(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルシートの製造に用いられるスタンパの製造方法であって、
密度が０．９１ｇ／ｃｍ３以上、０．９３ｇ／ｃｍ３以下のポリエチレンからなるシート状の母材と、突起を有する原版とを、第１の所定温度で加熱する加熱工程と、
前記原版の突起を前記母材に所定時間挿入して前記突起を前記母材に貫通させ、当該母材の第１の表面から、当該第１の表面に対向する第２の表面に向かって、所定長だけ先細りに延在する錐状の凹部を形成する貫通凹部形成工程と、
前記原版を、前記母材と共に、前記第１の所定温度より低い第２の所定温度まで冷却する冷却工程と、
前記冷却工程の後に、前記原版を、前記母材から離型する離型工程とを備える、マイクロニードルシートのスタンパの製造方法。
【請求項２】
前記第１の所定温度が、８０℃以上９５℃以下であることを特徴とする、請求項１に記載のスタンパの製造方法。
【請求項３】
前記所定時間が１０秒以上、３００秒以下であることを特徴とする、請求項１に記載のスタンパの製造方法。
【請求項４】
前記凹部の所定長は、１μｍ以上６００μｍ以下であることを特徴とする、請求項１に記載のスタンパの製造方法。
【請求項５】
前記凹部は円錐形状であり、その最大径と前記凹部の所定長との比が、１：１．５から１：３の範囲内であることを特徴とする、請求項１に記載のスタンパの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚より薬物を注入するマイクロニードルシートを作製する為の、スタンパの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルシートは、微小な針（マイクロニードル）をシート基体上に所定の密度で配置したものである。マイクロニードルは、一般に根元から先端までの長さがおよそ１μｍから６００μｍのおおよそ円錐形状に形成されており、その根元の径と長さとの比率が、１：１．５及至１：３と高いアスペクト比を有する。マイクロニードルシートは、人体の主として皮膚部分に当てて、マイクロニードルを皮膚の表皮部分に挿入し、薬物を注入するために用いられる。
【０００３】
マイクロニードルの長さは、上述のように数百μｍ程度であり、ほとんど痒痛を伴わないで使用できる。また、マイクロニードルシートを皮膚から離す際に、マイクロニードルが皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、マイクロニードル部分は自己溶解性物質で形成される。
【０００４】
図５を参照して、マイクロニードルシートの一般的な製造方法について説明する。マイクロニードルシートの製造工程は、突起を有する原版（図５（ａ））を用いてマイクロニードルシートの鋳型となるスタンパ（図５（ｂ））を作製する工程と、作製されたスタンパにマイクロニードルの原料を流し込む工程（図５（ｃ））と、スタンパに流し込まれた原料を乾燥させる工程と、乾燥して得られたマイクロニードルシートをスタンパから取り外す工程（図５（ｄ））に大別できる。
【０００５】
図５（ａ）に示すように、原版９０は、微細機械加工や真空処理、フォトリソグラフィー等の方法で、概ね平板状の原版板９１の一面にマイクロニードルの個々に対応する複数の突起９２を形成して作製される。突起９２は錐形状であって、その長さＬは上述したように数百μｍ以下であり、円、角、楕円などの断面形状を有する円錐状、角錐状である。この原版９０の突起９２側（原版９０）がスタンパの母材８１（以降、「スタンパ母材」）に押しつけられて、スタンパ母材８１に突起９２による凹部が形成される。
【０００６】
図５（ｂ）に、原版９０（突起９２）によりスタンパ母材８１に設けられた複数の凹部８２を示す。上述のように、凹部８２は、後にスタンパ８０により作製されるマイクロニードルに対応する形状を有している。そして図５（ｃ）に示すように、スタンパ８０に樹脂ポリマーの溶解液又は薬物８５が流し込まれ、流し込まれた樹脂ポリマー溶解液又は薬物８５が乾燥されて、個々のマイクロニードルが形成される。ここで、樹脂ポリマーとしてはコンドロイチン硫酸、デキストラン、ヒアルロン酸等の水溶性洩糸性物質が好ましく、以降、樹脂ポリマー溶解液、薬物８５又はそれらの混合物をマイクロニードル原料８５と称する。図５（ｄ）に示すように、形成されたマイクロニードルを固定基材８８に貼り付けて、スタンパ８０から剥離することにより、図５（ｄ）に示すようなマイクロニードルシート７７を得ることができる（特許文献１参照）。
