(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の補助化合物と、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドとを含む、組合せ：
【化１】
0005528807.tif 000268
［式中、二環式基
【化２】
0005528807.tif 000269
は、構造Ｃ１、Ｃ５およびＣ６
【化３】
0005528807.tif 000270
から選ばれ、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２ａは共にヒドロキシであり；
Ｒ３は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリール、１，２−ジメチルプロピル基、およびシクロプロピルから選ばれ；
Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選ばれ；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビルから選ばれ、ここでＣ１−１２ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；かつＸ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
ここで、
（Ｉ）補助化合物が下記の式（Ｉ’）の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド：
【化４】
0005528807.tif 000271
（式中、
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ａは、結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）、またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり（ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されているＣ１−４ヒドロカルビルである）；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ０は、水素であるか、または存在する場合にはＮＲｇと一緒になって、基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは２〜４である）を形成し；
Ｒ１は、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシで場合により置換されているＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、このうち最大３個までがＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子であり得る５〜７環員を有する、場合により置換されている縮合炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、水素、基Ｒ２または基Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂであり、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、かつＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）、または
（II）補助化合物が下記の式（ＩＩＩ’）の化合物またはその塩：
【化５】
0005528807.tif 000272
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選ばれ；
Ａは、結合およびＮＲ２基から選ばれ、ここでＲ２は水素またはメチルであり；
Ｅは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＮ）およびＣ（ＣＨ３）２から選ばれ；
Ｒ１は下記のものから選ばれる：
（ｉ）ヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルにより場合により置換されている３〜５環員を有するシクロアルキル基；
（ｉｉ）Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜６環員を有する飽和複素環基（前記複素環基はＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで場合により置換されているが、非置換４−モルホリニル、非置換テトラヒドロピラン−４−イル、非置換２−ピロリジニル、ならびに非置換および１−置換ピペリジン−４−イルを除く）；
（ｉｉｉ）下記式で表される２，５−置換フェニル基：
【化６】
0005528807.tif 000273
式中、（ａ）ＸがＮＨまたはＮ−ＣＨ３の場合、Ｒ３は塩素およびシアノから選ばれ、（ｂ）ＸがＯの場合、Ｒ３はＣＮである；
（ｉｖ）ＣＲ６Ｒ７Ｒ８基（Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素およびメチルから選ばれ、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル、ヒドロキシメチルおよびシアノから選ばれる）；
（ｖ）メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているピリダジン−４−イル基；
（ｖｉ）置換基がメチル、エチル、アミノ、フッ素、塩素、アミノおよびメチルアミノから選ばれる、置換イミダゾチアゾール基；、および
（ｖｉｉ）場合により置換されている１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルまたは場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル基（各々の場合の置換基はハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれ、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）；
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されている３−ピリジル（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されているが、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドおよび２，６−ジメトキシ−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ニコチンアミドを除く）；
（ｉｘ）ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているチオモルホリンあるいはそのＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシド（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）；かつＥ−ＡがＮＲ２の場合、Ｒ１はさらに下記から選ばれる：
（ｘ）２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、シクロヘキシル、非置換４−テトラヒドロピラニル、およびｔｅｒｔ−ブチル；
（ｘｉ）ＮＲ１０Ｒ１１基（Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＣ１−４アルキルあるいはＲ１０およびＲ１１は結合してＮＲ１０Ｒ１１がＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含む４〜６環員を有する飽和複素環基を形成し、前記複素環基はＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで場合により置換されている）；
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているピリドン（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）；
Ｅ−ＡがＣ（ＣＨ３）２ＮＲ２またはＣＨ２−ＮＲ２の場合、Ｒ１はさらに下記から選ばれる：
（ｘｉｉｉ）非置換２−フリルおよび２，６−ジフルオロフェニル；かつ、
Ｅ−ＡがＣ（ＣＨ３）２ＮＲ２の場合、Ｒ１はさらに下記から選ばれる：
（ｘｉｖ）非置換フェニル；かつ、
ＥがＣＨ２の場合、Ｒ１はさらに下記から選ばれる：
（ｘｖ）非置換テトラヒドロピラン−４−イル]。
【請求項２】
Ｒ４aが水素であり、Ｒ８が水素である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
式（ＶＩ）の化合物が下記式（ＶＩＩａ）：
【化７】
0005528807.tif 000274
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１０はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ、Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル基から選ばれ、ここでＣ１−１２ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；かつＸ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］で表される化合物である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
式（ＶＩ）の化合物が下記式（ＶＩＩｂ）：
【化８】
0005528807.tif 000275
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０ｃｃは、ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）；ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、ここで［ｓｏｌ］は、以下の基：
【化９】
0005528807.tif 000276
（ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである）から選ばれる］
で表される化合物である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｓｅｃ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
［５−（３−アミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝メタノン；（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（４，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン塩酸塩；
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
［５−（２−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
［５−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；または
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体を含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物が、２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
前記補助化合物が、式（ＩＶ’）で表される補助化合物であるかまたはその塩、Ｎ−オキシドもしくは溶媒和物（互変異性体）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ：
【化１０】
0005528807.tif 000277
［式中、Ａは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａは同一または異なって、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここでＣ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよいか；あるいは、２つの隣接する基Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａまたはＲ９ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族複素環式環を形成してもよく、ここで該ヘテロアリールおよび複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる最大３個までのヘテロ原子環員を含み；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであるか；あるいはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａから選ばれる隣接する置換基対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる最大３個までのヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員環を形成してもよく；
Ｒ１ａは、
(a) １〜３個の置換基Ｒ１０ｃで置換された６員単環式アリール基（ただし、アリール基がメチル基で置換されている場合、メチル基以外の少なくとも１つの置換基が存在する）；
(b) 単一のヘテロ原子環員を含んでおりそれが窒素であり、１〜３個の置換基Ｒ１０ｃで置換された６員単環式ヘテロアリール基；
(c) 窒素および硫黄から選ばれる最大３個までのヘテロ原子環員を含み、１〜３個の置換基Ｒ１０ｃで場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール基；
(d) 単一の酸素ヘテロ原子環員と場合により窒素ヘテロ原子環員とを含み、１〜３個の置換基Ｒ１０ｃで置換された５員単環式ヘテロアリール基（ただし、ヘテロアリール基が窒素環員を含み、メチル基で置換されている場合、メチル基以外の少なくとも１つの置換基が存在する）；
(e) 最大４個までのヘテロ原子環員を有する二環式アリールおよびヘテロアリール基（ここで、一方の環は芳香族であり、他方の環は非芳香族であるか、両方の環が芳香族であり、これらの二環式基は１〜３個の置換基Ｒ１０ｃで場合により置換されている）；
(f) 窒素、酸素および硫黄から選ばれる最大３個までのヘテロ原子を含み、１〜３個の置換基Ｒ１０ｃで場合により置換されている４員、６員および７員単環式Ｃ結合飽和複素環式基（ただし、複素環式基が６環員を有し、ヘテロ原子を１個のみ含みそれが酸素である場合、少なくとも１つの置換基Ｒ１０ｃが存在する）；
(g) 窒素、酸素および硫黄から選ばれる最大３個までのヘテロ原子を含み、１〜３個の置換基Ｒ１０ｃで場合により置換されている５員単環式Ｃ結合飽和複素環式基（ただし、複素環式基が５環員を有し、ヘテロ原子を１個のみ含みそれが窒素である場合、ヒドロキシ以外の少なくとも１つの置換基Ｒ１０ｃが存在する）；
(h) １〜３個の置換基Ｒ１０ｃで場合により置換されている４員および６員シクロアルキル基；
(i) １〜３個の置換基Ｒ１０ｃで置換されている３員および５員シクロアルキル基；および
(j) 基Ｐｈ’ＣＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｐｈ’は、１〜３個の置換基Ｒ１０ｃで置換されたフェニル基であり；Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、それぞれ水素およびメチルから選ばれるか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しているか；あるいはＲ１７およびＲ１８の一方が水素であり、他方がアミノ、メチルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノおよびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノから選ばれる）
から選ばれ；
(k) また、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａの１つがモルホリノメチル基である場合、Ｒ１ａはさらに
(l) 非置換フェニルおよび１個以上のメチル基で置換されたフェニル；
(m) 単一のヘテロ原子環員を含みそれが窒素である、非置換６員単環式ヘテロアリール基；
(n) 非置換フリル；
(o) 単一の酸素ヘテロ原子環員と窒素ヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、または１個以上のメチル基で置換された５員単環式ヘテロアリール基；
(p) ヘテロ原子を１個のみ含みそれが酸素である、非置換６員単環式Ｃ結合飽和複素環式基；および
(q) 非置換３員および５員シクロアルキル基
から選ばれ；かつ、
(r) Ｒ１０ｃは、
(s) ハロゲン；
(t) ヒドロキシル；
(u) ヒドロキシルおよびハロゲンから選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されているＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；
(v) ヒドロキシル、ハロゲン、ならびに窒素、酸素および硫黄から選ばれる１個または２個のヘテロ原子環員を含む５員および６員飽和複素環式環から選ばれる１種以上の置換基で置換されたＣ１−４ヒドロカルビル；
(w) Ｓ−Ｃ１−４ヒドロカルビル；
(x) Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニル；
(y) ５または６環員を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる最大３個までのヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール基；
(z) Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる最大３個までのヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている５員および６員非芳香族複素環式基；
(aa) シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ；
(bb) 基Ｒ１９−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ１９は、アミノ；Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニル；ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる最大３個までのヘテロ原子を含み、１〜３個のＣ１−４アルキル基置換基で場合により置換されている５員および６員非芳香族複素環式基から選ばれる）；および
(cc) 基Ｒ２０−Ｑ−（ここで、Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；Ｑは、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＣＨ２、ＣＨ２、ＮＨＣＯおよびＣＯＮＨから選ばれるリンカー基である）
から選ばれる］。
【請求項８】
Ｅが結合、Ｒ２がＨ、およびＲ１がシクロアルキル基である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項９】
前記シクロアルキル基がシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項８に記載の組合せ。
【請求項１０】
前記補助化合物が１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素またはその塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１１】
補助化合物および式（ＶＩ）の化合物が下記である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ：
(a) 物理的に結合した、
(b) 混合剤である、
(c) 化学的に／物理化学的に結合された、
(d) 化学的に／物理化学的に共にパックされた、または
(e) 混合されていないが共にパックされたか、または共に提供された。
【請求項１２】
下記の使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せを含む、医薬組成物：
i.薬剤、または
ii.増殖疾患の治療。
【請求項１３】
増殖性疾患が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌、または皮膚癌、リンパ球系列の造血系腫瘍、骨髄細胞系列の造血系腫瘍、甲状腺瀘胞癌、間葉由来の腫瘍、中枢または末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫の癌腫から選択されるものである、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
請求項１に記載の１種以上の補助化合物による治療を受けている被験体において、請求項１２または１３に記載の病態もしくは症状の予防または治療に用いるための請求項１〜６のいずれか一項に記載された式（ＶＩ）の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼの活性を阻害または修飾する化合物と１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で定義される式（Ｉ’）または（ＩＩＩ’）の化合物）との組合せ、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の治療または予防における前記組合せの使用、ならびにＨｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼ阻害または修飾活性を有する化合物を含む組合せに関する。本発明の組合せは、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼにより仲介される様々な病態もしくは症状の予防または治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
熱、毒素、放射線、感染、炎症および酸化体を含む細胞ストレスに応答して、すべての細胞は共通の一連の熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）を産生する（マカリオ（Macario）およびデマカリオ（de Macario）２０００年）。大部分の熱ショックタンパク質は分子シャペロンとして作用する。シャペロンは、折りたたみの中間段階でタンパク質と結合し安定させ、タンパク質がその機能的状態に折りたたまれることを可能にする。Ｈｓｐ９０は正常条件下で最も豊富にあるサイトゾルＨｓｐである。Ｈｓｐ９０の２つのヒトアイソフォーム（メジャーな誘導される型のＨｓｐ９０αおよびマイナーな構成的に発現される型のＨｓｐ９０β）、および細胞内局在が限定される２つの他の非常によく関連したシャペロン（小胞体のＧＰ９６／ＧＲＰ９４；ミトコンドリア型Ｈｓｐ９０β、ＴＲＡＰ１）がある。明示されないならば、本明細書で使用されるＨＳＰ９０なる語はこれらのアナログをすべて包含する。Ｈｓｐ９０は折りたたみの後期段階でタンパク質を結合し、大部分のそのタンパク質基質がシグナル伝達に関与するという点で他のＨｓｐとは区別される。Ｈｓｐ９０は、細菌性ジャイレース、トポイソメラーゼおよびヒスチジンキナーゼのベルジュラ（Ｂｅｒｇｅｒａｔ）折りたたみの特徴を含む、固有のＡＴＰ結合部位を有する。Ｈｓｐ９０のＮ末端ポケットで結合したＡＴＰは加水分解されていることが示されている。このＡＴＰアーゼ活性は、クライアントタンパク質におけるコンフォメーション変化を可能にするために必要とされるＨｓｐ９０におけるコンフォメーション変化をもたらす。
【０００３】
二量体化ドメインおよび第２のＡＴＰ結合部位（これはＡＴＰアーゼ活性を調節できる）は、Ｈｓｐ９０のＣ末端の近くで見出される。ＨＳＰ９０の二量体化はＡＴＰ加水分解のために重要な意味を持つと思われる。Ｈｓｐ９０の活性化は様々な他のシャペロンタンパク質との相互作用を介してさらに調節され、Ｈｓｐ７０、Ｈｉｐ、Ｈｏｐ、ｐ２３およびｐ５０ｃｄｃ３７を含む他のシャペロンとの複合体中に単離することができる。他の多くのコシャペロンタンパク質もまたＨＳＰ９０を結合することが実証されている。アミノ末端ポケットへのＡＴＰの結合が、マルチシャペロン複合体との会合を可能にするようにＨｓｐ９０コンフォメーションを変更するという、単純化されたモデルが提出された。第一に、クライアントタンパク質はＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０複合体へ結合される。次にこの複合体はＨｏｐを介してＨｓｐ９０と会合する。ＡＤＰがＡＴＰにより置換される場合、Ｈｓｐ９０のコンフォメーションが変化し、ＨｏｐおよびＨｓｐ７０が遊離され、ｐ５０ｃｄｃ３７およびｐ２３を含むコシャペロンの異なるセットが動員される。ＡＴＰ加水分解は、成熟複合体からのこれらのコシャペロンおよびクライアントタンパク質の遊離を結果的にもたらす。アンサマイシン抗生物質のハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）および１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＡＴＰの結合をブロックし、成熟複合体への変換を妨害する、ＡＴＰ結合部位阻害剤である。（グレナート（Grenert）ら、１９９７年、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）、２７２：２３８３４−２３８５０）。
【０００４】
Ｈｓｐ９０が普遍的に発現されているにもかかわらず、ＧＡは、正常細胞株に比べて腫瘍細胞株に由来するＨｓｐ９０に対してより高い結合親和性を有する（カマル（Kamal）ら、ネイチャー（Nature）、２００３年；４２５：４０７−４１０）。ＧＡは、腫瘍細胞においてより強力な細胞毒性活性もまた示し、異種移植片マウスモデルにおける腫瘍の内部でより高い濃度で隔離される（ブラジデック（Brazidec）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）２００４年、４７、３８６５−３８７３）。さらに、Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性は癌細胞において上昇し、これらの細胞におけるストレスレベルの増加の指標である。Ｈｓｐ９０の遺伝子増幅が癌の後期段階において生じることもまた報告されている（ジョリー（Jolly）およびモリモト（Morimoto）、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（JNCI）第９２巻、１９、１５６４−１５７２、２０００年）。
【０００５】
癌表現型に関連する遺伝的不安定性の増加は、変性タンパク質または変異タンパク質の産生の増加をもたらす。ユビキチン経路はまた、プロテアソームによる分解のために変性タンパク質または誤って折りたたまれたタンパク質を標的とすることにより、これらのタンパク質から細胞を防御する働きをする。変異タンパク質はそれらの天然にはない性質のため、したがって構造不安定性を示す可能性があり、シャペロンシステムに対する必要性が増加する（ジャンニーニ（Giannini）ら、モレキュラー・セル・バイオロジー（Mol.Cell Biol.）２００４年；２４（１３）：５６６７−７６）。
【０００６】
Ｈｓｐ９０は、正常細胞中の「潜在的」複合体とは異なって、主として腫瘍細胞中の「活性化」マルチシャペロン複合体内で見出されるといういくつかの証拠がある。マルチシャペロン複合体のうちの１つの成分は、ｃｄｃ３７コシャペロンである。ｃｄｃ３７はＡＴＰ結合部位の基部でＨｓｐ９０を結合し、「活性化」状態のＨｓｐ９０へ結合した阻害剤の解離速度に影響し得る（ロー（Roe）ら、セル（Cell）１１６、（２００４年）、ｐｐ．８７−９８）。シャペロン複合体のＨｓｐ９０−Ｈｓｐ７０型へ結合したクライアントタンパク質は、ユビキチン化に対してより感受性があり、分解のためにプロテアソームへ標的化されると考えられる。Ｅ３ユビキチンリガーゼはシャペロン相互作用モチーフを有すると同定され、これらのうちの１つ（ＣＨＩＰ）はＨｓｐ９０クライアントタンパク質のユビキチン化および分解を促進することが示された（コネル（Connell）ら、２００１年。シュー（Xu）ら、２００２年）。
【０００７】
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質
報告されているＨｓｐ９０クライアントタンパク質の数は現在１００を越える。そのクライアントタンパク質の多くが細胞のシグナリング、増殖および生存に関与するので、Ｈｓｐ９０は腫瘍学の標的として大きな関心を得ている。特に２つのグループのクライアントタンパク質（細胞シグナリングプロテインキナーゼおよび転写因子）は、Ｈｓｐ９０の調節が抗癌療法として利点がある可能性があることを示唆している。
【０００８】
細胞増殖および生存に関係するＨｓｐ９０プロテインキナーゼクライアントタンパク質は、下記を含む。
【０００９】
ｃ−Ｓｒｃ
細胞Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ）は、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１Ｒ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦＲ）についての受容体を含む複数の増殖因子受容体によって開始される有糸分裂誘発のために必要とされる受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｓｒｃもまた、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２を過剰発現する同じヒト癌の多くにおいて、過剰発現および活性化される。Ｓｒｃは、破骨細胞機能のその調節を介して通常の骨ホメオスタシスの維持のためにもまた必要とされる。
【００１０】
ｐ１８５ｅｒｂＢ２
ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌および胃癌を含む様々な悪性腫瘍において過剰発現される受容体チロシンキナーゼである。ＥｒｂＢ２は、もとは癌遺伝子として同定され、Ｈｓｐ９０の阻害はｅｒｂＢ２のポリユビキチン化および分解をもたらす。
【００１１】
ポロ有糸分裂キナーゼ
ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）はＭ期の間の細胞周期進行に重要なレギュレーターである。Ｐｌｋは、紡錘体装置の集合およびＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関与する。Ｐｌｋ１は、Ｃｄｃ２５Ｃのリン酸化および活性化を介してＣＤＫのチロシン脱リン酸化を調節する。ＣＤＫ１活性化は、次に紡錘体形成およびＭ期への侵入を導く。
【００１２】
Ａｋｔ（ＰＫＢ）
Ａｋｔは、細胞増殖の刺激およびアポトーシスの抑制によって細胞増殖を調節する経路に関与する。アンサマイシンによるＨｓｐ９０阻害は、ユビキチン化およびプロテアソームによる分解を介してＡｋｔ半減期の減少をもたらす。Ｈｓｐ９０に対してｃｄｃ３７を結合することもまたＡｋｔのダウンレギュレーションのために必要とされる。アンサマイシン処理に続いて、癌細胞は処理の２４時間後に細胞周期のＧ２／Ｍ期において停止し、２４〜４８時間後にアポトーシスへと進行する。正常細胞もまたアンサマイシン処理の２４時間後に停止するが、アポトーシスへは進行しない。
【００１３】
ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｍｅｋ
ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。ＲＡＳはヒト癌のおよそ１５％において腫瘍形成性型へ変異している。３つのＲＡＦ遺伝子は、ＲＡＳの結合によって調節されるセリン／スレオニンキナーゼである。
【００１４】
ＥＧＦＲ
表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞の成長、分化、増殖、生存、アポトーシスおよび移動に関係する。ＥＧＦＲの過剰発現は様々な癌において見出され、ＥＧＦＲのキナーゼドメインの活性化変異は肺の腺癌のサブセットにおいて病因性であると思われる。
【００１５】
Ｆｌｔ３
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに関与する受容体チロシンキナーゼである。Ｆｌｔ３活性化もまた、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびＲＡＳシグナル伝達カスケードの活性化を導く。
【００１６】
ｃ−Ｍｅｔ
ｃ−ｍｅｔは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を結合し、細胞運動性および細胞増殖の両方を調節する受容体チロシンキナーゼである。ｃ−ｍｅｔは、甲状腺癌、胃癌、膵臓癌および結腸癌を含む腫瘍において過剰発現される。ＨＧＦもまた肝転移を含む腫瘍の周囲で検出される。このことは、ｃ−ｍｅｔおよびＨＧＦが浸潤および転移に重要な役割を果たすことを示唆する。
【００１７】
Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６
Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４およびＣｄｋ６は、細胞周期を駆動する。ＣＤＫの活性は、サイクリン、阻害性因子および集合因子などの特異的なサブユニットへそれらが結合することによって調節される。ＣＤＫ活性の基質特異性およびタイミングは、特異的なサイクリンとのそれらの相互作用によって規定される。Ｃｄｋ４／サイクリンＤおよびＣｄｋ６／サイクリンＤはＧ１期において、Ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびＣｄｋ２／サイクリンＡはＳ期において、ならびにＣｄｃ２／サイクリンＡおよびＣｄｃ２／サイクリンＢはＧ２／Ｍ期において活性がある。
【００１８】
サイクリン依存性キナーゼタイプ４（ＣＤＫ４）は、細胞周期のＧ１期からＳ期移行を細胞が通過できるようにすることにおいて重要な役割を果たし、多くのヒト癌において構成的に活性化される。様々なヒト腫瘍において、ＣＤＫ４活性化因子（サイクリンＤ１）は過剰発現され、ＣＤＫ４阻害剤（ｐ１６）は欠損する。
【００１９】
Ｇ１／Ｓ期において、またはＧ２／Ｍ境界でのいずれかで、正常細胞を可逆的にブロックするＣｄｋ１／Ｃｄｋ２阻害剤が開発されている。一般にＧ２／Ｍ停止は、細胞の耐容性はそれほど良好ではなく、それゆえ細胞はアポトーシス性細胞死を起こす。Ｈｓｐ９０もまた細胞生存経路に影響することが公知であるので、この効果はさらにＨｓｐ９０阻害剤により増幅されうる。
【００２０】
Ｗｅｅ−１
Ｗｅｅ−１プロテインキナーゼは、チロシン１５（Ｔｙｒ１５）でＣＤＣ２の阻害性リン酸化を行なう。これはＤＮＡ損傷に応答してＧ２期チェックポイントの活性化のために必要とされる。
【００２１】
細胞の増殖および生存に関係するＨｓｐ９０転写因子は下記を含む。
【００２２】
変異ｐ５３
Ｐ５３は、細胞周期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導する腫瘍サプレッサータンパク質である。Ｐ５３はすべての癌のおよそ半分で変異している。変異ｐ５３はＨｓｐ９０と会合し、Ｈｓｐ９０阻害剤により処理された癌株においてダウンレギュレートされるが、野生型ｐ５３レベルは影響されなかった。
【００２３】
プロゲステロン受容体／エストロゲン受容体／アンドロゲン受容体
乳癌を発症する閉経後の女性のおよそ７０％は、エストロゲン受容体を発現する腫瘍を有している。これらの患者の第一選択治療は、この経路を介してシグナリングを妨害し、したがって腫瘍増殖を阻害することに向けられる。これは卵巣除去、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストによる治療、アロマターゼ阻害、またはエストロゲン受容体へ結合するがさらなるシグナリングを妨害する特異的アゴニストによる治療によって行うことができる。最終的には、細胞膜上に位置するエストロゲン受容体と増殖因子受容体との間のクロストークの結果として、患者は多くの場合、これらの介入に対する耐性を発達させる。リガンドが結合されていない状態において、エストロゲン受容体は、ホルモン結合を促進するＨｓｐ９０と共に複合体を形成する。成熟受容体Ｈｓｐ９０複合体への結合に続いて、リガンドが結合した受容体は、細胞増殖の維持に関与する標的遺伝子の制御領域内のホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）に対して結合できる。Ｈｓｐ９０の阻害は、エストロゲン受容体のプロテオソームによる（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）分解を開始させ、したがってこの経路を介するさらなる増殖シグナリングを妨害する。前立腺癌は、テストステロンの血中循環レベルを減少させるか、またはアンドロゲン受容体へのテストステロン結合を妨害する治療的介入に対して応答する、ホルモン依存性の悪性腫瘍である。患者は最初のうちは応答するが、続いて大部分はこれらの治療に対して、アンドロゲン受容体を介するシグナリングの回復によって耐性を発達させる。リガンド結合の前に、アンドロゲン受容体は、Ｈｓｐ９０、ならびにｐ２３およびイムノフィリンを含む他のコシャペロンと共に複合体中に存在する。この相互作用は、高親和性のリガンド結合コンフォメーションでアンドロゲン受容体を維持する。Ｈｓｐ９０の阻害は、さらなるホルモン療法への腫瘍の感受性を高めることができるアンドロゲン受容体および他のコシャペロンのプロテオソームによる（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）分解を導く。
【００２４】
例えば抗ホルモン療法の間に生じる変異したステロイドホルモン受容体（およびそれはそのような療法に対して耐性を持ちうる）は、それらの安定性およびホルモン結合機能についてＨＳＰ９０に対してより高い依存性を有するであろう。
【００２５】
Ｈｉｆ−１ａ
低酸素誘導因子−１ａ（ＨＩＦ−１ａ）は、血管形成において役割を果たす遺伝子の発現を制御する転写因子である。ＨＩＦ−１ａは大多数の転移において発現され、Ｈｓｐ９０と会合することが公知である。腎癌細胞株のアンサマイシン処理は、ＨＩＦ−１ａのユビキチン化およびプロテアソームによる分解を導く。
【００２６】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、腫瘍細胞増殖におけるシグナル伝達に対する多数の標的に有意に影響することができる。単一標的の活性を調節するシグナル伝達阻害剤は、シグナリング経路の冗長性および耐性の急速な発達のために、同程度には効果的ではないかもしれない。
【００２７】
細胞シグナリングおよび細胞増殖に関与する複数の標的の調節によって、ＨＳＰ９０阻害剤は、広い範囲の増殖障害の治療において有用であることが証明される。
【００２８】
ＺＡＰ７０
ＺＡＰ−７０（Ｓｙｋ−ＺＡＰ−７０タンパク質チロシンキナーゼファミリーの一員）は、通常はＴ細胞およびナチュラルキラー細胞において発現され、Ｔ細胞シグナリングの開始において重大な役割を有する。しかしながら、ＺＡＰ−７０はＣＬＬの症例のおよそ５０％においてもまた異常に発現され、通常はそれらの場合には変異していないＢ細胞受容体遺伝子を持っている。慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域（ＩｇＶＨ）遺伝子の変異状態は、重要な予後因子である。ＣＬＬ細胞のＺＡＰ−７０の発現は、ＩｇＶＨの変異状態、疾患進行および生存と相関する。ＺＡＰ−７０陽性ＣＬＬはＺＡＰ−７０陰性ＣＬＬよりも侵攻性であり、ＺＡＰ−７０がこの疾患における悪性度の重要な原動力かもしれないことを示す。ＺＡＰ−７０は、Ｂ−ＣＬＬリンパ芽球においてＨＳＰ９０と物理的に会合し、したがってＨｓｐ９０の阻害により既存の化学療法またはモノクローナル抗体療法に対するこれらの細胞の感受性を高めることができる。
【００２９】
ｈＥＲＧ
１９９０年代末頃、米国ＦＤＡによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見出されたため、米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるｈＥＲＧチャネルのブロッキングによる不整脈の発生であることが分かった。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは、１９８０年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）の変異体で見出された（ジャン（Jan，L．Y．）およびジャン（Jan，Y．N．）（１９９０年）「イオンチャネルのスーパーファミリー（A Superfamily of Ion Channels）」、ネイチャー（Nature）、３４５（６２７７）：６７２を参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ（Sanguinetti，M．C．）、ジアング（Jiang、C．）、クラン（Curran，M．E．）、およびキーティング（Keating，M．T．）（１９９５年）「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連：ＨＥＲＧはＩｋｒカリウムチャネルをコードする（A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia：HERG encodes the Ikr potassium channel）」、セル（Cell）、８１：２９９〜３０７頁、ならびにトルード（Trudeau，M．C．）、ウォームク（Warmke，J．W．）、ゲネツキー（Ganetzky，B．）、およびロバートソン（Robertson，G．A．）（１９９５年）「ＨＥＲＧ、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流（HERG，a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family）」、サイエンス（Science）、２６９：９２〜９５頁に記載されている。
【００３０】
ｈＥＲＧをブロックする活性の除去は、依然としてあらゆる新規な医薬品の開発における重要な懸案事項である。
【００３１】
熱ショックタンパク質および抗腫瘍薬耐性
任意の与えられたポリペプチドの天然の三次コンフォメーションは、その一次（アミノ酸）配列によって決定されることが長い間認識されている。しかしながら上で説明されるように、生体内の多くのタンパク質の適切な折りたたみが、分子シャペロンとして作用する熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）の支援を必要とすることは現在明らかである。このシャペロン機能はすべての条件下で通常の細胞機能にとって重要であるが、それはストレスを受けた（例えば熱、低酸素またはアシドーシスによって）細胞において決定的なものになる。
【００３２】
そのような条件は、不利な宿主環境中に存在する腫瘍細胞において典型的には優勢である。したがって、そのような細胞においてしばしば見られるＨｓｐのアップレギュレーションは、タンパク質の折りたたみを損なう条件下で、悪性細胞がプロテオームの全体性を維持するメカニズムを表わすだろう。したがって、一般にストレスタンパク質（および特にＨｓｐ９０）のモジュレーターまたは阻害剤は、複数の異常なシグナリング経路を同時に阻害するユニークな能力の化学療法薬の類を表わす。したがってそれらは、他の治療パラダイムと比較して、耐性を消失させる（または耐性の発生率を減少させる）が、抗腫瘍の効果を発揮することができる。
【００３３】
さらに、すべてのタイプの治療的抗癌性介入は、標的腫瘍細胞に課されたストレスを必然的に増加させる。そのようなストレスの有害作用を緩和する際に、Ｈｓｐは制癌剤および治療投与計画の効果への耐性に直接関係する。したがって、一般にストレスタンパク質機能（および特にＨｓｐ９０）のモジュレーターまたは阻害剤は、以下の能力を有する化学療法薬の類を表わす。（ｉ）抗癌薬剤および／または治療に対して悪性細胞を感作させること；（ｉｉ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性の発生率を緩和または低減させること；（ｉｉｉ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性を後退させること；（ｉｖ）抗癌薬剤および／または治療の活性を増強させること；（ｖ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性の発現を遅延または防止させること。
【００３４】
ＨＳＰ９０阻害剤、ならびにＣ型肝炎および他のウイルス病の治療
ウイルスＲＮＡ／ＤＮＡによる宿主細胞の感染により、細胞タンパク質の合成は、ウイルス性核酸によってコードされる鍵となるウイルスタンパク質に向けて実質的に再び方向付けられる。タンパク質合成負荷の増加は、エネルギーおよび合成の前駆体の需要増加の結果として細胞にストレスを与える。熱ショックタンパク質のアップレギュレーションは、しばしば、少なくとも部分的にはこのストレスに起因するウイルス感染の帰結である。ＨＳＰ誘導の１つの機能は、ウイルス複製に備えて産生される高レベルの「外来」タンパク質の安定化および折りたたみを支援することでありえる。特に、最近の研究ではＣ型肝炎（ＨＣＶ）レプリコン感染細胞における機能的なＮＳ２／３プロテアーゼの安定した産生のために、ＨＳＰ９０が必要とされることを示唆されている。ＨＳＰ９０阻害剤は、生体外のシステムにおけるウイルス複製をブロックすることもまた実証されている（ナカガワ（Nagkagawa, S.）、ウメハラ（Umehara, T. ）、マツダ（Matsuda, C.）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem. Biophys. Res Commun.）３５３（２００７年）８８２−８８８；ワックスマン（Waxman, L.）、ウイットニー（Witney, M.）ら、米国科学アカデミー紀要（PNAS）９８（２００１年）１３９３１−１３９３５）。
【００３５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）は、ヒトにおいて普遍的に発現する２つのアイソフォーム（ＧＳＫ３αとＧＳＫ３β）として生じるセリン−スレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３は胚発生、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動力学、細胞運動および細胞アポトーシスに役割を有するとされている。このようなＧＳＫ３は糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動神経性疾患および／または頭部外傷などの病態の進行に関与する。系統的にＧＳＫ３はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に最も近い。
【００３６】
ＧＳＫ３により認識されるコンセンサスペプチド基質配列は（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−Ｘ−Ｘ−Ｘ−（ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ）であり、ここで、Ｘは任意のアミノ酸であり（（ｎ＋１）、（ｎ＋２）、（ｎ＋３）の位置）、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒはそれぞれホスホ−セリンおよびホスホ−スレオニンである（ｎ＋４）。ＧＳＫ３は（ｎ）の位置の最初のセリン、またはスレオニン、をリン酸化する。（ｎ＋４）の位置のホスホ−セリン、またはホスホ−スレオニンは、基質ターンオーバーを最大にするためにＧＳＫ３をプライミングするのに必要であると思われる。ＧＳＫ３αのＳｅｒ２１におけるリン酸化、またはＧＳＫ３βのＳｅｒ９におけるリン酸化は、ＧＳＫ３の阻害をもたらす。変異誘発およびペプチド競合研究は、ＧＳＫ３のリン酸化されたＮ末端が、自己阻害機構を介してホスホ−ペプチド基質（Ｓ／ＴＸＸＸｐＳ／ｐＴ）と競合し得るというモデルを導いた。また、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβがそれぞれチロシン２７９およびチロシン２１６のリン酸化により敏感に調節され得るということを示唆するデータもある。これらの残基のＰｈｅへの変異により、生体内キナーゼ活性の低下が起こった。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造はＧＳＫ３の活性化および調節のあらゆる局面を解明するのに役立っている。
【００３７】
ＧＳＫ３は哺乳類インスリン応答経路の一部をなし、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することで、これを不活性化することができる。ＧＳＫ３の阻害によるグリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションおよびそれによるグリコーゲン合成はＩＩ型すなわち、身体の組織がインスリン刺激に耐性となる状態であるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対処する、可能性ある手段であると考えられてきた。肝組織、脂肪組織または筋肉組織における細胞のインスリン応答は、細胞外インスリン受容体に結合するインスリンにより誘発される。これがリン酸化をもたらし、次に、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質の原形質膜への動員が起こる。これらのＩＲＳタンパク質がさらにリン酸化されれば、原形質膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の動員が始まり、そこでは、第二のメッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３，４，５−３リン酸（ＰＩＰ３）の放出が可能である。これは３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）とプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡｋｔ）の膜への共局在を助け、そこでＰＤＫ１はＰＫＢを活性化する。ＰＫＢはリン酸化され、その結果Ｓｅｒ９またはｓｅｒ２１のリン酸化によりそれぞれＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβを阻害することができる。このＧＳＫ３の阻害は、次に、グリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションを誘発する。したがって、ＧＳＫ３を阻害することができる治療薬は、インスリン刺激に対して見られるものと同様の細胞応答を誘導し得る可能性がある。ＧＳＫ３のさらなる生体内基質として、真核生物タンパク質合成開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）がある。ｅＩＦ２Ｂはリン酸化によって不活性化され、したがって、タンパク質の生合成を抑制することができる。したがって、例えば「ラパマイシンの哺乳類標的」タンパク質（ｍＴＯＲ）の不活性化によるＧＳＫ３の阻害はタンパク質生合成をアップレギュレートすることができる。最後に、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ）などのキナーゼによるＧＳＫ３のリン酸化を経るマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を介したＧＳＫ３活性の調節の証拠がいくつかある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が有糸分裂促進刺激、インスリン刺激および／またはアミノ酸刺激によって修飾され得ることを示唆する。
【００３８】
また、ＧＳＫ３βが脊椎動物Ｗｎｔシグナル伝達経路の重要な成分であることも示されている。この生化学経路は、正常な胚発生に重要であり、正常組織における細胞増殖を調節することが示されている。ＧＳＫ３はＷｎｔ刺激に応答して阻害されるようになる。これにより、アキシン、腺腫様多発結腸ポリープ（ＡＰＣ）遺伝子産物およびβカテニンなどのＧＳＫ３基質の脱リン酸化をもたらし得る。Ｗｎｔ経路の調節の異常は多くの癌に関連している。ＡＰＣおよび／またはβカテニンの変異は結腸直腸癌および他の腫瘍に共通している。また、βカテニンは細胞接着に重要であることも示されている。したがって、ＧＳＫ３もまたある程度細胞接着過程を修飾し得る。すでに記載した生化学経路とは別に、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を介した細胞分裂の調節、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα）、ｃ−Ｍｙｃなどの転写因子および／または活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴｃ）、熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）およびｃ−ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）などの他の基質のリン酸化にＧＳＫ３を関連づけるデータもある。また、ＧＳＫ３は、組織特異的ではあるが、細胞アポトーシスの修飾にも役割を果たしていると思われる。プロアポトーシス機構を介した細胞アポトーシスの修飾におけるＧＳＫ３の役割は、神経アポトーシスが起こり得る医学的状態に特に関連がある可能性がある。これらの例としては、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病、および運動神経性疾患、進行性の核上麻痺、皮質基底核変性症、およびピック病がある。生体外においては、ＧＳＫ３は微小管関連タンパク質Ｔａｕを過剰リン酸化することができることが示されている。Ｔａｕの過剰リン酸化は微小管との正常な結合を破壊し、細胞内Ｔａｕ線維の形成ももたらす可能性がある。これらの線維の進行的な蓄積は、最終的に神経の機能不全および変性をもたらすと考えられている。したがって、ＧＳＫ３の阻害によるＴａｕリン酸化の阻害は、神経変性作用を制限し、かつ／または防ぐ手段となり得る。
【００３９】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂のプロセスは、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の連続する段階に大きく分割できる。細胞周期の様々な段階の正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られているタンパク質ファミリーおよびサイクリンと呼ばれるそれらの同系統タンパク質パートナーの多様なセットの空間的そして時間的調節に決定的に依存していることが示されている。ｃｄｋは、配列依存的に様々なポリペプチドのリン酸化において基質としてＡＴＰを利用することができるｃｄｃ２（ｃｄｋ１としても知られている）相同セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のｃｄｋパートナータンパク質への結合およびそれに対する選択性の規定に使用される「サイクリンボックス」と呼ばれる約１００のアミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
【００４０】
細胞周期全体を通じて様々なｃｄｋおよびサイクリンの発現レベル、分解率および活性化レベルが修飾されることで、ｃｄｋが酵素的に活性化されている一連のｃｄｋ／サイクリン複合体の周期的な形成がもたらされる。これらの複合体の形成により、個々の細胞周期チェックポイントの通過が制御され、これにより細胞分裂のプロセスが継続し得る。既定の細胞周期チェックポイントで必須の生化学的基準を満たさない、すなわち、必要とするｃｄｋ／サイクリン複合体を形成できないと、細胞周期の停止および／または細胞アポトーシスがもたらされることがある。癌において現れるような異常な細胞増殖は、多くの場合、正しい細胞周期制御の欠如に起因し得る。したがって、ｃｄｋ酵素活性の阻害により、異常に分裂する細胞が、それらの分裂の停止および／または死滅を生じ得る手段が提供される。ｃｄｋおよびｃｄｋ複合体の多様性ならびに細胞周期を仲介するそれらの重要な役割により、定義された生化学的根拠に基づいて選択される広範囲の可能性のある治療標的が提供される。
【００４１】
細胞周期のＧ１期からＳ期への進行は、Ｄ型およびＥ型サイクリンのメンバーとの結合を介して、主としてｃｄｋ２、ｃｄｋ３、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６により調節される。Ｄ型サイクリンは、Ｇ１制限点を超えさせるのに役立つと思われ、一方ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体はＧ１期からＳ期への移行に重要である。続くＳ期を経た進行およびＧ２期への進入には、ｃｄｋ２／サイクリンＡ複合体が必要であると思われる。有糸分裂と、それを引き起こすＧ２期からＭ期への移行はどちらも、ｃｄｋ１とＡ型サイクリンとの複合体およびｃｄｋ１とＢ型サイクリンとの複合体により調節される。
【００４２】
Ｇ１期において、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）およびｐ１３０のような関連するポケットタンパク質は、ｃｄｋ（２、４、および６）／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１からの進行は、１つには、ｃｄｋ（４／６）／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の過剰リン酸化、したがって不活性化、により促進される。Ｒｂおよびｐ１３０の過剰リン酸化により、Ｅ２Ｆなどの転写因子の放出が起こり、したがってＧ１からの進行さらにはＳ期への進入のために必要なサイクリンＥ遺伝子などの遺伝子の発現が起こる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅または維持するｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体の形成が促進される。また、このｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関与するＮＰＡＴなどの、ＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質もリン酸化する。また、Ｇ１の進行およびＧ１／Ｓ移行は、ｃｄｋ２／サイクリンＥ経路につながるマイトジェンによって刺激されたＭｙｃ経路を介しても調節される。また、ｃｄｋ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調節を介して、ｐ５３が仲介するＤＮＡ損傷応答経路にも接続される。ｐ２１は、ｃｄｋ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、したがって、Ｇ１／Ｓ移行を遮断または遅延させることができる。したがって、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度統合される点を表す可能性がある。したがって、ｃｄｋ２および／またはｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂する細胞において細胞周期を停止させる、または細胞周期の制御を回復させるように設計される治療の良い標的となる。
【００４３】
細胞周期におけるｃｄｋ３の厳密な役割は明らかになっていない。同系統サイクリンパートナーはまだ同定されていないが、ドミナントネガティブ型のｃｄｋ３がＧ１における細胞を遅延させ、このことは、ｃｄｋ３がＧ１／Ｓ移行を調節する役割を有することを示唆している。
【００４４】
ほとんどのｃｄｋが細胞周期の調節に関与しているが、ｃｄｋファミリーの特定のメンバーが、他の生化学的過程に関与している証拠がある。この一例は、正確な神経発生に必要であり、かつ、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体などのいくつかの神経タンパク質のリン酸化にも関与するｃｄｋ５である。神経のｃｄｋ５は、通常、ｐ３５／ｐ３９タンパク質への結合により活性化される。しかしながら、ｃｄｋ５活性は、ｐ３５の短縮型であるｐ２５の結合により脱調節され得る。ｐ３５からｐ２５への変換および続いてのｃｄｋ５活性の脱調節は、虚血、興奮毒性およびβ−アミロイドペプチドにより誘導することができる。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病因に関与しており、したがって、これらの疾病に対する治療標的として注目される。
【００４５】
ｃｄｋ７は、ｃｄｃ２ＣＡＫ活性を有し、かつ、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。ｃｄｋ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定されている。これは、Ｔａｔが仲介する生化学経路を介したＨＩＶ−１転写の調節に関与する。ｃｄｋ８はサイクリンＣと結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関連付けられている。同様に、ｃｄｋ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸張制御に関連付けられている。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性トランス活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化に必要とされる。したがって、ｃｄｋ７、ｃｄｋ８、ｃｄｋ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス治療の可能性のある標的となる。
【００４６】
分子レベルで、ｃｄｋ／サイクリン複合体活性の仲介には、一連の促進的および阻害的リン酸化または脱リン酸化の事象が必要である。ｃｄｋのリン酸化は、ｃｄｋ活性化キナーゼ群（ＣＡＫ）および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１などのキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａまたはＫＡＰなどのホスファターゼによって行われる。
【００４７】
ｃｄｋ／サイクリン複合体活性は、さらに、Ｋｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーという、内因性の細胞タンパク性阻害剤の２つのファミリーにより調節され得る。ＩＮＫタンパク質は、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６と特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は多数の原発性癌において変異または欠失している腫瘍抑制遺伝子の可能性がある。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１，Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２などのタンパク質を含む。上記したように、ｐ２１はｐ５３により誘導され、ｃｄｋ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）複合体およびｃｄｋ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化することができる。乳癌、結腸癌および前立腺癌においては、変則的に低レベルのｐ２７発現が観察されている。逆に、固形癌におけるサイクリンＥの過剰発現は、患者の予後の悪さと相関性があることが示されている。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌と関連する。
【００４８】
増殖細胞において細胞周期を統括および駆動する上でのｃｄｋおよびそれらの関連タンパク質の中枢的役割については上記で概要を述べた。ｃｄｋが重要な役割を果たす生化学的経路のいくつかについても記載してきた。したがって、全般的なｃｄｋまたは特定のｃｄｋを標的とした治療薬を用いた、癌などの増殖性疾患の治療に向けた単剤療法の開発は、極めて望ましい可能性がある。ｃｄｋ阻害剤は、とりわけウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの他の症状を治療するのにも使用できると考えられる。また、ｃｄｋを標的とした治療も、既存の治療薬または新しい治療薬との併用療法に用いた場合に、上記の疾病の治療において臨床的利益をもたらし得る。ｃｄｋを標的とする抗癌療法は、ＤＮＡと直接相互作用せず、したがって、二次腫瘍の発生の危険性を軽減するはずであることから、現行の多くの抗腫瘍剤に優る利点を持つ可能性がある。
【００４９】
オーロラキナーゼ
比較的最近、細胞周期のＧ２期とＭ期に関与し、有糸分裂の重要な調節因子である、オーロラキナーゼとして知られるセリン／スレオニンキナーゼの新しいファミリーが発見された。
【００５０】
オーロラキナーゼの正確な役割はまだ解明されていないが、それらは有糸分裂のチェックポイントの制御、染色体ダイナミクスおよび細胞質分裂に役割を果たしている（アダムス（Adams）ら、トレンズ・イン・セルバイオロジー（Trends Cell Biol.）、１１：４９−５４、２００１年）。オーロラキナーゼは分裂間期の細胞の中心体、二極紡錘体の分裂極、および分裂装置の中央体に存在する。
【００５１】
これまでに哺乳類でオーロラキナーゼファミリーの３つのメンバーが発見されている（ニグ（E. A. Nigg）、ナショナルレビュー・オブ・モレキュラーセルバイオロジー（Nat. Rev. Mol. Cell Biol.）、２：２１−３２、２００１年）。それらは、
オーロラＡ（前記文献ではオーロラ２とも呼ばれている）；
オーロラＢ（前記文献ではオーロラ１とも呼ばれている）；および
オーロラＣ（前記文献ではオーロラ３とも呼ばれている）。
【００５２】
オーロラキナーゼは相同性の高い触媒ドメインを有するが、そのＮ末端部分で著しく異なる（カタヤマ（Katayama H）、ブリンクリー（Brinkley WR）、セン（Sen S）；オーロラキナーゼ：細胞形質転換および腫瘍形成における役割（The Aurora kinases:role in cell transformation and tumorigenesis）、キャンサーメタスタシスレビュー（Cancer Metastasis Rev.）、２００３年１２月、２２（４）：４５１−６４）。
【００５３】
オーロラキナーゼＡおよびＢの基質は、キネシン様モータータンパク質、紡錘体装置タンパク質、ヒストンＨ３タンパク質、動原体タンパク質および腫瘍抑制タンパク質ｐ５３を含むものと同定されている。
【００５４】
オーロラＡキナーゼは紡錘体の形成に関与し、それらが紡錘体関連タンパク質をリン酸化するＧ２期初期に中心体に局在すると考えられている（プライジェント（Prigent）ら、セル（Cell）、１１４：５３１−５３５、２００３年）。ヒロタ（Hirota）ら、（セル（Cell）、１１４：５８５−５９８、２００３年）により、オーロラＡプロテインキナーゼを枯渇させた細胞は有糸分裂に進入することができないことが見出された。さらに、様々な種におけるオーロラＡ遺伝子の変異または破壊は、中心体の分離および成熟の欠陥、紡錘体異常ならびに染色体分離の欠陥を含む、有糸分裂異常をもたらすことが見出されている（アダムス（Adams）、２００１年）。
【００５５】
オーロラキナーゼは、一般に、胸腺および精巣のような分裂細胞の割合の高い組織を除く、大部分の正常組織において低レベルで発現される。しかしながら、多くのヒト癌において高レベルのオーロラキナーゼが見出されている（ギート（Giet）ら、ジャーナル・オブ・セルサイエンス（J. Cell. Sci.）１１２：３５９１−３６１、１９９９年およびカタヤマ（Katayama）、２００３年）。さらに、オーロラＡキナーゼは、多くのヒト癌で増幅されることがしばしば見出されている染色体２０ｑ１３領域にもマッピングされている。
【００５６】
このように、例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、および膵臓癌において有意なオーロラＡの過剰発現が検出されている（シュウ（Zhou）ら、ネイチャージェネティクス（Nat. Genet.）、２０：１８９−１９３、１９９８年、タナカ（Tanaka）ら、キャンサーリサーチ（Cancer Res.）、５９：２０４１−２０４４、（１９９９）およびハン（Han）ら、キャンサーリサーチ（Cancer Res.）、６２：２８９０−２８９６、２００２年、参照）。
【００５７】
さらに、イソラ（Isola）、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（American Journal of Pathology）１４７、９０５−９１１、１９９５年は、オーロラＡ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅がリンパ節転移陰性乳癌を有する患者の予後不良と相関していることを報告している。
【００５８】
ヒト膀胱癌ではオーロラ−Ａの増幅および／または過剰発現が観察され、異数性および侵攻性の臨床特性にオーロラ−Ａの増幅が関連している（セン（Sen）ら、米国国立癌研究所誌（J. Natl. Cancer Inst.．）９４：１３２０−１３２９、２００２年、参照）。
【００５９】
オーロラ−Ａの高い発現は、結腸直腸癌（ビショフ（Bischoff）ら、欧州分子生物学機構誌（EMBO J.）、１７：３０５２−３０６５、１９９８年、およびタカハシ（Takahashi）ら、日本癌学会誌（Jpn. J. Cancer Res.）、９１：１００７−１０１４、２０００、参照）、卵巣癌（グリツコ（Gritsko）ら、クリニカルキャンサーリサーチ（Clin. Cancer Res.）、９：１４２０−１４２６、２００３年、参照）、および胃癌（サカクラ（Sakakura）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、８４：８２４−８３１、２００１年）の５０％を超えるもので検出されている。
【００６０】
タナカ（Tanaka）ら（キャンサーリサーチ（Cancer Research）５９：２０４１−２０４４、１９９９年）は、浸潤性乳管腺癌の９４％でオーロラＡの過剰発現の証拠を見出した。
【００６１】
また、腎臓癌、子宮頸癌、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓癌および前立腺癌細胞株でも、高レベルのオーロラＡキナーゼが見出されている（ビショフ（Bischoff）ら１９９８年、欧州分子生物学機構誌（EMBO J.）、１７：３０５２−３０６５、１９９８年；キムラ（Kimura）、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）、２７４：７３３４−７３４０、１９９９年；シュウ（Zhou）ら、ネイチャージェネティクス（Nature Genetics）、２０：１８９−１９３、１９９８年；リ（Li）ら、クリニカルキャンサーリサーチ（Clin.Cancer Res.）、９（３）：９９１−７、２００３年）。
【００６２】
オーロラ−Ｂは白血病細胞をはじめとする複数のヒト腫瘍細胞株で発現が高い（カタヤマ（Katayama）ら、ジーン（Gene）２４４：１−７）。原発性結腸直腸癌では、この酵素のレベルはデュークステージ（Duke’s Stage）の臨床病期の関数として増加する（カタヤマ（Katayama）ら、国立癌研究所誌（J. Natl. Cancer Inst.）、９１：１１６０−１１６２、１９９９）。
【００６３】
オーロラ−３（オーロラ−Ｃ）は、正常組織の生殖細胞に限定される傾向があるが、いくつかの腫瘍細胞株において高レベルのこのキナーゼが検出された（キムラ（Ｋｉｍｕｒａ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（Journal of Biological Chemistry、２７４：７３３４−７３４０、１９９９年、参照）。結腸直腸癌の約５０％でオーロラ−３が過剰発現することが、タカハシ（Takahashi）ら、日本癌学会誌（Jpn. J. Cancer Res.）、９１：１００７−１０１４、２００１、参照）により文献で報告されている。
【００６４】
増殖性疾患におけるオーロラキナーゼの役割に関する他の報告は、ビショフ（Bischoff）ら、トレンズ・イン・セルバイオロジー（Trends in Cell Biology）９：４５４−４５９、１９９９年；ギート（Giet）ら、ジャーナル・オブ・セルサイエンス（Journal of Cell Science）、１１２：３５９１−３６０１、１９９９年）およびデュテルトル（Dutertre）ら、オンコジーン（Oncogene）、２１：６１７５−６１８３、２００２年に見出すことができる。
【００６５】
ロイス（Royce）らは、原発性乳癌の約４分の１でオーロラ２遺伝子（ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫとしても知られている）の発現が示されることを報告している（ロイス（Royce ME）、シャ（Xia W）、サヒン（Sahin AA）、カタヤマ（Katayama H）、ジョンストン（Johnston DA）、ホルトバージ（Hortobagyi G）、セン（Sen S）、フン（Hung MC）；原発性乳癌におけるＳＴＫ１５／オーロラ−Ａ発現は核階級と関連するが、予後とは無関係である；キャンサー（Cancer）、２００４年１月、１；１００（１）：１２−９）。
【００６６】
子宮内膜癌（ＥＣ）は少なくとも２つのタイプの癌を含んでいる。類内膜癌（ＥＥＣ）はエストロゲン依存性腫瘍であり、多くの場合正倍数性であり、予後も良好である。非類内膜癌（ＮＥＥＣ；漿液性型および明細胞型）はエストロゲン非依存性で、多くの場合異数性であり、臨床上は侵攻性である。また、オーロラはＮＥＥＣの５５．５％では増幅されているが、ＥＥＣでは増幅されていないことも判明した（Ｐ≦０．００１）（モレノ−ブエノ（Moreno-Bueno G）、サンチェス−エステベス（Sanchez-Estevez C）、カッシャ（Cassia R）、ロドリゲス−ペラレス（Rodriguez-Perales S）、ディアス−ウリアルテ（Diaz-Uriarte R）、ドミンゲス（Dominguez O）、ハーディション（Hardisson D）、アンデュジャー（Andujar M）、プラット（Prat J）、マティアス−ギウ（Matias-Guiu X）、シグドサ（Cigudosa JC）、パラシオス（Palacios J）、癌研究（Cancer Res.）２００３年９月、１５；６３（１８）：５６９７−７０２）。
【００６７】
ライハルト（Reichardt）ら（オンコロジーリポート（Oncol Rep.）、２００３年、９〜１０月、１０（５）：１２７５−９）は、グリオーマにおけるオーロラ増幅を調べるためのＰＣＲによる定量的ＤＮＡ分析により、ＷＨＯ病期の異なる１６の腫瘍のうち５つ（３１％）（１つがグレードＩＩ、１つがグレードＩＩＩ、３つがグレードＩＶ）が、オーロラ２遺伝子のＤＮＡ増幅を示したことを明らかにした。オーロラ２遺伝子の増幅は、腫瘍形成の遺伝的経路に役割を果たす、ヒトグリオーマにおけるランダムでない遺伝子変化である可能性があるとの仮説が立てられた。
【００６８】
また、ハマダ（Hamada）ら（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・へマトロジー（Br. J. Haematol.）、２００３年５月、１２１（３）：４３９−４７）による結果は、オーロラ２が非ホジキンリンパ腫の疾病活性だけでなく、非ホジキンリンパ腫の腫瘍形成を示すために有効な候補であることも示唆している。この遺伝子の機能を制限することから起こる腫瘍細胞増殖の遅延は非ホジキンリンパ腫の治療手法となり得る。
【００６９】
グリツコ（Gritsko）ら（臨床癌研究（Clin. Cancer Res.、２００３年４月、９（４）：１４２０−６）による研究では、原発性卵巣癌を有する９２名の患者においてオーロラＡのキナーゼ活性およびタンパク質レベルが調べられた。生体外キナーゼ分析では、４４症例（４８％）で高いオーロラＡキナーゼ活性が明らかになった。５２検体（５７％）で高いオーロラＡタンパク質レベルが検出された。オーロラＡの高いタンパク質レベルはキナーゼ活性の上昇とよく相関していた。
【００７０】
リ（Li）ら（臨床癌研究（Clin. Cancer Res.）、２００３年３月、９（３）：９９１−７）によって得られた結果は、膵臓腫瘍および膵臓癌細胞株でオーロラＡ遺伝子が過剰発現されることを示し、オーロラＡの過剰発現が膵臓癌形成に役割を果たし得ることを示唆している。
【００７１】
同様に、オーロラＡ遺伝子の増幅およびそれがコードする有糸分裂キナーゼの、関連する発現の増加が、ヒト膀胱癌の異数性および侵攻性の臨床特性と関連していることが示された（国立癌研究所誌（J. Natl. Cancer Inst.．）、２００２年９月、４；９４（１７）：１３２０−９）。
【００７２】
いくつかのグループによる研究（デュテルトル（Dutertre S）、プライジェント（Prigent C）、オーロラ−Ａ過剰発現は動原体と微小管との接合チェックポイントの無効化をもたらす、モレキュラーインターベンション（Mol.Interv.）２００３年５月、３（３）：１２７−３０およびアナンド（Anand S）、ペンリン・ロウ（Penrhyn-Lowe S）、ベンキタラマン（Venkitaraman AR.）、オーロラ−Ａ増幅は、紡錘体形成チェック ポイントを無効化し、タキソールに対する耐性を誘発する、キャンサーセル（Cancer Cell）、２００３年１月、３（１）：５１−６２）は、オーロラキナーゼ活性の過剰発現がいくつかの現行癌治療に対する耐性に関連していることを示唆している。例えば、マウス胚線維芽細胞におけるオーロラＡの過剰発現は、タキサン誘導体の細胞毒性に対するこれらの細胞の感受性を低下させ得る。したがって、オーロラキナーゼ阻害剤は、既存の治療に耐性を発達させた患者において特に使用が見出せる。
【００７３】
これまでに行われた研究に基づけば、オーロラキナーゼ、特にオーロラキナーゼＡおよびオーロラキナーゼＢの阻害が腫瘍成長を停止させる有効な手段であるとわかるだろう。
【００７４】
ハリントン（Harrington）ら（ネイチャーメディシン（Nat Med.）２００４年５月；１０（３）：２６２−７）は、オーロラキナーゼの阻害剤が腫瘍増殖を抑制し、生体内で腫瘍退縮を誘導することを実証した。この研究では、オーロラキナーゼ阻害剤は癌細胞の増殖を遮断し、また、白血病細胞株、結腸直腸細胞株および乳房細胞株を含む様々な癌細胞株において細胞死を誘導した。さらに、オーロラキナーゼ阻害剤は白血病細胞でのアポトーシスの誘導による白血病の治療の可能性を示した。ＶＸ−６８０は治療抵抗性の原発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞を患者から強力に破壊した（アンドリューズ（Andrews）、オンコジーン（Oncogene）、２００５、２４、５００５−５０１５）。
【００７５】
最近の報告ではオーロラキナーゼＡおよびオーロラキナーゼＢがヒト白血病細胞で過剰表現されること、低分子オーロラキナーゼ阻害剤が、生体外で原発性急性骨髄性細胞の増殖に対して活性があることが示されている（ハリントン（Harrington）ら、２００４）。さらに、急性前骨髄球性白血病においてｔ（１５：１７）転座（ＰＭＬ３）によって破壊されるＰＭＬ遺伝子産物が、オーロラＡと相互作用しそのキナーゼ活性を抑えることが最近報告されている。ＰＭＬが腫瘍抑制因子であり、その破壊は白血病に限定されず、リンパ腫およびいくつかの固形腫瘍においても一般的であり得るというさらなる証拠が出現している（シュ（Xu）ら、モレキュラーセル（Molecular Cell）１７：７２１−７３２、２００５）。
【００７６】
オーロラ阻害剤に特に影響されやすい癌としては、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、グリオーマおよび非類内膜性子宮内膜癌が挙げられる。オーロラ阻害剤に特に影響されやすい白血病としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（マントル細胞）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）が挙げられる。その他、白血病は急性前骨髄球性白血病を含む。
【００７７】
オーロラキナーゼＡの過剰発現は、髄芽細胞腫、小脳の極めて悪性の未分化神経外胚葉性腫瘍、の患者において予後不良の独立予測因子であると見なされている（ネベン（Neben）ら、キャンサーリサーチ（Cancer Research）、６４：３１０３−３１１１（２００４）。
【００７８】
補助化合物
詳細に以下に記載されるように、様々な式（Ｉ’）の化合物が本発明の組合せにおいて適用される。
【００７９】
したがって本発明の組合せで用いる式（Ｉ’）の化合物には、本明細書に記載する化合物の類（ａ）および（ｂ）が含まれる（したがってＷＯ２００５／００２５５２およびＷＯ２００６／０７０１９５に記載の式（Ｉ’）の化合物に対応するそれら公報の化合物ならびにそのサブグループ、実施形態および例（それら公報でまた定義されている）を含む）。式（Ｉ’）の化合物の様々なサブグループ、実施形態および例を記載するＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）の内容は参照により本書に援用され、ＷＯ２００６／０７０１９５に記載される式（Ｉ’）の化合物もまた同様である（その内容は参照により本書に援用される）。
【００８０】
付属化合物
以下に詳細に記載されるように広範囲の種類の任意の付属化合物が、本発明の組合せとさらに組み合わされてもよい。付属化合物は抗癌剤であってもよい。
【００８１】
ＷＯ９９／２９７０５（グライコメッド（Glycomed）ら）には、癌の治療を含む多数の可能性のある用途を有するグリコミメティック化合物種が開示されている。ＷＯ９９／２９７０５に具体的に開示されている１つの化合物は、化合物２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸である。
【００８２】
我々の以前の出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２は、Ｈｓｐ９０阻害剤としてヒドロキシ安息香酸アミドを開示している。
【発明の概要】
【００８３】
本発明による組合せは、本明細書に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）またはその任意のサブグループもしくは例（および特に式（ＶＩ）の化合物）を含む。
【００８４】
本発明は、１種以上の補助化合物とＨｓｐ９０阻害または修飾活性を有する化合物との組合せを提供し、前記組合せはＨｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に有用である。
【００８５】
したがって、例えば、本発明の組合せは、癌の罹患率の緩和または低減において有用である。
【００８６】
第一の態様において、本発明は、１種以上の補助化合物と、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005528807.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、メトキシまたは水素であり（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシである）；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、各場合においてこの非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されており；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、５〜７環員の単環式炭素環式または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、それらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１２環員を有する二環式複素環式基を形成し、そのうち５個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子であり；ここで、この二環式複素環式基は、１種以上の置換基Ｒ１０ により場合により置換されており；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選ばれ；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂ
から選ばれ、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選ばれ、ここで、このＣ１−１２ヒドロカルビル（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
（場合により、化合物２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸は除く）またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドとを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを提供する。
【００８７】
本発明はまた、とりわけ、以下のものを提供する。
【００８８】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼが仲介する病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【００８９】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼが仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せの使用。
【００９０】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼが仲介する病態もしくは症状の予防または治療方法であって、それを必要とする被験体に、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを投与することを含む方法。
【００９１】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼが仲介する病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いるための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【００９２】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼが仲介する病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減を目的とした薬剤の製造のための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せの使用。
【００９３】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼが仲介する病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、それを必要とする被験体に、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを投与することを含む方法。
【００９４】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いるための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【００９５】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療用薬剤の製造のための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せの使用。
【００９６】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００９７】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いるための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【００９８】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減用薬剤の製造のための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せの使用。
【００９９】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む(または本質的にそれらから成る)組合せを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０１００】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０１０１】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和および低減方法であって、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０１０２】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼの阻害剤として用いるための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【０１０３】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼの阻害方法であって、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼと、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼ阻害性組合せとを接触させることを含む方法。
【０１０４】
Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾に用いるための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【０１０５】
１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを使用して、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
【０１０６】
本明細書に記載される病態の予防または治療で用いるための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【０１０７】
本明細書に定義されるいずれか１つ以上の用途のための薬剤の製造のための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せの使用。
【０１０８】
１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０１０９】
１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せおよび薬学的に許容される担体を含む、経口投与に適した形態の医薬組成物。
【０１１０】
１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せおよび薬学的に許容される担体を含む、非経口投与（例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与による）に適した形態の医薬組成物。
【０１１１】
１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せおよび薬学的に許容される担体を含む、例えば注射または点滴による静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適切な形態の医薬組成物。
【０１１２】
薬剤に使用するための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【０１１３】
上記および本明細書の他の箇所に記載のいずれかの用途および方法のための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される化合物とを含む（または本質的それらから成る）組合せ。
【０１１４】
スクリーニングされ、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防における使用のための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【０１１５】
スクリーニングされ、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せの使用。
【０１１６】
（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がＨｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、ならびに（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを患者に投与することを含む、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼおよび／またはオーロラキナーゼが仲介する病態または症状の診断および治療方法
補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とが物理的に結合している、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【０１１７】
補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とが非物理的に結合している、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【０１１８】
薬学的パック、キットまたは患者パックの形態である、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せ。
【０１１９】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療で用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１２０】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【０１２１】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をその必要のある被験体（被験体は１種以上の補助化合物による治療を受けている）に投与することを含む方法。
【０１２２】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１２３】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【０１２４】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をその必要のある被験体（被験体は１種以上の補助化合物による治療を受けている）に投与することを含む方法。
【０１２５】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１２６】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【０１２７】
１種以上の補助化合物で治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、１種以上の補助化合物と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む（または本質的にそれらから成る）組合せを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０１２８】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和または軽減に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１２９】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和または軽減用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【０１３０】
１種以上の補助化合物で治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和または軽減方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０１３１】
１種以上の補助化合物で治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を、Ｈｓｐ９０の活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０１３２】
１種以上の補助化合物で治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和または軽減方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を、Ｈｓｐ９０の活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０１３３】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１３４】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０の阻害方法であって、前記Ｈｓｐ９０と本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを接触させることを含む方法。
【０１３５】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０の活性を阻害することによる細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１３６】
本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を使用する、Ｈｓｐ９０の活性を阻害することによる１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
【０１３７】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における、本明細書に記載される病態の予防または治療で用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１３８】
１種以上の補助化合物で治療を受けている被験体における本明細書で定義される１つ以上の用途のための薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【０１３９】
スクリーニングされ、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、もしくは罹患する危険性があると判定された患者（患者は１種以上の補助化合物による治療を受けている）における病態または症状の治療あるいは予防における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１４０】
スクリーニングされ、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者(患者は１種以上の補助化合物による治療を受けている)における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【０１４１】
（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がＨｓｐ９０対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者（患者は１種以上の補助化合物による治療を受けている）をスクリーニングすること、ならびに（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を患者に投与することを含む、Ｈｓｐ９０が仲介する病態または症状の診断あるいは治療方法。
【０１４２】
本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例との併用療法に用いる、１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）。
【０１４３】
１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）との併用療法で用いる、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１４４】
本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例による治療を受けている患者の治療または予防用薬剤の製造のための、１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）の使用。
【０１４５】
１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）による治療を受けている患者の治療または予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【０１４６】
ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、有効量の１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）を、有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例と順次（例えば、前後に）または同時に該動物に投与することを含む方法。
【０１４７】
治療上有効な量の１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）と、治療上有効な量の本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを投与することを含む、哺乳類における癌の併用療法の方法。
【０１４８】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率を緩和あるいは低減させるための、１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）との併用療法で用いる、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１４９】
哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための、１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）との併用療法で用いる、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１５０】
癌を予防、治療または管理する必要のある患者における癌を予防、治療または管理するための、１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）との併用療法で用いる、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１５１】
１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）による治療を受けている癌に罹患する患者における反応率を促進または増加させるために用いる、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【０１５２】
１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）による治療を受けている癌に罹患する患者における反応率を促進または増加させる方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を前記補助化合物と組合せて患者に投与することを含む方法。
