(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザであって、サンプル位置に向かう入射光として、前記レーザからの光を案内する第１光ファイバ（２０３）に前記レーザの光出力が結合される、レーザと、
前記入射光をサンプル位置（２１３）に向けて合焦するととともに、前記サンプル位置（２１３）からの変化光を集光するレンズ（２１５）と、
前記変化光を受光し、案内する第２光ファイバ（２２７）と、
を備える、光信号を測定するための光学プローブにおいて、
前記光学プローブは、前記第１光ファイバ（２０３）の後に位置付けられ、前記入射光の強度の変動を測定する光ロギング装置（２３１）
を更に備え、それによって前記光ロギング装
置（２３１）は、前記第１ファイバ（２０３）からの前記入射光の一部を受光し、前記レーザ光の前記第１光ファイバへの結合の効率のばらつきのためにプローブ出力を補正するために使用されることを特徴とする
光学プローブ。
【請求項２】
前記レンズ（２１５）は、測定中前記レンズ（２１５）が前記サンプル（２１３）に直接接触するように前記光学プローブの表面に配置されていることを特徴とする請求項１に記載の光学プローブ。
【請求項３】
前記光学プローブは窓（２１９）をさらに備え、前記窓（２１９）は、測定中前記窓（２１９）が前記サンプル（２１３）に直接接触するように前記レンズ（２１５）と前記サンプル（２１３）との間に位置付けられ、前記窓（２１９）の厚さが、前記レンズ（２１８）の焦点距離よりも小さいことを特徴とする請求項１に記載の光学プローブ。
【請求項４】
前記光学プローブは、前記第１光ファイバ（２０３）の後に位置付けられたダイクロイックミラー（２１１，３０３，又は４０３）をさらに備え、
前記ダイクロイックミラー（２１１，３０３，又は４０３）は、
前記入射光のうち、ｒｅ＿ｉｎ＝０〜１００パーセントを反射するとともにｔｒ＿ｉｎ＝０〜１００パーセントを透過し、ここで、ｒｅ＿ｉｎ＋ｔｒ＿ｉｎ＝１００パーセントであり、
前記変化光のうち、ｒｅ＿ｓｅ＝０〜１００パーセントを反射するとともにｔｒ＿ｓｅ＝０〜１００パーセントを透過し、ここで、ｒｅ＿ｓｅ＋ｔｒ＿ｓｅ＝１００パーセントであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項５】
前記ダイクロイックミラー（２１１，３０３，又は４０３）は、前記第１光ファイバ（２０３）からの前記入射光の伝播方向に対して、４５°の角度で位置付けられていることを特徴とする請求項４に記載の光学プローブ。
【請求項６】
ｒｅ＿ｉｎ≧９０パーセントであり、ｔｒ＿ｉｎ≦１０パーセントであり、ｒｅ＿ｓｅ≦３０パーセントであり、ｔｒ＿ｓｅ≧７０パーセントであることを特徴とする請求項４及び５のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項７】
前記光ロギング装置（２３１）は、前記ダイクロイックミラー（２１１）の後に位置付けられ、それによって前記光ロギング装置（２３１）は、前記ダイクロイックミラー（２１１）を透過した前記入射光の強度の変動を測定することを特徴とする請求項４〜６のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項８】
ｒｅ＿ｉｎ≦１０パーセントであり、ｔｒ＿ｉｎ≧９０パーセントであり、ｒｅ＿ｓｅ≧７０パーセントであり、ｔｒ＿ｓｅ≦３０パーセントであることを特徴とする請求項４及び５のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項９】
前記光ロギング装置（２３１）は、前記ダイクロイックミラー（３０３）の後に位置付けられ、それによって前記光ロギング装置（２３１）は、前記ダイクロイックミラー（３０３）によって反射された前記入射光の強度の変動を測定することを特徴とする請求項４，５，及び８のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項１０】
分光器（４０５）が、前記第１光ファイバ（２０３）と前記ダイクロイックミラー（４０３）との間に位置付けられ、それによって、前記光ロギング装置（２３１）は、前記分光器（４０５）によって前記光ロギング装置（２３１）上に反射された前記入射光の強度の変動を測定することを特徴とする請求項４〜９のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項１１】
前記第１光ファイバ（２０３）からの光の方向（２３９）と前記第２光ファイバ（２２７）に入射する光の方向（２４１）との間の角度はα＝９０度であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項１２】
前記光学プローブは、少なくとも１つの第１アパーチャ（２３５）をさらに備え、前記第１アパーチャ（２３５）は、前記サンプル（２１３）内の焦点（２１７）からの変化光のみを前記第２ファイバ（２２７）に入射させることによって共焦点像を確保し、前記第１アパーチャ（２３５）は、前記第２ファイバ（２２７）の直前に位置付けられていることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項１３】
前記光学プローブは、光信号を生体内測定するために適用されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の光学プローブ。
【請求項１４】
サンプル（１０７）からの光学信号を集光する方法であって、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の光学プローブ（１０１）を用いて、前記サンプル（１０７）に光源（１０３）からの光を照射する工程と、
前記光学プローブ（１０１）を用いて、前記サンプル（１０７）からの変化光を集光する工程と、
前記サンプルからの前記変化光のスペクトル成分を分析する工程と
を含む方法。
【請求項１５】
