(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩から選択される１以上の薬物、並びに、貼付剤の全量基準で０．０５〜１５質量％のコレステロールを含有する、貼付剤。
【請求項２】
薬物の含有量は、貼付剤の全量基準で５〜３０質量％である、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
コレステロールの含有量は、貼付剤の全量基準で１〜１５質量％である、請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
支持体と、前記支持体の少なくとも一方の面上に積層された薬物層とを備え、前記薬物層は、前記オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩から選択される１以上の薬物、前記コレステロール、及び粘着基剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシブチニン含有経皮吸収製剤、特にオキシブチニンによる皮膚刺激が低減されたオキシブチニン含有経皮吸収製剤及びその製造方法、並びに、オキシブチニン含有経皮吸収製剤の皮膚刺激を低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシブチニンは、尿意切迫感や頻尿などの症状を有する「過活動膀胱」の治療に用いられている薬物である。従来、オキシブチニンは主に経口投与され、肝初回通過効果による代謝物に起因する口内乾燥や便秘、眠気などの副作用が知られている。経口投与による副作用を軽減するため、オキシブチニン含有経皮吸収製剤が提案されている（特許文献１）。【０００３】
しかしながらオキシブチニンは、皮膚から投与した場合にごくまれにそう痒、紅斑、発疹、疼痛、湿疹、皮膚炎等の皮膚刺激が発現する場合がある。【０００４】
一方、オキシブチニン以外の薬物の経皮投与においても薬物自体の構造により、皮膚に紅斑などの刺激が生じることがあるが、このような皮膚刺激を低減するため、これまで経皮吸収製剤中の薬物濃度を減ずることや、皮膚刺激低減剤を添加することがなされてきた。薬物濃度を減ずることは、投与される皮膚が接触する薬物の量が低減されるため、皮膚刺激低減においてはしばしば有効である一方、一般的に薬物の吸収量は経皮吸収製剤中の薬物濃度に比例するため、治療に必要な吸収量が確保できなくなる問題点がある。【０００５】
また、皮膚刺激低減剤は、数多く検討されており、特定の薬物による皮膚刺激に対しては有効な皮膚刺激低減剤が知られている。例えば、選択的セロトニン再取込み阻害成分の皮膚刺激の低減剤としてハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸及びレシチンが（特許文献２）、非ステロイド系消炎鎮痛薬による皮膚刺激の低減剤として酸化チタン及び水酸化アルミニウムが（特許文献３）知られている。しかしながら、これらの皮膚刺激低減剤は効果が十分ではなく、また特定の薬物にしか効果を示さないなどの問題があり、オキシブチニンの皮膚刺激を有効に低減できる新たな皮膚刺激低減剤が望まれていた。【０００６】
ステロール類は、経皮吸収製剤への配合が知られている。例えば、ステロールとγ−リノレン酸を５．０％以上含有する植物油脂肪酸またはそのエステルとを反応させることにより得られるステロール誘導体は、薬効成分として抗炎症効果を有するとの報告がある（特許文献４）。しかしながら、この抗炎症効果は、日焼けによる「ひりひり感」の低減と記載されており、薬物による皮膚刺激の低減ではない。【０００７】
コレステロールは抗炎症活性を持たない（特許文献５）。また、コレステロールを活性酸素除去剤として経皮吸収製剤への配合が知られている（特許文献６及び７）。コレステロールは、ビスフォスフォネートを含むテープ型製剤において皮膚刺激性を抑制する効果があるとの報告があるが（特許文献８）、他の薬物を含む経皮吸収製剤における皮膚刺激低減効果は確認されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００４−８３５１９号公報
【特許文献２】特開２００７−２８４３７８号公報
【特許文献３】特開２００７−４５７３８号公報
【特許文献４】特開２００６−９６７０３号公報
【特許文献５】特開平４−５０１４１５号公報
【特許文献６】特開２００９−１４３９００号公報
【特許文献７】特開２００６−３４８０３５号公報
【特許文献８】国際公開２００９／０７５２５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、皮膚刺激性が低減されたオキシブチニン含有経皮吸収製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、コレステロールはオキシブチニンによるウサギ皮膚刺激性を抑制し、皮膚刺激低減剤として使用可能であることを見出し、本願発明の完成に至った。【００１１】