【０００７】
スタンパの作製方法としては、母材に原版を押しつけるのではなく、原版の周囲に溶解した樹脂を流し込んで乾燥させた後、原版から剥離する方法もある（特許文献２参照）。そして、上述の如く作製されたスタンパに、樹脂ポリマーの溶解液又は薬物を加圧充填する方法も提案されている（特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−２４５９５５号
【特許文献２】特開２００８−００６１７８号
【特許文献３】特開２００９−０８３１２５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
マイクロニードルは皮膚に貫入されるため、その先端はできるだけ尖鋭度を高くする必要がある。そのためには、ニードルの原料が流し込まれるスタンパの凹部の底（マイクロニードルの先端にあたる）の貫通穴径を数マイクロメートルで作製し、尖鋭度の高い凹みとする必要がある。この貫通穴は母材に原版を押し込む位置、原版及び母材の温度、挿入時間を細かく制御させながら加熱転写させて貫通させるが、母材が厚かったり、変形して厚くなることで貫通しない凹部が存在していた。一方母材が薄かったり、変形して薄くなると貫通穴が大きく開いてしまっていた。また母材の特性として熱収縮する特性がある為に、成形した貫通穴径が変化し、多数の貫通穴径のばらつきを少なくすることが困難であった。
【００１０】
上述のように、従来のスタンパ製造方法では、マイクロニードルに相当する凹部を所望の形状に形成することが困難、形成された凹部にマイクロニードルの原料の充填不良という問題を有している。よって、本発明においては、所望の形状のマイクロニードルが構成されるマイクロニードルシート作製に用いられるスタンパの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は上記課題に鑑みて想到されたもので、具体的には、
シート状の母材と、突起を有する原版とを、第１の所定温度で加熱する加熱工程と、
前記原版の突起を前記母材に所定時間挿入して、当該母材の第１の表面から、当該第１の表面に対向する第２の表面に向かって、所定長だけ先細りに延在し、先端に開口を有する錐状の凹部を形成する貫通凹部形成工程と、
前記原版を、前記母材と共に、前記第１の所定温度より低い第２の所定温度まで冷却する冷却工程と、
前記冷却工程の後に、前記原版を、前記母材から離型する離型工程とを備えるマイクロニードルシートのスタンパの製造方法を提供する。
【００１２】
さらに本発明のスタンパの製造方法は、
前記母材が、密度が０．９１ｇ／ｃｍ３以上、０．９３ｇ／ｃｍ３以下のポリエチレンからなることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のスタンパの製造方法によると、同スタンパを用いて所望の形状のマイクロニードルが構成されたマイクロニードルシートを作製できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施の形態に係るスタンパに設けられた凹部の側面形状を示す模式図である。
【図２】図１に示す実施の形態に係るスタンパの製造工程のフローチャートである。
【図３】本発明の実施の形態に係るスタンパの製造工程を示す図である。
【図４】本発明の実施の形態に係るスタンパを用いた、マイクロニードルシートの製造方法における工程を示す図である。
【図５】従来のスタンパを用いたマイクロニードルシートの製造工程を示す説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図１に、本実施の形態に係るスタンパ１ａを示す。スタンパ１ａは、シート状のスタンパ母材２に、スタンパ母材２の一方の表面から他方の表面に向かって、先端に開口４を有する錐状の凹部３ａが形成されたものである。説明の便宜上、スタンパ母材２において、凹部３ａの錐状の底部が開口している表面を上面Ｓｔとよび、凹部３ａの開口４が形成された面を下面Ｓｂと呼ぶ。つまり、上面Ｓｔと下面Ｓｂとは、凹部３ａによって連通されている。凹部３ａはスタンパ母材２の上面Ｓｔでの開口部より、スタンパ母材２の下面Ｓｂでの開口４に向かって先細りに成形されている。
