(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを除く動物の内部寄生虫又は外部寄生虫の侵入を治療又は予防するための局所用製剤であって、
該製剤の一回の投与が、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン又はエプリノメクチンを含む大環状ラクトン成分；90〜1350mgのジノテフランを含むネオニコチノイド成分；3.5〜80mgのピリプロキシフェン又は10〜240mgのメトプレンを含む昆虫成長調整剤成分；及び150〜2025mgのペルメトリン又は475〜5050mgのフェノトリンを含むピレスロイドを含み、
前記ネオニコチノイド成分及びペルメトリン又はフェノトリンが一緒に包装されているが、少なくとも1つのバリヤーによって離されており、局所投与前の相互作用を防止する、局所用製剤。
【請求項２】
猫及び犬に対して刺激性でなく、且つ10mLよりも少ない投与量で内部寄生虫及び外部寄生虫を殺すのに有効である、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項３】
ヒトを除く動物に請求項１記載の局所用製剤を投与することを含む、該動物における内部寄生虫又は外部寄生虫の侵入を治療又は予防するための方法。
【請求項４】
前記動物が猫又は犬である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
大環状ラクトンが、0.15〜4.80mgのイベルメクチンを含む、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項６】
大環状ラクトンが、動物の体重0.45kg(1ポンド)当たり3〜6mgのセラメクチンを含む、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項７】
大環状ラクトンが、動物の体重0.45kg(1ポンド)当たり0.2mgのモキシデクチンを含む、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項８】
大環状ラクトンが、動物の体重0.45kg(1ポンド)当たり0.02mgのドラメクチンを含む、請求項１記載の局所用製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、2004年9月8日に提出された米国仮出願第60/607,900号明細書の利益を請求し、及び2005年7月14日に提出された米国特許出願第11/181,344号明細書の一部継続であり、これは2004年8月3日に提出された米国特許出願第10/910,542号明細書の一部継続であり且つその優先権を請求し、これは2003年8月8日に提出された米国仮出願第60/493,976号明細書及び2004年3月19日に提出された米国仮出願第60/554,563号明細書に対する優先権の利益を請求し、2002年9月12日に提出された米国出願第10/242,551号明細書、現在は米国特許第6,867,223号明細書の一部継続でもあり、これら全ての内容を参照としてここに組み込む。
【０００２】
本発明は、概して動物の衛生における殺虫剤、殺内部寄生虫剤、殺外部寄生虫剤及びダニ駆除剤のような有意な殺寄生虫活性を有し得る局所用製剤、例えば犬及び猫などの家庭用ペットに用いるのに好適なものに関する。
【０００３】
〔背景技術〕
心糸状虫、回虫、鉤虫、鞭虫、ノミ、マダニ、ハエ、ダニなどの内部寄生虫及び/又は外部寄生虫がペットに侵入するのは非常に望ましくなく、従って複数の医薬品を同一の製剤に含み、広い種類の寄生虫を標的にするのが有益である。さらに、局所的且つ内的な殺虫剤を家畜及びペットに投与するのが一般的になっている。局所投与は、多くの製剤が局所的に用いられるときに無難に安全であるが、内的に用いられるときにはそうでないために望ましくなり得る。
【０００４】
しかし、種々の局所用医薬製剤は欠点を有する。ある種の製剤は、動物に投与するのに多くの量を必要とする。これはかなりの乱雑さを引き起こし得るし、不快な臭いを導き得る。さらに、局所用製剤の用量が大量である場合、動物は容易に振り落とすことができ、それによって該製剤の有効性が減少する。さらに、動物が家庭用ペットのときは、該製剤が人間の接触に安全であるべきというさらなる複雑な状況が存在する。家具、カーペットなどの染色も導くべきではない。最後に、安全な場合でさえ、局所用製剤は刺激性であったり、又は発疹、脱毛を導いたり、又は他の不快な副作用を示すべきではない。
【０００５】
従って、先行技術の欠点を克服する内部寄生虫及び外部寄生虫の治療のための改善された局所用製剤が必要とされる。
【０００６】
〔発明の開示〕
概して言えば、本発明により、大環状ラクトンとネオニコチノイド及び/又は昆虫成長調整剤、特に猫及び犬に使用するものを含む局所用医薬製剤が提供される。本発明の製剤は、使用するのに安全であり得るし、及び従来の局所用製剤の多くの共通する有害な副作用を回避することができる。
【０００７】
