(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化２８３Ａ】
0005622568.tif 000354
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示し、
ここで式中、Ｎ、Ｒ１およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を形成し、
Ｙ１およびＹ２は、ともに炭素であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、および１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される４個の置換基を表し、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、すべて炭素であり、そして
Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される５個の置換基を表し、Ｒ４の少なくとも１個がＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである、化合物。
【請求項２】
Ｒが、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される４個の置換基を表す、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｎ、Ｒ１およびＲ２が共に、（Ｅ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル；（Ｓ）−（４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル；１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；１−（ピペリジン−４−イル）エタノン；２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；２，６−ジメチルモルホリノ；２−モルホリノエチル；３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）アゼチジン−１−イル；３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル；３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル；３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル；３−ヒドロキシピペリジン−１−イル；４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−イル；４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル；４−（２−モルホリノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル；４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル；４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル；４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル；４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル；４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル；４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル；４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル；４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−イル；４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル；４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル；４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル；４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシ−４−イソプロピルピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシピペリジン−１−イル；４−イソプロピルピペラジン−１−イル；４−メチルピペラジン−１−イル；４−フェニル−１−ピペリジン−４−カルボニトリル；６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；モルホリノ；オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル；およびピペラジン−１−イルから選択される任意に置換された複素環を形成する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが４個の水素を表す、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式
【化４３】
0005622568.tif 000355
【化４４】
0005622568.tif 000356
【化４５】
0005622568.tif 000357
【化４６】
0005622568.tif 000358
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式
【化２８３Ｂ】
0005622568.tif 000359
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の、ＥＣ５０が約１．０×１０−６未満である増強を示し、
ここで式中、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリルおよびチオールから選択される１個以上の基で任意に置換されたアリール、ならびに、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリルおよびチオールから選択される１個以上の基で任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｒ２はＨであり、
Ｙ１およびＹ２は、ともに炭素であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される４個の置換基を表し、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、すべて炭素であり、そして
Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される５個の置換基を表す、化合物。
【請求項７】
Ｒが、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される４個の置換基を表す、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル；２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル；２−（ジメチルアミノ）エチル；２−（ピペリジン−１−イル）エチル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル；２−クロロフェネチル；２−モルホリノエチル；２−フェニルプロピル；３，３−ジメチルブチル；３−クロロフェネチル；３−ヒドロキシプロピル；３−メトキシプロピル；３−モルホリノプロピル；４−ブロモフェネチル；４−クロロフェネチル；ブチル；シクロヘキセニルエチル；シクロヘキシルシクロヘキシルメチルシクロペンチル；イソペンチル；メチルシクロヘキシル；およびプロピルから選択される、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４の少なくとも１個がＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４がすべて水素である、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒが４個の水素を表す、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒが４個の水素を表し、Ｒ４の少なくとも１個がＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式
【化５５】
0005622568.tif 000360
【化５６】
0005622568.tif 000361
【化５７】
0005622568.tif 000362
によって表される構造を有する、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の治療のための医薬組成物の製造における、請求項１または６に記載の少なくとも１種の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
活性成分として請求項１または６に記載の少なくとも１種の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患は、認知症、狂乱状態、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性感情障害、および精神病性うつ病から選択される、請求項請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年６月３日に出願された米国出願第６０／９４１，６８６号、および２００７年１１月２日に出願された米国出願第６０／９８５，０４１号の利益を主張するものであり、参照することによりその全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（承認）
本発明は、国立衛生研究所により授与された授与番号ＮＩＨ／ＮＩＭＨ  Ｒ０１  ＭＨ０６２６４６およびＦ３２  ＮＳ０４９８６５に基づいて、米国政府の支援でもってなされた。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系において最もよく生じる神経伝達物質である、Ｌ−グルタミン酸は、多数の生理学的過程に関与する。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主な群に分けられる。第１の主要な群は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。第２の主要な群は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）であり、これは、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。ｍＧｌｕＲ５を含む、代謝型グルタミン酸受容体は、広範な生物学的機能に関与し、哺乳動物における様々な疾患過程において、ｍＧｌｕＲ５受容体に対する役割の可能性を示している。代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、統合失調症、加齢による認知の低下等のグルタミン酸機能障害と関連する急性および／もしくは慢性神経ならびに／または精神疾患の治療または予防のために使用することができる。
【０００４】
選択的な正のアロステリック調節因子は、それら自体のみでは受容体を直接活性化しない化合物であるが、これらの化合物の結合は、その細胞外Ｎ末端結合部位で、グルタミン酸部位アゴニストの親和性を増加させる。したがって、正のアロステリック調節（増強）は、適切な生理的受容体の活性化を強化するための魅力的な機構である。
【０００５】
残念ながら、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節因子はほとんど存在しない。さらに、従来のｍＧｌｕＲ５受容体調節因子は、一般的に十分な水溶解度に欠き、乏しい経口バイオアベイラビリティを示す。したがって、これらの欠陥を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節因子を効果的に提供する方法および組成物の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的によれば、本明細書に具体化され、広範に記載されるように、一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子（すなわち、増強剤）として有用な化合物、その作製方法、それを含む医薬組成物、ならびにそれを用いてグルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患の治療方法に関する。
【０００７】
哺乳動物における疾患の治療のための方法を開示し、該方法は、式
【０００８】
【化１】
0005622568.tif 000002
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０００９】
【化２】
0005622568.tif 000003
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【００１０】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法を開示し、該方法は、哺乳動物に、式
【００１１】
【化３】
0005622568.tif 000004
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を増強するのに有効な用量および量で、投与するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【００１２】
【化４】
0005622568.tif 000005
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【００１３】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用のための方法を開示し、該方法は、哺乳動物に、式
【００１４】
【化５】
0005622568.tif 000006
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用を示すのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【００１５】
【化６】
0005622568.tif 000007
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【００１６】
また、哺乳動物における認知を増進するための方法を開示し、該方法は、哺乳動物に、式
【００１７】
【化７】
0005622568.tif 000008
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における認知を増進するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【００１８】
【化８】
0005622568.tif 000009
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【００１９】
また、哺乳動物における疾患の治療のための方法を開示し、該方法は、哺乳動物に、構造
【００２０】
【化９】
0005622568.tif 000010
を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ１は、水素、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルとして独立して存在する１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【００２１】
また、式
【００２２】
【化１０】
0005622568.tif 000011
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を開示し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうち最大２つまでが、窒素であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。
【００２３】
また、式
【００２４】
【化１１】
0005622568.tif 000012
により表される構造を有する化合物であって、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を開示し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうち最大２つまでが、窒素であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含み、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【００２５】
また、式
【００２６】
【化１２】
0005622568.tif 000013
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を開示し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の最大２つまでが、窒素であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。
【００２７】
また、式
【００２８】
【化１３】
0005622568.tif 000014
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を開示し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうち最大２つまでが、窒素であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含み、Ｒ８は、水素および低級アルキルから選択される。
【００２９】
また、式
【００３０】
【化１４】
0005622568.tif 000015
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物も開示し、該化合物は、該化合物の不在下で、グルタミンへの反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は独立して、ＮおよびＣ−Ｒから選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【００３１】
【化１５】
0005622568.tif 000016
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【００３２】
該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、化合物も開示し、以下を含む。
構造
【００３３】
【化１６】
0005622568.tif 000017
を有するイソインドリン−１−オン誘導体であって、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。
構造
【００３４】
【化１７】
0005622568.tif 000018
を有するイソインドリン−１，３−ジオン誘導体であって、
式中、Ｒ１は、水素である、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。構造
【００３５】
【化１８】
0005622568.tif 000019
を有する３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体であって、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
構造
【００３６】
【化１９】
0005622568.tif 000020
を有するイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体であって、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミダアミド残基を含まない。
または、構造
【００３７】
【化２０】
0005622568.tif 000021
を有する二環式化合物であって、
式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである、二環式化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含む、化合物であって、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子含む有機ラジカルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【００３８】
【化２１】
0005622568.tif 000022
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子含む有機ラジカルから選択される。
【００３９】
治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も開示される。
【００４０】
開示される化合物を調製するための方法も開示される。
【００４１】
開示される方法の生成物も開示される。
【００４２】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための薬剤の製造方法も開示し、該方法は、少なくとも１つの開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物、医薬的に許容される担体と混合するステップを含む。
【００４３】
また、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５反応を増強するために、開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物の使用法も開示される。
【００４４】
本発明の態様は、システム法定分類のような特定の法定分類において、記載され、請求され得るが、これは便宜のためのみであり、当業者は、本発明の各態様が、任意の法定分類において、記載され、請求され得ることを理解されよう。別途特に記載がない限り、本明細書に記述される任意の方法または態様は、そのステップが特定の順序において行われることを必要とするものとして解釈されることを意図しない。故に、方法請求項が、その請求項、あるいは説明において、ステップが特定の順序に限定されると特記していない場合には、いかなる点においても、順序が推定されることを意図しない。これは、ステップまたは作業フローの配列、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書で説明される態様の数または型に関する論理上の事柄を含む、解釈のための任意の可能性のある言外の基準にも適用される。
本発明により、例えば以下が提供される：
（項目１）
哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、式
【化２５８】
0005622568.tif 000023
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、前記哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する前記神経および／または精神疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む方法。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【化２５９】
0005622568.tif 000024
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択され、
Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目２）
哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法であって、前記哺乳動物に、式
【化２６０】
0005622568.tif 000025
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、前記哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を増強するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む、方法。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【化２６１】
0005622568.tif 000026
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目３）
哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用のための方法であって、前記哺乳動物に、式
【化２６２】
0005622568.tif 000027
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、前記哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用を示すのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む、方法。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【化２６３】
0005622568.tif 000028
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目４）
哺乳動物における認知を増進するための方法であって、前記哺乳動物に、式
【化２６４】
0005622568.tif 000029
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、前記哺乳動物における認知を増進するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む、方法。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【化２６５】
0005622568.tif 000030
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目５）
前記認知増進は、新規物体認識（Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）における、統計的に有意な増加である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記認知増進は、ウィスコンシンカード分類（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ）テストの成績における、統計的に有意な増加である、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記哺乳動物は、ヒトである、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記哺乳動物は、投与前、前記疾患の治療を必要とする、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記哺乳動物は、投与前、前記疾患の治療が必要であると診断されている、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記疾患は、認知症、狂乱状態、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性感情障害、および精神病性うつ病から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記化合物は、式
【化２６６】
0005622568.tif 000031
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
（項目１２）
前記化合物は、式
【化２６７】
0005622568.tif 000032
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｚは、０〜２個の炭素を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される９〜１３個の置換基を含む。
（項目１３）
前記化合物は、式
【化２６８】
0005622568.tif 000033
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
（項目１４）
前記化合物は、式
【化２６９】
0005622568.tif 000034
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
（項目１５）
前記化合物は、式
【化２７０】
0005622568.tif 000035
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
（項目１６）
Ｒ１は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する、項目１１〜１５のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する、項目１１〜１５のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３の１個以上の置換基は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する、項目１１〜１５のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４の１個以上の置換基は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する、項目１１〜１５のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
前記化合物は、式
【化２７１】
0005622568.tif 000036
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、
Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
（項目２１）
前記化合物は、式
【化２７２】
0005622568.tif 000037
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、Ｒ１は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択される。
（項目２２）
前記化合物は、式
【化２７３】
0005622568.tif 000038
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択される。
（項目２３）
前記化合物は、式
【化２７４】
0005622568.tif 000039
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミドアミド残基を含まない。
（項目２４）
前記化合物は、式
【化２７５】
0005622568.tif 000040
により表される構造を有する、項目１〜４のうちのいずれかに記載の方法。
ここで式中、ｎは、２、３、または４であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子含む有機ラジカルであり、
Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
（項目２５）
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、ｍは、１、２、３、または４であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ４は、存在する場合、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである、項目２０〜２４のうちのいずれかに記載の方法。
（項目２６）
哺乳動物における疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、構造
【化２７６】
0005622568.tif 000041
を有する、少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、
前記哺乳動物における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む、方法。
ここで式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｙ１およびＹ２は独立して、ＣおよびＮから選択され、
Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、もしくは１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルとして独立して存在する１個、２個、もしくは３個の置換基を含み、
Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
（項目２７）
前記化合物は、以下を含む、項目２６に記載の方法。
Ａ．  構造
【化２７７】
0005622568.tif 000042
を有するイソインドリン−１−オン誘導体であって、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである、イソインドリン−１−オン誘導体、
ｂ．  構造
【化２７８】
0005622568.tif 000043
を有するイソインドリン−１，３−ジオン誘導体であって、
式中、Ｒ１は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである、イソインドリン−１，３−ジオン誘導体、
ｃ．  構造
【化２７９】
0005622568.tif 000044
を有する３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体であって、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体、
ｄ．  構造
【化２８０】
0005622568.tif 000045
を有するイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体であって、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミドアミド残基を含まない、イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体、または
ｅ．  構造
【化２８１】
0005622568.tif 000046
を有する、二環式化合物であって、
式中、ｎは、２、３、または４であり、
Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含む、化合物であって、
ここで式中、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子含む有機ラジカルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【化２８２】
0005622568.tif 000047
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択され、
Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目２８）
前記哺乳動物は、ヒトである、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
前記哺乳動物は、投与前、前記疾患の治療が必要であると診断されている、項目２６または２７に記載の方法。
（項目３０）
前記疾患は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患である、項目２６または２７に記載の方法。
（項目３１）
前記疾患は、認知症、狂乱状態、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性感情障害、および精神病性うつ病から選択される、項目２６または２７に記載の方法。
（項目３２）
式
【化２８３】
0005622568.tif 000048
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうち最大２つまでが、窒素であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。
（項目３３）
Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜６個の炭素を有するアルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す、項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべてが、炭素である、項目３２に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される最大５個の置換基を含む、項目３２に記載の化合物。
（項目３７）
Ｙ１およびＹ２の双方が、炭素である、項目３２に記載の化合物。
（項目３８）
式
【化２８４】
0005622568.tif 000049
により表される構造を有する、項目３２に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜６個の炭素を有するアルキルである、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される３個または４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
式
【化２８５】
0005622568.tif 000050
により表される構造を有する、項目３２に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
（項目４１）
式
【化２８６】
0005622568.tif 000051
により表される構造を有する、項目３２に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含む。
（項目４２）
式
【化２８７】
0005622568.tif 000052
により表される構造を有する、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうち最大２つまでが、窒素であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含み、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される、１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目４３）
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す、項目４２に記載の化合物。
（項目４５）
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべてが、炭素である、項目４２に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される最大５個の置換基を含む、項目４２に記載の化合物。
（項目４７）
Ｙ１およびＹ２の双方が、炭素である、項目４２に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの双方が、水素である、項目４２に記載の化合物。
（項目４９）
式
【化２８８】
0005622568.tif 000053
により表される構造を有する、項目４２に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される３個または４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
式
【化２８９】
0005622568.tif 000054
により表される構造を有する、項目４２に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
（項目５２）
式
【化２９０】
0005622568.tif 000055
により表される構造を有する、化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最大２つまでが窒素であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。
（項目５３）
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す、項目５２に記載の化合物。
（項目５５）
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべてが、炭素である、項目５２に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される最大５個の置換基を含む、項目５２に記載の化合物。
（項目５７）
Ｙ１およびＹ２の双方が、炭素である、項目５２に記載の化合物。
（項目５８）
式
【化２９１】
0005622568.tif 000056
により表される構造を有する、項目５２に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜６個の炭素を有するアルキルであるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される３個または４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
式
【化２９２】
0005622568.tif 000057
により表される構造を有する、項目５２に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
（項目６１）
式
【化２９３】
0005622568.tif 000058
により表される構造を有する、化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最大２つまでが窒素であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含み、
Ｒ８は、水素および低級アルキルから選択される。
（項目６２）
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルである、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す、項目６１に記載の化合物。
（項目６４）
