシクリルであり、Ｙが結合である、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ヘテロシクリルが−ＯＲ６で場合によって置換されていることができ、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である化合物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｙが結合であり、Ｒ５がヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが−ＯＲ６で場合によって置換されていることができ、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｙが結合であり、Ｒ５がヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが−ＯＲ６で場合によって置換されていることができ、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である化合物を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール；及び４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから選択される化合物を提供する。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｚが−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｒ５がヘテロアリールであり、Ｙが結合である、式（Ａ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれが、水素である化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である化合物を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、化合物が３−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；３−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミン；及び３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンから選択される化合物を提供する。
【０１２８】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｚが−Ｏ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、Ｙが結合であり、式（Ｅ）の構造を有する、式（Ａ）の化合物
【化１６】
0005386484.tif 000019
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６である］を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｒ５が不飽和カルボシクリルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５が二環式カルボシクリルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ５がノルボルニルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）であり、Ｙが結合であり、式（Ｆ）の構造を有する、式（Ｅ）の化合物
【化１７】
0005386484.tif 000020
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、−ＯＲ６、カルボシクリル又はアリールである］を提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｆ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｆ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ｆ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、各Ｒ６が、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｆ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれが、独立に、水素、アルキル又はアリールである、式（Ｆ）の化合物を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オール；５−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ノナン−５−オール；４−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール；２−（３−（ヘプト−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；４−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブト−３−イン−１−オール；２−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；２−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；６−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オール；２−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；２−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オール；４−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール；２−（３−（３−エチルペント−１−イニル）フェノキシ）エタンアミン；及び２−（３−（３−プロピルヘキス−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンから選択される化合物を提供する。
【０１３３】
別の実施形態では、Ｒ５がカルボシクリルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、Ｒ５がシクロアルキルであり、Ｙが結合であり、式（Ｇ）の構造を有する、式（Ｅ）の化合物
【化１８】
0005386484.tif 000021
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１９は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、ハロ又はフルオロアルキルである］を提供する。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｇ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０である、式（Ｇ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式（Ｇ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｇ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｑが０又は１であり、各Ｒ１９が、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｇ）の化合物を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；２−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェノキシ）エタンアミン１−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロペンタノール；１−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール；１−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロヘプタノール；２−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェノキシ）エタンアミン；２−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；２−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；２−（３−（シクロペンチルエチニル）フェノキシ）プロパン−１−アミン；２−（３−（シクロペンチルエチニル）フェノキシ）−エタンアミン；及び１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）−シクロヘプタノールから選択される化合物を提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｒ５がヘテロシクリルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、ｍが０であり、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが水素である、式（Ｅ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、化合物２−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、Ｒ５がアリールである、式（Ｅ）の化合物を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、化合物２−（３−（フェニルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ａ）〜（Ｇ）のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１４１】
さらに別の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。特定の実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１００ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である。さらなる実施形態では、化合物は、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１０ｎＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害し、溶液中で少なくとも約１週間、１カ月、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、１０カ月、１年、２年、５年又はそれ以上、室温で安定である。
【０１４２】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物はアルキニルフェニル結合アミン化合物である。さらなる実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。
【０１４３】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及びＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する非レチノイド化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ａ）〜（Ｇ）及びそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【０１４５】
さらに別の実施形態では、本明細書で記載した化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。さらに別の実施形態では、該方法は、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【０１４６】
追加の実施形態では、眼の疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。
【０１４７】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｇ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物を含む本明細書で開示した化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞の暗順応を阻害する方法を提供する。
【０１４８】
追加の実施形態では、網膜を式（Ａ）〜（Ｇ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と接触させることを含む、網膜の桿体視細胞のロドプシンの再生を阻害する方法を提供する。
【０１４９】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｇ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で該医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。
【０１５０】
さらなる実施形態では、式（Ａ）〜（Ｇ）及びこれらのそれぞれの下部構造のいずれか１つの化合物の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する。
【０１５１】
さらなる実施形態では、網膜を式（Ａ）の化合物の化合物、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１ｕＭ又はそれより低いＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物、又は１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物の化合物と接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体視細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する。特定の実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。ある実施形態では、網膜神経細胞は光受容体細胞である。
【０１５２】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びに上記及び本明細書で記載した通りの式（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼疾患又は障害を治療する方法を提供する。一実施形態では、眼疾患又は障害は網膜疾患又は障害である。特定の実施形態では、網膜疾患又は障害は加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである。別の実施形態では、眼疾患又は障害は、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される。さらに別の実施形態では、眼疾患又は障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される。
【０１５３】
本明細書で記載した医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法をさらに提供する。一実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。
【０１５４】
別の実施形態では、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、本明細書で記載した式（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかの構造を有する化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む。１つのある実施形態では、細胞は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である。
【０１５５】
本明細書の別の実施形態ではまた、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した式（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかの構造を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法が提供される。ある実施形態では、対象はヒトであり、又は非ヒト動物である。
【０１５６】
上記及び本明細書で記載した方法の特定の実施形態では、リポフスチン色素の蓄積は対象の眼において阻害され、ある特定の実施形態では、リポフスチン色素はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である。その他のある実施形態では、網膜細胞の変性は阻害される。特定の実施形態では、網膜細胞は網膜神経細胞であり、網膜神経細胞は、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である。別の特定の実施形態では、網膜細胞は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である。
【０１５７】
さらに、化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（Ｉ）
【化１９】
0005386484.tif 000022
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ６は、水素又はアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−又は−Ｏ−であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１０及びＲ１１はオキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６である］で表すことができる。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、式（Ｉ）の化合物はプロピレン結合を有する。よって、化合物は式（ＩＩ）の構造によって表すことができる。
【化２０】
0005386484.tif 000023
【０１５９】
一実施形態では、Ｒ５が本明細書で定義した通りのアリールである式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。
【０１６０】
さらなる実施形態では、Ｒ５がフェニルである、式（ＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩａ）の構造
【化２１】
0005386484.tif 000024
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ６は、水素又はアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いはＲ１０及びＲ１１は、オキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１５は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、アリール又はアラルキルである］で表すことができる。
【０１６１】
ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、０、１又は２であり、各Ｒ１５は、独立に、アルキル、−ＯＲ６又はアリールである。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は表１に示した構造を有する。
表１
【表１−１】
0005386484.tif 000025
【表１−２】
0005386484.tif 000026
【０１６３】
別の実施形態では、Ｒ５がナフチルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは水素である。
【０１６４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は表２に示した構造を有する。
表２
【表２】
0005386484.tif 000027
【０１６５】
さらなる実施形態では、Ｒ５がアルキルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。よって、化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩｂ）の構造
【化２２】
0005386484.tif 000028
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ６は、水素又はアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１０及びＲ１１はオキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いは
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、−ＯＲ６、カルボシクリル又はアリールである］で表すことができる。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、ｍは、０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又はアリールである。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩｂ）の化合物は表３に示した構造を有する。
表３
【表３−１】
0005386484.tif 000029
【表３−２】
0005386484.tif 000030
【表３−３】
0005386484.tif 000031
【表３−４】
0005386484.tif 000032
【０１６８】
別の実施形態では、Ｒ１６は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルであり、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは、独立に、水素、アルキル又はアリールである。
【０１６９】
さらなる特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩｂ）の化合物は表４に示した構造を有する。
表４
【表４−１】
0005386484.tif 000033
【表４−２】
0005386484.tif 000034
【表４−３】
0005386484.tif 000035
【表４−４】
0005386484.tif 000036
【表４−５】
0005386484.tif 000037
【０１７０】
ある実施形態では、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９はアルキルである。特定の一実施形態では、化合物Ｎ−（３−（３（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを提供する。さらなる実施形態では、Ｒ５がカルボシクリルである、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。
【０１７１】
ある実施形態では、Ｒ５はシクロアルキルであり、化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩｃ）の構造
【化２３】
0005386484.tif 000038
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ６は、水素又はアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８又はカルボシクリルであり、或いは
Ｒ１０及びＲ１１はオキソを形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いは
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１９は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、ハロ又はフルオロアルキルである］で表すことができる。
【０１７２】
ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、ｑは、０である。さらなる実施形態では、ｑは、１、２、３、４又は５であり、各Ｒ１９は、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。さらなる実施形態では、ｐは、１であり、Ｒ５は、シクロプロピルである。別の実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ５は、シクロブチルである。別の実施形態では、ｐは、３であり、Ｒ５は、シクロペンチルである。別の実施形態では、ｐは、４であり、Ｒ５は、シクロヘキシルである。別の実施形態では、ｐは、５であり、Ｒ５は、シクロヘプチルである。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩｃ）の化合物は表５に示した構造を有する。
表５
【表５−１】
0005386484.tif 000039
【表５−２】
0005386484.tif 000040
【表５−３】
0005386484.tif 000041
【０１７４】
ある実施形態では、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ９は、アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、ｑは、０である。さらなる実施形態では、ｑは、１、２、３、４又は５であり、各Ｒ１９は、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。さらなる実施形態では、ｐは、１であり、Ｒ５は、シクロプロピルである。別の実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ５は、シクロブチルである。別の実施形態では、ｐは、３であり、Ｒ５は、シクロペンチルである。別の実施形態では、ｐは、４であり、Ｒ５は、シクロヘキシルである。別の実施形態では、ｐは、５であり、Ｒ５は、シクロヘプチルである。
【０１７５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩｃ）の化合物は表６に示した構造を有する。
表６
【表６】
0005386484.tif 000042
【０１７６】
さらなる実施形態では、Ｒ５が本明細書で定義した通りのヘテロシクリルである式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。ある実施形態では、ヘテロシクリルは−ＯＲ６で場合によって置換されていることができ、Ｒ６は水素又はアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、水素である。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は表７に示した構造を有する。
表７
【表７】
0005386484.tif 000043
【０１７８】
さらなる実施形態では、Ｒ５が本明細書で定義した通りのヘテロアリールである式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、水素である。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は表８に示した構造を有する。
表８
【表８】
0005386484.tif 000044
【０１８０】
さらなる実施形態では、Ｘが−Ｏ−である、酸化エチレン連結部を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。よって、化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩＩ）の構造
【化２４】
0005386484.tif 000045
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又はフルオロアルキルであり、或いはＲ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ６は、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６である］で表すことができる。
【０１８１】
一実施形態では、Ｒ５はアルキルであり、化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩＩａ）の構造
【化２５】
0005386484.tif 000046
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又はフルオロアルキルであり、或いはＲ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ６は、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、−ＯＲ６、カルボシクリル又はアリールである］を有する。
【０１８２】
ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１６は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルであり、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは、独立に、アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは、独立に、水素又はアリールである。別の実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである。
【０１８３】
さらなる特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物は表９に示した構造を有する。
表９
【表９−１】
0005386484.tif 000047
【表９−２】
0005386484.tif 000048
【表９−３】
0005386484.tif 000049
【０１８４】
さらなる実施形態では、Ｒ５がカルボシクリルである、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。
【０１８５】
ある実施形態では、Ｒ５はシクロアルキルであり、化合物は、互変異性体又は互変異性体の混合物として、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグとして、式（ＩＩＩｂ）の構造
【化２６】
0005386484.tif 000050
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｐは、１、２、３、４又は５であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又はフルオロアルキル、或いはＲ１及びＲ２はオキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ６は、水素又はアルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ１９は、同じか異なり、独立に、アルキル、−ＯＲ６、ハロ又はフルオロアルキルである］で表すことができる。
【０１８６】
ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである。さらなる実施形態では、ｑは、１、２、３、４又は５であり、各Ｒ１９は、独立に、アルキル又は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。さらなる実施形態では、ｑは、０である。さらなる実施形態では、ｑは、１であり、Ｒ１９は、−ＯＲ６であり、Ｒ６は、水素又はアルキルである。さらなる実施形態では、ｐは、１であり、Ｒ５は、シクロプロピルである。別の実施形態では、ｐは、２であり、Ｒ５は、シクロブチルである。別の実施形態では、ｐは、３であり、Ｒ５は、シクロペンチルである。別の実施形態では、ｐは、４であり、Ｒ５は、シクロヘキシルである。別の実施形態では、ｐは、５であり、Ｒ５は、シクロヘプチルである。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物は表１０に示した構造を有する。
表１０
【表１０−１】
0005386484.tif 000051
【表１０−２】
0005386484.tif 000052
【０１８８】
さらなる実施形態では、Ｒ５がヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである。
【０１８９】
さらなる特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は表１１に示した構造を有する。
表１１
【表１１】
0005386484.tif 000053
【０１９０】
さらなる実施形態では、Ｒ５がアリールである、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を提供する。ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである。
【０１９１】
さらなる特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は表１２に示した構造を有する。
表１２
【表１２】
0005386484.tif 000054
【０１９２】
さらなる特定の実施形態では、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は表１３に示した構造を有する。
表１３
【表１３−１】
0005386484.tif 000055
【表１３−２】
0005386484.tif 000056
【０１９３】
ＩＩ．定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は複数のそのような化合物を含み、「細胞（ｃｅｌｌ）」への言及は１つ又は複数の細胞への（又は複数の細胞への）、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動性内（又は統計的実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の１％から１５％の間で変化し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈ基を指す。
「チオキソ」は＝Ｓ基を指す。
【０１９４】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１９５】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２から４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１９６】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２から４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１９７】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、分子の残りに単結合を介して、ラジカル基に単結合を介して結合されている。アルキレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、アルキレン鎖の１個の炭素を介して又はその鎖の任意の２個の炭素を介してのものであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルキレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１９８】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、分子の残りに二重結合又は単結合を介して、ラジカル基に二重結合又は単結合を介して結合されている。アルケニレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、鎖中の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介してであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１９９】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導した基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素と６から１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基としては、これらだけに限定するものではないが、フェニル、フルオレニル及びナフチルなどの基がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「アリール」又は接頭辞「アル−」（例えば「アラルキル」における）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているアリール基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２００】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上記定義の通りのアルキレン鎖、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０２０１】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｄは、上記定義の通りのアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２０２】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｅは、上記定義の通りのアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２０３】
「カルボシクリル」は、炭素及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋環系を含み、３から１５個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３から１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５から７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残りに結合されている。カルボシクリルは、場合によって飽和であり（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）、又は不飽和である（即ち、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を含有する）。完全飽和カルボシクリル基は「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルがある。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「カルボシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているカルボシクリル基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２０４】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２０５】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【０２０６】
「フルオロアルキル」は、上記定義の通りの１個又は複数のフルオロ基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されている上記定義の通りのアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２０７】
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含有する安定な３員から１８員非芳香環基を指す。本明細書で特段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、縮合環系又は架橋環系を含む。ヘテロシクリル基のヘテロ原子は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロシクリル基は部分的又は完全に飽和している。ヘテロシクリルは環の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。そのようなヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロシクリル基があることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２０８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル基の分子の残りへの結合点はヘテロシクリル基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上記した通り、場合によって置換されている。そのようなＮ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルがある。
【０２０９】
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロシクリル基の結合点は前記ヘテロシクリル基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロシクリル基はヘテロシクリル基について上記した通りに場合によって置換されている。そのようなＣ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどがある。
【０２１０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは場合により窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２１１】
「ヘテロアリール」は、２から１７個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含む３員から１８員芳香環基から誘導した基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールには縮合環系又は架橋環系がある。ヘテロアリール基のヘテロ原子（複数可）は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロアリールは環の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。ヘテロアリールの例としては、これらだけに限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラ���ドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロアリール」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロアリール基があることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０２１２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の分子の残りへの結合点はヘテロアリール基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０２１３】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロアリール基の結合点は前記ヘテロアリール基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロアリール基はヘテロアリール基について上記した通りに場合によって置換されている。
【０２１４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは場合により窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分はヘテロアリール基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０２１５】
化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の不斉中心を有してもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、アミノ酸の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義し得る他の立体異性体を生じてもよい。本明細書で記載した化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を有し、別段の記載がない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことを意図する。同様に、全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性体も含まれることを意図する。
【０２１６】
「立体異性体」は、同じ結合により結合された同じ原子からなるが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を指す。したがって、種々の立体異性体及びその混合物が考えられ、分子が互いに重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【０２１７】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書で表した化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切替えを伴う、水素原子の移動によって互換的な化合物である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体の対の例としては、
【化２７】
0005386484.tif 000057
がある。
【０２１８】
「任意選択の」又は「場合によって」は、後に記載する事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載はその事象又は状況が起こった場合、又は起こらなかった場合を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されているアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、その記載が置換されているアリール基及び置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【０２１９】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の任意の１つの薬学的に許容される塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩形態を含むことを意図する。本明細書で記載した化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。
【０２２０】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と形成した塩を指す。脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸と形成した塩もあり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９９７）（その全体をこの参照により援用する）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者によく知られている方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と反応させて塩を生成させることによって調製してもよい。
【０２２１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的又は他に望ましくないものではない遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製する。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は有機アミンなど、金属又はアミンと形成してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などがある。有機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩がある。Ｂｅｒｇｅら、上掲を参照されたい。
【０２２２】
「非レチノイド化合物」は、レチノイドではない任意の化合物を指す。レチノイドは、トリメチルシクロヘキセニル環及び極性末端基で終端するポリエン鎖を有するジテルペン骨格を有する化合物である。レチノイドの例としては、レチンアルデヒド及び誘導されたイミン／ヒドラジド／オキシム、レチノール及び任意の誘導されたエステル、レチニルアミン及び任意の誘導されたアミド、レチノイン酸及び任意の誘導されたエステル又はアミドがある。非レチノイド化合物は、必要はないが、内部環状基（例えば、芳香族基）を含むことができる。非レチノイド化合物は、必要はないが、アルキニルフェニル結合アミン基を含むことができる。
【０２２３】
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（治療）」又は「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」又は「改善する（改善）」は本明細書において交換可能に使用する。これらの用語は、それだけに限定するものではないが、治療的有用性及び／又は予防的有用性を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有用性は、治療される基礎障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的有用性は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにも拘らず患者において改善が見られるように、基礎障害に伴う生理学的症状の１つ又は複数の根絶又は改善によって達成される。予防的有用性のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクをもっている患者に、又は疾患の診断はなされていなくても疾患の生理学的症状の１つ又は複数を訴える患者に投与してよい。
【０２２４】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解により本明細書で記載した生物学的に活性な化合物に変換し得る化合物を示すことを意味する。よって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは対象に投与した場合に不活性であることがあるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグの化合物は、哺乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与えることが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７〜９、２１〜２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。
【０２２５】
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されており、その両方の全体を参照により本明細書に援用する。
【０２２６】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書で記載した活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されて親活性化合物になるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製してもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のそのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ又は遊離のメルカプト基を生成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、活性化合物のアルコールのアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体、又はアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などがある。
【０２２７】
ＩＩＩ．アルキニルフェニル誘導体化合物の調製
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載された化合物から出発して作製することができる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
【０２２８】