前記光学プローブ（１０１）は、例えば、ラマン、蛍光、燐光の吸収、拡散、及び透過に関する研究において光信号をそのスペクトル成分に対して分析する装置（１１１）と組み合わせて適用されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光信号を生体内測定するための光学プローブに関する。本発明は、光学分光測定の分野に適用することができ、当該プローブによって測定された光信号は、例えば、ラマン、蛍光、燐光の吸収、拡散、及び透過に関する研究において、光信号をそのスペクトル成分に対して分析する装置と組み合わせて利用できる。本発明は、特に、ラマン分光法の領域に関するとともに、当該領域に適用することができる。
【背景技術】
【０００２】
分光法は、光を利用して分子スケールに関する情報を得る方法である。この情報は、検査した分子の回転状態、振動状態、及び／又は電子状態、並びに解離エネルギー等に関連付けることができる。ある分子の回転スペクトル及び／又は振動スペクトルは、当該分子に固有のものである。その結果、分子スペクトルは、ある特定の分子に関係付けられた「指紋」と称されることも多い。従って、分子の、特に回転状態、振動状態、及び／又は電子状態に関する情報は、多くの未知の分子成分を含むサンプルを分析することによってそのサンプルに含まれる分子成分に関する知識を得るために使用することができる。
【０００３】
分光の構成は基本的に、サンプルを照射するために使用される光源、例えばレーザを有する。光源からの光（入射光）は、サンプルと相互作用し、多くの場合、サンプルを透過する光、サンプルから発光する光、サンプルによって反射される光、及び／又はサンプルによって散乱する光の変化をもたらす。この変化光を集光しそのスペクトル分布を分析することによって、入射光と分子サンプルとの間の相互作用に関する情報が得られ、よって、分子成分に関する情報が得られる。
【０００４】
スペクトル分布は一般的に、分光器を使用して測定される。分光器は、向けられた光線を異なる周波数成分に分割して動作し、次いでそれらの成分の強度をＣＣＤ検出器や、ＣＣＤアレイ、フォトダイオード等を用いて測定する光学装置である。
【０００５】
入射光と分子サンプルとの間の相互作用を反映する変化光は通常、発光又は散乱のいずれかとして特徴付けられる。発光信号は、通常非常に狭いスペクトル線を示す散乱光信号と比べて、比較的広いスペクトルプロファイルをもつ。一方のプロセスが他方に対して支配的であることもあるが、両プロセスは、同時に起こり得、また多くの場合同時に起こる。発光した光の強度対散乱光の強度は、中でも、入射光の周波数及びパワー、サンプル内の測定点における入射光の強度、及び、サンプル内の分子成分に依存する。
【０００６】
発光とは、分子が、光源、例えばレーザからの光を吸収し、その後、再び光を発するプロセスを示す。発光した光は通常、入射光と比べて異なるスペクトル分布を有することを特徴とし、分子の電子状態の異なる回転及び／又は振動状態を反映した比較的広いスペクトル分布を有する。発光プロセスの大半は、蛍光又は燐光のいずれかとして特徴付けることができ、光の吸収及び発光に係る分子の電子状態のスピンが、蛍光プロセスでは同じだが、燐光プロセスでは異なる。一般的に、電子状態スピンの変換及び変化に基づき、蛍光は、分光可能なプロセスとして特徴付けることができる一方、燐光は、分光不可能なプロセスである。その結果、燐光信号の強度は通常、蛍光信号よりも非常に弱い。
【０００７】
散乱光は、弾性的又は非弾性的のいずれかに分類することができ、分光学的に非常に狭い信号として特徴付けられる。弾性的な散乱は、レイリー散乱と称され、この散乱では周波数シフトがない、つまり、レイリー散乱は入射光と同じ周波数を有する。
【０００８】
非弾性的な散乱の最も広く知られている例としては、ラマン散乱があり、この散乱では、分子と入射光のフォトンとの間でエネルギーの交換が行われる。ラマン散乱光の周波数、すなわち、スペクトル分布は、入射光とのそれとは異なり、分子のある特定の振動レベルを一意に反映しているため、指紋スペクトルである。このことは、検査した物質の分子組成及び／又は物質の特定の分子の濃度を特定するのに使用することができる。
【０００９】
ラマン散乱は、レイリー散乱や蛍光と比べて、比較的弱いプロセスである。従って、ラマン散乱光を集光する際には、これら他のプロセスからの影響を減らすことが望ましい。また、ラマン散乱光の強度は、入射光の周波数及び強度に大きく依存する。従って、集光したラマン散乱光の分析に基づき、異なるサンプル及び／又はサンプルスポットにおける分子成分の分布に関する信頼に足る情報を得ようとする場合には、入射光のパワー変動を監視することが必須である。発光スペクトルに基づき、サンプル及び／又は異なるサンプルスポットにおける分子成分を分析する場合についても、同じことがいえる。
【００１０】
変化光を集光し、その後の分析用の装置、例えば分光器にその変化光を向けるためには、光学プローブが必要である。これは通常、レンズ、ミラー、及びファイバといった様々な光学部品の組み合わせからなり、入射光用レッグと、変化光用レッグとを有することを特徴とする。
【００１１】
マイクロスコープは、光学プローブとして使用又はその一部として組み込むことができる。マイクロスコープのマイクロスコープ対物レンズによって、入射光をサンプル上に合焦し、変化光を集光する。あるいは、第２のマイクロスコープ対物レンズを使用して変化光を集光してもよい。マイクロスコープ型光学プローブは、可動体ではないため、このようなプローブを用いて研究されるサンプルは、入射光の方向及びマイクロスコープ対物レンズの位置に応じて、マイクロスコープ内に挿入するか、マイクロスコープの頂部に載置する必要がある。体外採取されて例えばカバーガラスや他の種類の薄板上に載置されたサンプルが好ましく、またマイクロスコープで作業し易い。患者から血液サンプルを提供してもらうことで、患者の血糖値等を測定することができる。しかし、患者から血液サンプルを採取するためには、教育を受けた人が必要であり、その作業自体、患者にとって不快なものとなり得る。この体外方法の代替法として、患者が、自身の腕を、マイクロスコープのマイクロスコープ対物レンズの直下又は上に挿入し、血糖値の生体内測定を行うというものがある。残念ながら、これは、ほとんどのマイクロスコープでは、不可能ではないにしても煩雑である。
【００１２】
