(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉから選択される化合物、
【化２１１】
0005511786.tif 000498
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩
［式中、
Ｚ１は、ＣＲ１またはＮであり、
Ｚ２は、ＣＲ２またはＮであり、
Ｚ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｚ４は、ＣＲ４またはＮであり、
（ｉ）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳであるか、（ｉｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＮであるか、（ｉｉｉ）Ｘ１がＣＲ７であり、Ｘ２がＳであるか、または（ｉｖ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１０、−ＣＨ＝ＣＨＲ１０、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびアルキレンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣ
Ｈ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、トリアゾリルメチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、アルキル、アルキレン、ベンジルおよびフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ））ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド、−ＣＨ２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イルまたはＳ−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成し、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、２−オキソピロリジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環またはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールを形成し、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される］。
【請求項２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＣＲ７であり、Ｘ２がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＣＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
構造：
【化２１２】
0005511786.tif 000499
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
構造：
【化２１３】
0005511786.tif 000500
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
構造：
【化２１４】
0005511786.tif 000501
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
構造：
【化２１５】
0005511786.tif 000502
［式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれＨであり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１０、−ＣＨ＝ＣＨＲ１０、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルアルキレンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換され、かつアルキレンは、１個または複数のＦで任意選択で置換されている］から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、−Ｃ≡ＣＲ１３、および−ＣＨ＝ＣＨＲ１３から独立して選択される１個または複数の基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、フラニル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６（１Ｈ）−オン、テトラゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、３，４−ジヒドロキノリニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾールから選択されるＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、構造：
【化２１６】
0005511786.tif 000503
［式中、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択され、ベンジルおよびフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている］から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、構造：
【化２１７】
0005511786.tif 000504
【化２１８】
0005511786.tif 000505
［式中、波線は結合部位を示す］から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８，Ｎ８−トリメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
７−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−７−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
５−（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
メチル５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）２−アミノイソニコチネート；
２−（４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−メチル−アミド；
１−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）−３−メチル尿素；
メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イルカルバメート；
７−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−アセトアミドエチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−メチル−アミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボチオアミド；
８−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（２−クロロフェニル）−２−アセトアミノ−１Ｈ−イミダゾール；
４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（２−クロロフェニル）−２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール；
４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（５−（２−クロロフェニル））−オキサゾール；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−エチニル−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−フェニル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
５−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド）エチル（メチル）カルバメート；
４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１０−シアノ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
３−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）安息香酸；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
８−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イルカルバメート；
８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
８−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリジン；
４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリジン；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ８−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（４−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
５−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
３−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（５−（２−クロロフェニル））−チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−エチルウレイド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−ウレイド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（２−（ジエチルアミノ）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（２−モルホリノアセトアミド）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
（３−クロロ−４−（３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ８−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−８−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−８−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ８−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ８−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ８−（２−（メチルアミノ）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−メトキシ−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−メトキシ−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，１０−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド；
Ｎ８−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ８−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
２−（３−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）フェニル）酢酸；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
メチル２−（３−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）フェニル）アセテート；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ８−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−エチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−４−（３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
８−（２−アセトアミドアセトアミド）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド；
２−（２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルカルバモイル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−アセトアミドエチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−アミン；
Ｎ−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（（メチルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
８−（アミノメチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
４−ベンジル−３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−（２−クロロフェニル）−３−（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
２−（４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル；
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（モルホリノメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
４−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
４−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン；
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル；
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル；
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−（２−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド；
５−（２−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（２−クロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（２−クロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール；
５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；
Ｎ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ９，Ｎ９−トリメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド；
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
９−シアノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール；
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
８−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−（４−メチルカルバモイル）フェニル）−メチル−アミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
８−メチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−（４−メチルカルバモイル）フェニル）−メチル−アミド；
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ９−エチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−９−（ピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド；
５−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−２−アセトアミノピリジン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
４−（２−クロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
８−ブロモ−２−［４−（２−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（８−アミノ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（８−アセトアミノ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−メチルアミン；
３−（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
４−（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル；
４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−３−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［３，２−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ８−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ベンゼン−２−メチルアミン；
９−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
３−（８−（ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ８−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
２−（１−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
４−（５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
２−（９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン）−Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−カルボキサミド；
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−イソブチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−エチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−イソブチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
５−（３−メチルカルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（３−メチルカルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ８−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボニトリル；
９−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−９−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ９−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；および
２−（４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
２−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ）フェニル）−Ｎ−メチル−カルボキサミド；
３−（２−シアノ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−（２−シアノ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
Ｎ２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
２−（１−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ８−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
３−（８−カルバモイル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド；
２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド；
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−（２−シアノ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド；
４−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
３−（８−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（８−メチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
３−（８−メチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（８−メチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール；
Ｎ２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
２−（４−イソプロピル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
３−（８−カルバモイル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（２−シアノ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（８−カルバモイル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド；
９−ブロモ−２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
５−（９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド；
（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
４−（３−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アミド；
Ｎ２−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
２−（１−（２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸アミド；
３−（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
２−（５−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド；
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド；
（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
５−（３−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピラジン；
５−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド；
２−（１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
９−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザベンゾ［ｅ］アズレン；
４−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，５−オキサジアゾール；
９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザベンゾ［ｅ］アズレン；
５−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
（９−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド；
２−（５−イソプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド；
２−（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
Ｎ２−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド；
２−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
９−（１Ｈ−３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（３−クロロ−４−（５−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
（２−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
２−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
Ｎ２−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド；
５−（８−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル；
５−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４Ｈ−４−イソブチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザベンゾ［ｅ］アズレン；
（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（５−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−（５−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール；
２−（１−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
（４−メチルピペラジン−１−イル）（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）メタノン；
８−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−（４Ｈ−４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４−（Ｒ−１−メチルイソブチル−４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４−（Ｓ−１−メチルイソブチル−４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４−（Ｒ−１−メチルプロピル−４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４−（Ｓ−１−メチルプロピル−４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
５−（２−（１Ｈ−３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（２−（２−メチルピリド−３−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（２−（Ｎ−２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（（２−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（１−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド；
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド；
８−カルバモイル−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
２−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アミノピラジン；
９−（イミダゾ−２−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−５−メチル−ピラゾール−４−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（イミダゾ−２−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（２−アミノ−ピリド−５−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
９−（カルバモイル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザベンゾ［ｅ］アズレン；
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸アミド；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（メチルカルバメート）−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
９−（２−アミノ−ピリド−５−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（カルバモイル）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
９−（テトラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（シアノ）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
８−（カルバモイル）−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（モルホリノメタンイミン）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（２−イソプロピル−２Ｈ−５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
２−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−アミノピラジン；
８−（アミノメチル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（６−メチルピリド−３−イル）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（（２−メチルスルホニルエチル）−アミド）−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（メチルカルバモイル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（２−アミノピリド−５−イル）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（アセトアミドメチル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（テトラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（ホルムアミジニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（メチルホルムアミジニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（カルバモイル）−（２−イソプロピル−２Ｈ−５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
５−（２−（モルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（Ｎ−（ピリド−２−イル）ホルムアミジニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（Ｎ−２−（Ｓ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
５−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−２−アミノ−６−エチルピリジン；
８−（メチルカルバモイル）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル；
５−（２−（Ｎ−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（２−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−（（２−（４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
８−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミドメチル）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−（メチルカルバモイル）−（２−トリフルオロエチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
（２−（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−イル）（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン；
９−（（２−メチルスルホニルエチル）−アミド）−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール；および
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経向性因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）、心臓血管疾患治療用薬剤、肝疾患治療用薬剤、抗ウイルス剤、血液障害治療用薬剤、糖尿病治療用薬剤、および免疫不全障害治療用薬剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを合わせるステップを含む、医薬組成物の作製方法。
【請求項２０】
癌の予防的または治療上の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
癌の予防的または治療上の処置で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ａ）請求項１に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）使用説明書と
を含む、ＰＩ３Ｋが媒介する状態を治療するためのキット。
【請求項２４】
（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
２−（１−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれが参照により全内容が組み込まれている２００８年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６１／０４０，８２７号および２００８年１０月２日に出願された米国特許仮出願第６１／１０２，２２０号の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、全般的には抗癌活性を有する化合物に関し、さらに具体的にはＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態のインビトロ(in vitro)、インサイチュ(in situ)、およびインビボ(in vivo)診断もしくは治療のための化合物の使用方法に関する。
【０００３】
発明の背景
ホスファチジルイノシトール（以下、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜において見出されるいくつかのリン脂質の１つである。近年、ＰＩが細胞内のシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが明らかになった。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、種々の細胞過程、例えば、悪性転換、増殖因子情報伝達、炎症、および免疫において関連付けられてきた（Ｒａｍｅｈら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７４：８３４７〜８３５０）。これらのリン酸化情報伝達生成物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも称される）は、ウイルス性腫瘍タンパク質、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼと関連する活性として当初同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ２：３５８〜６０）。
【０００４】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Ｗｈｉｔｍａｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ、３３２：６６４）。ＰＩ３−キナーゼによって生成された３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含めた）脂質結合ドメインを有するキナーゼ（Ａｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）など）を補充してセカンドメッセンジャーの機能を果たす。Ａｋｔの膜ＰＩＰ３への結合は、形質膜へのＡｋｔのトランスロケーションをもたらし、これによってＡｋｔはＰＤＫ１と接触し、これはＡｋｔの活性化に関与している。腫瘍抑制物質ホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、したがってＡｋｔ活性化の負の調節因子の役目を務めている。ＰＩ３−キナーゼＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性を含めた多くの細胞過程の調節において重要であり、癌、糖尿病および免疫性炎症などの疾患の分子機構の重要な要素である（Ｖｉｖａｎｃｏら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ２：４８９；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（１９９８）  Ｃａｎｃｅｒ８３：４１）。
【０００５】
癌における主要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、クラスＩのＰＩ３−キナーゼ、ｐ１１０α（アルファ）である（ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７）。他のアイソフォームが、心血管疾患および免疫性炎症性疾患において関連付けられている（Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ３２：３９３〜３９６；Ｐａｔｅｌら（２００４）米国癌研究学会の予稿集（抄録ＬＢ−２４７）第９５回年次会議、３月２７〜３１日、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＵＳＡ；Ａｈｍａｄｉ  ＫおよびＷａｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＭＤ（２００４）Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｎｎａｒｚ  Ｗ  Ｊ、Ｌａｎｅ  Ｍ  Ｄ編）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、制癌剤の開発のための魅力的なターゲットである。なぜならこのような薬剤は、癌細胞の増殖を阻害し、アポトーシスの阻止を逆行させ、細胞傷害性剤への耐性を克服することが期待されているためである。ｐ１１０α結合活性（ＵＳ２００８／０２０７６１１；ＵＳ２００８／００３９４５９；ＵＳ２００８／００７６７６８；ＷＯ２００８／０７３７８５；ＷＯ２００８／０７０７４０）を含めたＰＩ３キナーゼ阻害剤について報告がされてきた（Ｙａｇｕｃｈｉら（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５〜５５６；ＵＳ７１７３０２９；ＵＳ７０３７９１５；ＵＳ６６０８０５６；ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６８３８４５７；ＵＳ６７７０６４１；ＵＳ６６５３３２０；ＵＳ６４０３５８８；ＵＳ６７０３４１４；ＷＯ９７／１５６５８；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０）。
【０００７】
発明の概要
本発明は、全般的には抗癌活性、さらに具体的にはＰＩ３キナーゼ阻害活性を有する式Ｉのベンゾキセピン化合物に関する。特定の高増殖性障害は、ＰＩ３キナーゼ機能の調節、例えばタンパク質の変異または過剰発現によって特徴付けられている。したがって、本発明の化合物は、癌などの高増殖性障害の治療において有用であり得る。化合物は、哺乳動物において腫瘍増殖を阻害し得、ヒト癌患者の治療のために有用であり得る。
【０００８】
本発明はまた、哺乳動物細胞、生物、または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のための式Ｉのベンゾキセピン化合物の使用方法に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物は、
【００１０】
【化１】
0005511786.tif 000002
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む。様々な置換基は、本明細書に定義されている通りである。
【００１１】
本発明の他の態様は、式Ｉのベンゾキセピン化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１種または複数のさらなる治療剤をさらに含み得る。
【００１２】
本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼを、有効阻害量の式Ｉの化合物と接触させるステップを含む、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００１３】
本発明の他の態様は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、ＰＩ３キナーゼによって調節される高増殖性の疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。そのような高増殖性の疾患または障害の例には、それだけに限らないが、癌が挙げられる。
【００１４】
本発明の他の態様は、単独で、または抗過剰増殖特性を有する１種もしくは複数のさらなる化合物と組み合わせて、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、高増殖性障害を予防または治療する方法を提供する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される高増殖性の疾患または状態を治療するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される癌の治療のための本発明の化合物の使用である。
【００１７】
本発明の他の態様には、式Ｉの化合物と、容器と、任意選択で治療を指示する添付文書またはラベルとを含むキットが含まれる。
【００１８】
本発明の他の態様には、式Ｉの化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含まれる。
【００１９】
本発明の他の態様には、式Ｉの化合物の調製に有用な新規中間体が含まれる。
【００２０】
本発明はまた、哺乳動物細胞、生物、または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のための式ＩＩのベンゾピランおよびベンゾキセピン化合物の使用方法に関する。
【００２１】
式ＩＩの化合物は、
【００２２】
【化２】
0005511786.tif 000003
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む。様々な置換基は、本明細書において定義されている通りである。
【００２３】
本発明の他の態様は、式ＩＩのベンゾキセピン化合物および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１種または複数のさらなる治療剤をさらに含み得る。
【００２４】
本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼを、阻害有効量の式ＩＩの化合物と接触させるステップを含む、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００２５】
本発明の他の態様は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式ＩＩの化合物を投与するステップを含む、ＰＩ３キナーゼによって調節される高増殖性の疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。そのような高増殖性の疾患または障害の例には、それだけに限らないが、癌が挙げられる。
【００２６】
本発明の他の態様は、単独で、または抗過剰増殖特性を有する１種もしくは複数のさらなる化合物と組み合わせて、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式ＩＩの化合物を投与するステップを含む、過剰増殖障害を予防または治療する方法を提供する。
【００２７】
本発明の他の態様には、式ＩＩの化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含まれる。
【００２８】
本発明の他の態様には、式ＩＩの化合物の調製に有用な新規中間体が含まれる。
【００２９】
本発明のさらなる利点および新規な特徴は、部分的には下記の説明に記載され、部分的には下記の明細書の検討によって当業者には明らかとなり、または本発明の実施によって知り得る。本発明の利点は、添付の特許請求に特に指摘されている手段、組合せ、組成物、および方法によって実現および達成し得る。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】１０−ピリドオキセピン（pyridooxepin）化合物への一般的な例示的経路を示す図である。
【図２】９−ピリドオキセピン化合物３１５および３１６への例示的合成経路を示す図である。
【図３】ＭＣＴビヒクル（０．５％メチセルロース（methycellulose）／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）；５０ｍｇ／ｋｇの化合物２２３；および１００ｍｇ／ｋｇの化合物２２３を２１日間毎日投薬したＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＴａｃｏｎｉｃヌードマウスにおける、平均腫瘍体積の経時的変化を示す図である。
【図４】ＭＣＴビヒクル（０．５％メチセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）；２５ｍｇ／ｋｇの化合物３２８；５０ｍｇ／ｋｇの化合物３２８；および１００ｍｇ／ｋｇの化合物３２８を２１日間毎日投薬したＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＴａｃｏｎｉｃヌードマウスにおける、平均腫瘍体積の経時的変化を示す図である。
【図５】ＭＣＴビヒクル（０．５％メチセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）；１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物３４５；２５ｍｇ／ｋｇの化合物３４５；および５０ｍｇ／ｋｇの化合物３４５を２１日間毎日投薬したＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＴａｃｏｎｉｃヌードマウスにおける、平均腫瘍体積の経時的変化を示す図である。
【００３１】
例示的な実施形態の詳細な説明
本発明の特定の実施形態について詳細に言及するが、それらの例は添付の構造および式において例示する。列挙した実施形態と関連して本発明を記載するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことは理解されるであろう。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれてもよい全ての代替物、修正物、および等価物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または等しい多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料には決して限定されない。それだけに限らないが、定義した用語、用語の用法、記載された技術、または同様のものを含めて、組み込まれている文献、特許、および同様の資料の１つまたは複数が、本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先する。
【００３２】
定義
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルキル基は、下記の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。他の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられる。
【００３３】
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の飽和直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、アルキレン基は、下記の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。他の実施形態において、アルキレン基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキレン基の例には、それだけに限らないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルケニル基は、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基が含まれる。その例には、それだけに限らないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００３５】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、アルケニル基は、任意選択で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。その例には、それだけに限らないが、エチレニレンまたはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）等が挙げられる。
【００３６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖状または分岐状の一価炭化水素基を意味し、アルキニル基は、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。その例には、それだけに限らないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００３７】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、アルキニル基は、任意選択で置換されていてもよい。その例には、それだけに限らないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）等が挙げられる。
【００３８】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環」および「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）、または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価非芳香族の飽和または部分不飽和環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として用意することができ、９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、あるいはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として用意することができる。単環式炭素環の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００３９】
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造中に「Ａｒ」として表される。アリールには、飽和環、部分不飽和環に縮合している芳香環、または芳香族炭素環を含む、二環式基が含まれる。典型的なアリール基には、それだけに限らないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナプタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナプチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されている。
【００４０】
「アリーレン」とは、親芳香環系の２個の炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、例示的な構造中に「Ａｒ」として表される。アリーレンには、飽和環、部分不飽和環に縮合している芳香環、または芳香族炭素環を含む、二環式基が含まれる。典型的なアリーレン基には、それだけに限らないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリーレン基は、任意選択で置換されている。
【００４１】
「複素環（heterocycle）」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」および「複素環(heterocyclic ring)」という用語は、本明細書において互換的に使用され、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個または複数の環原子が、下記の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されている、３〜約２０個の環原子の飽和または部分不飽和（すなわち、環中に１つまたは複数の二重および／または三重結合を有する）炭素環基を意味する。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系でよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している基を含む。複素環の例には、それだけに限らないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分はまた、この定義の範囲内に含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されている。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員、または７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１個は芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含めた）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含めた）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されている。
【００４３】
複素環またはヘテロアリール基は、そのようなことが可能であれば、炭素（炭素結合型）または窒素（窒素結合型）結合でよい。限定のためではなく例示として、炭素結合型複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合している。
【００４４】
限定のためではなく例示として、窒素結合型複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合している。
【００４５】
「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置および防止的または予防的措置の両方を意味し、その目的は、癌の発達または拡散などの望ましくない生理的変化または障害の防止または減速（減少）である。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、それだけに限らないが、検出可能であれ検出不能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の悪化の遅延または減速、病態の改善または緩和、および（部分的また完全な）寛解が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存時間と比較した生存時間の延長を意味することができる。治療を必要としているものには、既にその状態または障害を有しているもの、および状態または障害を有しがちであるもの、または状態または障害が予防すべきであるものが含まれる。
【００４６】
「治療有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状を弱め、改善し、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状の発症を防止または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍の大きさを減少させ；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止）し；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度減速、好ましくは停止）し；腫瘍増殖をある程度阻害し；かつ／または癌と関連する症状の１つもしくは複数をある程度軽減し得る。薬物が増殖を防止し、かつ／または存在する癌細胞を殺し得る範囲で、それは細胞増殖阻害性および／または細胞毒性でよい。癌治療のために、例えば、疾患の悪化までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または反応速度（ＲＲ）の決定によって、有効性を測定することができる。
【００４７】
「癌」という用語は、未制御の細胞増殖によって典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理条件を意味し、または説明する。「腫瘍」は、１個または複数の癌細胞を含む。癌の例には、それだけに限らないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のさらなる特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平細胞癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含めた肺癌；腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含めた胃部または胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、および頭頸部癌が挙げられる。
【００４８】
「化学療法剤」は、作用機序とは無関係に、癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤のクラスには、それだけに限らないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光感作物質、およびキナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法剤には、「標的療法」および従来の化学療法に使用される化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロマイド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ  Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、およびドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ならびにラパマイシンが挙げられる。
【００４９】
化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォール非含有）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチルメラミン(trimethylomelamine)を含めたエチレンイミンおよびメチルメラミン(methylamelamines)；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似化合物トポテカンを含めた）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似化合物を含めた）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似化合物、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含めた）；エレウセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３〜１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクであるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクォン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン���ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクォン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００５０】
また「化学療法剤」の定義に含まれるのは、（ｉ）腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害する作用をする抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含めた）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含めた抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）など）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤（ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）など）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子（例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ）の発現を阻害するもの（オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）など）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など）；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤（ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）など）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管形成阻害剤（ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体である。
【００５１】
また「化学療法剤」の定義に含まれるのは、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標、Ｗｙｅｔｈ）等の治療抗体である。
【００５２】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせた化学治療剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブが含まれる。
【００５３】
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の、体内で代謝によって生じる産物である。化合物の代謝物は、当技術分野で公知の通常の技術を使用して同定することができ、それらの活性は本明細書に記載されているものなどの試験を使用して決定し得る。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などから生じ得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させるステップを含む方法によって生じる化合物を含めた、本発明の化合物の代謝物が含まれる。
【００５４】
「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含有する、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。
【００５５】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ねることができない特性を有する分子を意味し、一方「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を意味する。
【００５６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００５７】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理学的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順によって分離し得る。
【００５８】
「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００５９】
本明細書において使用されている立体化学的定義および取決めは一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体の形態で存在し得る。それだけに限らないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含めた、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の部分を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわちそれらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を説明する上で、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞として付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称してもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いている２種のエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００６０】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を意味する。例示的な塩には、これらだけに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの他の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分でよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の電荷を帯びた原子を有し得る。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の部分である例は、複数の対イオンを有することができる。それ故、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の電荷を帯びた原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。
【００６２】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）による処理、あるいは有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、αヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）、あるいは同様のものなど）による処理によって調製し得る。
【００６３】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸の無機または有機塩基（アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、または同様のものなど）による処理によって調製し得る。適切な塩の実例には、それだけに限らないが、アミノ酸に由来する有機塩（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００６４】
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【００６５】
「溶媒和物」とは、１種または複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合体または錯体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、それだけに限らないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。
【００６６】
「この発明の化合物」および「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」という用語には、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、および薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。
【００６７】
ベンゾキセピン化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患、状態および／または障害の治療において強力に有用なベンゾキセピン化合物、およびその医薬製剤を提供する。より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物
【００６８】
【化３】
0005511786.tif 000004
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｚ１は、ＣＲ１またはＮであり、
Ｚ２は、ＣＲ２またはＮであり、
Ｚ３は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｚ４は、ＣＲ４またはＮであり、
