(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロピオン酸系消炎鎮痛剤と粘着基剤を含有するホットメルト法で製造される外用貼付剤であって、飽和濃度以上のプロピオン酸系消炎鎮痛剤と、微量の水酸化カルシウムとを組み合わせて薬物透過性を安定的に維持させることを特徴とする外用貼付剤。
【請求項２】
前記プロピオン酸系消炎鎮痛剤と前記水酸化カルシウムとの質量比率が１：０．０１〜０．１の範囲にある請求項１に記載の外用貼付剤。
【請求項３】
前記プロピオン酸系消炎鎮痛剤が、フルルビプロフェンである請求項１または２に記載の外用貼付剤。
【請求項４】
非水系である請求項１〜３のいずれかに記載の外用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は酸性薬物と粘着基剤を含有する外用貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
外用貼付剤は、特に皮膚を介した投与経路が特徴であり、使用が簡単な上に、体内で一定の薬物濃度を維持することが可能である。また、吸収後の消化管及び肝臓において代謝を受けないため、これまで種々の外用貼付剤の開発がなされてきた。
【０００３】
外用貼付剤は粘着基剤や薬物貯留層に含まれる薬物の皮膚への分配、拡散、組織への移行という過程を経て薬物を体内に吸収させる。従って、基剤中の薬物の存在状態によって皮膚透過性が変化し得ることは周知の事実である。薬物の皮膚への移行の駆動力は濃度勾配であるので、薬物含有量が飽和濃度以下であれば、粘着基剤中の薬物濃度が高ければ高いほど皮膚への移行性が上昇し、さらに粘着基剤中の薬物含有量が飽和濃度以上では、過飽和等の特別な状態でない限り移行性は変化しないことが知られている。
【０００４】
例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４には、粘着基剤中の薬物濃度を高くして薬物結晶を析出させたり、さらには飽和濃度以上で溶解状態を保たせる過飽和状態の貼付剤等が提案されている。
【０００５】
しかしながら、通例、ホットメルト法にて製造された粘着剤で、薬物を飽和濃度以上含有させた外用貼付剤は、製造時は薬物の過飽和状態や非晶質等の不安定な状態となっているために、流通中に状態が変化し、薬物結晶が析出したりすることで、薬物皮膚透過性や物性が変化することが多く、問題となってくる。また、粘着剤中での薬物結晶析出を製造工程中または流通過程の中で制御することは難しく、一定な品質の製剤が得られない場合もある。
【０００６】
本来、外用貼付剤では製剤中に薬物結晶が存在すると、薬物の飽和状態が保たれるため、高い放出性及び経皮吸収性を保持することが可能となる。しかし、製剤中に薬物が飽和濃度以上含有されている場合、結晶の析出状態がコントロールされないと、製剤の薬物放出性及び経皮吸収性が変化してしまうと共に、さらには皮膚への粘着力の低下や外観の悪さ等の問題も発生するのである。
【０００７】
一方、金属水酸化物を配合した貼付剤の例として、特許文献５には、分子内にカルボキシル基（又はその塩）を有する抗炎症薬と、分子内にヒドロキシル基を有する添加剤、及び金属水酸化物を含んでなることを特徴とする外用剤が提案されている。しかし、これらはカルボキシル基とヒドロキシル基とのエステル化反応を抑制することで薬物安定性を改善しているものである。従来、飽和濃度以上の薬物を含有する外用剤における薬物結晶析出の改善や、高い透過性の維持を可能にする技術は提案されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６０−１６９１６号公報
【特許文献２】特開昭６０−１８５７１３号公報
【特許文献３】特開昭６３−３５５２１号公報
【特許文献４】特開昭６３−９３７１４号公報
【特許文献５】特開２００５−３１４３２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、製剤自体の物性を変化させることなく、かつ簡単な手段で、薬物の高い放出性及び経皮吸収性を安定的に維持することが可能な外用貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、酸性薬物を粘着基剤に含有させた外用貼付剤において、微量の１価及び／又は２価の金属水酸化物を配合することで薬物結晶の析出を大幅に抑制できる上、高い放出性及び経皮吸収性を維持することが可能であることを見出し、本発明に到達した。
【００１１】
本発明は、プロピオン酸系消炎鎮痛剤と粘着基剤を含有するホットメルト法で製造される外用貼付剤であって、飽和濃度以上のプロピオン酸系消炎鎮痛剤と、微量の水酸化カルシウムとを組み合わせて薬物透過性を安定的に維持させることを特徴とする外用貼付剤である。
本発明において、前記プロピオン酸系消炎鎮痛剤と前記水酸化カルシウムとの質量比率は１：０．０１〜０．１の範囲にあることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の外用貼付剤は、粘着基剤に、酸性薬物とともに微量の薬物透過性安定化剤を配合することにより、薬物結晶の析出が抑制されるため、従来の外用貼付剤と比較し、薬物放出性の維持を実現し、長期にわたり極めて優れた経皮吸収性を有する製剤とすることができる。
【００１３】
特に、本発明の外用貼付剤に含有される１価及び／又は２価の金属水酸化物は、特に極少量で薬物の透過性安定化作用を発揮することから、その配合による粘着力の変化など物性面への影響が少なく、かつ低コストで上記の効果を示すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】比較例２、４、５と実施例２における酸性薬物含有製剤の累積透過量を示すグラフ。
