(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005534497.tif 000114
で表される化合物（Ｉ）を製造するための方法であって、
（ステップ１）
式：
【化２】
0005534497.tif 000115
で表される化合物（ＩＩ）を、式：
【化３】
0005534497.tif 000116
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては銅触媒の存在下で組み合わせ、式：
【化４】
0005534497.tif 000117
で表される化合物（ＩＶ）を形成するステップと；
（ステップ２）
化合物（ＩＶ）を、式：
【化５】
0005534497.tif 000118
で表される化合物（Ｖ）と、溶媒中、還元剤の存在下で組み合わせ、式：
【化６】
0005534497.tif 000119
で表される化合物（ＶＩ）を形成するステップと；
（ステップ３）
化合物（ＶＩ）を、式：
【化７】
0005534497.tif 000120
で表される化合物（ＶＩＩ）と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式：
【化８】
0005534497.tif 000121
で表される化合物（ＶＩＩＩ）を形成するステップと；
（ステップ４）
化合物（ＶＩＩＩ）を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤を添加し、化合物（Ｉ）を形成するステップと；
を含み、
ここで、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、
【化９】
0005534497.tif 000122
から選択され；
Ｑは、式：−ＢＹ２で表されるボランであり、ここで
Ｙは、
各出現において、独立して、ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、ｃ）−ＯＣ２−６アルケニル、ｄ）−ＯＣ２−６アルキニル、ｅ）−ＯＣ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）Ｃ１−６アルキル、ｇ）Ｃ２−６アルケニル、ｈ）Ｃ２−６アルキニルおよびｉ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択され、ここで、ｂ）〜ｉ）のいずれも、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されるか、
あるいは、２個のＹ基が一緒になって、ａ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−およびｂ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−から選択される化学部分を構成するか、
あるいは、Ｑは、ＢＦ３アルカリ金属塩、ＢＦ３アンモニウム塩、ＢＦ３テトラアルキルアンモニウム塩、ＢＦ３リン酸塩または９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンであり；
Ｘは、
ａ）−ＣＨ２−フェニル、ｂ）−ＳＯ−フェニル、ｃ）−ＳＯ２−フェニル、ｄ）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ｅ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｆ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１、ｇ）−Ｓｉ−（Ｒ２１）３およびｈ）−Ｐ（Ｏ）−（Ｗ）２から選択され、
ここで、各Ｗは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｈ）中の各フェニルは、必要に応じて１個以上のＲ１２で置換され、Ｒ１２は、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ２２、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ２２Ｒ２２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｎ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｐ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｑ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２２、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｖ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｘ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｙ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｚ）−Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ａａ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｄｄ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｆｆ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｇｇ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２２およびｊｊ）Ｒ２２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｚは、ａ）Ｉ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｒ９ＳＯ３−およびｅ）Ｎ２ＢＦ４から選択され；
Ｒ１は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ３は、ａ）−ＯＲ４、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｇ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｉ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｊ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｏ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｒ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｓ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｔ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｕ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｖ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｗ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｘ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｚ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｃｃ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、各出現において、独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ６、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環］、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−［３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環］、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）はどれも、場合によっては、１個以上のＲ５基で置換され；
Ｒ５は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ６、ｈ）＝ＮＯＲ６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ６Ｒ６、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ６Ｒ６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｓ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｕ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｖ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ａａ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｃｃ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｄｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ６）Ｒ６、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｉｉ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｋｋ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｌｌ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ｏｏ）−Ｎ３、ｐｐ）−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｑｑ）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｒｒ）−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３、ｓｓ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３およびｔｔ）Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ８、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族へテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）はいずれも、場合によっては、１個以上のＲ７基で置換され；
Ｒ７は各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ８、ｈ）＝ＮＯＲ８、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ８Ｒ８、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ８、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ８Ｒ８、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｓ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｕ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｖ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ａａ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｃｃ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｄｄ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｉｉ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｋｋ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｌｌ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８、ｏｏ）Ｃ１−６アルキル、ｐｐ）Ｃ２−６アルケニル、ｑｑ）Ｃ２−６アルキニル、ｒｒ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｓｓ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｏｏ）〜ｓｓ）はいずれも、場合によっては、Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８から選択される１個以上の部分で置換され；
Ｒ８は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）アミン保護基、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキルから選択される１以上の部分で置換され；
Ｒ９は、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）フェニルおよびｃ）トルイルから選択され、ここで、ａ）〜ｃ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上の部分で置換され；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１−８アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり、；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、各出現において、独立して、０、１または２であり；
ｓは、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ここで、−（ＣＨ２）Ｓ−および−（ＣＨ２）ｔは、ｔが０である場合以外は、場合によっては、そのいずれの炭素原子も、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ１−６アルケニル、ｃ）フェニル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、ｆ）Ｆ、ｇ）Ｃｌ、ｈ）Ｂｒ、ｉ）Ｉ、ｊ）＝Ｏおよびｋ）ベンジルから選択される１以上の部分によって置換される、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
（ステップ５）
化合物（Ｉ）を酸と組合せ、その塩を形成するステップ、
をさらに含む、方法。
【請求項３】
Ａは、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ａは、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ｂはフェニルであり；
ｍは０であり；
ｎは０、１または２である請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３は、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールから選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｘは、ａ）パラ−メトキシベンジル、ｂ）パラ−トルエンスルホニル、ｃ）トリメチルシリルおよびｄ）ジフェニルホスホリルから選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｘは、パラ−メトキシベンジルである請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
（ステップ１）の溶媒は、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランから選択される請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ステップ１）は、６０℃と１３０℃との間の温度で実施される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ステップ１）は、銅触媒の存在下、２５℃の温度で実施される請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、
【化２２】
0005534497.tif 000123
である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（ＶＩＩ)は、
【化２３】
0005534497.tif 000124
【化２４】
0005534497.tif 000125
から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
（ステップ２）の還元剤は、ホウ素還元剤またはパラジウム触媒と水素との組合せである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（ステップ２）の溶媒は、ａ）メタノール、ｂ）エタノール、ｃ）プロパノール、ｄ）イソプロパノール、ｅ）ブタノール、ｆ）イソブタノール、ｇ）第２ブタノール、ｈ）第３ブタノール、ｉ）ジクロロメタン、ｊ）１，１，−ジクロロエタン、ｋ）テトラヒドロフランおよびｌ）ジメチルホルムアミド、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
（ステップ３）の塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびこれらの混合物から選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
（ステップ３）の塩基の当量の化合物（ＶＩ）の当量に対する比が３：１である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ステップ３）のパラジウム触媒は、リガンド配位パラジウム（０）触媒である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
（ステップ３）において、前記配位パラジウム（０）触媒の当量の化合物（ＶＩ）の当量に対する比が１：２０である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
（ステップ３）の溶媒は、水性溶媒を含む請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
（ステップ３）は、２０℃と１００℃との間の温度で実施される請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
（ステップ４）の酸は、トリフルオロ酢酸である請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
（ステップ５）の酸は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン−１，６−ジカルボン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、塩酸、グルコン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，２−ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物から選択される請求項２〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
式：
【化２５】
0005534497.tif 000126
で表される化合物（Ｉ）を製造するための方法であって、
（ステップ１）
式：
【化２６】
0005534497.tif 000127
で表される化合物（ＩＩ）を、式：
【化２７】
0005534497.tif 000128
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては銅触媒の存在下で組み合わせ、式：
【化２８】
0005534497.tif 000129
で表される化合物（ＩＶ）を形成するステップと；
（ステップ２）
化合物（ＩＶ）を、式：
【化２９】
0005534497.tif 000130
で表される化合物（Ｖ−ａ）と、溶媒中、還元剤の存在下で組み合わせ、式：
【化３０】
0005534497.tif 000131
で表される化合物（ＶＩ−ａ）を形成するステップと；
（ステップ３）
化合物（ＶＩ−ａ）を、式：
【化３１】
0005534497.tif 000132
で表される化合物（ＶＩＩ−ａ）と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式：
【化３２】
0005534497.tif 000133
で表される化合物（ＶＩＩＩ）を形成するステップと；
（ステップ４）
化合物（ＶＩＩＩ）を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって化合物（Ｉ）を形成するステップと；
を含み、
ここで、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、
【化９】
0005534497.tif 000134
から選択され；
Ｑは、式：−ＢＹ２で表されるボランであり、ここで
Ｙは、
各出現において、独立して、ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、ｃ）−ＯＣ２−６アルケニル、ｄ）−ＯＣ２−６アルキニル、ｅ）−ＯＣ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）Ｃ１−６アルキル、ｇ）Ｃ２−６アルケニル、ｈ）Ｃ２−６アルキニルおよびｉ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択され、ここで、ｂ）〜ｉ）のいずれも、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されるか、
あるいは、２個のＹ基が一緒になって、ａ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−およびｂ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−から選択される化学部分を構成するか、
あるいは、Ｑは、ＢＦ３アルカリ金属塩、ＢＦ３アンモニウム塩、ＢＦ３テトラアルキルアンモニウム塩、ＢＦ３リン酸塩または９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンであり；
Ｘは、
ａ）−ＣＨ２−フェニル、ｂ）−ＳＯ−フェニル、ｃ）−ＳＯ２−フェニル、ｄ）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ｅ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｆ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１、ｇ）−Ｓｉ−（Ｒ２１）３およびｈ）−Ｐ（Ｏ）−（Ｗ）２から選択され、
ここで、各Ｗは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｈ）中の各フェニルは、必要に応じて１個以上のＲ１２で置換され、Ｒ１２は、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ２２、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ２２Ｒ２２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｎ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｐ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｑ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２２、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｖ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｘ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｙ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｚ）−Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ａａ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｄｄ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｆｆ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｇｇ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２２およびｊｊ）Ｒ２２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｚは、ａ）Ｉ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｒ９ＳＯ３−およびｅ）Ｎ２ＢＦ４から選択され；
Ｒ１は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ３は、ａ）−ＯＲ４、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｇ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｉ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｊ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｏ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｒ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｓ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｔ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｕ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｖ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｗ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｘ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｚ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｃｃ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、各出現において、独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ６、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環］、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−［３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環］、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）はどれも、場合によっては、１個以上のＲ５基で置換され；
Ｒ５は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ６、ｈ）＝ＮＯＲ６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ６Ｒ６、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ６Ｒ６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｓ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｕ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｖ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ａａ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｃｃ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｄｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ６）Ｒ６、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｉｉ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｋｋ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｌｌ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ｏｏ）−Ｎ３、ｐｐ）−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｑｑ）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｒｒ）−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３、ｓｓ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３およびｔｔ）Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ８、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族へテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）はいずれも、場合によっては、１個以上のＲ７基で置換され；
Ｒ７は各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ８、ｈ）＝ＮＯＲ８、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ８Ｒ８、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ８、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ８Ｒ８、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｓ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｕ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｖ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ａａ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｃｃ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｄｄ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｉｉ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｋｋ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｌｌ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８、ｏｏ）Ｃ１−６アルキル、ｐｐ）Ｃ２−６アルケニル、ｑｑ）Ｃ２−６アルキニル、ｒｒ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｓｓ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｏｏ）〜ｓｓ）はいずれも、場合によっては、Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８から選択される１個以上の部分で置換され；