当業者に知られた方法は、種々の参考書及びデータベースで特定することができる。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する適切な参考書及び論文としては、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２がある。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する追加の適切な参考書及び論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「有機化学、中級用テキスト（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ）」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）「現代カルボニル化学（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「官能基の化学へのパタイの１９９２ガイド（Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ）」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら「有機リン化学へのガイド（Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ��ｏ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「工業有機化学：出発材料及び中間体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、５５巻超；及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、７３巻がある。
【０２２９】
特定の及び類似の反応物質はまた、殆どの公立図書館及び大学の図書館、並びにオンラインデータベースで入手可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって作製された既知の化学物質の索引によって特定してもよい（詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に連絡することができる）。既知であるがカタログで市販されていない化学物質は、注文化学物質合成組織により調製してもよく、標準的な化学物質供給組織（例えば上掲のもの）の多くは注文合成サービスを提供している。本明細書で記載したスチレニル誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２である。
【０２３０】
一般的に言えば、本明細書で開示した化合物は、アセチレン形成及びフェニル環の側鎖形成を含んで段階的に調製することができる。典型的に、アセチレン形成はアセチレン前駆体をフェニルに結合することによって実施できる。例えば、ある実施形態では、アセチレン中間体は構築されることができ、これはアルキニルフェニルコア構造の前駆体を形成する。次に、本明細書で開示した化合物の連結部（即ち、酸化プロピレン又は酸化エチレン）及び窒素含有部分の側鎖部分の前駆体である側鎖部分はアセチレン中間体に結合することができる。
【０２３１】
他の実施形態では、本明細書で開示した化合物は、適切な側鎖を有するフェニル中間体を最初に調製し、次にアセチレン形成してスチレニルコア構造を提供することにより調製することができる。
【０２３２】
以下の方法は、アセチレン中間体及び側鎖部分を調製する種々の合成経路を説明する。当業者は、アセチレン形成の方法を側鎖形成の方法と合わせて本明細書で開示した化合物を提供できることを認めるであろう。例えば、方法Ａ〜Ｄの任意の１つは、方法Ｅ〜Ｈのいずれか又は方法Ｉ〜Ｊのいずれかと合わせることができる。それらは方法Ｋ〜Ｓのいずれかとさらに合わせて、連結部及び／又は末端窒素含有部分を改変することができる。
【０２３３】
１．アセチレン形成
以下の方法Ａ−Ｄは、アセチレン形成の種々のアプローチを記載する。
【０２３４】
より具体的には、方法Ａは菌頭又はカストロ−ステファンズ反応におけるアセチレン中間体（Ａ−３）の構築を説明する。反応の順序に応じて、Ａｒは側鎖部分に既に結合しているフェニル誘導体化合物であることができ、又はＡｒは、アセチレン形成ステップの後に側鎖部分に結合する反応性基（適切に保護されている）を含んでもよい。
【０２３５】
方法Ａによれば、アルキン（Ａ−１）をアリールハライド又は反応等価物（Ａ−２）とカップリングさせて、アセチレン中間体（Ａ−３）を銅（Ｉ）触媒（カストロ−ステファンズ）又はＰｄ０及びＣｕ１触媒の混合物（菌頭）の存在下で提供することができる。
【０２３６】
アルキン（Ａ−１）は、Ａ−２にカップリング可能な末端アセチレン構造を有する。種々のＲ５基を含むアルキンは、当技術分野で知られた方法に従って調製することができる。例えば、有機ハライド（例えば、Ｒ５Ｂｒ）は、エチンにカップリングすることによって対応するアルキン（Ａ−１）に変換することができる。ハロベンゼン又はその反応等価物（Ａ−２）は市販されていることがあり、又は当技術分野で知られた方法によって調製することができる。
【０２３７】
カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。パラジウム（ＩＩ）塩を使用することもでき、これはパラジウム（０）触媒をｉｎ  ｓｉｔｕで生成することが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、パラジウム二酢酸塩［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム二酢酸塩などがある。
【０２３８】
カップリング反応に適した銅触媒は当業者に知られている。典型的に、銅（Ｉ）触媒はヨウ化銅（Ｉ）であることができる。
【化２８】
0005386484.tif 000058
【０２３９】
方法Ｂは、有機ハライド（即ち、Ｒ５Ｘ）を末端アセチレンを含むフェニル（Ａ−５）とカップリングさせることによるアセチレン中間体（Ａ−３）の代替の構築を示す。
【化２９】
0005386484.tif 000059
【０２４０】
方法Ｃは、末端アセチレン（Ａ−５）をアルデヒド又はケトン（Ａ−６）に付加することによるアセチレン中間体（Ａ−７）の構築を示す。
【化３０】
0005386484.tif 000060
【０２４１】
方法Ｄは、末端アセチレン（Ａ−５）をエポキシド（Ａ−９）に付加することによるアセチレン中間体（Ａ−８）の構築を示す。
【化３１】
0005386484.tif 000061
【０２４２】
２．側鎖の形成及び修飾
以下の方法Ｅ〜Ｓは、側鎖の形成及び修飾の種々のアプローチを記載する。
【０２４３】
一般的に言えば、適切に置換されているフェニル誘導体は、さらに修飾されて本明細書で開示した化合物の最終連結部及び窒素含有部分を提供することができる様々な側鎖とカップリングすることができる。
【０２４４】
方法Ｅ〜Ｈは、本明細書で開示した化合物のプロピレン連結部を形成する経路を説明する。
【０２４５】
方法Ｅは、パラジウム（０）触媒の存在下でアリルアルコールとカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基は同時に酸化されて、さらに還元的にアミノ化されてアミン（−ＮＲ１２Ｒ１３）にできるアルデヒド基になっている。
【化３２】
0005386484.tif 000062
【０２４６】
方法Ｆはアリールアルデヒド又はアリールケトンと、少なくとも１つのα−水素を含むニトリル試薬とのアルドール縮合を説明する。得られる縮合中間体はさらに還元してアミン（−ＮＲ１２Ｒ３）にできる。
【化３３】
0005386484.tif 000063
【０２４７】
方法Ｇは、ケトン系連結部を形成するアシル化反応を示す（即ち、式（Ｉ）のＲ１０及びＲ１１がオキソを形成する）。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾されることができる官能基を含んでもよいことを理解するであろう。
【化３４】
0005386484.tif 000064
【０２４８】
方法Ｈは、ヒドロキシ置換プロピレン側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。
【化３５】
0005386484.tif 000065
【０２４９】
方法Ｉは、酸素による側鎖部分の結合を説明し、これは酸化エチレン連結部の前駆体であることができる。より具体的には、側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）はＨ２Ｏの分子を除去することによってアリール誘導体に縮合することができる。Ｒ’は、さらに改変されて式（ＩＩＩ）、並びに式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）を含むその下部構造の化合物の連結部及び窒素含有部分を作製することができる官能基を含み得る。
【化３６】
0005386484.tif 000066
【０２５０】
方法Ｊは、酸素結合原子を提供する縮合反応を示す。ここで、ＨＸの分子は縮合の結果として除去される。
【化３７】
0005386484.tif 000067
【０２５１】
結合後、側鎖部分をさらに修飾して本明細書で開示した化合物のための最終連結部及び末端窒素含有部分を提供することができる。以下の方法は、還元、酸化、求核又は求電子置換、フッ素化、アシル化反応などにより側鎖部分を操作又は修飾する種々の合成経路を説明する。結果として、様々な連結部を合成することができる。
【０２５２】
方法Ｋは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などがある。示した通り、得られるアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。
【化３８】
0005386484.tif 000068
【０２５３】
以下に説明した方法に従って追加又は代替の修飾を実施することができる。
【化３９】
0005386484.tif 000069
【０２５４】
スキームＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
スキームＩ
【化４０】
0005386484.tif 000070
【０２５５】
スキームＩでは、側鎖部分が最初に構築され、アミンが保護される。次いで、方法Ａに従って末端アセチレンとカップリングすることによってアセチレン部分を形成する。次いで、カップリング生成物を脱保護することによって、第一級アミンで終端するプロプレン連結部を含む最終アルキニルフェニル誘導体化合物を生じる。当技術分野で既知の方法に従って、末端アミンから他の窒素含有部分（−ＮＲ１２Ｒ１３）をさらに誘導することができる。
【０２５６】
しかし、当業者は、反応の順序は変化し得ることを理解すべきである。よって、その他の実施形態では、アセチレン形成は側鎖結合の前であってもよい。
【０２５７】
スキームＩＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
【化４１】
0005386484.tif 000071
【０２５８】
上記で考察した一般的な反応スキーム及び方法に加えて、本明細書で開示した化合物のいずれかを調製する方法を説明する他の例示的な反応スキームも提供する。
【０２５９】
ＩＶ．眼疾患及び障害の治療
式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つに記載の構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに眼疾患又は障害を治療するのに有用であり得る本明細書で記載した特定のアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、例えば視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼ（視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼも含む）の機能活性を阻害又は阻止することによって視覚サイクルにおける１つ又は複数のステップを阻害し得る。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも１つの視覚サイクルイソメラーゼ（本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある）のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。今までの科学的データに基づいて、オール−トランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）；Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。
【０２６０】
イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４））も参照されたい。ある実施形態では、本明細書で記載した眼及び網膜疾患又は障害のいずれか１つを有する又は発症するリスクのある対象を治療するのに有用な化合物は、本明細書で記載したイソメラーゼアッセイで測定して又は当技術分野で知られた通り約１μＭのＩＣ５０レベル（イソメラーゼ活性の５０％が阻害される化合物濃度）を有し、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０ｎｍ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０ｎｍ未満であり、ある他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００ｎｍ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０μＭ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００μＭ又は約５００μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１μＭから１０μＭの間であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１ｎＭから１０ｎＭの間である。対象に投与した場合、本発明の１つ又は複数の化合物は、１１−シス−レチノールの生成につながるイソメラーゼ反応の阻害によって確かめて約５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を示���。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。ＥＤ５０値は、対象に化合物又はその医薬組成物を投与後、約２時間、４時間、６時間、８時間以上で測定することができる。
【０２６１】
本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの眼の疾患又は障害、特に網膜疾患又は障害を有する対象を治療するのに有用であり得る。一実施形態では、本明細書で記載した化合物は、リポフスチン色素並びにリポフスチン関連及び／又は結合分子の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。別の実施形態では、化合物は、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積によるものであり得る。したがって、ある実施形態では、方法は、対象の眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積の阻害又は予防を提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）及び式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ〜ＩＩＩ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０２６２】
リポフスチン色素の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞における蓄積は、加齢黄斑変性を含む失明につながる網膜疾患の進行につながっている（Ｄｅ  Ｌａｅｙら、Ｒｅｔｉｎａ  １５：３９９〜４０６（１９９５））。リポフスチン顆粒は自動蛍光リソソーム残余小体（加齢色素とも呼ばれる）である。リポフスチンの主要な蛍光種はＡ２Ｅ（オレンジ色発光性蛍光体）であり、これはホスファチジルエタノールアミンを有するオールトランスレチンアルデヒド（２：１の比）によって形成された正荷電シッフ塩基縮合生成物である（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：７２４〜６（１９９３）を参照されたい；Ｓｐａｒｒｏｗ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４３５３〜５４（２００３）も参照されたい）。不消化リポフスチン色素の多くは光受容体細胞で生じると考えられ、ＲＰＥにおける沈着が生じるのは、ＲＰＥが光受容体細胞によって毎日廃棄される膜様破片を内在化するからである。この化合物の形成は任意の酵素の触媒作用によって生じるとは考えられず、Ａ２Ｅは自発的環化反応によって形成する。さらに、Ａ２Ｅは、一度形成したら酵素的には分解しないピリジニウムビスレチノイドを有する。リポフスチン、よってＡ２Ｅは、ヒトの眼の加齢に伴って蓄積し、シュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の若年形態及びいくつかのその他の先天性網膜ジストロフィーにおいても蓄積する。
【０２６３】
Ａ２Ｅはいくつかの異なる機序を介して網膜に損傷を誘発することがある。低濃度では、Ａ２Ｅはリソソームにおける通常のタンパク質分解を阻害する（Ｈｏｌｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：７３７〜４３（１９９９））。より高い十分な濃度では、Ａ２Ｅは正荷電リソソーム指向性界面活性剤として作用して細胞膜を溶解することがあり、リソソーム機能を変えることがあり、ミトコンドリアからアポトーシス促進性タンパク質を放出させ、最終的にＲＰＥ細胞を死滅させることがある（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、上掲；Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：２９８８〜９５（１９９９）；Ｈｏｌｚら、上掲；Ｆｉｎｎｅｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：３８４２〜３４７（２００２）；Ｓｕｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９６２５〜３０（２０００）を参照されたい）。Ａ２Ｅは光毒性であり、ＲＰＥ細胞で青色光誘発性アポトーシスを開始させる（例えば、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１２２２〜２７（２００２）を参照されたい）。青色光に曝露すると、ＤＮＡを含む細胞高分子に損傷を与えるＡ２Ｅの光酸化生成物が形成する（例えば、エポキシド）（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２０）：１８２０７〜１３（２００３））。Ａ２Ｅは、Ａ２Ｅと反応して炭素−炭素二重結合でエポキシドを生成する一重項酸素を自己生成する（Ｓｐａｒｒｏｗら、上掲）。Ａ２Ｅの光励起により酸素反応性種が生成すると、細胞に酸化性損傷を生じ、それは結果として細胞死につながることが多い。Ａ２Ｅの直接的前駆体、オールトランス−レチナールの生合成を阻害することによってＡ２Ｅの形成を阻止する間接的な方法が記載されている（米国特許出願公開第２００３／００３２０７８号を参照されたい）。しかし、本明細書で記載されている方法の有用性は制限されており、それは、オールトランスレチナールの生成は視覚サイクルの重要な構成要素だからである。記載されているその他の療法としては、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を使用して酸化性ラジカル種によって引き起こされた傷害を中和すること（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１１６４０３号を参照されたい）、及び負荷電リン脂質によって網膜細胞中のＡ２Ｅ誘導性チトクロームＣオキシダーゼを阻害すること（を参照されたい例えば、米国特許出願公開第２００３／００５０２８３）がある。
【０２６４】
本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子の蓄積（即ち、沈着）を予防、低減、阻害又は減少させるのに有用であり得る。理論に縛られることを望むものではないが、ＲＰＥは光受容体細胞の完全性の維持に重大なので、ＲＰＥの傷害を予防、低減又は阻害することは、網膜神経細胞、特に、光受容体細胞の変性を阻害（即ち、生存を強化又は細胞生存能を増大若しくは延長）し得る。Ａ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子に特に結合する又は相互作用する、或いはＡ２Ｅ形成又は蓄積に影響を与える化合物はまた、網膜神経細胞（光受容体細胞を含む）の傷害、損失若しくは神経変性、又はある程度の網膜神経細胞生存能の減少につながるＡ２Ｅ又はＡ２Ｅ関連及び／若しくは誘導された分子の１つ又は複数の毒性作用を低減、阻害、予防又は減少し得る。そのような毒性作用としては、アポトーシスの誘導、一重項酸素の自己生成及び酸素反応性種の生成；ＤＮＡ損傷を引き起こし、それにより細胞ＤＮＡを損傷し、細胞傷害を引き起こすＡ２Ｅ−エポキシドを形成する一重項酸素の自己生成；細胞膜の溶解；リソソーム機能の変更；及びミトコンドリアからのアポトーシス促進性タンパク質の放出がある。
【０２６５】
他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、錐体桿体ジストロフィー、網膜剥離、出血性又は高血圧性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、遺伝性網膜ジストロフィー、視神経への外傷（例えば、物理的傷害、過度の光曝露、又はレーザー光による）、遺伝性視神経症、毒性物質による又は有害薬物反応若しくはビタミン欠乏によって引き起こされた神経障害、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害；ウイルス（サイトメガロウイルス又は単純ヘルペスウイルス）感染に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ＡＩＤＳに伴う網膜障害、或いは進行性網膜萎縮症又は変性のその他の形態の治療に使用してもよい。別の特定の実施形態では、疾患又は障害は、機械的損傷、化学的又は薬物誘導性傷害、熱傷、放射線傷害、光傷害、レーザー傷害による。本化合物は、遺伝性及び非遺伝性網膜ジストロフィーの両方の治療に有用である。これらの方法はまた、光誘導性酸化性網膜障害、レーザー誘導性網膜障害、「フラッシュボム傷害」又は「光眩惑」などの環境要因からの眼の傷害、それだけに限定するものではないが、近視を含む屈折異常の予防に有用である（例えば、Ｑｕｉｎｎ  ＧＥら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；３９９：１１３〜１１４；Ｚａｄｎｉｋ  Ｋら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４３〜１４４；Ｇｗｉａｚｄａ  Ｊら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４４などを参照されたい）。
【０２６６】
他の実施形態では、方法は、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ〜ＩＩＩ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の任意の１つ又は複数を使用して網膜における血管新生（それだけに限定するものではないが、血管新生性緑内障を含む）を阻害するために提供する。ある他の実施形態では、方法は、本明細書で記載した化合物を使用して網膜における低酸素症を低減するために提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ〜ＩＩＩ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含む。
【０２６７】
単に説明のため、及び任意の理論に縛られることなく、及び本明細書でさらに詳細に論じられた通り、暗順応桿体光受容体は非常に高い代謝要求（即ち、エネルギーの消費（ＡＴＰ消耗）及び酸素の消耗）を生じる。結果として生ずる低酸素症は網膜変性を引き起こす及び／又は悪化させることがあり、これは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞（網膜静脈閉塞及び網膜動脈閉塞を含む）、未熟児網膜症、虚血再潅流関連網膜損傷、並びに加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の湿潤形態などの状態を含む、網膜血管系が既に損傷している条件下で悪化しやすい。さらに、網膜変性及び低酸素症は血管新生につながることがあり、これはさらには、網膜変性の程度を悪化させ得る。視覚サイクルを調節する本明細書で記載したアルキニルフェニル誘導体化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害及び／又は遅延するために投与することができ、したがって代謝要求を低減することができ、それにより低酸素症を低減し、血管新生を阻害する。
【０２６８】
背景として、酸素は哺乳動物の網膜機能の保護のための重大な分子であり、網膜低酸素症は、構成要素として虚血を有する多くの網膜疾患及び障害における要因であり得る。網膜への二重血管供給を有する殆どの哺乳動物（ヒトを含む）では、内網膜の酸素化は、ＲＰＥ及び光受容体に酸素を供給する脈絡毛細管板と比較して乏しい網膜内微小血管系で達成される。この異なる血管供給網は網膜の厚さにわたって不均等な酸素分圧を生じる（Ｃｒｉｎｇｌｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１９２２〜２７（２００２））。網膜層にわたる酸素変動は、種々の網膜ニューロン及びグリアによって異なる毛細血管密度及び酸素消耗の不均衡の両方に関係する。
【０２６９】
局所的酸素分圧は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む多くの血管作用薬の調節によって網膜及びその微小血管系にかなりの影響を及ぼし得る。（例えば、Ｗｅｒｄｉｃｈら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７９：６２３（２００４）；Ａｒｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８９：７６４（２００５）を参照されたい）。桿体光受容体は、体内において任意の細胞の最も高い代謝率を有すると考えられる（例えば、Ａｒｄｅｎら、上掲を参照されたい）。暗順応中、桿体光受容体は、ナトリウムイオン及び水の同時排出を伴ってｃＧＭＰ依存性カルシウムチャネルによりそれらの高い細胞質カルシウムレベルを回復する。細胞からのナトリウムの流出はＡＴＰ依存性プロセスであり、網膜ニューロンは、明順応（ｐｈｏｔｏｐｉｃ）（即ち、明順応した（ｌｉｇｈｔ  ａｄａｐｔｅｄ））条件と比較して、暗順応（ｓｃｏｔｏｐｉｃ）（即ち、暗順応した（ｄａｒｋ  ａｄａｐｔｅｄ））下で最大推定５倍の酸素を消費する。よって、光受容体の特徴的な暗順応の間、高い代謝要求は、暗順応網膜における酸素レベルのかなりの局所的低下につながる（Ａｈｍｅｄら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３４：５１６（１９９３））。
【０２７０】
任意の１つの理論に縛られるものではないが、網膜低酸素症は、例えば、網膜血管系が既に損傷している網膜中心静脈閉塞などの疾患又は状態を有する対象の網膜においてさらに増大し得る。低酸素症の増大は、失明の危険のある網膜血管新生への感受性を増大させ得る。血管新生は、赤血球潅流を伴った新たな機能的微小血管網の形成であり、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、湿潤ＡＭＤ及び網膜中心静脈閉塞を含む網膜変性障害の特徴である。桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害して、それによりエネルギーの消費及び酸素の消耗減少すること（即ち、代謝要求を低減すること）は、網膜変性を阻害又は低速化し、及び／又は桿体視細胞及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を含む網膜細胞の再生を促進し、低酸素症を低減し、血管新生を阻害し得る。
【０２７１】
方法は、網膜細胞（本明細書で記載した網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む）の変性を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するため、及び／又は網膜虚血を低減（即ち、生物学的又は統計的に有意に予防又は低速化、阻害、排除）するために本明細書で記載されている。方法はまた、眼における、特に網膜における血管新生を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するために提供される。そのような方法は、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延し得る条件下及び時間で少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼを阻害する（オールトランス−レチニルエステルの異性化の阻害を含み得る）本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の少なくとも１つに網膜を接触させること、よって、網膜細胞（桿体視細胞及びＲＰＥ細胞などの網膜神経細胞を含む）を接触させることを含む。本明細書でさらに詳細に記載した通り、特定の実施形態では、網膜と接触する化合物は網膜におけるＲＰＥ細胞のイソメラーゼ酵素又は酵素複合体と相互作用し、イソメラーゼの触媒活性を阻害、阻止、又はある程度妨げる。よって、オールトランス−レチニルエステルの異性化は阻害又は低減される。少なくとも１つのアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物（又は少なくとも１つの化合物を含む組成物）は、眼の疾患若しくは障害を発症及び現した、又は眼の疾患若しくは障害を発症するリスクのある対象、或いは網膜血管新生又は網膜虚血などの状態を示す又は示すリスクのある対象に投与してもよい。
【０２７２】
背景として、視覚サイクル（レチノイドサイクルとも呼ばれる）は、眼の光受容体及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞で生じるレチノール／レチナールの１１−シス形態とオールトランス形態との間の一連の酵素及び光媒介変換を指す。脊椎動物の光受容体細胞では、光子は、視覚型オプシン受容体とカップリングしたオールトランス−レチニリデンへの１１−シス−レチニリデン発色団の異性化を引き起こす。この光異性化はオプシンの構造変化の引き金になり、さらには、光情報伝達と呼ばれる反応の生化学的連鎖を開始する（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５  ８５１〜７９（２００３））。光の吸収及び１１−シス−レチナールからオールトランスレチナールへの光異性化後、視覚発色団の再生は光受容体をそれらの暗順応状態に復帰させるのに重大なステップである。視覚色素の再生には、発色団が１１−シス配置に戻ることが必要である（ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）で概説されている）。発色団はオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼにより光受容体では低減される。生成物、オールトランス−レチノールは、隣接する網膜色素上皮（ＲＰＥ）に不溶性の脂肪酸エステルの形態でレチノゾームとして知られる細胞レベル下構造で捉えられる（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜７８（２００４））。
【０２７３】
桿体受容体細胞の視覚サイクルの間、ロドプシンと呼ばれる視覚色素分子中の１１−シス−レチナール発色団は、光の光子を吸収し、オールトランス配置に異性化し、それにより光情報伝達カスケードを活性化する。ロドプシンは、細胞外及び細胞質ループによって相互に連結する７本の膜貫通ヘリックスからなるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。レチノイドのオールトランス形態がなお色素分子に共有結合している場合、色素は、異なる形態（例えば、メタロドプシンＩ及びメタロドプシンＩＩ）で存在するメタロドプシンと呼ばれる。次にオールトランスレチノイドは加水分解され、視覚色素は当技術分野及び本明細書でアポ−ロドプシンとも呼ばれるアポタンパク質、オプシンの形態である。このオールトランスレチノイドは、光受容体細胞を出て細胞外のスペースを通ってＲＰＥ細胞に輸送又はシャペロンされ、ここでレチノイドは１１−シス−異性体に変換される。ＲＰＥと光受容体細胞との間のレチノイドの動きは、細胞型のそれぞれにおける異なるシャペロンポリペプチドによって達成されると考えられる。Ｌａｍｂら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３：３０７〜８０（２００４）を参照されたい。
【０２７４】
明状態下では、ロドプシンは、３つの形態、ロドプシン、メタロドプシン及びアポ−ロドプシンの間で絶えず変化する。視覚色素の殆どがロドプシン形態（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）である場合、桿体視細胞は「暗順応」状態である。視覚色素が主にメタロドプシン形態（即ち、オールトランス−レチナールに結合している）である場合、光受容体細胞の状態は「明順応」と呼ばれ、視覚色素はアポ−ロドプシン（又はオプシン）であり、結合した発色団を有さない場合、光受容体細胞の状態は「ロドプシン枯渇」と呼ばれる。光受容体細胞の３つの状態のそれぞれは、エネルギー必要量が異なり、ＡＴＰ及び酸素の消費レベルが異なる。暗順応状態では、ロドプシンは開いているカチオンチャネルに調節作用を有さず、その結果、カチオン（Ｎａ＋／Ｋ＋及びＣａ２＋）が流入する。暗状態の間の細胞のこれらのカチオンの適当なレベルを維持するために、光受容体細胞はＡＴＰ依存性ポンプを介して細胞からカチオンを積極的に輸送する。よって、この「暗電流（ｄａｒｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ）」を維持するには、大量のエネルギーが必要であり、それは結果として高い代謝要求につながる。明順応状態では、メタロドプシンは酵素カスケードプロセスの引き金になり、これは結果としてＧＭＰの加水分解につながり、さらには、光受容体細胞膜のカチオン特異的チャネルを閉じる。ロドプシン枯渇状態では、発色団はメタロドプシンから加水分解されてアポタンパク質、オプシン（アポ−ロドプシン）を形成し、これは、桿体視細胞が暗順応状態の光受容体と比較して減衰した電流を示し、結果として適度な代謝要求につながるようにカチオンチャネルを部分的に調節する。
【０２７５】
通常の明状態下では、暗順応状態の桿体受容体の発現率は低く、一般に２％以下であり、細胞は主として明順応又はロドプシン枯渇状態であり、この全般的な結果として、暗順応状態の細胞と比較して相対的に低い代謝要求につながる。しかし、夜間、暗順応の光受容体状態の相対的発現率は、明順応の不存在のため及びＲＰＥ細胞における「暗」視覚サイクルが連続しているために大いに増大し、これは桿体視細胞に１１−シス−レチナールを補充する。桿体光受容体の暗順応へのこのシフトは代謝要求の増大を引き起こし（即ち、ＡＴＰ及び酸素消耗の増大）、最後に網膜低酸素症、次に血管形成の開始につながる。したがって、網膜の殆どの虚血発作は、暗所、例えば、睡眠中の夜間に起こる。
【０２７６】
任意の理論に縛られることなく、「暗」視覚サイクル中の治療的介入は暗順応桿体視細胞の高い代謝活性によって引き起こされる網膜低酸素症及び血管新生を予防し得る。単に一例として、イソメラーゼ阻害剤である本明細書で記載した化合物の任意の１つを投与することによって「暗」視覚サイクルを変更することにより、ロドプシン（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）を低減又は枯渇させることができ、桿体光受容体の暗順応を予防又は阻害する。これはさらには、レチナール代謝要求を低減することができ、網膜虚血及び血管新生の夜間のリスクを下げ、それにより網膜変性が阻害又は低速化される。
【０２７７】
一実施形態では、例えば、視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性を統計的又は生物学的に有意に阻止、低減、阻害又はある程度減ずる本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ〜ＩＩＩ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物）の少なくとも１つは、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延することができ、それにより眼の網膜の網膜細胞の変性を阻害する（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減、排除、予防、進行を低速化又は減少する）（又は網膜細胞の生存を強化する）。別の実施形態では、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害することができ、それにより虚血を低減する（即ち、虚血を統計的又は生物学的に有意に減少、予防、阻害、進行を低速化する）。さらに別の実施形態では、本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の任意の１つは桿体視細胞の暗順応を予防することができ、それにより眼の網膜における血管新生を阻害する。したがって、方法は、網膜細胞の変性を阻害するため、対象の眼の網膜における血管新生を阻害するため、及び対象の眼における虚血を低減するために本明細書で提供され、ここで、方法は、本明細書で記載した少なくとも１つのスチレニル化合物を桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延するのに十分な条件下及び時間で投与することを含む。したがって、これらの方法及び組成物は、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を含む眼の疾患又は障害を治療するのに有用である。
【０２７８】
本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物（即ち、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ〜ＩＩＩ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物）は、視覚色素発色団の回復を予防（即ち、遅延、低速化、阻害又は減少）することができ、レチナールの形成を予防又は阻害又は遅延することができ、レチニルエステルのレベルを増大させることができ、視覚サイクルを乱して、ロドプシンの再生を阻害することができ、桿体視細胞の暗順応を予防、低速化、遅延又は阻害する。ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が化合物の存在下で妨げられる場合、暗順応は実質的に妨げられ、ロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合は、薬剤の不存在下のロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合と比較して増大する。よって、ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が妨げられる（即ち、実質的に妨げられる）場合、通常の明状態の間に暗順応状態にある細胞の割合又は数と同様に、桿体視細胞のわずか少なくとも２％が暗順応している。他のある実施形態では、桿体視細胞の少なくとも５〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、又は６０〜７０％が、薬剤の投与後暗順応している。他の実施形態では、化合物は暗順応を遅延させるように作用し、化合物の存在下で桿体視細胞の暗順応は、化合物の不存在下における桿体光受容体の暗順応と比較して、３０分、１時間、２時間、３時間又は４時間遅延させることができる。一方、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物が明順応条件の間に基質の異性化を有効に阻害するように化合物を投与する場合、化合物は、暗順応した桿体視細胞の割合を最小化するように投与され、例えば、わずか２％、５％、１０％、２０％又は２５％の桿体が暗順応する（例えば、米国特許出願公開第２００６／００６９０７８号；特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２３３０号を参照されたい）。
【０２７９】
少なくとも１つのアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の存在下における網膜では、少なくとも部分的に、レチナールの形成を妨げ、レチナールのレベルを低減し、及び／又はレチニルエステルのレベルを増大させることにより、桿体視細胞中のロドプシンの再生は阻害され、又は再生の速度は低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に阻害、低減又は減少）される。桿体視細胞中のロドプシンの再生のレベルを決定するために、ロドプシンの再生のレベル（第１のレベルと呼ぶことができる）は、化合物と網膜とを接触させる前（即ち、薬剤の投与前）に決定することができる。化合物と網膜及び網膜の細胞とが相互作用するのに十分な時間後（即ち、化合物の投与後）、ロドプシンの再生のレベル（第２のレベルと呼ぶことができる）を決定することができる。第１のレベルと比較して第２のレベルが減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。各投与後、又は任意の数の投与後、及び治療レジメンにわたってロドプシン生成のレベルを決定して、ロドプシンの再生に対する薬剤の作用を特徴付けてもよい。
【０２８０】
ある実施形態では、本明細書で記載した治療を必要とする対象は、網膜においてロドプシンを再生する桿体光受容体の能力の障害につながる又はそれを引き起こす疾患又は障害を有していてもよい。例として、ロドプシン再生の阻害（又はロドプシン再生の速度の低減）は糖尿病患者の症状であり得る。糖尿病を有する患者のロドプシンの再生のレベルを本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の投与の前後で決定することに加えて、化合物の作用は、化合物を投与する第１の対象（又は対象の第１の群又は複数の対象）のロドプシン再生の阻害を、糖尿病を有するが薬剤を受けていない第２の対象（又は対象の第２の群又は複数の対象）と比較することによっても特徴付けてよい。
【０２８１】
別の実施形態では、方法は、網膜中の桿体視細胞（又は複数の桿体視細胞）の暗順応を予防又は阻害するために提供され、網膜と、本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物（即ち、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ〜ＩＩＩ）のいずれか１つに示した構造、並びにその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定のアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物）の少なくとも１つとを、薬剤と網膜細胞（例えばＲＰＥ細胞）に存在するイソメラーゼとを相互作用させるのに十分な条件下及び時間で接触させることを含む。化合物の存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第１のレベルを決定し、化合物の不存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第２のレベルと比較することができる。桿体視細胞の暗順応の予防又は阻害は、１１−シス−レチナールの第１のレベルが１１−シス−レチナールの第２のレベル未満の場合に示される。
【０２８２】
ロドプシンの再生を阻害することは、化合物の存在下でＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルが、化合物の不存在下において（即ち、薬剤の投与前に）ＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルと比較して増大することも含み得る。２光子イメージング技術を使用して、レチニルエステルを貯蔵すると考えられるＲＰＥ中のレチノゾーム構造を考察及び分析することができる（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８３（２００４）、Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２６を参照されたい）。レチニルエステルの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、レチニルエステルの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定することができ、ここで、第１のレベルと比較した第２のレベルの増大は化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。
【０２８３】
レチニルエステルは勾配ＨＰＬＣにより当技術分野で実施されている方法に従って分析してもよい（例えば、Ｍａｔａら、Ｎｅｕｒｏｎ  ３６：６９〜８０（２００２）；Ｔｒｅｖｉｎｏら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２０８：４１５１〜５７（２００５）を参照されたい）。１１−シス−及びオールトランスレチナールを測定するために、レチノイドをホルムアルデヒド法により（例えば、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｖｉｓ．Ｒｅｓ．２８：１０６１〜７０（１９８８）；Ｏｋａｊｉｍａ及びＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６５：３３１〜４０（１９９７）を参照されたい）、又はヒドロキシルアミン法により（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｎｄｉｊｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．６１７：４３０〜３８（１９８０）を参照されたい）、定組成ＨＰＬＣ（例えば、Ｔｒｅｖｉｎｏら、上掲を参照されたい）で分析する前に抽出してもよい。レチノイドは分光光度法で監視してよい（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）を参照されたい）。
【０２８４】
眼の疾患又は障害を治療するため、網膜細胞の変性を阻害する（又は網膜細胞の生存を強化する）ため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減する、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するための、本明細書で記載した方法の別の実施形態は、光受容体細胞におけるアポ−ロドプシン（オプシンとも呼ばれる）のレベルを増大させることを含む。視覚色素の総レベルはロドプシン及びアポ−ロドプシンの合計に近く、総レベルは一定のままである。したがって、桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比を変化させ得る。特定の実施形態では、本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を投与することにより暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンのレベルに対するアポ−ロドプシンのレベルの比を薬剤の不存在下（例えば、薬剤の投与前）の比と比較して増大させ得る。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比の増大（即ち、統計的又は生物学的に有意な増大）は、ロドプシン枯渇した桿体視細胞の割合又は数が増大していること、及び暗順応した桿体視細胞の割合又は数が減少していることを示す。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の作用を監視するために治療の間にわたって決定してもよい。
【０２８５】
桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害する化合物の能力を決定又は特徴付けることは、動物モデル研究で決定してもよい。ロドプシンのレベル及びロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の投与前（それぞれ第１のレベル又は第１の比と呼ぶことができる）、次に薬剤の第１の又は任意のその後の投与後（それぞれ第２のレベル又は第２の比と呼ぶことができる）を決定して、アポ−ロドプシンのレベルが薬剤を受けていない動物の網膜におけるアポ−ロドプシンのレベルより高いことを決定及び示すことができる。桿体視細胞におけるロドプシンのレベルは、当技術分野で実施されている及び本明細書で提供されている方法に従って決定してもよい（例えば、Ｙａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８１８９〜９６（２００４）を参照されたい）。
【０２８６】
そのような治療が必要な対象は、眼疾患又は障害の症状を発症した、或いは眼疾患又は障害を発症するリスクのあるヒトであってよく、又は非ヒト若しくはその他の動物（即ち、獣医使用）であってもよい。非ヒト霊長類及びその他の動物の例としては、これらだけに限定するものではないが、農場動物、愛玩動物及び動物園の動物（例えば、ウマ、ウシ、スイギュウ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、サル、ゾウ、クマ、大型ネコなど）がある。
【０２８７】
薬学的に許容される担体、並びに式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に示した構造、並びにその下部構造の任意の１つを有する化合物、並びに本明細書で挙げた特定のアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む、本明細書で詳細に記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、変性を阻害（低減、低速化、予防）する及び網膜神経細胞の生存を強化（又は細胞生存能を延長）する方法も本明細書で提供される。網膜神経細胞としては、光受容体細胞、双極細胞、水平細胞、神経節細胞及びアマクリン細胞がある。別の実施形態では、ＲＰＥ細胞又はミュラーグリア細胞などの成熟網膜細胞の生存を強化する又は変性を阻害する方法を提供する。他の実施形態では、対象の眼における光受容体の変性を予防又は阻害する方法が提供される。光受容体の変性を予防又は阻害する方法は、対象の眼において光受容体の機能を復帰させる方法を含み得る。このような方法は本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物及び薬学的に許容される担体（即ち、賦形剤又はビヒクル）を含む組成物を対象に投与することを含む。より詳細には、これらの方法は、薬学的に許容される賦形剤、並びに式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に示した構造又は本明細書で記載したその下部構造の任意の１つを有する化合物を含む、本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を対象に投与することを含む。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、レチノイドサイクル（即ち、視覚サイクル）の異性化ステップを阻害することができ、及び／又は眼におけるレチノイドサイクルにおいて発色団フラックスを低速化することができる。
【０２８８】
眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素（複数可）の蓄積及び／又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積の結果であり得る。したがって、ある実施形態では、対象の眼におけるリポフスチン色素（複数可）及び／又はＡ２Ｅの蓄積を阻害又は予防する方法が提供される。これらの方法は、薬学的に許容される担体、並びに式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つに示した構造又はその下部構造を有する化合物を含む本明細書で詳細に記載したアルキニルフェニル結合アミン化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０２８９】
アルキニルフェニル結合アミン化合物は、眼に過剰なレチノイド（例えば、過剰な１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナール）、過剰なレチノイド老廃物又はオールトランス−レチナールの再循環の中間体などを有する対象に投与することができる。本明細書で記載した及び当技術分野で実施する方法を使用して、本明細書で記載した化合物の任意の１つの投与中又は投与後に対象における１種又は複数の内因性レチノイドのレベルが変化（統計的に有意に又は生物学的に有意に増大又は減少）するかを決定することができる。タンパク質オプシン及びレチナール（ビタミンＡの形態）を含むロドプシンは、眼の網膜における光受容体細胞の膜に位置しており、視覚の光感受性ステップのみを触媒する。１１−シス−レチナール発色団はタンパク質のポケットに位置し、光が吸収された場合に異性化されてオールトランスレチナールになる。レチナールの異性化はロドプシンの形状の変化につながり、それは、視神経によって脳に送られる神経インパルスにつながる反応のカスケードの引き金になる。
【０２９０】
脊椎動物の眼における内因性レチノイドレベル、及びそのようなレチノイドの過剰又は欠乏を決定する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５９６６２号（その開示はその全体を参照により本明細書に援用する）に開示されている。そのようなレチノイドのレベルが通常の範囲を超えるかを決定するのに有用な、対象における内因性レチノイドレベルを決定するその他の方法としては、例えば、対象からの生物学的試料のレチノイドの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析がある。例えば、レチノイドレベルは、対象からの生物学的試料、即ち血液試料（血清又は血漿を含む）で決定することができる。生物学的試料としては、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液もある。
【０２９１】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０２９２】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去する。ある実施形態では、内因性レチノイドのレベルを、アルキニルフェニル結合アミン化合物の任意の１つ又は複数を対象に投与する前後で比較することにより、対象の内因性レチノイドのレベルに対する化合物の作用を決定することができる。