【図２】比較例１と実施例１における酸性薬物含有製剤の累積透過量を示すグラフ。
【図３】比較例２と実施例２における酸性薬物含有製剤の累積透過量を示すグラフ。
【図４】比較例３と実施例３における酸性薬物含有製剤の累積透過量を示すグラフ。
【図５】製造２箇月後における酸性薬物含有製剤の累積透過量を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の外用貼付剤は、皮膚を介して体内に薬物を吸収させ、薬効を発揮させる。本発明で用いられる薬物としては、医薬品として許容される通常酸性薬物（その塩を含む）と称される薬物であれば特に限定されるものではない。具体的な薬物の例としては、抗炎症薬（アセメタシン、インドメタシン、エトドラク、スリンダク等のインドール酢酸系消炎鎮痛剤、サリチル酸、エテンザミド、ジフルニサル等のサリチル酸系消炎鎮痛剤、フルフェナム酸アルミニウム、メフェナム酸等のフェナム酸系消炎鎮痛剤、アルクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、フェンブフェン、フェルビナク等のフェニル酢酸系消炎鎮痛剤、イブプロフェン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム等のプロピオン酸系消炎鎮痛剤）、抗生物質（セファゾリン、塩酸セフォチアム、塩酸セフメノキシム、ペニシラミン、イミペナム・シラスタチンナトリウム等）催眠鎮静・抗不安剤（アモバルビタール、アロバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビタール）、筋弛緩剤（ダントロレン、ミバクリウム等）、強心剤（ブクラデシン等）、利尿剤（フロセミド、テオブロミン、カレノン酸カリウム等）、循環器官用剤（オザグレル、プラバスタチン、ニスバスタチン等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム、ペシロラストカリウム等）、卵胞・黄体ホルモン剤（エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム等）、皮膚疾患用剤（シクロピロクスオラミン等）、血液凝固阻止剤（ワルファリン等）、糖尿病用剤（グリミジンナトリウム等）が挙げられる。特にフルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウムである事が望ましい。
【００１６】
この場合、酸性薬物の配合量は、少なくなると薬効を示すのに必要な皮膚透過量が得られず、過剰量になると粘着基剤中に薬物結晶が析出しやすくなり、皮膚透過量の低下につながってしまう。従って好ましくは粘着基剤、即ち貼付剤組成物中に１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜７質量％である。
【００１７】
一方、本発明において、粘着基剤中に安定的に飽和濃度以上の薬物の溶解及び／又は融解状態を維持するために微量の１価及び／又は２価の金属水酸化物が用いられる。その種類は特に限定されるものではないが、水酸化カルシウムと水酸化カリウムが好ましい。また金属水酸化物は１種で用いても２種以上を併用してもよい。
【００１８】
本発明において、「飽和濃度以上」とは、貼付剤組成物中の薬物濃度が室温（約２０℃）において飽和濃度以上であることをいい、通常は飽和濃度を越え、飽和濃度の１０倍程度までの薬物濃度が用いられる。
【００１９】
このような状態は、通常、加熱して融解（擬似的融解状態も包含する）した粘着基剤に薬物を溶解ないし融解させて均一な流動性組成物をつくり、室温まで徐冷すること、即ちホットメルト法を用いることによって形成される。その際、微量の上記金属水酸化物を均一に分散させることにより、薬物が結晶化を遅らせ、溶解状態を長期間保ち、薬物透過性の安定的な維持を可能にする。他方、上記金属水酸化物を組合せない場合には短期間で薬物の結晶化が起こる。
【００２０】
本発明における１価及び／又は２価の金属水酸化物の配合量は、酸性薬物１に対する質量比が０．０１〜０．１程度、特に０．０２〜０．０５であることが望ましい。０．０１未満であると十分な薬物過飽和安定化効果が得られず、０．１を超えた場合、結晶抑制効果は得られるが、過剰量の金属水酸化物が薬物の皮膚透過を制限し、十分な皮膚透過量を得られなかったり、生物学的な利用率を低下させたりする。
【００２１】
本発明の外用貼付剤において使用される粘着基剤としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、含水性粘着剤等が挙げられるが、ゴム系粘着剤がより好ましい。このゴム系粘着剤の例としては、天然ゴム、合成イソプレンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンゴム、スチレン・ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンゴム、ポリイソブチレン、ポリイソプレン及びポリブチルゴム等が挙げられる。これらの少なくとも１種を使用することが好ましい。
【００２２】
上記に示した粘着剤に、必要に応じて粘着付与剤、軟化剤、吸収促進剤、酸化防止剤等を添加しても良い。粘着付与剤としては、ロジン及びロジン誘導体、ポリテルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油樹脂、クマロンインデン樹脂、アルキルフェノール樹脂、キシレン樹脂等が挙げられる。また軟化剤としては、流動パラフィン、ポリブテン、液状ポリイソブチレン、ひまし油、ラノリン等が、吸収促進剤としては、グリコール類、油脂類、極性溶剤等が、酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