Ｒ８は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）アミン保護基、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキルから選択される１以上の部分で置換され；
Ｒ９は、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）フェニルおよびｃ）トルイルから選択され、ここで、ａ）〜ｃ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上の部分で置換され；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１−８アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり、；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、各出現において、独立して、０、１または２であり；
ｓは、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ここで、−（ＣＨ２）Ｓ−および−（ＣＨ２）ｔは、ｔが０である場合以外は、場合によっては、そのいずれの炭素原子も、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ１−６アルケニル、ｃ）フェニル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、ｆ）Ｆ、ｇ）Ｃｌ、ｈ）Ｂｒ、ｉ）Ｉ、ｊ）＝Ｏおよびｋ）ベンジルから選択される１以上の部分によって置換される、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
（ステップ５）
化合物（Ｉ）を、酸と組合せ、その塩を形成するステップ、
をさらに含む、方法。
【請求項２５】
式：
【化４３】
0005534497.tif 000135
で表される化合物（Ｉ−ｂ）を製造するための方法であって、
（ステップ１）
式：
【化４４】
0005534497.tif 000136
で表される化合物（ＩＩ−ｂ）を、式：
【化４５】
0005534497.tif 000137
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては銅触媒の存在下で組み合わせ、式：
【化４６】
0005534497.tif 000138
で表される化合物（ＩＶ−ｂ）を形成するステップと；
（ステップ２）
化合物（ＩＶ−ｂ）を、式：
【化４７】
0005534497.tif 000139
で表される化合物（Ｖ）と、溶媒中、還元剤の存在下で組み合わせ、式：
【化４８】
0005534497.tif 000140
で表される化合物（ＶＩ−ｂ）を形成するステップと；
（ステップ２−１）
化合物（ＶＩ−ｂ）を保護基試薬と溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、式：
【化４９】
0005534497.tif 000141
で表される保護化合物（ＶＩ−ｂ−Ｐ）を形成するステップと；
（ステップ３）
化合物（ＶＩ−ｂ−Ｐ）を、式：
【化５０】
0005534497.tif 000142
で表される化合物（ＶＩＩ）と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式：
【化５１】
0005534497.tif 000143
で表される化合物（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）を形成するステップと；
（ステップ３−１）
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）を、酸の存在下、溶媒中で脱保護し、式：
【化５２】
0005534497.tif 000144
で表される化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）またはその塩を形成するステップと；
（ステップ４）
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、ついで中和剤の添加によって、化合物（Ｉ−ｂ）を形成するステップと；
を含み、
ここで、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、
【化９】
0005534497.tif 000145
から選択され；
Ｑは、式：−ＢＹ２で表されるボランであり、ここで
Ｙは、
各出現において、独立して、ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、ｃ）−ＯＣ２−６アルケニル、ｄ）−ＯＣ２−６アルキニル、ｅ）−ＯＣ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）Ｃ１−６アルキル、ｇ）Ｃ２−６アルケニル、ｈ）Ｃ２−６アルキニルおよびｉ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択され、ここで、ｂ）〜ｉ）のいずれも、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されるか、
あるいは、２個のＹ基が一緒になって、ａ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−およびｂ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−から選択される化学部分を構成するか、
あるいは、Ｑは、ＢＦ３アルカリ金属塩、ＢＦ３アンモニウム塩、ＢＦ３テトラアルキルアンモニウム塩、ＢＦ３リン酸塩または９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンであり；
Ｘは、
ａ）−ＣＨ２−フェニル、ｂ）−ＳＯ−フェニル、ｃ）−ＳＯ２−フェニル、ｄ）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ｅ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｆ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１、ｇ）−Ｓｉ−（Ｒ２１）３およびｈ）−Ｐ（Ｏ）−（Ｗ）２から選択され、
ここで、各Ｗは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｈ）中の各フェニルは、必要に応じて１個以上のＲ１２で置換され、Ｒ１２は、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ２２、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ２２Ｒ２２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｎ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｐ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｑ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２２、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｖ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｘ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｙ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｚ）−Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ａａ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｄｄ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｆｆ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｇｇ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２２およびｊｊ）Ｒ２２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｚは、ａ）Ｉ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｒ９ＳＯ３−およびｅ）Ｎ２ＢＦ４から選択され；
Ｒ１は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ３は、ａ）−ＯＲ４、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｇ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｉ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｊ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｏ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｒ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｓ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｔ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｕ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｖ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｗ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｘ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｚ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｃｃ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、各出現において、独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ６、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環］、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−［３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環］、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）はどれも、場合によっては、１個以上のＲ５基で置換され；
Ｒ５は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ６、ｈ）＝ＮＯＲ６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ６Ｒ６、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ６Ｒ６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｓ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｕ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｖ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ａａ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｃｃ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｄｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ６）Ｒ６、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｉｉ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｋｋ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｌｌ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ｏｏ）−Ｎ３、ｐｐ）−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｑｑ）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｒｒ）−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３、ｓｓ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３およびｔｔ）Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ８、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族へテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）はいずれも、場合によっては、１個以上のＲ７基で置換され；
Ｒ７は各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ８、ｈ）＝ＮＯＲ８、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ８Ｒ８、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ８、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ８Ｒ８、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｓ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｕ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｖ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ａａ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｃｃ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｄｄ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｉｉ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｋｋ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｌｌ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８、ｏｏ）Ｃ１−６アルキル、ｐｐ）Ｃ２−６アルケニル、ｑｑ）Ｃ２−６アルキニル、ｒｒ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｓｓ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｏｏ）〜ｓｓ）はいずれも、場合によっては、Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８から選択される１個以上の部分で置換され；
Ｒ８は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）アミン保護基、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキルから選択される１以上の部分で置換され；
Ｒ９は、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）フェニルおよびｃ）トルイルから選択され、ここで、ａ）〜ｃ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上の部分で置換され；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−８アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり、；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、各出現において、独立して、０、１または２であり；
ｓは、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ここで、−（ＣＨ２）Ｓ−および−（ＣＨ２）ｔは、ｔが０である場合以外は、場合によっては、そのいずれの炭素原子も、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ１−６アルケニル、ｃ）フェニル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、ｆ）Ｆ、ｇ）Ｃｌ、ｈ）Ｂｒ、ｉ）Ｉ、ｊ）＝Ｏおよびｋ）ベンジルから選択される１以上の部分によって置換される、方法。
【請求項２６】
さらに、化合物（Ｉ−ｂ）を酸と組合せ、その塩を形成するステップ（ステップ５）を含む請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
（ステップ２−１）の保護基試薬は、化合物（ＶＩ−ｂ−Ｐ）の−Ｎ−保護基が、
ａ）Ｎ−ベンジル、ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリル、ｃ）Ｎ−ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｄ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｅ）Ｎ−ｐ−メトキシベンジル、ｆ）Ｎ−メトキシメチル、ｇ）Ｎ−トシル、ｈ）Ｎ−トリフルオロアセチル、ｉ）Ｎ−トリメチルシリル、ｊ）Ｎ−フルオレニル−メチルオキシカルボニル、ｋ）Ｎ−２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、ｌ）Ｎ−１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、ｍ）Ｎ−アリルオキシカルボニルおよびｎ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルから選択されるように、選択される請求項２５または２６記載の方法。
【請求項２８】
（ステップ２−１）の塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物から選択される請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
（ステップ３−１）の酸は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン−１，６−ジカルボン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、塩酸、グルコン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，２−ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物から選択される請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
（ステップ３−１）の溶媒は、ａ）メタノール、ｂ）エタノール、ｃ）プロパノール、ｄ）イソプロパノール、ｅ）ブタノール、ｆ）イソブタノール、ｇ）第２ブタノール、ｈ）第３ブタノール、ｉ）ベンゼン、ｊ）トルエン、ｋ）テトラヒドロフラン、ｌ）ジメチルホルムアミド、ｍ）１，２−ジエチルエーテル、ｎ）ジメトキシエタン、ｏ）ジイソプロピルエーテル、ｐ）メチル第三ブチルエーテル、ｑ）メトキシメチルエーテル、ｒ）２−メトキシエチルエーテル、ｓ）１，４−ジオキサン、ｔ）１，３−ジオキソラン、ｕ）酢酸エチル、ｖ）ジクロロメタン、ｗ）１，１−ジクロロエタンおよびこれらの混合物から選択される請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
式：
【化５３】
0005534497.tif 000146
で表される化合物（Ｉ−ｂ）を製造するための方法であって、
（ステップ１）
式：
【化５４】
0005534497.tif 000147
で表される化合物（ＩＩ−ｂ）を、式
【化５５】
0005534497.tif 000148
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては銅触媒の存在下で組み合わせて、式：
【化５６】
0005534497.tif 000149
で表される化合物（ＩＶ−ｂ）を形成するステップと；
（ステップ２）
化合物（ＩＶ−ｂ）を、式：
【化５７】
0005534497.tif 000150
で表される化合物（Ｖ−ａ）と、溶媒中、還元剤の存在下で組み合わせて、式：
【化５８】
0005534497.tif 000151
で表される化合物（ＶＩ−ｃ）を形成するステップと；
（ステップ２−１）
化合物（ＶＩ−ｃ）を保護基試薬と溶媒中、塩基の存在下で組み合わせて、式：
【化５９】
0005534497.tif 000152
で表される保護化合物（ＶＩ−ａ−Ｐ）を形成するステップと；
（ステップ３）
化合物（ＶＩ−ａ−Ｐ）を、式：
【化６０】
0005534497.tif 000153
で表される化合物（ＶＩＩ−ａ）と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせて、式：
【化６１】
0005534497.tif 000154
で表される化合物（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）を形成するステップと；
（ステップ３−１）
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）を溶媒中、酸の存在下で脱保護して、式：
【化６２】
0005534497.tif 000155
で表される化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）を形成するステップと；
（ステップ４）
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）を溶媒中、酸の存在下で加熱し、ついで中和剤の添加によって、化合物（Ｉ−ｂ）を形成するステップと；
を含み、
ここで、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、
【化９】
0005534497.tif 000156
から選択され；
Ｑは、式：−ＢＹ２で表されるボランであり、ここで
Ｙは、
各出現において、独立して、ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、ｃ）−ＯＣ２−６アルケニル、ｄ）−ＯＣ２−６アルキニル、ｅ）−ＯＣ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）Ｃ１−６アルキル、ｇ）Ｃ２−６アルケニル、ｈ）Ｃ２−６アルキニルおよびｉ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択され、ここで、ｂ）〜ｉ）のいずれも、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されるか、
あるいは、２個のＹ基が一緒になって、ａ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−およびｂ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−から選択される化学部分を構成するか、
あるいは、Ｑは、ＢＦ３アルカリ金属塩、ＢＦ３アンモニウム塩、ＢＦ３テトラアルキルアンモニウム塩、ＢＦ３リン酸塩または９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンであり；
Ｘは、
ａ）−ＣＨ２−フェニル、ｂ）−ＳＯ−フェニル、ｃ）−ＳＯ２−フェニル、ｄ）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ｅ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｆ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１、ｇ）−Ｓｉ−（Ｒ２１）３およびｈ）−Ｐ（Ｏ）−（Ｗ）２から選択され、
ここで、各Ｗは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｈ）中の各フェニルは、必要に応じて１個以上のＲ１２で置換され、Ｒ１２は、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ２２、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ２２Ｒ２２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｎ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｐ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｑ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２２、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｖ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｘ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｙ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｚ）−Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ａａ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｄｄ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｆｆ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｇｇ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２２およびｊｊ）Ｒ２２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｚは、ａ）Ｉ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｒ９ＳＯ３−およびｅ）Ｎ２ＢＦ４から選択され；
Ｒ１は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ３は、ａ）−ＯＲ４、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｇ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｉ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｊ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｏ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｒ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｓ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｔ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｕ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｖ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｗ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｘ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｚ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｃｃ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、各出現において、独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ６、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環］、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−［３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環］、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）はどれも、場合によっては、１個以上のＲ５基で置換され；
Ｒ５は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ６、ｈ）＝ＮＯＲ６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ６Ｒ６、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ６Ｒ６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｓ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｕ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｖ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ａａ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｃｃ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｄｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ６）Ｒ６、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｉｉ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｋｋ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｌｌ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ｏｏ）−Ｎ３、ｐｐ）−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｑｑ）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｒｒ）−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３、ｓｓ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３およびｔｔ）Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ８、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族へテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）はいずれも、場合によっては、１個以上のＲ７基で置換され；