（ｉ）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳであるか、（ｉｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＮであるか、（ｉｉｉ）Ｘ１がＣＲ７であり、Ｘ２がＳであるか、または（ｉｖ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＣＲ７であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１０、−ＣＨ＝ＣＨＲ１０、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびアルキレンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、トリアゾリルメチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、アルキル、アルキレン、ベンジルおよびフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ））ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド、−ＣＨ２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、ＨならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イルまたはＳ−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成し、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ７は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、２−オキソピロリジン−１−イル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環またはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールを形成し、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。
【００６９】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１０、−ＣＨ＝ＣＨＲ１０、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、アルキレンは、１個または複数のＦで任意選択で置換されており、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ベンジルおよびフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成し、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ７は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。
【００７０】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態には、以下の構造が含まれる。
【００７１】
【化４】
0005511786.tif 000005
【００７２】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のそれぞれは、置換された炭素（ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４）である。他の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの３つが置換された炭素であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの１つがＮである。典型的には、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの少なくとも１つが置換された炭素であり、すなわちＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のすべてがＮであるわけではない。
【００７３】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態には、以下の構造が含まれる。
【００７４】
【化５】
0005511786.tif 000006
【００７５】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態には、以下の構造が含まれる。
【００７６】
【化６】
0005511786.tif 000007
【００７７】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態には、以下の構造が含まれる。
【００７８】
【化７】
0005511786.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれＨであり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１０、−ＣＨ＝ＣＨＲ１０、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびアルキレンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
【００７９】
例示的な実施形態には、Ｒ５がＣＨ３であるものが含まれる。
【００８０】
例示的な実施形態には、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、−Ｃ≡ＣＲ１３、および−ＣＨ＝ＣＨＲ１３から独立して選択される１個または複数の基で置換されているフェニルであるものが含まれる。
【００８１】
例示的な実施形態には、Ａが、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、フラニル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６（１Ｈ）−オン、テトラゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、３，４−ジヒドロキノリニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾールから選択されるＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものが含まれる。
【００８２】
例示的な実施形態には、Ａが、ヘテロアリール構造
【００８３】
【化８】
0005511786.tif 000009
［式中、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択され、ベンジルおよびフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている］から選択されるものが含まれる。
【００８４】
例示的な実施形態には、Ａが、ヘテロアリール構造
【００８５】
【化９−１】
0005511786.tif 000010
【化９−２】
0005511786.tif 000011
［式中、波線は結合部位を示す］から選択されるものが含まれる。
【００８６】
ベンゾピランおよびベンゾキセピン化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患、状態および／または障害の治療において潜在的に有用なベンゾピランおよびベンゾキセピン化合物、ならびにその医薬製剤を提供する。より具体的には、本発明は、式ＩＩの化合物
【００８７】
【化１０】
0005511786.tif 000012
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１０、−ＣＨ＝ＣＨＲ１０、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、４−メチルピペラジン−１−イル、および４−モルホリニルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルを形成し、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択されるか、または両方のＲ７が一緒になって＝Ｏとなり、
Ｒ８は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ただし、
ｎが１であり、ＹがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８がそれぞれＨである場合、Ｒ４はＨでもＣＨ３でもなく、
ｎが１である場合、両方のＲ７が一緒になって＝Ｏとはならない。
【００８８】
例示的な実施形態には、式ＩＩの化合物が、構造
【００８９】
【化１１】
0005511786.tif 000013
を有するものが含まれる。
【００９０】
例示的な実施形態には、Ｒ５がＣＨ３であるものが含まれる。
【００９１】
例示的な実施形態には、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、−Ｃ≡ＣＲ１３、および−ＣＨ＝ＣＨＲ１３から独立して選択される１個または複数の基で置換されているフェニルであるものが含まれる。
【００９２】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉのベンゾキセピン化合物は、特に本明細書において含有されている記載に照らして、化学の技術分野において周知のものと類似した方法を含む合成経路によって合成し得る。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者には周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜２３巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜２００６編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、追補を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能である）に一般に記載されている方法によって調製される。）
【００９３】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ベンゾキセピン化合物（Ｓｅｋｈａｒら（１９８９）、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ９（６）：２７１−２７７；Ｋａｔｓｕｒａら（２０００、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３１５−３３２１；Ｒｕｅｅｇｅｒら（２００４）、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４:２４５１−２４５７；Ｒｅｉｔｅｒら（２００７）、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７:５４４７−５４５４；Ｂａｎａｓｚａｋら（２００６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７:６２３５−６２３８；）ならびに、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９７、例えば第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、（９）：１９１０〜１６、（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４１：１０５２〜６０、（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４０（１２）：１３２８〜３１、（１９９０）に記載の他の複素環を調製する周知の手順を使用して容易に調製され得る。
【００９４】
式Ｉの化合物は、単一で、あるいは少なくとも２種、例えば５種〜１，０００種の化合物、または１０種〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製し得る。式Ｉの化合物のライブラリーは、組合せの「スプリットおよびミックス」アプローチによって、または液相もしくは固相化学反応を使用した複数の平行合成によって、当業者には公知の手順によって調製し得る。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む化合物ライブラリーを提供する。
【００９５】
例示の目的のために、スキーム１〜８は、式Ｉの化合物および重要中間体の調製に適用可能な一般法を示す。一般手順および実施例の項は、個々の反応段階のより詳細な説明を含んでいる。他の合成経路は本発明の化合物を合成するために使用し得ることを当業者なら理解するであろう。特定の出発物質および経路がスキーム、一般手順および実施例において示されているが、他の同様の出発物質および経路で置換し、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下記に記載されている方法によって調製された化合物の多くは、当業者には周知の従来の化学反応を使用してこの開示に照らしてさらに修飾することができる。
【００９６】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護は必要であり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって変わるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第３版、１９９９を参照されたい。
【００９７】
【化１２】
0005511786.tif 000014
スキーム１
【００９８】
スキーム１は、エチル４−フェノキシブタノエート中間体６７を生成するフェノール化合物のエチル４−ブロモブタノエートによるＯ−アルキル化と、続くカルボン酸６８への鹸化および酸性条件下での分子内環化による、３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン中間体６６の調製のための一般法を示す。
【００９９】
【化１３】
0005511786.tif 000015
スキーム２
【０１００】
スキーム２は、Ｎ，Ｎ−二置換４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド中間体６９の調製の一般法を示す。３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン中間体６６をオキシ三塩化リンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によりホルミル化すると、５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルバルデヒド中間体７０が得られる。炭酸カリウムおよびＤＭＦ中でのメルカプト酢酸エステル（ＨＳＣＨ２ＣＯ２Ｒ（式中Ｒはアルキルまたはアリールである））による７０の環化により、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸エステル中間体７１が得られる。ＴＨＦおよび水中での水酸化リチウムによる７１の鹸化により酸（Ｒ＝Ｈ）が得られ、これを還流により塩化チオニルで処理し、続いて触媒量のＤＭＡＰ（４，４−ジメチルアミノピリジン）、トリエチルアミン、およびジクロロメタンとともにＮ−メチル−２−クロロアニリン等の第二級アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）で処理すると、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド中間体６９が得られる。あるいは、酸を塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦで処理して酸塩化物を生成し、続いてアセトニトリル中でのアミンおよび炭酸カリウムとの反応により、６９等のアミドが得られる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のうちの１つがブロモである場合、６９、または６６、７０、７１等の別の中間体の臭素は、（ｉ）カルボニル化を伴うアミノ化（carbonylative amination）によるアミド（−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０）の生成、（ｉｉ）ホルミル化（−ＣＨＯ）に続く−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１への還元的アミノ化、（ｉｉｉ）アリールもしくはヘテロアリールによる鈴木カップリング、（ｉｖ）Ｓｏｎａｇｏｓｈｉｒａカップリングによるアルキニル（−Ｃ≡ＣＲ１０の生成、または（ｖ）アミノ化（−ＮＲ１０Ｒ１１）により排除され得る。
【０１０１】
様々なパラジウム触媒を鈴木カップリングステップ中に使用して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアリールまたはヘテロアリールである化合物を形成することができる。鈴木カップリングは、ハロゲン化アリールとボロン酸またはピナコラト等のボロン酸エステルとのパラジウム媒介クロスカップリング反応である。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、ならびにカプセル化触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、およびＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０（ＵＳ２００４／０２５４０６６）を含む低原子価Ｐｄ（ＩＩ）およびＰｄ（０）触媒を使用することができる。
【０１０２】
様々な固体吸着パラジウム捕集剤を使用して、鈴木カップリングステップの後にパラジウムを除去することができる。パラジウム捕集剤の例示的な実施形態には、ＦＬＯＲＩＳＩＬ（登録商標）およびＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）チオ尿素が含まれる。他のパラジウム捕集剤には、シリカゲル、制御多孔性ガラス（controlled-pore glass）（ＴｏｓｏＨａａｓ社製）、および誘導体化低架橋ポリスチレンＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（商標）ＡＥＡ、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（商標）ＩＭＤＡＺ、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（商標）ＭＰＡ、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（商標）ＴＵ（Ｒｅａｘａ  Ｌｔｄ．、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．製）が含まれる。
【０１０３】
【化１４】
0005511786.tif 000016
スキーム３
【０１０４】
スキーム３は、ベンゾキセピンチアゾール７３の調製の一般法を示す。ケトベンゾキセピン（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン）６６の臭素化により、２−ブロモケトベンゾキセピン中間体７２が形成される。チオアミドによる環化により７３が形成される（Ｒｕｅｅｇｅｒら（２００４）  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４：２４５１〜２４５７；ＵＳ２００５／０２７７６３０；ＷＯ２００１／０６４６７５；ＵＳ６２２２０４０；ＵＳ６２２５３３０；ＵＳ５３１４８８９）。
【０１０５】
【化１５】
0005511786.tif 000017
スキーム４
【０１０６】
スキーム４は、ベンゾキセピンチオフェンアミド７８の調製の一般法を示す。パラジウム触媒下での３−（２−（２−ハロフェノキシ）エチル）チオフェン中間体７５（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ）の環化（実施例８を参照）により、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン中間体７４が得られる。２位の臭素化により、２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン中間体７６が得られ、これをアリールイソシアネート（Ａｒ−ＮＣＯ）またはアリールイソイソチオシアネート（Ａｒ−ＮＣＳ）試薬と反応させ、Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド中間体７７（Ｙ＝Ｏ、Ｓ）を得ることができる。７７のＮ−Ｈ基を選択的にアルキル化して７８を得ることができる。
【０１０７】
【化１６】
0005511786.tif 000018
スキーム５
【０１０８】
スキーム５は、２−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリジン７９ａを生成する、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン等のヘテロシクリルボロネート試薬による２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン中間体７６の鈴木カップリングの一般法を示す。
【０１０９】
【化１７】
0005511786.tif 000019
スキーム６
【０１１０】
スキーム６は、２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン中間体７６と、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等のヘテロシクリルボロネート試薬との反応により、チオフェニルベンゾキセピンボロネート化合物８０を形成する一般法を示す。ボロネート８０は３−ヨードピリジン等のハロゲン化ヘテロシクリル試薬で鈴木カップリングし、３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリジン７９ｂを生成する。
【０１１１】
【化１８】
0005511786.tif 000020
スキーム７
【０１１２】
スキーム７は、１−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−フェニルエタノン中間体８１を生成する、２−フェニル酢酸等のカルボン酸によるアシル化による４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン中間体７４の２位での置換のための一般法を示す。臭素化により、２−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−フェニルエタノン中間体８２が得られる。チオアミド化合物による環化により、４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−フェニルチアゾール８３が得られる。
【０１１３】
【化１９】
0005511786.tif 000021
スキーム８
【０１１４】
スキーム８は、Ｎ−オキシド８５を形成する４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル中間体８４の酸化、および１０−置換４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル８６を生成するアルキル化による、位置特異的アルキル化のための一般法を示す。
【０１１５】
式ＩＩの化合物の調製
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、ベンゾピランおよびベンゾキセピン化合物（Ｓｅｋｈａｒら（１９８９）  Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９（６）：２７１〜２７７；Ｎａｖａｒｒｏら（２００１）  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ５５（１２）：２３６９〜２３８６；Ｍａｊｕｍｄａｒら（２００４）  Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １３５（８）：１００１〜１００７；Ｐｏｔｔｓら（１９８６）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ７：５６１〜３）、ならびに、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９７、例えば第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、（９）：１９１０〜１６、（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４１：１０５２〜６０、（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４０（１２）：１３２８〜３１、（１９９０）に記載の他の複素環を調製する周知の手順を使用して容易に調製され得る。
【０１１６】
例示の目的のために、スキーム１ｂｐ〜５ｂｐは、式Ｉのベンゾピラン化合物および重要中間体の調製に適用可能な一般法を示す。一般手順および実施例の項は、個々の反応段階のより詳細な説明を含んでいる。他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得ることが、当業者には理解されるであろう。スキーム、一般手的順および実施例においては特定の出発材料および経路が示されているが、他の類似の出発材料および経路で置換して様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下記に記載されている方法によって調製された化合物の多くは、当業者には周知の従来の化学反応を使用してこの開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０１１７】
式ＩＩの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要であり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって変わるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第３版、１９９９を参照されたい。
【０１１８】
【化２０】
0005511786.tif 000022
スキーム１ｂｐ
【０１１９】
スキーム１ｂｐは、４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン化合物５１ｂｐからの４−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン５２ｂｐおよび４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド５３ｂｐ中間体の調製のための一般法を示す（Ｎａｖａｒｒｏら（２００１）  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ５５（１２）：２３６９〜２３８６）。中間体５２ｂｐは、メルカプトアセチル化合物で環化して３−置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−４−オン中間体５４ｂｐを得ることができる。５４ｂｐのチオフェン環の２位の脱プロトン化およびアシル化により、２−エステル化４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−４−オン中間体５５ｂｐが得られる。
【０１２０】
【化２１】
0005511786.tif 000023
スキーム２ｂｐ
【０１２１】
スキーム２ｂｐは、４，４−二置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン中間体５６ｂｐを生成する、グリニャール試薬（Ｒ７）２ＭｇＩによる３−置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−４−オン中間体５４ｂｐのクロメンアシル基のｇｅｍ−ジアルキル化と、続く四塩化チタンによる処理を示す（Ｎａｖａｒｒｏら（２００１）  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ５５（１２）：２３６９〜２３８６）。
【０１２２】
【化２２】
0005511786.tif 000024
スキーム３ｂｐ
【０１２３】
スキーム３は、アセトニトリルおよび炭酸カリウム中でのメルカプト酢酸メチルによる環化による、４−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド５７ｂｐおよび（Ｚ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルバルデヒド６０ｂｐからの、それぞれメチル４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキシレート５８ｂｐおよびメチル４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキシレート５９ｂｐ中間体の調製のための一般法を示す（Ｓｅｋｈａｒら（１９８９）  Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９（６）：２７１〜２７７）。
【０１２４】
【化２３】
0005511786.tif 000025
スキーム４ｂｐ
【０１２５】
スキーム４は、４−（ブト−２−エニルチオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン中間体６１ｂｐを生成する、４−メルカプト−２Ｈ−クロメン−２−オン中間体６０ｂｐのアリルハロゲン化物によるアリル化による、２−置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−４−オン中間体６２ｂｐの調製のための一般法、および熱的チオ−クライゼン転位（thermal thio-Claisen rearrangement）を示す（Ｍａｊｕｍｄａｒら（２００４）  Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １３５（８）：１００１〜１００７）。
【０１２６】
【化２４】
0005511786.tif 000026
スキーム５ｂｐ
【０１２７】
スキーム５ｂｐは、フェニルイソシアネートの損失および１，３−双極子環状付加を起こすチアゾリウム中間体６５ｂｐを生成すると思われる、Ｎ−フェニル−２−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾチオアミド化合物６４ｂｐとα−ブロモ酸塩化物（Ｒ＝アルキルまたはアリール）との反応による、２−置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン中間体６３ｂｐの調製のための一般法を示す（Ｐｏｔｔｓら（１９８６）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ７：５６１〜３；Ｐｏｔｔｓら（１９８９）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：１０７７〜１０８８）。
【０１２８】
分離方法
本発明の化合物の調製方法において、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当技術分野で一般の技術によって所望の程度の均質性まで分離および／または精製（以下、分離）する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高、中および低圧力液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析クロマトグラフィー；疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーおよび分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めて任意の数の方法を伴うことができる。
【０１２９】
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生物、または同様のものに結合するかそうでなければ分離することができるようにするために選択した試薬による混合物の処理を伴う。このような試薬には、活性炭、分子篩、イオン交換媒体、または同様のものなどの、吸着剤または吸収剤が挙げられる。代わりに、試薬は、酸（塩基性材料の場合）、塩基（酸性材料の場合）、結合試薬（抗体など）、結合タンパク質、選択性キレート剤（クラウンエーテルなど）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）、または同様のものでよい。
【０１３０】
適切な分離方法の選択は、関連する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性などである。当業者であれば、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用するであろう。
【０１３１】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者には周知の方法によるそれらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基、またはモッシャーの酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されているビアリール）でよく、本発明の一部として考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【０１３２】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体が実質的にないエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）：２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接のキラル条件下での実質的に純粋または濃縮された立体異性体の分離を含めた任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ、編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０１３３】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を担持する不斉化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成することができる。分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するために、ジアステレオマー塩を誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸など）、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１３４】
代わりに、方法（２）によって、分割すべき基質をキラル化合物の１種のエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９４、３２２ページ）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（メンチル誘導体など）との反応、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって形成させることができ、純粋なまたは濃縮されたエナンチオマーが生じる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７：４１６５）を作製し、２種のアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性化合物の安定的なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる。方法（３）によって、２種のエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０）５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、旋光性および円二色性など不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０１３５】
生物学的評価
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の決定は、いくつかの直接的および間接的検出方法によって可能である。本明細書に記載されている特定の例示的な化合物を、それらのｐ１１０α（アルファ）、およびその他のアイソフォーム、ＰＩ３Ｋ結合活性（実施例２７５）ならびに腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例２７６）についてアッセイした。ＰＩ３Ｋ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）であった。特定の例示的な本発明の化合物は、１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ５０値を有した。特定の本発明の化合物は、１００ｎＭ未満の腫瘍細胞をベースとする活性のＩＣ５０値を有した。
【０１３６】
式ＩおよびＩＩの例示的な化合物の細胞毒性または細胞分裂抑制作用は、細胞培養培地中で増殖性哺乳動物腫瘍細胞株を確立し、式Ｉの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定するによって測定した（実施例２７６）。セルベースインビトロアッセイを使用して、生存率、すなわち、増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）、およびアポトーシスの誘導（カスパーゼ活性化）を測定した。
【０１３７】
式ＩおよびＩＩの例示的化合物のインビトロ効力を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩから市販されている細胞増殖アッセイＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイによって測定した（実施例２７６）。この均一系アッセイ法は、甲虫類ルシフェラーゼの組換え発現に基づき（ＵＳ５５８３０２４；ＵＳ５６７４７１３；ＵＳ５７００６７０）、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１〜８８；ＵＳ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを、９６または３８４ウェルフォーマットで行い、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を容易にできるようにした（Ｃｒｅｅら（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ６：３９８〜４０４）。均一系アッセイの手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補足培地で培養した細胞に直接添加することを伴う。細胞洗浄、培地の除去および多数のピペット操作ステップは必要ない。このシステムは、試薬を加え混合した後１０分で、３８４ウェルフォーマットにおいて僅か１５個の細胞／ウェルを検出する。
【０１３８】
均一な「添加−混合−測定」フォーマットは、細胞溶解、および存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数と直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって、ルシフェラーゼ反応によって生成する「グロー型」発光シグナルが生じ、これは使用する細胞型および培地によって一般に５時間超の半減期を有する。生細胞は、相対発光量（ＲＬＵ）で示される。基質のカブトムシルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱カルボキシル化され、ＡＴＰがＡＭＰに同時に変換され、光子が発生する。半減期の延長によって、試薬注入器を使用する必要性がなくなり、多数プレートの連続またはバッチ式処理のための柔軟性を実現する。この細胞増殖アッセイは、様々なマルチウェルフォーマット、例えば９６または３８４ウェルフォーマットで使用することができる。データは、照度計またはＣＣＤカメラ撮像装置によって記録することができる。発光出力は、時間と共に測定した相対発光量（ＲＬＵ）として示される。
【０１３９】
式ＩおよびＩＩの例示的化合物の抗増殖効果は、ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、およびＭＤＡＭＢ３６１．１を含めたいくつかの腫瘍細胞系に対するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例２７６）により測定した。試験した化合物についてＥＣ５０値を確立した。インビトロの細胞効力活性の範囲は、約１００ｎＭ〜約１０μＭであった。
【０１４０】
特定のＡＤＭＥ特性を、Ｃａｃｏ−２透過性（実施例２７７）、肝細胞クリアランス（実施例２７８）、シトクロムＰ４５０阻害（実施例２７９）、シトクロムＰ４５０誘導（実施例２８０）、血漿タンパク質結合（実施例２８１）、およびｈＥＲＧチャネル遮断（実施例２８２）を含めたアッセイによって、特定の例示的な化合物について測定した。
【０１４１】
特定の例示的化合物を、腫瘍異種移植片Ｔａｃｏｎｉｃヌードマウスモデルにおける投与による用量漸増試験によって、効力についてテストした（実施例２８３）。乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１マウスモデルに、化合物２２３をビヒクル（ＭＣＴ、陰性対照）とともに投与した。２１日間５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで毎日経口投薬した場合、腫瘍成長の遅延が測定された（図３）。安全性の指標として、治療期間にわたる体重の変化を測定した。５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで化合物２２３を投与された群の体重は、ビヒクルを投与された群と有意には異ならなかった。化合物３２８によるＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１マウスの処置は、２１日間２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで毎日経口投薬した場合、腫瘍成長の阻害をもたらした（図４）。２５ｍｇ／ｋｇで処置された１０匹のマウスのうち少なくとも１匹は、部分的な応答を示した。５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで化合物３２８を投与された群の体重は、ビヒクルを投与された群と有意には異ならなかった。化合物３４５によるＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１マウスの処置は、２１日間１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで毎日経口投薬した場合、腫瘍成長の阻害をもたらした（図５）。１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで化合物３４５を投与された群の体重は、ビヒクルを投与された群と有意には異ならなかった。各試験において、化合物２２３、３２８、および３４５は、ＰＩ３Ｋ信号伝達阻害の潜在的なバイオマーカーであるｐＡｋｔ（ホスホ−Ａｋｔ）を抑制した（実施例２８４）。
【０１４２】
本発明の方法に従い、表１の例示的な式Ｉの化合物番号１０１〜５３３を作製し、特性決定し、ＰＩ３Ｋ活性について試験したが、これらは以下の構造および対応する名称（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．１、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）を有する。
【０１４３】
【表１】
0005511786.tif 000027
【表２】
0005511786.tif 000028
【表３】
0005511786.tif 000029
【表４】
0005511786.tif 000030
【表５】
0005511786.tif 000031
【表６】
0005511786.tif 000032
【表７】
0005511786.tif 000033
【表８】
0005511786.tif 000034
【表９】
0005511786.tif 000035
【表１０】
0005511786.tif 000036
【表１１】
0005511786.tif 000037
【表１２】
0005511786.tif 000038
【表１３】
0005511786.tif 000039
【表１４】
0005511786.tif 000040
【表１５】
0005511786.tif 000041
【表１６】
0005511786.tif 000042
【表１７】
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【表１８】
0005511786.tif 000044
【表１９】
0005511786.tif 000045
【表２０】
0005511786.tif 000046
【表２１】
0005511786.tif 000047
【表２２】
0005511786.tif 000048
【表２３】
0005511786.tif 000049
【表２４】
0005511786.tif 000050
【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
0005511786.tif 000066
【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
0005511786.tif 000126
【０１４４】
本発明の方法に従い、表２の例示的な式ＩＩの化合物を作製し、特性決定し、ＰＩ３Ｋ活性について試験したが、これらは以下の構造および対応する名称（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．１、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）を有する。
【０１４５】
【表１０１】
0005511786.tif 000127
【表１０２】
0005511786.tif 000128
【表１０３】
0005511786.tif 000129
【表１０４】
0005511786.tif 000130
【表１０５】
0005511786.tif 000131
【表１０６】
0005511786.tif 000132
【表１０７】
0005511786.tif 000133
【表１０８】
0005511786.tif 000134
【０１４６】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の投与
本発明の式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めた）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含めた）、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制治療のために、化合物は、潅流またはさもなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含めて、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることを理解されたい。化合物を経口投与する場合、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤し得る。化合物を非経口的に投与する場合、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、および単位用量の注射剤形中で製剤し得る。
【０１４７】
ヒト患者を治療する用量は、式ＩのまたはＩＩの化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。典型的な用量は、化合物約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、特定化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含めた薬物動態および薬力学的特性によって、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはさらに頻繁に投与し得る。さらに毒性要因は、投与量および投与計画に影響を与え得る。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤は、特定の期間に、１日１回またはより少なく摂取してもよい。投与計画は、数サイクルの治療で繰り返してもよい。
【０１４８】
式ＩおよびＩＩの化合物による治療方法
本発明の化合物は、それだけに限らないが、脂質キナーゼ、例えば、ＰＩ３キナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含めた高増殖性の疾患、状態および／または障害の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、ＰＩ３を含めた脂質キナーゼを阻害することによって治療または予防することができる疾患または状態の治療または予防方法を含む。一実施形態では、この方法は、それを必要としている哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一実施形態では、ヒト患者は、式Ｉの化合物、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルで治療され、前記式Ｉの化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。
【０１４９】
本発明の方法によって治療することができる癌には、それだけに限らないが、乳房癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔および咽頭（口部）の癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ホジキン病および白血病が挙げられる。
【０１５０】
本発明の他の態様は、本明細書に記載されている疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、このような疾患または状態の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。このような障害に罹患している哺乳動物、例えばヒトなどの温血動物において、本明細書に記載されている疾患および状態を治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用もまた提供する。
【０１５１】
医薬製剤
ヒトを含めた哺乳動物の（予防的治療を含めた）治療上の処置のために本発明の化合物を使用するために、それは通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。本発明のこの態様によると、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決まる。溶媒は、哺乳動物に投与するのに、当業者に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて一般に選択される。一般に、安全な溶媒は、水中で可溶性または混和性の、水および他の無毒性溶媒などの無毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。製剤にはまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された提示または医薬品（すなわち、医薬）の製造における補助を提供するために、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料剤、香味剤および他の公知の添加剤を含み得る。
【０１５３】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製し得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の公知の複合体形成剤）は、上記の賦形剤の１種または複数の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は典型的には、医薬品剤形に製剤され、薬物の容易に制御可能な投与量を実現し、処方された投与計画による患者の薬剤服用順守を可能にする。
【０１５４】
使用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物投与のために使用される方法によって、種々の方法で包装し得る。一般に、分配のための物品には、その中に適切な形態の医薬製剤が入れられる容器が含まれる。適切な容器は当業者には周知であり、ビン（プラスチックおよびガラス）、小容器、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料が含まれる。容器はまた、パッケージの内容への不注意なアクセスを防止するためのいたずら防止の集合体を含み得る。さらに、容器は、その上に容器の内容を記載するラベルを有する。ラベルはまた、適切な警告を含んでもよい。
【０１５５】
本発明の化合物の医薬製剤は、投与の様々な経路およびタイプのために調製し得る。例えば、所望の程度の純度を有する式Ｉ化合物は、凍結乾燥した製剤、粉砕した粉末、または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と任意選択で混合し得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編）。製剤は、周囲温度にて適切なｐＨで所望の程度の純度で、生理学的に許容できる担体、すなわち、用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって無毒性の担体と混合することによって行い得る。製剤のｐＨは、主として化合物の特定の使用および濃度に依存するが、約３から約８の範囲となり得る。ｐＨ５でのアセテート緩衝液中での製剤が、適切な実施形態である。
【０１５６】
本明細書における使用のための本発明の化合物は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与のために使用される製剤は、無菌でなくてはならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
【０１５７】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥した製剤として、または水溶液として保存することができる。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、適切な医療行為と一致した様式で、すなわち量、濃度、計画、治療単位、ビヒクルおよび投与経路で、製剤化、服用および投与される。これに関連した考慮の因子としては、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、患者一人一人の病態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与計画、および医師に公知のその他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、そのような考慮点により左右され、凝固因子媒介障害を予防、改善、または治療するための必要最小量である。そのような量は、好ましくは、宿主に対し毒性を有する、または宿主をより出血を起こしやすくする量より低い。
【０１５９】
一般の提案として、非経口で投与する阻害剤の当初の服用量当たりの医薬有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜２０ｍｇ、使用する化合物の典型的な当初の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
【０１６０】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、用いる投与量および濃度でレシピエントにとって無毒性であり、（リン酸、クエン酸および他の有機酸などの）緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチルまたはプロピルパラベンなど）；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなど）；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めた単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖類（スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が挙げられる。活性医薬成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、各々、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中のヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入し得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。
【０１６１】
式ＩおよびＩＩの化合物の持続放出調製品を調製してもよい。持続放出調製品の適切な例には、式ＩまたはＩＩの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、マトリックスは、造形物品の形態、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルである。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフィア）、およびポリ−Ｄ（−）３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１６２】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合にも単位投薬形態であってもよく、また製薬分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１６３】
経口投与に適した式ＩまたはＩＩの化合物の製剤は、各々所定の量の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として調製し得る。
【０１６４】
圧縮錠剤は、適切な機械中で粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と任意選択で混合することによって調製し得る。成形錠剤は、適切な機械中で不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製し得る。錠剤は、任意選択でコーティングまたは刻み目を付けてもよく、活性成分のそこからの持続放出または制御放出を実現するために任意選択で製剤される。
【０１６５】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤を、経口使用のために調製してもよい。経口用である式ＩおよびＩＩの化合物の製剤は、医薬組成物のメーカーの技術分野で公知の方法によって調製してもよく、このような組成物は、口当たりがよい調製品を調製するための甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーディングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされて、消化管内での崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長期間に亘る持続性の作用を実現してもよい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独またはワックスと合わせたものなど）を用いてもよい。
【０１６６】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、製剤は好ましくは、活性成分（複数可）を例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏またはクリーム剤として施用される。軟膏に製剤された場合、活性成分はパラフィン性または水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤し得る。
【０１６７】
所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）、ならびにこれらの混合物など）を含み得る。局所製剤は、皮膚または他の患部領域を通る活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を望ましくは含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
【０１６８】
本発明の乳剤の油性相は、公知の成分から公知の態様で構成し得る。この相は乳化剤のみを含み得るが、それは望ましくは、脂肪もしくは油と、または脂肪および油の両方と少なくとも１種の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含めることもまた好ましい。一緒になって、安定剤（複数可）を有するまたは有さない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油脂と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６９】
式ＩまたはＩＩの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなど）、ならびに分散剤または湿潤剤（天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）など）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど）、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。
【０１７０】
式Ｉの化合物の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤などの無菌注射用調製品の形態でよい。この懸濁剤は、上記のそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤し得る。無菌注射用調製品はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、または凍結乾燥した粉末として調製した無菌注射用溶液剤または懸濁剤でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常用いてもよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌性不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は同様に、注射剤の調製において使用し得る。
【０１７１】
単一の剤形を生じさせるために担体材料と合わせ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法によって変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与用の持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適切で好都合な量の担体材料と配合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するために調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度の適切な容量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１７２】
非経口投与に適切な製剤には、水性および非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、制菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）が挙げられる。
【０１７３】
目への局所投与に適した製剤にはまた、活性成分が、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁した、点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくはこのような製剤中に約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１７４】
口腔内の局所投与に適した製剤には、香味を付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が含まれる。
【０１７５】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基材を有する坐薬として提示し得る。
【０１７６】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で、０．１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粒径を含めた）を有し、肺胞嚢に達するように鼻腔を通る急速な吸入によってまたは口を通る吸入によって投与する。適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアロゾルまたは乾燥粉末による投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製してもよく、下記で説明するような障害の治療または予防においてこれまで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達してもよい。
【０１７７】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて当技術分野において適切であるとして公知のものなどの担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示し得る。
【０１７８】
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに詰めてもよく、注射のために使用の直前に無菌液体担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。即時調合注射液および懸濁液は、上記のものなどの無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位製剤は、活性成分の、本明細書における上記のような１日用量もしくは単位１日部分用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１７９】
本発明は、したがって獣医学的担体と一緒に、上記で定義したような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、その他の場合は不活性もしくは獣医学的技術分野において許容される固体、液体または気体材料でよく、活性成分と適合する。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口でまたは任意の他の所望の経路によって投与し得る。
【０１８０】
併用療法
式ＩおよびＩＩの化合物は、単独で、または高増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載されている疾患または障害を治療するための他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物を、医薬品の組合せ製剤、または併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖特性を有し、または高増殖性障害（例えば、癌）の治療に有用な第２の化合物と合わせる。医薬品の組合せ製剤または投与計画の第２の化合物は、それらが互いに悪影響を与えないように、好ましくは式Ｉの化合物への相補的活性を有する。このような化合物は、意図した目的のために、組合せにおいて有効な量で適切に存在する。一実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されているものなどの化学療法剤と組み合わせた、式ＩまたはＩＩの化合物を含む。
【０１８１】
併用療法は、同時または順次の投与計画として投与し得る。順次に投与する場合、組合せは、２つ以上の投与で投与し得る。合わせた投与には、別々の製剤または単一の医薬製剤を使用した同時投与、およびいずれかの順序の連続投与が含まれ、両方（または全て）の活性剤がそれらの生物活性を同時に及ぼす期間があることが好ましい。
【０１８２】
上記の同時投与した薬剤のいずれかについての適切な用量は、現在使用されているものであり、新規に同定された薬剤および他の化学療法剤または治療の合わせた作用（相乗作用）によって低下し得る。
【０１８３】
併用療法は、「相乗作用」を実現し、「相乗的」であること、すなわち活性成分が共に使用される場合に達成される作用が、化合物を別々に使用することからもたらされる作用の合計より大きいことを証明し得る。活性成分を、（１）同時製剤および投与する、または合わせた単位製剤において同時に送達するとき；（２）別々の製剤として交互にまたは並行して送達するとき；あるいは（３）いくつかの他の投与計画によるときに、相乗効果を達成し得る。交互の治療において送達する場合、化合物が順次に、例えば、別々のシリンジ中の異なる注射剤、別々の丸薬もしくはカプセル剤、または別々の注入剤によって投与または送達するときに、相乗効果を達成し得る。一般に、交互の治療の間、有効量の各活性成分は順次に、すなわち連続的に投与し、一方、併用療法において、有効量の２種以上の活性成分を共に投与する。
【０１８４】
抗癌治療の特定の実施形態において、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載されているものなどの他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤と合わせてもよく、外科療法および放射線療法と合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物（複数可）および他の薬学的に活性な化学療法剤（複数可）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するために選択される。
【０１８５】
式ＩおよびＩＩの化合物の代謝物
また本発明の範囲内に入るのは、本明細書に記載されている式ＩおよびＩＩのインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などからもたらし得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させるステップを含む方法によって生じた化合物を含めた、式ＩおよびＩＩの化合物の代謝物が含まれる。
【０１８６】
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識された同位体（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間をとり（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することにより同定される。これらの産物は、それらが標識化されているため容易に単離される（他は代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することにより単離される）。代謝物の構造は、従来の態様で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の従来の薬物代謝研究と同様に行われる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投与についての診断アッセイにおいて有用であり得る。
【０１８７】
製造品
本発明の他の実施形態において、上記の疾患および障害の治療に有用な材料を含有する製造品、または「キット」を提供する。キットは、式ＩまたはＩＩの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上または容器に付随したラベルまたは添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含む、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。容器は、状態の治療のために有効な式ＩまたはＩＩの化合物またはその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることが可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式ＩまたはＩＩの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が癌などの選択した状態の治療に使用されることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が、高増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、または神経外傷性疾患もしくは事象などの障害を有するものであることを示し得る。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む組成物が異常細胞増殖からもたらされる障害を治療するために使用することができることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用することができることを示し得る。代わりに、またはさらに、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１８８】
キットは、式ＩまたはＩＩの化合物、および存在する場合は第２の医薬製剤の投与のための指示をさらに含み得る。例えば、キットが、式ＩまたはＩＩの化合物を含む第１の組成物と第２の医薬製剤とを含む場合、そのキットは、それを必要としている患者への第１および第２の医薬組成物の同時、順次または別々の投与のための指示をさらに含み得る。
【０１８９】
他の実施形態では、キットは、錠剤またはカプセル剤などの式ＩまたはＩＩの化合物の固体経口剤形の送達のために適切である。このようなキットは、多数の単位用量を好ましくは含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順番に配置した投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの一例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬の単位剤形を包装するために広範に使用されている。必要に応じて、例えば数字、文字、または他のマークの形態の、または適量を投与することができる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダーの折り込みを有する、記憶補助を提供することができる。