本発明は、殺虫剤及び昆虫成長調整剤の組み合わせを含む局所用製剤を提供し、これは心糸状虫、ノミ、ノミの卵、ノミの幼虫、マダニ、マダニの卵、マダニの幼虫、マダニの若虫、ダニ及び蚊などの内部寄生虫及び外部寄生虫を殺すのに有効となり得る。殺虫剤及び昆虫成長調整剤の組み合わせの選択は、高い寄生虫活性を有する組成物を製造し、それによって該局所用製剤の一回の投与により種々の内部寄生虫及び外部寄生虫に対する広い防御を提供する。ここで得られる組成物は、他の製剤と比較して応答速度を改善し、且つ再発生を減少させるのに有用にもなり得る。
【０００８】
本発明は、大環状ラクトンを含む第一活性成分及びネオニコチノイドを含む第二活性成分の組み合わせを含む局所用製剤を提供する。好ましくは、該局所用製剤は、昆虫成長調整剤(IGR)をさらに含む。本発明の好ましい実施態様では、該組成物の大環状ラクトンが、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン又はエプリノメクチンの少なくとも1種を含む。ネオニコチノイドは、以下に特定される式(1)の(テトラヒドロ-3-フラニル)メチルアミン誘導体を含み得る。本発明の別の実施態様では、ネオニコチノイドがクロロニコチニル殺虫剤、好ましくはアセトアミプリドを含む。昆虫成長調整剤(IGR)は、好ましくはピリプロキシフェン及び/又はメトプレンを含む。ここで用いられるように、活性成分、例えばイベルメクチンの同定は、活性成分の他の医薬的活性形態、例えばエステル、塩、塩酸塩、酸又は塩基形態、異性体なども指すことを意図する。
【０００９】
本発明の別の実施態様では、該局所用製剤が、ペルメトリン又はフェノトリンなどのピレスロイドも含み、さらなるダニ駆除剤効果を提供し、且つ蚊を撃退して殺す。
【００１０】
高濃度のジノテフラン又はアセトアミプリド及びペルメトリン又はフェノトリンを形成するのが困難であり、おそらくは室温で適度な長さの時間保存された時に不安定となり得る溶液を生じることが確認された。従って、大環状ラクトン及びネオニコチノイドを含む第一製剤及びペルメトリン又はフェノトリンを含む第二製剤を製造し、これらの製剤を投与前まで、好ましくは投与のすぐ前まで分離して保持するのが望ましいことが見出された。好ましくは、局所用製剤がIGRも含み、これは第一又は第二製剤のいずれかと共に包装され得るか、又はさらに別の容器に包装され得る。
【００１１】
第一及び第二製剤は、有利には該第一及び第二製剤が該製剤を動物に投与する前に相互作用から防ぐことができる手法で製造及び包装される。好ましくは、第一及び第二製剤を、2つの結合している、好ましくは連結しているが個々のチャンバーを有する包装又は容器で互いに別々に保存して、第一及び第二製剤を動物に投与する前に第一及び第二製剤の混合を妨げることができる。第一及び第二製剤は、有利には不透明な容器又はチャンバーに包装し、該製剤における活性成分の光分解を妨げることができる。投与の前に、それぞれ別のチャンバーに第一及び第二製剤を含有する包装を開き、該第一及び第二製剤を動物に同時に又は少なくともほぼ同時に投与する。
【００１２】
従って、本発明の目的は、種々の寄生虫に対して有効な改良局所用製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、寄生虫を制御するための方法を提供することである。
本発明の別の目的は、他の局所用製剤よりもさらに迅速に及び/又はさらに恒久的に作用する局所用製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、殺虫剤を製造する改良方法を提供することである。
本発明の別の目的は、新規殺虫剤包装システムを提供することである。
他の目的及び特徴は、ある程度明らかとなり、且つある程度指摘される。
【００１３】
〔好ましい実施態様の詳細な説明〕
本発明では、心糸状虫、ノミ、ノミの卵、ダニ、及びマダニなどの内部寄生虫及び外部寄生虫に対して有効な、大環状ラクトン、ネオニコチノイド及び好ましくは昆虫成長調整剤の組み合わせを含む殺虫剤組成物が提供される。活性成分の組み合わせは、製剤の一回の投与を用いて内部寄生虫及び外部寄生虫に対する広い防御を提供する局所用製剤を製造する。
【００１４】
好ましくは、本発明の殺虫剤組成物は、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン又はエプリノメクチンなどの大環状ラクトンを含む第一活性成分を、ジノテフラン又はアセトアミプリドなどのネオニコチノイドを含む第二活性成分と共に、好適な溶媒溶液に含む。第一活性成分がジノテフランであり且つ第二活性成分がアセトアミプリドである場合には、乳酸エチル及び水を含む溶媒が用いられるべきであることに注目すべきである。さらに、高濃度のジノテフラン及びアセトアミプリドの可溶化のために有効な溶媒はエタノールを含むことが確認された。
【００１５】
異なる内部寄生虫及び外部寄生虫の治療は、特定の大環状ラクトンを製剤に含むことにより標的にすることができる。従って、本発明の好ましい実施態様では、局所用製剤が昆虫成長調整剤(IGR)をさらに含む。大環状ラクトン及びネオニコチノイドとIGRの組み合わせは、好ましくは例えばノミの幼虫及びノミの卵に対して有効な殺虫活性を有する局所用製剤を生じる。