【００１６】
凹部３ａの開口４は、スタンパ母材２の下面Ｓｂにおいて、所定の径ｄａｎを有する。凹部３ａはスタンパ１ａの完成後に、マイクロニードル原料が流し込まれ、乾燥されて、マイクロニードルを形成させる鋳型として使用される。凹部３ａの先端の開口４は、マイクロニードルの原料が凹部３ａに確実に充填されるように、凹部に溜まった空気が抜ければよく、常に有限長の径の孔が空いていなくてもよい。すなわち、圧力がかかった際に空気が抜けさえすれば、通常は閉じているように見えてもよい。この目的から、開口４の径ｄａｎは、具体的には十数μｍ若しくはそれ以下であるのが好ましい。
【００１７】
マイクロニードルの形状、設置本数、設置密度、及び設置分布等は特に限定されるものではなく、マイクロニードルシートの用途・目的によって随時決定される。よって、スタンパ１ａにおいても、凹部３ａは、作製されるマイクロニードルシートのマイクロニードルの形状、設置本数、設置密度や設置分布等の諸要求を満たすよう形成される。図１に於いては、紙面の都合上４本のマイクロニードルを有するマイクロニードルシートを作製するためのスタンパが例示されているが、任意のｎ本のニードルに対応するｎ個の凹部３ａが設けられる。なお、ｎ個の開口４の径ｄａはそれぞれ、必要に応じて径ｄａ１〜ｄａｎとして識別される。
【００１８】
次に図２及び図３を参照して、スタンパ１ａの製造方法について説明する。図２に示すように、スタンパ１ａの製造は、主にステップＳ２の「スタンパ母材及びスタンパ原版」の加熱工程、ステップＳ４の「貫通凹部形成」工程、ステップＳ６の「母材及び原版の冷却」工程、及びステップＳ８の「母材からの原版の離型」工程の４つの工程に大別が出来る。以下に、図２に示す各ステップにおける工程について、図３を参照しながら具体的に説明する。
【００１９】
先ず、ステップＳ２において、スタンパ１ａの原版１０ａ（以降、「スタンパ原版」）及びスタンパ１ａの母材２（以降、「スタンパ母材」）は、それぞれ所定範囲の温度で加熱される。本例においては、スタンパ原版１０ａは、図３に示す様に、本体１１の下面に、下面からその先端までの所定長Ｌａを有するｎ個（ｎ＝１、２、…ｎ個）の錐状の突起１２ａが形成されている。ここで、所定長Ｌａは母材厚みＬｃより大きく、成形時にΔＬだけ突出されることとなり、開口が形成される。突起１２ａがスタンパ１ａに形成される凹部３ａに対応することは上述の通りである。
【００２０】
スタンパ原版１０ａの材質は特に限定されないものの、金属が好適である。また、錐状の突起１２ａは微小である為、被切削性の高い材料が好ましい。例えば、銅、アルミ、ニッケル、ステンレス、シリコンなどが利用できる。突起１２ａは本体１１からの削り出しによる加工のほか、フォトリソグラフィーを用いた方法で形成してもよい。
【００２１】
上述の所定長Ｌａは、突起１２ａが本体１１の下面から突出している長さ（以降、「突起長」）であり、１μｍから６００μｍ程度である。突起長Ｌａは、上述のようにスタンパ１ａにより作製するマイクロニードルの長さに基づいて決定される。マイクロニードルシートを用いて薬物等を注入する表皮は、角質層、顆粒層、有棘層、及び基底層で構成されるが、角質層は体の部位によって厚さが異なる。マイクロニードルの長さは、経皮投与させたい体の部位と薬物に応じて、適宜決定される。
【００２２】
突起１２ａの形状は、スタンパ１ａによって形成されるマイクロニードルの形状に対応する。そのため、マイクロニードルの根元の断面径と長さとの比率が、断面径：長さ＝１：１．５及至１：３の比較的高いアスペクト比を有するように、突起１２ａは形成される。マイクロニードルの形状も長さと同様に、使用する体の部位によって適宜決定される。突起１２ａの横断面形状には特に限定はなく、円形、楕円形、正方形を含む方形などである。また、突起１２ａの表面に溝が形成されていてもよい。その溝形状が反映されたマイクロニードルは、皮膚へのスムースな挿入を可能にする。
【００２３】
次に、ステップＳ４において、スタンパ母材２に複数の凹部３ａが形成される。具体的には、図３に示すように、スタンパ母材２に、スタンパ原版１０ａの突起１２ａが押しつけられ、突起１２ａを、スタンパ母材２の上面Ｓｔに所定時間挿入する。この時、突起１２ａの先端がスタンパ母材２の下面Ｓｂから所定長△Ｌだけ露出されると共に、この露出部により凹部３ａの底部（先端部）に所定の径ｄａを有する開口４が形成される。これにより、スタンパ母材２の上面Ｓｔから下面Ｓｂに向かって錐状の貫通凹部３ａが形成される。