【０２９３】
別の実施形態では、眼の疾患又は障害を治療するため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減するための本明細書で記載した方法は、本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン化合物の少なくとも１つを投与して、それにより代謝要求を減少させることを含み、これは桿体視細胞におけるＡＴＰ消耗及び酸素消耗を低減することを含む。本明細書で記載した通り、桿体視細胞の暗順応におけるＡＴＰ及び酸素の消耗は、明順応した又はロドプシン枯渇した桿体視細胞よりも大きく、よって、明細書で記載した方法における化合物の使用は、暗順応を予防、阻害、又は遅延した桿体視細胞におけるＡＴＰの消耗を、暗順応させた桿体視細胞（例えば、化合物を投与する又は化合物と接触させる前の細胞又は薬剤に曝露されていない細胞）と比較して低減することができる。
【０２９４】
したがって、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害し得る明細書で記載した方法は網膜における低酸素症を低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減）し得る。例えば、低酸素症のレベル（第１のレベル）は、治療レジメンの開始前、即ち、化合物（又は化合物を含む本明細書で記載した組成物）の第１の投与前に決定してもよい。低酸素症のレベル（例えば、第２のレベル）は、治療レジメンを通じての低酸素症を監視する及び特徴付けるための第１の投与後、及び／又は任意の第２の又はそれに続く投与後に決定してもよい。最初の投与前の低酸素症のレベルと比較して低酸素症の第２の（又は任意のそれに続く）レベルの減少（低減）は、化合物及び治療レジメンが桿体視細胞の暗順応を予防すること、及び眼の疾患及び障害の治療に使用し得ることを示す。酸素の消耗、網膜の酸素化、及び／又は網膜における低酸素症は、当技術分野で実施される方法を使用して決定してもよい。例えば、網膜の酸素化は、網膜におけるフラビンタンパク質の蛍光を測定することによって決定してもよい（例えば、米国特許第４，５６９，３５４号を参照されたい）。別の例示的な方法は、視神経円板の近くの網膜の大血管における血液酸素飽和度を測定する網膜酸素測定である。そのような方法を使用して、網膜血管系における変化が検出できる前に網膜低酸素症の程度を同定及び決定することができる。
【０２９５】
生物学的試料は、血液試料（これから血清又は血漿を調製することができる）、生検標本、体液（例えば、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液）、組織外植片、器官培養物、又は対象若しくは生物学的供給源からの任意のその他の組織若しくは細胞調製物であることができる。試料はさらに、形態的一体性又は物理的状態が、例えば、切開、解離、可溶化、分画、均質化、生物化学的若しくは化学的抽出、粉砕、凍結乾燥、超音波処理、又は対象若しくは生物学的供給源から誘導した試料を処理する任意のその他の手段によって崩壊している組織若しくは細胞調製物を指すこともできる。対象又は生物学的供給源は、ヒト又は非ヒト動物、一次細胞培養物（例えば、網膜細胞培養物）、又はこれらだけに限定するものではないが、染色体に組み込まれた若しくはエピソーム組換え核酸配列を含んでもよい遺伝子操作された細胞系、不死化若しくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化若しくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含む培養順応細胞系であることができる。網膜神経細胞、ＲＰＥ細胞及びミュラーグリア細胞を含む成熟網膜細胞は、本明細書で記載した生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。例えば、成熟網膜細胞は一次若しくは長期細胞培養物から得ることができ、又は対象（ヒト又は非ヒト動物）から得た生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。
【０２９６】
３．網膜細胞
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
【０２９７】
網膜の周辺部は、視野を拡大させる。周辺部網膜は、前部から毛様体まで延伸して、４つの領域：近周辺（最も後）、中周辺、遠周辺、及び鋸状縁（最も前）に分けられる。鋸状縁は網膜の終端を示す。
【０２９８】
ニューロン（又は神経細胞）という用語は、当技術分野で理解され、本明細書で使用するように、神経上皮細胞前駆体から生じる細胞を示す。成熟ニューロン（即ち、完全に分化した細胞）は、いくつかの特異的抗原マーカーを提示する。ニューロンは、機能的に３つの群：（１）意識的知覚及び運動協調性について脳内へ情報を伝達する求心性ニューロン（又は感覚ニューロン）；（２）筋肉及び腺に命令を伝達する運動ニューロン；及び（３）局所回路網を担う介在ニューロン；（４）脳の１つの領域から別の領域に情報を中継して、したがって長い軸索を有する投射介在ニューロンに分類される。介在ニューロンは脳の特定の下部領域内で情報を処理して、比較的短い軸索を有する。ニューロンは典型的に、４つの定義された領域：細胞体（ｃｅｌｌ  ｂｏｄｙ）（又は細胞体（ｓｏｍａ））；軸索；樹状突起；及びシナプス前終末を有する。樹状突起は他の神経細胞からの情報の一次入力として作用する。軸索は、細胞体で開始される電気信号を他のニューロン又は効果器に運搬する。シナプス前終末において、ニューロンは情報を、別のニューロン、筋肉細胞、又は分泌細胞であり得る別の細胞（シナプス後細胞）まで伝達する。
【０２９９】
網膜は、複数の種類の神経細胞より構成される。本明細書で記載する通り、この方法によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養され得る網膜神経細胞の種類としては、光受容体細胞、神経節細胞、及び介在ニューロン、例えば双極細胞、水平細胞及びアマクリン細胞がある。光受容体細胞は、特殊化された光反応性神経細胞であり、２つの主要なクラス、桿体及び錐体を含む。桿体は暗所視又は低度照明視に関与しているのに対して、明所視又は高度照明視は錐体で発生する。失明を引き起こす多くの神経変性疾患、例えばＡＭＤは光受容体に影響を及ぼす。
【０３００】
光受容体は細胞体から延伸して、２つの形態的に別個の領域、内節及び外節を有する。外節は光受容体細胞体から最も遠くに位置して、入射光エネルギーを電気インパルスに変換する（光伝達）円板を含有する。外節は非常に細く壊れやすい繊毛によって内節に付着している。外節のサイズ及び形状は桿体と錐体との間で異なり、網膜内の位置に依存する。Ｈｏｇａｎ、「Ｒｅｔｉｎａ」、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｙｅ：ａｎ  Ａｔｌａｓ  ａｎｄ  Ｔｅｘｔ  Ｂｏｏｋ（Ｈｏｇａｎら（編）。ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（１９７１））；Ｅｙｅ  ａｎｄ  Ｏｒｂｉｔ、８ｔｈ  Ｅｄ．、Ｂｒｏｎら、（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９９７）を参照されたい。
【０３０１】
神経節細胞は、網膜介在ニューロン（水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞を含む）から脳へ情報を伝える出力ニューロンである。双極細胞はその形態に従って名付けられ、光受容体からの入力を受信し、アマクリン細胞を結合して、神経節細胞に出力を放射状に送出する。アマクリン細胞は、網膜面に平行な突起を有し、典型的には、神経節に対して抑制出力を有する。アマクリン細胞は、神経伝達物質又は神経調節物質又はペプチド（例えばカルレチニン又はカルビンジン）によって下位分類されることが多く、互いに、双極細胞と、及び光受容体と相互作用する。双極細胞は、その形態に従って名付けられた網膜介在ニューロンである。双極細胞は光受容体から入力を受けて、入力を神経節細胞に送出する。水平細胞は多数の光受容体からの視覚情報を調節及び変換し、水平統合を有する（これに対して双極細胞は、網膜を通じて情報を放射状に中継する）。
【０３０２】
本明細書で記載した網膜細胞培養物中に存在し得る他の網膜細胞としては、ミュラーグリア細胞などのグリア細胞と、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）がある。グリア細胞は、神経細胞体及び軸索を包囲する。グリア細胞は電気インパルスを運搬しないが、正常脳機能の維持に寄与する。ミュラーグリアは、網膜内のグリア細胞の主要な種類であり、網膜の構造支持体を与え、網膜の代謝に関与する（例えば、イオン濃度の制御、神経伝達物質の分解に寄与し、ある特定の代謝産物を除去する（例えば、Ｋｌｊａｖｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：２９８５（１９９１）を参照されたい）。ミュラー線維（網膜の支持線維としても知られている）は、網膜の厚さにわたって内境界膜から桿体及び錐体の基底まで及び、そこで接合部複合体の列を形成する、網膜の支持神経膠細胞である。
【０３０３】
網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、血管の多い脈絡膜からブルッフ膜で隔てられた、網膜の最外層を形成する。ＲＰＥ細胞は、網膜の光受容体の直下に存在して、マクロファージのようないくつかの機能を有する、食作用上皮細胞の一種である。ＲＰＥ細胞の背面は桿体の端部に近接して並べられ、桿体外節から円板が放出されると、それらは内部移行して、ＲＰＥ細胞によって消化される。同様のプロセスが錐体乳頭で生じる。ＲＰＥ細胞は、光受容体の正常機能及び生存に寄与する各種の因子も産生、貯蔵、及び運搬する。ＲＰＥ細胞の別の機能は、視覚サイクルとして知られたプロセスの明及び暗順応の間にビタミンＡが光受容体とＲＰＥとの間を移動するときにそれを再利用することである。
【０３０４】
網膜ニューロンを含む成熟網膜細胞の少なくとも２〜４週間、２カ月超、又は６カ月もの長期にわたる培養で生存を許容及び促進する、例示的な長期ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系を本明細書で記載する。細胞培養系は、眼疾患又は障害を治療及び／又は予防するため、或いはリポフスチン（複数可）及び／又はＡ２Ｅの眼への蓄積を予防又は阻害するための本明細書で記載した方法で有用であるアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を、同定及び特徴付けるのに使用し得る。網膜細胞は、非胚性、非腫瘍原性組織から単離され、例えば形質転換又は発癌性ウイルスの感染などのいずれの方法によっても不死化されていない。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含み、網膜色素上皮細胞及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。
【０３０５】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０３０６】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去する。
【０３０７】
４．化合物の治療効果を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びＲＰＥ細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞）及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したようなアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
【０３０８】
アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の網膜細胞生存（及び／又は網膜細胞変性）に対する作用は、細胞培養モデル、動物モデル、及び本明細書で記載され、当業者によって実施される他の方法を使用することによって決定され得る。一例として、制限なく、このような方法及びアッセイとしては、Ｏｇｌｉｖｉｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６１：６７５〜８５６（２０００）；米国特許第６，４０６，８４０号；ＷＯ０１／８１５５１；ＷＯ９８／１２３０３；米国特許出願第２００２／０００９７１３；ＷＯ００／４０６９９；米国特許第６，１１７，６７５号；米国特許第５，７３６，５１６号；ＷＯ９９／２９２７９；ＷＯ０１／８３７１４；ＷＯ０１／４２７８４；米国特許第６，１８３，７３５号；米国特許第６，０９０，６２４号；ＷＯ０１／０９３２７；米国特許第５，６４１，７５０号；米国特許出願公開第２００４／０１４７０１９号；及び米国特許出願公開第２００５／００５９１４８号で記載されたものがある。
【０３０９】
眼疾患又は障害（網膜疾患又は障害を含む）の治療に有用であり得る本明細書で記載した化合物は、視覚サイクル（本明細書及び当技術分野でレチノイドサイクルとも呼ばれる）の１つ又は複数のステップを阻害、阻止、損傷又はある程度干渉し得る。特別な理論に拘束されることを望むものではないが、アルキニルフェニル結合アミン誘導体は、例えば視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの機能活性を阻害又は阻止することによって視覚サイクルにおける異性化ステップを阻害又は阻止することができる。本明細書で記載した化合物は、オール−トランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を直接又は間接に阻害し得る。化合物は、網膜細胞の少なくとも１つのイソメラーゼのイソメラーゼ活性と結合し、又はある程度相互作用し、阻害し得る。本明細書で記載した化合物の任意の１つはまた、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの活性を直接又は間接に阻害又は低減し得る。化合物は、イソメラーゼが、これらだけに限定するものではないが、オール−トランス−レチニルエステル基質又はオール−トランス−レチノールを含む１つ又は複数の基質に結合する能力を阻止又は阻害し得る。別法として又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、それによりその酵素が少なくとも１つの基質の異性化を触媒する能力を阻害し得る。今までの科学的データに基づいて、視覚サイクル中の基質の異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない。細胞質及びＲＰＥ細胞に結合している膜に見い出されたＲＰＥ６５と呼ばれるポリペプチドはイソメラーゼ活性を有すると仮定されており（また当技術分野ではイソメロハイドラーゼ活性を有すると言われている）（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）を参照されたい）、その他の当業者はＲＰＥ６５がオール−トランス−レチニルエステルのシャペロンとして主に作用すると考えている（例えば、Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。
【０３１０】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下で視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定する例示的な方法は、本明細書で記載され、当業者によって実施されている。イソメラーゼ活性を減少させる化合物は眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得る。よって、イソメラーゼ及び本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を含む生物学的試料を接触させる（即ち、混合する、合わせる、又はある程度化合物とイソメラーゼとを相互作用させる）こと、及び次にイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定することを含むイソメラーゼ活性の阻害を検出する方法が本明細書で提供されている。当業者は、対照として、化合物の不存在下における又はイソメラーゼの触媒活性を変化させないことが知られている化合物の存在下でイソメラーゼの活性のレベルを決定することができ、化合物の存在下での活性のレベルと比較できることを認識するであろう。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が加齢黄斑変性又はシュタルガルト病などの眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得ることを示す。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が、暗順応を阻害又は予防する、血管新生を阻害する、及び低酸素症を低減する明細書で記載した方法においても有用であり得る、よって、眼の疾患又は障害、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を治療するのに有用であり得ることを示す。
【０３１１】
ロドプシンの再生を阻害することにより桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン化合物の能力は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで決定してもよい。例として、再生の阻害は、糖尿病様の状態が化学的に誘発されたマウスモデル又は糖尿病マウスモデルで決定してもよい（例えば、Ｐｈｉｐｐｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３１８７〜９４（２００６）；Ｒａｍｓｅｙら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５１１６〜２４（２００６）を参照されたい）。ロドプシンのレベル（第１のレベル）は、動物の網膜において薬剤の投与前に、薬剤の投与後の動物の網膜で測定したロドプシンのレベル（第２のレベル）と比較して（例えば、分光光度法で）決定してもよい。ロドプシンの第２のレベルが、ロドプシンの第１のレベルと比較して減少していることは、薬剤がロドプシンの再生を阻害することを示す。ロドプシンの再生が統計的に有意に又は生物学的に有意に阻害されているか否かを決定する適切な対象及び研究設計は、当業者によって容易に決定され実行されることができる。
【０３１２】
ヒトを含む哺乳動物の桿体視細胞における暗順応及びロドプシン再生に対する本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用を決定又は特徴付ける方法及び技術は、本明細書で記載した及び当技術分野で実施される手順に従って実施してもよい。例えば、光への曝露後（即ち、光退色）対暗所での時間の視覚刺激の検出は、化合物の第１の用量の投与前、並びに第１の用量及び／又は任意のそれに続く用量の投与後に決定してもよい。桿体視細胞による暗順応の予防又は阻害を決定する第２の方法には、例えば、ａ波及びｂ波を含む少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又はそれ以上の網膜電位図構成成分の振幅の測定が含まれる。例えば、Ｌａｍｂら、上掲；Ａｓｉら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  ７９：１２５〜３９（１９９２）を参照されたい。
【０３１３】
本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン化合物でロドプシンの再生を阻害することは、ＲＰＥ細胞で生成し、ＲＰＥ細胞に存在する発色団、１１−シス−レチナールのレベルを低減すること、及びその結果、光受容体細胞に存在する１１−シス−レチナールのレベルを低減することを含んでもよい。よって、化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防し、桿体視細胞におけるロドプシンの再生を阻害するのに十分に適切な条件下及び時間で網膜に接触させた場合、桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルを低減させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意な低減）。即ち、化合物の投与前の桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルは、第１の及び／又は任意のそれに続く化合物の投与後の光受容体細胞における１１−シス−レチナールのレベルと比較して大きい。１１−シス−レチナールの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、１１−シス−レチナールの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定して、化合物の作用を監視することができる。第２のレベルが第１のレベルと比較して減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害し、よって桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防していることを示す。
【０３１４】
アルキニルフェニル結合アミン化合物が網膜低酸素症を低減する能力を決定又は特徴付ける例示的な方法は、例えば磁気共鳴画像診断法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）によって網膜酸素化のレベルを測定して、酸素分圧の変化を測定することを含む（例えば、Ｌｕａｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３２０〜２８（２００６）を参照されたい）。方法はまた、本明細書で記載した化合物が網膜細胞の変性を阻害する能力を決定又は特徴付けるために利用可能であり、当技術分野で通常使用されている（例えば、Ｗｅｎｚｅｌら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２４：２７５〜３０６（２００５）を参照されたい）。
【０３１５】
動物モデルを使用して、網膜疾患及び障害を治療するのに使用し得る化合物の特徴付け及び同定をしてもよい。黄斑変性の治療を評価するのに有用であり得る最近開発された動物モデルは、Ａｍｂａｔｉら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１３９０〜９７（２００３）；Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｏｃｔ  １９）に記載されている。この動物モデルは、網膜疾患又は障害の進行又は発症の治療（予防を含む）で使用する化合物又は任意の分子を評価するための現在入手可能な少しの例示的な動物モデルの１つである。ＡＴＰ結合カセットトランスポータをコードするＡＢＣＲ遺伝子が光受容体外節円板の縁に位置する動物モデルを使用して、化合物の作用を評価してもよい。ＡＢＣＲ遺伝子の突然変異はシュタルガルト病と関連し、ＡＢＣＲのヘテロ接合突然変異はＡＭＤと関連している。したがって、動物はＡＢＣＲ機能を部分的又は完全に喪失して作製され、本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン化合物を特徴付けるのに使用することができる。（例えば、Ｍａｔａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃｉ．４２：１６８５〜９０（２００１）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）；Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜４９（２０００）；ＵＳ２００３／００３２０７８；米国特許第６，７１３，３００号を参照されたい）。その他の動物モデルには、リポフスチン蓄積、電気生理現象及び光受容体変性、又はそれらの予防又は阻害を決定するための突然変異ＥＬＯＶＬ４トランスジェニックマウスの使用が含まれる（例えば、Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：４１６４〜６９（２００５）を参照されたい）。
【０３１６】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用は、Ｌｕａｎらで記載されたような糖尿病性網膜症動物モデルにおいて決定してもよく、又は本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下若しくは不存在下で明順応若しくは暗順応した通常の動物モデルで決定してもよい。薬剤が網膜低酸素症を低減する能力を決定する別の例示的な方法は、網膜低酸素症をヒドロキシプローブの沈着で測定する（例えば、ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒ  ら（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５５５３〜６０（２００６）を参照されたい）。そのような技術は、動物モデルで、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（複数可）に投与されるＲｈｏ−／Ｒｈｏ−ノックアウトマウス（ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒら、上掲を参照されたい）を使用して実施してもよく、又は本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（複数可）に投与される通常の野生型動物を使用して実施してもよい。その他の動物モデルとしては、光受容体の機能を決定するモデル、網膜電図（ＥＲＧ）律動様小波を測定するラットモデルがある（例えば、Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５４４７〜５２（２００６）；Ａｋｕｌａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４８：４３５１〜５９（２００７）；Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：２６３９〜４７（２００６）；Ｄｅｍｂｉｎｓｋａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：２４８１〜９０（２００２）；Ｐｅｎｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３５：３４２９〜３５（１９９４）；Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４５：１００２〜１００８（２００４）を参照されたい）。
【０３１７】
イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい。
【０３１８】
明細書で記載した方法のような細胞培養法は、本明細書で記載した化合物の網膜神経細胞の生存に対する作用を決定するのにも有用である。例示的な細胞培養モデルは、本明細書で記載しており、米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００５９１４８号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００４−０１４７０１９号（参照によりそれらの全体を援用する）に詳細に記載されており、該モデルは、本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物が、神経細胞、特に網膜神経細胞、及び網膜色素上皮細胞の生存を強化又は延長する、及び眼、又は網膜若しくはその網膜細胞、又はＲＰＥの変性を阻害、予防、低速化又は遅延させる能力を決定するのに有用であり、該化合物は眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。
【０３１９】
細胞培養モデルは、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、神経節細胞、水平細胞及び双極細胞）を含む成熟網膜細胞の長期又は延長培養を含む。細胞培養系及び細胞培養系を生成する方法は、光受容体細胞の延長培養を提供する。細胞培養系は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞及びミュラーグリア細胞も含み得る。
【０３２０】
網膜細胞培養系は、細胞ストレッサも含み得る。ストレッサの利用又は存在は、網膜神経細胞を含む成熟網膜細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、網膜疾患又は障害で観察される疾患病態を研究するのに有用な方法で影響を及ぼす。細胞培養モデルは、一般に神経疾患又は障害の治療に、そして特に眼及び脳の変性疾患の治療に適切である、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の同定及び生物学的試験に有用であろうｉｎ  ｖｉｔｒｏ神経細胞培養系を提供する。ストレッサの存在下で延長された期間にわたるｉｎ  ｖｉｔｒｏの培養で網膜ニューロンを含む成熟網膜組織から一次細胞を得る能力は、細胞間相互作用の検査、神経刺激性化合物及び物質の選択及び分析、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣＮＳ及び眼科試験のための管理された細胞培養系の使用、並びに一貫した網膜細胞集合からの単一の細胞に対する効果の分析を可能にする。
【０３２１】
細胞培養系及び網膜細胞ストレスモデルは、疾患により損傷されたＣＮＳ組織の再生を誘発又は刺激することができるアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物をスクリーニング及び特徴付けるのに特に有用であり得る、培養された成熟網膜細胞、網膜ニューロン、及び網膜細胞ストレッサを含む。細胞培養系は、成熟網膜ニューロン細胞及び非ニューロン網膜細胞の混合物である成熟網膜細胞培養物である。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含むことができ、ＲＰＥ及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。これらの異なる種類の細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養系に包含させることによって、系は網膜の自然なｉｎ  ｖｉｖｏ状態により似ている「人工器官」に本質的に類似している。
【０３２２】
網膜組織から単離（収集）し、細胞培養のためにプレーティングした１つ又は複数の成熟網膜細胞型の生存能は、延長された期間、例えば２週間から６カ月にわたって維持し得る。網膜細胞の生存能は、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って決定され得る。網膜神経細胞は、一般に神経細胞に似ており、ｉｎ  ｖｉｖｏで能動的に分割する細胞ではなく、それゆえ網膜神経細胞の細胞分割は必ずしも生存能を示すものではない。細胞培養系の利点は、アマクリン細胞、光受容体、並びに関連する神経節投射ニューロン及び他の成熟網膜細胞を延長された期間にわたって培養し、それにより網膜疾患の治療に関する本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の有効性を決定する機会を提供する能力である。
【０３２３】
網膜細胞又は網膜組織の生物源は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄類、げっ歯類、イヌ、ブタ、ウシ、又は他の哺乳動物源）、鳥類、又は他の属からであり得る。出生後非ヒト霊長類、出生後ブタ、又は出生後ニワトリからの網膜ニューロンを含む網膜細胞が使用され得るが、いずれの成体又は出生後網膜組織も本網膜細胞培養系での使用に適し得る。
【０３２４】
ある場合、細胞培養系は、非網膜組織に由来する、或いは非網膜組織から単離又は精製した細胞を包含せずに、網膜細胞の強い長期生存を与え得る。そのような細胞培養系は、眼の網膜のみから単離した細胞を含み、それゆえ網膜から離れた眼の他の部分又は領域、例えば毛様体、紅彩、脈絡膜及び硝子体からの細胞型を実質的に含まない。他の細胞培養法は、毛様体細胞及び／又は幹細胞（網膜幹細胞であってもなくてもよい）及び／又は追加の精製されたグリア細胞などの非網膜細胞の添加を含む。
【０３２５】
本明細書で記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ網膜細胞培養系は、網膜の生理学を特徴付けるのに使用され得る生理学的網膜モデルとして作用し得る。この生理学的網膜モデルは、より幅広い一般的な神経生物学モデルとしても使用され得る。細胞ストレッサはモデル細胞培養系に含まれ得る。本明細書で記載したように網膜細胞ストレッサである細胞ストレッサは、細胞培養系における網膜神経細胞型を含む、１つ又は複数の各種の網膜細胞型の生存能に悪影響を及ぼすか、その生存能を低下させる。当業者は、本明細書で記載したように、減少した生存能を示す網膜細胞が、網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が減少又は低下されること（寿命の低下）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば細胞ストレッサの不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物又は生化学機能の減弱、阻害又は悪影響（例えば代謝低下又は異常；アポトーシスの開始など）を示すこととを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の低下した生存能は、細胞死；細胞構造又は形態の改変又は変化；アポトーシスの誘発及び／又は進行；網膜神経細胞神経変性（又は神経細胞損傷）の開始、強化及び／又は加速によって示され得る。
【０３２６】
細胞生存能を決定する方法及び技法は、本明細書に詳細に記載され、当業者はそれらに精通している。細胞生存能を決定するこれらの方法及び技法は、細胞培養系における網膜細胞の健康及び状態を監視するために、及び本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物が網膜細胞又は網膜色素上皮細胞生存能又は網膜細胞生存を変化（好ましくは増大、延長、強化、改善）する能力を決定するために使用され得る。
【０３２７】
細胞ストレッサの細胞培養系への添加は、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物がストレッサの効果を抑止、阻害、消滅、又は減弱する能力を決定するのに有用である。網膜培養系としては、化学的（例えばＡ２Ｅ、タバコ煙濃縮物）；生物学的（例えば毒素曝露；ベータアミロイド；リポ多糖類）；又は非化学的、例えば物理的ストレッサ、環境的ストレッサ又は機械的力（例えば圧力又は露光の増加）である細胞ストレッサを含み得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。
【０３２８】
網膜細胞ストレッサモデル系は、細胞ストレッサ、例えばこれに限定されないが、様々な波長及び強度の光；Ａ２Ｅ；タバコ煙濃縮物曝露；酸化的ストレス（例えば過酸化水素、ニトロプルシド、Ｚｎ＋＋、又はＦｅ＋＋の存在又はそれへの曝露に関連するストレス）；圧力上昇（例えば大気圧又は静水圧）；グルタメート又はグルタメートアゴニスト（例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）；アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）；カイニン酸；キスカル酸；イボテン酸；キノリン酸；アスパルテート；トランス−１−アミノシクロペンチル−１，３−ジカルボキシレート（ＡＣＰＤ））；アミノ酸（例えばアスパルテート；Ｌ−システイン；ベータ−Ｎ−メチルアミン−Ｌ−アラニン）；重金属（例えば鉛）；各種の毒素（例えばミトコンドリア毒素（例えばマロネート、３−ニトロプロピオン酸；ロテノン、シアン化物）；その活性毒性代謝産物ＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジン）へと代謝するＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン））；６−ヒドロキシドーパミン；アルファ−シヌクレイン；タンパク質キナーゼＣ活性化物質（例えばホルボールミリステートアセテート）；生体アミン刺激薬（例えばメタンフェタミン、ＭＤＭＡ（３−４メチレンジオキシメタンフェタミン））；又は１つ又は複数のストレッサの組合せを含む、例えばこれに限定されないが、疾患又は障害におけるリスク因子であり得る、或いは疾患又は障害の発症又は進行に寄与し得る細胞ストレッサも含み得る。有用な網膜細胞ストレッサとしては、本明細書で記載した成熟網膜細胞の１つ又は複数に影響を及ぼす神経変性疾患を模倣する細胞ストレッサがある。慢性疾患モデルは、大半の神経変性疾患が慢性であるために特に重要である。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系の使用により、細胞分析に延長された期間が利用できるので、長期疾患発症プロセスにおける最も早期の事象が同定され得る。
【０３２９】
網膜細胞ストレッサは、例えば網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む網膜細胞の生存を変化させることによって、又は網膜神経細胞及び／又はＲＰＥ細胞の神経変性を変化させることによって、網膜細胞の生存能を変化（即ち統計的に有意に上昇又は低下）させ得る。好ましくは、網膜細胞ストレッサは、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞の生存が低下又は悪影響を受けるように（即ち細胞が生存可能である期間の長さがストレッサの存在下で減少される）又は細胞の神経変性（又はニューロン細胞損傷）が増大又は強化されるように、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞に悪影響を及ぼす。ストレッサは網膜細胞培養物中の単一の網膜細胞型にのみ影響を及ぼし得るか、又はストレッサは異なる細胞型の２つ、３つ、４つ又はそれ以上に影響を及ぼし得る。例えば、ストレッサは、光受容体細胞の生存能及び生存を変化し得るが、他の主要な細胞型全て（例えば神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、ＲＰＥ、及びミュラーグリア）には影響を及ぼさない。ストレッサは網膜細胞の生存時間（ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を短縮し、網膜細胞の神経変性の迅速性又は程度を上昇させる、又はある他の方法では網膜細胞の生存能、形態、成熟度又は寿命に悪影響を及ぼし得る。
【０３３０】
細胞培養系における網膜細胞の生存能に対する細胞ストレッサの効果（アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の存在下及び不存在下における）は、各種の網膜細胞型の１つ又は複数について決定され得る。細胞生存能の決定は、一定期間にわたって間隔を置いて、又は網膜細胞培養物を調製した後に特定の時点で、網膜細胞の構造及び／又は機能を連続して評価することを含み得る。１つ又は複数の異なる網膜細胞型又は１つ又は複数の異なる網膜神経細胞型の生存能又は長期生存は、形態又は構造変化の観察前に、アポトーシスなどの生存能の低下又は代謝機能の低下を示す１つ又は複数の生化学又は生物学的パラメータに従って決定され得る。
【０３３１】
化学的、生物学的、又は物理的細胞ストレッサは、長期細胞培養物を維持するために本明細書で記載した条件下で細胞培養物にストレッサを添加したときに、細胞培養系に存在する１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させ得る。或いは１つ又は複数の培養条件は、網膜細胞に対するストレッサの効果がより容易に観察され得るように調整され得る。例えば、ウシ胎仔血清の濃度又は割合は、細胞を特定の細胞ストレッサに曝露させたときに細胞培養物から低下又は排除され得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。或いは細胞の維持のために血清を特定の濃度で含有する培地で培養した網膜細胞を、いずれのレベルの血清も含有しない培地に突然曝露することができる。
【０３３２】
網膜細胞培養物は細胞ストレッサに、網膜細胞培養系において１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させると決定された期間にわたって曝露され得る。細胞は細胞ストレッサに、網膜組織から単離後の網膜細胞のプレーティング時にすぐに曝露され得る。或いは網膜細胞培養物は、培養物が確立された後、又はその後いつでもストレッサに曝露され得る。２つ以上の細胞ストレッサが網膜培養系に含まれるとき、各ストレッサは網膜細胞系の培養中に、細胞培養系に同時に、そして同じ長さの時間にわたって添加され得るか、又は別個に別の時点に、同じ長さの時間にわたって、又は異なる長さの時間にわたって添加され得る。アルキニルフェニル結合アミン化合物は、網膜細胞培養物を細胞ストレッサに曝露する前に添加してもよく、細胞ストレッサと同時に添加してもよく、又は網膜細胞培養物をストレッサに曝露した後に添加してもよい。
【０３３３】
光受容体は、オプシン、ペリフェリンなどの光受容体特異性タンパク質に特異的に結合する抗体を使用して同定され得る。細胞培養物中の光受容体は、パンニューロナルマーカーを使用することによって免疫細胞化学的に標識した細胞の形態サブセットとしても同定され得るか、又は生培養物のコントラストの向上した画像で形態学的に同定され得る。外節は光受容体への付着物として形態学的に検出され得る。
【０３３４】
光受容体を含む網膜細胞は、機能分析によっても検出され得る。例えば電気生理学方法及び技法が光受容体の光に対する応答を測定するために使用され得る。光受容体は、光に対する段階的応答では特異的な動態を示す。活性光受容体を含有する培養物内で光に対する段階的応答を検出するために、カルシウム感受性染料も使用され得る。ストレス誘発化合物又は潜在的な神経治療を分析するために、網膜細胞培養物を免疫組織化学のために処理することができ、光受容体及び／又は他の網膜細胞は手作業で、又はコンピュータソフトウェアによって顕微鏡撮影及び撮像技法を使用してカウントされ得る。当技術分野で知られている他のイムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ、免疫ブロッティング、フローサイトメトリー）も、本明細書で記載した細胞培養モデル系の網膜細胞及び網膜神経細胞を同定及び特徴付けるのに有用であり得る。
【０３３５】
網膜細胞培養ストレスモデルは、興味のある生物活性物質、例えば本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物による直接及び間接薬理作用物質作用の両方の同定にも有用であり得る。例えば１つ又は複数の網膜細胞ストレッサの存在下で細胞培養系に添加された生物活性物質は、他の細胞型の生存を強化又は減少する方法で１つの細胞型を刺激し得る。細胞／細胞相互作用及び細胞／細胞外成分相互作用は、疾患及び薬物機能の機構を理解するのに重要であり得る。例えば１つの神経細胞型は、別の神経細胞型の成長又は生存に影響を及ぼす栄養素を分泌し得る（例えばＷＯ９９／２９２７９を参照されたい）。
【０３３６】
別の実施形態において、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、化合物が複数の網膜細胞の生存能を上昇又は延長させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意に上昇させる）かどうか、及び／或いは上昇又は延長させるレベル又は程度を決定するために、本明細書で記載した網膜細胞培養ストレスモデル系を含むスクリーニングアッセイに包含される。当業者は、本明細書で記載したように、上昇した生存能を示す網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が増加されること（寿命の増加）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば化合物の不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物学的又は生化学的機能（正常な代謝及び小器官機能；アポトーシスの消失など）を維持することとを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の生存能上昇は、遅延された細胞死又は死滅した、又は死滅しつつある細胞数の減少；構造及び／又は形態の維持；アポトーシスの消失又はアポトーシスの開始遅延；網膜神経細胞神経変性の遅延、阻害、低速化された進行及び／又は抑止或いは神経細胞損傷の作用の遅延又は抑止又は予防によって示され得る。網膜細胞の生存能、それゆえ網膜細胞が生存能上昇を示すかどうかを決定する方法及び技法は、本明細書でより詳細に記載され、当業者に知られている。
【０３３７】
ある実施形態において、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物が光受容体細胞の生存を強化するかどうかを決定する方法を提供する。１つの方法は、網膜神経細胞と化合物との相互作用を可能にするのに十分な条件下及び時間で、本明細書で記載した網膜細胞培養系にアルキニルフェニル結合アミン化合物を接触させるステップを含む。強化された生存（延長された生存）は、ロドプシンの発現を検出するステップを含む、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って測定され得る。
【０３３８】
本明細書で記載した直接又は間接結果として、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物が網膜細胞生存能を増大させる、及び／又は細胞生存を強化、促進、又は延長する（即ち網膜神経細胞を含む網膜細胞が生存する期間を長期化する）、及び／又は変性を障害、阻害、又は妨害する能力は、当業者に知られている複数の方法のいずれか１つによって決定され得る。例えば化合物の不存在又は存在下での細胞形態の変化は、目視検査によって、例えば光学顕微鏡法、共焦点顕微鏡法、又は当技術分野で知られている他の顕微鏡法によって決定され得る。細胞の生存も例えば、生細胞及び／又は非生細胞をカウントすることによっても決定され得る。免疫化学又は免疫組織学技法（例えば固定細胞染色又はフローサイトメトリー）を使用して、細胞骨格構造を同定及び評価する（例えば細胞骨格タンパク質、例えばグリア線維性酸性タンパク質、フィブロネクチン、アクチン、ビメンチン、チューブリンなどに特異性の抗体を使用することによって）或いは本明細書で記載した細胞マーカーの発現を評価することができる。細胞の完全性、形態及び／又は生存に対するアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の作用も、神経細胞ポリペプチド、例えば細胞骨格ポリペプチドのホスホリル化状態を測定することによって決定され得る（例えば、Ｓｈａｒｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９６００〜０６（１９９９）；Ｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：６０５５〜６２（２０００）を参照されたい）。細胞生存又は、或いは細胞死も、アポトーシスを測定するための本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法（例えば、アネキシンＶ結合、ＤＮＡ断片化アッセイ、カスパーゼ活性化、マーカー分析、例えばポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）など）に従って決定され得る。
【０３３９】
脊椎動物の眼、例えば哺乳動物の眼では、Ａ２Ｅの生成は光依存プロセスであり、その蓄積は眼に多数の負の作用を引き起こす。これらは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）膜の脱安定化、青色光損傷に対する細胞の感作、及びリン脂質の分解障害を含む。分子酸素（オキシラン）によるＡ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の酸化の生成物は、培養されたＲＰＥ細胞におけるＤＮＡ損傷を誘発することが示された。これら全ての因子は、視力の段階的な低下、そして最終的には失明を引き起こす。視覚プロセスの間のレチナール生成を減少させることが可能ならば、眼におけるＡ２Ｅの量の減少につながる。理論に縛られることを望むものではないが、Ａ２Ｅの蓄積の減少は、ＲＰＥ及び網膜の変性プロセスを低減又は遅延させ、よって乾燥ＡＭＤ及びシュタルガルト病における失明を低速化又は予防し得る。
【０３４０】
別の実施形態において、本明細書で記載した通りの神経変性網膜疾患及び眼疾患並びに網膜疾患及び障害を含む神経変性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。このような治療が必要な対象は、変性網膜疾患の症状を発症した、又は変性網膜疾患を発症するリスクを有するヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であり得る。本明細書で記載した通り、薬学的に許容される担体及びアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物（例えば、式（Ａ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの構造、並びにその下部構造を有する化合物）を含む組成物を対象に投与することによって、眼疾患又は障害を治療する（予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む）方法が提供される。本明細書で記載した通り、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を含む本明細書で記載した医薬組成物を投与することによって、神経細胞、例えば光受容体細胞を含む網膜神経細胞の生存を強化する、及び／又は網膜神経細胞の変性を阻害する方法を提供する。
【０３４１】
アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の存在下での１つ又は複数の網膜細胞型の強化された生存（或いは延長又は長期生存）は、化合物が変性疾患、特に神経変性網膜疾患又は障害を含む網膜疾患又は障害の治療に有効な薬剤であり得ることを示す。細胞生存及び強化された細胞生存は、生存能アッセイ及び網膜細胞マーカータンパク質の発現を検出するアッセイを含む本明細書で記載され、当業者に既知の方法に従って決定され得る。光受容体細胞の強化された生存を決定するために、例えば桿体によって発現されるタンパク質ロドプシンを含むオプシンが検出され得る。
【０３４２】
別の実施形態において、対象はシュタルガルト病又はシュタルガルト黄斑変性を治療され得る。ＡＢＣＡ４（ＡＢＣＲとも呼ばれる）トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅの生成を担うことが提唱されてきた。
【０３４３】
さらに別の実施形態では、対象は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療されている。各種の実施形態において、ＡＭＤはウエットタイプ又はドライタイプであり得る。ＡＭＤにおいて、失明は疾患後期の合併症が黄斑下に新たな血管の増殖、又は黄斑萎縮を引き起こすときに主として起こる。任意の特定の理論に縛られることを意図するものではないが、オールトランス−レチナールの蓄積が、ＲＰＥ及び網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びＡ２Ｅ関連分子の生成を担うことが提唱されてきた。
【０３４４】
本明細書で記載した化合物及び方法がその症状を治療、治癒、予防、改善、或いはその進行を低速化、阻害、又は停止する神経変性網膜疾患又は障害は、視力障害の原因である網膜神経細胞消失を引き起こす、又は網膜神経細胞消失を特徴とする疾患又は障害である。このような疾患又は障害は、これに限定されないが、加齢黄斑変性（黄斑変性のドライタイプ及びウエットタイプを含む）及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。
【０３４５】
本明細書で記載したような加齢黄斑変性は、黄斑（網膜の中心領域）に影響を及ぼし、中心視の衰え及び消失を生じる障害である。加齢黄斑変性は典型的には、５５歳を超えた個体で発生する。加齢黄斑変性の病因は、環境的な影響及び遺伝的構成要素を含み得る（例えば、Ｌｙｅｎｇａｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：２０〜３９（２００４）（Ｅｐｕｂ、２００３年１２月１９日）；Ｋｅｎｅａｌｙら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１０：５７〜６１（２００４）；Ｇｏｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．５：２９（１９９９）を参照されたい）。さらにまれなことに、黄斑変性は小児及び幼児を含むより若い個体においても発生し、一般にこれらの障害は遺伝子突然変異から生じる。若年性黄斑変性の型としては、シュタルガルト病（例えば、Ｇｌａｚｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１５：９３〜１００、ｖｉｉｉ（２００２）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）；ドイン蜂巣状網膜ジストロフィー（例えば、Ｋｅｒｍａｎｉら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０４：７７〜８２（１９９９）を参照されたい）；ソーズビー眼底ジストロフィー、ハニカム網膜ジストロフィー（Ｍａｌａｔｔｉａ  Ｌｅｖｉｎｔｉｎｅｓｅ）、黄色斑眼底、及び常染色体優性出血性様黄斑ジストロフィー（Ｓｅｄｄｏｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １０８：２０６０〜６７（２００１）；Ｙａｔｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．３７：８３〜７（２０００）；Ｊａａｋｓｏｎら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２２：３９５〜４０３（２００３）も参照されたい）がある。ＲＰＥの地図状萎縮は、非血管新生性ドライタイプ加齢黄斑変性の進行形態であり、脈絡毛細管板、ＲＰＥ及び網膜の萎縮を伴う。
【０３４６】