【００１６】
本発明の一つの好ましい実施態様では、製剤中の第一成分が、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン又はエプリノメクチンを含み、第二成分がジノテフラン又はN-((6-クロロ-3-ピリジニル)メチル)-N'-シアノ-N-メチル-エタンイミドアミド(アセトアミプリド)であり、及びIGRがピリプロキシフェン及び/又はメトプレンである。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施態様では、製剤中の大環状ラクトンがイベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン又はエプリノメクチンの少なくとも1種を含み、ネオニコチノイドが以下の式(1)の(テトラヒドロ-3-フラニル)メチルアミン誘導体を含み、及びIGRがピリプロキシフェン及び/又はメトプレンを含む。式(1)の(テトラヒドロ-3-フラニル)メチルアミン誘導体は、それらの分子構造にピリジルメチル基又はチアゾリルメチル基が不存在の場合でさえ優れた殺虫活性を有する。
【００１８】
【化１】
0005622218.tif 000002
式(1)
式中、各X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、それぞれ水素原子又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し;R1は、水素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、3個の炭素原子を有するアルケニル基、ベンジル基、2〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基(その全体の基において)、1〜3個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、2〜3個の炭素原子を有するアルケニルカルボニル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているベンゾイル基、ハロゲン原子で置換されているベンゾイル基、2-フラニルカルボニル基又はN,N-ジメチルカルバモイル基を表し;R2は、水素原子、アミノ基、メチル基、1〜5個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、2〜5個の炭素原子を有する二置換アルキルアミノ基(その全体の基において)、1-ピロリジニル基、3個の炭素原子を有するアルケニルアミノ基、3個の炭素原子を有するアルキニルアミノ基、メトキシアミノ基、2〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキルアミノ基(その全体の基において)、メチルチオ基又は-N(Y1)Y2(この場合、Y1は1〜3個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、2〜3個の炭素原子を有するアルケニルカルボニル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されているベンゾイル基、ハロゲン原子によって置換されているベンゾイル基、2-フラニルカルボニル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、(テトラヒドロ-3-フラニル)メチル基又はベンゾイル基を表し、及びY2は水素原子又は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す。)を表し;及びZが、=N-NO2、=CH-NO2又は=N-CNを表す。
【００１９】
式(1)の化合物を製造するための中間体は、式(2)によって表される:
【化２】
0005622218.tif 000003
式(2)
式中、各X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、それぞれ水素原子又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し;R10は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基又はベンゾイル基を表し;及びR11は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基又はベンゾイル基を表す。
【００２０】
本発明の式(1)及び式(2)の(テトラヒドロ-3-フラニル)メチルアミン誘導体は、高い殺虫活性及び広い殺虫領域を有する優れた化合物である。さらに、本発明の式(1)及び(2)の(テトラヒドロ-3-フラニル)メチルアミン誘導体を含有する農薬は、殺虫剤として顕著な特性を有するため、有用である。