【００２４】
スタンパ母材２はいわゆるプラスチックであるので、ステップＳ２において加熱された突起１２ａの温度がスタンパ母材２の軟化温度より高ければ、スタンパ母材２に容易に塑性変形を生じさせることができる。スタンパ母材２の材質は、低密度のポリエチレンが好適である。
【００２５】
次に、ステップＳ６において、スタンパ母材２およびスタンパ原版１０ａが冷却される。具体的には、図３で示した、突起１２ａがスタンパ母材２に挿入された状態で、スタンパ原版１０ａとスタンパ母材２とが、常温付近まで冷却される。これにより、上述のステップＳ８の「母材から原版の離型」工程に於いて、突起１２ａが挿入されたスタンパ母材２から、スタンパ原版１０ａを離型される際に、スタンパ母材２、特に下面Ｓｂ部分が熱を受けて変形することの防止を図っている。
【００２６】
スタンパ原版１０ａとスタンパ母材２との冷却は、短時間で行う方が、塑性変形されにくいため、ステップＳ８における離型後の変形が生じにくい。つまり、スタンパの下面Ｓｂの開口４のサイズを、突起１２ａにより精度良く制御できる。これにより、所望のマイクロニードル形状、ニードル本数に応じて、より確実に、精度良く形成できる。本ステップにおいて、スタンパ母材２及びスタンパ原版１０ａの冷却が完了して、突起１２ａが挿入された状態でのスタンパ母材２の形状が安定した後に、上述のステップＳ８の工程が実行される。
【００２７】
ステップＳ８において、スタンパ原版１０ａがスタンパ母材２から離型される。結果、図１に示すように、スタンパ母材２の上面Ｓｔから下面Ｓｂに向かって貫通する凹部３ａが形成されたスタンパ母材２が得られる。スタンパ母材２として主に用いられる低密度のポリエチレンは、突起１２ａがスタンパ母材２の表面から圧着されると、一部塑性変形を生じるが、弾性変形の部分も残る。そのため、突起１２ａがスタンパ母材２から離型されると、凹部３ａは突起１２ａによって押し広げられた形状よりも小さくなる場合がある。スタンパ原版１０ａの突起１２ａを、作製したいスタンパの凹部のサイズより割増したサイズとすることによって、この問題は解決できる。
【００２８】
次に、図４を参照して、上述の如く作製されたスタンパ１ａを用いた、マイクロニードルシートの製造方法を説明する。図４（ａ）に示すように、マイクロニードルシートは、マイクロニードル原料８５をスタンパ１ａに充填後、図４（ｃ）に示すように固定基材８８を貼り付けた後、乾燥工程を経て、図４（ｄ）に示すよう母材２より離型させることで作製される。マイクロニードル原料８５は、体内に残留せずに排出される材料を用いるのが好適である。マイクロニードルシートを皮膚から剥がす際に、ニードル部分が折れたり、抜けたりする場合もあるが、ニードルが体内に残留しない材料であれば安全だからである。具体的には水溶性の洩糸性物質などを主成分とした材料であるのが好ましい。また、ニードル原料に薬物を予め混入させておいてもよい。また、図４（ｂ）に示すようにニードルの先端部５に薬物量及び薬物濃度を集中化させて２層又は複数層の構成でもよい。
【００２９】
スタンパ１ａは、貫通凹部３ａの底に開口４が形成されているので、図４に示すようにマイクロニードル原料８５をスタンパ１ａに塗布するだけで、マイクロニードル原料８５は凹部３ａへ充填される。
【００３０】
上述のように、本実施の形態に係るスタンパは、凹部が、形成するマイクロニードルに応じて正確に形成できると共に、凹部の先端が、スタンパの対向する面で開口している。つまり、スタンパの一方の表面と他方の表面とが、凹部により連通する。これにより、スタンパの凹部に空気が溜まっていても、マイクロニードルの原料をスタンパに塗布する際に、空気は開口を通って容易に抜ける。従って、スタンパのすべての凹部にニードル原料を適正に充填することができ、予定された本数のマイクロニードルが形成されたマイクロニードルシートを得ることができる。
【００３１】
なお、スタンパを用いて作製されるマイクロニードルの先端を尖らせるために、開口４の径ｄａ（ｄａ１〜ｄａｎ）は微小であることが好ましく、具体的には十数μｍ若しくはそれ以下であるのが好ましい。
【００３２】
（実施例）