シュタルガルト黄斑変性は、劣性遺伝性疾患であり、小児の遺伝性失明病である。シュタルガルト病の主要な病理的欠陥は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞へのＡ２Ｅなどの毒性リポフスチン色素の蓄積でもある。この蓄積は、シュタルガルト患者に見出される光受容体の死及び重篤な視力喪失を担うように思われる。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルにおいてイソメラーゼを阻害することによって、１１−シス−レチナールアルデヒド（１１ｃＲＡＬ又はレチナール）の合成及びロドプシンの再生を低速化させ得る。ロドプシンの光活性化は、Ａ２Ｅ生合成における第１の反応物質を構成するオールトランス−レチナールのその放出を引き起こす。アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物による治療は、リポフスチン蓄積を阻害し、それゆえアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物による治療を妨げる毒性作用なしに、シュタルガルト及びＡＭＤ患者における視力喪失の開始を遅延させ得る。本明細書で記載した化合物は、リポフスチン蓄積に関連する網膜又は黄斑変性の他の形態の有効な治療に使用され得る。
【０３４７】
アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の対象への投与は、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防し得る。ある実施形態において、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の投与は老廃物、例えばリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を減少させ、ＡＭＤ（例えばドライタイプ）及びシュタルガルト病の発症を改善し、又は失明（例えば脈絡膜血管新生及び／又は網脈絡膜萎縮）を低速化し得る。先の研究では、ＲＰＥへのＡ２Ｅ蓄積を予防するために、一般に座瘡の治療に使用される薬物及び１１−シス−レチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤である、１３−シス−レチノイン酸（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）又はイソトレチオニン）が患者に投与されている。しかし、この提案された治療の主な欠点は、１３−シス−レチノイン酸がオールトランス−レチノイン酸に容易に異性化し得ることである。オールトランス−レチノイン酸は、細胞増殖及び発生に悪影響を生じる非常に強力な催奇性化合物である。レチノイン酸は肝臓にも蓄積し、肝臓病の寄与因子でもあり得る。
【０３４８】
さらに他の実施形態において、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は眼のＡＢＣＡ４トランスポータに突然変異を持つヒトなどの対象に投与される。アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、高齢対象にも投与され得る。本明細書で使用するように、高齢ヒト対象は典型的には、少なくとも４５歳、又は少なくとも５０歳、又は少なくとも６０歳、又は少なくとも６５歳である。ＡＢＣＡ４トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を担うことが提唱されてきた。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの強力な阻害剤であり得る。患者を本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物で治療することは、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防又は低速化することができ、正常視力に対する保護特性を有し得る。
【０３４９】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、視神経症、及びアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病又は脳細胞に影響を与えるその他の神経変性疾患などのその他の神経変性疾患に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、或いはＡＩＤＳなどのその他の状態の治療に使用し得る。網膜障害にはまた、増大した光曝露（即ち、光への過剰曝露）に関連する網膜への光損傷、例えば、手術中の偶発的な強い又は激しい光曝露；強い、激しい、又は長期の太陽光曝露、例えば砂漠又は雪に覆われた地域における；格闘中、例えば、炎若しくは爆発を注視した場合又はレーザー機器による場合などがある。網膜疾患は変性性又は非変性性であり得る。変性性網膜疾患の非限定的な例には、加齢黄斑変性及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。非変性性網膜疾患の例としては、限定するものではないが、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害がある。
【０３５０】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の少なくとも１つは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血−再潅流関連網膜損傷及び網膜血管閉塞（静脈閉塞及び動脈閉塞を含む）を含む一定の眼の疾患及び障害の症状を治療、治癒、予防、改善する、又はその進行を低速化、阻害又は停止するのに使用してもよい。
【０３５１】
糖尿病性網膜症は、ヒトの失明の主因であり、糖尿病の合併症である。糖尿病性網膜症は、糖尿病が網膜内の血管を損傷した場合に生じる。非増殖性網膜症は、一般に視覚に干渉しない通常で普通の軽い形態である。網膜への異常性は限定されており、視覚は黄斑が関与した場合のみ損われる。治療しないでいると網膜症は、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症のより深刻な形態に進行し得る。増殖性網膜症は、新しい血管が網膜の中又は回りで増殖するときに生じる。その結果、硝子体への出血、網膜腫張及び／又は網膜剥離が生じることがあり、失明につながる。
【０３５２】
本明細書で記載した方法及び組成物を使用して治療し得るその他の眼の疾患及び障害としては、網膜における虚血に伴う、それによって悪化する、又は引き起こされる疾患、障害及び状態がある。網膜虚血には、内網膜及び外網膜の虚血が含まれる。網膜虚血は、網膜中心又は分枝視野閉塞、膠原病性脈管疾患及び血小板減少性紫斑病などの脈絡膜又は網膜血管疾患のいずれかから生じ得る。網膜血管炎及び閉塞はイールズ病及び全身性紅斑性狼瘡と共に見られる。
【０３５３】
網膜虚血は網膜血管閉塞に伴うことがある。米国では、網膜分枝静脈閉塞及び網膜中心静脈閉塞の両方は糖尿病性網膜症後の２番目に一般的な網膜血管疾患である。片目に網膜静脈閉塞疾患を有する患者の約７％から１０％は結局、両眼の疾患を有する。視野欠損は通常、血管内皮増殖因子の放出によって誘発される円板又は網膜血管新生に続発する黄斑浮腫、虚血、硝子体出血から生じる。
【０３５４】
網膜動静脈交叉（動脈と静脈が共通の外膜鞘を共有している領域）の部位の動脈硬化は、交叉する動脈によって網膜静脈壁の収縮を引き起こす。収縮は結果として、血栓形成、続いて静脈の閉塞につながる。遮断された静脈は結果として、静脈によって排液された領域における血液網膜関門の破綻、静脈流の乱れによる血行の混乱、内皮傷害、及び虚血に続発する黄斑浮腫及び出血につながり得る。臨床的には、虚血網膜の領域は綿花状白斑と呼ばれる羽毛状の白色の斑点として現れる。
【０３５５】
多発性虚血の網膜分枝静脈閉塞は、病変網膜象限の位置に対応する急性中心及び傍中心視野欠損を引き起こす。虚血による網膜血管新生は、硝子体出血及び亜急性又は急性視覚損失につながり得る。
【０３５６】
２タイプの網膜中心静脈閉塞、虚血性及び非虚血性は、広まった網膜虚血が存在するか否かに応じて生じ得る。非虚血性タイプであっても、黄斑は依然として虚血性であり得る。およそ２５％の網膜中心静脈閉塞は虚血性である。網膜中心静脈閉塞の診断は通常、全ての象限における網膜出血、拡張及び蛇行静脈、並びに綿花状白斑を含む特徴的な検眼鏡所見に基づいてなされ得る。黄斑浮腫及び中心窩虚血は視覚損失につながり得る。細胞外液は間質圧を上昇させ、これは結果として、網膜毛細血管閉鎖（即ち、斑状虚血性網膜白濁）の領域又は毛様網膜動脈の閉塞につながり得る。
【０３５７】
虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者は、視覚損失を突然発症する傾向が強く、２０／２００未満の視力、相対性求心路瞳孔異常、多発性の網膜内出血、及び蛍光眼底観察法で広範囲無潅流を有する。虚血網膜中心静脈閉塞の自然歴は転帰不良となり、結局、虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者のおよそ３分の２は眼血管新生を有し、３分の１は血管新生緑内障を有する。後者の状態は、急速な視野及び視覚損失、続発性上皮びらん及び細菌性角膜炎の素因を有する角膜の上皮性浮腫、激痛、悪心及び嘔吐、最終的に、眼球萎縮（光覚を有さない眼球の萎縮）につながり得る緑内障の重症型である。
【０３５８】
本明細書で使用する場合、患者（又は対象）は、眼の疾患又は障害を含む神経変性疾患又は状態を有するか、それに苦しんでいてもよい、或いは検出し得る疾患を有していなくてもよい、ヒトを含む任意の哺乳動物であり得る。したがって、治療は既存の疾患を有する対象に投与してもよく、或いは治療は疾患又は状態を発症するリスクのある対象に投与する、予防であってもよい。治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）又は治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、寛解；緩解；症状の減少、又は傷害、病状若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性又は減退速度の低速化；最終の変性状態をより衰弱の少ないものにすること；或いは対象の肉体的又は精神的体調を向上させることなどの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病状又は状態の治療又は改善における成功の任意の徴候を指す。
【０３５９】
症状の治療又は改善は、検診の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。したがって、治療という用語は、本明細書で記載した化合物又は薬剤を投与して、疼痛、痛覚過敏、異痛、又は侵害受容事象を治療すること、及び疼痛、痛覚過敏、異痛、侵害受容事象、又はその他の障害に伴う症状又は状態の発症を予防又は遅延、緩和又は阻止若しくは阻害することを含む。用語「治療効果」は、対象における疾患、疾患の症状、又は疾患の後遺症の低減、消滅又は予防を指す。治療にはまた、脊椎動物視覚システムにおいて網膜神経細胞機能（光受容体の機能を含む）を復帰させること又は改善すること、例えば、経時的に測定した（例えば、数週間又は数カ月で測定した）視力及び視野検査などが含まれる。治療にはまた、疾患進行を安定させること（即ち、眼疾患及び随伴症状の進行を低速化、最小化又は停止すること）、及び脊椎動物視覚システムの追加の変性を最小化することが含まれる。治療は予防も含み、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を対象に投与して対象の脊椎動物視覚システムの変性又はさらなる変性若しくは劣化又はさらなる劣化を予防すること、並びに疾患及び／又は関連症状及び後遺症の発症を予防若しくは阻害することを指す。
【０３６０】
医学及び眼科学の当業者が疾患状態を決定及び評価し、並びに／或いは治療レジメンを監視及び評価するのに実施する種々の方法及び技術としては、例えば、蛍光眼底観察法、眼底撮影法、脈絡膜循環系インドシアニングリーン色素トラッキング、眼底検査、光学的干渉断層法（ＯＣＴ）及び視力検査がある。
【０３６１】
蛍光眼底観察法は、蛍光色素を静脈内注射すること、次に色素が眼の中を循環する間の色素の任意の漏出を観察することを含む。インドシアニングリーン色素の静脈内注射を使用して、眼の血管が、特に脈絡膜循環系、即ち網膜の直後において障害が生じているかどうかを決定してもよい。眼底撮影法は、視神経、黄斑、血管、網膜及び硝子体を検査するために使用してもよい。微細動脈瘤は、疾患の初期にデジタル眼底画像で検出され得る糖尿病性網膜症の可視病巣である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０００２２７５号を参照されたい）。検眼鏡を使用して、網膜及び硝子体を検査することができる。眼底検査は通常、瞳孔散大で実施して眼の内部が最もよく見えるようにする。検眼鏡は直接及び間接の２つのタイプを使用することができる。一般に直接検眼鏡を使用して視神経及び網膜中心を見る。網膜周辺部又は網膜全体は間接検眼鏡を使用して見てもよい。光学的干渉断層法（ＯＣＴ）は、体組織の高解像度、高速、非観血的な断面画像を生成する。ＯＣＴは、非観血的であり、組織の破壊の顕微鏡的な初期の徴候の検出を提供する。
【０３６２】
対象又は患者は、本明細書で記載した組成物を投与できる任意の脊椎動物又は哺乳動物患者又は対象を指す。用語「脊椎動物」又は「哺乳動物」には、ヒト及び非ヒト霊長類、並びにウサギ、ラット及びマウスなどの実験動物、及び家庭向き愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ）、農場動物及び動物園の動物などのその他の動物が含まれる。本明細書で記載した方法を使用する治療を必要とする対象は、本明細書で記載した眼の疾患若しくは状態に伴うリスク要因若しくは症状を決定する、又は対象の既存の眼の疾患若しくは状態の状況を決定するのに用いる医学で許容されているスクリーニング法に従って同定してもよい。これらの及びその他のルーチン方法により、臨床医は本明細書で記載した方法及び製剤を使用する療法の必要な患者を選択することができる。
【０３６３】
Ｖ．医薬組成物
ある実施形態では、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。その他の実施形態では、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、選択された投与経路、及び例えば、その全体の開示をここで参照により本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５））で記載された通りの標準医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体（本明細書で薬学的に許容される賦形剤（即ち、活性成分の活性に干渉しない非毒性の不活性物質である薬学的に適切で許容される担体、希釈剤など）とも呼ばれる）と合わせることができる。
【０３６４】
したがって、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数のアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物、又はその立体異性体、互変異性体プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩、水和物、Ｎ−オキシド若しくは同形結晶形態を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により、その他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物が本明細書では提供される。担体（複数可）（賦形剤（複数可））は、組成物のその他の成分と相容性であり、組成物の受容者（即ち、対象）に有害でない場合、許容され又は適切である。薬学的に許容される又は適切な組成物には、眼科学的に適切な又は許容される組成物が含まれる。
【０３６５】
したがって、別の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、並びに互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、式（Ａ）の構造を有する化合物
【化４２】
0005386484.tif 000072
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−又は−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９）（Ｒ３０）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、又はＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、又は場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合を提供し、又は場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ２４及び隣接するＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合を提供し、
Ｒ２５及びＲ２６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２５及びＲ２６は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８はそれぞれ、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３１は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ３０及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである］を含む医薬組成物を提供する。
【０３６６】
種々の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、並びに式（Ｂ）〜（Ｇ）及び（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物
【化４３−１】
0005386484.tif 000073
【化４３−２】
0005386484.tif 000074
【化４３−３】
0005386484.tif 000075
［式中、構造は上記及び本明細書で定義した通りである］を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０３６７】
（例えば経口投与又は注射による送達のための、或いは点眼薬としての利用のための）製薬組成物は、液体又は固体の形態であり得る。液体医薬組成物としては例えば、次の１つ又は複数：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒として作用し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝剤及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含み得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水が賦形剤として一般に使用され、注射用医薬組成物又は眼に送達される組成物は好ましくは滅菌である。
【０３６８】
少なくとも１つのアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、ヒト又は他の非ヒト脊椎動物に投与され得る。ある実施形態において、化合物は、約５％未満又は約１％未満の、又は約０．１％未満の他の有機小分子、例えば合成方法のステップの１つ又は複数において生成した夾雑中間体又は副生成物を含有する、という点で、実質的に純粋である。他の実施形態において、１つ又は複数のアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の組合せが投与され得る。
【０３６９】
アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、例えば経口、非経口、眼内、静脈内、腹腔内、鼻腔内（又は例えば、鼻、咽喉、及び気管支の粘膜へのその他の送達方法）、或いは眼への局所投与、又は眼内若しくは眼周囲デバイス、又は局所投与を含むいずれかの適切な手段によって対象に送達され得る。局所投与の様式としては例えば、点眼薬、眼内注射又は眼周囲注射が挙げられる。眼周囲注射は典型的には、合成異性化阻害剤、即ちアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の結膜内への、又はテノン腔（眼を被覆する線維状組織の下）への注射を含む。眼内注射は典型的には、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の硝子体内への注射を含む。ある実施形態において、投与は点眼薬又は経口剤形などの非侵襲性、或いは合わせたデバイスである。
【０３７０】
アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、薬学的に許容される（適切な）担体又はビヒクルはもちろんのこと、当技術分野で日常的に使用される技術も使用して投与のために製剤され得る。薬学的に許容される又は適切な担体は、眼科的に適切な、又は許容される担体を含む。担体はアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の溶解度に従って選択される。適切な眼科用組成物としては、点眼薬、注射などによって眼に局所的に投与可能な組成物がある。点眼薬の場合、製剤は場合により、例えば眼科的に適合性の薬剤、例えば塩化ナトリウムなどの等張剤、濃グリセリンなど；緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど；界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０とも呼ばれる）、ポリオキシルステアレート４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油など；安定化剤、例えばクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなど；保存料、例えば塩化ベンズアルコニウム、パラベンなど；及び他の成分も含み得る。保存料は例えば、約０．００１〜約１．０重量／体積のレベルで用いられ得る。製剤のｐＨは通常、約４から８、又は５から７、又は６から７、又は４から７、又は５から８、又は６から８、又は４から６、又は５から６、又は７から８の範囲内などの眼科用製剤に許容される範囲内である。
【０３７１】
注射では、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、注射用リポソーム溶液、徐放ポリマー系などの形態の注射等級の食塩溶液中で提供され得る。眼内及び眼周囲注射は当業者に知られており、例えばＳｐａｅｔｈ，Ｅｄ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、８５〜８７、１９９０を含む多数の刊行物に記載されている。
【０３７２】
本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを含む組成物を鼻腔、咽喉及び気道への送達を含む粘膜経路で送達するためには、組成物はエアロゾルの形態で送達してもよい。化合物は粘膜内送達用の液体又は粉末形態であってもよい。例えば、組成物は、炭化水素噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブテン）などの適切な噴射剤を有する加圧エアロゾル容器で送達してもよい。組成物はネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧送達系で送達してもよい。
【０３７３】
適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、又は硬若しくは軟ゼラチン、メチルセルロースの、或いは消化管で容易に溶解する他の適切な材料のカプセルがある。例えば製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な非毒性固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５）を参照されたい）。
【０３７４】
本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、持続又は低速放出用に製剤され得る。このような組成物は一般に、周知の技術を使用して調製され、例えば経口、眼周囲、眼内、経直腸又は皮下インプラントによって、或いは所望の標的部位でのインプラントによって投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックスに分散された及び／又は律速膜に包囲されたリザーバ内に含有された薬剤を含有し得る。このような製剤内での使用のための賦形剤は生体適合性であり、生分解性でもあり得る。好ましくは製剤は、比較的一定の活性成分放出レベルを提供する。持続放出製剤中に含有された活性化合物の量は、インプラントの部位、放出の速度及び予想期間、並びに治療又は予防される状態の性質によって変わる。
【０３７５】
眼経路で投与された薬物又は組成物の全身薬物吸収は、当業者に知られている（例えば、Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３３：１〜１８（２００２）を参照されたい）。一実施形態において、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は、局所眼送達法によって送達される（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４：２１３〜２２（２００３）を参照されたい）。組成物は、点眼薬、膏薬又は軟膏など、例えば水性点眼剤、水性眼科用懸濁剤、非水性点眼薬、及び非水性眼科用懸濁剤、ゲル、眼科用軟膏などの形態であり得る。ゲルを調製するには、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンマレイン酸無水物ポリマーなどが使用され得る。
【０３７６】
本明細書で記載した少なくとも１つのアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち疾患の段階、一般健康状況、年齢、及び医学の当業者が用量を決定するために使用する他の要因に応じて異なり得る。組成物が例えば点眼薬として使用されるとき、単位用量当たり１〜数滴、好ましくは１又は２滴（１滴当たり約５０μｌ）が１日約１〜約６回適用され得る。
【０３７７】
医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるような、治療（又は予防）される疾患に適切な方法で投与され得る。適切な用量及び投与の適切な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類及び重症度、活性成分の詳細な形態、及び投与方法などの要因によって決定されるであろう。一般に、適切な用量及び治療レジメンは、治療及び／又は予防上の利益（例えば改善された臨床転帰、例えばより頻繁な完全寛解又は部分寛解、或いはより長い無疾患及び／又は全生存、或いは症状の重症度の低下）を提供するのに十分な量で組成物（複数可）を提供する。予防使用では、用量は、網膜神経細胞の神経変性及び／又はＲＰＥ細胞などの他の成熟網膜細胞の変性に関連する疾患の開始を予防、遅延するのに、又はその重症度を低下させるのに十分であるべきである。最適用量は一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、患者のボディマス、体重、又は血液量に依存し得る。
【０３７８】
アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などに応じて適切に選択され得る。点眼薬の場合、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物は例えば、１回用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与され得る。点眼薬は必要に応じて、１日１回以上投与され得る。注射の場合、適切な用量は例えば、週に１〜７回、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約９０ｍｇまでであり得る。他の実施形態において、アルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物約１．０から約３０ｍｇが週に１から７回投与され得る。
【０３７９】
経口用量は典型的には、１日当たり１から４回、又はそれ以上で、１．０から１０００ｍｇの範囲であり得る。経口投与のための例示的投薬範囲は、１日当たり１から３回、１０から２５０ｍｇの範囲である。組成物が液体製剤である場合、組成物は、担体の単位体積当たり特定の質量又は重量（例えば、１．０から１０００ｍｇ）で少なくとも０．１％の活性化合物、例えば、約２％から約６０％までを含む。
【０３８０】
ある実施形態では、本明細書で記載した少なくとも１つのアルキニルフェニル結合アミン化合物は、桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する条件下及び時間で投与することができる。ある実施形態では、化合物は、睡眠の少なくとも３０分（半時間）、６０分（１時間）、９０分（１．５時間）、又は１２０分（２時間）前に投与する。ある実施形態では、化合物は、対象が眠る前の夜間に投与してもよい。他の実施形態では、光刺激は、光を除去した環境に対象を置くこと、例えば、対象を暗室に置くことによって、又は対象の眼にアイマスクを適用することによって、日中又は通常の明状態下で阻止又は除去してもよい。光刺激が、そのように又は当技術分野で企図されるその他の手段によって除去される場合、薬剤は睡眠前に投与し得る。
【０３８１】
桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するために投与し得る化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などによって適切に選択することができる。点眼薬の場合、化合物（又は化合物を含む組成物）は、単回用量当たり、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与することができる。注射の場合、１週間当たり１から７日のいずれか、睡眠前又は対象から全ての光源を除く前に投与して、適切な用量は、例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇから、約１０ｍｇ、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、又は約９０ｍｇまでの化合物であることができる。ある他の実施形態では、点眼薬又は注射による化合物の投与では、用量は、１〜１０ｍｇ（化合物）／ｋｇ（対象の体重）（即ち、例えば、体重８０ｋｇの対象の用量当たり全体で８０〜８００ｍｇ）である。他の実施形態では、約１．０から約３０ｍｇの化合物を１週間当たり１から７回投与することができる。経口用量は典型的には、１週間当たり１から７日のいずれか投与して、約１．０から約１０００ｍｇの範囲であることができる。経口投与のための例示的な用量範囲は、睡眠前１日１回で約１０から約８００ｍｇである。他の実施形態では、組成物は硝子体内投与で送達し得る。
【０３８２】
本明細書で記載した化合物及び医薬組成物を製造する方法も提供する。薬学的に許容される賦形剤又は担体及び本明細書で記載したアルキニルフェニル結合アミン誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物は、本明細書で記載した又は当技術分野で実施する方法の任意の１つに従って化合物を合成し、次に化合物を薬学的に許容される担体と製剤することによって調製し得る。組成物の製剤は、それだけに限定するものではないが、送達経路、用量、及び化合物の安定性を含むいくつかの要因に適切であり、それらに応じて決まる。
【０３８３】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。次の実施例は単に各種の実施形態の例示として提供され、本発明を決して制限すると解釈されないものとする。
【０３８４】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されたが、そのような実施形態が例示のみによって提供されていることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更及び代用がすぐに当業者には思い浮かぶであろう。本明細書で記載した発明の実施形態に対する種々の代案が本発明の実施で用いられ得ることは理解されるはずである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、並びにこれらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによりカバーされることを意図する。
【実施例】
【０３８５】
特に記載のない限り、試薬及び溶媒は商業供給元から入手した状態で使用した。無水溶媒及びオーブン乾燥ガラス製品は、湿分及び／又は酸素に感受性と一般に考えられる合成的変換に使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は特に記載のない限りシリカゲル上で実施した。プロトン及び炭素核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶｎｍｒＳ  ４００上でプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１００ＭＨｚにおいて、又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ５００若しくは３００分光計上で、プロトンについて５００若しくは３００ＭＨｚ及び炭素について１２５若しくは７５ＭＨｚにおいてのいずれかで記載の通りに得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）として挙げ、カップリング定数ＪをＨｅｒｔｚとして報告する。プロトンスペクトルについて、テトラメチルシランを内部標準として使用したか、又は溶媒ピークを基準ピークとして使用した。炭素スペクトルについて、溶媒ピークを基準として使用した。キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μ）を使用し、ダイオードアレイ検出により得た。流速は１ｍＬ／分であった。
【０３８６】
分析用ＨＰＬＣ方法
方法００１Ａ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＡ−Ａ（１５０ｍＭ×４．６ｍＭ×５μ）
流速：１．２ｍＬ／分
注射体積：１０μＬ
カラムオーブン温度：３０℃
細胞温度：４０℃
波長：デュアル２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ
バンド幅：４ｎｍ
移動相：
Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
実行時間：１０分間
勾配プログラム
【表１４】
0005386484.tif 000076
希釈剤：アセトニトリル：水（１：１）  ０．０５％ＴＦＡ
【０３８７】
方法００２Ａ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＡ−Ａ（１５０ｍＭ×４．６ｍＭ×５μ）
流速：１．２ｍＬ／分
注射体積：１０μＬ
カラムオーブン温度：３０℃
細胞温度：４０℃
波長：デュアル２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ
バンド幅：４ｎｍ
移動相：
Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
実行時間：１０分間
勾配プログラム
【表１５】
0005386484.tif 000077
希釈剤：アセトニトリル：水（１：１）  ０．０５％ＴＦＡ
【０３８８】
方法００３Ａ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＡ−Ａ（１５０ｍＭ×４．６ｍＭ×５μ）
流速：１．２ｍＬ／分
注射体積：１０μＬ
カラムオーブン温度：３０℃
細胞温度：４０℃
波長：デュアル２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ
バンド幅：４ｎｍ
移動相：
Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
実行時間：１０分間
勾配プログラム
【表１６】
0005386484.tif 000078
希釈剤：アセトニトリル：水（１：１）  ０．０５％ＴＦＡ
【０３８９】
調製方法
方法００１Ｐ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＡ−Ａ（５００ｍＭ×３０ｍＭ×１０μ）
流速：３０ｍＬ／分
注射体積：５ｍＬ
カラムオーブン温度：周囲温度
波長：デュアル２２０ｎｍ
移動相：
Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
実行時間：１０分間
勾配プログラム
【表１７】
0005386484.tif 000079
【０３９０】
試料調製用溶媒：メタノール、アセトニトリル、アセトニトリル：メタノール（１：１）
【０３９１】
方法００３Ｐ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＡ−Ａ（５００ｍＭ×３０ｍＭ×１０μ）
流速：３０ｍＬ／分
注射体積：５ｍＬ
カラムオーブン温度：周囲温度
波長：デュアル２２０ｎｍ
移動相：
Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
実行時間：１０分間
勾配プログラム
【表１８】
0005386484.tif 000080
【０３９２】
試料調製用溶媒：メタノール、アセトニトリル、アセトニトリル：メタノール（１：１）
方法００４Ｐ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＡ−Ａ（５００ｍＭ×３０ｍＭ×１０μ）
流速：３０ｍＬ／分
注射体積：５ｍＬ
カラムオーブン温度：周囲温度
波長：デュアル２２０ｎｍ
移動相：
Ａ：水
Ｂ：アセトニトリル
実行時間：１０分間
勾配プログラム
【表１９】
0005386484.tif 000081
試料調製用溶媒：メタノール、アセトニトリル、アセトニトリル：メタノール（１：１）
【０３９３】
（例１）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化４４】
0005386484.tif 000082
【０３９４】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オールをスキーム１で示した方法に従って調製した。
スキーム１
【化４５】
0005386484.tif 000083
【０３９５】
ステップ１：３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（１）（２５．０ｇ、１０９．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）撹拌溶液に塩化オキサリル（２７．７ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（２滴）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して粗製酸塩化物を得、これを次の反応で直ぐに使用した。
【０３９６】
ステップ２：粗製物質を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。アンモニアガスを溶液に３〜４分間吹き込み、混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、アミド２を白色の固体として得た。収量（２３．９ｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.40 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
【０３９７】
ステップ３：アミド２（２３．８５ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）氷冷溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液２０９ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで加温し、１８時間撹拌した。ｐＨ１が達成されるまで６ＮのＨＣｌをゆっくりと加えることにより反応をクエンチした。次いで溶液を室温で４時間撹拌し、このとき５０％ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを＞１０に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製アミンを得、これを次の反応で直ぐに使用した。
【０３９８】
ステップ４：粗製３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン（約１０４．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸エチル（３０ｍＬ）と共に終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりトリフルオロアセトアミド３を得た。収量（２１．１ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０３９９】
ステップ５：トリエチルアミン（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＮ−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３）（０．９３０ｇ、３ｍｍｏｌ）及び３−エチルペント−１−イン−３−オール（４）（０．６７０ｇ、６ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０４６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．０１４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱ガスし、アルゴン下において９０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で希釈した。激しく撹拌した後、層を分離させた。有機層を木炭で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７から６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりＮ−（３−（３−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５）を黄色の油として得た。収量（０．６６３ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53-1.67 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４００】
ステップ６：Ｎ−（３−（３−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５）（０．６６０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３ｍＬの水中０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。得られた混合物を４５℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。激しく撹拌した後、層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７２：８：２０から９０：１０：０のＥｔＯＡｃ／７ＭのＮＨ３（ＭｅＯＨ／ヘキサン中））で精製することにより例１を透明な油として得た。収量（０．４２１ｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.15-7.26 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.55-1.65 (m, 6H), 1.39 (br s, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０４０１】
（例２）
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化４６】
0005386484.tif 000084
【０４０２】
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールを例１に記載の方法に従って調製した。
【０４０３】
ステップ１：４−エチニルヘプタン−４−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（０．１０３ｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (s, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53-1.67 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４０４】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に濃ＮＨ４ＯＨ（７ｍＬ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、例２を透明な油として得た。収量（０．０７９ｇ、１００％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.14-7.26 (m, 4H), 5.12 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42-1.63 (m, 12H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４０５】
（例３）
５−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ノナン−５−オールの調製
【化４７】
0005386484.tif 000085
【０４０６】
５−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ノナン−５−オールを例１に記載の方法に従って調製した。
【０４０７】
ステップ１：３−エチニルノナン−５−オールを臭化物３とカップリングさせることによりＮ−（３−（３−（３−ブチル−３−ヒドロキシヘプト−１−イニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．３４６ｇ、２２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.14-7.26 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.43-1.62 (m, 14H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４０８】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（３−ブチル−３−ヒドロキシヘプト−１−イニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護することにより例３を明るい黄色の油として得た。収量（０．２１９ｇ、８４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.22-7.26 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25-1.62 (m, 14H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４０９】
（例４）
３−（３−（３−メトキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化４８】
0005386484.tif 000086
【０４１０】
３−（３−（３−メトキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例１で使用した方法に従って調製した。
【０４１１】
ステップ１：４−エチニル−４−メトキシヘプタンを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−メトキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを明るい黄色の油として得た。収量（０．５９６ｇ、９３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.64 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 1.34-1.44 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４１２】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−メトキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例４を透明な油として得た。収量（０．３４１ｇ、９３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.18 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56-1.66 (m, 6H), 1.32-1.44 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４１３】
（例５）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−イン−３−オールの調製
【化４９】
0005386484.tif 000087
【０４１４】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−メチルヘキス−１−イン−３−オールを例１で使用した方法に従って調製した。
【０４１５】
ステップ１：３−メチルヘキス−１−イン−３−オールを臭化物３とカップリングさせることによりアルキンダイマーが混入した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得た。収量（０．６９９ｇ、＞１００％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 3.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48-1.61 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０４１６】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（７２：８：２０から９０：１０：０のＥｔＯＡｃ／７ＭのＮＨ３（ＭｅＯＨ／ヘキサン中））で精製することにより例５を黄色の油として得た。収量（０．３７１ｇ、７６％、２ステップ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 5.29 (br s, 1H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41-1.62 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (br s, 2H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０４１７】
（例６）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，５−ジメチルヘキス−１−イン−３−オールの調製
【化５０】
0005386484.tif 000088
【０４１８】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，５−ジメチルヘキス−１−イン−３−オールを例２に記載の方法に従って調製した。
【０４１９】
ステップ１：例２に記載の方法に従って（脱ガス後にアルキノールを加えたことを除く）３，５−ジメチルヘキス−１−イン−３−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．２８７ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.76 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０４２０】
ステップ２：反応混合物を室温で終夜撹拌したことを除いて例２の方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例６を透明な油として得た。収量（０．１４１ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.14-7.27 (m, 4H), 5.25 (s, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.93 (五重線, J = 6.4 Hz, 1H), 1.60 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
【０４２１】
（例７）
４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールの調製
【化５１】
0005386484.tif 000089
【０４２２】
４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを例２に記載の方法に従って調製した。
【０４２３】
ステップ１：トリ−ｏ−トリルホスフィンを使用することなく２−メチルブト−３−イン−２−オールを臭化物３とＴＨＦ中でカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得た。収量（０．５ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
【０４２４】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（７２：８：２０から９０：１０：０のＥｔＯＡｃ／７ＭのＮＨ３（ＭｅＯＨ／ヘキサン中）勾配）で精製することにより例７を明るい黄色の油として得た。収量（０．２１２ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.14-7.26 (m, 4H), 5.41 (br s, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.36 (br s, 2H).