上式(1)及び(2)におけるX1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7のためのアルキル基の具体例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、tert-ブチル基など、好ましくはメチル基を含む。
【００２１】
R1のためのアルキル基の具体例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、イソ-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基などを含む。
R1のためのアルケニル基の具体例は、1-プロペニル基、2-プロペニル基などを含む。
R1のためのアルコキシアルキル基の具体例は、メトキシメチル基、エトキシメチル基、n-プロポキシメチル基、イソ-プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基などを含む。
R1のためのアルキルオキシカルボニル基の具体例は、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基、イソ-プロピルオキシカルボニル基などを含む。
R1のためのアルキルカルボニル基の具体例は、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、イソ-プロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、イソ-ブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、n-ペンチルカルボニル基、n-ヘキシルカルボニル基などを含む。
R1のためのアルケニルカルボニル基の具体例は、ビニルカルボニル基、1-メチルビニルカルボニル基などを含む。
R1のためのシクロアルキルカルボニル基の具体例は、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などを含む。
R1のためのアルキル基によって置換されているベンゾイル基の具体例は、2-メチルベンゾイル基、3-メチルベンゾイル基、4-メチルベンゾイル基、4-tert-ブチルベンゾイル基などを含む。
R1のためのハロゲン原子によって置換されているベンゾイル基の具体例は、2-クロロベンゾイル基、3-クロロベンゾイル基、4-クロロベンゾイル基、3,4-ジクロロ-ベンゾイル基、4-フルオロベンゾイル基などを含む。
R1は上記の種々の置換基をとり得るが、好ましくはハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基又はシクロプロピルカルボニル基である。
【００２２】
R2のためのアルキルアミノ基の具体例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピル-アミノ基、イソ-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソ-ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、n-ペンチルアミノ基など、好ましくはメチルアミノ基を含む。
R2のための二置換アルキルアミノ基の具体例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、N-メチル-N-n-プロピルアミノ基、N-メチル-N-n-ブチルアミノ基など、好ましくはジメチルアミノ基を含む。
R2のためのアルケニルアミノ基の具体例は、1-プロペニルアミノ基、2-プロペニルアミノ基などを含む。
R2のためのアルキニルアミノ基の具体例は、プロパギルアミノ基などを含む。
R2のためのアルコキシアルキルアミノ基の具体例は、メトキシメチルアミノ基、エトキシメチルアミノ基、n-プロポキシメチルアミノ基、イソ-プロポキシメチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、エトキシエチルアミノ基などを含む。
R2のためのY1によって示されるアルキルオキシカルボニル基の具体例は、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシ-カルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基、イソ-プロピルオキシ-カルボニル基などを含む。
R2のためのY1によって示されるアルキルカルボニル基の具体例は、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、イソ-プロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチル-カルボニル基、tertブチルカルボニル基、n-ペンチルカルボニル基、n-ヘキシルカルボニル基など、好ましくはメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、イソ-プロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、イソ-ブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基及びtert-ブチルカルボニル基を含む。