Ｒ７は各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ８、ｈ）＝ＮＯＲ８、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ８Ｒ８、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ８、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ８Ｒ８、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｓ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｕ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｖ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ａａ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｃｃ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｄｄ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｉｉ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｋｋ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｌｌ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８、ｏｏ）Ｃ１−６アルキル、ｐｐ）Ｃ２−６アルケニル、ｑｑ）Ｃ２−６アルキニル、ｒｒ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｓｓ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｏｏ）〜ｓｓ）はいずれも、場合によっては、Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８から選択される１個以上の部分で置換され；
Ｒ８は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）アミン保護基、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、ｃ）〜ｑ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキルから選択される１以上の部分で置換され；
Ｒ９は、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）フェニルおよびｃ）トルイルから選択され、ここで、ａ）〜ｃ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上の部分で置換され；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−８アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり、；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、各出現において、独立して、０、１または２であり；
ｓは、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ここで、−（ＣＨ２）Ｓ−および−（ＣＨ２）ｔは、ｔが０である場合以外は、場合によっては、そのいずれの炭素原子も、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ１−６アルケニル、ｃ）フェニル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、ｆ）Ｆ、ｇ）Ｃｌ、ｈ）Ｂｒ、ｉ）Ｉ、ｊ）＝Ｏおよびｋ）ベンジルから選択される１以上の部分によって置換される、方法。
【請求項３２】
さらに、化合物（Ｉ−ｂ）を酸と組合せ、その塩を形成する（ステップ５）を含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物（１）：
【化６３】
0005534497.tif 000157
を製造するための方法であって、
（ステップ１）
化合物（１００２）：
【化６４】
0005534497.tif 000158
を化合物（１００１）
【化６５】
0005534497.tif 000159
と、トルエン中、１００℃で組合わせて、化合物（１００３）および（１００４）：
【化６６】
0005534497.tif 000160
【化６７】
0005534497.tif 000161
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２）
該化合物（１００３）および（１００４）の混合物を、式（１００５）：
【化６８】
0005534497.tif 000162
の化合物と、
ＴＨＦおよびＤＣＥから選択される溶媒中、ホウ素還元剤の存在下で組み合わせ、化合物（１００６）および（１００７）：
【化６９】
0005534497.tif 000163
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２−１）
該式（１００６）および（１００７）の化合物の混合物を、炭酸ジ−ｔ−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、保護化合物（１００８）および（１００９）：
【化７０】
0005534497.tif 000164
の混合物を形成するステップと；
（ステップ３）
式（１００８）および（１００９）の化合物の混合物を、式（１０１０）：
【化７１】
0005534497.tif 000165
の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせて、式（１０１１）および（１０１２）：
【化７２】
0005534497.tif 000166
【化７３】
0005534497.tif 000167
の化合物の混合物を形成するステップと；
（ステップ３−１）
式（１０１１）および（１０１２）の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護して、式（１０１３）および（１０１４）：
【化７４】
0005534497.tif 000168
の化合物またはその塩の混合物を形成するステップと；
（ステップ４）
式（１０１３）および（１０１４）の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物（１）を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項３４】
化合物（１）：
【化７５】
0005534497.tif 000169
を製造するための方法であって、
（ステップ４）
式（１０１３）および（１０１４）
【化７６】
0005534497.tif 000170
の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって化合物（１）を形成するステップを含む方法。
【請求項３５】
さらに、化合物（１）を酸と組合せ、その塩を形成するステップ（ステップ５）を含む請求項３３または３４記載の方法。
【請求項３６】
化合物（２）：
【化７７】
0005534497.tif 000171
を製造するための方法であって、
（ステップ１）
化合物（１００２）：
【化７８】
0005534497.tif 000172
を化合物（１００１）：
【化７９】
0005534497.tif 000173
と、トルエン中、１００℃で組合せ、化合物（１００３）および（１００４）：
【化８０】
0005534497.tif 000174
の化合物の混合物を形成するステップと；
（ステップ２）
該化合物（１００３）および（１００４）の混合物を、式（１００５）：
【化８１】
0005534497.tif 000175
の化合物と、ＴＨＦおよびＤＣＥから選択される溶媒中、ホウ素還元剤の存在下で組み合わせ、化合物（１００６）および（１００７）：
【化８２】
0005534497.tif 000176
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２−１）
式（１００６）および（１００７）の化合物の混合物を、炭酸ジ−ｔ−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組合せ、保護化合物（１００８）および（１００９）：
【化８３】
0005534497.tif 000177
の混合物を形成するステップと；
（ステップ３）
該式（１００８）および（１００９）の化合物の混合物を、式（１０２５）：
【化８４】
0005534497.tif 000178
の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式（２−ｉ−Ｐ）および（２−ｉｉ−Ｐ）
【化８５】
0005534497.tif 000179
の化合物の混合物を形成するステップと；
（ステップ３−１）
式（２−ｉ−Ｐ）および（２−ｉｉ−Ｐ）の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護し、式（２−ｉ）および（２−ｉｉ）：
【化８６】
0005534497.tif 000180
および
【化８７】
0005534497.tif 000181
の化合物またはその塩の混合物を形成するステップと；
（ステップ４）
式（２−ｉ）および（２−ｉｉ）の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物（２）を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項３７】
化合物（２）：
【化８８】
0005534497.tif 000182
を製造するための方法であって、
（ステップ４）
式（２−ｉ）および（２−ｉｉ）：
【化８９】
0005534497.tif 000183
の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物（２）を形成するステップを含む方法。
【請求項３８】
さらに、化合物（２）を酸と組合わせてその塩を形成するステップ（ステップ５）を含む請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
化合物（３）：
【化９０】
0005534497.tif 000184
を製造するための方法であって、
（ステップ１）
化合物（１００２）：
【化９１】
0005534497.tif 000185
を化合物（１００１）：
【化９２】
0005534497.tif 000186
と、トルエン中、１００℃で組合わせて、化合物（１００３）および（１００４）：
【化９３】
0005534497.tif 000187
【化９４】
0005534497.tif 000188
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２）
該化合物（１００３）および（１００４）の混合物を、式（１００５）：
【化９５】
0005534497.tif 000189
の化合物と、ＴＨＦおよびＤＣＥから選択される溶媒中、ホウ素還元剤の存在下で組み合わせて、化合物（１００６）および（１００７）：
【化９６】
0005534497.tif 000190
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２−１）
式（１００６）および（１００７）の化合物の混合物を、炭酸ジ−ｔ−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、保護化合物（１００８）および（１００９）：
【化９７】
0005534497.tif 000191
の混合物を形成するステップと；
（ステップ３）
式（１００８）および（１００９）の化合物の混合物を、式（１０２６）：
【化９８】
0005534497.tif 000192
の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式（３−ｉ−Ｐ）および（３−ｉｉ−Ｐ）：
【化９９】
0005534497.tif 000193
および
【化１００】
0005534497.tif 000194
の化合物の混合物を形成するステップと；
（ステップ３−１）
式（３−ｉ−Ｐ）および（３−ｉｉ−Ｐ）の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護し、式（３−ｉ）および（３−ｉｉ）：
【化１０１】
0005534497.tif 000195
の化合物またはその塩の混合物を形成するステップと；
（ステップ４）
式（３−ｉ）および（３−ｉｉ）の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって化合物（３）を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項４０】
化合物（３）：
【化１０２】
0005534497.tif 000196
を製造するための方法であって、
（ステップ４）
式（３−ｉ）および（３−ｉｉ）：
【化１０３】
0005534497.tif 000197
の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤の添加により、化合物（３）を形成するステップを含む方法。
【請求項４１】
さらに、化合物（３）を酸と組合わせて、その塩を形成するステップ（ステップ５）を含む請求項３９または４０記載の方法。
【請求項４２】
化合物（４）：
【化１０４】
0005534497.tif 000198
を製造するための方法であって、
（ステップ１）
化合物（１００２）：
【化１０５】
0005534497.tif 000199
を、化合物（１００１）：
【化１０６】
0005534497.tif 000200
と、トルエン中、１００℃で組合わせて、化合物（１００３）および（１００４）：
【化１０７】
0005534497.tif 000201
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２）
該化合物（１００３）および（１００４）の混合物を、式（１００５）：
【化１０８】
0005534497.tif 000202
の化合物と、ＴＨＦおよびＤＣＥから選択される溶媒中、ホウ素還元剤の存在下で組み合わせ、化合物（１００６）および（１００７）：
【化１０９】
0005534497.tif 000203
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２−１）
式（１００６）および（１００７）の化合物の混合物を、炭酸ジ−ｔ−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、保護化合物（１００８）および（１００９）：
【化１１０】
0005534497.tif 000204
の混合物を形成するステップと；
（ステップ３）
式（１００８）および（１００９）の化合物の混合物を、式（１０２７）：
【化１１１】
0005534497.tif 000205
の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式（４−ｉ−Ｐ）および（４−ｉｉ−Ｐ）：
【化１１２】
0005534497.tif 000206
の化合物の混合物を形成するステップと；
（ステップ３−１）
式（４−ｉ−Ｐ）および（４−ｉｉ−Ｐ）の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護し、式（４−ｉ）および（４−ｉｉ）：
【化１１３】
0005534497.tif 000207
の化合物またはその塩の混合物を形成するステップと；
（ステップ４）
式（４−ｉ）および（４−ｉｉ）の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物（４）を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項４３】
化合物（４）：
【化１１４】
0005534497.tif 000208
を製造するための方法であって、
（ステップ４）
式（４−ｉ）および（４−ｉｉ）
【化１１５】
0005534497.tif 000209
の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物（４）を形成するステップを含む方法。
【請求項４４】
さらに、化合物（４）を酸と組合せ、その塩を形成するステップ（ステップ５）を含む請求項４２または４３記載の方法。
【請求項４５】
化合物（２）：
【化１１６】
0005534497.tif 000210
を製造するための方法であって、
（ステップ１）
化合物（１００２）：
【化１１７】
0005534497.tif 000211
を、化合物（１００１）：
【化１１８】
0005534497.tif 000212
と、トルエン中、１００℃で組合せ、化合物（１００３）および（１００４）：
【化１１９】
0005534497.tif 000213
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２）
該化合物（１００３）および（１００４）の混合物を、式（１００５）：
【化１２０】
0005534497.tif 000214
の化合物と、ＴＨＦおよびＤＣＥから選択された溶媒中、ホウ素還元剤の存在下で組み合わせ、化合物（１００６）および（１００７）：
【化１２１】
0005534497.tif 000215
および
【化１２２】
0005534497.tif 000216
の混合物を形成するステップと；
（ステップ２−１）
式（１００６）および（１００７）の化合物の混合物を、炭酸ジ−ｔ−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組み合わせて、化合物（１００８）および（１００９）：
【化１２３】
0005534497.tif 000217
の混合物を形成するステップと；
（ステップ３）
式（１００８）および（１００９）の化合物の混合物を、式（１０２４−ｉ）または（１０２４−ｉｉ）：
【化１２４】
0005534497.tif 000218
の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせて、式（２−ｉａ−Ｐ）または（２−ｉｂ−Ｐ）、および（２−ｉｉａ−Ｐ）または（２−ｉｉｂ−Ｐ）：
【化１２５】
0005534497.tif 000219
の化合物の混合物を形成するステップと；
（ステップ３−１）
式（２−ｉａ−Ｐ）または（２−ｉｂ−Ｐ）、および（２−ｉｉａ−Ｐ）または（２−ｉｉｂ−Ｐ）の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護し、式（２−ｉａ）または（２−ｉｂ）、および（２−ｉｉａ）または（２−ｉｉｂ）：
【化１２６】
0005534497.tif 000220
の化合物またはそれらの塩の混合物を形成するステップと；
（ステップ４）
式（２−ｉａ）または（２−ｉｂ）、および（２−ｉｉａ）または（２−ｉｉｂ）の化合物の、あるいはそれらの塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物（２）を形成するステップと；
を含み、
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である方法。
【請求項４６】
化合物（２）：
【化１２７】
0005534497.tif 000221
を製造するための方法であって、
（ステップ４）
式（２−ｉａ）または（２−ｉｂ）、および（２−ｉｉａ）または（２−ｉｉｂ）：
【化１２８】
0005534497.tif 000222
または
【化１２９】
0005534497.tif 000223
の化合物、またはそれらの塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加により、化合物（２）を形成するステップを含み、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である方法。
【請求項４７】
さらに、化合物（２）を、酸と組合せ、その塩を形成するステップ（ステップ５）を含む請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
各Ｒ２０はメチルである請求項４５〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤および運動促進剤を合成する方法に関する。特に、本発明は、そのような治療剤として有用なトリアゾール類を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
１９２０年代のペニシリンの発見および１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、多くの新しい化合物が発見され、あるいは抗生物質としての用途のために具体的に設計されてきている。かつては、感染症は、そのような治療剤を使用することにより、完全に制御でき、あるいは撲滅することができると信じられていた。しかし、そのような信仰は、現在有効な治療薬に耐性のある細胞株または微生物が発生し続けるという事実によって揺らいでいる。実際、臨床用途のため開発された抗生物質は実質上残らず、最終的に、耐性菌の危機を伴う問題に遭遇している。たとえば、グラム陽性菌の耐性株、たとえば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌が開発されたが、そのような耐性菌が感染して、患者に深刻で致死的でさえある結果を起こす可能性がある。マクロライド系抗生物質に耐性のある細菌、すなわち１４−〜１６−員ラクトン環に基づく抗生物質が開発された。また、グラム陰性菌の耐性株、たとえば、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）が同定されている。たとえば、非特許文献１；および非特許文献２参照。
【０００３】
耐性に関する問題は、癌の化学治療において使用される抗増殖剤に関しても起きているため、抗感染剤の分野に限定されない。したがって、耐性菌および癌細胞の耐性株の両方に対して効果的な、新しい抗感染剤および抗増殖剤に関する必要性が存在する。
【０００４】
抗生物質の領域では、抗生物質耐性が増加するという問題があるにもかかわらず、リネゾリドとしても知られ、商品名ＺＹＶＯＸ（登録商標）の下で販売されている、オキサゾリジノン環含有抗生物質、Ν−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセタミドの２０００年における合衆国での認可以来、臨床用のための抗生物質の新しい主要クラスは、開発されていない。非特許文献３参照。
【０００５】
リネゾリドは、グラム陽性菌に対して活性な抗細菌薬としての用途が認可された。残念ながら、微生物のリネゾリド−耐性株は、すでに報告されている。非特許文献４；非特許文献５；Ｚｕｒｅｎｋｏら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  ３９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｏｎ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ），Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ（１９９９年９月２６〜２９日）参照。リネゾリドは、臨床的に有効で、かつ商業的にも重要な抗菌剤であるため、研究者らは、他の効果的なリネゾリド誘導体を開発するために、研究している。
【非特許文献１】Ｆ．Ｄ．Ｌｏｗｒｙ，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｔｈｅ  Ｅｘａｍｐｌｅ  ｏｆ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ（２００３）第１１１巻，ｎｏ．９，ｐ１２６５−１２７３
【非特許文献２】Ｇｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９６）第３３５巻，ｐ．１４４５−５３
【非特許文献３】Ｒ．Ｃ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．，「Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ：Ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ」，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３）第１３８巻，ｎｏ．２，ｐ．１３５−１４２
【非特許文献４】Ｔｓｉｏｄｒａｓら，Ｌａｎｃｅｔ（２００１）第３５８巻，ｐ．２０７
【非特許文献５】Ｇｏｎｚａｌｅｓら，Ｌａｎｃｅｔ（２００１）第３５７巻，ｐ．１１７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
先に記載したことにもかかわらず、新しい抗感染剤および抗増殖剤に関する必要性は継続している。さらに、多くの抗感染剤および抗増殖剤は、抗炎症剤および運動促進剤としての有用性を持つため、抗炎症剤および運動促進剤として有用な新しい化合物の必要性も継続している。これらの治療薬のこれらの必要性のため、これらの化合物およびその合成における主要な中間体を製造するための方法の対応する必要性もある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、トリアゾール化合物、特に、１，２，３−トリアゾール化合物、すなわち、トリアゾール環の３個の窒素が、「１」、「２」および「３」位で隣り合う化合物を製造するための方法に関する。
【０００８】
本発明の方法は、多様な官能基に耐性があるため、種々の置換された出発物質を使用することができる。該方法は、所望の場合は、化合物をさらに、その医薬的に許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグに変換する場合もあるが、一般的に、全過程の最終または最終に近いところで、所望の最終トリアゾール化合物を提供する。
【０００９】
前述のおよび他の本発明の態様および実施形態を、以下の詳細な記載および請求項を参照することによって、より深く理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、トリアゾール化合物、特に１，２，３−トリアゾール化合物、すなわちトリアゾール環の３個の窒素が隣接する「１」、「２」および「３」位にある化合物を製造するための方法に関する。本発明は、これらのトリアゾール化合物を製造するための中間体化合物にも関する。
【００１１】
トリアゾール類は、分子の残存部に普通「４」位で、すなわち、トリアゾール環の残っている炭素原子の１つで結合する。この番号付けの規約は便宜上のもので、正確な番号付けは使用されている番号付け規約に依存するものであり、限定するものではないことに留意すべきである。本発明のトリアゾール類の重要な態様は、（ａ）トリアゾール環の窒素が隣接する、すなわち「１」、「２」および「３」配列であるということと、（ｂ）トリアゾールが、トリアゾール環の残っている２個の炭素原子の１個を介して、分子の残存部に結合するということである。
【００１２】
以下の例示により、この点をさらに説明し、トリアゾール環の番号付け方式の例を提供する。
【００１３】
トリアゾール化合物Ａの代表的な番号付けスキームは以下の通りである。
【００１４】
【化１３４】
0005534497.tif 000002
本発明のトリアゾール化合物の限定ではない例、化合物Ｂ（また、表１の化合物１）に関し、トリアゾール環が「４」位で該化合物の残存部と結合し、トリアゾール環の「５」位の残っている炭素原子は置換されていない、すなわち水素を有する、番号付け規約を、以下に示す。
【００１５】
【化１３５】
0005534497.tif 000003
トリアゾール環は５−員ヘテロ芳香族環であり、殆どの表示において描かれている２個の二重結合の配置は、描くことができる複数の構造の１つの任意の記述であり、便宜上使用されるものであり、限定ではないことを理解すべきである。実際、互変異性構造体とも呼ばれる、５種の異なる構造体を、１，２，３−トリアゾールを示すために描くことができる。これらの互変異性構造体は、各構造体間で双頭矢印によって示すことができ、そのように描かれた分子は、互いに均等であることを示す。限定ではない例示として、以下の構造体が、１，２，３−トリアゾールの化合物を示すために使用することができる。
【００１６】
【化１３６】
0005534497.tif 000004
たとえば、化合物Ｂに関し、以下の互変異性構造体を描くことができる。
【００１７】
【化１３７】
0005534497.tif 000005
本発明のトリアゾール化合物は、ヒトおよび動物、特にヒトおよび他の哺乳類を治療するための、医薬品、特に、抗感染剤および／または抗増殖剤として有用である。該化合物は、たとえば、抗癌剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および／または抗ウィルス剤として使用することができるが、これらに限定されない。さらに、本発明は、抗炎症剤として（たとえば、慢性の炎症性気道疾患の治療における使用）および／または運動促進剤として（たとえば、逆流性食道炎、胃アトニー（糖尿病および手術後）、過敏性腸症候群および便秘症のような消化管運動障害の治療における使用）使用することができる（これらの用途に限定されない）化合物のファミリーを提供する。さらに、該化合物は、ナンセンス突然変異またはミスセンス突然変異によって起こるまたは媒介される哺乳類の疾患状態を治療または予防するために使用することができる。
【００１８】
以下の合成で、治療有効量の１種以上の化合物を、ヒトまたは動物への投与のための医薬的に許容しうる担体と処方することができる。したがって、化合物または処方剤を、たとえば、経口、非経口または局所経路により投与し、有効量の化合物を付与することができる。代替実施形態では、本発明により製造した化合物を、医療機器、たとえばステントに、塗布または含浸して使用することができる。
【００１９】
本発明の方法により合成された化合物は、哺乳類に、有効量の１種以上の本発明の化合物を投与することによって特定の障害の症状を改善するように、哺乳類、特にヒトにおける障害を治療するために使用してもよい。そのような障害は、皮膚感染症、院内肺炎、ウィルス感染後急性肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管進入路感染症、髄膜炎、外科予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症および結核から選択することができる。
【００２０】
１．定義
本明細書で使用される用語「置換された」は、指定された原子上の１個以上の水素が、提示された群から選択されたものにより置き換わることを意味するが、ただし、指定される原子の通常の原子価を超えることなく、かつ置換の結果安定な化合物となる場合である。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。本明細書で使用される環二重結合は、２個の隣接する環原子の間に形成される二重結合（たとえば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物で見いだされる原子の全ての同位元素を含むものである。同位元素は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例示であって限定ではないが、水素の同位元素として、トリチウムおよびデュートリウムが挙げられる。炭素の同位元素として、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【００２２】
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有してもよい。非対照的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性に単離されてもよいし、ラセミ体であってもよい。光学的に活性な形態の製造の仕方、たとえば、ラセミ体分割、または光学的に活性な出発物質からの合成は当該分野ではよく知られている。多くのオレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども、本明細書で記載されている化合物において存在することができ、そのような異性体で安定なものは全て、本発明において意図されるものである。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、説明されており、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離してもよい。特定の立体化学の化合物または異性体型が具体的に提示されていない限り、ある構造の全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型および幾何異性体型を意図する。示されたまたは記載された化合物の互変異性体は全て、本発明の一部であると考えられる。