【０１９０】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）その中に含まれている式ＩまたはＩＩの化合物を有する第１の容器と；任意選択で（ｂ）その中に含まれている第２の医薬製剤を有する第２の容器（第２の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む）とを含み得る。代わりに、またはさらに、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めて、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１９１】
キットが式Ｉの組成物と第２の治療剤とを含む、特定の他の実施形態では、キットは、別々の組成物を含有するための容器（分割されたビンまたは分割されたホイルパケットなど）を含んでもよいが、別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器中に含有されてもよい。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示を含む。別々の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）で好ましくは投与するとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せの個々の成分を用量設定することが処方する医師の所望であるときに、キット形態は特に有利である。
【０１９２】
一般の調製手順
一般手順Ａ
【０１９３】
【化２５】
0005511786.tif 000135
【０１９４】
ベンゾキセピン中間体、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸エステル、Ａ−１を、ＤＭＦ中でＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）で選択的に臭素化し、９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸エステルＡ−２を得ることができる。
【０１９５】
一般手順Ｂ
【０１９６】
【化２６】
0005511786.tif 000136
【０１９７】
ベンゾキセピンカルボン酸中間体Ｂ−１を、酸塩化物Ｂ−２に変換し、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、およびジクロロメタン等の溶媒とともに第一級または第二級アミンと反応させる。第一級アミンとの反応に続いて、例えばヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムによるＮ−アルキル化を行い、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドＢ−３を生成することができる。
【０１９８】
例えば、カルボン酸（０．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．７ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドを添加する。３０分後、真空中で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（０．９ｍｍｏｌ）およびアミン、例えばアニリン（０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。
【０１９９】
あるいは、無水物、アシルイミダゾリド、アシルアジド、およびＮＨＳエステルとしてベンゾキセピンカルボン酸中間体Ｂ−１の他の活性エステルを形成し、アミンと反応させることができる。また、ベンゾキセピンカルボン酸中間体Ｂ−１を、広範な既知のペプチドカップリング試薬および方法での活性エステル中間体のインサイチュ形成により、アミンとカップリングさせることができる。
【０２００】
例えば、カルボン酸（１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、アミン（１．３当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびジイソプロピルエチルアミン（アミンのＨＣｌ塩それぞれに対し１．３当量＋１．３当量）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させ、シリカ上で精製して最終アミドを得る。
【０２０１】
一般手順Ｃ
【０２０２】
【化２７】
0005511786.tif 000137
【０２０３】
９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド中間体Ｃ−１を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒およびメタノール等のアルコールとともに高圧下で一酸化炭素によりカルボニル化し、カルボキサミド中間体Ｃ−２を得る。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは他の水性塩基による８−カルボン酸中間体への鹸化、続くＨＡＴＵまたはＤＣＣ等のカップリング試薬による第一級または第二級アミンのカップリングにより、９−カルボキサミド中間体Ｃ−３が得られる。
【０２０４】
あるいは、Ｗａｎｎｂｅｒｇら（２００３）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８：５７５０〜５７５３の手順に従ったアミノカルボニル化により、中間体Ｃ−３をブロモ中間体Ｃ−１から直接調製することができる。
【０２０５】
一般手順Ｄ
【０２０６】
【化２８】
0005511786.tif 000138
【０２０７】
９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド中間体Ｄ−１を、第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＲ１０Ｒ１１）またはアミド（Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ１０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム錯体、キサントホスおよびＢＩＮＡＰ等の触媒、ＮａＯｔ−Ｂｕ等のアルコキシドまたは炭酸セシウム等の炭酸塩により、トルエンまたはジオキサン中で加熱してアミノ化し、アミノ化生成物Ｄ−２を得る。
【０２０８】
一般手順Ｅ
【０２０９】
【化２９】
0005511786.tif 000139
【０２１０】
８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド中間体Ｅ−１を、ブチルリチウムおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でホルミル化してＥ−２を得、これをナトリウムアセトキシボロヒドリド等の水素化物および第一級または第二級アミン（ＨＮＲ１０Ｒ１１）で還元アミノ化する。
【０２１１】
一般手順Ａ−ｂｐ
【０２１２】
【化３０】
0005511786.tif 000140
【０２１３】
ベンゾピラン中間体Ａ−１ｂｐを、ＤＭＦ中でＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）により選択的に臭素化し、８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸エステルＡ−２ｂｐを得ることができる。
【０２１４】
一般手順Ｂ−ｂｐ
【０２１５】
【化３１】
0005511786.tif 000141
【０２１６】
ベンゾピランカルボン酸中間体Ｂ−１ｂｐを、酸塩化物Ｂ−２ｂｐに変換し、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、およびジクロロメタン等の溶媒とともに第一級または第二級アミンと反応させる。第一級アミンとの反応に続いて、例えばヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムによるＮ−アルキル化を行い、カルボキサミドＢ−３ｂｐを生成することができる。
【０２１７】
一般手順Ｃ−ｂｐ
【０２１８】
【化３２】
0005511786.tif 000142
【０２１９】
８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド中間体Ｃ−１ｂｐを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒およびメタノール等のアルコールとともに高圧下で一酸化炭素によりカルボニル化し、８−カルボン酸エステル４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド中間体Ｃ−２ｂｐを得る。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは他の水性塩基による８−カルボン酸中間体への鹸化、続くＨＡＴＵまたはＤＣＣ等のカップリング試薬による第一級または第二級アミンのカップリングにより、８−カルボキサミド４Ｈ−チエノ［３．２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド中間体Ｃ−３ｂｐが得られる。
【０２２０】
あるいは、Ｗａｎｎｂｅｒｇら（２００３）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８：５７５０〜５７５３の手順に従ったアミノカルボニル化により、中間体Ｃ−３ｂｐをブロモ中間体Ｃ−１ｂｐから直接調製することができる。
【０２２１】
一般手順Ｄ−ｂｐ
【０２２２】
【化３３】
0005511786.tif 000143
【０２２３】
８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド中間体Ｄ−１ｂｐを、第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＲ１０Ｒ１１）またはアミド（Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ１０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム錯体、キサントホスおよびＢＩＮＡＰ等の触媒、ＮａＯｔ−Ｂｕ等のアルコキシドまたは炭酸セシウム等の炭酸塩により、トルエンまたはジオキサン中で加熱してアミノ化し、アミノ化生成物Ｄ−２ｂｐを得る。
【０２２４】
一般手順Ｅ−ｂｐ
【０２２５】
【化３４】
0005511786.tif 000144
【０２２６】
８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド中間体Ｅ−１ｂｐを、ブチルリチウムおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でホルミル化してＥ−２ｂｐを得、これをナトリウムアセトキシボロヒドリド等の水素化物および第一級または第二級アミン（ＨＮＲ１０Ｒ１１）で還元アミノ化し、Ｅ−３ｂｐを得る。
【実施例】
【０２２７】
実施例に記載されている化学反応を容易に順応させて、本発明のいくつかの他のＰＩ３Ｋ阻害剤を調製してもよく、本発明の化合物を調製するための代替法は本発明の範囲内とみなされる。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者には明らかな修正によって、例えば、介在基を適切に保護することによって、記載したもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、かつ／または反応条件の通常の修正を行うことによって首尾よく行い得る。代わりに、本明細書において開示されている、または当技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適応性を有するものとして認識される。
【０２２８】
以下の実施例において、他に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度で示す。試薬は、他に明記しない限り、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ等の商業的供給者から購入し、それ以上精製することなく使用した。下記の反応は一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下にて、または無水溶媒中、乾燥管（特に明記しない限り）を用いて行い、反応フラスコには典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためにゴム製セプタムを取り付けた。ガラス器をオーブン乾燥および／または熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（メーカー：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳＥＰ  ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。クロロホルムを参照標準（７．２５ｐｐｍ）として使用して、重水素化されたＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告）中の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで得た。ピーク多重度を報告する場合、下記の略語を使用する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、それが示されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【実施例１】
【０２２９】
エチル４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート６
【０２３０】
【化３５】
0005511786.tif 000145
【０２３１】
固体の３−ブロモフェノール（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、室温でアセトン（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３の撹拌懸濁液に、一部ずつ添加した。ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ、１．０ｇ）を加え、続いてエチル−４−ブロモブチレート（９．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、エチル４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート６を得た。
【実施例２】
【０２３２】
４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸７
【０２３３】
【化３６】
0005511786.tif 000146
【０２３４】
実施例５からのエチル４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート６を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水５０ｍＬに入れ、水酸化リチウムＬｉＯＨ（水和物、４．９ｇ）で処理した。全体を５０℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸７を粘稠性固体として得た。
【数１】
0005511786.tif 000147
【実施例３】
【０２３５】
８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン８
【０２３６】
【化３７】
0005511786.tif 000148
【０２３７】
トルエン１００ｍＬ中のポリリン酸（ＰＰＡ、約６０ｇ）およびセライト（約４０ｇ）の撹拌懸濁液に、粗製の４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸７（約５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、トルエン１０ｍＬで濯いだ。得られた懸濁液を１１０℃で５時間加熱した。セライトのプラグを通してトルエンをデカント除去し、残ったスラリー液をトルエンおよび酢酸エチルで繰り返し洗浄した。溶出液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（７ｇ、約５０％収率）８を得た。
【数２】
0005511786.tif 000149
【実施例４】
【０２３８】
（Ｚ）−８−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルバルデヒド９
【０２３９】
【化３８】
0005511786.tif 000150
【０２４０】
オキシ塩化リン、ＰＯＣｌ３（１．８８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に０℃で滴下添加した。３０分後、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン８（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌しながら室温にし、次いで激しく撹拌した氷水にゆっくり注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、９を得た。
【実施例５】
【０２４１】
メチル８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキシレート１０
【０２４２】
【化３９】
0005511786.tif 000151
【０２４３】
（Ｚ）−８−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルバルデヒド９をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびメチルチオグリコレート（０．８３ｍＬ）で順次処理した。全体を５０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチル）により精製して、１０（２．２０ｇ、７８％収率）を無色固体として得た。
【数３】
0005511786.tif 000152
【実施例６】
【０２４４】
８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸１１
【０２４５】
【化４０】
0005511786.tif 000153
【０２４６】
メチル８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキシレート１０を、水およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水酸化リチウムで処理して、１１を得た。
【実施例７】
【０２４７】
２−ヨード−３−（２−チオフェン−３イル−エトキシ）−ピリジン１３
【０２４８】
【化４１】
0005511786.tif 000154
【０２４９】
テトラヒドロフラン（４６．２ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）中の２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン１２（１．８５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、２−（３−チエニル）エタノール（１．２０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．１４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜１００％）（３０％で溶出した）により精製して、１３（収率９０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３３２．２
【実施例８】
【０２５０】
１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン１４
【０２５１】
【化４２】
0005511786.tif 000155
【０２５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．９ｍＬ、７８７ｍｍｏｌ）中の２−ヨード−３−（２−チオフェン−３イル−エトキシ）−ピリジン１３（１．１５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．８０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１２ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロリド（４．０５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（９０．８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでセライトで濾過した。濾液を濃縮し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜１００％）（３０％で溶出した生成物）により精製して、１４（収率６０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）２０４．３
【実施例９】
【０２５３】
２−ブロモ−（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）１５
【０２５４】
【化４３】
0005511786.tif 000156
【０２５５】
１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン１４（１．７３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を混合物に一部ずつ添加した。反応物を１８時間撹拌した。溶媒を回転蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発させた後、粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＩｓｃｏ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント、０〜１００％）でクロマトグラフィーにかけて、１５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）２８３．２
【実施例１０】
【０２５６】
１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸１６
【０２５７】
【化４４】
0005511786.tif 000157
【０２５８】
テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）１５（０．７００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．１９ｍＬ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のドライアイスのスラリー液に加え、次いで２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで僅かに塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。水層をｐＨ２に酸性化し、次いでＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、１６（収率６２％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）２４８．３
【実施例１１】
【０２５９】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８，Ｎ８−トリメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１０１
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびジメチルアミンより、１０１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４１．１。
【０２６０】
【化４５】
0005511786.tif 000158
【０２６１】
代わりに、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）中の２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をトルエンと共蒸発させて、粗製の酸クロリド２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドを得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（ＣＨ３）２ＮＨ  ＨＣｌ塩（１１８ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリド（４１７ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１０１（３５０ｍｇ、収率：８２％）を得た。
【数４】
0005511786.tif 000159
【実施例１２】
【０２６２】
７−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１０２
実施例６１および一般手順Ｃに従い、７−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸とアセトアミドとを反応させて、１０２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２７．１
【実施例１３】
【０２６３】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１０３
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（５８ｍｇ）、ヘルマンパラダサイクル（Hermann's Palladacycle）（ｔｒａｎｓ−ジ（ｍｕ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、３１ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（５８ｍｇ）の懸濁液を、１０ｍＬのマイクロ波バイアル中でＤＢＵ（０．０２ｍＬ、０．５当量）で処理し、直ちに密封した。全体をマイクロ波中に１５０℃で２５分間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。粗製の懸濁液をセライトで濾過し、溶出液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）により精製して、１０３を無色固体として得た。
【数５】
0005511786.tif 000160
【実施例１４】
【０２６４】
７−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１０４
実施例５３に従い、７−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸とＣｕＣＮとを反応させて、１０４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３９５．１
【実施例１５】
【０２６５】
５−（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリジン−２−アミン１０５
【０２６６】
【化４６】
0005511786.tif 000161
【０２６７】
実施例５２に従い、２−ブロモ−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンと２−アミノピリジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルとを反応させて、１０５を得た。
【数６】
0005511786.tif 000162
【実施例１６】
【０２６８】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１０６
【０２６９】
【化４７】
0005511786.tif 000163
【０２７０】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロアニリン（０．１４５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリド（０．１０７ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。水性後処理して黄色固体を得、これをＭＰＬＣによりシリカで精製して、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０ｍｇを得た。
【０２７１】
酢酸（０．００３３ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（０．０５８ｍＬ）を加えた。反応物をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターしながら室温で撹拌した。一晩撹拌した後、脱保護は完了していた。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に入れ、水／食塩水で洗浄し、濃縮してガラス状の残渣とし、これを酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント０〜５０％Ｂで溶出するＭＰＬＣにより精製して、１０６（２２．４ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４０１
【実施例１７】
【０２７２】
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１０７
【０２７３】
【化４８】
0005511786.tif 000164
【０２７４】
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−４−フルオロアニリン（０．１１０ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリド（０．１００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を固体のまま一部ずつ添加した。反応混合物を、所望の生成物の生成をモニターしながら室温で撹拌した。反応物を一晩撹拌した。アルキル化生成物を含む混合物を真空中で濃縮して固体残渣とし、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中に入れ、水素化ナトリウム（０．０１８１ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてヨウ化メチル（０．０４７０ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約１時間撹拌して、所望のＮ−メチル誘導体に完全に転化させた。水性後処理した後、粗製物を１００ｍｇ／１ｍｌでＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１０７を得た。収率＝理論値の２２％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３７５
【実施例１８】
【０２７５】
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１０８
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中のＮ−メチル−２，４−ジクロロアニリン（０．１３３ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリド（０．１００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を固体のまま一部ずつ添加した。反応物を、所望の生成物の生成をモニターしながら室温で撹拌した。反応物を一晩撹拌した。水性後処理した後、粗製物を１００ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１０８を得た。収率＝理論値の３０％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４０５．５
【実施例１９】
【０２７６】
メチル５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）２−アミノイソニコチネート１０９
【０２７７】
【化４９】
0005511786.tif 000165
【０２７８】
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（０．７８３３ｍＬ、１．６Ｍ）を、テトラヒドロフラン（７．４６ｍＬ、９１．９ｍｍｏｌ）中の９−ブロモ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．２８２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に−７５℃で滴下添加した。暗茶褐色混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン２ｍｌ中の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２０分間維持し、徐々に−３０℃にまで加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を水２５ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を回転蒸発させ、残渣をヘキサン中１８％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（収率０．２２４ｇ、６８％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３３０．１
【０２７９】
実施例５２に従い、９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンと２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステルとを反応させて、１０９を得た。
【数７】
0005511786.tif 000166
【実施例２０】
【０２８０】
２−（４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド１１０
２−（４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリルを、ＤＭＳＯ中の炭酸カリウムで、次いで過酸化水素で処理して、１１０を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３７１．１
【実施例２１】
【０２８１】
８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−メチル−アミド１１１
【０２８２】
【化５０】
0005511786.tif 000167
【０２８３】
３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ）、メチルアミン（メタノール中２Ｍ溶液１６ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミンの溶液を、マイクロ波中に１２０℃で１５分間反応させた。次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させて、３−クロロ−４−メチルアミノ−ベンゾニトリルを得た。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルアミノ−ベンゾニトリル（９００ｍｇ）の懸濁液を、３時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を２Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、得られた固体を濾過によって集め、空気乾燥させて、３−クロロ−４−メチルアミノ−安息香酸を得た。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルアミノ−安息香酸（８６０ｍｇ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（６３０ｍｇ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、メチルアミン塩酸塩（２６２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．６２ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、３−クロロ−Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−ベンズアミドが得られた。
【０２８４】
【化５１】
0005511786.tif 000168
【０２８５】
２２６のための実施例１３６に従い、３−ブロモフェノールから８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルを調製し、一般手順Ｂを用いて対応する酸に加水分解した。乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（３７３ｍｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１７０μＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。２時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣にアセトニトリル（２０ｍＬ）、３−クロロ−Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（２５０ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ）を加えた。３時間後、水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾過によって集めた。固体を酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから再結晶して、１１１（３０７ｍｇ）を得た。
【数８】
0005511786.tif 000169
【実施例２２】
【０２８６】
１−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）−３−メチル尿素１１２
実施例７６の手順に従い、２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−アミンを、メチルイソシアネートと反応させて、１１２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５２．１
【実施例２３】
【０２８７】
メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イルカルバメート１１３
【０２８８】
【化５２】
0005511786.tif 000170
【０２８９】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−アミンＨＣｌ塩（０．２ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、クロロギ酸メチル０．２ｍｌを加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、溶液を水でクエンチし、蒸発させて粗生成物にし、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１１３（８１ｍｇ、３８％）を得た。
【数９】
0005511786.tif 000171
【実施例２４】
【０２９０】
７−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１１４
実施例７０および一般手順Ｂに従い、７−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸および２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから１１４を調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５０．０
【実施例２５】
【０２９１】
Ｎ−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）アセトアミド１１５
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−アミンＨＣｌ塩（０．２ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、無水酢酸０．２ｍｌを加えた。１０分間撹拌した後、溶液を水でクエンチし、蒸発させて粗生成物とし、これを分取ＴＬＣにより精製して、１１５（８０ｍｇ、３９％）を得た。
【数１０】
0005511786.tif 000172
【実施例２６】
【０２９２】
Ｎ−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１１６
実施例９１に従い、３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸と３−アミノ−５−メチルピラゾールとを反応させて、１１６を得た。理論値の２５％収率。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２３．１
【実施例２７】
【０２９３】
Ｎ−（４−（２−アセトアミドエチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１１７
実施例９１に従い、３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドとを反応させて、１１８を得た。理論値の３５％収率。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２８．２
【実施例２８】
【０２９４】
Ｎ−（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１１８
実施例９１に従い、３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンとを反応させて、１１８を得た（理論値の３５％収率）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２８．２
【実施例２９】
【０２９５】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド１１９
乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ−（２−クロロフェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１２０（１２０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４９ｍｇ）の混合物に、３３％過酸化水素（４０μＬ）を加えた。得られたものを室温で一晩撹拌した。得られた溶液に氷を加え、生成した固体を集め、水で洗浄し、乾燥させて、１１９を得た。
【数１１】
0005511786.tif 000173
【実施例３０】
【０２９６】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１２０
【０２９７】
【化５３】
0005511786.tif 000174
【０２９８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１５．０ｇ）の溶液に、２−（３−チエニル）エタノール（７．９４ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１９．８４ｇ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（１１．９２ｍＬ）を滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に再度溶解した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、３−ブロモ−４−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾニトリルが得られた。
【０２９９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンゾニトリル（４．５０ｇ）の溶液に、酢酸パラジウム（３２７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７６６ｍｇ）および炭酸カリウム（４．０３ｇ）を加え、反応物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボニトリルが得られた。
【０３００】
【化５４】
0005511786.tif 000175
【０３０１】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボニトリル（４．５８ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９５ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで水（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過によって集め、空気乾燥させて、２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボニトリルを得た。
【０３０２】
【化５５】
0005511786.tif 000176
【０３０３】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボニトリル（３．０ｇ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（４．３１ｍＬ）を加え、反応物を１時間かけて−１０℃に加温した。次いで反応物を−７８℃に再度冷却し、二酸化炭素を１５分間溶液に吹込んだ。次いで反応物を４時間かけて室温に加温した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。次いで生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させて、９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸を得た。
【０３０４】
【化５６】
0005511786.tif 000177
【０３０５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）の溶液に、ＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（０．１６５ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に再度溶解した。この溶液に２−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．１６５ｍＬ）および炭酸カリウム（３０８ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、１２０が得られた。
【数１２】
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【実施例３１】
【０３０６】
４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−メチル−アミド１２１
２２６のための実施例１３６に従い、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルを調製し、一般手順Ｂを用いて対応する酸に加水分解した。乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（７８μＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。１時間後、溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、これに実施例２１からの３−クロロ−Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（１１６ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（４９ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃に加温した。３時間後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから再結晶して、１２１（１３２ｍｇ）を得た。
【数１３】
0005511786.tif 000179
【実施例３２】
【０３０７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１２２
実施例４４および６０ならびに一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０と３−ピリジルボロン酸とを反応させて、１２２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４７．１
【実施例３３】
【０３０８】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボチオアミド１２３
乾燥トルエン（２ｍＬ）中のＮ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５７（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド、４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加えた。バイアルを密封し、９０℃で３６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１２３を黄色固体として得た。
【数１４】
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【実施例３４】
【０３０９】
８−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１２４
実施例４４および６０ならびに一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０と３−アミノフェニルボロン酸とを反応させて、１２４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４６１．１
【実施例３５】
【０３１０】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１２５
実施例４３および６０に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０とＮ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンとのＳｏｎａｇｏｓｈｉｒａカップリングによって、１２５を得た。
【実施例３６】
【０３１１】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１２６
実施例４３および６０に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０と３−プロパルギルアルコールとのＳｏｎａｇｏｓｈｉｒａカップリングによって、１２６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２４．１
【実施例３７】
【０３１２】
４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（２−クロロフェニル）−２−アセトアミノ−１Ｈ−イミダゾール１２７
【０３１３】
【化５７】
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【０３１４】
ポリリン酸（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）中の６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（１０１６ｍｇ、５．０００ｍｍｏｌ）および（２−クロロフェニル）−酢酸（１１３４ｍｇ、６．６５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１１０℃で４時間加熱した。氷（２００ｇ）を加え、均一な懸濁液が生成するまで混合物を振盪した。沈殿物を濾別し、水、酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させた。熱ジオキサン１００ｍｌから再結晶して、６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル−（２−クロロフェニル）エタノン（１．３４ｇ、７０％）を得た。
【数１５】
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【０３１５】
【化５８】
0005511786.tif 000183
【０３１６】
熱い１，４−ジオキサン（４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル−（２−クロロフェニル）エタノン（１４２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（１３９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。懸濁液をセライトで濾過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル−（２−クロロフェニル）−２−ブロモエタノン（収量１００ｍｇ、５７％）を得た。
【数１６】
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【０３１７】
６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル−（２−クロロフェニル）−２−ブロモエタノン（８７．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチル−グアニジン（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中で混合した。反応物を３００ワットにて１２０℃で２０分間マイクロ波照射した。混合物を室温で１８時間維持し、結晶性生成物を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄し、塩化メチレン中２％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムで精製して、１２７（収量３４ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３７．１。
【実施例３８】
【０３１８】
４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（２−クロロフェニル）−２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール１２８
実施例３７からの４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（２−クロロフェニル）−２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール１２７（２７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの１０％硫酸水溶液を含むエタノール（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を３００ワットにて１００℃で１５分間マイクロ波照射した。反応混合物を１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液１０ｍｌと混合し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１２８（１８ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９５．１
【実施例３９】
【０３１９】
４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（５−（２−クロロフェニル））−オキサゾール１２９
実施例３７からの６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル−（２−クロロフェニル）−２−ブロモエタノン（６５．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応物を３００ワットにて１３０℃で２０分間マイクロ波照射した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、１２９（収量１０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８１．１
【実施例４０】
【０３２０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１３０
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１２２ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリド（０．１００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を固体のまま一部ずつ添加した。アルキル化生成物の生成をＬＣ／ＭＳでモニターしながら、反応混合物を室温で撹拌すると、２時間後に完了したことが分かった。水性後処理した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、水素化ナトリウム（０．０３ｇ、１ｍｍｏｌ）で室温にて数分間処理した。ヨウ化メチル（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で数時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、水および食塩水で洗浄し、濃縮して固体の残渣とし、１００ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１３０を得た。収率＝理論値の２５％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４０４．１
【実施例４１】
【０３２１】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１３１
【０３２２】
【化５９】
0005511786.tif 000185
【０３２３】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェニルアミノ）エチルカルバメート（０．１４５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）の室温溶液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリドの溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより完了を測定した。反応物を真空中で濃縮し、水性後処理して黄色固体とし、これをＭＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０ｍｇを得た。
【０３２４】
ＤＣＭ（０．４００ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）エチルカルバメート（０．０２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、９５％ＴＦＡ／５％水の溶液を加えた。反応物を所望の生成物のためＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥＡ中に入れ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、粗製物を分取ＲＰ−ＨＬＰＣにより精製して、１３１（収率＝理論値の９８％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４００．１
【実施例４２】
【０３２５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１３２
実施例４４および６０に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０とピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルとを反応させて、１３２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４３６．１
【実施例４３】
【０３２６】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−エチニル−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１３３
ＣｕＩ（２．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（２ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を１０分間吹き込んで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルシリルアセチレン（５当量）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中に１３０℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をメタノール２ｍＬに溶解した。溶液を炭酸カリウム（１００ｍｇ）で処理し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１３３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３９４．１。
【実施例４４】
【０３２７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１３４
ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）および水中１ＭのＫＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０ｍＬのマイクロ波バイアル中で窒素をおよそ１０分間吹き込んで脱気した。４−ピリジンボロン酸（１６ｍｇ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ）を加えた。容器を密封し、マイクロ波中に１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１３４を得た。
【数１７】
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【実施例４５】
【０３２８】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−フェニル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１３５
実施例４４および６０に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０とフェニルボロン酸とを反応させて、１３５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４６．１
【実施例４６】
【０３２９】
５−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３６
標準の鈴木カップリング手順を用いて、実施例７３からの２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。分取ＨＰＬＣで精製して、１３６を得た。
【数１８】
0005511786.tif 000187
【実施例４７】
【０３３０】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１３７
【０３３１】
【化６０】
0005511786.tif 000188
【０３３２】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）および水１．０ｍＬ中のメチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中でＬｉＯＨ（１水和物、２００ｍｇ）を加えた。容器を密封し、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のこの酸の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）およびＨＡＴＵ、（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、７５ｍｇ）を加え、続いて塩化アンモニウム（３４ｍｇ）を加えた。全体を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１３７を無色固体として得た。
【数１９】
0005511786.tif 000189
【実施例４８】
【０３３３】
メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８
ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］−オキセピン−２−カルボキサミド（１０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．４５ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下７０℃で２日間撹拌した。セライトで濾過した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／５：１）により精製して、１３８（６．５９ｇ、収率：６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１
【０３３４】
代わりに、メタノール（０．８ｍＬ）およびＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０（１１３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヘルマンパラダサイクル（Hermann's palladacycle）（ｔｒａｎｓ−ジ（ｍｕ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、２３ｍｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１５ｍｇ）の懸濁液を、１０ｍＬのマイクロ波バイアル中、ＤＢＵ（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、直ちに密封した。全体をマイクロ波中に１１０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。粗製の懸濁液をセライトで濾過し、溶出液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、１３８を無色固体として得た。
【数２０】
0005511786.tif 000190
【実施例４９】
【０３３５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド）エチル（メチル）カルバメート１３９
実施例１３の手順および一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０とＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−エチレンジアミン（ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチル（メチル）カルバメート）とを反応させて、１３９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７０．２。
【実施例５０】
【０３３６】
４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１４０
標準の鈴木カップリング手順を用いて、実施例７３からの２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンをインダゾール４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサンで摩砕して、１４０を得た。
【数２１】
0005511786.tif 000191
【実施例５１】
【０３３７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１０−シアノ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド１４１
【０３３８】
【化６１】
0005511786.tif 000192
【０３３９】
ｍ−クロロ過安息香酸（８８．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン２０ｍｌ中のＮ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１６２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、残渣を０．１ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下にて濃縮して、ほぼ純粋なＮ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（９−オキソ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド（０．１１２ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８７．０。
【０３４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（４０ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２ｍｌ中のＮ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（９−オキソ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分間撹拌した後、トリメチルシリルシアニド（９６ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間維持した。混合物を真空下にて濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣をヘキサン中４５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、１４１（収率２７．２ｍｇ、４７％）を得た。
【数２２】
0005511786.tif 000193
【実施例５２】
【０３４１】
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−アミン１４２
【０３４２】
【化６２】
0005511786.tif 000194
【０３４３】
水中１．０Ｍ炭酸ナトリウム（０．５００ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の、９−ブロモ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（１１３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸、ピナコールエステル（９６．８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、３００ワットにて１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、無機塩から濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の残渣を塩化メチレン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、１４２（収量４３ｍｇ、３６％）を得た。
【数２３】
0005511786.tif 000195
【実施例５３】
【０３４４】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１４３
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのマイクロ波バイアル中でＣｕＣＮ（３０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中２５０℃に２０分間加熱した。全体を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗製の残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１４３を得た。
【数２４】
0005511786.tif 000196
【実施例５４】
【０３４５】
３−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）安息香酸１４４
実施例４４および６０ならびに一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０と３−カルボキシフェニルボロン酸とを反応させて、１４４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９０．１
【実施例５５】
【０３４６】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１４５