マイクロスコープ全体ではなく、例えばテーブルに別体で搭載されたマイクロスコープ対物レンズのみを採用する光学プローブによって、プローブとサンプルとの間のアクセスがより容易になる。それほど苦労せずに患者の腕又は指をマイクロスコープ対物レンズの前に載置することが可能になるため、患者の血糖値の生体内測定がより便利になる。しかし、選択されたサンプルが脚の場合、マイクロスコープ対物レンズの前に適切に載置することがより難しい場合がある。さらに、子宮頸部の皮膚異常の生体内診断、すなわち、子宮頸癌の潜在的リスクの検査は、テーブル等に搭載されたマイクロスコープ対物レンズを用いて行うことはできない。
【００１３】
その結果、光信号を生体内測定するために、可動性とともに可撓性を有する光学プローブが必要となる。これを解決する１つの方法は、プローブ内に、及び／又は、プローブから外部に、光を案内するためのファイバを採用することである。このような方法の様々な例は、文献にて見出すことができる。
【００１４】
特許文献１に記載の光学プローブは、第一に、例えば癌による皮膚異常の診断の分野に適用することができ、サンプルに対して入射光を向けるとともにサンプルからの変化光を集光するためのファイバを基本的に有する。入射光は、サンプルに到達する前に広帯域フィルタを通過し、サンプルからの変化光は、マルチコアファイバに集光される。入射光用レッグ及び変化光集光用レッグは、互いに平行に配列され、どの光学部品も共有していない。
【００１５】
特許文献２にある光学プローブは、入射光用レッグと、変化光集光用レッグとを備え、これら２つのレッグは、互いに平行に配列され、サンプルに光を合焦するとともにサンプルからの変化光を集光するための同一のレンズを共有している。レンズの前方に４５°の角度で設置された光学フィルタによって、入射光を通過させる一方、サンプルからの変化光を反射することによって、２つの光学レッグを分離している。
【００１６】
非特許文献１には、幾つかの異なる光学プローブが記載されている。これらのプローブは、光学合焦手段を有さないマルチコア・ファイバ・プローブである。これらのプローブの多くは、入射光用レッグと、変化光集光用レッグとを備え、これら２つのレッグは、互いに平行に配列されている。
【００１７】
特許文献１、特許文献２、及び非特許文献１の全てには、可撓性及び可動性を有する光学プローブが記載されている。しかし、これらのプローブのいずれも、入射光の強度のばらつきを正確に考慮に入れていない。
【００１８】
レーザ光をファイバに結合するプロセスは、レーザ光をファイバに対して合焦する角度、及び、レーザをファイバに対して合焦するレンズの焦点とファイバ自身との間の距離に対して非常に敏感である。ファイバから出射する光の強度のばらつきは、レーザ光をファイバに結合する際の効率によって変化する。その結果、サンプルからの変化光の強度の変化は、入射光の強度のばらつき及びサンプル内部のばらつきの両方を反映している。従って、単にサンプルのばらつきを反映する強度のバラツキパターンを得るためには、光がサンプルに合焦される直前に入射光の強度を正確に検知するための手段が必須である。特許文献１、特許文献２、及び非特許文献１に記載の光学プローブに共通していることは、いずれの文献もこの手段を提供していないことである。
【００１９】
また、入射光がサンプルに合焦されると、変化光は、入射光の焦点からだけではなく、当該焦点の上方及び下方両方の円錐状領域からも出射する。従って、特許文献１、特許文献２、及び非特許文献１に記載のプローブで測定可能な光信号には、追加的な、そして多くの場合望ましくない、焦点の外側のサンプル領域からの影響が含まれることになる。ある種のアパーチャを採用する共焦点撮像が、焦点の上方及び下方のサンプルからの影響を受けることなく焦点でのスペクトル成分に関する正確な情報を得る１つの方法である。
【００２０】
非特許文献２にある論文には、皮膚内の水分プロファイルを第一に生体測定するための光学プローブが記載されている。サンプルからの変化光を集光するためのレッグが、光ファイバを備えており、光をファイバに結合することによって、ファイバの小さいアパーチャ状の直径によって共焦点像を集光する手段を設けている。プローブは、入射光を発することが可能で、どちらもマイクロスコープ対物レンズによって皮膚に合焦される２つのレーザを備えている。入射光のための２本の線がファイバを使用しないため、マイクロスコープ対物レンズは、固定位置に搭載する必要がある。その結果、この検査構成を用いて検査することのできるサンプルスポット、すなわち皮膚領域へのアクセス性が減少する。なかでも、子宮頸部の皮膚異常の生体内診断、すなわち、子宮頸癌の潜在的リスクの検査は、この光学プローブを用いて行うことはできない。
【００２１】
従って、可撓性を有し、ポータブルで、且つ入射光及びサンプルの焦点の外側からの望ましくない光信号の両方のばらつきを正確に考慮に入れることのできる、光信号を生体内測定するための光学プローブが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第５，８４２，９９５号
【特許文献２】米国特許第５，１１２，２２７号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  ｖｏｌ．  ８，  ｐａｇｅ  ２２１−１４７  （２００３）
【非特許文献２】Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｖｏｌ．  ８５，  ｐａｇｅ  ５７２−５８０  （２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、上記問題を解決することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、入射光を案内する第１光ファイバと、入射光をサンプルに向けて（すなわち、サンプル内に、又はサンプル上に）合焦するとともに、サンプルからの変化光（例えば、散乱光及び／又は発光した光）を集光するレンズと、変化光を案内する第２光ファイバと、入射光の強度の変動を測定する光ロギング装置とを備える、光信号を測定するための光学プローブにおいて、光ロギング装置は、第１光ファイバの後に位置付けられ、それによって光ロギング装置は、第１ファイバからの入射光の一部を受光することを特徴とする光学プローブに関する。