【００２３】
本発明では、飽和濃度以上の薬物が、前記したように、貼付剤組成物中に１〜１０質量％存在するように、用いる薬物に応じ、貼付剤を構成する粘着基剤を選択することが好ましい。
【００２４】
本発明の外用貼付剤は、前記したように、薬物が溶解ないし融解して粘着基剤中に均一に溶解ないし融解分散する高温過程を経る方法、即ちホットメルト法で適当な支持体表面に塗工することによって製造される。上記の工程は非水系で行うことが好ましい。ホットメルト法は、従来から油性外用貼付剤所謂テープ剤の製造で常用されている。
【００２５】
本発明では、通常加熱融解した粘着基剤中に、微細な金属水酸化物を分散させて酸性薬物を溶解ないし融解させて均一な流動性組成物をつくり、これを支持体表面に塗工して外用貼付剤とされる。
【００２６】
支持体としては、従来から使用されている適宜の支持体を用いることができる。好ましくは薬物の放出に影響しないものであり、伸縮性及び非伸縮性のいずれのものも用いることができる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、布及び不織布等より選択され、使用される。
【００２７】
上記のようにして製造された本発明の外用貼付剤は、使用時まで貼付剤の粘着層を保護する目的で表面に剥離紙や剥離フィルムを貼付しておくことが好ましい。
表面保護のための、剥離フィルムまたは剥離紙としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗布したものが好ましく使用される。
【００２８】
本発明の外用貼付剤の粘着層の厚みは、使用目的により異なるが、薄くなると薬物を必要量含有できず、厚くなると、皮膚に対する追従性の低下や粘着層の凝集性が悪化、ブレードなど問題が発生してしまう。通常１０〜３００μｍが好ましい。
上記のようにして得られる本発明の外用貼付剤は、皮膚及び粘膜を介して薬物を体内に投与するため、皮膚や粘膜に直接貼付される。
【００２９】
本発明の外用貼付剤においては、薬物及び金属水酸化物は粘着基剤中で、何らかの相互作用、例えばイオン結合や配位結合などの電気的な相互作用を起こし、その相互作用が固定化されるのではなく、平衡状態を保ち変化することが薬物の結晶化を抑制するものと考えられる。このとき金属水酸化物は１分子で２分子またはそれ以上の薬物と相互作用を示すと考えられ、極微量でその効果を大いに発揮すると考えられる。
【００３０】
また、驚くべきことに、この作用は一定の薬物濃度でのみ起こることではなく、薬物濃度に応じて１価及び／又は２価の金属水酸化物を適当量添加することで、この平衡状態を変化させることができることを発見した。すなわち、濃度の異なる状態でこの平衡状態を保たせることにより、皮膚透過性をコントロールすることが出来ることを発見したものである。
【００３１】
次に、実施例及び比較例によって本発明を例証する。
〔比較例１〕
フルルビプロフェン                                    ２
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５
テルペン樹脂                                        １５
流動パラフィン                                      ４８
ポリブデン                                          １０
【００３２】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン樹脂、流動パラフィン及びポリブデンを加熱して混合し、それに流動パラフィンとフルルビプロフェンを混合させたものを添加して均一な溶融物とした。この溶融物をフィルムライナー上に厚さ１００μｍになるように塗布展延して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。この貼付剤は基剤中の飽和濃度が約１．５％であるため、その約１．３倍の薬物量が含有されている事になる。
【実施例１】
【００３３】
フルルビプロフェン                                    ２
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５
テルペン樹脂                                        １５
流動パラフィン                                      ４７．９５
ポリブデン                                          １０
水酸化カルシウム                                      ０．０５
【００３４】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン樹脂、流動パラフィン、ポリブデン及び水酸化カルシウムを加熱して混合し、それに流動パラフィンとフルルビプロフェンを混合させたものを添加して均一な溶融物とした。この溶融物をフィルムライナー上に厚さ１００μｍになるように塗布展延して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。この貼付剤は飽和濃度の約１．３倍の薬物量が含有されている事になる。
【００３５】
〔比較例２〕
フルルビプロフェン                                    ４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５