【０１５３】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療（またはその罹患率の緩和または低減）方法であって、本発明の組合せをその必要のある被験体に投与することを含み、前記Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状が抗癌剤（例えば、本明細書に記載の１種以上の補助化合物）に対する耐性の発達である方法。
【０１５４】
（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させる、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、本発明の組合せ（ここで前記抗癌剤が、例えば、本明細書に記載の１種以上の補助化合物である）をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
【０１５５】
癌の治療方法であって、本発明の組合せをその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
【０１５６】
１種以上の補助化合物（例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる１種以上の補助化合物）による治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療（またはその罹患率の緩和または低減）方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を前記被験体に投与することを含み、前記Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状が前記補助化合物に対する耐性の発達である方法。
【０１５７】
（ｉ）１種以上の補助化合物に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）１種以上の補助化合物に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、（ｉｉｉ）１種以上の補助化合物に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）１種以上の補助化合物の活性を増強させる、（ｖ）１種以上の補助化合物に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、該補助化合物（補助化合物は、例えば、本明細書に記載される補助化合物の１種以上から選ばれる）による治療を受けている被験体に本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を投与することを含む方法。
【０１５８】
１種以上の補助化合物（例えば、本明細書に記載される補助化合物の１種以上から選ばれる１種以上の補助化合物）による治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性（例えば、該補助化合物に対する）が現れないことを特徴とする方法。
【０１５９】
１種以上の任意の付属化合物（本明細書に記載されるような）を含む、本発明の組合せ、化合物、方法、使用および他の実施形態。
【０１６０】
上記の組合せ、方法、使用などにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物は、そのサブグループ、その酸付加塩（特に、Ｌ−乳酸）および結晶形態を包含する。
【発明の具体的説明】
【０１６１】
本明細書では、「修飾」なる語は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０の活性、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ、例えばＧＳＫ−３）および／またはオーロラキナーゼおよび／または本明細書に記載される他のいかなるキナーゼの活性に関して使用される場合、前記熱ショックタンパク質／キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を意味することを意図している。したがって、修飾は、関連する熱ショックタンパク質／キナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合では、修飾は「阻害」として記載されてもよい。修飾は、直接的または間接的に生じてもよく、任意のメカニズムにより、ならびに例えば遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、熱ショックタンパク質／キナーゼ活性のレベルに直接的または間接的に作用する修飾エレメントをコードする遺伝子発現のレベル、任意の生理的なレベルで仲介されてもよい。したがって、修飾は、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）を含む熱ショックタンパク質／キナーゼの増加した発現／抑制された発現または過剰発現もしくは低発現および／または転写効果による増加した発現または減少した発現に加えて、変異による（（脱）活性化を含む）熱ショックタンパク質／キナーゼの過剰活性（または低活性）および（脱）活性化を意味してもよい。「修飾された」、「修飾している」および「修飾する」なる語は適宜解釈されるべきである。
【０１６２】
本明細書では、例えば、熱ショックタンパク質、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ、例えばＧＳＫ−３）および／またはオーロラキナーゼおよび／または本明細書に記載の他のいかなるキナーゼに関して使用される（そして、例えば、様々な生理的なプロセス、疾病、状態、症状、処置、治療あるいは介入に対して使用される）「仲介される」なる語は、制限的に作用することを意味し、その用語が使用される様々なプロセス、疾病、状態、症状、治療および介入において熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０および／または前記キナーゼが生物学的役割を果たすものである。この用語が、疾病、状態または症状に対して適用される場合において、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０および／または前記キナーゼにより果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾患、状態または症状の病徴の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。したがって、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０活性および／またはキナーゼ活性（特に異常なレベルの熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０活性および／またはキナーゼ活性（例えば、Ｈｓｐ９０／キナーゼ活性過剰発現））は、必ずしも疾病、状態または症状の近因である必要がなく、むしろ前記熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０に仲介されるおよび／または前記キナーゼに仲介される疾病、状態または症状は、Ｈｓｐ９０および／または前記キナーゼが部分的にのみ関わる、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が、治療、予防または介入に対して適用される場合において（例えば、本発明の「Ｈｓｐ９０に仲介される治療」および「Ｈｓｐ９０に仲介される予防」において）、Ｈｓｐ９０および／またはキナーゼにより果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、または、治療、予防または介入の転帰の操作のために必要および／または十分であってもよい。したがって、Ｈｓｐ９０が仲介する病態もしくは症状は、ある特定の抗癌剤あるいは治療に対する耐性（特に本明細書に記載される１種以上の補助化合物に対する耐性を含む）の発達を含む。
【０１６３】
「介入」なる語は、任意のレベルで生理学的変化をもたらす任意の作用を定義するために本明細書において使用される技術用語である。したがって介入は、任意の生理的なプロセス、事象、生化学的経路または細胞の事象／生化学的事象の誘導または抑制を含んでもよい。本発明の介入は、典型的には、疾病もしくは症状の療法、治療または予防を行う（またはそれらに寄与する）。
【０１６４】
本発明の組合せは、個別に投与された場合の個々の化合物の治療上の効果と比較して、治療上有効な効果を生じる可能性がある。
【０１６５】
「有効な」なる語は、相加作用、相乗作用、副作用の減少、毒性の減少、疾患進行に要する時間の増加、生存時間の増加、別の薬剤に対するある薬剤の感作もしくは再感作、または反応率改良のような有利な効果を含む。有利には、有効な効果により、同一の治療効果がもたらされるおよび／または維持される一方で、患者に対して投与されるべき各々またはいずれかの成分の用量が減少でき、その結果として化学療法の毒性が減少する。
【０１６６】
本文脈における「相乗的な」効果は、組合せの成分が個別に提供された場合の治療上の効果の合計よりも大きい、組合せによりもたらされる治療上の効果を指す。
【０１６７】
本文脈における「相加的な」効果は、組合せの成分のいずれかが個別に提供された場合の治療上の効果よりも大きい、組合せによりもたらされる治療上の効果を指す。
【０１６８】
本明細書で用いる「反応率」なる語は、固形腫瘍の場合では所定の時点（例えば、１２週）での腫瘍サイズの減少の程度を指す。したがって、例えば、５０％の反応率は、腫瘍サイズの５０％の減少を意味する。本明細書における「臨床反応」への言及は５０％以上の反応率を指す。「部分反応」は５０％よりも少ない反応率として本明細書において定義される。
【０１６９】
本明細書では、「組合せ」なる語は、２種以上の化合物および／または薬剤（本明細書において成分とも呼ばれる）に対して使用されたとき、物質の中で前記２種以上の化合物／薬剤が結合していることを意味することを意図している。この文脈における「組合せた」および「組合せる」なる語は適宜解釈されるべきである。
【０１７０】
組合せ中の２種以上の化合物／薬剤の結合は物理的または非物理的であってもよい。物理的に結合された組合せ化合物／薬剤の例としては以下のものが挙げられる。
【０１７１】
混合剤（例えば、同一の単位用量内に）中に２種以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば、一体型の製剤）、
２種以上の化合物／薬剤が化学的に／物理化学的に結合している（例えば、架橋、分子的な凝集または共通の賦形剤部分への結合により）物質を含む組成物、
２種以上の化合物／薬剤が化学的に／物理化学的に共にパックされている（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子）またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された）物質を含む組成物、
２種以上の化合物／薬剤が共にパックされているか、または共に提供されている（例えば、一連の単位用量の一部として）、薬学的キット、薬学的パックまたは患者パック。
【０１７２】
非物理的に結合された組合せ化合物／薬剤の例としては以下のものが挙げられる。
【０１７３】
２種以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２種以上の化合物／薬剤の物理的結合を形成するための、前記少なくとも一方の化合物の即時結合のための説明書とを含む物質（例えば、非一体型の製剤）、
２種以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２種以上の化合物／薬剤による併用療法のための説明書とを含む物質（例えば、非一体型の製剤）、
２種以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２種以上の化合物／薬剤の他方が投与された（または投与されている）患者集団への投与のための説明書とを含む物質、
２種以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方を、前記２種以上の化合物／薬剤の他方と組合せて使用するために特に適した量または形態で含む物質。
【０１７４】
本明細書では、「併用療法」なる語は、２種以上の化合物／薬剤（上記に定義された）の組合せの使用を含む療法を意味することを意図している。したがって、本明細書における「併用療法」、「組合せ」への言及、および化合物／薬剤の「組合せ」の使用は、全体として同一の治療計画の一部として投与される化合物／薬剤を指してもよい。それゆえ、２種以上の化合物／薬剤の各々の薬量は異なってもよく、各々は同時にまたは異なる時間で投与されてもよい。したがって、組合せの化合物／薬剤は順次に（例えば、前後して）または同時に投与されてもよい（同一の医薬製剤（すなわち一緒に）、または異なる医薬製剤（すなわち個別に）のどちらかにおいて）。同一の製剤での同時投与は一体型の製剤であるが、異なる医薬製剤での同時投与は非一体型である。併用療法の２種以上の化合物／薬剤の各々の薬量はまた投与経路に関連して異なってよい。
【０１７５】
本明細書では「薬学的キット」なる語は、任意にすべて共通の外装内に含まれる、投薬手段（例えば、計測装置）および／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と共にある、医薬組成物の１つ以上の単位用量の一群を意味する。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む薬学的キットにおいて、個々の化合物／薬剤は一体型の製剤または非一体型の製剤のいずれであってもよい。単位用量はブリスターパック内に含まれてもよい。薬学的キットは任意に使用説明書をさらに含んでもよい。
【０１７６】
本明細書では「薬学的パック」なる語は、任意に共通の外装内に含まれる、医薬組成物の１つ以上の単位用量の一群を意味する。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む薬学的パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、一体型の製剤または非一体型の製剤であってもよい。単位用量はブリスターパック内に含まれていてもよい。薬学的パックは任意に使用説明書をさらに含んでもよい。
【０１７７】
本明細書では「患者パック」なる語は、治療コース全体に対する医薬組成物を含む、患者に対して処方されたパッケージを定義する。患者パックは通常１個以上のブリスターパックを含んでいる。患者パックは、薬剤師がバルク供給から患者の処方分の医薬品を分ける伝統的処方と比較して、伝統的処方では通常は同封されていない、患者パック中に含まれる添付文書を患者が常に利用できるという点において優れている。添付文書の含有は、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示されている。
【０１７８】
本発明の組合せは、別々に投与された場合の個々の化合物／薬剤の治療上の効果と比較して、治療上有効な効果をもたらし得る。
【０１７９】
本明細書で使用される「補助化合物」なる語は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）またはその任意のサブグループもしくは例と組合された場合に有効な組合せをもたらす化合物を定義し得る。補助化合物はしたがって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）またはその任意のサブグループもしくは例に対する補助剤として作用し得るか、さもなくば組合せの有効性に寄与し得る（例えば、本明細書で定義されるように相乗効果または付加効果を奏するか反応率を向上させることによる）。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物
この節では、本明細書の他の全ての節と同様に、文脈上他の意味に解する場合を除き、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）を含む本明細書で定義される式（Ｉ）の全てのサブグループを包含し（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態そして特に式（ＶＩ）を含む）、「サブグループ」とは、本明細書で定義される全ての好ましい選択肢、実施態様、例および具体的な化合物を包含する。
【０１８１】
さらに、具体的な化合物（とりわけ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物のいずれかを含む）に対する言及は（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態そして特に式（ＶＩ）または本明細書で定義されるその任意のサブグループまたは例あるいは本明細書に記載される補助化合物に対するものも含む）、後述されるようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を包含する。
【０１８２】
次の一般的な好ましい選択肢および定義は、文脈上他の意味に解する場合を除き、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２の各々、ならびにそれらの種々のサブグループ、部分定義、例および実施態様に当てはまる。
【０１８３】
本明細書において式（Ｉ）に対する言及はいずれも、文脈上他の意味に解する場合を除き、式（Ｉ）の範囲内の化合物およびそのサブグループ、ならびにその好ましい選択肢および例についても当てはまるものとする。
【０１８４】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、文脈上他の意味に解する場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。従って、例えば、「炭素環式基および複素環式基」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、例えば５〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【０１８５】
本明細書において「二環式」とは、両環によって少なくとも１個の環員が共有されるように一緒に結合された２環を有する基を意味する。よって、二環式基は縮合環（両環によって２環員が共有されている）、スピロ環式（両環によって１環員が共有されている）または架橋環（両環によって３個以上の環員が共有されている）であり得る。
【０１８６】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは、１個以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１個以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１個以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０１８７】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」および「飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義されるシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基のさらなる例として、シクロヘキセニルがある。
【０１８８】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から、またはさらなる例としては、２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、最大４個までのヘテロ原子、より一般的には最大３個までのヘテロ原子、より一般的には最大２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満である。
【０１８９】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０１９０】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０１９１】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、次のものから選ばれる基であってもよい。
【０１９２】
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【０１９３】
二環式ヘテロアリール基の１つのサブグループは、上記の（ａ）〜（ｅ）および（ｇ）〜（ｏ）群からなる。
【０１９４】
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【０１９５】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【０１９６】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０１９７】
ヘテロアリール基の１つのサブグループとしては、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が含まれる。
【０１９８】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【０１９９】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【０２００】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１個以上のＲ１０基による）の複素環式基が挙げられる。このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、典型的には窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員）を有する。
【０２０１】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、硫黄は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在してもよい。
【０２０２】
これらの複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンのように）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンのように）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンのように）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンのように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリン、ならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。複素環式基のさらなる例としては、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンのように）を含むものがある。
【０２０３】
複素環式基のあるサブセットでは、複素環式基は、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンのように）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンのように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含む。
【０２０４】
単環式非芳香族複素環式基の例として、５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）が挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）が挙げられる。なおさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−アルキルピペリジン（Ｎ−メチルピペリジンなど）が挙げられる。
【０２０５】
非芳香族複素環式基のあるの好ましいサブセットは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンなどの飽和基からなる。
【０２０６】
非芳香族複素環式基の別のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）からなる。
【０２０７】
複素環式基の１つの特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、および場合によりチオモルホリンからなる。
【０２０８】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【０２０９】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環であり、最も好ましくは飽和単環式環である。
【０２１０】
典型的な例は、３員、４員、５員および６員の飽和炭素環式環、例えば、場合により置換されているシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【０２１１】
非芳香族炭素環式基の１つのサブセットは、非置換型または置換型（１個以上のＲ１０基による）の単環式基、特に、飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特に、シクロヘキシルが挙げられる。
【０２１２】
非芳香族環式基のさらなる例としては、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋環系が挙げられるが、このような架橋環系は一般に好ましさが劣る。「架橋環系」とは、２つの環が２個を超える原子を共有している環系を意味する（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、１３１〜１３３ページ、１９９２年、参照）。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋環系の具体例は、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基である。
【０２１３】
本明細書における炭素環式基および複素環式基に関し、前記炭素環式環または複素環式環は、文脈上他の意味に解す場合を除き、非置換型であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−１８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノなど）、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選ばれ、前記Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよい］から選ばれる１種以上の置換基Ｒ１０で置換されており；
ＲｃはＲｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０２１４】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基であるまたは含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１個以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外は、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選ばれる。
【０２１５】
これらの置換基Ｒ１０は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個以下、または１１個以下、または１０個以下、または９個以下、または８個以下、または７個以下、または６個以下、または５個以下の非水素原子を含むように選択することができる。
【０２１６】
前記炭素環式基および複素環式基が、同じまたは隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、前記２つの置換基は環式基を形成するように連結していてもよい。したがって、２つの隣接するＲ１０基は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって、５員のヘテロアリール環、または５員もしくは６員の非芳香族炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく、ここで、該ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子環員を最大３個まで含む。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１個以上のヘテロ原子および場合により置換されているアルキレン基を介して連結し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【０２１７】
このような連結置換基の例としては、
【化２】
0005528807.tif 000003
が挙げられる。
【０２１８】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【０２１９】
上記式（Ｉ）の化合物の定義において、また下記に用いられる、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、全炭素骨格を有し、炭素原子と水素原子からなる脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語である。
【０２２０】
ある場合においては、本明細書で定義されるように、炭素骨格を形成する１つ以上の炭素原子は特定の原子または原子群により置換されていてもよい。
【０２２１】
ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１種以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０２２２】
本明細書において接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を示す。したがって、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含むなどである。
【０２２３】
本明細書において「非環式ヒドロカルビル」（例えば、「非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル」の場合）とは、非環式ヒドロカルビル基、特に、本明細書で定義されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
【０２２４】
本明細書において「モノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ」とは、各々１〜５個の炭素原子を含む１個または２個のヒドロカルビル置換基を有する一置換または二置換アミン基を意味する。
【０２２５】
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基は、アルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基である。
【０２２６】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解す場合を除き、最大１０個までの炭素原子（より典型的には最大８個までの炭素原子）を有することができる。１〜１０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−８ヒドロカルビル基またはＣ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基またはＣ２−３ヒドロカルビル基またはＣ２−４ヒドロカルビル基）があり、具体例としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０ヒドロカルビル基から選ばれるいずれかの個々の値または値の組合せがある。
【０２２７】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基またはＣ２−３アルキル基またはＣ２−４アルキル基）が挙げられる。
【０２２８】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子、より一般には３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０２２９】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子、より典型的には２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基が挙げられる。
【０２３０】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０２３１】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子、より典型的には２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基が挙げられる。
【０２３２】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル基が挙げられる。
【０２３３】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０２３４】
本明細書においてＣ１−１２ヒドロカルビル、Ｃ１−１０ヒドロカルビルおよびＣ１−８ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル基を包含し、前記の各基の好ましい選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、具体的なヒドロカルビル基としては、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル（例えば、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル）基があり、ヒドロカルビル基の１つのサブセットはアルキルおよびシクロアルキル基、特に、Ｃ１−４アルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルである。
【０２３５】
本明細書においてＣ１−５ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を包含し、前記の基の好ましい選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、具体的なＣ１−５ヒドロカルビル基としては飽和Ｃ１−５ヒドロカルビル基、すなわちアルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、ペント−２−イル（pent-2-yl）、ペント−３−イル（pent-３-yl）、３−メチルブト−２−イル(3-methylbut-2-yl)、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチルがある。
【０２３６】
本明細書においてＣ１−５ヒドロカルビルなる語の範囲内にはまた、不飽和Ｃ１−５ヒドロカルビル基、すなわち、アルケン、シクロアルケンおよびアルキン基（例えば、ビニル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、アリル、メチルアリル、ジメチルアリル、アセチレニル、プロパルギル、シクロブテニルおよびシクロペンテニル）がある。
【０２３７】
本明細書においてＣ１−４ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を包含し、前記の基の好ましい選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、特定のＣ１−４ヒドロカルビル基としては、アルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【０２３８】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）の環員を有する単環式もしくは二環式炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。したって、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員、より一般的には３、４、５または６環員を有する単環式炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０２３９】
記載のように、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義される通りであり、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子は残っている）（またはそのサブグループ）で場合により置換されていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置換されていてもよく、置換する原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または骨格炭素原子の数は、それらに取って代わる基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上記で定義される置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＣをＯまたはＳで置換）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｃ−ＣをＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換）、スルホンおよびスルホキシド（ＣをＳＯまたはＳＯ２で置換）、アミン（ＣをＮＲｃで置換）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｃ−Ｃ−ＣをＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換）が挙げられる。
【０２４０】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合により窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員、より一般的には５〜６環員の環構造を形成してもよい。
【０２４１】
本明細書において「アザ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが窒素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書において「オキサ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが酸素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」とは、それぞれ、２個の炭素環員が２個の窒素原子で、または２個の酸素原子で、または１個の窒素原子と１個の酸素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル基には、３〜５個の炭素環員と１個の酸素環員が存在する。例えば、オキサ−シクロヘキシル基は、テトラヒドロピラニル基である。
【０２４２】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２（ここで、Ｒｃは上記で定義される通りである）から選ばれる化合物が含まれる。
【０２４３】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたように場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれる基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示される通りである。
【０２４４】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−１０ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０２４５】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義される種々の置換基により置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシのように）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシのように）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシのように）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシのように）または環式基（例えば、上記で定義されるシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）により置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０２４６】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。具体例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０２４７】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−１０ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義される通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義される種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−１０アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノならびにモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルのようにメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義されるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０２４８】
環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義されるそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０２４９】
アリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０２５０】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によりＮ−置換されたピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０２５１】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０２５２】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または場合により置換されているＣ１−１０ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０２５３】
Ｒ１〜Ｒ１０の具体例および好ましい選択肢
Ｒ１およびＲ２
Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２はヒドロキシ、メトキシまたは水素である（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシである）。
【０２５４】
好ましくは、Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２はヒドロキシまたは水素である（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシである）。
【０２５５】
一実施態様において、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２は水素またはメトキシ、好ましくは、水素である。
【０２５６】
別の実施態様では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシである。
【０２５７】
さらなる実施態様では、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２はヒドロキシまたはメトキシである。
【０２５８】
好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ２はともにヒドロキシである。
【０２５９】
Ｒ８
Ｒ８は水素およびフッ素から選ばれる。好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０２６０】
Ｒ３
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで、このＣ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により置換されている。
【０２６１】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで、各場合においてこのＣ１−５ヒドロカルビル部分は場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選ばれる１種以上の置換基により置換されている。
【０２６２】
化合物の別のサブグループでは、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選ばれる。
【０２６３】
より典型的には、Ｒ３は、水素、塩素、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれる。
【０２６４】
具体的なＲ３基としては、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基（イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリルおよび１，２−ジメチルプロピルなど）、またはシクロアルキル基（シクロプロピルなど）が挙げられる。
【０２６５】
さらなる置換基Ｒ３のサブグループとしては、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基（イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリルおよび１，２−ジメチルプロピルなど）、またはシクロアルキル基（シクロプロピルなど）からなる。
【０２６６】
Ｒ１およびＲ２の一方だけがヒドロキシである場合、Ｒ３は水素以外であり得る。
【０２６７】
ある特定の実施態様では、Ｒ１およびＲ２はともにヒドロキシであり、Ｒ３は水素である。
【０２６８】
さらなる特定の実施態様では、Ｒ３はイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる。
【０２６９】
１つの一般的な実施態様では、Ｒ３はハロゲン以外である。
【０２７０】
別の一般的な実施態様では、Ｒ３はフッ素以外であり得る。
【０２７１】
さらなる一般的な実施態様では、Ｒ３はフッ素またはメトキシ以外であり得る。
【０２７２】
Ｒ４
一実施態様では、Ｒ４は水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノから選ばれ、ここで、前記非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されている。
【０２７３】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ４は水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノから選ばれ、ここでC１−５ヒドロカルビル部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されている。
【０２７４】
このサブグループ内で、Ｒ４はより典型的には水素、メトキシ、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ３−６シクロアルキルから選ばれる。
【０２７５】
より詳しくは、Ｒ４はサブセットＲ４ａから選ばれ、前記サブセットＲ４ａは水素、メトキシ、フッ素および塩素からなる。
【０２７６】
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【０２７７】
別の実施態様では、Ｒ３およびＲ４は一緒になって５〜７環員の炭素環式環または複素環式環を形成する。前記炭素環式基および複素環式基は上記の「一般的な定義および好ましい選択肢」の節に挙げられたいずれの基であってもよいが、１つの具体的な基としては、Ｒ３およびＲ４がフェニル環と一緒になってジヒドロベンゾフラン基を形成する基である。
【０２７８】
部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を含むフェニル環の具体例は表１に示す通りである。カルボニル基との結合点はアスタリスクにより示す。
【０２７９】
表１
【化３】
0005528807.tif 000004
【０２８０】
一実施態様では、フェニル部分は基Ａ１〜Ａ２１から選ばれる。
【０２８１】
別の実施態様では、フェニル部分は基Ａ１〜Ａ１８から選ばれる。
【０２８２】
好ましいフェニル部分としては、基Ａ５、Ａ７、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８が挙げられる。
【０２８３】
特に好ましいフェニル部分はＡ５、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４およびＡ１７である。
【０２８４】
特に好ましいフェニル部分はＡ１１およびＡ１３である。
【０２８５】
１つの特に好ましいフェニル部分は基Ａ１３である。
【０２８６】
Ｒ５およびＲ６
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（このうち最大５環員までは酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を有する二環式複素環式基を形成している。
【０２８７】
これらの二環式基は上記の「一般的な定義および好ましい選択肢」の節に挙げられているか、または下記の「特定のおよび好ましいサブグループ」の節に挙げられるいずれの基であってもよく、このような基は非置換であっても、あるいは本明細書で定義される１種以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０２８８】
二環式複素環式基は一般に縮合環二環式基またはスピロ環式基であり、より典型的には縮合環二環式基である。本発明において対象とする特定の縮合環系は、５．６および６．６縮合環系である。これらの二環式複素環式基では、その環の一方は複素環式環であって、他方が炭素環式環であってもよいし、あるいは両環が複素環式であってもよい。
【０２８９】
化合物の１つのサブグループでは、二環式複素環式基の環の一方が非芳香族であって、他方が芳香族である。好ましくは、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子は、この非芳香環の一部をなす。このような基の具体例としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン基がある。
【０２９０】
このような基のより具体的な例としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン基があるが、ここで、前記テトラヒドロイソキノリン基はその非芳香環に置換基を持たない。
【０２９１】
前記二環式複素環式環は場合により、本明細書で定義される１種以上の置換基Ｒ１０で場合により置換されている。
【０２９２】
一実施態様では、前記二環式複素環式環は、本明細書で定義される１、２または３個の置換基Ｒ１０で置換されている。
【０２９３】
別の実施態様では、前記二環式複素環式環は、本明細書で定義される１または２個の置換基Ｒ１０で置換されている。
【０２９４】
置換基Ｒ１０は、前記二環式複素環式基を構成している２環のいずれか、または双方に結合していてよい。一実施態様では、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子を含む環は置換基Ｒ１０を持たない。別の実施態様では、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子を含む環は置換基Ｒ１０を有するが、その置換基はカルボン酸基以外である。
【０２９５】
化合物の１つのサブグループでは、前記二環式複素環式基は非置換型であっても、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃ、およびＳＯ２ＮＲｃから選ばれ、Ｒｂは水素；５または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、カルボキシ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）から選ばれ、ここでこのＣ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより場合により置換されていてもよい）からなる群のＲ１０ａから選ばれる１、２または３個（好ましくは、１または２個）の置換基により置換されていてもよい。
【０２９６】
化合物のこのサブグループ、ならびにそのサブグループ、好ましい選択肢および例の範囲内で、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃで場合により置換されていてもよいと記載されている場合、そのエステル基およびアミド基の配向は、特に断りのない限り、いずれの向きであってもよい。
【０２９７】
上記のサブグループでは、Ｒｂが炭素環式基または複素環式基である場合、前記炭素環式基または複素環式基は本明細書で定義される１種以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。例えば、Ｒｂが炭素環式基または複素環式基である場合、前記炭素環式基または複素環式基は、ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシで場合により置換されているＣ１−４アルキル；ヒドロキシまたはＣ１ー２アルコキシで場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］（ここで［ｓｏｌ］は下記に定義される通りである）から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２９８】
より特定のサブグループでは、前記二環式複素環式基は非置換型であるか、あるいはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＨ（Ｃ６アリール）、Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロシクリル、ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＨ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ならびに基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］からなる基Ｒ１０ｂから選ばれる１、２または３個（好ましくは、１個または２個）の置換基で置換されている。ここで［ｓｏｌ］は以下の基から選ばれる。
【化４】
0005528807.tif 000005
【０２９９】
化合物の別のサブグループでは、前記二環式環は非置換であるか、あるいは１、２または３個（例えば、１個または２個、例えば１個）の基Ｒ１０ｃ（ここで、Ｒ１０ｃは基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］）で置換されており、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化５】
0005528807.tif 000006
から選ばれ、（ｉ）Ｒ１０ｃは場合によりさらに基ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、かつ／または（ｉｉ）［ｓｏｌ］はさらにＮＨＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣＯＲ１２またはＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−４アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルである）から選ばれる。
【０３００】
化合物の別のサブグループでは、前記二環式環は非置換型であるか、あるいは１個または２個の置換基Ｒ１０ｃｃで置換されており、ここで、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化６】
0005528807.tif 000007
［ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選ばれる。
【０３０１】
化合物のさらなるサブグループでは、前記二環式環は非置換であるか、あるいは１個または２個の置換基Ｒ１０ｃｃｃで置換されており、ここで、Ｒ１０ｃｃｃは、基［ｓｏｌ］またはＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化７】
0005528807.tif 000008
［ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選ばれる。
【０３０２】
化合物の別のサブグループでは、Ｒ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃが基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］であり、［ｓｏｌ］が第一級または第二級アミン基を含む場合、この第一級または第二級アミン基は、アミド、カルバメートまたは尿素などのアシル誘導体を形成するように誘導体化することができる。例えば、このアミン基はＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基などのカルバメートを形成するように誘導体化することができる。
【０３０３】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているジヒドロイソインドール基を形成しており、ここで、任意の置換基は本明細書で定義される基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｃｃならびにそのサブグループおよび例から選ばれる。
【０３０４】
基ＮＲ５Ｒ６の具体例を表２に示す。カルボニル基との結合点はアステリスクにより示されている。
【０３０５】
表２
【化８】
0005528807.tif 000009
0005528807.tif 000010
0005528807.tif 000011
0005528807.tif 000012
【０３０６】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６の１つのセットは、基Ｂ８およびＢ３０からなるか、これらを含む。
【０３０７】
別の好ましい基ＮＲ５Ｒ６は基Ｂ８である。
【０３０８】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６のさらなるセットは、基Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５５、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１およびＢ６２からなる。
【０３０９】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６のさらなるセットは、基Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１およびＢ６２からなる。
【０３１０】
好ましい基の別のセットは、Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１、Ｂ６２、Ｂ７１、Ｂ７２、Ｂ７４、Ｂ７５、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ７８、Ｂ７９、Ｂ８０、Ｂ８１、Ｂ８２、Ｂ８３、Ｂ８５、Ｂ８６、Ｂ８７、Ｂ９３、Ｂ９４、Ｂ９５、Ｂ９７、Ｂ９８、Ｂ９９、Ｂ１００およびＢ１０１からなる。
【０３１１】
基ＮＲ５Ｒ６のさらなるサブセットは、Ｂ４３、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ７６、Ｂ８２、Ｂ８９、Ｂ９１およびＢ９６からなる。このサブセットの中で、より好ましい基としては、基Ｂ４３、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ７６、Ｂ８２、Ｂ８９およびＢ９１であり、Ｂ７６、Ｂ８２およびＢ８９が特に好ましい。
【０３１２】
具体的な好ましいサブグループ
本発明による使用のための化合物の１つのサブグループは一般式（ＩＩ）：
【化９】
0005528807.tif 000013
［式中、Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで、前記非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
あるいはＲ３ａおよびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち最大５個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選ばれる］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３１３】
本発明による使用のための化合物の別のサブグループは一般式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0005528807.tif 000014
［式中、Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで前記非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
あるいはＲ３ｂおよびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち最大５個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選ばれる］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３１４】
本発明による使用のための化合物のさらなるサブグループは一般式（ＩＶ）：
【化１１】
0005528807.tif 000015
［式中、Ｒ２ａは、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれ（好ましくは、ヒドロキシ）；
Ｒ３ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで、前記非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；あるいは、Ｒ３ＣおよびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式または複素環式炭素環を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち最大５個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選ばれる］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３１５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の範囲内で、化合物の特定のサブグループは、ＮＲ５Ｒ６が１０環員まで（例えば、９または１０環員、好ましくは９環員）（このうち最大５個までの環員がＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子である）の二環式環を形成しているものであり、前記単環式環または二環式環は、最大３個までの本明細書で定義される置換基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｃｃ、より一般には最大２個までの置換基、例えば最大１個までの置換基で場合により置換されている。
【０３１６】
二環式複素環式基ＮＲ５Ｒ６のより具体的な置換基は、サブグループＲ１０ｃのメンバーと、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、メトキシメチル、カルボキシ、フェニル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アセチル、メチルスルホニルおよびピリジルからなるサブグループＲ１０ｄの一部を形成するものである。このサブグループの範囲内で、置換基の１つのサブグループとしては、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、メトキシメチルおよびアセチルが挙げられる。
【０３１７】
例えば、ＮＲ５Ｒ６は、９または１０環員（このうち１〜３個はヘテロ原子である）の５．６または６．６縮合二環式環を形成することができ、前記二環式環は、本明細書で定義される１種以上の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａまたはＲ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃまたはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例で場合により置換されている。
【０３１８】
このサブグループの範囲内で、縮合二環式環の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環などの非芳香環が、ベンゼンまたはピリジン環などの６員のアリールまたはヘテロアリール環と縮合しており、前記非芳香環に存在する窒素原子が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のカルボニル基と結合しているものがある。
【０３１９】
具体的な縮合二環式環としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン、ならびに芳香環の１または２個の炭素環員が窒素で置換されているそのアザアナログが挙げられる。
【０３２０】
ＮＲ５Ｒ６により形成される二環式複素環式基の１つのサブグループは、本明細書で定義される基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃおよび／またはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選ばれる１個以上（例えば、１、２または３個）の任意の置換基により場合により置換されているジヒドロイソインドールからなる。
【０３２１】
好ましい化合物としては、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃが水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選ばれるものがあり、このＣ１−５アルキル部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されている。
【０３２２】
より好ましくは、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃは、水素、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されているＣ３−５アルキル基である。特に、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃは、水素ならびにイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，２−ジメチルプロピル基から選ばれる。
【０３２３】
本発明による使用のための化合物の別のサブグループは、式（Ｖ）：
【化１２】
0005528807.tif 000016
［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり；Ｒ２ａはヒドロキシまたはメトキシであり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）；Ｒ３ｄは、エチルならびに３〜６個の炭素原子の第二級および第三級アルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；かつ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は本明細書で定義される通りである（ただし、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシである場合、Ｒ３ｄはさらに水素から選ばれ得る）］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３２４】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシである場合、Ｒ３ｄは水素である。
【０３２５】
別の実施態様では、Ｒ３ｄはエチルまたは第二級もしくは第三級アルキル基である。特に好ましいアルキル基Ｒ３ｄは、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、特にイソプロピルである。
【０３２６】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）の範囲内で、好ましい基ＮＲ５Ｒ６はジヒドロイソインドール基であり、前記ジヒドロイソインドール基は非置換型であってもよいし、あるいは本明細書で定義される１、２または３個の基Ｒ１０、Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃまたはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例で置換されていてもよいが、ある特定の実施態様では非置換型である。
【０３２７】
化合物の別の好ましいサブセットは、式（ＶＩ）：
【化１３】
0005528807.tif 000017
［式中、Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２ａはヒドロキシまたはメトキシ（好ましくは、ヒドロキシ）であり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）；環Ｂは最大２個まで（好ましくは、０または１個）の窒素ヘテロ原子環員を含む芳香環であり；Ｔは基（ＣＨＲ１０）ｊであり、Ｑは基（ＣＨＲ１０）ｋであり、ここで、ｊおよびｋは各々０、１、２または３であり（ただし、ｊとｋの和は２または３である）；ｎは０、１、２または３であり、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０は本明細書で定義される通りである］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３２８】
化合物の別の好ましいサブセットは、式（ＶＩａ）：
【化１４】
0005528807.tif 000018
［式中、Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２ａはヒドロキシまたはメトキシ（好ましくは、ヒドロキシ）であり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）；環Ｂは最大２個まで（好ましくは、０または１個）の窒素ヘテロ原子環員を含む芳香環であり；Ｔは基（ＣＨＲ１０ｂ）ｊであり、Ｑは基（ＣＨＲ１０ｂ）ｋであり、ここで、ｊおよびｋは各々０、１、２または３であり（ただし、ｊとｋの和は２または３である）；ｎは０、１、２または３であり、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｂは本明細書で定義される通りである］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３２９】
式（ＶＩ）または式（ＶＩａ）の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１は水素である。
【０３３０】
式（ＶＩ）または式（ＶＩａ）の範囲内の化合物の別のサブグループでは、Ｒ１はヒドロキシである。
【０３３１】
式（ＶＩ）では、二環式基：
【化１５】
0005528807.tif 000019
の例としては、以下の基Ｃ１〜Ｃ６が挙げられる。
【化１６】
0005528807.tif 000020
【０３３２】
好ましい基は基Ｃ１、Ｃ５およびＣ６である。
【０３３３】
基Ｃ１〜Ｃ６では、部分Ｒ１０は上記に定義される基Ｒ１０であってもよいし、あるいは本明細書で定義される基Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｃｃまたはＲ１０ｃｃｃであってもよい。各場合において、ｎは好ましくは１、２または３、より好ましくは１または２、例えば１である。
【０３３４】
現在のところ好ましい基は基Ｃ１である。
【０３３５】
式（ＶＩ）の範囲内で、化合物の１つの特定の群は、式（ＶＩＩ）：
【化１７】
0005528807.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｂは本明細書で定義される通りであり、ｎは０、１、２または３（より好ましくは、０、１または２、例えば、０または１）である（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３３６】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の範囲内で、置換基Ｒ３は好ましくは本明細書で定義される基Ｒ３ｄであり、かつ／または置換基Ｒ１０ｂは存在しないか（ｎ＝０）、または本明細書で定義される基Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選ばれる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２ａはともにヒドロキシである。
【０３３７】
式（ＶＩＩ）の範囲内の本発明による使用のための化合物の１つの特定の群は、式（ＶＩＩａ）：
【化１８】
0005528807.tif 000022
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０は本明細書で定義される通りである］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３３８】
式（ＶＩＩａ）の範囲内で、Ｒ１０は、例えば、１、２または３個の本明細書で定義される基Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃまたはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選ばれ得る。
【０３３９】
式（ＶＩＩ）の範囲内の本発明による使用のための化合物の１つの好ましい群は、式（ＶＩＩｂ）：
【化１９】
0005528807.tif 000023
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化２０】
0005528807.tif 000024
（ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである）
から選ばれる］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０３４０】
さらなる実施態様では、この化合物は本明細書で定義される式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物のアザ−またはジアザ−アナログであってよく、ここで、前記５員環に結合しているベンゼン環の１または２個の炭素原子は窒素により置換されている。
【０３４１】
例えば、式（ＶＩＩａ）の化合物における基：
【化２１】
0005528807.tif 000025
は、
【化２２】
0005528807.tif 000026
により置換されていてもよい。
【０３４２】
本明細書で定義される式（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）およびそのサブグループの各々では、ｎは好ましくは１、２または３であり、より好ましくは１または２である。一実施態様では、ｎは１である。
【０３４３】
本発明による使用のための具体的な化合物としては、
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−メタノン；
８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
（５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｓｅｃ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
［５−（３−アミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）−メタノン；
（４，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン塩酸塩；
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−メタノン；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
［５−（２−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
［５−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；および
（５−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび互変異性体が挙げられる。
【０３４４】
式（Ｉ）の好ましい個々の化合物としては、
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび互変異性体がある。
【０３４５】
個々の化合物の特に好ましいセットは、
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；および
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
またはその塩、溶媒和物または互変異性体からなる。
【０３４６】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ１基の各々の一般的かつ具体的な好ましい選択肢、実施態様および例は、本明細書で定義される基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ１０および／またはＱおよび／またはＴおよび／またはそのサブグループの各々の一般的かつ具体的な好ましい選択肢、実施態様および例と組み合わせることができ、このような組合せは全て本発明に包含されると理解すべきである。
【０３４７】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より典型的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０３４８】
式（Ｉ）の１つの好ましい化合物は式（１）の化合物（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）であり、
【化２３】
0005528807.tif 000027
これは（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンという化学名を有する。
【０３４９】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの酸付加塩
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンは、酸付加塩の形態で存在してもよい。
【０３５０】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、ショウノウ酸（例えば、（＋）ショウノウ酸）、ショウノウ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸（本明細書において他の箇所では単にＬ−乳酸として言及される可能性がある）および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラウリルスルホン酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸、およびナフタレン−１，５−ジスルホン酸）、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫黄、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選ばれる酸により形成された塩が挙げられる。
【０３５１】
具体的な酸付加塩は、塩酸、乳酸（例えば、Ｌ−乳酸）または硫酸により形成された塩である。
【０３５２】
好ましい塩は、乳酸（すなわち、乳酸塩、特にＬ−乳酸塩）から形成された塩である。
【０３５３】
酸付加塩は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Berge）ら、１９７７年、「薬学的許容塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。
【０３５４】
固体の状態では、本発明の塩は、結晶性またはアモルファスまたはその混合物であってもよい。
【０３５５】
一実施形態では、塩はアモルファスである。
【０３５６】
アモルファス固体では、結晶形態で通常存在する３次元構造は存在せず、アモルファス形態での分子のお互いに対する位置は実質的にランダムである。例えば、ハンコック（Hancock）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、１９９７年、８６、１参照。
【０３５７】
別の実施形態では、酸付加塩は実質的に結晶性である。
【０３５８】
酸付加塩は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」、ハインリヒスタール（P. Heinrich Stahl）（編者）、カミールワーマス（Camille G. Wermuth）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月に記載されている方法のような従来の化学的方法により親化合物から合成することができる。そのような塩は一般的に、水、有機溶媒、またはそれら２つの混合物中で適切な酸と式（１）の化合物の遊離塩基形態を反応させることにより調製することができる。
【０３５９】
例えば、酸付加塩は、溶媒（典型的には有機溶媒）または混合溶媒中で（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの遊離塩基の溶液を形成することおよび酸で前記溶液を処理して酸付加塩の沈澱物を形成することにより調製できる。
【０３６０】
酸は、遊離塩基が溶解している溶媒と混和性がある溶媒に溶液として加えられてもよい。遊離塩基がまず溶解される溶媒は、前記酸付加塩が不溶性のものであってもよい。あるいは、遊離塩基がまず溶解される溶液は、前記酸付加塩が少なくとも部分的に溶解するものであってもよく、塩が溶液から析出するように、酸付加塩がそれほど可溶でない別の溶媒が続いて加えられる。
【０３６１】
酸付加塩を形成する別の方法では、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンは揮発性酸および場合により共溶媒を含む溶媒に溶解し、これにより揮発性酸との酸付加塩の溶液を形成し、得られた溶液をその後に濃縮または蒸発させて塩を単離する。このように調製することができる酸付加塩の一例は酢酸塩である。
【０３６２】
塩は、典型的には有機溶媒から形成されると共に析出し、したがって溶液から固体の分離（例えば、濾過）により単離することができる。
【０３６３】
ある酸塩は、当業者に公知の方法により遊離塩基および場合により他の酸付加塩に変換することができる。例えば、遊離塩基はアミン固定相（例えば、ストラタ(Strata)−ＮＨ２カラム）を有するカラムに塩溶液を通すことにより形成することができる。
【０３６４】
あるいは、酸付加塩の水溶液を重炭酸ナトリウムで処理し、塩を分解し遊離塩基を沈殿させることができる。その後、遊離塩基は上述または本明細書の他の箇所に記載された方法の１つにより酸と組合されてもよい。
【０３６５】
酸付加塩は、対応する遊離塩基と比較して多くの長所を有する。例えば、前記酸付加塩は遊離塩基と比較して下記の１つまたはそれ以上の利点がある：
より溶解度が大きく、したがって静脈内投与（例えば、点滴によって）により適している、
より安定性が高い（例えば、より長い保存期間）、
より高い熱安定性を有する、
さほど塩基性ではなく、したがって静脈内投与により適している、
生産に関して利点を有する、
水溶液に対してより高い溶解度を有する、
より好ましい物理化学的性質を有する、
向上した抗癌活性を有し得る、かつ
向上した治療指数を有し得る。
【０３６６】
式（１）の化合物のＬ−乳酸塩の具体的な利点としては次のものが挙げられる：
水和されないので、処方がより容易である、
試験された遊離塩基や他の塩形態（すなわち、塩酸および硫酸により形成された塩）よりも多型が少ない、
吸湿性ではない、かつ
試験された遊離塩基や他の塩よりもよりよい溶解性の度合いを有する。
【０３６７】
本明細書で用いる「安定」または「安定性」なる語は、化学的安定性と固体状態（物理的）安定性を含む。「化学的安定性」なる語は、化合物が単離された形態で保存できることを意味するか、または化合物が、例えば、本明細書に記載される薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとともに混合物として提供される製剤の形態で、例えば、６か月またはそれ以上の期間、より通常には１２か月またはそれ以上、例えば、１８か月またはそれ以上の期間、通常の貯蔵条件下でほとんどもしくは全く化学的に劣化または分解しないことを意味する。「固体状態安定性」は、化合物が単離された形態で保存できることを意味するか、または化合物が、例えば、本明細書に記載される薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとともに混合物として提供される固体製剤の形態で、通常の貯蔵条件下で、ほとんどもしくは全く固体変換（例えば、水和、失水、溶媒和物化、脱溶媒和物化、結晶化、再結晶化または固体相転移）しないことを意味する。
【０３６８】
本明細書で使用される「吸湿性ではない」および「非吸湿性」なる語ならびに関連する語は、物質が高い相対湿度（例えば９０％相対湿度）条件にさらされた場合に、水を５重量％（物質自体の重量に対して）以上吸収しない、かつ／または高湿度条件で結晶形態に変化をきたさない、かつ／または高相対湿度条件で結晶体内に水を吸収（内水）しないことを意味する。
【０３６９】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの結晶形態
別の好ましい実施形態では、式（１）の化合物、すなわち（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、またはその酸付加塩は、実質的結晶形態で存在する。
【０３７０】
「実質的に結晶性」により、式（１）の化合物またはその酸付加塩は、５０％〜１００％結晶性であることが意味され、より具体的には、式（１）の化合物またはその酸付加塩は少なくとも５０％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９．５％結晶性、または少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性であってもよい。
【０３７１】
より好ましくは、式（１）の化合物またはその酸付加塩は、９５％〜１００％結晶性のものであってもよい（または９５％〜１００％結晶性のものから成る群から選ばれてもよい）、例えば、少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９．５％結晶性、または少なくとも９９．６％結晶性、または少なくとも９９．７％結晶性、または少なくとも９９．８％結晶性、または少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性である。
【０３７２】
結晶形態は、固体の状態で、溶媒和されていても（例えば、水和）溶媒和されていなくてもよい（例えば、無水）。
【０３７３】
一実施形態では、結晶形態は溶媒和されていない（例えば、無水）。
【０３７４】
本明細書で用いる「無水」なる語は、塩（例えば、塩の結晶）のまわり、またはその中にいくらかの水分が存在する可能性を排除しない。例えば、塩（例えば、塩結晶）の表面に存在するいくらかの水分、あるいは塩（例えば、結晶）の塊の中に少量の水分が存在してもよい。典型的には、無水形態は、化合物の分子１個当たり水分子を０．４個未満含んでおり、より好ましくは化合物の分子１個当たり水分子を０．１個未満、例えば、水の分子を０個含んでいる。
【０３７５】
別の実施形態では、結晶形態は溶媒和されている。結晶形態が水和されている場合、結晶形態は例えば結晶水の分子を最大３個まで、より通常は水の分子を最大２個まで、例えば水の分子１個または水の分子２個を含み得る。存在する水の分子の数が１個未満すなわち非整数である非化学量論的水和物が形成される可能性がある。例えば１個未満の水の分子が存在する場合、例えば、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８または０．９個の水の分子が化合物の分子１個当たりに存在する可能性がある。
【０３７６】
他の溶媒和物としては、エタノラートやイソプロパノラートのようなアルコラートが挙げられる。
【０３７７】
本明細書に記載される結晶形態、その個々の結晶およびそれらの結晶構造は、本発明のさらなる態様である。
【０３７８】
結晶形態およびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶学、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および赤外線分光法、例えば、フーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ）を含む多くの手法を使い特性決定できる。様々な湿度条件下での結晶の性質は重量蒸気収着法によって、またＸＲＰＤによって分析することができる。
【０３７９】
化合物の結晶構造の測定は、Ｘ線結晶学的方法により行なうことができ、本明細書や「結晶学の基礎（Fundamentals of Crystallography）」、ジャコバッツォ（C. Giacovazzo）、モナコ（H. L. Monaco）、ビテルボ（D. Viterbo）、スコルダリ（F. Scordari）、ジリ（G. Gilli）、ザノッティ（G. Zanotti）およびキャッティ（M. Catti）、（国際結晶学連合（International Union of Crystallography）／オックスフォード大学出版（Oxford University Press）、１９９２年、ＩＳＢＮ：０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ）、０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されたような従来の方法によって行なうことができる。この手法は、単結晶のＸ線回折の分析および解釈を伴う。
【０３８０】
あるいは、化合物の結晶構造は粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）固体法により分析することができる。ＸＲＰＤは、本明細書および粉末Ｘ線回折入門（Introduction to X-ray Powder Diffraction）、（ロンジェンキンス（Ron Jenkins）およびロバートスナイダー（Robert L. Snyder）（ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９６年）に記載のような従来の方法にしたがって行なうことができる。ＸＲＰＤ回折図中で明確なピーク（ランダムなバックグラウンドノイズとは対照的に）の存在は、化合物が結晶化度を有していることを示す。
【０３８１】
化合物の粉末Ｘ線図形は、Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）パラメーターおよび面間隔（ｄ）パラメーターによって特徴付けられる。これらは、ブラッグの式、ｎλ＝２ｄＳｉｎθ（ここでｎ＝ｌ、λ＝使用されるカソードの波長、ｄ＝面間隔、およびθ＝回折角）により関連づけられる。本明細書では、面間隔、回折角および全体的な図形は、データの特徴により、粉末Ｘ線回折における結晶の識別のために重要である。結晶成長の方向、粒径および測定条件によって相対強度は変わりうるので、相対強度は厳密に解釈されるべきでない。さらに、回折角は通常２θ±０．２°の範囲内で一致する角度を意味する。ピークは主要ピークを意味し、上述した以外の回折角で半分までの大きさのピークを含む。
【０３８２】
式（１）の化合物およびその酸付加塩は多くの異なった結晶形態で存在し、これらは我々の同時係属中のＧＢ０６２０２５９．２およびＵＳ特許仮出願番号６０／８２９，２４３（共に２００６年１０月１２日に出願）に詳細に記載されている。
【０３８３】
関心を集める具体的な結晶塩は、下記に記載のＬ−乳酸塩である。
【０３８４】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンとＬ−乳酸とで形成された塩の結晶形態
式（１）の化合物の乳酸塩は、１つの不安定な形態（ＦＬ３）および２つの安定な形態（ＦＬ１およびＦＬ２）で存在する。
【０３８５】
形態ＦＬ１
別の実施形態では本発明の組合せは、ＸＲＰＤパターンが１６．８１に回折角ピーク（２θ／°）を有することにより特徴付けられる結晶形態の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩を含む。
【０３８６】
好ましくは、このＸＲＰＤパターンはまた、６．５３、１３．１０、１４．１３、１４．４０、１７．２２、１８．６５、１９．５２、１９．８２、２２．３３、２２．８４および２３．０９で回折角（２θ／°）ピークを示す。
【０３８７】
より好ましくは、このＸＲＰＤパターンはさらに、６．１８，８．３９，１１．０８、１５．２１、１６．２１、２０．４９、２０．７６、２１．１３、２２．０２、２３．９４、２５．１９、２６．４１、２６．９５および２７．８１で回折角（２θ／°）ピークを示す。
【０３８８】
最も好ましくは、このＸＲＰＤパターンは実質的に本明細書の図１に示されたとおりである。
【０３８９】
形態ＦＬ１は、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの遊離塩基をエタノールとＥｔＯＡｃとの混合物（例えば、体積比３：５で）に懸濁すること；前記混合物にＬ−乳酸を加えること（例えば、Ｌ−乳酸はエタノール溶液の形態である）；前記混合物を清澄化すること（例えば、透明になるまで加熱することによりおよび／または残留する固体をすべてろ過することによる）；シード添加しながら清澄化した混合物を撹拌し結晶化した形態ＦＬ１を、例えば、ろ過により取り出すことにより調製できる。
【０３９０】
形態ＦＬ２
別の実施形態では本発明の組合せは、ＸＲＰＤパターンが２２．３４に回折角ピーク（２θ／°）を有することにより特徴付けられる結晶形態の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩を含む。
【０３９１】
好ましくは、このＸＲＰＤパターンはまた、８．０３、１０．７１、１１．９８、１３．１３、１５．３９、１６．０９、１６．６１、１７．２６、１８．１７、１８．８２、２０．４０、２１．０１、２１．５３、２２．３４、２２．５６、２３．７１および２７．７０で回折角（２θ／°）ピークを示す。
【０３９２】
より好ましくは、このＸＲＰＤパターンはさらに、２４．３０、２４．６５、２６．５６および２８．２９で回折角（２θ／°）ピークを示す。
【０３９３】
最も好ましくは、このＸＲＰＤパターンは実質的に本明細書の図２に示されたとおりである。
【０３９４】
Ｘ線結晶学的研究から、形態ＦＬ２は、単斜晶系空間群Ｐ２１に属し２９３Ｋでａ＝５．８、ｂ＝１６．６、ｃ＝１４．９Å、β＝９８、α＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する結晶構造を有することが分かっている。ＦＬ２の結晶のパッキング図を本明細書の図３に示す。
【０３９５】
したがって別の実施形態では本発明の組合せは、結晶性であり以下の特性を有する（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩を含む。
【０３９６】
（ａ）図３に示される結晶構造を有する、かつ／または
（ｂ）本明細書の表１６の座標により定義される結晶構造を有する、かつ／または
（ｃ）２９３Ｋでａ＝５．８、ｂ＝１６．６、ｃ＝１４．９Å、β＝９８、α＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する、かつ／または
（ｄ）Ｐ２１などの単斜晶系空間群に属する結晶構造を有する。
【０３９７】
結晶形態ＦＬ２は、３つの結晶が存在することから名目上は三水和物である安定した水和物であるが、非対称ユニットにおける水の位置は、室内の温度および湿度では完全に（１００％）占有されていない。形態ＦＬ２は固体の医薬組成物の調製に使用されてもよい。したがって、別の態様では本発明は、本明細書に定義される結晶形態ＦＬ２の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩を含む固形医薬組成物を提供する。
【０３９８】
形態ＦＬ２は、貧溶媒としてアセトンを使用して、飽和メタノール水溶液からの析出により調製することができる。より具体的には、結晶形態ＦＬ２は、メタノール：水（好ましくは９：１の比率で）形態ＦＬ１の飽和溶液を形成すること、その後アセトンを加えて形態ＦＬ２を析出させることを含む方法により調製することができる。
【０３９９】
形態ＦＬ３
別の実施形態では本発明の組合せは、ＸＲＰＤパターンが５．５３に回折角ピーク（２θ／°）を有することにより特徴付けられる結晶形態の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのＬ−乳酸塩を含む。
【０４００】
好ましくは、このＸＲＰＤパターンはまた、１１．０７、１３．１６、１６．６９、１７．１７、１８．００、１８．４９、１９．２８、２１．０５、２２．４７および２２．８４で回折角（２θ／°）ピークを示す。
【０４０１】
より好ましくは、このＸＲＰＤパターンはさらに、８．３６、１３．８５、１９．７９、２０．３４、２１．４７、２１．９３、２４．５６、２６．２８、２７．０６、２７．４７および２９．１１で回折角（２θ／°）ピークを示す。
【０４０２】
最も好ましくは、このＸＲＰＤパターンは実質的に本明細書の図４に示されたとおりである。
【０４０３】
形態ＦＬ３は、貧溶媒としてヘプタンを使用して、飽和ＴＨＦ溶液からの析出により調製することができる不安定な形態である。したがって、別の態様では本発明は、結晶形態ＦＬ３の調製方法を提供し、この方法は、形態ＦＬ１の飽和ＴＨＦ溶液を形成し、その後ヘプタンを加えて形態ＦＬ３を析出させることを含む。
【０４０４】
化合物（１）の酸付加塩および結晶形態の製薬学的用途
他の態様では、本発明は以下のものを提供する。
【０４０５】
Ｈｓｐ９０が仲介する病態もしくは症状の予防または治療における使用のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せ。
【０４０６】
Ｈｓｐ９０が仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せの使用。
【０４０７】
Ｈｓｐ９０が仲介する病態もしくは症状の予防または治療方法であって、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せをその必要のある被験体に投与することを含む方法。
【０４０８】
Ｈｓｐ９０が仲介する病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いる、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せ。
【０４０９】
Ｈｓｐ９０が仲介する病態もしくは症状の罹患率を緩和または低減用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せの使用。
【０４１０】
Ｈｓｐ９０が仲介する病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せをその必要のある被験体に投与することを含む方法。
【０４１１】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せ。
【０４１２】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せの使用。
【０４１３】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せを異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０４１４】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せ。
【０４１５】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せの使用。
【０４１６】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せを異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０４１７】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せをＨｓｐ９０活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０４１８】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せをＨｓｐ９０活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【０４１９】
本明細書に記載される病態の予防または治療における使用のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せ。
【０４２０】
本明細書に定義される一つまたは複数の用途のため薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せの使用。
【０４２１】
本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０４２２】
本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せと薬学的に許容される担体とを含む、経口投与に適した形態の医薬組成物。
【０４２３】
本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せと薬学的に許容される担体とを含む、非経口投与（例えば静脈内投与（ｉ．ｖ．）による）に適した形態の医薬組成物。
【０４２４】
本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せと薬学的に許容される担体とを含む、注射または点滴による静脈内投与（ｉ．ｖ．）に適した形態の医薬組成物。
【０４２５】
薬剤に使用するための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せ。
【０４２６】
上記および本明細書の他の箇所に記載のいずれかの用途および方法のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態、本明細書に定義される化合物、を含む本明細書に定義される組合せ。