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべてが、炭素である、項目６１に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される最大５個の置換基を含む、項目６１に記載の化合物。
（項目６６）
Ｙ１およびＹ２の双方が、炭素である、項目６１に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ８は、水素である、項目６１に記載の化合物。
（項目６８）
式
【化２９４】
0005622568.tif 000059
により表される構造を有する、項目６１に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される３個または４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
式
【化２９５】
0005622568.tif 000060
により表される構造を有する、項目６１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
（項目７１）
式
【化２９６】
0005622568.tif 000061
により表される構造を有する、化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、
Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【化２９７】
0005622568.tif 000062
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択され、
Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目７２）
式
【化２９８】
0005622568.tif 000063
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、
Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
（項目７３）
式
【化２９９】
0005622568.tif 000064
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１は水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される、５個の置換基を含む。
（項目７４）
式
【化３００】
0005622568.tif 000065
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１は、水素である、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択される。
（項目７５）
式
【化３０１】
0005622568.tif 000066
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１は水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される、５個の置換基を含む。
（項目７６）
式
【化３０２】
0005622568.tif 000067
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択される。
（項目７７）
式
【化３０３】
0005622568.tif 000068
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１は水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される、５個の置換基を含む。
（項目７８）
式
【化３０４】
0005622568.tif 000069
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子含む有機ラジカルであり、
Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミドアミド残基を含まない。
（項目７９）
式
【化３０５】
0005622568.tif 000070
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１は水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される、５個の置換基を含む。
（項目８０）
式
【化３０６】
0005622568.tif 000071
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、ｎは、２、３、または４であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子含む有機ラジカルであり、
Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
（項目８１）
式
【化３０７】
0005622568.tif 000072
により表される構造を有する、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ１は水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される、５個の置換基を含む。
（項目８２）
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、ｍは、１、２、３、または４であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ４は、存在する場合、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである、項目７１〜８１のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８３）
式
【化３０８】
0005622568.tif 000073
を有する構造を含む、項目７１に記載の化合物。
（項目８４）
式
【化３０９】
0005622568.tif 000074
を有する構造を含む、項目７１に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される、１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目８５）
式
【化３１０】
0005622568.tif 000075
を有する構造を含む、項目７１に記載の化合物。
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
（項目８６）
グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、化合物であって、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加としてそれを示し、以下を含む、化合物。
ａ．  構造
【化３１１】
0005622568.tif 000076
を有するイソインドリン−１−オン誘導体。
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。
ｂ．  構造
【化３１２】
0005622568.tif 000077
を有するイソインドリン−１，３−ジオン誘導体。
ここで式中、Ｒ１は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、もしくは任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
ｃ．  構造
【化３１３】
0005622568.tif 000078
を有する、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体。
ここで式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
ｄ．  構造
【化３１４】
0005622568.tif 000079
を有する、イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体。
ここで式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミドアミド残基を含まない。
または、
ｅ．  構造
【化３１５】
0005622568.tif 000080
を有する、二環式化合物。
ここで式中、ｎは、２、３、または４であり、
Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物。
ここで式中Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され、
Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子含む有機ラジカルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【化３１６】
0005622568.tif 000081
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択され、
Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目８７）
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、ｍは、１、２、３、または４であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ４は、存在する場合、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
Ｒ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
式
【化３１７】
0005622568.tif 000082
を有する、構造を含む、項目８６に記載の化合物。
（項目８９）
式
【化３１８】
0005622568.tif 000083
を有する構造を含む、項目８６に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される、１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
（項目９０）
式
【化３１９】
0005622568.tif 000084
を有する構造を含む、項目８６に記載の化合物。
ここで式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成し、いくつかの態様を図示し、かつ説明を伴う添付の図面は、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図１】ＮＭＤＡ受容体の概略図。
【図２】ｍＧｌｕＲ５の活性化が、ＮＭＤＡ受容体機能を増強することを説明する概略図。
【図３】ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節を説明する図。
【図４】抗精神病活性のための齧歯動物の挙動モデルにおいて軽度の有効性を有する強力かつ選択的なｍＧｌｕＲ５増強剤としてのＣＤＰＰＢを示す図。
【図５】アゴニスト、増強剤、およびアンタゴニストとしての化合物の分類を示す図。
【図６】候補物の最適化を説明する概略図。
【図７】［３Ｈ］メトキシＰＥＰｙの置換表および様々な親和性でのＭＰＥＰ部位への結合を示す図。
【図８】（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン（化合物ＶＵ１３）の生体内有効性を示す図。
【図９】（４−ヒドロキシ−４−プロピルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン（化合物ＶＵ６０）の生体内有効性を示す図。
【図１０】（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン（化合物ＶＵ１４／Ｃ１０４Ｂ２）の生体内有効性を示す図。
【図１１】ＡＤＸ４７２７３による新規物体認識（ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）（ＮＯＲ）パラダイムにおける、認知の改善を示す図。
【図１２】アンフェタミン誘発過剰運動に対するＶＵ００００６７の効果を示す図（オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット−２００〜２２５グラム、Ｎ＝４／処理群、ＶＵ００００６７を腹腔内で３０分間、前処理）。
【図１３】アンフェタミン誘発過剰運動に対するＶＵ００００９８の効果を示す図（オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット−２００〜２２５グラム、Ｎ＝４／処理群、ＶＵ００００９８を腹腔内で３０分間、前処理）。
【図１４】アンフェタミン誘発過剰運動に対するＶＵ００００６９の効果を示す図（オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット−２００〜２２５グラム、Ｎ＝４／処理群、ＶＵ００００６９を腹腔内で３０分間、前処理）。
【図１５】臨床前の抗精神病モデルにおける生体内活性を有するｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭの化学構造を示す図。
【図１６Ａ】ＣＤＰＰＢによるアンフェタミン誘発過剰運動の改善を示す図。
【図１６Ｂ】ＡＤＸ４７２７３によるアンフェタミン誘発過剰運動の改善を示す図。
【図１７】ＶＵ０００１３およびＶＵ００００６７によるアンフェタミン誘発過剰運動の改善を示す図。
【図１８】ＣＤＰＰＢによるアンフェタミン誘発プレパルス抑制（ＰＰＩ）の改善を示す図。
【図１９Ａ】ＡＤＸ４７２７３によるアンフェタミン誘発プレパルス抑制（ＰＰＩ）の改善を示す図。
【図１９Ｂ】ＡＤＸ４７２７３によるアンフェタミン誘発プレパルス抑制（ＰＰＩ）の改善を示す図。
【図２０】２つの構造的に異なるｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭ、ＶＵ２９（上パネル）、およびＡＤＸ４７２７３（下パネル）の存在および不在下で、シナプスへの刺激を与えた後、シナプス結合の強度の増加を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明のさらなる利点は、以下に続く説明の一部に記述され、該説明から部分的に明らかとなり、また、本発明の実行により習得し得る。本発明の利点は、添付の請求項において、特に指摘される要素および組み合わせにより実現され、得られる。前述の概要および以下の発明を実施するための形態の双方は、単に例示および説明であって、特許請求される本発明を制限しないことを理解されたい。
【００４７】
本発明は、本発明の以下の詳細説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによりさらに容易に理解され得る。
【００４８】
本化合物、組成物、物品、システム、デバイス、および／または方法を開示および記載する前に、別途特記のない限り、特定の合成方法、または別途特記のない限り、特定の試薬に限定されず、したがって、当然、異なり得ることを理解されたい。また、本明細書に使用される用語は、特定の態様を説明するためのものであり、限定を意図するものではないことを理解されたい。本明細書に説明されるものと同様のまたは等価な任意の方法および材料を、本発明の実行または試験において使用することができるが、実施例の方法および材料を、ここで説明する。
【００４９】
本明細書に言及されるすべての刊行物は、刊行物を引用するものに関連する方法および／またはそれに材料を開示および説明するために、参照することにより本明細書に組み込まれる。本明細書に論じられる刊行物は、本願の出願日前の開示に対してのみ提供される。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がこのような刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何もない。さらに、本明細書に提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、独立して確認する必要があり得る。
【００５０】
Ａ．  定義
本明細書および添付の請求項に使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明示しない限り、複数形の意味を含む。したがって、例えば、「官能基（ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」もしくは「アルキル（ａｎ  ａｌｋｙｌ）」もしくは「残基（ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ）」の意味は、２個以上のこのような官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
【００５１】
範囲は、「約（ａｂｏｕｔ）」ある特定値から、および／または「約（ａｂｏｕｔ）」別の特定値までとして本明細書に表現することができる。このような範囲が表現される場合、別の態様は、ある特定値および／または別の特定値までを含む。同様に、値が近似値として表現される場合、先行する「約（ａｂｏｕｔ）」の使用により、特定値が別の態様を形成することを理解されよう。それぞれの範囲の端点は、他方の端点と関連して、および他方の端点と関係せず、有意であることがさらに理解されよう。また、本明細書に開示される多くの値があり、各値はまた、その値自体に加えて「約（ａｂｏｕｔ）」の特定値として、本明細書に開示されることも理解されたい。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。また、２つの特定の単位間の各単位もまた開示されることも理解されたい。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた開示される。
【００５２】
本明細書および最終請求項に使用される、化学種の残基とは、部分が化学種から実際に得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキームもしくはその後の製剤もしくは化学製品において、化学種の結果として生じる生成物である部分を指す。したがって、ポリエステル中でエチレングリコールの残基は、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されたかどうかにかかわらず、ポリエステル中で１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸の残基は、残基がポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることにより得られるかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００５３】
本明細書に使用される、「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、その後の記載される事象または状況が起こり得る、起こり得ないことを意味し、該説明は、該事象または状況が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。
【００５４】
本明細書に使用される、「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節因子」という用語は、動物、特に、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、内因性リガンド（グルタミン酸等）の存在下または不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接または間接的に増加させる、任意の体外から投与された化合物または薬剤を指す。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節因子」という用語は、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」または「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」である化合物、ならびに「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」と「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」の双方としての活性を併せ持つ化合物を含む。
【００５５】
本明細書に使用される、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」という用語は、動物、特に、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）部位に結合する際、内因性リガンド（グルタミン酸等）により生成される反応を直接または間接的に増加させる、任意の体外から投与された化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤は、オルソステリック部位（アロステリック部位）以外の部位に結合し、アゴニストへの受容体の反応を正に増加させる。それは、受容体の脱感受性を誘発しないため、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤として化合物の活性は、単なる正真のｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストの使用に優る利点を提供する。このような利点は、例えば、安全性の限界の増加、より高度な耐性、乱用の可能性の減少、および毒性の低下を含むことができる。
【００５６】
本明細書に使用される、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」という用語は、動物、特に、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、内因性リガンド（グルタミン酸等）の不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接増加させる、任意の体外から投与された化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストは、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリックグルタミン酸部位に結合し、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック部位に直接影響を及ぼす。それは、内因性リガンドの存在を必要としないため、受容体アロステリックアゴニストとして化合物の活性は、作用の速やかな発現のような、単なる正真のｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤の使用に優る利点を提供する。
【００５７】
「治療」とは、疾病、病態、または疾患を治癒する、改善する、安定させる、または予防する目的での、患者の医学的管理を意味する。本用語は、積極的治療、つまり、疾病、病態、または疾患の改善に特に向けられた治療を含み、また、原因治療、つまり、関連疾病、病態、または疾患の原因の排除に向けられた治療も含む。さらに、本用語は、緩和治療、つまり、疾病、病態、または疾患の治癒よりもむしろ症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、つまり、関連疾病、病態、または疾患の発症を最小限にする、あるいは、部分的または完全に阻害することに向けられた治療、ならびに補助的治療、つまり、関連疾病、病態、または疾患の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために利用される治療を含む、
【００５８】
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、特に事前の措置により、何かが生じるのを不可能にする、回避する、未然に防ぐ、未然に食い止める、停止させる、または妨害することを意味する。軽減する、阻害する、または予防するが本明細書に使用される場合、別途特に表示のない限り、他の２つの単語の使用はまた、明白に開示されることを理解されたい。
【００５９】
本明細書に使用される「代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断される」とは、熟練者、例えば、医師により理学的検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強により診断され得る、または治療され得る病状であることが認められることを意味する。本明細書に使用される「代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用が必要であると診断される」とは、熟練者、例えば、医師により理学的検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用により診断され得る、または治療され得る病状であることが認められることを意味する。本明細書に使用される「グルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患の治療が必要であると診断される」とは、熟練者、例えば、医師により理学的検査を受け、グルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患を有することが認められることを意味する。
【００６０】
本明細書に使用される「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、対象への製剤を提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者に公知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔内投与、局所性投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注射を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、継続的または間欠的であり得る。様々な態様において、製剤は、治療的に投与され得る、つまり、既存の疾病または病状を治療するために投与される。さらに様々な態様において、製剤は、予防的に投与され得る、つまり、疾病または病状を予防するために投与される。
【００６１】
本明細書に使用される「治療有効量」とは、所望の治療結果を得る、または望ましくない症状において効果を有するのに十分であるが、副作用を引き起こすのには一般的に不十分である量を指す。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；使用される特定の化合物；患者の年齢、体重、一般健康、性別、および食習慣；投与のタイミング；投与経路；使用される特定の化合物の排出率；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用した薬物を含む様々な要因、ならびに医療技術における公知の要因等により異なるであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を漸増することは、当業者には公知である。必要に応じて、効率的な１日量は、投与のために複数回投与に分けることができる。それ故に、単回の投与組成物は、このような量、または、１日量を成す、その分割量（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）を含むことができる。該投与量は、任意の禁忌の事象において、個々の医師により調節され得る。投与量は異なり得、１日間または数日間、１日当たり１回以上の用量投与において投与され得る。ガイダンスは、医薬品の所与のクラスに対する適切な投与量に関する説明書に見出され得る。さらに様々な態様において、製剤は、「予防有効量」、つまり、疾病または病状を予防するために有効な量において投与することができる。
【００６２】
本明細書に使用される「医薬的に許容される担体」とは、無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、ならびに使用直前の注射液または分散液への再構成のための無菌粉末を指す。適した水性または非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびその適した混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用、分散の際に必要とされる粒度の維持、および界面活性剤の使用により維持され得る。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含有し得る。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のような様々な抗菌剤および抗真菌剤の包含により確保され得る。また、糖類、塩化ナトリウム等のような等張剤を含むことが望ましい。注入可能な医薬剤形の持続的吸収は、吸収を遅延する、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような薬剤の包含により引き起こされ得る。注入可能なデポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）のような生分解性のポリマー中の薬物の微小カプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の割合および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の割合が、制御され得る。デポ型注入可能な製剤はまた、体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンにおいて薬物を封入することにおり調製される。注入可能な製剤は、例えば、細菌保持濾過器を通して濾過により、または滅菌水に溶解される、または分散され得る無菌固体組成物、または使用直前に注入可能な他の無菌の注入可能な媒体の形態で、滅菌剤を封入することにより、滅菌され得る。適した不活性担体は、ラクトースのような糖類を含むことができる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１から１０マイクロメータの有効な粒径を有する。
【００６３】
本明細書に使用される「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことを意図する。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式置換基、または分岐および非分岐置換基、炭素環および複素環置換基、ならびに芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり得、同一または異なり得る。本開示のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で説明される有機化合物の水素置換基、および／または許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基により任意の手段において限定されることを意図しない。また、「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」または「〜と置換される（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ）」には、このような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離等によるような形質転換を自然発生的に行わない化合物をもたらすという暗黙の条件が含まれる。
【００６４】
様々な用語を定義する際、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」、および「Ａ４」は、様々な特定の置換基を表すために一般的な記号として本明細書に使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されず、任意の置換基であり得、一例において、ある置換基であるように定義される場合、別例において、一部の他の置換基として定義され得る。
【００６５】
本明細書に使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等のような１〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐飽和の炭化水素基である。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。アルキル基は、本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない、１個以上の基と置換され得る。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００６６】
本明細書にわたって、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の双方を指すために使用されるが、置換アルキル基はまた、アルキル基における特定の置換基を特定することにより本明細書に特定される。例えば、「ハロゲン化アルキル」という用語は、特に、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素と置換されるアルキル基を指す。「アルコキシアルキル」という用語は、特に、以下に説明される、１つ以上のアルコキシ基と置換されるアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は、特に、以下に説明される、１つ以上のアミノ基と置換されるアルキル基を指す。「アルキル」が、一例において使用され、「アルキルアルコール」のような特定の用語が別において使用される場合、「アルキル」という用語が、「アルキルアルコール」等のような特定用語も含まないことを含意することを意味するものではない。
【００６７】
この参照の仕方はまた、本明細書で説明される他の基にも使用される。つまり、「シクロアルキル」のような用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の双方を指し、さらに、該置換部分は、本明細書に特異的に同定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称することができる。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と特に称することができ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」等であり得る。さらにまた、「シクロアルキル」のような一般用語および「アルキルシクロアルキル」のような特定用語を使用する仕方はでは、該一般用語が特定用語も含まないことを含意することを意味するものではない。
【００６８】
本明細書に使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記に定義される、シクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」という用語の意味の範囲内に含まれ、該環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるが、それに限定されないヘテロ原子と置き換えられる。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の基と置換され得る。
【００６９】
本明細書に使用される「ポリアルキレン基」は、互いに結合された２個以上のＣＨ２基を有する基である。ポリアルキレン基は、「ａ」が２〜５００の整数である場合には、式-（ＣＨ２）ａ-により表され得る。
【００７０】
本明細書に使用される「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を通して結合されるアルキルまたはシクロアルキル基を指す。つまり、「アルコキシ」基は、Ａ１が上記に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである、-ＯＡ１として定義され得る。「アルコキシ」はまた、上で説明したアルコキシ基のポリマーを含む。つまり、アルコキシは、「ａ」が１〜２００の整数であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３がアルキルおよび／またはシクロアルキル基である、-ＯＡ１-ＯＡ２または-ＯＡ１-（ＯＡ２）ａ-ＯＡ３のようなポリエーテルであり得る。
【００７１】
本明細書に使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）のような非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の双方を含むことを意図する。これは、本明細書に式において推定され得、非対称アルケンが存在する、または結合シンボルＣ＝Ｃにより明白に示され得る。アルケニル基は、本明細書に説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の基と置換され得る。
【００７２】
本明細書に使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記に定義される、シクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味の範囲内に含まれ、該環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるが、それに限定されないヘテロ原子と置き換えられる。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の基と置換され得る。
【００７３】
本明細書に使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書に説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の基と非置換または置換され得る。
【００７４】
本明細書に使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環であり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する。シクロアルキニル基の例としては、シクロへプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上記に定義される、シクロアルキニル基の一種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味の範囲内に含まれ、該環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、硫黄、またはリン等に限定されないヘテロ原子と置き換えられる。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の基と置換され得る。
【００７５】
本明細書に使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等が挙げられるが、これらに限定されない、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。「アリール」という用語はまた、芳香族基の環内で組み込まれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される、「ヘテロアリール」も含む。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。同じく、「アリール」という用語にも含まれる、「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の基と置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の特定の一種であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールとは、ナフタレン等のように、縮合環構造を介して共に結合される、またはビフェニル等のように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して付着する、２個のアリール基を指す。
【００７６】
本明細書に使用される「アルデヒド」という用語は、式-Ｃ（Ｏ）Ｈにより表される。本明細書にわたって、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏの省略表現である。
【００７７】
本明細書に使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式ＮＡ１Ａ２Ａ３により表され、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、独立して、水素または本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００７８】
本明細書に使用される「カルボン酸」という用語は、式-Ｃ（Ｏ）ＯＨにより表される。
【００７９】
本明細書に使用される「エステル」という用語は、式-ＯＣ（Ｏ）Ａ１または-Ｃ（Ｏ）ＯＡ１により表され、Ａ１は、本明細書に説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「ポリエステル」という用語は、式-（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ-または-（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ-により表され、Ａ１およびＡ２は独立して、本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」が１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応により生成される基を説明するために使用される用語である。
【００８０】
本明細書に使用される「エーテル」という用語は、式Ａ１ＯＡ２により表され、Ａ１およびＡ２は独立して、本明細書で説明される任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「ポリエーテル」という用語は、式-（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ-により表され、Ａ１およびＡ２は独立して、本明細書で説明される任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００８１】
本明細書に使用される「ハロゲン化物」という用語は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）を指す。
【００８２】
本明細書に使用される「ヒドロキシル」という用語は、式-ＯＨにより表される。
【００８３】
本明細書に使用される「ケトン」という用語は、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２により表され、Ａ１およびＡ２は独立して、本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８４】