テルペン樹脂                                        １５
流動パラフィン                                      ４６
ポリブデン                                            １０
【００３６】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン樹脂、流動パラフィン及びポリブデンを加熱して混合し、それに流動パラフィンとフルルビプロフェンを混合させたものを添加して均一な溶融物とした。この溶融物をフィルムライナー上に厚さ１００μｍになるように塗布展延して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。この貼付剤は飽和濃度の約２．７倍の薬物量が含有されている事になる。
【実施例２】
【００３７】
フルルビプロフェン                                    ４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５
テルペン樹脂                                        １５
流動パラフィン                                      ４５．８
ポリブデン                                          １０
水酸化カルシウム                                      ０．２
【００３８】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン樹脂、流動パラフィン、ポリブデン及び水酸化カルシウムを加熱して混合し、それに流動パラフィンとフルルビプロフェンを混合させたものを添加して均一な溶融物とした。この溶融物をフィルムライナー上に厚さ１００μｍになるように塗布展延して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。この貼付剤は飽和濃度の約２．７倍の薬物量が含有されている事になる。
【００３９】
〔比較例３〕
フルルビプロフェン                                    ６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５
テルペン樹脂                                        １５
流動パラフィン                                      ４４
ポリブデン                                          １０
【００４０】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン樹脂、流動パラフィン及びポリブデンを加熱して混合し、それに流動パラフィンとフルルビプロフェンを混合させたものを添加して均一な溶融物とした。この溶融物をフィルムライナー上に厚さ１００μｍになるように塗布展延して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。この貼付剤は飽和濃度の約４．０倍の薬物量が含有されている事になる。
【実施例３】
【００４１】
フルルビプロフェン                                    ６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５
テルペン樹脂                                        １５
流動パラフィン                                      ４３．７
ポリブデン                                          １０
水酸化カルシウム                                      ０．３
【００４２】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン樹脂、流動パラフィン、ポリブデン及び水酸化カルシウムを加熱して混合し、それに流動パラフィンとフルルビプロフェンを混合させたものを添加して均一な溶融物とした。この溶融物をフィルムライナー上に厚さ１００μｍになるように塗布展延して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。この貼付剤は飽和濃度の約４．０倍の薬物量が含有されている事になる。
【００４３】
〔比較例４〕
フルルビプロフェン                                    ４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５
テルペン樹脂                                        １５
流動パラフィン                                      ４５．８
ポリブデン                                          １０
水酸化アルミニウム                                    ０．２