【００２６】
光学プローブ内において、光ロギング装置は通常、ダイクロイックミラーの後に位置付けられ、これにより、入射光のごく一部が、光ロギング装置上に、ダイクロイックミラーを通過するか、光ロギング装置上に、ダイクロイックミラーによって反射される。
【００２７】
あるいは、分光器を、第１ファイバとダイクロイックミラーとの間に位置付けて、この分光器が入射光のごく一部を光ロギング装置上に反射させるようにしてもよい。
【００２８】
光ロギング装置を使用することの１つの利点は、これによって、入射光の強度のばらつきの正確な測定が常に可能となることである。これによって確実に、変化光の強度のばらつきを、入射光のばらつきを反映せずサンプルのばらつきのみを反映したものとすることができる。
【００２９】
本発明の一実施例において、サンプルに向けて入射光を合焦するレンズは、測定中レンズがサンプル（２１３）に直接接触するように光学プローブの表面に配置されている。
【００３０】
測定中に直接接触するレンズを有することの利点は、サンプル侵入深さ及びそれによる光学プローブからサンプルの焦点への距離が、レンズの焦点距離によって決まるため、確実に知ることができることである。
【００３１】
本発明の他の実施例において、光学プローブは窓をさらに備え、この窓は、測定中窓がサンプルに直接接触するようにレンズとサンプルとの間に位置付けられ、窓の厚さが、レンズの焦点距離よりも小さい。
【００３２】
窓をレンズとサンプルとの間に挿入することの利点は、洗浄に対して敏感な壊れ易いレンズを使用する際に、光学プローブの洗浄が容易になることである。
【００３３】
窓をレンズとサンプルとの間に挿入することの他の利点は、窓の厚さに応じて侵入深さを変更することができることである。これにより、適用する窓がレンズの焦点距離と比較できると、プローブを皮膚異常の測定に適用することができる。
【００３４】
本発明に係る光学プローブは、第１光ファイバの後に位置付けられたダイクロイックミラーをさらに備え、ダイクロイックミラーは、入射光のうち、ｒｅ＿ｉｎ＝０〜１００パーセントを反射するとともにｔｒ＿ｉｎ＝０〜１００パーセントを透過し、ここで、ｒｅ＿ｉｎ＋ｔｒ＿ｉｎ＝１００パーセントであり、変化光のうち、ｒｅ＿ｓｅ＝０〜１００パーセントを反射するとともにｔｒ＿ｓｅ＝０〜１００パーセントを透過し、ここで、ｒｅ＿ｓｅ＋ｔｒ＿ｓｅ＝１００パーセントである。
【００３５】
このダイクロイックミラーは、通常、第１光ファイバからの入射光の伝播方向に対して、４５°の角度で位置付けられている。
【００３６】
本発明の一実施例において、ｒｅ＿ｉｎ≧９０パーセントであり、ｔｒ＿ｉｎ≦１０パーセントであり、ｒｅ＿ｓｅ≦３０パーセントであり、ｔｒ＿ｓｅ≧７０パーセントであり、従ってダイクロイックミラーは、入射光の大部分を反射するとともに変化光の大部分を透過する。
【００３７】
入射光の大部分がダイクロイックミラーによって反射される実施例において、光ロギング装置は、ダイクロイックミラーの後に位置付けられ、それによって光ロギング装置は、ダイクロイックミラーを透過した入射光の強度の変動を測定する。
【００３８】
入射光の大部分を反射するダイクロイックミラーの直後に位置付けられた光ロギング装置を有することの利点は、それによって、ダイクロイックミラーによって透過される入射光のごく一部が、失われずに利用されることである。その結果、入射光の変動を測定するために光を集光するために、光学プローブの内部に追加の光学部品を挿入する必要が無くなる。
【００３９】
本発明の一実施例において、ｒｅ＿ｉｎ≦１０パーセントであり、ｔｒ＿ｉｎ≧９０パーセントであり、ｒｅ＿ｓｅ≧７０パーセントであり、ｔｒ＿ｓｅ≦３０パーセントであり、従ってダイクロイックミラーは、入射光の大部分を透過するとともに変化光の大部分を反射する。
【００４０】
入射光の大部分がダイクロイックミラーによって透過される実施例において、光ロギング装置は、ダイクロイックミラーの後に位置付けられ、それによって光ロギング装置は、ダイクロイックミラーによって反射された入射光の強度の変動を測定する
【００４１】
入射光の大部分を透過するダイクロイックミラーの直後にある角度で位置付けられる光ロギング装置を有することの利点は、それによって、ダイクロイックミラーによって反射される入射光の一部が、失われずに利用されることである。その結果、入射光の変動を測定するための光を集光するために光学プローブの内部に追加の光学部品を挿入する必要が無くなる。
【００４２】
入射光の大部分がダイクロイックミラーによって反射されるさらに他の実施例において、分光器が、第１光ファイバとダイクロイックミラーとの間に位置付けられ、それによって、光ロギング装置は、分光器によって光ロギング装置上に反射された入射光の強度の変動を測定する
【００４３】
分光器は、ダイクロイックミラーが入射光のうちほぼ１００パーセントを透過又は反射するために十分な量の入射光が光ロギング装置上に反射又は透過されない場合に有利である。
【００４４】
本発明の一実施例において、第１光ファイバ（２０３）からの光の方向（２３９）と第２光ファイバ（２２７）に入射する光の方向（２４１）との間の角度はほぼα＝９０度である。この角度は、α＝８０〜１００度とすることができる。
【００４５】
本発明の一実施例において、光学プローブは、少なくとも１つの第１アパーチャをさらに備え、第１アパーチャは、サンプル内の焦点からの変化光のみを第２ファイバに入射させることによって共焦点像を確保し、第１アパーチャは、第２ファイバの直前に位置付けられる。このアパーチャは、別体の要素とすることができる。しかし、第２ファイバの狭い開口も、アパーチャとして同じ様に良好に機能することができる。
【００４６】
第２ファイバの前に位置付けられた光学アパーチャを使用することの利点は、この光学アパーチャが、共焦領域すなわちサンプルの焦点の外側で発生した光学信号を除去する３Ｄデプスフィルタとして働くことである。共焦点光学プローブを使用することの利点は、第２ファイバに入射する変化光が、入射光と焦点におけるサンプルとの相互作用からのみ発生するため、焦点の上方及び下方の円錐状領域からの影響を除去することができることである。
【００４７】