本明細書に使用される「アジド」という用語は、式-Ｎ３により表される。
【００８５】
本明細書に使用される「ニトロ」という用語は、式-ＮＯ２により表される。
【００８６】
本明細書に使用される「ニトリル」という用語は、式-ＣＮにより表される。
【００８７】
本明細書に使用される「シリル」という用語は、式-ＳｉＡ１Ａ２Ａ３により表され、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、独立して、水素または本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８８】
本明細書に使用される「スルホ−オキソ」という用語は、式-Ｓ（Ｏ）Ａ１、-Ｓ（Ｏ）２Ａ１、-ＯＳ（Ｏ）２Ａ１、または-ＯＳ（Ｏ）２ＯＡ１により表され、Ａ１は、水素または本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書にわたって、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの省略表現である。「スルホニル」という用語は、式-Ｓ（Ｏ）２Ａ１により表されるスルホ−オキソ基を指すために本明細書に使用され、Ａ１は、水素または本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「スルホン」という用語は、式Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ａ２により表され、Ａ１およびＡ２は独立して、本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａ１Ｓ（Ｏ）Ａ２により表され、Ａ１およびＡ２は独立して、本明細書で説明される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８９】
本明細書に使用される「チオール」という用語は、式-ＳＨにより表される。
【００９０】
「有機残基」という用語は、炭素を含有する残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、本明細書の上記に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含有する、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例としては、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含むことができる。
【００９１】
「残基」という用語の非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、本明細書および結末請求項に用いられる場合、どのように分子が調製されるかにかかわらず、本明細書で説明される分子のフラグメント、基、またはサブ構造を指す。例えば、特定の化合物において、２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンラジカルが該化合物を調製するために使用されるかどうかにかかわらず、構造
【００９２】
【化２２】
0005622568.tif 000085
を有する。一部の実施形態において、該ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」をそこに結合させることによりさらに修飾（すなわち、置換アルキル）され得る。所与のラジカルにおいて原子数は、本明細書の他の部分にそうでない旨が示されない限り、本発明に重要な意味を持たない。
【００９３】
本明細書に定義され、使用される、用語「有機ラジカル」は、１個以上の炭素原子を含有する。例えば、有機ラジカルは、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様において、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、しばしば、有機ラジカルの少なくとも一部の炭素原子に結合する水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルのうちの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。一部の実施形態において、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、そこに、またはその中に結合させる１〜１０個の無機へテロ原子を含むことができる。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、ニ置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、または置換複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、それらの用語は、本明細書の別の部分で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの限定されない例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【００９４】
本明細書に定義され、使用される、用語「無機ラジカル」は、炭素原子を含まず、すなわち、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、シリコン、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のようなハロゲンから選択される原子の結合された組み合わせを含み、それらの化学的に安定した組み合わせにおいて、個々に存在する、または共に結合し得る。無機ラジカルは、共に結合される上記に記載されるように、１０以下、または好ましくは１〜６個もしくは１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩等、および同様の一般に知られている無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無有機ラジカルは、周期律表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等）をその中に結合しない。しかし、このような金属イオンは、時には、硫酸塩、リン酸塩アニオン性無機ラジカルのような、アニオン性無機ラジカルに対して医薬的に許容されるカチオンとしての役割を果たす。無機ラジカルは、本明細書の他の部分に特別に示されない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、砒素、スズ、鉛、もしくはテルルのような半金属元素、または希ガス元素を含まない。
【００９５】
本明細書で説明される化合物は、１つ以上の二重結合を含み、したがって、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体配座の異性体を潜在的に発生させ得る。別途そうでない旨が規定されない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のある異性体、ならびにこのような異性体の混合物を含む。
【００９６】
別途そうでない旨が規定されない限り、くさび形あるいは破線ではなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、それぞれに可能性のある異性体、例えば、それぞれの光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物のような異性体の混合物を考慮する。本明細書で説明される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、ジアステレオマーおよび任意の異性体を潜在的に発生させ得る。別途そうでない旨が規定されない限り、本発明は、すべてのこのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的には純粋に分解された光学異性体、すべての可能性のある幾何異性体、ならびにその医薬的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた、含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程中、または当業者に知られているラセミ化またはエピマー化手順を用いる際、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００９７】
以下の略語を、本明細書に使用する。ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド    ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル    ＴＨＦ：テトラヒドロフラン    ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン    ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール    ＥＤＣ：１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩    ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド    ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン    ＲＴ：室温    Ｈ：時間    Ｍｉｎ：分    ＤＣＭ：ジクロロメタン    ＭｅＣＮ：アセトニトリル    ＭｅＯＨ：メタノール    ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール    ｎ−ＢｕＯＨ：１−ブタノール
【００９８】
本発明の組成物を調製するために使用されるべき成分、ならびに本明細書に開示される方法の範囲内で使用される組成物それ自体を開示する。これらおよび他の材料について、本明細書に開示されるが、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示される際、それぞれの様々な個別および集団的な組み合わせ、ならびにこれらの化合物の順列の具体的な参照が、明示的に開示され得ないが、それぞれが、本明細書に具体的に検討および記載されるように、開示されることを理解されたい。例えば、特定の化合物が、開示および議論され、その化合物を含むいくつかの分子を成され得るいくつかの組み換えが論じられる場合、別途そうでない旨が示されない限り、可能性のある化合物および組み換えのそれぞれおよびあらゆる組み合わせおよび順列が、具体的に検討される。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、ならび分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスが、開示され、組み合わせ分子、Ａ−Ｄの一例が開示される場合、それぞれ個別に列挙されない場合でも、それぞれが、個別および全体的にに検討される、すなわち、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されると見なされることを意味する。同じく、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた、開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの亜群も開示されると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書のすべての態様に適用される。したがって、行われ得る様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップのそれぞれが、いかなる具体的な実施形態または本発明の方法の実施形態の組み合わせと共にでも行われ得ることを理解されたい。
【００９９】
本明細書に開示される組成物は、ある機能を有することを理解されたい。本明細書に開示されるのは、開示される機能を行うためのある構造条件であり、開示される構造に関する同一機能を行い得る様々な構造があり、これらの構造は、一般に、同一の結果を達成することを理解されたい。
【０１００】
Ｂ．  ｍＧｌｕＲ５の新規アロステリック増強剤の開発
フェンシクリジン（ＰＣＰ）および他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、統合失調症に類似するヒトにおける精神病的状態を誘発する。統合失調症患者において、ＰＣＰおよびケタミンは、安定した患者における既存の陽性および陰性症状を悪化させる／引き起こす。ＮＭＤＡ受容体共アゴニストによる治療は、陽性および陰性症状を改善することができる。ＮＭＤＡ受容体の概略図を図１に示す。ｍＧｌｕＲ５の活性化は、ＮＭＤＡ受容体機能を増強する。図２参照。オルソステリックリガンドは、サブタイプの選択性を欠き、望まれていない副作用を引き起こす可能性がある。膜貫通ドメインを標的とするアロステリック調節因子（図３参照）は、代替となる。すなわち、ＴＭＤが著しく低度に保存される。
【０１０１】
４−シアノ−Ｎ−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド（ＣＤＰＰＢ）は、抗精神病活性のための齧歯動物の挙動モデルにおける軽度の有効性を有する強力かつ選択的なｍＧｌｕＲ５増強剤である。図４参照。しかしながら、本化合物は、十分な水溶解度に欠き、乏しい経口バイオアベイラビリティを示す。約１６０，０００の化合物が、可能性のあるｍＧｌｕＲ５調節因子としてスクリーニングされた。検証後、化合物は、アゴニスト、増強剤、およびアンタゴニストとして分類された。図５参照。
【０１０２】
以下に示されるように、特定された構造に基づいて、アミドライブラリを、準備することができた。
【０１０３】
【化２３】
0005622568.tif 000086
【０１０４】
一般に、小規模な無極性のモルホリノ側鎖は、最大の効力をもたらした。また、一般に、環の大きさおよび立体容積が増加すると、活性が減少した。極性側鎖は、許容されたが、一般に、活性を減少させた。さらに、側鎖は、以下に示すように、さらに修飾することができた。
【０１０５】
【化２４】
0005622568.tif 000087
【０１０６】
関連データを以下の表に示す。一般に、メチル置換が、優れた結果を提供した。
【０１０７】
【化２５】
0005622568.tif 000088
【０１０８】
【化２６】
0005622568.tif 000089
【０１０９】
【化２７−１】
0005622568.tif 000090
【０１１０】
【化２７−２】
0005622568.tif 000091
【０１１１】
アジチジンとのヒドロキシピペリジンの置き換えは、許容され、一般に、小規模なＲ群が好ましい。
【０１１２】
【化２８】
0005622568.tif 000092
【０１１３】
【化２９】
0005622568.tif 000093
【０１１４】
一般に、モノフルオロ置換基の取り込みは、効力および有効性を増加した。
【０１１５】
そこでリード化合物が、特定された。すべての特定された化合物は、ほぼ最大の反応をもたらし、３−フルオロ置換およびモルホリノアミドが、満足度の高い結果をもたらした。
【０１１６】
【化３０】
0005622568.tif 000094
【０１１７】
【化３１】
0005622568.tif 000095
【０１１８】
【化３２】
0005622568.tif 000096
【０１１９】
リンカーは、以下の図表に示されるように調査された。
【０１２０】
【化３３】
0005622568.tif 000097
【０１２１】
［３Ｈ］メトキシＰＥＰｙの置換を、その後、調査した。化合物は、異なる親和性でＭＰＥＰ部位に結合することが見出された。図７参照。化合物はまた、他の受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ７、Ｍ３）における活性に対して試験した。初期試験は、ｍＧｌｕＲ５に対する選択性を示す。化合物はまた、ラット肝臓ミクロソームにおける安定性に対して試験した。一般に、化合物は、４５分間の経過にわたり、親の９０％を維持する。
【０１２２】
化合物は、その後、アンフェタミン誘発過剰運動に対する活性を評価された。図８、図９、および図１０参照。
【０１２３】
Ｃ．  化合物
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子（増強剤）として有用な化合物に関する。さらに具体的には、本発明は、それ自体、オルソステリックアゴニスト（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ）としての役目を果たすことなく、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５受容体の感度に影響を及ぼす、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリックに調節する化合物に関する。本発明の化合物は、本明細書でさらに説明されるように、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患、ならびに代謝型グルタミン酸受容体に関与する他の疾病の治療に有用である。
【０１２４】
１．  ベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、式
【０１２５】
【化３４】
0005622568.tif 000098
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最大２つまでが窒素であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。
【０１２６】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜６個の炭素を有するアルキルである。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべては、炭素である。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。さらなる態様において、Ｙ１およびＹ２の双方は、炭素である。
【０１２７】
なおさらなる態様において、該化合物は、式
【０１２８】
【化３５】
0005622568.tif 000099
により表される構造を有する。
【０１２９】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜６個の炭素を有するアルキルであるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される３個または４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０１３０】
一態様において、本発明は、式
【０１３１】
【化３６】
0005622568.tif 000100
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最大２つまでが窒素であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含み、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０１３２】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルである。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべては、炭素である。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。さらなる態様において、Ｙ１およびＹ２の双方は、炭素である。さらなる態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの双方は、水素である。
【０１３３】
なおさらなる態様において、該化合物は、式
【０１３４】
【化３７】
0005622568.tif 000101
により表される構造を有する。
【０１３５】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される３個または４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０１３６】
一態様において、本発明は、式
【０１３７】
【化３８】
0005622568.tif 000102
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミンへの反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最大２つまでが窒素であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。
【０１３８】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルである。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべては、炭素である。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。さらなる態様において、Ｙ１およびＹ２の双方は、炭素である。
【０１３９】
なおさらなる態様において、該化合物は、式
【０１４０】
【化３９】
0005622568.tif 000103
により表される構造を有する。
【０１４１】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、１〜６個の炭素を有するアルキルであるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される３個または４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０１４２】
一態様において、本発明は、式
【０１４３】
【化４０】
0005622568.tif 000104
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮおよびＣ−Ｒ４から独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの最大２つまでが窒素であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される最大５個の置換基を含み、Ｒ８は、水素および低級アルキルから選択される。
【０１４４】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルである。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべては、炭素である。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される最大５個の置換基を含む。さらなる態様において、Ｙ１およびＹ２の双方は、炭素である。さらなる態様において、Ｒ８は、水素である。
【０１４５】
なおさらなる態様において、該化合物は、式
【０１４６】
【化４１】
0005622568.tif 000105
により表される構造を有する。
【０１４７】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルである、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される３個または４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０１４８】
さらなる態様において、本発明は、Ｎ−シクロペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、モルホリノ（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、Ｎ−シクロヘキシル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、４−（フェニルエチニル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−イソペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−ブチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンズアミド、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（ペンタン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（２，６−ジメチルモルホリノ）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（Ｓ）−（４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（４−ブロモフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（２−モルホリノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド、（４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド、４−フェニル−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニトリル、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、１−（４−フェニル−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エタノン、１−（１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、（４−ヒドロキシ−４−プロピルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）アゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−スチリルフェニル）メタノン、４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン、（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、５−クロロ−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、２−（４−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、および（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノンから選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０１４９】
さらなる態様において、該化合物は、（２，６−ジメチルモルホリノ）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）アゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（２−モルホリノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（ペンタン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−プロピルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（Ｒ）−４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンズアミド、（Ｓ）−（４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、１−（１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１−（４−フェニル−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エタノン、２−（４−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、４−（フェニルエチニル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、４−フェニル−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニトリル、５−クロロ−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、モルホリノ（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−ブロモフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−ブチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−シクロペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、およびＮ−イソペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミドから選択される。
【０１５０】
さらなる態様において、該化合物は、Ｎ−シクロペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、４−（フェニルエチニル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−イソペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−ブチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンズアミド、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−ブロモフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、およびＮ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミドから選択される。
【０１５１】
さらなる態様において、該化合物は、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、モルホリノ（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（ペンタン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（２，６−ジメチルモルホリノ）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（Ｓ）−（４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（２−モルホリノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、４−フェニル−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニトリル、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、１−（４−フェニル−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エタノン、１−（１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、（４−ヒドロキシ−４−プロピルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）アゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン、（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、５−クロロ−１−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、２−（４−（４−（フェニルエチニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、および（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノンから選択される。
【０１５２】
さらなる態様において、該化合物は、４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド、４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド、（Ｅ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−スチリルフェニル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、およびＮ−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミドから選択される。
【０１５３】
さらなる態様において、該化合物は、４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド、４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、およびＮ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミドから選択される。
【０１５４】
なおさらなる態様において、該化合物は、（Ｅ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−スチリルフェニル）メタノンである。なおさらなる態様において、該化合物は、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル）メタノンである。なおさらなる態様において、該化合物は、（４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンである。なおさらなる態様において、該化合物は、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミドである。
【０１５５】
さらなる態様において、該化合物は、Ｎ−シクロペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、モルホリノ（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、Ｎ−シクロヘキシル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、４−（フェニルエチニル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−イソペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−ブチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンズアミド、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（ペンタン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（２，６−ジメチルモルホリノ）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（フェニルエチニル）フェニル）（４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（Ｓ）−（４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（４−ブロモフェネチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（２−モルホリノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド、（４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、および（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンから選択される。
【０１５６】
さらなる態様において、該化合物は、Ｎ−シクロペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、モルホリノ（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、Ｎ−シクロヘキシル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、４−（フェニルエチニル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−イソペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−ブチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（フェニルエチニル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンズアミド、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、（４−（（２−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン、（４−（ペンタン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、および（２，６−ジメチルモルホリノ）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノンから選択される。
【０１５７】
さらなる態様において、該化合物は、Ｎ−シクロペンチル−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、モルホリノ（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン、および（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノンから選択される。
【０１５８】
なおさらなる態様において、該化合物は、フェニルエチニルベンズアミド誘導体、シクロアルキルエチニルベンズアミド誘導体、スチリルベンズアミド誘導体、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド誘導体、４−（ピリジニルエチニル）ベンズアミド誘導体、またはＮ１−フェニルテレフタルアミド誘導体であり得る。
【０１５９】
ａ．  フェニルエチニルベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、フェニルエチニルベンズアミド誘導体に関する。一態様において、該化合物は、構造
【０１６０】
【化４２】
0005622568.tif 000106
を含む化合物またはその医薬的に許容される塩であって、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０１６１】
一態様において、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−６未満である増強を示す。例えば、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−７未満である増強を示すことができる。さらなる一実施例として、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−８未満である増強を示すことができる。
【０１６２】
さらなる態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０１６３】
さらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０１６４】
さらなる態様において、Ｒ３の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０１６５】
さらなる態様において、Ｒ４の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０１６６】
一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４のそれぞれは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルを含む。一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４の任意に置換されたアルキルは、Ｃ１からＣ６置換基、つまり、１〜６個の炭素を有する置換基を含む。例えば、一態様において、任意に置換されたアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり得る。さらなる態様において、Ｒ３のすべては、水素である。
【０１６７】
さらなる態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ４は、４個の水素、ならびに水素、Ｆ、およびＣｌから選択される１個または２個の置換基を含む。
【０１６８】
一態様において、該化合物は、以下の式により表される構造を有し得る。
【０１６９】
【化４３】
0005622568.tif 000107
【０１７０】
【化４４】
0005622568.tif 000108
【０１７１】
【化４５】
0005622568.tif 000109
【０１７２】
【化４６】
0005622568.tif 000110
【０１７３】
一態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される任意に置換されたアルキルである。さらなる態様において、該化合物は、式
【０１７４】
【化４７】
0005622568.tif 000111
により表される構造を有し得る。
【０１７５】
さらなる態様において、Ｒ４は、５個の水素および１個の任意に置換されたアルキルを含む。さらなる態様において、Ｒ４のすべては、水素である。
【０１７６】
さらなる態様において、該化合物は、以下の式により表される構造を有する。
【０１７７】
【化４８】
0005622568.tif 000112
【０１７８】
【化４９】
0005622568.tif 000113
【０１７９】
【化５０】
0005622568.tif 000114
【０１８０】
【化５１】
0005622568.tif 000115
【０１８１】
【化５２】
0005622568.tif 000116
【０１８２】
【化５３】
0005622568.tif 000117
【０１８３】
【化５４】
0005622568.tif 000118