【００４４】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン樹脂、流動パラフィン、ポリブデン及び水酸化アルミニウムを加熱して混合し、それに流動パラフィンとフルルビプロフェンを混合させたものを添加して均一な溶融物とした。この溶融物をフィルムライナー上に厚さ１００μｍになるように塗布展延して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。この貼付剤は飽和濃度の約２．７倍の薬物量が含有されている事になる。
【００４５】
〔比較例５〕
フルルビプロフェン                                    ４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５
テルペン樹脂                                        １５
流動パラフィン                                      ４５．８
ポリブデン                                          １０
炭酸カルシウム                                        ０．２
【００４６】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン樹脂、流動パラフィン、ポリブデン及び炭酸カルシウムを加熱して混合し、それに流動パラフィンとフルルビプロフェンを混合させたものを添加して均一な溶融物とした。この溶融物をフィルムライナー上に厚さ１００μｍになるように塗布展延して膏体層を形成した。その後、塗布面に支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。この貼付剤は飽和濃度の約２．７倍の薬物量が含有されている事になる。
【００４７】
〔試験例１〕
放出性試験
実施例２及び比較例２、４及び５で作製した外用貼付剤から直径１ｃｍの平面円形状の試験片（貼付面積：０．７８５ｃｍ２）を切り出し、厚さ０．２ｍｍのシリコン膜に装着した後、速やかに３７℃に保持された２−チャンバー拡散セルに装着した。レセプター側にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を適用し、所定時間ごとにレセプター液を一定量採取し、高速液体クロマトグラフによりフルルビプロフェンの濃度を測定し、累積透過量を算出した。またこれらの貼付剤を製造から１箇月及び２箇月間２５℃のチャンバーで保存した製剤においても同様の試験を行った。
【００４８】
結果を図１に示した。比較例２、４及び５は時間が経過すると結晶が析出したため、それに伴う放出性（累積透過量）の低下が確認された。ただし試験開始時において比較例４、５は結晶析出が既に始まっており、比較例２よりも低い放出性を示していた。これらの結果より、比較例２、４及び５の製剤は製造初期において不安定な状態、例えば薬物が過飽和のような状態にあり、結晶析出が起こりやすい状態になっていると考えられる。よって時間が経過するに伴い結晶が析出し、放出性の低下が起こったものと考えられる。
【００４９】
それに対し、実施例２の経皮吸収型製剤は、１箇月後及び２箇月後でも結晶析出が抑制され、試験開始時とほぼ同程度の放出性を維持していることが確認された。それぞれ同量の薬物を含有している比較例２、４及び５に比較して、高い放出性を維持していることを示している。つまり本発明で１価及び／又は２価の金属水酸化物、特に水酸化カルシウムを加える事により、製剤中の薬物が不安定な状態と類似の状態を長期間維持できるようになったため、結晶析出が抑制され、結果として放出性の維持が可能となったものと考えられる。つまりこれらの結果は本発明の有用性を裏づけるものである。
【００５０】
〔試験例２〕
ラット皮膚透過試験
麻酔した８週齢のヘアレスラットの腹部皮膚を摘出し、真皮側の脂肪層を取り除いた。実施例１、２及び３、比較例１、２及び３で作製した外用貼付剤から直径１ｃｍの平面円形状の試験片（貼付面積：０．７８５ｃｍ２）を切り出し、皮膚に装着した後、速やかに３７℃に保持された２−チャンバー拡散セルに装着した。レセプター側にｐＨ７．２のリン酸緩衝液を適用し、所定時間ごとにレセプター液を一定量採取し、高速液体クロマトグラフによりフルルビプロフェンの濃度を測定し、累積透過量を算出した。またこれらの貼付剤を製造から１及び２箇月間２５℃のチャンバーで保存した製剤においても同様の試験を行った。
【００５１】
結果を図２、３、４及び５に示した。比較例１、２及び３は時間が経過すると結晶が析出したため、それに伴う皮膚透過性（累積透過量）の低下が確認された。ただし比較例３（フルルビプロフェン６％含有）においては試験開始の時点で結晶析出が始まっており、比較例２（フルルビプロフェン４％含有）よりも低い透過性を示した。
【００５２】
それに対し、実施例１、２及び３の経皮吸収型製剤は、１箇月後及び２箇月後でも結晶析出が抑制され、試験開始時とほぼ同程度の透過性を維持していることが確認された。それぞれ同量の薬物を含有している比較例１、２及び３に比較して、高い透過性を維持していることを示している。また製剤中の薬物の状態が十分に安定していると考えられる製造２箇月後において、ラット皮膚透過試験の累積透過量を各フルルビプロフェン濃度で比較し、図５に示した。特に、薬物濃度を高く設定していっても、それに応じて１価及び／又は２価の金属水酸化物を添加することで透過性が更に高い値に維持出来ることがわかった。すなわち、これらの結果は、基剤中の薬物濃度を上げることにより、皮膚透過性を向上させたことを示しており、本発明の有用性を裏づけるものである。
【図１】
0005493163.tif 000002
【図２】
0005493163.tif 000003
【図３】
0005493163.tif 000004
【図４】
0005493163.tif 000005
【図５】
0005493163.tif 000006