【０４２７】
スクリーニングされ、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防における使用のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せ。
【０４２８】
スクリーニングされ、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せの使用。
【０４２９】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の診断および治療方法であって、（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０に対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、ならびに（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合、その後、本明細書に定義される式（１）の化合物の酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）あるいは本明細書に定義される式（１）の化合物またはその酸付加塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）の結晶形態を含む本明細書に定義される組合せを患者に投与することを含む方法。
【０４３０】
生物学的活性および治療上の使用
本発明の組合せで使用する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物ならびにそのサブグループ、酸付加塩（特に、Ｌ−乳酸塩）および結晶形態はＨｓｐ９０の阻害剤であることから、広範な増殖性疾患の治療に有用となる。このような増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌（例えば、消化管間質性腫瘍）、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）；リンパ球系列の造血系腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病（myelogenous leukaemias）、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患または前骨髄球性白血病）；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍（例えば、線維肉腫または横紋筋肉種）；中枢または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫）；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。間葉由来の腫瘍としては、さらにユーイング肉腫が挙げられる。
【０４３１】
これらの癌はＨｓｐ９０阻害に感受性のある癌であり得、このような癌は「診断方法」と題された節に示される方法により判定することができる。
【０４３２】
癌の１つの群として、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜乳癌）；およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。さらに、他の癌として、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０４３３】
癌の別のサブセットとしては、リンパ球および骨髄細胞系列双方の造血系腫瘍、例えば、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ性白血病（Ｔ細胞およびＢ細胞両方）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）が挙げられ、さらに、場合によっては慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫が挙げられる。
【０４３４】
癌の好ましいサブセットは、ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌；慢性骨髄性白血病；アンドロゲン受容体依存性前立腺癌；Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病；Ｂｒａｆ変異関連黒色腫；多発性骨髄腫；ベルケイド抵抗性の多発性骨髄腫；および消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）からなる。
【０４３５】
これらのうち特定の好ましい癌は、本明細書で定義される多発性骨髄腫およびベルケイド抵抗性の腫瘍タイプである。
【０４３６】
他の癌の好ましいサブセットは、ホルモン抵抗性の前立腺癌、転移性黒色腫、ＨＥＲ２陽性乳癌、変異ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌、およびグリベック抵抗性の消化管間質性腫瘍からなる。
【０４３７】
また本発明の組合せは、ウイルス感染、寄生虫性疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症および紅斑性狼瘡）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、炎症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、ならびに心疾患などの他の症状の治療にも使用することができる。
【０４３８】
また本発明の組合せは、移植および免疫抑制にも臨床上の利益を示し得る。
【０４３９】
また本発明の組合せは、既存治療薬または新規治療薬と併用した場合に上記の疾病に臨床上の利益を示し得る。
【０４４０】
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の活性と実験的証拠に基づけば、本発明は以下の疾患の治療に適用される。
【０４４１】
ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌
ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ−２）の過剰発現は乳癌の約３０％に見られ、ハーセプチンによるＥｒｂＢ２受容体のダウンレギュレーションにより、細胞がタキソールに対して感受性を持つようになる。ＥｒｂＢ２の過剰発現は予後の悪さと薬剤耐性に関連している（ツガワ（Tsugawa）ら）１９９３年、オンコロジー（Oncology）、１９９３年；５０：４１８）。
【０４４２】
肺癌における変異ＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒおよびエクソン１９の欠失を含む、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のキナーゼドメインの体細胞変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブおよびエルロチニブ応答性の基礎にある。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性には、いくつかの場合、第２の変異Ｔ７９０Ｍにより仲介される。ゲルダナマイシンなどのアンサマイシン系抗生物質は熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を強力に阻害し、適切なコンフォメーションへの折りたたみにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン仲介性の分解を促進する。ＥＧＦＲ変異の細胞株をゲルダナマイシンに曝露すると、リン酸化ＡｋｔおよびサイクリンＤ１の著しい枯渇ならびにアポトーシスが誘導された。これらのデータは、ＥＧＦＲの変異による活性化は、安定性についてＨｓｐ９０依存性に関連し、Ｈｓｐ９０の阻害がＥＧＦＲ変異のＮＳＣＬＣ治療のための新たな戦略となり得ることを示唆する。
【０４４３】
慢性骨髄性白血病
異常なＢＣＲ−Ａｂｌタンパク質は染色体の転座により作り出され、構成的に活性のあるＡｂｌキナーゼドメインが生じる。この転座はＣＭＬの原因であることが示されている。Ｐ２１０ＢｃｒＡｂｌはＨｓｐ９０の既知のクライアントタンパク質である。ＢＣＲ−Ａｂｌ陽性細胞株Ｋ５６２をＨｓｐ９０阻害剤で処理するとアポトーシスが誘導された。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤グリベック（Gleevec、登録商標）もまたＫ５６２細胞においてアポトーシスを誘導するが、グリベック（登録商標）耐性Ｋ５６２細胞はＨｓｐ９０阻害剤に対する感受性を維持する（ゴレ（Gorre）ら、２００２年、ブラッド（Blood）１００：３０４１〜３０４４頁）。
【０４４４】
アンドロゲン受容体依存性前立腺癌
アンドロゲン受容体キナーゼはＨｓｐ９０クライアントタンパク質である。通常、外科手術で癌を治癒できない場合にホルモン補充療法が採用される。受容体の変異により癌はこのホルモン操作への抵抗性を有するようになる。受容体のＨｓｐ９０調節は変異後であってもやはり有効である。
【０４４５】
同じことがエストロゲン依存性乳癌についても言える。
【０４４６】
Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病
チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ３の内部重複により、その構成的活性化および発癌性がもたらされる。これらの内部重複は報告されている全ＡＭＬ癌の２０％で見られ、予後の悪さの指標となる。ＣＭＬにおけるＡＢＬキナーゼの活性化とほぼ同様に、これは悪性腫瘍を生じる単一の遺伝子障害のもう１つの例に当たる。Ｆｌｔ３はＨｓｐ９０クライアントタンパク質であることから、Ｈｓｐ９０阻害剤はこれらの患者に臨床上有益であるものと推測される（バリ（Bali）ら、２００４年、キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）６４（１０）：３６４５〜５２頁）。
【０４４７】
Ｂｒａｆ変異関連黒色腫
Ｂｒａｆはセリン／スレオニンキナーゼをコードし、全ての黒色腫の７０％で変異している。これらの８０％は、ＢＲＡＦに増加したキナーゼ活性を与える単一のＶ５９９Ｅ点変異を示す。この変異はＮＩＨ３Ｔ３細胞においてもまた変化する（ビグネル（Bignell）ら、２００２年、ネイチャー（Nature）４１７（６８９２）：９４９〜５４頁）。
【０４４８】
多発性骨髄腫
Ｈｓｐ９０阻害剤１７−ＡＡＧは、ボルテゾミブ抵抗性の多発性骨髄腫細胞株の増殖を強力に阻害する。ＩＧＦ−１ＲおよびＩＬ−６Ｒの細胞表面レベルは、１７−ａａｇで処理されたＭＭ−１細胞でも減少する（ミチエーズ（Mitsiades）ら、ブラッド（Blood）、１０７：１０９２〜１１００頁、２００６年）。また、ＩＬ−６による多発性骨髄腫細胞のオートクライン刺激ならびに骨髄間質細胞のパラクライン刺激もＨｓｐ９０クライアントＩＫＫのダウンレギュレーションを介して減少する。
【０４４９】
ベルケイド抵抗性の多発性骨髄腫
本発明の組合せは、セカンドライン治療中のマントル細胞リンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、第ＩＩＩＢ期およびＩＶ期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫患者の治療を含む、ベルケイド抵抗性の腫瘍タイプの治療に使用することができる。
【０４５０】
消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）
ＧＩＳＴ疾患は、特に、増殖因子（例えば、ｃ−ｋｉｔ）の活性化または過剰発現に依存する疾患である。
【０４５１】
Ｂ−ＣＬＬ
ＺＡＰ−７０はＨｓｐ９０クライアントタンパク質であり、ＺＡＰ−７０によるＨｓｐ９０に対する要件はＣＬＬ細胞に限定され、このキナーゼが通常発現されるＴ細胞中では観察されない。したがって、ＺＡＰ−７０のシャペロン依存性はＺＡＰ−７０が発現される細胞の種類を条件とするのでＺＡＰ−７０は同定されたＨｓｐ９０クライアントの中ではユニークである。
【０４５２】
Ｈｓｐ９０阻害剤が臨床上有益であり得る他の症状または疾患としては、限定されるものではないが、次のものがある。
【０４５３】
神経変性疾患
ハンチントン病（ＨＤ）は、有効な治療の無い進行性の神経変性疾患である。Ｈｓｐ９０のＧＡ阻害およびその結果としてのＨｓｐのアップレギュレーションは、神経細胞におけるハンチントンタンパク質の凝集の阻害に有効である（シトラー（Sittler）ら、２００１年、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティックス（Human Molecular Genetics）、１０巻、１２号、１３０７〜１３１５頁）。Ｈｓｐのアップレギュレーションはまた、他のタンパク質の異常な折りたたみに起因する疾患、例えば、ＣＪＤおよびアルツハイマー病にも臨床上有益である可能性がある。
【０４５４】
関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患
ＧＡはＨｓｐ９０からＨＳＦ−１を解離してＨＳＦ−１の活性化と核移行をもたらすことが示されている。ＨＳＦ−１は次に転写因子として働き、Ｈｓｐ９０およびＨｓｐ７０を誘導する。浮腫誘導マウスモデルにおいて、Ｈｓｐ７０の誘導は炎症の緩和に関連づけられている（イアナロ（Ianaro）ら、２００４年、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティックス（Human Molecular Genetics）、２００１年、１０巻、１２号、１３０７〜１３１５頁）。さらに、ＧＡ処理は、ＴＮＦ−αまたはＰＭＡによるＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）の活性化を阻害した。ＩκＢａはＮｆ−κＢおよびＡｐ−１のレギュレーターである（ボロエマー（Broemer）ら、２００４年）。Ａｐ−１およびＮｆ−κＢは炎症誘発性サイトカインの産生をもたらす主要な転写因子である（エオ（Yeo）ら、２００４年、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem Biophys Res Commun.）３０；３２０（３）：８１６〜２４頁）。炎症誘発性サイトカイン転写産物の安定性もまたｐ３８ＭａｐＫの阻害を介して調節される（ワックス（Wax）ら、２００３年、リューマチズム（Rheumatism）、４８巻、２号、５４１〜５５０頁）。
【０４５５】
アテローム性動脈硬化症
ヒトアテローム性動脈硬化症の発症および進行において、炎症性細胞および免疫細胞が中心的役割を担うことが知られており（リガノ（Rigano）ら、ニューヨークアカデミー・オブ・サイエンス年報（Ann. N. Y. Acad. Sci.）、２００７年、１１０７：１〜１０頁）、Ｈｓｐ９０が頚動脈アテローム性動脈硬化症における自己抗原として作用することが提案されている。リガノらは、頚動脈アテローム硬化性プラークに罹患している６０％の被験者の血清中に、Ｈｓｐ９０に特異的な抗体および細胞が存在するが、健康な被験者の血清中にはＨｓｐ９０に特異的な抗体およびＴ細胞は存在しないことを見出した。したがって、本発明の組合せは、アテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。
【０４５６】
血管形成関連疾患（限定されないが、腫瘍血管形成、乾癬、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症を含む）
内皮細胞における、血管形成の誘導は、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質であるｅＮＯＳおよびＡｋｔにより調節される（サン（Sun）およびリャオ（Liao）、２００４年、アーティリオスクローシス・スランボーシス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー（Arterioscler Thromb Vasc Biol.）２４（１２）：２２３８〜４４頁）。また、マウスモデルでは、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）−１αの抑制は、胃腫瘍の増殖、血管形成および血管成熟を損ない得る（ストールツィング（Stoeltzing）ら、２００４年、ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（J Natl Cancer Inst）；９６：９４６〜９５６頁）。
【０４５７】
Ｉ型およびＩＩ型糖尿病
Ｈｓｐ９０の阻害は、Ａｋｔシグナル伝達ならびにｅ−ｎｏｓに著しい作用を示す。これらは、Ｉ型糖尿病の高グルコースにより誘導される内皮細胞アポトーシス（リン（Lin）ら、２００５年、ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー（J Cell Biochem.）１；９４（１）：１９４〜２０１頁）およびＩＩ型糖尿病の高血圧症の発症（コバヤシ（Kobayashi）ら、２００４年、ハイパーテンション（Hypertension）４４（６）：９５６〜６２頁）における２つの重要なレギュレーターである。
【０４５８】
免疫抑制および移植
Ｈｓｐ９０阻害は、Ｔ細胞の活性化に必要なＴ細胞特異的チロシンキナーゼであるＬｃｋをダウンレギュレーションすることが示されている（ヨルギン（Yorgin）ら、２０００年、『ジャーナル・オブ・イムノロジー（J Immunol.）』１５；１６４（６）：２９１５〜２３頁）。
【０４５９】
心疾患
心虚血は、西洋諸国において最も多い死因である。Ｈｓｐ、特に、Ｈｓｐ７０（ラディシコール処理により誘導）はラット心筋細胞において心臓保護活性を示す（グリフィン（Griffin）ら、２００４年）。Ｈｓｐ９０が阻害されると、シャペロン複合体からＨＳＦ−１が遊離し、次に、Ｈｓｐ遺伝子の活性化が起こる。Ｈｓｐ９０の阻害はまた、ＨＩＦ−１のダウンレギュレーションをもたらし、これが虚血性心疾患および卒中の病因と関連づけられている。
【０４６０】
感染症および抗ウイルス活性
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ２／３プロテアーゼはＨｓｐ９０クライアントタンパク質であり、Ｈｓｐ９０活性はウイルスのプロセッシングおよび複製に必要である（ウィトニー（Whitney）ら、２００１年、米国科学アカデミー紀要（Proc Natl Acad Sci USA）、２０；９８（２４）：１３９３１〜５頁）。
【０４６１】
本出願の導入部に記載したように、ウイルスＲＮＡ／ＤＮＡを有する宿主細胞の感染により、細胞タンパク質合成を、ウイルス核酸によりコードされる重要なウイルスタンパク質へと実質的に向けなおし、これにより、熱ショックタンパク質のアップレギュレーションがしばしば起こる。Ｈｓｐ誘導の機能の１つは、ウイルス複製のための準備において生成される高レベルの「外来」タンパク質の安定化および折りたたみを補助することであり得ると考えられており、Ｈｓｐ９０阻害剤がウイルス複製を遮断可能であることが示されている（ナカガワ（Ｎａｇｋａｇａｗａ）ら）。したがって、本発明の化合物は、例えば、ウイルス複製の遮断または阻害によってウイルス感染に対して対抗するのに有用である。
【０４６２】
したがって、別の態様において、本発明は、ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の組合せを提供する。
【０４６３】
さらなる態様では、本発明は以下を提供する。
【０４６４】
ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療用の薬剤を調製するための、本明細書で定義される本発明の組合せの使用。
【０４６５】
ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の組合せを投与することを含む方法。
【０４６６】
宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いるための、本明細書で定義される本発明の組合せ。
【０４６７】
宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いる薬剤を調製するための、本明細書で定義される本発明の組合せの使用。
【０４６８】
宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、本明細書で定義される本発明の組合せを宿主生物に投与することを含む方法。
【０４６９】
本発明の組合せを用いて治療し得るウイルス感染は、例えば、以下のウイルスのうちいずれか１つ以上による感染が挙げられる：
ピコルナウイルス、例えば、ライノウイルス（一般的な風邪ウイルス）、コクサッキーウイルス（例えば、コクサッキーＢウイルス）；および口蹄疫ウイルス；
肝炎ウイルス、例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、およびＥ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）；
コロナウイルス（例えば、一般的な風邪ウイルスおよび重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス）；
アデノウイルス、例えば、ヒトアデノウイルス（呼吸器および結膜感染の原因）；
アストロウイルス（インフルエンザ様症状の原因）；
フラビウイルス、例えば、黄熱病ウイルス；
オルソミクソウイルス、例えば、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡ型、Ｂ型、およびＣ型ウイルス）；
パラインフルエンザウイルス；
呼吸器多核体ウイルス；
エンテロウイルス、例えば、ポリオウイルス（灰白脊髄炎ウイルス）；
パラミクソウイルス、例えば、麻疹（はしか）ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、およびイヌジステンパーウイルス（ＣＤＶ）；
トガウイルス、例えば、風疹（ドイツ麻疹）ウイルスおよびシンドビスウイルス；
以下のようなヘルペスウイルス：
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、例えば、熱性疱疹（口唇疱疹）、歯肉口内炎、疱疹性角膜炎、疱疹性湿疹；およびＨＳＶ脳炎を引き起こすＨＳＶ−１、ならびに生殖器病変、新生児感染、ＨＳＶ髄膜炎、およびＨＳＶ直腸炎を引き起こすＨＳＶ−２；
水痘、先天性水痘症候群、および帯状疱疹を引き起こす水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）；
伝染性単核細胞増加症、バーキットリンパ腫、および鼻咽頭癌を引き起こすエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）；
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）；
突発性発疹または小児薔薇疹を引き起こすヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）；
多くのＡＩＤＳ患者の唾液中に見られカポジ肉腫と関連する、、カポジ肉腫関連ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）；
パポバウイルス、例えば、ポリオーマウイルスおよびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）；
パルボウイルス；
ポックスウイルス、例えば、痘瘡ウイルス（ヒト天然痘ウイルス）；
ラブドウイルス、例えば、狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）；ならびに
レトロウイルス、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因となるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；およびヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）。
【０４７０】
本発明の組合せが用いられ得る特定のウイルス感染は、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ（ＨＩＶに感染した個体のＡＩＤＳ発症の防止）、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶウイルスを含む。
【０４７１】
ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染以外であってもよい。
【０４７２】
宿主生物または宿主細胞におけるウイルス複製を遮断または防止する薬剤としての本発明の組合せの活性は、当業者に公知の標準的な手法に従って求めることが可能である。
【０４７３】
本発明の化合物は、単独の抗ウイルス剤として用いてもよく、アクシロビル、ガンシクロビル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、およびザナミビル（リレンザ（登録商標））、アマンチジン、リマンタジン、アデホビルジピボキシル、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ−２ｂおよびペグインターフェロンアルファ−２ａ）、ラミブジン、エンテカビル、リバビリン、ファムシクロビル、バルシシロビル（valcicylovir）、バラシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ−レトロビル（登録商標））、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、チプラナビル、ネルフィナビル、インジナビル、ラルテグラビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ダルナビル、アンプレナビル、エンフビルチド、サキナビル、ヒドロキシ尿素、ＶＧＶ−１および抗ウイルス性ワクチンなどの抗ウイルス剤と併用してもよい。
【０４７４】
したがって本発明は以下を提供する。
【０４７５】
抗ウイルス剤である補助化合物との本明細書で定義される組合せ。
【０４７６】
抗ウイルス剤である補助化合物との本明細書で定義される組合せを含む医薬組成物。
【０４７７】
寄生虫性疾患
ＧＡに関しては、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のＨｓｐ９０オーソログに対する抗マラリア活性が報告されている。マラリア原虫の増殖は、クロロキンにより見られるものと同じようなＩＣ５０でＧＡにより阻害された。ＧＡはまた、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性株に対しても有効である（カマール（Kamar）ら、２００３年、マラリア・ジャーナル（Malar J.）１５；２（１）：３０）。
【０４７８】
本発明で使用する化合物（例えば、Ｈｓｐ９０の阻害剤として）の生物学的活性は、以下の実施例で示されるアッセイ、例えば、実施例８０に記載される等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）および実施例８１に記載される抗増殖活性アッセイを用いて測定することができる。ＩＴＣアッセイにおいて、ある化合物が示す活性レベルはＫｄ値として定義することができ、本発明で使用される好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモル未満のＫｄ値を有する化合物である。抗増殖活性アッセイでは、アッセイにおいて、ある化合物が示す活性レベルはＩＣ５０値として定義することができ、本発明で使用する好ましい化合物は１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０４７９】
ｈＥＲＧ
１９９０年代末頃、米国ＦＤＡによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見出されたため、米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるｈＥＲＧチャネルのブロッキングによる不整脈の発生であることが分かった。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは、１９８０年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）の変異体で見出された（ジャン（Jan，L．Y．）およびジャン（Jan，Y．N．）（１９９０年）「イオンチャネルのスーパーファミリー（A Superfamily of Ion Channels）」、ネイチャー（Nature）、３４５（６２７７）：６７２を参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ（Sanguinetti，M．C．）、ジアング（Jiang、C．）、クラン（Curran，M．E．）、およびキーティング（Keating，M．T．）（１９９５年）「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連：ＨＥＲＧはＩｋｒカリウムチャネルをコードする（A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia：HERG encodes the Ikr potassium channel）」、『セル（Cell）』、８１：２９９〜３０７頁、ならびにトルード（Trudeau，M．C．）、ウォームク（Warmke，J．W．）、ゲネツキー（Ganetzky，B．）、およびロバートソン（Robertson，G．A．）（１９９５年）「ＨＥＲＧ、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流（HERG，a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family）」、サイエンス（Science）、２６９：９２〜９５頁に記載されている。
【０４８０】
ｈＥＲＧをブロックする活性の除去は、依然としてあらゆる新規な医薬品の開発における重要な懸案事項である。
【０４８１】
式（１）の多くの化合物は、ｈＥＲＧ活性が低く、Ｈｓｐ９０阻害活性とｈＥＲＧ活性とを確実に分離するということもまた分かっている。
【０４８２】
特に、式（１）の好ましい化合物は、細胞増殖アッセイにおけるこれら化合物のＩＣ５０値の３０倍よりも大きい、または４０倍よりも大きいまたは５０倍よりも大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。式（１）の好ましい化合物は、５μＭよりも大きい、より具体的には１０μＭよりも大きい、より好ましくは１５μＭよりも大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。本発明による使用のためのいくつかの化合物は５０μＭよりも大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。
【０４８３】
本発明で使用する化合物は有利なＡＤＭＥ特性を有し、特に腫瘍分布が良好である。
【０４８４】
熱ショックタンパク質および抗腫瘍薬耐性
すべてのタイプの治療的抗癌性介入は、標的腫瘍細胞に課されたストレスを必然的に増加させる。そのようなストレスの有害作用を緩和する際に、Ｈｓｐは制癌剤および治療投与計画の効果への耐性に直接関係する。したがって、一般にストレスタンパク質機能（および特にＨｓｐ９０）のモジュレーターまたは阻害剤は、以下の能力を有する化学療法薬の類を表わす。（ｉ）抗癌薬剤および／または治療に対して悪性細胞を感作させること；（ｉｉ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性の発生率を緩和または低減させること；（ｉｉｉ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性を後退させること；（ｉｖ）抗癌薬剤および／または治療の活性を増強させること；（ｖ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性の発現を遅延または防止させること。
【０４８５】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
この節では、本願の他の全ての節と同様、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）に対する言及は本明細書で定義されるその全てのサブグループおよび例（特に式（ＶＩ））を包含する。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０または他のいずれかの「Ｒ」基に言及する場合、対象となる基の定義は、文脈上他の意味に解す場合を除き、本願の上記および下記の節に示されている通りである。
【０４８６】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）：
【化２４】
0005528807.tif 000028
の化合物またはその活性化形態および／または保護形態を式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと、アミド結合を形成するのに適切な条件下で反応させ、その後、必要であれば保護基を除去し、場合により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換することによって製造することができる。
【０４８７】
式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンは市販されているか、または当業者に周知の方法を用いて製造することができる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）参照）。
【０４８８】
前記カルボン酸（Ｘ）は、まず、カルボン酸を塩化チオニルで処理するか、または触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルと反応させるか、またはこの酸のカリウム塩を塩化オキサリルと反応させるかにより、酸塩化物を形成して式（Ｉ）のアミドに変換することができる。次に、この酸塩化物を、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下でアミンＨＮＲ５Ｒ６と反応させることができる。この反応はジオキサンなどの極性溶媒中、室温前後で行うことができる。
【０４８９】
上記の酸塩化物法を使用する代わりに、カルボン酸（Ｘ）を、ペプチド結合の形成に一般に用いられる種類のアミドカップリング試薬の存在下でアミンＨＮＲ５Ｒ６と反応させることによってアミド（Ｉ）に変換することができる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Sheehan）ら、米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）、１９５５、７７、１０６７)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれるが、当技術分野ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても知られる）（シーハン（Sheehan）ら、ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）、１９６１、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Castro）ら、テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters）、１９９０、３１、２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（L. A. Carpino）、米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）、１９９３、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケーニッヒ（Konig）ら、ケミシェベリヒテ（Chem. Ber.）、１０３、７０８、２０２４〜２０３４）と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０４９０】
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合により１種以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で実施される。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基などの電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適切な高温で実施できる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０４９１】
式（Ｉ）の化合物への経路例を以下に詳細に記載する。
【０４９２】
ベンゾイル部分が２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸に由来する式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される一連の反応により調製することができる。
【０４９３】
スキーム１に示される合成経路の出発材料は、５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸であり、市販されている。酸塩化物への変換は、塩化チオニルとともに加熱することにより行う。この酸塩化物はin situで用いて種々のアミンと反応させてもよいし、あるいは安定な白色固体として単離することもできる。この手順に、他の単純な２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を用いて２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸の他のアミドを合成してもよい。
【化２５】
0005528807.tif 000029
スキーム１：５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸アミド
【０４９４】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示される方法に従って調製することもできる。スキーム２に示される合成経路の出発材料は４−エチルアニソールであり、市販されている。カルボン酸への変換は、低温でリチオ化した後、得られたアニオンを固体二酸化炭素でクエンチすることにより行うことができる。このカルボン酸を、上記のようにペプチド結合の形成の際に一般に用いられる種類の標準的なアミドカップリング試薬を用い、種々のアミンとカップリングさせればよい。
【０４９５】
メチルエーテルの脱保護は、三臭化ホウ素を用いて行うことができ（例えば、シンセシス（Synthesis）、１９９１年、４６９に記載の方法による）、式（Ｉ）の化合物が得られる。スキーム２に示されている方法を用いて他の単純な２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を調製することもでき、次にこれを適当なアミンとカップリングして式（Ｉ）の化合物を得ることができる。中間体である酸とアミン、アニリンまたはアミノ−複素環式化合物とをカップリングし、その後、保護基を除去するプロセスは簡潔で、本発明に有用な分子の大きなコンビナトリアルライブラリーの合成のために適している。コンビナトリアルライブラリーの例は、セネチ（Pierfausto Seneci）による、固相合成およびコンビナトリアル技術（Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies）、ワイリーインターサイエンス（Wiley-Interscience）、ニューヨーク、２０００年、ｘｉｉ＋６３７ページ、ＩＳＢＮ０４７１３３１９５３）に記載されている。
【化２６】
0005528807.tif 000030
スキーム２
【０４９６】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に記載の方法に従って製造することもできる。出発材料３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｘ＝ｔｅｒｔ−ブチル）は市販されており、アミドカップリング薬剤（上記に概説）を用い、式ＨＮＲ５Ｒ６の広範なアミンとカップリングさせて本発明の化合物を得ることができる。スキーム３に示されている他の出発材料３−イソプロピル−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｘ＝イソプロピル）は、中間体種を加水分解してカルボン酸を得るフリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）型反応（ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー、ケミカルコミュニケーションズ（J Chem Soc, Chem Commun）１９８５年、１１３４）において四塩化炭素と銅粉末を用い、文献の手順を改変したものに従い、製造することができる。このフリーデル・クラフツ法は、他の単純な２−ヒドロキシ−３−置換安息香酸を製造するためにも使用可能である。
【化２７】
0005528807.tif 000031
スキーム３：３−アルキル−４−ヒドロキシ安息香酸アミド
【０４９７】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム４に記載の方法に従って製造することもできる。２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸アミドは、このスキームに示されるビ−ベンジルエーテル保護中間体から、カップリング試薬（上記に概説）を用いてアミドカップリングを行い、その後、水素ガスとパラジウム／炭素を用いて接触水素化を行うことにより製造することができる。この安息香酸中間体自体は、文献の手順（ジャーナル・オブ・インディアンケミカルソサエティー（J. Ind. Chem. Soc.）、１９５３年、３０、２６９）を用い、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（商業ソースから）のフリーデル・クラフツアシル化により作製される。典型的には、フェノールのフリーデル・クラフツアシル化は、室温またはより高い温度（６０〜１２０℃）でルイス酸触媒（三フッ化ホウ素または塩化アルミニウムなど）の存在下、フェノールをアシル化剤（酸塩化物または酸無水物など）で処理することにより行う。フェノール基のベンジル保護、ケトンのオレフィンへのウィッティヒ(Witting)反応、およびエステル加水分解（鹸化）は、有機合成の熟練者に周知の標準的な条件下で行うことができる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）参照）。例えば、このウィッティヒ反応は不活性極性溶媒（テトラヒドロフランなど）中で行うことができ、アルデヒドまたはケトンを、ホスホニウム塩と塩基（ブチルリチウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を反応させることにより製造することができるリンイリド種で処理することを含み得る。このカルボン酸へのエステル加水分解は通常、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液で処理することによって行う。この鹸化反応は、アルコール（例えば、メタノール）などの有機補助溶媒を用いて行うことができ、典型的には、反応混合物を極端でない温度、例えば、約５０〜６０℃まで加熱する。
【０４９８】
この手順を用い、他の２，４−ジヒドロキシ−５−置換安息香酸を製造し、本明細書では特に例示していない式１の種々の化合物の例を合成することができるであろう。
【０４９９】
スキーム４では、ウィッティヒ試薬ＭｅＰＰＨ３Ｂｒを用いてオレフィン（ＸＸＶＩ）を形成する代わりに、ケトン（ＸＸＶ）と臭化メチルマグネシウムとを、標準的なグリニャール(Grignard)反応条件下で反応させて中間体のヒドロキシ化合物を得、次にこれを、酢酸ナトリウムおよび酢酸などの適切な試薬と反応させることで脱水してオレフィンを得ることができる。
【０５００】
スキーム４に示される中間体化合物２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（ＸＸＶＩＩ）とその前駆化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）は新規なものであると考えられ、これらの各化合物はそれ自体、本発明のさらなる態様をなす。
【０５０１】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸アミド（ＸＸＶＩＩＩ）も新規なものであると考えられ、本発明のさらなる態様をなす。
【化２８】
0005528807.tif 000032
スキーム４：２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸アミド
【０５０２】
スキーム４の中間体化合物２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（ＸＸＶＩＩ）は、当業者に周知の様々な方法を用いて製造することができる。例えば、化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム４Ａに示される合成経路によって製造することができる。
【化２９】
0005528807.tif 000033
スキーム４Ａ
【０５０３】
スキーム４Ａに示されるように、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で臭化ベンジルを用いてベンジル化すると、ビス−ベンジルオキシ−ブロモ安息香酸ベンジルエステル（ＸＸＸ）が得られる。次に、このエステル（ＸＸＸ）を、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物と塩基の存在下でカリウムイソプレニルトリフルオロボレートと反応させると、イソプロペニル−ビスベンジルエステル（ＸＸＸＩ）が得られる。このパラジウム化合物はＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（０）化合物または［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）化合物であり得る。塩基はｎ−ブチルアミンなどの有機塩基または金属炭酸塩、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基であり得る。このトリフルオロホウ酸カリウムイソプレニルとの反応は典型的には、還流温度で長時間、例えば１５時間以上行う。得られたイソプロペニルビス−ベンジルオキシエステル（ＸＸＸＩ）を次に、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用い、一般には極端でない温度まで加熱して加水分解し、カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）を得る。
【０５０４】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム５に示される経路に従って製造することもできる。４−ヒドロキシ−３−（１’，２’−ジメチル−プロピル）−安息香酸アミドは、アルキル置換酸から標準的なカップリング薬剤（上記に概説）を用いたアミドカップリングにより製造することができる。オレフィン酸は、それ自体、スキームに示されているように、アニソール中での熱転位による、前駆体エーテルのクライゼン（Claisen）転位の後に鹸化を行うことによって製造することができ、この場合、２つ以上のオレフィン異性体が生じるが、スキームでは主要な一方を示している。このようなクライゼン反応は文献から公知である（例えば、ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー（J. Chem. Soc）、パーキントランザクションズ（Perkin Trans）１、１９８１年、８９７参照）。エーテルは、それ自体、市販の４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの単純なアルキル化により製造することができる。このアルキル化および鹸化反応は簡単な改変であり、種々の条件下で行うことができる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）参照）。この手順を用い、他の４−ヒドロキシ−３−置換安息香酸を製造し、本明細書では特に例示していない式１の種々の化合物の例を合成することができるであろう。
【化３０】
0005528807.tif 000034
スキーム５：４−ヒドロキシ−３−（１’，２’−ジメチル−プロピル）−置換安息香酸アミド
【０５０５】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム６に示される方法に従って製造することもできる。２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸を出発材料として用い、これは市販されている。簡単な保護と脱保護により安息香酸前駆体が得られ（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）参照）、これを様々なアミン（上記に概説）とのアミドカップリング反応に使用することができる。これらの前駆体アミドに対してスズキクロスカップリング法を行い、アルキル置換化合物を製造することができる。文献には広範なスズキカップリング条件が記載されており、ここで使用したものは米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）２００３年、１１１４８から選ばれた。スズキカップリング化学反応はまた、アルキル−アリールおよびアリール−アリール化合物の合成に広く適用可能である。スズキ反応は一般に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）−パラジウムなどのパラジウム触媒と塩基（例えば、炭酸カリウムなどの炭酸塩）の存在下で行う。この反応は、水性溶媒系、例えば、水性エタノール中で行うことができ、この反応混合物は典型的には、例えば、１００℃を超える温度まで加熱される。本発明による使用のための化合物の調製での使用に適した多くのボロネートが、例えばオーストラリア、ノーブルパークのボロンモルキュラーリミテッド（Boron Molecular Limited）社から、またはアメリカ、サンディエゴのコンビ−ブロック（Combi-Blocks）社から市販されている。ボロネートが市販されていない場合、当該技術分野で公知、例えば、ミヤウラ（N. Miyaura）およびスズキ（A. Suzuki）、ケミカルリビューズ（Chem.Rev.）、１９９５年、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により調製することができる。このように、対応するブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステルと反応させることにより、ボロネートは製造される。得られたボロネートエステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸を生じる。スキーム６に示される一連の反応の最終生成物は、接触水素化（上記に概説）を行い、ベンジル保護基を除去し、アルキル置換基に対するスズキ反応で形成されたオレフィンを還元することにより形成される。この手順を用い、他の２，４−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を製造し、本明細書では特に例示しない式Ｉの種々の化合物の例を合成することができるであろう。
【化３１】
0005528807.tif 000035
スキーム６：２，４−ジヒドロキシ−５−（アルキル）−安息香酸アミド
【０５０６】
例えば、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物のように、ＮＲ５Ｒ６が場合により置換されているイソインドリン基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に示される方法またはそれと類似の方法により製造することができる。
【化３２】
0005528807.tif 000036
スキーム７
【０５０７】
スキーム７に示されるように、場合により置換されている１，２−ジメチルベンゼン（ＸＩ）を、過酸化ジベンゾイルの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドとともに加熱すると、ジブロモ化合物（ＸＩＩ）が得られる。この反応は典型的には、四塩化炭素中で加熱還流しながら行う。次に、このジブロモ化合物（ＸＩＩ）を化合物ＰＧ−ＮＨ２（ここで、ＰＧはトシルまたはパラ−メトキシベンジルなどの保護基である）と、ＰＧがトシル基である場合には金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、またはＰＧがパラ−メトキシベンジルである場合にはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）などの塩基の存在下で反応させる。その後、保護基ＰＧを除去してアミン（ＸＩＶ）を得ることができる。このように、例えば、トシル基はフェノール、臭化水素酸およびプロパン酸の混合物とともに加熱することにより除去することができ、パラ−メトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸とアニソールを用いた標準的な方法で除去することができる。その後、アミン（ＸＩＶ）を上記のように式（Ｘ）のカルボン酸とカップリングさせる。
【０５０８】
スキーム７の一連の反応の変形形態として、保護されたイソインドリン（ＸＩＩＩ）または脱保護されたイソインドリン化合物（ＸＩＶ）に存在する１個以上の官能基Ｒ１０ｂを他のＲ１０ｂ基に変換することもできる。例えば、化合物（ＸＩＶ）のＲ１０ｂ基がニトロ基であれば、例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下での接触水素化により、これを還元して対応するアミノ基を得ることができる。さらなる例では、化合物（ＸＩＩＩ）のＲ１０ｂがエステル基（例えば、ＣＯ２Ｍｅ）であれば、これを加水分解してカルボン酸を得、次にこれをモルホリンなどのアミンと反応させて対応するアミドを得ることができる。その後、保護基ＰＧを除去する前に、さらなる官能基の相互変換を行うことができる（例えば、水素化リチウムアルミニウムでアミドを還元して対応するアミノメチル化合物を得る）。
【０５０９】
イソインドリン化合物（ＸＩＶ）のもう１つの合成法をスキーム８に示す。
【化３３】
0005528807.tif 000037
スキーム８
【０５１０】
スキーム８の出発材料はオルトジエステル（ＸＶ）であり、これを、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解し、対応するジカルボン酸（ＸＶＩ）を得、その後、無水酢酸と反応させることにより環化を行い、無水フタル酸（ＸＶＩＩ）を得る。この無水フタル酸（ＸＶＩＩ）を高温（約２１０℃）でホルムアミドと反応させることにより、対応するフタルイミド（ＸＶＩＩＩ）に変換することができる。次に、フタルイミド（ＸＶＩＩＩ）を、テトラヒドロフラン中ボランなどの適切な還元剤を用いてイソインドリン（ＸＩＶ）へと還元することができる。
【０５１１】
本明細書で定義される式（ＶＩＩｂ）の化合物は式（ＸＩＸ）の化合物またはその保護誘導体と式（ＸＸ）：
【化３４】
0005528807.tif 000038
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｃｃは本明細書で定義される通り）
の化合物を、上記および実施例に記載のアミド形成条件下で反応させることにより製造することができる。
【０５１２】
式（ＸＸ）の多くの化合物が新規なものであり、それ自体、本明細書のさらなる態様をなす。よって、別の態様において、本発明は、式（ＸＸ）の化合物を提供する（ただし、それ自体が従来技術において既知であるいずれか、また全ての化合物を除く）。
【０５１３】
式（ＸＸ）の範囲内で、特定の中間体は式（ＸＸＩ）：
【化３５】
0005528807.tif 000039
［式中、ｎは０または１であり；ＭはＮまたはＣＨＯＨであり、Ｒ２５は水素またはメチルである（ただし、ｎが０であり、Ｒ２５がメチルである場合、ＭはＣＨＯＨである）］
で示すことができる。
【０５１４】
式（ＸＸＩ）の範囲内の具体的な中間体は、以下の化合物（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）である。
【化３６】
0005528807.tif 000040
【０５１５】
式（ＸＸＩ）の中間体は当業者に周知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる。例えば、中間体ＸＸＩＩは、適宜Ｎ保護された５−ブロモイソインドリンのリチウム−ハロゲン交換を行い、１−メチル−４−ピペリドンでクエンチした後、脱保護を行うことにより製造することができる。中間体ＸＸＩＩは、４−ＢＯＣ−ピペラジンと適宜Ｎ保護された５−ブロモイソインドリンのバックウォルド(Buchwald)パラジウムカップリングの後、脱保護を行うことによって製造することができる。中間体ＸＸＩＶの製造方法の１つは、適宜Ｎ保護されたイソインドリン−５−カルボン酸からワインレブ(Weinreb)アミドを形成し、アルデヒドへと還元した後、還元的アミノ化と脱保護を行うというものである。
【０５１６】
形成されたところで置換基が許容すれば、式（Ｉ）のある化合物またはその保護形態を式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
【０５１７】
例えば、Ｒ１およびＲ２がともに保護ヒドロキシ基（例えば、ベンジルオキシ基）であり、Ｒ３が臭素である場合、その臭素原子は、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸ナトリウム）およびヨウ化銅（Ｉ）と反応させることにより、トリフルオロメチルで置換することができる。
【０５１８】
別の手順では、Ｒ８がフッ素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物から求電子フッ素化により製造することができる。求電子フッ素化は、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）または類似のＮ−フルオロ−ジアゾニア化合物などのフッ素化剤を用いて行うことができる。
【０５１９】
さらなる手順では、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物を、硫酸ジメチルなどのメチル化剤１当量と反応させることによりモノメチル化して、Ｒ１およびＲ２の一方がメトキシ基である化合物を得ることができる。このメチル化反応は典型的には、例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下、アセトニトリルなどの極性溶媒中で行う。２個のフェノール性ヒドロキシ基を含む中間体化合物に対しても同様のメチル化反応を行うことができる。
【０５２０】
以下に記載される、また、本合成に用いられる手順の多くは当業者に周知のものであり、アルキル化、アシル化、官能基の相互変換ならびにこのような変換を実施するための試薬および条件は、例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
【０５２１】
具体例および以下に概説する調製方法と同様に、記載されている経路に変更を加えれば、式１で示される化合物のさらに多くの例を合成することができるであろう。例えば、置換パターンが異なるまたは付加された別の安息香酸出発材料を製造することができるであろう。
【０５２２】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１個以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（グリーン（T. Green）およびワッツ（P. Wuts）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
【０５２３】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。例えば、Ｒ１および／またはＲ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物においてヒドロキシ基がフェノール性ヒドロキシ基である場合、好ましい保護基はベンジル基である。
【０５２４】
アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０５２５】
式（Ｉ）の化合物の精製方法
前記化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、ローゼントレター（Rosentreter U）、フーバー（Huber U.）；分取ＬＣ／ＭＳにおける至適部分採取（Optimal fracion collecting in preparative LC/MS）；ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）；２００４年；６（２）、１５９〜６４およびリースター（Leister W）、ストラウス（Strauss K）、ビスノスキ（Wisnoski D）、ジャオ（Zhao Z）、リンズリー（Lindsley C.）、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー／質量分析計プラットフォームの開発（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）；ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）；２００３年；５（３）；３２２〜９に記載されている。
【０５２６】
あるいは、逆相法の代わりに、順相分取ＬＣに基づく方法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系では逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこの手法が小分子の精製に極めて有効であり、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているからである。他のクロマトグラフィー溶液、上記の分析法で概説したような、例えば順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性改質剤などを代わりに用いて化合物を精製することもできる。
【０５２７】
本発明による使用のための補助化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物および１種以上の補助化合物を含む（または本質的にそれらから成る）組合せを提供する。
【０５２８】
任意の幅広い種類の補助化合物（本明細書で定義される式（Ｉ’）および（ＩＩＩ’）のものを含む）が本発明の組合せにおいて使用されてもよい。
【０５２９】
一実施形態では、組合せは、補助化合物として１種以上の式（Ｉ’）の化合物を含む。このような実施形態では、組合せは、式（Ｉ’）の化合物を１種を含んでもよい。
【０５３０】
別の実施形態では、組合せは、補助化合物として式（ＩＩＩ’）の１種以上の化合物を含む。このような実施形態では、組合せは、式（ＩＩＩ’）の化合物を１種含んでもよい。
【０５３１】
別の実施形態では、組合せは、補助化合物として式（Ｉ’）の１種以上の化合物および式（ＩＩＩ’）の１種以上の化合物を含む。このような実施形態では、組合せは、式（Ｉ’）の化合物１種および式（ＩＩＩ’）の化合物を１種を含んでもよい。
【０５３２】
したがって、本発明の組合せは、式（Ｉ）の１種以上の化合物ならびに式（Ｉ’）の１種以上の化合物および／または式（ＩＩＩ’）の１種以上の化合物を含んでも（本質的にそれらから成っても）よい。
【０５３３】
本発明による使用のための補助化合物の適切な投与量は、ＷＯ２００５／００２５５２、ＷＯ２００６／０７０１９５およびＷＯ２００７／０７７４３５の教示を参照することにより決定できる。これら文献は参照により本書に援用される。当業者であれば、任意の特定の組合せに関して選択される化合物、化合物が供される具体的な使用、および治療される患者を考慮して、上記の教示に基づき適切な投与量を容易に決定することができる。例えば、当業者であれば、１種以上の補助化合物および式（Ｉ）の化合物の投与量を控えることができる可能性がある。
【０５３４】
式（Ｉ’）の補助化合物に関する一般的な好ましい選択肢および定義 
以下に詳細に記載されるように幅広い種類の式（Ｉ’）の化合物が本発明の組合わに適用される。したがって、本発明の組合せで用いる式（Ｉ’）の化合物は次の化合物の類（ａ）および（ｂ）を含む。
【０５３５】
（ａ）ＷＯ２００５／００２５５２の化合物
ＷＯ２００５／００２５５２の化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）に記載の式（Ｉ）のものならびにＷＯ２００５／００２５５２で定義されるそのサブグループ、実施形態および例に対応し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）中と同義である。式（Ｉ）の化合物の様々なサブグループ、実施形態および例を記載するＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）の内容は参照により本書に援用される。
【０５３６】
ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）の式（Ｉ）は本明細書では式（Ｉ’）として言及され、本明細書での式（Ｉ’）への言及は適宜解釈されるべきである。
【０５３７】
したがって、本発明の組合せで用いる式（Ｉ’）の化合物は下記式で表され、
【化３７】
0005528807.tif 000041
ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）における式（Ｉ）ならびにＷＯ２００５／００２５５２において定義されるそのサブグループ、実施形態および例に対応し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）中と同義である。
【０５３８】
本発明の組合せで用いる式（Ｉ’）の好ましい化合物は、式（Ｉ”）の化合物、
【化３８】
0005528807.tif 000042
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドであり、式中、ＭはＤ１基およびＤ２基から選ばれ、
【化３９】
0005528807.tif 000043
そして、
（Ａ）ＭはＤ１基の場合：
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選ばれ、
Ａは、結合およびＮＲ２基から選ばれ、ここでＲ２は水素またはメチルであり、
Ｅは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＮ）およびＣ（ＣＨ３）２から選ばれ、
Ｒ１は下記のものから選ばれる：
（ｉ）ヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルにより場合により置換されている３〜５環員を有するシクロアルキル基、
（ｉｉ）Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子環員を有する４〜６環員を有する飽和複素環基（前記複素環基はＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで場合により置換されているが、非置換４−モルホリニル、非置換テトラヒドロピラン−４−イル、非置換２−ピロリジニル、ならびに非置換および１−置換ピペリジン−４−イルを除く）、
（ｉｉｉ）下記式で表される２，５−置換フェニル基、
【化４０】
0005528807.tif 000044
式中、（ａ）ＸがＮＨまたはＮ−ＣＨ３の場合、Ｒ３は塩素およびシアノから選ばれ、（ｂ）ＸがＯの場合、Ｒ３はＣＮである、
（ｉｖ）ＣＲ６Ｒ７Ｒ８基（Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素およびメチルから選ばれ、Ｒ８は、水素、メチル、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル、ヒドロキシメチルおよびシアノから選ばれる）、
（ｖ）メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているピリダジン−４−イル基、
（ｖｉ）置換基がメチル、エチル、アミノ、フッ素、塩素、アミノおよびメチルアミノから選ばれる、置換イミダゾチアゾール基、
（ｖｉｉ）場合により置換されている１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルまたは場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル基（各々の場合の置換基はハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれ、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されている３−ピリジル（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されているが、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドおよび２，６−ジメトキシ−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ニコチンアミドを除く）、
（ｉｘ）ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているチオモルホリンあるいはそのＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシド（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）、また、
Ｅ−ＡがＮＲ２の場合、Ｒ１はさらに下記から選ばれる：
（ｘ）２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、シクロヘキシル、非置換４−テトラヒドロピラニル、およびｔｅｒｔ−ブチル、
（ｘｉ）ＮＲ１０Ｒ１１基（Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＣ１−４アルキルあるいはＲ１０およびＲ１１は結合してＮＲ１０Ｒ１１がＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含む４〜６環員を有する飽和複素環基を形成し、前記複素環基はＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで場合により置換されている）、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているピリドン（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）、
Ｅ−ＡがＣ（ＣＨ３）２ＮＲ２またはＣＨ２−ＮＲ２の場合、Ｒ１はさらに下記から選ばれる：
（ｘｉｉｉ）非置換２−フリルおよび２，６−ジフルオロフェニル、また、
Ｅ−ＡがＣ（ＣＨ３）２ＮＲ２の場合、Ｒ１はさらに下記から選ばれる：
（ｘｉｖ）非置換フェニル、また、
ＥがＣＨ２の場合、Ｒ１はさらに下記から選ばれる：
（ｘｖ）非置換テトラヒドロピラン−４−イル、そして、
（Ｂ）ＭがＤ２基である場合：
Ａは、結合およびＮＲ２基から選ばれ、ここでＲ２は水素またはメチルであり、
Ｅは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＮ）およびＣ（ＣＨ３）２から選ばれ、
Ｒ１は下記から選ばれる：
（ｘｖｉ）下記式で表される２−置換３−フリル基、
【化４１】
0005528807.tif 000045
式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素およびＣ１−４アルキルから選ばれるか、あるいはＲ４およびＲ５は結合しておりＮＲ４Ｒ５がＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子または基を場合により含有する５または６員飽和複素環基を形成し、前記５または６員飽和環はヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルにより場合により置換されている、
（ｘｖｉｉ）下記式で表される５−置換２−フリル基、
【化４２】
0005528807.tif 000046
式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素およびＣ１−４アルキルから選ばれるか、あるいはＲ４およびＲ５は結合しておりＮＲ４Ｒ５がＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子または基を場合により含有する５または６員飽和複素環基を形成し、前記５または６員飽和複素環基はヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルにより場合により置換されている、ただし、前記化合物は５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドではない、
（ｘｖｉｉｉ）下記式で表される基、
【化４３】
0005528807.tif 000047
式中、Ｒ９は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；Ｇは、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり、前記基はＣ１−４ヒドロカルビル、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、フッ素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１、２または３個の置換基により場合により置換されており（前記Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基はそれぞれ、ヒドロキシ、フッ素、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで場合により置換されている）、そして
（ｘｉｘ）下記式で表される３，５−二置換フェニル基、
【化４４】
0005528807.tif 000048
式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選ばれる、また、
（Ｃ）ＭがＤ１基の場合：
ＸはＯであり；ＡはＮＲ２基であり、ここでＲ２は水素であり；Ｅは結合であり；Ｒ１は２，６−ジフルオロフェニルであり；したがって、式（Ｉ）の化合物は下記からなる群より選ばれる酸と形成された塩から選ばれる酸付加塩である：酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（例えば、（＋）ショウノウ酸）、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸（例えば、（+）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（例えば、（＋）−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、吉草酸およびキシナホ酸。
【０５３９】
（ｂ）１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素およびそのアナログ
本発明の組合せで用いる式（Ｉ’）の化合物は、式（ＡＡ）で表される１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基であってもよい。
【化４５】
0005528807.tif 000049
【０５４０】
この化合物は本明細書においてその化学名１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素として言及されるか、あるいは便宜上「化合物（ＡＡ）」、「前記化合物（ＡＡ）」または「式（ＡＡ）の化合物」として言及される可能性がある。これらの同義語はそれぞれ、上記式（ＡＡ）で表される化合物を指し、化学名１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素で表される。
【０５４１】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩およびクエン酸塩は、本発明の組合せで用いる好ましい式（Ｉ）の化合物である。
【０５４２】
化合物１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素遊離塩基およびその乳酸塩またはクエン酸塩またはこれらの混合物に関する言及はそれらの範囲内にすべての溶媒和物、互変異性体および同位体ならびに文脈が許す場合はＮ−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグを含む。したがって、この式で表される代替となる互変異性体１−シクロプロピル−３−［３−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素への言及は、上記化合物に言及すると理解すべきである。
【０５４３】
上記式に対応する化合物は、ＷＯ２００６／０７０１９５において包括的そして詳細に記載されている。この内容は参照により本書に援用される。
【０５４４】
具体的および好ましい式（Ｉ’）の化合物
式（Ｉ’）の化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）に記載の式（Ｉ）のものならびにＷＯ２００５／００２５５２で定義されるそのサブグループ、実施形態および例に対応し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）中と同義である。式（Ｉ）の化合物の様々なサブグループ、実施形態および例を記載するＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）の内容は参照により本書に援用される。
【０５４５】
ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）の式（Ｉ）は本明細書では式（Ｉ’）として言及され、本明細書での式（Ｉ’）への言及は適宜解釈されるべきである。
【０５４６】
したがって、本発明の組合せで用いる式（Ｉ’）の化合物は下記式で表され、
【化４６】
0005528807.tif 000050
ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）における式（Ｉ）ならびにＷＯ２００５／００２５５２において定義されるそのサブグループ、実施形態および例に対応し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）中と同義である。具体的な式（Ｉ’）の化合物は、例えばＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）における式（ＩＩ）〜（ＩＸａ）の化合物およびそのいずれのサブグループ、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）において列挙された化合物、およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）における実施例部分で例示された化合物で定義されたものである。
【０５４７】
式（Ｉ’）の化合物
本発明の組合せで用いる式（Ｉ’）の化合物は下記式で表される、
【化４７】
0005528807.tif 000051
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｘ’は、ＣＲ５’またはＮであり、
Ａ’は、結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ’）ｎ−であり、
Ｂ’は、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここでＲｇは、水素または、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで場合により置換されているＣ１−４ヒドロカルビルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ０’は、水素であるか、または存在する場合にはＮＲｇと一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−基（ｐは２〜４である）を形成し、
Ｒ１’は、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基であり、
Ｒ２’は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシで場合により置換されているＣ１−４ヒドロカルビル基であり、
Ｒ３’およびＲ４’は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個までがＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子であり得る５〜７環員を有する、場合により置換されている縮合炭素環式環または複素環式環を形成し、
Ｒ５’は、水素、Ｒ２’基またはＲ１０’基であり、ここでＲ１０’は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基であり（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよい）、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
ならびにその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体および溶媒和物である、あるいは
本発明で使用する具体的な式（Ｉ’）の化合物はＷＯ２００５／００２５５２からの式（ＩＩＩ）の化合物であり、
【化４８】
0005528807.tif 000052
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６〜Ｒ９はＷＯ２００５／００２５５２と同義である。
【０５４８】
本発明で使用するさらなる化合物群はＷＯ２００５／００２５５２の式（Ｖａ）で表すことができ、
【化４９】
0005528807.tif 000053
式中、Ｒ６ａ〜Ｒ９ａ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６ならびにそのサブグループは、ＷＯ２００５／００２５５２と同義である。
【０５４９】
本発明で使用する他の化合物群はＷＯ２００５／００２５５２の式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物であり、
【化５０】
0005528807.tif 000054
式中、Ｒ１ｄはＷＯ２００５／００２５５２において定義されたＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ基である。
【０５５０】
下記に概説される式（Ｉ’）の例示物は、ＷＯ２００５／００２５５２の１０９〜２５７ページに記載されているように調製することができる。
【化５１】
0005528807.tif 000055
0005528807.tif 000056
0005528807.tif 000057
0005528807.tif 000058
0005528807.tif 000059
0005528807.tif 000060
0005528807.tif 000061
0005528807.tif 000062
0005528807.tif 000063
0005528807.tif 000064
0005528807.tif 000065
0005528807.tif 000066
【０５５１】
好ましい式（Ｉ’）の化合物は、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素ならびにその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体および溶媒和物であり、特にその塩である。
【０５５２】
式（Ｉ”）の化合物に関する一般的な好ましい選択肢および定義
次の一般的な好ましい選択肢および定義が、文脈上他の意味を表す場合を除き、式（Ｉ”）におけるＤ１、Ｄ２，Ａ、Ｅ、Ｘ、ＸａおよびＲ１〜Ｒ９部分の各々、ならびにそれらの様々なサブグループ、部分定義、例および実施形態に適用される。
【０５５３】
本明細書において式（Ｉ”）に対するいずれの言及もまた、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（ＩＩ”）〜（ＶＩＩＩ”）に関する言及および式（Ｉ”）に包含される化合物の他のいずれのサブグループに関する言及であると理解される。
【０５５４】
本明細書では「飽和」なる語は、環原子間に多重結合がない環を意味する。
【０５５５】
本明細書では「ヒドロカルビル」なる語は、その用語が単独で使用されていても「ヒドロカルビルオキシ」のように複合語の一部分として使用されていても、骨格の全てが炭素である脂肪族基および脂環式基を含む包括的な用語である。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルが挙げられる。具体的なヒドロカルビル基としては、アルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基がある。
【０５５６】
ヒドロカルビルオキシ基の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルケニロシキ、アルキニロキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルケニルアルキルオキシが挙げられる。具体的なヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシのような飽和基がある。
【０５５７】
本明細書で用いる接頭語「Ｃ１−ｎ」（ｎは整数）はその基における炭素原子数を表す。したがって、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は１〜４個の炭素原子を有し、一方Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ基は１〜３個の炭素原子を有しており、他のものも同様である。
【０５５８】
Ｃ１−４ヒドロカルビル基の例としては、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基が挙げられ、具体例としてはＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ヒドロカルビル基から選ばれる個々の値または値の組合せがある。
【０５５９】
「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を包含する。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【０５６０】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロペンタン由来のものがある。
【０５６１】
アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、およびブタ−１，４−ジエニルがある。
【０５６２】
シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニルおよびシクロブテニルがある。
【０５６３】
アルキニル基の例としては、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基がある。
【０５６４】
シクロアルキルアルキルおよびシクロアルケニルアルキルの例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。
【０５６５】
アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがある。
【０５６６】
アルキル基がモノ−アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基の一部を形成する場合、アルキル基は上述したアルキル基の例のいずれであってもよい。具体的なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノおよびｉ−ブチルアミノがある。具体的なアルキル−およびジアルキルアミノ基としては、メチルアミノおよびジメチルアミノがある。
【０５６７】
本明細書で用いる「飽和複素環基」なる語は、隣接する環員の間に多重結合を含まない複素環基を意味する。飽和複素環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１または２個のヘテロ原子環員を含んでいてもよい。
【０５６８】
文脈によっては複素環基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。
【０５６９】
飽和複素環基は、特に明記しない限り、典型的には単環式で通常４、５あるいは６環員を有する。
【０５７０】
４環員を有する飽和複素環基の具体例としては、アゼチジン基がある。
【０５７１】
５環員を有する飽和複素環基の例としては、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【０５７２】
６環員を有する飽和複素環基の例としては、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【０５７３】
式（Ｉ”）のサブグループ（Ａ）および（Ｂ）におけるＤ１、Ｄ２、Ａ、Ｅ，Ｒ１〜Ｒ９およびＸに関する具体的な実施形態および好ましい選択肢
１つの一般的な実施形態では、ＭはＤ１基である。
【０５７４】
他の一般的な実施形態では、ＭはＤ２基である。
【０５７５】
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選ばれる。ある具体的な実施形態では、ＸはＯである。
【０５７６】
Ａは結合およびＮＲ２基から選ばれ、ここでＲ２は水素またはメチルである。
【０５７７】
一実施形態では、Ａは結合である。
【０５７８】
別の実施形態では、ＡはＮＲ２であり、ここでＲ２は水素またはメチルである。
【０５７９】
Ｅは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＮ）およびＣ（ＣＨ３）２から選ばれる。
【０５８０】
化合物の１つのサブグループでは、Ｅは結合である。
【０５８１】
化合物の他のサブグループでは、ＥはＣＨ２である。
【０５８２】
化合物のさらなるサブグループでは、ＥはＣＨ（ＣＮ）である。
【０５８３】
化合物のもう一つのサブグループでは、ＥはＣ（ＣＨ３）２である。
【０５８４】
ＭがＤｌ基である場合、Ｒ１は基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）および（ｘｖ）から選ぶことができる。
【０５８５】
基（ｉ）〜（ｘｖ）の一覧のそれぞれの基は、本発明の組合せで用いる独立した実施形態を表わす。
【０５８６】
実施形態（ｉ）では、Ｒ１は、ヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルで場合により置換されている３〜５環員のシクロアルキル基である。
【０５８７】
具体的なシクロアルキル基としては、場合により置換されているシクロプロピル基およびシクロブチル基があり、より典型的には場合により置換されているシクロプロピル基である。好ましい実施形態では、Ｒ１は非置換シクロプロピル基である。
【０５８８】
実施形態（ｉｉ）では、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる１または２個のヘテロ原子環員を含む４〜６環員の飽和複素環基であり、前記複素環基は場合によりＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで置換されているが、非置換４−モルホリニル、非置換テトラヒドロピラン−４−イル、非置換２−ピロリジニル、ならびに非置換および１−置換ピペリジン−４−イルは除く。
【０５８９】
飽和複素環基の例は、上記「一般的な好ましい選択肢および定義」の節に記載した通りである。
【０５９０】
飽和複素環基の具体例としては、次のものが挙げられる、
Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１個のヘテロ原子環員を含有する５員環（非置換２−ピロリジニルを除く）、
Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる２個のヘテロ原子環員を含有する６員環（非置換４−モルホリニルを除く）。
【０５９１】
飽和複素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。一実施形態では、飽和複素環基は非置換である。別の実施形態では、飽和複素環基は、１または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、１または２個のメチル基で置換されている。
【０５９２】
ある具体的な複素環基は、場合により置換されているテトラヒドロフラン基（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イル）であり、より好ましくは非置換テトラヒドロフラン基である。
【０５９３】
実施形態（ｉｉｉ）では、Ｒ１は下記式で表される２，５−置換フェニル基であり、
【化５２】
0005528807.tif 000067
式中（ａ）ＸがＮＨまたはＮ−ＣＨ３である場合、Ｒ３は塩素とシアノ基から選ばれ、（ｂ）ＸがＯの場合、Ｒ３はＣＮである。
【０５９４】
実施形態（ｉｉｉ）の化合物の１つのサブグループでは、ＸはＮ−ＣＨ３であり、Ｒ３は塩素とシアノから選ばれる。
【０５９５】
実施形態（ｉｉｉ）の化合物の他のサブグループでは、ＸはＯであり、Ｒ３はＣＮである。
【０５９６】
実施形態（ｉｖ）では、Ｒ１はＣＲ６Ｒ７Ｒ８基であり、ここでＲ６およびＲ７はそれぞれ水素およびメチルから選ばれ、Ｒ８は水素、メチル、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル、ヒドロキシメチルおよびシアノから選ばれる。
【０５９７】
実施形態（ｉｖ）の範囲内で、Ｒ１の具体例は、メチル、シアノメチル、ＨＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、および２−メチルスルホニルエチルである。
【０５９８】
実施形態（ｉｖ）の範囲内で、Ｒ１のさらに具体的な例は、メチルおよびイソプロピルである。
【０５９９】
実施形態（ｖ）では、Ｒ１は、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているピリダジン−４−イル基である。ピリダジニル基はピリダジン−３−イルまたはピリダジン−４−イルであってもよいが、典型的にはピリダジン−４−イルである。具体的な置換基としてはメトキシ基であり、例えば、ピリダジニル基は２個のメトキシ置換基を有してもよい。
【０６００】
実施形態（ｖｉ）では、Ｒ１は、置換基がメチル、エチル、アミノ、フッ素、塩素、アミノおよびメチルアミノから選ばれる、置換イミダゾチアゾール基である。具体的な置換基はメチルである。
【０６０１】
実施形態（ｖｉｉ）では、Ｒ１は、場合により置換されている１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルまたは場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル基であり、ここで各々の場合の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシである（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）。
【０６０２】
具体的な置換基は、メチル、エチル、フッ素、塩素（好ましくは、ジヒドロインドールまたはジヒドロイソインドールのアリール環上にのみ）、ＣＯＮＨ２、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメトキシから選ばれる。
【０６０３】
実施形態（ｖｉｉ）の化合物の１つのサブグループでは、前記ジヒドロイソインドールまたはジヒドロインドールは各々非置換である。
【０６０４】
実施形態（ｖｉｉｉ）では、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基で場合により置換されている３−ピリジル（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）であるが、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドおよび２，６−ジメトキシ−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ニコチンアミドを除く）。
【０６０５】
一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１あるいは２個の置換基で場合により置換されている３−ピリジル（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）であるが、Ｒ１が３−ピリジル、ＸがＯ、Ａが結合、Ｅが結合である場合、ピリジルは、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基を有し、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている。
【０６０６】
具体的な置換基は、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＣＯＮＨ２、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる。さらに具体的な置換基は、メチル、エチル、フッ素、塩素、ＣＯＮＨ２、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選ばれる。
【０６０７】
化合物の１つのサブグループでは、前記３−ピリジル基は非置換である。
【０６０８】
実施形態（ｉｘ）では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているチオモルホリンあるいはそのＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドである（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）。
【０６０９】
化合物の１つのサブグループでは、前記チオモルホリンあるいはそのＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドは非置換である。
【０６１０】
実施形態（ｘ）では、Ｅ−ＡはＮＲ２であり、Ｒ１は２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、シクロヘキシル、非置換４−テトラヒドロピラニルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる。
【０６１１】
実施形態（ｘｉ）では、Ｅ−ＡはＮＲ２であり、Ｒ１はＮＲ１０Ｒ１１基であり、ここでＲ１０およびＲ１１はそれぞれＣ１−４アルキル、またはＲ１０およびＲ１１は結合してＮＲ１０Ｒ１１がＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含む４〜６環員を有する飽和複素環基を形成し、前記複素環基はＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで場合により置換されている。
【０６１２】
この実施形態の範囲内で、化合物の１つのサブグループは、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＣ１−４アルキル、特にメチルである化合物群である。
【０６１３】
化合物の他のサブグループとしては、Ｒ１０およびＲ１１は結合してＮＲ１０Ｒ１１がＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含む４〜６環員を有する飽和複素環基を形成し、前記複素環基はＣ１−４アルキル、アミノまたはヒドロキシで場合により置換されている化合物群がある。前記飽和複素環基は、上記「一般的な好ましい選択肢および定義」の節で記述された窒素含有飽和複素環基のいずれかであり得るが、具体的な飽和複素環基としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル基が挙げられる。そのような基は典型的には非置換もしくは１または２個のメチル基により置換されており、ある具体的な実施形態では、非置換である。
【０６１４】
実施形態（ｘｉｉ）では、Ｅ−ＡはＮＲ２であり、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−４モノ−およびジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシから選ばれる１または２個の置換基により場合により置換されているピリドン基である（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで場合により置換されている）。
【０６１５】
前記ピリドン基は、例えばメチルなどのアルキル基でＮ−置換されていてもよく、そうでなければ非置換である。
【０６１６】
実施形態（ｘｉｉｉ）では、Ｅ−ＡはＣ（ＣＨ３）２ＮＲ２またはＣＨ２−ＮＲ２であり、Ｒ１は非置換２−フリルおよび２，６−ジフルオロフェニルから選ばれる。
【０６１７】
実施形態（ｘｉｖ）では、Ｅ−ＡはＣ（ＣＨ３）２ＮＲ２であり、Ｒ１は非置換フェニルである。
【０６１８】
実施形態（ｘｖ）では、ＥはＣＨ２であり、Ｒ１は非置換テトラヒドロピラン−４−イルである。
【０６１９】
ＭがＤ２基である場合、Ｒ１は基（ｘｖｉ）、（ｘｖｉｉ）、（ｘｖｉｉｉ）および（ｘｉｘ）から選ぶことができる。
【０６２０】
基（ｘｖｉ）〜（ｘｉｘ）の一覧のそれぞれの基は、本発明の組合せで用いる別々の実施形態を表わす。
【０６２１】
実施形態（ｘｖｉ）では、Ｒ１は下記式の２−置換３−フリル基であり、
【化５３】
0005528807.tif 000068
式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素およびＣ１−４アルキルから選ばれるか、あるいはＲ４およびＲ５は結合しておりＮＲ４Ｒ５がＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子または基を場合により含有する５または６員飽和複素環基を形成し、前記５または６員飽和環はヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルにより場合により置換されている。
【０６２２】
一実施形態では、Ｒ１は下記式の２−置換３−フリル基であり、
【化５４】
0005528807.tif 000069
式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素およびＣ１−４アルキルから選ばれるか、あるいはＲ４およびＲ５は結合しておりＮＲ４Ｒ５がＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子または基を場合により含有する５または６員飽和複素環基を形成し、前記５または６員飽和環はヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルにより場合により置換されていてもよいが、Ａが結合でＥが結合である場合、Ｒ４およびＲ５は結合しておらず、ＮＲ４Ｒ５は非置換ピペリジンを形成する。
【０６２３】
具体的な飽和複素環基は「一般的な好ましい選択肢および定義」の節で上記に記載した通りであるが、具体的な飽和複素環基としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル基が挙げられる。そのような基は典型的には非置換あるいは１または２個のメチル基で置換されており、１つの具体的な実施形態では非置換である。
【０６２４】
Ｒ４およびＲ５が水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる化合物の具体例としては、メチルアミノおよびジメチルアミノ基があり、より典型的にはジメチルアミノ基である。
【０６２５】
実施形態（ｘｖｉｉ）では、Ｒ１は下記式の５−置換２−フリル基である。
【化５５】
0005528807.tif 000070