実施例１３の手順および一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０とモルホリンとを反応させて、１４５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８３．１
【実施例５６】
【０３４７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１４６
実施例４４および６０の手順ならびに一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０と３−メチルスルホニルフェニルボロン酸とを反応させて、１４６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２４．１
【実施例５７】
【０３４８】
８−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１４７
【０３４９】
【化６３】
0005511786.tif 000197
【０３５０】
実施例９１の手順に従い、１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ；）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．０９５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス（XantPhos）、９．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ；）、アセトアミド（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；）、および炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで窒素ガスで１５分間脱気した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、７．６ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ；）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。粗生成物をｒＨＰＬＣに供して、１４７（５．５％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５５３．２
【実施例５８】
【０３５１】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１４８
実施例１３の手順および一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０とメチルアミンとを反応させて、１４８を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２７．１
【実施例５９】
【０３５２】
メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イルカルバメート１４９
実施例６１の手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０とメチルカルバメートとをカップリングさせて、１４９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４３．１
【実施例６０】
【０３５３】
８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０
実施例１０および一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸１１および２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから、１５０を調製する。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４９．９。
【実施例６１】
【０３５４】
８−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５１
乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５８ｍｇ）、アセトアミド（２０ｍｇ）、およびキサントホス（１３ｍｇ）の懸濁液に、Ｎ２を吹き込んで脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３を加え、１０ｍＬの管を密封し、１１０℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、得られた粗製の残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１５１を得た。
【数２５】
0005511786.tif 000198
【実施例６２】
【０３５５】
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリジン１５２
標準の鈴木カップリング手順を用いて、実施例７３からの２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを３−ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１５２が得られた。
【数２６】
0005511786.tif 000199
【実施例６３】
【０３５６】
４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリジン１５３
標準の鈴木カップリング手順を用いて、実施例７３からの２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを４−ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１５３が得られた。
【数２７】
0005511786.tif 000200
【実施例６４】
【０３５７】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ８−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１５４
周囲条件下、密封可能な反応容器に、メタノール（０．５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（０．０４４ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を充填し、続いてＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（０．２５１ｍｌ）、／ｔｒａｎｓ−Ｄ（ｍｕ−アセテート）ビス［ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（３２．３ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、ＤＢＵ（０．０２５ｍｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応バイアルを素早く密封した。充填した反応バイアルを、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波にて１５０℃で２０分間急速加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を濃縮して固体とし、シリカでＭＰＬＣにより精製して、３．２ｍｇの１５４（収率＝理論値の４．３％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５８．２
【実施例６５】
【０３５８】
Ｎ２−（４−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１５５
実施例６４の手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドおよびメチルアミンから、１５５を得た。収率＝理論値の２．５％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２９．１
【実施例６６】
【０３５９】
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５６
【０３６０】
【化６４】
0005511786.tif 000201
【０３６１】
一般手順Ｃに従い、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸および２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンから、１５６を調製する。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３７１．９
【実施例６７】
【０３６２】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５７
一般手順Ｃに従い、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸および２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから、１５７を調製する。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３７０．１
【実施例６８】
【０３６３】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５８
【０３６４】
【化６５】
0005511786.tif 000202
【０３６５】
ＤＣＭ（ジクロロメタン、塩化メチレン）３０ｍＬ中の８−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドＨＣｌ塩（１．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＢｎＯＣＨ２ＣＯＣｌ（０．５３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に上げ、更に２時間撹拌した。混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物（約０．９ｇ）にし、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２ｍＬ）中の８−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、約３２０ｍｇの１５８（単離収率：６４％）を得た。
【数２８】
0005511786.tif 000203
【実施例６９】
【０３６６】
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５９
【０３６７】
【化６６】
0005511786.tif 000204
【０３６８】
塩化メチレン（１．８４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ；）中の１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸（０．１７５ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ；）を含む溶液に、塩化チオニル（０．１５５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ；）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、真空中で濃縮した。テトラヒドロフラン（５．２２ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）中の粗生成物である酸クロリド（０．４００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン中１．００Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでメチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−３−クロロベンゾエートを０℃で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜１００％）により粗生成物（７０％ＥｔＯＡｃで溶出した）を精製して、メチル４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１０−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロベンゾエート（収率５８％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５７３．２
【０３６９】
【化６７】
0005511786.tif 000205
【０３７０】
テトラヒドロフラン（１０．２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ；）および水（１０．２ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）中のメチル４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１０−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロベンゾエート（０．２５０ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム、１水和物（０．０７３２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１０−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロ安息香酸（収率６０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５５９．１
【０３７１】
【化６８】
0005511786.tif 000206
【０３７２】
塩化メチレン（１．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中の４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１０−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロ安息香酸（０．０７１０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（０．２５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．０９６６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製のＴＢＤＭＳ−アミド生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨで溶出した）により精製し、テトラヒドロフラン（５．００ｍｌ）および酢酸（０．００７ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．１２７ｍＬ、１．００Ｍ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗生成物をｒＨＰＬＣにより精製して、１５９（収率２２％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５５８．１
【実施例７０】
【０３７３】
１６０
１５９を調製するための実施例６９の手順に従い、４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１０−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロ安息香酸と１−メチルピペラジンとを反応させて１６０を得、続いてフッ素処理してＴＢＤＭＳ基を除去した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２７．２
【実施例７１】
【０３７４】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１６１
１５８のための実施例６８の手順に従い、８−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドＨＣｌ塩とアクリロイルクロリドとを反応させて、８−アクリルアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを得、これをジメチルアミンと処理して１６１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８４．１
【実施例７２】
【０３７５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１６２
【０３７６】
【化６９】
0005511786.tif 000207
【０３７７】
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）との混合物中の４−クロロ−３−ヨード−ピリジン（４．７９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および２−（３−チエニル）エタノール（２．４３ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散液（０．９６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて一部ずつ添加した。混合物を２時間撹拌し、冷水２００ｍｌに注意深く注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下にて濃縮した後、粗製の残渣をヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、３−ヨード−４−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリジン（収量５．３４ｇ、８１％）を得た。
【数２９】
0005511786.tif 000208
【０３７８】
【化７０】
0005511786.tif 000209
【０３７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中の３−ヨード−４−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリジン（１．６６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１１５℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（収量０．８６ｇ、８５％）を得た。
【数３０】
0005511786.tif 000210
【０３８０】
【化７１】
0005511786.tif 000211
【０３８１】
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（０．２３７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．２５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水４０ｍｌと混合し、酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、２−ブロモ−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．２２７ｇ、６３％）を得た。
【数３１】
0005511786.tif 000212
【０３８２】
【化７２】
0005511786.tif 000213
【０３８３】
ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．６３０２ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．２２７ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に−７５℃で滴下添加した。暗茶褐色混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン２ｍｌ中の１−クロロ−２−イソシアネート−ベンゼン（０．１４２１ｇ、０．９２５２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で２０分間維持した。４ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌに注いだ。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下にて濃縮した後、残渣を酢酸エチルで摩砕した。集めた沈殿物は、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．１９ｇ、６６％収率）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５７．０。
【０３８４】
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散液（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のＮ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（７１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を氷水５０ｍｌと混合し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、塩化メチレン中２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、１６２（収量５０ｍｇ、６７％）を得た。
【数３２】
0005511786.tif 000214
【実施例７３】
【０３８５】
５−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１６３
【０３８６】
【化７３】
0005511786.tif 000215
【０３８７】
ＴＨＦ中の２−ヨードフェノール（６．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、２−（３−チエニル）エタノール（３．５７ｇ、２７．８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（４．８ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。シリカで精製すると３−［２−（２−ヨード−フェノキシ）−エチル］−チオフェンが得られた。ＤＭＦ中の３−［２−（２−ヨード−フェノキシ）−エチル］−チオフェン（１．５５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド（１．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射した。反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。シリカで精製すると４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンが得られた。
【０３８８】
【化７４】
0005511786.tif 000216
【０３８９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミドを一部ずつ添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、溶液を室温に上げた後、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを得た。
【０３９０】
標準の鈴木カップリング手順を用いて、２−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製し、ジエチルエーテルで摩砕して、１６３を得た。
【数３３】
0005511786.tif 000217
【実施例７４】
【０３９１】
３−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール１６４
２５６を調製するための実施例１６６の手順に従い、Ｎ−（２−クロロフェニル）−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．１６７ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．２ｍＬ）に溶解した。２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（ローソン試薬、０．１５３ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製のチオアミド中間体を得た。メタノール（７．３ｍＬ）中の粗製のチオアミド中間体を含む溶液に、ヒドラジン（１．１８０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮して、粗製のヒドラジン中間体を得た。粗製のヒドラジン中間体を、バイアル中９５℃で１日間クロロギ酸エチル（２．３３ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）と共に密封し、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１６４（収率１４％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３８１．１
【実施例７５】
【０３９２】
４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−（５−（２−クロロフェニル））−チアゾール−２−アミン１６５
実施例３７からの６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル−（２−クロロフェニル）−２−ブロモエタノン（１００．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２０．１４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中で１時間加熱した。溶媒を蒸発させて半量にして直ぐに、生成物を放置して結晶化した。生成物１６５を濾過によって集め、冷エタノールで洗浄した（収率４３ｍｇ、４５％）。
【数３４】
0005511786.tif 000218
【実施例７６】
【０３９３】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−エチルウレイド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１６６
【０３９４】
【化７５】
0005511786.tif 000219
【０３９５】
固体のＰｄ２（ｄｂａ）３（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのフラスコに加え、全体を窒素でパージした。フラスコに、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３０３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を加えた。出発物が消費される（ＴＬＣ分析により決定した）まで、混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（ジフェニルメチレンアミノ）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率６５％）。Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（ジフェニルメチレンアミノ）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（４．９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液にＭｅＯＨ中のＣＨ３ＣＯＣｌ（６ｍＬ、１：１０）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、真空下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、８−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（３．６ｇ、収率９５％）。
【数３５】
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【０３９６】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドＨＣｌ塩（０．２５ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（０．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物にし、これを分取ＴＬＣにより精製して、１６６（約０．１１３ｇ、単離収率：４２％）を得た。
【数３６】
0005511786.tif 000221
【実施例７７】
【０３９７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１６７
実施例７６の手順に従い、８−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドおよびメチルイソシアネートより、１６７を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４２．１
【実施例７８】
【０３９８】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−ウレイド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１６８
実施例７６の手順に従い、８−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドをカルボニルジイミダゾールおよび塩化アンモニウムと反応させて、１６８を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２８．１
【実施例７９】
【０３９９】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（２−（ジエチルアミノ）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１６９
【０４００】
【化７６】
0005511786.tif 000222
【０４０１】
２３７のための実施例１４７の手順に従い、８−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドとジエチルアミンとを反応させて、１６９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９８．２
【実施例８０】
【０４０２】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（２−モルホリノアセトアミド）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１７０
２３７のための実施例１４７の手順に従い、８−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドとモルホリンとを反応させて、１７０を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５１２．２
【実施例８１】
【０４０３】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１７１
２３７のための実施例１４７の手順に従い、８−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドとＮ−メチルピペラジンとを反応させて、１７１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２５．３
【実施例８２】
【０４０４】
（３−クロロ−４−（３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１７２
【０４０５】
【化７７】
0005511786.tif 000223
【０４０６】
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）安息香酸Ｎ−メチルピペラジンを反応させて、１７２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５０６．２
【実施例８３】
【０４０７】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ８−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１７３
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８および３−アミノメチルピリジンより、１７３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５０４．０
【実施例８４】
【０４０８】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１７４
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８および１−アミノ−１−シクロペンタンメタノールより、１７４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５１１．０
【実施例８５】
【０４０９】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１７５
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびＬ−バリノールより、１７５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５１３．２
【実施例８６】
【０４１０】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１７６
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８および４−ヒドロキシピペリジンより、１７６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９７．２
【実施例８７】
【０４１１】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１７７
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールより、１７７を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７１．０
【実施例８８】
【０４１２】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１７８
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびＬ−アラニノールより、１７８を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７１．１
【実施例８９】
【０４１３】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１７９
【０４１４】
【化７８】
0005511786.tif 000224
【０４１５】
実施例９１に従い、テトラヒドロフランおよび水中のメチル４−（８−ブロモ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロベンゾエートの溶液に、水酸化リチウム、１水和物を加えて、４−（８−ブロモ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロ安息香酸を得、これをジクロロメタン中のメチルアミン、ＨＢＴＵ、およびＤＩＥＡを用いてカップリングさせて、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを得た。
【０４１６】
テトラヒドロフラン中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドおよびメチルアミンを含む溶液に、モリブデンヘキサカルボニル、ｔｒａｎｓ−ジ（ｍｕ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）を加えた。次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を加え、素早く密栓してＣＯガスが逃げるのを防いだ。反応混合物をマイクロ波中に加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトで濾過した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＲＰ  ＨＰＬＣに供して、１７９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８４．１
【実施例９０】
【０４１７】
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−８−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１８０
【０４１８】
【化７９】
0005511786.tif 000225
【０４１９】
実施例５３に従い、メチル４−（８−ブロモ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロベンゾエートおよびＣｕＣＮより、メチル３−クロロ−４−（８−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエートを得た。
【０４２０】
実施例９１に従い、メチル３−クロロ−４−（８−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエートを、ＴＨＦおよび水中の水酸化リチウムで鹸化し、次いでカルボン酸をジクロロメタン中のメチルアミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡを用いてカップリングさせて、１８０を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５２．１
【実施例９１】
【０４２１】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１８１
【０４２２】
【化８０】
0005511786.tif 000226
【０４２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）中のメチル３−クロロ−４−（メチルアミノ）ベンゾエート（０．１８４ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（０．０３６９ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリド（０．２８８ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜１００％）により精製して、メチル４−（８−ブロモ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロベンゾエート（収率６５％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５０８．２
【０４２４】
【化８１】
0005511786.tif 000227
【０４２５】
テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）および水（６．００ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）中のメチル４−（８−ブロモ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロベンゾエート（０．１８０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム、１水和物（０．０５９６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、次いでＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、４−（８−ブロモ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロ安息香酸を得た。塩化メチレン（５．１ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）中の４−（８−ブロモ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロ安息香酸（１７５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ；）の溶液に、１−メチル−ピペラジン、（０．０４７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１８ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）次いでＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２６９ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（収率８２％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５７６．４
【０４２６】
テトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中２．００Ｍのメチルアミン（０．１９６ｍＬ）を含む溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（３４．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジ（ｍｕ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（１８．３ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（９．７５ｕＬ、０．０６５２ｍｍｏｌ）を加え、素早く密栓してＣＯガスが逃げるのを防いだ。反応混合物をマイクロ波中に１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトで濾過した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＲＰ  ＨＰＬＣに供して、１８１（収率３２％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５５３．２
【実施例９２】
【０４２７】
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−８−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１８２
実施例５３および９１に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドおよびＣｕＣＮによって、１８２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２１．２
【実施例９３】
【０４２８】
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１８３
【０４２９】
【化８２】
0005511786.tif 000228
【０４３０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−メチル−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド、（０，０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾイル−４−イル）−１，３，２−ジオキサボラン（０．０３３ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３３ｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）、および水中１Ｍの炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波にて１５０℃で１０分間急速加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、濃縮して固体の残渣を得、これを１００ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１８３（収率＝理論値の２５％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４３７．１
【実施例９４】
【０４３１】
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１８４
【０４３２】
【化８３】
0005511786.tif 000229
【０４３３】
実施例１７に従い、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリドと４−アミノ−３−クロロピリジンとを反応させて、Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを得た。ＤＭＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中のＮ−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．３４０ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３８１ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（６５．２５ｕＬ、１．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１時間撹拌した。アリコートをＬＣ／ＭＳにより分析すると、所望の生成物に完全に転化されていることを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水／食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次いで濃縮して残渣とし、これをＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。粗生成物を約１００ｍｇ／ｍＬでＤＭＦ中に入れたが、完全には溶解しなかった。可溶物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１８４（理論値の３０％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３７２．２
【実施例９５】
【０４３４】
Ｎ８−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１８５
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびエタンジアミンより、１８５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５６．０
【０４３５】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびエチレンジアミンより、１８５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５６．０
【実施例９６】
【０４３６】
Ｎ８−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１８６
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびＮ−アセチルエタンジアミンより、１８６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９８．０
【０４３７】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドより、１８６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９８．０
【実施例９７】
【０４３８】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ８−（２−（メチルアミノ）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１８７
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびＮ−メチルエタンジアミンより、１８７を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７０．１
【０４３９】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびＮ１−メチルエタン−１，２−ジアミンより、１８７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．１
【実施例９８】
【０４４０】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−メトキシ−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１８８
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンより、１８８を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５７．０
【０４４１】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩より、１８８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５７．０
【実施例９９】
【０４４２】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−メトキシ−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１８９
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびＯ−メチルヒドロキシルアミンより、１８９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４３．１
【０４４３】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩より、１８９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４４３．１
【実施例１００】
【０４４４】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１９０
【０４４５】
【化８４】
0005511786.tif 000230
【０４４６】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−［（２−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１７４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下３０分間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。出発物が消失した時点で、水および１０％ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えることによって、反応混合物をクエンチした。濾過した後、濾液を濃縮して粗生成物にし、これをＭｅＯＨから再結晶して、１９０を黄色固体として得た（４５０ｍｇ、収率４８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３９９．８
【実施例１０１】
【０４４７】
Ｎ−（２−クロロ−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド１９１
２１４のための実施例１２４の手順に従い、メチル３−クロロ−４−（Ｎ−メチル，１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエートと２−アミノプロパン−１−オールとを反応させて、１９１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７２．１
【実施例１０２】
【０４４８】
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド１９２
２１４のための実施例１２４の手順に従い、メチル３−クロロ−４−（Ｎ−メチル，１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエートと１−アミノプロパン−２−オールとを反応させて、１９２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７２．１
【実施例１０３】
【０４４９】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド１９３
２１４のための実施例１２４の手順に従い、メチル３−クロロ−４−（Ｎ−メチル，１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエートとピペラジンとを反応させて、１９３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８３．２
【実施例１０４】
【０４５０】
Ｎ８−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１９４
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８および２−（イミダゾール−１−イル）−エチルアミンより、１９４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２０．８
【０４５１】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンより、１９４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．８
【実施例１０５】
【０４５２】
Ｎ８−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド１９５
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８および３−メチル−１，３−ブタンジアミンより、１９５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８４．１
【０４５３】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび２−メチルプロパン−１，２−ジアミンより、１９５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．１
【実施例１０６】
【０４５４】
８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１９６
実施例９３の手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０と（３−アミノフェニル）ボロン酸とを鈴木カップリングさせて、１９６を得た。
【実施例１０７】
【０４５５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１９７
実施例１５３の手順を用い、８−（ブロモメチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドをＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンと反応させて、１９７を得た。
【実施例１０８】
【０４５６】
２−（３−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）フェニル）酢酸１９８
メチル２−（３−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）フェニル）アセテート２００を、ＴＨＦおよび水中の水酸化リチウムで処理して、１９８を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５０３．７
【実施例１０９】
【０４５７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１９９
実施例９３の手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０と３−シアノフェニルボロン酸との鈴木カップリングによって、１９９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７１．１
【実施例１１０】
【０４５８】
メチル２−（３−（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）フェニル）アセテート２００
【０４５９】
【化８５】
0005511786.tif 000231
【０４６０】
実施例９３の手順に従い、アセトニトリルおよびＤＭＳＯ中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０、メチル２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート、酢酸カリウム、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を８０℃で一晩加熱して、２００を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５１８．２
【実施例１１１】
【０４６１】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２０１
実施例９３の手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１５０と３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸とを反応させて、２０１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７６．１６
【実施例１１２】
【０４６２】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２０２
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびＮ−メチルピペラジンより、２０２を得た。ＭＳ：（ＥＳＴ＋）４９６．２
【０４６３】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび１−メチルピペラジンより、２０２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９６．２
【実施例１１３】
【０４６４】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−Ｎ８−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド２０３
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８および１−（Ｎ−アミノエチル）−４−メチルピペラジンより、２０３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５３９．２
【０４６５】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンより、２０３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３９．２
【実施例１１４】
【０４６６】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド２０４
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミンより、２０４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８４．０
【０４６７】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンより、２０４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８４．０
【実施例１１５】
【０４６８】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド２０５
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびイソプロピルアミンより、２０５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５５．０
【０４６９】
代わりに、２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびイソプロピルアミンより、２０５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５５．０
【実施例１１６】
【０４７０】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ８−エチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド２０６
実施例４７および一般手順Ｃに従い、メチル２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート１３８およびエチルアミンより、２０６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４１．０
【実施例１１７】
【０４７１】
Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２０７
【０４７２】
【化８６】
0005511786.tif 000232
【０４７３】
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−３−クロロピリジン（０．２００ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の氷水で冷却した溶液を、１ＭナトリウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液と反応させて、透明溶液を得た。この反応混合物を冷却温度で３０分間撹拌した。次に、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリド（０．１００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を固体のまま一部ずつ添加した。反応混合物を、所望の生成物の生成をモニターしながら室温で撹拌し、真空中で濃縮して固体の残渣とした。この残渣を酢酸エチル中に入れ、有機物を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。粗製物を１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカでのＭＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１２８ｍｇ、理論収率の３４％を得た。
【０４７４】
アセトニトリル（０．７０２ｍｌ）中のＮ−（３−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドの溶液に、ヘキサメチルジシラザン（０．０２９ｍｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。クロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（０．０２９ｍｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を還流溶液に滴下添加し、反応混合物を一晩還流させた。次に、反応混合物を室温にし、濃縮して固体残渣とした。この固体をジグライム（２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中に入れ、還流状態にて３時間フッ化セシウム（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機物を分液漏斗中で水溶液から分離した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して固体とした。この粗製物を１００ｍｇ／ｍｌでメタノール中に入れ、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２４ｍｇの２０７、理論収率の２９％を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３７１．１
【実施例１１８】
【０４７５】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２０８
２０７を調製するための実施例Ｘに従い、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリドと３−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンとを反応させ、続いてメチル化して、２０８（理論値の８％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３４４．１
【実施例１１９】
【０４７６】
３−クロロ−４−（３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド２０９
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）安息香酸とメチルアミンとを反応させて、２０９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４３７．１
【実施例１２０】
【０４７７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２１０
２３７を合成するための実施例１４７の手順に従い、８−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドをジメチルアミンと反応させて、２１０を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７０．２
【実施例１２１】
【０４７８】
８−（２−アセトアミドアセトアミド）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２１１
２３７のための実施例１４７の手順に従い、８−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドとアセトアミドとを反応させて、２１１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８４．１
【実施例１２２】
【０４７９】
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６（１Ｈ）−オン２１２
【０４８０】
【化８７】
0005511786.tif 000233
【０４８１】
１３４のための実施例４４の手順に従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６（１Ｈ）−オンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとを反応させて、２１２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３６６．２
【実施例１２３】
【０４８２】
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２１３
２１４のための実施例１２４の手順に従い、メチル３−クロロ−４−（Ｎ−メチル，１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエートとメチルアミンとを反応させて、２１３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２８．１
【実施例１２４】
【０４８３】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド２１４
【０４８４】
【化８８】
0005511786.tif 000234
【０４８５】
塩化メチレン（３．６８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）中の実施例１０からの１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸１６（０．３５０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ；）の溶液に、塩化チオニル（０．３１０ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ；）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の酸クロリド（０．４２４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ；）に溶解し、テトラヒドロフラン中１．００Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでメチル３−クロロ−４−（メチルアミノ）ベンゾエートを０℃で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜１００％）（７０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、メチル３−クロロ−４−（Ｎ−メチル，１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエート（収率７７％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４３０．０
【０４８６】
メチル３−クロロ−４−（Ｎ−メチル，１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエートのメチルエステルを加水分解し、得られた酸（５３．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；）を塩化メチレン（１．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に溶解した。ジメチルアミン塩酸塩（０．０２０８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０９７２ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌すると直ぐに、ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）（５％ＭｅＯＨで溶出した）により精製して、２１４（収率８８％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４２．１
【実施例１２５】
【０４８７】
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−２−カルボキサミド２１５
２１４のための実施例１２４の手順に従い、メチル３−クロロ−４−（Ｎ−メチル，１０−アザ，４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾエートと１−メチピペラジンとを反応させて、２１５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９７．２
【実施例１２６】
【０４８８】
２−（２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２１６
実施例１３の手順および一般手順Ｃに従い、４−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン２７１およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）より、２１６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４６８．１
【実施例１２７】
【０４８９】
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２１７
実施例１３の手順および一般手順Ｃに従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびメチルアミン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）より、２１７を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５１．１
【実施例１２８】
【０４９０】
（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン２１８
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．７５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリド（０．１００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を固体のまま一部ずつ添加した。反応物を、所望の生成物の生成をモニターしながら室温で撹拌した。反応物を一晩撹拌した。水性後処理した後、粗製物を１００ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２１８（理論値の８０％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３６２．２
【実施例１２９】
【０４９１】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２１９