本発明は、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩から選択される１以上の薬物、並びに、経皮吸収製剤の全量基準で０．０５質量％以上の、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるステロール類を含有する、経皮吸収製剤を提供する。上記経皮吸収製剤によれば、皮膚に適用した際、経口投与の副作用を回避すると共に、オキシブチニンによる皮膚刺激も低減された経皮吸収製剤を提供することができる。【００１２】
一実施形態では、経皮吸収製剤は、貼付剤である。貼付剤であれば、２４時間またはこれ以上の時間に渡って治療に必要充分量のオキシブチニンの皮膚透過を提供できると共に、服薬コンプライアンスの向上にも繋がる。さらなる実施形態では、経皮吸収製剤は、支持体と、支持体の少なくとも一方の面上に積層された薬物層とを備え、該薬物層は、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩から選択される１以上の薬物、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるステロール類、並びに粘着基剤を含む、貼付剤である。【００１３】
他の実施形態では、経皮吸収製剤において、ステロール類の含有量は、経皮吸収製剤の全量基準で０．０５〜１５質量％である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、皮膚に適用した際、経口投与の副作用を回避すると共に、オキシブチニンによる皮膚刺激も低減された経皮吸収製剤を提供することができる。また、ステロール類の含有量は経皮吸収製剤の全量基準で０．０５％質量以上であれば皮膚刺激低減効果を発揮でき、その皮膚刺激低減効果は濃度依存的である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のオキシブチニン含有経皮吸収製剤は、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩から選択される１以上の薬物、並びに、経皮吸収製剤の全量基準で０．０５質量％以上の、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるステロール類を含有する。
【００１６】
オキシブチニン（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）は、化学名がα−フェニルシクロヘキサングリコール酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルである。使用される薬物は、フリー体のオキシブチニンであっても、薬学的に許容されるオキシブチニン塩であってもよく、これらの組み合わせであってもよい。オキシブチニンの薬学的に許容される塩は、無機酸塩であっても有機酸塩であってもよく、これまで例えば塩酸塩、臭化水素塩及びケイ酸塩など無機酸塩、並びに、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩などの有機酸塩が知られている。中でも、特に塩酸塩及び酢酸塩が好ましい。
【００１７】
経皮吸収製剤における薬物の含有量は治療有効量であればよく、経皮吸収製剤の種類によって異なるが、通常経皮吸収製剤の全量基準で４〜５０質量％であり、５〜３０質量％、６〜１５質量％、さらに１０〜１５質量％であってもよい。この含有量であれば、経皮吸収製剤の、必要十分量のオキシブチニンの皮膚透過量を得られると共に、オキシブチニンによる皮膚刺激も低減できる。なお、本明細書において、経皮吸収製剤の全量とは、薬物含有部分の全質量を意味する。軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、リニメント剤及びローション剤などの剤型の場合にはその全質量を意味し、パップ剤、及びテープ剤などの剤型の場合には、支持体部分及び場合によって剥離被覆物を除いた部分の質量を意味し、通常、粘着剤層部分の質量である。また、スプレー剤及びエアゾール剤などの剤型の場合は容器部分を除いた部分の質量を意味する。
【００１８】
薬物の皮膚刺激を発現するメカニズムの一つとして、表皮細胞の免疫反応について様々な研究がなされている。表皮細胞は、サイトカイン、ケモカイン、炎症メディエータ及び細胞成長因子など多くの炎症誘導物質を細胞外に放出することや、サイトカインレセプター、接着因子及びＭＨＣクラスＩＩを細胞上に発現することで皮膚免疫の中心的役割を演じている（皮膚免疫ハンドブック（中外医学社））。
【００１９】
例えば、表皮細胞が放出する炎症誘導物質には、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＴＧＦ−α、ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ、ＨＢ−ＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＳＣＦ、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＧＦ−β、ＭＩＰ−３α、ＩＰ−９、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＴＡＲＣ、プロスタグランジン、ロイコトリエン、サブスタンスＰ、活性酸素種及び窒素酸化物があり、非常に多岐にわたり、各々が複雑に相互作用して免疫反応を調節している。