R2のためのY1によって示されるアルケニルカルボニル基の具体例は、ビニルカルボニル基、1-メチル-ビニルカルボニル基などを含む。
R2のためのY1によって示されるシクロアルキルカルボニル基の具体例は、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロ-ヘキシルカルボニル基など、好ましくはシクロプロピル-カルボニル基を含む。
R2のためのY1によって示されるアルキルで置換されているベンゾイル基の具体例は、2-メチルベンゾイル基、3-メチルベンゾイル基、4-メチルベンゾイル基、4-tert-ブチルベンゾイル基などを含む。
R2のためのY1によって示されるハロゲン原子で置換されているベンゾイル基の具体例は、2-クロロベンゾイル基、3-クロロベンゾイル基、4-クロロベンゾイル基、3,4-ジクロロベンゾイル基、4-フルオロベンゾイル基などを含む。
R2のためのY2によって示されるアルキル基の具体例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、イソ-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基など、好ましくはメチル基を含む。
式(1)では、R1及びY1が共に1〜4個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基又はシクロプロピルカルボニル基である化合物が、殺虫活性及び製造方法の両方の観点から好ましい。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様では、大環状ラクトンが、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン又はエプリノメクチンの少なくとも1種を含み、ネオニコチノイドが、1-{(テトラヒドロ-3-フラニル)メチル}-2-ニトロ-3-メチルグアニジン(ジノテフラン)を含み、及び昆虫成長調整剤が、好ましくはピリプロキシフェン及びメトプレンを含む。ジノテフランは成虫のノミを殺す殺虫剤であり、ピリプロキシフェン及びメトプレンはノミの幼虫を殺す昆虫成長調整剤であり且つノミの卵を孵化から妨げる。従って、ジノテフラン、及びピリプロキシフェン又はメトプレンなどのIGRの組み合わせは、動物に存在するノミの約5%だけが成虫であり、他の95%が幼虫状態(卵及び幼虫)になるまで、有効なノミ制御システムを提供する。
【００２４】
動物における局所用スポット製品として使用するために、溶解させるか、又は活性体を液体形態にするのが有利であることが確認された。もちろん、本発明のある種の実施態様では、活性体を、例えば顆粒化(例えば噴霧顆粒化)、封入、ミセルの使用、封入されたミクロビーズなどによって単離するのが有利となり得る。局所用スポット製品は、動物に投与される液体の量が最小化できる場合にさらに有利となる。これは、適切な用量を必要として釣り合わせ、所望の殺虫性効果を達成すべきである。従って、動物に投与される殺虫剤の全容積を最小化できるように、高濃度の殺虫剤を含むのが望ましい。
【００２５】
好ましくは、ジノテフランを、該製剤に対して、約50〜150mg/mL、さらに好ましくは100〜150mg/mL、及び最も好ましくは約150mg/mLの濃度で溶解させる。ジノテフランは、特に有効な溶媒システム、例えば係争中のU.S.S.N. 10/242,552に開示されているような水及びエタノール又はイソプロパノールの組み合わせ、又は米国特許第6,588,374号明細書に開示されているようなフェニルメタノール又はエタノール、又は乳酸エチル及び水の組み合わせに溶解してよい。これらの引例の内容を参照としてここに組み込む。
【００２６】
異なる内部寄生虫及び外部寄生虫の治療は、標的とする内部寄生虫又は外部寄生虫に特定の特別な大環状ラクトンを局所用製剤に含むことによって標的とされる。昆虫成長調整剤を有する大環状ラクトン及びネオニコチノイドの組み合わせは、好ましくは種々の内部寄生虫又は外部寄生虫に対して有効な殺虫及び殺寄生虫活性を有する局所用製剤を生じる。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施態様では、該局所用製剤が、2,2-ジメチル-3-(2-メチル-1-プロペニル)シクロプロパンカルボン酸、(3-フェノキシフェニル)メチルエステル(フェノトリン)又はシクロプロパンカルボン酸、3-(2,2-ジクロロエテニル)-2,2-ジメチル-(3-フェノキシフェニル)メチルエステル(ペルメトリン)などのピレススロイドを含み、さらなるダニ駆除効果を提供し、且つ蚊を撃退して殺す。本発明に基づくペルメトリンを含有する組成物は、猫に使用するのに比べ、犬に使用するのが特に有利である。
【００２８】