２０７を調製するための実施例１１７に従い、４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリドと３−アミノ−４−クロロピリジンとを反応させ、続いてメチル化して、２１９（理論値の２９％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３７１．２
【実施例１３０】
【０４９２】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２２０
実施例９１の手順に従い、３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とジメチルアミンとを反応させて、２２０（収率５０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７１．１
【実施例１３１】
【０４９３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２２１
【０４９４】
【化８９】
0005511786.tif 000235
【０４９５】
実施例９１に従い、３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸と１−メチルピペラジンとを反応させて、２２１（収率３０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２６．２
【実施例１３２】
【０４９６】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド２２２
【０４９７】
【化９０】
0005511786.tif 000236
【０４９８】
１８１を調製するための実施例９１の手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドとメチルアミンとを反応させて、２２２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５３９．２
【実施例１３３】
【０４９９】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド２２３
１８１を調製するための実施例９１の手順に従い、パラジウム触媒下８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド、メチルアミン、およびモリブデンヘキサカルボニルを反応させて、２２３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９８．１。
【０５００】
ステップ１：４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【０５０１】
【化９１】
0005511786.tif 000237
【０５０２】
ＤＩＰＥＡ（１１６ｍＬ、６９９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（２８．５１ｇ、３４９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで４−アミノ−３−クロロ安息香酸（３０．００ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６．４１ｇ、２２７．２ｍｍｏｌ）を、上記懸濁液に別々に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し続けた。次いで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に分配した。分離した有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３４．７２ｇ、収率：８９％）を得た。
【数３７】
0005511786.tif 000238
【０５０３】
ステップ２：８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドの調製
【０５０４】
【化９２】
0005511786.tif 000239
【０５０５】
ＳＯＣｌ２（２００ｍＬ）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸（２５．００ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０〜１００℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮して、粗製の酸クロリドを得た。ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の酸クロリドの懸濁液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１８．２３ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４ｍＬ）の溶液で０℃にて処理した。混合物を室温にし、一晩撹拌した。濃縮後、水（２００ｍＬ）を混合物に加えた。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（２９．８８ｇ、収率：７７％）を得た。
【数３８】
0005511786.tif 000240
【０５０６】
ステップ３：８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（５）の調製
【０５０７】
【化９３】
0005511786.tif 000241
【０５０８】
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（２９．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７．４０ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（３０ｍＬ、４７９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。約２００ｍＬのＤＭＦを濃縮除去し、次いで水（１００ｍＬ）を混合物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（２９．５０ｇ、収率：９９％）を得た。
【数３９】
0005511786.tif 000242
【０５０９】
ステップ４：メチル２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）−カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレートの調製
【０５１０】
【化９４】
0005511786.tif 000243
【０５１１】
ＤＭＦ（２７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（２７．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２３．２０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２７ｍＬ）の混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下７０℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）−カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート（２３．００ｇ、８９％）を得た。
【数４０】
0005511786.tif 000244
【０５１２】
ステップ５：２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸の調製
【０５１３】
【化９５】
0005511786.tif 000245
【０５１４】
メチル２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）−カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート（２５．００ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．２６ｇ、１２５．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮して溶媒ＴＨＦを除去し、混合物を２ＮのＨＣｌにより酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水により洗浄し、乾燥させて、２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸（２０．００ｇ、８２％）を得た。
【数４１】
0005511786.tif 000246
【０５１５】
ステップ６：Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２，Ｎ８−イメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド２２３の調製
ＤＩＰＥＡ（１６．８３ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＨ２ＮＭｅ・ＨＣｌ（５．０２ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、室温で０．５時間撹拌した。２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸（９．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．２２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を懸濁液に別々に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮除去し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２２３（３．７０ｇ、４０％）を得た。
【数４２】
0005511786.tif 000247
【実施例１３４】
【０５１６】
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール２２４
トルエン５ｍＬ中の８−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下５塩化リン（０．１８４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、注意深く濃縮した。粗製の残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ホルミルヒドラジン（１１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。全体を密封し、９０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２２４を粗生成物として得、これは引き続く操作に精製せずに使用できた。少量を分析目的で逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【数４３】
0005511786.tif 000248
【実施例１３５】
【０５１７】
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２２５
実施例１７５に記載した手順と同様の手順を用い、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドから調製して、２２５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８３．２
【実施例１３６】
【０５１８】
４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミド２２６
【０５１９】
【化９６】
0005511786.tif 000249
【０５２０】
アセトニトリル中のフェノール（３．１６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−ブロモブチレート（４．８ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を激しく撹拌し、２日間加熱還流した後、冷却し、濾過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、４−フェノキシ−酪酸エチルエステルを得た。４−フェノキシ−酪酸エチルエステルを、水酸化ナトリウムビヒクル加水分解（sodium hydroxide mediated hydrolysis）を用いてこの対応するカルボン酸に加水分解して、４−フェノキシ−酪酸を得た。無水ジクロロメタン中の４−フェノキシ−酪酸（７．６７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．４ｍｌ、５０．３ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン（９０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の三塩化アルミニウム（４．７３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下添加した。反応混合物を氷浴中で撹拌し、これを室温に一晩上げた。反応混合物を、氷１００ｇ中で撹拌した濃塩酸（３０ｍｌ）に注ぎ、次いで氷が完全に融解するまで更に９０分間撹拌した。水相をジクロロメタンで３回洗浄した後、有機物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕することにより精製して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オンを得た。
【０５２１】
【化９７】
0005511786.tif 000250
【０５２２】
ジエチルエーテル中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（３．１０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭素（６２５μｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌し、温度を室温に徐々に上げた。シリカで精製し、ジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて摩砕して、４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オンを得た。
【０５２３】
【化９８】
0005511786.tif 000251
【０５２４】
エタノール中の４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルチオオキサメート（５．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間加熱還流した。シリカで精製すると、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルが得られ、これをＴＨＦ、水酸化ナトリウム、および水中で加水分解してカルボン酸、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸にした。一般手順Ｂを用いて、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸を２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンとカップリングさせた。シリカで精製すると２２６が得られた。
【数４４】
0005511786.tif 000252
【実施例１３７】
【０５２５】
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２２７
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸と１−アミノプロパン−２−オールとを反応させて、２２７を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７１．１
【実施例１３８】
【０５２６】
Ｎ−（２−クロロ−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２２８
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸と２−アミノプロパン−１−オールとを反応させて、２２８を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７１．０
【実施例１３９】
【０５２７】
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルカルバモイル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２２９
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸と３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンとを反応させて、２２９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２１．１
【実施例１４０】
【０５２８】
Ｎ−（４−（２−アセトアミドエチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２３０
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドとを反応させて、２３０を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９８．１
【実施例１４１】
【０５２９】
Ｎ−（２−クロロ−４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２３１
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とイソプロピルアミンとを反応させて、２３１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５５．１
【実施例１４２】
【０５３０】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２３２
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とジエチルアミンとを反応させて、２３２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９７．０
【実施例１４３】
【０５３１】
８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２３３
実施例１６に従い、８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボン酸を酸クロリドに変換し、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロアニリンと反応させた。脱シリル化すると、２３３（収率２５％）が得られた。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８０
【実施例１４４】
【０５３２】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸２３４
【０５３３】
【化９９】
0005511786.tif 000253
【０５３４】
１３８を調製するための手順に従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールをメトキシカルボニル化して、メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレートを得、これをＴＨＦおよび水中のＬｉＯＨで５０℃にて２時間処理し、冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿物を集め、乾燥させて、２３４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．０
【実施例１４５】
【０５３５】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−アミン２３５
実施例７６の手順に従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを２３５に変換した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３９５．２
【実施例１４６】
【０５３６】
Ｎ−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）−２−モルホリノアセトアミド２３６
【０５３７】
【化１００】
0005511786.tif 000254
【０５３８】
２３７のための実施例１４７の手順に従い、２−クロロ−Ｎ−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）アセトアミドをモルホリンと反応させて、２３６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２２．３
【実施例１４７】
【０５３９】
Ｎ−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド２３７
乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−アミンＨＣｌ塩（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌し、２−クロロ−アセチルクロリド（０．２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にし、更に２時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物（０．４５ｇ、収率：８２％）を得た。２−クロロ−Ｎ−（２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）アセトアミド（０．２ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、ＮＨ（ＣＨ３）２のＨＣｌ塩（０．１７２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮＥｔ３（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）と混合した。溶液を室温で４時間撹拌し、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。分取ＴＬＣにより精製して、２３７（４０ｍｇ、単離収率：２０％）を得た。
【数４５】
0005511786.tif 000255
【実施例１４８】
【０５４０】
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２３８
【０５４１】
【化１０１】
0005511786.tif 000256
【０５４２】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび２−メチルプロパン−１，２−ジアミンより、２３８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．１
【実施例１４９】
【０５４３】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２３９
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびエチルアミンより、２３９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．９
【実施例１５０】
【０５４４】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２４０
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびメチルアミンより、２４０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４３６．９
【実施例１５１】
【０５４５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２４１
２４３のための実施例１５３の手順を用い、８−（ブロモメチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドをＮ−メチルピペラジンと反応させて、２４１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８２．０
【実施例１５２】
【０５４６】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２４２
２４３のための実施例１５３の手順を用い、８−（ブロモメチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドをジメチルアミンと反応させて、２４２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２７．０
【実施例１５３】
【０５４７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（（メチルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２４３
【０５４８】
【化１０２】
0005511786.tif 000257
【０５４９】
ＥｔＯＨ中のＣＨ３ＮＨ２の溶液（０．２５ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）および８−（ブロモメチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２４３を薄黄色固体として得た（９５．６ｍｇ、４２．８％）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４１２．９
【実施例１５４】
【０５５０】
８−（アミノメチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２４４
【０５５１】
【化１０３】
0005511786.tif 000258
【０５５２】
８−（アジドメチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、Ｈ２を充填した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。濾過し、真空中で濃縮して、２４４（５４．１ｍｇ、収率５９％）を得た。
【数４６】
0005511786.tif 000259
【実施例１５５】
【０５５３】
４−ベンジル−３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２４５
【０５５４】
【化１０４】
0005511786.tif 000260
【０５５５】
実施例１７５における２６５に記載した手順と同様の手順を用い、Ｎ−ベンジル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドから調製して、２４５を得た。環化条件下（炭酸カリウム、エタノールおよび水）でアセトキシ基は自然に除去する。ＭＳ（ＥＳＩ）３７６．２
【実施例１５６】
【０５５６】
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２４６
実施例１６６の手順に従い、２−ブロモ−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．１１２ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０３ｍＬ）に溶解した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ、０．１９０ｍＬ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２，６−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１４９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ；）を−７８℃で混合物に加え、次いで一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）（４０％で溶出した）により精製して、アミド中間体を得、これを０℃でＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１９．０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．１１３ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を水５ｍＬでクエンチし、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ｒＨＰＬＣにより精製して、２４６（収率３０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４０５．１
【実施例１５７】
【０５５７】
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２４７
一般手順Ｂによって、２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸と４−（ジメチルアミノ）ピペリジンとを反応させて、２４７を得た。
【数４７】
0005511786.tif 000261
【実施例１５８】
【０５５８】
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２４８
実施例４７において１３７を調製した手順と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンとを反応させて、２４８を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８４．３
【実施例１５９】
【０５５９】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２４９
実施例４７と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とジメチルアミン塩酸塩とを反応させて、２４９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４１．０
【実施例１６０】
【０５６０】
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２５０
実施例４７と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とメチルアミンとを反応させて、２５０を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２７．２
【実施例１６１】
【０５６１】
Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２５１
実施例４７と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とモルホリンとを反応させて、２５１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８３．１
【実施例１６２】
【０５６２】
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２５２
実施例４７と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とＮ−メチルピペラジンとを反応させて、２５２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９６．２
【実施例１６３】
【０５６３】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２５３
実施例４７と同様の手順によって、３−クロロ−４−（Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸とピペラジンとを反応させて、２５３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４８２．１
【実施例１６４】
【０５６４】
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２５４
実施例１７５と同様の手順を用い、２−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）プロピルアセテートから調製して、２５４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４４．２
【実施例１６５】
【０５６５】
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール２５５
【実施例１６６】
【０５６６】
４−（２−クロロフェニル）−３−（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２５６
【０５６７】
【化１０５】
0005511786.tif 000262
【０５６８】
テトラヒドロフラン（２１．８ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．４０５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．６８９ｍＬ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１−クロロ−２−イソシアネートベンゼン（２−クロロフェニルイソシアネート０．３４６ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で混合物に加え、次いで一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）（４０％で溶出した）により精製して、Ｎ−（２−クロロフェニル）−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（収率８２％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３５７．８
【０５６９】
【化１０６】
0005511786.tif 000263
【０５７０】
１，４−ジオキサン（４．５０ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−クロロフェニル）−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．１８０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ；）の溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（ローソン試薬、０．１５３ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製のチオアミド中間体を得た。メタノール中の粗製のチオアミド中間体を含む溶液（１０．０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（０．８０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製のヒドラジン中間体を得、これをＴＨＦに溶解した。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．１６４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間素早く撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｒＨＰＬＣにより精製して、２５６（収率１０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３９７．１
【実施例１６７】
【０５７１】
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２５７
実施例１７５と同様の手順を用い、Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドから調製して、２５７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５８．２．ラセミ体混合物のエナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィーにより分離した。
【実施例１６８】
【０５７２】
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２５８
塩化メチレン（１．５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１３１（０．３００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷水浴で冷却し、塩化アセチル（０．０９４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。反応混合物を冷却温度で３０分間撹拌し、室温にした。反応混合物を水、次いで食塩水で洗浄し、濃縮して固体とした。粗製の固体をＤＭＦ中に入れ、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、４６ｍｇの２５８（理論値の１８％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４１．１
【実施例１６９】
【０５７３】
２−（４−イソプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル２５９
【０５７４】
【化１０７】
0005511786.tif 000264
【０５７５】
実施例５３の手順に従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンとＣｕＣＮとを反応させて、２５９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３５３．１
【実施例１７０】
【０５７６】
３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２６０
実施例１７５と同様の手順を用い、Ｎ−イソブチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドから調製して、２６０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４２．２
【実施例１７１】
【０５７７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（モルホリノメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２６１
２４３を合成するための実施例１５３の手順に従い、８−（ブロモメチル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドをモルホリンと反応させて、２６１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４６９．０
【実施例１７２】
【０５７８】
４−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン２６２
【０５７９】
【化１０８】
0005511786.tif 000265
【０５８０】
実施例４４の手順に従い、４−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとを反応させて、２６２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７７．１
【実施例１７３】
【０５８１】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２６３
実施例１５６および１６６の手順に従い、Ｎ−（２−クロロフェニル）−１０−アザ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドをメチル化して、２６３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３７１．１
【実施例１７４】
【０５８２】
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２６４
【０５８３】
【化１０９】
0005511786.tif 000266
【０５８４】
実施例４４の手順に従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとを反応させて、２６４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３９４．２
【実施例１７５】
【０５８５】
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２６５
【０５８６】
【化１１０】
0005511786.tif 000267
【０５８７】
トルエン（５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中の８−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下５塩化リン（０．１８２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。フラスコを密封し、８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、大気暴露を避けるよう注意しながら、溶媒を減圧下に濃縮した。粗製の残渣を塩化メチレン（８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中に入れ、メチルヒドラジンカルボキシレート（０．１２３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２２６４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水０．５ｍＬを加え、加熱を一晩続けた。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６５（７５ｍｇ）を得た。
【数４８】
0005511786.tif 000268
【実施例１７６】
【０５８８】
５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン２６６
【０５８９】
【化１１１】
0005511786.tif 000269
【０５９０】
８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１０８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１時間撹拌した。何ら反応は観察されなかった。全体を密封し、８０℃で２時間加熱した。更にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、全体を８５℃で１０分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して無色固体１２５ｍｇを得た。少量を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２６６を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br s, 1H), 7.70-7.00 (重複 m, 4H), 4.23 (t, 2H), 3.21 (t, 2H).ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３６７．０
【実施例１７７】
【０５９１】
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール２６７
２−ブタノン（１５０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１５．２９ｇ；７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１ｇ；１５２ｍｍｏｌ）次いで１，２−ジブロモエタン（３０ｍｌ；３５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で一晩（１７時間）加熱し、冷却し、濾過（アセトン洗浄）し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（４：１；２５０ｍｌ）の混合物で処理し、得られた固体を濾別した。濾液を２ＭのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１−［５−ブロモ−２−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−エタノンを灰白色結晶性固体として得た（１５．９９ｇ）。この固体を無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０重量％懸濁液２．１１ｇ；５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を注意深く加熱還流し、一晩（１７時間）加熱を続けた。反応混合物を冷却し、２ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、ブライン（３００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オンを淡黄色油として得た（９．８４ｇ；５７％）。
【数４９】
0005511786.tif 000270
【０５９２】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（９．８４ｇ；４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で１０分かけてＰＯＣｌ３（１０ｍｌ；１０７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に一晩（１６時間）加温しながら撹拌し、この時点でよく撹拌した氷／水（５００ｍｌ）に注ぐことによりクエンチした。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２  ４００ｍｌ）に抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、黄色固体（７−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルバルデヒド）を得た。この固体をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７ｇ；５１ｍｍｏｌ）次いでエチルメルカプトアセテート（５．５ｍｌ；５０ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を７０℃で４時間加熱し、この時点で冷却し、よく撹拌した氷／水（５００ｍｌ）に注いだ。得られた固体を濾過によって集め、乾燥させて、９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルを灰白色固体として得た（１３．６９ｇ；９５％）。
【数５０】
0005511786.tif 000271
【０５９３】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステル（４．２４ｇ；１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．９６ｇ；２４ｍｍｏｌ）の溶液を、続いてＥｔＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し（現在透明溶液）、この時点で２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸を白色固体として得た（３．６４ｇ；９３％）。
【数５１】
0005511786.tif 000272
【０５９４】
ＥｔＯＨ中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステル（７．４３ｇ；２１ｍｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（５．１ｍｌ；１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、還流温度で一晩（１８時間）加熱し、得られた固体を濾過によって集めた（３．６８ｇ）。濾液を更にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で処理することによって、中間体のヒドラジドを更に（２．８８ｇ）得、一晩還流させて、９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸ヒドラジドを白色針状物として得た（６．５６ｇ；９２％）。中間体のヒドラジドをマイクロ波（４バッチ行った）中ｐ−ＴｓＯＨ（１０ｍｏｌ％）およびＣＨ（ＯＭｅ）３（ヒドラジド１ｇ当たり５ｍｌ）と共に１４０℃で１時間加熱した。バッチを合わせ、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して、２−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾールを薄黄色針状物として得た（４．３９ｇ；６５％）。
【数５２】
0005511786.tif 000273
【０５９５】
マイクロ波管に、２−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール（０．６４ｇ；１．８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロアニリン（０．４４ｍｌ；３．６８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２７ｍｌ；３．６３ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）を充填した。混合物をマイクロ波中に１６０℃で３０分間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、ＩＳＣＯにより精製して、２６７をクリーム色固体として得た（０．５９ｇ；６８％）。
【数５３】
0005511786.tif 000274
【実施例１７８】
【０５９６】
２−（２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２６８
【０５９７】
【化１１２】
0005511786.tif 000275
【０５９８】
実施例４７に従い、２−（２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸および塩化アンモニウムを、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いてカップリングさせて、２６８を得た。
【実施例１７９】
【０５９９】
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２６９
【０６００】
【化１１３】
0005511786.tif 000276
【０６０１】
実施例４４の手順に従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとを反応させて、２６９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３８０．２
【実施例１８０】
【０６０２】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２７０
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび塩化アンモニウムより、２７０を得た。（ＥＳＩ）４２３．１。
【実施例１８１】
【０６０３】
４−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン２７１
【０６０４】
【化１１４】
0005511786.tif 000277
【０６０５】
２−クロロフェニル酢酸とメチル８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキシレートとの反応によって、１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）エタノン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を調製した。酢酸エチル（６０ｍＬ）中の１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）エタノンの溶液を、１００ｍＬのｒｂフラスコ中にて臭化銅（ＩＩ）（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）で一度に処理した。酢酸（２ｍＬ）を加え、フラスコを密封し、８５℃で加熱した。８時間後、反応物を加熱から除去し、一晩置いた。反応混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテル１００ｍＬで希釈し、セライト（エーテル洗浄）で濾過した。溶出液を同じセライトパッドで再度濾過し、濃縮して、２−ブロモ−１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）エタノンを粗製の固体として得、これを精製せずに使用した。
【０６０６】
【化１１５】
0005511786.tif 000278
【０６０７】
２−ブロモ−１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）エタノン（約２．３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）に懸濁させ、チオ尿素（０．２６ｇ、０．００３４ｍｏｌ；）で処理した。混合物を密封し、８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水に懸濁させ、固体を濾過によって集めた。固体を水で濯いで、９５３ｍｇの２７１を薄黄色固体として得た。
【数５４】
0005511786.tif 000279
【実施例１８２】
【０６０８】
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール２７２
粗製の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（１５０ｍｇ）の溶液を、密封容器中でオルト酢酸トリエチルと共に９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して粗製の残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、２７２を得た。
【数５５】
0005511786.tif 000280
【実施例１８３】
【０６０９】
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール２７３
粗製の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（１５０ｍｇ）の溶液を、密封容器中でオルトギ酸メチルと共に９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して粗製の残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、２７３を得た。
【数５６】
0005511786.tif 000281
【実施例１８４】
【０６１０】
２−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２７４
【０６１１】
【化１１６】
0005511786.tif 000282
【０６１２】
実施例４７に従い、２−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸および塩化アンモニウムを、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いてカップリングさせて、２７４を得た。
【実施例１８５】
【０６１３】
２−（４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル２７５
実施例５３の手順に従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよびＣｕＣＮより、２７５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４０４．１
【実施例１８６】
【０６１４】
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２７６
【０６１５】
【化１１７】
0005511786.tif 000283
【０６１６】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）エタノン（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．２２ｍＬ）を加えた。全体の容器を密封し、９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮した。得られた化合物、１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンは引き続く反応に精製せずに粗製物として使用できた。
【０６１７】
【化１１８】
0005511786.tif 000284
【０６１８】
粗製の１−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンをメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン（約１ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７６を無色固体として得た（５２７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．０
【実施例１８７】
【０６１９】
３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２７７
【０６２０】
【化１１９】
0005511786.tif 000285
【０６２１】
実施例４４の手順に従い、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンと４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとを反応させて、２７７を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４６２．１
【実施例１８８】
【０６２２】
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル２７８
実施例５３の手順に従い、（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびＣｕＣＮより、２７８を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２１．１
【実施例１８９】
【０６２３】
３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２７９
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（約１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（３７３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより判断して完了するまで、反応混合物を室温で撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、２７９を無色固体として得た（３０８ｍｇ）。
【数５７】
0005511786.tif 000286
【実施例１９０】
【０６２４】
５−（２−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）チアゾール−２−アミン２８０
【０６２５】
【化１２０】
0005511786.tif 000287
【０６２６】
アセトン２ｍＬ中の粗製の２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）エタノン（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液をチオ尿素（４８ｍｇ）で処理し、得られた懸濁液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製の残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２８０を無色固体として得た。
【数５８】
0005511786.tif 000288
【実施例１９１】
【０６２７】
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド２８１
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボニトリル（９０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を、次いでＨ２Ｏ２（３０％水溶液３０μｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌し、この時点でメタノールを回転蒸発器で除去し、残渣を水（４０ｍｌ）で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて、２８１を白色固体として得た（８２ｍｇ；８９％）。
【数５９】
0005511786.tif 000289
【実施例１９２】
【０６２８】
５−（２−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２８２
【０６２９】
【化１２１】
0005511786.tif 000290
【０６３０】
エタノール（２ｍＬ）中の粗製の２−（２−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（約０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、次いでグアニジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。全体を密封し、９０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２８２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０６．２
【実施例１９３】
【０６３１】
４−（２−クロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール２８３
２−（２−クロロフェニル）−１−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンをメタノール中のヒドラジンで処理して、２８３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３７９．１
【実施例１９４】
【０６３２】
４−（２−クロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン２８４
【０６３３】
【化１２２】
0005511786.tif 000291
【０６３４】
実施例１９６および１８９に記載した手順と同様の手順を用い、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドから出発して調製して、２８４を得た。ＭＳ（ＥＳ１）３９６．１
【実施例１９５】
【０６３５】
２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２８５
実施例２０５および５３における手順と同様の手順を用い、８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール２８６を２８５に変換した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２４．０
【実施例１９６】
【０６３６】
５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール２８６
【０６３７】
【化１２３】
0005511786.tif 000292
【０６３８】
乾燥１，４−ジオキサン中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドの溶液に、ローソン試薬を加えた。５０ｍＬの丸底を密封し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗製のチオアミドを得た。このように得られた鮮黄色の粗製固体をメタノールおよび塩化メチレン中に入れ、ヒドラジンで処理した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。完了した時点で、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミドを黄色固体として得た。
【０６３９】
【化１２４】
0005511786.tif 000293
【０６４０】
酢酸（０．５ｍＬ）中の粗製の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液で０℃にて処理した。３０分後、更に５０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを加えた。１０分後、１０％水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８６を無色固体として得た（１１１ｍｇ）。
【数６０】
0005511786.tif 000294
【実施例１９７】
【０６４１】
５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン２８７
メタノール（５ｍＬ）中の粗製の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（１９５、０．４３４）の溶液を、メタノール（１ｍＬ）中の臭化シアン（１１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液で室温にて処理した。反応容器を密封し、４５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２８７（４３ｍｇ、２１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．０
【実施例１９８】
【０６４２】
Ｎ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ９，Ｎ９−トリメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド２８８
一般的なアミドカップリング手順で、２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸とジメチルアミン塩酸塩とを反応させて、２８８を得た。
【数６１】
0005511786.tif 000295
【実施例１９９】
【０６４３】
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール２８９
２−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（０．１２ｍｌ；０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６４μｌ；０．８６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）を充填したマイクロ波管を、マイクロ波中にて１６０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）で塩基性化し、揮発物を真空中で除去し、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、２８９を白色固体として得た（１０９ｍｇ；３６％）。
【数６２】
0005511786.tif 000296
【実施例２００】
【０６４４】
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２９０
標準のアミドカップリング条件を用い、化合物２９０を調製して白色固体を得た（１９８ｍｇ、８２％）。
【数６３】
0005511786.tif 000297
【実施例２０１】
【０６４５】
９−シアノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２９１
標準のアミドカップリング条件を用い、化合物２９１を調製して白色固体を得た（１５１ｍｇ、６５％）。
【数６４】
0005511786.tif 000298
【実施例２０２】
【０６４６】
４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール２９２
【実施例２０３】
【０６４７】
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール２９３
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（前記した、３９６ｍｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。約１時間後、反応混合物を真空中で減少させ、これにメタノール中のアンモニア（７Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。一晩撹拌した後、水を加え、９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸アミドを濾過によって集めた（３４０ｍｇ）。
【０６４８】
９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸アミド（３４０ｍｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍｌ）およびトルエン（２．５ｍＬ）の混合物を１００℃に１６時間加熱した。次いで溶媒を真空中で減少させ、酢酸（３ｍｌ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、これに２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２６５ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃に３時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、次いでジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、２９３を得た。
【数６５】
0005511786.tif 000299
【実施例２０４】
【０６４９】
５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール２９４
【実施例２０５】
【０６５０】
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２９５
ＤＭＳＯ中の２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル２７８の溶液を炭酸カリウムで処理し、得られた黄色懸濁液を０℃に冷却した。反応混合物を過酸化水素（水中３０重量％）で滴下処理した。全体を室温に加温し、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２９５を無色固体として得た。
【実施例２０６】
【０６５１】
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド２９６
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび１，２−ジアミノエタンより、２９６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６５．９
【実施例２０７】
【０６５２】
８−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−（４−メチルカルバモイル）フェニル）−メチル−アミド２９７
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−メチル−アミド１１１（１００ｍｇ）の溶液に、銅シアニド（１８ｍｇ）を加え、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去し、分取ＬＣＭＳを用いて残渣を精製して、２９７を得た。
【数６６】
0005511786.tif 000300
【実施例２０８】
【０６５３】
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２９８
【０６５４】
【化１２５】
0005511786.tif 000301
【０６５５】
トルエン（１０ｍＬ）中の９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）の溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に再度溶解した。炭酸カリウム（３０６ｍｇ）および実施例２１からの３−クロロ−Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（２６３ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、２９８が得られた。
【数６７】
0005511786.tif 000302
【実施例２０９】
【０６５６】
８−メチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−（４−メチルカルバモイル）フェニル）−メチル−アミド２９９