【００２０】
そこで、本明細書において、皮膚刺激低減とは、表皮細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験においては、薬物によるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−８などの、いわゆる皮膚刺激メディエータの産生が減少すること、及び／又は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいては、薬物による皮膚の紅斑・痂皮及び浮腫形成などの皮膚刺激が低減されることを意味する。皮膚刺激は、例えば皮膚一次刺激指数（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ、ＰＩＩ）により評価され得る。
【００２１】
本発明のオキシブチニン含有経皮吸収製剤の皮膚刺激低減剤として、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるステロール類が使用され、その配合量は経皮吸収製剤の全量基準で０．０５質量％以上である。
【００２２】
ステロール類は、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるステロイド骨格を有するアルコールである。狭義のコレステロールとは、（３β）−コレスタ−５−エン−３−オールコレスタ−５−エン−３β−オールであり、高等動物の細胞膜の必須成分として知られている。コレステロール誘導体とは、例えば、動植物や微生物、菌類由来の天然又は合成コレステロール誘導体を意味し、ヒドロキシ基の部分に脂肪酸が結合したエステル体であるアシルコレステロールが例示される。また、コレステロール類似体とは、天然又は合成のコレステロール類似体を意味し、植物細胞由来のシトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、カンペステロール及びブラシカステロールなどのフィトステロール類、真菌由来のエルゴステロールなどが例示される。これらのうちの一種を単独で使用することも、２種以上を混合して使用することもできる。
【００２３】
そのうち、コレステロールが好ましく、羊毛由来のコレステロールがより好ましい。コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体は全てステロイドに分類され、その中でもステロール（ステロイドアルコール）とよばれるサブグループに属する。経皮吸収製剤は、これらステロール類のいずれか１つ、又は２以上の組合せを含有してもよい。これらのステロール類は、オキシブチニンによる皮膚刺激を低減させる作用があるため、これら化合物の配合により、オキシブチニンによる皮膚刺激を低減させることができる。
【００２４】
ステロール類の配合量は、経皮吸収製剤の全量基準で０．０５質量％以上であり、例えば０．０５〜３０質量％、０．１〜２５質量％、０．５〜２０質量％、１〜１５質量％であってもよい。ただし、経皮吸収製剤の種類にもよるが、ステロール類の配合量を１５質量％超配合してしまうと、製剤の特性を著しく変えてしまうことがある。例えば貼付剤の場合は、ステロール類の配合量が１５質量％を超えてしまうと貼付剤の粘着性が十分に得られない恐れがあるため、貼付剤であれば、１５％以下の配合量が好ましい。なお、本発明の貼付剤としては、パップ剤、及びテープ剤などが挙げられるが、実質的に水分を含まないテープ剤が特に好ましい。
【００２５】
経皮吸収製剤は更に経皮吸収促進剤を含有してもよい。使用され得る経皮吸収促進剤としては、従来皮膚での経皮吸収促進作用が認められている化合物のいずれであってもよい。例えば有機酸類、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル及びエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類及び植物油などが挙げられる。
【００２６】
かかる有機酸類としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）、又はこれらの塩（例えばナトリウム塩等のアルカリ金属塩）等が挙げられる。これらの有機酸類の中でも、カルボン酸類及びこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム及びクエン酸が特に好ましい。これらの有機酸類は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２７】