式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる、あるいはＲ４およびＲ５は結合しておりＮＲ４Ｒ５がＯ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＳまたはＳＯ２から選ばれる第２のヘテロ原子または基を有してもよい５または６員飽和複素環基を形成し、前記５または６員飽和複素環基はヒドロキシ、フッ素、アミノ、メチルアミノ、メチルまたはエチルにより場合により置換されている、ただし、前記化合物は５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドではない。
【０６２６】
具体的な飽和複素環基は「一般的な好ましい選択肢および定義」の部分で上記に記載した通りであり、特定の飽和複素環基にはピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル基が挙げられる。そのような基は典型的には非置換あるいは１または２個のメチル基で置換されており、１つの特定の実施形態では、非置換である。
【０６２７】
実施形態（ｘｖｉｉｉ）では、Ｒ１は下記式で表される基である。
【化５６】
0005528807.tif 000071
式中、Ｒ９は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；ＧはＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり、前記基はＣ１−４ヒドロカルビル、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、フッ素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから選ばれる１、２または３個の置換基により場合により置換されている（前記Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基はそれぞれ、ヒドロキシ、フッ素、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで場合により置換されている）。
【０６２８】
実施形態（ｘｉｘ）の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、ＧはＯおよびＣＨから選ばれる。
【０６２９】
実施形態（ｘｖｉｉｉ）では、Ｒ１基は典型的には非置換あるいは１または２個のメチル基により置換されており、より典型的には非置換である。
【０６３０】
実施形態（ｘｉｘ）では、Ｒ１は下記式の３，５−二置換フェニル基である。
【化５７】
0005528807.tif 000072
式中、ＸａはＸと同様にＯ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選ばれる。
【０６３１】
好ましくは、ＸａはＮ−ＣＨ３である。
【０６３２】
Ｒ１−Ａ−部分の具体例は表Ｘに示されており、星印はＲ１−Ｅ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基におけるカルボニル基Ｃ＝Ｏへの結合地点を表す。
【化５８】
0005528807.tif 000073
0005528807.tif 000074
0005528807.tif 000075
【０６３３】
表Ｘにおいて、好ましいＲ１−Ｅ−Ａ−基としては、Ａ１、Ａ４、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３、Ａ２０、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３８、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４９、Ａ５４およびＡ５６が挙げられる。
【０６３４】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｅ−ＡはＡ５７、Ａ５８またはＡ５９である。
【０６３５】
Ｒ１−Ｅ−Ａ−の好ましいサブセットとしては、Ａ１、Ａ４、Ａ２０、Ａ２４、Ａ３０、Ａ４４、Ａ４６およびＡ５４が挙げられる。このサブセットの中で、１つの具体的なＲ１−Ａ−基としては、Ａ２４である。
【０６３６】
本発明の組合せで用いる化合物の１つのサブグループは、式（ＩＩ”）で表わされる。
【化５９】
0005528807.tif 000076
式中、Ｒ１、Ｅ、ＡおよびＸは本明細書で定義した通りである。
【０６３７】
式（ＩＩ”）の範囲内で、化合物の１つサブセットは、ＸがＯであるサブセットである。
【０６３８】
式（ＩＩ”）の化合物の１つのサブグループは、式（ＩＩＩ”）により表わすことができる。
【化６０】
0005528807.tif 000077
【０６３９】
式（ＩＩＩ”）の範囲内で、化合物の１つのサブセットは、Ｅが結合であるサブセットである。
【０６４０】
式（ＩＩＩ”）の範囲内の化合物の他のサブセットは、ＥがＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であるサブセットである。
【０６４１】
式（ＩＩＩ”）の範囲内の１つの特に好ましい実施形態では、Ｅは結合であり、Ｒ２はＨ、そしてＲ１は本明細書で定義されるシクロアルキル基（ｉ）である。一実施形態では、シクロアルキル基はシクロプロピルまたはシクロブチルであり得る。より好ましくは、Ｒ１はシクロプロピル基である。
【０６４２】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ１基の一般的なおよび具体的な好ましい選択肢、実施形態および例のそれぞれは、Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ７および／またはＲ８および／またはＲ９および／またはＲ１０および／またはＲ１１および／またはＤ１および／またはＤ２および／またはＡおよび／またはＥおよび／またはＸおよび／またはＸａの一般的なおよび具体的な好ましい選択肢、実施形態および例ならびに本明細書で定義されるそれらのサブグループと組合わされてもよいと理解するべきであって、そのような組合せはすべて本明細書に包含される。
【０６４３】
式（Ｉ’）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、式（Ｉ’）の化合物の分子量が１０００を超えないように選ばれる。より通常は、化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満になる。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０６４４】
式（Ｉ”）のサブグループ（Ｃ）の化合物
式（Ｉ”）の化合物の１つのサブグループ（すなわち式（Ｉ”）のサブグループ（Ｃ））において、ＭはＤ１基であり、ＸはＯであり、ＡはＮＲ２基（Ｒ２は水素）であり、Ｅは結合であり、Ｒ１は２，６−ジフルオロフェニルである、そして前記化合物は、選択された酸の群から形成された酸付加塩である。
【０６４５】
したがって、一実施形態では、前記組合せは下記の群から選ばれる酸から形成される１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の酸付加塩を含有する：酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（例えば、（＋）ショウノウ酸）、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸（例えば（+）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（例えば、（＋）−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、吉草酸およびキシナホ酸。
【０６４６】
一実施形態では、前記酸付加塩は下記の群から選ばれる酸から形成される：アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、安息香酸、ショウノウ酸（例えば、（＋）ショウノウ酸）、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、ラウリルスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、酒石酸（例えば、（＋）−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸およびキシナホ酸。
【０６４７】
一実施形態では、前記酸付加塩は下記の群から選ばれる酸から形成される：酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸（エシル酸）、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸。
【０６４８】
さらなる実施形態では、前記酸付加塩は下記の群から選ばれる酸から形成される：アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、馬尿酸、グルタミン酸、セバシン酸、ステアリン酸および酒石酸。
【０６４９】
他の具体的な実施形態では、前記化合物は塩酸と形成される酸付加塩である。
【０６５０】
好ましい塩としては、所定の液体担体（例えば、水）での溶解度が前記液体担体（例えば、水）に対して２５ｍｇ／ｍｌより大きく、より典型的には５０ｍｇ／ｍｌより大きく、好ましくは１００ｍｇ／ｍｌより大きい塩である。そのような塩は、液体形態（例えば、注射または点滴によって）での投与に特に有利である。
【０６５１】
本発明の組合せで用いる溶解度が２５ｍｇ／ｍｌより大きい塩としては、Ｄ−グルクロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩およびＤＬ−乳酸塩が挙げられる。後者３つの塩の溶解度は１００ｍｇ／ｍｌを越える。
【０６５２】
したがって１つの具体的な実施形態では、前記組合せは１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素のメシル酸塩を含有する。
【０６５３】
他の具体的な実施形態では、前記組合せは１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素のエシル酸（エタンスルホン酸）塩を含有する。
【０６５４】
さらなる具体的な実施形態では、前記組合せは１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素のＤＬ−乳酸塩を含有する。一実施形態では、前記乳酸塩はＬ−乳酸塩である。
【０６５５】
式（Ｉ’）のサブグループ（Ｃ）の化合物（すなわち酸付加塩）が由来する遊離塩基または親化合物は式（ＩＡ）で表される。
【化６１】
0005528807.tif 000078
【０６５６】
本発明の組合せで用いる具体的な化合物は、下記の実施例において示された通りである。
【０６５７】
本発明の組合せで用いる１つの好ましい化合物は、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素（化合物（ＡＡ））ならびにその塩（例えば、乳酸塩またはクエン酸塩またはこれらの混合物）、溶媒和物および互変異性体である。
【０６５８】
一実施形態では、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の塩は、酢酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アジピン酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩または塩酸塩であってもよい。
【０６５９】
化合物１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素（化合物（ＡＡ））の乳酸塩およびクエン酸塩ならびにそれらの混合物および結晶
本発明はとりわけ、補助化合物と、１種以上の化合物１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩および／またはクエン酸塩（またはその結晶形態）とを含む組合せを提供する。
【０６６０】
本発明はまた、前記化合物（ＡＡ）、その乳酸塩および結晶形態を含む組合せの新規な調製方法を提供する。
【０６６１】
本発明はさらに、前記組合せの治療上の使用を提供する。
【０６６２】
したがって、第一の態様において、本発明は１種以上の補助化合物と、乳酸塩、クエン酸塩およびこれらの混合物から選ばれる１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の塩とを含む組合せを提供する
前記塩が由来する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基は下記式（ＡＡ）で表される。
【化６２】
0005528807.tif 000079
【０６６３】
式（ＡＡ）の化合物は、本明細書ではその化学名１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素として言及される可能性がある。これらの同義語はそれぞれ、上記式（Ｉ）で表される化合物を指し、化学名１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素を有する。
【０６６４】
化合物１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素遊離塩基およびその乳酸塩またはクエン酸塩あるいはこれらの混合物に関する言及はそれらの範囲内にすべての溶媒和物、互変異性体および同位体ならびに文脈が許す場合は、Ｎ−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグを含む。したがって、この式で表される代替となる互変異性体１−シクロプロピル−３−［３−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素への言及は上に示す式（ＡＡ）の化合物に言及すると理解されるべきである。
【０６６５】
本発明はまた、下記請求項に開示されるようなさらなる組合せ、使用、方法およびプロセスを提供する。
【０６６６】
便宜上、Ｌ−乳酸およびクエン酸から形成される塩は、本明細書ではそれぞれ、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩と呼ばれる可能性がある。
【０６６７】
１つの具体的な実施形態では、塩はＬ−乳酸塩またはＤ−乳酸塩であり、好ましくはＬ−乳酸塩である。
【０６６８】
別の実施形態では、塩はクエン酸から形成される塩である。
【０６６９】
より具体的には、塩はＬ−乳酸塩およびクエン酸塩の混合物である。
【０６７０】
固体の状態では、本発明の組合せで用いる乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩は、結晶性またはアモルファスまたはその混合物であってもよい。
【０６７１】
一実施形態では、乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩はアモルファスである。
【０６７２】
アモルファス固体では、結晶形態で通常存在する３次元構造は存在せず、アモルファス形態での分子のお互いに対する位置は実質的にランダムである。例えば、ハンコック（Hancock）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、１９９７年、８６、１参照。
【０６７３】
別の実施形態では、乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩は実質的に結晶性である、すなわち、これら塩は５０％〜１００％結晶性、より具体的には、これら塩は少なくとも５０％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９．５％結晶性、または少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性であってもよい。
【０６７４】
さらなる実施形態では、乳酸塩またはクエン酸塩は、５０％〜１００％結晶性の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩から成る群から選ばれる、例えば、少なくとも５０％結晶性、少なくとも６０％結晶性、少なくとも７０％結晶性、少なくとも８０％結晶性、少なくとも９０％結晶性、少なくとも９５％結晶性、少なくとも９８％結晶性、少なくとも９９％結晶性、少なくとも９９．５％結晶性、少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性である。
【０６７５】
より好ましくは、乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩は、９５％〜１００％結晶性のものであってもよい（または９５％〜１００％結晶性のものから成る群から選ばれてもよい）、例えば、少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９．５％結晶性、または少なくとも９９．６％結晶性、または少なくとも９９．７％結晶性、または少なくとも９９．８％結晶性、または少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性である。
【０６７６】
実質的に結晶性の塩の一例は、Ｌ−乳酸で形成された結晶塩である。
【０６７７】
実質的に結晶性の塩の他の例は、クエン酸で形成された結晶塩である。
【０６７８】
本発明の組合せで用いる塩は、固体の状態で、溶媒和されていても（例えば、水和）溶媒和されていなくてもよい（例えば、無水）。
【０６７９】
一実施形態では、塩は溶媒和されていない（例えば、無水）。
【０６８０】
溶媒和されていない塩のさらなる例は、本明細書で定義される乳酸（特にＬ−乳酸）で形成された結晶塩である。
【０６８１】
一実施形態では、式（ＡＡ）の塩の結晶形態は、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩（特に、Ｌ−乳酸塩）から選ばれる。
【０６８２】
本明細書で用いる「無水」なる語は、塩（例えば、塩の結晶）のまわり、またはその中にいくらかの水分が存在する可能性を排除しない。例えば、塩（例えば、塩結晶）の表面に存在するいくらかの水分、あるいは塩（例えば、結晶）の塊の中に少量の水分が存在してもよい。典型的には、無水形態は、化合物の分子１個当たり水分子を０．４個未満の含んでおり、より好ましくは化合物の分子１個当たり水分子を０．１個未満、例えば、水の分子を０個含んでいる。
【０６８３】
別の実施形態では、乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩は溶媒和されている。塩が水和されている場合、塩は例えば結晶水の分子を３個まで、より通常は水の分子を２個まで、例えば水の分子１個または水の分子２個を含み得る。存在する水の分子の数が１未満すなわち非整数である非化学量論的水和物が形成される可能性がある。例えば１個未満の水の分子が存在する場合、例えば、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８または０．９個の水の分子が化合物の分子１個当たりに存在する可能性がある。
【０６８４】
他の溶媒和物としては、エタノラートやイソプロパノラートのようなアルコラートが挙げられる。
【０６８５】
一実施形態では、乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）は、例えば、水および／またはエタノールで溶媒和される。
【０６８６】
本発明の組合せで用いる乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use）」、ハインリヒスタール（P.Heinrich Stahl）（編者）、カミールワーマス（Camille G.Wermuth）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月、に記載されている方法のような従来の化学的方法により親化合物１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素から合成することができる。そのような塩は一般的に、水、有機溶媒、またはそれら２つの混合物（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が使用される）中で適切な酸と親化合物１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素を反応させることにより調製することができる。
【０６８７】
前記組合せは、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩を調製する工程を含む方法により調製されてもよく、前記方法は溶媒（典型的には有機溶媒）または混合溶媒中で１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素遊離塩基の溶液を形成する工程および酸で前記溶液を処理して塩の沈澱物を形成する工程を含む。
【０６８８】
前記酸は、遊離塩基が溶解している溶媒と混和性がある溶媒に溶液として加えられてもよい。遊離塩基がまず溶解される溶媒は、その塩が不溶性のものであってもよい。あるいは、遊離塩基がまず溶解される溶液は、塩が少なくとも部分的に溶解するものであってもよく、塩が溶液から析出するように、塩がそれほど可溶でない別の溶媒が続いて加えられる。
【０６８９】
塩を形成する別の方法では、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素は揮発性酸および場合により共溶媒を含む溶媒に溶解し、これにより揮発性酸との塩の溶液を形成し、得られた溶液をその後に濃縮または蒸発させて塩を単離する。
【０６９０】
前記組合せは、本明細書で定義される１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩を形成する工程を含む方法により調製されてもよく、前記方法は式（Ｉ）で表される化合物
【化６３】
0005528807.tif 000080
を有機溶媒中で本明細書で定義される有機または無機酸で処理する工程、および場合により、このようにして形成された塩を単離する工程を含む。
【０６９１】
乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩は、典型的には有機溶媒から形成されると共に析出し、したがって溶液から固体の分離（例えば、濾過）により単離することができる。
【０６９２】
本発明のある塩形態は、当業者に公知の方法により遊離塩基および場合により他の塩形態に変換することができる。例えば、遊離塩基はアミン固定相（例えば、ストラタ（Strata）−ＮＨ２カラム）を有するカラムに塩溶液を通すことにより形成することができる。あるいは、塩の水溶液を重炭酸ナトリウムで処理し、塩を分解し遊離塩基を沈殿させることができる。その後、遊離塩基は上述または本明細書の他の箇所に記載された方法の１つにより酸と組合されてもよい。
【０６９３】
乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩は、対応する遊離塩基と比較して多くの長所を有する。例えば、塩は遊離塩基と比較して下記の１つまたはそれ以上の利点がある。
【０６９４】
溶解度が大きい、特に水溶液において溶解度がより高く、したがって静脈内投与（例えば、点滴によって）により適している、
溶液のｐＨの制御を可能にし、したがって静脈内投与により適している、
より安定性が高い、例えば、熱安定性（例えば、より長い保存期間）、
製造に関して利点がある、
より優れた物理化学的特徴がある、
向上した抗癌活性があり得る、そして
向上した治療係数を持ち得る。
【０６９５】
本発明の組合せで用いる結晶性乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）は、下記の理由で特に有利である。
【０６９６】
非吸湿性である、
無水性であり水和物を形成しない、
単一の多形相である、
結晶性である、
保管安定性がある、
明確な融点を有し、ＤＳＣ実験で形態変化を起こさない、
水に対して優れた溶解性を有し、緩衝系でより優れた溶解性を付与する。
【０６９７】
本明細書で用いる「安定」または「安定性」なる語は、化学的安定性と固体状態（物理的）安定性を含む。「化学的安定性」なる語は、化合物が単離された形態で保存できることを意味するか、または化合物が、例えば、本明細書に記載される薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとともに混合物として提供される製剤の形態で、通常の貯蔵条件下で、ほとんどもしくは全く化学的に劣化または分解しないことを意味する。「固体状態安定性」は、化合物が単離された形態で保存できることを意味するか、または化合物が、例えば、本明細書に記載される薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとともに混合物として提供される固体製剤の形態で、通常の貯蔵条件下で、ほとんどもしくは全く固体変換（例えば、水和、失水、溶媒和物化、脱溶媒和物化、結晶化、再結晶化または固体相転移）しないことを意味する。
【０６９８】
液体（例えば、水性）医薬組成物の調製に用いる好ましい塩は、任意の液体担体（例えば、水または緩衝系）での溶解度が液体担体（例えば、水）に対して１ｍｇ／ｍｌより大きい、典型的には５ｍｇ／ｍｌより大きい、より典型的には１５ｍｇ／ｍｌより大きい、さらにより典型的には２０ｍｇ／ｍｌより大きい、そして好ましくは２５ｍｇ／ｍｌより大きい式（ＡＡ）および（Ｉ’）の塩（すなわち、本明細書で定義される乳酸塩、クエン酸塩またはそれら混合物）である。
【０６９９】
他の態様では、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩またはこれらの混合物を、例えば、液体担体（例えば、水または緩衝系）に対して１ｍｇ／ｍｌより大きい、典型的には５ｍｇ／ｍｌより大きい、より典型的には１５ｍｇ／ｍｌより大きい、より典型的には２０ｍｇ／ｍｌより大きい、および好ましくは２５ｍｇ／ｍｌより大きい濃度で含有する水溶液に基づく組合せを含む医薬組成物が提供される。
【０７００】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素のＬ−乳酸塩を、液体担体（例えば、水）に対して１ｍｇ／ｍｌより大きい、典型的には５ｍｇ／ｍｌより大きい、より典型的には１５ｍｇ／ｍｌより大きい、典型的には２０ｍｇ／ｍｌより大きい、および好ましくは２５ｍｇ／ｍｌより大きい濃度で含有する水溶液に基づく組合せを含む。
【０７０１】
他の態様では、本発明は１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）またはクエン酸塩またはこれらの混合物の水溶液に基づく組合せを提供し、前記水溶液のｐＨは２〜６、例えば２〜５、そしてさらに詳細には４〜６、例えば４〜５である。
【０７０２】
上記に定義された水溶液では、塩は本明細書に記載のいずれの塩でもよいが、１つの好ましい実施形態ではＬ−乳酸塩である。１つの好ましい実施形態では、塩はＬ−乳酸塩およびクエン酸塩の混合物である。
【０７０３】
本発明はまた、１種または２種以上の対イオンおよび場合により１種または２種以上のさらなる対イオンとによってプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の水溶液に基づく組合せを提供する。一実施形態では、対イオンのうちの１種は乳酸塩およびクエン酸塩から選ばれる。別の実施形態では、対イオンのうちの１種はクエン酸塩などの本明細書に記載されているような製剤用緩衝剤に由来する。さらなる実施形態では、塩化物イオン（例えば、食塩水からの）などの１種または２種以上のさらなる対イオンが存在してもよい。
【０７０４】
本発明はしたがって、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩から選ばれる１種または２種以上の対イオンおよび場合により１種または２種以上のさらなる塩化物イオンなどの対イオンとによってプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の水溶液に基づく組合せを提供する。
【０７０５】
１種を超える対イオンがある状況では、プロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の水溶液は、対イオンの混合物、例えばＬ−乳酸塩対イオンとクエン酸塩対イオンと場合により１種または２種以上のさらなる対イオン（塩化物イオンなど）との混合物含む可能性がある。
【０７０６】
本発明はしたがって、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩から選ばれる１種または２種以上の対イオンおよび場合により１種または２種以上のさらなる対イオン（塩化物イオンなど）とのプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の、およびこれらの混合物の水溶液に基づく組合せを提供する。
【０７０７】
本発明はまた、１種または２種以上の対イオンとによってプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素と場合により１種または２種以上の静注用賦形剤（等浸透圧製剤を達成するための希釈のため）との水溶液に基づく組合せを提供する。一実施形態では、対イオンの１種はＬ−乳酸塩およびクエン酸塩から選ばれる。別の実施形態では、対イオンのうちの１種はクエン酸塩などの本明細書に記載される製剤用緩衝剤に由来する。さらなる実施形態では、１種または２種以上のヘキソース糖、例えば、デキストロース（Ｄ−グルコース）などの米国薬局方および英国医学会薬学会共同編集処方集で詳述されるような静注用賦形剤が存在していてもよい。本発明はしたがって、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩から選ばれる１種または２種以上の対イオンとによってプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素と、場合により１種または２種以上のデキストロースなどの静注用賦形剤との水溶液に基づく組合せを提供する。１種を超える対イオンがある状況では、プロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の水溶液は、対イオンの混合物、例えば、乳酸塩対イオンとクエン酸塩対イオンととの混合物および場合により１種または２種以上のデキストロースなどの静注用賦形剤を含む可能性がある。本発明はしたがって、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩から選ばれる１種または２種以上の対イオンとによってプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素と場合により１種または２種以上のさらなるデキストロースなどの静注用賦形剤との、およびこれらの混合物との水溶液に基づく組合せを提供する。
【０７０８】
水溶液はとりわけクエン酸塩イオン（例えば、クエン酸塩緩衝剤）の溶液中に乳酸塩を溶解することにより、または乳酸塩イオンの溶液中にクエン酸塩を溶解することにより形成することができる。乳酸塩イオンおよびクエン酸イオンは溶液中に乳酸塩：クエン酸塩比で１０：１以下、例えば１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１未満、または７：１未満、または６：１未満、または５：１未満、または４：１未満、または３：１未満、または２：１未満、または１：１未満、より具体的には１：１〜１：１０までで存在してもよい。一実施形態では、乳酸塩イオンおよびクエン酸イオンは溶液中に乳酸塩：クエン酸塩比で１：１〜１：１０、例えば１：１〜１：８、または１：１〜１：７、または１：１〜１：６、または１：１〜１：５、例えばほぼ１：４．４で存在する。
【０７０９】
塩の水溶液は緩衝化されていても緩衝化されていなくてもよく、一実施形態では緩衝化されている。
【０７１０】
他の態様では、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩またはクエン酸塩またはこれらの混合物を含有する凍結乾燥された製剤を含む医薬組成物に基づく組合せが提供され、前記製剤のｐＨは２〜６、例えば２〜５、より具体的には４〜６、例えば４〜５である。
【０７１１】
上記に定義された凍結乾燥された製剤の１つの好ましい実施形態では、塩はＬ−乳酸塩である。
【０７１２】
本発明はまた、１種または２種以上の対イオンとによってプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の凍結乾燥された製剤に基づく組合せを提供する。一実施形態では、対イオンの一種はＬ−乳酸である。別の実施形態では、対イオンのうちの１種はクエン酸塩などの本明細書に記載される製剤用緩衝剤に由来する。
【０７１３】
本発明はしたがって、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩から選ばれる１種または２種以上の対イオンとによってプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の凍結乾燥された製剤に基づく組合せを提供する。１種を超える対イオンがある状況では、プロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の水溶液は、対イオンの混合物、例えば、Ｌ−乳酸塩およびクエン酸塩対イオンの混合物を含む可能性がある。
【０７１４】
本発明はしたがって、乳酸塩、クエン酸塩およびこれらの混合物から選ばれる１種または２種以上の対イオンとによってプロトン化された形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の凍結乾燥された製剤に基づく組合せを提供する。
【０７１５】
上記に定義された凍結乾燥された製剤の１つの好ましい実施形態では、塩はＬ−乳酸塩であり、緩衝塩はクエン酸塩である。
【０７１６】
一実施形態では、乳酸塩イオンおよびクエン酸イオンは、凍結乾燥された製剤に乳酸塩：クエン酸塩比で１０：１以下、例えば１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１未満、または７：１未満、または６：１未満、または５：１未満、または４：１未満、または３：１未満、または２：１未満、または１：１未満、より具体的には１：１〜１：１０、例えば１：１〜１：８、または１：１〜１：７、または１：１〜１：６、または１：１〜１：５、例えばほぼ１：４．４で存在する。
【０７１７】
塩の凍結乾燥された製剤は、緩衝化されていても緩衝化されていなくてもよく、一実施形態では緩衝化されている。
【０７１８】
乳酸で形成された塩という文脈では、好ましい緩衝剤は、クエン酸から形成されＮａＯＨまたはＨＣｌで適正なｐＨ（例えば、溶液においてほぼｐＨ４．５）へ調整された緩衝剤である。このｐＨでおよびクエン酸塩緩衝剤中では、遊離塩基はそれぞれ約８０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【０７１９】
凍結乾燥された製剤はその後、食塩水またはデキストロース（好ましくはデキストロース）などの静注用賦形剤を含有する無菌水溶液へ再構成される。
【０７２０】
本発明の組合せに用いる塩は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Berge）ら、１９７７年、「薬学的許容塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。しかしながら、医薬上許容されない塩も中間体として製造してもよく、これをその後薬学上許容される塩に変換してもよい。このような医薬上許容されない塩の形態もまた本発明により適用される。
【０７２１】
化合物１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素はまた、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で対応するアミンを処理することにより形成できる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ページ、参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドはデディー（L.W.Deady）（シンセティックコミュニケーションズ（Syn. Comm.）、１９７７年、７、５０９〜５１４）の方法により製造することができ、この方法ではアミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０７２２】
本発明で用いる乳酸塩またはクエン酸塩が由来する化合物１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素は、多数の異なる互変異性型で存在する可能性があり、本明細書中での前記化合物への言及はこのような形態の全てを含むものである。
【０７２３】
より具体的には、本発明の組合せで用いる１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩およびクエン酸塩において、ベンゾイミダゾール基は以下の２つの互変異性型ＡおよびＢのいずれをとってもよい。便宜上、下記一般式はＡ型およびＢ型を示すが、これら式には４つすべての互変異性体型が含まれるものとみなされる。
【化６４】
0005528807.tif 000081
【０７２４】
さらに、１−シクロプロピル−３−［３−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩またはクエン酸塩の文脈では、すなわち別の互変異性体への言及は、明らかに１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素と同一の化合物の乳酸またはクエン酸塩への言及である。
【０７２５】
ピラゾール環もまた互変異性を示すことがあり、下記の２つの互変異性型ＣおよびＤで存在し得る。
【化６５】
0005528807.tif 000082
【０７２６】
さらに、尿素のシスとトランス配座も可能である。
【化６６】
0005528807.tif 000083
【０７２７】
本発明の組合せで用いる１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（例えば、Ｌ−乳酸塩）またはクエン酸塩および塩への言及はまた、１個以上の同位体置換による変形を含み、特定の元素への言及はその範囲内に元素の全ての同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素と酸素への言及はそれらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０７２８】
同位体は放射性であってもよいし非放射性であってもよい。一例では、前記化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療上の使用に好ましい。他の場合にはしかしながら、前記化合物は１種以上の放射性同位体を含んでもよい。そのような放射性同位体を含んでいる化合物は診断の場合に役立つ。
【０７２９】
また１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素および塩への言及には、それらのいかなる多形相、溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、あるいは金属との錯体）を包含する。
【０７３０】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の結晶構造
上述のように、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩またはクエン酸は、アモルファスでも実質的に結晶性でもよい。１つの具体的な実施形態では、乳酸塩またはクエン酸塩は実質的に結晶性である。「実質的に結晶性」なる語は上記に定義した意味を有する。特に１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素は実質的に結晶性である。
【０７３１】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）が実質的に結晶性の場合、単一の結晶形態が支配的である可能性がある、しかし他の結晶形態は僅かに、好ましくは無視できる量で存在してもよい。
【０７３２】
結晶形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素は約５重量％以下の他の結晶形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素を含んでおり、特に約１重量％以下の他の結晶形態のもの含んでいる。
【０７３３】
好ましい実施形態では、本発明は実質的に結晶性の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の塩（例えば、本明細書で定義される乳酸塩（特にＬ−乳酸塩））に基づく組合せ（前記塩の単一の結晶形態を含み、前記塩の他のどのような結晶形態も５重量％以下でのみ含まれる）を提供する。
【０７３４】
好ましくは、単一の結晶形態には、他の結晶形態が４重量％未満または３重量％未満または２重量％未満伴われ、特に他の結晶形態は約１重量%以下で含まれる。より好ましくは、単一の結晶形態には、他の結晶形態が０．９重量％未満または０．８重量％未満または０．７重量％未満または０．６重量%未満または０．５重量％未満または０．４重量％未満または０．３重量％未満または０．２重量％未満または０．１重量％未満または０．０５重量％未満または０．０１重量％未満、例えば０重量％未満伴われる。
【０７３５】
結晶およびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶学、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および赤外線分光法、例えば、フーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ）を含む多くの手法を使い特性決定できる。様々な湿度条件下での結晶の性質は重量蒸気収着法によって、またＸＲＰＤによって分析することができる。
【０７３６】
化合物の結晶構造の測定は、Ｘ線結晶学的方法により行なうことができ、本明細書や「結晶学の基礎（Fundamentals of Crystallography）」、ジャコバッツォ（C. Giacovazzo）、モナコ（H. L. Monaco）、ビテルボ（D. Viterbo）、スコルダリ（F. Scordari）、ジリ（G. Gilli）、ザノッティ（G. Zanotti）およびキャッティ（M. Catti）、（国際結晶学連合（International Union of Crystallography）／オックスフォード大学出版（Oxford University Press）、１９９２年、ＩＳＢＮ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ）、０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されたような従来の方法によって行なうことができる。この手法は、単結晶のＸ線回折の分析および解釈を伴う。
【０７３７】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩および二水和物遊離塩基の結晶構造は、ＷＯ２００６／０７０１９５に記載されているようにＸ線結晶学的手法によって測定されている。
【０７３８】
ＷＯ２００６／０７０１９５の表２および表４は１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の結晶の座標データを示し、該データはＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｆｉｌｅ（ＣＩＦ）形式である（ホール（Hall）、アレン（Allen）およびブラウン（Brown）、アクタ・クリスタログラフィカ（Acta Cryst．）、１９９１年、Ａ４７、６５５−６８５；http:／／www.iucr.ac.uk／iucr-top／cif／home.html参照）。ＰＤＢファイル形式（例えば、ＥＢＩ巨大分子構造データベース（EBI Macromolecular Structure Database）（ヒンクストン、英国）に整合性を有する形式）のような他のファイル形式も当業者に使用され、また好まれることがある。しかしながら、ＷＯ２００６／０７０１９５（その内容は参照により本書に援用される）の表の座標を示したり操作するための異なったファイル形式の使用は、本発明の範囲内であることが明からである。表中のカッコ内の数値は偏差（ｓ．ｕ．、標準不確かさ）を表わす。乳酸塩の結晶構造はＷＯ２００６／０７０１９５の図４および図５に示されている。
【０７３９】
一実施形態では、本発明は、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供し、前記乳酸塩は結晶性であり、ＷＯ２００６／０７０１９５の２０５ページの実施例７１の表４（その内容は参照により本書に援用される）の座標に定義されるような結晶構造を有する。
【０７４０】
別の実施形態では、本発明は、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供し、前記乳酸塩は結晶性でありＷＯ２００６／０７０１９５の図４および図５に記載のような結晶構造を有する。
【０７４１】
別の実施形態では、本発明は、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供し、前記乳酸塩は結晶性であり、斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１（＃１９）に属し９７（２）Ｋで、ａ＝９．９４（１０）、ｂ＝１５．０３（１０）、ｃ＝１６．１８（１０）Å、α＝β＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する。
【０７４２】
別の実施形態では、本発明は、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供し、前記乳酸塩は結晶性であり、室温で、ａ＝１０．０８（１０）、ｂ＝１５．２２（１０）、ｃ＝１６．２２（１０）Å、α＝β＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する。
【０７４３】
したがって、別の実施形態では、本発明は、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供し、前記乳酸塩は結晶性であり：
（ａ）図４および図５に示される結晶構造を有する、かつ／または
（ｂ）ＷＯ２００６／０７０１９５の２０５〜２０９ページの実施例７１の表４（その内容は参照により本書に援用される）の座標により定義される結晶構造を有する、かつ／または
（ｃ）９７（２）Ｋで、ａ＝９．９４（１０）、ｂ＝１５．０３（１０）、ｃ＝１６．１８（１０）Å、α＝β＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する、かつ／または
（ｄ）室温で、ａ＝１０．０８（１０）、ｂ＝１５．２２（１０）、ｃ＝１６．２２（１０）Å、α＝β＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する、かつ／または
（ｅ）斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１（＃１９）に属する結晶構造を有する。
【０７４４】
実質的に結晶性の塩には、例えば、塩を再結晶させるかそうでなければ精製するために使用される有機溶媒あるいは水などの他の溶媒が実質的に残存していないことが好ましい。
【０７４５】
一実施形態では、式（ＡＡ）の化合物の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）、特に１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩の結晶は、残存溶媒（例えば、水または有機溶媒）が１０重量％未満、例えば５％未満の残存溶媒が含まれている結晶である。
【０７４６】
一実施形態では、結晶塩（例えば、乳酸塩、特にＬ−乳酸塩）は無水であり、「無水」なる語は上記に定義した意味を有する。
【０７４７】
別の実施形態では、結晶性の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩は、残存有機溶媒（例えば、エタノール）を約０〜５重量％の範囲で（例えば、約２重量％のエタノールを）含有する。
【０７４８】
あるいは、結晶構造は粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）固体法により分析することができる。ＸＲＰＤは、ＷＯ２００６／０７０１９５および粉末Ｘ線回折入門（Introduction to X-ray Powder Diffraction）、（ロンジェンキンス（Ron Jenkins）およびロバートスナイダー（Robert L. Snyder）（ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９６年）に記載のような従来の方法にしたがって行なうことができる。ＸＲＰＤ回折図中で明確なピーク（ランダムなバックグラウンドノイズとは対照的に）の存在は、化合物が結晶化度を有していることを示す。
【０７４９】
化合物の粉末Ｘ線図形は、Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）パラメーターおよび面間隔（ｄ）パラメーターによって特徴付けられる。これらは、ブラッグの式、ｎλ＝２ｄＳｉｎθ（ここでｎ＝ｌ、λ＝使用されるカソードの波長、ｄ＝面間隔、およびθ＝回折角）により関連づけられる。本明細書では、面間隔、回折角および全体的な図形は、データの特徴により、粉末Ｘ線回折における結晶の識別のために重要である。結晶成長の方向、粒径および測定条件によって相対強度は変わりうるので、相対強度は厳密に解釈されるべきでない。さらに、回折角は通常２θ±０．２°の範囲内で一致する角度を意味する。ピークは主要ピークを意味し、上述した以外の回折角で半分までの大きさのピークを含む。
【０７５０】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩形態および遊離塩基形態の両方はＸＲＰＤで特性決定されている。それぞれの場合、粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ）、面間隔（ｄ）および／または相対強度によって表される。ＷＯ２００６／０７０１９５の表３、表５および表６（その内容は参照により本書に援用される）は、遊離塩基形態、乳酸塩形態および二水和物遊離塩基形態の１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の回折角値に相当するＸ線回折スペクトルの面間隔（ｄ）値を示す。
【０７５１】
したがって、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素は、本質的にＷＯ２００６／０７０１９５の図３、図６、図７または図８および／または表３、表５または表６（その内容は参照により本書に援用される）に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０７５２】
本発明はしたがって、実質的にＷＯ２００６／０７０１９５の図３、図６、図７または図８に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の塩（例えば、乳酸塩、特にＬ−乳酸塩）の結晶に基づく組合せを提供する。好ましくは、本発明の組合せに使用される化合物は、ＷＯ２００６／０７０１９５の図３、図６、図７または図８および／またはＷＯ２００６／０７０１９５の２０４〜２０５ページの実施例７０の表３（その内容は参照により本書に援用される）および／またはＷＯ２００６／０７０１９５の２０９〜２１０ページの実施例７２の表５（その内容は参照により本書に援用される）および／またはＷＯ２００６／０７０１９５の２１１ページの実施例７２の表６（その内容は参照により本書に援用される）で示される粉末Ｘ線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示し、任意に同様の相対強度を有する化合物である。
【０７５３】
本発明はさらに、本質的にＷＯ２００６／０７０１９５の図６に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）の結晶に基づく組合せを提供する。したがって、別の実施形態では、本発明は、図６で示される粉末Ｘ線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示す１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の実質的に結晶性の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供する。好ましくは、ピークは図６のピークと同様の相対強度を有する。したがって、本発明は、実質的に図６で示される粉末Ｘ線回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の実質的に結晶性の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供する。
【０７５４】
前記乳酸塩の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ）および面間隔（ｄ）でのピークの存在、および好ましくはＷＯ２００６／０７０１９５の実施例７２の表５（その内容は参照により本書に援用される）に示される強度によって特徴付けることができる。
【０７５５】
したがって本発明は、ＷＯ２００６／０７０１９５の実施例７２の表５（その内容は参照により本書に援用される）の回折角（２θ±１．０°、例えば±０．２°、特に±０．１°）に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すシクロプロピル−３−［３−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供する。
【０７５６】
本発明はまた、１７．５０、１８．３０、１９．３０、１９．６０および２１．８５±１．０°、例えば±０．２°、特に±０．１°の回折角２θに主要なピークを示すシクロプロピル−３−［３−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）の結晶に基づく組合せを提供する。
【０７５７】
したがって本発明は、一実施形態では１２．４０、１５．２０、１５．６０、１７．５０、１８．３０、１８．５０、１９．３０、１９．６０、２１．８５および２７．３０±１．０°の２θでのＸ線回折パターンにおけるピークによって特徴付けられるシクロプロピル−３−［３−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）の結晶形態に基づく組合せを提供する。
【０７５８】
シクロプロピル−３−［３−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）の結晶はまた、特徴的粉末Ｘ線回折パターンは格子面間の間隔（表５のｄ（Å）（参照により本書に援用される））により表わされるという点で特徴付けられる。
【０７５９】
さらなる実施形態では、本発明は、その特徴的ピークが５．０６、４．８５、４．６０、４．５３および４．０７、より具体的には、７．１３、５．８３、５．６８、５．０６、４．８５、４．７９、４．６０、４．５３、４．０７および３．２６Åの粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）として現われる粉末Ｘ線回折パターンを有するシクロプロピル−３−［３−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）の結晶に基づく組合せを提供する。
【０７６０】
したがって別の実施形態では、本発明は、１７．５０、１８．３０、１９．３０、１９．６０および２１．８５°、より具体的には１２．４０、１５．２０、１５．６０、１７．５０、１８．３０、１８．５０、１９．３０、１９．６０、２１．８５、２７．３０°の回折角（２θ）ならびに５．０６、４．８５、４．６０、４．５３および４．０７、より具体的には７．１３、５．８３、５．６８、５．０６、４．８５、４．７９、４．６０、４．５３、４．０７および３．２６Åの面間隔（ｄ）における主要なピークの存在により特徴付けられる粉末Ｘ線回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の実質的に結晶性の乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供する。
【０７６１】
さらなる実施形態では、本発明は、前記回折角（２θ）および面間隔（ｄ）でのピークの存在ならびに好ましくはＷＯ２００６／０７０１９５の実施例７２の表５（その内容は参照により本書に援用される）に示される強度によって特徴付けられる粉末Ｘ線回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の実質的に結晶性のＬ−乳酸塩に基づく組合せを提供する。
【０７６２】
本発明の組合せで用いる結晶性の塩はまた、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって特性決定できる。
【０７６３】
前記乳酸塩はＤＳＣにより分析されており、１９０℃で始まりを示し、１９４〜１９７℃でピークを示す。
【０７６４】
それ故、他の態様では本発明は、無水でありＤＳＣにかけられた場合１９０℃で始まりを示しかつ／または１９４〜１９７℃で吸熱ピークを示すその乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供する。
【０７６５】
したがって本発明のさらなる態様は、図６、図７または図８で示される粉末Ｘ線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示しさらに熱分析（ＤＳＣ）による始まりが１９０℃を示しかつ／または１９４〜１９７℃でピーク近傍に分解を伴う吸熱ピークを示す１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の乳酸塩（特に、Ｌ−乳酸塩）に基づく組合せである。
【０７６６】
高湿度条件での本発明の組合せで用いる塩の性質は、例えばＷＯ２００６／０７０１９５の実施例６８に記載されているような標準的な重量蒸気収着（ＧＶＳ）法によって分析することができる。
【０７６７】
前記乳酸塩は、高相対湿度条件で安定した無水結晶形態で存在することができ、そのような状況下で結晶構造に変化が起こらない。
【０７６８】
本発明の組合せで用いる塩はさらに、赤外線分光法、例えばＦＴＩＲによって特性決定できる。
【０７６９】
前記乳酸塩の赤外線スペクトル（ＫＢｒディスク法）は、３２２９、２９７２および１６６０ｃｍ−１に特徴的ピークを有する。
【０７７０】
したがって、さらなる実施形態では、本発明は、ＫＢｒディスク法を用いて分析された場合、３２２９、２９７２および１６６０ｃｍ−１に特徴的ピークを有する赤外線スペクトルを示す１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の（好ましくは実質的に結晶性の）乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく組合せを提供する。
【０７７１】
上記の段落から明らかなように、本発明の組合せで用いる乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）は多くの異なった物理化学パラメーターによって特徴付けることができる。したがって、好ましい場合において、本発明の組合せは、結晶性で下記の任意の１つまたは複数（どのような組合せでもよい）またはすべてパラメーターによって特徴付けられる１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素のＬ−乳酸塩（特にＬ−乳酸塩）に基づく。
【０７７２】
（ａ）図４および図５に示される結晶構造を有する、かつ／または
（ｂ）本明細書においてはＷＯ２００６／０７０１９５の実施例７１の表４（その内容は参照により本書に援用される）の座標により定義される結晶構造を有する、かつ／または
（ｃ）９７（２）Ｋで、ａ＝９．９４（１０）、ｂ＝１５．０３（１０）、ｃ＝１６．１８（１０）Å、α＝β＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する、かつ／または
（ｄ）室温で、ａ＝１０．０８（１０）、ｂ＝１５．２２（１０）、ｃ＝１６．２２（１０）Å、α＝β＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する、かつ／または
（ｅ）斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１（＃１９）に属する結晶構造を有する、かつ／または
（ｆ）１７．５０、１８．３０、１９．３０、１９．６０および２１．８５°、より具体的には１２．４０、１５．２０、１５．６０、１７．５０、１８．３０、１８．５０、１９．３０、１９．６０、２１．８５および２７．３０°の回折角（２θ）および／または５．０６、４．８５、４．６０、４．５３および４．０７、より具体的には７．１３、５．８３、５．６８、５．０６、４．８５、４．７９、４．６０、４．５３，４．０７および３．２６Åの面間隔（ｄ）における主要なピークの存在を特徴とする粉末Ｘ線回折パターンを有する、かつ／または
（ｇ）場合によりＷＯ２００６／０７０１９５の図６または実施例７２の表５（その内容は参照により本書に援用される）のピークと同様の相対強度を有する、図６または表５（参照により本書に援用される）で示される粉末Ｘ線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示す、かつ／または
（ｈ）実質的に図６に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、かつ／または
（ｉ）無水でありＤＳＣに供された場合１９０℃で始まりを示しかつ／または１９４〜１９７℃で吸熱ピークを示す、かつ／または
（ｊ）ＫＢｒディスク法を用いて分析された場合、３２２９、２９７２および１６６０ｃｍ−１に特徴的ピークを有する赤外線スペクトルを示す。
【０７７３】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基の結晶構造
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基も、アモルファスまたは実質的に結晶性であってよい。１つの具体的な実施形態では、遊離塩基は実質的に結晶性であり、「実質的に結晶性」なる語は上記に定義した意味を有する。一実施形態では、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基は、二水和物結晶形態で存在する。
【０７７４】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の二水和物遊離塩基の結晶構造は、Ｘ線結晶学的手法によって測定されている。
【０７７５】
一実施形態では本発明は、結晶性であり（ｉ）ＷＯ２００６／０７０１９５の２０３〜２０４ページの実施例６９の表２（その内容は参照により本書に援用される）の座標により定義される結晶構造を有しかつ／または（ｉｉ）結晶が単斜晶系空間群Ｐ２１／ｎ（＃１４）に属しａ＝７．６６（１０）、ｂ＝１５．１８（１０）、ｃ＝１７．７１（１０）Å、β＝９８．５３（２）°、α＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の二水和物遊離塩基に基づく組合せを提供する。
【０７７６】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基形態はＸＲＰＤで特性決定されている。その結果、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基形態は、実質的にＷＯ２００６／０７０１９５の図３、図６、図７または図８および／または実施例７０および７２の表３、表５または表６（その内容は参照により本書に援用される）に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０７７７】
したがって一実施形態では本発明は、ＷＯ２００６／０７０１９５の図３、図６、図７または図８および／または実施例６９の表３および／または表５および／または表６（その内容は参照により本書に援用される）で示される粉末Ｘ線回折パターンのものと同様の回折角でピーク（前記ピークは場合により同じ相対強度を有する）を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素遊離塩基の結晶に基づく組合せを提供する。
【０７７８】
本発明はまた、ＷＯ２００６／０７０１９５のページ２０４〜２０５の実施例７０の表３（その内容は参照により本書に援用される）の回折角（２θ±１．０°、例えば±０．２°、特に±０．１°）に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素遊離塩基の結晶に基づく組合せを提供する。
【０７７９】
さらなる実施形態では本発明は、その特徴的ピークがＷＯ２００６／０７０１９５のページ２０４〜２０５の実施例７０の表３（その内容は参照により本書に援用される）の格子面間隔（ｄ）として現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素遊離塩基の結晶に基づく組合せを提供する。
【０７８０】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基は、図３および／または表３（参照により本書に援用される）で示される粉末Ｘ線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示し、さらに熱分析（ＤＳＣ）によれば１９３℃近傍に分解を伴う発熱ピークを示す。
【０７８１】
さらなる実施形態では本発明は、その特徴的ピークがＷＯ２００６／０７０１９５のページ２０４〜２０５の実施例７０の表３（その内容は参照により本書に援用される）の格子面間隔（ｄ）として現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基の結晶に基づく組合せを提供する。
【０７８２】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の遊離塩基は、図３および／または表３（参照により本書に援用される）で示される粉末Ｘ線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示し、さらに熱分析（ＤＳＣ）によれば１９３℃近傍に分解を伴う発熱ピークを示す。
【０７８３】
式（Ｉ’）の化合物の生物学的活性 
これらはＷＯ２００５／００２５５２、ＷＯ２００６／０７０１９５およびＷＯ２００７／０７７４３５（１３８ページ以下参照）に記載されおり、これら文献の内容は、参照により本書に援用される。
【０７８４】
式（Ｉ’）の化合物、オーロラキナーゼの阻害剤である。例えば、前記化合物はオーロラＡおよび／またはオーロラＢを阻害する。前記化合物はまた、サイクリン依存性キナーゼに対する活性も有する。例えば、前記化合物は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９キナーゼ、特にＣＤＫ２に対する活性を有する。式（Ｉ’）の化合物はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対して活性を有する。
【０７８５】
ＣＤＫおよびオーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼを修飾または阻害するこの活性の結果として、本発明の組合せは、異常に分裂する細胞の細胞周期を停止させる、またはその制御を回復させる手段を提供に有用である。したがって、本明細書で定義される新規な用途に加え、前記化合物は、癌など増殖性疾患の治療または予防に有用であることが予想される。本発明の化合物はまた、ウイルス感染、ＩＩ型またはインスリン非依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部損傷、卒中、癲癇、神経変性疾患（アルツハイマー病など）、運動神経性疾患、進行性の核上麻痺、皮質基底核変性症およびピック病、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患などの症状の治療に有用となる。
【０７８６】
本発明の化合物の乳酸塩またはクエン酸塩が有用になる病態および症状のサブグループの１つは、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患から成る。
【０７８７】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の調節に役割を果たす。したがってＣＤＫ阻害剤は、癌などの増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある疾病の治療に有用であり得る。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は特にＣＤＫ阻害剤に感受性があり得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もＣＤＫ阻害剤に感受性があり得る
阻害可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたは神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。さらに、リンパ系の造血系腫瘍には小リンパ球性リンパ腫が含まれ得る。
【０７８８】
前記癌は、サイクリン依存性キナーゼの阻害に感受性のある１種以上の任意の癌であってもよい。特定の癌がサイクリン依存性キナーゼまたはオーロラキナーゼによる阻害に感受性のあるものかどうかは、以下の実施例で示すような細胞増殖アッセイにより、または「診断方法」と題した節で示されるような方法により判定することができる。
【０７８９】
ＣＤＫはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写においても役割を果たすことが知られており、したがってＣＤＫ阻害剤は、癌以外の以下の疾病の治療においても有用でありうる：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン・バーウィルス、シンドビスウィルス、アデノウィルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発現の予防；慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病；心血管系疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛。
【０７９０】
いくつかのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も、他の抗癌剤と組み合わせて使用できることが分かった。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールは、併用療法において他の抗癌剤とともに使用されてきた。
【０７９１】
したがって、異常細胞増殖を含む疾病もしくは症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施形態における異常細胞増殖を含む疾病もしくは症状は癌である。
【０７９２】
癌の一群としては、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌）およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。さらに、他の癌としては、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０７９３】
癌の他のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌が挙げられる。
【０７９４】
式（Ｉ’）の化合物はオーロラキナーゼに対して活性を有するので、本発明のオーロラキナーゼ阻害化合物が有用になる癌の具体例としては、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌）；卵巣癌（例えば、原発性卵巣癌）；膵臓癌；ヒト膀胱癌；結腸直腸癌（例えば、原発性結腸直腸癌）；胃癌；腎臓癌；子宮頸癌；神経芽腫；メラノーマ；リンパ腫；前立腺癌；白血病；非類内膜性子宮内膜癌；グリオーマ；および非ホジキンリンパ腫が挙げられる。
【０７９５】
オーロラ阻害剤に特に反応性の高い癌としては、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、グリオーマおよび非類内膜性子宮内膜癌が挙げられる。
【０７９６】
オーロラ阻害剤に特に反応性の高い癌の具体的なサブセットは、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌および前立腺癌から成る。
【０７９７】
オーロラ阻害剤が特に適用可能な癌の他のサブセットは、血液の癌、特に白血病である。したがって、さらなる実施形態では、式（ＡＡ）の化合物の乳酸塩またはクエン酸塩は、血液の癌、特に白血病を治療するために使用される。具体的な白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（マントル細胞）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ、別名：急性リンパ性白血病）から選ばれる。一実施形態では、白血病は、再発性または治療抵抗性急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選ばれる。他の白血病としては急性前骨髄球性白血病が挙げられる。
【０７９８】
癌の一群としては、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌）およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。さらに、他の癌としては、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０７９９】
癌の他のサブセットとしては、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）が挙げられる。
【０８００】
ある具体的な癌としては慢性リンパ性白血病がある。もう１つの具体的な癌としてはマントル細胞リンパ腫がある。他の具体的な癌としてびまん性大Ｂ細胞リンパ腫がある。
【０８０１】
オーロラキナーゼ阻害活性を有する本発明の組合せは、高レベルのオーロラキナーゼの存在が伴うまたは高レベルのオーロラキナーゼの存在を特徴とするタイプの癌、例えば、この文脈で本明細書の導入の節で言及された癌の治療または予防に特に有用である。そのような癌は髄芽細胞腫を含む。
【０８０２】
式（Ｉ’）の化合物はＶＥＧＦＲ活性の阻害剤であり得る。さらに、前記化合物はＥｐＨおよびＦＧＦＲ活性の阻害剤でもある。それゆえ、前記化合物は、特に血管新生の阻害により、組織異常増殖を防ぐもしくは組織異常増殖にアポトーシスを誘発する手段の提供に有用となる。したがって、前記化合物は、癌などの増殖性疾患の治療または予防に有用となることが予測される。特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションを伴う腫瘍、および高レベルの血清乳酸脱水素酵素を有する患者は、前記阻害剤に特に感受性がある可能性がある。本明細書で検討されているような特定のＶＥＧＦＲのアイソフォームのうちのいずれの活性化変異体を有する患者にも、ＶＥＧＦＲ阻害剤による治療が特に有益である可能性がある。例えば、クローン前駆細胞がＶＥＧＦＲを発現する可能性がある急性白血病細胞でのＶＥＧＦＲの過剰発現である。また、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲのアイソフォームのうちのいずれの活性化変異体、アップレギュレーションまたは過剰発現を伴う特定の腫瘍は、本発明の化合物に特に感受性がある可能性があり、そのような特定の腫瘍を有する本明細書で検討されるような患者にも本発明の化合物を使用した治療が特に有益である可能性がある。前記治療は上述されたような受容体チロシンキナーゼの変異型に関係するかまたは対象とすることが好ましい。
【０８０３】
Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２阻害活性を有する式（Ｉ’）の化合物を含む本発明の組合せは、次の疾病および白血病の治療または予防に特に有用である：真性多血症；本態性血小板増加症；特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；巨核球性ＡＭＬ（ＡＭＬ Ｍ７）；巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；イマチニブ耐性ＣＭＬ；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。
【０８０４】
したがってさらなる実施形態では、本発明の組合せは次の疾病を治療するために使用される：真性多血症；本態性血小板増加症；特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；巨核球ＡＭＬ（ＡＭＬ Ｍ７）；巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；またはイマチニブ耐性ＣＭＬ。
【０８０５】
さらなる実施形態では本発明の組合せは、真性多血症、本態性血小板増加症および特発性骨髄線維症（骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症を含む）などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）を治療するために使用される。
【０８０６】
さらに本発明の組合せは、悪性腫瘍がＢＣＲ−ａｂｌに起因する疾病、特にフィラデルフィア染色体陽性の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、式（ＡＡ）の化合物の乳酸塩またはクエン酸塩は、骨髄増殖性症候群およびフィラデルフィア染色体陽性白血病（フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬなど）を治療するために使用される。特に、式（ＡＡ）の化合物の乳酸塩およびクエン酸塩は、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬを治療するために使用される。
【０８０７】
ＶＥＧＦＲ阻害活性を有する本発明の組合せは、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、特に湿潤型加齢黄斑変性症、虚血性増殖性網膜症（未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症など）および血管腫などの眼疾患の治療または予防に特に有用である。したがってさらなる実施形態では、本発明の組合せは、加齢黄斑変性症、特に湿潤型加齢黄斑変性症、虚血性増殖性網膜症（未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症など）および血管腫などの眼疾患の治療に使用される。前記治療は、上述されたようなキナーゼの変異型に関連するかまたは対象とすることが好ましい可能性がある。そのような変異を伴う腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知および本明細書に記載のような技術を使用して行なうことができる。
【０８０８】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２の阻害剤としての本発明の組合せの活性は、下記実施例において記載されたアッセイを使用して測定することができ、ある化合物が示す活性のレベルはＩＣ５０値として決定することができる。
【０８０９】
ＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４などのＥｐｈあるいはｃＳｒｃ阻害活性を有する本発明の組合せは、次の疾病の治療および予防に特に有用である：甲状腺乳頭癌；多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、ヒルシュスプルング病、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、パイフェル症候群（ＰＳ）、多発性骨髄腫、頭頸部癌および上皮癌。
【０８１０】
したがってさらなる実施形態では、前記組合せは、多発性骨髄腫、上皮癌、頭頸部癌、ヒトの骨格発生異常（アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群およびパイフェル症候群（ＰＳ）など）、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型など）およびヒルシュスプルング病の治療に使用される。
【０８１１】
本発明の組合せはＦＧＦＲに対する活性を有するので、具体的な癌としては、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞性癌、口腔扁平細胞癌、頚部癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌および結腸癌が挙げられる。ＦＧＦＲ１などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の組合せは、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用になる。ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の組合せは、骨疾患の治療または予防に特に有用になる。
【０８１２】
さらに、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の組合せは、進行性線維症が症状である病状の治療または予防に特に有用になる。本発明の組合せが治療に有用である可能性のある線維性疾患はとしては、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、そして自然創傷治癒過程における線維組織の異常または過剰蓄積示す疾病が挙げられる。特に本発明の組合せはまた、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療に有用となる可能性が有る。
【０８１３】
本発明の組合せはＰＤＧＦＲを阻害するので、本発明の組合せはまた、多形性グリア芽腫などのグリア芽腫、前立腺癌、消化管間質性腫瘍、肝臓癌、腎臓癌、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、そして高好酸球症候群、希な増殖性血液疾患（rare proliferative hematological disorder）、隆起性皮膚線維肉腫および浸透性皮膚腫瘍を含む多くの腫瘍および白血病タイプの治療に有用である可能性がある。
【０８１４】
ＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４などのＥｐｈあるいはｃＳｒｃの阻害剤としての本発明の組合せの活性は、下記実施例において記載されたアッセイを使用して測定することができ、ある組合せが示す活性のレベルはＩＣ５０値として決定することができる。
【０８１５】
さらなる態様では、本発明は以下のものを提供する、
ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２が仲介する病態もしくは症状の予防または治療方法であって、前記方法はそれが必要な被検者に治療上有効な量の本発明の組合せを投与することを含む方法、
ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２が仲介する病態もしくは症状の予防または治療に用いる本発明の組合せ、
ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２が仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための本発明の組合せの使用、
ＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４などのＥｐｈ、あるいはｃＳｒｃが仲介する病態もしくは症状の予防または治療方法であって、前記方法はそれが必要な被検者に治療上有効な量の本発明の組合せを投与することを含む方法、
ＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４などのＥｐｈ、あるいはｃＳｒｃが仲介する病態もしくは症状の予防または治療に用いる本発明の組合せの乳酸塩（特に、Ｌ−乳酸塩）およびクエン酸塩、
ＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ、Ｒｅｔ、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４などのＥｐｈ、あるいはｃＳｒｃが仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための本発明の組合せの使用。
【０８１６】
したがって、本発明の組合せは、上記およびＷＯ２００７／０７７４３５（１３８ページ以下参照）に記載の疾病および疾患のいずれの治療おいて、ならびにＷＯ２００５／００２５５２およびＷＯ２００６／０７０１９５に記載の疾病および疾患のいずれの治療において適用がある（これら文献の内容は、参照により本書に援用される）。
【０８１７】
変異キナーゼ
変異キナーゼに関連した式（Ｉ’）の化合物の使用は、ＷＯ２００７／０７７４３５（１４６ページ以下参照）に記載されている（この文献の内容は、参照により本書に援用される）。
【０８１８】
したがって本発明は、下記のものの防止または治療（例えば、予防または緩和）のための本発明の組合せを提供する：
Ａ．ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３）、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ（例えば、Ｃｈｋ１もしくはＣｈｋ２）、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ３）、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ（例えば、ＥｐｈＢ２もしくはＥｐｈＢ４）またはＳｒｃ（例えば、ｃＳｒｃ）であるキナーゼが仲介する病態もしくは症状、あるいは
Ｂ．癌細胞が、
（ａ）スレオニンゲートキーパー変異、または
（ｂ）薬剤耐性ゲートキーパー変異、または
（ｃ）イマチニブ耐性変異、または
（ｄ）ニロチニブ耐性変異、または
（ｅ）ダサチニブ耐性変異、または
（ｆ）ＫＩＴにおけるＴ６７０Ｉ変異、または
（ｇ）ＰＤＧＦＲにおけるＴ６７４Ｉ変異、または
（ｈ）ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍ変異、または
（ｉ）ａｂｌにおけるＴ３１５Ｉ変異
である薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌、あるいは
Ｃ．ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異型である変異分子標的を発現する癌、あるいは
Ｄ．他の抗癌剤と結合または相互作用するが式（ＡＡ）または（Ｉ’）の化合物と結合または相互作用をしないタンパク質の領域に変異を有するキナーゼ、例えば、ｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ（ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含む）およびＥｒｂＢファミリーのメンバー（ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢｌ）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４など）、エフリン受容体ファミリーのメンバー（ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６など）、ｃ−Ｓｒｃ、およびＪＡＫファミリーのキナーゼ（ＴＹＫ２など）から選ばれる変異キナーゼが仲介する疾病。
【０８１９】
別の態様において本発明は、下記のための本発明の組合せを提供する：
ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３）、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ（例えば、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２）、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ３）、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ（例えば、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４）あるいはＳｒｃ（例えば、ｃＳｒｃ）であるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の予防または治療；
ＢＣＲ−ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ３）、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ（例えば、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４）あるいはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の予防または治療；
ＢＣＲ−ａｂｌに起因する悪性腫瘍の病態もしくは症状の治療または予防；
悪性腫瘍がフィラデルフィア染色体陽性の悪性腫瘍（例えば、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬなどのフィラデルフィア染色体陽性白血病）および骨髄増殖性症候群から選ばれる、ＢＣＲ−ａｂｌに起因する悪性腫瘍の病態もしくは症状の治療または予防；
ＶＥＧＦＲが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
病態もしくは症状が加齢黄斑変性症（例えば、湿潤型加齢黄斑変性症）；虚血性増殖性網膜症（例えば、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症）；および血管腫から選ばれる病態および症状などの眼疾患または症状である、ＶＥＧＦＲが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２であるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
病態もしくは症状が真性多血症、本態性血小板増加症、特発性骨髄線維症、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、巨核球性白血病、巨核球性ＡＭＬ（ＡＭＬ Ｍ７）、フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬおよびイマチニブ耐性ＣＭＬから選ばれる１種以上の疾病もしくは症状（どのような組合せでもよい）である、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２であるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
病態もしくは症状が真性多血症、本態性血小板増加症および骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）から選ばれる、Ｆｌｔ３、ＪＡＫ、Ｃ−ａｂｌ、ＰＤＫ１、Ｃｈｋ１またはＣｈｋ２であるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ３）、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ（例えば、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４）あるいはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
病態もしくは症状が甲状腺乳頭癌、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、ヒルシュスプルング病、アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、パイフェル症候群（ＰＳ）、多発性骨髄腫、頭頸部癌および上皮癌から選ばれる（どのような組合せでもよい）、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ３）、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ（例えば、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４）あるいはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
病態もしくは症状がアペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群およびパイフェル症候群（ＰＳ）などのヒトの骨格発生異常から選ばれる、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ３）、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ（例えば、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４）あるいはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
病態もしくは症状が甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型などの甲状腺癌から選ばれる、ＦＧＦＲ（例えば、ＦＧＦＲ３）、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ（例えば、ＥｐｈＢ２またはＥｐｈＢ４）あるいはｃＳｒｃであるキナーゼが仲介する病態もしくは症状の治療または予防；
癌細胞が、
（ａ）スレオニンゲートキーパー変異、または
（ｂ）薬剤耐性ゲートキーパー変異、または
（ｃ）イマチニブ耐性変異、または
（ｄ）ニロチニブ耐性変異、または
（ｅ）ダサチニブ耐性変異、または
（ｆ）ＫＩＴにおけるＴ６７０Ｉ変異、または
（ｇ）ＰＤＧＦＲにおけるＴ６７４Ｉ変異、または
（ｈ）ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍ変異、または
（ｉ）ａｂｌにおけるＴ３１５Ｉ変異
である薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の治療または予防；
癌細胞が、
（ａ）スレオニンゲートキーパー変異、または
（ｂ）薬剤耐性ゲートキーパー変異、または
（ｃ）Ｔ３１５Ｉイマチニブ耐性変異、または
（ｄ）ＫＩＴにおけるＴ６７０Ｉ変異、または
（ｅ）ＰＤＧＦＲにおけるＴ６７４Ｉ変異、または
（ｆ）ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍ変異
である薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の治療または予防；
癌細胞が、
（ａ）スレオニンゲートキーパー変異、または
（ｂ）薬剤耐性ゲートキーパー変異、または
（ｃ）Ｔ３１５Ｉイマチニブ耐性変異、または
（ｄ）ＫＩＴにおけるＴ６７０Ｉ変異、または
（ｅ）ＰＤＧＦＲにおけるＴ６７４Ｉ変異
である薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の治療または予防用薬剤の製造；
薬剤が、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、高好酸球症候群および隆起性皮膚線維肉腫の１種以上（どのような組合せでもよい）の治療または予防用であって、癌細胞が、
（ａ）スレオニンゲートキーパー変異、または
（ｂ）薬剤耐性ゲートキーパー変異、または
（ｃ）イマチニブ耐性変異、または
（ｄ）ニロチニブ耐性変異、または
（ｅ）ダサチニブ耐性変異、または
（ｆ）ＫＩＴにおけるＴ６７０Ｉ変異、または
（ｇ）ＰＤＧＦＲにおけるＴ６７４Ｉ変異、または
（ｈ）ＥＧＦＲにおけるＴ７９０Ｍ変異、または
（ｉ）ａｂｌにおけるＴ３１５Ｉ変異
である薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の治療または予防用薬剤の製造；
薬剤が、ニロチニブ耐性、ダサチニブ耐性またはイマチニブ耐性ＣＭＬの治療または予防用であって、癌細胞が、
（ｃ）イマチニブ耐性変異、または
（ｄ）ニロチニブ耐性の変異、または
（ｅ）ダサチニブ耐性の変異、
である薬剤耐性キナーゼ変異を含む癌の治療または予防；
ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ受容体またはＥｒｂＢ２の変異型である変異分子標的を発現する癌の治療または予防；
他の抗癌剤と結合または相互作用するが式（Ｉ）または（Ｉ’）の組合せと結合または相互作用をしないタンパク質の領域に変異を有するキナーゼ、例えば、ｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ（ＰＤＧＦＲ−ベータおよびＰＤＧＦＲ−アルファを含む）、およびＥｒｂＢファミリーのメンバー（ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢｌ）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４など）、エフリン受容体ファミリーのメンバー（ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ５、ＥｐｈＢ６など）、ｃ−Ｓｒｃ、およびＪＡＫファミリーのキナーゼ（ＴＹＫ２など）から選ばれる変異キナーゼが仲介する疾病の治療または予防；
眼疾患または症状（加齢黄斑変性症［例えば、湿潤型加齢黄斑変性症］；虚血性増殖性網膜症［例えば、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症］；および血管腫）；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（真性多血症、本態性血小板増加症および骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症など）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；巨核球性白血病（巨核球性ＡＭＬ（ＡＭＬ Ｍ７）を含む）；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；イマチニブ耐性ＣＭＬ；ニロチニブ耐性ＣＭＬ；ダサチニブ耐性ＣＭＬ；消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）；多形性グリア芽腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などのグリア芽腫；高好酸球症候群；隆起性皮膚線維肉腫；フィラデルフィア染色体陽性悪性腫瘍（例えば、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬなどのフィラデルフィア染色体陽性白血病）；骨髄増殖性症候群；多発性骨髄腫、上皮癌、頭頸部癌、ヒトの骨格発生異常（アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、パイフェル症候群（ＰＳ）など）、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型など）；およびヒルシュスプルング病から選ばれる疾病および症状のいずれか１種以上（どのような組合せでもよい）の予防または治療；
眼疾患または症状（加齢黄斑変性症［例えば、湿潤型加齢黄斑変性症］；虚血性増殖性網膜症［例えば、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症］；および血管腫）；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（真性多血症、本態性血小板増加症および骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症など）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；巨核球性白血病（巨核球性ＡＭＬ（ＡＭＬ Ｍ７）を含む）；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；イマチニブ耐性ＣＭＬ；消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）；多形性グリア芽腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などのグリア芽腫；高好酸球症候群；隆起性皮膚線維肉腫；フィラデルフィア染色体陽性悪性腫瘍（例えば、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬなどのフィラデルフィア染色体陽性白血病）；骨髄増殖性症候群；多発性骨髄腫、上皮癌、頭頸部癌、ヒトの骨格発生異常（アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、パイフェル症候群（ＰＳ）など）、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型など）；およびヒルシュスプルング病から選ばれる疾病および症状のいずれか１種以上（どのような組合せでもよい）の治療または予防；
加齢黄斑変性症（例えば、湿潤型加齢黄斑変性症）；虚血性増殖性網膜症（例えば、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症）；および血管腫から選ばれる疾病および症状（どのような組合せでもよい）などの眼疾患または症状のいずれか１種以上の治療または予防；
真性多血症、本態性血小板増加症および骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症を含む特発性骨髄線維症などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；巨核球性ＡＭＬ（ＡＭＬ Ｍ７）を含む巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ；およびイマチニブ耐性ＣＭＬから選ばれる疾病および症状のいずれか１種以上（どのような組合せでもよい）の治療または予防；
ＢＣＲ−ａｂｌによりもたらされた悪性腫瘍、特にフィラデルフィア染色体陽性悪性腫瘍、例えば、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬおよびフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬなどのフィラデルフィア染色体陽性白血病の治療または予防；
骨髄増殖性症候群の治療または予防；
アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群およびパイフェル症候群（ＰＳ）などのヒトの骨格発生異常、甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型などの甲状腺癌ならびにヒルシュスプルング病から選ばれる疾病および症状のいずれか１種以上（どのような組合せでもよい）の治療または予防；
消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）；多形性グリア芽腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などのグリア芽腫；高好酸球症候群；隆起性皮膚線維肉腫から選ばれる病態もしくは症状の治療または予防；
イマチニブ耐性ＣＭＬ、ニロチニブ耐性ＣＭＬおよびダサチニブ耐性ＣＭＬから選ばれる病態もしくは症状の治療または予防；
イマチニブ耐性ＣＭＬの治療または予防；
骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症の治療または予防。
【０８２０】
加えて、本発明はまた次のものの治療のための本発明の組合せを提供する：
加齢黄斑変性症、特に湿潤型加齢黄斑変性症、および血管腫などの眼疾患ならびにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ；