【００２３】
変更しうるもの（たとえば、Ｒ１）のいずれかが、ある化合物の構造または式において、複数回現れる場合、各場所でのその規定は、他の場所でのその規定とは独立している。したがって、たとえば、ある基が、０〜２個のＲ１部分で置換されていると示されている場合、該基は、場合によっては、２個までのＲ１部分で置換され、Ｒ１の各出現において、Ｒ１の規定から独立して選択される。また、そのような組合せが安定な化合物となれば、置換基および／または変化しうるものの組合せも問題ない。
【００２４】
置換基に対する結合が、環中の２個の原子を連結する結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、該環内のいかなる原子に結合してもよいことを示す。化合物のまたはある式の残りに結合する原子を示さずに、置換基が列挙されている場合、そのような置換基は、該置換基中の任意の原子を介して結合する。置換基および／または変化しうるものの組合せは、そのような組合せが安定な化合物を造る場合にのみ、許容される。
【００２５】
原子または化学部分が、下付きの数字範囲を伴う（たとえば、Ｃ１−６）場合、本発明では、該範囲および全ての中間の範囲内の各数字を含むことを意味する。たとえば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５および５〜６個の炭素を有するアルキル基を含むことを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する、分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。たとえば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むものである。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される「アルケニル」は、直鎖または分岐状配置の炭化水素鎖であって、該鎖中の安定な任意の箇所に生じる１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を含むものである。たとえば、Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むものである。アルケニルの例として、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される「アルキニル」は、直鎖または分岐状配置の炭化水素鎖であって、該鎖中の安定な任意の箇所に生じる１個以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を含むものである。たとえば、Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むものである。アルキニルの例として、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
【００３０】
「対イオン」は、小さな、負に帯電した種、たとえば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩を示すために使用される。
【００３１】
本明細書で使用される「炭素環」または「炭素の環」は、特定の数の炭素を有する、任意の安定な、単環、二環または三環であって、どれも飽和、不飽和または芳香族であってもよい環を意味するものである。たとえば、Ｃ３−Ｉ４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する、単環、二環または三環を意味するものである。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋環も炭素環の定義の中に含まれ、たとえば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子に結合する場合に形成される。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は、常に、単環を三環に変換することが注目される。環が架橋される場合、環に関して挙げられる置換基は、架橋部分にも存在してもよい。縮合環（たとえば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、飽和、不飽和または芳香族の任意の安定な、単環、二環または三環であって、炭素原子と、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される、１個以上の環ヘテロ原子、たとえば、１個または１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個、１〜６個のヘテロ原子とを含む環を意味するものである。二環または三環ヘテロ環は、１個の環内に配置される１個以上のヘテロ原子を有してもよく、あるいはヘテロ原子は、複数の環に配置されていてもよい。窒素およびイオウのヘテロ原子は、場合によっては、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）Ｐ（式中、ｐ＝１または２））。窒素原子が環内に含まれる場合、それは、環内の二重結合に結合しているか否かによって、ＮまたはＮＨとなる（すなわち、窒素原子の３価を保つために必要であれば、水素が存在する）。窒素原子は、置換されても、あるいはされていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは規定されるような他の置換基である）。ヘテロ環は、安定な構造となる、任意のヘテロ原子または炭素原子で、ペンダント基に結合してもよい。本明細書で記載されるヘテロ環は、得られる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子が置換されてもよい。ヘテロ環内の窒素は、場合によっては、四級化されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が、１を超える場合、これらのヘテロ原子は、他のものと隣接することはないのが好ましい。架橋環もヘテロ環の定義の中に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合、架橋環が形成される。架橋は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が含まれるが、これらに限定されない。架橋は、常に、単環を三環に変換することが注目される。環が架橋される場合、環に関して挙げられる置換基は、架橋部分にも存在してもよい。スピロ環および縮合環も含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される用語「芳香族ヘテロ環」または「ヘテロアリール」は、安定な、５、６または７−員単環または二環式芳香族ヘテロ環、または７、８、９、１０、１１または１２−員二環芳香族ヘテロ環であって、炭素原子と、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される、１個以上のヘテロ原子たとえば、１個または１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個、１〜６個のヘテロ原子とから構成される環を意味するものである。二環ヘテロ環式芳香族環の場合、両方芳香族環（たとえば、キノリン）であってもよいが、２個の環のうち１個だけは芳香族（たとえば、２，３−ジヒドロインドール）である必要がある。また、第二の環は、先に規定したように、ヘテロ環が縮合または架橋することもできる。窒素原子は、置換されても、されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈまたは規定するような他の置換基である）。窒素およびイオウのヘテロ原子は、場合によっては、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）Ｐ（ここで、ｐ＝１または２））。芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えることに注意すべきである。
【００３４】
ヘテロ環の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドール、３Ｈ−インドール、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドール、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドール、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用される用語「アミン保護基」は、アミン、アミドまたは他の窒素含有部分を、特定の化学反応の条件に対して実質的に不活性である異なる化学基に変換する官能基を意味するものである。アミン保護基は、分子の他の官能基に影響することない状態で高収率、容易かつ選択的に除去されるのが好ましい。アミン保護基の例として、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なアミン保護基は、当業者によって、簡単に確認され、たとえば、Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編（１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）を参照。
【００３６】
「安定な化合物」および「安定な構造体」は、単離に耐え、反応混合物から有益な程度の純度にし、効果のある治療剤を調製するのに十分頑強な化合物を示すことを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される語句「医薬的に許容しうる」は、妥当な医学的範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や余病を起こすことなく、整合性のある合理的な利益／リスク比を持って、ヒトおよび動物の組織との接触に使用されるのに適する、化合物、材料、組成物、担体および／または剤形を言う。
【００３８】
本明細書で使用される「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物をその酸塩または塩基塩にすることによって変性された、開示された化合物の誘導体を言う。医薬的に許容しうる塩類の例として、アミン類のような塩基性残基の鉱酸塩類または有機酸塩類、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩類などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容しうる塩類は、たとえば、非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩類または第四級アンモニウム塩類を含む。たとえば、そのような従来の非毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン−１，６−ジカルボン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレゾルシン酸、ハイドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ハイピュール（ｈｙｐｐｕｒｉｃ）酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、サクシン酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、およびトルエンスルホン酸（たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸）から選択される無機酸および有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の医薬的に許容しうる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、有機溶媒中、または２種の混合物中で、これらの化合物の遊離の酸または塩基形を、化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって製造することができ、一般的に非水性溶媒、たとえば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）に、適切な塩のリストがある。たとえば、塩として、本発明の脂肪族アミン含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４０】
また、本発明の化合物、および特に該化合物の塩類は、水和型または非水和型（無水物）の形態で、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の限定ではない例として、１水和物、２水和物などが挙げられる。溶媒和物の限定ではない例示として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００４１】
医薬的に許容しうるエステルは、本発明の化合物および中間体のエステル化したカルボン酸（すなわち、医薬的に許容しうるアルコールとエステル化したまたは反応した）部分、またはエステル化したヒドロキシル（すなわち、医薬的に許容しうるカルボン酸とエステル化したまたは反応した）部分を意味する。
【００４２】
プロドラッグは、医薬品の数多くの望ましい品質（たとえば、溶解性、生物利用性、製造性など）を増強することが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグの形態で送達することができる。したがって、本発明は、現在クレームされている化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含む組成物もカバーするものである。そのようなプロドラッグを哺乳類対象に投与した場合、「プロドラッグ」は、インビボで、本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合した担体のいかなるものも含むものである。本発明のプロドラッグは、変性が、通常の操作またはインビボのいずれかで開裂し、親化合物になるような方法で、化合物中に存在する官能基を変性することによって製造する。プロドラッグとして、ヒドロキシ、アミノまたはスルヒドリル基が任意の基に結合し、該本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与された時、開裂し、それぞれ、遊離のヒドロキシ、遊離のアミノまたは遊離のスルヒドリル基を形成する本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の化合物およびそれらの中間体の医薬的に許容しうる塩類、エステル類、およびプロドラッグは、全て、本発明の範囲内であると想定する。
【００４４】
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、他に記載がない限り、重量基準である。
【００４５】
本記載を通して、組成物が、特定の成分を有する、含有する、含むと記載されている場合、組成物は、本質的に列挙された成分からなる、または列挙された成分からなることを想定される。同様に、方法が、特定の方法ステップを有する、含有する、または含むと記載されている場合、該方法は、本質的に列挙された方法ステップからなる、または列挙された方法ステップからなることも想定される。さらに、方法ステップは、請求項または従属項のグループにおいては、便宜上、番号付けがされている。さらに、２以上のステップまたは作用は、同時に行われてもよい。加えて、本発明のステップの単一のステップまたはステップの全て未満、種々の入れ替えを行ってもよく、これも本発明の範囲内であると想定される。本発明の方法において標記されたステップおよび化合物番号は、便宜上記載されているもので、本発明の範囲を限定するものではないと理解すべきである。
２．本発明の方法
本発明の方法は、アジドおよびアルキンの環化付加反応によりトリアゾール部分（たとえば、ステップ１）を形成することを含む。一般的に、環化付加反応を通常の室温または僅かに高い温度、すなわち、通常の室温より僅かに上の温度で行う場合、反応は、完了せずあるいは全く反応しない場合もあるため、該反応は、高温、すなわち熱を加えて行われる。
【００４６】
あるいは、環化付加反応（たとえば、ステップ１）は、銅触媒の存在下に行うこともでき、その場合、熱を加えることは必ずしも必要としない。銅触媒としては、銅（Ｉ）触媒が好ましく、好ましい銅触媒の例として、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＮＯ３およびＣｕ２ＳＯ４が挙げられ、ＣｕＩが最も好ましい。しかし、銅触媒を用いる反応は、潜在的に、アジドの爆発的な分解を引き起こす可能性のある銅存在下でのアジドの持つ危険性のため、ある安全性への潜在的な心配がある。したがって、トリアゾールを形成するための環化付加反応は、銅触媒なしで行うのが好ましい。触媒なしで反応を行う場合、反応は加熱によって促進され、すなわち加熱条件下で行うことができるという利点がある。
【００４７】
トリアゾール部分は、比較的反応性があるため、さらに化学的変換反応が分子の他の部分で起こりうるように、トリアゾール類を保護またはマスクすることが好ましい。言い換えれば、たとえ、非置換有機トリアゾールが、無機アジド、たとえば、アジ化ナトリウムとアルキンとの環化付加によって製造することができるとしても、次いでマスクをはずされる、または脱保護される、マスクしたまたは保護アジドを製造するのが好ましい。
【００４８】
したがって、本発明の方法は、さらに分子の他の部分が反応し、ビアリール部分が生成される、マスクされたトリアゾール、すなわち保護トリアゾールの合成を含む。具体的には、本発明の方法では、ビアリール部分は、スズキ型カップリング反応によって製造されるのが好ましい（たとえば、ステップ３）。スズキ型カップリングで製造されたビアリール付加物は、次いで、該トリアゾールを脱離によって脱保護またはマスクを取ることができ、あるいは、先ず、さらなる化学的変換に供することもできる。
【００４９】
一般的に、本発明は、式
【００５０】
【化１３８】
0005534497.tif 000006
で表される化合物を製造するための方法であって、
（ステップ１）
式：
【００５１】
【化１３９】
0005534497.tif 000007
で表される化合物（ＩＩ）を、式：
【００５２】
【化１４０】
0005534497.tif 000008
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては銅触媒の存在下で組み合わせ、式：
【００５３】
【化１４１】
0005534497.tif 000009
で表される化合物（ＩＶ）を形成するステップと；
（ステップ２）
化合物（ＩＶ）を、式：
【００５４】
【化１４２】
0005534497.tif 000010
で表される化合物（Ｖ）と、溶媒中、還元剤の存在下で組み合わせ、式：
【００５５】
【化１４３】
0005534497.tif 000011
で表される化合物（ＶＩ）を形成するステップと；
（ステップ３）
化合物（ＶＩ）を、式：
【００５６】
【化１４４】
0005534497.tif 000012
で表される化合物（ＶＩＩ）と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式：
【００５７】
【化１４５】
0005534497.tif 000013
で表される化合物（ＶＩＩＩ）を形成するステップと；
（ステップ４）
化合物（ＶＩＩＩ）を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤を添加し、化合物（Ｉ）を形成するステップと；
を含み、
ここで、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され；
Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、
【００５８】
【化１４６】
0005534497.tif 000014
から選択され；
Ｑは、式：−ＢＹ２で表されるボランであり；
（式中、
Ｙは、
各出現において、独立して、ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣＩ−６アルキル、ｃ）−ＯＣ２−６アルケニル、ｄ）−ＯＣ２−６アルキニル、ｅ）−ＯＣ１−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）Ｃ１−６アルキル、ｇ）Ｃ２−６アルケニル、ｈ）Ｃ２−６アルキニルおよびｉ）Ｃ１−Ｉ４飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択され；
〔ここで、ｂ）〜ｉ）のいずれも、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換され；あるいは、２個のＹ基が一緒になって、ａ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−およびｂ）−ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ４）ＣＨ２Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）Ｏ−から選択される化学部分を含み；あるいは、Ｑは、ＢＦ３アルカリ金属塩、ＢＦ３アンモニウム塩、ＢＦ３テトラアルキルアンモニウム塩、ＢＦ３リン酸塩または９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンである〕；
Ｘは、
ａ）−ＣＨ２−フェニル、ｂ）−ＳＯ−フェニル、ｃ）−ＳＯ２−フェニル、ｄ）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ｅ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｆ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１、ｇ）−Ｓｉ−（Ｒ２１）３およびｈ）−Ｐ（Ｏ）−（Ｗ）２から選択され、
〔ここで、各Ｗは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｈ）中の各フェニルは、１個以上のＲ１２で置換され、Ｒ１２は、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ２２、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ２２Ｒ２２、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｎ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｐ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ｑ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２２、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｖ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）Ｒ２２、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｘ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＯＲ２２、ｙ）−ＮＲ２２Ｃ（Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２２、ｚ）−Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ａａ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｄｄ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）Ｒ２２、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｆｆ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＯＲ２２、ｇｇ）−ＮＲ２２Ｃ（ＮＲ２２）ＮＲ２２Ｒ２２、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２２およびｊｊ）Ｒ２２（ここで、各Ｒ２２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル）からなる群から選択される〕；
Ｚは、ａ）Ｉ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｒ９ＯＳＯ３−およびｅ）Ｎ２ＢＦ４から選択され；
Ｒ１は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ４Ｒ４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｎ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｐ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｖ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｘ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｄｄ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｆｆ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｇｇ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｊｊ）Ｒ４から選択され；
Ｒ３は、
ａ）−ＯＲ４、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｇ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｉ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ｊ）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｏ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ４、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｑ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、ｒ）−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ４、ｓ）−Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｔ）−Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｕ）−ＯＣ（ＮＲ４）Ｒ４、ｖ）−Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｗ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）Ｒ４、ｘ）−ＯＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ｙ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＯＲ４、ｚ）−ＮＲ４Ｃ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ４、ａａ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４およびｃｃ）Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、各出現において、独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ６、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ３−Ｉ４飽和、不飽和または芳香族炭素環］、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−［３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環］、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｉ４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され；
〔ここで、ｃ）〜ｑ）はどれも、場合によっては、１個以上のＲ５基で置換される〕；
Ｒ５は、各出現において、独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ６、ｈ）＝ＮＯＲ６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ６Ｒ６、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ６Ｒ６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｓ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｕ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ｖ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ａａ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）Ｒ６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｃｃ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ｄｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ６）Ｒ６、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｉｉ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）Ｒ６、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｋｋ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＯＲ６、ｌｌ）−ＮＲ６Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ６Ｒ６、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、ｏｏ）−Ｎ３、ｐｐ）−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｑｑ）−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ｒｒ）−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３、ｓｓ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）２ＣＨ３およびｔｔ）Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、各出現において、独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ８、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族へテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｉ４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｉ４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環から選択され；
〔ここで、ｃ）〜ｑ）はいずれも、場合によっては、１個以上のＲ７基で置換されている〕；