また、その他の経皮吸収促進剤としては例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン及びオリーブ油が例示できる。この中でも特にオレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル及びピロチオデカンが好ましい。中でも、炭素数６〜２０の脂肪酸が好ましく、特にオレイン酸が好ましい。このような経皮吸収促進剤は２種以上混合して使用してもよい。
【００２８】
経皮吸収製剤において、薬物とステロール類との質量比は４００：１〜１：１０、３００：１〜１：５、１５０：１〜１：１、さらに１５：１〜１：１であってもよい。この質量比であれば、オキシブチニンの皮膚透過性に影響を与えることなく、皮膚刺激を低減することができる。
【００２９】
経皮吸収製剤の剤型は特に制限されないが、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、パップ剤、及びテープ剤などが挙げられる。中でも、付着性及び吸収性の観点から、実質的に水を含有しない剤型であるテープ剤や油性の軟膏剤が好ましい。ただし、薬物含有組成物が、原料又は製造環境に由来する１質量％以下の微量の水分を含有することは許容される。
【００３０】
１実施形態の経皮吸収製剤として貼付剤を以下に挙げる。貼付剤は、支持体と、支持体の少なくとも一方の面上に積層された薬物層とを備える。薬物層はオキシブチニン及びその薬学的に許容される塩から選択される１以上の薬物、皮膚刺激低減剤、並びに粘着基剤を含む。皮膚刺激低減剤としては、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択される１以上のステロール類が好ましい。
【００３１】
貼付剤の薬物層は実質的に水を含有しないことが好ましい。実質的に水を含有しないとは、薬物層が非水系材料で構成されることを意味する。ただし、薬物層が、原料又は製造環境に由来する１質量％以下の微量の水分を含有することは許容される。
【００３２】
粘着基剤としては、アクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着剤基などが例示される。アクリル系粘着基剤としては、アルキル基の炭素数が４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体又は共重合体、あるいは上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマ−との共重合体が好適に用いられる。なお、（メタ）アクリルとは、アクリル又はメタクリルを意味する。
【００３３】
具体的な粘着基剤としては、例えば医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子などの粘着剤や、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル）、オイドラギットシリーズ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）などを使用することができる。
【００３４】
アクリル系粘着基剤としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート及び２−エチルヘキシルメタアクリレートなどに代表される（メタ）アクリル酸誘導体の少なくとも一種を含む共重合体を含むものであれば特にその限定は無いが、２−エチルヘキシルアクリレートを５０％以上含有するものが望ましい。
【００３５】
ゴム系粘着基剤としては、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレンーブタジエンースチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）及びポリシロキサンなどが挙げられ、その中でもＳＩＳ、ＰＩＢ及びポリシロキサン類が好ましく、特にＳＩＳ及びＰＩＢが好ましい。
【００３６】
シリコーン系粘着基剤としては、ポリオルガノシロキサン、ポリジメチルシロキサンを主成分とするものが使用される。
【００３７】
上記の粘着基剤は２種以上混合して使用してもよく、粘着基剤の配合量は、薬物層の形成及び充分なオキシブチニンの皮膚透過性を考慮して、通常全量基準で５〜９０質量％であり、１０〜７０質量％、１０〜５０質量％、さらに１０〜３０質量％であってもよい。
【００３８】