８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−４−メチルカルバモイル−フェニル）−メチル−アミド１１１（６０ｍｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（３１ｍｇ）、Ｈｅｒｍａｎ触媒（２２ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．２０ｍＬ）およびジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ、８．８μＬ）の混合物を、マイクロ波中１５０℃で２０分間反応させた。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、２９９を得た。
【数６８】
0005511786.tif 000303
【実施例２１０】
【０６５７】
Ｎ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ９−エチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド３００
【０６５８】
【化１２６】
0005511786.tif 000304
【０６５９】
乾燥ＭｅＣＮ中のＮ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド１１９（７０ｍｇ）、ＴＦＡ（３７．５μＬ）、トリエチルシラン（８０μＬ）およびアセトアルデヒド（２８μＬ）の混合物（Ｄｕｂｅら（１９９９年）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ４０巻（１２号）：２２９５−２２９８頁）を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。シリカで精製して３００を得た。
【数６９】
0005511786.tif 000305
【実施例２１１】
【０６６０】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパンアミド）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３０１
一般的なアミドカップリング手順にて、２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸と１−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートとを反応させて、４−｛２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０６６１】
ＴＨＦ中の４−｛２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、塩酸（ジエチルエーテル溶液中２Ｍ、２当量）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、標題化合物が得られた。
【数７０】
0005511786.tif 000306
【実施例２１２】
【０６６２】
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３０２
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドより、３０２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．１
【実施例２１３】
【０６６３】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３０３
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび２−モルホリノエタンアミンより、３０３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３６．２
【実施例２１４】
【０６６４】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３０４
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンより、３０４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．２
【実施例２１５】
【０６６５】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３０５
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび２−アミノプロパン−１，３−ジオールより、３０５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９７．３
【実施例２１６】
【０６６６】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド３０６
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド２９８（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（３７ｍｇ）の溶液に、０℃で過酸化水素（水中３３％溶液３０μＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで水を加え、得られた固体を濾過によって集め、空気乾燥させて、３０６を得た。
【数７１】
0005511786.tif 000307
【実施例２１７】
【０６６７】
５−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン３０７
実施例９３の手順に従い、５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、３０７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６１．１
【実施例２１８】
【０６６８】
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−２−アセトアミノピリジン３０８
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−アミン１４２（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸１ｍｌ中で８５℃にて６０分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾取し、冷エタノールで洗浄し、高真空中で乾燥させて、３０８（４４ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３３８．１
【実施例２１９】
【０６６９】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド３０９
【０６７０】
【化１２７】
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【０６７１】
テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ、６１６ｍｍｏｌ）／水（５０．０ｍＬ、２７８０ｍｍｏｌ）中の５−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル（２．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（５．１９ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１０．４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。生成物を含む水層を分離し、ヘキサンで洗浄した。有機層をＨＣｌでｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）（４０ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、メチル５−ヒドロキシ−６−ヨードニコチネート（８１．２％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）２８０．０
【０６７２】
【化１２８】
0005511786.tif 000309
【０６７３】
テトラヒドロフラン（７３．３ｍＬ、９０３ｍｍｏｌ；）中の５−ヒドロキシ−６−ヨードニコチネート（３．７０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ；）、２−（３−チエニル）エタノール（１．９０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．５２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ；）を含む溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ；）を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜１００％）（３０％で溶出した）により精製して、メチル６−ヨード−５−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）ニコチネート（９３．２％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３９０．１
【０６７４】
【化１２９】
0005511786.tif 000310
【０６７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７６ｍＬ、２２７０ｍｍｏｌ）中の６−ヨード−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（４．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．３７ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５０８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いでセライトで濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜１００％）（３０％で溶出した生成物）により精製して、３−メチルカルボキシ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（５２．８％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）２６２．０
【０６７６】
【化１３０】
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【０６７７】
トルエン中１．００Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（４．０２ｍＬ）に、０℃でトルエン（１７．８ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）中の３−メチルカルボキシ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．４２０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１ＭのＨＣｌでクエンチした。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、３−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを得、これをトリエチルアミン（０．３３６ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２９１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを得、これを０℃でＤＣＭ／酢酸に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）（１０％で溶出した）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−９−ブロモ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（６１．３％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２６．１
【０６７８】
【化１３１】
0005511786.tif 000312
【０６７９】
テトラヒドロフラン（１．７８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−９−ブロモ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．０５００ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ；）の溶液に、ヘキサン中１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．０８０６ｍＬ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。クロロギ酸エチル（０．０３３６ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ；）を−７８℃で混合物に加え、次いで２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）（１５％で溶出した）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−９−エチルカルボキシ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（３６％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２０．１
【０６８０】
【化１３２】
0005511786.tif 000313
【０６８１】
テトラヒドロフラン（０．７１５ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）および水（０．７１５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−９−エチルカルボキシ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水中１．００Ｍの水酸化リチウム（０．７１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１ＭのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−９−カルボキシ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを得、これにＤＣＭ（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１６６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１１２ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、３−アセトキシメチル−９−カルボキシ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを得、これをＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。塩化メチレン中２．０Ｍの塩化オキサリル（ＤＣＭ、０．３５７ｍＬ）および１滴のＤＭＦの溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、３−アセトキシメチル−９−クロロカルボニル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンを得、これをアセトニトリル５ｍｌに溶解した。３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（０．１０１ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ；）および重炭酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）（１００％ＥｔＯＡｃで溶出した生成物、７５％ＥｔＯＡｃでｓｍ）により精製して、Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−（３−アセトキシメチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド（４１％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５１４．３
【０６８２】
テトラヒドロフラン（２．２８ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）および水（２．２８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−（３−アセトキシメチル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ；）の溶液に、水酸化リチウム、１水和物（０．０１６３ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、次いでＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜１００％）（８０％で溶出した）により精製して、３０９（８７％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７２．１
【実施例２２０】
【０６８３】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３１０
実施例９３の手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、３１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４３６．１
【実施例２２１】
【０６８４】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３１１
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールより、３１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８１．３
【実施例２２２】
【０６８５】
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３１２
２−（４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドおよび２−アミノエタノールより、３１２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６７．３
【実施例２２３】
【０６８６】
４−（２−クロロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３１３
エタノール中炭素担持５％Ｐｄを用いて水素１気圧下に３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを水素化し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した後、３１３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８０．１
【実施例２２４】
【０６８７】
８−ブロモ−２−［４−（２−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン３１４
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例２１からの８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステル（５１８ｍｇ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１１７ｍｇ）の溶液を加えた。溶解を促進させるためにメタノール（５ｍＬ）も加えた。２時間後、反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、次いで反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去して、８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸を得た。
【０６８８】
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（３９６ｍｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１８０μＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。３時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣にアセトニトリル（２０ｍＬ）、２−クロロアニリン（１４０μＬ）および重炭酸ナトリウム（１１１ｍｇ）を加えた。３時間後、水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（４６７ｍｇ）を得た。
【０６８９】
８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（２６０ｍｇ）、ローソン試薬（１９３ｍｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を加熱還流した。５時間後、反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過によって集め、対応するチオアミド、８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボチオ酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（１６０ｍｇ）を得た。
【０６９０】
８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボチオ酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（１６０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン１水和物（１７０μＬ）の混合物を６時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、固体を濾過によって集めた。この固体（１４４ｍｇ）とオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）との混合物を９０℃に２時間、次いで１３０℃に２時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、３１４（５５ｍｇ）を得た。
【数７２】
0005511786.tif 000314
【実施例２２５】
【０６９１】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（８−アミノ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド３１５
【０６９２】
【化１３３】
0005511786.tif 000315
【０６９３】
ｍ−クロロ過安息香酸（１．５５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１５０ｍｌ中の３−ヨード−４−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリジン１．０ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌと混合した。有機層を分離し、水溶液部分を塩化メチレン１０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して、３−ヨード−４−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリジン１−オキシド（１．０１ｇ、９２％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３４８．０
【０６９４】
【化１３４】
0005511786.tif 000316
【０６９５】
クロロホルム１５ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．４７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム１５ｍｌ中の３−ヨード−４−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリジン１−オキシド０．７８ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン１．１８ｍｌ（１１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で滴下添加した。３０分後、同量のｐ−トルエンスルホン酸無水物およびｔｅｒｔ−ブチルアミンを繰り返し加えて反応を完了させた。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル１００ｍｌおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層をジエチルエーテル５０ｍｌで再度抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（０．４７３ｇ、５２％）を得た。
【数７３】
0005511786.tif 000317
【０６９６】
【化１３５】
0005511786.tif 000318
【０６９７】
スキーム４に従い、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンの存在下にＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−（２−（チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンを環化させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−アミン（４２％）を得た。
【数７４】
0005511786.tif 000319
【０６９８】
【化１３６】
0005511786.tif 000320
【０６９９】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール３ｍｌ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−アミン（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（２７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、７６％）を得た。
【数７５】
0005511786.tif 000321
【０７００】
【化１３７】
0005511786.tif 000322
【０７０１】
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中のＮ−ブロモスクシンイミド（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバメートを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５３．２
【０７０２】
【化１３８】
0005511786.tif 000323
【０７０３】
スキーム４に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバメートと２−クロロフェニルイソシアネートとを反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロフェニルカルバモイル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）カルバメート（６１％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２８．２
【０７０４】
【化１３９】
0005511786.tif 000324
【０７０５】
スキーム４に従い、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロフェニルカルバモイル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）カルバメート、ヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムを反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）カルバメート（７８％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５４２．３
【０７０６】
トリフルオロ酢酸３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−イル）カルバメート０．１０ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで７０℃で４５分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をエチルエーテルで摩砕し、沈殿物を濾取し、エチルエーテルで洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配することによって、得られたトリフルオロ酢酸塩を遊離塩基に変換した。酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３１５（４６ｍｇ、６３％）を得た。
【数７６】
0005511786.tif 000325
【実施例２２６】
【０７０７】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（８−アセトアミノ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド３１６
無水酢酸３ｍｌ中のＮ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（８−アミノ−４，５−ジヒドロピリド−［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２）−カルボキサミド３１５（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で４５分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール３ｍｌに再度溶解し、２８％アンモニア水溶液０．３ｍｌと混合した。５分内で混合物を水５ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３１６（１３ｍｇ、６５％）を得た。
【数７７】
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【実施例２２７】
【０７０８】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３１７
【０７０９】
【化１４０】
0005511786.tif 000327
【０７１０】
ＴＨＦ中１Ｍのナトリウムヘキサメチルジシラジン（３．４６ｍｌ）で前処理したメチル３−クロロ−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）ベンゾエート（１．３ｇ３．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．２ｍｌ）中の溶液に、室温で４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボニルクロリド（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に入れ、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、粗製のメチル４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロベンゾエート１．３７ｇを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝５７２．１
【０７１１】
【化１４１】
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【０７１２】
水５ｍＬおよびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）−３−クロロベンゾエート（１．３７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．２２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌して、所望するカルボン酸を得、これはＬＣ／ＭＳ（５９０２５−７１）により決定した。反応混合物よりＴＨＦを除去し、水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、真空中で濃縮して固体とした。この固体物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れ、酢酸（０．１３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦを注射器により反応混合物に加え、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を多量の酢酸エチルで希釈した。この溶液を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次いで真空中で濃縮して固体とした。粗製物を２０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカカラム１２０ｇでＭＰＬＣにより精製して、３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸１ｇを得た。収率＝理論値の９０％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４４３．１
【０７１３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０９４ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を一括で加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を多量の酢酸エチル中に入れ、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。次いで有機物を真空中で濃縮して固体の残渣とし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０７１４】
ＤＣＭ（０．５００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、出発物の減少をＴＬＣでモニターしながら、室温でＴＦＡ（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）にて処理した。反応は１時間後に完了していた。反応混合物を真空中で濃縮して、３１７を固体として得、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した、収率＝理論値の２２％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝５１２．５
【実施例２２８】
【０７１５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３１８
実施例９３の手順に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、３１８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．１
【実施例２２９】
【０７１６】
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−メチルアミン３１９
１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．３５ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４ｍｌ中の９−ブロモ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン８０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル７８．３（０．３４ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、２００ワットにて１４０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するシリカカラム４ｇで精製して、５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−ニトリルを得た。収量２７ｍｇ（３０％）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３０６．１
【０７１７】
酢酸３ｍｌおよびテトラヒドロフラン３ｍｌ中の５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−ニトリル２５ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭担持５％パラジウム４０ｍｇで４時間水素化に供した。触媒を濾別し、母液を真空中で濃縮した。残渣をエチルエーテルで摩砕して沈殿物を得、これを集め、真空乾固して、３１９を得た。収量２４ｍｇ（７９％）。
【数７８】
0005511786.tif 000329
【実施例２３０】
【０７１８】
３−（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３２０
【０７１９】
【化１４２】
0005511786.tif 000330
【０７２０】
スキーム４に従い、２−ブロモ−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンと２−クロロフェニルイソチオシアネートとを反応させて、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボチオアミド（６６％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３５７．０
【０７２１】
【化１４３】
0005511786.tif 000331
【０７２２】
ヒドラジン（０．３２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を、メタノール３ｍｌ中のＮ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボチオアミド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を２４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾固して、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（９４ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３７１．１
【０７２３】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル３ｍｌとの混合物を８５℃で４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、ヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３２０（１７ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３８１．１
【実施例２３１】
【０７２４】
３−（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン３２１
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の実施例２３０からのＮ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール９２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物を集め、エチルエーテルで洗浄し、塩化メチレン中５％のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３２１（１４ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３９７．０
【実施例２３２】
【０７２５】
Ｎ−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３２２
ＴＨＦ（７２ｍＬ）中の実施例２２７からの３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド）安息香酸（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を一括で加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、塩化アンモニウム（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を多量の酢酸エチル中に入れ、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。次いで有機物を真空中で濃縮して、３２２を固体の残渣として得、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。収率＝理論値の２５％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４４２．１
【実施例２３３】
【０７２６】
Ｎ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３２３
【実施例２３４】
【０７２７】
４−（４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール３２４
【０７２８】
【化１４４】
0005511786.tif 000332
【０７２９】
アセトニトリル４ｍｌ中の実施例７２からの２−ブロモ−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−エチニルベンゼン、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド１８ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１ｍｌ（７．１７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。次いでヨウ化銅（Ｉ）（２．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物を水２０ｍｌと混合し、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。合わせた抽出物を１％アンモニア水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（２−クロロフェニル）エチニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン（１３７ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３３８．１
【０７３０】
ジメチルスルホキシド４ｍｌ中の２−（（２−クロロフェニル）エチニル）−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン６８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド５２ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３６時間加熱した。水（２０ｍｌ）を混合物に加え、酢酸エチル１０ｍｌで６回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、３２４（１４ｍｇ、１８％）を得た。
【数７９】
0005511786.tif 000333
【実施例２３５】
【０７３１】
２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニトリル３２５
【０７３２】
【化１４５】
0005511786.tif 000334
【０７３３】
８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを乾燥トルエン中に懸濁させ、反応混合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理した。全体を９０℃で約８時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。粗製物の１Ｈ  ＮＭＲは、期待されたアシルアミジン中間体に完全に転化していることを示した。酢酸および水中の（２−クロロフェニル）ヒドラジンを粗製の残渣に一度に加えた。全体を密封し、９５℃で加熱して、鮮黄色懸濁液を得た。８時間でのＬＣＭＳは、充分に生成物が生成していることを示した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
【０７３４】
【化１４６】
0005511786.tif 000335
【０７３５】
実施例５３の手順に従い、５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをＤＭＦ中のＣｕＣＮと反応させ、逆相ＨＰＬＣにより精製した後、３２５を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４０５．１
【実施例２３６】
【０７３６】
４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−３−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミド３２６
【０７３７】
【化１４７】
0005511786.tif 000336
【０７３８】
無水ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中の４−クロマノン（１当量、１６．８ｍｍｏｌ、２．５ｇ）の溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（１．１当量、１８．６ｍｍｏｌ、２．４ｍｌ）を滴下添加し、続いてエーテル中２ＭのＴＭＳジアゾメタン（１．１当量、１８．６ｍｍｏｌ、９．２ｍｌ）を滴下添加し、Ｎ２下０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を注意深く加え、反応物をジエチルエーテルに抽出し、次いで有機層を水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに吸着させた。次いで粗製物を０％酢酸エチル／ペトロールから２０％酢酸エチル／ペトロールのグラジエントで操作するＩＳＣＯコンパニオンシステムで精製した。これによって、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−オンを黄色油として得た（１．１５ｇ、収率４２％）。
【０７３９】
【化１４８】
0005511786.tif 000337
【０７４０】
無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−オン（１当量、１．６ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）の溶液に、臭素（１．１当量、１．７６ｍｍｏｌ、９０ｕｌ）を滴下添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物をシリカに吸着させ、０％酢酸エチル／ペトロールから１５％酢酸エチル／ペトロールのグラジエントで操作するＩＳＣＯコンパニオンで精製し、生成物は９％酢酸エチルで見られた。これによって、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−オンを油として得た（２７０ｍｇ、収率７０％）。
【０７４１】
【化１４９】
0005511786.tif 000338
【０７４２】
エタノール中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−オン（１当量、４．１ｍｍｏｌ、１ｇ）、およびエチルチオオキサメート（１．５当量、６．１５ｍｍｏｌ、８１８ｍｇ）の溶液を１６時間還流させた。反応物を冷却し、シリカに吸着させ、０％酢酸エチル／ペトロールから４０％酢酸エチル／ペトロールのグラジエントで操作するＩＳＣＯコンパニオンで精製して、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−３−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルを油として得た（５３０ｍｇ、収率４７％）。
【０７４３】
ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−３−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステル（１当量、１．９ｍｍｏｌ、５３０ｍｇ）、および水酸化ナトリウム（５当量、９．６ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、固体を水で洗浄して、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−３−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ、収率５８％）を得た。
【０７４４】
無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−３−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（１当量、０．３８ｍｍｏｌ、１０１ｍｇ）の懸濁液に、１滴のＤＭＦを加え、続いてＤＣＭ中２Ｍの塩化オキサリル（１．７当量、０．６５ｍｍｏｌ、３３０ｕｌ）を滴下添加した。発泡が見られ、反応物を室温で４０分間撹拌した後、真空中で蒸発させた。粗製物をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（２当量、０．７６ｍｍｏｌ、９４ｕｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭに抽出し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカ（ＩＳＣＯ、グラジエント０％酢酸エチル／ペトロールから２５％酢酸エチル／ペトロール）で精製して、３２６を白色固体として得た（４２ｍｇ、収率３０％）。
【数８０】
0005511786.tif 000339
【実施例２３７】
【０７４５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［３，２−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３２７
ジエチルエーテル中の４−クロマノン（９．５４ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（１６．３ｍｌ、１２８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いてジエチルエーテル中２ＭのＴＭＳＣＨＮ２を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジエチルエーテルで希釈した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカで精製すると、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−オンが得られた。
【０７４６】
【化１５０】
0005511786.tif 000340
【０７４７】
オキシ塩化リン（１．４ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に０℃で滴下添加した。３０分後、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−オン（９８０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、これを室温で２日間撹拌した。次いで反応混合物を氷水に加え、氷が溶けた後、酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄して、４−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−カルバルデヒドを得た。
【０７４８】
【化１５１】
0005511786.tif 000341
【０７４９】
ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−カルバルデヒド（６０５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でエチル２−メルカプトアセテート（６４０μｌ、５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、次いで７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。シリカで精製すると、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０７５０】
４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルをその対応するカルボン酸に加水分解して、４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸を得、これを２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンとカップリングさせた。シリカで粗生成物を精製して、３２７を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.12 (2H, t), 3.33 (3H, s), 4.22 (2H, t), 9.91-6.96 (2H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m). 7.31-7.36 (3H, m), 7.45-7.49 (1H, m).ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ３７０
【実施例２３８】
【０７５１】
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３２８
【０７５２】
【化１５２】
0005511786.tif 000342
【０７５３】
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中の塩化アンモニウム、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３２８を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４２５．０
【実施例２３９】
【０７５４】
２−（４−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３２９
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（４−（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中の過剰のメチルアミン、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３２９を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４９４．１
【実施例２４０】
【０７５５】
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３３０
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中のメチルアミン、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３３０を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４５３．０
【実施例２４１】
【０７５６】
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３３１
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中のＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３３１を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２４．０
【実施例２４２】
【０７５７】
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３３２
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中の２−メチルプロパン−１，２−ジアミン、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３３２を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５１０．０
【実施例２４３】
【０７５８】
Ｎ８−（２−アセトアミドエチル）−Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３３３
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中のＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３３３を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５６９．１
【実施例２４４】
【０７５９】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３３４
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中のＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３３４を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５５５．２
【実施例２４５】
【０７６０】
５−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ベンゼン−２−メチルアミン３３５
【０７６１】
【化１５３】
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【０７６２】
スキーム５に従い、２−ブロモ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピンと４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−フェニルボロン酸とを反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ベンジルカルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４０９．１。ジオキサン中の塩化水素（４ｍｌ、４Ｎ）を、塩化メチレン６ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ベンジルカルバメート６７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。沈殿物を集め、塩化メチレンおよびエチルエーテルで洗浄し、真空乾固して、３３５（３４ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３０９．１。
【実施例２４６】
【０７６３】
９−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３３６
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）の溶液に、ＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（０．１６５ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に再度溶解した。この溶液に２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．１６ｍＬ）および炭酸カリウム（３０８ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、３３６が得られた。
【数８１】
0005511786.tif 000344
【実施例２４７】
【０７６４】
３−（８−（ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３３７
鈴木カップリング反応条件を用い、８−ブロモ−２−［４−（２−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン３１４の混合物を４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキソボロランと反応させて、３３７を得た。
【数８２】
0005511786.tif 000345
【実施例２４８】
【０７６５】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３３８
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中の２−アミノエタノール、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３３８を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２８．０
【実施例２４９】
【０７６６】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３３９
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中のイソプロピルアミン、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３３９を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５２６．１
【実施例２５０】
【０７６７】
Ｎ８−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３４０
実施例４７および２３５の手順に従い、２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸を、ＴＨＦ中の２−メチルプロパン−１，２−ジアミン、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて反応させ、逆相ＨＰＬＣ後、３４０を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５５５．３
【実施例２５１】
【０７６８】
２−（１−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３４１
【０７６９】
【化１５４】
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【０７７０】
カルボニルを伴うアミノ化（carbonylative amination）のための実施例８９における手順に従い、４−（５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをメチルアミンおよびモリブデンヘキサカルボニルと反応させ、逆相ＨＰＬＣ後に、３４１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５０８．１
【実施例２５２】
【０７７１】
４−（５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド３４２
実施例２３５からの手順に従い、８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミドを酢酸中の３−クロロ−４−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドと反応させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製した後、３４２を無色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）５３１．０
【実施例２５３】
【０７７２】
Ｎ−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３４３
アセトニトリル中の３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの溶液にメチルアミンガスの気流を吹き込むことによって、３−クロロ−４−メチルアミノ−ベンゾニトリルを調製した。３−クロロ−４−メチルアミノ−ベンゾニトリル（１．２９ｇ）の混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４３ｍＬ）中で加熱還流した。４時間後、反応混合物を冷却し、次いでｐＨ５に注意深く酸性化（ＨＣｌ、２Ｎ）して白色沈殿物を得、これを濾過によって集めて、３−クロロ−４−メチルアミノ−安息香酸（１．１０ｇ）を得た。
【０７７３】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルアミノ−安息香酸（３８７ｍｇ）に、カルボニルジイミダゾール（４４０ｍｇ）を加えた。１時間後、ジメチルアミン．ＨＣｌ（２２１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メチルアミノ−ベンズアミドを得た。
【０７７４】
一般手順Ｂを用い、対応する酸（前記した）および３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メチルアミノ−ベンズアミドから、化合物３４３を調製した。
【数８３】
0005511786.tif 000347
【実施例２５４】
【０７７５】
２−（９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザ−３−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン）−Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−カルボキサミド３４４
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（７００ｍｇ）の溶液に、０℃で臭素（０．１４ｍＬ）を滴下添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、生成物をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、４，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オンが得られた。
【０７７６】
エタノール（２０ｍＬ）中の４，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（８５２ｍｇ）の溶液に、エチルチオオキサメート（１．０６ｇ）を加え、反応物を４日間加熱還流した。室温に冷却した後、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０７７７】
トルエン（３ｍＬ）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ）、カリウムフェロシアニド（乾燥、１０４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ）および１−ブチルイミダゾール（０．３７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中に１６０℃で４時間反応させた。次いで混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０７７８】
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中の９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液（水３ｍＬ中１８ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を２Ｍ塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸を得た。
【０７７９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中の９−シアノ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（７２ｍｇ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０４ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に再度溶解した。炭酸水素ナトリウム（２４ｍｇ）および３−クロロ−Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−ベンズアミド（５８ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、３４４が得られた。
【数８４】
0005511786.tif 000348
【実施例２５５】
【０７８０】
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３４５
【実施例２５６】
【０７８１】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−イソブチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３４６
【実施例２５７】
【０７８２】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−エチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３４７
【０７８３】
【化１５５】
0005511786.tif 000349
【０７８４】
２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を９０〜１００℃で３時間加熱した。残ったＳＯＣｌ２を除去して粗生成物を得た。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の粗製の酸クロリドの溶液を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエタンアミン（０．１４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の溶液で０℃にて処理した。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。濃縮してＴＨＦを除去して、粗生成物を得、分取ＴＬＣにより精製して、３４７（４８．５ｍｇ、３１％）を得た。
【数８５】
0005511786.tif 000350
【実施例２５８】
【０７８５】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ８−イソブチル−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３４８
実施例１３３に従い、イソブチルアミンを用いて化合物３４８を調製した。収率：２５％。
【数８６】
0005511786.tif 000351
【実施例２５９】
【０７８６】
５−（３−メチルカルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン−２−アミン３４９
４５４の手順に従い、９−ブロモ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−３−カルボン酸メチルアミドおよび２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、化合物３４９を調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３５３．０
【実施例２６０】
【０７８７】
４−（３−メチルカルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール３５０
【実施例２６１】
【０７８８】
Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３５１
実施例２５７に従い、２−（（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸の酸クロリドおよびアンモニアより、３５１を得た。収率：３１％。
【数８７】
0005511786.tif 000352
【実施例２６２】
【０７８９】
Ｎ８−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，８−ジカルボキサミド３５２
実施例１３３に従い、１，２−ジアミノエタンを用いて化合物３５２を調製した。収率：２８％。
【数８８】
0005511786.tif 000353
【実施例２６３】
【０７９０】
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３５３
標準のアミドカップリング条件を用い、化合物３５３を調製して、淡黄色固体を得た（８０ｍｇ、１０％）。
【数８９】
0005511786.tif 000354
【実施例２６４】
【０７９１】
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３５４