本発明の他の実施例において、１つ以上のアパーチャを追加的に採用してより鮮明な３Ｄ深さ画像を得ることもできる。第２アパーチャは、好ましくは、サンプルと光をサンプル内／上に合焦するレンズとの間に位置付けられる。この第２アパーチャは、別体の要素とすることができるが、レンズによって光が合焦・集光される点における光学プローブの狭い開口も、アパーチャとして同じ様に良好に機能することができる。
【００４８】
本発明の一実施例において、光学プローブは、光信号を生体内測定するために適用される。あるいは、光学プローブを例えば血液サンプルに浸漬して光信号を測定することによって体外測定を行うために採用してもよい。
【００４９】
通常、本発明に係る光学プローブ内にある光学素子は、カバーによって囲繞されている。光学プローブは、光学プローブへ及び光学プローブから光を案内するための可撓性を有するファイバの使用によって、自由に移動させることが可能である。
【００５０】
光学プローブの第一の用途は、腕、指、又は脚等のような異なる身体領域を使用して、患者の血糖値を生体内測定することである。しかし、プローブは、例えば、ヘモグロビン、コレステロール、アルコール及び／又は薬物の血中レベル、又は、血液の温度及び／又は温度変化を測定するために使用することも可能である。あるいは、光学プローブは、子宮頸癌のリスクを診断する際に、子宮頸部に見られる皮膚層、皮膚の変形等からの光信号を生体内測定するために使用することも可能である。
【００５１】
サンプルからの光学信号を集光する方法であって、光学プローブを用いて、サンプルに光源からの光を照射する工程と、当該光学プローブを用いて、サンプルからの変化光を集光する工程と、サンプルからの変化光のスペクトル成分を分析する工程とを含む方法が、通常、本発明に係る光学プローブを使用してサンプルからの光学信号を測定するために用いられる。
【００５２】
本発明の一実施例において、光学プローブは、例えば、ラマン、蛍光、燐光の吸収、拡散、及び透過に関する研究において光信号をそのスペクトル成分に対して分析する装置と組み合わせて適用される。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】光学プローブの適用を示す。
【図２】本発明に係る光学プローブの第１実施例を示す。
【図３】本発明に係る光学プローブの第２実施例を示す。
【図４】本発明に係る光学プローブの第３実施例を示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００５４】
図１は、光信号を生体内測定するために光学プローブをどのように適用するかを示す。光学プローブ１０１は、光源１０３からの光を、第１ファイバ１０５を介して受光する。本発明の本実施例において、光源１０３は、レーザである。入射光は、サンプル１０７に照射され、サンプル１０７と相互作用する。ここで、サンプルによって変化した変化光は、光学プローブ１０１によって集光された後、第２ファイバ１０９を介して分光器１１１に案内される。分光器１１１は、その後のスペクトル成分の分析のためのコンピュータ１１３に接続されている。
【００５５】
本発明の本実施例において、サンプルは患者の腕であるが、指やその他の身体部位であってもよい。同様に、測定は生体内で行われるものを示すが、光学プローブ１０１は、例えば血液サンプルに浸漬して光信号を測定することによって体外測定を行うために採用することもできる。
【００５６】
通常、本発明に係る光学プローブ１０１内にある光学素子は、カバーによって囲繞され、そのカバーは、２つのファイバ１０５及び１０９のための少なくとも１つの開口と、サンプルを照射する光のための開口とを有している。後者の開口は、サンプルからの変化光を集光するためにも使用される。光学プローブ１０１は、光学プローブへ及び光学プローブから光を案内するための可撓性を有するファイバの使用によって、自由に移動させることが可能である。
【００５７】
光学プローブ１０１の第一の用途は、腕、指、又は脚等のような異なる身体領域を使用して、患者の血糖値を生体内測定することである。しかし、プローブは、例えば、ヘモグロビン、コレステロール、アルコール及び／又は薬物の血中レベル、又は、血液の温度及び／又は温度変化を測定するために使用することも可能である。あるいは、光学プローブは、子宮頸癌のリスクを診断する際に、例えば子宮頸部内の皮膚層や皮膚の変形等からの光信号を生体内測定するために使用することも可能である。
【実施例１】
【００５８】
図２は、光学プローブ２０１の第１実施例を示す。光学プローブ２０１は、光を光学プローブ２０１内に案内するための第１光ファイバ２０３を備える。本発明の本実施例によれば、光源は通常レーザである。第１ファイバ２０３から出射すると、入射光２０５は、第１レンズ２０７を用いてコリメートされ、レーザ周波数外の周波数のうち０〜１００パーセントを遮蔽する第１フィルタ２０９を通過することによって、光学的に選別される。レーザ周波数外の周波数を遮蔽することによって、例えば、第１ファイバ２０３内に発生するラマン散乱を入射光２０５から確実に除去することができる。第１フィルタ２０９はまた、レーザ周波数のうち０〜１００パーセントを遮蔽するようにしてもよい。これは、入射光２０５の強度がサンプルに必要なレベルよりも高過ぎる場合に有利である。第１フィルタ２０９は、好ましくは、バンドパスフィルタ、ノッチフィルタ、エッジフィルタ等である。
【００５９】
光学プローブ２０１は、光の０〜１００パーセントを反射又は透過するダイクロイックミラー２１１をさらに備える。ここで、反射または透過される光の割合は、ダイクロイックミラー２１１上のコーティング、ダイクロイックミラー２１１に光が当たる角度、及び光の周波数によって決まる。ダイクロイックミラー２１１には、例えば、ダイクロイックミラー２１１を入射光２０５の方向に対して所定の角度で位置付けた時に反射される入射光２０５の割合が最も高くなるように、コーティングを施すことができる。従って、ダイクロイックミラー２１１と入射光２０５との間の角度を変更することによって、ダイクロイックミラー２１１によって反射される入射光２０５の割合が減少する。
【００６０】