【０１８４】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は、水素、（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２−クロロフェネチル、２−モルホリノエチル、２−フェニルプロピル、３，３−ジメチルブチル、３−クロロフェネチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−モルホリノプロピル、４−ブロモフェネチル、４−クロロフェネチル、ブチル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキシルシクロヘキシルメチルシクロペンチル、イソペンチル、メチルシクロヘキシル、およびプロピルから独立して選択される。さらにさらなる態様において、該化合物は、以下の式により表される構造を有する。
【０１８５】
【化５５】
0005622568.tif 000119
【０１８６】
【化５６】
0005622568.tif 000120
【０１８７】
【化５７】
0005622568.tif 000121
【０１８８】
さらにさらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、環状の任意に置換されたアルキル残基を成す。さらなる態様において、環状の任意に置換されたアルキル残基は、（Ｅ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（Ｓ）−（４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１−（ピペリジン−４−イル）エタノン、２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、２，６−ジメチルモルホリノ、２−モルホリノエチル、３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリノエチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−イソプロピルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニル−１−ピペリジン−４−カルボニトリル、６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、モルホリノ、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、およびピペラジン−１−イルから選択される。
【０１８９】
さらなる態様において、該化合物は、式により表される構造を有する。
【０１９０】
【化５８】
0005622568.tif 000122
【０１９１】
【化５９】
0005622568.tif 000123
【０１９２】
【化６０】
0005622568.tif 000124
【０１９３】
【化６１】
0005622568.tif 000125
【０１９４】
【化６２】
0005622568.tif 000126
【０１９５】
【化６３】
0005622568.tif 000127
【０１９６】
【化６４】
0005622568.tif 000128
【０１９７】
該化合物は、開示される作製方法により提供され得、開示される組成物において利用され得、開示される使用方法において使用され得ることを理解されたい。
【０１９８】
ｂ．  シクロアルキルエチニルベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、シクロアルキルエチニルベンズアミド誘導体に関する。一態様において、該化合物は、構造
【０１９９】
【化６５】
0005622568.tif 000129
を含む化合物またはその医薬的に許容される塩であって、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、
Ｚは、０〜２個の炭素を含み、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される９〜１３個の置換基を含む。
【０２００】
一態様において、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−６未満である増強を示す。例えば、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−７未満である増強を示すことができる。さらなる一実施例として、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−８未満である増強を示すことができる。
【０２０１】
さらなる態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２０２】
さらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２０３】
さらなる態様において、Ｒ３の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２０４】
さらなる態様において、Ｒ４の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２０５】
一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４の任意に置換されたアルキルは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルを含む。さらなる態様において、Ｒ３のすべては、水素である。
【０２０６】
さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを成す。
【０２０７】
さらなる態様において、Ｚは１であり、Ｒ４は、１１個の置換基を含む。
【０２０８】
さらなる態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ４のすべては、水素である。
【０２０９】
一態様において、該化合物は、式
【０２１０】
【化６６】
0005622568.tif 000130
により表される構造を有する。
【０２１１】
該化合物は、開示される作製方法により提供され得、開示される組成物において利用され得、開示される使用方法において使用され得ることを理解されたい。
【０２１２】
ｃ．  スチリルベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、スチリルベンズアミド誘導体に関する。一態様において、該化合物は、構造
【０２１３】
【化６７】
0005622568.tif 000131
を含む、化合物またはその医薬的に許容される塩であって、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０２１４】
一態様において、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−６未満である増強を示す。例えば、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−７未満である増強を示すことができる。さらなる一実施例として、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−８未満である増強を示すことができる。
【０２１５】
さらなる態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２１６】
さらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２１７】
さらなる態様において、Ｒ３の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２１８】
さらなる態様において、Ｒ４の置換基の１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２１９】
さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを成す。
【０２２０】
さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４の任意に置換されたアルキルは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルを含む。さらなる態様において、Ｒ３のすべては、水素である。
【０２２１】
さらなる態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ４のすべては、水素である。さらなる態様において、該化合物は、式
【０２２２】
【化６８】
0005622568.tif 000132
により表される構造を有する。
【０２２３】
該化合物は、開示される作製方法により提供され得、開示される組成物において利用され得、開示される使用方法において使用され得ることを理解されたい。
【０２２４】
ｄ．  ４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド誘導体に関する。一態様において、該化合物は、構造
【０２２５】
【化６９】
0005622568.tif 000133
を含む、化合物またはその医薬的に許容される塩であって、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０２２６】
一態様において、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−６未満である増強を示す。例えば、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−７未満である増強を示すことができる。さらなる一実施例として、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−８未満である増強を示すことができる。
【０２２７】
さらなる態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２２８】
さらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２２９】
さらなる態様において、Ｒ３の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２３０】
さらなる態様において、Ｒ４の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２３１】
さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを成す。
【０２３２】
さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４の任意に置換されたアルキルは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルを含む。さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、３−メトキシプロピル、３，３−ジメチルブチル、およびＮ−プロピルから独立して選択される。
【０２３３】
さらなる態様において、該化合物は、式
【０２３４】
【化７０】
0005622568.tif 000134
により表される構造を有する。
【０２３５】
さらなる態様において、該化合物は、式
【０２３６】
【化７１】
0005622568.tif 000135
により表される構造を有する。
【０２３７】
さらなる態様において、Ｒ３のすべては、水素である。さらなる態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ４のすべては、水素であり、Ｒ４のうちの１つはＦである。
【０２３８】
該化合物は、開示される作製方法により提供され得、開示される組成物において利用され得、開示される使用方法において使用され得ることを理解されたい。
【０２３９】
ｅ．  ４−（ピリジニルエチニル）ベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、４−（ピリジニルエチニル）ベンズアミド誘導体に関する。一態様において、該化合物は、
【０２４０】
【化７２】
0005622568.tif 000136
から選択される構造を含む化合物またはその医薬的に許容される塩であって、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含む。
【０２４１】
一態様において、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−６未満である増強を示す。例えば、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−７未満である増強を示すことができる。さらなる一実施例として、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−８未満である増強を示すことができる。
【０２４２】
さらなる態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２４３】
さらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２４４】
さらなる態様において、Ｒ３の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２４５】
さらなる態様において、Ｒ４の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２４６】
さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４の任意に置換されたアルキルは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルを含む。
【０２４７】
さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２−メチルピペリジニルを成す。
【０２４８】
さらなる態様において、該化合物は、式
【０２４９】
【化７３】
0005622568.tif 000137
により表される構造を有する。
【０２５０】
さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、環状の任意に置換されたアルキル残基を成す。さらなる態様において、環状の任意に置換されたアルキル残基は、２−メチルピペリジニルである。さらなる態様において、Ｒ３のすべては、水素である。さらなる態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ４のすべては、水素である。さらなる態様において、該化合物は、式
【０２５１】
【化７４】
0005622568.tif 000138
により表される構造を有する。
【０２５２】
該化合物は、開示される作製方法により提供され得、開示される組成物において利用され得、開示される使用方法において使用され得ることを理解されたい。
【０２５３】
ｆ．  Ｎ１−フェニルテレフタルアミド誘導体
一態様において、本発明は、Ｎ１−フェニルテレフタルアミド誘導体に関する。一態様において、該化合物は、構造
【０２５４】
【化７５】
0005622568.tif 000139
を含む化合物またはその医薬的に許容される塩であって、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸の増強を示す。
ここで式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＮ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成し、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される４個の置換基を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０２５５】
一態様において、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−６未満である増強を示す。例えば、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−７未満である増強を示すことができる。さらなる一実施例として、該化合物は、ＥＣ５０が約１．０×１０−８未満である増強を示すことができる。
【０２５６】
さらなる態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２５７】
さらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２５８】
さらなる態様において、Ｒ３の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２５９】
さらなる態様において、Ｒ４の置換基のうちの１個以上は、任意に置換されたアルキルもしくはアルケニルもしくはアルキニル、任意に置換されたヘテロアルキルもしくはヘテロアルケニルもしくはヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールから選択され、２〜７個の炭素を有する。
【０２６０】
さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２〜７個の炭素を有する任意に置換された複素環を成す。さらなる態様において、Ｎ、Ｒ１、およびＲ２は共に、２−メチルピペリジニルを成す。
【０２６１】
さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４の任意に置換されたアルキルは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルを含む。さらなる態様において、Ｒ３のすべては、水素である。
【０２６２】
さらなる態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ＦおよびＣｌから選択されるハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ４の４つは、水素であり、Ｒ４のうちの１つはＦである。さらなる態様において、該化合物は、式
【０２６３】
【化７６】
0005622568.tif 000140
により表される構造を有する。
【０２６４】
該化合物は、開示される作製方法により提供され得、開示される組成物において利用され得、開示される使用方法において使用され得ることを理解されたい。
【０２６５】
２．  環状ベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子（増強剤）として有用な化合物に関する。さらに具体的には、本発明は、それ自体、オルソステリックアゴニスト（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ）としての役目を果たすことなく、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５受容体の感度に影響を及ぼす、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリックに調節する化合物に関する。本発明の化合物は、本明細書にさらに説明されるように、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患、ならびに代謝型グルタミン酸受容体に関与する他の疾病の治療に有用である。
【０２６６】
一般に、開示される化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。様々な態様において、該化合物は、イソインドリン−１−オン誘導体、イソインドリン−１，３−ジオン誘導体、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体、イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体、他の関連二環式化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物である。
【０２６７】
一態様において、本発明は、式
【０２６８】
【化７７】
0005622568.tif 000141
により表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関し、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は独立して、ＮおよびＣ−Ｒから選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０２６９】
【化７８】
0005622568.tif 000142
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０２７０】
例えば、開示される化合物は、
【０２７１】
例えば、開示される化合物は、式
【０２７２】
【化７９】
0005622568.tif 000143
により表される構造を有し得、
式中、Ｒ１は、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０２７３】
例えば、開示される化合物は、式
【０２７４】
【化８０】
0005622568.tif 000144
により表される構造を有し得、
式中、Ｒ１は、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０２７５】
例えば、開示される化合物は、式
【０２７６】
【化８１】
0005622568.tif 000145
により表される構造を有し得、
式中、Ｒ１は、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０２７７】
例えば、開示される化合物は、式
【０２７８】
【化８２】
0005622568.tif 000146
により表される構造を有し得、
式中、Ｒ１は、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０２７９】
例えば、開示される化合物は、式
【０２８０】
【化８３】
0005622568.tif 000147
により表される構造を有し得、
式中、Ｒ１は、水素または１〜６個の炭素を有するアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０２８１】
様々な態様において、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択され得る。様々なさらなる態様において、Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択され得る。様々なさらなる態様において、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルである。様々なさらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルである。様々なさらなる態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ（存在する場合）は共に、２〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルを成しつつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、隣接の芳香環と架橋を形成しない。
【０２８２】
様々なさらなる態様において、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０２８３】
【化８４】
0005622568.tif 000148
から選択される。
【０２８４】
様々なさらなる態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０２８５】
様々なさらなる態様において、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０２８６】
各誘導体は、任意にさらに置換され得ることを理解されたい。任意の１つ以上の誘導体が、本発明から任意に除外され得ることも意図される。また、各置換基は、任意にさらに置換され得ることも理解されたい。また、任意の１個以上の置換基が、本発明から任意に除外され得ることも意図される。
【０２８７】
ａ．  イソインドリン−１−オン誘導体
一態様において、本発明は、構造
【０２８８】
【化８５】
0005622568.tif 000149
を有するイソインドリン−１−オン誘導体、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関する。
ここで式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。
【０２８９】
ｂ．  イソインドリン−１，３−ジオン誘導体
一態様において、本発明は、構造
【０２９０】
【化８６】
0005622568.tif 000150
を有するイソインドリン−１，３−ジオン誘導体、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関する。
ここで式中、Ｒ１は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０２９１】
ｃ．  ３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体
一態様において、本発明は、構造
【０２９２】
【化８７】
0005622568.tif 000151
を有する３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関する。
ここで式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０２９３】
ｄ．  イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体
一態様において、本発明は、構造
【０２９４】
【化８８】
0005622568.tif 000152
を有するイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関する。
ここで式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミダアミド残基を含まない。
【０２９５】
ｅ．  二環式化合物
一態様において、本発明は、構造
【０２９６】
【化８９】
0005622568.tif 000153
を有する二環式化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物に関する。
ここで式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０２９７】
ｆ．  構造組成物
一態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ４が存在する場合、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから独立して選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０２９８】
さらなる態様において、該化合物は、式
【０２９９】
【化９０】
0005622568.tif 000154
を含む構造を有する。
【０３００】
さらなる態様において、該化合物は、式
【０３０１】
【化９１】
0005622568.tif 000155
を含む構造を有する。
【０３０２】
さらなる態様において、該化合物は、式
【０３０３】
【化９２】
0005622568.tif 000156
を含む構造を有する。
【０３０４】
さらなる態様において、該化合物は、式
【０３０５】
【化９３】
0005622568.tif 000157
を含む構造を有する。
【０３０６】
さらなる態様において、該化合物は、式
【０３０７】
【化９４】
0005622568.tif 000158
を含む構造を有する。
なおさらなる態様において、ｎは、０または１である。
【０３０８】
さらなる態様において、該化合物は、以下の式を含む構造を有する。
【０３０９】
【化９５】
0005622568.tif 000159
【０３１０】
【化９６】
0005622568.tif 000160
【０３１１】
【化９７】
0005622568.tif 000161
【０３１２】
一態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｒ１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＨ２Ｆ−ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９から選択される置換基で一置換または二置換され、Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、および複素環から選択され、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０３１３】
さらなる態様において、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される複素環である。
【０３１４】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＨ２Ｆ、−ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９から選択される置換基で一置換または二置換され、Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、および複素環から選択され、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０３１５】
さらなる態様において、Ｒ１は、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３，４−テトラゾール、１，２，４，５−テトラゾール、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、およびジオキサンの残基から選択される。
【０３１６】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＨＦ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル−ＣＨ２Ｆ、−ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９から選択される置換基で一置換または二置換され、Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、および複素環から選択され、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０３１７】
さらなる態様において、Ｒ１は、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）、２−アセトアミド、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−モルホリノエチル、ベンジル、ベンジル２−アセタート、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル２−プロパノエート、水素、メチル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチルアセトアミド、Ｎ−２−メトキシエチルアセトアミド、Ｎ−シクロプロピル−２−アセトアミド、およびＮ−シクロプロピルメチルアセトアミドから選択される。
【０３１８】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ５は、
【０３１９】
【化９８】
0005622568.tif 000162
から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の置換基を含む。
【０３２０】
さらなる態様において、Ｒ６は、クロロ、ジメチルアミノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０３２１】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ５は、
【０３２２】
【化９９】
0005622568.tif 000163
から選択され、
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜８個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を含む。
【０３２３】
さらなる態様において、Ｒ５は、
【０３２４】
【化１００】
0005622568.tif 000164
から選択される。
【０３２５】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ５は、式
【０３２６】
【化１０１】
0005622568.tif 000165
を有する構造を含み、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜８個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個または２個の置換基を含む。
【０３２７】
ある態様において、該化合物は、アルキン誘導体、アルケン誘導体、１，２，４−オキサジアゾール誘導体、またはアミド誘導体であり得る。つまり、ある態様において、Ｌは、アルキン残基、およびアルケン残基、１，２，４−オキサジアゾール残基、またはアミド残基であり得る。アルキン残基、アルケン残基、１，２，４−オキサジアゾール残基、およびアミド残基は、さらに置換され得ることを理解されたい。また、任意の１個以上のアルキン残基、アルケン残基、１，２，４−オキサジアゾール残基、またはアミド残基は、本発明から任意に除外され得ることも検討される。
【０３２８】
ｇ．  アルキン誘導体
一態様において、化合物は、式
【０３２９】
【化１０２】
0005622568.tif 000166
を有する構造を有する。
【０３３０】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ５は、
【０３３１】
【化１０３】
0005622568.tif 000167
から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を含む。
【０３３２】
さらなる態様において、化合物を、式
【０３３３】
【化１０４】
0005622568.tif 000168
を有する構造として提供し、
式中、ｎは、０または１であり、Ｒ１は、水素、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ４は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個または２個の置換基を含む。
【０３３４】
さらなる態様において、化合物は、式
【０３３５】
【化１０５】
0005622568.tif 000169
を有する構造を含む。
【０３３６】
さらなる態様において、化合物は、以下から選択される。
【０３３７】
【化１０６】
0005622568.tif 000170
【０３３８】
【化１０７】
0005622568.tif 000171
【０３３９】
【化１０８】
0005622568.tif 000172
【０３４０】
さらなる態様において、化合物は、
【０３４１】
【化１０９】
0005622568.tif 000173
から選択される。
【０３４２】
さらなる態様において、化合物は、
【０３４３】
【化１１０】
0005622568.tif 000174
【０３４４】
さらなる態様において、化合物は、式
【０３４５】
【化１１１】
0005622568.tif 000175
を有する構造を含み、
ここで式中、Ｒ１は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択され、ｍは、１、２、３、または４であり、ｎは、０または１であり、ｎが０である場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素であるか、または共に＝Ｏを成し、ｎが１である場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素であるか、または共に＝Ｏを成し、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素であり、Ｚは、ＣおよびＮから選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個または２個の置換基を含む。
【０３４６】
さらなる態様において、化合物は、式
【０３４７】
【化１１２】
0005622568.tif 000176
を有する構造を含む。
【０３４８】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ１は、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）、２−アセトアミド、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−モルホリノエチル、ベンジル、ベンジル２−アセタート、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル２−プロパノエート、水素、メチル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチルアセトアミド、Ｎ−２−メトキシエチルアセトアミド、Ｎ−シクロプロピル−２−アセトアミド、およびＮ−シクロプロピルメチルアセトアミドから選択され、Ｒ６は、クロロ、ジメチルアミノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される１個または２個の置換基を含み、Ｚは、Ｃである。
【０３４９】
さらなる態様において、化合物は、
【０３５０】
【化１１３】
0005622568.tif 000177
から選択されるか、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物である。
【０３５１】
さらなる態様において、化合物は、
２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−モルホリノエチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（シクロブチルメチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（シクロプロピルメチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−ベンジル−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−メチル−５−（フェニルエチニル）イソインドリン−１，３−ジオン、
２−メチル−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）イソインドリン−１−オン、
５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）イソインドリン−１−オン、
５−（フェニルエチニル）イソインドリン−１−オン、
５−（フェニルエチニル）イソインドリン−１，３−ジオン、
６−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（２−クロロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（２−フルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（３−クロロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（３−メトキシフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−クロロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−メトキシフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ｍ−トリルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ｏ−トリルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
ベンジル  ２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセタート、
エチル  ２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、および  
Ｎ−シクロプロピル−２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、
から選択されるか、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物である。
【０３５２】
さらなる態様において、化合物は、
２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（２−モルホリノエチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（シクロブチルメチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（シクロプロピルメチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−ベンジル−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−メチル−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（２−クロロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（２−フルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（３−クロロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（３−メトキシフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−クロロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−メトキシフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ｍ−トリルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（ｏ−トリルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
ベンジル  ２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセタート、
エチル  ２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、および
Ｎ−シクロプロピル−２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミドから選択される。
【０３５３】
さらなる態様において、化合物は、