【０４２５】
（例８）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オールの調製
【化５２】
0005386484.tif 000090
【０４２６】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オールを例７に記載の方法に従って調製した。
【０４２７】
ステップ１：ヘキス−１−イン−３−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．２７１ｇ、２６％）。
【０４２８】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例８を黄褐色の固体として得た。収量（０．０８６ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.16-7.26 (m, 4H), 5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 1.38-1.64 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４２９】
（例９）
３−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化５３】
0005386484.tif 000091
【０４３０】
３−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例７に記載の方法に従って調製した。
【０４３１】
ステップ１：３−メトキシプロプ−１−インを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）−プロピル）アセトアミドを明るい黄色の油として得た。収量（０．１９３ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.21-7.31 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０４３２】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例９を透明な油として得た。収量（０．０６９ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.19-7.28 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.36 (br s, 2H).
【０４３３】
（例１０）
３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オールの調製
【化５４】
0005386484.tif 000092
【０４３４】
３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オールを例７に記載の方法に従って調製した。
【０４３５】
ステップ１：プロプ−２−イン−１−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを明るい黄色の油として得た。収量（０．１４８ｇ、２６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (br s, 1H), 7.19-7.29 (m, 4H), 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H).
【０４３６】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１０を透明な油として得た。収量（０．０７３ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.17-7.27 (m, 4H), 5.28 (br s, 1H), 4.27 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 4H).
【０４３７】
（例１１）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製
【化５５】
0005386484.tif 000093
【０４３８】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを例７に記載の方法に従って調製した。
【０４３９】
ステップ１：１−エチニルシクロヘキサノールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．２０５ｇ、＞１００％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15-1.83 (m, 12H).
【０４４０】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１１を明るい黄色の固体として得た。収量（０．１３ｇ、８７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.14-7.26 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.15-1.83 (m, 14H).
【０４４１】
（例１２）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化５６】
0005386484.tif 000094
【０４４２】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールを例７に記載の方法に従って調製した。
【０４４３】
ステップ１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールを臭化物３とカップリングさせることによりＮ−（３−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．１５ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.27 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 3.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (br s, 18H).
【０４４４】
ステップ２：生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ中１０％７ＭのＮＨ３）で精製した以外は例７に記載の手順に従ってＮ−（３−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護することにより例１２を黄色の油として得た。収量（０．１０２ｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.16-7.27 (m, 4H), 4.92 (s, 1H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (br s, 2H), 1.14 (s, 18H).
【０４４５】
（例１３）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノールの調製
【化５７】
0005386484.tif 000095
【０４４６】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノールを例７に記載の方法に従って調製した。
【０４４７】
ステップ１：１−エチニル−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを明るい茶色の泡状物として得た。収量（０．１９２ｇ、８４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22-1.50 (m, 6H), 1.14 (s, 6H), 1.04 (s, 6H).
【０４４８】
ステップ２：生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ中１０％７ＭのＮＨ３）で精製した以外は例７に記載の手順に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護した。例１３を白色の固体として単離した。収量（０．０１６ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.15-7.27 (m, 4H), 4.92 (s, 1H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26-1.66 (m, 10H), 1.14 (s, 6H), 1.04 (s, 6H).
【０４４９】
（例１４）
（Ｓ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オールの調製
【化５８】
0005386484.tif 000096
【０４５０】
（Ｓ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オールをスキーム２で示した方法に従って調製した。
スキーム２
【化５９】
0005386484.tif 000097
【０４５１】
ステップ１：オーブン乾燥フラスコにＮ−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３）（０．５０７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−オクチン−３−オール（６）（０．３３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００９０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサン（２ｍＬ）を装入した。フラスコを真空下、次いでアルゴン下に３回交互に置いた。Ｐ（ｔＢｕ）３（０．１ｍＬ、ジオキサン中１．０Ｍの溶液、０．１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを真空下、次いでアルゴン下に再び置いた。混合物を４５℃においてアルゴン下で１７時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト及びシリカゲルの小パッドに通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０から８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりアルキン７を茶色の油０．２１５ｇ、３７％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.18-7.28 (m, 4H), 5.37 (d, J = 5.7, 1H), 4.39 (dt, J = 6.4, 5.7 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４５２】
ステップ２：アルキン７（０．２０６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を約１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、綿プラグを通して濾過し、次いで減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；次いでＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ中１０％７ＭのＮＨ３）で精製することにより例１４を明るい黄色の油（０．１５４ｇ、定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.16-7.26 (m, 4H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61-2.67 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.50-1.53 (m, 2H), 1.34-1.39 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H).  ESI MS m/z 242.27[M+H-H2O]+.
【０４５３】
（例１５）
（Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オールの調製
【化６０】
0005386484.tif 000098
【０４５４】
（Ｒ）−１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）オクト−１−イン−３−オールを例１４で使用した方法に従って調製した。
【０４５５】
ステップ１：（Ｒ）−オクト−１−イン−３−オールを臭化物３とカップリングさせることにより（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシオクト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．２９２ｇ、４１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 5.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16-1.65 (m, 8H), 0.86 (m, 3H).
【０４５６】
ステップ２：生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７２：８：２０から９０：１０：０のＥｔＯＡｃ／７ＭのＮＨ３（ＭｅＯＨ／ヘキサン中）勾配）で精製した以外は例２に記載の手順に従って（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシオクト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１５を明るい黄色の油として得た。収量（０．１１９ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.16-7.27 (m, 4H), 5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 5.2, 6.4 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t 不明瞭, J = 6.8 Hz, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.25-1.43 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０４５７】
（例１６）
（Ｒ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イノールの調製
【化６１】
0005386484.tif 000099
【０４５８】
（Ｒ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イノールを例１５に記載の方法に従って調製した。
【０４５９】
ステップ１：Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３）を（Ｓ）−３−フェニルプロピン−３−オールとカップリングさせることにより（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを茶色の油（０．２０２ｇ；アルキンダイマーが混入している）として得た。生成物を精製することなく次の合成ステップで使用した。
【０４６０】
ステップ２：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより例１６を黄色の油として得た。収量（０．０７９ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.56-7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.59-2.65 (m, 4H), 1.75 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).  ESI MS m/z 266.27[M+H]+.
【０４６１】
（例１７）
３−（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化６２】
0005386484.tif 000100
【０４６２】
３−（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム３で示した方法に従って調製した。
スキーム３
【化６３】
0005386484.tif 000101
【０４６３】
ステップ１：３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（８）（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（９）（１．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２５ｍＬ）脱ガス溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）３（０．０９５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱ガスし、アルゴン下において７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を濾紙で濾過し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（１０）を明るい茶色の油として得た：収量（０．７８ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.29-7.18 (m, 4H), 5.46 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 6H).
【０４６４】
ステップ２：４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（１０）（０．７５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に粉末ＫＯＨ（０．３９０ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５分間加熱還流し、１０〜１５ｍＬに減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより３−（３−エチニルフェニル）プロパン−１−オール（１１）を明るい茶色の油として得た。収量（０．２７２ｇ、４９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24-7.32 (m, 4H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.39 (dt, J = 6.4, 5.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H).
【０４６５】
ステップ３：３−（３−エチニルフェニル）プロパン−１−オール（１１）（０．２７０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（０．３９２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）脱ガス溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）３（０．０３６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱ガスし、アルゴン下において７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を濾紙で濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７から６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オール（１２）を明るい茶色の油として得た。収量（０．０８５ｇ、１９％）。この物質をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
【０４６６】
ステップ４：トリフェニルホスフィン（０．０８７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．０．４９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オール（１２）（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、溶液を氷浴で冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（０．０５２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を迅速に撹拌しながら滴下し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６から６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより２−（３−（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３）を白色の固体として得た。収量（０．０９５ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.82-7.89 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.13-7.35 (m, 6H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.90-1.97 (m, 2H).
【０４６７】
ステップ５：２−（３−（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３）（０．０９４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．０３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。追加のヒドラジン水和物（０．０３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに４時間続けた。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサン及びＮａ２ＳＯ４水溶液の混合物中で超音波処理した。セライトを通して混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１：９のＥｔＯＡｃ／７ＭのＮＨ３（ＭｅＯＨ／ヘキサン中））で精製することにより３−（３−（（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを無色の油として得た。収量（０．０１５ｇ、２５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.32-7.39 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 3H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.40 (br s, 2H).
【０４６８】
（例１８）
４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化６４】
0005386484.tif 000102
【０４６９】
４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールをスキーム４で示した方法に従って調製した。
スキーム４
【化６５】
0005386484.tif 000103
【０４７０】
ステップ１：３−ブロモフェノール（１４）（３６．３８ｇ、２１０．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１７５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．０３３ｇ、２３７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（２０ｍＬ、２８３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４日間アルゴン下で加熱還流し、次いで室温に冷却した。固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１０％、１００ｍＬ、３×５０ｍＬ、５％、２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、２−（３−ブロモフェノキシ）エタノール（１５）を明るい茶色の油として得た。収量（２１．０７ｇ、４６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.11 (t, J = 12.3 Hz.1H).
【０４７１】
ステップ２：無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェノキシ）エタノール（１５）（１６．０６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．１２ｇ、９０．１３ｍＬ）の氷冷混合物にニートな塩化メタンスルホニル（６ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。添加完了後、沈殿が形成した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。メタンスルホン酸２−（３−ブロモフェノキシ）エチル（１６）を茶色の油として単離し、さらに精製することなく次の合成ステップで使用した。収量（２１．３２ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.39 (ddd, J = 7.6, 2.5, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.08 (s, 3H).
【０４７２】
ステップ３：メシレート１６（２４．０５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液にカリウムフタルイミド（１５．５３ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：１、１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を分離漏斗で振とうした。沈殿が形成し、これを濾別し、水及びヘキサンで過度に洗浄し、次いで真空乾燥してＮ−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）フタルイミド（１７）を白色の綿毛状結晶（２２．０５ｇ、７８％）として得た。濾液の有機層を減圧濃縮し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンに懸濁させた。溶液を水で洗浄し、沈殿を濾集し、水、次いでヘキサンで洗浄し、真空乾燥して追加のフタルイミド１７（５．６５ｇ）を得た。合わせた収量（２１．１８ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 8.0, 2.5及び1.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
【０４７３】
ステップ４：フタルイミド１７（２２．８２ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）懸濁液にヒドラジン水和物（６ｍＬ、１２３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下において１．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン（１００ｍＬ）に再懸濁させ、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、次いでＥｔＯＨ、次にトルエンから濃縮乾燥してアミン１８を粘稠な黄色の油として得た。収量（１０．６３ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.06-7.15 (m, 3H), 6.84 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.43 (s, 2H).
【０４７４】
ステップ５：アミン１８（１０．６３ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸エチル（１２ｍＬ、１００．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンに溶解させた。溶液をシリカゲルの層を通して濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離した。減圧濃縮することにより臭化物１９を淡黄色の油として得、これを放置して結晶化させて明るい黄色の固体とした。収量（１３．６９ｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 6.83 (ddd, J = 7.6, 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78 (dt, J = 5.5 Hz, 2H).
【０４７５】
ステップ６：２０時間反応させた以外は例１に記載の手順に従って臭化物１９をアルキノール２０とカップリングさせることによりアルキン２１を黄色の油として得た。収量（０．８９ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.09 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (dt, J = 5.5 Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.67-1.73 (m, 4H), 1.57-1.61 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 6H)
【０４７６】
ステップ７：５当量のＫ２ＣＯ３で室温において７時間反応させることを除いて例１に記載の手順に従ってアルキン２１を脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＥｔＯＡｃ：（ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア））で精製することにより例１８のトリフルオロアセテートをクリーム色の固体として得た。収量（５ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.93 (m, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.42-1.60 (m, 10H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.28, 130.47, 124.49, 124.26, 117, 34, 115.80, 94.78, 83, 15, 71.03, 70.26, 44.86, 41.60, 17.96, 15.01.  ESI MS m/z 276.39[M+H]+, 258.38[M+H-H2O]+.
【０４７７】
（例１９）
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化６６】
0005386484.tif 000104
【０４７８】
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールをスキーム５で示した方法に従って調製した。
スキーム５
【化６７】
0005386484.tif 000105
【０４７９】
ステップ１：アセトニトリル（１．０５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）−７８℃溶液にアルゴン下においてリチウムジイソプロピルアミド（１１ｍＬのＴＨＦ中２Ｍの溶液、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。３−ブロモベンズアルデヒド（２２）（２．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温させ、次いで減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。溶液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（２３）を明るい黄色の油として得た。収量（２．７５ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H).
【０４８０】
ステップ２：３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（２３）（２．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）氷冷溶液にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１１．９ｍＬのＴＨＦ中２Ｍの溶液、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（およそ２ｍＬ）を滴下することによりクエンチした。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶液を濾過し、減圧濃縮して、アミン２４を明るい緑色の油として得た。収量（２．３０ｇ、８４％）。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.49 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
【０４８１】
ステップ３：３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（２４）（２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸エチル（４．０ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりＮ−（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５）を約１５％の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アセトアミドを含有する油として得た。収量（１．９６ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 5.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H).
【０４８２】
ステップ４：例１５に記載の方法に従ってＮ−（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５）（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を４−エチニルヘプタン−４−オール（２０）とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（２６）を明るい茶色の油として得た。収量（０．８７ｇ、３７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.35 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.25 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (五重線, J = 8.0 Hz, 2H), 1.44-1.63 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４８３】
ステップ５：例２に記載の方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（２６）を脱保護することにより例１９を得た。収量（０．３０３ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.16-7.32 (m, 4H), 5.13 (s, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 1.44-1.63 (m, 12H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０４８４】
別法として、以下の試薬及び条件を使用して例１９を調製することができる。
【０４８５】
ステップ１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの冷却（−５０℃）撹拌溶液（１Ｍ／ＴＨＦ、７０３ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）にアルゴン下においてＣＨ３ＣＮ（２７．７３ｇ、６７５．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して５分間加え、反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。次いで３−ブロモベンズアルデヒド（２２）（１００ｇ、５４０．５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間加えた。反応混合物を３０分間−５０℃で撹拌し、室温まで加温させた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５％、２５０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、層を分離させた。有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣を終夜真空乾燥してヒドロキシニトリル２３を淡黄色の油として得た。収量（１１７．６ｇ、９６％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H).
【０４８６】
ステップ２：３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（２３）（１１７．５ｇ、５１９．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にアルゴン下においてボラン−硫化メチル（６８ｍＬ、６７５．７ｍｍｏｌ）を３０分間滴下漏斗を介してゆっくりと加えた。反応混合物を２．５時間還流沸騰させ、室温まで冷却させた。ＨＣｌ溶液（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、３５０ｍＬ）をゆっくりと３０分間加え、混合物を減圧濃縮した。水（４００ｍＬ）を加え、次いで混合物のｐＨをＮａＯＨ水溶液（５０重量％）で１２に調整した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出し、抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してヒドロキシアミン２４を無色の油として得た。収量（１０４ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.49 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
【０４８７】
ステップ３：３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（２４）（４０ｇ、１７３．８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液にトリフルオロ酢酸エチル（２８ｍＬ、２３４．７ｍｍｏｌ）を７分間かけて加え、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。減圧濃縮することによりトリフルオロアセトアミド２５を無色の油として得た。収量（５５．３５ｇ、９８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 5.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H).
【０４８８】
ステップ４：例１に記載の方法に従ってＮ−（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５）（５５．３５ｇ、１６９．７ｍｍｏｌ）を４−エチニルヘプタン−４−オール（２０）（３０．１３ｇ、２１４．９ｍｍｏｌ）とカップリングさせることにより粗製２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（２６）を茶色の油として得、これを追加の精製なしで次のステップで使用した。収量（９０．３２ｇ、定量的）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.35 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.25 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (五重線, J = 8.0 Hz, 2H), 1.44-1.63 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４８９】
ステップ５：例１４に記載の方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（２６）を脱保護することにより、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで２回精製後（第１のクロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中１０％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ；第２：ＣＨ２Ｃｌ２中８％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）に例１９を得た。収量（２９．９７ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.16-7.32 (m, 4H), 5.13 (s, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 1.44-1.63 (m, 12H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０４９０】
（例２０）
４−（（３−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化６８】
0005386484.tif 000106
【０４９１】
４−（（３−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールをスキーム６で示した方法に従って調製した。
スキーム６
【化６９】
0005386484.tif 000107
【０４９２】
ステップ１：オーブン乾燥フラスコにアルゴン下でイソブチロニトリル（２．１５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）を装入し、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１２ｍＬのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍの溶液、２４ｍｍｏｌ）の溶液を部分量で２０分間加え、次いで反応を２５分間撹拌した。臭化３−ブロモベンジル（２７）（３．９８ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を加え、冷浴を除去した。さらに２時間撹拌後、水をゆっくり加えて反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃを加えた。水層を塩化ナトリウムで部分的に飽和させた。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、ニトリル２８をオレンジ色の油として得、これをその後固化させた（４．１６ｇ、定量的収量）。この物質をさらに精製することなく次の合成ステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40-7.45 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
【０４９３】
ステップ２：粗製３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２８）（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の氷冷混合物にＢＨ３−ＴＨＦ（２０ｍＬのＴＨＦ中１Ｍの溶液、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応をゆっくりと加温させ、１９時間撹拌した。６ＭのＨＣｌを滴下することにより反応をクエンチし、次いで１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、次いでＥｔＯＡｃを加え、混合物を５ＭのＫＯＨ水溶液で塩基性にした。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミンを明るい黄色の油（２．３ｇ）として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.35 (m, 1H), 7.30 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 0.84 (s, 6H).
【０４９４】
ステップ３：粗製３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２．３ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより臭化アリール２９を無色の油として得た。収量（３．３ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 2.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.85 (s, 6H).
【０４９５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピルカルバメート（２９）（３．２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（約４．２Ｍ、２０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を針で通気し、室温で２．５時間撹拌した。次いで反応をヘキサンで希釈し、フリットガラス漏斗で白色の固体を集めた。母液を減圧濃縮し、約５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンに懸濁させ、白色の固体を集め、最初のバッチと合わせた。固体を真空オーブン中室温で終夜乾燥して純粋な３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩を白色の固体として得た。収量（１．５２ｇ）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53 (br s, 2H), 7.37 (dq, J = 1.2及び8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 2.83-2.84 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.09 (s, 6H).
【０４９６】
ステップ５：３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１．５２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて白色のスラリーを生成した。トリフルオロ酢酸エチル（２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５．５時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸エチル（約０．７５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してＮ−（３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３０）を黄色の油として得た。収量（１．８４ｇ、５８％、２ステップの収量）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
【０４９７】
ステップ６：例１５に記載の方法に従ってＮ−（３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３０）（０．４８９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を４−エチニルヘプタン−４−オール（２０）（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド（３１）を黄色の油として得た。収量（０．３５０ｇ、６１％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20-7.25 (m, 3H), 7.12-7.15 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.58-1.71 (m, 8H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.85 (s, 6H).
【０４９８】
ステップ７：例１に記載の方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド（３１）（０．３４５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を脱保護し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９０から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いでＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ中１０％３．５ＭのＮＨ３）で精製することにより例２０を油として、回収した出発物質と共に得た。収量（収量０．０８４７ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19-7.24 (m, 3H), 7.11-7.13 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.56-1.72 (m, 8H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.85 (s, 6H).
【０４９９】
（例２１）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化７０】
0005386484.tif 000108
【０５００】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールを例１で使用した方法に従って調製した。
【０５０１】
ステップ１：３，４−ジメチルペント−１−イン−３−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを琥珀色の油として得た。収量（０．９８ｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.15-7.25 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.90 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５０２】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例２１を黄色の油として得た。収量（０．４５６ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.15-7.25 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 4H), 1.85 (五重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５０３】
（例２２）
４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−フェニルブト−３−イン−２−オールの調製
【化７１】
0005386484.tif 000109
【０５０４】
１−（（４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−フェニルブト−３−イン−２−オールを例７に記載の方法に従って調製した。
【０５０５】
ステップ１：２−フェニルブト−３−イン−２−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (br s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (s, 3H).
【０５０６】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例２２を黄色の油として得た。収量（０．１２２ｇ、２７％、２ステップで）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.60-7.63 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 7H), 6.16 (br s, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.34 (br s, 2H).
【０５０７】
（例２３）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化７２】
0005386484.tif 000110
【０５０８】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オールを例７に記載の方法に従って調製した。
【０５０９】
ステップ１：４−メチルペント−１−イン−３−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドをアルキンダイマーが混入した黄色の油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 5.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 6.8, 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.81 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５１０】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例２３を黄色の油として得た。収量（１０．１７４ｇ、４７％、２ステップ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.15-7.27 (m, 4H), 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.63 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０５１１】
（例２４）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノールの調製
【化７３】
0005386484.tif 000111
【０５１２】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノールを例７で使用した方法に従って調製した。
【０５１３】
ステップ１：１−エチニルシクロペンタノールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色の油として得、これを精製することなく次のステップで使用した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.15-7.25 (m, 4H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 8H).
【０５１４】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例２４を黄色の油として得た。収量（０．４７８ｇ、６２％、２ステップで）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.14-7.34 (m, 4H), 2.59-2.64 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 4H), 1.71-1.87 (m, 6H).
【０５１５】
（例２５）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４，４−トリメチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化７４】
0005386484.tif 000112
【０５１６】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３，４，４−トリメチルペント−１−イン−３−オールを例１に記載の方法に従って調製した。
【０５１７】
ステップ１：３，４，４−トリメチルペント−１−イン−３−オールを臭化物３とＤＭＦ及びトリエチルアミンの１：１の混合物中でカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３，４，４−トリメチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドをオレンジ色の油として得た。収量（０．８４ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.15-7.25 (m, 4H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.86 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.09 (br s, 9H).
【０５１８】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３，４，４−トリメチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例２５を黄色の油として得た。収量（０．４９３ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.15-7.24 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
【０５１９】
（例２６）
（Ｓ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オールの調製
【化７５】
0005386484.tif 000113
【０５２０】
（Ｓ）−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オールを例１に記載の方法に従って調製した。
【０５２１】
ステップ１：（Ｒ）−１−フェニルプロプ−２−イン−１−オールを臭化物３とカップリングさせることにより（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを琥珀色の油として得た。収量（０．７３ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57-7.59 (m, 2H), 7.17-7.40 (m, 7H), 5.60 (s, 1H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H)
【０５２２】
ステップ２：（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例２６を淡黄色の油として得た。収量（０．２３９ｇ、３０％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.56-7.59 (m, 1H), 7.16-7.39 (m, 8H), 5.60 (s, 1H), 2.58-2.62 (m, 4H), 1.69-1.77 (m, 2H).
【０５２３】
（例２７）
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化７６】
0005386484.tif 000114
【０５２４】
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オールを例１８に記載の方法に従って調製した。
【０５２５】
ステップ１：２０時間反応させた以外は例１８に記載の方法に従って３−エチルペント−１−イン−３−オールを臭化物１９とカップリングさせることによりＮ−（２−（３−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イニル）フェノキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．５２ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.76 (dt, J = 5.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.76 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
【０５２６】
ステップ２：Ｎ−（２−（３−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イニル）フェノキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護することにより例２７を油として得、これを放置して固化させた。収量（０．２４３ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.54-1.65 (m, 4H), 1.47 (br s, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 6H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.28, 130.47, 124.48, 124.29, 117.37, 115.86, 94.28, 83.34, 71.22, 71.04, 41.60, 34.71, 9.40.  ESI MS m/z 248.35[M+H]+, 230.32[M+H-H2O]+.
【０５２７】
（例２８）
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化７７】
0005386484.tif 000115
【０５２８】
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０５２９】
ステップ１：２０時間反応させた以外は例１８に記載の方法に従って３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オールを臭化物１９とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを油として得、これを放置して固化させた。収量（０．９４ｇ、４６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.79 (dt, J = 5.1 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０５３０】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例２８を白色の固体として得た。収量（０．５２９ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.87-6.88 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.47 (br s, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.29, 130.48, 124.58, 124.32, 117.46, 115.72, 92.60, 84.54, 76.74, 71.04, 41.62, 34.95, 18.98, 17.21.  ESI MS m/z 276.39[M+H]+, 258.37[M+H-H2O]+.
【０５３１】
（例２９）
５−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ノナン−５−オールの調製
【化７８】
0005386484.tif 000116
【０５３２】
５−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ノナン−５−オールを例１８に記載の方法に従って調製した。
【０５３３】
ステップ１：１８時間反応させた以外は例１８に記載の方法に従って５−エチニルノナン−５−オールを臭化物１９とカップリングさせることによりＮ−（２−（３−（３−ブチル−３−ヒドロキシヘプト−１−イニル）フェノキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。収量（１．０６ｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.6及び1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.10 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (dt, J = 5.3 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.70-1.75 (m, 4H), 1.50-1.58 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０５３４】
ステップ２：Ｎ−（２−（３−（３−ブチル−３−ヒドロキシヘプト−１−イニル）フェノキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護することにより例２９を油として得、これを放置して固化させた。収量（０．６９５ｇ、９２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.93 (m, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.52-1.60 (m, 6H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.25-1.34 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.28, 130.49, 124.50, 124.26, 117.35, 115.76, 94.87, 83.08, 71.03, 70.27, 42.19, 41.60, 26.85, 23.15, 14.74.  ESI MS m/z 304.42[M+H]+, 286.42[M+H-H2O]+.
【０５３５】
（例３０）
４−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールの調製
【化７９】
0005386484.tif 000117
【０５３６】
４−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを例１８に記載の方法に従って調製した。
【０５３７】
ステップ１：１９時間反応させた以外は例１８に記載の方法に従って２−メチルブト−３−イン−２−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを得た。収量（０．６６７ｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.6及び1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 (dt, J = 5.5 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.61 (s, 6H).
【０５３８】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例３０を白色の固体として得た。収量（０．２４０ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.45 (br s, 2H), 1.44 (s, 6H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.27, 130.45, 124.38, 124.20, 117.21, 116.00, 96.57, 80.99, 71.03, 64.27, 41.59, 32.28.  ESI MS m/z 220.31[M+H]+, 202.28[M+H-H2O]+; HPLC (方法A) tR= 2.79分.
【０５３９】
（例３１）
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロペンタノールの調製
【化８０】
0005386484.tif 000118
【０５４０】
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロペンタノールを例１８に記載の方法に従って調製した。
【０５４１】
ステップ１：１９．５時間反応させた以外は例１８に記載の方法に従って１−エチニルシクロペンタノールを臭化物１９とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（１．０５５ｇ、９２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 (dt, J = 5.1 Hz, 2H), 2.00-2.09 (m, 4H), 1.76-1.93 (m, 5H).
【０５４２】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例３１を油として得、これを放置して固化させた。収量（０．５０２ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 3H), 5.28 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 4H), 1.63-1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.27, 130.45, 124.50, 124.18, 117.20, 115.93, 95.65, 81.97, 73.44, 71.01, 42.66, 41.58, 23.75.  ESI MS m/z 246.33[M+H]+, 228.30[M+H-H2O]+; HPLC (方法A) tR= 4.19分.
【０５４３】
（例３２）
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化８１】
0005386484.tif 000119
【０５４４】
１−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オールを例１で使用した方法に従って調製した。
【０５４５】
ステップ１：例１７に記載のカップリング方法に従って３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イン−３−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（１．３７５ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 3.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.86 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０５４６】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）により例３２を透明な油として得た。収量（０．８３５ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.15-7.26 (m, 4H), 4.82 (br s, 1H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 1.86 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (br.s, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０５４７】
（例３３）
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，６−ジメチルヘプタン−４−オールの調製
【化８２】
0005386484.tif 000120
【０５４８】
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）−２，６−ジメチルヘプタン−４−オールを例３２に記載の方法に従って調製した。
【０５４９】
ステップ１：４−エチニル−２，６−ジメチルヘプタン−４−オールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−イソブチル−５−メチルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（１．２５ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.14-7.28 (m, 4H), 5.02 (s, 1H), 3.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.75 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47-1.56 (m, 4H), 0.86-0.98 (m, 12H).
【０５５０】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−イソブチル−５−メチルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例３３を透明な油として得た。収量（０．７３ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.22-7.26 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 5.04 (br s, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.47-1.62 (m, 6H), 0.98 (m, 6H), 0.96 (m, 6H).