２−クロロアニリンを９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボニルクロリド（触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと共に塩化オキサリルを用い、対応するカルボン酸から調製した）と反応させて、９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミドを得た。
【０７９２】
９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（２３５ｍｇ）とローソン試薬（１７５ｍｇ）との混合物をｏ−キシレン（１０ｍＬ）中で加熱還流した。一晩加熱した後、反応混合物を冷却し、エーテルおよびヘキサンを注意深く加えると、対応するチオアミドがオレンジ色固体として沈殿し、これを濾過によって集めた（１９６ｍｇ）。９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボチオ酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（１９６ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン１水和物（０．２１ｍＬ）の混合物を加熱還流した。５時間後、反応混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過によって集めた。次いで沈殿物（９９ｍｇ）をオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）中で９０℃に加熱した。２２時間後、反応混合物を冷却し、揮発物を真空中で除去し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、３５４を得た。
【数９０】
0005511786.tif 000355
【実施例２６５】
【０７９３】
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボニトリル３５５
マイクロ波管に、３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（０．５７ｇ；１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］（１０１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、１−ブチルイミダゾール（０．３２ｍｌ；２．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）を充填した。混合物をアルゴンでフラッシュし、マイクロ波中１６０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、およそ４０％転化していることを示したので、同量のＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］、ＣｕＩおよび１−ブチルイミダゾールを再度加え、反応混合物をマイクロ波中１７０℃で更に４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ＩＳＣＯ次いで分取ＬＣＭＳにより精製して、３５５を白色固体として得た（１５４ｍｇ；３０％）。
【数９１】
0005511786.tif 000356
【実施例２６６】
【０７９４】
９−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３５６
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（９１１ｍｇ）の溶液に、塩化オキサリル（０．４２ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリルに再度溶解した。炭酸水素ナトリウム（２５９ｍｇ）および２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリン（５４６ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、３５６が得られた。
【数９２】
0005511786.tif 000357
【実施例２６７】
【０７９５】
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３５７
アセトニトリル中の３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの溶液にメチルアミンガスの気流を吹き込むことによって、３−クロロ−４−メチルアミノ−ベンゾニトリルを調製した。一般手順Ｂを用い、対応する酸（前記した）および３−クロロ−４−メチルアミノ−ベンゾニトリルから、化合物３５７を調製した。
【数９３】
0005511786.tif 000358
微量分析はＭＨ＋４２０を示す
【実施例２６８】
【０７９６】
Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９−シアノ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３５８
標準のアミドカップリング条件を用い、化合物３５８を調製して、灰白色固体を得た（９４ｍｇ、３７％）。
【数９４】
0005511786.tif 000359
【実施例２６９】
【０７９７】
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−９−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３５９
メタノール（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド（１．０ｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（５５０ｍｇ）、Ｃａｔａｘｉｕｍ  Ｃ（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレート（１２０ｍｇ）および１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（０．９０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中に１３０℃で３０分間反応させた。次いで混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸メチルエステルが得られた。
【０７９８】
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）中の２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（水４ｍＬ中１２１ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を２Ｍ塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸を得た。
【０７９９】
一般手順Ｂによって、２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸とＮ−メチルピペラジンとを反応させて、３５９を得た。
【数９５】
0005511786.tif 000360
【実施例２７０】
【０８００】
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド３６０
一般手順Ｂによって、２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸と２，６−ジメチルピペラジンとを反応させて、３６０を得た。
【数９６】
0005511786.tif 000361
【実施例２７１】
【０８０１】
Ｎ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ９−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２，９−ジカルボキサミド３６１
一般手順Ｂによって、２−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸とエタノールアミンとを反応させて、３６１を得た。
【数９７】
0005511786.tif 000362
【実施例２７２】
【０８０２】
Ｎ−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド３６２
【０８０３】
【化１５６】
0005511786.tif 000363
【０８０４】
塩化メチレン（２．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ；）中のＮ−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ−メチル−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド（０．０８２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ；）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．０３２２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ；）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ；）次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１５０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）（５％ＭｅＯＨで溶出した）により精製して、３６２（６１％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４４２．２
【実施例２７３】
【０８０５】
２−（４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３６３
【０８０６】
【化１５７】
0005511786.tif 000364
【０８０７】
２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸（１．５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（０．５ｍＬ）を加えた。全体を室温で一晩撹拌した。水で希釈し、固体を水で洗浄し、真空乾固して、メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート（１．４５ｇ、収率９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４６８．０７。
【０８０８】
メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート（１．４５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水２０ｍＬに溶解し、ＬｉＯＨ（０．３２５ｇ、１水和物）で処理した。全体を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを真空下にて一定重量にまで乾燥させた（１．３０ｇ、収率９２％）。
【数９８】
0005511786.tif 000365
【０８０９】
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の２−（４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間加熱した。濃縮して、粗製の酸クロリド、２−（４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドを得、これ（約３１２ｍｇ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中約０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮＨ３（ＴＨＦ中飽和溶液）およびピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、固体を水で洗浄し、真空乾固した。粗生成物をＨＰＬＣ分離により精製して、１６０．１ｍｇの３６３を得た、単離収率：５４％。
【数９９】
0005511786.tif 000366
【実施例２７４】
【０８１０】
２−（４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド３６４
実施例２７３に従い、メチルアミンを用いて化合物３６４を調製した。収率：５２％。ＥＳＩ−ＭＳ：４６７。
【数１００】
0005511786.tif 000367
【実施例２７５】
【０８１１】
ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：最初の偏光実験を、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ９６−３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ．）で行った。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％Ｃｈａｐｓ、および１ｍＭのＤＴＴ）中の２０μｇ／ｍＬの最終濃度で開始するｐ１１０αＰＩ３Ｋの１：３段階希釈物（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）を、１０ｍＭ最終濃度のＰＩＰ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）に加えることによって調製した。室温での３０分のインキュベーション時間後、各々１００ｎＭおよび５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルブラック低容量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用してデータを４パラメータ式にフィットさせることによってＥＣ５０値を得た。この実験はまた、阻害剤によるそれに続く競合実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
【０８１２】
ＰＩＰ２（１０ｍＭの最終濃度）と合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０αＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、偏光緩衝液中の２５ｍＭの最終濃度のＡＴＰ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）中のアンタゴニストの１：３段階希釈物を含有するウェルに加えることによって、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。室温での３０分のインキュベーション時間後、各々１００ｎＭおよび５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルブラック低容量ｐｒｏｘｉ  ｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＣＡ．）でデータを４パラメータ式にフィットすることによってＩＣ５０値を得た。
【０８１３】
代わりに、精製した組換え酵素およびＡＴＰを１μＭの濃度で使用した放射測定アッセイにおいてＰＩ３Ｋの阻害を決定した。式Ｉの化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを添加することによって反応を終わらせた。シグモイド用量反応曲線の当てはめ（可変勾配）を使用して、ＩＣ５０値をそれに続いて決定した。
【実施例２７６】
【０８１４】
インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物の有効性を、下記のプロトコルを用いる細胞増殖アッセイによって測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：５４８５〜５４８８）：
１．培地中に約１０４個の細胞（ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、またはＭＤＡＭＢ３６１．１）を含有する１００μｌ分量の細胞培養物を、３８４ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに入れた。
２．培地を含有し細胞を有さない対照ウェルを調製した。
３．化合物を実験ウェルに加え、３〜５日間インキュベートした。
４．プレートを室温に約３０分間平衡化した。
５．各ウェル中にある細胞培養培地の容量と等しい容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光量としてグラフで報告した。
【０８１５】
代わりに、細胞を９６ウェルプレートに最適な密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。それに続いて、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートし、その後５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してＥＣ５０値を計算した。
【実施例２７７】
【０８１６】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２細胞を、１×１０５細胞／ｃｍ２でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート上に播き、２０日間培養する。化合物透過性の評価を続いて行う。化合物を細胞単層の頂端膜側（Ａ）に付着させ、基底外側（Ｂ）コンパートメントへの化合物の透過を測定した。これを反対方向（Ｂ−Ａ）で行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Ｐａｐｐを計算する。化合物は、確立されたヒト吸収を有する対照化合物との比較に基づいた低い（Ｐａｐｐ＜／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）または高い（Ｐａｐｐ＞／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）吸着電位に分類する。
【０８１７】
化合物の能動拡散を生じる能力を評価するために、頂端膜側（Ａ）から基底外側（Ｂ）への輸送と比較したＢからＡへの輸送の比率を決定した。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ＞／＝１．０の値は、能動細胞拡散の発生を示している。
【実施例２７８】
【０８１８】
肝細胞クリアランス
凍結保存したヒト肝細胞の懸濁液を使用する。０．５×１０６個の生細胞／ｍＬの細胞密度にて１ｍＭまたは３μＭの化合物濃度でインキュベーションを行う。インキュベーション中のＤＭＳＯの最終濃度は、約０．２５％である。対照インキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素分解を明らかにする。２連の試料（５０μＬ）を、０分、５分、１０分、２０分、４０分および６０分（対照試料は６０分のみ）でインキュベーション混合物から取り出し、メタノール含有内部標準（１００μＬ）に加え、反応を終了させる。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、およびテストステロンを、対照化合物として使用してもよい。試料を遠心分離し、各時点での上清をＬＣ−ＭＳＭＳによる分析のためにプールする。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を下記のように計算する。ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／百万個の細胞）＝Ｖｘｋ（式中、ｋは、時間に対してプロットしたｌｎ濃度のグラジエントから得た排出速度定数であり、Ｖは、インキュベーション容量から算出される容量用語（volume term）であり、μＬ１０６細胞−１として表される）。
【実施例２７９】
【０８１９】
シトクロムＰ４５０阻害
式Ｉの化合物は、約１０種の濃度で２連でＣＹＰ４５０標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃｌ９、２Ｄ６、３Ａ４）に対してスクリーニングしてもよく、最高濃度は約１００μＭである。標準的阻害剤（フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）を、対照として使用してもよい。蛍光モードのＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰｏｌａｒＳｔａｒを使用してプレートを読み取ってもよい。
【実施例２８０】
【０８２０】
シトクロムＰ４５０誘導
単一のドナーから単離したばかりのヒト肝細胞は、３つの濃度の式Ｉの化合物の添加の前に約４８時間培養してもよく、７２時間インキュベートする。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前に３０分間および１時間加える。７２時間で、細胞および培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量化する。実験は、１つの濃度で３連でインキュベートした個々のＰ４５０の誘導物質を使用することによって調節する。
【実施例２８１】
【０８２１】
血漿タンパク質結合
式Ｉの化合物の溶液（５μｍ、０．５％ＤＭＳＯ最終濃度）を、緩衝液および１０％血漿（緩衝液中のｖ／ｖ）中で調製する。９６ウェルＨＴ透析プレートは、半透性セルロース膜によって各ウェルを２つに分割するように構成する。緩衝液を膜の１つの側に加え、血漿溶液を他の側に加える。次いで、３７℃で２時間に亘り３連でインキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を２つの群（血漿非含有および血漿含有）に合わせ、次いで血漿非含有（６つのポイント）および血漿含有溶液（７つのポイント）についての２セットの較正標準を使用してＬＣ−ＭＳＭＳによって分析する。化合物についての遊離画分値（fraction unbound valus）を計算する。
【実施例２８２】
【０８２２】
ｈＥＲＧチャネル遮断
式Ｉの化合物は、確立したフラックス法を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現しているＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウムフラックスを調節する能力について評価する。ＲｂＣｌを含有する培地中で細胞を調製し、９６ウェルプレートに播き、一晩増殖させて、単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを３×１００μＬのプレインキュベーション緩衝液（低［Ｋ＋］を含有）で室温にて洗浄することによってフラックス実験を開始する。最後の吸引後、５０μＬの操作用ストック（２×）化合物を各ウェルに加え、室温で１０分間インキュベートする。次いで、刺激緩衝液５０μＬ（高［Ｋ＋］を含有）を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。次いで、細胞プレートを室温でさらに１０分間インキュベートする。次いで、各ウェルからの上清８０μＬを９６ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分析によって分析する。化合物を、１００μＭの最高濃度からの１０ポイント２連のＩＣ５０曲線（ｎ＝２）としてスクリーニングする。
【実施例２８３】
【０８２３】
インビボでの腫瘍異種移植片
形質転換実験に相応しい動物は、標準的な商業供給業者から入手可能である。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１（ＰＩ３Ｋ変異体）乳癌細胞をＴａｃｏｎｉｃヌードマウスの群の後側腹部に皮下移植した。マウスの異種移植片に、薬剤またはビヒクルを２１日間毎日投薬した。腫瘍の大きさを試験期間中、週に２回記録した。マウスの体重も週に２回記録し、マウスを定期的に観察した。Ｕｌｔｒａ  Ｃａｌ−ＩＶキャリパー（Ｍｏｄｅｌ  ５４−１０−１１１；Ｆｒｅｄ  Ｖ．Ｆｏｗｌｅｒ  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．；Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）を用いて、腫瘍体積を（縦と横の）２次元で測定し、Ｅｘｃｅｌ  ｖ．１１．２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を用いて解析した。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ、Ｖｅｒｓｉｏｎ３．６（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を用いて、腫瘍阻害グラフをプロットした。腫瘍体積は以下の式で算出した：腫瘍の大きさ（ｍｍ３）＝（長い方の測定値×短い方の測定値２）×０．５。
【０８２４】
Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒａ  Ｐｒｏ  ＡＶ８１２重量計（Ｏｈａｕｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｐｉｎｅ  Ｂｒｏｏｋ、ＮＪ）を用いて、動物の体重を測定した。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ３．６を用いて、グラフを作成した。以下の式を用いて、体重変化百分率を算出した：群の体重変化百分率＝（１−（最初の体重／新たな体重））×１００。
【０８２５】
腫瘍の体積が２０００ｍｍ３を越えたか、または体重減少がこれらの開始時体重の＞２０％であったマウスを、規制ガイダンスに従い、迅速に安楽死させた。
【０８２６】
試験終了時（ＥＯＳ）での腫瘍成長阻害率（％ＩＮＨ）を、以下の式を用いて算出した：％ＩＮＨ＝１００×（ビヒクルを投与した動物のＥＯＳ平均腫瘍体積−薬剤を投与した動物のＥＯＳ平均腫瘍体積）／ビヒクルを投与した動物のＥＯＳ平均腫瘍体積。
【０８２７】
腫瘍発生率（ＴＩ）を、試験終了時に各群に残った測定可能な腫瘍数に基づき決定した。部分奏効（ＰＲ）は、試験中のどの日に観察しても、出発時の腫瘍体積と比較して腫瘍体積が＞５０％であるが＜１００％減少している場合と定義した。完全奏効（ＣＲ）は、試験中のどの日に観察しても、開始時腫瘍体積と比較して腫瘍体積が１００％減少している場合と定義した。データを解析し、ｐ−値を、ＪＭＰ統計ソフト、バージョン５．１．２（ＳＡＳインスティテュート、Ｃａｒｙ、ＮＣ）でＤｕｎｎｅｔｔ試験を用いて決定した。試験終了時の個々の腫瘍体積および平均腫瘍体積±ＳＥＭ値は、ＪＭＰ統計ソフト、バージョン５．１．２を用いて算出した。体重データを、開始時体重±ＳＥＭからの変化の平均百分率に基づいてグラフ化した。
【実施例２８４】
【０８２８】
ホスホＡＫＴ誘導アッセイ。
６ウェルの組織培養プレートに細胞を、５×１０５細胞／ウェルにて一晩播いた。２２３、３２８、および３４５を含む式Ｉまたは式ＩＩの化合物のＥＣ８０で細胞を処理した。処理後、細胞を冷ＰＢＳで一度洗浄し、蛋白質分解酵素抑制剤（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を補足したＢｉｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）からの１Ｘ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ、１ｍＭのＰＭＳＦ、ならびにＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）からのＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌｓ  １および２に溶解した。Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いてタンパク質濃度を決定した。Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）からのｂｅａｄキットおよびＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて、ｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）量および全Ａｋｔ量を評価した。
【実施例２８５】
【０８２９】
（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン３７４
【０８３０】
【化１５８】
0005511786.tif 000368
【０８３１】
メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（６００ｍｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（３４４ｍｇ）、カタキシウム（Cataxium）Ｃ（１２２ｍｇ）、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレート（７６ｍｇ）および１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（０．５８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中に１３０℃で３０分間反応させた。次いで混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸メチルエステルが得られた。
【０８３２】
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（水２ｍＬ中３８ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を２Ｍ塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸を得た。
【０８３３】
一般的なアミドカップリング手順にて、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸とＮ−メチルピペラジンとを反応させて、３７４を得た。
【数１０１】
0005511786.tif 000369
【実施例２８６】
【０８３４】
２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド３７５
一般的なアミドカップリング手順にて、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸とエタノールアミンとを反応させて、３７５を得た。
【数１０２】
0005511786.tif 000370
【実施例２８７】
【０８３５】
２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド３７６
一般的なアミドカップリング手順にて、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸と２−（メチルアミノ）エタノールとを反応させて、３７６を得た。
【数１０３】
0005511786.tif 000371
【実施例２８８】
【０８３６】
５−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２，４−ジフオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール３８４
２−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．１１ｍｌ；１．１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（８２１μｌ；１．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）を充填したマイクロ波管を、マイクロ波中にて１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離（疎水性フリット）し、濃縮し、ＩＳＣＯにより精製して、３８４を淡黄色固体として得た（１９１ｍｇ；７０％）。
【数１０４】
0005511786.tif 000372
【実施例２８９】
【０８３７】
５−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール３８５
９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸アミド（１．０１ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９ｍｌ）およびトルエン（７．５ｍＬ）の混合物を１００℃に１６時間加熱した。次いで溶媒を真空中で減少させ、酢酸（９ｍｌ）および水（１ｍＬ）に溶解し、これにイソプロピルヒドラジド塩酸塩（４８２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃に７時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、３８５を得た。
【数１０５】
0005511786.tif 000373
【実施例２９０】
【０８３８】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール３９７
本明細書の手順に従い、化合物３９７を調製した。NMR: (CDCl3): 3.13 (2H, t), 4.31 (2H, t), 6.99-7.21 (6H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 8.01 (1H, s).ＭＳ．ＥＳＩ＋４２３（ＭＨ＋＋ＭｅＣＮ）
【実施例２９１】
【０８３９】
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド３９８
５−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（８４７ｍｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（４８５ｍｇ）、Ｈｅｒｍａｎ触媒（１７３ｍｇ）、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレート（１０６ｍｇ）、メタノール（８ｍｌ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．８２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中に１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、対応するメチルエステル、２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸メチルエステルを得た。メタノール／ＴＨＦ／水中の水酸化ナトリウムを用いて標準の加水分解を行い、対応するカルボン酸、２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸を得た。
【０８４０】
２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸（５３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ）の混合物ならびにエタノールアミンを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で撹拌した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、３９８（２４ｍｇ）を得た。
【数１０６】
0005511786.tif 000374
【実施例２９２】
【０８４１】
９−ブロモ−２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン３９９
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（３．７５ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で（ＣＯＣｌ）２（２．６ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）を、次いでＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で全ての揮発物を真空中で除去した。得られた残渣をＴＨＦ（６０ｍｌ）中でスラリー化し、０℃に冷却し、ＮＨ３（７ＭのＭｅＯＨ溶液１０ｍｌ；７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に１．５時間かけて加温しながら撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過によって集めて、９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸アミドを白色固体として得た（３．０９ｇ；８３％）。
【数１０７】
0005511786.tif 000375
【０８４２】
トルエン（５ｍｌ）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸アミド（０．７０ｇ；２．２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ・ＤＭＡ、６ｍｌ）の撹拌懸濁液を１００℃で一晩（１６時間）加熱し、この時点で反応混合物を濃縮した。得られた残渣に、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）および２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．５６ｇ；３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離（疎水性フリット）し、濃縮し、ＩＳＣＯにより精製して、３９９をクリーム色固体として得た（０．３１ｇ；３１％）。
【数１０８】
0005511786.tif 000376
【０８４３】
代わりに、エタノール（５０ｍＬ）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５５ｇ）の懸濁液に、ヒドラジン１水和物（５ｍＬ）を加え、反応物を１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸ヒドラジドを得た。
【０８４４】
オルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）中の９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸ヒドラジド（４００ｍｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加え、反応物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で減少させ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、９−ブロモ−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを得た。
【０８４５】
トルエン（５ｍＬ）中の９−ブロモ−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（２５０ｍｇ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中に１１０℃で２０分間反応させた。次いで混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、３９９が得られた。
【数１０９】
0005511786.tif 000377
【実施例２９３】
【０８４６】
５−（９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール４００
標準の鈴木条件を用い、５−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステルで処理して、４００を得た。
【数１１０】
0005511786.tif 000378
【実施例２９４】
【０８４７】
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド４０１
対応するカルボン酸を塩化アンモニウムと反応させて、４０１を得た。
【数１１１】
0005511786.tif 000379
【実施例２９５】
【０８４８】
（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン４０２
対応するカルボン酸を１−ＢＯＣ−ピペラジンと反応させた。エーテル中のＨＣｌを用いてＢＯＣ基を分解させて、４０２を塩酸塩として得た。ＭＳ．ＥＳＩ＋４９３（ＭＨ＋）
【実施例２９６】
【０８４９】
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸アミド４０７
メタノール（０．５０ｍＬ）中の９−ブロモ−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（２５０ｍｇ）の溶液に、酢酸パラジウム（６ｍｇ）、キサントホス（３１ｍｇ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、反応物を一酸化炭素の風船下７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で減少させ、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）に再度溶解した。水酸化ナトリウム溶液（水４ｍＬ中４３ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を２Ｍ塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸を得た。
【０８５０】
一般的なアミドカップリング手順にて、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸と塩化アンモニウムとを反応させて、４０７を得た。
【数１１２】
0005511786.tif 000380
【実施例２９７】
【０８５１】
３−（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）ピリジン４０８
標準の鈴木条件を用い、５−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを３−ピリジンボロン酸ピナコールエステルで処理して、４０８を得た。
【数１１３】
0005511786.tif 000381
【実施例２９８】
【０８５２】
２−（５−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド４１４
ステップ１：８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イルアミン
【０８５３】
【化１５９】
0005511786.tif 000382
【０８５４】
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（１２．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリル−アジド（８．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を２０％酢酸エチル／シクロヘキサンで摩砕し、濾過して、標題化合物を灰白色固体として得た（７．９４ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７および２９９。
【数１１４】
0005511786.tif 000383
【０８５５】
ステップ２：２−アジド−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８５６】
【化１６０】
0005511786.tif 000384
【０８５７】
アセトニトリル中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イルアミン（２．３８ｇ、８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、続いてトリメチルシリルアジド（１．２６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、室温に加温し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を赤色油として得、これは放置すると固化した（９５６ｍｇ、３７％）。
【数１１５】
0005511786.tif 000385
【０８５８】
ステップ３：８−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８５９】
【化１６１】
0005511786.tif 000386
【０８６０】
ＴＨＦ中エチルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下シクロプロピルエチン（トルエン中７０％、０．１５４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷却した。次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−アジド−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（４２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を２０％酢酸エチル／シクロヘキサンで摩砕し、濾過して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３７３ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ１１０１４２３９１（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０。
【数１１６】
0005511786.tif 000387
【０８６１】
ステップ４：２−（５−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド
ジオキサン（７ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（２２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（１７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジ−μ−アセテートビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（８６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９７μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、灰白色固体を得、これをＤＭＳＯ／水に溶解した。混合物を室温で７日間置き、濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、４１４を灰白色固体として得た（４２ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝８．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
【数１１７】
0005511786.tif 000388
【実施例２９９】
【０８６２】
（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン４１８
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸（８２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０μｌ；０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（５０μｌ；０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、この時点でこれをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）およびブライン（２  ２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、４１８を灰白色固体として得た（５３ｍｇ；５３％）。
【数１１８】
0005511786.tif 000389
【実施例３００】
【０８６３】
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−カルボキサミド４１９
５−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２９０ｍｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（１９６ｍｇ）、Ｈｅｒｍａｎ触媒（７０ｍｇ）、トリブチルホスホン酸テトラフルオロボレート（４３ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波中に１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去して、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸メチルエステルを得た。これを水／メタノール／ＴＨＦ中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、対応する酸を得た。乾燥ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよび塩化アンモニウムで処理して、４１９を得た。
【数１１９】
0005511786.tif 000390
【実施例３０１】
【０８６４】
（（２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン４２０
【０８６５】
【化１６２】
0005511786.tif 000391
【０８６６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸（７０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０μｌ；０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（５０μｌ；０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、この時点でこれをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）およびブライン（２  ２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、４２０を灰白色固体として得た（５０ｍｇ；５８％）。
【数１２０】
0005511786.tif 000392
【実施例３０２】
【０８６７】
２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド４２７
ステップ１：８−ブロモ−２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８６８】
【化１６３】
0005511786.tif 000393
【０８６９】
４１４、ステップ３のための手順に従い、２−アジド−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを１−エチルニル−２，４−ジフルオロベンゼンと反応させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。
【数１２１】
0005511786.tif 000394
【０８７０】
ステップ２：２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド
４１４、ステップ４のための手順に従い、８−ブロモ−２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、４２７を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝９．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
【数１２２】
0005511786.tif 000395
【実施例３０３】
【０８７１】
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン４３４
ステップ１：８−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８７２】
【化１６４】
0005511786.tif 000396
【０８７３】
４１４、ステップ３のための手順に従い、２−アジド−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを３，３−ジメチル−１−ブチンと反応させて、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５および４０７。
【数１２３】
0005511786.tif 000397
【０８７４】
ステップ２：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を窒素でフラッシュし、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、４３４を白色固体として得た（５４ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１３．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７。
【数１２４】
0005511786.tif 000398
【実施例３０４】
【０８７５】
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド４３５
【０８７６】
【化１６５】
0005511786.tif 000399
【０８７７】
４１４、ステップ４のための手順に従い、８−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、４３５を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝９．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
【数１２５】
0005511786.tif 000400
【実施例３０５】
【０８７８】
２−（５−イソプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド４３６
ステップ１：８−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８７９】
【化１６６】
0005511786.tif 000401
【０８８０】
４１４、ステップ３のための手順に従い、２−アジド−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを３−メチル−１−ブチンと反応させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１および３９３。
【数１２６】
0005511786.tif 000402
【０８８１】
ステップ２：２−（５−イソプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド
４１４、ステップ４のための手順に従い、８−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、４３６を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝９．０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６。
【数１２７】
0005511786.tif 000403
【実施例３０６】
【０８８２】
２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド４４９
ステップ１：４，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン
【０８８３】
【化１６７】
0005511786.tif 000404
【０８８４】
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃で臭素（２５７μＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、３時間撹拌した。更に臭素（５０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．５５ｇ、９７％）。
【数１２８】
0005511786.tif 000405
【０８８５】
ステップ２：（８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−ヒドラジン
【０８８６】
【化１６８】
0005511786.tif 000406
【０８８７】
ＩＭＳ（１５ｍＬ）中の４，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（４５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過して、標題化合物をベージュ色固体として得た（１．０３ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２および３１４。
【数１２９】
0005511786.tif 000407
【０８８８】
ステップ３：Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド
【０８８９】
【化１６９】
0005511786.tif 000408
【０８９０】
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンズアミド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た（６．１６ｇ、９１％）。
【数１３０】
0005511786.tif 000409
【０８９１】
ステップ４：８−ブロモ−２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８９２】
【化１７０】
0005511786.tif 000410
【０８９３】
酢酸（６ｍＬ）中の（８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−ヒドラジン（３１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド（２３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物をベージュ色固体として得た（３００ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１および４６３。
【数１３１】
0005511786.tif 000411
【０８９４】
ステップ５：２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド
４１４、ステップ４のための手順に従い、８−ブロモ−２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、４４９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝９．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
【数１３２】
0005511786.tif 000412
【実施例３０７】
【０８９５】
５−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン４５４
【０８９６】
【化１７１】
0005511786.tif 000413
【０８９７】
ステップ１：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−ボロン酸
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム４．７７ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２−クロロ−６，７−ジヒドロ−９−ブロモピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン３１６６ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に−７６℃で滴下添加した。１０分間撹拌した後、トリイソプロピルボレート３．２１ｍｌ（１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７６℃で２０分間維持し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを加え、混合物を水３６０ｍｌと混合した。生成物を酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。有機層を水１００ｍｌ、ブライン１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、次いでこれをヘキサンとエチルエーテルとの混合物（１：１）で摩砕した。沈殿物を濾過し、冷エチルエーテル、ヘキサンで洗浄し、真空乾固して、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−ボロン酸を得た。収量２．２０ｇ（７８％）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝２８２．１。
【０８９８】
【化１７２】
0005511786.tif 000414
【０８９９】
国際公開特許第２００５／１００３５３号における手順に従い、５，６−ジブロモピリジン−２−アミンを合成した。
【０９００】
【化１７３】
0005511786.tif 000415
【０９０１】
ステップ２：５−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン
水中１．０Ｍの炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ））およびアセトニトリル４ｍｌ中の５，６−ジブロモピリジン−２−アミン（３１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸ボロン酸、ピナコールエステル（１９７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ；）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４４．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ；）の混合物を脱気し、２００ワットにて１３０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、無機塩から濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の残渣を塩化メチレン中０．４％のメタノールで生成物を溶出するシリカゲルカラムで精製した。収量１５０ｍｇ（４２％）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝２８５．０。
【０９０２】
【化１７４】
0005511786.tif 000416
【０９０３】
１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．８６ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）およびジオキサン４ｍｌ中の５−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン１４０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−ボロン酸１４６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体２０ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、２００ワットにて１３０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、無機塩から濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の残渣を３５〜４０％の酢酸エチルで生成物を溶出するシリカゲルカラムで精製した。収率１１０ｍｇ（５１％）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４４２．２
【０９０４】
【化１７５】
0005511786.tif 000417
【０９０５】
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の上記生成物７５ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド５９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、亜鉛３３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体２０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、２００ワットにて１８０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応混合物を水中３％水酸化アンモニウム３０ｍｌと混合し、酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで摩砕して沈殿物が生成し、これを集め、冷ジクロロエタンで洗浄し、真空乾固した。収量４７ｍｇ（６４％）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４３２．２
【０９０６】
【化１７６】
0005511786.tif 000418
【０９０７】
上記ニトリル４７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および５０％過酸化水素２７ｕＬ（０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間撹拌した。更に２７ｕＭの過酸化水素を加え、混合物を２時間撹拌し続けた。反応混合物を水３０ｍｌと混合し、酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルグラジエント）により精製して、４５４を得た。収量１９ｍｇ（３８％）。
【数１３３】
0005511786.tif 000419
【実施例３０８】
【０９０８】
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４Ｈ−４−イソブチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン４５５
ステップ１：（１Ｂ）の調製。
【０９０９】
【化１７７】
0005511786.tif 000420
【０９１０】
（１Ａ）（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した（イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（２．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１Ｂ）０．６６ｇ（２５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１１】
ステップ２：（１Ｃ）の調製。
【０９１２】
【化１７８】
0005511786.tif 000421
【０９１３】
（１Ｂ）（０．２３６ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に、トルエン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、密封バイアル中６５℃で２４時間撹拌し加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物にイソブチルアミン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、密封バイアル中６５℃で２４時間撹拌し加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、濾過し、減圧下に濾液を濃縮して、所望の生成物８−ブロモ−（４Ｈ−４−イソブチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１Ｃ）０．２７３ｇ（定量的収率）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１４】
ステップ３：４５５の調製
８−ブロモ−（４Ｈ−４−イソブチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１Ｃ）（０．２７３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸（０．０６０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。窒素を反応混合物に５分間吹き込んだ。反応混合物を１０５℃で２４時間撹拌し加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４５５（０．０２３ｇ、９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３０９】
【０９１５】
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド４７８
ステップ１：［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−イソブチルアミド
【０９１６】
【化１７９】
0005511786.tif 000422
【０９１７】
４４９、ステップ３のための手順に従い、イソブチルアミドをＤＭＦ−ＤＭＡと反応させて、標題化合物を黄色油として得た。
【数１３４】
0005511786.tif 000423
【０９１８】
ステップ２：８−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０９１９】
【化１８０】
0005511786.tif 000424
【０９２０】
４４９、ステップ４のための手順に従い、（８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−ヒドラジンを［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−イソブチルアミドと反応させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１および３９３。
【数１３５】
0005511786.tif 000425
【０９２１】
ステップ３：２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸アミド
４１４、ステップ４のための手順に従い、８−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、４７８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝８．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６。
【数１３６】
0005511786.tif 000426
【実施例３１０】
【０９２２】
２−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アミノピラジン４８０
４５４のための手順に従い、化合物４８０を調製した。
【数１３７】
0005511786.tif 000427
【実施例３１１】
【０９２３】
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン４８４
アセトニトリル（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下マイクロ波照射下で１４０℃にて２５分間加熱した。更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３０分間加熱を続けた。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエントシクロヘキサン中５０から７５％酢酸エチル、次いでシクロヘキサン中６０％酢酸エチル）により２回精製して、４８４を灰白色固体として得た（１６ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１０．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９。
【数１３８】
0005511786.tif 000428
【実施例３１２】
【０９２４】
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン４８９
ステップ１：４，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン
【０９２５】
【化１８１】
0005511786.tif 000429
【０９２６】
４４９、ステップ１のための手順に従い、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オンを臭素と反応させて、標題化合物を白色固体として得た。
【数１３９】
0005511786.tif 000430
【０９２７】
ステップ２：（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−ヒドラジン
【０９２８】
【化１８２】
0005511786.tif 000431
【０９２９】
４４９、ステップ２のための手順に従い、４，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オンをチオセミカルバジドと反応させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝３．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２および３１４。
【数１４０】
0005511786.tif 000432