６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−オキソ−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（シクロプロピルメチル）−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−メチル−６−（フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、および
６−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから選択される。
【０３５４】
さらなる態様において、化合物は、
５−（フェニルエチニル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび
２−メチル−５−（フェニルエチニル）イソインドリン−１，３−ジオンから選択される。
【０３５５】
さらなる態様において、化合物は、
５−（フェニルエチニル）イソインドリン−１−オン、
５−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）イソインドリン−１−オン、および
５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）イソインドリン−１−オンから選択される。
【０３５６】
さらなる態様において、化合物は、６−（ピリジン−４−イルエチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとして存在する。
【０３５７】
ｈ．  アルケン誘導体
一態様において、化合物は、式
【０３５８】
【化１１４】
0005622568.tif 000178
を有する構造を有し、
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される、１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０３５９】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ５は、
【０３６０】
【化１１５】
0005622568.tif 000179
から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を含む。
【０３６１】
さらなる態様において、化合物は、式
【０３６２】
【化１１６】
0005622568.tif 000180
を有する構造を含み、
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０３６３】
さらなる態様において、化合物は、
【０３６４】
【化１１７】
0005622568.tif 000181
から選択され、
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を含む。
【０３６５】
ｉ．  １，２，４−オキサジアゾール誘導体
一態様において、化合物は、式
【０３６６】
【化１１８】
0005622568.tif 000182
を有する構造を有する。
【０３６７】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ５は、
【０３６８】
【化１１９】
0005622568.tif 000183
から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を含む。
【０３６９】
ｊ．  アミド誘導体
一態様において、化合物は、式
【０３７０】
【化１２０】
0005622568.tif 000184
を有する構造を有し、
式中、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０３７１】
さらなる態様において、化合物を提供し、式中、Ｒ５は、
【０３７２】
【化１２１】
0005622568.tif 000185
から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を含む。
【０３７３】
ｋ．  ｍＧｌｕＲ５反応の増強
一態様において、該化合物は、該化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較して、該化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示し、約１．０×１０−６未満のＥＣ５０、例えば、約５．０×１０−７未満、約１．０×１０−７未満、約５．０×１０−８未満、または約１．０×１０−８未満を有する。
【０３７４】
Ｄ．  代謝型グルタミン酸受容体活性
代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性増強剤としての本発明による化合物の実用性は、当技術分野で公知の方法論により実証され得る。ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞を、機能性薬物スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）におけるアッセイのために、透明ボトムのアッセイプレートに播種した。細胞を、Ｃａ２＋高感度蛍光染料（例えば、Ｆｌｕｏ−４）で負荷し、プレートを洗浄し、ＦＤＳＳ装置に設置した。１２秒間で蛍光ベースラインを構築した後、本発明の化合物を細胞に加え、細胞中の反応を測定した。５分後、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、またはキスカル酸）を細胞に加え、細胞の反応を測定した。本発明の化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト反応の増強を、化合物の不在下でのアゴニストへの反応と比較した、化合物の存在下でのアゴニスト（ここでは、グルタミン酸塩）への反応の増加として観察した。
【０３７５】
上記のアッセイは、２つのモードにおいて実施された。第１のモードにおいて、一連の濃度の本化合物を細胞に加え、次いで、単一固定濃度のアゴニストを加えた。化合物が、増強剤としての役目を果たす場合、この濃度のアゴニストで、増強に対するＥＣ５０値および化合物による増強の最大限度を、非線形曲線適合により判定した。第２のモードにおいて、いくつかの固定濃度の本化合物を、プレート上の様々なウェルに加え、次いで、各濃度の本化合物に対して、一連の濃度のアゴニストを加え、本化合物の各濃度における、アゴニストに対するＥＣ５０値を、非線形曲線適合により判定した。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ５０値の減少（アゴニスト濃度反応曲線の左方移行）は、本化合物の所与の濃度における、ｍＧｌｕＲ５増強度の指標である。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのＥＣ５０値の増加（アゴニスト濃度反応曲線の右方移行）は、本化合物の所与の濃度における、ｍＧｌｕＲ５増強度の指標である。第２のモードはまた、本化合物がまた、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５の最大反応に影響を及ぼすかどうかを示す。
【０３７６】
具体的には、開示される化合物は、前述のアッセイで、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強において活性があり、一般に、増強に対するＥＣ５０は約１０μＭ未満であった。さらなる態様において、ある化合物は、増強に対するＥＣ５０が約５００ｎＭ未満である、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性があった。好ましい化合物は、が３倍を超えるアゴニストＥＣ５０の左方移行をさらにもたらした。これらの化合物は、アゴニストの不在下では、ｍＧｌｕＲ５の反応を生じさせず、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５の最大反応の有意な増加を惹起しなかった。これらの化合物は、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子（増強剤）であり、他の７つのサブタイプの代謝型グルタミン酸受容体と比較して、ｍＧｌｕＲ５に対して選択的であった。
【０３７７】
ある態様において、化合物はまた、周知の、臨床的に有用な抗精神病剤が類似の陽性反応を示す多くの前臨床ラット挙動モデルにおいて、生体内有効性を示した。例えば、本発明の化合物は、オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量の腹腔内投与時に、アンフェタミン誘発過剰運動を改善させた。開示される化合物について、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強についてのＥＣ５０を、下表１に列挙する。
【０３７８】
【表１−１】
0005622568.tif 000186
【０３７９】
【表１−２】
0005622568.tif 000187
【０３８０】
【表１−３】
0005622568.tif 000188
【０３８１】
【表１−４】
0005622568.tif 000189
【０３８２】
【表１−５】
0005622568.tif 000190
【０３８３】
【表１−６】
0005622568.tif 000191
【０３８４】
【表１−７】
0005622568.tif 000192
【０３８５】
【表１−８】
0005622568.tif 000193
【０３８６】
【表１−９】
0005622568.tif 000194
【０３８７】
【表１−１０】
0005622568.tif 000195
【０３８８】
【表１−１１】
0005622568.tif 000196
【０３８９】
【表１−１２】
0005622568.tif 000197
【０３９０】
【表１−１３】
0005622568.tif 000198
【０３９１】
【表１−１４】
0005622568.tif 000199
【０３９２】
【表１−１５】
0005622568.tif 000200
【０３９３】
【表１−１６】
0005622568.tif 000201
【０３９４】
【表１−１７】
0005622568.tif 000202
【０３９５】
【表１−１８】
0005622568.tif 000203
【０３９６】
本発明の好ましい化合物はまた、周知の、臨床的に有用な抗精神病剤が類似の陽性反応を示す多くの前臨床ラット挙動モデルにおいて生体内有効性を示した。例えば、本発明の化合物は、オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量の腹腔内投与時に、アンフェタミン誘発過剰運動を改善させた。３つの実施例の化合物に対するデータを示す。
【０３９７】
【化１２２】
0005622568.tif 000204
【０３９８】
図８は、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン（化合物ＶＵ１３、体外：１３．６ｎｍ、最大Ｇｌｕの５０％）のアンフェタミン誘発過剰運動を改善させる有効性を示す。
【０３９９】
【化１２３】
0005622568.tif 000205
【０４００】
図９は、（４−ヒドロキシ−４−プロピルピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン（化合物ＶＵ６０／Ｃ１０９Ｂ２、体外：１２５０ｎｍ、最大Ｇｌｕの９０％）のアンフェタミン誘発過剰運動を改善させる有効性を示す。
【０４０１】
【化１２４】
0005622568.tif 000206
【０４０２】
図１０は、（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（４−（フェニルエチニル）フェニル）メタノン（化合物ＶＵ１４／Ｃ１０４Ｂ２、体外：２９．６ｎｍ、最大Ｇｌｕの４１％）のアンフェタミン誘発過剰運動を改善させる有効性を示す。
【０４０３】
【表２−１】
0005622568.tif 000207
【０４０４】
【表２−２】
0005622568.tif 000208
【０４０５】
【表２−３】
0005622568.tif 000209
【０４０６】
【表２−４】
0005622568.tif 000210
【０４０７】
【表２−５】
0005622568.tif 000211
【０４０８】
【表２−６】
0005622568.tif 000212
【０４０９】
【表２−７】
0005622568.tif 000213
【０４１０】
統合失調症患者は、驚きからなるプレパルス抑制（ＰＰＩ）のような感覚運動ゲイティング（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ）測定の減少を示し、抗精神病薬の有効性を予測するために、ラットにおけるＰＰＩの前臨床モデルが日常的に使用される。実際、類似の反応を生じる同一の刺激パラメータを利用して、ＰＰＩを、ヒトおよびラットにおいて測定することができる（Ｂｒａｆｆ，Ｄ．Ｌ．；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．；Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｎ．Ｒ．‘Ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｒｔｌｅ：ｎｏｒｍａｌ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ，ｐａｔｉｅｎｔ  ｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．’Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１５６（２−３），２３４−２５８、Ｂｒａｆｆ，Ｄ．Ｌ．；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．‘Ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．’Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９０，４７（２），１８１−８、Ｂｒａｆｆ，Ｄ．Ｌ．；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．；Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｎ．Ｒ．‘Ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｒｔｌｅ：  ｎｏｒｍａｌ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ，  ｐａｔｉｅｎｔ  ｇｒｏｕｐｓ，  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．’Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１５６（２−３），２３４−２５８、Ｗｅｉｓｓ，Ｉ．Ｃ．；Ｆｅｌｄｏｎ，Ｊ．‘Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｏｒ  ｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．’  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１５６（２−３），３０５−３２６、Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｍ．；Ｗｏｅｒｔｗｅｉｎ，Ｇ．；Ｆｉｎｋ−Ｊｅｎｓｅｎ，Ａ．；Ｗｏｌｄｂｙｅ，Ｄ．Ｐ．Ｄ．；Ｗｅｓｓ，Ｊ．；  Ｃａｉｎｅ，Ｓ．Ｂ．‘Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｍ５  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ．’Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，１９２（１），９７−１１０参照）。さらに、すべての臨床的に関連のある抗精神病剤（定型および非定型の双方）は、ＰＰＩおよびアンフェタミン誘発過剰運動の前臨床モデルに有効性を示し、新規抗精神病剤の開発を導くために、これらの前臨床モデルが利用される（Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．‘Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．’Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，３１（Ｓｕｐｐｌ．２），７３−７９、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．；ＭｃＩｌｗａｉｎ，Ｋ．Ｌ．；Ｐａｙ��ｏｒ，Ｒ．‘Ｍｏｕｓｅ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎ  ｅａｒｌｙ  ｒｅｖｉｅｗ．’  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００２，７（１０），１０３９−１０５３、Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓ．Ｂ．；Ｒｉｓｂｒｏｕｇｈ，Ｖ．Ｂ．；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．‘Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．’Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，３（４−５），２８９−２９６参照）。
【０４１１】
５つの異なる構造系列（図１５）からｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）は、ヒトにおける抗精神病薬の有効性を予測するラット挙動モデルにおいて抗精神病様効果を示している（Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．；Ｗｉｓｎｏｓｋｉ，Ｄ．Ｄ．；Ｌｅｉｓｔｅｒ，Ｗ．Ｈ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｊ．Ａ．；Ｌｅｍｉａｒｅ，Ｗ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊｒ．，Ｄ．Ｌ．；Ｂｕｒｎｏ，Ｍ．；Ｓｕｒ，Ｃ．；Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ｄ．；Ｃｏｎｎ，Ｐ．Ｊ．；Ｈｕｆｆ，Ｊ．Ｒ．‘Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ５  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｎ−（１，３−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ  ｔｈａｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ’Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５８２５、Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｗ．；Ｂｕｒｎｏ，Ｍ．’Ｂｉｃｋｅｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｃｌｅｍｅｎｔｓ，Ｍ．Ｋ．；Ｗｉｓｎｏｓｋｉ，Ｄ．Ｄ．；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．；Ｔｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｍ．Ａ．；Ｓｕｒ，Ｃ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊｒ．，Ｄ．Ｗ．‘Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ５（ｍＧｌｕＲ５）ｈａｓ  ａｎ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌｓ’Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２００５，３１３（１），１９９、Ｅｐｐｉｎｇ−Ｊｏｒｄａｎ  Ｍ．Ｐ．，Ｎａｙａｋ，Ｓ．，Ｄｅｒｏｕｅｔ，Ｆ．，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｈ．，Ｂｅｓｓｉｓ  Ａ．Ｓ．，Ｌｅ  Ｐｏｕｌ  Ｅ．，Ｌｕｄｗｉｇ  Ｂ．Ｌ．Ｍｕｔｅｌ  Ｖ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｒｏｃｈｅｒ  Ｊ．Ｐ．Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍＧｌｕＲ５  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４９，２４３参照）。
【０４１２】
ＣＤＰＰＢ（Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．；Ｗｉｓｎｏｓｋｉ，Ｄ．Ｄ．；Ｌｅｉｓｔｅｒ，Ｗ．Ｈ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｊ．Ａ．；Ｌｅｍｉａｒｅ，Ｗ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊｒ．，Ｄ．Ｌ．；Ｂｕｒｎｏ，Ｍ．；Ｓｕｒ，Ｃ．；Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｄ．Ｊ．；ｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ｄ．；Ｃｏｎｎ，Ｐ．Ｊ．；Ｈｕｆｆ，Ｊ．Ｒ．‘Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ５  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｎ−（１，３−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ  ｔｈａｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ’  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５８２５、Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｗ．；Ｂｕｒｎｏ，Ｍ．’Ｂｉｃｋｅｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｃｌｅｍｅｎｔｓ，Ｍ．Ｋ．；Ｗｉｓｎｏｓｋｉ，Ｄ．Ｄ．；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．；Ｔｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｍ．Ａ．；Ｓｕｒ，Ｃ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊｒ．，Ｄ．Ｗ．  ‘Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ５（ｍＧｌｕＲ５）ｈａｓ  ａｎ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌｓ’  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２００５，３１３（１），１９９参照）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発過剰運動を改善させた最初の中枢作用性のｍＧｌｕｒ５  ＰＡＭであり、構造的に異なるＡＤＸ４７２７３を有する最新のデータが、類似の結果を得ている（図１６）。最近、類似のデータが、ＤＦＢで報告されている。２つの新しいｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭＳ（図１７、ＶＵ００００１３およびＶＵ００００６７）も、類似の結果を得、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子が、本前臨床モデルにおいて抗精神病様有効性を提供することを示す。
【０４１３】
ＣＤＰＰＢおよびＡＤＸ４７２７３の双方はまた、ＰＰＩ、臨床的有効性への直接的な意義を有する前臨床モデル、および統合失調症患者での同一の挙動における有効性を立証した。図１８に示されるように、ＣＤＰＰＢは、バックグラウンドを超える４つの異なるプレパルス強度で用量依存的にＰＰＩを改善させる。ＡＤＸ４７２７３は、類似の結果を得る（図１９）。
【０４１４】
Ｅ．  化合物の作製方法
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子（増強剤）として有用な化合物の作製方法に関し、それは、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患、ならびに代謝型グルタミン酸受容体に関与する他の疾病の治療に有用であり得る。
【０４１５】
本発明の化合物は、以下のスキームに示されるような反応、ならびに、本明細書の実験セクションにおいて例示される、文献において公知であり、または当業者には明白である、他の標準的な操作を利用することにより調製され得る。スキームに示される、置換基の番号付けは、特許請求の範囲に使用されるものと必ずしも相関せず、しばしば、明確にするために、複数の置換基が本明細書に開示される定義下で許容される場合に、単一置換基が、化合物に付着するように示される。
【０４１６】
一態様において、本発明は、フェニルエチニルベンズアミド誘導体、シクロアルキルエチニルベンズアミド誘導体、スチリルベンズアミド誘導体、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド誘導体、４−（ピリジニルエチニル）ベンズアミド誘導体、およびＮ１−フェニルテレフタルアミド誘導体の作製方法に関する。
【０４１７】
１．  フェニルエチニルベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、フェニルエチニルベンズアミド誘導体を調製するための方法に関し、ハロゲン化アリールとアリールアセチレンをカップリングするステップであって、アリールアセチレンまたはハロゲン化アリールのうちの１つは、カルボキシル官能基を担持する、ステップと、アミンとの反応によりカルボキシル官能基のアミド誘導体を形成するステップと、を含む。一般に、方法は、カップリング反応（例えば、遷移金属触媒交叉カップリング反応）およびアミド部分を形成する反応を伴う。このような方法は、以下の概略図において表され得る。
【０４１８】
【化１２５】
0005622568.tif 000214
【０４１９】
さらなる態様において、該方法は、以下の概略図において表され得、それは、大量の開示される化合物の調製のために有用である合成法を説明する。
【０４２０】
【化１２６】
0005622568.tif 000215
【０４２１】
一態様において、カップリングのステップは、形成ステップ前に行われる。さらなる態様において、該方法は、カルボキシル官能基をカルボン酸に変換するステップをさらに含む。一態様において、カルボキシル官能基は、エステル部分である。一態様において、ハロゲン化アリールは、カルボキシル官能基を担持する。ハロゲン化物は、ＢｒまたはＩであり得る。疑似ハライドが、ハロゲン化物の代わりになり得ることを理解されたい。
【０４２２】
一態様において、アミンは、任意に置換された第１級アミンまたは任意に置換された第２級アミンである。さらなる態様において、アミンは、任意に置換された環状アミンである。
【０４２３】
一態様において、カップリングのステップは、パラジウム触媒交叉カップリングである。
【０４２４】
一態様において、形成ステップは、ＰＳ−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて行われる。
【０４２５】
一態様において、ハロゲン化アリールは、式
【０４２６】
【化１２７】
0005622568.tif 000216
により表される構造を有し、
式中、Ｒは、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される４個の置換基を含む。
【０４２７】
さらなる態様において、アリールアセチレンは、式
【０４２８】
【化１２８】
0005622568.tif 000217
により表される構造を有し、
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０４２９】
該方法を使用して、開示される化合物を提供することができることを理解されたい。
【０４３０】
２．  シクロアルキルエチニルベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、シクロアルキルエチニルベンズアミド誘導体を調製するための方法に関し、ハロゲン化アリールとシクロアルキルアセチレンをカップリングするステップであって、ハロゲン化アリールがカルボキシル官能基を担持する、ステップと、アミンとの反応によりカルボキシル官能基のアミド誘導体を形成するステップと、を含む。一般に、方法は、カップリング反応（例えば、遷移金属触媒交叉カップリング反応）およびアミド部分を形成する反応を伴う。このような方法は、以下の概略図において表され得る。
【０４３１】
【化１２９】
0005622568.tif 000218
【０４３２】
一態様において、カップリングのステップは、形成ステップ前に行われる。
【０４３３】
一態様において、該方法は、カルボキシル官能基をカルボン酸に変換するステップをさらに含む。さらなる態様において、カルボキシル官能基は、エステル部分である。
【０４３４】
一態様において、ハロゲン化物は、Ｂｒ、Ｉ、または疑似ハライドである。
【０４３５】
一態様において、アミンは、任意に置換された第１級アミンまたは任意に置換された第２級アミンである。さらなる態様において、アミンは、任意に置換された環状アミンである。
【０４３６】
一態様において、カップリングのステップは、パラジウム触媒交叉カップリングである。
【０４３７】
一態様において、形成ステップは、ＰＳ−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて行われる。
【０４３８】
一態様において、ハロゲン化アリールは、式
【０４３９】
【化１３０】
0005622568.tif 000219
により表される構造を有し、
式中、Ｒは、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される４個の置換基を含む。
【０４４０】
一態様において、シクロアルキルアセチレンは、式
【０４４１】
【化１３１】
0005622568.tif 000220
により表される構造を有し、
式中、Ｚは、０〜２個の炭素を含み、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される９〜１３個の置換基を含む。
【０４４２】
該方法を使用して、開示される化合物を提供することができることを理解されたい。
【０４４３】
３．  スチリルベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、スチリルベンズアミド誘導体を調製するための方法に関し、ハロゲン化アリールとスチリルボロン酸またはスチリルボロン酸エステルをカップリングするステップであって、スチリルボロン酸またはスチリルボロン酸エステルまたはハロゲン化アリールのうちの１つは、カルボキシル官能基を担持する、ステップと、アミンとの反応によりカルボキシル官能基のアミド誘導体を形成するステップと、を含む。一般に、方法は、カップリング反応（例えば、遷移金属触媒交叉カップリング反応）およびアミド部分を形成する反応を伴う。このような方法は、以下の概略図において表され得る。
【０４４４】
【化１３２】
0005622568.tif 000221
【０４４５】
さらなる態様において、該方法は、以下の概略図において表され得、それは、大量の開示される化合物の調製のために有用である合成法を説明する。
【０４４６】
【化１３３】
0005622568.tif 000222
【０４４７】
一態様において、カップリングのステップは、形成ステップ前に行われる。
【０４４８】
一態様において、該方法は、カルボキシル官能基をカルボン酸に変換するステップをさらに含む。一態様において、カルボキシル官能基は、エステル部分である。さらなる態様において、ハロゲン化アリールは、カルボキシル官能基を担持する。
【０４４９】
一態様において、ハロゲン化物は、Ｂｒ、Ｉ、または疑似ハライドである。
【０４５０】
一態様において、アミンは、任意に置換された第１級アミンまたは任意に置換された第２級アミンである。さらなる態様において、アミンは、任意に置換された環状アミンである。
【０４５１】
一態様において、カップリングのステップは、パラジウム触媒交叉カップリングである。
【０４５２】
一態様において、形成ステップは、ＰＳ−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて行われる。
【０４５３】
一態様において、ハロゲン化アリールは、式
【０４５４】
【化１３４】
0005622568.tif 000223
により表される構造を有し、
式中、Ｒは、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される４個の置換基を含む。
【０４５５】
一態様において、スチリルボロン酸またはスチリルボロン酸エステルは、式
【０４５６】
【化１３５】
0005622568.tif 000224
により表される構造を有し、
式中、Ｒは、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０４５７】
該方法を使用して、開示される化合物を提供することができることを理解されたい。
【０４５８】
４．  ４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド誘導体を調製するための方法に関し、アリールカルボン酸とＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミドを縮合させるステップであって、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドまたはアリールカルボン酸のうちの１つは、エステル官能基を担持する、ステップと、アミンとの反応によりエステル官能基のアミド誘導体を形成するステップと、を含む。一般に、方法は、縮合反応（例えば、オキサジアゾールの形成）およびアミド部分を形成する反応を伴う。このような方法は、以下の概略図において表され得る。
【０４５９】
【化１３６】
0005622568.tif 000225
【０４６０】
一態様において、縮合ステップは、形成ステップ前に行われる。
【０４６１】
一態様において、該方法は、エステル官能基をカルボン酸に変換するステップをさらに含む。さらなる態様において、アリールカルボン酸は、エステル官能基を生じる。
【０４６２】
一態様において、アミンは、任意に置換された第１級アミンまたは任意に置換された第２級アミンである。さらなる態様において、アミンは、任意に置換された環状アミンである。
【０４６３】
一態様において、縮合ステップおよび形成ステップのうちの１つまたは双方は、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて行われる。
【０４６４】
一態様において、アリールカルボン酸は、式
【０４６５】
【化１３７】
0005622568.tif 000226
により表される構造を有し、
式中、Ｒは、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される４個の置換基を含む。
【０４６６】
一態様において、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドは、式
【０４６７】
【化１３８】
0005622568.tif 000227
により表される構造を有し、
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０４６８】
該方法を使用して、開示される化合物を提供することができることを理解されたい。
【０４６９】
５．  ４−（ピリジニルエチニル）ベンズアミド誘導体
一態様において、本発明は、４−（ピリジニルエチニル）ベンズアミド誘導体を調製するための方法に関し、ハロゲン化アリールとアリールアセチレンをカップリングするステップであって、アリールアセチレンまたはハロゲン化アリールのうちの１つは、カルボキシル官能基を担持するステップと、アミンとの反応によりカルボキシル官能基のアミド誘導体を形成するステップと、を含む。一般に、方法は、カップリング反応（例えば、遷移金属触媒交叉カップリング反応）およびアミド部分を形成する反応を伴う。このような方法は、以下の概略図において表され得る。
【０４７０】
【化１３９】
0005622568.tif 000228
【０４７１】
一態様において、カップリングのステップは、形成ステップ前に行われる。
【０４７２】
一態様において、該方法は、カルボキシル官能基をカルボン酸に変換すステップ程をさらに含む。一態様において、カルボキシル官能基は、エステル部分である。
【０４７３】
さらなる態様において、ハロゲン化アリールは、カルボキシル官能基を担持する。
【０４７４】
一態様において、ハロゲン化物は、Ｂｒ、Ｉ、または疑似ハライドである。
【０４７５】
一態様において、アミンは、任意に置換された第１級アミンまたは任意に置換された第２級アミンである。さらなる態様において、アミンは、任意に置換された環状アミンである。
【０４７６】
一態様において、カップリングのステップは、パラジウム触媒交叉カップリングである。
【０４７７】
一態様において、形成ステップは、ＰＳ−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて行われる。
【０４７８】
一態様において、ハロゲン化アリールは、式
【０４７９】
【化１４０】
0005622568.tif 000229
により表される構造を有し、
式中、Ｒは、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される４個の置換基を含む。
【０４８０】
一態様において、アリールアセチレンは、式
【０４８１】
【化１４１】
0005622568.tif 000230
により表される構造を有し、
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される４個の置換基を含む。
【０４８２】
該方法を使用して、開示される化合物を提供することができることを理解されたい。
【０４８３】
６．  Ｎ１−フェニルテレフタルアミド誘導体
一態様において、本発明は、Ｎ１−フェニルテレフタルアミド誘導体を調製するための方法に関し、安息香酸化合物とアニリン化合物を反応させるステップであって、安息香酸化合物が、カルボキシル官能基を担持する、ステップと、アミンとの反応によりカルボキシル官能基のアミド誘導体を形成するステップと、を含む。一般に、方法は、アミド部分を形成する２つの個別の反応を伴う。このような方法は、以下の概略図において表され得る。
【０４８４】
【化１４２】
0005622568.tif 000231
【０４８５】
一態様において、反応ステップは、形成ステップ前に行われる。
【０４８６】
一態様において、該方法は、カルボキシル官能基をカルボン酸に変換すステップ程をさらに含む。さらなる態様において、カルボキシル官能基は、エステル部分である。
【０４８７】
一態様において、アミンは、任意に置換された第１級アミンまたは任意に置換された第２級アミンである。さらなる態様において、アミンは、任意に置換された環状アミンである。
【０４８８】
一態様において、反応ステップは、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて行われる。
【０４８９】
一態様において、形成ステップは、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて行われる。
【０４９０】
一態様において、安息香酸化合物は、式
【０４９１】
【化１４３】
0005622568.tif 000232
により表される構造を有し、
式中、Ｒは、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される４個の置換基を含む。
【０４９２】
一態様において、アニリン化合物は、式
【０４９３】
【化１４４】
0005622568.tif 000233
により表される構造を有し、
式中、Ｒは、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、および任意に置換されたアルキルから独立して選択される５個の置換基を含む。
【０４９４】
７．  環状ベンズアミド
さらなる態様において、開示される方法は、二環式ベンズアミド構造を有する化合物を提供するのに有用であり得る、その化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子（増強剤）として有用であり得る。
【０４９５】
本発明の化合物を発生させるために使用される反応物は、反応スキームＩおよびＩＩに示される反応、ならびに文献または当業者において公知である他の標準的な操作を使用することにより調製される。以下の実施例は、本発明が、さらに十分に理解されるように提供され、例示的であるに過ぎず、限定するものと解釈されるべきではない。
反応スキームＩ
【０４９６】
【化１４５】
0005622568.tif 000234
【０４９７】
反応スキームＩに説明されるように、好適に置換された６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリンＩ−１は、マイクロ波照射下で、触媒ヨウ化銅（Ｉ）および触媒パラジウム（０）、および好適に官能化されたアセチレンを使用して、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ／Ｃａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓカップリング反応に晒され、相当する生成物Ｉ−２をもたらす。本実施例において、好適に置換された６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリンＩ−１は、商業的に入手可能であった、または文献の方法に従って容易に調製され得た。以下の実施例を、本発明がさらに十分に理解され得るように提供する。これらの実施例は、例示的であるに過ぎず、決して限定するものと解釈されるべきではない。
反応スキームＩＩ
【０４９８】
【化１４６】
0005622568.tif 000235
【０４９９】