【０５５１】
（例３４）
４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オールの調製
【化８３】
0005386484.tif 000121
【０５５２】
４−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オールを例１４に記載の方法に従って調製した。
【０５５３】
ステップ１：ブト−３−イン−１−オールを臭化物３と室温でカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（０．９ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.15-7.26 (m, 4H), 4.86 (br s, 1H), 3.56 (t 見かけ上, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.56 (m, 4H), 1.76 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０５５４】
ステップ２：生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８５：１４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製した以外は例２で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例３４を透明な油として得た。収量（０．２３６ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.12-7.24 (m, 4H), 3.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47-2.57 (m, 6H), 1.59 (五重線, J = 6.9 Hz, 2H).
【０５５５】
（例３５）
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペント−４−イン−２−オールの調製
【化８４】
0005386484.tif 000122
【０５５６】
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペント−４−イン−２−オールを例１４及び３４に記載の方法に従って調製した。
【０５５７】
ステップ１：ペント−４−イン−２−オールを臭化物３と室温でカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（４−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（０．９５ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 7.14-7.26 (m, 4H), 4.80 (s, 1H), 3.81 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 2H), 1.76 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
【０５５８】
ステップ２：例３４に記載の方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（４−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例３５を透明な油として得た。収量（０．３４ｇ、９４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.25 (m, 1H), 7.23 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.4, 7.4, 0.6 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.04 (dq, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51-2.64 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.65 (br s, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０５５９】
（例３６）
３−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８５】
0005386484.tif 000123
【０５６０】
３−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム７で示した方法に従って調製した。
スキーム７
【化８６】
0005386484.tif 000124
【０５６１】
ステップ１：アゾジカルボン酸ジエチルの代わりにアゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用した以外は例１７に記載の手順に従ってアルコール８をフタルイミドとカップリングさせることによりフタルイミド３２を得た。収量（６．９ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.78-7.86 (m, 4H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.29 (dt, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H).
【０５６２】
ステップ２：例１７に記載の手順に従ってフタルイミド３２を脱保護することによりアミン３３を得た。収量（４．２ｇ、９７％）。
【０５６３】
ステップ３：例２０に記載の手順に従ってアミン３３をＢｏｃ無水物で保護することによりカルバメート３４を得た。収量（５．５７ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.33 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 2H), 4.55 (br s, 1H), 3.15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０５６４】
ステップ４：例１に記載の方法に従ってカルバメート３４をアルキン３５とカップリングさせることによりアルキン３６を茶色の油として得た。収量（０．２０１ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t 不明瞭, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０５６５】
ステップ５：アルキン３６（０．２００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（１５ｍＬ、飽和溶液）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いでヘキサン（２５ｍＬ×２）で磨砕して固体を得、これをジエチルエーテルで洗浄して例３６塩酸塩をクリーム色の固体として得た。収量（０．１２７ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.38 (br s, 3H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (t 不明瞭, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０５６６】
（例３７）
３−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８７】
0005386484.tif 000125
【０５６７】
３−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６に記載の方法に従って調製した。
【０５６８】
ステップ１：フェニルアセチレンを臭化物３４とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．３２ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (dd, J = 7.2, 2 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.63 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０５６９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例３７塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収量（０．１９ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.08 (br s, 2H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.21-7.46 (m, 6H), 7.21-7.30 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H).
【０５７０】
（例３８）
３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８８】
0005386484.tif 000126
【０５７１】
３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６に記載の方法に従って調製した。
【０５７２】
ステップ１：エチニルシクロペンタンを臭化物３４とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．７０ｇ、８４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.06-7.33 (m, 4H), 2.85 (五重線, J = 7.4 Hz, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.82 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 4H), 1.45 (m, 9H).
【０５７３】
ステップ２：分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例３８トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．２２ｇ、３０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68 (br s, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 2.85 (五重線, J = 7.6 Hz, 1H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.82 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H).
【０５７４】
（例３９）
３−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化８９】
0005386484.tif 000127
【０５７５】
３−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６に記載の方法に従って調製した。
【０５７６】
ステップ１：例３６で使用した方法に従ってプロプ−２−イニルシクロペンタンを臭化物３４とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．７０ｇ、８４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.06-7.33 (m, 4H), 2.85 (五重線, J = 7.4 Hz, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.82 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.45 (m, 9H).
【０５７７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例３９トリフルオロアセトアミドを白色の固体として得た。収量（０．４ｇ、１０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ7.69 (br s, 2H), 7.14-7.34 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.22-1.40 (m, 2H).
【０５７８】
（例４０）
３−（３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９０】
0005386484.tif 000128
【０５７９】
３−（３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６に記載の方法に従って調製した。
【０５８０】
ステップ１：３，３−ジメチルブト−１−インを臭化物３４とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．４３ｇ、５４％）。
【０５８１】
ステップ２：分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例４０トリフルオロアセテートを淡黄色の固体として得た。収量（０．０８ｇ、１８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.79 (br s, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H).
【０５８２】
（例４１）
３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９１】
0005386484.tif 000129
【０５８３】
３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６に記載の方法に従って調製した。
【０５８４】
ステップ１：例３６で使用した方法に従ってエチニルシクロヘキサンを臭化物３４とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．５０ｇ、５７％）。
【０５８５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例４１トリフルオロアセテートをクリーム色の固体として得た。収量（０．２１ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67 (br s, 3H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.82 (五重線, J = 7.2 Hz, 4H), 1.67-1.68 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 6H).
【０５８６】
（例４２）
３−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９２】
0005386484.tif 000130
【０５８７】
３−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６に記載の方法に従って調製した。
【０５８８】
ステップ１：プロプ−２−イニルベンゼンを臭化物３４とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．８５ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41-7.43 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10-7.28 (m, 5H), 4.52 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.14-3.16 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０５８９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法−００１Ｐ）で精製することにより例４２トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．４５ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.69 (br s, 3H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.20-7.22 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０５９０】
（例４３）
３−（３−（ペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９３】
0005386484.tif 000131
【０５９１】
３−（３−（ペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６に記載の方法に従って調製した。
【０５９２】
ステップ１：１ペント−１−インを臭化物３４とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．３５ｇ、５８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.07-7.33 (m, 4H), 4.52 (br s, 1H), 3.14-3.15 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５９３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例４３トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．１７ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.71 (br s, 3H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０５９４】
（例４４）
３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９４】
0005386484.tif 000132
【０５９５】
３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６に記載の方法に従って調製した。
【０５９６】
ステップ１：ヘキス−１−インを臭化物３４とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．６４ｇ、６４％）。
【０５９７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例４４塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１７ｇ、３３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.71 (br s, 3H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０５９８】
（例４５）
３−（３−（ナフタレン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９５】
0005386484.tif 000133
【０５９９】
３−（３−（ナフタレン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム８に記載の方法に従って調製した。
スキーム８
【化９６】
0005386484.tif 000134
【０６００】
ステップ１：例１７に記載の方法に従ってアルコール１１を２−ブロモナフタレン（４４）とカップリングさせることによりアルコール４５を得た。収量（０．４０ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (br s, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H).
【０６０１】
ステップ２：例１７に記載の方法に従ってアルコール４５をフタルイミドとカップリングさせることによりアルキン４６を得た。収量（０．４０ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０６０２】
ステップ３：分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）による精製後、例１７に記載の方法に従ってアルキン４６を脱保護することにより例４５を白色の固体として得た。収量（０．１２ｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.18 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 3H), 7.69 (br s, 2H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６０３】
（例４６）
３−（３−（ビフェニル−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化９７】
0005386484.tif 000135
【０６０４】
３−（３−（ビフェニル−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム９に記載の方法に従って調製した。
スキーム９
【化９８】
0005386484.tif 000136
【０６０５】
ステップ１：例１に記載の方法に従ってアルコール１１を３−ビフェニルアセチレンとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりアルコール４７を茶色の油として得た。収量（０．５６０ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 6H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 6.2, 5.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
【０６０６】
ステップ２：例１７に記載の方法に従ってアルコール４７をフタルイミドとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりアルキン４８を得た。収量（０．３２０ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.32-7.57 (m, 8H), 7.18-7.25 (m, 2H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H).
【０６０７】
ステップ３：例１７に記載の方法に従ってアルキン４８を脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例４６トリフルオロアセテートを白色の粘着性の固体として得た。収量（０．１６ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.83 (br s, 1H), 7.71-7.15 (m, 3H), 7.67 (br s, 2H), 7.38-7.55 (m, 8H), 7.28-7.30 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６０８】
（例４７）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化９９】
0005386484.tif 000137
【０６０９】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム１０で示した方法に従って調製した。
スキーム１０
【化１００】
0005386484.tif 000138
【０６１０】
ステップ１：例２０で使用した方法に従って臭化物２４を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（４９）を粘稠な茶色の油として得た。収量（４．０ｇ、４８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０６１１】
ステップ２：エチニルシクロペンタンをｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（４９）とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（５０）を茶色の油として得た。収量（０．３８６ｇ、９２％）。
【０６１２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンチルエチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（５０）を脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例４７トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．１５ｇ、３７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (br s, 3H), 7.17-7.31 (m, 4H), 4.85 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.11-3.17 (m, 2H), 2.69 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56-2.02 (m, 10H).
【０６１３】
（例４８）
３−アミノ−１−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１０１】
0005386484.tif 000139
【０６１４】
３−アミノ−１−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを例４７に記載の方法に従って調製した。
【０６１５】
ステップ１：プロプ−２−イニルシクロペンタンをｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（４９）とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．１１ｇ、２６％）。
【０６１６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例４８トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．０５ｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57 (br s, 3H), 7.26-7.35 (m, 4H), 4.67 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 2H), 2.09 (五重線, J = 8.8 Hz, 2H), 1.74-1.88 (m, 5H), 1.52-1.65 (m, 4H), 1.27-1.35 (m, 2H).
【０６１７】
（例４９）
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１０２】
0005386484.tif 000140
【０６１８】
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを例４７に記載の方法に従って調製した。
【０６１９】
ステップ１：プロプ−２−イニルベンゼンを臭化物４９とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．４０４ｇ、９１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40-7.45 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H), 4.87 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０６２０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例４９トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．１１４ｇ、２７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92 (br s, 3H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.16-7.23 (m, 4H), 4.79 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H).
【０６２１】
（例５０）
６−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オールの調製
【化１０３】
0005386484.tif 000141
【０６２２】
６−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オールを例４７に記載の方法に従って調製した。
【０６２３】
ステップ１：ヘキス−５−イン−１−オールを臭化物４９とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（６−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．４０５ｇ、７７％）。
【０６２４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（６−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例５０塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１２ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (br s, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 5.51 (br s, 1H), 4.68 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.41-2.44 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 4H).
【０６２５】
（例５１）
４−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オールの調製
【化１０４】
0005386484.tif 000142
【０６２６】
４−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブト−３−イン−１−オールを例４７に記載の方法に従って調製した。
【０６２７】
ステップ１：ブト−３−イン−１−オールを臭化物４９とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．２７ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.42 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 3.89 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０６２８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例５１塩酸塩を透明な油として得た。収量（０．０３ｇ、８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ7.64 (br s, 3H), 7.26-7.36 (m, 4H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 6.4, 5.9 Hz, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H).
【０６２９】
（例５２）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１０５】
0005386484.tif 000143
【０６３０】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールを例４７に記載の方法に従って調製した。
【０６３１】
ステップ１：エチニルシクロヘキサンを臭化物４９とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．３ｇ、７５％）。
【０６３２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例５２塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０５ｇ、１６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.01 (br s, 3H), 7.23-7.34 (m, 4H), 5.61 (br s, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 4H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 3H), 1.32-1.39 (m, 3H).
【０６３３】
（例５３）
３−アミノ−１−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１０６】
0005386484.tif 000144
【０６３４】
３−アミノ−１−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを例４７に記載の方法に従って調製した。
【０６３５】
ステップ１：ヘプト−１−インを臭化物４９とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを透明な油として得た。収量０．３２ｇ、６０％）。
【０６３６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例５３塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０３ｇ、１１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.63 (br s, 3H), 7.24-7.33 (m, 4H), 5.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.65-4.67 (m, 1H), 2.82 (br s, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６３７】
（例５４）
３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１０７】
0005386484.tif 000145
【０６３８】
３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オールを例４７に記載の方法に従って調製した。
【０６３９】
ステップ１：１−エチニル−２−メトキシベンゼンを臭化物４９とカップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．２３ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.76 (五重線＼, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.54 (br s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.18 (ddd, J = 14.4, 10.8, 5.2 Hz, 1H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
【０６４０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例５４トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．１５ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.65 (br s, 3H), 7.35-7.49 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 2H).
【０６４１】
（例５５）
４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールの調製
【化１０８】
0005386484.tif 000146
【０６４２】
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールを例１８に記載の方法に従って調製した。
【０６４３】
ステップ１：４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールを臭化物１９とＴＨＦ中６０℃で終夜カップリングさせ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１））で精製することにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（０．８２２ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.79 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.73-2.92 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 2H).
【０６４４】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（８５：１４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製することにより例５５を白色の無定形固体として得た。収量（０．４１ｇ、６８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.28 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 3H), 6.72 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.09 (dt, J = 13.0及び4.6 Hz, 2H), 1.80 (五重線, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60 (br s, 2H).
【０６４５】
（例５６）
４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの調製
【化１０９】
0005386484.tif 000147
【０６４６】
４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを例５５に記載の方法に従って調製した。
【０６４７】
ステップ１：４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを臭化物１９とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（０．１２ｇ、２２％）。
【０６４８】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例５６を白色の無定形固体として得た。収量（０．０５０ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.27 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 3H), 5.70 (br s, 1H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.52 (br s, 2H).
【０６４９】
（例５７）
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製
【化１１０】
0005386484.tif 000148
【０６５０】
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを例３２で使用した方法に従って調製した。
【０６５１】
ステップ１：１−エチニルシクロヘキサノールを臭化物１７とカップリングさせることにより２−（２−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを淡黄色の油として得た。収量（１．２２ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.82-7.88 (m, 4H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 5H), 1.22-1.94 (m, 1H).
【０６５２】
ステップ２：反応温度が７０℃であったこと以外は例１７に記載の方法に従って２−（２−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより例５７を白色の無定形固体として得た。収量（０．４７ｇ、６７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 5.35 (bs, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.45-1.63 (m, 9H), 1.20-1.23 (m, 1H).
【０６５３】
（例５８）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノールの調製
【化１１１】
0005386484.tif 000149
【０６５４】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノールを例３２に記載の方法に従って調製した。
【０６５５】
ステップ１：例１７の調製に使用した方法に従って１−エチニルシクロヘプタノールを臭化物３とカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（１．７８ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6, 1H), 7.17-7.22 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 3.16 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.45-1.63 (m, 8H).
【０６５６】
ステップ２：例１の調製に使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例５８を透明な油として得た。収量（０．６３５ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 3H), 5.28 (br s, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.44-1.63 (m, 10H), 1.32 (br s, 2H).
【０６５７】
（例５９）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノールの調製
【化１１２】
0005386484.tif 000150
【０６５８】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘプタノールを例３２に記載の方法に従って調製した。
【０６５９】
ステップ１：１−エチニルシクロヘプタノールを臭化物２５とカップリングさせ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２：１から３：２から１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．９７ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (dt, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 4.84 (ddd, J = 6.4, 5.2, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (dddd, J = 12.0, 7.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (dddd, J = 12.4, 8.0, 5.6, 4.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.86-2.00 (m, 4H), 1.56-1.76 (m, 8H).
【０６６０】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから９：１から８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）により例５９を得た。得られた湿潤した油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、例５９を透明な油として得、これを放置により固化して白色の固体にした。収量（０．４１ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.32 (br s, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.42-1.66 (m, 10H).
【０６６１】
（例６０）
Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドの調製
【化１１３】
0005386484.tif 000151
【０６６２】
Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドをスキーム１１で示した方法に従って調製した。
スキーム１１
【化１１４】
0005386484.tif 000152
【０６６３】
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノール（例１１）（０．０５７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．０ｍＬ）中で２時間室温において撹拌した。渦流撹拌及び超音波処理しながら水（１０ｍＬ）を加えた。生成物を濾集し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、終夜真空乾燥して例６０を白色の固体として得た。収量（０．０５０ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.81 (bs, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 2.99 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.43-1.68 (m, 9H), 1.20-1.23 (m, 1H).
【０６６４】
（例６１）
３−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１５】
0005386484.tif 000153
【０６６５】
３−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム１２で示した方法に従って調製した。
スキーム１２
【化１１６】
0005386484.tif 000154
ステップ１：アゾジカルボン酸ジエチルの代わりにアゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用した以外は例１７に記載の手順に従ってアルコール１１をフタルイミドとカップリングさせることによりアルキン５２を得た。収量（６ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０６６６】
ステップ２：例１７に記載の方法に従って２−ブロモピリジンをアルキン５２とカップリングさせることにより２−（３−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（５３）を茶色の油として得た。収量（０．６ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.04 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６６７】
ステップ３：室温で終夜反応させた以外は例１７に記載の方法に従って２−（３−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（５３）を脱保護した。分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例６１トリフルオロアセテートを茶色の油として得た。トリフルオロアセテートをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に懸濁させ、アンモニア水溶液（１２．５％、２０ｍＬ）と共に振とうした。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して例６１を茶色の油として得た。収量（０．２０ｇ、３５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.44 (m, 4H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H).
【０６６８】
（例６２）
２−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１１７】
0005386484.tif 000155
【０６６９】
２−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンをスキーム１３で示した方法に従って調製した。
スキーム１３
【化１１８】
0005386484.tif 000156
【０６７０】
ステップ１：例１７で使用した方法に従って３−ブロモフェノール（１４）をＮ−Ｂｏｃ−エタノールアミンとカップリングさせることにより臭化物５４を淡黄色の油として得た。収量（８．３４ｇ、９１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (五重線, J = 5.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０６７１】
ステップ２：例１７で使用した方法に従って臭化物５４をアルキン９とカップリングさせることによりアルキン５５を黄褐色の固体として得た。収量（０．９０ｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 1.62, (s, 6H), 1.56 (s, 9H).
【０６７２】
ステップ３：例１７で使用した方法に従ってアルキン５５をＫＯＨで処理することによりアルキン５６茶色の油として得た。収量（０．２ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０６７３】
ステップ４：例１７で使用した方法に従ってアルキン５６を３−ブロモピリジンとカップリングさせることによりアルキン５７を茶色の油として得た。収量（０．３４０ｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)
【０６７４】
ステップ５：例３６で使用した方法に従ってアルキン５７をＨＣｌ／ジオキサンで脱保護することにより例６２塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収量（０．２３０ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.78 (br s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (br s, 3H), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 2H).
【０６７５】
（例６３）
３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１１９】
0005386484.tif 000157
【０６７６】
３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０６７７】
ステップ１：４−ブロモピリジンをアルキン５２とカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体として得た。収量（０．２７１ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ8.58 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０６７８】
ステップ２：２−（３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、遊離塩基に変換後、例６３を黄色の油として得た。収量（０．０２３ｇ、１３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.85-7.52, (m, 4H), 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.89 (五重線, J = 8.0 Hz, 2H).
【０６７９】
（例６４）
３−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２０】
0005386484.tif 000158
【０６８０】
３−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１に記載の方法に従って調製した。
【０６８１】
ステップ１：３−ブロモピリジンをアルキン５２とカップリングさせることにより２−（３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを茶色の油として得た。収量（０．０３２ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.80 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０６８２】
ステップ２：２−（３−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより、遊離塩基に変換後、例６４を黄色の油として得た。収量（０．１３５ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.30 (不明瞭 m, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (五重線, J = 8.4 Hz, 2H).
【０６８３】
（例６５）
３−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２１】
0005386484.tif 000159
【０６８４】
３−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１に記載の方法に従って調製した。
【０６８５】
ステップ１：アルキン５２を２−ブロモチオフェンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体として得た。収量（０．４９０ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６８６】
ステップ２：例６１の方法に従って２−（３−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾別した。濾液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル沈殿ステップを繰り返した。分取ＨＰＬＣ（方法００１）で精製することにより例６５トリフルオロアセテートをクリーム色の固体として得た。収量（０．２１０ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94 (br s, 3H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H).
【０６８７】
（例６６）
３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２２】
0005386484.tif 000160
【０６８８】
３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１に記載の方法に従って調製した。
【０６８９】
ステップ１：アルキン５２を３−ブロモチオフェンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイト色の固体として得た。収量（０．４４１ｇ、４３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０６９０】
ステップ２：ＨＰＬＣ精製が必要ではないこと以外は例６５で使用した方法に従って２−（３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護することにより例６６を茶色の油として得た。収量（０．１９０ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51-7.52 (m, 1H), 7.15-7.36 (m, 6H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.54 (br s, 2H).
【０６９１】
（例６７）
３−（３−（６−メトキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２３】
0005386484.tif 000161
【０６９２】
例３６の方法に従って３−（３−（６−メトキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを調製した。
【０６９３】
ステップ１：例３６の調製に使用した方法に従って臭化アリール３４を６−メトキシヘキス−１−インとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−メトキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．２０ｇ、３６％）。
【０６９４】
ステップ２：反応において共溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を使用した以外は（７：５のＨＣｌ−ジオキサン溶液：ＣＨ２Ｃｌ２）例３６で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−メトキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例６７塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収量（０．０５０ｇ、３０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.37 (br s, 3H), 7.10-7.24 (m, 4H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H).
【０６９５】
（例６８）
６−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オールの調製
【化１２４】
0005386484.tif 000162
【０６９６】
６−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オールを例３６で使用した方法に従って調製した。
【０６９７】
ステップ１：例３６で使用した方法に従ってヘキス−５−イン−１−オールを臭化物３４とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを白色の固体として得た。収量（０．３５０ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.17-7.23 (m, 3H), 7.07-7.10 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.53 (br s, 1H), 3.72 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.63-1.83 (m, 6H), 1.44 (s, 9H).
【０６９８】
ステップ２：方法００１Ｐを使用する分取ＨＰＬＣによる精製後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例６８を白色の固体として得た。収量（０．１４０ｇ、３４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dm, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6, 2H), 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H).
【０６９９】
（例６９）
３−アミノ−１−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１２５】
0005386484.tif 000163
【０７００】
例１９で使用した一般スキームに改変を加えて従って３−アミノ−１−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを調製した。
【０７０１】
ステップ１：例１で使用した方法に従って臭化アリール２５をブト−３−イニルベンゼンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．３４０ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.36 (m, 7H), 7.24-7.27 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 17.6, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H).
【０７０２】
ステップ２：反応を終夜加熱した以外は例１で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護した。分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例６９を茶色の固体として得た。収量（０．０８５ｇ、３３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.21-7.34 (m, 9H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68-2.74 (m, 4H), 1.68 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86-0.92 (m, 1H).
【０７０３】
（例７０）
３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２６】
0005386484.tif 000164
【０７０４】
３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６で使用した方法に従って調製した。
【０７０５】
ステップ１：臭化アリール３４を５−メトキシペント−１−インとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを黄色の油として得た。収量（０．１７０ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.17-7.23 (m, 3H), 7.08-7.10 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０７０６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、分取ＨＰＬＣ（方法００１Ｐ）で精製することにより例７０トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．１１０ｇ、９２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.11-7.24 (m, 4H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H).
【０７０７】
（例７１）
３−アミノ−１−（３−（４−シクロペンチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１２７】
0005386484.tif 000165
【０７０８】
例６９で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（４−シクロペンチルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを調製した。
【０７０９】
（例７２）
３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２８】
0005386484.tif 000166
【０７１０】
３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６で使用した方法に従って調製した。
【０７１１】
ステップ１：例３６で使用した方法に従って臭化アリール３４をブト−３−イニルベンゼンとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．４０ｇ、８２％）。
【０７１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例７２塩酸塩を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.74 (br s, 3H), 7.14-7.28 (m, 9H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０７１３】
（例７３）
２−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１２９】
0005386484.tif 000167
【０７１４】
２−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンをスキーム１４に記載の方法に従って調製した。
スキーム１４
【化１３０】
0005386484.tif 000168
【０７１５】
ステップ１：例１で使用した方法に従って臭化アリール５４を４−メチルペント−１−インとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりアルキン５８を茶色の油として得た。収量（０．２８９ｇ、４８％）。
【０７１６】
ステップ２：例３６で使用した方法に従ってアルキン５８を脱保護し、分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例７３塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０４０ｇ、２０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.11 (br s, 3H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０７１７】
（例７４）
６−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オールの調製
【化１３１】
0005386484.tif 000169
【０７１８】
６−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ヘキス−５−イン−１−オールを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７１９】
ステップ１：臭化アリール５４をヘキス−５−イン−１−オールとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．５００ｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 2.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０７２０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、例７３で記載の通りに精製することにより例７４塩酸塩を茶色の固体として得た。収量（０．１６１ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.15 (br s, 3H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 3H), 4.14 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14-3.15 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.51-1.53 (m, 4H).
【０７２１】
（例７５）
２−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１３２】
0005386484.tif 000170
【０７２２】
２−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７２３】
ステップ１：臭化アリール５４をプロプ−２−イニルベンゼンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．５３０ｇ、７９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33-7.42 (m, 3H), 7.05-7.23 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.52 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０７２４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−フェニルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、例７３で記載の通りに精製することにより例７５塩酸塩をクリーム色の固体として得た。収量（０．２０８ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.29 (br s, 2H), 7.20-7.38 (m, 6H), 6.95-7.04 (m, 3H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
【０７２５】
（例７６）
４−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブト−３−イン−１−オールの調製
【化１３３】
0005386484.tif 000171
【０７２６】
４−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブト−３−イン−１−オールを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７２７】
ステップ１：臭化アリール５４をブト−３−イン−１−オールとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートをアルキンダイマーが混入した茶色の油として得た。収量（０．２９６ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０７２８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、例７３で記載の通りに精製することにより例７６塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収量（０．０６４ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.07 (br s, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 3H), 4.87-4.90 (m, 1H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【０７２９】
（例７７）
２−（３−（ヘプト−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１３４】
0005386484.tif 000172
【０７３０】
２−（３−（ヘプト−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７３１】
ステップ１：臭化アリール５４を１−ヘプチンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ヘプト−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．２３８ｇ、３７％）。
【０７３２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ヘプト−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、例７３で記載の通りに精製することにより例７７塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０１８ｇ、１１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (br s, 3H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 3H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.24-1.39 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０７３３】
（例７８）
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）−シクロヘプタノールの調製
【化１３５】
0005386484.tif 000173
【０７３４】
１−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）−シクロヘプタノールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０７３５】
ステップ１：反応を２時間加熱した以外は例１８に記載の手順に従って臭化物１９を１−エチニルシクロヘプタノールとカップリングさせた。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機物をセライトで濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭で処理した。濾過後、溶液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドをオレンジ色の油として得た。収量（１．０７８ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.20 (br s, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.43 (br s, 1H), 2.05-2.11 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 8H).
【０７３６】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミド（１．０７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（約１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を激しく撹拌し、５０℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧濃縮で除去した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中１０％７ＭのＮＨ３−ＥｔＯＡｃ）で精製することにより例７８を淡黄色の固体として得た。（収量０．７０ｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.59-1.74 (m, 11H).
【０７３７】
（例７９）
２−（３−（シクロペンチルエチニル）フェノキシ）−エタンアミンの調製
【化１３６】
0005386484.tif 000174
【０７３８】
２−（３−（シクロペンチルエチニル）フェノキシ）−エタンアミンを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７３９】
ステップ１：臭化アリール５４をエチニルシクロペンタンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロペンチルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを黄色の油として得た。収量（０．２９０ｇ、４６％）。
【０７４０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロペンチルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、例７３で記載の通りに精製することにより例７９塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１００ｇ、４９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (br s, 3H), 7.23 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 3H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.52-1.71 (m, 6H).
【０７４１】
（例８０）
２−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１３７】
0005386484.tif 000175
【０７４２】
２−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７４３】
ステップ１：臭化アリール５４をエチニルシクロヘキサンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．１７０ｇ、２６％）。
【０７４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、例７３で記載の通りに精製することにより例８０塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．０２３ｇ、１６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (br s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 3H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 3H), 1.28-1.48 (m, 4H).
【０７４５】
（例８１）
２−（３−（フェニルエチニル）フェノキシ）−エタンアミンの調製
【化１３８】
0005386484.tif 000176
【０７４６】
２−（３−（フェニルエチニル）フェノキシ）−エタンアミンを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７４７】
ステップ１：臭化アリール５４をエチニルベンゼンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（２２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（フェニルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを黄色の油として得た。収量（０．２００ｇ、３１％）。
【０７４８】
ステップ２：例７３で記載の通りにｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（フェニルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、例８１塩酸塩を精製することにより白色の固体として得た。収量（０．１５０ｇ、７１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.12 (br s, 3H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
【０７４９】
（例８２）
３−（３−（ナフタレン−１−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１３９】
0005386484.tif 000177
【０７５０】
３−（３−（ナフタレン−１−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７５１】
ステップ１：アルキン５２を２−ブロモナフタレンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（ナフタレン−１−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを茶色の油として得た。収量（０．３００ｇ、４１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
【０７５２】
ステップ２：例６１で使用した方法に従って２−（３−（３−（ナフタレン−１−イルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、精製することにより例８２を半固体として得た。収量（０．０４０ｇ、２５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.18 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 3H), 7.69 (br s, 2H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
【０７５３】
（例８３）
３−（３−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１４０】
0005386484.tif 000178
【０７５４】
３−（３−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７５５】
ステップ１：アルキン５２を１−エチニル−２−メチルベンゼンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを茶色の油として得た。収量（０．４８０ｇ、６１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 5H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.02-2.09 (m, 2H).
【０７５６】
ステップ２：２−（３−（３−（ｏ−トリルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例８３を茶色の固体として得た。収量（０．０８０ｇ、２５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24-7.53 (m, 8H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.65-1.72 (m, 2H).
【０７５７】
（例８４）
３−（３−（Ｐ−トリルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１４１】
0005386484.tif 000179
【０７５８】
３−（３−（ｐ−トリルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７５９】
ステップ１：アルキン５２を１−エチニル−４−メチルベンゼンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（ｐ−トリルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを茶色の油として得た。収量（０．４８７ｇ、６１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.36 (m, 7H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H).
【０７６０】
ステップ２：例６１で使用した方法に従って２−（３−（３−（ｐ−トリルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、精製することにより例８４トリフルオロアセテートを白色の固体として得た。収量（０．０６０ｇ、１８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.53 (br s, 3H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.20-7.24 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H).
【０７６１】
（例８５）
２−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１４２】
0005386484.tif 000180
【０７６２】
２−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７６３】
ステップ１：プロプ−２−イニルシクロペンタンを臭化物５４とカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを白色の固体として得た。収量（０．５００ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.91-7.21 (m, 3H), 6.80-6.84 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.29-1.40 (m, 2H).
【０７６４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−シクロペンチルプロプ−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより例８５塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１６０ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.20-7.24 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 3H), 4.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.04 (五重線, J = 7.2, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.44-1.62 (m, 4H), 1.20-1.31 (m, 3H).
【０７６５】
（例８６）
２−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１４３】
0005386484.tif 000181
【０７６６】
２−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７６７】
ステップ１：ブト−３−イニルベンゼンを臭化物５４とカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．５０３ｇ、７２％）。
【０７６８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（微量のトリエチルアミンを含有する１〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより例８６を黄色の固体として得た。収量（０．１２７ｇ、３３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27-7.28 (m, 4H), 7.17-7.22 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80-2.86 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０７６９】
（例８７）
３−（３−（Ｍ−トリルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１４４】
0005386484.tif 000182
【０７７０】
３−（３−（ｍ−トリルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７７１】
ステップ１：アルキン５２を３−ヨードトルエンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（ｍ−トリルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを茶色の油として得た。収量（０．３９６ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.40 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.13-7.36 (m, 8H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H).
【０７７２】
ステップ２：例６１で使用した方法に従って２−（３−（３−（ｍ−トリルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、精製することにより例８７トリフルオロアセテートをオフホワイト色の固体として得た。収量（０．０３０ｇ、１２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.60 (br s, 3H), 7.21-7.39 (m, 8H), 2.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H).