Ｒ７は各出現において、独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ８、ｈ）＝ＮＯＲ８、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ８Ｒ８、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ８、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ８Ｒ８、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｓ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｕ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｖ）−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ａａ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｃｃ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｄｄ）−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｉｉ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｋｋ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、ｌｌ）−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８、ｏｏ）Ｃ１−６アルキル、ｐｐ）Ｃ２−６アルケニル、ｑｑ）Ｃ２−６アルキニル、ｒｒ）Ｃ３−Ｉ４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｓｓ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され；
〔ここで、ｏｏ）〜ｓｓ）はいずれも、場合によっては、Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）Ｒ８、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８から選択される１個以上の部分で置換される〕；
Ｒ８は、各出現において、独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）アミン保護基、ｃ）Ｃ１−６アルキル、ｄ）Ｃ２−６アルケニル、ｅ）Ｃ２−６アルキニル、ｆ）Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｇ）３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むへテロ環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｉ４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を１個以上含むヘテロ環から選択され；
〔ここで、ｃ）〜ｑ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２および−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキルから選択される１以上の部分で置換される〕；
Ｒ９は、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）フェニルおよびｃ）トルイルから選択され、〔ここで、ａ）〜ｃ）のいずれも、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上の部分で置換される〕；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１−８アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり、；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、各出現において、独立して、０、１または２であり；
ｓは、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ここで、−（ＣＨ２）Ｓ−および−（ＣＨ２）ｔは、ｔが０である場合以外は、場合によっては、そのいずれの炭素原子も、ａ）Ｃ１−６アルキル、ｂ）Ｃ１−６アルケニル、ｃ）フェニル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、ｆ）Ｆ、ｇ）Ｃｌ、ｈ）Ｂｒ、ｉ）Ｉ、ｊ）＝Ｏおよびｋ）ベンジルから選択される１以上の部分によって置換される方法に関する。
【００５９】
化合物（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、（Ｉ−ｂ）で使用されるＢは、先に規定するように、変わりうる部分Ｂを示す。しかし、ボラン化合物Ｑ（−ＢＹ２）で使用されるＢは、元素ボロンを示す。
【００６０】
本発明において有用なアジド化合物（たとえば、ステップ１で利用される化合物（ＩＩＩ））は、Ｘ−Ｎ３と示される。様々なアジド化合物が本発明では有用である。具体的には、Ｘは、ａ）−ＣＨ２−フェニル、ｂ）−ＳＯ−フェニル、ｃ）−ＳＯ２−フェニル、ｄ）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ｅ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｆ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２１、ｇ）−Ｓｉ−（Ｒ２１）３およびｈ）−Ｐ（Ｏ）−（Ｗ）２（変わりうる部分の定義は前述を参照）から選択される。さらなる実施形態では、Ｘは、パラメトキシベンジル、パラトルエンスルホニル、トリメチルシリルおよびジフェニルホスホリルである。さらなる実施形態では、Ｘはパラメトキシベンジルである。
【００６１】
ある実施形態では、本発明の方法は、さらに、化合物（Ｉ）を酸と組合せ、その塩を形成する（ステップ５）を含む。
【００６２】
ある実施形態では、本発明のスズキカップリングステップに関し、基ＱおよびＺを、さかさまにすることができる（たとえば、Ｑが化合物ＶＩＩに存在し、Ｚが化合物Ｖに存在する）。
【００６３】
さらに本発明は、
式：
【００６４】
【化１４７】
0005534497.tif 000015
で表される化合物（Ｉ）の製造方法であって、
（ステップ１）
式：
【００６５】
【化１４８】
0005534497.tif 000016
で表される化合物（ＩＩ）を、式：
【００６６】
【化１４９】
0005534497.tif 000017
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては、銅触媒の存在下で組み合わせ、式：
【００６７】
【化１５０】
0005534497.tif 000018
で表される化合物（ＩＶ）を形成するステップと；
（ステップ２）
化合物（ＩＶ）を、式：
【００６８】
【化１５１】
0005534497.tif 000019
で表される化合物（Ｖ−ａ）と、溶媒中、還元剤の存在下で組み合わせ、式：
【００６９】
【化１５２】
0005534497.tif 000020
で表される化合物（ＶＩ−ａ）を形成するステップと；
（ステップ３）
化合物（ＶＩ−ａ）を、式：
【００７０】
【化１５３】
0005534497.tif 000021
で表される化合物（ＶＩＩ−ａ）と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式：
【００７１】
【化１５４】
0005534497.tif 000022
で表される化合物（ＶＩＩＩ）を形成するステップと；
（ステップ４）
化合物（ＶＩＩＩ）を溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤を添加して化合物（Ｉ）を形成するステップと；
を含み、
Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔは先に規定する通りである方法に関する。
【００７２】
ある実施形態では、この方法は、さらに、化合物（Ｉ）を酸と組合わせて、その塩を形成する（ステップ５）を含む。
【００７３】
さらに、本発明は、式：
【００７４】
【化１５５】
0005534497.tif 000023
で表される化合物（Ｉ）を製造するための方法であって、
（ステップ４）
式：
【００７５】
【化１５６】
0005534497.tif 000024
で表される化合物（ＶＩＩＩ）を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤の添加によって化合物（Ｉ）を形成するステップを含み、Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔは、先に規定する通りである方法に関する。この方法は、さらに、化合物（Ｉ）を酸と組合わせて、その塩を形成する（ステップ５）を含みうる。
【００７６】
さらに、本発明は、式：
【００７７】
【化１５７】
0005534497.tif 000025
で表される化合物（Ｉ−ｂ）を製造するための方法であって、
（ステップ１）
式：
【００７８】
【化１５８】
0005534497.tif 000026
で表される化合物（ＩＩ−ｂ）を、式：
【００７９】
【化１５９】
0005534497.tif 000027
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては銅触媒の存在下で組み合わせ、式：
【００８０】
【化１６０】
0005534497.tif 000028
で表される化合物（ＩＶ−ｂ）を形成するステップと；
（ステップ２）
化合物（ＩＶ−ｂ）を、式：
【００８１】
【化１６１】
0005534497.tif 000029
で表される化合物（Ｖ）と、溶媒中、還元剤の存在下で組み合わせ、式：
【００８２】
【化１６２】
0005534497.tif 000030
で表される化合物（ＶＩ−ｂ）を形成するステップと；
（ステップ２−１）
化合物（ＶＩ−ｂ）を保護基試薬と溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、式：
【００８３】
【化１６３】
0005534497.tif 000031
で表される保護化合物（ＶＩ−ｂ−Ｐ）を形成するステップと；
（ステップ３）
化合物（ＶＩ−ｂ−Ｐ）を、式：
【００８４】
【化１６４】
0005534497.tif 000032
で表される化合物（ＶＩＩ）と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式：
【００８５】
【化１６５】
0005534497.tif 000033
で表される化合物（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）を形成するステップと；
（ステップ３−１）
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）を、溶媒中で脱保護し、式：
【００８６】
【化１６６】
0005534497.tif 000034
で表される化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）またはその塩を形成するステップと；
（ステップ４）
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、ついで中和剤の添加によって、化合物（Ｉ−ｂ）を形成するステップと；
を含み、
Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔは、先に規定する通りである方法に関する。ある実施形態では、この方法は、さらに、化合物（Ｉ−ｂ）を酸と組合せ、その塩を形成する（ステップ５）を含む。
【００８７】
さらに、本発明は、式：
【００８８】
【化１６７】
0005534497.tif 000035
で表される化合物（Ｉ−ｂ）を製造するための方法であって、
（ステップ１）
式：
【００８９】
【化１６８−１】
0005534497.tif 000036
で表される化合物（ＩＩ−ｂ）を、式：
【００９０】
【化１６８−２】
0005534497.tif 000037
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては銅触媒の存在下で組み合わせ、式：
【００９１】
【化１６９】
0005534497.tif 000038
で表される化合物（ＩＶ−ｂ）を形成するステップと；
（ステップ２）
化合物（ＩＶ−ｂ）を、式：
【００９２】
【化１７０】
0005534497.tif 000039
で表される化合物（Ｖ−ａ）と、溶媒中、還元剤の存在下で組み合わせ、式：
【００９３】
【化１７１】
0005534497.tif 000040
で表される化合物（ＶＩ−ｃ）を形成するステップと；
（ステップ２−１）
化合物（ＶＩ−ｃ）を保護基試薬と溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、式：
【００９４】
【化１７２】
0005534497.tif 000041
で表される保護化合物（ＶＩ−ａ−Ｐ）を形成するステップと；
（ステップ３）
化合物（ＶＩ−ａ−Ｐ）を、式：
【００９５】
【化１７３】
0005534497.tif 000042
で表される化合物（ＶＩＩ−ａ）と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で組み合わせ、式：
【００９６】
【化１７４】
0005534497.tif 000043
で表される化合物（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）を形成するステップと；
（ステップ３−１）
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ−Ｐ）を、溶媒中で脱保護し、式：
【００９７】
【化１７５】
0005534497.tif 000044
で表される化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）またはその塩を形成するステップと；
（ステップ４）
化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、ついで中和剤の添加によって、化合物（Ｉ−ｂ）を形成するステップと；
を含み、
Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔは、先に規定する通りである方法に関する。この方法は、さらに、化合物（Ｉ−ｂ）を酸と組合わせて、その塩を形成する（ステップ５）を含みうる。
【００９８】
さらに、本発明は、式：
【００９９】
【化１７６】
0005534497.tif 000045
で表される化合物を製造するための方法であって、
（ステップ１）
式：
【０１００】
【化１７７】
0005534497.tif 000046
で表される化合物（ＩＩ）を、式
【０１０１】
【化１７８】
0005534497.tif 000047
で表される化合物（ＩＩＩ）と、溶媒中、場合によっては、銅触媒の存在下で組合せ、化合物（ＩＶ）を形成するステップを含み、Ｘ、Ｒ１１およびｓは、先に規定する通りである方法に関する。
【０１０２】
ある実施形態では、ステップ４の反応を、約４０℃〜約１００℃から選択される温度に維持する。ある実施形態では、ステップ４の反応温度は、６０℃と７０℃との間である。たとえば、反応は、６０℃と６５℃（両端を含む）との間、または６５℃と７０℃（両端を含む）との間でありうる。
【０１０３】
ある実施形態では、ステップ４の反応を、中和剤の添加の前に、６０℃と７０℃（両端を含む）との間の温度で１２〜２０時間（両端を含む）維持する。ある実施形態では、反応を、６０℃と６５℃（両端を含む）の間で約２０時間実施し、他の実施形態では、反応を、６５℃と７０℃（両端を含む）との間で約１２時間実施する。
【０１０４】
先の記載において、もし存在する場合、置換基「Ｘ」は、トリアゾール環上の可能性のある位置にあることを示し、これは、ステップ１で形成され、および他のステップによって実施され、結果として得られる中間体トリアゾールにおいて、２種の異なる異性体化合物が生成しうることを表す意味であることに注意すべきである。中間体トリアゾール中の「Ｘ」置換基は、次いで、ステップ４で除去され、一般的に単一の化合物を形成する。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物には、トリアゾール部分ばかりでなく、ビアリール部分もあるため、本発明の方法は、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下、アリールボラン化合物（たとえば、アリールホウ素酸、アリールホウ素酸エステル、アリールホウ素酸ハライドまたは有機ボラン）と、電気陰性置換基を有するアリール化合物（たとえば、アリールハライドまたはスルホン酸アリール）との間での、スズキ型カップリング反応、すなわちステップ３を含む。たとえば、Ｍｉｙａｕｒａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４３７（１９７９）、およびＭｉｙａｕｒａ  ＆  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，８６６（１９７９）参照。たとえば、ＰＣＴ出願、国際公開第２００５／０１２２７１号パンフレット、Ｒｉｂ−Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、２００５年２月１０日公開；およびＳｕｚｕｋｉ  ＆  Ｂｒｏｗｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｉａ  Ｂｏｒａｎｅｓ  第３巻：Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ，（Ａｌｄｒｉｃｈ，２００３）参照。
【０１０６】
ある実施形態では、Ｒ１１はＨであり、すなわち、アミン出発物質は第一アミンである。これらの実施形態では、本発明の方法は、化合物上でスズキ型カップリングを行い、ビアリール構造を形成する前に、ステップ（２）の後で得られる第二アミンを保護する、追加で任意のステップを含む。本発明の方法が第二アミンの保護を含む場合、該保護基は、後に、普通スズキ型カップリングが完了した後に、除去され、反応の残ったステップを行うことができる。適切なアミン保護基の例として、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。追加のおよびその後の保護基の除去は、一般的に、よく知られた保護基前駆体、試薬および反応条件を用いて実施される。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９９）；およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  ａｎｄ  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９４）参照。
【０１０７】
本発明の化合物のある例では、Ｚ基は、ハロゲンまたはスルホネートであってもよい。適切なスルホネートの例として、メタンスルホネート（「メシレート」）。トリフルオロメタンスルホネート（「トリフレート」）、およびｐ−トルエンスルホネート（「トシレート」）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、Ｚ基は、Ｉである。Ｑ基として、たとえば、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＢＦ２・ＫＦおよび
【０１０８】
【化１７９】
0005534497.tif 000048
が挙げられる。
【０１０９】
前記方法のいずれにおいても、塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびこれらの混合物から選択することができる。適切な塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物が挙げられる。ある実施形態では、化合物（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ−ａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩ−ａ）、（ＩＸ）または（ＸＩＩ）の当量に対する塩基の当量の比は、約３：１である。
【０１１０】
（ステップ３）で使用される触媒は、パラジウム触媒、たとえば、リガンド配位パラジウム（０）触媒（たとえば、テトラキス（トリアルキルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）触媒）、リガンド配位パラジウム（ＩＩ）触媒がある。適切な触媒として、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセテートおよびパラジウム（ＩＩ）クロライドが挙げられる。特定の実施形態では、触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、化合物の当量に対する触媒の当量の比は約１：２０である。
【０１１１】
溶媒は、水性溶媒または水と有機溶媒との混合物でもよく、有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第２ブタノール、第３ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよびこれらの混合物から選択される。特定の実施形態では、溶媒は、水、トルエンおよびエタノールの、たとえば、約１：３：１の容量比の混合物である。
【０１１２】
該方法は、約２０℃〜約１００℃の温度で行うことができる。ある実施形態では、方法は、溶媒の還流温度で行われる。
【０１１３】
本発明のスズキ型カップリング反応の他の反応条件は、当業者によって認識され、たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ  ＆  Ｂｒｏｗｎ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｉａ  Ｂｏｒａｎｅｓ  第３巻：Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ，（Ａｌｄｒｉｃｈ，２００３）が参照される。
【０１１４】
【化１８０】
0005534497.tif 000049
ある実施形態では、本発明の方法は、化合物（ここで、Ａは、フェニルおよびピリジルから選択され；Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１または２である）を含む。
【０１１５】
たとえば、本発明の方法は、化合物（ここで、Ａは、フェニルおよびピリジルから選択され；Ｂはフェニルであり；ｍは０であり；ｎは、０、１または２である）を含む。
【０１１６】
ある実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４である。
【０１１７】
ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦＨ２、−ＣＦＨＣｌ、−ＣＣｌ３および−ＣＦ３から選択される。たとえば、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＣｌ２Ｈでありうる。
【０１１８】
本発明の方法は、化合物（ここで、Ｒ３は、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、およびイソキサゾールから選択される）に関する。たとえば、Ｒ３はトリアゾールでありうる。Ｒ３は、［１，２，３］トリアゾール−１−イルでありうる。
【０１１９】
ある実施形態では、Ｒ１０はＨであり、ｔは０である。
【０１２０】
ある実施形態では、ｓは１でありうる。
【０１２１】
ある実施形態では、Ｒ１１はＨでありうる。
【０１２２】
ある実施形態では、Ｚは、Ｉ、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートから選択される。たとえば、ＺはＩでありうる。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２である。他の実施形態では、Ｑは
【０１２４】
【化１８１】
0005534497.tif 000050
である。さらなる実施形態では、Ｑは−ＢＦ２・ＫＦである。
【０１２５】
本発明のある実施形態では、Ｘは、パラメトキシベンジル、パラトルエンスルホニル、トリメチルシリルおよびジフェニルホスホリルから選択される。たとえば、Ｘは、パラメトキシベンジルでありうる。
【０１２６】
（ステップ１）の溶媒は、たとえば、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランでありうる。たとえば、（ステップ１）の溶媒はトルエンである。
【０１２７】
（ステップ１）は、たとえば、約６０℃と約１３０℃との間の温度で実施することができる。たとえば、（ステップ１）は、約８０℃と約１２０℃との間の温度で実施する。（ステップ１）は、約１００℃の温度で実施することができる。
【０１２８】
ある実施形態では、（ステップ１）は、銅触媒の存在下、約２５℃の温度で実施される。たとえば、銅触媒は、銅（Ｉ）触媒であってもよい。該銅（Ｉ）触媒は、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＯＡｃおよびＣｕ２ＳＯ４、およびこれらの混合物から選択することができる。ある実施形態では、（ステップ１）の銅触媒はＣｕＩである。
【０１２９】
（ステップ２）の還元剤は、ホウ素還元剤またはパラジウム触媒と水素との組合せであってもよい。一実施形態では、（ステップ２）の還元剤はホウ素還元剤であり、これは、水酸化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムアセテートホロハイドライド、またはこれらの混合物であってもよい。たとえば、（ステップ２）のホウ素還元剤は、ナトリウムアセテートボロハイドライドである。他の実施形態では、（ステップ２）の還元剤は、パラジウム触媒と水素との組合せである。たとえば、（ステップ２）のパラジウム触媒は、パラジウム（０）触媒である。（ステップ２）のパラジウム（０）触媒は炭素上のパラジウム（０）触媒でありうる。
【０１３０】
（ステップ２）または（ステップ２−１）の溶媒は、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第２ブタノール、第３ブタノール、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物でありうる。たとえば、（ステップ２）または（ステップ２−１）の溶媒はテトラヒドロフランでありうる。
【０１３１】
（ステップ２−１）の塩基は、たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはこれらの混合物でありうる。たとえば、（ステップ２−１）の塩基は炭酸カリウムでありうる。
【０１３２】
（ステップ３）の塩基は、たとえば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびこれらの混合物から選択することができる。たとえば、（ステップ３）の塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物から選択することができる。たとえば、（ステップ３）の塩基は、炭酸カリウムでありうる。一実施形態では、化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩ−ａ）の当量に対する（ステップ３）の塩基の当量は、約３：１である。
【０１３３】
（ステップ３）のパラジウム触媒は、リガンド配位パラジウム（０）触媒でありうる。たとえば、（ステップ３）のパラジウム触媒は、テトラキス（トリアルキルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）触媒でありうる。たとえば、（ステップ３）のパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）でありうる。一実施形態では、（ステップ３）において、化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩ−ａ）の当量に対する配位パラジウム（０）触媒（たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の当量の比は、約１：２０である。
【０１３４】
（ステップ３）の溶媒は、水性溶媒を含むことができる。たとえば、（ステップ３）の溶媒は、水と有機溶媒との混合物を含むことができ、該有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第２ブタノール、第３ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサンおよび１，３−ジオキソラン、またはこれらの混合物から選択される。（ステップ３）の溶媒は、水、トルエンおよびエタノールの混合物を含むことができる。たとえば、（ステップ３）の溶媒は、水、トルエンおよびエタノールの容量比約１：３：１の混合物を含むことができる。
【０１３５】
（ステップ３）は、約２０℃と約１００℃との間の温度で実施することができる。たとえば、（ステップ３）を、溶媒の還流温度で実施する。
【０１３６】
（ステップ３−１）の酸として、たとえば、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン−１，６−ジカルボン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、塩酸、グルコン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，２−ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物がありうる。たとえば、（ステップ３−１）の酸は塩酸でありうる。
【０１３７】
（ステップ３−１）の溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第２ブタノール、第３ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、またはこれらの混合物がありうる。たとえば、（ステップ３−１）の溶媒として、酢酸エチルおよびメタノールの混合物がありうる。
【０１３８】
（ステップ４）の酸として、たとえば、トリフルオロ酢酸がありうる。
【０１３９】
（ステップ５）の酸として、たとえば、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン−１，６−ジカルボン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、塩酸、グルコン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，２−ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物がありえる。たとえば、（ステップ５）の酸として、塩酸がありうる。
【０１４０】
（ステップ２−１）の保護基試薬は、化合物（ＶＩ−ａ−Ｐ）の−Ｎ−保護基が、ａ）Ｎ−ベンジル、ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリル、ｃ）Ｎ−ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｄ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｅ）Ｎ−ｐ−メトキシベンジル、ｆ）Ｎ−メトキシメチル、ｇ）Ｎ−トシル、ｈ）Ｎ−トリフルオロアセチル、ｉ）Ｎ−トリメチルシリル、ｊ）Ｎ−フルオレニル−メチルオキシカルボニル、ｋ）Ｎ−２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、ｌ）Ｎ−１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、ｍ）Ｎ−アリルオキシカルボニルおよびｎ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルから選択されるように、選択される。たとえば、（ステップ２−１）の保護基試薬は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートでありうる。
【０１４１】
本発明のある実施形態では、化合物（ＶＩＩ）は、
【０１４２】
【化１８２】
0005534497.tif 000051
から選択される。
【０１４３】
本発明のある実施形態では、化合物（ＶＩＩ−ａ）は、
【０１４４】
【化１８３】
0005534497.tif 000052
から選択される。
【０１４５】
ある実施形態では、化合物（Ｖ）は、式：
【０１４６】
【化１８４】