反応スキームＩＩに説明されるように、好適に置換された６−置換−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリンＩＩ−１は、好適に官能化された求電子剤（Ｒ３−Ｘ）を用いてＳＮ２反応に晒され、相当する生成物ＩＩ−２をもたらす。本実施例において、好適に置換された６−置換−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリンＩＩ−１は、反応スキームＩに従い調製され、求電子剤は、商業的に入手可能であったか、または文献の方法に従って容易に調製され得た。以下の実施例を、本発明がさらに十分に理解され得るように提供する。これらの実施例は、例示的であるに過ぎず、決して限定するものと解釈されるべきではない。
反応スキームＩＩＩ
【０５００】
【化１４７】
0005622568.tif 000236
【０５０１】
反応スキームＩＩＩに説明されるように、好適に置換された５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンＩＩＩ−１を、メタノール中の水酸化アンモニウムで処理し、４−ブロモ−２−（ヒドロキシルメチル）ベンズアミドＩＩＩ−２を得、標準的な条件下におけるその後のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、５−ブロモイソインドリン−１−オンＩＩＩ−３がもたらされる。中間体ＩＩＩ−３は、マイクロ波照射下で、触媒銅（Ｉ）ヨウ化物および触媒パラジウム（０）および好適に官能化されたアセチレンＩＩＩ−４を用いて、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ／Ｃａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓカップリング反応に晒され、相当する生成物ＩＩＩ−５をもたらす。本実施例において、好適に置換された５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンＩＩＩ−１は、商業的に入手可能であったか、または文献の方法に従って容易に調製され得た。以下の実施例を、本発明がさらに十分に理解され得るように提供する。これらの実施例は、例示的であるに過ぎず、決して限定するものと解釈されるべきではない。
反応スキームＩＶ
【０５０２】
【化１４８】
0005622568.tif 000237
【０５０３】
反応スキームＩＶに説明されるように、好適に置換された５−（フェニルエチニル）イソベンゾフラン−１，３−ジオンＩＶ−１を、マイクロ波照射下で、ＤＭＦ中の尿素で処理し、５−（フェネチニル）イソインドリン−１，３−ジオンＩＶ−２を得る。中間体ＩＶ−２を、好適に官能化されたハロゲン化アルキル（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）でアルキル化し、２−アルキル−５−（フェネチニル）イソインドリン−１，３−ジオンＩＶ−３をもたらす。本実施例において、好適に置換された５−（フェニルエチニル）イソベンゾフラン−１，３−ジオンＩＶ−１は、商業的に入手可能であったか、または文献の方法に従って容易に調製され得た。
【０５０４】
一態様において、本発明は、以下のステップを含む、化合物を調製するための方法に関する。
式
【０５０５】
【化１４９−１】
0005622568.tif 000238
により表される構造を有する第１の反応物質、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を提供するステップであって、
式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ１は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択され、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｘ１は、ハロゲン化物、疑似ハライド、カルボン酸、カルボン酸誘導体、末端アセチレン部分、活性ビニル部分、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド、または第１級もしくは第２級アミンを含み、
式
【０５０６】
【化１４９−２】
0005622568.tif 000239
により表される構造を有する第２の反応物を提供するステップであって、
式中、Ｒ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｘ２は、ハロゲン化物、疑似ハライド、カルボン酸、カルボン酸誘導体、末端アセチレン部分、活性ビニル部分、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド、または第１級もしくは第２級アミンを含み、
および、
第１の反応物を第２の反応物とカップリングさせ、それにより、結合部分Ｌを形成し、式
【０５０７】
【化１５０】
0005622568.tif 000240
により表される構造を有する化合物を得るステップであって、
式中、Ｌは、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたアミドから選択される１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｘ１がハロゲン化物または疑似ハライドである場合、Ｘ２は、末端アセチレン部分、または活性ビニル部分であり、Ｘ１がカルボン酸またはカルボン酸誘導体である場合、Ｘ２は、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド、または第１級もしくは第２級アミンであり、Ｘ２がハロゲン化物または疑似ハライドである場合、Ｘ１は、末端アセチレン部分、または活性ビニル部分であり、Ｘ２がカルボン酸またはカルボン酸誘導体である場合、Ｘ１は、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド、または第１級もしくは第２級アミンであり、任意に、Ｒ１が水素である場合、ラクタムまたはイミド部分をアルキル化する。
【０５０８】
さらなる態様において、Ｌは、
【０５０９】
【化１５１】
0005622568.tif 000241
から選択され、
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択された１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０５１０】
さらなる態様において、Ｒ１がＨである場合、化合物は、求電子的アルキル官能基、例えば、ハロゲン化アルキルまたは疑似ハライドでアルキル化することができる。
【０５１１】
【化１５２】
0005622568.tif 000242
【０５１２】
さらなる態様において、反応性ビニル部分は、一置換ビニル部分、ビニルボロン酸、ビニルボロン酸エステル、またはビニルトリアルキルスタンナンを含む。
【０５１３】
さらなる態様において、カップリングのステップは、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ／Ｃａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓカップリング反応を含み、式中、Ｘ１は、ハロゲン化物または疑似ハライドを含み、Ｘ２は、末端アセチレン部分を含み、該化合物は、式
【０５１４】
【化１５３】
0005622568.tif 000243
により表される構造を有する。
【０５１５】
さらなる態様において、カップリングのステップは、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ／Ｃａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓカップリング反応を含み、式中、Ｘ１は、末端アセチレン部分を含み、Ｘ２は、ハロゲン化物または疑似ハライドを含み、該化合物は、式
【０５１６】
【化１５４】
0005622568.tif 000244
により表される構造を有する。
【０５１７】
さらなる態様において、カップリングのステップは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を含み、式中、Ｘ１は、ビニルボロン酸またはビニルボロン酸エステルを含み、Ｘ２は、ハロゲン化物または疑似ハライドを含み、該化合物は、式
【０５１８】
【化１５５】
0005622568.tif 000245
により表される構造を有する。
【０５１９】
さらなる態様において、カップリングのステップは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を含み、式中、Ｘ１は、ハロゲン化物または疑似ハライドを含み、Ｘ２は、ビニルボロン酸またはビニルボロン酸エステルを含み、該化合物は、式
【０５２０】
【化１５６】
0005622568.tif 000246
により表される構造を有する。
【０５２１】
さらなる態様において、カップリングのステップは、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応を含み、式中、Ｘ１は、ビニルトリアルキルスタンナンを含み、Ｘ２は、ハロゲン化物または疑似ハライドを含み、該化合物は、式
【０５２２】
【化１５７】
0005622568.tif 000247
により表される構造を有する。
【０５２３】
さらなる態様において、カップリングのステップは、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応を含み、式中、Ｘ１は、ハロゲン化物または疑似ハライドを含み、Ｘ２は、ビニルトリアルキルスタンナンを含み、該化合物は、式
【０５２４】
【化１５８】
0005622568.tif 000248
により表される構造を有する。
【０５２５】
さらなる態様において、カップリングのステップは、Ｈｅｃｋ反応を含み、式中、Ｘ１は、一置換のビニル部分を含み、Ｘ２は、ハロゲン化物または疑似ハライドを含み、該化合物は、式
【０５２６】
【化１５９】
0005622568.tif 000249
により表される構造を有する。
【０５２７】
さらなる態様において、カップリングのステップは、Ｈｅｃｋ反応を含み、式中、Ｘ１は、ハロゲン化物または疑似ハライドを含み、Ｘ２は、一置換のビニル部分を含み、該化合物は、式
【０５２８】
【化１６０】
0005622568.tif 000250
により表される構造を有する。
【０５２９】
さらなる態様において、カップリングのステップは、縮合反応を含み、式中、Ｘ１は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体を含み、Ｘ２は、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドを含み、該化合物は、式
【０５３０】
【化１６１】
0005622568.tif 000251
により表される構造を有する。
【０５３１】
さらなる態様において、カップリングのステップは、縮合反応を含み、式中、Ｘ１は、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドを含み、Ｘ２は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体を含み、該化合物は、式
【０５３２】
【化１６２】
0005622568.tif 000252
により表される構造を有する。
【０５３３】
さらなる態様において、カップリングのステップは、アミド形成反応を含み、式中、Ｘ１は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体を含み、Ｘ２は、第１級もしくは第２級アミンを含み、該化合物は、式
【０５３４】
【化１６３】
0005622568.tif 000253
により表される構造を有し、
式中、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０５３５】
さらなる態様において、カップリングのステップは、アミド形成反応を含み、式中、Ｘ１は、第１級もしくは第２級アミンを含み、Ｘ２は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体を含み、該化合物は、式
【０５３６】
【化１６４】
0005622568.tif 000254
により表される構造を有し、
式中、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０５３７】
さらなる態様において、第１の反応物を提供するステップは、
式
【０５３８】
【化１６５】
0005622568.tif 000255
により表される構造を有する無水物（式中、ｎは、０または１である）を、アンモニアまたは第１級アミンで処理して、式
【０５３９】
【化１６６】
0005622568.tif 000256
により表される構造を有する化合物を得るステップと、
任意に、Ｒ１が水素である場合、イミド部分をアルキル化するステップと、を含む。
【０５４０】
さらなる態様において、第１の反応物を提供するステップは、
式
【０５４１】
【化１６７】
0005622568.tif 000257
により表される構造を有するラクトン（式中、ｎは、０、１、２、３、または４である）を、アンモニアまたは第１級アミンで処理して、式
【０５４２】
【化１６８】
0005622568.tif 000258
により表される構造を有する中間体を得るステップと、
該中間体を環化して、式
【０５４３】
【化１６９】
0005622568.tif 000259
により表される構造を有する化合物を得るステップと、
任意に、Ｒ１が水素である場合、ラクタム部分をアルキル化するステップと、を含む。
【０５４４】
さらなる態様において、環化するステップは、中間体をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件に供するステップ、またはヒドロキシル官能基を疑似ハライドに変換すステップを含む。
【０５４５】
さらなる態様において、第１の反応物は、式
【０５４６】
【化１７０】
0005622568.tif 000260
を含む構造を有する。
【０５４７】
さらなる態様において、第１の反応物は、式
【０５４８】
【化１７１】
0005622568.tif 000261
【０５４９】
【化１７２】
0005622568.tif 000262
を含む構造を有する。
【０５５０】
さらなる態様において、第１の反応物は、式
【０５５１】
【化１７３】
0005622568.tif 000263
を含む構造を有する。
【０５５２】
さらなる態様において、第１の反応物は、式
【０５５３】
【化１７４】
0005622568.tif 000264
を含む構造を有する。
【０５５４】
さらなる態様において、第１の反応物は、式
【０５５５】
【化１７５】
0005622568.tif 000265
【０５５６】
【化１７６】
0005622568.tif 000266
を含む構造を有する。
【０５５７】
さらなる態様において、第２の反応体物、式
【０５５８】
【化１７７】
0005622568.tif 000267
により表される構造を有し、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の置換基を含む。さらなる態様において、Ｒ６は、クロロ、ジメチルアミノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０５５９】
さらなる態様において、第２の反応物は、式
【０５６０】
【化１７８】
0005622568.tif 000268
により表される構造を有し、
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を含む。
【０５６１】
さらなる態様において、第２の反応物は、式
【０５６２】
【化１７９】
0005622568.tif 000269
により表される構造を有する。
【０５６３】
さらなる態様において、第２の反応物は、式
【０５６４】
【化１８０】
0005622568.tif 000270
により表される構造を有し、
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個または２個の置換基を含む。
【０５６５】
さらなる態様において、アルキル化のステップは、塩基およびハロゲン化アルキルもしくはアルキル疑似ハライドとの反応により行われる。さらなる態様において、塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０５６６】
さらなる態様において、ハロゲン化アルキルまたはアルキル疑似ハライドのアルキル部分は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルを含み、式中、ｍは、１、２、３、または４である。
【０５６７】
さらなる態様において、アルキル化のステップは、カップリングのステップの前に行われる。
【０５６８】
一態様において、本発明は、以下のステップを含む化合物を調製するための方法に関する。
式
【０５６９】
【化１８１】
0005622568.tif 000271
により表される構造を有する無水物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物、を含む反応体を提供するステップであって、
式中、ｎは、０または１であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｒ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルを含み、Ｘ１は、ハロゲン化物または疑似ハライドまたは−Ｌ−Ｒ５を含み、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
および、
反応物を、アンモニアまたは第１級アミンで処理して、式
【０５７０】
【化１８２】
0005622568.tif 000272
により表される構造を有する化合物を得るステップであって、
任意に、Ｒ１が水素である場合、イミド部分をアルキル化するステップ。
【０５７１】
さらなる態様において、Ｒ１は、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル、２−（アゼチジン−１−イル）、２−アセトアミド、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−モルホリノエチル、ベンジル、ベンジル２−アセタート、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル２−プロパノエート、水素、メチル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチルアセトアミド、Ｎ−２−メトキシエチルアセトアミド、Ｎ−シクロプロピル−２−アセトアミド、およびＮ−シクロプロピルメチルアセトアミドから選択される。
【０５７２】
さらなる態様において、Ｒ５は、
【０５７３】
【化１８３】
0005622568.tif 000273
から選択され、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の置換基を含む。さらなる態様において、Ｒ６は、クロロ、ジメチルアミノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０５７４】
さらなる態様において、Ｒ５は、
【０５７５】
【化１８４】
0005622568.tif 000274
から選択され、
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を含む。
【０５７６】
さらなる態様において、Ｒ５は、
【０５７７】
【化１８５】
0005622568.tif 000275
から選択される。
【０５７８】
さらなる態様において、Ｒ５は、式
【０５７９】
【化１８６】
0005622568.tif 000276
を有する構造を含み、
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１０個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個または２個の置換基を含む。
【０５８０】
さらなる態様において、Ｌは、
【０５８１】
【化１８７】
0005622568.tif 000277
から選択され、
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、任意に置換された炭素環もしくは２〜５個の炭素を有する複素環を形成するか、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０５８２】
さらなる態様において、アルキル化のステップは、塩基およびハロゲン化アルキルもしくはアルキル疑似ハライドとの反応により行われる。さらなる態様において、塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０５８３】
さらなる態様において、ハロゲン化アルキルまたはアルキル疑似ハロイドのアルキル部分は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルを含み、式中、ｍは、１、２、３、または４である。
【０５８４】
さらなる態様において、アルキル化のステップは、カップリングのステップ前に行われる。
【０５８５】
一態様において、本発明は、以下のステップを含む化合物を調製するための方法に関する。
式
【０５８６】
【化１８８】
0005622568.tif 000278
により表される構造を有するラクトン、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含む反応物を提供するステップであって、
式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｒ５は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｘ１は、ハロゲン化物または疑似ハライドまたは−Ｌ−Ｒ５を含み、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、
反応物を、アンモニアまたは第１級アミンで処理して、式
【０５８７】
【化１８９】
0005622568.tif 000279
により表される構造を有する中間体を得るステップと、
該中間体を環化して、式
【０５８８】
【化１９０】
0005622568.tif 000280
により表される構造を有する中間体を得るステップと、
任意に、Ｒ１が水素である場合、ラクタム部分をアルキル化するステップ。
【０５８９】
さらなる態様において、環化ステップは、中間体をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件に供するステップ、またはヒドロキシル官能基を疑似ハライドに変換するステップを含む。
【０５９０】
さらなる態様において、Ｌは、
【０５９１】
【化１９１】
0005622568.tif 000281
から選択され、
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択された１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０５９２】
さらなる態様において、アルキル化のステップは、塩基およびはハロゲン化アルキルもしくはアルキル疑似ハライドとの反応により行われる。さらなる態様において、塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０５９３】
さらなる態様において、ハロゲン化アルキルまたはアルキル疑似ハライドのアルキル部分は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６−Ｃ８ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｍ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｍ−複素環（ｍは、１、２、３、または４である）から選択される１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルを含む。さらなる態様において、アルキル化のステップは、カップリングのステップの前に行われる。
【０５９４】
さらなる態様において、該方法は、開示される化合物、例えば、表３に記載される化合物を提供する。表３中の化合物は、反応スキームＩおよびＩＩに示されるように合成されたが、スキーム１および２に記載されるように適切に置換されたアセチレンおよび求電子剤を置換した。必要な出発材料は、商業的に入手可能であったか、文献に記載されるか、または有機合成の当業者により容易に合成された。
【０５９５】
【表３−１】
0005622568.tif 000282
【０５９６】
【表３−２】
0005622568.tif 000283
【０５９７】
【表３−３】
0005622568.tif 000284
【０５９８】
【表３−４】
0005622568.tif 000285
【０５９９】
【表３−５】
0005622568.tif 000286
【０６００】
【表３−６】
0005622568.tif 000287
【０６０１】
したがって、開示される方法を使用して、開示される化合物を提供することができることを理解されたい。
【０６０２】
Ｆ．  医薬組成物
一態様において、本発明は、開示される化合物を含む医薬組成物に関する。例えば、組成物は、１つ以上のフェニルエチニルベンズアミド誘導体、シクロアルキルエチニルベンズアミド誘導体、スチリルベンズアミド誘導体、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド誘導体、４−（ピリジニルエチニル）ベンズアミド誘導体、および／またはＮ１−フェニルテレフタルアミド誘導体を含み得る。さらなる態様において、組成物は、イソインドリン−１−オン誘導体、イソインドリン−１，３−ジオン誘導体、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体、イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体、および／または二環式化合物のうちの１つ以上を含み得る。
【０６０３】
さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の開示される方法の少なくとも１つの生成物および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つのフェニルエチニルベンズアミド誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つのシクロアルキルエチニルベンズアミド誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つのスチリルベンズアミド誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つの４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアミド誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つの４−（ピリジニルエチニル）ベンズアミド誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つのＮ１−フェニルテレフタルアミド誘導体および医薬的に許容される担体を含む。
【０６０４】
さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つのイソインドリン−１−オン誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つのイソインドリン−１，３−ジオン誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つの３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つのイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体および医薬的に許容される担体を含む。さらなる態様において、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つの二環式化合物および医薬的に許容される担体を含む。
【０６０５】
ある態様において、開示される医薬組成物は、活性成分として開示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）、医薬的に許容される担体、任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適なものを含むが、任意の所与の場合において最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される状態の性質および重症度に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形に適宜示され、薬学分野で公知の任意の方法により調製され得る。
【０６０６】
本明細書に使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その相当する塩は、無機塩基または有機塩基を含む、医薬的に許容される非毒性塩基から適宜調製され得る。このような無機塩基から生じる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から生じる塩としては、第１級、第２級、および第３級アミン、ならびに、自然発生置換アミンおよび合成置換アミンのような環状アミンおよび置換アミンが挙げられる。塩が形成され得る他の医薬的に許容される有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【０６０７】
本明細書に使用される「医薬的に許容される非毒性酸」という用語は、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【０６０８】
実際には、本発明の化合物、または本発明の医薬的に許容される塩は、従来の医薬複合技術に従い、本質的な混合物中の活性成分として、医薬担体と混合し得る。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）のような投与に望ましい調製の形態に依存する多種多様の形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤のような経口投与に好適な別個の単位として示され得る。さらに、該組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水乳液として示し得る。上記に提示される一般の剤形に加えて、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩はまた、制御された放出手段および／または送達デバイスにより投与され得る。組成物は、薬学の任意の方法により調製され得る。一般に、このような方法は、１つ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を関連させるステップを含む。一般に、該組成物は、液体担体もしくは微粉化固体担体または双方と、活性成分を均一かつ密接に混合することにより調製される。製造物は、その後、所望の形態に適宜に仕上げることができる。
【０６０９】
したがって、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体および本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含むことができる。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療効果のある化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。
【０６１０】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【０６１１】
経口剤形のために組成物を調製する際には、任意の適宜の医薬媒体を利用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル剤、および溶液のような経口液体製剤を形成することができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロール、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を使用して、粉末、カプセル、および錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには、固体の医薬担体が使用される。任意に、錠剤を、標準的な水性または非水性の技法により被覆することができる。
【０６１２】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に、１つ以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより作製することができる。
【０６１３】
好適な非経口投与のための本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。好適な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を含むことができる。また、分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの油中混合物中に調製することもできる。さらに、保存剤を含めて、微生物の有害な成長を防止することができる。
【０６１４】
注射用に好適な本発明の医薬組成物としては、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、該組成物は、このような滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるように、効果的に流動性を有さなければならない。医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、および好適なこれらの混合物を含有する、溶媒または分散媒体であり得る。
【０６１５】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等のような局所使用に好適な形態であることができる。さらに、該組成物は、経皮デバイスでの使用に好適な形態であることができる。これらの製剤は、従来の加工法により、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏を、約５重量％から約１０重量％の該化合物と親水性材料および水を混合することにより調製し、所望の軟度を有するクリームまたは軟膏を製造する。
【０６１６】
本発明の医薬組成物は、担体が、固体である、直腸内投与に適する形態であることもできる。混合物は、単位用量の座剤を形成することが好ましい。好適な担体としては、カカオ脂、および当技術分野で一般に使用される他の材料が挙げられる。座剤は、軟化または溶融した担体と本組成物をまず混合し、次いで、型の中で冷却し、成形することにより適宜に形成することができる。
【０６１７】
上述の担体材料に加えて、上記に記載される医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等の１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、製剤を所期の受容者の血液と等張することができる。本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【０６１８】
有効量の式Ｉの化合物と組み合わせて投与されるべき増強量のｍＧｌｕＲアゴニストは、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで様々であることが見込まれ、開示される化合物の有効量を伴わずに投与される場合に同一の効果を得るのに必要とされる量より少ないことが見込まれる。併用投与されるｍＧｌｕＲアゴニストの好ましい量は、当業者により判定することができる。
【０６１９】
本発明は、さらに、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるグルタミン酸受容体活性（例えば、グルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患の治療）を増強するための薬剤の製造方法を対象とし、該方法には、本発明の化合物を、医薬的に許容される担体または希釈剤と混合するステップが含まれる。
【０６２０】
したがって、一態様において、本発明は、開示される化合物を含む医薬組成物に関する。つまり、医薬組成物を提供し、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物または開示される方法からなる少なくとも１つの生成物および医薬的に許容される担体を含むことができる。
【０６２１】
開示される医薬組成物は、他の治療効果のある化合物をさらに含むことができ、それは、上述の病態の治療に通常適用される。例えば、開示される化合物および組成物を、１つ以上の抗精神病剤と併用することができる。一態様において、抗精神病剤は、統合失調症の少なくとも１つの陽性症状を治療するのに有用であることが示されている、または有用であると考えられる任意の化合物であり得る。
【０６２２】
統合失調症の少なくとも１つの陽性症状を治療するのに有用な抗精神病剤としては、定型抗精神病剤、非定型抗精神病剤、および定型または非定型抗精神病剤として分類されるまたは分類され得ない他の抗精神病剤が挙げられる。ある実施形態において、抗精神病剤は、定型抗精神病剤である。ある実施形態において、抗精神病剤は、ドパミンＤ２受容体アンタゴニストであり、それは、選択的なドパミンＤ２受容体アンタゴニストまたは部分的なドパミンＤ２受容体アンタゴニストであり得る。定型抗精神病剤は、一般に、選択的なドパミンＤ２受容体アンタゴニストとして認識されている。
【０６２３】
統合失調症の陽性症状を治療するのに有用な抗精神病剤としては、アセトフェナジン、アルサーオキシロン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アステミゾール、ベンズキナミド、カルフェナジン、クロルメザノン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、デシプラミン、ドロペリドール、ハロペリドール、フルフェナジン、フルペンチキソール、グリシン、オキサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロシクリジン、プロマジン、プロピオマジン、クエチアピン、レモキシプリド、レゼルピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、テルフェナジン、チエチルペラジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、トリメプラジン、およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。統合失調症の陽性症状を治療するのに有用な定型抗精神病剤の例としては、アセトフェナジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、メトトリメプラジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、ラクロプリド、レモキシプリド、チオリダジン、チオチキセン、およびトリフロペラジンが挙げられる。統合失調症の陽性症状を治療するのに有用な非定型抗精神病剤の例としては、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、およびジプラシドンが挙げられる。
【０６２４】
統合失調症の陽性症状を治療するのに有用な他の抗精神病剤としては、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ブロナンセリン、ブタペラジン、カルフェナジン、エプラバンセリン（ｅｐｌａｖａｎｓｅｒｉｎ）、イロペリドン、ラミクタール、オンサネタント（ｏｎｓａｎｅｔａｎｔ）、パリペリドン、ペロスピロン、ピペラセタジン、ラクロプリド、レモキシプリド、サリゾタン、ソネピペラゾール、スルピリド、ジプラシドン、およびゾテピン；アセナピンおよびビフェプルノックスのようなセロトニンおよびドパミン（５ＨＴ／Ｄ２）アゴニスト；タルネタントおよびオンサネタント（ｏｎｓａｎｅｔａｎｔ）のようなニューロキニン３アンタゴニスト；ＣＸ−５１６、ガランタミン、メマンチン、モダフィニル、オカペリドン、およびトルカポンのようなアンパーキン；ならびにＤ−セリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−サイクロセリン、およびＮ−メチルグリシンのようなアルファ−アミノ酸が挙げられる。したがって、抗精神病剤としては、定型抗精神病剤、非定型抗精神病剤、および患者における統合失調症を治療するのに有用な、特に、統合失調症の陽性症状を治療するために有用な他の化合物が挙げられる。
【０６２５】
したがって、一態様において、本発明はまた、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物および１つ以上の他の治療効果のある化合物を併用投与する方法に関し、それは、上述の病態の治療に通常適用される。例えば、開示される方法は、１つ以上の抗精神病剤との治療有効量の１つ以上の開示される化合物の併用投与に関し得る。
【０６２６】
さらなる態様において、本発明はまた、少なくとも１つの開示される化合物および１つ以上の他の治療効果のある化合物を含むキットに関し、それは、上述の病態の治療に通常適用される。例えば、開示されるキットは、治療有効量の１つ以上の開示される化合物および１つ以上の抗精神病剤を含むことができる。該キットは、抗精神病剤と共に、パッケージ化、製剤、および／または送達され得る。例えば、製薬業者、薬物再販売業者、医師、または薬剤師は、患者への送達のために開示されるキットを提供することができる。
【０６２７】
代謝型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする処理条件において、適切な用量レベルは、一般に、１日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、単一投与または複数回投与において投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日につき約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、１日につき０．５〜１００ｍｇ／ｋｇであり得る。好適な用量レベルは、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、用量は、１日につき０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、該組成物は、活性成分を１．０〜１０００ミリグラム、特に、治療されるべき患者の用量の症候性適合に対して活性成分の１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。該化合物は、１日につき１〜４回、好ましくは、１日につき１回または２回の投与計画において、投与され得る。この投与計画を調整し、最適な治療反応を提供することができる。
【０６２８】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な服用レベルは、様々な要因に依存することを理解されたい。このような要因としては、患者の年齢、体重、一般健康、性別、および食習慣が挙げられる。他の要因としては、投与の時間および経路、排出率、薬物の組み合わせ、および療法を行う特定の疾病の型および重症度が挙げられる。