真性多血症；本態性血小板増加症；特発性骨髄線維症；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）;巨核球性ＡＭＬ（ＡＭＭ Ｍ７）を含む巨核球性白血病；フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ、イマチニブ耐性ＣＭＬ、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、高好酸球症候群または隆起性皮膚線維肉腫（そのような治療を必要とする患者に有効量の本明細書およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）で定義される式（Ｉ）の組合せもしくは式（ＡＡ）の組合せを投与することによる）；
加齢黄斑変性症、特に湿潤型加齢黄斑変性症、および血管腫、などの眼疾患ならびにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（そのような治療を必要とする患者に有効量の本明細書およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）で定義される式（Ｉ）の組合せもしくは式（ＡＡ）の組合せを投与することによる）；
加齢黄斑変性症、特に湿潤型加齢黄斑変性症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症ならびに血管腫などの眼疾患；
加齢黄斑変性症、特に湿潤型加齢黄斑変性症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症ならびに血管腫などの眼疾患（そのような治療を必要とする患者に有効量の本明細書およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４（ＷＯ２００５／００２５５２）に定義する式（Ｉ）の組合せもしくは式（ＡＡ）の組合せを投与することによる）；
フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬの治療；
多発性骨髄腫、上皮癌、頭頸部癌、ヒトの骨格発生異常（アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群およびパイフェル症候群（ＰＳ）など）、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型など）、およびヒルシュスプルング病の治療；
多発性骨髄腫、上皮癌、頭頸部癌、ヒトの骨格発生異常（アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群およびパイフェル症候群（ＰＳ）など）、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型など）、またはヒルシュスプルング病の治療；
多発性骨髄腫、上皮癌、頭頸部癌、ヒトの骨格発生異常（アペール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群およびパイフェル症候群（ＰＳ）など）、甲状腺癌（甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）２Ａ型および２Ｂ型など）、またはヒルシュスプルング病の治療。
【０８２１】
本発明はまた下記請求項に開示されるさらなる組合せ、使用、方法、化合物およびプロセスを提供する。
【０８２２】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素（式（ＡＡ）の化合物）の利点
利点は、ＷＯ２００７／０７７４３５（１５３ページ以下参照）に記載されている（この文献の内容は参照により本書に援用される）
【０８２３】
式（Ｉ’）の化合物の調製方法
式（I’）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って製造することができる。
【０８２４】
前記方法は、ＷＯ２００５／００２５５２およびＷＯ２００６／０７０１９５に記載の通りであり、それらの内容は参照により本書に援用される。特に、関連する方法に関係するＷＯ２００５／００２５５２の８８〜９６ページの内容が参照により本書に援用される。特に、関連する方法に関係するＷＯ２００６／０７０１９５の９０〜１０１ページの内容が参照により本書に援用される。
【０８２５】
例えば、式（Ｉ’）の化合物は、ＷＯ２００５／００２５５２に記載のように調製されてもよく、その内容は参照により本書に援用される。したがって「式（Ｉ）の化合物」に関する言及は「式（I’）の化合物」に関する言及であると解釈すべきことを除けば、ＷＯ２００５／００２５５２の８８〜９６ページの開示は参照により本書に援用される。
【０８２６】
式（Ｉ”）の化合物の調製方法
式（Ｉ”）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って製造することができる。
【０８２７】
例えば、式（Ｉ”）の化合物は、ＷＯ２００６／０７０１９５に記載のように調製されてもよく、その内容は参照により本書に援用される。特にＷＯ２００６／０７０１９５の式（Ｉ）の化合物の調製に関連するＷＯ２００６／０７０１９５の９０〜１０１ページの内容が本明細書における式（Ｉ”）の化合物に適用できる。したがって、「式（Ｉ）の化合物」に関する言及は「式（I”）の化合物」に関する言及であると解釈すべきことを除けば、ＷＯ２００６／０７０１９５の９０〜１０１ページの開示は参照により本書に援用される。
【０８２８】
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素の製造方法
当該方法はＷＯ２００６／０７０１９５に記載の通りであり、その内容は参照により本書に援用される。特に、関連する方法に関係する２００６／０７０１９５の１０２〜１０９ページの内容が参照により本書に援用される。
【０８２９】
本発明は、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミドまたは４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミドおよびそれらの保護された形態を化学中間体として提供する工程を含む本発明の組合せの調製方法を包含する。ＷＯ２００６／０７０１９５の式（ＸＸＶＩＩ）の具体的な好ましい化学中間体の１つは［３−（２−アミノ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。ＷＯ２００６／０７０１９５の式（ＸＸＶＩＩＩ）の特に好ましい化学中間体の１つは［３−（２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【０８３０】
３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンまたはその塩の製造方法あるいは１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−尿素またはその塩の製造方法におけるＷＯ２００６／０７０１９５の式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物は下記の工程を含む方法によって製造することができる、
（ｉ）ＰＧが酸で除去可能なアミン保護基すなわちＡＰＧである式（ＸＸＩＸ）の化合物と、
（ｉｉ）ＥＤＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング剤の存在下、有機溶媒中で式（ＸＸＸＩ）の化合物とを反応させる工程。
【０８３１】
本明細書に記載の方法は任意に結晶形態（例えば、本明細書に定義される結晶形態）を得るために塩を再結晶させるさらなる工程を有する。
【０８３２】
精製方法
ＷＯ２００６／０７０１９５と同様であり、その内容は参照により本書に援用される。特に、生成に関するＷＯ２００６／０７０１９５の１０９〜１１１ページの内容が参照により本書に援用される。
【０８３３】
再結晶
ＷＯ２００６／０７０１９５と同様であり、その内容は参照により本書に援用される。特に、再結晶に関するＷＯ２００６／０７０１９５の１１０〜１１１ページの内容が参照により本書に援用される。
【０８３４】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体
特定の化合物に対する言及（とりわけ、補助化合物あるいは本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）またはそのサブグループもしくは例を含む、あるいは本明細書に記載の補助化合物に対する）は、例えば、以下に検討されるそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。
【０８３５】
多くの化合物（本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）のもの（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）またはそのサブグループもしくは例、および本明細書に記載の補助化合物）は、例えば酸付加塩、または特定の場合には有機塩基および無機塩基の塩、例えば、フェノール酸塩、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、化合物（例えば、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）のもの（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）またはそのサブグループもしくは例）に対する言及には前記化合物の塩の形態を含む。
【０８３６】
塩は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」、ハインリヒスタール（P. Heinrich Stahl）（編者）、カミールワーマス（Camille G. Wermuth）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月、に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【０８３７】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選ばれる酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成された塩が挙げられる。
【０８３８】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、適切な陽イオンを伴って形成できる。適切な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０８３９】
化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。
【０８４０】
化合物の塩形態は典型的には医薬上許容される塩であり、医薬上許容される塩の例は、ベルジュ（Berge）ら、１９７７年、「薬学的許容塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。しかしながら、医薬上許容されない塩も中間形態として製造されてよく、これらはその後医薬上許容される塩へと変換することができる。このような医薬上許容されない塩形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用である場合があり、本発明の一部をなす。
【０８４１】
アミン官能基を含む化合物（例えば、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）のものまたはそのサブグループもしくは例）はＮ−オキシドを形成し得る。アミン官能基を含むこのような化合物に対する言及には、Ｎ−オキシドも包含される。
【０８４２】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１個以上の窒素原子を酸化してＮ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの具体例としては、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０８４３】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応するアミンを処理することにより形成できる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ページ、参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドはデディー（L.W.Deady）（シンセティックコミュニケーションズ（Syn. Comm.）、１９７７年、７、５０９〜５１４）の方法により製造することができ、この方法ではアミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０８４４】
本発明の組合せに含まれる化合物（例えば、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物またはそのサブグループもしくは例）は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在する可能性があり、式（Ｉ）の化合物には、このような形態の全てが含まれる。誤解を避けるため記述すると、化合物はいくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり意図される（そして、例えば、式（Ｉ）に包含される）。
【０８４５】
互変異性型の例としては、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
【化６７】
0005528807.tif 000084
【０８４６】
本発明の組合せの構成要素化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）が１つ以上のキラル中心を有し、かつ、２種以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その全ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、混合物（例えば、ラセミ混合物）または２種以上の光学異性体として含む。
【０８４７】
前記光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、カーン（Cahn）、インゴールド（Ingold）およびプレログ（Prelog）により開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４ページ参照、およびさらにカーン、インゴールド＆プレログ（Cahn、 Ingold & Prelog）、アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Angew. Chem. Int. Ed.）、Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５、３８５〜４１５参照。
【０８４８】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとする様々な技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。
【０８４９】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウ−スルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０８５０】
化合物（例えば、式（Ｉ）の）が２種以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。したがって、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１種のみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在していてもよい。
【０８５１】
化合物は、１つ以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０８５２】
これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施態様では、これらの化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、これらの化合物は１個以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０８５３】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有するエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステル（例えば、式（Ｉ）の化合物の）も、式（Ｉ）に包含される。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０８５４】
一般的な一実施態様では、式（Ｉ）ならびにその部分式、サブグループ、好ましい選択肢および例は、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルを包含しない。
【０８５５】
特定の一つの実施態様では、式（Ｉ）ならびにその部分式、サブグループ、好ましい選択肢および例は、Ｒ２がヒドロキシであり、エステルがヒドロキシ基Ｒ２により形成されるヒドロキシ化合物のエステルを包含しない。
【０８５６】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形相、溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で生物有効化合物に（例えば、１種以上の補助化合物または式（Ｉ）の化合物に）変換される任意の化合物を意味する。
【０８５７】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適切であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０８５８】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
である。
【０８５９】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて有効化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により有効化合物を生じる（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０８６０】
本発明による使用のための任意の付属化合物および治療
任意の幅広い種類の付属化合物が本発明の組合せのさらなる構成要素として場合により使用されてもよい。そのような付属化合物は抗癌剤であってもよい。
【０８６１】
この節においては、本明細書の他の節すべてと同じく、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）（特に式（ＶＩ））を含む本明細書で定義される式（Ｉ）のすべてのサブグループ（その酸付加塩、特にＬ−乳酸塩、および結晶形態を含む）を包含する、そして「サブグループ」なる語は、本明細書で定義される好ましい選択肢、実施形態、例および具体的な化合物をすべて包含する。
【０８６２】
好ましくは、本発明の組合せで用いる任意の付属化合物は、以下の類から選ばれる：
１．ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤（コルチコステロイド、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡを含む）；
２．サイトカインおよびサイトカイン活性化剤；
３．レチノイドおよびレキシノイド
４．モノクローナル抗体（例えば、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体）；
５．カンプトテシン化合物および他のトポイソメラーゼＩ阻害剤；
６．代謝拮抗剤；
７．ビンカアルカロイドおよび他のチューブリン標的化剤；
８．タキサン；
９．エポチロン；
１０．白金化合物；
１１．ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アントラサイクリン誘導体を含む）；
１２．アルキル化剤（アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む）；
１３．シグナル伝達阻害剤（ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤およびＰＫＢ経路の阻害剤を含む）；
１４．ＣＤＫ阻害剤；
１５．ＣＯＸ−２阻害剤；
１６．ＨＤＡＣ阻害剤；
１７．選択的免疫反応モジュレーター；
１８．ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤；
１９．プロテアソーム阻害剤；
２０．オーロラ阻害剤；
２１．Ｈｓｐ９０阻害剤（補助Ｈｓｐ９０阻害剤を含む）；
２２．チェックポイント標的剤；
２３．ＤＮＡ修復阻害剤
２４．Ｇタンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤
２５．他の治療剤または予防薬；例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の具体的な例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドネート、パミドロネートおよびイバンドロネート）などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体などの薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
【０８６３】
本発明の組合せが１種以上の付属化合物を含む実施形態において、付属化合物は好ましくはリストＡ（上記）の類（１）（特に、コルチコステロイド）、（４）、（６）、（７）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１７）、（１８）、（１９）、（２３）および（２４）からそれぞれ選ばれる。最も好ましくは、１種以上の付属化合物は上記リストの類（１）（特にコルチコステロイド）、（４）、（６）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１８）、（１９）および（２４）からそれぞれ選ばれる。
【０８６４】
本発明の組合せが２種以上の付属化合物を含む実施形態において、その場合は２種以上の付属化合物はそれぞれ、好ましくは上述のリストの類（１）〜（２４）から選ばれる。
【０８６５】
本発明の組合せが２種以上の付属化合物を含む実施形態において、その場合は２種以上の付属化合物は、好ましくは上述のリストの類（１）（特にコルチコステロイド）、（２）、（３）、（１７）、（２２）、（２３）および（２４）からそれぞれ選ばれる。
【０８６６】
本発明の組合せ中に存在する化合物の各々は、個別に異なる用量スケジュールで、および異なる経路を通じて投与されてもよい。
【０８６７】
式（Ｉ）の化合物および補助化合物は、同時にまたは順次に投与されてもよい。順次に投与される場合、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療用薬剤の特性に対応する。
【０８６８】
本発明の組合せはまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法などの非化学療法的治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
【０８６９】
１種以上の補助化合物との併用療法における使用に関して、本発明の化合物および１、２、３、４種またはそれ以上の補助化合物は、例えば、２、３、４種またはそれ以上の補助化合物を含む投薬形態で、ともに製剤化することができる。あるいは、本発明の組合せの構成成分化合物は個別に製剤化され、キットの形態で一緒に提供されてもよく、任意でそれらの使用説明書が添付される。
【０８７０】
本発明の組合せが１種以上の付属化合物を含む実施形態において、付属化合物は好ましくは類（１）（特に、コルチコステロイド）、（４）、（６）、（７）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１７）、（１８）、（１９）、（２３）および（２４）からそれぞれ選ばれる。最も好ましくは、１種以上の付属化合物は類（１）（特にコルチコステロイド）、（４）、（６）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１８）、（１９）および（２４）からそれぞれ選ばれる。
【０８７１】
本発明の組合せが２種以上の付属化合物を含む実施形態において、その場合は２種以上の付属化合物は好ましくは上述の類（１）〜（２４）からそれぞれ選ばれる。
【０８７２】
本発明の組合せが２種以上の付属化合物を含むさらなる実施形態は以下の場合を包含する：
レノリダミドとサリドマイドとの組合せ；
類（１)（好ましくはコルチコステロイド）と（１２）と（１７）（好ましくはレノリダミドまたはサリドマイド）とからそれぞれ選ばれる前述の類２つ以上の組合せ；
類（１）（好ましくはコルチコステロイド）と（７）と（１１）とからそれぞれ選ばれる前述の類２つ以上の組合せ；
類（１）（好ましくはコルチコステロイド）と（１９）との前述の類２つの組合せ；
類（１８)と類(２３)との前述の類２つの組合せ；
類（１０)と(２３)との前述の類２つの組合せ；
類（１)（好ましくはコルチコステロイド）、（４）、（６）、（７）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１７）、（１８）、（１９）、（２３）および／または（２４）からそれぞれ選ばれる前述の類２つ以上の組合せ；
（１）（好ましくはコルチコステロイド）、（４）、（６）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１８）、（１９）および／または（２４）からそれぞれ選ばれる前述の類２つ以上の組合せ；および
（１)（好ましくはコルチコステロイド）、（１１）、（１２）、（１７）および／または（１９）からそれぞれ選ばれる前述の類２つ以上の組合せ；
本明細書における具体的な付属化合物に関する言及は、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、そしてより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を包含するように意図される。
【０８７３】
１．ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤
定義：本明細書で用いる「コルチコステロイド」、「抗アンドロゲン」、「抗エストロゲン」、「抗アンドロゲン剤」および「抗エストロゲン剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、そしてより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、本明細書において記載されるものおよびそのアナログを指す。
【０８７４】
生物学的活性：本明細書において記載される１つ以上の薬理作用によって作用する、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤（抗アンドロゲン剤および抗エストロゲン剤を含む）は、適切な抗癌剤として同定されている。「ホルモン療法」なる用語は、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤に言及する目的で総称として使用される。
【０８７５】
技術背景：乳房および前立腺などのホルモンによる増殖制御に感受性のある組織において腫瘍が形成される特定のタイプの癌の治療において、ホルモン療法は重要な役割を果たす。したがって、例えば、エストロゲンは、特定の乳癌の増殖を促進し、テストステロンは、前立腺癌の増殖を促進する。そのような腫瘍の増殖は特異的なホルモンに依存するので、身体の中の特定のホルモンのレベルを増加または減少させることで腫瘍増殖に影響することが可能かどうかを調べるために、多くの研究が行なわれている。ホルモン療法は、ホルモン活性の操作によってこれらのホルモン感受性組織における腫瘍増殖を制御することを試みるものである。
【０８７６】
リンパ球前駆細胞またはある種の白血病、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫などの成熟リンパ球に由来する癌はしばしば、プレドニゾロン、プレジソン（predisone）、デキサメタゾンを含むコルチコステロイドによる治療に対する感受性を保持する（成熟リンパ球により示された）。結果として、１種以上のコルチコステロイドによる治療がこれらの疾病の治療にしばしば組み入れられる。したがって、本発明との使用が考えられるものはコルチコステロイドである。
【０８７７】
乳癌に関して、腫瘍増殖はエストロゲンにより刺激され、したがって抗エストロゲン剤はこのタイプの癌の治療について提案され広く使用されている。そのような薬剤の最も広く使用されるものの１つは、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合するエストラジオールの拮抗型阻害剤であるタモキシフェンである。タモキシフェンは、ＥＲに結合した場合、受容体の立体的な形状の変化を誘導し、ＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメントに対する結合を阻害する。正常な生理学的条件下では、エストロゲン刺激は、形質転換増殖細胞ｂ（ＴＧＦ−ｂ）（腫瘍細胞増殖のオートクライン阻害剤）の腫瘍細胞の産生を増加させる。タモキシフェン治療の正味の効果は、これらの経路の遮断により、乳癌増殖のオートクライン刺激を減少させることである。さらに、タモキシフェンは、周囲の組織によるインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）の局所的産生を減少させる：ＩＧＦ−Ｉは乳癌細胞に対するパラクライン増殖因子である（ジョーダン（Jordan）およびマーフィー（Murphy）、「エンドクリンリビューズ（Endocr.Rev.）」、１９９０年、１ １；５７８〜６１０）。疾病の管理への他の手法としては、アロマターゼ（エストラジオールの産生に決定的な酵素）の阻害によるエストラジオールの血中濃度を下げることである。アナストラゾール、レトロゾールおよびエキサメスタン（examestane）を含むタモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤は両方とも、アジュバント療法および転移性という環境（例えば、転移性乳癌）において閉経後の女性の乳癌の治療において広く使用される。タモキシフェンはまた、ＥＲ陽性腫瘍に罹患した更年期前の女性において使用される。長期的なタモキシフェン治療については、様々な潜在的な副作用（例えば、子宮内膜癌の可能性および血栓塞栓症の発生）がある。アロマターゼ阻害剤は一般にタモキシフェンよりもよく許容されるが、患者はしばしば、筋骨格系疼痛および骨粗鬆症をもたらす著しい骨損失に悩む。
【０８７８】
タモキシフェンと広く同様の作用を有する他のエストロゲン受容体アンタゴニスト（または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ））としては、トレミフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。トレミフェンは、化学名が２−（４−［（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル］−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンであり、転移性乳癌の治療のために使用される非ステロイド性のＳＥＲＭであり、副作用としては火照り、悪心およびめまいが挙げられる。ラロキシフェンは、化学名が［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］−メタノン塩酸塩であり、乳癌の治療を目的として研究されているベンゾチオフェンＳＥＲＭであり、副作用としては火照りおよび下肢痙攣が挙げられる。
【０８７９】
腫瘍組織中のＥＲの発現を減少させることにより作用する、化学名が７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）−ノニル］エストラ−１，３，５−（１０）−トリエン−３，１７−ベータ−ジオールであるフルベストラントはしばしばタモキシフェンとアロマターゼ阻害剤による治療に続いて使用される（例えば、進行性乳癌の二次治療として）。副作用としては火照りおよび子宮内膜の刺激が挙げられる。
【０８８０】
前立腺癌細胞はほぼ必ずアンドロゲン受容体を過剰発現しており、したがって該疾病の治療では抗アンドロゲンが広く使用される。抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体に結合し、ジヒドロテストステロンの結合を妨げるアンドロゲン受容体アンタゴニストである。ジヒドロテストステロンは、癌性前立腺細胞を含む前立腺細胞の新たな増殖を刺激する。抗アンドロゲンの一例としては、化学名（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）プロパンアミドと呼ばれるビカルタミドがあり、進行性前立腺癌の治療のために黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログとの組合せにおける使用について承認されており、副作用としては火照り、骨痛、血尿症および胃腸病徴が挙げられる。ジヒドロテストステロンの血中濃度を下げる別の手段は、フルタミドを用いてテストステロンからのジヒドロテストステロンの産生を直接的に阻害することである。
【０８８１】
一実施形態では、ホルモン療法剤としては、フルベストラント、トレミフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。
【０８８２】
ホルモンによる癌治療のさらなる型は、プロゲスチンアナログの使用を含む。プロゲスチンはプロゲステロンの合成型であり、卵巣および子宮内膜の裏打ちによって分泌されるホルモンである。プロゲステロンは、エストロゲンと共に作用して、乳房の発達および月経周期の間の子宮内膜細胞の増殖を促進する。プロゲスチンは、副腎（特に閉経後の女性の代替供給源）のエストロゲンの産生の抑制により、エストロゲン受容体レベルを低下させるか、または腫瘍ホルモン代謝を変化させて作用するであろうと考えられている。
【０８８３】
プロゲスチンアナログは子宮癌（例えば、進行性子宮癌）または腎臓癌の管理において使用される。多数の抗エストロゲン治療の選択肢が利用可能であるために、この使用はそれほど一般的ではないが、プロゲスチンアナログはまた進行性乳癌の治療のために使用することができる。プロゲスチンアナログは、ホルモン療法剤として前立腺癌のために時々使用される。プロゲスチンアナログの一例としては、酢酸メゲストロール（別名：酢酸メゲストレル（megestrel））であり、化学名が１７α−アセチルオキシ−６−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンであり、下垂体ゴナドトロピン産生の推定上の阻害剤であり、結果としてエストロゲン分泌を減少させる。当該薬剤は、進行性乳癌または進行性子宮内膜癌（すなわち再発性疾患、手術不能疾患または転移性疾患）の待期的療法のために使用され、副作用としては浮腫および血栓塞栓症発作が挙げられる。
【０８８４】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のための特に好ましい抗エストロゲン剤はタモキシフェンである。タモキシフェンは、例えば、商品名ノルバデックス（Nolvadex）としてアストラゼネカ（AstraZeneca）社から市販されており、例えば、英国特許明細書第１０６４６２９号および第１３５４９３９号に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【０８８５】
さらに他の好ましい抗エストロゲン剤はドロロキシフェンである。フルベストラントは、例えば、商品名ファスロデックス（Faslodex）としてアストラゼネカ社から市販されており、例えば欧州特許明細書第１３８５０４号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ラロキシフェンは、例えば、商品名エビスタ（Evista）としてイーライ・リリー・アンド・カンパニー（Eli Lilly and Company）社から市販されており、例えば米国特許明細書第４４１８０６８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。トレミフェンは、例えば、商品名フェアストン（Fareston）としてシェーリング（Schering）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４６９６９４９号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。抗エストロゲン剤ドロロキシフェンは、例えば、米国特許明細書５０４７４３１号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよく、本発明に従って使用することもまた可能である。
【０８８６】
本発明よる使用のために好ましい抗アンドロゲンはビカルタミドであり、例えば商品名カソデックス（Casodex）としてアストラゼネカ社から市販されており、例えば、欧州特許明細書第１００１７２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。本発明による使用のための他の好ましいホルモン療法剤としては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトラゾール（letrazole）、アナストラゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ルプロリド（luprolide）、酢酸メゲストロール／メゲストレル、アミノグルテチミド（あるいはアミノグルテタミドとも綴る）およびフルタミドが挙げられる。
【０８８７】
本発明よる使用のための他の好ましいホルモン療法剤としては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトラゾール、アナストラゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ルプロリド、酢酸メゲストロール／メゲストレル、アミノグルテチミドおよびベキサロテンが挙げられる。
【０８８８】
好ましいプロゲスチンアナログは酢酸メゲストロール／メゲストレルであり、例えば、商品名メゲース（Megace）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ（Bristol Myers Squibb）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第２８９１０７９号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【０８８９】
したがって、本発明の組合せに使用されるこれらの抗癌剤の具体的な実施形態としては以下のものが挙げられる：タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；メドロキシプロゲステロン；メゲストロール／メゲストレル；アミノグルテチミド；レトロゾール；アナストロゾール；エキセメスタン；ゴセレリン；ルプロリド；アバレリクス；フルオキシメストロン（fluoxymestrone）；ジエチルスチルベストロール；ケトコナゾール；フルベストラント；フルタミド；ビカルチミド（bicalutimide）；ニルタミド；シプロテロンおよびブセレリン。
【０８９０】
したがって、抗アンドロゲンおよび抗エストロゲンが、本発明の組合せにおける使用のために検討される。
【０８９１】
別の実施形態において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストまたはホルモン修飾剤は、フルベストラント、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、メゲストロール／メゲストレルおよびフルタミドである。
【０８９２】
別の実施形態において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストまたはホルモン修飾剤は、フルベストラント、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、メゲストロール／メゲストレルおよびベキサロテンである。
【０８９３】
一実施形態において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤としては、コルチコステロイド、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡが挙げられる。別の実施形態において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤としては、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡが挙げられる。
【０８９４】
薬量：抗アンドロゲンまたは抗エストロゲン剤は、特定の薬剤および治療されている症状に応じて、有利には約１〜１００ｍｇの１日投与量で投与される。タモキシフェンは、有利には、５〜５０ｍｇ、好ましくは１日２回１０〜２０ｍｇ（または１日１回２０ｍｇ）の用量で経口的に投与され、治療上の効果を達成および維持するのに十分な期間で該療法剤が継続される。
【０８９５】
他の好ましい抗エストロゲン剤に関しては、フルベストラントは、有利には毎月２５０ｍｇ点滴の形式で投与され（毎月２５０〜７５０ｍｇの用量もまた用いられてもよいが）；トレミフェンは、有利には、１日１回約６０ｍｇの用量で経口的に投与され、治療上の効果を達成および維持するのに十分な期間で該療法剤が継続され；ドロロキシフェンは、有利には、１日１回約２０〜１００ｍｇの用量で経口的に投与され；ラロキシフェンは、有利には、１日１回約６０ｍｇの用量で経口的に投与される。
【０８９６】
好ましい抗アンドロゲンであるビカルタミドに関して、これは一般的に１日に５０ｍｇの経口投与量で投与される。
【０８９７】
好ましいプロゲスチンアナログである酢酸メゲストロール／メゲストレルに関して、これは一般的に１日４回４０ｍｇの経口投与量で投与される。
【０８９８】
上記の用量は、一般的に例えば治療の１過程あたり、１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、例えばそれを毎日あるいは７、１４、２１または２８日ごとに（とりわけ７、１４、２１または２８日ごとに）繰り返してもよい。
【０８９９】
アロマターゼ阻害剤
本発明の組合せに用いるホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤のうちで、好ましいものはアロマターゼ阻害剤である。
【０９００】
閉経後の女性における循環エストロゲンの主要な供給源は、副腎のアンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への末梢組織中のアロマターゼ酵素による変換からである。アロマターゼの阻害または不活性化を介するエストロゲン枯渇は、閉経後のいくらかの患者のための、ホルモン依存性乳癌の効果的および選択的な治療である。そのようなホルモン修飾剤の例としては、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびアミノグルテチミドなどの、アロマターゼ阻害剤または不活性化因子が挙げられる。
【０９０１】
エキセメスタン（化学名６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）は、タモキシフェン療法後に疾患が進行した閉経後の女性における進行性乳癌の治療のために使用され、副作用としては火照りおよび悪心が挙げられる。アナストロゾール（化学名α，α，α’，α’−テトラメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゼンジアセトニトリル）は、ホルモン受容体陽性早期乳癌に罹患した閉経後の女性の補助治療のために、およびホルモン受容体陽性またはホルモン受容体不明の局所的進行性乳癌または転移性乳癌に罹患した閉経後の女性の一次治療のためにも、および閉経後の女性におけるタモキシフェン療法後の疾患進行をともなう進行性乳癌の治療のために使用される。アナストゾールの投与は、通常、胃腸障害、筋骨格系疼痛、発疹および頭痛を含む副作用をもたらす。レトロゾール（化学名４，４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチレン）−ジベンゾニトリル）は、ＥＲ陽性乳癌のアジュバント療法のために、そしてホルモン受容体陽性またはホルモン受容体不明の局所的進行性乳癌または転移性乳癌に罹患した閉経後の女性の一次治療のために、そして閉経後の女性における抗エストロゲン療法後の疾患進行をともなう進行性乳癌の治療のために使用され、可能性のある副作用としては時折の一時的な血小板減少および肝臓トランスアミナーゼ上昇が挙げられる。
【０９０２】
アミノグルテチミド（化学名３−（４−アミノフェニル）−３−エチル−２，６−ピペリジンジオン）は、乳癌の治療のためにもまた使用されるが、副作用は皮疹ならびに血小板減少および白血球減少症（それほど一般的ではない）が生ずる。
【０９０３】
好ましいアロマターゼ阻害剤としては、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミドが挙げられる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラ（Femara）としてノバルティス（Novartis）社から市販されており、例えば米国特許明細書第４９７８６７２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。アナストロゾールは、例えば、商品名アリミデックス（Arimidex）としてアストラゼネカ社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４９３５４３７号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。エキセメスタンは、例えば、商品名アロマシン（Aromasin）としてファルマシア社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４９７８６７２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。アミノグルテチミドは、例えば、商品名シタドレン（Cytadren）としてノバルティス社から市販されており、例えば、米国特許明細書第２８４８４５５号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。アロマターゼ阻害剤のボロゾールは、例えば、欧州特許明細書第２９３９７８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されよもく、本発明に従って使用することもできる。
【０９０４】
好ましいアロマターゼ阻害薬に関して、これらは一般的に１〜１０００ｍｇの範囲の１日経口投与量で投与され、例えば、レトロゾールは１日１回約２．５ｍｇの用量；アナストロゾールは１日１回約１ｍｇの用量；エキセメスタンは１日１回約２５ｍｇの用量；およびアミノグルテチミドは１日２〜４回２５０ｍｇの用量である。
【０９０５】
特に好ましいのは、本明細書において記載される薬剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミドから選択されるアロマターゼ阻害剤である。
【０９０６】
ＧＮＲＡ
本発明の組合せで用いるホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤のうちで、好ましいものはＧＮＲＡクラスの薬剤である。
【０９０７】
定義：本明細書では「ＧＮＲＡ」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは、溶媒和物）と共に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニスト（以下に記載されるものを含む）を定義するように意図される。
【０９０８】
技術背景：ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストは、脳の視床下部から放出された場合、ゴナドトロピンを生ずるように脳下垂体を刺激する。ゴナドトロピンは、精巣のアンドロゲン合成および卵巣のエストロゲン合成を刺激するホルモンである。ＧｎＲＨアゴニストが初めて投与された場合、該ＧｎＲＨアゴニストはゴナドトロピン放出の増加を引き起こし得るが、継続的な投与により、ＧｎＲＨはゴナドトロピン放出を遮断し、したがってアンドロゲンおよびエストロゲンの合成を減少させることになる。ＧｎＲＨアナログは転移性前立腺癌を治療するために使用される。ＧｎＲＨアナログは更年期前の女性の転移性乳癌の治療のためにも承認されている。ＧｎＲＨアナログの例としては、酢酸ゴセレリンおよび酢酸ロイプロリドが挙げられる。これとは対照的に、アベレリクス（aberelix）などのＧｎＲＨアンタゴニストは、アゴニスト効果を持たないので、初期のＧｎＲＨ上昇を引き起こさない。しかしながら、ＧｎＲＨアンタゴニストは治療指数の幅が狭いために、ＧｎＲＨアンタゴニストの使用は現在のところＧｎＲＨアゴニストおよび抗アンドロゲンなどの他のホルモン療法に耐性のある進行性前立腺癌に限定される。
【０９０９】
酢酸ゴセレリンは、ＬＨＲＨまたはＧｎＲＨの合成デカペプチドアナログであり、化学構造はピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテートであり、乳癌および前立腺癌および子宮内膜症の治療のために使用され、副作用としては火照り、気管支炎、不整脈、高血圧症、不安および頭痛が挙げられる。酢酸ロイプロリドは、ＧｎＲＨまたはＬＨＲＨの合成ノナペプチドアナログであり、化学名は５−オキソ−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミドアセテートである。酢酸ロイプロリドは、前立腺癌、子宮内膜症および乳癌の治療のために使用され、副作用は酢酸ゴセレリンの副作用に類似する。
【０９１０】
アバレリクスは、合成デカペプチドＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａであり、化学名はＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｄ−アスパラギニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニンアミドである。アバレリクスはロエスキ（R.W.Roeske）、ＷＯ９６４０７５７に従って調製することができる（１９９６年、インディアナ大学基金（Indiana Univ. Found.））。
【０９１１】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のために好ましいＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストとしては、特にゴセレリン、ロイプロリド／ロイポレリン（leuporelin）、トリプトレリン、ブセレリン、アバレリクス、酢酸ゴセレリンおよび酢酸ロイプロリドを含む本明細書において記載されるＧＮＲＡのいずれもが挙げられる。特に、ゴセレリンおよびロイプロリドが好ましい。酢酸ゴセレリンは、例えば、商品名ゾラデックス（Zoladex）としてアストラゼネカ社から市販されており、例えば、米国特許明細書第５５１０４６０号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。酢酸ロイプロリドは、例えば、商品名リュプロン（Lupron）としてタップ・ファーマシュティカルズ（TAP Pharmaceuticals）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第３９１４４１２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ゴセレリンは商品名ゾラデックスとしてアストラゼネカ社から市販されており、例えば、ＩＣＩ社の特許公報ＵＳ４１００２７４またはヘキスト（Hoechst）社の特許公報ＥＰ４７５１８４中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ロイプロリドは、アメリカにおいては商品名リュプロンとしてタップ・ファーマシュティカルズから、およびヨーロッパにおいては商品名プロスタップ（Prostap）としてワイス（Wyeth）社から市販されており、例えばアボット（Abbott）社の特許公報ＵＳ４００５０６３中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。トリプトレリンは商品名トレルスター（Trelstar）としてワトソン・ファルマ（Watson Pharma）社から市販されており、例えば、チュレーン（Tulane）社の特許公報ＵＳ５００３０１１中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ブセレリンは商品名スプレファクト（Suprefact）として市販されており、例えばヘキスト社の特許公報ＵＳ４０２４２４８中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。アバレリクスは商品名プレナキシス（Plenaxis）としてプラエシス・ファーマシューティカルズ（Praecis Pharmaceuticals）社（現在は、ＧＳＫの一部）から市販されており、例えばジャン（Jiang）ら、ジャーナルオブメディカルケミストリー（J. Med. Chem.）（２００１年）、４４（３）、４５３〜４６７またはポリペプチド・ラボラトリーズ（Polypeptide Laboratories）社の特許公報ＷＯ２００３０５５９００記載されるように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【０９１２】
本発明よる使用のための他のＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストとしては、オーソ・ファーマシューティカル（Ortho Pharmaceutical）からのヒストレリン、ロシュ（Roche）社からの酢酸ナファレリン、およびシレ・ファーマシューティカルズ（Shire Pharmaceuticals）社からのデスロレリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０９１３】
薬量：ＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストは、有利には、１．８ｍｇ〜１００ｍｇの用量で（例えば、ゴセレリンについては毎月３．６ｍｇまたは３か月ごとに１０．８ｍｇ、あるいはロイプロリドについては毎月７．５ｍｇ、３か月ごとに２２．５ｍｇまたは４か月ごとに３０ｍｇ）投与される。
【０９１４】
好ましいＧｎＲＨアナログに関しては、これらは一般的には以下の用量で、すなわち、酢酸ゴセレリンは４週ごとに３．６ｍｇ皮下インプラントとして、およびロイプロリドは毎月の７．５ｍｇ筋肉内デポーとして投与される。
【０９１５】
２．サイトカインおよびサイトカイン活性化剤
定義：「サイトカイン」なる語は技術用語であり、本明細書におけるサイトカインに関する言及は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）に加えて、サイトカインそれ自体を包含するように意図される。「サイトカイン活性化剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）に加えて、内因性サイトカインの産生または生体内におけるその活性を（直接または間接的に）誘導、強化、刺激、活性化または促進する任意の薬剤を包含するように意図される。
【０９１６】
技術背景：サイトカインは、二次細胞の機能を制御する能力を有する、免疫系の細胞によって主に産生されるタンパク質またはポリペプチドの類である。抗癌療法に関しては、サイトカインは増殖を制御するかまたは癌細胞を直接的に殺し、腫瘍の増殖を制御するために免疫系をより効果的に修飾するために使用される。
【０９１７】
インターフェロン（ＩＦＮ）アルファおよびインターロイキン−２などのサイトカインは、増殖停止または細胞死を誘導する。ＩＮＦ−アルファは、悪性メラノーマ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、毛様細胞性白血病およびカポジ肉腫の治療に使用される。インターロイキン−２は、単独で、またはＩＦＮ−アルファとの組合せのどちらかで、悪性メラノーマおよび腎細胞癌に使用される。
【０９１８】
サイトカインは、腫瘍細胞と戦うために免疫細胞を刺激することを含む様々な異なるメカニズムを介して抗腫瘍作用を示す。例えば、Ｔ細胞増殖因子であるＩＬ−２は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖を促進する。インターフェロンおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などの他のサイトカインは抗原提示細胞に作用し、鍵となる免疫のエフェクターＢ細胞およびエフェクターＴ細胞の活性化を促進する。
【０９１９】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：特にインターフェロン（インターフェロン−γおよびインターフェロンαなど）およびインターロイキン（例えば、インターロイキン２）を含む、本明細書において記載されるいずれのサイトカインおよびサイトカイン修飾剤も、本発明に適用される可能性がある。インターフェロンα−２ｂ（組換え）は、イントロン（INTRON）（登録商標）Ａの商品名でシェリング・プラウ（Schering Plough）社から市販されている。
【０９２０】
他の好ましいインターフェロンとしては、ロフェロン（ROFERON）の商品名でロシュ社から入手可能なインターフェロンα−２ａが挙げられる。
【０９２１】
特に好ましいインターロイキンは、カイロン（Chiron）社から入手可能なプロロイキン（PROLEUKIN）（登録商標）ＩＬ−２（アルデスロイキン）である。
【０９２２】
薬量：インターフェロンは具体的な兆候に応じたスケジュールでの注射によって投与される。悪性メラノーマのイントロンＡ治療のためには、１週あたり連続して５日間２０００万ＩＵ／ｍ２の用量での静注として誘導療法を４週間、続いて１週あたり３回の１０００万ＩＵ／ｍ２の用量での皮下（ＳＣ）注射として維持療法を４８週間で含むスケジュールが好ましい。非ホジキンリンパ腫のイントロンＡ治療のためには、アントラサイクリン含有化学療法レジメンと併用して、最大１８か月間までの１週あたり３回の５００万ＩＵの皮下注射のスケジュールが好ましい。
【０９２３】
ＣＭＬのためにロフェロンＡの推奨される初回用量は、皮下注射または筋肉注射として毎日９ＭＩＵの投与である。臨床経験に基づいて、短期の耐性は、投与の第一週の間における毎日３日間の３ＭＩＵ〜毎日３日間の６ＭＩＵから、治療期間の間に毎日９ＭＩＵの標的用量まで、徐々にロフェロンＡの用量を増加させることにより改善され得る。毛様細胞白血病のためのロフェロンＡの導入用量は、１６〜２４週間、毎日３ＭＩＵを皮下注射または筋肉注射として投与されるものである。皮下投与は、血小板減少の患者（血小板数＜５００００）、または出血のリスクがある患者のために特に提案されるが、これらに限定されない。推奨される維持用量は、３ＭＩＵを１週あたり３回（ｔｉｗ）である。
【０９２４】
プロロイキンについては、以下のスケジュールが、転移性腎細胞癌（転移性ＲＣＣ）または転移性メラノーマに罹患する成人患者を治療するために使用さている（各治療過程は、休止期間によって分割される２つの５日間の治療サイクルからなる）：６０００００ＩＵ／ｋｇ（０．０３７ｍｇ／ｋｇ）用量を、最大で１４用量で１５分間の静注によって８時間ごとに投与する。９日間の休止に続いて、もう１回１４用量（耐えられる限り、一過程あたり最大で２８用量）でスケジュールを繰り返す。
【０９２５】
サイトカイン活性化剤：好ましいサイトカイン活性化剤としては以下のものが挙げられる：（ａ）中外製薬（Chugai Pharmaceuticals）からのピシバニール（癌治療のためのＩＦＮ−ガンマ誘導分子）；（ｂ）第一製薬（Daiichi）からのロムルチド（コロニー刺激因子放出の刺激によってサイトカインネットワークを活性化する）；（ｃ）科研製薬（Kaken Pharmaceutical）からのシゾフィラン（マイトーゲン刺激された末梢血単核細胞によるＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−２の産生を刺激し、子宮頚部腫瘍および肺腫瘍治療において有用である、スエヒロタケから単離されたベータ１−３、ベータ１−６Ｄ−グルカン）；（ｄ）ローラス・セラピューティクス（Lorus Therapeutics）からのビルリジン（肉腫、メラノーマ、膵臓腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍およびカポジ肉腫の治療のための、ＩＬ−１７合成およびＩＬ−１２放出を刺激する、ＮＫアゴニストおよびサイトカイン放出モジュレーター）；および（ｅ）非小細胞肺癌、肝細胞癌、メラノーマ、癌腫、肺腫瘍、脳腫瘍および腎腫瘍の治療において有用であるチモシンアルファ１（主としてＴｈ１サイトカインの増産のための免疫反応促進へ向けられる複数の生物学的活性を有する２８合成アミノ酸ペプチド）。
【０９２６】
３．レチノイドおよびレキシノイド
定義：「レチノイド」なる語は、本明細書において開示された具体的なレチノイドだけでなく、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）もまた包含する広い意味で本明細書で用いる技術用語である。「レキシノイド」なる語は、レチノイドＸ受容体に特異的に結合する合成薬剤を意味する。
【０９２７】
技術背景：トレチノインは、レチノールの内在性代謝物質である。トレチノインは、ヒト骨髄細胞株を含むいくつかの造血系前駆細胞株において最終分化を誘導する。急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）は、第１５染色体と第１７染色体との間の特異的な転座と関連しており、レチノイン酸受容体−αは第１７染色体に位置する。転座は分化を阻害し発癌をもたらすようであり、トレチノインが高用量で使用された場合、これを克服する可能性がある。トレチノインは、通常、治療の８〜１１９日の間の寛解までの時間で、ＡＰＬ患者の６４〜１００％に寛解を誘導する。治療の間の獲得耐性は特に持続的投薬（４〜６か月）で一般的である。アリトレチノインは、レチノイド受容体のＲＸＲサブファミリーに選択的と考えられる９−ｃｉｓ−レチノイン酸誘導体である。この選択性は、胎児暴露での先天性欠損、皮膚表面および粘膜表面のかぶれまたは骨格異常を含むレチノイド治療の著しい副作用を低減する一方で、治療上の抗腫瘍効果を維持し得る。局所用のアリトレチノインはカポジ肉腫の治療のために米国では承認されている。ベキサロテン（ターグレチン；ＬＧＤ−１０６９）（レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に選択的な抗腫瘍レチノイド）の経口製剤およびゲル（局所用）製剤は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のために利用可能である。
【０９２８】
ＵＳ６，１２７，３８２、ＷＯ０１／７０６６８、ＷＯ００／６８１９１、ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２およびＷＯ９７／１９０６２（すべてアラガン）は各々、癌を含む様々な過剰増殖性疾患の治療に使用されるレチノイド様活性を有する化合物を記載している。
【０９２９】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のために好ましいレチノイドとしては、特にトレチノイン（オールトランス型レチノイン酸）、アリトレチノインおよびベキサロテンを含む本明細書において開示されるレチノイドのいずれもが挙げられる。トレチノイン（レタクニル（Retacnyl）、アクノテン（Aknoten）、トレチン（Tretin）Ｍ）は、商品名ベサノイド（Vesanoid）としてロシュ社から市販されており、例えば、ヴァンドープ（D.A. van Dorp）、アレンス（J.R. Arens）、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．６５、３３８（１９４６）；ローブソン（C.D. Robeson）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）７７、４１１１（１９５５）；マーベット（R. Marbet）、ＤＥ２０６１５０７；ＵＳ３７４６７３０（１９７１年、１９７３年、両方ともホフマン・ラ・ロシュ（Hoffmann-La Roche）社）中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。アリトレチノイン（９−ｃｉｓ−トレチノイン、パンレキシン（Panrexin））は、商品名パンレチン（Panretin）としてリガンド・ファーマシューティカルズ（Ligand Pharmaceuticals）社から市販されており、例えば、ローブソン（C.D.Robeson）ら、ジャーナル・オブ・アメリカンケミカルソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７７、４１１１（１９５５）；マツイ（M. Matsui）ら、ジャーナル・オブ・ビタミノロジー（J. Vitaminol.）４、１７８（１９５８）；べーム（M.F. Boehm）ら、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）３７、４０８（１９９４）中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ベキサロテン（ターグレキシン（Targrexin）、ターグレット（Targret））は、商品名ターグレチンとしてエーザイから市販されており、例えば、べーム（M.F.Boehm）ら、ＷＯ９３２１１４６（１９９３年、リガンド・ファーマシューティカルズ）；ドーソン（M.L.Dawson）ら、ＵＳ５４６６８６１（１９９５年、ＳＲＩ Ｉｎｔ；ラ・ホーヤ癌研究所基金（La Jolla Cancer Res.Found.））中に記載されているように、またはそれに類似した類似した方法によって調製されてもよい。
【０９３０】
薬量：トレチノインは、有利には、完全寛解後の３０日間、または最大９０日まで、２つの分割された用量で経口で２５ｍｇ／ｍ２／日〜４５ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。アリトレチノインゲル０．１％は、有利には、皮膚のカポジ肉腫障害へ１日当たり２回の適用によって初期投与される。
【０９３１】
ベキサロテンは、有利には、３００ｍｇ／ｍ２／日で毎日、単一の経口用量として初期投与される。用量は２００ｍｇ／ｍ２／日に、次に１００ｍｇ／ｍ２／日に調整されてもよく、または毒性のために必要であれば一時的に中断される。８週間の治療後に腫瘍反応がないならば、そして３００ｍｇ／ｍ２／日の初回用量が良好な耐容性を示すならば、注意深くモニターしながら用量を４００ｍｇ／ｍ２／日まで高めてもよい。ベキサロテンゲルは、有利には、第一週の間には最初に一日おきに１回適用される。適用頻度は、個々の障害耐性に従って、毎日１回、次に毎日２回、次に毎日３回、および最終的に毎日４回まで一週間間隔で増加されてもよい。
【０９３２】
４．モノクローナル抗体
どのようなモノクローナル抗体（例えば、限定されるものではないが、１種以上の細胞表面抗原に対する）も本発明の組合せで使用されてもよい。抗体特異性は、当業者に周知の様々な技術のいずれかを使用して分析または測定されてもよい。
【０９３３】
定義：本明細書で用いる「モノクローナル抗体」なる語は、任意のソースからの抗体を指し、したがって完全ヒト型抗体、およびさらに他の種に由来する構造または特異性を決定する要素を含む抗体を含む（およびそれらは、例えばキメラ抗体またはヒト化抗体と呼ぶことができる）。
【０９３４】
技術背景：モノクローナル抗体は高特異性であり、したがって疾患特異的標的に結合して作用することができ、それによって正常細胞を救い、従来の化学療法よりも少ない副作用をもたらすので、モノクローナル抗体の使用は現在、抗癌性化学療法において広く認められている。
【０９３５】
様々な癌の治療のための抗体化学療法の標的として研究されてきた細胞の一群は、腫瘍細胞において過剰発現または異常発現されるクラスター分類（ＣＤ）分子、例えば腫瘍細胞表面上で（最も顕著には、造血系起源の腫瘍において）過剰発現されるＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３およびＣＤ５２を含む、細胞表面抗原を有する細胞である。これらのＣＤ標的に対する抗体（抗ＣＤ抗体）としては、モノクローナル抗体のリツキシマブ（別名：リツキサマブ）、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガミシンが挙げられる。
【０９３６】
リツキシマブ／リツキサマブは、再発、治療耐性、低悪性度または濾胞性リンパ腫を含む、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の治療のために広範囲に使用される、マウス／ヒトキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。この製品は慢性リンパ性白血病および関節リウマチを含む様々な他の徴候のためにも開発されている。リツキシマブ／リツキサマブの副作用としては、低酸素症、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、心室細動または心原性ショックが挙げられ得る。トシツモマブは、非ホジキンリンパ腫およびリンパ性白血病の治療のために、ヨウ素−１３１で標識された細胞特異的な抗ＣＤ２０抗体である。トシツモマブで起こりうる副作用としては、血小板減少および好中球減少を含む。ゲムツズマブ・オゾガミシンは、ＣＤ３３に対して特異的なヒトモノクローナル抗体に結合された細胞毒性薬（カリケアマイシン）である。カリケアマイシンは、アドリアマイシンよりも１０００倍以上強力である非常に強力な抗腫瘍剤である。いったん細胞の内部に放出されたならば、カリケアマイシンはＤＮＡのマイナーグルーブへ配列特異的に結合し、リアレンジメントを受け、フリーラジカルを露出し、二本鎖ＤＮＡの切断を引き起こし、アポトーシス（プログラム細胞死）をもたらす。ゲムツズマブ・オゾガミシンは急性骨髄性白血病の二次治療として使用され、起こりうる副作用としては、アナフィラキシーなどの重症の過敏性反応が挙げられ、肝毒性も挙げられる。
【０９３７】
アレムツズマブ（ミレニアム・ファーマシューティカルズ（Millennium Pharmaceuticals）、キャンパス（Campath）としても知られる）はＣＤ５２に対するヒト化モノクローナル抗体であり、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−６の分泌を誘導し、慢性リンパ性白血病および非ホジキンリンパ腫の治療のために有用である。
【０９３８】
好ましい選択肢：本発明による使用のために好ましいモノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３を含む抗ＣＤ抗体が挙げられる。特に好ましいのは、上記のような抗ＣＤ抗体（例えばＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３）を含む、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体である。他の好ましいモノクローナル抗体としてはインターロイキン６（ＩＬ−６）を標的とするものが挙げられる。
【０９３９】
具体的な実施形態：一実施形態において、モノクローナル抗体は、クラスター分類のＣＤ分子（例えばＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３およびＣＤ５２）に対する抗体である。別の実施形態では、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体は、リツキシマブ／リツキサマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガミシンから選択される。本発明に従って使用されてもよい他のモノクローナル抗体としては、ベバシズマブが挙げられる。
【０９４０】
例示的な製剤：本明細書において記載されるように、本発明による使用のための細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体としては、ＣＤ５２抗体（例えばアレムツズマブ）および他の抗ＣＤ抗体（例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３）が挙げられる。組合せのうちの個々の構成要素により示されるそれぞれの効果と比較して、例えば、腫瘍細胞増殖に対して有利で有効な効果を示す細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ抗体（例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３））を含む治療上の組合せが好ましい。
【０９４１】
ＣＤ５２選択性も、特定のリガンドと細胞内放出されるジフテリア毒素（デニロイキンディフィトクス（denileukin difitox）；オンタック）との組合せによって達成された。この手法は皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療における使用に関して認可されており、他の種類の非ホジキンリンパ腫の治療に関して研究中である。
【０９４２】
さらに、癌治療において腫瘍細胞自体以外のストラクチャーを標的とすることも有効であることが示された。この手法は、循環する血管内皮細胞増殖因子に対するモノクローナル抗体であるベバクジマブ（bevacuzimab）を使用して新血管形成を阻害するのに最も効果的である。この手法は広範囲の悪性腫瘍の治療に有用である可能性がある。
【０９４３】
細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体（抗ＣＤ抗体）の好ましい例としては、リツキシマブ／リツキサマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガミシンが挙げられる。リツキシマブ／リツキサマブは、商品名マブセラ（Mabthera）としてＦホフマン・ラ・ロシュ社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９４／１１０２６号中に記載されているように得てもよい。トシツモマブは商品名ベキサール（Bexxar）としてグラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）社から市販されており、また米国特許明細書第５５９５７２１中に記載されるように得てもよい。ゲムツズマブ・オゾガミシンは商品名マイロターグ（Mylotarg）としてワイス・リサーチ（Wyeth Research）社から市販されており、また米国特許明細書第５，８７７，２９６号中に記載されているように得てもよい。
【０９４４】
生物学的活性：モノクローナル抗体（例えば１種以上の細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体）は、適切な抗癌剤として同定されている。抗体は様々なメカニズムを介して効果を奏する。抗体は重要な細胞の増殖因子または受容体を遮断するか、直接アポトーシスを誘導するか、標的細胞に対して結合するか、放射性同位体および毒素のような細胞毒性負荷を送達することができる。
【０９４５】
薬量：抗ＣＤ抗体は、例えば、体表面の１平方メートルあたり５〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で投与されてもよく、特にゲムツズマブ・オゾガミシンは、例えば約９ｍｇ／体表面ｍ２の用量で投与されてもよく、リツキシマブ／リツキサマブは、例えば４用量で静注として約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で週に一度投与されてもよく、トシツモマブの用量は、放射性同位体の適切な送達を確保するため、患者の年齢、体重、性別および症状などの通常の臨床的指標に従って、各患者について個別に量を定めなくてはならない。
【０９４６】
これらの用量は、例えば、治療の１過程あたり１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０９４７】
５．カンプトテシン化合物
定義：本明細書で用いる「カンプトテシン化合物」なる語は、カンプトテシンそれ自体、または上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、本明細書において記載されるカンプトテシンのアナログを指す。
【０９４８】
技術背景：カンプトテシン化合物は、中国の樹木カンプトテシン・アクミナタ（Camptothecin acuminata）およびインドの樹木クサミズキ（Nothapodytes foetida）に由来する非水溶性アルカロイドである親化合物カンプトテシンに関連または由来する化合物である。カンプトテシンは、ＤＮＡ合成に対する強力な阻害活性を有しており、様々な実験系において腫瘍細胞増殖に対する高い活性が示されてきた。しかしながら抗癌治療におけるカンプトテシンの臨床用途は、高い毒性により著しく制限され、カンプトテシンの抗腫瘍の効果の有効性を保持しながらその毒性を減少させようと様々なアナログが開発されている。そのようなアナログの例としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。
【０９４９】
これらの化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であることが分かっている。トポイソメラーゼは、真核生物細胞のＤＮＡトポロジーを変化させることができる酵素である。トポイソメラーゼは重要な細胞機能および細胞増殖について重大である。真核生物細胞には、２つの類のトポイソメラーゼ（すなわちタイプＩ、タイプＩＩ）がある。トポイソメラーゼＩはおよそ１０００００の分子量を有する単量体酵素である。当該酵素はＤＮＡに結合して一時的な一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき（またはそれをほどくことを可能にし）、続いてＤＮＡ鎖から分離する前に切断をふさぐ。
【０９５０】
イリノテカン（すなわち、７−エチル−１０−（４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ）カルボニルオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン）およびその塩酸塩（別名：ＣＰＴ１１）には、向上した有効性、減少された毒性および優れた水溶性が見出されている。イリノテカンは、様々な癌（特に結腸直腸癌）の治療において臨床的有効度を有することが分かっている。他の重要なカンプトテシン化合物は、臨床試験においていくつかの固形腫瘍（特に、卵巣および子宮頸癌ならびに肺小細胞癌、あるいは卵巣癌および非小細胞肺癌）に対する有効性を示すトポテカン（すなわち、（Ｓ）−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）である。
【０９５１】
例示的な製剤：注射投与用非経口医薬製剤でカンプトテシン化合物を含むものは、０．９％滅菌生理食塩水の１０ｍｌ中に、カンプトテシン化合物の水溶性塩（例えばＥＰ０３２１１２２、特にその中の実施例中に記載されている化合物）１００ｍｇを溶解し、次に溶液を滅菌し、溶液を適切な容器に入れることによって調製することができる。
【０９５２】
生物学的活性：本発明の組合せのカンプトテシン化合物は、上記のようにＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であり、様々な癌に対する活性を有している。
【０９５３】
先行技術文献：ＷＯ０１／６４１９４（ヤンセン（Janssen））は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびカンプトテシン化合物の組合せを開示している。ＥＰ１３７１４５（ローヌ・プーラン・ローラー（Rhone Poulenc Rorer）社）は、イリノテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。ＥＰ３２１１２２（スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）社）は、トポテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。
【０９５４】
問題：カンプトテシン化合物はヒトにおいて化学療法剤として広く使用されているが、それらはすべての患者において、またはすべての型の腫瘍に対して治療上効果的なわけではない。したがって腫瘍増殖に対するカンプトテシン化合物の抑制的有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるためにカンプトテシン化合物のより低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【０９５５】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましいカンプトテシン化合物としては、上記のイリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。イリノテカンは、例えば商品名「カンプト（Campto）」としてローヌ・プーラン・ローラー社から市販されており、例えば、欧州特許明細書第１３７１４５号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。トポテカンは、例えば、商品名「ハイカムチン（Hycamtin）」としてスミスクライン・ビーチャム社から市販で入手可能であり、例えば欧州特許番号第３２１１２２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。他のカンプトテシン化合物は、例えば、イリノテカンおよびトポテカンについて上記のものと類似した方法によって、従来の方法で調製されてもよい。
【０９５６】
具体的な実施形態：一実施形態において、カンプトテシン化合物はイリノテカンである。別の実施形態では、カンプトテシン化合物は、イリノテカン以外のカンプトテシン化合物、例えば、トポテカンなどのカンプトテシン化合物である。
【０９５７】
薬量：カンプトテシン化合物は、有利には、治療の１過程あたり、体表面積１平方メートルあたり、０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にイリノテカンについては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量で、およびトポテカンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。これらの用量は治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、これを毎日あるいは７、１４、２１または２８日ごと、とりわけ７、１４、２１または２８日ごとに繰り返してもよい。
【０９５８】
６．代謝拮抗剤
定義：「抗代謝化合物」および「代謝拮抗剤」なる語は同義語として使用され、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、抗代謝化合物または本明細書で記載されるような抗代謝化合物のアナログを定義する。したがって、本明細書において言及される抗代謝化合物（他には代謝拮抗剤として知られる）は、癌細胞の生理現象および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害する抗癌剤の大きなグループを構成する。そのような化合物としては、ＤＮＡ合成を阻害するヌクレオシド誘導体（ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログのいずれか）、およびチミジル酸シンターゼおよび／またはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤が挙げられる。
【０９５９】
技術背景：代謝拮抗剤（または抗代謝化合物）は、癌細胞の生理現象および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害する抗癌剤の大きなグループを構成する。そのような化合物としては、ＤＮＡ合成を阻害するヌクレオシド誘導体（ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログのいずれか）、およびチミジル酸シンターゼおよび／またはジヒドロ葉酸還元酵素酵素の阻害剤が挙げられる。抗腫瘍のヌクレオシド誘導体は長年様々な癌の治療のために使用されてきた。これらの誘導体の最も古くそして最も広く使用されるものの中に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）があり、これは結腸直腸腫瘍、乳房腫瘍、肝腫瘍および頭頸部腫瘍のような多数の癌を治療するために使用されている。
【０９６０】
５−ＦＵの細胞傷害効果を促進するために、得られるチミジル酸シンターゼ／５−ＦＵ複合剤を安定させるため（これによりその阻害が高まる）ロイコボリンが使用されてきた。しかしながら、様々な要因（例えば、腫瘍耐性、胃腸への影響および血液学的影響を含む毒性、静脈内投与の必要性）から、５−ＦＵの使用は制限される。これらの短所を克服するため様々な手法が採用されてきた。当該手法には、全身毒性の減少による、または腫瘍に到達する活性薬物量を増加させることによってのいずれかで５−ＦＵの生体利用率の低さを克服し、さらに５−ＦＵの治療指数を改善させる提案が含まれる。
【０９６１】
５−ＦＵを超える良好な治療上の利点を提供するような化合物の１つはカペシタビン（化学名：［１−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル］−カルバミン酸ペンチルエステル）である。カペシタビンは５−ＦＵのプロドラッグであり、経口服用後に十分に吸収され、腫瘍に対する薬理学的活性のある濃度の５−ＦＵを送達する。カペシタビンは５−ＦＵに比べて潜在的に優れた活性を提供することに加えて、長期投与による経口治療にもまた使用することができる。
【０９６２】
ゲムシタビンは、化学名が２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−シチジンであり、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌および膵臓癌、特に非小細胞肺癌および膵臓癌含む様々な癌の治療において使用されてきたヌクレオシドアナログである。さらなる抗腫瘍ヌクレオシドとしては、シタラビンおよびフルダラビンが挙げられる。化学名が１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンであるシタラビン（別名：アラ−Ｃ）は、急性白血病、慢性骨髄性白血病および赤白血病の治療において有用であることが分かっている。化学名が１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンであるシタラビン（別名：アラ−Ｃ）は、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病（急性転化期）、急性リンパ性白血病および赤白血病の治療において有用であることが見出されている。フルダラビンは、ＤＮＡ合成阻害剤であり、化学名が９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロ−アデニンであり、治療耐性のＢ細胞慢性リンパ性白血病の治療のために使用される。抗癌性化学療法において使用される他の抗葉酸代謝拮抗剤としては、酵素阻害剤のラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサートが挙げられる。ラルチトレキセド（化学名Ｎ−［５−［Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）−メチル−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸）は、葉酸系チミジル酸シンターゼ阻害剤であり、進行性結腸直腸癌の治療において使用される。ペメトレキセド（化学名Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、二ナトリウム塩）は、チミジル酸シンターゼおよびトランスフェラーゼの阻害剤であり、以前に治療された患者における中皮腫および局所的進行性または転移性非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療のために使用される。メトトレキサート（化学名Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］−エチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）は、ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡ複製を阻害することによって細胞分裂を妨げ、結果として細胞死をもたらす代謝拮抗剤であり、急性リンパ性白血病の治療のために、ならびにさらに乳癌、頭頸部の類表皮癌、肺癌（特に肺扁平上皮癌および小細胞肺癌）および進行期の非ホジキンリンパ腫、特に乳癌、頭頸部の類表皮癌および進行期の非ホジキンリンパ腫の治療において使用される。
【０９６３】
生物学的活性：本発明の組合せの抗代謝化合物は、上記のような癌細胞の生理現象および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害し、様々な癌に対する活性を有する。
【０９６４】
問題：これらの抗癌剤は多数の副作用（特に骨髄抑制、およびいくつかの症例において悪心および下痢）がある。したがって、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量での使用のための手段を提供する必要がある。
【０９６５】
好ましい選択肢：本発明による使用のために好ましい抗代謝化合物としては、本明細書において言及される、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンなどの抗腫瘍のヌクレオシド、ならびにラリトレキセド（ralitrexed）、ペメトレキセドおよびメトトレキサートなどの酵素阻害剤が挙げられる。したがって本発明による使用のために好ましい抗代謝化合物としては、本明細書において言及される、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンを含む抗腫瘍のヌクレオシド誘導体が挙げられる。本発明による使用のために好ましい他の抗代謝化合物としては、ラリトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサートを含む酵素阻害剤が挙げられる。
【０９６６】
５−フルオロウラシルは広く市販されているか、または例えば、米国特許明細書第２８０２００５号において記載されているように調製されてもよい。ゲムシタビンは、例えば、商品名ジェムザール（Gemzar）としてイーライ・リリー・アンド・カンパニー社から市販されており、例えば、欧州特許明細書第１２２７０７号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。カペシタビンは、例えば、商品名ゼローダ（Xeloda）としてホフマン・ラ・ロシュ社から市販されており、例えば、欧州特許明細書第６９８６１１号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。シタラビンは、例えば、商品名サイトサール（Cytosar）として、ファルマシア・アンド・アップジョン（Pharmacia and Upjohn）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第３１１６２８２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。フルダラビンは、例えば、商品名フルダラ（Fludara）としてシェーリング社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４３５７３２４号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ラリトレキセドは、例えば、商品名トミュデックス（Tomudex）としてアストラゼネカ社から市販されており、例えば、欧州特許明細書第２３９６３２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ペメトレキセドは、例えば、商品名アリムタ（Alimta）としてイーライ・リリー・アンド・カンパニー社から市販されており、例えば、欧州特許明細書第４３２６７７号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。メトトレキサートは、例えば、商品名メトトレキサート−レダリー（Methotrexate-Lederle）としてレダリー・ラボラトリーズ（Lederle Laboraories）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第２５１２５７２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。本発明の組合せで用いる他の代謝拮抗剤としては、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、２’−デオキシコフォルマイシンおよびヒドロキシウ
レアが挙げられる。
【０９６７】
具体的な実施形態：一実施形態では、抗代謝化合物はゲムシタビンである。別の実施形態では、抗代謝化合物は、５−フルオロウラシルまたはフルダラビン以外の抗代謝化合物、例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラリトレキセド、ペメトレキセドまたはメトトレキサートなどの抗代謝化合物である。
【０９６８】
薬量：代謝拮抗剤化合物は、上述の要因に応じた用量で投与されることになる。具体的な好ましい代謝拮抗剤の用量の例を具体例として以下に示す。抗腫瘍ヌクレオシドに関して、有利には、体表面積１平方メートルあたり１０〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に５−ＦＵについては２００〜５００ｍｇ／ｍ２、ゲムシタビンについては８００〜１２００ｍｇ／ｍ２、カペシタビンについては１０００〜１２００ｍｇ／ｍ２、シタラビンについては１００〜２００ｍｇ／ｍ２、およびフルダラビンについては１０〜５０ｍｇ／ｍ２の１日投与量で投与される。
【０９６９】
以下の酵素阻害剤に関して、可能な用量の例を示す。ラルチトレキセドは約３ｍｇ／ｍ２の用量で、ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で、およびメトトレキサートは３０〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【０９７０】
上述の用量は、一般的に治療の１過程あたり例えば１回、２回、それ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０９７１】
７．ビンカアルカロイド
定義：本明細書で用いる「ビンカアルカロイド」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、ビンカアルカロイド化合物または本明細書において記載されるビンカアルカロイド化合物のアナログを指す。
【０９７２】
技術背景：本発明の組合せで用いるビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ（ビンカ・ロセア（Vinca rosea））の抽出物に関連しているか、またはそれらに由来する抗腫瘍のビンカアルカロイドである。これらの化合物の中で、ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、白血病、リンパ腫および精巣癌の治療のために重要な臨床的薬剤であり、ビノレルビンは肺癌および乳癌に対する活性を有する。
【０９７３】
生物学的活性：本発明の組合せのうちのビンカアルカロイド化合物は、チューブリン標的化剤であり、様々な癌に対する活性を有する。
【０９７４】
問題：ビンカアルカロイドによる治療は著しい毒性を伴う。例えば、ビンブラスチンは、薬剤投与後７〜１０日で最下点（ナディア）に達する白血球減少症を引き起こし、その後に７日以内に回復が続いて起こるが、一方ビンクリスチンではいくつかの神経学的な毒性（例えば、肢のしびれおよび震え、深部腱反射の喪失、ならびに遠位四肢筋肉組織の衰弱）を示す。ビノレルビンはある程度の毒性を果粒球減少の形態で有するが、緩やかな血小板減少および他のビンカアルカロイドよりも少ない神経毒性のみがある。したがって、腫瘍増殖に対する抗腫瘍ビンカアルカロイドの抑制的有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、抗腫瘍ビンカアルカロイドのより低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【０９７５】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましい抗腫瘍ビンカアルカロイドとしては、ビンデシン、ビンベシル（vinvesir）、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。本発明による使用のための特に好ましい抗腫瘍ビンカアルカロイドとしては、上述のビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチンは、商品名ベルバン（Velban）としてイーライ・リリー社から、例えば、注射用硫酸塩として市販されており、例えば、ドイツ特許明細書第２１２４０２３号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ビンクリスチンは、商品名オンコビン（Oncovin）としてイーライ・リリー社から例えば注射用硫酸塩として市販されており、例えば、上記のドイツ特許明細書第２１２４０２３号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ビンクリスチンは名称オンコ（Onco）−ＴＣＳ（登録商標）としてリポソーム製剤としてもまた入手可能である。ビノレルビンは、例えば、商品名ナベルビン（Navelbine）としてグラクソ・ウエルカム（Glaxo Wellcome）社から注射用酒石酸塩として市販されており、例えば、米国特許明細書第４３０７１００号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。他の抗腫瘍のビンカアルカロイドは従来の方法で、例えば、ビノブラスチン（vinoblastine）、ビンクリスチンおよびビノレルビンについて上記のものと類似した方法によって調製されてもよい。
【０９７６】
他の好ましいビンカアルカロイドはビンデシンである。ビンデシンはカサランサス（catharanthus）属由来の二量体アルカロイドのビンブラスチンの合成誘導体であり、商品名エルディシン（Eldisine）としてリリー（Lilly）社、および商品名フィルデシン（Fildesin）として塩野義製薬（Shionogi）から入手可能である。ビンデシンの合成の詳細は、リリー社の特許ＤＥ２４１５９８０（１９７４年）中に、およびバーネット（C. J. Burnett）ら、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）２１、８８（１９７８年）によって記載されている。
【０９７７】
具体的な実施形態：一実施形態においてビンカアルカロイド化合物は、ビノブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選ばれる。別の実施形態では、ビンカアルカロイド化合物はビノブラスチンである。
【０９７８】
薬量：抗腫瘍のビンカアルカロイドは、有利には、治療の１過程あたり、体表面積１平方メートルあたり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、特にビンブラスチンについては約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、およびビノレルビンについては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。これらの用量は、治療の１過程あたり、例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば１、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０９７９】
８．タキサン（タキソイド）
定義：本明細書で用いる「タキサン化合物」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは塩または互変異性体またはそのＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、タキサン化合物または本明細書において記載されるタキサン化合物のアナログを指す。
【０９８０】
技術背景：タキサンはタキサン環系を有する化合物の類であり、イチイ（イチイ属（Taxus））樹木の特定の種からの抽出物に関連または由来する。これら化合物は、腫瘍細胞増殖に対する活性を有することが見出され、この類の特定の化合物は病院において様々な癌の治療のために使用されてきた。したがって、例えば、パクリタキセルは、セイヨウイチイ（タクサス・ブレビホリア（Taxus brevifolia））の樹皮から単離されたジテルペンであり、１０−アセチルバクシン（acetylbacctin）（イチイ針葉および小枝から得られた前駆物質）からの部分合成、または全合成によって産生することができる、ホールトン（Holton）ら、ジャーナル・オブ・アメリカンケミカルソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）１１６；１５９７〜１６０１（１９９４年）およびニコラウ（Nicholau）ら、ネイチャー（Nature）３６７：６３０（１９９４年）を参照。パクリタキセルは抗新生物活性を示し、より最近では、パクリタキセルの抗腫瘍の活性は微小管重合の促進に起因することが証明されている（クマール（Kumar N. J.）、バイオロジカルケミストリ−（Biol. Chem.）２５６：１０３５〜１０４１（１９８１）；ロウィンスキー（Rowinsky）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（J. Natl. Cancer Inst..）８２：１２４７〜１２５９（１９９０年）；およびシフ（Schiff）ら、ネイチャー（Nature）２７７：６５５〜６６７（１９７９年））。パクリタキセルは、臨床試験でいくつかのヒト腫瘍における有効性が現在実証されている（マクガイア（McGuire）ら、アメリカ内科学会誌（Ann.Int.Med.）、１１１：２７３〜２７９（１９８９年）；ホームズ（Holmes）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（J. Natl. Cancer Inst.）８３：１７９７〜１８０５（１９９１年）；コーン（Ｋｏｈｎ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（J. Natl. Cancer Inst.．）８６：１８〜２４（１９９４年）；およびコーン（Kohn）ら、米国臨床腫瘍学会（American Society for Clinical Oncology、１２（１９９３年））。パクリタキセルは、卵巣癌、乳癌および肺癌の治療のために使用され、特に、例えば卵巣癌およびさらに乳癌の治療のために使用されている。
【０９８１】
より最近では、アルブミンと複合体化されたパクリタキセルのナノモル製剤は、パクリタキセルのみと少なくとも同じくらい有効であり、骨髄抑制的ではないことが示されている。（ＡＰＰ；アブラキサン）。パクリタキセルのグルタミン酸とのｍ複合体（mconjugates）もまた開発中である。
【０９８２】
病院で用いられている他のタキサン化合物は、進行性乳癌の治療において特定の有効性を有することが示されてきたドセタキセルである。ドセタキセルは、賦形剤系中でパクリタキセルよりも高い溶解度を示し、したがってこれにより医薬組成物中での扱い易さおよび使い易さが増す。
【０９８３】
生物学的活性：本発明の組合せのタキサン化合物はチューブリン標的化剤であり、様々な癌に対する活性を有する。
【０９８４】