本発明の本実施例において、入射光２０５の大部分は、ダイクロイックミラー２１１によって反射され、第２レンズ２１５によってサンプル２１３内に合焦される。入射光２０５の焦点２１７は、第２レンズ２１５の焦点距離２１８によって決まる。第２レンズ２１５は、好ましくは凸レンズであるが、平面レンズであってもよい。
【００６１】
ダイクロイックミラー２１１は、この実施例において、入射光２０５の伝播方向に対して４５°の角度で位置付けられている。その結果、入射光２０５の大部分は９０°の角度で反射される。ダイクロイックミラー２１１はまた、０〜９０°の角度で位置付けることができる。
【００６２】
本発明の一実施例において、ダイクロイックミラー２１１によって反射及び透過される入射光２０５の割合はそれぞれ、ｒｅ＿ｉｎ≧９０及びｔｒ＿ｉｎ≦１０であり、ここで、ｒｅ＿ｉｎ＋ｔｒ＿ｉｎ＝１００パーセントである。
【００６３】
本発明の他の実施例では、ダイクロイックミラー２１１によって反射及び透過される入射光２０５の割合はそれぞれ、ｒｅ＿ｉｎ≧９８及びｔｒ＿ｉｎ≦２であり、ここで、ｒｅ＿ｉｎ＋ｔｒ＿ｉｎ＝１００パーセントである。
【００６４】
光学プローブ２０１は、第２レンズ２１５とサンプル２１３との間に位置付けられた細い窓２１９をさらに備えていてもよい。窓２１９の厚さは、第２レンズ２１５の焦点距離２１８よりも小さい、つまり、第２レンズ２１５からサンプル２１３の内部の焦点２１７への距離よりも小さい。窓２１９は、第２レンズ２１５を保護するために適用することができ、これによって、光学プローブ２０１をサンプル２１３に接触させた後その光学プローブ２０１を容易に洗浄できるようになる。厚さの異なる複数の窓２１９を適用してもよく、これによって、サンプル侵入深さ２２０を変更できる。一般的なサンプル侵入深さ２２０は、第２レンズ２１５の焦点距離２１８及び窓２１９の厚さに応じて、１／１０〜３ｍｍの範囲内である。より短いサンプル侵入深さ２２０及びより長いサンプル侵入深さ２２０の両方を得ることもできる。
【００６５】
本発明の他の実施例では、窓２１９が無く、第２レンズ２１５はサンプル２１３に直接接触している。一般的なサンプル侵入深さ２２０は、第２レンズ２１５の焦点距離２１８に応じて、１／１０〜３ｍｍの範囲内である。また、より短いサンプル侵入深さ２２０及びより長いサンプル侵入深さ２２０の両方を得て、第２レンズ２１５の明確に規定された焦点距離２１８を反映させることもできる。
【００６６】
入射光２０５のサンプル２１３内／上への合焦に加えて、第２レンズ２１５は、サンプル２１３の内部の焦点２１７からの変化光２２１をコリメートする。この実施例において、ダイクロイックミラー２１１は、変化光２２１の大部分を透過するが、入射光２０５の後方散乱光を反射する。これによって、望ましくない周波数、すなわち、後方反射された入射光２０５の周波数を、変化光２２１から、フィルタリングする。後者は、サンプル２１３との相互作用の結果発生する。
【００６７】
本発明の一実施例において、ダイクロイックミラー２１１によって反射及び透過される変化光２２１の割合はそれぞれ、ｒｅ＿ｓｅ≦３０及びｔｒ＿ｓｅ≧７０であり、ここで、ｒｅ＿ｓｅ＋ｔｒ＿ｓｅ＝１００パーセントである。
【００６８】
本発明の他の実施例では、ダイクロイックミラー２１１によって反射及び透過される変化光２２１の割合はそれぞれ、ｒｅ＿ｓｅ≦１０及びｔｒ＿ｓｅ≧９０であり、ここで、ｒｅ＿ｓｅ＋ｔｒ＿ｓｅ＝１００パーセントである。
【００６９】
変化光２２１は、当該光が第３レンズ２２５によって第２ファイバ２２７に合焦される前に、第２フィルタ２２３を通過することによって光学的にさらに選別される。第２フィルタ２２３は、好ましくは、バンドパスフィルタ、ノッチフィルタ、エッジフィルタ等であり、第２レンズ２１５によって集光される変化光２２１のうち０〜１００パーセントを透過するとともに入射光の周波数に近い又は等しい周波数のうち０〜１００パーセントを遮断することを特徴とする。これによって、サンプル２１３から散乱されるほぼ全てのラマン光を通過させると同時に、第２フィルタ２２３を通過する望ましくないレイリー散乱の割合が無視できる程度になる。
【００７０】
蛍光のような発光を測定する場合、検出装置の飽和及び／又は損傷を避けるために、検出装置に達する光の強度を低減することが関心になることがある。これを実現するために、発光のうち１００％未満を通過させる第２フィルタ２２３を採用することができる。
【００７１】
本発明のこの実施例において、ダイクロイックミラー２１１は、入射レーザ光２０５の全ては反射しない。その代わり、ダイクロイックミラー２１１は、光のうちごく一部２２９を、光ロギング装置２３１上に透過させる。光ロギング装置２３１は、ダイクロイックミラー２１１を通過した後の光２２９の強度及び／又はパワーを検出する。光ロギング装置２３１は、フォトダイオード、ＣＣＤ検出器、熱トランジスタ、又はそのような装置に案内するファイバ等とすることができる。
【００７２】
光ロギング装置２３１を使用する１つの利点は、これによって、入射光２０５の強度のばらつきを常に正確に測定できるようになることである。これによって確実に、変化光２２１の強度のばらつきを、入射光のばらつきを反映せずサンプルのばらつきのみを反映したものとすることができる。
【００７３】
光ロギング装置２３１を光学プローブ２０１に組み込み、第１ファイバ２０３からの入射光２０５を結合させるプロセスの後段に光ロギング装置２３１を位置付けることは、明らかな利点である。なぜなら、レーザ光をファイバに結合するプロセスは、レーザ光をファイバに合焦する角度、並びに、レーザをファイバに合焦するレンズの焦点とファイバ自身との間の距離の両方に対して非常に敏感だからである。そのため、ファイバから出射する光の強度のばらつきは、レーザ光がファイバに結合される効率によって変化する。従って、前述の特許／論文にあるようにレーザとファイバとの間に位置付けられた光ロギング装置を使用しても、サンプル内部に合焦された光の強度のばらつきを正確に測定することはできない。変化光の強度のばらつきは、サンプルのばらつきだけではなく、その代わり、これと入射光のばらつきとの組み合わせを反映する。この問題は、本発明に示すような光ロギング構成を使用することによって解決できる。
【００７４】