【０６２９】
開示される組成物は、開示される使用方法に利用され得ることを理解されたい。
【０６３０】
Ｇ．  化合物および組成物の使用方法
アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（単に、グルタミン酸として本明細書に言及される）は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において、主要な興奮性神経伝達物質である。ＣＮＳ内で、グルタミン酸は、シナプス可塑性（例えば、長期増強（学習および記憶の基盤））、運動制御、および知覚において、重要な役割を果たす。現在、統合失調症、全般性精神病、および認知障害が挙げられるが、これらに限定されない、様々な神経および精神疾患は、グルタミン酸系の機能障害と関連することが十分に理解されている。したがって、グルタミン酸系の調節は、重要な治療の目的である。グルタミン酸は２つの異なる受容体、すなわちイオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体を通して作用する。第一のクラスである、イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を媒介するマルチサブユニットのリガンド依存性イオンチャネルである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の３つのサブタイプが、特定されていて、グルタミン酸は、すべての３つの受容体のサブタイプに対するアゴニストとしての役割を果たすが、各サブタイプを活性化する選択的なリガンドが特定されている。該イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それらの選択的なリガンドすなわち、カイナイト受容体、ＡＭＰＡ受容体、およびＮＭＤＡ受容体にちなんで名づけられる。
【０６３１】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と称される、第二のクラスのグルタミン酸受容体は、それらの位置（シナプス前またはシナプス後）に基づいて、神経伝達物質放出またはシナプス伝達の強度を調整するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ｍＧｌｕＲは、ＣファミリーのＧＰＣＲであり、受容体のアミノ末端ドメインにおける大きな（約５６０のアミノ酸）「ハエトリソウ（ｖｅｎｕｓ  ｆｌｙ  ｔｒａｐ）」アゴニスト結合ドメインにより特徴付けられる。この独自のアゴニスト結合ドメインは、ＣファミリーＧＰＣＲと、ＡおよびＢファミリーＧＰＣＲを区別し、該アゴニスト結合ドメインは、７ストランド膜貫通（７ＴＭ）領域内または本領域にストランドを接続する細胞外ループ内に位置する。今日までに、８つの異なるｍＧｌｕＲが特定され、クローン化、および配列決定されている。構造的類似性、細胞内シグナル経路への第一のカップリング、および薬理学に基づいて、ｍＧｌｕＲは、３つの群、すなわち第Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）に割り当てられている。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｑ／１１を介して結合され、イノシトールリン酸代謝を増加させ、その結果、細胞内カルシウムを増加させる。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、第一に、シナプス後に位置し、イオンチャネル活性および神経細胞の興奮性における調節効果を有する。第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、主にシナプス前に位置し、そこでは、グルタミン酸等の神経伝達物質の放出を調節する。第ＩＩ群および第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲは、Ｇ□ｉおよびアデニル酸シクラーゼ等のその関連エフェクターに結合される。
【０６３２】
シナプス後のｍＧｌｕＲは、ＮＭＤＡ受容体等のシナプス後のイオンチャネル型グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することで知られている。例えば、選択的なアゴニストによるｍＧｌｕＲ５の活性化は、シナプス後のＮＭＤＡ電流を増大させることが示されている（Ｍａｎｎａｉｏｎｉ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５９２５−５９３４（２００１））。したがって、ｍＧｌｕＲの調節は、グルタミン酸の透過性を調節するためのアプローチである。数々の報告は、ｍＧｌｕＲ５が、不安神経症（Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２９５：１２６７−１２７５（２０００），Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｏｌ．１３２：１４２３−１４３０（２００１））、統合失調症（ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｉｎ  Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １：２６１−２８１（２００２），Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３１３：１９９−２０６（２００５））、コカイン中毒（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）、パーキンソン病（Ａｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００），Ｏｓｓｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）、および疼痛（Ｓａｌｔ  ａｎｄ  Ｂｉｎｎｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１００：３７５−３８０（２００１）を含む、いくつかの病状に関与することを示している。
【０６３３】
開示される化合物は、前述の疾病、疾患、および病状の治療、予防、制御、改善、またはリスク削減において、単一薬剤として、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて、使用することができ、それに対して、式Ｉの化合物または他の薬物は実用性があり、薬物の組み合わせは共に、薬物単独よりも安全であり、さらに有効である。他の薬物は、開示される化合物と共に、一般に使用される、ひいては、同時に、または連続的な経路および量により投与され得る。開示される化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物および開示される化合物を含有する単位剤形における医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、重複するスケジュールで投与することもできる。また、１つ以上の活性成分と開示される化合物の組み合わせは、単一薬剤としてよりもさらに有効であることも構想される。
【０６３４】
一態様において、対象化合物は、抗アルツハイマー剤、βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、ムスカリン増強剤ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、抗アミロイド抗体と併用され得る。
【０６３５】
別の態様において、対象化合物は、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバービタール、およびその塩およびその組み合わせ等だが、それに限定されない、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、５−ＨＴ２アンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤等と組み合わせて、投与され得る。
【０６３６】
別の態様において、対象化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含む、または含まない）、ビペリデン等の抗コリン剤、エンタカポン等のＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシンアンタゴニスト、コリンアゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびドパミンアゴニストと組み合わせて、投与され得る。
【０６３７】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病態の治療に通常適用される、本明細書に指摘されるような他の治療効果のある化合物をさらに含むことができる。
【０６３８】
一部の態様において、開示される方法のｍＧｌｕＲは、Ｉ型ｍＧｌｕＲである。一部の態様において、開示される方法のｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ５である。
【０６３９】
１．治療方法
本明細書に開示される化合物は、グルタミン酸機能障害と関連する様々な神経および精神疾患の治療、予防、改善、制御、またはリスク削減に有用である。したがって、該対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む、対象における疾患を治療または予防する方法を提供する。
【０６４０】
また、該対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む、対象におけるグルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患の治療のための方法も提供する。
【０６４１】
グルタミン酸機能障害と関連する疾患の例としては、心臓バイパス手術および移植の後の脳損傷のような急性および慢性神経および精神疾患、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心臓停止、低血糖神経損傷、認知症（エイズ誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知疾患、突発性および薬物誘発性パーキンソン病、震え、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛による頭痛を含む）を含む筋痙直と関連する筋肉けいれんおよび疾患、尿失禁、薬物耐性、薬物中毒（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含む）を含む常習行為、このような中毒性のある薬物（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含む）からの離脱、肥満症、精神病、統合失調症、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害、および強迫障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性感情障害を含む）、三叉神経痛、聴力低下、耳鳴り、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の疼痛の病状、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後の疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、および行為障害が挙げられる。
【０６４２】
本明細書に開示される組成物により治療または予防することができる不安障害としては、全般性不安障害、パニック障害、および強迫障害が挙げられる。常習行為としては、薬物中毒（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の薬物を含む）、このような中毒性のある薬物（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の薬物を含む）からの離脱、および薬物耐性が挙げられる。
【０６４３】
したがって、開示される方法の一部の態様において、該疾患は、認知症、狂乱状態、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、薬物関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性感情障害、精神病性うつ病である。
【０６４４】
したがって、該対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む、統合失調症を治療または予防するための方法を提供する。今のところ、精神疾患の分類と診断の手引（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）は、統合失調症および関連疾患を含む診断ツールを提供する。
【０６４５】
また、該対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む、不安神経症を治療または予防するための方法も提供する。今のところ、精神疾患の分類と診断の手引（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）は、不安神経症および関連疾患を含む診断ツールを提供する。これらは、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般病状による不安障害、薬物誘発性不安障害、および他の不安障害を含む。
【０６４６】
ａ．  代謝型グルタミン酸受容体活性の増強
一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強方法に関し、該方法は、哺乳動物に、式
【０６４７】
【化１９２】
0005622568.tif 000288
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を増強するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ−Ｒから独立して選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０６４８】
【化１９３】
0005622568.tif 000289
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、および任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０６４９】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強方法を提供し、該方法は、哺乳動物に、構造
【０６５０】
【化１９４】
0005622568.tif 000290
を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を増強するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ１は、水素、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルとして独立して存在する１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６５１】
一態様において、該哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様において、該哺乳動物は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断されている。
【０６５２】
ｂ．  代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用
一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用の方法に関し、該方法には、哺乳動物に、式
【０６５３】
【化１９５】
0005622568.tif 000291
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物であっておよび  またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用を示すのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は独立して、ＮおよびＣ−Ｒから選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０６５４】
【化１９６】
0005622568.tif 000292
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、および任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０６５５】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用のための方法を提供し、該方法は、哺乳動物に、構造
【０６５６】
【化１９７】
0005622568.tif 000293
を有する少なくとも１つの化合物であって、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用を示すのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ１は、水素、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルとして独立して存在する１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６５７】
一態様において、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択される。さらなる態様において、Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択される。
【０６５８】
さらなる態様において、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６５９】
さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６６０】
さらなる態様において、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０６６１】
【化１９８】
0005622568.tif 000294
から選択され、
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択された１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０６６２】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６６３】
【化１９９】
0005622568.tif 000295
を有するイソインドリン−１−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。
【０６６４】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６６５】
【化２００】
0005622568.tif 000296
を有するイソインドリン−１，３−ジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６６６】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６６７】
【化２０１】
0005622568.tif 000297
を有する３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６６８】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６６９】
【化２０２】
0005622568.tif 000298
を有するイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミダアミド残基を含まない。
【０６７０】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６７１】
【化２０３】
0005622568.tif 000299
を有する二環式化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６７２】
一態様において、該哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様において、該哺乳動物は、投与のステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用が必要であると診断されている。
【０６７３】
ｃ．  哺乳動物における疾患の治療
一態様において、本発明は、哺乳動物における疾患の治療方法に関し、該方法には、哺乳動物に、式
【０６７４】
【化２０４】
0005622568.tif 000300
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は独立して、ＮおよびＣ−Ｒから選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０６７５】
【化２０５】
0005622568.tif 000301
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択された１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０６７６】
さらなる態様において、該方法は、疾患の治療が必要である哺乳動物を特定するステップを含む。さらなる態様において、該哺乳動物は、投与前、疾患の治療を必要とする。さらなる態様において、該哺乳動物は、投与前、疾患の治療が必要であると診断されている。
【０６７７】
一態様において、該疾患は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患である。例えば、該疾患は、認知症、狂乱状態、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性感情障害、および精神病性うつ病のうちの１つ以上であり得る。
【０６７８】
また、哺乳動物における疾患の治療方法を提供し、該方法は、哺乳動物に、構造
【０６７９】
【化２０６】
0005622568.tif 000302
を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における疾患を治療するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ１は、水素、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルとして独立して存在する１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６８０】
さらなる態様において、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択される。
【０６８１】
さらなる態様において、Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択される。
【０６８２】
さらなる態様において、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６８３】
さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６８４】
さらなる態様において、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０６８５】
【化２０７】
0005622568.tif 000303
から選択される。
【０６８６】
さらなる態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０６８７】
さらなる態様において、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０６８８】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６８９】
【化２０８】
0005622568.tif 000304
を有するイソインドリン−１−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。
【０６９０】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６９１】
【化２０９】
0005622568.tif 000305
を有するイソインドリン−１，３−ジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６９２】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６９３】
【化２１０】
0005622568.tif 000306
を有する３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６９４】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６９５】
【化２１１】
0005622568.tif 000307
を有するイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミダアミド残基を含まない。
【０６９６】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０６９７】
【化２１２】
0005622568.tif 000308
を有する二環式化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０６９８】
さらなる態様において、該疾患は、グルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患である。さらなる態様において、該疾患は、認知症、狂乱状態、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性感情障害、および精神病性うつ病から選択される。
【０６９９】
一態様において、該哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様において、該哺乳動物は、投与のステップの前、疾患の治療が必要であると診断されている。
【０７００】
ｄ．  認知の増進
統合失調症の症状は、陽性、陰性、または認知として分類され得る。統合失調症の陽性症状としては、妄想および幻覚が挙げられ、それは、例えば、陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）を用いて測定することができる（Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １３，２６１−２７６参照）。統合失調症の陰性症状としては、感情鈍麻、アネルギー、失語症、および引きこもりが挙げられ、それは、例えば、陰性症状評価尺度（ＳＡＮＳ）を用いて、測定され得る（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，１９８３，Ｓｃａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，Ｉｏｗａを参照）。統合失調症の認知症状としては、知的知識を獲得する、整理する、および用いる機能障害が挙げられ、それは、陽性および陰性症状評価尺度における認知機能サブスケール（ＰＡＮＳＳ認知機能サブスケール）（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｒｖ  Ｍｅｎｔ  Ｄｉｓ  １９９４，１８２，６３１−６３８）を用いて、または例えば、ウィスコンシンカード分類（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ）テスト（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９２，１４９，１６２−６７、およびＫｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｂｕｌｌ  ２００６，３２（２），３１０−２６を参照）を用いて、認知的作業を行う能力を評価することにより測定することができる。
【０７０１】
一態様において、本発明は、哺乳動物における認知を増進するための方法に関し、該方法には、哺乳動物に、式
【０７０２】
【化２１３】
0005622568.tif 000309
により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、哺乳動物における認知を増進するのに有効な投与量および用量で、投与するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は独立して、ＮおよびＣ−Ｒから選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０７０３】
【化２１４】
0005622568.tif 000310
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、および任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、ならびに任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。さらなる態様において、該認知増進は、新規物体認識（Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）における、統計的に有意な増加である。さらなる態様において、該認知増進は、シナプス可塑性における、統計的に有意な増加である。さらなる態様において、該認知増進は、ウィスコンシンカード分類（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ）テストの実施における、統計的に有意な増加である。
【０７０４】
ｍＧｌｕＲ５増強はまた、認知の改善にも関係づけられている（Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｗ．；Ｂｕｒｎｏ，Ｍ．’  Ｂｉｃｋｅｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｃｌｅｍｅｎｔｓ，Ｍ．Ｋ．；Ｗｉｓｎｏｓｋｉ，Ｄ．Ｄ．；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．；Ｔｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｍ．Ａ．；Ｓｕｒ，Ｃ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊｒ．，Ｄ．Ｗ．‘Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ５（ｍＧｌｕＲ５）  ｈａｓ  ａｎ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌｓ’Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２００５，３１３（１），１９９、Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．；Ｗｉｓｎｏｓｋｉ，Ｄ．Ｄ．；Ｌｅｉｓｔｅｒ，Ｗ．Ｈ．；；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｊ．Ａ．；Ｌｅｍｉａｒｅ，Ｗ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊｒ．，Ｄ．Ｌ．；Ｂｕｒｎｏ，Ｍ．；Ｓｕｒ，Ｃ．；Ｋｉｎｎｅｙ，  Ｇ．Ｇ．；Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，  Ｄ．Ｊ．；ｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，  Ｓ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ｄ．；Ｃｏｎｎ，Ｐ．Ｊ．；Ｈｕｆｆ，Ｊ．Ｒ．  ‘Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ５  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｎ−（１，３−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ  ｔｈａｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ’  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，４７，５８２５、Ｅｐｐｉｎｇ−Ｊｏｒｄａｎ  Ｍ．Ｐ．，Ｎａｙａｋ，Ｓ．，Ｄｅｒｏｕｅｔ，Ｆ．，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，  Ｈ．，Ｂｅｓｓｉｓ  Ａ．Ｓ．，Ｌｅ  Ｐｏｕｌ  Ｅ．，Ｌｕｄｗｉｇ  Ｂ．Ｌ．  Ｍｕｔｅｌ  Ｖ．，，Ｐｏｌｉ  Ｓ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｒｏｃｈｅｒ  Ｊ．Ｐ．  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍＧｌｕＲ５  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４９，２４３参照）。本理論は、多数の形態の学習および記憶の基礎となることが考えられるシナプス伝達の伝達の長期変化の細胞モデルにおいて実証された。本モデルは、海馬長期増強（ＬＴＰ）と称され、学習を生じるのに重要である脳内のニューロン間でシナプス結合の強度の測定が関与する。図２０は、２つの構造的に異なるｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭである、ＶＵ２９（上パネル）、およびＡＤＸ４７２７３（下パネル）の存下在および不在下で、シナプスへの刺激を与えた後の、シナプス結合の強度の増加を示す。両方のＰＡＭは、学習および記憶を増進することが予測される様態で、シナプス結合の堅調な増加を誘発した。これは、統合失調症、��ルツハイマー病、パーキンソン病、および多数の他のヒト脳疾患を含む、認知機能障害に関与する疾患における認知の改善へのアプローチを提供し得る。海馬ＬＴＰを増進する代表的なｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭはまた、新規物体認識（Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）（ＮＯＲ）の前臨床認知モデルにおいて活性があり、ｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭである、ＡＤＸ４７２７３は、ＮＯＲにおける堅牢かつ有意な改善を示し、公知の、認知を増進するＨ３アンタゴニストであるチオペラミドと同等であった（図１１）。
【０７０５】
２．  薬剤の製造
また、哺乳動物における疾患の治療のための薬剤の製造方法、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分活性化作用のための方法、哺乳動物における認知を増進するための方法、および／または哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法を提供し、該方法には、構造
【０７０６】
【化２１５】
0005622568.tif 000311
を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、医薬的に許容される担体と混合するステップを含む。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は独立して、ＮおよびＣ−Ｒから選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０７０７】
【化２１６】
0005622568.tif 000312
から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成する、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択された１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０７０８】
また、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための薬剤の製造方法を提供し、該方法には、構造
【０７０９】
【化２１７】
0005622568.tif 000313
を有する少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を、医薬的に許容される担体と混合するステップを含む。
ここで式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ１は、水素、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルとして独立して存在する１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。さらなる態様において、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択される。さらなる態様において、Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択される。さらなる態様において、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルである。一態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０７１０】
さらなる態様において、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０７１１】
【化２１８】
0005622568.tif 000314
から選択される。
【０７１２】
さらなる態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０７１３】
さらなる態様において、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０７１４】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７１５】
【化２１９】
0005622568.tif 000315
を有するイソインドリン−１−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。
【０７１６】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７１７】
【化２２０】
0005622568.tif 000316
を有するイソインドリン−１，３−ジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０７１８】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７１９】
【化２２１】
0005622568.tif 000317
を有する３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０７２０】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７２１】
【化２２２】
0005622568.tif 000318
を有するイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミダアミド残基を含まない。
【０７２２】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７２３】
【化２２３】
0005622568.tif 000319
を有する二環式化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０７２４】
３．  化合物の使用
また、開示される化合物の使用も提供する。例えば、構造
【０７２５】
【化２２４】
0005622568.tif 000320
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物の使用を提供する。
ここで式中、各−−−−−は、任意の共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は独立して、ＮおよびＣ−Ｒから選択され、各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１〜１２個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｒ０は、４〜１４個の炭素原子を含む任意に置換された有機ラジカルであり、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０７２６】
【化２２５】
0005622568.tif 000321
から選択され、
式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択された１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択され、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０７２７】
さらなる例として、構造
【０７２８】
【化２２６】
0005622568.tif 000322
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物の使用を提供し、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５反応を増強する。
ここで式中、ｎは、０、１、２、３、または４であり、Ｙ１およびＹ２は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｒ１は、水素、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルとして独立して存在する１個、２個、または３個の置換基を含み、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。さらなる態様において、Ｙ１は、ＮおよびＣ−Ｒ４から選択される。さらなる態様において、Ｙ２は、ＮおよびＣ−Ｈから選択される。さらなる態様において、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルである。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０７２９】
さらなる態様において、Ｌは、１〜７個の炭素原子を含む有機２価ラジカルであり、
【０７３０】