問題：タキサンの臨床的な使用は、タキサンの使用に関連した副作用を許容できない多くの患者が存在することから、治療指数の幅が狭いことを実証した。したがって、腫瘍増殖に対するタキサン化合物の抑制的有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、タキサン化合物のより低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。水溶液中でのさらに高い溶解度を有するタキサンの開発もまた望ましいだろう。
【０９８５】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましいタキサン化合物としては、本明細書において言及されるパクリタキセルアブラキサンまたはドセタキセルが挙げられる。パクリタキセルは、例えばブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から商品名タキソール（Taxol）として市販されており、ドセタキセルは、サノフィ・アベンティス社（以前はローヌ・プーラン・ローラー社）から商品名タキソテール（Taxotere）として市販されている。双方の化合物および他のタキサン化合物は従来の方法、例えば、ＥＰ２５３７３８、ＥＰ２５３７３９およびＷＯ９２／０９５８９中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【０９８６】
具体的な実施形態：一実施形態において、タキサン化合物はパクリタキセルである。別の実施形態では、タキサン化合物はドセタキセルである。
【０９８７】
薬量：タキサン化合物は、有利には、治療の１過程あたり、体表面積１平方メートルあたり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にパクリタキセルについては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、およびドセタキセルについては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０９８８】
９．エポチロン
定義：本明細書では「エポチロン」なる語は、パクリタキセルと同様の作用機序を有するが、前臨床モデルにおいて耐タキサン環境中で活性の潜在的利点を有する細胞毒性マクロライドの類を定義するために使用される。エポチロンであるイクサベピロン、パツピロン（patupilone）、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰＯは癌治療に関する早期臨床試験が行われている。パツピロンによる初期研究では下痢が用量規定的に起こることが示されたが、第１相試験ではエポチロンの用量規定毒性は一般に神経毒性と好中球減少であることが示された。イクサベピロンにより誘導されたニューロパチーはスケジュール依存性である可能性がある。タキサン耐性の転移性乳癌における反応率は比較的低いが、イクサベピロンおよびパツピロンはホルモン耐性の転移性前立腺癌においておよびタキサン耐性の卵巣癌で有望な有効性を示した。
【０９８９】
技術背景：エポチロンＡおよびエポチロンＢはもともと粘液細菌Ｓｏｒａｎｇｉｕｍ ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍの抗菌発酵産物として単離された。その後すぐに、これらの薬剤は微小管を安定させ核分裂停止を誘導することが実証された。これらの薬剤の細胞毒性活性はタキサンの細胞毒性活性と同様のメカニズムに依存するが、エポチロンは２つの鍵となる利点を有する。第１に、これらの薬剤は多剤耐性ポンプＰ−糖タンパク質に対する基質ではない。第２に、これらの薬剤は、産生（細菌起源のために）そして操作の両方が容易である。これらの薬剤の分子およびそれらアナログの完全なまたは部分的な化学合成は、修飾を可能にしてこれらの有効性を増強する（マニ（Mani）ら、抗癌剤（Anticancer Drugs）２００４年、１５（６）：５５３−８）。いくつかのエポチロンまたはエポチロン誘導体は、細胞株および腫瘍異種移植片に対して効果的であることが示されており、現在臨床試験中である（グッディン（Goodin）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（J. Clin. Oncol.）２００４年、２２（１０）：２０１５−２５）。思いがけない微小管安定化剤の同定源は海産生物であった。ラウリマリド（laulimalide）およびイソラウリマリド（isolaulimalide）は、Ｐ−糖タンパク質を発現する細胞株に対してでさえも強いパクリタキセル様活性を有する海産海綿Ｃａｃｏｓｐｏｎｇｉａ ｍｙｃｏｆｉｊｉｅｎｓｉｓの天然産物である。両方の点で類似したエルエテロビン（Eluetherobin）はエレウテロビア（Eleutherobia）種の軟質サンゴの産物である。
【０９９０】
生物学的活性：微小管の形成は、ヒト細胞中に存在するα−チューブリンおよびβ−チューブリン両方の複数のアイソフォームを備えたヘテロ二量体性α／β−チューブリンサブユニットの重合を伴う。完全な微小管機能は、紡錘体の形成および機能に必要であり、チューブリンサブユニットまたは重合された微小管のいずれかと結合する薬剤で処理された細胞は、紡錘体形成における変化、ならびにアポトーシスの誘導に関連する細胞周期Ｇ２／Ｍ期での停止を示す。微小管を標的にする化合物は、様々な植物種および海産種による微小管標的性化合物の収斂進化により例示される強力な細胞毒性剤である。現在の臨床開発における３種のエポチロン（エポチロンＢ、アザ−エポチロンＢおよびデゾキシエポチロンＢ）に関する公開済みの研究は、これらの化合物が細胞培養モデルおよび異種移植片において広範囲の抗腫瘍活性を有するということを示す。さらに、エポチロンは、細胞培養研究においてパクリタキセルより一般に細胞毒性が高く、ＩＣ５０値は様々な腫瘍細胞株においてナノモル未満または低ナノモル範囲である（ボラグ（Bollag）ら、キャンサーリサーチ（Cancer Res）５５：２３２５−２３３３、１９９５年；リー（Lee）ら、クリニカルキャンサーリサーチ（Clin Cancer Res）７：１４２９−１４３７、２００１年；チヨウ（Chou）ら、米国科学アカデミー紀要（Proc Natl Acad Sci）米国、９５：９６４２−９６４７、１９９８年；ニューマン（Newman）ら、キャンサーケモセラピー・アンド・ファーマコロジー（Cancer Chemother Pharmacol）４８：３１９−３２６、２００１年）。前臨床試験ではまたエポチロンとタキサンとの間で薬剤耐性メカニズムに関して重要な違いが示された。特に、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現は、細胞培養モデル中のエポチロンＢ、アザ−エポチロンＢおよびデゾキシエポチロンＢの細胞毒性に対する影響は少ない。Ｐ−糖タンパク質を過剰発現する細胞株でのエポチロンＢ、アザ−エポチロンＢおよびデゾキシエポチロンＢの細胞毒性の比較は、デゾキシエポチロンＢは最も影響されないが、アザ−エポチロンＢはＰ−糖タンパク質の発現により最も影響を受けるということを示唆する。しかしながら注目すべきことは、Ｐ−糖タンパク質を過剰発現する細胞株中でのこれらの化合物のＩＣ５０値間の差は、これらの細胞株中でのこれらＩＣ５０値とパクリタキセルのＩＣ５０値との間の差と比較して小さいということである。タキサンに対する臨床的耐性におけるＰ−糖タンパク質発現の重要性は依然として不明確であるが、これらの結果は、高レベルのＰ−糖タンパク質発現に特徴付けられる悪性腫瘍を有する患者ではエポチロンはタキサンより活性がある可能性があることを示唆する。生体内研究では、様々なスケジュールを使用して、パクリタキセル感受性およびパクリタキセル耐性の腫瘍モデルにおいてエポチロンは活性があることが示されている。間欠的に毎日のまたは毎週のスケジュールを使用してマウスに静脈内投与した場合、アザ−エポチロンＢは卵巣、結腸、および乳房異種移植において高い活性があり、パクリタキセル耐性の卵巣異種移植片モデル（Ｐａｔ−７）において治癒をもたらす。特に、パクリタキセルとは異なり、アザ−エポチロンＢは臨床前モデルで経口投与された場合に効果的である。この現象は腸粘膜におけるＰ−糖タンパク質の発現に関連する可能性が高く、その結果エポチロンではなくパクリタキセルの低吸収をもたらす。
【０９９１】
問題：エポチロンに関して感覚性ニューロパチーおよび骨髄抑制が文書に記載されている。
【０９９２】
好ましい選択肢：現存する構造活性データはエポチロンと微小管との間の相互作用に対するいくつかの洞察を提供する。数グループからの結果によると、Ｃ１２−１３エポキシドにおけるまたはその近傍での修飾が微小管安定化活性に影響を与え得ることを示す（ワートマン（Wartmann）およびアルトマン（Altmann）、カレントメディシナルケミストリー−アンチキャンサーエージェント（Curr Med Chem Anti-Canc Agents）２：１２３−１４８、２００２年）。例えば、メチル基がエポチロンＡのＣ１２位に付加すると、エポチロンＢになり、これは生体外チューブリン重合の誘導においてエポチロンＡまたはパクリタキセルより約２倍も強力である（コワルスキー（Kowalski）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）２７２：２５３４−２５４１、１９９７年；ニコラウ（Nicolaou）ら、ネイチャー３８７：２６８−２７２、１９９７年、アブストラクト４２８）。さらに、デゾキシエポチロンＢ（別名：エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２）はＣ１２−１３エポキシドを欠き、エポチロンＡまたはエポチロンＢより生体外においてより強力な微小管安定剤であるので、Ｃ１２−１３におけるエポキシドが微小管結合に必要ではないことは明らかである。エポチロンの他の領域を修飾することの効果に関する入手可能なデータは少ない。Ｃ９−Ｃ１２領域を改変させることにより（分子モデリングに基づいて）微小管結合を改善する試みにもかかわらず、この部分における改変は細胞毒性活性の喪失をもたらした。対照的に、エポチロンＢのラクトン中の酸素をラクタムで置換（アザ−エポチロンＢ、別名：ＢＭＳ−２４７５５０）することは、微小管重合活性または細胞毒性を損なわない。様々な他のエポチロンアナログが合成されているが、注目すべきは微小管安定化活性を高めることが常に細胞毒性の増加をもたらすとは限らないということである、これは細胞内蓄積および代謝安定性などの他の変数の重要性のためと推測される（ワートマン（Wartmann）およびアルトマン（Altmann）、カレントメディシナルケミストリー−アンチキャンサーエージェント（Curr Med Chem Anti-Canc Agents）２：１２３−１４８、２００２年）。実際、デゾキシエポチロンＢのＣ１２位のメチル基をプロパノール基で置換することは、白血病細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭに対するデゾキシエポチロンＢと同程度に効果的な化合物をもたらすが、Ｐ−糖タンパク質を過剰発現するサブ株に対しては活性が著しく少ない（ＩＣ５０は、デゾキシエポチロンＢについて１７ｎｍｏｌ／Ｌであり、プロパノール誘導体については１６７ｎｍｏｌ／Ｌである）（チヨウ（Chou）ら、米国科学アカデミー紀要（Proc Natl Acad Sci）９５：９６４２−９６４７、１９９８年）。自然発生するエポチロンのさらなる修飾（エポチロンＢのＣ−２１置換誘導体であるＢＭＳ−３１０７０５など）は溶解度を改善するために行われている（リー（Lee）ら、米国癌学会会報（Proc Am Assoc Cancer Res）４３：ａ３９２８、２００２年）。
【０９９３】
具体的な実施形態：一実施形態では、エポチロン化合物はＢＭＳ−２４７５５０である。別の実施形態では、エポチロン化合物はデゾキシエポチロンであり、また別の実施形態では、エポチロン化合物はＢＭＳ−３１０７０５である。
【０９９４】
薬量：ＢＭＳ−２４７５５０は、２１日ごとに３時間にわたって４０ｍｇ／ｍ２、または３週ごとに５日間毎日１時間にわたって６ｍｇ／ｍ２の量で投与される。単回投与で３週ごとのスケジュールに従う最初の患者１８人において粘膜炎および好中球減少が頻発したため、投与量を３２ｍｇ／ｍ２に減少させた。ＥＰＯ９０６は、１試行において毎週２．５ｍｇ／ｍ２で３週間その後に１週間の休薬期間、または３週ごとに６ｍｇ／ｍ２を一度の用量で投与される。ＫＯＳ−８６２は、３週ごとの単回投与、３週ごとに１日量の３倍、３週ごとに一定割合の用量、および１週量を３週間と１週間の休薬期間の投薬計画が行われる。
【０９９５】
１０．白金化合物
定義：本明細書で用いる「白金化合物」なる語は、白金配位化合物を含む、腫瘍細胞増殖を阻害するいずれの白金化合物も指し、化合物は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、イオン形態の白金および本明細書で記載されるような白金化合物のアナログを提供する。
【０９９６】
技術背景：癌の化学療法治療において、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミノジクロロ白金（ＩＩ））は、様々なヒト固形悪性腫瘍（例えば、精巣癌、卵巣癌、頭頸部癌、膀胱癌、食道癌、肺癌）の治療において長年結果よく使用されてきた。
【０９９７】
より最近では、他のジアミノ−白金錯体（例えば、カルボプラチン（ジアミノ（１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト）白金（ＩＩ））もまた様々なヒト固形悪性腫瘍の治療において化学療法剤としての有効性が示されており、カルボプラチンは卵巣癌および肺小細胞癌の治療、とりわけ卵巣癌の治療について承認されている。さらなる抗腫瘍白金化合物は、化学名が（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト−白金（ＩＩ）であるオキサリプラチン（Ｌ−ＯＨＰ）（第３世代のジアミノ−シクロヘキサン白金系の細胞毒性薬）である。オキサリプラチンは、シスプラチンと比較して癌の前臨床モデルにおける腎毒性の欠如およびより高い有効性に基づいて、例えば、転移性結腸直腸癌の治療のために使用される。オキサリプラチンは５−ＦＵと組合せて転移性結腸直腸癌の治療に使用され、上部消化管癌の治療に関し研究中である。経口白金誘導体は前立腺癌の治療に関し研究中である。
【０９９８】
生物学的活性：本発明の組合せの白金化合物は様々な癌に対する活性を有する。
【０９９９】
問題：シスプラチンおよび他の白金化合物はヒトにおける化学療法剤として広く使用されているが、それらはすべての患者においてまたはすべての型の腫瘍に対して治療上効果的なわけではない。さらに、腎臓障害、骨髄抑制およびニューロパチーなどの毒性の問題を引き起こし得る比較的高い投与量レベルでそのような化合物を投与する必要がある。さらに、そして特にシスプラチンでは、当該化合物は、白血球減少、貧血および血小板減少に加えて、様々な程度の悪心および嘔吐を患者にもたらす。したがって有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【１０００】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましい白金化合物としては、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。他の白金化合物としては、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド、ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）、スピロプラチン、イプロプラチン、ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）、（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−ｃｉｓ−（ピルバト）白金（ＩＩ）、オンナプラチン（ｏｎｎａｐｌａｔｉｎ）、およびテトラプラチンが挙げられる。シスプラチンは、水、滅菌生理食塩水または他の適切な賦形剤による構成用粉末として、例えば、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から商品名プラチノール（Platinol）として市販されている。シスプラチンは、例えば、カウフマン（G. B. Kauffman）およびコーワン（D. O. Cowan）、「無機合成（Inorg. Synth.）」７、２３９（１９６３年）によって記載されるように、またはそれに類似した方法によってもまた調製されてもよい。カルボプラチンは、例えば、商品名パラプラチン（Paraplatin）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４１４０７０７号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。オキサリプラチンは、例えば、商品名エロキサチン（Eloxatin）としてサノフィ・サンテラボ（Sanofi-Synthelabo）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４１６９８４６号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。他の白金化合物およびそれらの医薬組成物は、市販されており、かつ／または従来の技術によって調製することができる。
【１００１】
具体的な実施形態：一実施形態において、白金化合物は、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド、ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）、スピロプラチン、イプロプラチン、ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）、（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−ｃｉｓ−（ピルバト）白金（ＩＩ）、オンナプラチン、テトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選ばれる。別の実施形態では、白金化合物はシスプラチン以外の白金化合物、例えば、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド、ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）、スピロプラチン、イプロプラチン、ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）、（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−ｃｉｓ−（ピルバト）白金（ＩＩ）、オンナプラチン、テトラプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金化合物であり、好ましくはカルボプラチンおよびオキサリプラチンから選ばれる。
【１００２】
薬量：白金配位化合物は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２または５００ｍｇ／ｍ２（例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ２）、特にシスプラチンについては約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、カルボプラチンについては約３００〜５００ｍｇ／ｍ２（例えば、３００ｍｇ／ｍ２）の用量で、およびオキサリプラチンについては約５０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、例えばそれは７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【１００３】
１１．トポイソメラーゼ２阻害剤
定義：本明細書で用いる「トポイソメラーゼ２阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、トポイソメラーゼ２阻害剤または上記のようなトポイソメラーゼ２阻害剤のアナログを指す。
【１００４】
技術背景：抗癌剤の重要な類は、ＤＮＡ転写および翻訳の間に蓄積する緊張を解放するために二本鎖切断を誘導する酵素トポイソメラーゼ２の阻害剤からなる。したがってこの酵素の機能を阻害する化合物は、細胞毒性であり抗癌剤として有用である。
【１００５】
開発されており癌化学療法で用いるトポイソメラーゼ２阻害剤の中には、ポドフィロトキシンがある。当該薬剤は、ＤＮＡトポイソメラーゼ２との相互作用によるＤＮＡ鎖切断の誘導またはフリーラジカルの形成を含む作用機序によって作用する。ポドフィロトキシン（マンドレーク植物から抽出される）は、小児白血病、小細胞肺癌、精巣腫瘍、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫を含むいくつかのヒト新生物において有意な治療上の活性を示す、２つの配糖体が開発されている親化合物である。ポドフィロトキシンは、小児白血病、小細胞肺癌、精巣腫瘍、ホジキン病および大細胞型リンパ腫において活性を有する。これらの誘導体は、化学名が４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］であるエトポシド（ＶＰ−１６）、および化学名が４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−２−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］であるテニポシド（ＶＭ−２６）である。
【１００６】
しかしながらエトポシドおよびテニポシドの両方には、特定の毒性の副作用、特に骨髄抑制がある。他の重要な類のトポイソメラーゼ２阻害剤は、重要な抗腫瘍剤であり、グリコシド結合によって結合される希な糖（ダウノサミン）を持ったテトラサイクリン環構造を有することによって特徴づけられる、真菌のストレプトミセスピューティクス変種カエシウス（Streptomyces peuticus var. caesius）から得られる抗生物質およびそれらの誘導体を含むアントラサイクリン誘導体である。これらの化合物の中で、最も広く使用されるものとしては、ダウノルビシン（化学名７−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−ｌｙｘｏ−へキソシルオキシ（hexosyloxy））−９−アセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−４−メトキシ−５，１２−ナフタセンキノン）、ドキソルビシン（化学名１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシルアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン）およびイダルビシン（ザベドス（登録商標））（化学名９−アセチル−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオン）であるが挙げられる。
【１００７】
ダウノルビシンおよびイダルビシンは主として急性白血病の治療のために使用されてきたが、ドキソルビシンは様々な固形腫瘍（特に乳癌）に対して広く試験されている。癌化学療法において有用である別のアントラサイクリン誘導体はエピルビシンである。エピルビシン（化学名（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン）は、肝臓中のウリジン二リン酸−グルクロノシルトランスフェラーゼによるグルクロン酸化に関与する異化代謝経路を有するドキソルビシンアナログであり（ドキソルビシンとは異なり）、これはより短い半減期および減少した心毒性の原因であると考えられる。この化合物は、子宮頸癌、子宮内膜癌、進行性乳癌および膀胱癌を含む様々な癌の治療のために使用されるが、骨髄抑制および心毒性の副作用がある。後者の副作用は、一般的により高蓄積量で深刻な心筋症を示すアントラサイクリン誘導体に典型的である。さらなるタイプのトポイソメラーゼ２阻害剤は、ミトキサントロン（化学名１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］−９，１０−アントラセンジオンを有する）によって代表され、多発性硬化症、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、乳房腫瘍、前立腺腫瘍および肝腫瘍の治療のために使用される。他のものとしては、ロソキサントロンおよびアクチノマイシンＤが挙げられる（後者の薬剤の別名はダクチノマイシンおよびコスメゲンリオバック（Cosmegen Lyovac）（登録商標））。
【１００８】
ミトキサントロンの投与からの副作用としては、骨髄抑制、悪心、嘔吐、口内炎および脱毛が挙げられる。
【１００９】
生物学的活性：本発明の組合せのトポイソメラーゼ２阻害剤は上記のような様々な癌に対して活性を有する。
【１０１０】
問題：上述のように、この類の細胞毒性化合物は副作用に関連している。したがって、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【１０１１】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましいトポイソメラーゼ２阻害剤化合物としては、本明細書で定義されるような、アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体が挙げられる。
【１０１２】
本発明による使用のための好ましい抗腫瘍アントラサイクリン誘導体としては、上述の、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。ダウノルビシンは、例えば、商品名セルビジン（Cerubidine）としてベッドフォード・ラボラトリーズ（Bedford Laboratories）からの塩酸塩として市販で入手可能であり、例えば、米国特許明細書第４０２０２７０号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。急性骨髄性白血病におけるダウノルビシンの治療指数は、リポソーム（ダウノキソーム（Daunoxome）、ギレアデ（Gilead）／ディアトス（Diatos）社）中に分子を閉じ込めることにより向上され得る。ドキソルビシンは、例えば、商品名アドリアマイシン（Adriamycin）として、ファルマシア・アンド・アップジョン社から市販で入手可能であり、例えば、米国特許明細書第３８０３１２４号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ドキソルビシン誘導体は、ＰＥＧ付加された塩酸ドキソルビシンおよびリポソーム封入ドキソルビシンクエン酸塩を含んでいる。ＰＥＧ付加された塩酸ドキソルビシンは、商品名カエリクス（Caeylx）としてシェーリング・プラウ・ファーマシューティカルズ（Schering-Plough Pharmaceuticals）社から市販されており、ＰＥＧ付加されていないリポソーム封入ドキソルビシンクエン酸塩は、例えば商品名ミオセット（Myocet）としてセファロン（Cephalon）社から市販されている。イダルビシンは、例えば、商品名イダマイシン（Idamycin）として、ファルマシア・アンド・アップジョン社から塩酸塩として市販されており、例えば、米国特許明細書第４０４６８７８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。エピルビシンは、例えば、商品名ファルモルビシン（Pharmorubicin）として、ファルマシア・アンド・アップジョン社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４０５８５１９号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ミトキサントロンは、例えば、商品名ノバントロン（Novantrone）として、ＯＳＩ・ファーマシューティカルズ（OSI Pharmaceuticals）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４１９７２４９号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【１０１３】
他の抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、従来の方法で、例えば、具体的なアントラサイクリン誘導体について上記したものと類似した方法で調製されてもよい。
【１０１４】
本発明による使用のための好ましい抗腫瘍抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体としては、上述のエトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシドは、例えば、商品名ベプシド（VePesid）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されており、例えば、欧州特許明細書第１１１０５８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。テニポシドは、例えば、商品名ブモン（Vumon）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から商業上入手可能であるか、または、例えばＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９３／０２０９４号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。他の抗腫瘍のポドフィロトキシン誘導体は、従来の方法で、例えば、エトポシドおよびテニポシドについて上記したものと類似した方法によって調製されてもよい。
【１０１５】
具体的な実施形態：一実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンまたはポドフィロトキシン誘導体である。別の実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンから選ばれる。さらなる実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、エトポシドおよびテニポシドから選ばれる。したがって、好ましい実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤はエトポシドである。別の実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤はドキソルビシン以外のアントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンなどのトポイソメラーゼ２阻害剤である。
【１０１６】
薬量：抗腫瘍のアントラサイクリン誘導体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１０〜１５０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にドキソルビシンについては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンについては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、イダルビシンについては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で、およびエピルビシンについては約１００〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１０１７】
ミトキサントロンは、有利には、短期の静注として約１２〜１４ｍｇ／ｍ２の用量で約２１日ごとに投与される。
【１０１８】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、有利には、３０〜３００ｍｇ／ｍ２体表面積、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍの用量で、特にエトポシドについては約３５〜１００ｍｇ／ｍの用量で、およびテニポシドについては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１０１９】
上述の用量は、一般的に治療の１過程あたり例えば１回、２回、それ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【１０２０】
１２．アルキル化剤
定義：本明細書で用いる「アルキル化剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、アルキル化剤または本明細書で記載されるようなアルキル化剤のアナログを指す。
【１０２１】
技術背景：癌化学療法で用いるアルキル化剤は、ＤＮＡなどの生物学的に重要な高分子に対して生理学的条件下でアルキル基を提供する能力を持つ、共通する特徴を有する化学物質の多様な群を包含する。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアなどのより重要な薬剤の大部分では、活性のあるアルキル化部分は、複雑な分解反応（それらのいくつかは酵素的である）後に生体内で生成される。アルキル化剤の最も重要な薬理作用は、細胞増殖（特にＤＮＡ合成および細胞分裂）に関係する基本的機構を妨害するものである。急速に増殖する組織におけるＤＮＡの機能および全体性を妨害するアルキル化剤の能力は、治療上の適用および多くの有毒性についての基礎を提供する。したがって類としてのアルキル化剤は、抗腫瘍の活性について研究されており、当該化合物の特定のものは広く抗癌治療で使用されてきたが、それらは共通して骨髄成分に対して用量規定毒性をもたらし、より少ない程度であるが腸粘膜に対して用量規定毒性をもたらす傾向がある。
【１０２２】
アルキル化剤の中で、ナイトロジェンマスタードは、ビス−（２−クロロエチル）系列の存在によって特徴づけられ、シクロホスファミド（化学名２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリンオキサイド）およびクロラムブシル（化学名４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ベンゼンブトイック（benzenebutoic）酸）を含む、抗腫瘍の化合物の重要なグループを代表する。シクロホスファミドは、広範囲の臨床活性を有しており、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫および乳癌に関する多くの効果的な組合せ薬物の構成要素として使用される。シクロホスファミドはまた、悪性リンパ腫に関する組合せの構成要素として使用されている。
【１０２３】
イホスファミド（Ifosfamide）（別名：イホスファミド（ifosphamide））は、シクロホスファミドの構造的アナログであり、その作用機序は同一であると推測される。イホスファミドは化学名が３−（２−クロロエチル）−２−［（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン−２−オキサイドであり、子宮頸癌、肉腫および精巣癌の治療に対して使用されるが、重度の尿毒性効果がある可能性がある。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病および非ホジキンリンパ腫に関して使用されている。クロラムブシルはまた、ＣＬＬおよび悪性リンパ腫（リンパ肉腫を含む）の治療に関して使用されている。
【１０２４】
別の重要な類のアルキル化剤は、２−クロロエチルカルボニウムイオンの形成により自発的な非酵素的分解を行う能力によって特徴づけられるニトロソウレアである。そのようなニトロソウレア化合物の例としては、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標）またはＢＣＮＵ）（化学名１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）（化学名１−（２−クロロエチル）シクロヘキシル−１−ニトロソ尿素）が挙げられる。カルムスチンおよびロムスチンはそれぞれ脳腫瘍および消化管新生物の治療における重要な治療上の役割を有するが、それらの治癒的価値を限定する深刻で累積的な骨髄抑制を引き起こす。
【１０２５】
別の類のアルキル化剤は、化学名が１，４−ブタンジオールジメタンスルフォナートであり、慢性の骨髄由来性（骨髄性、骨髄球性または顆粒球性）白血病の治療のために使用される化合物のブスルファンによって代表されるビス−アルカンスルホネート基を有する二官能性アルキル化剤によって代表される。しかしながらそれは、重症の骨髄機能不全を誘導し、重篤な汎血球減少症を結果として生じ得る。この特性は、血液幹細胞移植に先立つ調整剤としての広範囲の使用につながっている。
【１０２６】
別の類のアルキル化剤は、ＤＮＡに結合することにより架橋ならびにＤＮＡの合成および機能の阻害を引き起こす抗腫瘍薬剤として作用する、含窒素３員環を含むアジリジン化合物である。そのような薬剤の一例は、ストレプトマイセス・カエスピトーサス（Streptomyces caespitosus）から単離され、化学名が７−アミノ−９α−メトキシマイトサンである抗生物質であるマイトマイシンである。
【１０２７】
マイトマイシンは、胃腺癌、膵臓腺癌、結腸腺癌および乳腺腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに放射線との組合せで頭頸部癌を治療するために使用され、副作用としては骨髄抑制、腎毒性、間質性肺臓炎、悪心および嘔吐が挙げられる。
【１０２８】
生物学的活性：本発明と組合せるアルキル化剤の最も重要な薬理作用の１つは、上記に本明細書で定義されるように、細胞増殖に関する基本的機構を妨害する能力である。急速に増殖する組織におけるＤＮＡの機能および全体性を妨害するこの能力は、様々な癌に対する治療上の適用のための基礎を提供する。
【１０２９】
問題：上述のように、この類の細胞毒性化合物は副作用と関連している。したがって、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【１０３０】
好ましい選択肢：本発明による使用のために好ましいアルキル化剤としては、上述のナイトロジェンマスタード化合物であるシクロホスファミド、イホスファミドおよびクロラムブシル、ならびにニトロソウレア化合物であるカルムスチンおよびロムスチンが挙げられる。本発明による使用のための好ましいナイトロジェンマスタード化合物としては、上述のシクロホスファミド、イホスファミドおよびクロラムブシルが挙げられる。シクロホスファミドは、例えば、商品名サイトキサン（Cytoxan）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されており、例えば英国特許明細書第１２３５０２２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。クロラムブシルは、例えば、商品名リューケラン（Leukeran）としてグラクソ・スミスクライン社から市販されており、例えば、米国特許明細書第３０４６３０１号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。イホスファミドは、例えば、商品名ミトキサナ（Mitoxana）としてバクスター・オンコロジー（Baxter Oncology）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第３７３２３４０号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。本発明による使用のために好ましいニトロソウレア化合物としては、上述のカルムスチンおよびロムスチンが挙げられる。カルムスチンは、例えば、商品名ビックヌー（BiCNU）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されており、例えば、欧州特許明細書第９０２０１５号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ロムスチンは、例えば、商品名シーヌー（CeeNU）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されており、例えば、米国特許明細書第４３７７６８７号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ブスルファンは、例えば、商品名ミレラン（Myleran）としてグラクソ・スミスクライン社から市販されており、例えば、米国特許明細書第２９１７４３２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。マイトマイシンは、例えば、商品名ムタマイシン（Mutamycin）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されている。他のものとしては、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ビスクロロエチルニトロスウレア（bischloroethylnitrosurea）、シクロヘキシルクロロエチルニトロスウレア（cyclohexylchloroethylnitrosurea）、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロスウレア（methylcyclohexylchloroethylnitrosurea）、ニムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾリマイド（temozolimide）およびチオテパが挙げられる。
【１０３１】
具体的な実施形態：一実施形態では、アルキル化剤は、シクロホスファミド、イホスファミドおよびクロラムブシルから選択されるナイトロジェンマスタード化合物である。別の実施形態では、アルキル化剤はカルムスチンおよびロムスチンから選択されるニトロスウレア（nitrosurea）である。さらなるアルキル化剤としてはブスルファンが挙げられる。一実施形態では、アルキル化剤は、上記で本明細書で定義されるように、マイトマイシンＣまたはシクロホスファミド以外のものである。
【１０３２】
薬量：ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアのアルキル化剤は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１００〜９０００、例えば１００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１００〜５０００、１００〜２５００または１２０〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシクロホスファミドについては約１００〜５０００、例えば１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、イホスファミドについては５００〜９０００ｍｇ／ｍ２、例えば５００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロラムブシルについては約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、カルムスチンについては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、およびロムスチンについては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。ブスルファンなどのビス−アルカンスルホネート化合物については、典型的な用量は１〜２ｍｇ／ｍ２（例えば、約１．８ｍｇ／ｍ２）であってもよい。
【１０３３】
マイトマイシンのようなアジリジンアルキル化剤は、例えば１５〜２５ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【１０３４】
上述の用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、それ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【１０３５】
１３．本発明による使用のためのシグナル伝達阻害剤
定義：本明細書で用いる「シグナル伝達阻害剤」（または「シグナル変換阻害剤」）なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、シグナル伝達阻害剤または本明細書で記載されるようなシグナル伝達阻害剤のアナログを指す。
【１０３６】
技術背景：悪性腫瘍は、制御されない細胞増殖の結果である。細胞増殖は、増殖促進因子と増殖抑制因子との間での微妙なバランスによって制御される。正常組織において、これらの因子の産生および活性は、器官の正常な全体性および機能を維持するような、制御および調節された形で増殖する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避し、自然なバランスは妨害され（様々なメカニズムによる）、無秩序で異常な細胞増殖が生じる。
【１０３７】
増殖を促す１つの原動力は表皮増殖因子（ＥＧＦ）であり、ＥＧＦの受容体（ＥＧＦＲ）は、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、頭頸部癌を含む多くのヒト固形腫瘍の発生および進行に関連付けられている。ＥＧＦＲは４つの受容体、すなわちＥＧＦＲ（ＨＥＲｌまたはＥｒｂｌ）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなるファミリーのメンバーである。これらの受容体は細胞膜に存在する巨大タンパク質であり、それぞれ特異的な外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ酵素活性がある内部ドメインを有する。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合すると、チロシンキナーゼを活性化し、細胞を増殖させ分裂させる反応を引き起こす。ＥＧＦＲは多くのタイプの癌細胞の表面で異常に高いレベルで見られ、前記癌細胞はＥＧＦの存在下で過度に分裂する可能性がある。ＥＧＦＲ活性の阻害はしたがって癌の治療における化学療法研究の標的となっている。そのような阻害は、例えば、抗体の使用またはその後のチロシンキナーゼ活性の阻害によって細胞表面上の標的ＥＧＦＲに対する直接的な干渉によって果たすことができる。
【１０３８】
ＥＧＲＦを標的とする抗体の例としては、モノクローナル抗体であるトラスツズマブおよびセツキシマブが挙げられる。原発性乳腺癌におけるヒト表皮増殖因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、特定の患者についての臨床予後の悪さと相関することが示されてきた。トラスツズマブは、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高親和性および高特異性で結合し、高度に精製された、組換ＤＮＡに由来するヒト化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。生体外および生体内の前臨床試験から、トラスツズマブ単独の投与またはパクリタキセルもしくはカルボプラチンとの組合せにおける投与は、ＨＥＲ２遺伝子産物を過剰発現する乳房腫瘍に由来する細胞株の増殖を著しく阻害することが示されてきた。臨床試験では、トラスツズマブは乳癌の治療において臨床活性を有することが示されてきた。トラスツズマブの最も一般的な副作用は、発熱および悪寒、疼痛、衰弱、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、呼吸困難、鼻炎および不眠症である。特に厄介なことは、大多数の患者における可逆的心筋症の発症である。トラスツズマブは、ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現を示す初期および転移性乳癌、特に転移性乳癌の治療に関して承認されている。
【１０３９】
セツキシマブは、イロテカン（irotecan）治療耐性の結腸直腸癌（ＣＲＣ）の治療、および放射線療法と組合せて頭頸部癌の治療に使用されてきた。セツキシマブは、転移性膵臓癌および非小細胞肺癌を含む様々な他の癌の治療に使用される単一薬剤および他の薬剤との組合せの両方としてもまた評価されている。セツキシマブの投与は、呼吸困難および低血圧を含む深刻な副作用を引き起こし得る。
【１０４０】
本発明の組合せで用いる他の適切なモノクローナル抗体はパニツムマブである。アムジェン（Amgen）社（もとはイミュネックス・アンド・アブジェニクス）社は（腎臓癌、非小細胞肺癌の単独療法、およびＣＲＣでは一次治療として標準的な化学療法との組合せ、進行性ＣＲＣでは三次治療として、特に転移性結腸直腸癌（ＭＣＣ）を治療するためそして標準的な化学療法が上手くいかなかった患者においてなどの癌治療の可能性に関連して）パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ）（ＥＧＦレセプターに対する完全ヒトモノクローナル抗体）を開発している。したがって、ＡＢＸ−ＥＧＦは、癌治療のため単独療法として投与できまた独立した手法を補完するため化学療法および放射線療法と共に投与することができる。
【１０４１】
ＡＢＸ−ＥＧＦは、ヒトＥＧＦＲに対する完全ヒト化ＩｇＧ２モノクローナル抗体である。ＡＢＸ−ＥＧＦなどの完全ヒトモノクローナル抗体は、キメラ抗体（多量のマウスタンパク質を含む）に比べいくつかの利点を有する。該抗体はヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）を生ぜず、従って患者における過敏性反応を誘導する危険性は減少し、抗体は増加した生体内寿命を示すであろう。そのような検討は長期投与にとって重要であり得る。
【１０４２】
前記抗体はＷＯ９８／５０４３３に記載されているように、およびそれと類似した方法で調製することができる。
【１０４３】
パニツムマブは、静注により０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で週に一度、６．０ｍｇ／ｋｇで２週ごとに一度、または９．０ｍｇ／ｋｇで３週ごとに一度投与されてもよい。
【１０４４】
結腸直腸癌患者における三次単独療法としてパニツムマブを試験する極めて重要な第３相試験において、患者は２週ごとにパニツムマブを投与された。
【１０４５】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であるティピファニブ（tipifarnib）はｒａｓに仲介される経路を通るシグナル伝達を防ぎ、骨髄性白血病の治療に関して研究中である。
【１０４６】
ＥＧＲＦチロシンキナーゼ活性を標的とする薬剤の例としては、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブが挙げられる。ゲフィチニブ（化学名４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン）は、非小細胞肺癌の治療のために使用される。ゲフィチニブはまた、ＥＧＦ受容体を過剰発現する乳癌および結腸直腸癌などの他の固形腫瘍のに関して研究されている。ゲフィチニブを投与された患者が、間質性肺疾患および目の炎症を発症する可能性があることが見出されている。エルロチニブ（化学名Ｎ−（３−エチニル−フェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンを有する）も非小細胞肺癌の治療のために使用され、膵臓癌などの様々な他の固形腫瘍の治療のために開発されており、最も一般的な副作用は、発疹、食欲不振および疲労であり、報告されているさらに深刻な副作用は間質性肺疾患である。
【１０４７】
抗癌性研究の標的として注目される別の増殖因子は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは、創傷治癒、網膜症、乾癬、炎症性障害、腫瘍増殖および転移を含む血管新生の過程の間の血管形成の鍵となる調節因子である。ＶＥＧＦの過剰発現がヒト悪性疾患における浸潤および転移に強く関連していることが、研究から示されてきた。
【１０４８】
細胞の表面上のＶＥＧＦ抗原を標的とする抗体の一例としては、ＶＥＧＦに結合して阻害する組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体であるモノクローナル抗体ベバシズマブである。ベバシズマブは、化学療法剤（例えば、５−フルオロウラシル）との組合せで結腸直腸癌の治療のために使用されてきた。ベバシズマブは、転移性乳癌、転移性非小細胞肺癌および腎細胞癌などの他の固形腫瘍に対して見込みのある治療として開発されている。ベバシズマブに関連する最も重篤な有害事象としては、胃腸穿孔、高血圧性クリーゼ、ネフローゼ症候群およびうっ血性心不全が挙げられる。この成長因子により開始されるシグナル伝達カスケード中の別の場所においてＶＥＧＦの作用を標的とする開発中の他の治療薬としては、スーゲン／ファイザー社によりスーテントの商品名で市販され、ＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性を阻害するスニチニブが挙げられる。スーテントは、消化管間質性腫瘍における第三相試験において有効性を示し、かつ腎癌の治療に関して規制認可を受けている。
【１０４９】
腫瘍発生に重要な他の増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）によってシグナル伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含む血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）である。ＰＤＧＦ発現はグリア芽腫および前立腺癌を含む多くの異なった固形腫瘍で実証されている。チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブメシレート（化学名４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−イルピリジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミドメタンスルフォネート）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ癌タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼ受容体ｃ−Ｋｉｔの活性を遮断し、それ自身、慢性骨髄性白血病と消化管間質性腫瘍の治療のために承認されている。イマチニブメシレートはまたＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害剤であり、慢性骨髄単球性白血病と多形性グリア芽腫においてＰＤＧＦＲ中での活性化変異の証拠に基づいて、慢性骨髄単球性白血病と多形性グリア芽腫の治療のために現在評価されている。最も頻繁に報告される当該薬物に関連する有害事象は、浮腫、悪心、嘔吐、痙攣および筋腱系疼痛であった。
【１０５０】
癌化学療法のためのさらなる増殖因子の標的は、細胞増殖を引き起こす生体の連鎖的な化学反応において鍵となる酵素であるＲａｆの阻害である。この経路の異常な活性化は、メラノーマの２／３を含む大部分の癌の進行における共通因子である。Ｒａｆキナーゼの作用の遮断によって、これらの腫瘍の進行を覆すことは可能かもしれない。そのような阻害剤の１つは、化学名が４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドであるソラフェニブ（別名：ＢＡＹ４３−９００６およびネクサバール）である。ソラフェニブは、細胞増殖を阻害するためにＲａｆシグナル伝達経路、および腫瘍血管新生を阻害するためにＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナル伝達カスケードの両方を標的とする。ＲａｆキナーゼはＲａｓ経路の特異的酵素である。Ｒａｓ遺伝子中の変異は、膵臓癌の９０％、結腸癌の５０％および非小細胞肺癌の３０％を含む、すべてのヒト癌のおよそ２０％において生じる。ソラフェニブは、肝臓癌および腎臓癌を含む多数の癌の治療に関して研究されている。ソラフェニブの最も一般的な副作用は、疼痛、腫れおよび手および／または足の発赤ならびにさらに発疹、疲労および下痢である。
【１０５１】
生物学的活性：本発明の組合せのシグナル伝達阻害剤は、上記のような細胞シグナル伝達タンパク質の特異的な阻害剤であり、様々な癌に対して活性を有する。シグナル伝達阻害剤と式Ｉの化合物の組合せは、多くの型の癌の治療および診断に有用であり得る。シグナル伝達阻害剤（例えば、イレッサ（Iressa）、アバスチン（Avastin）またはハーセプチン（herceptin）またはグリベック（Gleevec）（登録商標））などの分子的に標的化された薬剤との組合せは、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦなどの関連する分子標的が発現または活性化された癌に関して特に適用される可能性がある。当業者に公知の技術、およびＲＴ−ＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの本明細書において記載される技術を使用して、そのような腫瘍の診断を行なうことができる。
【１０５２】
問題：腫瘍増殖に対するシグナル伝達阻害剤の抑制性の有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、シグナル伝達阻害剤のより低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【１０５３】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましいシグナル伝達阻害剤としては、本明細書において言及される、モノクローナル抗体であるトラスツズマブおよびセツキシマブなどのＥＧＦＲ標的化抗体、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、パンツマブ（pantumab）およびベバシズマブなどのＶＥＧＦ標的化抗体、メシル酸イマチニブなどのＰＤＧＦＲ阻害剤、ならびにソラフェニブなどのＲａｆ阻害剤が挙げられる。
【１０５４】
好ましいＥＧＦＲ標的化抗体としては、モノクローナル抗体であるトラスツズマブおよびセツキシマブが挙げられる。トラスツズマブは、商品名ハーセプチンとしてジェネンテック（Genentech）社から市販されており、また米国特許明細書第５８２１３３７号に記載されているように得てもよい。セツキシマブは、商品名エルビタックス（Erbitux）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９６／４０２１０号に記載されているように得てもよい。
【１０５５】
好ましいＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としては、ゲフィチニブおよびエルロチニブが挙げられる。ゲフィチニブは、商品名イレッサとしてアストラゼネカ社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９６／３３９８０号に記載されているように得てもよい。エルロチニブは、商品名タルセバ（Tarceva）としてジェネンテック／ロシュ社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９６／３０３４７号に記載されているように得てもよい。
【１０５６】
好ましいＶＥＧＦ標的化抗体はベバシズマブであり、商品名アバスチンとしてジェネンテック社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９４／１０２０２号に記載されているように得てもよい。
【１０５７】
ソラフェニブおよびスニチニブもまた好ましい。
【１０５８】
好ましいＰＤＧＦＲ阻害剤はメシル酸イマチニブであり、商品名グリベック（Gleevec）（登録商標）（別名：グリベック（Glivec）（登録商標））としてノバルティス社から市販されており、また欧州特許明細書第５６４４０９号に記載されているように得てもよい。
【１０５９】
好ましいＲａｆ阻害剤はソラフェニブであり、バイエル（Bayer）社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書第ＷＯ００／４２０１２号に記載されているように得られてもよい。
【１０６０】
具体的な実施形態：一実施形態では、シグナル伝達阻害剤はゲフィチニブ（イレッサ）である。別の実施形態では、シグナル伝達阻害剤は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブおよびソラフェニブから選ばれる。
【１０６１】
本発明のさらなる組合せとしては、次のシグナル伝達阻害剤が挙げられる：ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ（vatalinib）およびＣＨＩＲ−２５８、特にダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブおよびバタリニブ（vatalinib）。
【１０６２】
ＢＭＳはダサチニブ（スプライセル（Sprycel）またはＢＭＳ−３５４８２５）（経口多重標的キナーゼ阻害剤）を慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および固形腫瘍の１日に２回投与する治療の可能性に関して開発している。該薬物はまた、多発性骨髄腫（ＭＭ）および他の血液悪性腫瘍に関して調査中である。ダサタニブ（Dasatanib）は、Ｐｈ＋ＣＭＬおよびＡＭＬにおいて５０〜９０ｍｇで１日に２回投与する臨床試験、そしてまたイマチニブ耐性患者において効果的であることが証明された。血小板減少と好中球減少はダサチニブの臨床評価中で観察される副作用であった。
【１０６３】
Ｓｒｃ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤であるダサチニブの構造は下記のとおりである。
【化６８】
0005528807.tif 000085
【１０６４】
ダサチニブはＷＯ００／０６２７７８、ＷＯ２００５／０７６９９０およびＷＯ２００５／０７７９４５に記載の方法またはそれらと類似した方法で調製することができる。
【１０６５】
ノバルティス社は、白血病の治療の可能性に関して、ニロチニブ（ＡＭＮ−１０７）（ＢＣＲ−ＡＢＬ、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦを標的とする経口投与可能なシグナル伝達阻害剤）を開発している。該化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）ならびに再発性または治療抵抗性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、全身性肥満細胞症または慢性好酸球性白血病（高好酸球症候群）、治療抵抗性消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）に関して研究されている。有害事象としては、血液学的有害事象、頭痛、疲れ、筋痙縮および悪心嘔吐が挙げられる。初期の臨床研究において、１日２回の投与で約４００ｍｇの用量が、ＣＭＬ、ＡＭＬおよびＡＬＬを治療するのに効果的であることが証明された。
【１０６６】
ニロチニブの構造を下記に示す。ＷＯ２００４／００５２８１およびＷＯ２００５／０４９０３２に記載の方法またはそれらと類似した方法で調製することができる。
【化６９】
0005528807.tif 000086
【１０６７】
バタラニブ（Vatalanib）（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）は、結腸直腸癌の治療の可能性に関してノバルティス（かつてはチバ・ガイギー）社およびシェーリング社により開発中であるＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤である。該化合物は、転移性結腸直腸癌（未治療および前治療された転移性結腸直腸癌患者）の第一および第二選択薬として、結腸直腸癌に関して試験に入った。シェーリング社およびノバルティス社はまた、他の固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（再発しているまたは一次治療に治療抵抗性のＩＩＩｂ／ＩＶ期の疾患を有する患者における二次治療単独療法として）、腎細胞癌および膠芽腫、ならびに可能性として前立腺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および肺小細胞癌においてバタラニブを研究している。さらに、バタラニブはまた、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）に関して研究されている。バタラニブは、臨床研究において毎日１２５０ｍｇまでの投与量で判定されている。有害事象としては、悪心／嘔吐、疲れ、運動失調、倦怠、高血圧、頭痛、めまい、下痢、高血圧に加えて意識喪失および神経毒性が挙げられる。
【１０６８】
バタラニブ（構造を下記に示す）は、ＷＯ９８／３５９５８に記載の方法またはそれと類似した方法で調製することができる。
【化７０】
0005528807.tif 000087
【１０６９】
トシル酸ラパチニブ（lapatinib ditosylate）（タイカーブ（Tykerb）またはＧＷ２０１６／５７２０１６）（ＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲのデュアルチロシンキナーゼ阻害剤）は、固形腫瘍の治療の可能性に関してグラクソ・スミスクライン（ＧＳＫ）社により開発されている。
【１０７０】
トシル酸ラパチニブは、乳癌、肺癌、胃癌、膀胱癌および頭頸部癌、特に、腫瘍がＨＥＲ−２を発現する治療抵抗性、進行性または転移性乳癌を有し、以前に単一薬剤としてそしてカぺシタビンおよびパクリタキセルを含む他の療法剤との組合せで効果の無かった患者の治療に関してを含む様々な腫瘍に関して研究中である。該化合物はまた、腎細胞癌、進行性および転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に関してならびに乳癌に関連した脳転移の治療において試験に入った。初期の臨床評価において、ラパチニブは、５００〜１５００ｍｇの範囲にわたる用量で１日２回および１日１回のスケジュールで、および７５０〜１２５０ｍｇの用量で１日２回投与で評価されている。副作用としては、胃腸のガス症状、発疹、頭痛および肝機能検査異常が挙げられる。
【１０７１】
キナゾリン化合物、および二トシル酸塩、無水物または水和物形態（例えば、下記に示した構造のもの（ラパチニブ））は、ＷＯ００／２０２５５２およびＷＯ９９／３５１４６に記載の方法またはそれと類似した方法を用いて合成することができる。
【化７１】
0005528807.tif 000088
【１０７２】
バンデタニブ（vandetanib）（ＺＤ−６４７４、ザクティマ（zactima）、かつてはＡＺＤ−６４７４）は、甲状腺、肺、乳房、頭頸部、脳（すなわちグリオーマ）および多発性骨髄腫を含む固形および血液腫瘍の１日１回の経口治療の可能性に関してアストラゼネカ社により開発中である。バンデタニブは、ＥＧＦおよびＲＥＴ受容体チロシンキナーゼに対する活性も有する血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの一連の阻害剤のうちの１つである。臨床研究では、単独療法としておよび併用療法において、１日に１００〜３００ｍｇの範囲でバンデタニブの用量を研究している。観察される一般的な副作用は、発疹、疲れ、悪心、下痢、無症性の補正ＱＴ間隔の延長であった。
【化７２】
0005528807.tif 000089
【１０７３】
ＺＤ−６４７４は、ＷＯ０１／３２６５１に記載の方法またはそれと類似した方法で調製することができる。
【１０７４】
ＣＨＩＲ−２５８（ＧＦＫＩ−２５８、構造を示す）は、様々な種類の癌の経口治療の可能性がある、強力なＶＥＧＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤である。ノバルティス社（かつてはカイロン（Chiron）社）は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者および多発性骨髄腫（ＭＭ）における研究を開始した。
【化７３】
0005528807.tif 000090
【１０７５】
ＣＨＩＲ−２５８は、ＷＯ０２／２２５９８およびＷＯ２００５／０４６５９０に記載の方法またはそれと類似した方法で調製することができる。
【１０７６】
本発明の組合せで用いる別の適切なシグナル伝達阻害剤はアキシチニブ（axitinib）（ＡＧ−０１３７３６）である。ファイザー社は、癌の治療の可能性に関する抗血管形成剤として、ファイザー社の完全所有子会社であるアグロン・ファーマシューティカルズ社により発見されたＶＥＧＦ、ＰＤＧＦおよびＣＳＦ−１受容体チロシンキナーゼの経口阻害剤であるアキシチニブ（ＡＧ−１３７３６、ＡＧ−０１３７３６）を開発している。アキシチニブは、乳癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマおよび癌腫に関して研究されている。該化合物はまた、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療に関して調査されている。
【化７４】
0005528807.tif 000091
【１０７７】
アキシチニブは、ＷＯ２００４／０８７１５２、ＷＯ２００６／０４８７４６およびＷＯ２００６／０４８７４５に記載の方法またはそれと類似した方法で調製することができる。アキシチニブは１日２回５ｍｇで経口投与される。
【１０７８】
薬量：ＥＧＦＲ抗体に関して、当該抗体は一般的に体表面積１平方メートルあたり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で投与され、トラスツズマブは有利には１〜５ｍｇ／ｍ２体表面積、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、セツキスマブ（cetuxumab）は有利には約２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１０７９】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に関して、当該阻害剤は一般的に１００〜５００ｍｇの一日経口投与量で投与され、例えばゲフィチニブは約２５０ｍｇの用量で、およびエルロチニブは約１５０ｍｇの用量で投与される。
【１０８０】
ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブに関して、これは一般的に約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【１０８１】
ＰＤＧＦ阻害剤であるイマチニブに関して、これは一般的に１日あたり約４００〜８００ｍｇ、好ましくは１日あたり約４００ｍｇの用量で投与される。
【１０８２】
Ｒａｆ阻害剤であるソラフェニブに関して、これは１日８００ｍｇの用量で投与される。
【１０８３】
これらの用量は、治療の１過程あたり、例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【１０８４】
ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤およびＰＫＢ経路阻害剤
本発明の組合せで用いる別の好ましい類のシグナル伝達阻害剤は、ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤およびＰＫＢ経路阻害剤である。
【１０８５】
ＰＫＢ経路阻害剤は、ＰＫＢの活性化（キナーゼ自体の活性）を阻害するか、または下流の標的を修飾し、経路の増殖効果および細胞生存効果を遮断するものである。経路における標的酵素としては、フォスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫＢそれ自体、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ＭＴＯＲ）、ＰＤＫ−１およびｐ７０ Ｓ６キナーゼならびにフォークヘッド転座因子が挙げられる。ＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＢ／ＰＴＥＮ経路のうちのいくつかの構成要素は腫瘍形成に関係する。増殖因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびＧタンパク質共役受容体は、アダプター分子を介してＰＩ３−キナーゼを直接的および間接的に活性化する。ＰＴＥＮ（ｐ５３に次いで癌において最も一般的には変異する腫瘍抑制遺伝子）の機能喪失、ＰＩ３−キナーゼにおける腫瘍形成性変異、ＰＩ３−キナーゼの増幅、およびＰＫＢの過剰発現は、多くの悪性腫瘍で実証されている。さらに、インスリン様増殖因子受容体の刺激によるＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＢ経路を介する持続的なシグナリングは、表皮増殖因子受容体阻害剤に対する耐性メカニズムである。
【１０８６】
広範囲にわたるヒト腫瘍においてｐ１１０αをコードする遺伝子中のランダムでない体細胞変異が見出されたことから、変異したＰＩ３−キナーゼ酵素に関する腫瘍形成性の役割が示唆される（サミュエルズ（Samuels）ら、サイエンス（Science）、３０４ ５５４、２００４年４月）。それ以来、ｐ１１０αにおける変異は次のヒト腫瘍で検出されている：結腸癌（３２％）、肝細胞癌（３６％）ならびに子宮内膜（endometroid）癌および明細胞癌（２０％）。ｐ１１０αは現在乳房腫瘍（２５〜４０％）において最も一般的に変異している遺伝子である。フォークヘッドファミリーの転座がしばしば急性白血病で生じる。
【１０８７】
そのような薬剤が増殖を阻害し癌細胞における細胞毒性剤に対する耐性を克服する可能性があると予想されるので、ＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＢ／ＰＴＥＮ経路はこのように抗癌剤の開発のための魅力的な標的である。
【１０８８】
ＰＫＢ経路阻害剤の例としては、セマフォア（Semaphore）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＦ１１２６、およびラパマイシンアナログなどのＭＴＯＲ阻害剤が挙げられる。ノバルティス社からのＲＡＤ００１（エベロリムス）は、化合物ラパマイシンの経口投与可能な誘導体である。該化合物は、免疫抑制剤および抗癌剤としての適用がある抗増殖性の薬物として開発されている新規なマクロリドである。ＲＡＤ００１は、細胞内受容体タンパク質（ＦＫＢＰ−１２）に対する高親和性を介して増殖因子依存性細胞増殖に対する活性を発揮する。結果として生じるＦＫＢＰ−１２／ＲＡＤ００１複合体は、次にｍＴＯＲと結合して、下流のシグナル伝達事象を阻害する。該化合物は、現在様々な腫瘍学的徴候に対して臨床開発の最中である。ワイス・ファーマシューティカルズ（Wyeth Pharmaceuticals）からのＣＣＩ ７７９（テムシロレムス（temsirolemus））およびアリアド・ファーマシューティカルズ（Ariad Pharmaceuticals）からのＡＰ２３５７３もまたラパマイシンアナログである。アリアド・ファーマシューティカルからのＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３もｍＴＯＲを標的とする。ハーバード（Harvard）からのカルモデュリン阻害剤は、フォークヘッド転座阻害剤である（Nature Reviews drug discovery、抗癌剤探索のためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の利用（Exploiting the PI3K／AKT Pathway for Cancer Drug Discovery）、へネシー（Bryan T. Hennessy），スミス（Debra L.Smith）、ラム（Prahlad T.Ram）、ルー（Yiling Lu）およびミルズ（Gordon B.Mills）、２００５年１２月、第４巻；９８８〜１００４ページ）。
【１０８９】
定義：「ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の抑制活性または修飾活性を有する化合物を定義するために本明細書で用いる。
【１０９０】
「ＰＫＢ経路阻害剤」なる語は、ＰＫＢの活性化（キナーゼそれ自体の活性）を阻害するかまたは下流の標的を修飾（経路の増殖効果および細胞生存効果を遮断）する化合物を定義するために本明細書で用いる（フォスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫＢそれ自体、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ＭＴＯＲ）、ＰＤＫ−１およびｐ７０ Ｓ６キナーゼならびにフォークヘッドの転座を含む本明細書で記載されるようなこの経路中の１種以上の標的酵素を含む）。
【１０９１】
技術背景：ＫＲＸ−０４０１（ペリフォシン（Perifosine）／ＮＳＣ６３９９６６）は、主として細胞膜に標的化されるシグナル伝達経路で作用する（ＰＫＢリン酸化の阻害を含む）、合成の置換ヘテロ環アルキルフォスフォコリンである。ＫＲＸ−０４０１は、可能性のある経口抗癌剤として第１相試験において評価されている。用量規定毒性は、悪心、嘔吐および疲労を含んでいた。胃腸毒性はより高用量で増加した。治療耐性の肉腫における第ＩＩ相試験が計画されている。
【１０９２】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮは、腫瘍細胞におけるＰＫＢシグナル経路の低分子阻害剤である。ＡＰＩ−２／ＴＣＮの第Ｉ相および第ＩＩ相の臨床試験は進行性腫瘍に対して行われている。ＡＰＩ−２／ＴＣＮは、肝毒性、高トリグリセリド血症、血小板減少および高血糖を含むいくつかの副作用を示した。
【１０９３】
ＲＸ−０２０１は、固形腫瘍の治療のためのＡＫＴプロテインキナーゼ阻害薬として開発されている。第Ｉ相試験は進行悪性腫瘍患者において２００４年７月に開始された。この試験からのデータは、ＲＸ−０２０１はＡｋｔの過剰発現を阻害し、脳腫瘍、乳房腫瘍、子宮頸部腫瘍、肝腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍および胃腫瘍における癌増殖を抑制し、耐容性が良好であることを示した。２００５年３月までに、米国オーファンドラッグステータスが、いくつかの固形腫瘍タイプについてＲＸ−０２０１に与えられた。
【１０９４】
塩酸エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）は、血管新生を抑制し、抗血管新生の活性に基づいた臨床開発のために推進された。それは選択的ＰＫＣβ阻害剤として記載される。塩酸エンザスタウリンはまた直接的な抗腫瘍効果を有し、ＧＳＫ３βのリン酸化を抑制する。塩酸エンザスタウリンは、グリオーマおよび非ホジキンリンパ腫の治療に関して現在研究されている。
【１０９５】
ＳＲ−１３６６８は、生体外および生体内の両方で乳癌細胞におけるリン酸化ＡＫＴを著しく阻害する経口活性のある特異的なＡＫＴ阻害剤であると主張されている。マウスにおける生体内評価から、抗腫瘍の活性のために必要な用量よりも１０倍多い用量であっても副作用がないことが示された。
【１０９６】
ＰＸ−３１６は、ＰＫＢのＰＨドメインに結合するＤ−３−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトールであり、細胞質中でＰＫＢを捕らえ、したがってＰＫＢ活性化を阻害する。抗腫瘍活性は初期の異種移植片において見られ、耐容性は良好だった。
【１０９７】
２，３−ジフェニルキノキサリン核または５，６−ジフェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン核に基づいた、ＰＫＢのアロステリックな選択的阻害剤が開発されてきた（メルク社）。
【１０９８】
ＫＲＸ−０４０１：ヨーロッパにおいて行なわれた毎週投薬される第Ｉ相試験において、推奨される第ＩＩ相の用量は６００／ｍｇ／週であった。米国において行なわれた後続研究は、用量が分けられて４〜６時間の間隔で投与される場合、はるかに高用量でも耐容性が良好であることを示した。さらに、ＫＲＸ−０４０１は、１００時間の範囲で非常に長い半減期を有することが示されてきた。これにより、比較的非毒性の断続的な投薬スケジュールの可能性が非常に妥当性のあるものになる。
【１０９９】
ＡＰＩ−２の第Ｉ相試験は、５日間の連続的な点滴スケジュールを使用して行われた。用量レベルは、１０ｍｇ／ｍ２／日×５日〜４０ｍｇ／ｍ２／日×５日にわたった。最初に、過程は３〜４週ごとに繰り返された。累積的な毒性が示されるようになると、過程間の間隔は６週ごとに変更された。第ＩＩ相試験のために推奨されるスケジュールは、６週ごとに２０ｍｇ／ｍ２／日を５日間行なうものである。ＴＣＮ−Ｐの第ＩＩ相試験は、５日間の連続的な点滴スケジュールを使用して、転移性または再発性子宮頚部扁平上皮癌において行われた。開始用量は３５ｍｇ／ｍ２×５日であり、過程は６週ごとに繰り返された。
【１１００】
さらなるＰＫＢ阻害剤としては、ケリックス・バイオファーマシューティカルズ（Keryx Biopharmaceuticals）からのペリフォシンが挙げられる。ペリフォシンは、ヒト腫瘍細胞株に対して著しい細胞傷害効果を発揮し、現在主要なヒト癌の治療のためにいくつかの第ＩＩ相試験において検査されている、経口のＡｋｔ阻害剤である。ＫＲＸ−０４０１（ペリフォシン／ＮＳＣ６３９９６６）は以下の構造を有する。
【化７５】
0005528807.tif 000092
【１１０１】
ＫＲＸ−０４０１は、アステ・メディカ（Aste Medica）の特許公報ＤＥ４２２２９１０またはゼノポート（Xenoport）の特許公報ＵＳ２００３１７１３０３に従って調製することができる。
【１１０２】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮ（トリシリビン）は以下の構造を有する。
【化７６】
0005528807.tif 000093
【１１０３】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮは、ボドー（Bodor）の特許公報ＷＯ９２００９８８またはリバファーム（Ribapharm）の特許公報ＷＯ２００３０６１３８５に従って調製することができる。
【１１０４】
エンザスタウリン塩酸塩は以下の構造を有する。
【化７７】
0005528807.tif 000094
【１１０５】
エンザスタウリン塩酸塩は、イーライ・リリー社の特許公報ＷＯ２００４００６９２８に従って調製することができる。
【１１０６】
ＳＲ１３６６８は以下の構造を有する。
【化７８】
0005528807.tif 000095
【１１０７】
ＳＲ１３６６８は、ＳＲＩインターナショナルの特許公報ＵＳ２００４０４３９６５に従って調製することができる。
【１１０８】
ＮＬ−７１−１０１は以下の構造を有する。
【化７９】
0005528807.tif 000096
【１１０９】
ＮＬ−７１−１０１は、バイオケミストリー（Biochemistry）（２００２年）、４１（３２）、１０３０４〜１０３１４、またはペプトー（Peptor）の特許公報ＷＯ２００１０９１７５４に従って調製することができる。
【１１１０】
デベロジェン（DeveloGen）（かつてはペプトー）は、癌治療の可能性に関して、ＮＬ−７１−１０１（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）阻害剤）を研究している［４６６５７９］、［５３９００４］。２００３年の初めに、リード化合物の最適化が行なわれていた［４９５４６３］。２００４年２月までに、該会社は、プロテインキナーゼＢプログラムに対する特定の開発権をアウトライセンスしようとしていた［５２３６３８］。
【１１１１】
ＮＬ−７１−１０１は、ＰＫＡ、ＰＫＧおよびＰＫＣ（それぞれ９、３６および１０４μＭのＩＣ５０値で）と比べ、ＰＫＢ（３．７μＭのＩＣ５０値で）活性を阻害することを示すデータが２００２年に発表された。ＮＬ−７１−１０１は、ＰＫＢが５０および１００μＭの濃度で増幅されるＯＶＣＡＲ−３腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導した［４６６５７９］。この化合物は以下の構造を有する。
【化８０】
0005528807.tif 000097
【１１１２】
具体的な実施形態：検討される実施形態としては、抗癌剤が上記の１種以上の具体的な化合物から選ばれるＰＫＢ阻害剤である組合せが挙げられる。
【１１１３】
１４．ＣＤＫ阻害剤
定義：本明細書において「ＣＤＫ阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害または修飾する化合物を指す。
【１１１４】
技術背景：ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化および中枢神経系機能の調節において役割を果たす。したがって、ＣＤＫ阻害剤は、癌などの、増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾患の治療に適用される可能性がある。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に対して特に感受性があり得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまたＣＤＫ阻害剤に対して感受性があり得る。
【１１１５】
本発明による組合せにおいて使用され得るＣＤＫ阻害剤の例としては、セリシクリブ（seliciclib）、アルボシジブ（alvocidib）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２（別名：ＳＮＳ−０３２）、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９およびＡＺＤ−５４３８が挙げられる。
【１１１６】
セリシクリブ（ロスコビチン（roscovitine）のＲ異性体であり、他にはＣＹＣ２０２として知られる）は、化学名が（２Ｒ）−２−［［９−（１−メチルエチル）−６−［（フェニルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−１−ブタノールである。セリシクリブは、リンパ性白血病、非小細胞肺癌、糸球体腎炎、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫および乳癌を含む様々な癌の治療の可能性に関して、臨床試験において評価されている。臨床試験において観察される毒性としては、悪心／嘔吐ならびに衰弱、皮疹および低カリウム血症が挙げられる。他の毒性としては、可逆的な腎機能障害およびトランスアミナーゼ上昇、ならびに嘔吐が挙げられた。
【１１１７】
アルボシジブ（他にはフラボピリドール、ＨＭＲ１２７５またはＬ８６−８２７５として知られ、化学名５，７−ジヒドロキシ−８−（４−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシピリジル）−６’−クロロフラボンである）は、食道癌、胃癌、前立腺癌、肺癌および結腸癌、ならびにさらに慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫、リンパ腫を含む様々な癌の治療の可能性に関して臨床試験において研究されており、観察される最も一般的な毒性は、下痢、腫瘍疼痛、貧血、呼吸困難および疲労であった。
【１１１８】
７−ヒドロキシスタウロスポリン（他にはＵＣＮ−０１として知られる）は、慢性リンパ性白血病、膵臓腫瘍および腎腫瘍を含む様々な癌の治療の可能性に関して臨床試験において評価されており、観察される有害事象としては、悪心、頭痛および高血糖が挙げられた。
【１１１９】
ＪＮＪ−７７０６６２１（化学名Ｎ３−［４−（アミノスルホニル）−フェニル］−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン）は、メラノーマおよび前立腺癌の治療の可能性に関して前臨床試験の対象である。ＢＭＳ−３８７０３２（化学名Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド）は、腎細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌および平滑筋肉腫などの転移性固形腫瘍に罹患する患者のための見込みのある抗癌剤として、第Ｉ相試験において評価されている。この薬物は、一次毒性として示される一時的な好中球減少があり、耐容性は良好であった。他の副作用としては、一時的な肝臓アミナーゼ上昇、胃腸毒性、悪心、嘔吐、下痢および食欲不振を含んでいた。ＰＨＡ５３３５３３（化学名（αＳ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−α−メチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−ベンゼン−アセトアミド）は、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および卵巣腫瘍などの様々な癌の治療の可能性に関して前臨床試験の対象である。ＰＤ３３２９９１（化学名８−シクロヘキシル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）は、様々な癌の治療の可能性に関して前臨床試験の対象である。前臨床データは、生体内モデルにおける著しい腫瘍退縮を実証し、ＰＤ３３２９９１が高度に選択的で強力なＣＤＫ４阻害剤であることを示唆する。
【１１２０】
ＺＫ−３０４７０９は、ＰＣＴ特許明細書第ＷＯ０２／０９６８８８号中に記載された、経口の２重特異性ＣＤＫおよびＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤であり、様々な癌の治療の可能性に関して前臨床試験の対象である。ＡＺＤ−５４３８は、選択的サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤であり、固形癌の治療について前臨床開発中である。セリシクリブは、例えば、ＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９７／２０８４２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。アルボシジブは、例えば、米国特許明細書第４９００７２７号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。７−ヒドロキシスタウロスポリンは、例えば、米国特許明細書第４９３５４１５号中記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ＪＮＪ−７７０６６２１は、例えば、ＰＣＴ特許明細書第ＷＯ０２／０５７２４０号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ＢＭＳ−３８７０３２は、例えば、ＰＣＴ特許明細書第ＷＯ０１／４４２４２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ＰＨＡ５３３５３３は、例えば、米国特許明細書第６４５５５５９号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ＰＤ３３２９９１は、例えば、ＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９８／３３７９８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。ＺＫ−３０４７０９は、例えば、ＰＣＴ特許明細書第ＷＯ０２／０９６８８８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【１１２１】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：検討される実施形態としては、抗癌剤が、１種以上の上記の具体的な化合物から選択されるＣＤＫ阻害剤である組合せが挙げられる。したがって、本発明による組合せで用いる好ましいＣＤＫ阻害剤としては、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１およびＺＫ−３０４７０９が挙げられる。本発明よる組合せで用いる具体的なＣＤＫ阻害剤としては、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１およびＺＫ−３０４７０９が挙げられる。
【１１２２】
薬量：ＣＤＫ阻害剤は、例えば１日に、０．５〜２５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０〜１０００ｍｇ／ｋｇ、あるいは０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、特にセリシクリブについては１０〜５０ｍｇの用量で、アルボシジブについては上述の米国特許明細書第４９００７２７号に従う用量で、７−ヒドロキシスタウロスポリンについては０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＪＮＪ−７７０６６２１については０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの用量で、ＢＭＳ−３８７０３２については０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、および最も好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＰＨＡ５３３５３３については１０〜２５００ｍｇの用量で、ＰＤ３３２９９１については１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、およびでＺＫ−３０４７０９については０．５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇの用量で投与されてもよい。
【１１２３】
これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、それ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【１１２４】
１５．ＣＯＸ−２阻害剤
定義：「ＣＯＸ−２阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）酵素の活性を阻害または修飾する化合物を定義するために本明細書で使用される。
【１１２５】
生物学的活性：本明細書に記載されるような１種以上の薬理作用を介して作用するＣＯＸ−２阻害剤は、適切な抗癌剤として同定されてきた。
【１１２６】
技術背景：最近では、癌化学療法における研究は、癌の病因学におけるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）酵素の役割に焦点を合わせてきた。疫学的調査から、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば関節炎などの症状を治療するアスピリンおよびイブプロフェンを繰り返し服用する人は、結腸直腸ポリープ、結腸直腸癌および結腸直腸癌に起因する死亡が低率であることが示されている。ＮＳＡＩＤは、炎症過程において生体によって産生され前癌組織によってもまた産生されるシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。例えば結腸癌において、ＣＯＸ−２レベルの劇的な増加が観察される。腫瘍増殖のための鍵となる要因の１つは、腫瘍の増加したサイズを維持する血液の供給である。多くの腫瘍が、癌の周囲に網目状に新しい血管を生成するように生体を誘発する化学経路（血管新生と呼ばれる過程）を利用することができる。ＣＯＸ−２はこの過程において役割を持つと考えられる。したがって、ＣＯＸ−２の阻害が癌の治療のために効果的であろうことが結論付けられ、ＣＯＸ−２阻害剤がこの目的のために開発されている。例えば、セレコキシブ（化学名４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）は、膀胱癌および食道癌、腎細胞癌、子宮頸癌、乳癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫ならびに非小細胞肺癌を含む様々な癌の治療のために研究されている選択的なＣＯＸ−２阻害剤である。
【１１２７】
薬量：ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）は、１００〜２００ｍｇのような用量で、例えば毎日、投与することができる。
【１１２８】
前記用量は、例えば治療の１過程あたり１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【１１２９】
問題：最も一般的な副作用は、頭痛、腹痛、消化不良、下痢、悪心、鼓腸および不眠症である。患者に対する有害な毒性副作用についての可能性を減少させるように、ＣＯＸ−２阻害剤のより低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【１１３０】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：一実施形態では、ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブである。セレコキシブは、例えば商品名セレブレックス（Celebrex）としてファイザー社から市販されており、また例えばＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９５／１５３１６号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【１１３１】
市販されている他の２つのＣＯＸ−２阻害剤は、アルコキシア（Arcoxia）（メルク社からのエトリコキシブ（etoricoxib））およびノバルティス社のＣＯＸ−２阻害剤ルミラコキシブ（Prexige）である。
【１１３２】
１６．ＨＤＡＣ阻害剤
定義：「ＨＤＡＣ阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性を阻害または修飾する化合物を定義するために本明細書で使用される。
【１１３３】
生物学的活性：本明細書で記載されるような１種以上の薬理作用を介して作用するＨＤＡＣ阻害剤は、適切な抗癌剤として同定されている。
【１１３４】
技術背景：ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡに対する転写因子のアクセシビリティーを変化させることによって作用する、遺伝子発現の主要な調節因子である。正常細胞において、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＤＡ）は共に、バランスを維持するために、ヒストンのアセチル化のレベルを制御する。ＨＤＡの阻害は過アセチル化されたヒストンの蓄積をもたらし、それは様々な細胞反応をもたらす。ＨＤＡの阻害剤（ＨＤＡＩ）は、癌細胞へのＨＤＡの阻害剤の治療上の効果について検討されてきた。ＨＤＡＩ研究の分野における最近の進展は、腫瘍の治療のために適切な有効化合物を提供した。
【１１３５】
蓄積した証拠から、ＨＤＡＩは他の化学療法剤との組合せで使用された場合により有効であることが示唆されている。有効性および安全性の両方について、相乗的および相加的な長所がある。ＨＤＡＩとの化学療法剤の組合せの治療上の効果は、組合せにおける各構成要素のより低い安全用量域をもたらすことができる。
【１１３６】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤の研究は、ヒストン脱アセチル化酵素が細胞増殖および分化において重要な役割を果たすことを示す。阻害剤であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）はＧ１およびＧ２期の両方で細胞周期の停止を引き起こし、異なる細胞株の形質転換した表現型を復帰させて、フレンド白血病細胞および他のものの分化を誘導する。ＴＳＡ（およびスベロイラニリド（suberoylanilide）ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、細胞増殖を阻害、最終分化を誘導、そしてマウスにおける腫瘍の形成を阻害することが報告されている（フィニン（Finnin）ら、ネイチャー（Nature）、４０１：１８８〜１９３、１９９９年）。
【１１３７】
トリコスタチンＡが線維化（例えば肝臓線維化、肝硬変）の治療において有用であることもまた報告されている。（ヘールツ（Geerts）ら、１９９８年３月１１日に公開の欧州特許出願ＥＰ０ ８２７ ７４２）。
【１１３８】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のための好ましいＨＤＡＣ阻害剤は、ＴＳＡ、ＳＡＨＡ、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＬＡＱ−８２４、ＭＧＣＤ−０１０３およびＰＸＤ−１０１（上述）から選ばれる。
【１１３９】
したがって、本発明での使用に適したヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の合成阻害剤としては、ジョンソン・アンド・ジョンソン（Johnson and Johnson）からのＪＮＪ−１６２４１１９９、ノバルティス社からのＬＡＱ−８２４、メチルジーン（MethylGene）からのＭＧＣＤ−０１０３、およびプロリフィックス（Prolifix）からのＰＸＤ−１０１が挙げられる。
【１１４０】
ＪＮＪ−１６２４１１９９は以下の構造を有する。
【化８１】
0005528807.tif 000098
【１１４１】
ＭＧＣＤ−０１０３は以下の構造を有する。
【化８２】
0005528807.tif 000099
【１１４２】
ＬＡＱ−８２４は以下の構造を有する。
【化８３】
0005528807.tif 000100
【１１４３】
本発明での使用に適したヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の他の阻害剤としては、限定されるものではないが、アボット・ラボラトリーズからのペプチドのクラミドシン（chlamydocin）およびＡ−１７３もまた挙げられる。
【１１４４】
Ａ−１７３は以下の構造を備えたスクシンイミド大環状化合物である。
【化８４】
0005528807.tif 000101
【１１４５】
薬量：一般的には、ＨＤＡＣ阻害剤については、治療上効果的な量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、および特に０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重と予測される。１日を通じて適切な間隔で２、３または４回以上のサブ用量として必要な用量を投与することが適切かもしれない。前記サブ用量は、例えば０．５〜５００ｍｇを含む単位用量形態、および特に単位用量形態あたり１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分として製剤化されてもよい。
【１１４６】
１７．選択的免疫反応モジュレーター
選択的免疫反応モジュレーターとしてはレナリドマイドおよびサリドマイドが挙げられる。
【１１４７】
レナリドマイド（レブリミド）は、セルジーン（Celgene）により開発された経口サリドマイド誘導体であり、ＴＮＦ−アルファおよびインターロイキン−１ベータの強力な阻害剤であり、５ｑ−骨髄異形成症候群多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病グリオーマ、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および上皮性卵巣癌の治療に関して開発されている。
【１１４８】
レナリドマイド（３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン）は次の構造を有する。
【化８５】
0005528807.tif 000102
【１１４９】
サリドマイドは、その催奇形効果の報告の結果として広く認知されるようになった（最も顕著なものは、１９６０年代にヨーロッパおよびカナダにおいてサリドマイドの投与を受けた女性に生まれた１２０００人に及ぶ子供における四肢奇形）鎮静および制吐薬である。セルジーンは、サリドマイドを経口ＴＮＦ−アルファ阻害剤として開発および発売した（ファーミオン（Pharmion）に売却）。いくつかの種の腫瘍形成におけるサリドマイドの抗腫瘍活性の可能性に関する広範囲な臨床上の証拠（再発性／治療抵抗性多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）における顕著な活性）が蓄積されている。また、急性骨髄性白血病、骨髄様化生を伴う骨髄繊維症、腎細胞癌、悪性グリオーマ、前立腺癌、カポジ肉腫および結腸直腸癌における生物学的活性の証拠がある。
【１１５０】
サリドマイド（１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン）は次の構造を有する。
【化８６】
0005528807.tif 000103
【１１５１】
薬量：サリドマイドは、有利には、耐えられる限り連続的に１００〜８００ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。レナリドマイドは、有利には、耐えられる限り連続的に５〜４０ｍｇの用量で投与さてもよい。
【１１５２】
１８．ＤＮＡメチル化酵素阻害剤