【０９３０】
ステップ３：９−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０９３１】
【化１８３】
0005511786.tif 000433
【０９３２】
４４９、ステップ４のための手順に従い、（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−ヒドラジンと［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−イソブチルアミドとを反応させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝５．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１および３９３。
【数１４１】
0005511786.tif 000434
【０９３３】
ステップ４：２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
４８４、ステップ４のための手順に従い、９−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、４８９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１０．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９。
【数１４２】
0005511786.tif 000435
【実施例３１３】
【０９３４】
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸アミド４９０
４１４、ステップ４のための手順に従い、９−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、４９０を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝８．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６。
【数１４３】
0005511786.tif 000436
【実施例３１４】
【０９３５】
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド４９８
４１４、ステップ４のための手順に従い、８−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを２−アミノエタノールと反応させて、４９８を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝８．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００。
【数１４４】
0005511786.tif 000437
【実施例３１５】
【０９３６】
２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−９−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド４９９
４１４、ステップ４のための手順に従い、９−ブロモ−２−（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを２−アミノエタノールと反応させて、４９９を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝８．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００。
【数１４５】
0005511786.tif 000438
【実施例３１６】
【０９３７】
８−（モルホリノメタンイミン）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン５０１
５１２についてと同様の調製で、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコ中、８−メチルチオアミド−（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、モルホリン（７３．３μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸（４８．１μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、２当量）およびメタノール（２．１ｍＬ）と反応させ、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、５０１（１１９．８ｍｇ、６７％収率）を無色固体として得た。
【実施例３１７】
【０９３８】
２−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−アミノピラジン５０３
４５４のための手順に従い、化合物５０３を調製した。
【数１４６】
0005511786.tif 000439
【実施例３１８】
【０９３９】
８−（モルホリノメタンイミン）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン５１１
５１２についてと同様の調製で、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコ中、８−メチルチオアミド−（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（７４９．８ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、２５当量）およびメタノール（１．９５ｍＬ）と反応させた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を加え、反応混合物を塩化メチレン（３回）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５１１（１１．５ｍｇ、８．３％収率）を無色固体として得た。
【実施例３１９】
【０９４０】
８−（メチルホルムアミジニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン５１２
８−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および脱気したジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）をＣＥＭマイクロ波バイアルに加えた。混合物を窒素で充分パージした。亜鉛シアニド（９９．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に一度で加え、バイアルを直ちに密封した。反応物をＭＷ照射に６０Ｗで１５分間（Ｔ＝１７５℃）供した。混合物を塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに仕込み、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、８−シアノ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン２０２ｍｇ（７１．３％収率）を黄色固体として得た。
【０９４１】
【化１８４】
0005511786.tif 000440
【０９４２】
磁気撹拌子を装備した丸底フラスコ中、硫化水素を、ピリジン（１０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１１ｍＬ）中の８−シアノ−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（７５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間吹き込んだ。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、塩化メチレン中５％のメタノールおよびＨ２Ｏに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８−チオアミド−（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを得た。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示しており、生成物は更には精製せずに粗製物を次に使用した（黄色固体として得られた）。
【０９４３】
【化１８５】
0005511786.tif 000441
【０９４４】
磁気撹拌子を装備した丸底フラスコ中、アセトン（５．５２ｍＬ）中の８−チオアミド−（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（８２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、注射器によりヨウ化メチル（０．６９ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、８−メチルチオアミド−（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレンに完全に転化していることを示した。溶液を濃縮乾固し、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコ中、メタノール（１．９５ｍＬ）中の粗製物、モノメチルアミン（メタノール中２Ｍ、０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸（４５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）を使用した。混合物をチオメチルイミデート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に加え、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色固体の５１２（３２．８ｍｇ、２２．９％収率）を得た。
【実施例３２０】
【０９４５】
５−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−２−アミノ−６−エチルピリジン５２１
４５４のための手順に従い、化合物５２１を調製した。
【数１４７】
0005511786.tif 000442
【実施例３２１】
【０９４６】
３−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール５３２
２−（９−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロアニリン（１３９ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６４μｌ；０．８６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）を充填したマイクロ波管を、マイクロ波中にて１６０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）で塩基性化し、揮発物を真空中で除去し、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、５３２を淡黄色固体として得た（１２９ｍｇ；４６％）。
【数１４８】
0005511786.tif 000443
【実施例３２２】
【０９４７】
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキサミド５３３
ステップ１：８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボチオアミドの調製
【０９４８】
【化１８６】
0005511786.tif 000444
【０９４９】
無水１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（１０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液を、ローソン試薬（７．４４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）で処理し、８５℃で４時間加熱した。オレンジ色溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで乾燥させて、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボチオアミドを黄色固体として得た（９．４１ｇ、収率９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．９。
【０９５０】
ステップ２：８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミドの調製
【０９５１】
【化１８７】
0005511786.tif 000445
【０９５２】
８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１−チア−ベンゾ［ｅ］アズエン−２−カルボチオール酸（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミド（９ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させ、８５％ヒドラジン水溶液（３０ｍＬ）と混合し、還流状態下３時間加熱した。この時点で、懸濁液は脱色していることが観察された。室温に冷却した後、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下にて濃縮して、８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミドを黄色固体として得た（７．４１ｇ、収率８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４４７．９８
【０９５３】
ステップ３：３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【０９５４】
【化１８８】
0005511786.tif 000446
【０９５５】
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボヒドラゾンアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液をＣＤＩ（１４５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、水で希釈した。固体を水で洗浄し、真空乾固して、３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１９５ｍｇ、収率：９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４７３．９６
【０９５６】
ステップ４：メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレートの調製
【０９５７】
【化１８９】
0005511786.tif 000447
【０９５８】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．８ｍＬ）の混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下７０℃で２日間撹拌した。濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）により精製して、メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート（５．８３ｇ、収率９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４５４．２。
【０９５９】
ステップ５：２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸の調製
【０９６０】
【化１９０】
0005511786.tif 000448
【０９６１】
メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート（５．８３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）および水２５ｍＬに溶解し、ＬｉＯＨ（１．３５ｇ、１水和物）で処理した。全体を５０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを真空下にて一定重量にまで乾燥させて、２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボン酸（５．４７ｇ、収率９７％）を得た。
【数１４９】
0005511786.tif 000449
【０９６２】
ステップ６：２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドの調製
【０９６３】
【化１９１】
0005511786.tif 000450
【０９６４】
ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボキシレート酸（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間加熱した。濃縮して、２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリドを得た。
【０９６５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエタン−１，２−ジアミン（８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−８−カルボニルクロリド（約４１７ｍｇ、約０．９１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５３３（６６ｍｇ）、単離収率：２０％を得た。
【数１５０】
0005511786.tif 000451
【実施例３２３】
【０９６６】
３−（２−シアノ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール３６６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）中の３−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（１６．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．１６ｍｇ、０．００３６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素を排気し再充填した。反応混合物をマイクロ波中で２００℃に１０分間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）（５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により精製して、３６６（６０％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４０８．０
【実施例３２４】
【０９６７】
４−（２−シアノ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール３６７
【０９６８】
【化１９２】
0005511786.tif 000452
【０９６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８３ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ；）中の４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０８５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（４７．９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ；）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．８ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ；）を含む溶液に、窒素を排気し再充填した。反応混合物をマイクロ波中で２００℃に１０分間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、３６７（８４％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４０８．２
【実施例３２５】
【０９７０】
Ｎ−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−（２−シアノ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン）−９−カルボキサミド３７８
３６６のための手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で化合物３６２、亜鉛シアニド、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を反応させて、３７８を得た。収率３８％ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４３３．２
【実施例３２６】
【０９７１】
４−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール３７９
ジメチルスルホキシド（０．４３９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）中の３６７（７０．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．４３３ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ；）中の炭酸カリウム（６５．５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ；）の溶液で処理した。０℃で冷却した後、過酸化水素（０．５４０ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応はＬＣＭＳにより１５分で完了していた。飽和亜硫酸水素ナトリウム（０．８９４ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチルに抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物Ｃを得、これを逆相ＨＰＬＣに供して、３７９（２７％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４２６．１
【実施例３２７】
【０９７２】
３−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３９２
３７９を調製するための手順に従い、化合物３９３、過酸化水素、水中炭酸カリウムおよびＤＭＳＯを反応させて、３９２を得た。収率３８％ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４２６．２
【実施例３２８】
【０９７３】
３−（２−シアノ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３９３
【０９７４】
【化１９３】
0005511786.tif 000453
【０９７５】
３６６を得るための手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、３−（２−クルロ（chlro）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、亜鉛シアニド、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を反応させて、３９３を得た。収率８０％ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４０８．０
【実施例３２９】
【０９７６】
５−（２−カルバモイル−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール４３２
３７９を調製するための手順に従い、化合物３６６、過酸化水素、水中炭酸カリウムおよびＤＭＳＯを反応させて、４３２を得た。収率３８％ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４２６．１
【実施例３３０】
【０９７７】
（９−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン４３３
【０９７８】
【化１９４】
0005511786.tif 000454
【０９７９】
５−（２−カルボキシ−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０５２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９０４ｍＬ、０．０１１７ｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（０．０５４１ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．０５５６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ精製に供して、４３３（３２％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝５０９．３
【実施例３３１】
【０９８０】
５−（２−（２−メチルピリド−３−イル）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール４７４
【０９８１】
【化１９５】
0005511786.tif 000455
【０９８２】
５−（２−（クロロ）−６，７−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−９−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、酢酸カリウム（３９．９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル１ｍｌおよび水１ｍｌに溶解した。窒素を５分間吹き込むことにより溶液を脱気した。２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（２１．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３００ワットにて１４０℃で２０分間マイクロ波照射し、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４７４（７０％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４７４．０
【０９８３】
［実施例２ｂｐ］
メチル８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキシレート２ｂｐ
【０９８４】
【化１９６】
0005511786.tif 000456
【０９８５】
一般手順Ａと同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１ｍＬ）中のメチル４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキシレートｌｂｐ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ  Ｒｅｇ．１２６５２２−０１−８；Ｓｅｋｈａｒら（１９８９年）Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ９巻（６号）：２７１〜７頁；２．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．３２当量）を２４℃で５分かけて加えた。２０時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をブフナー（Buchner）漏斗で濾過した。得られた黄褐色固体を空気乾燥させて、２ｂｐ（２．７７ｇ）を得た。
【数１５１】
0005511786.tif 000457
【０９８６】
［実施例３ｂｐ］
８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸３ｂｐ
【０９８７】
【化１９７】
0005511786.tif 000458
【０９８８】
４：１テトラヒドロフラン／水（８０ｍＬ）中のメチル８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキシレート２（２．６４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、水酸化カリウム水溶液（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、３．０当量、水中１．０Ｍ溶液）を２４℃で加えた。１５時間後、テトラヒドロフランを真空（＜２０ｍｍＨｇ）中で除去した。得られた水性懸濁液を、全ての固体が溶解するまで水で希釈した。溶液がｐＨ＝１に達するまで、得られた溶液に濃塩酸を加えた。得られた固体を濾過によって集め、真空（＜１ｍｍＨｇ）中で乾燥させ、３ｂｐを黄色固体として得た（２．３６ｇ、９３％）。
【数１５２】
0005511786.tif 000459
【０９８９】
［実施例４ｂｐ］
８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド４ｂｐ
【０９９０】
【化１９８】
0005511786.tif 000460
【０９９１】
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸３ｂｐ（１．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、一般手順Ｂと同様に、２４℃で塩化オキサリル（３．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１．３当量、ジクロロメタン中２．０Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を順次加えた。２時間後、透明黄色溶液を真空（−２０ｍｍＨｇ）中で濃縮して、粗製の４ｂｐを得た。
【０９９２】
［実施例５ｂｐ］
８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド５ｂｐ
【０９９３】
【化１９９】
0005511786.tif 000461
【０９９４】
一般手順Ｂ−ｂｐと同様に、８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド４ｂｐを２，４−ジフルオロアニリンと反応させて、５ｂｐを得る。
【０９９５】
［実施例６ｂｐ］
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１０５ｂｐ
【０９９６】
【化２００】
0005511786.tif 000462
【０９９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐ（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を一酸化炭素雰囲気下７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた黒色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボキシレート１．２ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６。
【０９９８】
【化２０１】
0005511786.tif 000463
【０９９９】
エタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のメチル２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボキシレート、水酸化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、有機溶媒を真空中で除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボン酸（１．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２。
【１０００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボン酸（０．１００ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン（５０．５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水で洗浄した。集めた有機物を濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、１０５ｂｐ（５０ｍｇ）を得た。
【数１５３】
0005511786.tif 000464
【１００１】
［実施例７ｂｐ］
Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，８−ジカルボキサミド１０９ｂｐ
実施例１５の手順および一般手順Ｃに従い、２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボン酸とＮ１，Ｎ１−ジメチル−１，２−エタンジアミンとをカップリングさせて、１０９ｂｐを得た。
【数１５４】
0005511786.tif 000465
【１００２】
［実施例８ｂｐ］
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１１０ｂｐ
実施例１５の手順および一般手順Ｃに従い、２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボン酸と（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジンとをカップリングさせて、１１０ｂｐを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．０
【１００３】
［実施例９ｂｐ］
Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８，Ｎ８−トリメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，８−ジカルボキサミド１１１ｂｐ
実施例１５の手順および一般手順Ｃに従い、２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボン酸とジメチルアミンとをカップリングさせて、１１１ｂｐを得た。
【数１５５】
0005511786.tif 000466
【１００４】
［実施例１０ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１１２ｂｐ
トルエン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐ（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−ピペリジニル）ピペラジン（１５７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を窒素下１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルで濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、続いてＨＰＬＣにより精製して、１１２ｂｐ（１００ｍｇ）を得た。
【数１５６】
0005511786.tif 000467
【１００５】
［実施例１１ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１１３ｂｐ
実施例７０および一般手順Ｃに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐとＮ１，Ｎ１−ジメチル−１，２−エタンジアミンとを反応させて、１１３ｂｐを得た。
【数１５７】
0005511786.tif 000468
【１００６】
［実施例１２ｂｐ］
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１１５ｂｐ
【１００７】
【化２０２】
0005511786.tif 000469
【１００８】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。次いで溶液を−６０℃に加温した。３時間後、塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ、１０％）を反応混合物に加え、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のアルデヒド、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ホルミル−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド（８００ｍｇ）を得た、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６。
【１００９】
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の粗製のアルデヒド、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ホルミル−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（１．０４ｍｍｏｌ）、および酢酸（３７．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣにより順次精製して、１１５ｂｐ（２５ｍｇ）を得た。
【数１５８】
0005511786.tif 000470
【１０１０】
［実施例１３ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（モルホリノメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１１６ｂｐ
実施例２５および７０ならびに一般手順Ｅに従い、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ホルミル−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミドとモルホリンとを還元アミノ化して、１１６ｂｐを得た。
【数１５９】
0005511786.tif 000471
【１０１１】
［実施例１４ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１１７ｂｐ
実施例２５および７０ならびに一般手順Ｅに従い、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ホルミル−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミドとピロリジンとを還元アミノ化して、１１７ｂｐを得た。
【数１６０】
0005511786.tif 000472
【１０１２】
［実施例１５ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１１８ｂｐ
実施例１５の手順および一般手順Ｃに従い、２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボン酸と４−ヒドロキシピペリジンとをカップリングさせて、１１８ｂｐを得た。
【数１６１】
0005511786.tif 000473
【１０１３】
［実施例１６ｂｐ］
Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，８−ジカルボキサミド１１９ｂｐ
実施例１５の手順および一般手順Ｃに従い、２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボン酸と塩化アンモニウムとをカップリングさせて、１１９ｂｐを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１
【１０１４】
［実施例１７ｂｐ］
８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１２０ｂｐ
実施例７０および一般手順Ｄに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐと１−アセチルピペラジンとを反応させて、１２０ｂｐを得た。
【数１６２】
0005511786.tif 000474
【１０１５】
［実施例１８ｂｐ］
８−アセトアミド−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１２１ｂｐ
実施例７０および一般手順Ｄに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐとアセトアミドとを反応させて、１２１ｂｐを得た。
【数１６３】
0005511786.tif 000475
【１０１６】
［実施例１９ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１２７ｂｐ
実施例７０および一般手順Ｄに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐと４−（４−ピペリジニル）モルホリンとを反応させて、１２７ｂｐを得た。
【数１６４】
0005511786.tif 000476
【１０１７】
［実施例２０ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１２８ｂｐ
実施例７０および一般手順Ｄに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐとＮ−メチルピペラジンとを反応させて、１２８ｂｐを得た。
【数１６５】
0005511786.tif 000477
【１０１８】
［実施例２１ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−モルホリノ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１２９ｂｐ
実施例７０および一般手順Ｄに従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐとモルホリンとを反応させて、１２９ｂｐを得た。
【数１６６】
0005511786.tif 000478
【１０１９】
［実施例２２ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１３６ｂｐ
実施例２５および７０の手順ならびに一般手順Ｅに従い、２−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−８−カルボン酸と１−メチルピペラジンとをカップリングさせて、１３６ｂｐを得た。
【１０２０】
［実施例２３ｂｐ］
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ，４，４−トリメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１４０ｂｐ
【１０２１】
【化２０３】
0005511786.tif 000479
【１０２２】
塩化メチレン中１．２Ｍのピリジン（０．８３３３ｍＬ）中の２，４−ジフルオロアニリン（０．０３９３６ｇ、０．２７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＡＰを加え、続いて４，４−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド（７０．２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下ＬＣ／ＭＳでモニターしながら室温で撹拌した。粗生成物をシリカで精製すると、３８ｍｇの１４０ｂｐが得られた。収率＝理論値の４０％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３８６
【１０２３】
［実施例２４ｂｐ］
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ，４，４−トリメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１４１ｂｐ
塩化メチレン中１．２Ｍのピリジン（０．８３３３ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（３２．１０ｕＬ、０．２７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、少量のＤＭＡＰを加え、続いて４，４−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド（７０．２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下ＬＣ／ＭＳでモニターしながら室温で撹拌した。粗生成物をシリカで精製すると、３０ｍｇの１４１ｂｐが得られた。収率＝理論値の３１％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３８５
【１０２４】
［実施例２５ｂｐ］
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，８−ジフルオロ−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１４２ｂｐ
実施例７０および一般手順Ｂの手順に従い、６，８−ジフルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸および２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから１４２ｂｐを調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３９２．１
【１０２５】
［実施例２６ｂｐ］
Ｎ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２，Ｎ８−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２，８−ジカルボキサミド１５２ｂｐ
Ｗａｎｎｂｅｒｇら（２００３年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８巻：５７５０〜５７５３頁の手順に従い、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐ（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１当量）、メチルアミン（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０当量，テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）、モリブデンヘキサカルボニル（６０．５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびｔｒａｎｓ−ジ（ｍｕ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（０．１５当量）を充填したマイクロ波反応容器に、２４℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１５．４μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ、０．４５０当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波中に１５０℃で１５分間加熱し、セライトで濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１５２ｂｐ（５８ｍｇ、６１％）を得た。
【数１６７】
0005511786.tif 000480
【１０２６】
［実施例２７ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１５３ｂｐ
実施例６２に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐおよび１−メチルピペリジンより、１５３ｂｐを得た。
【数１６８】
0005511786.tif 000481
【１０２７】
［実施例２８ｂｐ］
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１５４ｂｐ
実施例６２に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐおよびＳ−３−ヒドロキシピロリジンより、１５４ｂｐを得た。
【数１６９】
0005511786.tif 000482
【１０２８】
［実施例２９ｂｐ］
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１５５ｂｐ
実施例６２に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐおよびＲ−３−ヒドロキシピロリジンより、１５５ｂｐを得た。
【数１７０】
0005511786.tif 000483
【１０２９】
［実施例３０ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−８−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１５８ｂｐ
実施例６２に従い、８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐおよびモルホリンより、１５８ｂｐを得た。
【数１７１】
0005511786.tif 000484
【１０３０】
［実施例３１ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１５９ｂｐ
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐ（１９．６ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。１５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。４０分後、反応混合物を２４℃に５０分間加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するアルデヒド、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ホルミル−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６。
【１０３１】
エタノール（１ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ホルミル−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミドの氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。３時間後、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。エタノールを真空中で除去し、得られた水溶液を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１５９ｂｐ（５．２ｍｇ、３０％）を得た。
【数１７２】
0005511786.tif 000485
【１０３２】
［実施例３２ｂｐ］
８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐ
ジクロロメタン（４６ｍＬ）中の粗製の８−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド４（約４．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２，４−ジフルオロアニリン（１．０３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびトリエチルアミン（３．３６ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１１８ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、０．２００当量）を２４℃で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン添加から５分内で、反応混合物は黄色／オレンジ色懸濁液になった。２２時間後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１６０ｂｐを黄色固体として得た（１．５９ｇ、７６％）。
【数１７３】
0005511786.tif 000486
【１０３３】
代わりに、ヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムを用いて８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド５をメチル化することによって、１６０ｂｐが調製できる。
【１０３４】
［実施例３３ｂｐ］
８−シアノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６１ｂｐ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６０ｂｐ（３３．７ｍｇ、０．０７７２ｍｍｏｌ、１当量）および銅シアニド（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．２当量）の溶液を、マイクロ波中２５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を９：１飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１１：４／ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１６１ｂｐを白色固体として得た（２３．４ｍｇ、７９％）。
【数１７４】
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【１０３５】
［実施例３４ｂｐ］
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６２ｂｐ
８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（０．０４４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を充填した反応バイアルに、触媒量のＤＭＡＰを加えた。塩化メチレン中のピリジン（１．２Ｍ、０．６６ｍＬ）を加え、反応物をＬＣ／ＭＳでモニターしながら室温で撹拌した。反応は２時間で完了していた。水性後処理した後、反応混合物を真空中で濃縮し、１００ｍｇ／ｍｌでＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１６２ｂｐを得た。収率＝理論値の２４％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４１９．５
【１０３６】
［実施例３５ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６３ｂｐ
８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド（０．１２０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロアニリン（０．０９５９ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を仕込んだ反応バイアルに、触媒量のＤＭＡＰを加えた。塩化メチレン中のピリジン（１．２Ｍ、１．４９ｍＬ）を加えた。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターしながら室温で撹拌した。反応は２時間で完了していた。水性後処理した後、反応物を真空中で濃縮し、１００ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１６３ｂｐを得た。収率＝理論値の３１％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３７６．４
【１０３７】
［実施例３６ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６４ｂｐ
実施例７５に従い、８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリドおよび２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリンより、１６４ｂｐを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４０８．０
【１０３８】
［実施例３７ｂｐ］
Ｎ−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６５ｂｐ
８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を仕込んだ反応バイアルに、触媒量のＤＭＡＰを加えた。塩化メチレン中のピリジン（１．２Ｍ、０．６６ｍＬ）を加え、反応物をＬＣ／ＭＳでモニターしながら室温で撹拌した。反応は２時間で完了していた。水性後処理した後、反応物を真空中で濃縮し、１００ｍｇ／ｍｌでＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１６５ｂｐを得た。収率＝理論値の２８％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３７４．８
【１０３９】
［実施例３８ｂｐ］
Ｎ−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６６ｂｐ
【１０４０】
【化２０４】
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【１０４１】
８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボニルクロリド（０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−アミノベンゾニトリル（０．０５４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を仕込んだ反応バイアルに、触媒量のＤＭＡＰを加えた。塩化メチレン中のピリジン（１．２Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応物をＬＣ／ＭＳでモニターしながら室温で撹拌した。反応は２時間で完了していた。水性後処理した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、水素化ナトリウム（０．０３ｇ、１ｍｍｏｌ）で室温にて数分間処理した。続いて、ヨウ化メチル（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）１００ｍｇ／ｍｌを加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、２回目の水性後処理後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１６６ｂｐを得た。収率＝理論値の３２％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３８５．８
【１０４２】
［実施例３９ｂｐ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，８−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６７ｂｐ
【１０４３】
【化２０５】
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【１０４４】
実施例３においてと同様に、８−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸を酸クロリドに変換し、次いでジクロロメタン中のＮ−メチル−２，４−ジフルオロアニリン（１．５当量）、およびトリエチルアミン（５当量）ならびにＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．２当量）で２４℃にて処理した。約２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１６７ｂｐを得た。
【数１７５】
0005511786.tif 000490
【１０４５】
［実施例４０ｂｐ］
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ，８−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６８ｂｐ
実施例３においてと同様に、８−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸を酸クロリドに変換し、次いでジクロロメタン中のＮ−メチル−２−クロロアニリン（１．５当量）、およびトリエチルアミン（５当量）ならびにＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．２当量）で２４℃にて処理した。約２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１６８ｂｐを得た。
【数１７６】
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【１０４６】
［実施例４１ｂｐ］
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，８−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１６９ｂｐ
実施例３においてと同様に、８−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸を酸クロリドに変換し、次いでジクロロメタン中のＮ−メチル−２−フルオロアニリン（１．５当量）、およびトリエチルアミン（５当量）ならびにＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．２当量）で２４℃にて処理した。約２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：２／ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１６９ｂｐを得た。
【数１７７】
0005511786.tif 000492
【１０４７】
［実施例４２ｂｐ］
（８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−イル）（モルホリノ）メタノン１７０ｂｐ
ＤＣＥ中のモルホリンの冷却溶液（氷／Ｈ２Ｏ）に、２当量のジメチルアルミニウムクロリドをゆっくり滴下添加した。この反応物を、周囲温度に達するまで３０分間を越えて撹拌した。次に、反応物を再度冷却（氷／Ｈ２Ｏ）し、８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキシレートを一度に添加した。反応物を周囲温度にし、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。完了した反応物をＮａ、Ｋ−酒石酸塩の水溶液（２０重量／重量％）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。乾燥させた有機物を真空中で濃縮して、残渣とした。この残渣はＤＭＦ中に溶解せず、真空濾過により１７０ｂｐを白色固体として集めた、収率＝理論値の４０％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３２０．５
【１０４８】
［実施例４３ｂｐ］
８−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１７１ｂｐ
【１０４９】
【化２０６】
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【１０５０】
ＤＣＥ中の２−フルオロアニリンの冷却溶液（氷／Ｈ２Ｏ）に、２当量のジメチルアルミニウムクロリドをゆっくり滴下添加した。次いでこの反応物を、周囲温度に達するまで３０分間を越えて撹拌した。次に、反応物を再度冷却（氷／Ｈ２Ｏ）し、エチル８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキシレートを一度に添加した。反応物を周囲温度にし、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応物をＮａ、Ｋ−酒石酸塩の水溶液（２０重量／重量％）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。乾燥させた有機物を真空中で濃縮して、残渣とした。この残渣を最少量のＤＭＦ中に入れ、濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１７１ｂｐ（９８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。収率＝理論値の４０％。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３４１．４
【１０５１】
［実施例４４ｂｐ］
８−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１７２ｂｐ
【１０５２】
【化２０７】
0005511786.tif 000494
【１０５３】
Ｎ−（２−フルオロロフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＭＦ）中に入れ、窒素（Ｎ２）下に置いた。炭酸セシウムを固体のまま加え、数分間溶液を撹拌した。この溶液を冷却（氷／Ｈ２Ｏ）し、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）をゆっくり滴下添加した。冷却浴を直ちに除去し、出発物の消失で反応物をＬＣ／ＭＳによりモニターした。完了した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で２回、続いて食塩水で１回洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。乾燥した有機相を真空中で濃縮し、得られた残渣を１００ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＭＦ中に入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１７２ｂｐを得た。ＭＳ：収率＝理論値の２５％。（ＥＳＩ＋）＝３５８．４
【１０５４】
［実施例４５ｂｚＯＨ］
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１９１ｂｚＯＨ
水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍｌ中のＮ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１９３ｂｚＯ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、水４ｍｌに注ぎ、酢酸エチル３ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル移動相（酢酸エチルグラジエント０〜２０％）を用いる順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、１９１ｂｚＯＨ（０．０２２ｇ、５７％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３８６．１
【１０５５】
［実施例４６ｂｐ］
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミド１９２ｂｐ
【１０５６】
【化２０８】
0005511786.tif 000495
【１０５７】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸（１．６５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）に、−７８℃でペンタン中ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５Ｍ溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に２時間かけて加温した。１ＭのＨＣｌを加えてｐＨ３にすることによって、反応物をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸を得、これは４０％未満の４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸を含んでおり、これは精製せずに次のステップに使用した（１．０ｇ）。ＭＳ（Ｑｌ）２４９（Ｍ）＋
【１０５８】
【化２０９】
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【１０５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸（１．０ｇ、＞６０％純度）に、塩化チオニル（０．６ｍＬ）を、続いて数滴のＤＭＦを加えた。反応物を数時間加熱還流した。粗製の反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、２−クロロアニリン（１．１ｍＬ）、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。次に、ピリジン（５ｍＬ）および反応物を室温で撹拌した。４時間後、反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル）により部分的に精製して、同定されていない副生成物を含むＮ−（２−クロロフェニル）−３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑｌ）３６０（Ｍ）＋
【１０６０】
ＤＭＦ中のＮ−（２−クロロフェニル）−３−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボキサミドに、水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を、次いでヨウ化メチル（０．３７ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。氷水に注ぐことにより反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により部分的に精製した後、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１９２ｂｐ（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３７４（Ｍ）＋
【１０６１】
［実施例４７ｂｚＯ］
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド１９３ｂｚＯ
【１０６２】
【化２１０】
0005511786.tif 000497
【１０６３】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を９０℃で６時間加熱した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル１０ｍｌおよび水２０ｍｌに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン−酢酸エチル混合物（酢酸エチルグラジエント０〜２０％）を用いる順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４，４−ジブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド０．１６ｇ（７６％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝５２５．９
【１０６４】
トルエン中の４，４−ジブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］オキセピン−２−カルボキサミド（０．１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．１５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１４時間加熱した。混合物を濾過し、蒸発乾固した。残渣をメタノール１０ｍｌに溶解し、０．５％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えた。混合物を１０分間撹拌し、１Ｎ塩化水素水溶液を加えることにより中和した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン／酢酸エチル移動相（酢酸エチルグラジエント０〜２０％）を用いる順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３ｂｚＯ（０．０６４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３８４．１
【１０６５】
上記の説明は、本発明の原理の例示としてのみ考慮される。さらに、多くの修正および変更が当業者にとって容易に明らかであるため、本発明は、上記に示したような正確な実施例に限定されない。したがって、全ての適切な修正および均等物は、下記の特許請求の範囲によって定義されているように、本発明の範囲内にあると考えてよい。
【１０６６】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含めた（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、表示された特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定することを意図するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはその群の存在または添加を除外しない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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