【化２２７】
0005622568.tif 000323
から選択される。
【０７３１】
さらなる態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは共に、２〜５個の炭素を有する任意に置換された炭素環または複素環を形成するか、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルもしくはＣ２−Ｃ５アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ５ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ５ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５シクロアルケニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたチオアルキル、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、および任意に置換されたアミノ、チオアミド、アミドスルフォニル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ−カルボニル、およびアルキルアミン−カルボニルから選択される１〜５個の炭素原子を含む有機ラジカルから独立して選択される。
【０７３２】
さらなる態様において、Ｒ８は、水素、ならびに任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルもしくはＣ６シクロアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルもしくはＣ６ヘテロシクロアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルから選択される。
【０７３３】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７３４】
【化２２８】
0005622568.tif 000324
を有するイソインドリン−１−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルである。
【０７３５】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７３６】
【化２２９】
0005622568.tif 000325
を有するイソインドリン−１，３−ジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され、但し、Ｒ１は、シリコンを含まず、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルであり、但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０７３７】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７３８】
【化２３０】
0005622568.tif 000326
を有する３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、または１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０７３９】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７４０】
【化２３１】
0005622568.tif 000327
を有するイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、但し、Ｒ５は、トリフェニルアミン残基またはベンズイミダアミド残基を含まない。
【０７４１】
さらなる態様において、該化合物は、構造
【０７４２】
【化２３２】
0005622568.tif 000328
を有する二環式化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ酸化物を含み、
式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、水素または１〜１２個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは共に、＝Ｏもしくは＝Ｓを成すか、または各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオール、アミノ、もしくは１〜６個の炭素原子を含む有機ラジカルであり、Ｒ５は、４〜１４個の炭素原子を含む有機ラジカルである。
【０７４３】
一態様において、該使用は、哺乳動物がヒトであることにおいて特徴付けられる。
【０７４４】
一態様において、該使用は、哺乳動物における疾患の治療に関する。
【０７４５】
一態様において、該使用は、疾患が、グルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患であることにおいて特徴付けられる。
【０７４６】
一態様において、該使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用に対する増強に関する。
【０７４７】
４．対象
本明細書に開示される方法の対象は、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類のような脊椎動物であり得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯動物であり得る。該用語は、特定の年齢または性別を示すことはない。したがって、オスまたはメスにかかわらず、成熟した対象および新生児の対象、ならびに胎児の対象を、網羅することを意図する。患者は、疾患または障害に罹患する対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。
【０７４８】
開示される方法の一部の態様において、対象は、投与のステップの前に、グルタミン酸機能障害と関連する１つ以上の神経および／または精神疾患の治療が必要であると診断されている。開示される方法の一部の態様において、対象は、投与のステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断されている。開示される方法の一部の態様において、対象は、投与のステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の受容体部分活性化作用が必要であると診断されている。
【０７４９】
Ｈ．  実験
以下の実施例は、本明細書に請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法が、いかに作製され、評価されるかの完全な開示および説明を当業者に提供するために、提示され、本発明の純然たる例示であることを意図し、発明者がその発明として見なすものの範囲を制限することを意図するものではない。数字（例えば、量、温度等）に関して精度を確実にするための努力が成されたが、一部の誤差および偏差は、考慮されるべきである。別途表示のない限り、割合は重量により、温度は、℃である、または周囲温度であり、圧力は、大気圧で、または大気圧に近い。
【０７５０】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例において説明する。出発材料および必須の中間体は、場合によっては商業的に入手可能であるか、または文献の手順により、もしくは本明細書に説明されるように、調製され得る。すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００〜５００ＭＨｚの電界強度での器具使用により得られた。
【０７５１】
１．エチル４−（フェニルエチニル）ベンゾエート
【０７５２】
【化２３３】
0005622568.tif 000329
【０７５３】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル４−ヨードベンゾエート（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルアセチレン（２．２５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、６０℃で１時間、マイクロ波反応器内で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１、１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製し、淡黄色固体として、エチル４−（フェニルエチニル）ベンゾエート（７．８９ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ（２７５ｎＭ）５．７９分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５０．９。
【０７５４】
２．４−（フェニルエチニル）安息香酸
【０７５５】
【化２３４】
0005622568.tif 000330
【０７５６】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のエチル４−（フェニルエチニル）ベンゾエート（７．８１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５．２４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、４−（フェニルエチニル）安息香酸（５．７８ｇ、８３％）を、白色固体として単離した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ（２７５ｎＭ）５．１２分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２２．９。
【０７５７】
３．（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−フェニルエチニル）フェニル）メタノン
【０７５８】
【化２３５】
0005622568.tif 000331
【０７５９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（フェニルエチニル）安息香酸（１．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．４１ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（１．２９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−フェニルエチニル）フェニル）メタノン（１．８４ｇ、９８％）を、白色固体として、真空濾過により単離した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ）、４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ（２７５ｎＭ）５．０１分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０５．９。
【０７６０】
４．４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）安息香酸
【０７６１】
【化２３６】
0005622568.tif 000332
【０７６２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル４−ヨードベンゾエート（１０．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロフェニルアセチレン（５．２２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．０４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（６ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波反応器内で６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１、２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）および水（２８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３．０４ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）安息香酸（６．８９ｇ、７９％）を、淡褐色固体として単離した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ（２９０ｎＭ）５．２７分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４０．７。
【０７６３】
５．（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【０７６４】
【化２３７】
0005622568.tif 000333
【０７６５】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）安息香酸（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．３８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（１．０７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣物を、０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製し、淡褐色固体として、（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（２．３５ｇ、８９％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．３１（ｂｄｓ，８Ｈ）；ＬＣ（２９０ｎＭ）５．０８分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１０。
【０７６６】
６．（４（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル−メタノン
【０７６７】
【化２３８】
0005622568.tif 000334
【０７６８】
（４（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル−メタノンと同一の方法において、（４（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル−メタノン（２．６１ｇ、９７％）を薄クリーム色の固体として調製した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ（２９０ｎＭ）４．８６分（＞９８％）；ＬＣ（２９０ｎＭ）４．９３分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２４。
【０７６９】
７．（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７７０】
【化２３９】
0005622568.tif 000335
【０７７１】
（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノンと同一の方法において、アミド（４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）（４−ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（２．３２ｇ、７８％）を、薄クリーム色の固体として調製した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ（２９０ｎＭ）４．９８分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３８。
【０７７２】
８．４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）安息香酸
【０７７３】
【化２４０】
0005622568.tif 000336
【０７７４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル４−ヨードベンゾエート（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルアセチレン（２．９９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波反応器内で６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１、１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．５２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性化し、４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）安息香酸（２．４５ｇ、５７％）を、白色固体として単離した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ（２９０ｎＭ）５．０８分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５８．７。
【０７７５】
９．（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【０７７６】
【化２４１】
0005622568.tif 000337
【０７７７】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の酸７（２．４０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２．０７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（１．０４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（２．９１ｇ、９６％）を、白色固体として、真空濾過により単離した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．３１（ｂｄ  ｓ，８Ｈ）；ＬＣ（２９０ｎＭ）５．１０分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７．９。
【０７７８】
１０．メチル４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート
【０７７９】
【化２４２】
0005622568.tif 000338
【０７８０】
アセトニトリル（１６ｍＬ）中のモノ−メチルテレフタレート（１．５０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（４．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンズイミドアミド（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１００℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、粗白色沈殿物を真空濾過により単離した。ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカ栓を通過させ、オフホワイトの固体として、メチル４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（６４０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．９
【０７８１】
１１．４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
【０７８２】
【化２４３】
0005622568.tif 000339
【０７８３】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチル４−（３−（４−フルオロフェニル）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３５１ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した際、反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固体として、４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（５５０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６．８
【０７８４】
１２．Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−ベンズアミド
【０７８５】
【化２４４】
0005622568.tif 000340
【０７８６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１６７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、および３，３−ジメチルブチルアミン（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、白色沈殿物を真空濾過により単離し、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−ベンズアミド（２４８ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．９。
【０７８７】
１３．（Ｅ）−エチル４−スチリルベンゾエート
【０７８８】
【化２４５】
0005622568.tif 000341
【０７８９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル４−ヨードベンゾエート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、市販の（Ｅ）−スチリルボロン酸（５３８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（ｔＢｕＰ）２を加えた。反応容器を密閉し、１６０℃で１０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１、２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製し、淡黄色固体として、（Ｅ）−エチル４−スチリルベンゾエート（７７１ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（２１４ｎＭ）３．５８分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５３．１。
【０７９０】
１４．（Ｅ）−エチル４−スチリル安息香酸
【０７９１】
【化２４６】
0005622568.tif 000342
【０７９２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエステル（Ｅ）−エチル４−スチリルベンゾエート（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、白色固体として、（Ｅ）−エチル４−スチリル安息香酸（４４０ｍｇ、８３％）を単離した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（２１４ｎＭ）３．２２分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２５．１。
【０７９３】
１５．（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−スチリルフェニル）メタノン
【０７９４】
【化２４７】
0005622568.tif 000343
【０７９５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル４−スチリル安息香酸（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７０ｕＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（２５８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−スチリルフェニル）メタノン（３９０ｍｇ、９８％）を、白色固体として、真空濾過により単離した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（２１４ｎＭ）３．３２分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０８．１。
【０７９６】
１６．メチル４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ベンゾエート
【０７９７】
【化２４８】
0005622568.tif 000344
【０７９８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のモノ−メチルテレフタレート（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（２．４８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロアニリン（１．４８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）で希釈し、メチル４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ベンゾエート（３．００ｇ、９８％）を、白色沈殿物として、真空濾過により単離した。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３．９。
【０７９９】
１７．４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）安息香酸
【０８００】
【化２４９】
0005622568.tif 000345
【０８０１】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のメチル４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ベンゾエート（２．９８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．７９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した際、反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固体として、４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）安息香酸（２．４３ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．０２（ｍ，４Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５９．９。
【０８０２】
１８．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【０８０３】
【化２５０】
0005622568.tif 000346
【０８０４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＳ−カルボジイミド（１２５ｍｇ。０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、および２−メチルピペリジン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間かき混ぜた。反応物に、ＭＰ−炭酸塩を加え、さらに８時間かき混ぜた。反応物を濾過し、真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、白色沈殿物を真空濾過により単離し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミド（２４８ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２−３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．４。
【０８０５】
１９．６−（フェネチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（Ｉ−２）
【０８０６】
【化２５１】
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【０８０７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン、Ｉ−１（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルアセチレン（２６６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（２．０２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、６０℃で１時間、マイクロ波反応器内で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、４０ｍＬ）で希釈し、水（×２、３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：３、５０ｍＬ）で粉末化し、褐色固体として、６−（フェネチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン、Ｉ−２（３０９ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８．０。
【０８０８】
２０．６−（フェニルエチニル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（ＩＩ−２）
【０８０９】
【化２５２】
0005622568.tif 000348
【０８１０】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−（フェネチニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＩＩ−１）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。１−ヨードプロパン（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。ＰＳ−Ｐｈ３Ｐ（２００ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。不溶性物質を、濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、ろう状の黄色固体として、６−（フェニルエチニル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（ＩＩ−２）（４４ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（６重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．９。
【０８１１】
２１．４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（ＩＩＩ−２）
【０８１２】
【化２５３】
0005622568.tif 000349
【０８１３】
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンＩＩＩ−１（６．５７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＨ４ＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、３６時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、白色固体として、４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（７．１０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ（２５４ｎＭ）１．１２分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１．８。
【０８１４】
２２．５−ブロモイソインドリン−１−オン（ＩＩＩ−３）
【０８１５】
【化２５４】
0005622568.tif 000350
【０８１６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミドＩＩＩ−２（３．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（４．７８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３．３８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、ヘキサン中の０〜２５％  ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製し、白色固体として、５−ブロモイソインドリン−１−オンＩＩＩ−３（７８６ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ（２５４ｎＭ）４．８８分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１２．８、２１４．８。
【０８１７】
２３．５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）イソインドリン−１−オン（ＩＩＩ−５）
【０８１８】
【化２５５】
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【０８１９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−１−オンＩＩＩ−３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロフェニルアセチレンＩＩＩ−４（６７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（２００μＬ）を加えた。反応容器を密閉し、６０℃で１時間、マイクロ波反応器内で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１、８ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、質量指向性分取ＨＰＬＣにより精製し、薄茶色固体として、５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）イソインドリン−１−オンＩＩＩ−５（４２ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ（２１４ｎＭ）３．３８分（＞９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５３．１。
【０８２０】
２４．５−（フェネチニル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＩＶ−２）
【０８２１】
【化２５６】
0005622568.tif 000352
２００℃
【０８２２】
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、尿素（１２１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、５−（フェニルエチニル）イソベンゾフラン−１，３−ジオンＩＶ−１（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。反応容器を密閉し、２００℃で１５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカ栓を通して濾過し、褐色固体として、５−（フェネチニル）イソインドリン−１，３−ジオンＩＶ−２（８２ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８．０。
【０８２３】
２５．２−エチル−５−（フェネチニル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＩＶ−３）
【０８２４】
【化２５７】
0005622568.tif 000353
【０８２５】
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、５−（フェネチニル）イソインドリン−１，３−ジオンＩＶ−２（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、臭化エチル（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１５０℃で１５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカ栓を通して濾過し、白色固体として、２−エチル−５−（フェネチニル）イソインドリン−１，３−ジオンＩＶ−３（１００ｍｇ、９１％）を得た。％）．１Ｈ−ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，３Ｈ）３．６１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６．３。
【０８２６】
２６．体外研究
【０８２７】
ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞を、グルタミン酸塩−グルタミン酸のない培地成長において、透明底のポリ−Ｄ−リジンコーティングされたアッセイプレートに播種し、５％  ＣＯ２中で、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、３７℃で１時間、２μＭ  カルシウム指示染料である、ｆｌｕｏ−４  ＡＭで負荷した。染料を除去し、１×ハンクス液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）を含有するアッセイバッファ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および２．５ｍＭ  プロベネシド、ｐＨ７．４で置き換えた。その後、細胞プレートを、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ  ６０００，Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）に負荷した。蛍光ベースラインを１２秒間構築した後、本発明の化合物を細胞に加え、細胞中の反応を測定した。５分後、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸塩、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシンまたはキスカル酸）を細胞に加え、アゴニストを伴う１分間のインキュベーション中に、細胞の反応を測定した。典型的には、グルタミン酸塩のＥＣ２０濃度に及ぼす本発明の試験化合物の効果を測定した。すべての試験化合物を、１００％  ＤＭＳＯ中で溶解し、希釈し、その後、０．２５％  ＤＭＳＯ中の２．５×原液のためのアッセイバッファに連続的希釈し、原液化合物を、その後、０．１％のＤＭＳＯ最終濃度のためにアッセイに加えた。カルシウム蛍光測定を、基準蛍光に対する倍数として記録し、その後、生データをアゴニストに対する最大反応に対して正規化した。本発明の化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト反応の増強が、化合物の不在下でのアゴニストへの反応と比較して、化合物の存在下でのアゴニスト（ここでは、グルタミン酸塩）への反応の増加として観察された。
【０８２８】
２７．行動評価
【０８２９】
自発運動は、標準的な１６×１６のフォトセルの４３．２ｃｍ（Ｌ）×４３．２ｃｍ（Ｗ）×３０．５ｃｍ（Ｈ）の寸法のテストチャンバ内で移動した平均距離（ｃｍ）として評価され得る（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）。動物は、薬物投与前の少なくとも６０分間、個々の活動チャンバに馴化され得る。適切な薬物または媒体の投与に続き、活動は、３時間記録され得る。データは、試験期間にわたり１０分間隔で記録された移動距離の平均（±標準誤差）として示され得る。データは、反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、分析され、次いで、適切な場合、ＴｕｋｅｙのＨＳＤ検定を用いて、ｐｏｓｔ−ｈｏｃテストを行った。差異は、ｐ≦０．０５である場合、有意であると見なされ得る。
【０８３０】
様々な改良および変更が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明において成され得ることは、当業者には明白であろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮、および本明細書に開示される本発明の実践から当業者には明白であろう。本明細書および実施例は、例示のみとして考慮されるべきであり、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求により示されることを意図する。
【図１】
0005622568.tif 000363
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
0005622568.tif 000367
【図６】
0005622568.tif 000368
【図７】
0005622568.tif 000369
【図８】
0005622568.tif 000370
【図９】
0005622568.tif 000371
【図１０】
0005622568.tif 000372
【図１１】
0005622568.tif 000373
【図１２】
0005622568.tif 000374
【図１３】
0005622568.tif 000375
【図１４】
0005622568.tif 000376
【図１５】
0005622568.tif 000377
【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
0005622568.tif 000379
【図１７】
0005622568.tif 000380
【図１８】
0005622568.tif 000381
【図１９Ａ】
0005622568.tif 000382
【図１９Ｂ】
0005622568.tif 000383
【図２０】
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