本明細書では「ＤＮＡメチル化酵素阻害剤」または「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、直接的または間接的にＤＮＡのメチル化を混乱、破壊、遮断、修飾または阻害する化合物を指す。それらはまた「低メチル化剤（hypomethylating agents）」とも呼ばれる。
【１１５３】
生物学的活性：本明細書で記載されるような１種以上の薬理作用を介して作用するＤＮＡメチル化酵素阻害剤は、適切な抗癌剤として同定されてきた。
【１１５４】
技術背景：癌化学療法のための標的の１つはＤＮＡ合成であり、これは腫瘍ＤＮＡの適切なメチル化に依存する可能性がある。直接的または間接的にＤＮＡのメチル化を混乱、破壊、遮断、修飾または阻害する化合物は有用な抗癌剤であり得る。
【１１５５】
ＤＮＡメチル化酵素阻害剤のテモゾロマイドは、多形性神経膠芽腫の治療のために使用され、進行した転移性悪性メラノーマ（進行した転移性悪性メラノーマに罹患する患者の一次治療など）に罹患する患者の一次治療に使用される、また初回再発の悪性グリオーマの治療に関して研究および使用されている。この化合物は、生理的なｐＨで、有効化合物（グアニン残基のＯ６位でのＤＮＡのメチル化の原因であるモノメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド（ＭＴＩＣ））への迅速な化学変換を受ける（それはＤＮＡメチルトランスフェラーゼの発現抑制を引き起こし、そのため低メチル化を生ずると思われる）。
【１１５６】
問題：テモゾロマイド治療に関連した最も一般的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、疲労、血小板減少および便秘である。ＤＮＡメチル化酵素阻害剤の抑制性の有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、シグナル伝達阻害剤のより低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【１１５７】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：一実施形態では、ＤＮＡメチル化酵素阻害剤は、テモゾロマイド（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミド）である。テモゾロマイドは、例えば、商品名テモダール（Temodar）としてシェーリング社から市販されており、また例えば、ドイツ特許明細書第３２３１２５５号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【１１５８】
本発明の組合せで使用するさらなるＤＮＡメチル化酵素阻害剤は、下記に示す構造を有するデシタビン（別名：ダコジェン（Dacogen））である。
【化８７】
0005528807.tif 000104
【１１５９】
スーパージェンおよびＭＧＩファーマはデシタビン（ダコジェン）（ＤＮＡ上のシトシン残基のメチル化を防ぎ、遺伝子プロモーターの低メチル化を起こし、これにより抑制された遺伝子を再活性化するＤＮＡメチル化酵素の阻害剤）を開発した。デシタビン／ダコジェンは、生体外で広範囲の悪性細胞に細胞毒性がある。これは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に対する有意な活性を示す。デシタビン／ダコジェンは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および二次性ＭＤＳ（慢性骨髄単球性白血病、不応性貧血、環状鉄芽球性不応性貧血、芽球増加性不応性貧血および移行期芽球増加性不応性貧血を含む）の治療に関して示唆されている。
【１１６０】
デシタビン／ダコジェンはデオキシシチジン（２’−デオキシ−５−アザシチジンのベータ−Ｄ−アノマー）のアナログである。これは、窒素によるピリミジン環の第５位の置換によりデオキシシチジンと異なる。デシタビンは、関連するアナログであるファーミコンの５−アザシチジン（ビダザ（Vidaza））（リボース糖を含む）とは対照的に、デオキシリボースを含んでいる。デシタビンはしたがって、デオキシヌクレオシドであり、ＲＮＡに組み込まれる５−アザシチジンとは対照的に、ＤＮＡ（ＲＮＡではなく）に組み込まれる。デシタビンおよび５−アザシチジンは、ピリミジン環の第５位での修飾により、シトシンアラビノシドおよびゲムシタビンなど他のピリミジンアナログと異なる。これらの後者の薬剤にはないこの顕著な特徴は、ＤＮＡメチル化酵素の阻害の原因である。シュードイソシチジン（Pseudoisocytidine）および５−フルオロ−２’−デオキシシチジン（ピリミジン環の第５位の修飾を有する別のアナログ）もまた脱メチル化を阻害する。
【１１６１】
デシタビン／ダコジェンは、治療サイクルとして６週ごとに３日間８時間ごとに３時間の期間にわたって１５ｍｇ／ｍ２投与されるか、サイクルとして通常６週ごとに１週間または２週間１日当たり２０ｍｇ／ｍ２で送達される１時間の注入という１日の服薬スケジュールで投与される。
【１１６２】
中毒量ではデシタビン／ダコジェンは、白血球減少症、血小板減少および体重減少をもたらす。デシタビンの主要な毒性は骨髄抑制であり、これは治療剤の投与量および継続期間に比例する。効果は高投与量（＞２００ｍｇ／ｍ２／日）で顕著であり、骨髄抑制は他の細胞毒性剤の同時投与により増強される。好中球減少性感染および骨髄抑制の他の合併症は致命的であると判明した。非血液学的な副作用としては、悪心、嘔吐、粘膜炎および脱毛が挙げられる。
【１１６３】
デシタビン／ダコジェンおよび他のアナログは、スーパージェンのＵＳ−０３４３２５４９で概説されるようにそしてＷＯ００６／０１７２７８およびＷＯ２００６／０３７０２４でさらに検討されているように調製することができる。
【１１６４】
本発明の組合せで用いるさらなるＤＮＡメチル化酵素阻害剤は、アザシチジン（azacytidine）（別名：５−アザシチジン（azacitidine）、５−アザシチジン（azacytidine）またはビダザ）であり、皮下投与される低メチル化剤でありＤＮＡメチル化酵素阻害剤である。これは、不応性貧血（ＲＡ）または環状鉄芽球性ＲＡ、芽球増加性ＲＡ、移行期芽球増加性ＲＡおよび慢性骨髄単球性白血病を含むすべての骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）サブタイプの治療に用いられる。
【１１６５】
５−アザシチジン（ビダザ）は、ＭＤＳ治療に関して１日２回皮下にまたは静脈経路投与を通して投与することができる。
【化８８】
0005528807.tif 000105
【１１６６】
これは、チェコスロバキア科学アカデミー（Ceskoslovenska Akademie Ved）からのＤＥ１９２２７０２、ＧＢ１２２７６９１およびＦＲ２００８０４８ならびにファーミオンからのＷＯ２００４０８２６１８、ＷＯ２００４０８２６１９およびＷＯ２００４０８２８２２に記載されているように、ならびにそれらに類似した方法により調製することができる。
【１１６７】
薬量：ＤＮＡメチル化剤（例えばテモゾロマイド）は、体表面積１平方メートルあたり０．５〜２．５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に約１．３ｍｇ／ｍ２のような用量で投与することができる。これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【１１６８】
１９．プロテアソーム阻害剤
定義：本明細書では「プロテアソーム阻害剤」なる語は、細胞周期に関与する生物学的過程などの、多くの短期間の生物学的過程の半減期を直接的または間接的に混乱、破壊、遮断、修飾または阻害する化合物を指す。該用語はしたがって、プロテアソーム（他の細胞タンパク質のターンオーバーに関与する巨大タンパク質複合体）の作用を遮断する化合物を包含する。該用語はまた、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を包含する。
【１１６９】
生物学的活性：本明細書で記載されるような１種以上の薬理作用を介して作用するプロテアソーム阻害剤は、適切な抗癌剤として同定されてきた。
【１１７０】
技術背景：別の類の抗癌剤はプロテアソーム阻害剤である。プロテアソームは、細胞周期に関与する生物学的過程などの、多くの短期間の生物学的過程の半減期を制御する。したがって、プロテアソームの機能不全は、細胞周期の異常制御および抑制されない細胞増殖を引き起こしうる。
【１１７１】
細胞周期は、正のシグナルおよび負のシグナルによって制御される。正常細胞において、プロテアソームは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤などの細胞周期を阻害するタンパク質を破壊する。プロテアソーム機能の阻害は、細胞周期停止および細胞死を引き起こす。ひとつには腫瘍細胞はより急速に分裂するので、そしてひとつには腫瘍細胞の正常な制御経路の多くは破壊されているので、腫瘍細胞は正常細胞よりもプロテアソーム機能の阻害の効果に対してより感受性がある。プロテアソーム阻害に対する正常細胞と癌細胞の分化応答についてのメカニズムは完全には理解されていない。全体として、癌細胞はプロテアソーム阻害剤に対してより感受性があり、その結果プロテアソームの阻害剤は特定の癌の効果的な治療になり得る。
【１１７２】
そのようなプロテアソーム阻害剤の１つはボルテジミブ（bortezimib）であり、その化学名は［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］−ボロン酸である。ボルテジミブは、プロテアソームの触媒部位内の鍵となるアミノ酸（すなわちスレオニン）と特異的に相互作用する。ボルテジミブは、多発性骨髄腫および他の多くの癌（白血病およびリンパ腫、ならびに前立腺癌、膵臓癌および結腸直腸癌を含む）の治療のために使用されている。さらに、ベルケイド（Velcade）は非ホジキンリンパ腫の治療に有用である。
【１１７３】
問題：ボルテジミブによる最も一般的な副作用は、悪心、疲労感、下痢、便秘、血小板数減少、発熱、嘔吐および食欲減退である。ボルテジミブはまた末梢神経障害を引き起こしうる。したがって、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【１１７４】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のための好ましいプロテアソーム阻害剤としては、ボルテジミブが挙げられる。ボルテジミブは、例えば、商品名ベルケイドとしてミレニアム・ファーマシューティカルズ社から市販されており、また例えば、ＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９６／１３２６６号に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製されてもよい。
【１１７５】
薬量：プロテアソーム阻害剤（ボルテジミブなど）は、１００〜２００ｍｇ／ｍ２のような用量で投与することができる。前記用量は、例えば治療の１過程あたり１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【１１７６】
抗生物質のブレオマイシンもまた、本発明による抗癌剤として細胞毒性薬として使用されすることができる。
【１１７７】
２０．オーロラ阻害剤
本発明の一実施形態では、補助化合物はオーロラキナーゼの阻害剤またはモジュレーターである。そのようなオーロラ阻害剤またはモジュレーターは本明細書に記載される様々なオーロラ阻害剤から選ばれてもよく、好ましい補助オーロラ阻害剤は下記により詳細に検討される。
【１１７８】
定義：本明細書では「オーロラキナーゼ阻害剤」なる語（または単に「オーロラ阻害剤」）は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、本明細書に記載されるオーロラキナーゼアイソフォームＡ、Ｂおよび／またはＣのいずれの活性を阻害または修飾する化合物を指す。
【１１７９】
技術背景：オーロラキナーゼは、細胞周期の制御に、および特に細胞の有糸分裂の過程において役割を果たす（オーロラキナーゼは細胞周期の分裂期において重要な役割を有する）。したがって、オーロラキナーゼ阻害剤は、癌などの増殖、細胞分裂、分化の障害がある疾患の治療に適用される可能性がある。特に有糸分裂および／または紡錘体欠陥を伴う腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に感受性がある可能性ある。
【１１８０】
オーロラキナーゼの阻害は有糸分裂過程を実質的に破壊することが示されており、オーロラＡの阻害からは初期の有糸分裂効果、およびオーロラＢの阻害によれば後期の細胞質分裂異常に導く。有糸分裂または細胞周期チェックポイントを活性化、妨害、修飾する薬剤とオーロラキナーゼ阻害剤とを組合せることは、細胞毒性に対する細胞の感受性を高める、有益な組合せ効果が観察される（アナンド（Anand S）、ペンリン・ロウ（Penrhyn-Lowe S）、ベンキタラマン（Venkitaraman AR.）、キャンサーセル（Cancer Cell.）２００３年１月；３（１）：５１−６２）。この文脈では、タキサン、エポチロンまたはビンカアルカロイドとオーロラキナーゼ阻害剤との組合せが有益である。特定のタキサン、エポチロンおよびビンカアルカロイドは本明細書に記載されている。
【１１８１】
付属オーロラキナーゼ阻害剤の例としては、ＡＺＤ１１５２、ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、ＰＨＡ−７３９３５８、ＭＬＮ−８０５４、ＭＰ−２３５、特にＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、ＰＨＡ−７３９３５８、ＭＬＮ−８０５４、ＭＰ−２３５が挙げられる。ＡＺＤ１１５２は臨床評価を受けている。ＡＺＤ１１５２は、血漿中で活性部分ＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡ（ＡＺＤ−１１５２ヒドロキシ−ＱＰＡ、構造を下記に示す）に急速に変換されるプロドラッグである。進行した悪性固形腫瘍を有する患者における初期の研究において、週に２時間ＡＺＤ１１５２を点滴すると、ｐ５３非依存性の細胞の多核化および倍数性が誘導され、結果としてアポトーシスを生じた。これらの初期の研究は、好中球減少は用量制限的毒性（ＡＳＣＯ ２００６）であることを示す。
【化８９】
0005528807.tif 000106
【１１８２】
ＡＺＤ１１５２およびＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡは、ＷＯ０２／００６４９に記載されているように、またはそれに類似した方法により合成することができる。
【１１８３】
ＭＫ０４５７（ＶＸ−６８０）は臨床評価を受けている。ＭＫ０４５７は、２８日ごとに連続的な５日間の注入で治療抵抗性悪性腫瘍を有する患者に投与されている。これらの初期の研究は、好中球減少が用量制限的毒性（ＡＳＣＯ ２００６）であることを示す。
【化９０】
0005528807.tif 000107
【１１８４】
ＭＫ０４５７は、ハリントン（Harrington）ら、ネイチャーメディシン（Nat Med.）２００４年５月；１０（３）：２６２−７）ならびにＷＯ０２／０５７２５９、ＷＯ０２／０５９１１１、ＷＯ０２／０５９１１２、ＷＯ０２／０６２７８９、ＷＯ０２／０６８４１５、ＷＯ０２／０６６４６１、ＷＯ０２／０５００６５、ＷＯ０２／０５００６６そして特にＷＯ２００４／０００８３３に記載されているように、およびそれらに類似した方法により合成することができる。
【１１８５】
ＰＨＡ−７３９３５８（構造を下記に示す）は現在、第１相用量漸進多施設臨床試験においてネルビアノ・メディカル・サイエンス（Nerviano Medical Sciences Srl）により評価されている。
【化９１】
0005528807.tif 000108
【１１８６】
ＰＨＡ−７３９３５８は、ファンチェリ（Fancelli）ら、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）（２００５年）、４８（８）、３０８０−３０８４およびＷＯ０２／１２２４２に記載されているように、およびそれらに類似した方法により合成することができる。
【１１８７】
ＭＬＮ−８０５４（化学名４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［４，５−ｅ］アゼピン−２−イルアミノ］−安息香酸）は現在、第１相用量漸進多施設臨床試験において、リンパ腫を含む治療抵抗性固形腫瘍に罹患する患者で評価されている。
【化９２】
0005528807.tif 000109
【１１８８】
ＭＬＮ−８０５４は、ＷＯ２００５／１１１０３９に記載されているように、およびそれに類似した方法により合成することができる。
【１１８９】
スーパージェンは２００６年４月のモンティジェン（Montigen）の買収に続き、膵臓癌を含む様々な癌の治療の可能性に関して、ＭＰ−２３５（ＨＰＫ−６２）（４−（６,７−ジメトキシ−９Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボチオ酸［４−（ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド（構造を示す））を含む、アポトーシスを誘導し細胞分裂を阻害する一連の低分子オーロラ−２キナーゼ阻害剤を研究している。ＭＰ−２３５は、ＷＯ２００５／０３７８２５に記載されているように、およびそれに類似した方法により合成することができる。
【化９３】
0005528807.tif 000110
【１１９０】
さらなるオーロラ化合物としては、式（Ｉ’）の追加の化合物、式（Ｉ”）のさらなる化合物を含む本明細書に記載のものが挙げられ、ＷＯ２００５／００２５５２（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８２４）の式（Ｉ）において記載されたものも挙げられる。ＷＯ２００５／００２５５２は参照により本書に援用され、そこに記載の式（Ｉ）の化合物に関連する。
【１１９１】
２１．Ｈｓｐ９０阻害剤
本発明の一実施形態では、補助薬剤はＨｓｐ９０の阻害剤である。
【１１９２】
本発明の組合せにおける補助薬剤として使用する好ましいＨｓｐ９０阻害剤は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物である。しかしながら、本発明の組合せで使用するＨｓｐ９０阻害剤はまた、Ｈｓｐ９０阻害または修飾活性を有する下記により詳細に記載される補助Ｈｓｐ９０阻害剤を含む。したがって、本発明の組合せは２種以上の本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を含んでもよい（または本質的にそれらから成ってもよい）。
【１１９３】
本明細書の式（Ｉ）のＨｓｐ９０阻害剤に加えて、本発明の組合せは１種以上の補助Ｈｓｐ９０阻害剤またはモジュレーターを含んでもよい。そのような補助Ｈｓｐ９０阻害剤またはモジュレーターは本明細書に記載される様々なＨｓｐ９０阻害剤から選ばれてもよく、好ましい補助Ｈｓｐ９０阻害剤は下記により詳細に検討される。
【１１９４】
定義：本明細書で用いるＨｓｐ９０阻害剤なる語は、本明細書に記載される熱ショックタンパク質９０の活性を阻害または修飾する化合物を意味する。
【１１９５】
「補助Ｈｓｐ９０阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、本明細書に記載される熱ショックタンパク質の活性を阻害または修飾し、本明細書で定義される式（Ｉ）の構造に一致しない化合物を指す。
【１１９６】
技術背景：熱、毒素、放射線、感染、炎症および酸化体を含む細胞ストレスに応答して、すべての細胞は共通の一連の熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）を産生する（マカリオ（Macario）およびデマカリオ（de Macario）２０００年）。大部分の熱ショックタンパク質は分子シャペロンとして作用する。シャペロンは、折りたたみの中間段階でタンパク質と結合し安定させ、タンパク質がその機能的状態に折りたたまれることを可能にする。Ｈｓｐ９０は正常条件下で最も豊富にあるサイトゾルＨｓｐである。Ｈｓｐ９０には、主な型であるＨｓｐ９０αおよび少量の型であるＨｓｐ９０βの２種類のヒトアイソフォームがある。Ｈｓｐ９０は折りたたみの後期でタンパク質を結合し、そのタンパク質基質のほとんどがシグナル伝達に関与するという点で他のＨｓｐｓと区別される。Ｈｓｐ９０のＮ末端ポケットで結合したＡＴＰは加水分解されていることが示されている。このＡＴＰアーゼ活性は、クライアントタンパク質における構造変化を可能にするために必要とされるＨｓｐ９０における構造変化をもたらす。
【１１９７】
Ｈｓｐ９０の活性化は、様々な他のシャペロンタンパク質との相互作用によってさらに調節され、Ｈｓｐ７０、Ｈｉｐ、Ｈｏｐ、ｐ２３およびｐ５０ｃｄｃ３７を含む他のシャペロンとの複合体で単離することができる。他の多くのコシャペロンタンパク質もＨｓｐ９０と結合することが実証されている。Ｈｓｐ９０は、正常細胞中の「潜在的」複合体とは対照的に、腫瘍細胞中の「活性化」マルチシャペロン複合体内で主に見出されるといういくつかの証拠がある。
【１１９８】
癌表現型に関連した遺伝的不安定性が増加すると、変性タンパク質または変異タンパク質の産生が増加する。ユビキチン経路はまた、変性タンパク質または誤った折りたたみ構造のタンパク質から細胞を保護する働きをする（プロテアソーム分解のためにこれらのタンパク質を標的化することにより）。変異タンパク質は本来的に変性しており、したがって構造不安定性を示す可能性およびシャペロン系に対する必要条件が大きい（ジャンニーニ（Giannini）ら、モレキュラーセルバイオロジー（Mol.Cell Biol.）２００４年；２４（１３）：５６６７−７６）。
【１１９９】
報告されているＨｓｐ９０クライアントタンパク質の数は現在１００を超える。そのクライアントタンパク質の多くが細胞シグナル伝達、増殖および生存に関与するので、Ｈｓｐ９０は腫瘍学の対象として大きな関心を得ている。細胞増殖および生存に関与することが示されたＨｓｐ９０プロテインキナーゼクライアントタンパク質は次のものを含む：細胞Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ）、ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋｓ）、Ａｋｔ（ＰＫＢ）、ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｍｅｋ、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ｃ−ｍｅｔ、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４およびＣｄｋ６、Ｗｅｅ−１、変異ｐ５３、低酸素誘引因子−１ａ（ＨＩＦ−１ａ）。
【１２００】
Ｈｓｐ９０阻害剤の例としては、ハービマイシン（herbimycin）、ゲルダナマイシン（geldanamycin）（ＧＡ）、１７−ＡＡＧ（例えば、Ｋｏｓ−９５３およびＣＮＦ−１０１０）、１７−ＤＭＡＧ（Ｋｏｓ−１０２２）、ＣＮＦ−２０２４（経口プリン）およびＩＰＩ−５０４、特に１７−ＡＡＧ（例えば、Ｋｏｓ-９５３およびＣＮＦ−１０１０）、１７−ＤＭＡＧ（Ｋｏｓ−１０２２）、ＣＮＦ−２０２４およびＩＰＩ−５０４が挙げられる。好ましい化合物は、１７−ＡＡＧ（例えば、Ｋｏｓ−９５３およびＣＮＦ−１０１０）、１７−ＤＭＡＧ（Ｋｏｓ−１０２２）およびＩＰＩ−５０４などのゲルダナマイシンアナログである。
【１２０１】
アンサマイシン抗生物質ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）および１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＡＴＰの結合をブロックし成熟した複合体への変換を防ぐＡＴＰ結合部位阻害剤である（グレナート（Grenert）ら、１９９７年、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）、２７２：２３８３４−２３８５０）。Ｈｓｐ９０は遍在的に発現されているにもかかわらず、ＧＡおよびそのアナログは、正常細胞株に比べて腫瘍細胞株に由来したＨｓｐ９０に高い結合親和性を有する（カマル（Kamal）ら、ネイチャー、２００３年；４２５：４０７−４１０）。ＧＡはまた、腫瘍細胞においてさらに強力な細胞毒性活性を示し、異種移植マウスモデルにおいて腫瘍内でさらに高い濃度で隔離されている（ブラジデック（Brazidec）、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）２００４年、４７、３８６５−３８７３）。さらに、Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性は癌細胞の中で増加しており、癌細胞中のストレスレベルの増加を示している。Ｈｓｐ９０遺伝子増幅もまた、癌の後期に起こることが報告されている（ジョリー（Jolly）およびモリモト（Morimoto）、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（JNCI）第９２巻、第１９号、１５６４−１５７２、２０００年）。
【１２０２】
１７−ＡＡＧ（ＮＳＣ−３３０５０７、１７−アリルアミノゲルダナマイシン）はゲルダナマイシンの注射可能な半合成誘導体であり、癌の治療の可能性に関して国立癌研究所（ＮＣＩ）および英国癌研究所と共同でコーサンバイオサイエンシズ（Kosan Biosciences）により開発中の、メリーランド大学にて同定されたＨｓｐ９０のポリケチド阻害剤である。１７−ＡＡＧの研究は、メラノーマ、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ＨＬ）において、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に関してはイマチニブ（ｑｖ）との併用療法として開始されている。
【１２０３】
１７−ＡＡＧの構造は下記に概説される。１７−ＡＡＧはＷＯ０２／３６５７４に記載されているように、およびこれに類似の方法で調製することができる。
【化９４】
0005528807.tif 000111
【１２０４】
ＫＯＳ−９５３は、元の製剤中に使用されるＤＭＳＯ−卵レシチン賦形剤を置換する、患者の耐容性の向上およびより高い安定性を提供する目的でコーサンにより開発された１７−ＡＡＧ製剤である。これは、ＷＯ２００５／１１０３９８に記載されているように、およびこれに類似の方法で調製することができる。
【１２０５】
コンフォーマ（Conforma）は、癌の静注治療の可能性に関して、１７−ＡＡＧ（ｑｖ）の有機溶媒を含まない脂質ベースの製剤であるＣＮＦ−１０１０を開発している。これは、ＷＯ０３／０２６５７１、ＷＯ０２／０６９９００およびＷＯ２００６／０５０３３３に記載されているように、およびこれらに類似の方法で調製することができる。１７−ＡＡＧの経口製剤はコンフォーマによりＵＳ２００６／００６７９５３中で記載されている。
【１２０６】
１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩、ＮＳＣ−７０７５４５、構造を示す）は１７−ＡＡＧ（ｑｖ）のアナログである。これは水溶性のゲルダナマイシン誘導体であり、進行性の固形腫瘍に関して研究されている。コーサンは、国立癌研究所（ＮＣＩ）からのライセンスを受け、固形腫瘍の治療の可能性に関してＫＯＳ−１０２２（１７−ＤＭＡＧ）の静注用製剤を開発している。コーサンはまた、同じ適応に関してＫＯＳ−１０２２（ｑｖ）の経口製剤を開発している。
【化９５】
0005528807.tif 000112
【１２０７】
１７−ＤＭＡＧはＷＯ０３／０１３４３０に記載されているように、およびこれに類似の方法で調製することができる。
【１２０８】
インフィニティー（Infinity）は、癌の治療の可能性に関して、静脈投与用水性製剤中で可溶な１７−ＡＡＧ（ｑｖ）のさらなるアナログであるＨｓｐ９０阻害剤ＩＰＩ−５０４を開発している。インフィニティーは、多発性骨髄腫（ＭＭ）および消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）におけるＩＰＩ−５０４の研究を開始し、該化合物には他の血液癌および固形腫瘍に対して見込みがある。
【１２０９】
ＩＰＩ−５０４の構造（１８，２１−ジデヒドロ−１７−デメトキシ−１８，２１−ジデオキソ（dideoxo）−１８，２１−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）−ゲルダナマイシンモノ塩酸塩と呼ばれる１７−ＡＡＧの還元形態は）を下記に示す。これはＷＯ２００５／０６３７１４に記載されているように、およびこれに類似の方法で調製することができる。
【化９６】
0005528807.tif 000113
【１２１０】
コンフォーマセラピューティクスは、癌の治療の可能性に関して、ＣＮＦ−２０２４（合成経口Ｈｓｐ９０阻害剤）を開発している。ＣＮＦ−２０２４は経口プリンアナログである。
【化９７】
0005528807.tif 000114
【１２１１】
これはジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）２００６年、４９：８１７−８２８に記載されているように調製することができる。
【１２１２】
２２．チェックポイント標的剤
細胞増殖周期は複雑なプロセスであり、このプロセスの間は細胞はまずその染色体を複製し、その後細胞分裂または細胞質分裂を受ける。この周期の様々な段階で全ての適切な事象が起こるまでこの周期を経るさらなる進行を妨ぐためのメカニズムが存在する。これにより、必須の連続的な方式で細胞が該周期を経て進行し、細胞のＤＮＡの全体性が確保される。そのようなチェックポイントの一つは有糸分裂において起こることが知られている。これは有糸分裂チェックポイントまたは紡錘体チェックポイントなどと様々に呼ばれる。すべての染色体がこれらの中心体を介して紡錘体に適切に結合されるまで細胞はこのチェックポイントで保持される。このチェックポイントにおける欠陥は、癌細胞に特有である異数性の表現型、または娘細胞における染色体の不均衡を導く。いくつかの癌治療はこのチェックポイントの破壊により作用する（染色体の誤った配置または早期の細胞質分裂を引き起こし、これにより腫瘍細胞の優先的な死をもたらすチェックポイントの活性化を導く）ことが知られている。例えば、タキサンおよびエポチロンは、紡錘体微小管の安定化を引き起こし正常な紡錘体収縮過程を妨げる類の薬剤である。ビンカアルカロイドは、微小管中の主要なタンパク質であるチューブリンに対する作用を通じて紡錘体形成を妨げる作用をする別の類の薬剤である。白金化合物およびヌクレオシドアナログ（５−ＦＵなど）を含むＤＮＡの損傷を引き起こすまたはＤＮＡ複製を破壊する薬剤は、チェックポイントにおける細胞停止およびその後の細胞死をもたらす。これら薬剤はしたがって、これらの治療上の作用のために、機能しているチェックポイントを必要とする。
【１２１３】
オーロラキナーゼには細胞周期の有糸分裂期における重要な役割がある。オーロラキナーゼの阻害は、オーロラＡの阻害からは初期の有糸分裂効果、およびオーロラＢの阻害からは後期の細胞質分裂異常を導く有糸分裂過程の実質的な破壊をもたらすことが示されている。有糸分裂または細胞周期チェックポイントを活性化、妨害、修飾する薬剤とオーロラキナーゼ阻害剤とを組合せることは、細胞毒性に対する細胞の感受性を高めることができ、有益な組合せ効果が観察できると考えられている（アナンド（Anand S）、ペンリン・ロウ（Penrhyn-Lowe S）、ベンキタラマン（Venkitaraman AR.）、キャンサーセル（Cancer Cell）２００３年、１月；３（１）：５１−６２）。この文脈において、タキサン、エポチロンまたはビンカアルカロイドとオーロラキナーゼ阻害剤との組合せが有益であろうと予想される。特定のタキサン、エポチロンおよびビンカアルカロイドは本明細書に記載されている。
【１２１４】
さらなるチェックポイント標的剤は、シスプラチンなどの白金化合物および５−ＦＵなどのヌクレオシドアナログを含むＤＮＡの損傷を引き起こしまたはＤＮＡ複製を破壊してチェックポイントにおける細胞停止およびその後の細胞死をもたらすものである。この文脈において、白金化合物およびヌクレオシドアナログとオーロラキナーゼ阻害剤との組合せは、細胞毒性に対する細胞の感受性を高めることができ、有益であろう予想される。特定の白金化合物およびヌクレオシドアナログは本明細書に記載されている。
【１２１５】
本発明のオーロラ阻害剤と組合せて使用してまた特に有益であろうと予想される、細胞周期チェックポイントを活性化、妨害または修飾するさらなるチェックポイント標的化薬剤としては、ポロ様キナーゼ阻害剤（Ｐｌｋ）、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリー阻害剤およびキネシン阻害剤が挙げられる。ポロ様キナーゼは、Ｍ期中での細胞周期進行の重要な調節因子である。Ｐｌｋは、紡錘体装置の集合におよびＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関与する。Ｐｌｋ１は、Ｃｄｃ２５Ｃのリン酸化および活性化によってＣＤＫのチロシン脱リン酸化を調節する。ＣＤＫ１活性化は、次に紡錘体形成およびＭ期への進入を引き起こす。Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２などのチェックポイントキナーゼの重要性は本明細書に記載されている。
【１２１６】
したがって、有糸分裂チェックポイントを破壊して作用し、よって本発明の化合物と組合せて有益であり得る開発中の他の薬剤としては、ポロ様キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ−２５３６）、ＣＨＫキナーゼ阻害剤（例えば、イロフルベン（Irofulven）（ＣＨＫ２阻害剤）、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＣＨＫ１およびＰＫＣ両方の阻害剤であるＵＣＮ−０１）、およびＰＤ−３２１８５２）、ＢＵＢキナーゼファミリー阻害剤、ならびにＣＫ０１０６０２３、ＣＫ−００６０３３９およびＳＢ−７４３９２１（下記に構造を示す）などのキネシン阻害剤（別名：有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）阻害剤）。
【化９８】
0005528807.tif 000115
【１２１７】
ＣＫ０１０６０２３、ＣＫ−００６０３３９およびＳＢ−７４３９２１はＷＯ０１／３０７６８およびＷＯ０１／９８２７８に記載されているように、およびこれらに類似の方法で調製および使用することができる。
【１２１８】
ＣＨＫキナーゼ阻害剤としては、イロフルベン、ＵＣＮ−０１およびＰＤ−３２１８５２が挙げられる。イロフルベン（構造を示す）は、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、乳癌、肺癌、結腸癌およびグリオーマを含む治療抵抗性および再発性腫瘍の治療の可能性に関する、イルジンＳ（illudin S）（Ｏｍｐｈａｌｏｔｕｓ ｉｌｌｕｄｅｎｓ種のキノコからの毒素）に由来の半合成化合物である。イロフルベンはＷＯ９８／０５６６９に記載されているように、またはこれに類似の方法で調製することができる。
【化９９】
0005528807.tif 000116
【１２１９】
ＰＤ−３２１８５２（チェックポイントキナーゼＣｈｋＩ阻害剤）（構造を示す）は、癌の治療の可能性に関してファイザー社により研究されている。
【化１００】
0005528807.tif 000117
【１２２０】
ＰＤ−３２１８５２は、ＷＯ０１／５３２７４、ＷＯ０１／５３２６８および特にＷＯ０３／０９１２５５に記載されているように、またはこれらに類似の方法で調製および使用することができる。
【１２２１】
ＢＩ−２５３６（下記に構造を示す）は、固形腫瘍の治療の可能性に関する、セリン−スレオニンキナーゼのポロ様キナーゼ−１（ＰＬＫ−１）の阻害剤である。ＢＩ−２５３６はＷＯ２００４／０７６４５４、ＷＯ２００６／０１８２２０、ＷＯ２００６／０１８２２１およびＷＯ２００６／０１８２２２に記載されているように、またはこれらに類似の方法で調製および使用することができる。
【化１０１】
0005528807.tif 000118
【１２２２】
さらに、Ｇ２／Ｍ期の細胞を停止するチェックポイント標的剤もまた、同様の有益な効果を得るために本発明のオーロラキナーゼ阻害剤と組合せられ得る。したがって、白金化合物およびＣＤＫ阻害剤はしたがって、本発明の組合せと組合せて有益である可能性があることが予想され、よってそれらはさらなるチェックポイント標的剤となる。特定の白金化合物およびＣＤＫ阻害剤は本明細書に記載されている。
【１２２３】
したがって、本発明による使用のためのチェックポイント標的剤の例としては、白金化合物、ヌクレオシドアナログ、ＣＤＫ阻害剤、タキサン、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ阻害剤、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリー阻害剤およびキネシン阻害剤、特に白金化合物、ヌクレオシドアナログ、タキサンおよびビンカアルカロイド、より具体的には、タキサンおよびビンカアルカロイドなどの有糸分裂チェックポイントを標的とするチェックポイント標的剤が挙げられる。本発明の具体的な組合せは、シスプラチンまたはビンブラスチンまたはタキソールまたは５ＦＵ、特にタキソールを含む。
【１２２４】
２３．ＤＮＡ修復阻害剤
ＤＮＡ修複阻害剤としてはＰＡＲＰ阻害剤が挙げられる。
【１２２５】
定義：本明細書では「ＰＡＲＰ阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、ポリアデノシン二リン酸リボース（ポリ（ＡＤＰ−リボース））核酵素のファミリーの活性を阻害または修飾する化合物を定義するために使用される。また、ＰＡＲＰ阻害剤はまた「ＤＮＡ修複阻害剤」と呼ばれ得る。
【１２２６】
生物学的活性：ＰＡＲＰ阻害剤は、化学療法増感剤としての役割があり（例えば、抗癌療法後にＤＮＡ修複を妨げることによる）、抗癌治療に対する患者の全体的な応答の増強における役割を有する可能性がある。ＰＡＲＰ阻害剤はまた、ＤＮＡ修複における内因的欠損のある主要を有する患者における抗ガン剤として独立して作用し得る。
【１２２７】
技術背景：ＰＡＲＰ酵素は、２００個を超えるＡＤＰ−リボース単位からなる分枝ポリマーであるポリ（ＡＤＰ−リボース）を合成する。ポリ（ＡＤＰリボース）のタンパク質アクセプターは、ＤＮＡの全体性を維持することに直接的または間接的に関与する。該タンパク質アクセプターとしては、ヒストン、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼならびにＣａ２’およびＭｇ２依存性エンドヌクレアーゼが挙げられる。ＰＡＲＰタンパク質は多くの組織中、最も顕著には免疫系、心臓、脳および生殖系列細胞中で高レベルで発現される。正常な生理学的条件下では、ＰＡＲＰ活性は最小限である。しかしながら、ＤＮＡの損傷は５００倍に及ぶＰＡＲＰの即時活性化を引き起こす。
【１２２８】
ＰＡＲＰは、損傷を受けたＤＮＡフラグメントにより活性化され、一旦活性化されると、ヒストンおよびＰＡＲＰ自体を含む様々な核タンパク質への最大１００個のＡＤＰリボース単位の付加を触媒する。３−アミノベンズアミドなどのＰＡＲＰ阻害剤が、例えば過酸化水素または電離放射線に応答して全体的なＤＮＡ修複に影響を及ぼすことも公知である。ＤＮＡ鎖切断の修復におけるＰＡＲＰの極めて重要な役割は、特に電離放射線により直接的にまたは、メチル化剤（特にテモゾラミド（temozolamide）、トポイソメラーゼＩ阻害剤ならびにシスプラチンおよびブレオマイシンなどの他の化学療法剤）により誘導されたＤＮＡ損傷の酵素的修復の後に間接的に引き起こされた場合において十分に確証されている。ノックアウトマウス、トランスドミナント阻害モデル（ＤＮＡ結合ドメインの過剰発現）、アンチセンスおよび低分子量阻害剤を使用した様々な研究は、ＤＮＡ損傷の誘発の後に修復および細胞生存におけるＰＡＲＰの役割を実証した。ＰＡＲＰ酵素活性の阻害は、ＤＮＡ損傷治療に対する腫瘍細胞の感受性増加を引き起こすはずである。
【１２２９】
ＰＡＲＰ阻害剤は、恐らくＤＮＡ鎖切断の再結合を妨げるＰＡＲＰ阻害剤の能力によりおよびいくつかのＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に影響を及ぼすことにより、（低酸素）腫瘍細胞に放射線感受性を与えるのに効果的であり、腫瘍細胞が放射線療法後にＤＮＡの致死および亜致死であり得る損傷からの回復を妨げるのに効果的であるということが報告されている。ＰＡＲＰ阻害剤は癌を治療するために使用されている。先端技術の最近の包括的な検討は、インベスティゲーショナルドラッグス（IDrugs）２００１年、４（７）：８０４においてリ（Li）およびジャン（Zhang）により発表された。
【１２３０】
好ましい選択肢および実施形態：本発明による使用のために好ましいＰＡＲＰ阻害剤は、バイエル社から市販のベンダムスチン（５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾール酪酸またはα−［１−メチル−５−［ビス（βクロロエチル）アミノ］−２−ベンズイミダゾリル］酪酸）、イノテックファーマシューティカルズ（Inotek Pharmaceuticals）からのＩＮＯ−１００１（パーデックス（Pardex））、バイパーサイエンシズ（BiPar Sciences）からのＢＳＩ−２０１、ファイザー社からのＡＧ−０１４６９９、および小野薬品工業からのＯＮＯ−２２３１（Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジニル）フェニル］−４−モルホリンブタンアミドメタンスルフォネート）から選ばれる。
【１２３１】
薬量：ＰＡＲＰ阻害剤は、有利には、２０〜１００ｍｇの１日投与量（例えば、ベンダムスチンに関しては２１日サイクルにわたり３０〜６０分の注入で８０〜１２０ｍｇ／ｍ２（静脈内））で投与される。重要なＰＡＲＰ阻害剤は、転移性悪性メラノーマにおいて第３相併用試験が行われているファイザー社の製品である。これは、２１日サイクルの投与のうちの１〜５日目に静脈内投与される。
【１２３２】
２４．Ｇタンパク質共役型受容体阻害剤（ＧＰＣＲ）
好ましいＧＰＣＲは、アトラセンタン（Atrasentan）（３−ピロリジンカルボン酸，４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−，［２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ）］−）。アボット・ラボラトリーズからのアトラセンタンは、前立腺腫瘍の治療のための強力かつ選択的なエンドセリンＡ受容体拮抗剤である。また、グリオーマ、乳房腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍および腎腫瘍など他の癌型においての生物学的活性の証拠がある。
【１２３３】
薬量：アトラセンタンは、有利には、例えば毎日１０ｍｇの用量で経口投与されてもよい。
【１２３４】
抗癌剤の組合せ
本発明の組合せは、本明細書に記載されるいずれの疾病および疾患の治療に使用されてもよい。
【１２３５】
本発明の組合せは、２種以上の付属化合物を含んでもよい。そのような実施形態において、付属化合物は抗癌剤であってもよい。そのような実施形態において、前記２種以上の抗癌剤は独立して、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ゲムシタビンおよびビノレルビンから選ばれてもよい。好ましくは、前記２種以上のさらなる抗癌剤は、カルボプラチン、タキソールおよびビノレルビン、またはカルボプラチンおよびタキソールである。
【１２３６】
白金薬剤、タキソール、タキソテール、ゲムシタビン、ペメトレキセド、マイトマイシン、イホスファミド、ビノレルビン、エルロチニブおよびベバシズマブとの組合せ、あるいは、式（Ｉ）の化合物とカルボプラチンおよびタキソールとのまたはシスプラチンおよびゲムシタビンとの組合せは、非小細胞肺癌の治療のために特に適している。
【１２３７】
一実施形態では、前記２種以上の抗癌剤は独立して、５−ＦＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン、ＣＰＴ１１、ベバシズマブ、セツキシマブおよびパンツマブ（pantumab）（ベクチビックス）から選ばれる。好ましくは、前記２種以上の抗癌剤は、５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ１１、または５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチン、ＣＰＴ１１およびセツキシマブである。
【１２３８】
５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ１１との組合せ、あるいは５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチンと式（Ｉ）の化合物との組合せ（それぞれの組合せはベバシズマブと共に）は、結腸癌の治療のために特に適している。
【１２３９】
一実施形態では、前記２種以上の抗癌剤は独立して、メトトレキサート、タキサン、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）、ハーセプチン、ラパチニブ、ベバシズマブ、ミトザントロン、エポチロン、５−ＦＵおよびシクロホスファミドから選ばれる。一実施形態では、前記２種以上の抗癌剤は独立して、タキサン、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）、ハーセプチン、５−ＦＵおよびシクロホスファミドから選ばれる。一実施形態では、前記２種以上の抗癌剤は独立して、５−ＦＵ、メトトレキサート、シクロホスファミド、ドキソルビシンから選ばれる。好ましくは、前記２種以上の抗癌剤は、５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド、または５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド、またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドである。
【１２４０】
５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミドとの組合せ、あるいは５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドとの組合せ、あるいはドキソルビシンおよびシクロホスファミドとの組合せは乳癌の治療のために特に適している。
【１２４１】
一実施形態では、前記２種以上の抗癌剤は独立して、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチン、ボルテゾミブ、リツキシマブおよびプレドニゾンから選ばれる。好ましくは、前記２種以上の抗癌剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、またはシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンであり、リツキシマブがあってもなくてもよい。
【１２４２】
シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチン、リツキシマブおよびプレドニゾンとの組合せは、非ホジキンリンパ腫（特に高悪性度非ホジキンリンパ腫）の治療のために特に適している。シクロホスファミド、ビンクリスチン、リツキシマブおよびプレドニゾンとの組合せは、非ホジキンリンパ腫（特に低悪性度非ホジキンリンパ腫）の治療のために特に適している。
【１２４３】
一実施形態では、前記２種以上の抗癌剤は独立して、ビンクリスチン、サリドマイド、ドキソルビシン、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンから選ばれる。好ましくは、前記２種以上の抗癌剤は、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンである。
【１２４４】
ビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイドおよびデキサメタゾンとの組合せは、多発性骨髄腫の治療のために特に適している。
【１２４５】
一実施形態では、前記２種以上の抗癌剤は独立して、フルダラビン、アルメンツザマブおよびリツキサマブから選ばれる。好ましくは、前記２種以上の抗癌剤は、フルダラビンおよびリツキサマブである。
【１２４６】
フルダラビンおよびリツキサマブとの組合せは、慢性リンパ球性白血病の治療のために特に適している。
【１２４７】
一実施形態では、本発明の組合せは次から選ばれる２種以上の抗癌剤（シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサンおよびマイトマイシンＣなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ結合剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達阻害剤、および微小管阻害剤（チューブリン標的化剤））の組合せを場合により含まない。
【１２４８】
一実施形態では、本発明の組合せは、抗アンドロゲン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびＣＤＫ阻害剤から選ばれる少なくとも１つの抗癌剤を含む。
【１２４９】
疾患特異的抗癌剤の組合せ
多発性骨髄腫
多発性骨髄腫の治療に特に適するのは、本発明の組合せと次から選ばれる付属化合物との併用である：（ａ）モノクローナル抗体（例えば、インターロイキン６を標的とするもの）、（ｂ）プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、（ｃ）プロテアソーム阻害剤およびコルチコステロイド（例えば、ベルケイドおよびデキサメタゾン）、ならびに（ｄ）コルチコステロイド、アルキル化剤およびレノリダミド／サリドマイド（例えば、プレドニゾロン、メルファランおよびサリドマイド）。
【１２５０】
メラノーマ
メラノーマの治療に特に適するのは、本発明の組合せと次から選ばれる付属化合物との併用である：（ａ）ＤＮＡメチル化酵素阻害剤／低メチル化薬剤（例えば、テモゾラミド）、（ｂ）アルキル化薬（例えば、ダカルバジンまたはフォテムスチン（fotemustine））、ならびに（ｃ）ＤＮＡメチル化酵素阻害剤／低メチル化薬剤（例えば、テモゾラミド）およびＤＮＡ修複阻害剤／ＰＡＲＰ阻害剤。
【１２５１】
乳癌
乳癌の治療に特に適するのは、本発明の組合せと次から選ばれる付属化合物との併用である：（ａ）モノクローナル抗体（例えば、トラスツズマブおよびベビシザマブ（bevicizamab））、（ｂ）モノクローナル抗体（例えば、トラスツズマブおよびベビシザマブ）およびタキサン、ならびに（ｃ）代謝拮抗剤（例えば、カペシタビン）およびシグナル伝達阻害剤（例えば、ラパチニブ）。
【１２５２】
前立腺癌
前立腺癌の治療に特に適するのは、本発明の組合せとホルモンおよびＧタンパク質共役受容体阻害剤との併用である。
【１２５３】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
ＮＳＣＬＣの治療に特に適するのは、本発明の組合せと次から選ばれる付属化合物との併用である：（ａ）白金化合物およびタキサン、ならびに（ｂ）白金化合物および代謝拮抗剤。
【１２５４】
具体的な本発明の組合せ
具体的な本発明による組合せは、次の２種以上の抗癌剤を含む。
【１２５５】
癌（および特に急性骨髄白血病）の治療に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、アントラサイクリン、Ａｒａ Ｃ（別名：シタラビン）、６−メルカプトプリン、チオプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブ・オゾガミシンおよび顆粒球コロニー刺激因子の２種以上から選ばれる。あるいは、前記２種以上の抗癌剤は独立して、アントラサイクリン、Ａｒａ Ｃ（別名：シタラビン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブ・オゾガミシンおよび顆粒球コロニー刺激因子の２種以上から選ばれてもよい。
【１２５６】
癌（および特に乳癌）の治療に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、ベバシズマブ、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから選ばれる。好ましくは、癌（および特に乳癌）の治療に関して、前記２種以上の抗癌剤はまた独立して、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから選ばれてもよい。
【１２５７】
典型的な投薬レジメンは以下のものを含む：
シクロホスファミドを１日１００ｍｇ／ｍ２経口×１４日間、ドキソルビシンを３０ｍｇ／ｍ２静注で１日目および８日目に、およびフルオロウラシルを５００ｍｇ／ｍ２静注で１日目および８日目に、以上を２８日ごとに繰り返す。
【１２５８】
シクロホスファミドを６００ｍｇ／ｍ２静注で１日目に、およびドキソルビシンを６０ｍｇ／ｍ２静注で１日目に、以上を２１日ごとに。
【１２５９】
癌（特に慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））の治療に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、アレムツズマブ、クロラムブシル、シクロホスファミド、アルメンツズマブ（almentuzumab）、ビンクリスチン、プレジニゾロン（predinisolone）、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／リツキサマブ、特にフルダラビンおよびリツキサマブから選ばれる。好ましくは、癌（特に慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））の治療に関して、前記２種以上の抗癌剤は独立して、クロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレジニゾロン、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／リツキサマブ、特にフルダラビンおよびリツキサマブから選ばれる。
【１２６０】
癌（特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））の治療に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、ヒドロキシウレア、シタラビン、デサチニブ（desatinib）、ニロチニブおよびイマチニブから選ばれる。
【１２６１】
癌（特に結腸癌治療）に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、パンツマブ（pantumab）、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキセド（raltirexed）、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ１１、特に５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ１１、あるいはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンから選ばれる。
【１２６２】
あるいは、癌（特に結腸癌治療）に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキセド、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ１１、ならびに特に５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ１１、あるいはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンから選ばれる。
【１２６３】
典型的な投薬レジメンは以下のものを含む：
フルオロウラシルを４００〜４２５ｍｇ／ｍ２静注で１〜５日目に、およびロイコボリンを２０ｍｇ／ｍ２静注で１〜５日目に、以上を２８日ごとに繰り返す。
【１２６４】
イリノテカンを１００〜１２５ｍｇ／ｍ２静注で９０分にわたって１、８、１５および２２日目に、フォリン酸を２０ｍｇ／ｍ２静注で１、８、１５および２２日目に、ならびにフルオロウラシルを４００〜５００ｍｇ／ｍ２静注で１、８、１５および２２日目に、以上を４２日ごとに疾患進行まで繰り返す。
【１２６５】
オキサリプラチンを５００ｍｌのＤ５Ｗ中８５ｍｇ／ｍ２静注で１２０分にわたって１日目に、フォリン酸を２００ｍｇ／ｍ２の１２０分にわたる静注で１および２日目に、フォリン酸の後にフルオロウラシルを４００ｍｇ／ｍ２静注ボーラス投与で１および２日目に、次にフルオロウラシルを６００ｍｇ／ｍ２持続静注で２２時間にわたって１および２日目に、以上を１２日ごとに最大１２サイクル繰り返す。
【１２６６】
癌（特に多発性骨髄腫治療）に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニゾン、シクロホスファミド、エトポシド、パミドロネート、サリドマイド、ゾレドロネートおよびボルテゾミブ、特にビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンから選ばれる。
【１２６７】
癌（特に非ホジキンリンパ腫治療）に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、シクロホスファミド、ドキソルビシン／ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン／Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ（Ｖ／Ｏ）、プレドニゾロン、メトトレキサート、シタラビン、ブレオマイシン、エトポシド、リツキシマブ／リツキサマブ、フルダラビン、シスプラチンおよびイホスファミド（ifosphamide）、特に高悪性度非ホジキンリンパ腫には、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、または低悪性度非ホジキンリンパ腫には、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンから選ばれる。
【１２６８】
癌（特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））の治療に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビン、特にタキソールおよびカルボプラチン、またはゲムシタビンおよびシスプラチンから選ばれてもよい。
【１２６９】
典型的な投薬レジメンは以下のものを含む：
ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２静注で１、８および１５日目に、ならびにシスプラチンを７５〜１００ｍｇ／ｍ２静注で１日目に、以上を２８日ごとに４〜６のサイクル繰り返す。
【１２７０】
パクリタキセルを１３５〜２２５ｍｇ／ｍ２静注で３時間にわたって１日目に、およびカルボプラチンを血中濃度曲線下面積６．０で静注で１日目に、以上を２１日ごとに４〜６のサイクル繰り返す。
【１２７１】
ドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ２静注で１日目に、およびカルボプラチンを血中濃度曲線下面積５または６で静注で１日目に、以上を２１日ごとに４〜６のサイクル繰り返す。
【１２７２】
ドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ２の静注で１日目に、およびシスプラチンを７５ｍｇ／ｍ２の静注で１日目、以上を２１日ごとに４〜６サイクル繰り返す。
【１２７３】
癌（特に卵巣癌）の治療に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、ドキソルビシン、リポソームのドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、メルファランおよびミトキサントロンから選ばれる。
【１２７４】
癌（特に前立腺癌）の治療に関して、２種以上の抗癌剤は独立して、ミトキサントロン、プレドニゾン、ブセレリン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、メゲストロール／メゲストレル、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、ゾレドロン酸、プレドニゾロンおよびタキソテールから選ばれる。
【１２７５】
医薬製剤
本発明の組合せの有効化合物を単独で投与することもできるが、１種以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、任意で他の治療または予防剤（例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少させるまたは緩和する薬剤）と一緒に、少なくとも１種の本発明の組合せの有効化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。このような薬剤の具体例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。
【１２７６】
したがって、本発明はさらに、上記に定義される医薬組成物ならびに、本明細書に記載される１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、上記に定義される少なくとも１種の有効化合物を混合することからなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【１２７７】
本明細書において「薬学上許容される」なる語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【１２７８】
したがって、さらなる態様において本発明は本明細書で定義される組合せを医薬組成物の形態で提供する。
【１２７９】
前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に適したいずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、点滴または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間点滴または長時間点滴によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または適切な輸液ポンプの利用を介したものでもよい。
【１２８０】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション製剤を形成および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含有していてもよい水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与用医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含む水性および非水性無菌懸濁剤の形態をとってもよい（ストライクリー（R.G. Strickly）、経口および注射製剤における賦形剤の溶解（Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations）、ファーマシューティカルリサーチ（Pharmaceutical Research）、第２１巻２号、２００４年、２０１−２３０ページ）。
【１２８１】
イオン性の薬剤分子は、その薬剤のｐＫａが製剤のｐＨ値と十分に離れている場合には、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化させることができる。許容される範囲は、静脈内投与および筋肉内投与ではｐＨ２〜１２であるが、皮下ではｐＨ２．７〜９．０である。溶液のｐＨは塩形態の薬剤、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの強酸／塩基、緩衝剤溶液（限定されるものではないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩が挙げられる）のいずれかにより制御される。
【１２８２】
注射製剤では多くの場合、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、共溶媒）との組合せが用いられる。注射製剤に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；ファーマソルブ（Pharmasolve））、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ１５、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ６０およびポリソルベート８０が挙げられる。このような製剤は、必ずというわけではないが、通常、注射前に希釈される。
【１２８３】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ６０およびポリソルベート８０は市販の注射製剤に用いられている、完全に水混和性の有機溶媒および界面活性剤であり、互いに併用が可能である。得られる有機注射製剤は通常、静脈内ボーラスまたは静脈内注入前に少なくとも２倍希釈される。
【１２８４】
あるいは、水に対する溶解度の上昇はシクロデキストリンとの分子複合体形成によっても達成することができる。
【１２８５】
リポソームは外側の脂質二重膜および内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤は脂質二重膜の脂質部分に溶解される。典型的なリポソーム製剤はリン脂質を５〜２０ｍｇ／ｍｌで含む水、等張剤、ｐＨ５〜８の緩衝液、および必要に応じてコレステロールを含む。
【１２８６】
前記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【１２８７】
前記医薬製剤は、組合せの１種またはそれ以上の構成要素（またはその塩）を凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化させ、得られた製剤を明澄化し、濾過除菌し、凍結乾燥に適当な容器（例えば、バイアル）に無菌的に移すことである。バイアルの場合には、リオストッパー（lyo-stopper）で軽く栓をする。製剤は標準条件下で凍結するまで冷却し、凍結乾燥を行った後に密閉キャップをし、安定な凍結乾燥製剤を形成させることができる。この組成物は典型的には残留水分含量が低く、例えば、凍結乾燥物の重量の５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【１２８８】
前記凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤および張力調整剤を含み得る。典型的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンが挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。必要に応じて張力調整のために、上述の緩衝剤ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムを使用することができる。
【１２８９】
凍結乾燥技術では一般に、プロセスを容易にするため、かつ／または凍結乾燥塊に嵩および／または機械的強度をもたせるために増量剤を用いる。増量剤は、前記化合物またはその塩とともに凍結乾燥した際に物理的に安定な凍結乾燥塊を生じ、より適切な凍結乾燥プロセスとし、さらに、迅速かつ完全な再構成をもたらす、水溶性の高い固体粒子希釈剤を意味する。増量剤はまた溶液を等張とするためにも利用することができる。
【１２９０】
水溶性増量剤は、凍結乾燥に典型的に用いられる薬学上許容される不活性の固体材料のいずれのものであってもよい。このような増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトースなどの糖類、ソルビトールまたはマンニトールなどのポリアルコール、グリシンなどのアミノ酸、ポリビニルピロリジンなどのポリマー、ならびにデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【１２９１】
有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は典型的には、約１〜約５の範囲、例えば、約１〜約３、例えば、約１〜２の範囲である。
【１２９２】
あるいは、医薬製剤は、濃縮および適当なバイアルへの密封が可能な溶液の形態で提供することもできる。投与形態の滅菌は、製剤過程の適当な段階で、濾過によるか、またはバイアルとその内容物とをオートクレーブ処理することにより行うことができる。供給された製剤は、例えば、適切な無菌点滴パック中に希釈するなど、送達前にさらなる希釈または調製が必要な場合がある。
【１２９３】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【１２９４】
本発明の好ましい一実施形態では、前記医薬組成物は、例えば注射または点滴による静注投与に適切な形態である。
【１２９５】
別の好ましい実施形態では、前記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
【１２９６】
経口投与に適した医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびにバッカルパッチ剤が挙げられる。
【１２９７】
本発明の医薬組成物は、公知の技術にしたがって処方することができる。例えば、レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、マック（Mack）出版社、イーストン、ペンシルベニア州、米国、参照。
【１２９８】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール（ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールなど）、および／または非糖由来希釈剤（炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン（コーンスターチなど）など）とともに含有することができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤（例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物）を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
【１２９９】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【１３００】
固形投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。前記コーティング（例えば、オイドラギット（Eudragit）（登録商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。したがって、コーティングは胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。あるいはまたはさらに、コーティングは、苦味のある薬剤など不快な味を消すために矯味剤として使用することができる。コーティングは、不快な味を消す手助けをする糖分または他の物質を含んでもよい。
【１３０１】
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸性度またはアルカリ性度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に周知の方法にしたがって製造することができる。
【１３０２】
前記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【１３０３】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法にしたがって処方することができる。
【１３０４】
非経口投与用の組成物は典型的には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは注射用無菌水で即時構成できる微細無菌粉末の形態で提供されてもよい。
【１３０５】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。したがって、単位用量の坐剤またはペッサリーは、有効成分と１種以上の従来の固体担体（例えば、コカバター）とを混合することおよび得られる混合物を付形することにより調製されてもよい。成形可能なワックス材のさらなる例としては、高分子量ポリアルキルエングリコール（例えば、高分子量ポリエチレングリコール）などポリマーが挙げられる。
【１３０６】
あるいは、膣内投与の場合、前記製剤は、有効成分と場合により１種以上の賦形剤または希釈剤とを含浸させたタンポンとして提供されてもよい。直腸および膣内投与に適した他の製剤としては、クリーム、ゲル、発泡体、ペーストおよびスプレーが挙げられる。
【１３０７】
局所組成物のさらなる例としては、有効成分と場合により１種以上の賦形剤または希釈剤とを含浸させた包帯および絆創膏などの包帯材を含んでいる。使用され得る担体としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセロールなどの多価アルコールが挙げられる。適切な賦形剤は、当該技術分野において公知の適切なものである。
【１３０８】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知である。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には有効化合物をラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【１３０９】
本発明の組合せおよび／またはその構成要素化合物は、一般的には単位投与形態で提供され、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含んでいる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の具体的な部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【１３１０】
経口投与用の組成物に関しては、単位投与形態は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの有効化合物を含んでいてもよい。
【１３１１】
有効化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【１３１２】
治療方法
本発明の組合せは、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される様々な病態もしくは症状の予防または治療において有用となる。そのような病態および症状の例は上述されている。
【１３１３】
上記組合せは、一般的にこのような投与を必要とする被験体（例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【１３１４】
上記組合せは、治療上または予防上有用であり一般的に毒性のない量で典型的に投与されることになる。しかしながら、特定の状況において（例えば、生命を脅かす疾病の場合には）、本発明の組合せを投与する利点は、いかなる毒性効果または副作用の短所に勝ることがあり、この場合には組合せを毒性を伴う量で投与することが望ましいと考えられる可能性がある。
【１３１５】
上記組合せは、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは、継続的投与、または持続的で間欠的な投与（例えば、パルス的投与)を提供する方法で投与されてもよい。
【１３１６】
典型的な１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要な場合はより高用量またはより低用量で投与されてもよい。例えば、毎日、または２もしくは３もしくは４もしくは５もしくは６もしくは７もしくは１０もしくは１４もしくは２１もしくは２８日ごとに繰り返し投与することができる。
【１３１７】
一具体的服薬スケジュールでは、患者に１日に１時間から４時間、最大１０日間、特に１週間に最大２日間、３で２週間毎に点滴を施し、この処置は所望の間隔（例えば、３〜６週間、特に３週間毎）で繰り返される。
【１３１８】
より詳しくは、患者に３週間の間に２週間、週に２回、１日に１時間点滴を施し、この処置を３週間毎に繰り返す。
【１３１９】
あるいは、患者に４週間の間に３週間、週に２回、１日に１時間点滴を施し、この処置を４週間毎に繰り返す。
【１３２０】
別の具体的服薬スケジュールでは、患者に１日に１時間、最大１０日間、特に１週間に最大５日間点滴を施し、この処置を所望の間隔（例えば、２〜４週間、特に３週間毎）で繰り返される。
【１３２１】
より詳しくは、患者に５日間、１日に１時間点滴を施し、この処置を３週間毎に繰り返す。
【１３２２】
別の具体的服薬スケジュールでは、患者に、３０分〜１時間にわたり点滴を施し、続いて様々な継続時間（例えば、１〜５時間、例えば、３時間）の維持点滴を施す。
【１３２３】
さらなる具体的服薬スケジュールでは、患者に１２時間〜５日間の持続点滴、特に２４時間から７２時間の持続点滴を施す。
【１３２４】
しかしながら、最終的には投与量および使用する組成物の種類は、治療する疾病または生理状態の性質と見合うものとなり、医師の裁量によることになる。
【１３２５】
本明細書で定義される組合せは、単一の治療薬として投与してもよいし、特定の病態（例えば、上記で定義される癌などの新生物疾患）の治療用の１種以上の他の化合物との併用療法において投与することができる。そのような化合物の例は、「本発明による使用のための任意の付属化合物」と題した節で記載されている。
【１３２６】
本発明の組合せとともに投与されてもよい(同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず)、他の治療用薬剤または治療の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
トポイソメラーゼＩ阻害剤
代謝拮抗剤
チューブリン標的化薬剤
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
アルキル化剤
モノクローナル抗体
抗ホルモン
シグナル伝達阻害剤
プロテアソーム阻害剤
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
サイトカインおよびレチノイド
クロマチン標的化療法、例えば、ＨＤＡＣまたはＨＡＴモジュレーター
放射線療法、および、
他の治療剤または予防薬；例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の具体的な例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドネート、パミドロネートおよびイバンドロネート）などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体などの薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
【１３２７】
他の療法剤とさらに組合せた本発明の組合せの場合、前記２種以上の治療剤は、個別に違う用量スケジュールで、および異なる経路を通じて投与されてもよい。
【１３２８】
前記組合せが、１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１種または２種、より好ましくは１種）と投与される場合は、前記構成要素は同時にまたは順次に投与できる。順次に投与される場合、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療用薬剤の特性に対応する。
【１３２９】
本発明の組合せはまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法などの非化学療法的治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
【１３３０】
別の化学療法剤との併用療法における使用に関して、前記組合せおよび１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤は、例えば、２、３、４種またはそれ以上の治療剤を含む投薬形態で、ともに製剤化することができる。あるいは個々の治療剤は、個別に製剤化されキットの形態で一緒に提供されてもよく、任意でそれらの使用説明書が添付される。
【１３３１】
当業者は、通常の知識により、用いる投与レジメンおよび組合せ療法が分かるであろう。
【１３３２】
診断方法
本発明の組合せの投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０および／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物を含む組合せによる治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【１３３３】
患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および／またはサイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物を含む組合せによる治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するためのスクリーニングである場合には、関連する診断方法は、ＷＯ２００５／００２５５２、ＷＯ２００６／０７０１９５およびＷＯ２００７／０７７４３５の関連する節に記載されている（これら文献の開示は、参照により本書に援用される）。
【１３３４】
患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０に対する活性を有する化合物を含む組合せによる治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するためのスクリーニングである場合には、本発明の組合せの投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０に対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。この場合、患者から採取した生体サンプルを分析して、その患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある癌などの症状または疾病がＨｓｐ９０クライアントタンパク質の変異もしくは過剰な活性化をもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の活性化をもたらすこのような異常の例としては、Ｂｃｒ−ＡＢＬ転座、Ｆｌｔ−３内部重複、およびＢｒａｆ変異、またはＥｒｂＢ２の過剰発現が挙げられる。
【１３３５】
よって、患者をアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供してもよい。診断なる語はスクリーニングも含む。本発明者らはマーカーに、例えば、Ｂｒａｆ、ＢＣＲ−ａｂｌ、Ｆｌｔ３および他の罹患クライアントタンパク質を同定するためのＤＮＡ組成の測定をはじめとする遺伝マーカーも包含する。マーカーなる語にはまた、ＥｒｂＢ２などのタンパク質が含まれ、タンパク質もしくはいくつかの断片もしくは分解産物、そして酵素に関しては酵素活性のレベルまたは濃度が含まれる。タンパク質（例えば、リン酸化されたものまたはされていないもの）および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルも活性の変化を特徴付けるために評価することができる。例えば、リン酸化ＡＫＴのレベルはＨｓｐ９０阻害剤に対する感受性の指標となり得る。
【１３３６】
診断試験は典型的には、例えば、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬内からの塗抹標本、生検または尿から選ばれる生体サンプルに対して行なわれる。
【１３３７】
このスクリーニング方法は典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質マイクロアレイ分析、質量分析によるプロテオーム解析、免疫組織化学法、または特異抗体を用いた検出を含む。
【１３３８】
タンパク質の変異およびアップレギュレーションの同定および分析方法は、当業者に周知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、または免疫ブロット法などの標準的な方法が挙げられる。
【１３３９】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、該ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、該ｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ausubel, F. M.）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Innis, M. A.）ら（編者）、ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（PCR Protocols:a guide to methods and applications）、１９９０年、アカデミックプレス（Academic Press）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Sambrook）ら、２００１年、第３版、モレキュラークローニング：レボラトリーマニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Cold Spring Harbor Laboratory Press）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモレキュラーバイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals）社）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および第６，２１８，５２９号に開示の方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
【１３４０】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Angerer）、１９８７年、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Meth. Enzymol）、１５２：６４９参照）。
【１３４１】
一般に、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要な工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるためそして非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）核酸混合物と生物学的構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。また、白血病細胞集団でＦｌｔ３およびＢｃｒ−Ａｂｌ転座を検出するために使用できる染色体再配列の細胞遺伝学的検出用の市販のＦＩＳＨプローブも存在する。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、オースベル（Ausubel, F. M.）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、およびバートレット（John M. S. Bartlett）による、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにおける蛍光：癌の分子診断、方法およびプロトコルにおける技術的概観（Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview in Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、０７７−０８８ページ；シリーズ：分子医学における方法（Series: Methods in Molecular Medicine）に記載されている。
【１３４２】
遺伝子発現プロファイリング法は、デプリモ（DePrimo）ら、ＢＭＣキャンサー、２００３年、３：３に記載されている。要するに、このプロトコルは次の通りである：第一鎖ｃＤＮＡ合成を誘導（priming）するための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用い、第二鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡの生体外転写の鋳型として用いる。アフィメトリクス（Affymetrix）（サンタクララ、カリフォルニア州、米国）が記載しているプロトコルに従い、ｃＲＮＡを化学的にフラグメント化した後、ヒトゲノムアレイ上で一晩ハイブリダイズさせる。
【１３４３】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＢＣＲ−ＡＢＬ転座の指標となる「フィラデルフィア染色体」の検出のためのこのような周知の技術を全て認識しているであろう。
【１３４４】
したがって、これらの技術はいずれも、本発明の組合せによる治療に特に適した腫瘍を同定するために使用することができる。
【実施例】
【１３４５】
以下の実施例に記載される具体的実施形態を参照して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【１３４６】
これらの実施例では、次の省略形を用いる場合がある。
【１３４７】
ＡｃＯＨ             酢酸
ＢＯＣ             ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ               ベンジル
ＣＤＩ             １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＷ９０         溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（９０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ１２０       溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（１２０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ２４０       溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（２４０：２０：３：２）
ＤＣＭ             ジクロロメタン
ＤＭＦ             ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ             ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ             １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ             トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ           酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ             ジエチルエーテル
ｈ                 時間
ＨＯＡｔ             １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ             １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ             アセトニトリル
ＭｅＯＨ             メタノール
ｍｉｎ．             分
Ｐ．Ｅ．             石油エーテル
ｒ．ｔ．             室温
ＳｉＯ２             シリカ
ＴＢＴＵ             Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ             テトラヒドロフラン
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、特に断りのない限り、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００機にて、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＭｅＯＨ−ｄ４（示されている通り）中、２７℃、４００．１３ＭＨｚで操作して記録し、次のように表す：化学シフトδ／ｐｐｍ（プロトン数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残存するプロトン性溶媒は内部標準として用いた。
【１３４８】
本実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および作動条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析により同定した。種々の同位体を有する原子が存在し、１つの質量で示される場合には、その化合物に関して表示されている質量はモノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。以下に記載するように種々の系を用い、これらの系は極めて類似した操作条件下で実施されるように装備および設定を行った。使用した操作条件は、以下にも記載する。
【１３４９】
システムの説明：
システム１（分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ ２７９５
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ
【１３５０】
システム２（分取および分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム
質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ
【１３５１】
システム３（分取および分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システム
質量検出器：ＬＣ／ＭＳＤ
ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＷＤ
【１３５２】
操作条件：
酸性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ（１５分ｗ／カラム２）
流速：０．８ｍｌ／分
カラム１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ ＭＡＸ−ＲＰ ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ
カラム２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ ＭＡＸ−ＲＰ ８０Ａ、２．０×１５０ｍｍ
【１３５３】
塩基性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー、ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整）
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ ２．０×５０ｍｍ
【１３５４】
ＭＳ条件（Ｗａｔｅｒｓシステム）：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．４０ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ、ネガティブまたはポジティブ・ネガティブ
【１３５５】
ＭＳ条件（Ａｇｉｌｅｎｔシステム）：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブでは３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：１５０／１
乾燥ガス温度／流速：３５０℃／１３．０Ｌ／分−１
噴霧圧：５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはネガティブ
各実施例の出発材料は特に断りのない限り市販されている。
【１３５６】
Ａ．一般合成法
以下の一般法では、示されている容量は、当業者に明らかなように、反応スケールに応じて変更することができる。
【１３５７】
方法Ａ１
アミドカップリング（酸塩化物法）
ベンゼン（またはトルエン）中の、カルボン酸（１当量）および塩化チオニル（１．５当量）の混合物を撹拌し、還流下で２時間保持した。この温溶液に過剰量のアミンを滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌した。あるいは、この酸塩化物を蒸発により単離した後、ジクロロメタン：トリエチルアミンの９：１混合物に再溶解し、その後、アミンを加え、この混合物を窒素下、室温で１〜１８時間撹拌した。いずれの場合でも、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および２Ｍ塩酸で連続的に抽出した。有機層を真空乾燥させて減量し、酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離）もしくはいくつかの場合では分取ＨＰＬＣ／ＭＳのいずれかにより純粋な生成物を得た。
【１３５８】
方法Ａ２
アミドカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ法）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、この酸（１当量）の撹拌溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）およびアミン（１．５当量）で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を２Ｍ塩酸および２Ｍ水酸化ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。これらの生成物は純粋な形態で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー（適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離）により精製した。
【１３５９】
方法Ａ３
アニソールまたはベンジルエーテルの脱アルキル化（ＢＢｒ３法）
０℃のジクロロメタン中、アニソールまたはベンジルエーテル（１当量）の撹拌溶液を、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（１つの脱保護基につき１．５当量）で滴下処理し、この混合物を２時間撹拌した。水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることでこの反応物をクエンチし、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテルもしくは酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離）のいずれかにより純粋な生成物を得た。
【１３６０】
方法Ａ４
アミドカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ法）
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、この酸（１当量）の撹拌溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（１．２当量）およびアミン（１．５当量）で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗物質をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。生成物は純粋な形で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー（適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離）により精製した。
【１３６１】
方法Ａ５
水素化
エタノール（５〜１０ｍｌ）、メタノール（５〜１０ｍｌ）またはメタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ／３ｍｌ）中、保護誘導体（１当量）と触媒量の１０％パラジウム／炭素（一般に３０〜５０ｍｇ）の撹拌溶液を水素雰囲気下、室温で２〜１６時間撹拌した。触媒を濾去し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。場合によっては、一般にエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
【１３６２】
方法Ａ６
スズキカップリング
窒素下、臭化アリール（１当量、一般に０．５ｍｍｏｌ）、ボロン酸またはカリウムビニルトリフルオロボレート誘導体（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）、その後、水（１ｍｌ）を加えた。この混合物は暗く変色し始め、黒化した。次に、この混合物を、反応が完了するまで（８〜４５時間）窒素下で加熱還流した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を石油エーテル／エーテル混合物中、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、一般に良好な収率（約６０〜８０％）で生成物を得た。
【１３６３】
方法Ａ７
レゾルシノールモノ−Ｏ−メチル化
アセトニトリル（基質１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中、レゾルシノール（１当量）および炭酸カリウム（２．２当量）の撹拌溶液に、硫酸ジメチル（１当量）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離）の後、または分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより、純粋な生成物を得た。
【１３６４】
方法Ａ８
求電子芳香族フッ素化
アセトニトリル（基質１ｍｍｏｌ当たり１５ｍｌ）中、基質（１当量）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１当量）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を分離し、真空乾燥させて減量した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離）の後、または分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより、純粋な生成物を得た。
【１３６５】
Ｂ．カルボン酸中間体の合成
製法Ｂ１
４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸
【化１０２】
0005528807.tif 000119
【１３６６】
５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）中、２−イソプロピルフェノール（２７．２ｇ、０．２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、四塩化炭素（２８ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）および銅粉末（１．０ｇ）を加え、この混合物を１６時間、還流下で維持した。この混合物を冷却した後、濃塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、水層を、濃塩酸を極めて慎重に加えることでｐＨ２以下に酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、分離し、溶媒を真空下で除去し、４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（１２．５ｇ、３５％）を鮮紅色固体として得、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），３．２２（１Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋１７９．