0005534497.tif 000053
で表される。
【０１４７】
ある実施形態では、化合物（Ｖ−ａ）は、式：
【０１４８】
【化１８５】
0005534497.tif 000054
で表される。
【０１４９】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の方法において有用な中間体化合物にも関し、それも含むものである。
【０１５０】
本発明は、構造
【０１５１】
【化１８６】
0005534497.tif 000055
（式中、各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である）に対応する化合物、またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
【０１５２】
一実施形態では、Ｒ２０はメチルである。
【０１５３】
表１は、本発明に方法に従って合成することができる代表的な化合物を含む。
【０１５４】
【化１８７】
0005534497.tif 000056
【０１５５】
【化１８８】
0005534497.tif 000057
【０１５６】
【化１８９】
0005534497.tif 000058
【０１５７】
【化１９０】
0005534497.tif 000059
【０１５８】
【化１９１】
0005534497.tif 000060
【０１５９】
【化１９２】
0005534497.tif 000061
前記表において、太字の結合は、キラル中心で特定の立体化学を表すことを示すものである。キラル中心からの太字ではない結合は、該置換基は、エナンチオマー、すなわちＲまたはＳでも、その両方の混合物でもよいことを示す。さらに、便宜のために、化学名が各化合物の下に記載されているが、これらは提示された化学構造体を限定するものではない。化学名と化合物の構造との間に矛盾点がある場合、化合物の構造が優先する。また、規約および利用可能な選択によって、複数の化学名が１つの特定の化学構造体に与えられることがある。限定ではない例示として、化合物８は、オキサゾリジノン環上のメチルアセタミド置換基に関して提示される立体化学で描かれるが、トリアゾール環に結合するメチレン基のキラル中心上のメチル置換基および分子の残存部のＮに関しては、立体化学は提示されない。化合物８は、アセタミド置換基が結合するキラル炭素中心で「５Ｓ」立体化学を示すように命名される。しかし、化合物８は、立体化学が定義されない、あるいは化合物が立体化学が示されていないメチル置換基に関して、ラセミ体であることを示す、「（Ｒ／Ｓ）」称呼でも命名される。
【０１６０】
表２に、種々の化学的成分、すなわち、表１の化合物の合成に使用される、アミノアルキン化合物、オキサゾリジノン化合物およびアルデヒド化合物を示す。
【０１６１】
【化１９３】
0005534497.tif 000062
【０１６２】
【化１９４】
0005534497.tif 000063
【０１６３】
【化１９５】
0005534497.tif 000064
【０１６４】
【化１９６】
0005534497.tif 000065
【０１６５】
【化１９７】
0005534497.tif 000066
【０１６６】
【化１９８】
0005534497.tif 000067
【０１６７】
【化１９９】
0005534497.tif 000068
【０１６８】
【化２００】
0005534497.tif 000069
【０１６９】
【化２０１】
0005534497.tif 000070
【実施例】
【０１７０】
本発明の実施形態を、以下の実施例で記載するが、これらの実施例は、本発明の範囲および特性を説明するためのもので、限定のためのものではない。
【０１７１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ３００またはＡｖａｎｃｅ５００スペクトルメーターで得、あるいはある場合は、ＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ３００スペクトルメーターで得た。通常の反応溶媒は、他に記載がない限り、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたは米国化学協会（ＡＣＳ）グレードであり、製造者から入手したままの無水物を使用した。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製された」は、他に記載がない限り、シリカゲル（ＥＭ  Ｍｅｒｃｋ，Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ６０，２３０〜４００メッシュ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを言う。
【０１７２】
実施例の合成の以下の実験の詳細において使用される略語のいくつかは、以下のように規定される。
ｈｒ＝時間（複数を含む）
ｍｉｎ＝分（複数を含む）
ｍｏｌ＝モル（複数を含む）
ｍｍｏｌ＝ミリモル（複数を含む）
Ｍ＝モルの
μＭ＝マイクロモルの
ｇ＝グラム（複数を含む）
μｇ＝マイクログラム（複数を含む）
ｒｔ＝室温
Ｌ＝リットル（複数を含む）
ｍＬ＝ミリリットル（複数を含む）
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム
ＣＤＣｌ３＝重水化クロロホルム
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＣＤ３ＯＤ＝重水化メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分光器
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ＝トリメチルシリル（化学構造体中の置換基の場合）またはテトラメチルシラン
ＤＢＵ＝ジアザビシクロウンデセン
ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン
ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド
ＮａＮ３＝アジ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＳｉＯ２＝シリカ
Ｐｄ−Ｃ＝炭素上のパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＝ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）。
【０１７３】
（実施例１：化合物１の合成）
化合物１およびその塩酸塩を以下のスキームに従って合成する。
【０１７４】
【化２０２】
0005534497.tif 000071
４−メトキシベンジルアジド１００１  ４−メトキシベンジルクロライド１０００（５１．８ｇ，３３１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、２５℃で、固形アジ化ナトリウム（２１．５ｇ，３３１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）で処理し、得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を、室温で、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，４００ｍＬ）を使用してクエンチした。２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗４−メトキシベンジルアジド（５１．２ｇ，理論値：５３．９５ｇ，収率：９４．９％）を、無色油状物として得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、これは実質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。４−メトキシベンジルアジド１００１に関し：
【０１７５】
【化２０３】
0005534497.tif 000072
Ｃ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミンおよびＣ−［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（１００３および１００４）  ４−メトキシベンジルアジド１００１（６１．２ｇ，３７５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１８８ｍＬ）溶液を、２５℃で、プロパルギルアミン１００２（市販品，３０．９７ｇ，３８．６ｍＬ，５６３．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を暖め、１００〜１１０℃で２１時間穏やかに還流した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を室温まで冷却し、その後真空濃縮し、過剰量のプロパルギルアミンおよび溶媒を除去した。次いで、油状残渣を３０％酢酸エチル−ヘキサン（ｖ／ｖ，２６０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を還流温度まで暖め、還流温度で３０分撹拌し、その後１時間で室温まで冷却した。次いで、淡黄色固体をろ過により集め、３０％酢酸エチル−ヘキサン（ｖ／ｖ，２×１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥し、粗環状付加生成物（７８．８ｇ，理論値：８１．７５ｇ，９６．４％）を、２つの位置異性体、Ｃ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミンおよびＣ−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（１００３および１００４）の、比が１．２〜１（１Ｈ  ＮＭＲによる）の混合物として得た。該粗環状付加生成物は、実質的に純粋で、２つの位置異性体は分離せず、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１００３および１００４に関し：
【０１７６】
【化２０４】
0005534497.tif 000073
４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００８および１００９）
方法Ａ  位置異性体、Ｃ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミンおよびＣ−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（１００３および１００４，２０．０ｇ，９１．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ，２８０ｍＬ）溶液を、室温で、４−ホルミルフェニルホウ素酸１００５（市販品，１２．３９ｇ，８２．５７ｍｍｏｌ，０．９当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を室温で１０分撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，２９．２ｇ，１３７．６ｍｍｏｌ，１．５当量）を反応混合物に、室温で、１．５時間の間に３回に分けて加え、得られた反応混合物を室温でさらに３．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが還元アミノ化反応の完了を示した時、反応混合物を真空濃縮した。位置異性体混合物、４−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸を還元アミノ化生成物として（１００６および１００７）含む残渣を、テトラヒドロフラン（ＴΗＦ，１００ｍＬ）および水（Ｈ２Ｏ，１００ｍＬ）で使用した。続けて、得られた溶液を、室温で、固形炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３，３７．９８ｇ，２７５．２ｍｍｏｌ，３．０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ，２０．０２ｇ，９１．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を使用して処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳがＮ−ＢＯＣ保護反応の完了を示した時、反応混合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１５０ｍＬ）および水（Ｈ２Ｏ，１００ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、１．５ΝのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗位置異性体、４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００８および１００９，３５．９８ｇ，３７．３２ｇ，９６．４％）を淡黄色油状物として得た。これは、室温で真空下に放置すると固化した。この粗物質を、さらに生成することなく、直接後続の反応に使用した。１００８および１００９に関し：
【０１７７】
【化２０５】
0005534497.tif 000074
方法Ｂ  位置異性体Ｃ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミンおよびＣ−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（１００３および１００４，２０．０６ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴΗＦ，３００ｍＬ）溶液を、室温で、４−ホルミルフェニルホウ素酸（１３．１１ｇ，８７．４ｍｍｏｌ，０．９５当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を、室温で１０分撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，２９．２５ｇ，１３８．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を反応混合物に、室温で１．５時間の時間で３回に分けて加え、得られた反応混合物を室温でさらに３．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、還元アミノ化反応の完了を示した時、還元アミノ化生成物として、位置異性体混合物４−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００６および１００７）を含む反応混合物を、水（Ｈ２Ｏ，２００ｍＬ）で処理した。続けて、得られた水溶液を、室温で、固形炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３，３８．０ｇ，２７６ｍｍｏｌ，３．０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ，２０．０８ｇ，９２ｍｍｏｌ，１．０当量）を使用して処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、Ｎ−ＢＯＣ保護反応の完了を示した時、反応混合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１５０ｍＬ）および水（Ｈ２Ｏ，１００ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、１．５ＮのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００Ｌ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００８および１００９，３８．４５ｇ，３９．５０ｇ，９７．３％）を淡黄色油状物として得た。これは、室温で真空下放置すると固化した。この粗物質は、各比較態様において、方法Ａから得た物質と本質的に同一であることがわかった。これは、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。
（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１１および１０１２）
４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００８および１００９，３７．６２ｇ，８３．２３ｍｍｏｌ）の粗位置異性体混合物、ならびにＮ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（１０１０，２８．３２ｇ，７４．９ｍｍｏｌ，０．９０当量）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁物を、２５℃で、粉末Ｋ２ＣＯ３（３４．４５ｇ，２４９．７ｍｏｌ，３．０当量）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を使用して処理し、得られた混合物を、２５℃で、アルゴンの一定したストリーム下、３回脱ガスした。続けて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６６ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ，０．０１当量）を反応混合物に加え、得られた反応混合物を、２５℃で、アルゴンの一定したストリーム下、３回脱ガスし、その後暖め、１８時間穏やかに還流した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳがカップリング反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。次いで、２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、１．５ΝのＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残った油状物を、真空下室温で放置して固化し、粗（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−カルバミン酸ブチルエステル（１０１１）および（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１２）を位置異性体混合物として得た。この粗生成物（４３．３６ｇ，理論値：４９．２８ｇ，８８％）を、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１１および１０１２の混合物に関し：
【０１７８】
【化２０６】
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（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド塩酸塩（１０１３）および（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド塩酸塩（１０１４）  （５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１１および１０１２，３７．２８ｇ，５６．６５ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１５０ｍＬ）およびメタノール（ＭｅＯＨ，３０ｍＬ）溶液を、室温で、４Ｎの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１１３．３ｍＬ，４５３．２ｍｍｏｌ，８．０当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣおよびΗＰＬＣ／ＭＳが、Ｎ−ＢＯＣの脱保護反応の完了を示した時、溶媒を真空除去した。次いで、残渣を、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中、２５０ｍＬの５％メタノール（ＭｅＯＨ）に懸濁し、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。次いで、固形物をろ過によって集め、トルエン（２×１００ｍＬ）およびアセトニトリル（２×５０ｍＬ）中の５％メタノールで洗浄し、真空乾燥し、粗（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド塩酸塩および（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド塩酸塩（１０１３および１０１４，３０．０ｇ，理論値：３３．６８ｇ，収率：８９．１％）の１．２〜１の比の位置異性体混合物を、オフホワイト結晶として得た。この物質は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１３および１０１４の位置異性体混合物に関し：
【０１７９】
【化２０７】
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（５Ｓ）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド塩酸塩（１塩酸塩）  （５Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド塩酸塩および（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチル］−アミノ）−メチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセタミド塩酸塩（１０１３および１０１４，２９．１７ｇ，４９．０７ｍｍｏｌ）の粗位置異性体混合物のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１５０ｍＬ）溶液を、６５〜７０℃に暖め、得られた反応混合物を、６５〜７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣおよびΗＰＬＣ／ＭＳが、脱保護反応の完了を示した時、溶媒を真空除去した。次いで、残った固形物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理し、その後室温で、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理した。次いで、得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、その後固形物をろ過で集め、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、粗（５Ｓ）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−４’−｛［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル］−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（遊離塩基として１，１８．９ｇ，理論値：２１．４９ｇ，８７．９％）を、オフホワイト粉末として得た。これは、ΗＰＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ΝＭＲにより、純粋な位置異性体の１つであるとわかり、この位置異性体は、同じ方法によって１０１３単独の脱保護により得られた物質と同一であることがわかった。遊離塩基として１に関し：
【０１８０】
【化２０８】
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１の遊離塩基（１８．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，８０ｍＬ）およびメタノール（ＭｅＯＨ，２０ｍＬ）懸濁物を、室温で、４．０Ｎの塩化水素の１，４−ジオキサン（４１．１ｍＬ，１６４．４ｍｍｏｌ，４．０当量）溶液で処理し、得られた混合物を、室温で８時間撹拌した。次いで、溶媒を、真空除去し、残渣をさらに真空乾燥し、その後、アセトニトリル（８０ｍＬ）中の１０％メタノール混合物で処理した。固形物をろ過により集め、１０％ＭｅＯＨ／アセトニトリル（２×４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、１の塩酸塩（１８．１３ｇ，理論値：１９．５０ｇ，収率：９３％）をオフホワイト結晶として得た。
【０１８１】
１の粗塩酸塩は、必要であれば、以下の手順により、アセトニトリルおよび水から結晶化することができる。１の粗塩酸塩（５０．０ｇ）のアセトニトリル（１２５０ｍＬ）懸濁物を、還流温度に暖め、その後、蒸留水（Ｈ２Ｏ，２８０ｍＬ）を、前記混合物に徐々に導入した。次いで、得られた透明の黄色〜薄茶色溶液を、還流温度で１０分撹拌し、その後４５〜５５℃に冷却した。次いで、溶液を４５〜５５℃でセライト床を通してろ過し、ろ液を徐々に室温に冷却し、その後、さらに氷浴中１時間で０〜５℃に冷却した。次いで、固形物を、ろ過により集め、アセトニトリル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２４時間、真空乾燥し、再結晶１の塩酸塩（４２．５ｇ，理論値：５０．０ｇ，回収：８５％）をオフホワイト結晶として得た。１に関し：
【０１８２】
【化２０９】
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オキサゾリジノン化合物１０１０の合成
オキサゾリジノン化合物１０１０を、以下の合成スキームに従って製造する。
【０１８３】
【化２１０】
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（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０１６）  ３−フルオロ−フェニルアミン（１０１５，１８．７ｇ，１６８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１５０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３，４６．４５ｇ，３３６．６ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理し、その後、クロロギ酸ベンジル（ＣＢＺＣｌ，３１．５８ｇ，１８５．１ｍｍｏｌ，２６．１ｍＬ，１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温でＮ２下、反応混合物に滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した時、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１００ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をさらに真空乾燥し、粗（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２，３９．２ｇ，理論値：４１．２３ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１６に関し：
【０１８４】
【化２１１】
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（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１８）  （３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０１６，３９．２ｇ，１６０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍＬ）溶液を、乾燥氷アセトン浴中で、−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ，２．５Ｍへキサン溶液ヘキサン，７０．４ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ，１．１当量）のヘキサン溶液を、−７８℃でＮ２下滴下した。得られた反応混合物を、続けて、−７８℃で１時間撹拌し、その後、（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート１０１７（２５．３７ｇ，２４．６ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、反応混合物に、−７８℃でＮ２下、滴下した。得られた反応混合物を、−７８℃で３０分撹拌し、その後、Ｎ２下１２時間で室温まで徐々に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応の完了を示した時、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，２００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。溶媒の殆どを蒸発させた時、白色結晶が、濃縮溶液から析出した。次いで、残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、得られたスラリーをさらに室温で３０分撹拌した。次いで、固形物をろ過により集め、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、粗（５Ｒ）−（３−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１８，２４．４ｇ，理論値：３３．７６ｇ，７２．３％）を白色結晶として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１８に関し：
【０１８５】
【化２１２】
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（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１９）  （５Ｒ）−（３−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１８，１０．７４ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，５０ｍＬ）溶液を、２５℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ΝＩＳ，１２．０３ｇ，５３．４５ｍｍｏｌ，１．０５当量）で処理し、得られた反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応の完了を示した時、反応混合物を真空濃縮した。次いで、残渣を、２５℃で、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、２５℃で３０分撹拌し、その後、０〜５℃に２時間で冷却した。白色固形物を、ろ過により集め、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、粗（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１９，１５．１ｇ，理論値：１７．１５ｇ，８８％）をオフホワイト粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１９に関し：
【０１８６】
【化２１３】
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（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１０２０）  （５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１９，２５．２ｇ，７４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２，１５０ｍＬ）溶液を、２５℃で、トリエチルアミン（ＴＥＡ，１５．１５ｇ，２０．９ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，２．０当量）を使用して処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却し、その後、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ，１０．２８ｇ，６．９５ｍＬ，８９．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を、０〜５℃でＮ２下、反応混合物に滴下した。得られた反応混合物を、続けて、０〜５℃で１時間Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をさらに真空乾燥し、粗（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１０２０，３０．７１ｇ，理論値：３１．０４ｇ，９８．９％）をオフホワイト粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０２０に関し：
【０１８７】
【化２１４】