薬物層はさらに可塑剤を含有してもよい。可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイルなどの石油系オイル；スクワラン；スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油などの植物系オイル；シリコンオイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレートなどの二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴムなどの液状ゴム；ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジイソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類；ジエチレングリコール；ポリエチレングリコール；サリチル酸グリコール；プロピレングリコール；ジプロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエチル；クロタミトンなどが例示できる。これらの中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル及びラウリン酸ヘキシルが好ましく、特に、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル及び流動パラフィンが好ましい。これらの可塑剤は２種以上混合して使用してもよい。
【００３９】
可塑剤の配合量は、充分なオキシブチニンの皮膚透過性及び経皮吸収製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して、通常全量基準で１０〜７０質量％であり、１０〜６０質量％、さらに１０〜５０質量％であってもよい。
【００４０】
薬物層はさらに粘着付与樹脂を含有してもよい。粘着付与樹脂としては、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル及びロジンのペンタエリストールエステルなどのロジン誘導体、アルコンＰ１００（商品名、荒川化学工業）などの脂環族飽和炭化水素樹脂、クイントンＢ１７０（商品名、日本ゼオン）などの脂肪族系炭化水素樹脂、クリアロンＰ−１２５（商品名、ヤスハラケミカル）などのテルペン樹脂、マレイン酸レジンなどが挙げられる。これらの中でも、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂及びテルペン樹脂が好ましい。
【００４１】
粘着付与樹脂の配合量は、経皮吸収製剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、通常全量基準で５〜７０質量％であり、５〜６０質量％、さらに１０〜５０質量％であってもよい。
【００４２】
支持体は、薬物層を支持するのに適したものであれば特に限定はされず、伸縮性又は非伸縮性のものを用いることができる。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタンなどのフィルム、シート、これらの積層体、多孔体、発泡体、布及び不織布、並びにこれらのラミネート品などが使用できる。貼付剤の薬物層の、支持体に接する面と反対側の面には、患部への適用前にはがして使用する剥離被覆物を備えてもよい。剥離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート及びこれらをシリコーンで離型処理したものや剥離紙などを用いることができる。
【００４３】
次に、貼付剤の製造方法を説明する。アクリル系粘着基剤を使用した貼付剤の場合、薬物、ステロール類、必要に応じてその他の添加剤、及び粘着基剤を溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μｍの薬物層を形成するか、上記の溶液ないし分散液を、一旦剥離処理の施されている紙あるいはフィルム上に塗布し、乾燥後に得られた薬物層を支持体に圧着転写する。続いて、薬物層の、支持体に接する面と反対側の面を剥離被覆物で覆い、適宜の大きさに裁断して貼付剤を得る。なお、上記の製造方法における各成分の配合順序は、その一例を述べたにすぎず、この配合順序に限定されるものではない。この製造方法に用いられる溶媒は、粘着基剤及び薬物などの配合成分の全てに相溶性のある有機溶媒であれば特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン及びキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、四塩化炭素、クロロホルム及び塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が使用できる。
【００４４】
ゴム系粘着基剤を使用した貼付剤の場合、ニーダー、ミキサーなどの混合機を用い、粘着基剤及び必要に応じて可塑剤及び粘着付与樹脂を加熱混合する。続いて、薬物、ステロール類、必要に応じてその他の添加剤を加え、均一に分散させて支持体に直接展延するか、一旦剥離処理の施されている紙あるいはフィルムに展延し、その後支持体に圧着して積層する。続いて、薬物層の、支持体に接する面と反対側の面を剥離被覆物で覆い、適宜の大きさに裁断して貼付剤を得る。なお、上記の製造方法における各成分の配合順序は、その一例を述べたにすぎず、この配合順序に限定されるものではない。
【００４５】