あるいは、必要であれば、この粗生成物を、ジベンジル化［５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチルの合成（ＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、還流）に関して下記の製法Ｂ５で概説される条件に従う］、色の濃い不純物の除去を目的としたシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜５％の酢酸エチルで溶離）および接触水素化［上記で概説される方法Ａ５（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２）に従う］を含む三段階法を用いて精製し、４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸を無色の固体として得ることができる。
【１３６７】
製法Ｂ２
５−エチル−２−メトキシ安息香酸
【化１０３】
0005528807.tif 000120
【１３６８】
窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中、４−エチルアニソール（１１．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０ｍｌ、８８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．５ｍｌ、１００．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を撹拌し、３０℃で１６時間維持した。この混合物を冷却し、無水ジエチルエーテル中、過剰量の固体二酸化炭素の混合物にゆっくり注いだ。この混合物を室温まで温めたところで、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えてこの混合物を塩基性とし、水層を分離し、濃塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−エチル−２−メトキシ安息香酸（５．７ｇ、３７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），２．５６（２Ｈ，ｑ），１．１７（３Ｈ，ｑ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８１．
【１３６９】
製法Ｂ３
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−安息香酸
【化１０４】
0005528807.tif 000121
【１３７０】
水（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−エタノン［ＷＯ２００４／０５０００８７に従って製造］（１．１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（１．４４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で３時間撹拌した。ジオキサンを真空蒸発により除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−安息香酸（９００ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．
【１３７１】
製法Ｂ４
３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸
【化１０５】
0005528807.tif 000122
【１３７２】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、３−メチル−２−ブテニルクロリド（１．３５ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を撹拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機相を分離し、溶媒を真空下で除去し、４−（３−メチル−ｂｕｔ−２−ｅｎイルオキシ）−安息香酸エチル（２．２３ｇ、９５％）を淡黄色の液体として得、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８９（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），５．４４（１Ｈ，ｔ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．２８（２Ｈ，ｑ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．
４−（３−メチル−ｂｕｔ−２−ｅｎイルオキシ）−安息香酸エチル（２．２３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）をアニソール（８ｍｌ）に溶解させ、この混合物を撹拌し、還流下で４日間維持した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中、２０％酢酸エチルで溶出し、３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル（６００ｍｇ、２７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），３．７５（１Ｈ，ｑ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ），１．２６（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．
３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）中、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で１６時間維持した。冷却したところで、メタノールを真空下で除去し、この溶液を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸（２７０ｍｇ、５１％）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｑ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋２０５．
【１３７３】
製法Ｂ５
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸
【化１０６】
0005528807.tif 000123
【１３７４】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．６ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（３．０６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌し、還流下で３時間維持した後、室温まで冷却した。水（８０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた黄色固体を濾別し、真空下で吸引してできる限り乾燥させた。この固体をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルを鮮黄色固体として得（２．６２ｇ、４２％）、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５８（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．
５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．６２ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、この撹拌混合物を臭化ベンジル（５．０９ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（３．４８ｇ、７１％）を無色の固体として得、これを真空炉にて５０℃で乾燥させ、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２１（１Ｈ，ｓ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．３８（４Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．
０℃、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた鮮黄色溶液を０℃で３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（１．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して褐色のガムを得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中、７％酢酸エチルで溶離し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルを無色の固体として得た（７００ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．６４−７．３２（８Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（４ｍｌ）中、水酸化カリウム（２８６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（６００ｍｇ、８９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５２（２Ｈ，ｄ），７．４７−７．２９（９Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．
【１３７５】
製法Ｂ６
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸
【化１０７】
0005528807.tif 000124
【１３７６】
２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸（５．１６ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．２ｇ）および臭化ベンジル（８ｍｌ）を順次加えた。この混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。次に、水（２５ｍｌ）中、水酸化カリウム（２ｇ）の水溶液、その後、メタノール（５０ｍｌ）を加え、この混合物を激しく撹拌しながら２４時間加熱還流した。次に、この混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）に注いだ後、エーテル、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。得られた固体物質をＰ．Ｅ．その後、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、純粋な生成物を得た（５．２ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．３０（１０Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【１３７７】
製法Ｂ７
（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸の合成
【化１０８】
0005528807.tif 000125
【１３７８】
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，９１７３に従って製造］（３．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、この撹拌混合物を臭化ベンジル（３．０８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で５時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶離し、４−ベンジルオキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（３．６ｇ、７５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ）．
４−ベンジルオキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（１．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−ブテン−２−イルボロン酸（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）を加え、この混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、還流下で１６時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶離し、（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸メチル（６００ｍｇ、４１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｑ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ）．
（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸メチル（５９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（７ｍｌ）中、水酸化カリウム（３３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸（４６０ｍｇ、８２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｑ），５．２１（２Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．
【１３７９】
製法Ｂ８
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸の合成
【化１０９】
0005528807.tif 000126
【１３８０】
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノン［ＷＯ２００４／０７２０５１に従って製造］（２．０２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、水（３０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（２．０８ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を撹拌し、臭素（０．８ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。１，４−ジオキサンを真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶離し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸（１．６ｇ、７９％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５２（４Ｈ，ｔ），７．４５−７．３３（６Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．
【１３８１】
製法Ｂ９
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸の合成（別法）
【化１１０】
0005528807.tif 000127
【１３８２】
工程１：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステルの合成
【化１１１】
0005528807.tif 000128
【１３８３】
フランジリッドを取り付け、撹拌子、温度計、および滴下漏斗が入った１０Ｌ容のジャケット付き容器に、アセトン（２．５Ｌ）、次いで、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５６ｇ、２．５８ｍｏｌ）を投入した。周囲温度でこの撹拌混合物に、約２０ｍｌ／分の速度で臭化ベンジル（１８５ｍｌ、１．５５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間６０℃で加熱した後、４５℃にした。水（１．５Ｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機部分を真空下で減量した。この残渣にＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）および石油エーテル（１Ｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、生じた固体を濾取し、真空乾燥させ、標題化合物（１９７．２ｇ）を白色固体として得た。
【１３８４】
工程２：カリウムイソプロペニルトリフルオロボレートの合成
【化１１２】
0005528807.tif 000129
【１３８５】
Ｎ２雰囲気下、−７８℃で撹拌している無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、２−ブロモプロペン（２０ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物に−７８℃でホウ酸トリエチル（５８ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度が−６５℃を超えないような速度でゆっくり加えた。次に、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度までゆっくり温め、さらに９０分間撹拌した。この混合物にフッ化水素カリウム（１０５ｇ、１．３５ｍｏｌ）、次いで水（２５０ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した後、乾固するまで減量した。
【１３８６】
この手順を上記の通りに繰り返し、乾固するまで減量した後、さらなる後処理のため、この２回の残渣を合わせた。
【１３８７】
合わせた残渣にアセトン（８００ｍｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した後、濾過した。集めた固体をアセトン（２００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で減量して固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）で析出させた後、真空乾燥させ、標題化合物（２８．２ｇ）を白色固体として得た。
【１３８８】
工程３：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステルの合成
【化１１３】
0005528807.tif 000130
【１３８９】
ＴＨＦ（８００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（４２．９ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（１４．０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８３．８ｇ、２５７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ）、次いで水（１５０ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下で７２時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。この混合物を真空下で減量してＴＨＦを除去した後、水（５００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）とで分液した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で減量し、標題化合物（４０．９ｇ）を褐色油状物として得た。
【１３９０】
工程３Ａ
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステルの別法合成
【化１１４】
0005528807.tif 000131
【１３９１】
２−プロパノール／水（２：１、２００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（１０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（４．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（６．０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この混合物に［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で２０時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却した後、水（４００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトプラグで濾過し、濾液を真空下で減量し、標題化合物（１１．１ｇ）を褐色のガムとして得た。
【１３９２】
工程４：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸の合成
【化１１５】
0005528807.tif 000132
【１３９３】
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（３：１：１、計３００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステル（４０．８ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（８．４２ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間５０℃で加熱し、周囲温度まで冷却した後、水（３００ｍｌ）で希釈した。この混合物を、濃ＨＣｌ（約３０ｍｌ）を用いてｐＨ約１とした後、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で減量した。固体残渣をＰ．Ｅ−ＭｅＯＨ（９：１、計３００ｍｌ）に取り、このスラリーを周囲温度で１時間撹拌し、固体を濾取した。この固体を真空乾燥させ、標題化合物（２６．８ｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【１３９４】
製法Ｂ１０
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸
【１３９５】
工程１
１−（２−４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンの製法
【化１１６】
0005528807.tif 000133
【１３９６】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                             量           当量
１．   １，３ジヒドロキシアセトフェノン       ５０ｇ        １
２．   臭化ベンジル                           ９７ｍｌ      ３
３．   アセトニトリル                         ７５０ｍｌ    １５倍
４．   炭酸カリウム                           １１５ｇ      ３
１，３ジヒドロキシアセトフェノン（５０ｇ）を、還流冷却器およびガードチューブを備えた２Ｌ容の一つ口丸底フラスコに入れた。アセトニトリル（７５０ｍｌ）、炭酸カリウム（１１５ｇ）および臭化ベンジル（９７ｍｌ）を加え、この混合物を還流下で１６時間加熱した（９０℃）。完了したところでアセトニトリルを減圧下で除去した。この反応混合物に水（２００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをｎ−ヘキサン（６００ｍｌ）で洗浄し、生成物を得た。
【１３９７】
得られた生成物の量：       １０５．１ｇ
収率：                   ９６．２４％
性質：                   固体
色：                     褐色
【１３９８】
工程２
２−４−ビス−ベンジルオキシ−１−イソプロペニルベンゼンの製法
【化１１７】
0005528807.tif 000134
【１３９９】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                            量             当量
１．         工程１の化合物                   ２０ｇ        １
２．         ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）         ９２．６ｍｌ  ２．３
３．メチル−トリフェニルホスホニウムヨージド  ５３．４ｇ    ２．２
４．         ＴＨＦ                           ２００ｍｌ    １０倍
メチル−トリフェニルホスホニウムヨージド（５３．４ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を、添加漏斗および窒素流入口を備えた１Ｌ容の三つ口丸底フラスコに導入し、この混合物を０℃まで冷却した。この反応混合物に０℃で１５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（９２．６ｍｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に０℃で１０分かけてＴＨＦ（１００ｍｌ）中、１−（２−４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（２０ｇ）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ約０．９）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物にメタノール（約１００ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。この残渣にｎ−ヘキサン（１Ｌ）を加え、３０分間還流させた（７５℃）後、この混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【１４００】
得られた生成物の量：     １２．５ｇ
収率：                   ６３．１３％
性質：                   液体
色：                     無色
【１４０１】
工程３
４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール
【化１１８】
0005528807.tif 000135
【１４０２】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                          量          当量
１．   ２−４−ビス−ベンジルオキシ
−１−イソプロペニルベンゼン     １２．５ｇ      １
２．         エタノール                 １２５ｍｌ      １０倍
３．    ２０％水酸化パラジウム           ２ｇ
５００ｍｌ容の水素化フラスコ内の、エタノール（１２５ｍｌ）中、２−４−ビス−ベンジルオキシ−１−イソプロペニルベンゼン（１２．５ｇ）の混合物に、２０％水酸化パラジウム（２ｇ）を加えた。この反応混合物を８０ｐｓｉで３６時間水素化した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ約０．１）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをエタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【１４０３】
得られた生成物の量：          ５．８ｇ（粗物質）
性質：                         固体
色：                           無色
【１４０４】
工程４
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【化１１９】
0005528807.tif 000136
【１４０５】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                             量              当量
１．        ４−イソプロピル−ベンゼン
−１，３−ジオール              ５．８ｇ             １
２．        三フッ化ホウ素エーテラート    ２８．７ｍｌ           ６
３．        酢酸                            ４．５５ｍｌ         ２
還流冷却器および窒素流入口を備えた２５０ｍｌ容の一つ口丸底フラスコに、４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（５．８ｇ）および三フッ化ホウ素エーテラート（２８．７ｍｌ）を導入し、室温で１０分間撹拌した。この反応混合物に酢酸（４．５５ｍｌ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。完了したところで、この反応混合物に１０％酢酸ナトリウム（３００ｍｌ）を加えた後、前に室温で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この反応をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ〜０．５）によりモニタリングした。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【１４０６】
得られた生成物の量：       ３．２ｇ
収率：                   ４３．２４％
性質：                   固体
色：                     無色
【１４０７】
工程５
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【化１２０】
0005528807.tif 000137
【１４０８】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                      量                  当量
１．   １−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン
３．２ｇ             １
２．         臭化ベンジル               ５．８９ｍｌ         ３
３．         炭酸カリウム               ６．８２ｇ           ３
４．         アセトニトリル             ６０ｍｌ             ２０倍
還流冷却器およびガードチューブを備えた２５０ｍｌ容の一つ口丸底フラスコ内の、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン（３．２ｇ）、アセトニトリル（６０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０．６ｇ）の混合物に、臭化ベンジル（９．１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間還流した（９０℃）。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ約０．５）によりモニタリングした。完了したところで、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた残渣に水（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これにｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）を加えて生成物を得た。
【１４０９】
得られた生成物の量：       ５．１ｇ
収率：                   ８３．６％
性質：                   固体
色：                     無色
【１４１０】
工程６
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸
【化１２１】
0005528807.tif 000138
【１４１１】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                             量
１．         １−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）
−エタノン                       ７ｇ
２．         ヒポ臭化ナトリウム               水１００ｍｌ中１３ｇ
３．         ジオキサン                       １００ｍｌ
【１４１２】
手順：
ガードチューブを備えた５００ｍｌ容の一つ口丸底フラスコ内の、ジオキサン（１００ｍｌ）中、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン（７ｇ）の混合物を１０℃まで冷却し、ヒポ臭化ナトリウム［水（１００ｍｌ）中１３ｇ］を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ約０．５）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物に重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）を加え、０℃まで冷却した。この反応混合物をＨＣｌ（約１０ｍｌ）でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【１４１３】
得られた生成物の量：       ３．４ｇ
収率：                   ４８．３％
性質：                   固体
色：                     無色
【１４１４】
Ｃ．イソインドリン中間体の合成
製法Ｃ１
４，７−ジフルオロイソインドリンの合成
【化１２２】
0005528807.tif 000139
【１４１５】
四塩化炭素（５０ｍｌ）中、１，４−ジフルオロ−２，３−ジメチルベンゼン（４．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．６８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（水中７５重量％、１２０ｍｇ）の混合物を撹拌し、還流下で１６時間維持した。室温まで冷却したところで、この混合物を濾過し、固体を四塩化炭素（１０ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を合わせ、溶媒を真空下で除去し、２，３−ビス−ブロモメチル−１，４−ジフルオロベンゼン（９．０ｇ、１００％）を淡黄色の液体として得、これは放置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３６（２Ｈ，ｄｄ），４．７８（４Ｈ，ｓ）．
激しく撹拌した、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（１．２ｇ、鉱油中６０重量％、３０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、４−トルエンスルホンアミド（２．４４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で１時間、１１０℃で１時間撹拌した後、６０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、２，３−ビス−ブロモメチル−１，４−ジフルオロベンゼン（４．２８ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を６０℃で１時間、その後、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと１Ｍ塩酸とで分液した。有機層を分離し、５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルですすぎ、濾過し、固体を減圧下で吸引乾燥させ、４，７−ジフルオロ−２−（トルエン−４−スルホニル）イソインドリン（２．４６ｇ、５６％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８２（２Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ），４．６６（４Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．
水（２０ｍｌ）およびプロピオン酸（４ｍｌ）中、４，７−ジフルオロ−２−（トルエン−４−スルホニル）イソインドリン（２．３６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、フェノール（２．３６ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素の混合物を撹拌し、還流下で６時間維持した。室温まで冷却したところで、水（５０ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水層を、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えることで塩基性化し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、４，７−ジフルオロイソインドリン（５８６ｍｇ、５０％）を褐色油状物として得、これは放置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０６（２Ｈ，ｄｄ），４．１２（４Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５６．
【１４１６】
製法Ｃ２
５−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミドの合成
【化１２３】
0005528807.tif 000140
【１４１７】
メタノール（１００ｍｌ）中、ジメチル４−メトキシフタレート（３６．７５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を、水（５０ｍｌ）中水酸化カリウム（２８．０ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を撹拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、メタノールを真空下で除去し、この混合物を、５Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。固体物質を濾別し、水で洗浄し、減圧下で一晩吸引乾燥させ、４−メトキシフタル酸（３１．８ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．０５（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中、４−メトキシフタル酸（３０．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（４０ｍｌ）を加え、この混合物を撹拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、無水４−メトキシフタル酸（２７．８ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．
無水４−メトキシフタル酸（２７．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびホルムアミド（１７５ｍｌ）の混合物を撹拌し、２１０℃で５時間維持し、その後、一晩室温まで冷却した。この固体物質を濾別し、水（１００ｍｌ）、５０％アセトン水溶液（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、４−メトキシフタルイミド（２１．３ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ）．
０℃の無水テトラヒドロフラン（４２５ｍｌ）中、４−メトキシフタルイミド（２１．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液を、テトラヒドロフラン（１Ｍ、３４０ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）中ボランの溶液で滴下処理し、得られた混合物を撹拌し、還流下で１６時間維持した。この混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１５０ｍｌ）、その後、５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を滴下し、この混合物を撹拌し、還流下で３時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水（７５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×７５０ｍｌ）で抽出した。水層を、５Ｍ水酸化ナトリウムを加えることでｐＨ１２以上に塩基性化し、ジクロロメタン（３×７５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、５−メトキシイソインドリン（８．３４ｇ、４７％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１３（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５０．
４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍｌ）中、５−メトキシイソインドリン（８．３４ｇ、５５．９７ｍｍｏｌ）を撹拌し、還流下で１６時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、５−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミド（１１．３２ｇ、９３％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．４２（２Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１３６．
【１４１８】
製法Ｃ３
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化１２４】
0005528807.tif 000141
【１４１９】
３，４−ジメチルクロロベンゼン（１０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５ｇ，１４２．２ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１４７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０ｍｌの四塩化炭素中で１８時間還流した。冷却した後、不溶性物質を濾別し、少量の四塩化炭素で洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、減圧下で濃縮し、主成分として２０ｇの１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを淡黄色油状物生成物として得た。
【１４２０】
８０ｍｌの無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で激しく撹拌しながら１時間かけてＤＭＦ３０ｍｌ中、パラ−トルエンスルホンアミド（５．６ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌し、さらに１時間９０℃で加熱した。この混合物に６０℃の無水ＤＭＦ２０ｍｌ中、１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼン（４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿を濾取した。この沈殿を１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２．８ｇの５−クロロ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを淡黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０８
４８％臭化水素酸８ｍｌとプロピオン酸１．４ｍｌの混合物に、２−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−クロロイソインドリン１．０ｇおよびフェノール１．０ｇを加えた後、この混合物を還流下で６時間加熱した。得られた反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。この抽出物を濃縮し、粗生成物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで希釈し、１５分間撹拌した後、ＨＣｌを蒸発させ、その後、トルエンとともに３回再蒸発させ、０．３ｇの５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩を黒色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １５３−１５
【１４２１】
製法Ｃ４
５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化１２５】
0005528807.tif 000142
【１４２２】
四塩化炭素（４０ｍｌ）中、１−クロロ−２−メトキシ−４，５−ジメチル−ベンゼン（３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、不溶性物質を濾去し、少量の四塩化炭素で洗浄し、濾液を蒸発させ、主成分として１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンを油状生成物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９
アセトン／水（１０ｍｌ：１２．５ｍｌ）中、１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン（理論的に仮定、１７．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（１１０ｍｌ）中、４−メトキシベンジルアミン（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、２Ｎ ＨＣｌで抽出した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させ、５−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を褐色のガムとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０４
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中、５−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（６００ｍｇ）およびアニソール（０．３ｍｌ）の溶液をＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１８０℃（５０Ｗ）で４０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。この粗物質をＤＣＭと水とで分液し、水層をＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２５６ｍｇ）を緑色結晶として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８４
【１４２３】
製法Ｃ５
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミントリフルオロアセテートの合成
【化１２６】
0005528807.tif 000143
【１４２４】
四塩化炭素（１５０ｍｌ）中、４−ニトロ−ｏ−キシレン（１５．１ｇ；０．１ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６ｇ；０．２ｍｏｌ）、次いで、過酸化ベンゾイル（１ｇ）で処理し、その後、還流下で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、３２ｇの粗１，２−ビス−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼンを可動性の油状物として得た。この粗生成物をベンゼン（２００ｍｌ）に溶解させた後、ベンゼン（１００ｍｌ）中、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２７．８５ｍｌ）の溶液で３０分かけて滴下処理し、その後、８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、水、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を２Ｍ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた水相を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．（１：３〜１．２〜１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、１０．１５ｇの２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．９３（４Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）．
ＴＦＡ（１８ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１３ｇ）をアニソール（６ｍｌ）で処理した後、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１２０℃（３０ワット）で２０分間加熱した（回分方式で６回行った）。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと水とで分液した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（３回）、９．８ｇの５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ酢酸塩をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ）．
メタノール（７５ｍｌ）中、５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ酢酸塩（９．８ｇ）および１０％パラジウム／炭素（１ｇ）の混合物を室温、常圧下で１６時間水素化した。この反応物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、８．７６ｇの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミン一トリフルオロ酢酸塩を暗褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．６０（２Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ）．
【１４２５】
製法Ｃ６
５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールジトリフルオロアセテートの合成
【化１２７】
0005528807.tif 000144
【１４２６】
出発材料として３，４−ジメチル安息香酸メチルを用い、製法Ｃ５に記載のものと同様にして工程１および２を行った。
【１４２７】
４：１：１ ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（４．６５ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６６０ｍｇ；１．１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。さらに１７０ｍｇの塩基を加え、撹拌を７時間続けた。この反応物を蒸発させた後、ＭｅＯＨ／トルエンとともに再蒸発させた（２回）。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、粗２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸リチウム塩（１．５ｇ；４．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（８２０μｌ；２当量）、ＥＤＡＣ（１．１ｇ；１．２当量）およびＨＯＢｔ（７６０ｍｇ；１．２当量）の混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２％、その後、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１．１ｇの［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを赤色／褐色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３０−７．１８（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（４Ｈ，ｓ），３．７８（５Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ）．
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（１．０５ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、その後、室温で一晩撹拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液を注意深く加えることで反応物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２％、その後、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、３４０ｍｇの２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを淡褐色のガムとして得た。
【１４２８】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（３４０ｍｇ）およびアニソール（３５０μｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１３０℃で１時間加熱した後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。残渣をＤＣＭと水とで分液した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（３回）、４２２ｍｇの５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールジトリフルオロアセテートを褐色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５５−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．４５（４Ｈ，ｓ），４．４５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．００（４Ｈ，ｍ）．
【１４２９】
製法Ｃ７
エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシラートトリフルオロアセテートの合成
【化１２８】
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【１４３０】
ＴＦＡ１ｍｌ中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（２１５ｍｇ）およびアニソール（２００μｌ）の溶液を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１４０℃で３０分間加熱した。この反応物を水とＤＣＭとで分液し、水層を分離し、ＤＣＭで洗浄した後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（２回）、１０５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
【１４３１】
製法Ｃ８
４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化１２９】
0005528807.tif 000146
【１４３２】
無水３−ヒドロキシフタル酸（５４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．４３ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。白色固体を濾取し、水でよく洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（７６０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．１９（３Ｈ，ｍ），６．８９−６．８６（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋２８２．
【１４３３】
製法Ｃ９
４−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化１３０】
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【１４３４】
無水３−ヒドロキシフタル酸（１．２４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．１４ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍｌ）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。この混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。白色固体を濾取し、水でよく洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（１．７３ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．００（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋３１４．
【１４３５】
製法Ｃ１０
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン
【化１３１】
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【１４３６】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタン（１０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、触媒量のヨウ化カリウムを加えた。さらに１７時間後、この混合物を６０℃まで温めた。３時間後、さらなる分量の１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を６０℃でさらに２０時間維持した。この混合物を真空濃縮した後、残渣を酢酸エチルに取り、炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（１４９ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７１（１Ｈ，ｔ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．３４（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．７４（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．
【１４３７】
製法Ｃ１１
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【化１３２】
0005528807.tif 000149
【１４３８】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（３１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回抽出した。これらの水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（２３６ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７３（１Ｈ，ｔ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．４０（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【１４３９】
製法Ｃ１２
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【化１３３】
0005528807.tif 000150
【１４４０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で２回抽出した。これらの水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体を得、これをメタノール／石油、次いで、酢酸エチル／クロロホルム／石油から再結晶させ、標題化合物（２９８ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７２（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．６８（４Ｈ，ｔ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｑｎ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【１４４１】
製法Ｃ１３
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１３４】
0005528807.tif 000151
【１４４２】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理した。この混合物を室温で４時間、６０℃で１時間、その後、室温でさらに１８時間維持した。その後、この混合物を氷中で冷却し、水（０．２ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）を滴下することでクエンチした。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加え、その後、この混合物を室温で１５分間撹拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得、これをＳＣＸカートリッジに吸着させ、５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した後、メタノール／ジクロロメタン中１０％の１Ｍアンモニアで溶離し、標題化合物を得た（１３４ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ），６．９９−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（５Ｈ，ｍ），３．６７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．
【１４４３】
製法Ｃ１４
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１３５】
0005528807.tif 000152
【１４４４】
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理した。室温で７．５時間後、さらなる水素化リチウムアルミニウム溶液（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物をさらに１８時間維持した。その後、この混合物を氷中で冷却し、水（０．４ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）を滴下することでクエンチした。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物（１９２ｍｇ、１０３％）を褐色油状物として得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），６．８２−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．１２（２Ｈ，ｔ），３．９２（４Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．３３（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
【１４４５】
製法Ｃ１５
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１３６】
0005528807.tif 000153
【１４４６】
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理し、室温で２１時間維持した。この混合物を７５℃まで１時間加熱した後、氷中で冷却し、水（０．２ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）を滴下することでクエンチした。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中５％のメタノールで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物（２３３ｍｇ、８３％）を赤色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．０５（２Ｈ，ｔ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６８（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【１４４７】
製法Ｃ１６
４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１３７】
0005528807.tif 000154
【１４４８】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をα−クロロエチルクロロホルメート（０．１ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。１７時間後、メタノール（５ｍｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、標題化合物を緑がかった黒色の固体として得、これをさらなる精製をせずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．３６（１Ｈ，ｔ），６．９８（２Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．
【１４４９】
製法Ｃ１７
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
【化１３８】
0005528807.tif 000155
【１４５０】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）およびアニソール（０．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出した。合わせた水性抽出物を濃縮し、標題化合物を紫色の油状物として得た（２４０ｍｇ、残留ＴＦＡおよび／または水を含む）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４２（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），４．６４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４７−４．４４（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．
【１４５１】
製法Ｃ１８
４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１３９】
0005528807.tif 000156
【１４５２】
トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）およびアニソール（０．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で２回抽出した。合わせた水性抽出物を濃縮して油状物を得、これをメタノールに溶解させ、真空濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た（３４８ｍｇ、残留ＴＦＡおよび／または水を含む）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４０（１Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．１４−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．
【１４５３】
製法Ｃ１９
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセテートの合成
【化１４０】
0005528807.tif 000157
【１４５４】
５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールと同様に製造（製法Ｃ５に記載）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ）．
【１４５５】
製法Ｃ２０
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化１４１】
0005528807.tif 000158
【１４５６】
ホルムアミド（７５ｍｌ）中、無水４−ブロモフタル酸（２５ｇ）の混合物を２００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥させ、２０．８５ｇの薄芥子色の固体を得た。
【１４５７】
０℃の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、４−ブロモフタルイミド（２０．８５ｇ；９２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２８０ｍｌの１Ｍボラン−ＴＨＦ複合体を滴下した後、還流下で一晩加熱した。この反応物を０℃まで冷却した後、メタノール（１００ｍｌ）、次いで２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で注意深く処理し、その後、還流下で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、有機相を蒸発させた。水性相を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。水相を２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、６．９９ｇの５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを暗褐色のガム質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），４．０５（４Ｈ，ｓ）．
【１４５８】
製法Ｃ２１
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテートの合成
【化１４２】
0005528807.tif 000159
【１４５９】
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（製法Ｃ６工程２の生成物）を、５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールと同様に脱保護し（製法Ｃ５に記載）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），４．６０（４Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ）．
【１４６０】
Ｄ．ベンジル化レゾルシノール中間体の合成
製法Ｄ１
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−メタノンの合成
【化１４３】
0005528807.tif 000160
【１４６１】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）および５−ヒドロキシイソインドリンからのＡ２）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシ−エタン（２３．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で２時間撹拌した。さらに０．２５ｍｍｏｌの１−クロロ−２−メトキシ−エタンおよびＫ２ＣＯ３を加えた後、９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、濾過した。濾液を真空下で減量した後、１００％石油エーテル〜１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１１５ｍｇの標題化合物を無色のゲルとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２
【１４６２】
製法Ｄ２
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１４４】
0005528807.tif 000161
【１４６３】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空下で減量し、０〜１００％Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゲル（９０．１ｍｇ）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２１
【１４６４】
製法Ｄ３
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１４５】
0005528807.tif 000162
【１４６５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリドＨＣｌ（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空下で減量し、１００％ＤＣＭ、次いで９０％ＤＭＡＷ９０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を灰白色ゲルとして得た（７９ｍｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６５
【１４６６】
製法Ｄ４
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイルクロリドの合成
【化１４６】
0005528807.tif 000163
【１４６７】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦで処理した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。この粗物質をトルエンに溶解させ、蒸発させた。粗２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイルクロリドを油状物として得た（２００ｍｇ）。
【１４６８】
製法Ｄ５
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
【化１４７】
0005528807.tif 000164
【１４６９】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（５０５ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）（製法Ｂ５）、５−ニトロイソインドリン、トリフルオロアセテート（３６０ｍｇ；１当量）、ＥＤＡＣ（３００ｍｇ；１．２当量）、ＨＯＢｔ（２１０ｍｇ；１．２当量）およびＮＥｔ３（２７０μｌ；１．５当量）の溶液を室温で一晩撹拌した後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ ＨＣｌとで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：４、次いで１：２、次いで１：１ ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）により精製し、４６０ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２３．
【１４７０】
エタノール（２５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）メタノン（４６０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化錫（ＩＩ）二水和物（１ｇ；５当量）で処理した後、還流下で一晩加熱し、その後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、３８０ｍｇの（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンを得た。
【１４７１】
ＮＭＰ（１ｍｌ）中、（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）エーテル（３０μｌ；１．１当量）、ヒューニッヒ塩基（１２５μｌ；３．５当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１５０℃で３０分間加熱した。さらに３０μｌのヒューニッヒ塩基および１２５μｌのビス（２−クロロエチル）エーテルを追加し、同じ時間加熱を繰り返した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、さらなる飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：２、次いで１：１、次いで２：１ ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）により精製し、６０ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６３
【１４７２】
製法Ｄ６
２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸の合成
【化１４８】
0005528807.tif 000165
【１４７３】
メタノール（１０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（３９０ｍｇ）の溶液を５０℃で４８時間加熱した後、蒸発させた。残渣を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄し、吸引乾燥させ、２５５ｍｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０
【１４７４】
実施例
上記の方法に従い、下表に示されている化合物を製造した。
【表１】
0005528807.tif 000166
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【１４７５】
（実施例１７）
（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンの合成
【化１４９】
0005528807.tif 000170
【１４７６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）（０．４５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１９６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．１８７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（製法Ｃ３）の溶液を室温で１６時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出し、有機相を水で３回洗浄した後、真空下で蒸発させ、０．５ｇの２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２
窒素下、０℃の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した後、０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、さらに３時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、ＤＣＭと水とで分液した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた後、８０％Ｐ．Ｅ．：ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１ｇの（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンを白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０（１Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｓ），４．８０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．
【１４７７】
（実施例１８）
［５−（３−アミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン塩酸塩の合成
【化１５０】
0005528807.tif 000171
【１４７８】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中、｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６）（１ｇ）の溶液を、ＥｔＯＡＣ（２０ｍｌ）中、ＨＣｌの飽和溶液で処理した後、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、エタノールとともに再蒸発させた（３回）。標題化合物をクリーム色の泡沫として単離した（８４０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），７．８８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｔｔ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【１４７９】
（実施例１９）
（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化１５１】
0005528807.tif 000172
【１４８０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（５２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（３６２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。２５分後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．５ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をメタノールで析出させ、標題化合物を灰色の固体として得た（３２８ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４５（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２／３３４．
【１４８１】
（実施例２０）
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
２０Ａ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化１５２】
0005528807.tif 000173
【１４８２】
一般法Ａ２に従い、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸（１．０２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から残渣を得、これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、０〜２０％）により精製し、標題化合物を白色結晶性固体として得た（５０１ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．５２（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．３０−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４／５１６．
【１４８３】
２０Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化１５３】
0005528807.tif 000174
【１４８４】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（４９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（６４９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を真空下（０．０４ミリバール）で６時間乾燥させた。このフラスコを窒素でフラッシュし、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、この混合物を１５０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、０〜２０％）により部分精製した。最も純粋な画分をメタノールから再結晶させ、標題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｔ），７．３７−７．２１（ｍ，９Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０４．
【１４８５】
２０Ｃ．（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
【化１５４】
0005528807.tif 000175
【１４８６】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（３４ｍｇ）上で４時間水素化した。さらなる触媒（３１ｍｇ）を追加し、さらに１．５時間水素化を続けた。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離した後、濾液を真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．７９（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．
【１４８７】
（実施例２１）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝メタノン
【化１５５】
0005528807.tif 000176
【１４８８】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴、触媒）の溶液を氷中で冷却した後、塩化オキサリル（１１２μｌ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この混合物を真空濃縮し、その後、トルエンと共沸した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭ（１ｍｌ）中、４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．２６ｍｍｏｌ、上記工程（ベンジル化手順Ｃ１６）から定量的収量と仮定）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、ブライン、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黒色の残渣を得た。これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、２０〜３３％）により部分精製し、中間体（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ苣躃菣꺁룤钴臣떂菣鞃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼룤膀볯銼볯钼裢鎃苣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈苣붂菣궃菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣袃苣랂볯銈苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣鶽裢ꆃ苣躃菣꺁뫦늶苣Ꞥ냦Ꞝ룤膀볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ볯궂듧袼볯銼뷯螽볯誸臣鎼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀臣覂臣讂꟨銪볯醼볯趽뷯覼苣붿諥鞁胣뒰듧隌苣閁苣ꮁ볯芙雩骶臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ뫦ꊛ臣膀臣꺁뻥膀뿦늶苣龜ꧧ莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼ꇥ몟胦閳볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂꣦財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鞼뷯螽胣貺껦躚臣醼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢隼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯ₒ뷯覼볯钼볯颼볯袼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣趇ꓨ貼뷯銽鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯銽鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯銽鎽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯銽鎽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯銽鎽볯貼볯躼볯馼裢鎼볯銼볯袼볯薽볯ꢼ臣趇ꓨ貼뷯覼볯鎼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽뷯邽뷯覼볯醼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯躼볯뎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯醼볯躼㰊䥄㹖胣醼볯���볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯覼戼㹲袼볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂裢閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈苣袃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢ꆃ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈵㠸㜰琮晩㸢〰㔰㈵㠸㜰琮晩ꃂ〰㄰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼룤膀볯貼볯銈菣릂裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閼裢ꒂ苣鞃菣骃菣ꮃ裢覮臦馦藩袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯궼볯袼볯뒻胣ꚧꫥ覼臣뚺뛦銂냦궸臣랆跥鞁臣貾胣ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ볯醼볯銼볎뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣銼駦鎖뻥膀臣꺁럦袐觧銂鳧목뿦꺸臣膀臣꺁뻥膀菣ꮃ苣뎃臣놅닦鞁臣芀뻥覂苣龁藩ꦡ賥ꦉ苣꒼볯궼볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣꒼볯궼볯鎼뷯貽볯궸胣뮼볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈苣膃菣붼裢뢂菣膃菣銈苣龃菣袼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣誸꣨ꖷ꣧袼볯醼볯覼臣覂臣骮蟩蒚迥辇臣꺻껥覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼뷯貽胣鎼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣醼볯芙雩貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣붣鋥궂藩ꮂ菣Ꚃ菣뚺뛦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯꒼볯궼该超胣閼胣醼볯薼胣ꆬ臣ꞁ볯邼볯銼볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯꒼볯궼볯ꮁ苣誂菩蚈닧붣臣膀룤鎖뷤袼볯貼볯銈菣릂裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閼裢ꒂ苣鞃菣骃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢뮼볯銈볯銼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢ꢂ菣궂苣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃臣趸듧ꪁ苣뎃菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯貽볯궸胣袼볯貼볯銈菣릂裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閼裢ꒂ苣鞃菣骃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢뮼볯銈볯銼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢ꢂ菣궂苣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃臣뚺뛦銂ꓥ鞰鳥许胣醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣込苧ꂴ볯钼볯趽뷯覼룤ꞁ볯銼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺鯩鞁胣鶁臣貾胣뺿뛦銂鳧목뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯뢅胦閳볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂꣦財賥袐觧꺁苣뢅ꇥ銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯趽뷯膀뫤떮髩ꞁ볯薼볯���芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼볯躼볯銼볯邼볯鞼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯钽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯袼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼苣ꮐ苣覼볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯ₒ뷯覼볯钼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯ₒ뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯芽뷯ₒ뷯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯袼볯ꢼ볯趽볯鎼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽뷯邽뷯覼苣ꮐ苣覼볯貼볯躼볯醼裢銼볯閼볯袼볯ꢼ볯芽뷯躼뷯覼볯醼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯躼볯뎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯颼볯躼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯覼戼㹲袼볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂裢閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣鶃苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㠲〸⸷楴≦〾〰㔵㠲〸⸷楴쉦゠〰㜱㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯궼볯閼뷯貽볯궸胣銼볯钼裢鎃苣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈苣붂菣궃菣讃菣銈껥꾁ꛩ뢅볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂菣궃菣銈菣ꪃ苣銈菣궃菣뢂菣銈菣릂菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯馽볯銽볯낼볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣醼駦鎖뻥膀볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼룤膀볯銈볯鎼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣궃菣궂苣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀룤風럥讨볯ꎼ볯颼볯讁苣骮蟩蒚迥辇臣꺻껥覼臣뚺뛦銂諥袁臣芀볯芙雩貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰胣醼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣뎼볯뢼苣ꦃ菣ꮁ郥肝臣鮁臣芀臣貂苣醼볯薼菣뾂菣벃菣込볯ꎼ볯ꞁ듦蒵臣龁뻥膀铧邈觧銂볯閼볯銼볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯꒼볯궼볯ꞁ뫦ꊛ臣膀룤鎖뷤袼볯貼볯銈菣릂裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閼裢ꒂ苣鞃菣骃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣궃菣궂苣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃臣趸듧ꪁ苣뎃菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ苣躃菣���볯閼뷯貽볯궸胣袼볯貼볯銈菣릂裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢閼裢ꒂ苣鞃菣骃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣궃菣궂苣覼裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃臣뚺뛦銂ꓥ鞰鳥许胣醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣込苧ꂴ볯钼볯趽뷯覼룤ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ뫦ꊛ臣膀臣꺁뻥膀뿦늶苣龜ꧧ莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼ꇥ몟胦閳볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂꣦財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯隼뷯螽胣貺껦躚臣隼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯钽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯銽鎽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯銽鎽볯貼볯躼볯醼裢钼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯薽뷯钽볯貼볯躼볯邼裢銼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯隼볯貼뷯覼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵钼볯醼볯઎䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯钼胣钼볯覼戼㹲 誸꣨꺁雦閳臣鎾臣膀껥붖뻤銼볯鲀볯鞼臣隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㠲〸⸷楴≦〾〰㔵㠲〸⸷楴쉦゠〰㜱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㠲〸⸷楴≦〾〰㔵㠲〸⸷楴쉦゠〰㠱㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈵㠸㜰琮晩㸢〰㔰㈵㠸㜰琮晩ꃂ〰㄰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵㠲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