上記光学要素に加えて、光学プローブ２０１は、第２ファイバ２２７の前に位置付けられた第１光学アパーチャ２３３を少なくとも備えていてもよい。第１光学アパーチャ２３３は、共焦領域すなわち焦点２１７の外部で発生した光学信号を除去する３Ｄデプスフィルタとして働く。共焦点光学プローブを使用することの利点は、第２ファイバ２２７に入射する変化光２２１が、焦点２１７における入射光２０５とサンプル２１３との相互作用によってのみ発生することである。従って、焦点２１７の上方及び下方の円錐状領域からの影響を除去できる。
【００７５】
本発明のこの第１実施例によれば、第１アパーチャ２３３は、別体の要素として示されている。しかしながら、第２ファイバ２２７の狭い開口も、第１アパーチャ２３３として同じように良好に機能することができる。
【００７６】
第１アパーチャ２３３に加えて、１つ以上のアパーチャを採用してより鮮明な３Ｄ深さ画像を得ることもできる。第２アパーチャ２３５は、好ましくは、第２レンズ２１５とサンプル２１３との間に位置付けられる。窓２１９が無く、第２レンズ２１５が凸レンズである好適な実施例において、サンプル２１３と第２レンズ２１５との間に位置付けられる薄い第２アパーチャ２３５があってもなお、第２レンズ２１５は、サンプル２１３に直接接触する。
【００７７】
本発明のこの実施例において、第２アパーチャ２３５は、別体の要素として示されている。しかしながら、第２レンズ２１５によって光が合焦・集光される点における光学プローブ２０１の狭い開口も、第２アパーチャ２３５として同じように良好に機能することができる。
【００７８】
この図に示すように、好ましくは、第３アパーチャ２３７を、第３レンズ２２５の直前に位置付けてもよい。これにより、３Ｄ深さ画像をさらに向上させることができる。
【００７９】
２つのファイバ２０３及び２２７は通常、第１ファイバ２０３から出射する光の方向２３９と第２ファイバ２２７に入射する光の方向２４１とが互いに対して角度α＝９０°をなすように配置される。角度α≠９０°となるような２つのファイバ２０３及び２２７の他の配置、及びその結果としてそれら（それぞれ２３９及び２４１）から出射する／それらに入射する光の方向も考えられるであろう。
【００８０】
２つのファイバ２０３及び２２７は、好ましくはマルチモードファイバであるが、シングルモードファイバであってもよい。
【実施例２】
【００８１】
図３は、本発明の第２実施例を示す。ここで、光学プローブ３０１は、光を光学プローブ３０１内に案内するための第１光ファイバ２０３と、入射光２０５をコリメートするための第１レンズ２０７と、入射光の周波数外の周波数のうち０〜１００パーセントを遮断する第１フィルタ２０９と、入射光２０５をサンプル２１３に合焦し、サンプル２１３からの変化光２２１を集光するための第２レンズ２１５と、変化光２２１を光学的に選別するための第２フィルタ２２３と、変化光２２１を第２光ファイバ２２７に合焦するための第３レンズ２２５と、入射光の強度のばらつきを検出する光ロギング装置２３１と、を備える。
【００８２】
２つのファイバ２０３及び２２７は、好ましくはマルチモードファイバであるが、シングルモードファイバであってもよい。２つのファイバ２０３及び２２７は、通常、第１ファイバ２０３から出射する光の方向２３９と第２ファイバ２２７に入射する光の方向２４１とが互いに対して直角をなすように配置される。２つのファイバ２０３及び２２７の配置の代替策、及びその結果としてそれらから出射する／それらに入射する光の方向も考えられるであろう。
【００８３】
２つのフィルタ２０９及び２２３は、通常、バンドパスフィルタ、ノッチフィルタ、エッジフィルタ等である。第２レンズ２１５は、好ましくは凸レンズであるが、平面レンズであってもよい。
【００８４】
光学プローブ３０１は、光の０〜１００パーセントを反射又は透過するダイクロイックミラー３０３をさらに備える。ダイクロイックミラー３０３は、この実施例において、入射光２０５の伝播方向に対して４５°の角度で位置付けられているが、０〜９０°のどの角度で位置付けられてもよい。
【００８５】
本発明の第２実施例によれば、ダイクロイックミラー３０３によって、入射光２０５の大部分はダイクロイックミラー３０３を透過し、光ロギング装置２３１によって検出される、入射光のごく一部２２９のみが反射される。
【００８６】
変化光２２１は、ダイクロイックミラー３０３によって、約９０度の角度で反射される。
【００８７】
本発明の一実施例において、ダイクロイックミラー３０３によって反射及び透過される入射光２０５の割合はそれぞれ、ｒｅ＿ｉｎ≦３０及びｔｒ＿ｉｎ≧７０であり、ダイクロイックミラー３０３によって反射及び透過される変化光２２１の割合はそれぞれ、ｒｅ＿ｓｅ≧７０及びｔｒ＿ｓｅ≦３０である。ここで、ｒｅ＿ｉｎ＋ｔｒ＿ｉｎ＝１００パーセントであり、ｒｅ＿ｓｅ＋ｔｒ＿ｓｅ＝１００パーセントである。
【００８８】
本発明の他の実施例において、ダイクロイックミラー３０３によって反射及び透過される入射光２０５の割合はそれぞれ、ｒｅ＿ｉｎ≦１０及びｔｒ＿ｉｎ≧９０であり、ダイクロイックミラー３０３によって反射及び透過される変化光２２１の割合はそれぞれ、ｒｅ＿ｓｅ≧９０及びｔｒ＿ｓｅ≦１０である。ここで、ｒｅ＿ｉｎ＋ｔｒ＿ｉｎ＝１００パーセントであり、ｒｅ＿ｓｅ＋ｔｒ＿ｓｅ＝１００パーセントである。
【００８９】
光学プローブ３０１は、任意ではあるが、第２レンズ２１５とサンプル２１３との間に位置付けられる細い窓２１９と、第１光学アパーチャ２３３と、第２レンズ２１５とサンプル２１３との間に通常位置付けられる第２アパーチャ２３５と、第３レンズ２２５の直前に通常位置付けられる第３アパーチャ２３７とをさらに備えていてもよい。本発明のこの第２実施例によれば、アパーチャ２３３及び２３５は別体の要素として示されている。しかしながら、第２ファイバ２２７の狭い開口も、第１アパーチャ２３３として同じように良好に機能することができ、第２レンズ２１５によって光が合焦・集光される点における光学プローブ３０１の狭い開口も、第１アパーチャ２３３として同じように良好に機能することができる。
【００９０】
一般的なサンプル侵入深さ２２０は、第２レンズ２１５の焦点距離２１８及び、窓２１９が光学プローブ３０１の一部である場合にはその窓２１９の厚さに応じて、１／１０〜３ｍｍの範囲内である。より短いサンプル侵入深さ２２０及びより長いサンプル侵入深さ２２０の両方を得ることもできる。