0005534497.tif 000083
（５Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−イソインド−ル−１，３−ジオン（１０２１）  （５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１０２０，２６．３８ｇ，６３．５７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１２０ｍＬ）溶液を、２５℃で、固形カリウムパチルイミド（ｐａｔｈｉｌｉｍｉｄｅ）（１２．９５ｇ，７０．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を２時間で７０℃に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を室温で１０分撹拌し、その後、１時間で０〜５℃に冷却した。次いで、白色析出物をろ過により集め、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、粗（５Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−イソインド−ル−１，３−ジオン（１０２１，２７．８５ｇ，理論値：２９．６４ｇ，９４％）をオフホワイト粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０２１に関し：
【０１８８】
【化２１５】
0005534497.tif 000084
（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２２）  （５Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−イソインド−ル−１，３−ジオン（１０２１，２３．３ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ，１５０ｍＬ）溶液を、２５℃で、ヒドラジン１水和物（１２．５２ｇ，１２．１ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ，５．０当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を、２時間で還流温度に暖めた。反応混合物を還流中に、白色析出物が形成した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水を反応混合物に導入すると、白色析出物全体が溶解し、均質な溶液が生成した。次いで、水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をさらに真空乾燥し、粗（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２２，１６．０ｇ，理論値：１６．８ｇ，９５．２％）を、白色粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０２２に関し：
【０１８９】
【化２１６】
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（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（１０１０）  （５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２２，１６．０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）懸濁物を、２５℃で、トリエチルアミン（ＴＥＡ，９．６２ｇ，１３．２ｍＬ，９５．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃でＮ２下、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ，７．２９ｇ，６．７５ｍＬ，７１．４ｍｍｏｌ，１．５当量）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，０．０１当量）を使用して処理した。得られた反応混合物を、続けて、０〜５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣが、反応の完了を示した時、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、次いで、水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、さらに真空乾燥し、粗（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（１０１０，１７．３６ｇ，理論値：１７．９９ｇ，９６．５％）を白色粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１０に関し：
【０１９０】
【化２１７】
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（実施例２：化合物２の合成）
化合物１の反応スキームと類似した反応スキームを使用し、ヨウ化物１０１０の代わりにオキサゾリジノン化合物１０２５を使用して、化合物２を製造する。
オキサゾリジノン化合物１０２５の合成
オキサゾリジノン化合物１０２５を、オキサゾリジノン化合物１０１０の合成のために使用したスキームに類似する、以下に示す反応スキームに従って製造する。
【０１９１】
【化２１８】
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（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１０２０）  （５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１９，１１．６６ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２，８０ｍＬ）溶液を、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基，ＤＩＥＡ，８．９５ｇ，１２．１ｍＬ，６９．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を使用して処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却し、その後、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ，４．３６ｇ，２．９５ｍＬ，３８．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を、０〜５℃でＮ２下、反応混合物に滴下した。得られた反応混合物を、続けて、０〜５℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）でクエンチした。２つの層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×６０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をさらに、真空乾燥し、粗（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１０２０，１４．０ｇ，理論値：１４．３６ｇ，９７．５％）を、オフホワイト粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０２０に関し：
【０１９２】
【化２１９】
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（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２３）  （５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１０２０，１４．０ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、２５℃で、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３，４．４ｇ，６７．５ｍｍｏｌ，２．０当量）を使用して処理し、続けて、得られた混合物を、４時間で、７０〜７５℃に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。次いで、２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をさらに真空乾燥し、粗（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２３，１２．０８ｇ，理論値：１２．２ｇ，９９％）を白色粉末として得た。１０２３に関し：
【０１９３】
【化２２０】
0005534497.tif 000089
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２４）  （５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２３，１１．６０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温で、トリメチルシリルアセチレン（４．７０ｇ，６．７７ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を、２０時間で、９０〜１００℃に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、環化付加反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、真空濃縮した。残渣をさらに、真空乾燥し、粗（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２４，１４．７２ｇ，理論値：１４．７２ｇ，１００％）を茶色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく、その後の反応に直接使用した。１０２４に関し：
【０１９４】
【化２２１】
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（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０２５）  粗（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２４，１４．７２ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ  １Ｍ溶液（ＴＢＡＦ，１２８ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ，４．０当量）に溶解した溶液を、室温で、酢酸（ＨＯＡｃ，５ｍＬ）を使用して処理し、得られた反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、溶媒を真空除去した。残渣を、室温で、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を使用して処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固形物をろ過により集め、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０２５，１１．６５ｇ，理論値：１２．４１６ｇ，９３．８％）をオフホワイト粉末として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによって、これは本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、その後の反応に直接使用した。１０２５に関し：
【０１９５】
【化２２２】
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化合物２の代替合成
化合物２を、先に記載した反応スキームに類似した反応スキームを使用し、ヨウ化物１０２５の代わりに、ＴＭＳ−置換ヨウ化化合物１０２４を使用して、代替的に製造する。ＴＭＳ基は、後のステップで除去し、化合物２を得る。化合物１０２４は、２つの異性体化合物、１０２４ｉおよび１０２４ｉｉとして存在することができ、得られた中間体は、それに対応して、異性体化合物として生成されることに注意すべきである。
【０１９６】
一般的反応スキームおよび合成は、以下の通りである。
【０１９７】
【化２２３】
0005534497.tif 000092
（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０１６）  ３−フルオロ−フェニルアミン（１０１５，１８．７ｇ，１６８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１５０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３，４６．４５ｇ，３３６．６ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理し、その後、クロロギ酸ベンジル（ＣＢＺＣｌ，３１．５８ｇ，１８５．１ｍｍｏｌ，２６．１ｍＬ，１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温でＮ２下、反応混合物に滴下した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが、反応の完了を示した時、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１００ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をさらに真空乾燥し、所望の粗（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０１６，３９．２ｇ，理論値：４１．２３ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１６に関して：
【０１９８】
【化２２４】
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（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１８）  （３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０１６，３９．２ｇ，１６０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍＬ）溶液を、乾燥氷アセトン浴中で、−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ，２．５Ｍのヘキサン溶液，７０．４ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ，１．１当量）のヘキサン溶液を、−７８℃でＮ２下、滴下した。得られた反応混合物を、続けて、−７８℃で１時間撹拌し、その後、（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート（２５．３７ｇ，２４．６ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、−７８℃、Ｎ２下で、反応混合物に滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、その後、Ｎ２下で１２時間かけて室温に徐々に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，２００ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。殆どの溶媒が蒸発した時、白色結晶が濃縮溶液から析出した。次いで、残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、得られたスラリーをさらに室温で３０分撹拌した。次いで、固形物を、ろ過で集め、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、所望の粗（５Ｒ）−（３−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１８，２４．４ｇ，理論値：３３．７６ｇ，７２．３％）を、白色結晶として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１８に関して：
【０１９９】
【化２２５】
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（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１９）  （５Ｒ）−（３−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１８，１０．７４ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，５０ｍＬ）溶液を、２５℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，１２．０３ｇ，５３．４５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を真空濃縮した。次いで、残渣を、２５℃で、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１００ｍＬ）を使用して処理し、得られた混合物を２５℃で３０分撹拌し、その後、２時間で０〜５℃に冷却した。白色固形物をろ過により集め、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、所望の粗（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１９，１５．１ｇ，理論値：１７．１５ｇ，８８％）を、オフホワイト粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０１９に関して：
【０２００】
【化２２６】
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（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１０２０）  （５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１０１９，２６９．６ｇ，０．８ｍｏｌ）の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２，１２００ｍＬ）溶液を、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基，ＤＩＥＡ，２０６．８ｇ，２７９ｍＬ，１．６ｍｏｌ，２．０当量）を使用して処理し、得られた混合物を０〜５℃に冷却し、その後、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ，１０９．９７ｇ，７４．３ｍＬ，０．９６ｍｏｌ，１．２当量）を、０〜５℃、Ｎ２下で、反応混合物に滴下した。得られた反応混合物を、続けて、０〜５℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ２下、４時間で室温まで徐々に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチした。次いで、得られた混合物を、室温で３０分撹拌し、その後、真空濃縮し、塩化メチレンを除去した。殆ど全ての塩化メチレンを真空除去し、残渣をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを室温でさらに１時間撹拌した。次いで、固形物をろ過により集め、Ｈ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２４時間真空乾燥し、所望の粗（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１０２０，２９０．０ｇ，理論値：３３２．０ｇ，８７．３％）を、オフホワイト粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０２０に関して：
【０２０１】
【化２２７】
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（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２３）  （５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（５，２９０．０ｇ，６９８．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液を、２５℃で、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３，９０．８４ｇ，１．４ｍｏｌ，２．０当量）を用いて処理し、続けて、得られた混合物を、６時間で７０〜７５℃に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、固形物をろ過により集め、Ｈ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２４時間真空乾燥し、所望の粗（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２３，２４８．０ｇ，理論値：２５２．９７ｇ，９８％）を白色粉末として得た。これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。１０２３に関して：
【０２０２】
【化２２８】
0005534497.tif 000097
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２４）  （５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２３，２４８．０ｇ，６８５．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を、室温で、トリメチルシリルアセチレン（１００．９ｇ，１４５．２ｍＬ，１０２７．６ｍｍｏｌ，１．５当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を１２時間で還流温度に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが環化付加反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後真空濃縮した。残渣をさらに真空乾燥し、所望の粗（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２４，３１５．１ｇ，理論値：３１５．１ｇ，１００％）を茶色の油状物として得た。これを、さらに精製することなく、その後の反応に直接使用した。１０２４に関して：      
【０２０３】
【化２２９】
0005534497.tif 000098
【０２０４】
【化２３０】
0005534497.tif 000099
４−メトキシベンジルアジド１００１  ４−メトキシベンジルクロライド１０００（５１．８ｇ，３３１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、２５℃で、固形アジ化ナトリウム（２１．５ｇ，３３１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を使用して処理し、得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を、室温で、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，４００ｍＬ）を使用してクエンチした。２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗４−メトキシベンジルアジド（５１．２ｇ，理論値：５３．９５ｇ，収率：９４．９％）を、無色油状物として得た。これは、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、その後の反応に直接使用した。４−メトキシベンジルアジド１００１に関して：
【０２０５】
【化２３１】
0005534497.tif 000100
Ｃ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミンおよびＣ−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（１００３および１００４）  ４−メトキシベンジルアジド１００１（６１．２ｇ，３７５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１８８ｍＬ）溶液を、２５℃で、プロパルギルアミン１００２（市販品，３０．９７ｇ，３８．６ｍＬ，５６３．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を暖め、１００〜１１０℃で２１時間穏やかに還流した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、真空濃縮して、過剰量のプロパルギルアミンおよび溶媒を除去した。次いで、油状残渣を３０％酢酸エチル−ヘキサン（ｖ／ｖ，２６０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を還流温度に暖め、還流温度で３０分撹拌し、その後、１時間で室温に冷却した。次いで、淡黄色固形物をろ過により集め、３０％酢酸エチル−ヘキサン（ｖ／ｖ，２×１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥し、粗環状付加生成物（７８．８ｇ，理論値：８１．７５ｇ，９６．４％）を、位置異性体、Ｃ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミンおよびＣ−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（１００３および１００４）の２つの異性体の１．２〜１の混合物（１Ｈ  ＮＭＲによる）として得た。該粗環状付加生成物は、本質的に純粋であることがわかり、該２つの位置異性体を分離せずに、その後精製することなく、その後の反応に直接使用した。１００３および１００４に関して：
【０２０６】
【化２３２】
0005534497.tif 000101
４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００８および１００９）
方法Ａ  位置異性体、Ｃ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミンおよびＣ−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（１００３および１００４，２０．０ｇ，９１．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ，２８０ｍＬ）溶液を、室温で、４−ホルミルフェニルホウ素酸１００５（市販品，１２．３９ｇ，８２．５７ｍｍｏｌ，０．９当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を、室温で１０分撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，２９．２ｇ，１３７．６ｍｍｏｌ，１．５当量）を、室温で１．５時間の間に３回で、反応混合物に加え、得られた反応混合物を、室温でさらに３．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが還元アミノ化反応の完了を示した時、反応混合物を真空濃縮した。次いで、４−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ）−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ）−メチル）−フェニルホウ素酸の位置異性体混合物を還元アミノ化生成物（１００６および１００７）として含む残渣を、テトラヒドロフラン（ＴΗＦ，１００ｍＬ）および水（Ｈ２Ｏ，１００ｍＬ）で処理した。続けて、得られた溶液を、室温で、固形炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３，３７．９８ｇ，２７５．２ｍｍｏｌ，３．０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ，２０．０２ｇ，９１．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を使用して処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳがＮ−ＢＯＣ保護反応の完了を示した時、反応混合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１５０ｍＬ）および水（Ｈ２Ｏ，１００ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、１．５ΝのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した、粗位置異性体、４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００８および１００９，３５．９８ｇ，３７．３２ｇ，９６．４％）を、淡黄色油状物として得、真空下、室温で放置すると固化した。この粗物質を、さらに精製することなく、その後の反応に直接使用した。１００８および１００９に関して：
【０２０７】
【化２３３】
0005534497.tif 000102
方法Ｂ  位置異性体、Ｃ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミンおよびＣ−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチルアミン（１００３および１００４，２０．０６ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴΗＦ，３００ｍＬ）溶液を、室温で、４−ホルミルフェニルホウ素酸（１３．１１ｇ，８７．４ｍｍｏｌ，０．９５当量）を使用して処理し、得られた反応混合物を室温で１０分撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，２９．２５ｇ，１３８．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を、室温で、１．５時間の間に３回で、反応混合物に加え、得られた反応混合物を、室温でさらに３．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが還元アミノ化反応の完了を示した時、４−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸の位置異性体混合物を還元アミノ化生成物（１００６および１００７）として含む反応混合物を、水（Ｈ２Ｏ，２００ｍＬ）で処理した。続けて、得られた水溶液を、室温で、固形炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３，３８．０ｇ，２７６ｍｍｏｌ，３．０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ，２０．０８ｇ，９２ｍｍｏｌ，１．０当量）を使用して処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが、Ｎ−ＢＯＣ保護反応の完了を示した時、反応混合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１５０ｍＬ）および水（Ｈ２Ｏ，１００ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、１．５ＮのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００８および１００９，３８．４５ｇ，３９．５０ｇ，９７．３％）を淡黄色油状物として得、これは真空下室温で放置すると固化した。この粗物質は、方法Ａから得られた物質と各比較態様において本質的に同一であることがわかり、さらに精製することなく、その後の反応に直接使用した。
【０２０８】