上記の観点より、上述の如く形成されたスタンパ１ａに関して、ｎ個の貫通凹部３ａの先端部、つまりスタンパ母材２の下面Ｓｂにおける開口径ｄａ（ｄａ１〜ｄａｎ）を測定した。
【００３３】
上述のように、スタンパ母材２の材質は、低密度のポリエチレンが好適である。実験の結果、貫通凹部の開口径のばらつきを抑えるには、スタンパ母材２の材質として、密度が０．９１ｇ／ｃｍ３以上、０．９３ｇ／ｃｍ３以下のポリエチレンが好適であることが分かった。突起１２ａによるスタンパ母材２の変形の抵抗、内部応力、さらに冷却時の残留応力除去に関して、ポリエチレンの密度が寄与しているものと思われる。
【００３４】
さらに、密度が０．９１ｇ／ｃｍ３以上、０．９３ｇ／ｃｍ３以下のポリエチレンをスタンパ母材２の材質として用い、ステップＳ２における、スタンパ母材とスタンパ原版の加熱温度及び、ステップＳ４における、スタンパ母材にスタンパ原版を押し付けて、母材に原版の突起を挿入する時間を様々に変化させて、作製されたスタンパ１ａの開口部の有無及び、開口径ｄａ（ｄａ１〜ｄａｎ）のばらつきを測定した。開口径のばらつきは、個々の開口径ｄａ１〜ｄａｎ（ｎ＝１００）の標準偏差を求めて、貫通率が７５%以上且つ、開口径の標準偏差が１０μm以下を良品として判定した。
【００３５】
母材２と原版１０ａの加熱温度と、貫通凹部３ａの開口部の有無及び、開口径ｄａのサイズのばらつき（標準偏差）を表１に示す。なお、スタンパ母材とスタンパ原版を加熱した後に、母材に原版を押し付けた時間は３００秒である。
【００３６】
【表１】
0005462691.tif 000002
【００３７】
母材２と原版１０ａの加熱温度及び、母材２に原版１０ａの突起を挿入する時間と、凹部３ａの有無及び、開口径ｄａのサイズのばらつき（標準偏差）を表２に示す。
【００３８】
【表２】
0005462691.tif 000003
【００３９】
以上の結果より、母材に凹部を作製する前の工程における、母材と原版の加熱温度は、８０℃以上９５℃以下が好適であり、母材に原版の突起を挿入する時間は、１０秒以上、３００秒以下が好適であることが分かる。
【００４０】
比較例１として、密度が０．９１ｇ／ｃｍ３未満のポリエチレンをスタンパ母材の材質として用いた場合の、母材２と原版１０ａの加熱温度と、貫通凹部３ａの開口部の有無及び、開口径ｄａのサイズのばらつき（標準偏差）を表３に示す。なお、スタンパ母材とスタンパ原版を加熱した後に、母材に原版を押し付けた時間は３００秒である。
【００４１】
【表３】
0005462691.tif 000004
【００４２】
上記結果より、密度が０．９１ｇ／ｃｍ３未満のポリエチレンをスタンパ母材の材質として用いると、開口を有する貫通凹部の成形は困難であることが分かる。
【００４３】
また、比較例２として、密度が０．９５ｇ／ｃｍ３のポリエチレンをスタンパ母材の材質として用いた場合の、母材２と原版１０ａの加熱温度と、貫通凹部３ａの開口部の有無及び、開口径ｄａのサイズのばらつき（標準偏差）を表４に示す。なお、スタンパ母材とスタンパ原版を加熱した後に、母材に原版を押し付けた時間は３００秒である。
【００４４】
【表４】
0005462691.tif 000005
【００４５】
以上、比較例１及び比較例２の結果より、密度が０．９１ｇ／ｃｍ３以上、０．９３ｇ／ｃｍ３以下の範囲以外のポリエチレンでは、貫通凹部の開口を均一に形成することができないことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、薬物を表皮に注入するマイクロニードルシートのスタンパだけでなく、基材上に微小突起を形成する方法に広く利用することができる。
【符号の説明】
【００４７】
１ａ、１ａ’８０  スタンパ
２、８１  母材
３ａ  凹部
４  開口
５  ニードル先端部
１０ａ  原版
１１  原版本体
１２ａ  突起
Ｌａ、Ｌ  突起長
Ｌｃ  母材厚み
７２  空気
７７  マイクロニードルシート
８２  凹部
８５  マイクロニードル原料
８８  固定基材
９０  原版
９１  原版板
９２  突起
【図１】
0005462691.tif 000006
【図２】
0005462691.tif 000007
【図３】
0005462691.tif 000008
【図４】
0005462691.tif 000009
【図５】
0005462691.tif 000010