【０７７３】
（例８８）
３−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾニトリルの調製
【化１４５】
0005386484.tif 000183
【０７７４】
３−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾニトリルを例６２で使用した方法に従って調製した。
【０７７５】
ステップ１：アルキン５６を３−ブロモベンゾニトリルとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．２７５ｇ、３９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０７７６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（３−シアノフェニル）エチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護することにより例８８塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１９５ｇ、９７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.03 (s, 4H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
【０７７７】
（例８９）
２−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）フェノールの調製
【化１４６】
0005386484.tif 000184
【０７７８】
２−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）フェノールを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７７９】
ステップ１：アルキン５２を２−ヨードフェノールとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（（２−ヒドロキシフェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の油として得た。収量（０．５５０ｇ、６９％）。
【０７８０】
ステップ２：例６１で使用した方法に従って２−（３−（３−（ｍ−トリルエチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、精製することにより例８９トリフルオロアセテートをオフホワイト色の固体として得た。収量（０．１９５ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.75 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.14-7.15 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 2H).
【０７８１】
（例９０）
３−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリルの調製
【化１４７】
0005386484.tif 000185
【０７８２】
３−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリルを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７８３】
ステップ１：アルキン５２を３−ブロモベンゾニトリルとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより３−（（３−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリルを黄色の油として得た。収量（０．４５６ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 3H), 7.60 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 3H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H).
【０７８４】
ステップ２：例６１で使用した方法に従って３−（（３−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリルを脱保護し、精製し、遊離塩基に変換することによって例９０を黄色の油として得た。収量（０．０８５ｇ、２８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.02 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H).
【０７８５】
（例９１）
２−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１４８】
0005386484.tif 000186
【０７８６】
２−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェノキシ）エタンアミンを例７３で使用した方法に従って調製した。
【０７８７】
ステップ１：１−エチニル−２−メトキシベンゼンを臭化物５４とカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．５００ｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.18 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 4.99 (br s, 1H), 4.04 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.54 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０７８８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（２−メトキシフェニル）エチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより例９１塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．１６０ｇ、４３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.44 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 3H), 6.93-7.01 (m, 2H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
【０７８９】
（例９２）
３−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１４９】
0005386484.tif 000187
【０７９０】
３−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７９１】
ステップ１：アルキン５２を３−ブロモベンゾトリフルオリドとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを茶色の油として得た。収量（０．４７７ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H).
【０７９２】
ステップ２：例６１で使用した方法に従って２−（３−（３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、精製し、遊離塩基に変換することによって例９２を半固体として得た。収量（０．２４０ｇ、７１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H).
【０７９３】
（例９３）
３−（３−（（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１５０】
0005386484.tif 000188
【０７９４】
３−（３−（（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７９５】
ステップ１：アルキン５２を１−ブロモ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色の油として得た。収量（０．４１０ｇ、４１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.15-7.40 (m, 7H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.34 (s, 18H).
【０７９６】
ステップ２：例６１で使用した方法に従って２−（３−（３−（（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、精製し、遊離塩基に変換することによって例９３を無色の油として得た。収量（０．１５０ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.27 (s, 18H).
【０７９７】
（例９４）
３−（３−（（４−（メチルチオ）フェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１５１】
0005386484.tif 000189
【０７９８】
３−（３−（（４−（メチルチオ）フェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例６１で使用した方法に従って調製した。
【０７９９】
ステップ１：アルキン５２を４−ブロモチオアニソールとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２−（３−（３−（（４−（メチルチオ）フェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを茶色の油として得た。収量（０．１６０ｇ、３２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H).
【０８００】
ステップ２：例６１で使用した方法に従って２−（３−（３−（（４−（メチルチオ）フェニル）エチニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護し、精製し、遊離塩基に変換することによって例９４を明るい黄色の固体として得た。収量（０．０５０ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.75-1.83 (m, 2H).
【０８０１】
（例９５）
２−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５２】
0005386484.tif 000190
【０８０２】
２−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを例６２で使用した方法に従って調製した。
【０８０３】
ステップ１：アルキン５６を２−ブロモチオフェンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを黄色の油として得た。収量（０．６０５ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.03-7.04 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０８０４】
ステップ２：例６２で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（チオフェン−２−イルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護した。反応完了後、ジエチルエーテルを加え、固体を濾集し、真空乾燥して例９５塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．４３６ｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.14 (br s, 3H), 7.66 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 3H), 7.03 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2, 2H).
【０８０５】
（例９６）
２−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５３】
0005386484.tif 000191
【０８０６】
２−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを例６２で使用した方法に従って調製した。
【０８０７】
ステップ１：アルキン５６を３−ブロモチオフェンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．６３０ｇ、６０％）。
【０８０８】
ステップ２：ヘキサンの代わりにジエチルエーテルで磨砕した以外は例６２で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護した。例９６塩酸塩をオフホワイト色の固体として単離した。収量（０．４３０ｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18 (br s, 3H), 7.87 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
【０８０９】
（例９７）
２−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５４】
0005386484.tif 000192
【０８１０】
２−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを例９６で使用した方法に従って調製した。
【０８１１】
ステップ１：アルキン５６を４−ブロモピリジンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．２９８ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 5.2, 2H), 3.55-3.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０８１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護することにより例９７塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．２９８ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.78 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 8.23 (br s, 3H), 7.85 (s, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
【０８１３】
（例９８）
２−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１５５】
0005386484.tif 000193
【０８１４】
２−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを例９６で使用した方法に従って調製した。
【０８１５】
ステップ１：アルキン５６を４−ブロモピリジンとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを黄色の油として得た。収量（０．５０ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.13 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.03 (t, J = 5.2, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０８１６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ピリジン−２−イルエチニル）フェノキシ）エチルカルバメートを脱保護することにより例９８塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．３００ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.61 (dt, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (br s, 3H), 7.92 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (dt, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H).
【０８１７】
（例９９）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製
【化１５６】
0005386484.tif 000194
【０８１８】
例１９で使用した方法に改変を加えて従って１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを調製した。
【０８１９】
ステップ１：例１７で使用したカップリング条件に従って臭化アリール２５を１−エチニルシクロヘキサノールとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを淡黄色の油として得た。収量（０．６２１ｇ、５５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.36-5.37 (m, 2H), 4.54-4.58 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 5H), 1.20-1.22 (m, 1H).
【０８２０】
ステップ２：溶媒が９０％ＭｅＯＨ−水であり反応を終夜撹拌した以外は例１８で使用した方法に従って、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質を熱ＥｔＯＡｃから結晶化させた。冷却後、生成物を濾集し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで洗浄し、乾燥した。例９９を白色の固体として単離した。収量（０．２１０ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.26 (m, 4H), 5.45 (br s, 1H), 4.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.62 (br s, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 9H), 1.15-1.34 (m, 1H).
【０８２１】
（例１００）
（Ｒ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化１５７】
0005386484.tif 000195
【０８２２】
（Ｒ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールをスキーム１５で示した方法に従って調製した。
スキーム１５
【化１５８】
0005386484.tif 000196
【０８２３】
ステップ１：４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール（例１９）（１．３９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）及び塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、１．３５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりアルコール５９を得た。収量（１．８１ｇ、７４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28-7.43 (m, 8H), 5.19 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.45-1.63 (m, 4H), 1.30-1.32 (m, 10H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０８２４】
ステップ２：アルコール５９（１．８１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ３（０．８９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（６０、１．６５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで固体をセライトを通して濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりケトン６１を得た。収量（１．３６ｇ、７５％）。
【０８２５】
ステップ３：（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン溶液（（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ）の調製：（−）−α−ピネン（７．４２ｇ、５４．５６ｍｍｏｌ）のヘキサン（５ｍＬ）氷冷溶液にアルゴン下でクロロボラン−硫化メチル錯体（２．５５ｍＬ、２４．４６ｍｍｏｌ）を１．５分間かけて加えた。混合物を２．５分間撹拌し、次いで室温まで３分間加温させた。反応混合物を３０℃で２．５時間加熱した。得られた溶液はおよそ１．５Ｍであった。
【０８２６】
ケトン６１（０．６４７２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）−２５℃溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０４０８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ溶液（１．５ｍＬのヘキサン中１．５Ｍの溶液、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２５℃で１２分間撹拌し、次いで０℃まで加温させ、１時間１５分撹拌した。混合物を室温まで２０分間加温させ、次いで追加の（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ溶液（１．５ｍＬのヘキサン中１．５Ｍの溶液、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌を３５分間続け、次いでジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりアルコール６２を得た。（収量０．３２９５ｇ、５１％）。
【０８２７】
ステップ４：アルコール６２（０．３２９５ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．１１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０：４０：５０から２０：８０：０のＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより例１００を油として得た。収量（０．１３８３ｇ、７４％）：１Ｈ  ＮＭＲデータは例１９について報告したものと一致していた。キラルＨＰＬＣ（２５℃；溶離剤：０．１％エタンスルホン酸を含有する９０％ヘプタン−ＥｔＯＨ）：９５．５％の主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１７．６２２分（副エナンチオマー：４．４％、ｔＲ＝２１．７５６分）。［α］Ｄ＝＋２０．０９（２６．６℃、ｃ＝０．９８０ｇ／ＥｔＯＨ中１００ｍＬ）。
【０８２８】
例１００の絶対立体化学の決定
例１００及び（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールが通常の中間体（臭化物６４）から合成されたスキーム１６で示した方法に従って例１００の絶対立体化学を決定した。（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールの旋光性は、文献（Ｋａｍａｌ，Ａｈｍｅｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００２、１３（１８）、２０３９〜５２）；［α］Ｄ＝＋４１．８（３０℃、ｃ＝１．０ｇ／ＭｅＯＨ中１００ｍＬ）に報告された値と一致した。
スキーム１６
【化１５９】
0005386484.tif 000197
【０８２９】
ステップ１：臭化アリール２５（１．０５５２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（０．９１５２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びセライト（１．９６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間５０分撹拌し、次いでクロロクロム酸ピリジニウムの第２部分（０．４９３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続け、次いで固体をセライトを通して濾別した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりケトン６３を白色の固体として得た。収量（０．６４６５ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br s, 1H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.6, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
【０８３０】
ステップ２：ケトン６３（０．６４６５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）氷冷溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及び新たに調製した（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（２．５ｍＬのヘキサン中１．６７Ｍの溶液、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温まで加温させ、２．５時間撹拌した。追加の（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ溶液を加え（１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、混合物を２．５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより臭化アリール６４を得た。収量（０．６２ｇ、９５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 4.84 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H).
【０８３１】
ステップ３：トリエチルアミン（１ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の臭化アリール６４（０．２７３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に４−エチニルヘプタン−４−オール（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０１６４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１１０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．０２０８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱ガスした（真空／アルゴンパージ３回）。混合物を６０℃で１５時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで磨砕した。固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得た。収量（０．２５５１ｇ、７９％）：１Ｈ  ＮＭＲデータは上記報告の（Ｒ／Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（例１９合成の中間体）のものと一致していた。
【０８３２】
ステップ４：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．２５５１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、１２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．４９６７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインに分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０：４０：１０から０：８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３勾配）で精製することによりアルキン６５を油として得た。収量（０．１４２１ｇ、７４％）：１Ｈ  ＮＭＲデータは上記報告の例１００のものと一致していた。キラルＨＰＬＣ（２５℃；溶離剤：０．１％エタンスルホン酸を含有する９０％ヘプタン−ＥｔＯＨ）：９３．６％主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１５．８８０分（副エナンチオマー：６．４％、ｔＲ＝２０．０６８分）。［α］Ｄ＝＋２０．７７（２４．１℃、ｃ＝１．９２０ｇ／ＥｔＯＨ中１００ｍＬ）。
【０８３３】
臭化アリール６４からの（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（６７）の調製
ステップ１：臭化アリール６４（１．３１５５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）−７８℃溶液にｎ−ブチルリチウムの溶液（１３ｍＬのヘキサン中１．６Ｍの溶液、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで３０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。室温まで加温した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することにより約３％の臭化物出発物質が混入したアルコール６６を得た。収量（０．３７３０ｇ、３７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.33 (br s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H).
【０８３４】
ステップ２：アルコール６６を脱保護し、アルキン６５について記載の通りに精製することにより（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（６７）を油として得た。収量（０．１７４９ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.31-7.38 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.62 (br s, 3 H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H).  [α]D = +34.84 (25.7℃, MeOH中c = 2.05g/100mL).
【０８３５】
（例１０１）
（Ｓ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化１６０】
0005386484.tif 000198
【０８３６】
（Ｓ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールを例１００で使用した方法に従って調製した。
【０８３７】
ステップ１：ケトン６１を（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌで還元し、フラッシュクロマトグラフィー（１０から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを得た。収量（０．５０ｇ、７０％）：１Ｈ  ＮＭＲデータは上記報告のものと一致していた。
【０８３８】
ステップ２：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護し、例１００で使用した方法に従って精製することにより例１０１を油として得た。収量（０．１８４５、６５％）：１Ｈ  ＮＭＲデータは例１９について報告したものと一致していた。キラルＨＰＬＣ（２５℃；溶離剤：０．１％エタンスルホン酸を含有する９０％ヘプタン−ＥｔＯＨ）：９５．７％主エナンチオマー（ＡＵＣ）、ｔＲ＝２１．５６２分（副エナンチオマー：４．２％、ｔＲ＝１７．５７２分）。［α］Ｄ＝−２４．９３（２６．６℃、ｃ＝０．９５５ｇ／ＥｔＯＨ中１００ｍＬ）。
【０８３９】
（例１０２）
３−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６１】
0005386484.tif 000199
【０８４０】
３−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例３６で使用した方法に従って調製した。
【０８４１】
ステップ１：臭化アリール３４をヘプト−１−インとカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを黄色の油として得た。収量（０．３００ｇ、５７％）。
【０８４２】
ステップ２：例３６で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヘプト−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護した。分取ＨＰＬＣ（方法００４Ｐ）で精製することにより例１０２塩酸塩を白色の固体として得た。収量（０．２００ｇ、１５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.98 (br s, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43-1.28 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０８４３】
（例１０３）
Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドの調製
【化１６２】
0005386484.tif 000200
【０８４４】
Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを例６０で使用した方法に従って調製した。
【０８４５】
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール（例２）をアシル化して例１０３を透明な油として得た。収量（０．０８７ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.81 (bs, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 2.99 (q, J = 12.8, 7.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.68-1.42 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
【０８４６】
（例１０４）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドの調製
【化１６３】
0005386484.tif 000201
【０８４７】
例１９、スキーム５で記載の通りに２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（化合物２６）を調製した。
【０８４８】
（例１０５）
３−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１６４】
0005386484.tif 000202
【０８４９】
３−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム１７で示した方法に従って調製した。
スキーム１７
【化１６５】
0005386484.tif 000203
【０８５０】
ステップ１：ＬＡＨ（１８０ｍＬの１Ｍの溶液、１７６ｍｍｏｌ）を酸６８（２５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にアルゴン下において５℃でゆっくりと加えた。反応を室温まで加温させ、１時間撹拌し、再度５℃まで冷却し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液をゆっくりと加えることによりクエンチした。得られた沈殿を濾別し、次いで濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してアルコール６９を無色の油として得た。収量（２１ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38-1.80 (m, 12H), 1.10-1.20 (m, 2H).
【０８５１】
ステップ２：アルコール６９（４．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（９．４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びセライト（１０ｇ）の撹拌混合物に加え、反応を１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、パッドをジエチルエーテルですすいだ。合わせた濾液を濃縮して純粋でないアルデヒド７０を緑色の油として得、これを精製することなく次のステップで用いた。収量（４．１ｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 10H).
【０８５２】
ステップ３：トリクロロ酢酸ナトリウムを３回に分けて１０分間アルデヒド７０（１４．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（１９．３ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。反応を室温で２時間撹拌し、氷浴で冷却し、次いでクエンチし、水で希釈した。溶液をヘキサンで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して純粋でないアルコール７１を黄色の油として得、これを精製することなく次のステップで用いた。収量（２３．４ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 1H), 1.36-1.84 (m, 11H).
【０８５３】
ステップ４：塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．３４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬ中のアルコール７１（４．３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）、及びジアザビシクロオクタン（０．５８６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で９０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）で洗浄することにより反応をクエンチし、次いで５ＮのＨＣｌで洗浄した。合わせた水溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を２ＮのＨＣｌ、水、及びブラインでさらに洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することによりスルホネート７２を淡黄色の結晶として得た。収量（２．６５ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 1H), 1.98-2.06 (s, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 3H), 1.28-1.60 (m, 8H).
【０８５４】
ステップ５：メチルリチウム（７．０ｍＬのジエチルエーテル中１．６Ｍの溶液、１１．２５ｍｍｏｌ）をスルホネート７２（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液にアルゴン下において５℃で滴下した。反応を室温まで加温させ、１６時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。混合物をヘキサンで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してアルキン７３を黄色の油として得た。収量（０．２７０ｇ、８８％）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.51 (s, 1H), 1.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.35-1.55 (m, 6H).
【０８５５】
ステップ６：例１で使用した方法に従って菌頭カップリングを実施した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することによりアルキン７４を琥珀色の油として得た。収量（０．５５６ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.16-7.26 (m, 3H), 7.03-7.08 (m, 1H), 6.28 (br s, 1H), 3.36 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.95 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 4H), 1.48-1.65 (m, 6H).
【０８５６】
ステップ７：例１で使用した方法に従ってアルキン７４を脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（５％（７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）で精製することにより例１０６を無色の油として得た。収量（０．２２６ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.13-7.25 (m, 3H), 7.03-7.08 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 6H), 1.46-1.64 (m, 6H), 1.30 (br s, 2H).
【０８５７】
（例１０６）
２−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１６６】
0005386484.tif 000204
【０８５８】
２−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０８５９】
ステップ１：アルキン７３と臭化フェニル１９を菌頭カップリングさせ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によりＮ−（２−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェノキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを琥珀色の油として得た。収量（０．１５４ｇ、２７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.98-6.98 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 4H), 1.40-1.57 (m, 6H).
【０８６０】
ステップ２：Ｎ−（２−（３−（シクロヘプチルエチニル）フェノキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５％（７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）により例１０６を淡茶色の油として得た。収量（０．０６４ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.16 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.74-2.82 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.44-1.64 (m, 8H).
【０８６１】
（例１０７）
３−アミノ−１−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１６７】
0005386484.tif 000205
【０８６２】
３−アミノ−１−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム１８で示した方法に従って調製した。
スキーム１８
【化１６８】
0005386484.tif 000206
【０８６３】
ステップ１：−５０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（７．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＫＯｔＢｕ（１８．１６ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を少しずつ、温度を−５０℃に維持することにより加えた。３０分間撹拌後、３−ブロモベンズアルデヒド（２５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を同じ内部温度を維持しながら装入した。３０分間撹拌後、反応混合物を０℃まで加温し、さらに３時間撹拌した。これを−１０℃まで再冷却し、過剰量の水でクエンチした。酢酸エチルで抽出することにより粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより２３を淡黄色の油として得た。収量（２１ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.61 (s, 1H), 7.49 (bd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 2H).
【０８６４】
ステップ２：ニトリル２３（２２．４ｇ、９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に窒素下でＢＨ３・ＳＭｅ２（２８．４ｍＬ、２９７ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して１時間かけて加えた。次いで混合物を１４時間還流させた。０℃まで冷却後、メタノールをゆっくりと加えることにより過剰量のボランをクエンチした。これを減圧下で濃縮乾固した。このプロセスを６回繰り返した。この後粗生成物を６ＮのＨＣｌに溶解させ、ＤＣＭで抽出した。水層を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化してｐＨ１０にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮して、２４を透明な油として得た。収量（１５．９４ｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.51 (s, 1H), 7.42 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H).
【０８６５】
ステップ３：２４（１５．９ｇ、６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸エチル（１０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その間に変換が完了していることが分かった。次いで反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。生成物は次の変換にそのまま用いるのに十分に純粋であった。収量（１９ｇ、粗製）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.35 (bs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 5.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57-45.61 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 2H).
【０８６６】
ステップ４：ジイソプロピルアミン（１０ｍＬ）中の２５、メチルプロパルギルエーテル（０．２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することによりエーテル７６を黄色の油として得た。収量（０．４ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.37 (d, J = 2 Hz, 1H) 1.93-1.97 (m, 2H).
【０８６７】
ステップ５：２−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７６、炭酸カリウム（４３８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）の混合物を終夜加熱還流した。反応塊を減圧下で濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）で希釈した。この塊を酸性化してｐＨ２にし、ＤＣＭで抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ１０にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧濃縮して例１０７を茶色の油として得た。収量（０．１３８ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.40 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ147.1, 129.5, 128.7, 128.4, 126.2, 121.5, 86.1, 85.5, 70.8, 59.5, 57.0, 42.2.  ESI MS m/z 220[M+1]+.
【０８６８】
（例１０８）
３−アミノ−１−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１６９】
0005386484.tif 000207
【０８６９】
３−アミノ−１−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを例１０７で使用した方法に従って調製した。
【０８７０】
ステップ１：２５を１−ヘキシンと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（１．５３ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 2.0, 1H) 1.93-1.99 (m, 2H), 1.45-1.61 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０８７１】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（ヘキス−１−イニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アセトアミドを脱保護することにより黄色の油を得た。粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、３０分間ジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ）と撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより例１０８を淡黄色の半固体として、塩酸塩として得た。収量（０．１７ｇ、４１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.32 (m, 4H), 4.62-4.65 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ145.7, 129.7, 128.5, 128.4, 125.2, 123.1, 90.5, 80.7, 69.2, 36.5, 36.3, 30.3, 21.5, 18.3, 13.5.  ESI MS m/z 232[M+1]+.
【０８７２】
（例１０９）
４−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化１７０】
0005386484.tif 000208
【０８７３】
４−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールをスキーム１９で示した方法に従って調製した。
スキーム１９
【化１７１】
0005386484.tif 000209
【０８７４】
ステップ１：１−（３−ブロモフェニル）−３−クロロプロパン−２−オール（８．４９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＮ２下でＮａＮ３（１１．０５ｇ、１７０．０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（ｃａｔ．、０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で終夜加熱した。室温まで冷却後、混合物をエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。生成物を真空オーブン中４０℃で２時間乾燥して１−アジド−３−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−オールを黄色の油として得、これを精製することなく使用した。収量（８．６ｇ、９８％粗製）。
【０８７５】
ステップ２：１−アジド−３−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（８．５９ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にＮ２下でＰＰｈ３（８．７３ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製アミンをＴＨＦ（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、終夜室温で撹拌した。減圧蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより臭化物７７を白色の固体として得た。収量（３．７２ｇ、３５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 13.6 Hz, 4.8, 1H), 2.55 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H).
【０８７６】
ステップ３：例１７に記載の手順に従って臭化物７７を４−エチニルヘプタン−４−オールとカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（０．４５５ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 1.61-1.40 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０８７７】
ステップ４：例１に記載の手順に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１０９を淡黄色の油として得た。収量（０．２７３ｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24-7.20 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.11 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.45 (dd, 不明瞭, 1H), 2.37 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.61-1.40 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
【０８７８】
（例１１０）
１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製
【化１７２】
0005386484.tif 000210
【０８７９】
１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを例１０９で使用した方法に従って調製した。
【０８８０】
ステップ１：臭化物７７を１−エチニルシクロヘキサノールとカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（０．４８ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 5H), 1.23-1.18 (m, 1H).
【０８８１】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１１０を淡黄色の固体として得た。収量（０．２２７ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.48 (不明瞭 m, 1H), 2.38 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 5H), 1.23-1.18 (m, 1H).
【０８８２】
（例１１１）
１−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化１７３】
0005386484.tif 000211
【０８８３】
１−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−エチルペント−１−イン−３−オールを例１０９で使用した一般的な方法に従って調製した。
【０８８４】
ステップ１：臭化物７７を３−エチルペント−１−イン−３−オールとカップリングさせることによりＮ−（３−（３−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを透明な油として得た。収量（０．４７２ｇ、６６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.66-1.52 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０８８５】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護することにより例１１１を淡黄色の油として得た。収量（０．２３２ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24-7.20 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 5.11 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.45 (不明瞭 dm, J = 4 4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.66-1.52 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０８８６】
（例１１２）
１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノールの調製
【化１７４】
0005386484.tif 000212
【０８８７】
１−（（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロペンタノールを例１０９で使用した一般的な方法に従って調製した。
【０８８８】
ステップ１：臭化物７７を１−エチニルシクロペンタノールとカップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（０．４４１ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 5.26 (bs, 1H), 4.97 (bs, 1H), 3.78 (bs, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.76-1.60 (m, 4H).
【０８８９】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１１２を淡黄色の固体として得た。収量（０．２１７ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24-7.20 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 5.26 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.45 (不明瞭 dm, J = 4 4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.76-1.60 (m, 4H).
【０８９０】
（例１１３）
２−（３−（シクロプロピルエチニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１７５】
0005386484.tif 000213
【０８９１】
２−（３−（シクロプロピルエチニル）フェノキシ）エタンアミンを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０８９２】
ステップ１：臭化物１９をシクロプロピルアセチレンと菌頭反応させることによりＮ−（２−（３−（２−シクロプロピルエチニル）フェノキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを透明な油として得た。収量（２．０ｇ、７１％）：粗製物質をさらなる脱保護反応に直接用いた。
【０８９３】
ステップ２：Ｎ−（２−（３−（２−シクロプロピルエチニル）フェノキシ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護することにより例１１３を淡黄色の油として得た。収量（０．３５０ｇ、５２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.19-7.24 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 3H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H): 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.4, 129.6, 124.2, 123.6, 116.7, 114.9, 93.6, 75.5, 69.9, 40.7, 8.3, -0.3.  ESI MS m/z 202[M+1]+.
【０８９４】
（例１１４）
５−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ペント−４−イン−１−オールの調製
【化１７６】
0005386484.tif 000214
【０８９５】
５−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ペント−４−イン−１−オールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０８９６】
ステップ１：トリエチルアミン（６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１８ｍＬ）中の臭化物（１９）（２．５ｇ、８ｍｍｏｌ）、ペンチン−１−オール（１．３４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１０分間パージした。この後ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．１２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．０７６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素でもう一度パージし、得られた混合物を９０℃で終夜加熱した。次いでこれを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（１．６１ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18-7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.8, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (bs, 1H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H).
【０８９７】
ステップ２：アルキン（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−水（２５ｍＬ：５ｍＬ）撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、合わせた有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した溶液を減圧濃縮して例１１４を黄色の油として得た。収量（０．３６０ｇ、３３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.21-7.26 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 4.55 (bs, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.0, 130.1, 124.8, 124.0, 117.1, 115.3, 90.8, 80.8, 70.7, 59.9, 41.3, 32.0, 15.7.  ESI MS m/z 220[M+1]+.
【０８９８】
（例１１５）
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペント−４−イン−１−オールの調製
【化１７７】
0005386484.tif 000215
【０８９９】
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペント−４−イン−１−オールを例１２７で使用した方法に従って調製した。
【０９００】
ステップ１：臭化物８７（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を４−ペンチン−１−オールと菌頭カップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニルエチルカルバメートを得た。（０．３５ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.17-7.24 (m, 3H), 7.07-7.11 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 4H), 2.05 (s, 1H), 1.77-1.89 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
【０９０１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニル）エチルカルバメートをＴＨＦ中のＨＣｌ／ジオキサンで脱保護することにより例１１５塩酸塩を得た。収量（０．１４ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.22-7.27 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H).
【０９０２】
（例１１６）
２−（３−（ヘキス−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１７８】
0005386484.tif 000216
【０９０３】
２−（３−（ヘキス−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９０４】
ステップ１：臭化物１９を１−ヘキシンと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（ヘキス−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（１．８ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.19-7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０９０５】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（ヘキス−１−イニル）フェノキシ）−エチル）アセトアミドを脱保護することにより例１１６を黄色の油として得た。収量（０．６２０ｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.20-7.25 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 3H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.9, 130.1, 124.8, 124.1, 117.2, 115.3, 90.9, 80.9, 70.3, 41.1, 30.7, 21.9, 18.7, 13.9.  ESI MS m/z 218[M+1]+.
【０９０６】
（例１１７）
２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１７９】
0005386484.tif 000217
【０９０７】
２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９０８】
ステップ１：臭化物１９を３−メトキシ−プロピンと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（０．５１ｇ、２１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22-7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (bs, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).
【０９０９】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例１１７をオフホワイト色の油として得た。収量（０．１６０ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.32 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.9, 130.4, 124.3, 123.7, 123.4, 117.3, 116.2, 86.2, 86.1, 69.6, 59.9, 57.5, 40.8.  ESI MS m/z 206[M+1]+.
【０９１０】
（例１１８）
３−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オールの調製
【化１８０】
0005386484.tif 000218
【０９１１】
３−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オールを例１０８で使用した方法に従って調製した。
【０９１２】
ステップ１：２５をプロパルギルアルコールと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを暗黄色の油として得た。収量（０．３７ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 4.87 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H) 1.93-2.04 (m, 2H).
【０９１３】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．４８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を脱保護することにより例１１８を淡黄色の半固体の塩酸塩として得た。収量（０．１４ｇ、４２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.17 (bs, 3H), 7.29-7.35 (m, 4H), 5.5.59-5.65 (bs, 1H), 5.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ145.9, 130.2, 129.8, 128.7, 126.1, 122.5, 89.9, 84.0, 69.5, 49.6, 36.5, 36.4.
【０９１４】
（例１１９）
３−アミノ−１−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１８１】
0005386484.tif 000219
【０９１５】
３−アミノ−１−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを例１３２で使用した方法に従って調製した。
【０９１６】
ステップ１：２５を４−メチル−ペント−１−インと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを暗茶色の油として得た。収量（０．９４ｇ、９４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 4.86 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (bs, 1H), 1.87-1.99 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０９１７】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１１９を黄色の油として得た。収量（０．５０８ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.33 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 5.12 (bs, 2H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.67-1.72 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.8, 130.0, 128.9, 128.8, 125.7, 123.4, 89.6, 82.1, 70.7, 40.6, 38.3, 28.1, 28.0, 22.3.  ESI MS m/z 232[M+1]+.
【０９１８】
（例１２０）
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オールの調製
【化１８２】
0005386484.tif 000220
【０９１９】
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９２０】
ステップ１：臭化物１９を４−メチル−ペント−１−イン−３−オールと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（３ｇ、粗製）：粗製物質をさらなる脱保護反応に直接用いた。
【０９２１】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例１２０を黄色の油として得た。収量（１．８５８ｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.29 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 3H), 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.86 (bs, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.0, 130.3, 124.0, 117.1, 115.8, 92.8, 833, 70.4, 61.0, 41.2, 40.1, 18.6, 14.2.  ESI MS m/z 234[M+1]+.
【０９２２】
（例１２１）
３−アミノ−１−（３−（４−メトキシブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１８３】
0005386484.tif 000221
【０９２３】
３−アミノ−１−（３−（４−メトキシブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを例１３２で使用した方法に従って調製した。
【０９２４】
ステップ１：２５を４−メトキシ−ブト−１−インと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（４−メトキシブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを暗黄色の油として得た。収量（０．５１ｇ、５１％）。化合物を完全に精製することはできず、そのまま次のステップで用いた。
【０９２５】
ステップ２：反応混合物を室温で１６時間撹拌した以外は例１３２で使用した方法に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（４−メトキシブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護した。例１２１を黄色の油として得た。収量（０．２２ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.33 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.63-2.69 (m, 4H) 1.65-1.77 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.5, 129.4, 128.5, 128.2, 125.4, 122.6, 87.7, 81.1, 70.4, 70.1, 57.8, 40.6, 40.1, 19.8.  ESI MS m/z 234[M+1]+.
【０９２６】
（例１２２）
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−メチルヘキス−１−イン−３−オールの調製
【化１８４】
0005386484.tif 000222
【０９２７】
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−メチルヘキス−１−イン−３−オールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９２８】
ステップ１：臭化物１９をブト−３−イニル−ベンゼンと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルヘキス−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（２．０ｇ、７１％）：粗製物質をさらなる脱保護反応に直接用いた。
【０９２９】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルヘキス−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例１２２を淡黄色の油として得た。収量（０．７００ｇ、３５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.28 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.45-1.70 (m, 5H), 1.41 (s, 3H), 0.89-0.94 (m, 3H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.6, 129.8, 123.7, 123.6, 116.6, 115.2, 81.4, 70.3, 66.6, 45.9, 40.9, 29.9, 17.7, 14.3.  ESI MS m/z 248[M+1]+.