上記したような構成を有する経皮吸収製剤は、通常知られているいずれの方法によっても製造されることができる。例えば、オキシブチニンを含む粘着基剤を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と貼り合わせて本剤を得る。また、オキシブチニンを含む粘着基剤成分をトルエン、ヘキサン又は酢酸エチルなどの溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に展延して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と貼り合わせ本剤を得ることが可能である。
【００４６】
別の実施形態として、経皮吸収製剤の軟膏剤を以下に挙げる。軟膏剤は、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩から選択される１以上の薬物、並びに皮膚刺激低減剤を含む。皮膚刺激低減剤としては、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択される１以上のステロール類が好ましい。
【００４７】
軟膏剤は実質的に水を含有しないことが好ましい。実質的に水を含有しないとは、軟膏剤が非水系材料で構成されることを意味する。ただし、軟膏剤が、原料又は製造環境に由来する５質量％以下、好ましくは１質量％以下の微量の水分を含有することは許容される。
【００４８】
軟膏剤は、薬物及びステロール類に加えて、ミリスチン酸などの高級脂肪酸又はそのエステル、鯨ロウなどのロウ類、ポリオキシエチレンなどの界面活性剤、親水ワセリンなどの炭化水素類を含む。軟膏剤は、全量基準で、高級脂肪酸又はそのエステル５〜１５質量％、界面活性剤１〜１０質量％、薬物０．１〜３０質量％、ステロール類０．０５〜３０質量％、ロウ類４〜１０質量％及び炭化水素類５０〜９０質量％を加えて加熱し、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和し、撹拌しながら室温まで下げることによって製造できる。
【００４９】
これらの経皮吸収製剤には、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば、安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤及び経皮吸収促進剤を添加することができる。
【００５０】
本発明の他の実施形態はまた、経皮吸収製剤にオキシブチニン及びその薬学的に許容される塩から選択される１以上の薬物、並びに、経皮吸収製剤の全量基準で０．０５質量％以上の、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体から選択されるステロール類を配合する工程を含む、皮膚刺激が低減されるオキシブチニン含有経皮吸収製剤の製造方法、及び経皮吸収製剤の皮膚刺激を低減する方法を提供する。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。【００５２】
＜製造例  オキシブチニン含有貼付剤の製造＞
オキシブチニン含有貼付剤を製造した。表１記載の各成分及び配合量にしたがって材料をトルエンに溶解し、塗布溶液とした。塗布溶液を離型フィルム（シリコン離型処理ＰＥＴフィルム）上に塗布し、８０℃で１５分間乾燥し、支持体（ＰＥＴ布帛）を積層した。その後、任意裁断して実施例１〜１１、参考例１２〜１４及び比較例１〜５のオキシブチニン含有貼付剤とした。なお、表１に記載の割合はオキシブチニン含有貼付剤の粘着層（薬物を含む）の全量基準（質量％）である。
【００５３】
【表１】
0005462421.tif 000002
【００５４】
＜実験１  オキシブチニンの放出性及び皮膚透過性＞
１９週齢のＪＷ雌性ウサギを放出実験に供した。剃毛処置したウサギを背部状態が均等になるように群分けし、各個体の背部皮膚に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの実施例５及び比較例１の製剤を貼付し、２４時間後に剥離した（投与１回目）。剥離後２４時間の休薬期間を設け、投与１回目と同一部位に同じ大きさの製剤を同一群に貼付して、その２４時間後に剥離した（投与２回目）。剥離後に回収した貼付剤の塩酸オキシブチニン量をＨＰＬＣで分析し、単位面積当たりのオキシブチニン放出量及び放出率を求めた。結果を表２に示す。表２からは、コレステロールの添加はオキシブチニンの放出には殆ど影響しないことが分かった。【００５５】
【表２】
0005462421.tif 000003
【００５６】
次に、ヘアレスマウス（Ｈｒ−、雌性、８週齢）皮膚透過試験にて、実施例５及び比較例１の貼付剤を経時的に測定した。摘出したヘアレスマウス皮膚を、同一被験製剤に同一個体の皮膚を使用しないように、製剤を３枚ずつ摘出皮膚に貼付した。この皮膚を縦型のフランツ型セルにセットし、セル内を生理食塩水で満たしてローラーポンプ及びフラクションコレクターとチューブにより接続した。次にセルの循環相と３７℃に設定した恒温循環槽をチューブで接続し、マルチスターラーで撹拌しながら２時間毎にレシーバー液の回収を行った。その結果、コレステロールを配合したオキシブチニン製剤の皮膚透過性はコレステロールを配合しないものとほぼ同等であることが分かった。【００５７】
＜実験２  １５％塩酸オキシブチニン含有製剤に対する皮膚刺激低減効果＞