｛２’−フルオロ−４’−［２−オキソ−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Η−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＣ−１６７−６３−１）  ４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ）−メチル）−フェニルホウ素酸および４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルホウ素酸（１００８および１００９，０．４０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の粗位置異性体混合物、ならびにＮ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（１０２４，０．３７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，０．９０当量）のトルエン（３ｍＬ）懸濁物を、２５℃で、粉末Ｋ２ＣＯ３（０．３６５ｇ，５．３１ｍｏｌ，３．０当量）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を使用して処理し、得られた混合物を、２５℃で、アルゴンの一定したストリーム下、３回脱ガスした。続けて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を反応混合物に加え、得られた反応混合物を、再び、２５℃で、アルゴンの一定したストリーム下、３回脱ガスし、その後、暖め、１８時間穏やかに還流した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳがカップリング反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。次いで、２層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、１．５ＮのＨＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。真空下、室温で放置すると、残渣油状物が固化し、粗｛２’−フルオロ−４’−［２−オキソ−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＣ−１６７−６３−１）を、位置異性体混合物として得た。この粗生成物（０．４８４ｇ，理論値：０．５９２ｇ，８２％）を、さらに精製することなく、続く反応に直接使用した。ＳＣ−１６７−６３−１に関して：
【０２０９】
【化２３４】
0005534497.tif 000103
（５Ｒ）−３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（ＳＣ−１６７−６３−２）  ｛２’−フルオロ−４’−［２−オキソ−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−３−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＳＣ−１６７−６３−１、０．１８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，１０ｍＬ）溶液を、室温で、４Ｎの塩化水素の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ，８．０当量）溶液を使用して処理し、得られた反応混合物を、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳがＮ−ＢＯＣ脱保護反応の完了を示した時、溶媒を真空除去した。次いで、残渣を、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中、２０ｍＬの５％メタノール（ＭｅＯＨ）に懸濁し、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。次いで、固形物をろ過により集め、トルエン（２×２０ｍＬ）およびアセトニトリル（２×２０ｍＬ）中の５％メタノールで洗浄し、真空乾燥し、粗（５Ｒ）−３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（ＳＣ−１６７−６３−２，０．１４ｇ，理論値：０１５４ｇ，収率：９０．９％）の位置異性体混合物を、オフホワイト結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより、この物質は、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、続く反応に直接使用した。ＳＣ−１６７−６３−２に関して：
【０２１０】
【化２３５】
0005534497.tif 000104
（５Ｒ）−３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン  ３−［２−フルオロ−４’−（（［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−５−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（ＳＣ−１６７−６３−２，０．２２ｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムフロライドの１ＭのＴＨＦ溶液（ＴＢＡＦ，１．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，４．０当量）に溶解した溶液を、室温で、酢酸（ＨＯＡｃ，５．０ｍＬ）を使用して処理し、得られた反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、溶媒を真空除去した。残渣を、室温で、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を使用して処理し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。固形物をろ過により集め、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。所望の粗（５Ｒ）−３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン（ＳＣ−１６７−７１，０．１７ｇ，理論値：０．１９５ｇ，８７％）を、オフホワイト粉末として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、これは、本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、続く反応に直接使用した。ＳＣ−１６７−７１に関して：
【０２１１】
【化２３６】
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（５Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−｛［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物２塩酸塩）  （５Ｒ）−３−［２−フルオロ−４’−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イル］−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン（ＳＣ−１６７−７１，０．３０ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）の粗位置異性体混合物のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１０ｍＬ）溶液を、６５〜７０℃に温め、得られた反応混合物を、６５〜７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが脱保護反応の完了を示した時、溶媒を真空除去した。次いで、残渣固形物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で処理し、その後、室温で、炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液を使用して処理した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、固形物をろ過により集め、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、粗（５Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−｛［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン（遊離塩基としての化合物２，０．１８ｇ，理論値：０．２４ｇ，７５％）をオフホワイト粉末として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、これは、１つの純粋な位置異性体であることがわかった。遊離塩基としての化合物２に関して：
【０２１２】
【化２３７】
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【０２１３】
【化２３８】
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化合物２の遊離塩基（０．１８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，８０ｍＬ）およびメタノール（ＭｅＯＨ，２０ｍＬ）懸濁物を、室温で、４．０Ｎの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液を使用して処理し、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をさらに真空乾燥し、その後、アセトニトリル（２０ｍＬ）中１０％メタノール混合物で処理した。固形物をろ過により集め、１０％ＭｅＯＨ／アセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、化合物２塩酸塩（０．１９ｇ，理論値：０．１９４ｇ，収率：９８％）を、オフホワイト結晶として得た。
【０２１４】
粗化合物２塩酸塩は、必要であれば、以下の手順により、アセトニトリルおよび水から再結晶することができる。粗１塩酸塩（２．０ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）懸濁物を、還流温度に暖め、蒸留水（Ｈ２Ｏ，１０ｍＬ）を混合物にゆっくり導入した。次いで、得られた透明の黄色〜薄茶色溶液を、還流温度で１０分撹拌し、その後４５〜５５℃に冷却した。次いで、溶液を４５〜５５℃でセライト床を通してろ過し、ろ液を徐々に室温に冷却し、その後、さらに氷浴で１時間で０〜５℃に冷却した。次いで、固形物を、ろ過により集め、アセトニトリル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２４時間、真空乾燥し、再結晶化合物２の塩酸塩（１．５８ｇ，理論値：２．０ｇ，回収：７９％）をオフホワイト結晶として得た。化合物２ＨＣｌ塩に関して：
【０２１５】
【化２３９】
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（実施例３：化合物３の合成）
化合物３を、化合物１の反応スキームと類似の反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物１０１０の代わりに、オキサゾリジノン化合物１０２６を使用して製造する。
オキサゾリジノン化合物１０２６の合成
オキサゾリジノン化合物１０２６を、オキサゾリジオン化合物１０１０の合成に使用した反応スキームと類似の以下の反応スキームに従って製造する。
【０２１６】
【化２４０】
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（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（１０２６）  （５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１０２２，５．０ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２，５０ｍＬ）懸濁物を、ジフルオロ酢酸（２．１４ｇ，１．４１ｍＬ，２２．３２ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡあるいはヒューニッヒ塩基，３．８５ｇ，５．１８ｍＬ，２９．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）で処理し、得られた反応混合物を、０〜５℃に冷却し、その後、０〜５℃で、ＥＤＣＩ（４．３０ｇ，２２．３２ｍｍｏｌ，１．５当量）を使用して処理した。続けて、反応混合物を、０〜５℃で１時間撹拌し、その後、１２時間で徐々に室温に暖めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、２つの層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド（１０２６，５．６４ｇ，理論値：６．１６ｇ，９１．６％）を、オフホワイト粉末として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ΝＭＲにより、これは本質的に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、続く反応に直接使用した。１０２６に関して：
【０２１７】
【化２４１】
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【０２１８】
【化２４２】
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（実施例４：化合物４の合成）
化合物４は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物１０１０の代わりに、オキサゾリジノン化合物１０２７を使用して製造することができる。
【０２１９】
オキサゾリジノン化合物１０２７の合成
オキサゾリジノン化合物１０２７は、化合物１０２２を、ジクロロ酢酸またはジクロロ無水酢酸と反応させ、オキサゾリジノン化合物１０２７を生成する、オキサゾリジノン化合物１０２６の反応スキームに類似の反応スキームを使用して製造することができる。
【０２２０】
（実施例５：化合物５の合成）
化合物５は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−４−ペンチン１０２８を使用して製造することができる。
【０２２１】
１０２８の合成
化合物１０２８は、標準化学操作法を使用し、１−ヒドロキシ−４−ペンチン（Ａｌｄｒｉｃｈ社からの市販品）から出発し、このヒドロキシル化合物をそのメシレート（塩化メシル，ヒューニッヒ塩基，ジクロロメタン）に変換し、該メシレートをアジド（アジ化ナトリウム，テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド）に変換し、アジドの還元によりアミン（トリフェニルホスフィン，テトラヒドロフラン）にすることにより、製造することができる。
【０２２２】
（実施例６：化合物６の合成）
化合物６は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに、１−アミノ−３−ブチン（ＡＢ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社からの市販品）１０２９を使用して製造することができる。
【０２２３】
（実施例７：化合物７の合成）
化合物７は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに、Ｎ−メチル−１−アミノ−２−プロピン（Ｎ−メチル−プロパルギルアミンとしても知られる（Ａｌｄｒｉｃｈ社からの市販品）１０３０を使用して製造することができる。
【０２２４】
（実施例８：化合物８の合成）
化合物８は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに、１−アミノ−１−メチル−２−プロピン１０３１（ＡＢ  Ｃｈｅｍ社からの市販品）を使用して製造することができる。
【０２２５】
（実施例９：化合物９の合成）
化合物９は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、４−ホルミルフェニルホウ素酸１００５の代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−フェニルアセトアルデヒド１０３２（これは、対応するカルボン酸の還元によって製造することができる）を使用して製造することができる。
【０２２６】
（実施例１０：化合物１０の合成）
化合物１０は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−３−ブチン（ＡＢ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社からの市販品）１０２９を、および４−ホルミルフェニルホウ素酸１００５の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−フェニルアセトアルデヒド１０３２（これは対応するカルボン酸の還元によって製造することができる）を使用して製造することができる。
【０２２７】
（実施例１１：化合物１１の合成）
化合物１１は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物１０１０の代わりに、オキサゾリジノン化合物１０３３（ＰＣＴ出願、国際公開第９９／１０３４２号、Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９９年３月４日公開に記載された合成）を使用して製造することができる。
【０２２８】
（実施例１２：化合物１２の合成）
化合物１２は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物１０１０の代わりに、オキサゾリジノン化合物１０３４を使用して製造することができる。オキサゾリジノン化合物１０３４は、オキサゾリジノン１０２５と類似の方法で、３−フルオロフェニルアミン１０１５の代わりに、３，５−ジフルオロフェニルアミンを使用して製造することができる。
【０２２９】
（実施例１３：化合物１３の合成）
化合物１３は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物１０１０の代わりに、オキサゾリジノン化合物１０３５を使用して製造することができる。オキサゾリジノン化合物１０３５は、オキサゾリジノン１０２６と類似の方法で、３−フルオロフェニルアミン１０１５の代わりに、３，５−ジフルオロフェニルアミンを使用して製造することができる。
【０２３０】
（実施例１４：化合物１４の合成）
化合物１４は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物１０１０の代わりに、オキサゾリジノン化合物１０３６を使用して製造することができる。オキサゾリジノン化合物１０３６は、オキサゾリジノン１０２７と類似の方法で、３−フルオロフェニルアミン１０１５の代わりに、３，５−ジフルオロフェニルアミンを使用して製造することができる。
【０２３１】
（実施例１５：化合物１５の合成）
化合物１５は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−４−ペンチン１０２８を、およびオキサゾリジノン化合物１０１０の代わりにオキサゾリジノン化合物１０３３（ＰＣＴ出願、国際公開第９９／１０３４２号、Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９９年３月４日公開に記載された合成）を使用して製造することができる。
【０２３２】
（実施例１６：化合物１６の合成）
化合物１６は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−３−ブチン（ＡＢ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社からの市販品）１０２９、およびオキサゾリジノン化合物１０１０の代わりにオキサゾリジノン化合物１０３３（ＰＣＴ出願、国際公開第９９／１０３４２号、Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９９年３月４日公開に記載された合成）を使用して製造することができる。
【０２３３】
（実施例１７：化合物１７の合成）
化合物１７は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりにＮ−メチル−１−アミノ−２−プロピン（Ｎ−メチル−プロパルギルアミンとしても知られている（Ａｌｄｒｉｃｈ社からの市販品）１０３０を、およびオキサゾリジノン化合物１０１０の代わりにオキサゾリジノン化合物１０３３（ＰＣＴ出願、国際公開第９９／１０３４２号、Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９９年３月４日公開に記載された合成）を使用して製造することができる。
【０２３４】
（実施例１８：化合物１８の合成）
化合物１８は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−１−メチル−２−プロピン１０３１を、およびオキサゾリジノン化合物１０１０の代わりにオキサゾリジノン化合物１０３３（ＰＣＴ出願、国際公開第９９／１０３４２号、Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９９年３月４日公開に記載された合成）を使用して製造することができる。
【０２３５】
（実施例１９：化合物１９の合成）
化合物１９は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物１０１０の代わりにオキサゾリジノン化合物１０３３（ＰＣＴ出願、国際公開第９９／１０３４２号、Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９９年３月４日公開に記載された合成）を、および４−ホルミルフェニルホウ素酸１００５の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−フェニルアセトアルデヒド１０３２（これは対応するカルボン酸の還元によって製造することができる）を使用して製造することができる。
【０２３６】
（実施例２０：化合物２０の合成）
化合物２０は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−３−ブチン（ＡＢ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社からの市販品）１０２９を、オキサゾリジノン化合物１０１０の代わりにオキサゾリジノン化合物１０３３（ＰＣＴ出願、国際公開第９９／１０３４２号、Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９９年３月４日公開に記載された合成）を、および４−ホルミルフェニルホウ素酸１００５の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−フェニルアセトアルデヒド１０３２（これは対応するカルボン酸の還元によって製造することができる）を使用して製造することができる。
【０２３７】
実施例２１〜３０に関しては、スズキカップリング反応ステップ、すなわち、本発明のステップ３が、より一般的に行われ、ここでは、「Ｑ」および「Ｚ」置換基は、実施例１〜２０の「Ｑ」および「Ｚ」置換基とは逆になる。
【０２３８】
（実施例２１：化合物２１の合成）
化合物２１は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０３７を、およびアルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモアルデヒド１０３８を使用して製造することができる。化合物１０３７は、化合物１０１０から、ＰＣＴ出願、国際公開第２００５／０１２２７１号、Ｒｉｂ−Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、２００５年２月１０日公開、に記載の手順を使用して製造することができる。
【０２３９】
ホウ素酸エステル１０３７の合成
（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド１０１０（２０．０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ，前記実施例１に記載のように製造）の無水１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）懸濁物を、室温で、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１０．２ｇ，１１．６ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびトリエチルアミン（１６．０ｇ，２２．４ｍＬ，１５８．４ｍｍｏｌ，３．０当量）を使用して処理した。得られた反応混合物を、アルゴンの一定したストリーム下、３回脱ガスし、その後、室温で、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２，１．３２ｇ，１．６ｍｍｏｌ，０．０３当量）を使用して処理した。得られた反応混合物を、アルゴンの一定したストリーム下、３回脱ガスし、その後、７時間で還流温度に暖めた。ＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残ったっ茶色の油状物をさらに真空乾燥し、（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセタミド１０３７（１８．８ｇ，９４％）を茶色の固形物として得た。この生成物を、さらに精製することなく、続く反応に直接使用した。
【０２４０】
【化２４３】
0005534497.tif 000112
化合物１０３８の合成
２，５−ジブロモ−ピリジン（２２．２ｇ，９３．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン（１．２Ｌ）溶液を、−７８℃で、液滴状ｎＢｕＬｉ（７０．２５ｍｌ，１１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を使用して処理した。得られた溶液を−７８℃で約３０分撹拌し、ＤＭＦ（１１ｍｌ，１４１ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応溶液を徐々にＲＴまで暖め、次いで一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳが反応の完了を示した時、反応混合物を真空濃縮し、残渣を直接カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）により精製し、５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（１０３８，５．４５ｇ，収率：３１％）を黄白色固形物として得た。１０３８に関して：
【０２４１】
【化２４４】
0005534497.tif 000113
（実施例２２：化合物２２の合成）
化合物２２は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０３９を、およびアルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモアルデヒド１０３８を使用して製造することができる。化合物１０３９は、化合物１０１０から化合物１０３７を製造する手順と類似の手順を使用して、化合物１０２５から製造することができる。
【０２４２】
（実施例２３：化合物２３の合成）
化合物２３は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０４０を、およびアルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモアルデヒド１０３８を使用して製造することができる。化合物１０４０は、化合物１０１０から化合物１０３７を製造する手順と類似の手順を使用して、化合物１０２６から製造することができる。
【０２４３】
（実施例２４：化合物２４の合成）
化合物２４は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０４１を、アルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモアルデヒド１０３８を使用して製造することができる。化合物１０４１は、化合物１０１０から化合物１０３７を製造する手順と類似の手順を使用して、化合物１０２７から製造することができる。
【０２４４】
（実施例２５：化合物２５の合成）
化合物２５は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−４−ペンチン１０２８、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０３７を、およびアルデヒド化合物１００５の代わりにブロモアルデヒド１０３８を使用して製造することができる。
【０２４５】
（実施例２６：化合物２６の合成）
化合物２６は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−３−ブチン（ＡＢ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社からの市販品）１０２９を、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０３７を、およびアルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモアルデヒド１０３８を使用して製造することができる。
【０２４６】
（実施例２７：化合物２７の合成）
化合物２７は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりにＮ−メチル−１−アミノ−２−プロピン（Ｎ−メチル−プロパルギルアミンとしても知られる（Ａｌｄｒｉｃｈ社からの市販品）１０３０を、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０３７を、およびアルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモアルデヒド１０３８を使用して製造することができる。
【０２４７】
（実施例２８：化合物２８の合成）
化合物２８は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−１−メチル−２−プロピン１０３１を、オキサゾリジノン１０１０ホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０３７を、およびアルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモアルデヒド１０４２を使用して製造した。
【０２４８】
（実施例２９：化合物２９の合成）
化合物２９は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０３７およびアルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモベンズアルデヒド１０４２を使用して製造した。
【０２４９】
化合物１０４２の合成
ピリジルブロモベンズアルデヒド１０４２は、２，５−ジブロモピリジンと１−アミノ−ｌ−メチル−２−プロピン１０３１を反応させ、その後、ＤＩＢＡＬで還元することによって製造することができる。
【０２５０】
（実施例３０：化合物３０の合成）
化合物３０は、化合物１の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン１００２の代わりに１−アミノ−３−ブチン（ＡＢ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社からの市販品）１０２９を、オキサゾリジノン１０１０の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物１０３７を、およびアルデヒド化合物１００５の代わりにピリジルブロモベンズアルデヒド１０４２を使用して製造することができる。
【０２５１】
スズキカップリング反応の成分の反転
実施例１〜３０の前記化合物は、全て、スズキカップリングの成分が反転したように、ステップ３に関する「Ｑ」および「Ｚ」置換基を反転して製造することができる。
【０２５２】
参照による組み込み
本明細書で引用している、補正書、特許出願文献を含む特許文献、科学記事、政府報告書、ウェブサイト、および他の参考文献のそれぞれの全開示は、全ての目的のために、その全体が参照によって組み込まれる。
【０２５３】
均等
本発明の精神または本質的な特徴を逸脱しない限り、本発明は、他の具体的な形態で実施することができる。したがって、前記実施形態は、全て、ここで記載している発明を限定するというより、説明のためにあると考えるべきである。このように、本発明の範囲は、先の記載によってではなく、添付の請求項によって示されるものであり、請求項と均等の意味および範囲内での変更は全て、本発明に包含されるものである。