【００９１】
光学プローブ４０１による利点は、図２に示した光学プローブ２０１に関連して説明したものと同様である。
【実施例３】
【００９２】
図４は、本発明の第３実施例を示す。ここで、光学プローブ４０１は、光を光学プローブ３０１内に案内するための第１光ファイバ２０３と、入射光２０５をコリメートするための第１レンズ２０７と、入射光の周波数外の周波数のうち０〜１００パーセントを遮蔽する第１フィルタ２０９と、入射光２０５をサンプル２１３に合焦しサンプル２１３からの変化光２２１を集光する第２レンズ２１５と、変化光２２１を光学的に選別するための第２フィルタ２２３と、変化光２２１を第２光ファイバ２２７に合焦するための第３レンズ２２５と、入射光の強度のばらつきを検出する光ロギング装置２３１と、を備える。
【００９３】
２つのファイバ２０３及び２２７は、好ましくはマルチモードファイバであるが、シングルモードファイバであってもよい。２つのファイバ２０３及び２２７は、通常、第１ファイバ２０３から出射する光の方向２３９と第２ファイバ２２７に入射する光の方向２４１とが互いに対して直角をなすように配置される。２つのファイバ２０３及び２２７の配置の代替策、及びその結果としてそれらから出射する／それらに入射する光の方向も考えられるであろう。
【００９４】
２つのフィルタ２０９及び２２３は、通常、バンドパスフィルタ、ノッチフィルタ、エッジフィルタ等である。第２レンズ２１５は、好ましくは凸レンズであるが、平面レンズであってもよい。
【００９５】
光学プローブ４０１は、光の０〜１００パーセントを反射又は透過するダイクロイックミラー４０３をさらに備える。ダイクロイックミラー４０３は、この実施例において、入射光２０５の伝播方向に対して４５°の角度で位置付けられているが、０〜９０°のどの角度で位置付けられてもよい。
【００９６】
本発明の第３実施例によれば、ダイクロイックミラー４０３によって、入射光２０５の大部分は、９０度の角度で、サンプル２１３上に反射され、変化光２２１は、ダイクロイックミラー４０３を透過する。あるいは、ダイクロイックミラー４０３は、入射光２０５の大部分を透過するとともに、サンプル２１３からの変化光２２１の大部分を反射するようにしてもよい。この場合、サンプル２１３及びサンプル２１３の直前に位置付けられた光学要素（２１５，２１９，及び２３５）は、図３に示す光学プローブの第２実施例に図示されるように位置付けられる。
【００９７】
第１及び第２実施例とは対照的に、光ロギングに使用される、入射光のごく一部２２９を、ダイクロイックミラー４０３を通過又はダイクロイックミラー４０３によって反射された後に集光しない。その代わり、第１フィルタ２０９とダイクロイックミラー４０３との間に位置付けられた光学分光器４０５を採用して、入射光のごく一部２２９を光ロギング装置２３１上に向ける。分光器４０５は、ビームスプリッタ、入射光のほとんどを透過させるダイクロイックミラー、低密度フィルタ等とすることができる。
【００９８】
光学プローブ４０１は、任意ではあるが、第２レンズ２１５とサンプル２１３との間に位置付けられる細い窓２１９と、第１光学アパーチャ２３３と、第２レンズ２１５とサンプル２１３との間に通常位置付けられる第２アパーチャ２３５と、第３レンズ２２５の直前に通常位置付けられる第３アパーチャ２３７とをさらに備えていてもよい。本発明のこの第３実施例によれば、アパーチャ２３３及び２３５は別体の要素として示されている。しかしながら、第２ファイバ２２７の狭い開口も、第１アパーチャ２３３として同じように良好に機能することができ、第２レンズ２１５によって光が合焦・集光される点における光学プローブ４０１の狭い開口も、第１アパーチャ２３３として同じように良好に機能することができる。
【００９９】
一般的なサンプル侵入深さ２２０は、第２レンズ２１５の焦点距離２１８及び、窓２１９が光学プローブ４０１の一部である場合にはその窓２１９の厚さに応じて、１／１０〜３ｍｍの範囲内である。より短いサンプル侵入深さ２２０及びより長いサンプル侵入深さ２２０の両方を得ることもできる。
【０１００】
光学プローブ４０１による利点は、図２に示した光学プローブ２０１に関連して説明したものと同様である。
【０１０１】
光学プローブ２０１，３０１，及び４０１は全て、内部の光学要素が互いに非常に近接して位置付けられるように構成される。従って、図２〜４は、単に例示目的のものであり、種々の光学要素間の正確な距離を示すものではない。
【０１０２】
光学プローブの内部に光学要素を可能な限り近接して配置することの利点は、入射光及び／又は変化光の回折による影響が軽減されるため、サンプル上の焦点における入射光の強度と、変化光が集光される効率との両方が、この特徴によって向上することである。
【符号の説明】
【０１０３】
１０１  光学プローブ
１０３  光源、例えば、レーザ
１０５  第１ファイバ
１０７  サンプル、すなわち、患者の腕
１０９  第２ファイバ
１１１  分光器
１１３  コンピュータ
２０１  第１実施例に係る光学プローブ
２０３  第１ファイバ
２０５  入射光
２０７  第１レンズ
２０９  第１フィルタ
２１１  ダイクロイックミラー
２１３  サンプル
２１５  第２レンズ
２１７  焦点
２１８  第１レンズの焦点距離
２１９  窓
２２０  侵入深さ
２２１  変化光
２２３  第２フィルタ
２２５  第３レンズ
２２７  第２ファイバ
２２９  光ロギングに使用される、入射光のごく一部
２３１  光ロギング装置
２３３  第１アパーチャ
２３５  第２アパーチャ
２３７  第３アパーチャ
２３９  第１ファイバから出射する光の方向
２４１  第２ファイバに入射する光の方向
３０１  第２実施例に係る光学プローブ
３０３  ダイクロイックミラー
４０１  第３実施例に係る光学プローブ
４０３  ダイクロイックミラー
４０５  光学分光器
【図１】
0005519711.tif 000002
【図２】
0005519711.tif 000003
【図３】
0005519711.tif 000004
【図４】
0005519711.tif 000005