１９週齢のＪＷ雌性ウサギを実験に供した。剃毛処置したウサギを背部状態が均等になるように分け、各個体の背部皮膚に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの１５％塩酸オキシブチニン含有製剤を同一部位に２回貼付（貼付時間：２４時間，投与間隔：２４時間休薬）した。２回目投与終了後、剥離１、２４、４８時間後に、Ｄｒａｉｚｅらの判定基準（参考文献：Ｄｒａｉｚｅ  ＪＨら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９４４；８２：３７７−３９０）に従って適用部位の紅斑及び浮腫を評価し、剥離１、２４、４８時間後の３点のスコア平均値から皮膚一次刺激指数（ＰＩＩ）を算出した。比較例１（０％コレステロール／１５％塩酸オキシブチニン含有製剤）に対する各製剤のＰＩＩの相対値を抑制率として、以下のランクで示した。結果は表３に示した。表３からは、コレステロール含有量が０．０５％以上であれば、オキシブチニンによるウサギ皮膚一次刺激に対して高い低減効果が認められ、かつ、コレステロールの濃度依存的に低減効果が高くなることが分かった。
Ａ：  ５１％以上の抑制率
Ｂ：  ２１〜５０％の抑制率
Ｃ：  １〜２０％の抑制率
Ｄ：  抑制効果なし【００５８】
【表３】
0005462421.tif 000004
【００５９】
＜実験３  １０％塩酸オキシブチニン含有製剤に対する皮膚刺激低減効果＞
実験２と同様の評価を１０％塩酸オキシブチニン含有製剤においても行った。その結果を表４に示した。表４から、コレステロール含有量が１％以上の場合、１０％塩酸オキシブチニン含有貼付剤による皮膚刺激に対して高い皮膚刺激低減効果を認められた。【００６０】
【表４】
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【００６１】
＜実験４  コレステロール配合によるプローブタック値の変化＞
製剤の粘着面を下にして置かれた検体の下から５ｍｍ／秒の速度でプローブを接近させ、１秒間接触後に下方に一定の速度でプローブを移動させて粘着面からプローブを引き剥がすのに要する力（ｇＦ）をプローブタックテスター（理学工業）を用いて測定した。この操作を１つの製剤につき３回行い、平均値を算出した。その結果は表５に示した。表５から、コレステロール含有量が１５％を超えると、粘着力が極端に弱くなり、貼付剤としての機能を確保できなくなる恐れがある。【００６２】
【表５】
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【００６３】
＜実験５  コレステロール配合による貼付剤の付着性の変化＞
下記表６に示す処方にしたがって、製造例の方法と同様に、オキシブチニンを含有しない貼付剤ａ〜ｅを製造した。その後、任意裁断して付着性試験に供した。なお、表６に記載の含有量はオキシブチニン含有貼付剤の粘着層の全量基準（質量％）である。【００６４】
【表６】
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【００６５】
付着性（粘着性）試験は、以下のように行った。それぞれの貼付剤について健常成人被験者約２０名の下腹部に貼付剤ａ〜ｅを２４時間貼付した後、各貼付剤の付着状態を下記の基準にしたがってスコアを判定した。各貼付剤について、得られた付着状態のスコアを集計し、貼付剤ａ〜ｅそれぞれの集計値を貼付剤ｄ（コントロール）の集計値で除した値を付着性（％）とした。試験結果は、下記の表７に示す。
スコア０：貼付剤が剥がれ落ちた
スコア２：貼付剤面積の１／２以上が剥離した
スコア４：貼付剤面積の約１／３が剥離した
スコア６：貼付剤面積の約１／５が剥離した
スコア８：貼付剤面積の約１／１０が剥離した
スコア１０：剥がれた部分が全く無かった
【表７】
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【００６６】
表７から、コレステロールを含有しないコントロールの貼付剤ｄに比べて、コレステロールを５％含有する貼付剤ａ及び貼付剤ｅの付着性が低下したことが分かった。しかしながら、粘着基剤をＳＩＳのみ（貼付剤ａ及び貼付剤ｅ）から、ＳＩＳ＋ＰＩＢ（貼付剤ｂ及び貼付剤ｃ）に変更することで、付着性がコントロールと同程度まで回復したことが判明した。したがって、コレステロールを配合した貼付剤に、粘着基剤としてＰＩＢ（ポリイソブチレン）をさらに含有することにより、ＰＩＢを含有しない貼付剤よりも付着性が改善できることが分かった。これは、薬物のオキシブチニンを含有する貼付剤であっても同様であるといえる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明によれば、皮膚に適用した際、経口投与の副作用を回避すると共に、オキシブチニンによる皮膚刺激も低減された経皮吸収製剤を提供することができる。また、ステロール類の含有量は経皮吸収製剤の全量基準で０．０５％質量以上であれば皮膚刺激低減効果を発揮でき、その皮膚刺激低減効果は濃度依存的である。