【０９３０】
（例１２３）
（Ｓ）−１−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製
【化１８５】
0005386484.tif 000223
【０９３１】
（Ｓ）−１−（（３−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールをスキーム２０で示した方法に従って調製した。
スキーム２０
【化１８６】
0005386484.tif 000224
【０９３２】
ステップ１：ジエチルアゾジカルボキシレート（１７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を３−ヨードフェノール（１８．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）、アルコール（７８）（１４．７３ｇ、８４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃においてアルゴン下でゆっくりと加えた。反応を加温させ、室温で２時間撹拌し、８０℃に６時間加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで磨砕し、得られた白色の固体を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル及び１ＮのＮａＯＨに分配した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製することによりカルバメート（７９）を純粋でない黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。収量（１７．３ｇ、５４％）。
【０９３３】
ステップ２：ＨＣｌ（１２ｍＬのｉＰｒＯＨ中の４．８Ｍの溶液、５６ｍｍｏｌ）をカルバメート（７９）（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に加えた。１時間撹拌後、反応混合物を濾過し、固体を減圧乾燥して塩酸塩（８０）を白色の固体として得、これを精製又は分析することなく次のステップで用いた。収量（２．９ｇ、３０％）。
【０９３４】
ステップ３：１当量のＴＥＡを使用し、反応をジクロロメタン中で実施した以外は例１８で使用した方法に従ってアミン塩酸塩（８０）をエチルトリフルオロアセテートで保護することによりトリフルオロアミド（８１）を黄色の油として得た。収量（３．４ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29-7.33 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.75 (brs, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.52-3.53 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０９３５】
ステップ４：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のトリフルオロアミド８１（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１−エチニルシクロヘキサノール（２５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２７９ｍＬ、２．０１ｍＬ）、及びビス−クロロ−トリフェニルホスフィンパラジウム（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、アルゴン雰囲気に置き、終夜９０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することによりアルキン８２を黄色のガラス状油として得た。収量（０．３２２ｇ、６５％）。％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.81 (brs, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.50-1.80 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０９３６】
ステップ５：例１で使用した方法に従ってアルキン８２を脱保護することにより例１２３を黄色の油として得た。収量（０．２００ｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 2.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.85-2.02 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 11H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).  ESI MS m/z 274.3[m+H]+.
【０９３７】
（例１２４）
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化１８７】
0005386484.tif 000225
【０９３８】
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９３９】
ステップ１：臭化物１９を４−メチル−ペント−１−イン−３−オールと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシ−４−メチルペント−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（０．５１ｇ、２１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22-7.27 (m, 1H), 7.08-7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 1.6, 1H), 6.71 (bs, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 1H), 0.94-0.99 (m, 6H).
【０９４０】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（３−ヒドロキシ−４−メチルペント−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例１２４を黄色の油として得た。収量（０．１６０ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.22-7.30 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 3H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (bs, 2H), 1.77-1.83 (m, 1H), 0.94-0.99 (m, 6H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.5, 129.8, 123.7, 116.7, 115.2, 91.0, 83.6, 69.9, 66.3, 40.7, 34.3, 18.3, 17.7.  ESI MS m/z 234[M+1]+.
【０９４１】
（例１２５）
３−アミノ−１−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１８８】
0005386484.tif 000226
【０９４２】
３−アミノ−１−（３−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールを例１２１で使用した方法に従って調製した。
【０９４３】
ステップ４：２５をエチニル−ベンゼンと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−フェニルエチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（０．７８ｇ、７３％）。
【０９４４】
ステップ５：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−フェニルエチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１２５を白色の半固体として得た。収量（０．３ｇ、５３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.51-7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 6H), 5.52 (bs, 2H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.9, 131.8, 130.2, 129.3, 129.0, 126.6, 122.7, 122.4, 89.9, 89.5, 70.5, 40.6, 38.0.  ESI MS m/z 252[M+1]+.
【０９４５】
（例１２６）
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペント−４−インアミドの調製
【化１８９】
0005386484.tif 000227
【０９４６】
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペント−４−インアミドを例１２１で使用した方法に従って調製した。
【０９４７】
ステップ１：４をペント−４−イン酸ジメチルアミドと菌頭反応させることにより５−（３−（１−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロピル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペント−４−インアミドを暗黄色の油として得た。収量（０．３３ｇ、４８％）。この化合物は多少の微量の出発物質を有し、さらに精製することなく使用した。
【０９４８】
ステップ２：５−（３−（１−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−プロピル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペント−４−インアミドを脱保護することにより例１２６を淡黄色の油として得た。収量（０．１４７ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64 (bs, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 5.59 (bs, 1H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (s, 4H), 1.75-1.88 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ170.2, 145.6, 129.7, 128.5, 125.2, 123.0, 90.2, 80.3, 69.3, 40.1, 36.4, 36.3, 34.9, 31.7, 14.8.  ESI MS m/z 275[M+1]+.
【０９４９】
（例１２７）
３−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１９０】
0005386484.tif 000228
【０９５０】
３−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）プロパン−１−アミンをスキーム２１で示した方法に従って調製した。
スキーム２１
【化１９１】
0005386484.tif 000229
【０９５１】
ステップ１：ＬｉＡｌＨ４（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）懸濁液に３−ブロモケイ皮酸（８３、１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を少しずつ、ＲＴで加えた。得られた懸濁液を３時間撹拌した。１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）及び水を連続的に加えることにより反応をクエンチした。得られた白色の懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエーテル、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して粗製８を黄色の油として得た。収量（０．７ｇ、７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.10-7.35 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H).
【０９５２】
ステップ２：アルコール８（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶液にＭｓＣｌ（０．７ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を５分間かけて０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、３０分間撹拌し、その間に変換は完了した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過し、濃縮してメシレート８４を黄色の油（１．０ｇ、７３％）として得た。この粗生成物を次の変換に直ぐに用いた。
【０９５３】
ステップ３：粗製メシレート８４（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＮａＮ３（０．４４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。これを冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで減圧濃縮して８５を無色の油として得た。収量（０．７ｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.38 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H).
【０９５４】
ステップ４：ＴＨＦ（１３３ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）の混合物中のアジド８５（１５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３Ｐ（１６ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４８時間撹拌し、その間に変換が完了していることが分かった。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を次のステップで用いた。
【０９５５】
ステップ５：アミン８６を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１７．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を連続的に加え、混合物を２時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧除去した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濃縮して粗製の黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０〜９％の酢酸エチル：ヘキサン勾配）で精製することにより８７を淡黄色の油として得た。収量（１５ｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30-7.35 (m, 2H), 7.09-7.2 (m, 2H), 4.53 (bs, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０９５６】
ステップ６：臭化物８７（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアセチレン（２．９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、トルエン中７０％溶液）のジイソプロピルアミン（４ｍＬ）の脱ガス溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０４８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱ガスし、窒素下において９０℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル−［３−（３−シクロプロピルエチニル−フェニル）−プロピルカルバメート（８８）を得た。収量（０．７５６ｇ、７９％）。このアルキンをさらに精製することなく脱保護に使用した。
【０９５７】
ステップ７：アルキン８８をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧濃縮し、次いでヘキサンで磨砕することにより例１２７塩酸塩を黄色の半固体として得た。収量（０．２ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.22-7.27 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H) . 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 141.2, 131.1, 128.9, 127.9, 123.2, 93.6, 75.6, 8.1, 31.4, 28.4, 8.3, -0.3.  ESI MS m/z 200[M+1]+
【０９５８】
（例１２８）
２−（３−（４−メトキシブト−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンの調製
【化１９２】
0005386484.tif 000230
【０９５９】
２−（３−（４−メトキシブト−１−イニル）フェノキシ）エタンアミンを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９６０】
ステップ１：臭化物１９を４−メトキシブト−１−インと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（４−メトキシブト−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（０．４５ｇ、４５％）：この物質を脱保護反応に直接用いた。
【０９６１】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（４−メトキシブト−１−イニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例１２８を黄色の油として得た。収量（０．１２０ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.21-7.26 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 3H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.6, 129.7, 124.1, 123.6, 116.7, 115.0, 87.9, 80.9, 70.3, 70.0, 57.9, 40.9, 19.9.  ESI MS m/z 220[M+1]+.
【０９６２】
（例１２９）
１−（２−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロオクタノールの調製
【化１９３】
0005386484.tif 000231
【０９６３】
１−（２−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロオクタノールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９６４】
ステップ１：臭化物１９を１−エチニル−シクロオクタノールと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロオクチル）エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを透明な油として得た。収量（１．３ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 6H), 1.48-1.72 (m, 11H).
【０９６５】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロオクチル）−エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例１２９を黄色の油として得た。収量（１．８５８ｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24-7.29 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.80-1.92 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 7H), 1.42-1.44 (m, 3H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.5, 129.8, 123.8, 123.6, 116.7, 115.1, 95.7, 81.6, 69.7, 40.6, 37.7, 27.6, 24.1, 21.7.  ESI MS m/z 234[M+1]+.
【０９６６】
（例１３０）
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ペント−４−イン−１−オールの調製
【化１９４】
0005386484.tif 000232
【０９６７】
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ペント−４−イン−１−オールを例１３２で使用した方法に従って調製した。
【０９６８】
ステップ１：２５をペント−４−イン−１−オールと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（１．４６ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 3H), 4.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (bs, 1H) 1.93-1.99 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H).
【０９６９】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１３０を黄色の油として得た。収量（０．６４ｇ、６５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.32 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H) 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.70 (m, 4H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ147.2, 129.8, 129.0, 128.7, 125.7, 123.3, 90.6, 81.1, 71.1, 59.9, 41.8, 38.9, 32.0, 15.7.  ESI MS m/z 234[M+1]+.
【０９７０】
（例１３１）
３−アミノ−１−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１９５】
0005386484.tif 000233
【０９７１】
脱保護をＲＴで１６時間実施したこと以外は例１３２で使用した方法に従って３−アミノ−１−（３−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールを調製した。
【０９７２】
ステップ１：２５をエチニルシクロプロパンと菌頭反応させることによりＮ−（３−（３−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを暗茶色の油として得た。収量（０．８ｇ、８３％）。これをさらに精製することなく次の変換に使用した。
【０９７３】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（２−シクロプロピルエチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護することにより例１３１を黄色の油として得た。収量（０．１３ｇ、２４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.33 (m, 4H), 4.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 1H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.2, 129.5, 128.5, 128.3, 125.1, 122.8, 93.5, 75.7, 70.1, 40.1, 37.6, 8.34, -0.3.  ESI MS m/z 216[M+1]+.
【０９７４】
（例１３２）
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オール
【化１９６】
0005386484.tif 000234
【０９７５】
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘキス−１−イン−３−オールを例１０７で使用した方法に従って調製した。
【０９７６】
ステップ１：２５（３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をヘキス−１−イン−３−オールと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（２．３１ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 3H), 4.86 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 
【０９７７】
ステップ２：２−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシヘキス−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミド、炭酸カリウム（０．４３８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー、溶離液１０％（９．５：０．５ＭｅＯＨ−ＮＨ３）−ＤＣＭで精製することにより例１３２を黄色の油として得た。収量（０．４２ｇ、４９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.36 (m, 4H), 6.90 (bs, 2H), 5.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ145.8, 129.7, 128.5, 128.4, 125.6, 122.3, 92.4, 83.0, 69.5, 60.5, 37.0, 36.6, 18.2, 13.7.  ESI MS m/z 248[M+1]+.
【０９７８】
（例１３３）
３−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンの調製
【化１９７】
0005386484.tif 000235
【０９７９】
３−（３−（４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−アミンを例１２７で使用した方法に従って調製した。
【０９８０】
ステップ１：臭化物８７（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を４−メチル−１−ペンチン（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）と菌頭カップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチルペント−１−イニル）フェニルカルバメートを得た。収量（０．３５ｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.16-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (bs, 1H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０９８１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチルペント−１−イニル）フェニルカルバメートをＴＨＦ中のＨＣｌ／ジオキサンで脱保護することにより例１３３塩酸塩を淡黄色の固体として得た。収量（０．２ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.23-7.29 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75-1.83 (m, 3H) , 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 141.2, 131.0, 128.9, 128.6, 127.9, 123.3, 38.1, 31.4, 28.4, 27.6, 27.5, 21.7.  ESI MS m/z 216[M+1]+.
【０９８２】
（例１３４）
５−（３−（２−アミノエトキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルペント−４−インアミドの調製
【化１９８】
0005386484.tif 000236
【０９８３】
５−（３−（２−アミノエトキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルペント−４−インアミドを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９８４】
ステップ１：臭化物１９をペント−４−イン酸メチルアミドと菌頭反応させることによりＮ−メチル−５−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エトキシ）フェニル）ペント−４−インアミドを透明な油として得た。収量（１．４ｇ、粗製）。粗製物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０９８５】
ステップ２：Ｎ−メチル−５−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エトキシ）フェニル）ペント−４−インアミドを脱保護することにより例１３４を茶色の固体として得た。収量（０．１１０ｇ、１０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.31 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 4.14-4.17 (m, 2H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ170.6, 157.7, 129.8, 124.3, 124.2, 117.0, 115.1, 90.0, 80.2, 64.4, 38.2, 34.2, 25.4, 15.2.  ESI MS m/z 266[M+1]+.
【０９８６】
（例１３５）
５−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペント−４−インアミドの調製
【化１９９】
0005386484.tif 000237
【０９８７】
５−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペント−４−インアミドを方法に従って調製した。
【０９８８】
ステップ１：臭化物１９をペント−４−イン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドと菌頭反応させることによりＮ，Ｎ−ジメチル−５−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エトキシ）フェニル）ペント−４−インアミドを茶色の油として得た。収量（０．９ｇ、５０％）：粗製物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０９８９】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−エトキシ）フェニル）ペント−４−インアミドを脱保護することにより例１３５を茶色の油として得た。収量（０．１４ｇ、５５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.22-7.28 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 3H), 4.0 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94-3.0 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.57-2.62 (m, 4H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ170.2, 158.2, 158.0, 157.7, 129.8, 124.3, 123.9, 116.8, 115.0, 90.3, 80.2, 36.6, 34.9, 31.6, 14.8.  ESI MS m/z 261[M+1]+.
【０９９０】
（例１３６）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロオクタノールの調製
【化２００】
0005386484.tif 000238
【０９９１】
１−（２−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロオクタノールを例１３１で使用した方法に従って調製した。
【０９９２】
ステップ１：２５を１−エチニル−シクロオクタノールと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロオクチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（０．５４ｇ、４４％）。この化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０９９３】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロオクチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１３６を白色の固体として得た。収量（０．２６ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.20-7.29 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 4H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 8H), 1.40-1.42 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ147.0, 129.2, 128.5, 128.2, 125.6, 122.3, 95.4, 81.9, 70.8, 69.7, 42.4, 40.1, 39.9, 37.7, 27.5, 24.0, 21.7.  ESI MS m/z 302[M+1]+.
【０９９４】
（例１３７）
５−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ペント−４−インアミドの調製
【化２０１】
0005386484.tif 000239
【０９９５】
５−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ペント−４−インアミドを例１８で使用した方法に従って調製した。
【０９９６】
ステップ１：臭化物６をペント−４−イン酸アミドと菌頭反応させることにより５−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エトキシ）フェニル）ペント−４−インアミドを透明な油として得た。収量（０．８ｇ、５０％）：この化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０９９７】
ステップ２：５−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エトキシ）フェニル）ペント−４−インアミドを脱保護することにより例１３７を淡黄色の油として得た。収量（０．０９３ｇ、１６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.21-7.26 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 3H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.4, 158.5, 129.7, 124.2, 123.7, 116.8, 114.9, 89.9, 80.3, 69.6, 40.6, 34.1, 15.0.  ESI MS m/z 233[M+1]+.
【０９９８】
（例１３８）
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−メチルペント−４−インアミドオクタノール
【化２０２】
0005386484.tif 000240
【０９９９】
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−メチルペント−４−インアミドをスキーム２２で示した方法に従って調製した。
スキーム２２
【化２０３】
0005386484.tif 000241
【１０００】
ステップ１：２４（１７ｇ、７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製することにより８９を黄色の油として得た。収量（１５．２ｇ、６１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.69-4.71 (m, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【１００１】
ステップ２：８９をペント−４−イン酸メチルアミドと菌頭反応させることによりｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−（メチル  アミノ）−５−オキソペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを暗茶色の油として得た。収量（０．２７ｇ、３６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.39 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 5.64 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.69-4.71 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.35 (bs, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.55-1.84 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【１００２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−（メチル  アミノ）−５−オキソペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメート（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液にジオキサン中のＨＣｌ（０．７ｍＬ、４Ｍ）を加え、得られた反応混合物を２４時間ＲＴで撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）で精製することにより例１４塩酸塩を黄色の固体として得た。収量（０．１７ｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.33 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 4.64-4.66 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.60-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33-2.35 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ171.1, 146.1, 130.3, 128.9, 128.8, 125.7, 123.4, 90.3, 81.0, 69.7, 36.9, 36.8, 34.8, 25.9, 15.6.  ESI MS m/z 261[M+1]+.
【１００３】
（例１３９）
３−アミノ−１−（３−（（２，６−ジクロロフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オール
【化２０４】
0005386484.tif 000242
【１００４】
３−アミノ−１−（３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オールを例１３２で使用した方法に従って調製した。
【１００５】
ステップ１：２５を１，３−ジクロロ−２−エチニル−ベンゼンと菌頭反応させることによりＮ−（３−（３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）エチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを暗茶色の油として得た。収量（０．３２ｇ、３７％）。この化合物は出発臭化物から完全に分離させることはできず、ステップで直接使用した。
【１００６】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）エチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護することにより例１３９を黄色の固体として得た。収量（０．１４９ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.69 (bs, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 4H), 5.71 (bs, 1H), 4.66 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.2, 136.0, 130.8, 128.9, 128.5, 128.2, 127.0, 121.8, 121.2, 118.8, 115.8, 99.6, 83.0, 69.3, 36.5, 36.4.  ESI MS m/z 320[M+1]+.
【１００７】
（例１４０）
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−メチルペント−４−インアミドオクタノール
【化２０５】
0005386484.tif 000243
【１００８】
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−メチルペント−４−インアミドを例１３８で使用した方法に従って調製した。
【１００９】
ステップ１：２４を１−エチニル−シクロブタノールと菌頭反応させることによりｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）フェニル）プロピルカルバメートを黄色の油として得た。収量（１．５ｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.45 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 4.85 (bs, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
【１０１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例１４０塩酸塩を淡黄色の半固体として得た。収量（０．１６１ｇ、３０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.28-7.36 (m, 4H), 4.64-4.67 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 4H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ145.8, 129.7, 128.5, 128.4, 125.6, 122.3, 94.6, 81.6, 69.1, 66.2, 40.1, 36.5, 36.2, 12.8.  ESI MS m/z 246[M+1]+.
【１０１１】
（例１４１）
４−（（３−（２−アミノエチル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化２０６】
0005386484.tif 000244
【１０１２】
４−（（３−（２−アミノエチル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【１０１３】
ステップ１．３−ブロモフェネチルアミンをトリフルオロ酢酸エチルと縮合させることによりＮ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色の油として得た。収量（３．３０ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.61 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【１０１４】
ステップ２．反応を１７時間実施した以外は例１８に記載の手順に従ってＮ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをアルキノール２０とカップリングさせることにより、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ勾配）で精製後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェネチル）−アセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．９７５ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.27 (br.s, 1H), 3.61 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.66-1.74 (m, 4H), 1.52-1.64 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【１０１５】
ステップ３．反応を４０℃で１８撹拌した以外は例１に記載の手順に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェネチル）アセトアミドを脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（７５％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン中の２０％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ勾配）で精製することにより例１４１を無色の油として得た。収量（０．３８５ｇ、５４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.21-7.26 (m, 1H), 7.14-7.29 (m, 3H), 5.12 (s, 1H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40-1.60 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ141.7, 132.2, 129.4, 129.2, 123.2, 94.6, 83.4, 70.3, 44.9, 44.2, 40.1, 18.0, 15.0; ESI MS m/z 260.4[M+H]+; RP-HPLC 100.0 % (AUC, 220 nm).
【１０１６】
（例１４２）
３−アミノ−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オンオキシムの調製
【化２０７】
0005386484.tif 000245
【１０１７】
３−アミノ−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オンオキシムを例１８及び１１で使用した方法に従って調製した。
【１０１８】
ステップ１．８０℃で３時間反応させた以外は例１８に記載の手順に従ってＮ−（３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６３）をアルキノール２０とカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）で精製後、３−アミノ−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オンを暗琥珀色の油として得た。収量（２８．１ｇ、９９．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br.t, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.51 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.40-1.63 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【１０１９】
ステップ２．３−アミノ−１−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オン（０．２３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（絶対、１０ｍＬ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。減圧濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配）処理して２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）アセトアミドを無色の油として得た。収量（０．２２５ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.5 (s, 1H), 9.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39-1.62 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【１０２０】
ステップ３．反応を４０℃で１８時間撹拌した以外は例１に記載の手順に従って２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１−イニル）フェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）アセトアミドを脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン中の２０％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ勾配）で精製することにより例１４２を無色の油として得た。収量（０．０５６ｇ、３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.59-7.62 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 1.39-1.63 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ155.4, 137.4, 131.8, 129.5, 129.0, 126.5, 123.5, 95.1, 83.1, 70.3, 44.9, 39.5, 30.8, 18.0, 15.0; ESI MS m/z 260.4[M+H]+; RP-HPLC 100.0% (AUC, 220 nm).
【１０２１】
（例１４３）
２−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製
【化２０８】
0005386484.tif 000246
【１０２２】
２−（（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを例１に記載の方法に従って調製した。
【１０２３】
ステップ１：臭化物３を２−エチニルシクロヘキサノールと菌頭カップリングさせ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）処理して２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（１．２ｇ、４３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18-7.28 (m, 3H), 7.06-7.30 (m, 3H), 6.33 (brs, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.36 (見かけ上q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.32 (brs, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.91 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.16-1.40 (m, 4H).
【１０２４】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％（７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）処理して例１４３をオレンジ色の油として得た。収量（０．６０６ｇ、６９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.16-7.26 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 7H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.16-1.40 (m, 3H).
【１０２５】
（例１４４）
２−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製
【化２０９】
0005386484.tif 000247
【１０２６】
２−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを例１８に記載の方法に従って調製した。
【１０２７】
ステップ１：臭化物１９を２−エチニルシクロヘキサノールと菌頭カップリングさせ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）処理して２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（０．８８ｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.90-6.98 (brs, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 4.05-4.07 (m, 2H), 3.74 (見かけ上q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.14-1.40 (m, 4H).
【１０２８】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％（７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）で精製することにより例１４４を白色の固体として得た。収量（０．２９ｇ、４５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.08 (brs, 2H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 1.55-2.00 (brs, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.16-1.40 (m, 3H).
【１０２９】
（例１４５）
２−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製
【化２１０】
0005386484.tif 000248
【１０３０】
２−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを例１９に記載の方法に従って調製した。
【１０３１】
ステップ１：臭化物２５を２−エチニルシクロヘキサノールと菌頭カップリングさせ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）処理して２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを黄色の油として得た。収量（１．９ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.41 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 4H), 4.84 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 2.38-2.46 (m 1H), 2.18 (brs, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 1.66-1.84 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.16-1.40 (m, 3H).
【１０３２】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０％（７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）処理して例１４５を明るい黄色のガラス状固体として得た。収量（０．４０２ｇ、２９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44-7.46 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 4.92 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.01 (brs, 4H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 3H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.14-1.40 (m, 3H).
【１０３３】
（例１４６）
１−（２−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロブタノールの調製
【化２１１】
0005386484.tif 000249
【１０３４】
１−（２−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）エチニル）シクロブタノールを例１８で使用した方法に従って調製した。
【１０３５】
ステップ７：臭化物１９を１−エチニル−シクロブタノールと菌頭反応させることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを茶色の油として得た。収量（０．８５ｇ、３９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.30 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 3H), 4.09-4.13 (m, 4H), 3.54-3.58 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H).
【１０３６】
ステップ８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）フェノキシ）エチル）アセトアミドを脱保護することにより例１４６を茶色の油として得た。収量（０．０９ｇ、３１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.25-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.5, 129.8, 123.7, 123.6, 116.7, 115.4, 94.6, 81.5, 69.5, 66.6, 38.6, 12.8.  ESI MS m/z 232[M+1]+.
【１０３７】
（例１４７）
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オールの調製
【化２１２】
0005386484.tif 000250
【１０３８】
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オールを例１３８で使用した方法に従って調製した。
【１０３９】
ステップ１：２４を４−メチル−ペント−１−イン−３−オールと菌頭反応させることによりｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを暗茶色の油として得た。収量（１．７３ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 4.86 (bs, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 1H), 1.78-2.04 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【１０４０】
ステップ２：ＥｔＯＡｃを溶媒として使用した以外は例１３８で使用した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（３−ヒドロキシ−４−メチルペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例１４７塩酸塩を淡黄色の半固体として得た。収量（０．３１ｇ、５６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.80-7.98 (bs, 2H), 7.30-7.37 (m, 4H), 5.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 3H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.3, 130.2, 129.0, 128.9, 126.1, 122.8, 91.5, 84.2, 69.5, 66.7, 36.9, 36.7, 34.8, 18.8, 18.2.  ESI MS m/z 248[M+1]+.
【１０４１】
（例１４８）
１−（２−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロブタノールの調製
【化２１３】
0005386484.tif 000251
【１０４２】
１−（２−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロブタノールを例１２７で使用した方法に従って調製した。
【１０４３】
ステップ１：臭化物８７を１−エチニル−シクロブタノールと菌頭カップリングさせることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）フェニル）プロピルカルバメートを茶色の油として得た。収量（０．３２ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.11-7.30 (m, 4H), 4.52 (bs, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.56 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
【１０４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）フェニル）プロピルカルバメートをＴＨＦ中のＨＣｌ／ジオキサンで脱保護し、後処理後、黄色の油を得た。粗生成物を少量のメタノール性ＮＨ３（２Ｍ）に溶解させ、シリカカラムにかけた。フラッシュクロマトグラフィー（０〜（９．５〜０．５）のＭｅＯＨ−ＮＨ３）−ＤＣＭ勾配）で精製することにより例１４８を黄色の油として得た。収量（０．０９ｇ、４３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.21-7.33 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 4H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 141.5, 131.1, 128.9, 128.7, 128.5, 122.6, 94.6, 81.6, 66.6, 38.6, 38.3, 31.5, 28.9, 12.8.  ESI MS m/z 230[M+1]+.
【１０４５】
（例１４９）
１−（２−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロオクタノールの調製
【化２１４】
0005386484.tif 000252
【１０４６】
１−（２−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）エチニル）シクロオクタノールをスキーム２３で示した方法に従って調製した。
スキーム２３
【化２１５】
0005386484.tif 000253
【１０４７】
ステップ１：アミン８６（０．６８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸エチル（０．９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温において不活性雰囲気下で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル：ヘキサン勾配）で精製することにより３を淡黄色の油として得た。収量（０．６１ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33-7.37 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.24 (bs, 1H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H).
【１０４８】
ステップ２：臭化物３を１−エチニル−シクロオクタノール菌頭カップリングさせることにより２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロオクチル）エチニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを得た。収量（０．３４４ｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22-7.29 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.23 (bs, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 1.48-2.07 (m, 18H).
【１０４９】
ステップ３：アルキン９１（０．３４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％（９．５〜０．５ＭｅＯＨ−ＮＨ３）−ＤＣＭ勾配）で精製することにより例１４９を黄色の油として得た。収量（０．１２ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.24-7.28 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 2.56-2.62 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 9H), 1.42-1.50 (m, 3H) δ13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 142.9, 131.5, 129.1, 129.0, 128.8, 123.1, 100.0, 96.0, 82.2, 70.2, 38.2, 33.6, 32.4, 28.0, 24.5, 22.2.  ESI MS m/z 286[M+1]+.
【１０５０】
（例１５０）
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−ペント−４−インアミドの調製
【化２１６】
0005386484.tif 000254
【１０５１】
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−ペント−４−インアミドを例１３８で使用した方法に従って調製した。
【１０５２】
ステップ１：２４をペント−４−イン酸アミドと菌頭反応させることによりｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−アミノ−５−オキソペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを黄色の油として得、これを次の反応で直接使用した。収量（５８０ｍｇ、７８％）。
【１０５３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−アミノ−５−オキソペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例１５０塩酸塩を淡黄色の半固体として得た。収量（１１０ｍｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.22-7.29 (m, 4H), 4.63-4.66 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.9, 146.2, 130.2, 128.9, 100.0, 125.7, 123.4, 90.3, 81.0, 69.8, 37.5, 36.9, 34.6, 15.5, ESI MS m/z 247[M+1]+.
【１０５４】
（例１５１）
３−アミノ−１−（３−（２−シクロオクチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２１７】
0005386484.tif 000255
【１０５５】
３−アミノ−１−（３−（２−シクロオクチルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールを例１３８で使用した方法に従って調製した。
【１０５６】
ステップ１：２４をエチニルシクロオクタンと菌頭反応させることによりｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロオクチルエチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを淡黄色の油として得た。収量（４７０ｍｇ、９１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 4.86 (bs, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.23 (bs, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 2.76-2.79 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 6H), 1.53-1.60 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (m, 2H).
【１０５７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロオクチルエチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護することにより例１５１塩酸塩を淡黄色の半固体として得た。収量（８６ｍｇ、３４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.77-7.94 (bs, 3H), 7.23-7.33 (m, 4H), 5.60 (bs, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 2.80-2.84 (m, 3H), 1.77-1.89 (m, 8H), 1.12-1.24 (m, 8H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.1, 130.2, 128.9, 125.6, 123.6, 95.6, 81.0, 69.6, 37.0, 36.7, 31.5, 30.4, 27.4, 25.3, 24.4, ESI MS m/z 286[M+1]+.
【１０５８】
（例１５２）
３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２１８】
0005386484.tif 000256
【１０５９】
３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを例１３８で使用した方法に従って調製した。
【１０６０】
ステップ１：２４を５−メトキシ−ペント−１−インと菌頭反応させることによりｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを黄色の油として得た。収量（２８０ｍｇ、２７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 4.86 (bs, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
【１０６１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（５−メトキシペント−１−イニル）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護することにより例１５２塩酸塩を淡黄色の半固体として得た。収量（１５１ｍｇ、６８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67 (bs, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 5.60 (bs, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.4, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.87 (m, 4H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.1, 130.2, 128.9, 125.7, 123.4, 90.4, 81.2, 70.9, 69.7, 58.4, 36.9, 36.7, 28.7, 15.9.  MS: 248[M+1]+.
【１０６２】
（例１５３）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２１９】
0005386484.tif 000257
【１０６３】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロパン−１−オールを例１００の絶対立体化学決定のためのスキーム１６に記載の方法に従って調製した。
【１０６４】
ステップ１．反応混合物を７０℃で４時間、次いで６０℃で１７時間撹拌した以外は例１で使用した方法に従って臭化アリール（６４）と４−フェニルブチンを菌頭カップリングさせ、粗製（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを明るい黄色の油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。収量（０．４９ｇ、７７％）。
【１０６５】
ステップ２．例１００で使用した方法に従って（絶対立体化学の決定）（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（３−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護することにより例１５３を無色の油として得た。収量（０．１９５ｇ、６０％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.31-7.33 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 8H), 4.67 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64-2.74 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ145.6, 140.9, 130.1, 128.8, 128.7, 128.4, 128.2, 126.1, 125.1, 124.1, 89.0, 81.1, 72.0, 71.9, 41.5, 38.4, 35.0, 21.2; RP-HPLC, 96.4% (AUC); LCMS m/z = 280.2.
【１０６６】
（例１５４）
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−５−クロロフェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製
【化２２０】
0005386484.tif 000258
【１０６７】
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−５−クロロフェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールを例１０７、１０及び１で使用した方法に従って調製した。
【１０６８】
ステップ１：５−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒドをアセトニトリルでアルキル化して３−（５−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを透明な油として得た。収量（３．２１ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.49-4.48 (m, 1H), 6.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 2.93 (ABd, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86 (ABd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H).
【１０６９】
ステップ２：３−（５−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３−ＴＨＦで還元し、次いでアミンを保護することによりＮ−（３−（５−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを透明な油として得た。収量（３．１５ｇ、７１％）：