高濃度のジノテフラン又はアセトアミプリド及びペルメトリン又はフェノトリンを形成するのが困難であることが確認され、おそらくは室温でかなり長い時間保存された時に不安定となり得る溶液を生じる。従って、大環状ラクトン及びネオニコチノイドを含む第一製剤及びペルメトリン又はフェノトリンを含む第二製剤を製造するのが好ましいことが見出された。好ましくは、該局所用製剤がIGRをさらに含み、これは第一又は第二製剤に含ませるか、又は別々にさらに別の容器に含ませることができる。第一及び第二製剤を製造し、第一及び第二製剤が動物への全製剤の投与の前に相互作用できないような手法で包装される。本発明の一つ好ましい実施態様では、第一及び第二製剤を、2つの結合している、好ましくは連結しているが個々のチャンバーを有する包装又は容器で互いに別々に保存して、第一及び第二製剤を動物に投与する前に第一及び第二製剤の混合を妨げる。
【００２９】
該製剤が別々のチャンバー又は容器を用いて包装する場合の実施態様では、提供される活性成分の割合が、単独の溶液における該活性成分の割合であることに注意すべきである。例えば、1〜2%のピリプロキシフェンは、結合されたチャンバーの全製剤におけるピリプロキシフェンの濃度よりも、単独のチャンバーにおける製剤に含まれるピリプロキシフェンの濃度である。
【００３０】
大環状ラクトンは、酸性及び塩基性溶液の両方で不安定となり得る。例えば、イベルメクチンは吸湿性であり、それによって望ましくない不安定となる傾向にある。イベルメクチンなどの大環状ラクトンは酸性及び塩基性溶液の両方で不安定であり、光分解及び酸化分解に感受性が高いことも考えられる。従って、該組成物の第一活性成分がイベルメクチンを含む場合の実施態様では、第一及び第二製剤を不透明な包装又は容器に保存して、該製剤の保存中のイベルメクチンの光分解を妨げるのが好ましい。さらに好ましくは、該製剤が、2,6ジ第三級ブチル-4-メチルフェノール(BHT)などの抗酸化剤をさらに含み、かなり長い時間の製剤の保存中におけるイベルメクチンの酸化分解を妨げる。
【００３１】
投与の前に、第一及び第二製剤をそれぞれ別のチャンバーに含有する包装を開き、第一及び第二製剤を動物に同時に又は少なくともほぼ同時に投与する。
【００３２】
本発明の一つの好ましい実施態様では、第一及び第二製剤を、2つの結合している、好ましくは連結しているが個々のチャンバーを有する容器に包装し、動物への第一及び第二製剤の投与の前に該製剤の混合を妨げることができる。投与前に、該容器を開き、第一及び第二製剤を、家庭用動物に同時に又はほぼ同時に投与することができる。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施態様では、本発明の殺虫組成物を単独の服用包装に包装することができる。単独の服用容器は、動物の飼い主が保存及び廃棄するのをさらに便利にする。好ましくは、該組成物が、2つの結合している、好ましくは連結しているが個々のチャンバーを含む容器に包装され、これらはバリヤー、好ましくはプラスチック、プラスチックコーティングペーパー又は金属、例えばアルミホイルなどによって分離されている。本発明の一つの好ましい実施態様では、第一チャンバー及び第二チャンバーが、分離しているが共に融着しているプラスチックチューブである。本発明の別の実施態様では、第一及び第二チャンバーが、不透明なプラスチックからなり、該製剤における活性体の光分解を妨げる。
【００３４】
包装中、好ましくはイベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン又はエプリノメクチンなどの大環状ラクトン、及びネオニコチノイド、好ましくはジノテフラン又はアセトアミプリドを含む第一製剤を、第一チャンバーに入れることができる。好ましくはペルメトリン又はフェノトリンを含む第二製剤を、第二チャンバーに入れることができる。該局所用製剤は、ピリプロキシフェン又はメトプレンなどのIGRをさらに含み、これは第一又は第二製剤に含まれるか、又はさらに別の容器に含まれ得る。好ましくは、第一及び第二チャンバーが、第一及び第二製剤の相互作用を妨げるバリヤーによって分離され得る。
【００３５】
第一及び第二製剤を別々のチャンバーに含有する全容器は、投与前に容器を開いて使用するために、好ましくはタブ又はトップによって密閉されている。容器を密閉した後、局所用製剤を、動物への製剤の投与まで容器に安全に保存することができる。
【００３６】
動物への製剤の投与の前に、該容器をタブ又はトップを除去することによって開く。本発明の一つの実施態様では、該容器は、タブを捻ることによって2つのチャンバーを分けているバリヤーを破壊又は破ることによって開き、それによって第一及び第二製剤を動物への殺虫製剤の投与の前に混合させる。2種の製剤を混合した後、2種の製剤を、容器の胴体を同時に又は逐次的に圧迫する又は潰すことによって投与する。本発明の別の実施態様では、二重のプランジャーシステムを用いて、該製剤を動物に投与することができる。
【００３７】
もちろん、第一及び第二製剤を、動物への該局所用製剤の投与の前に共に混合する必要はない。従って、本発明の別の実施態様では、二重チャンバー容器を開いても、第一及び第二製剤の混合が起こらない。むしろ、該容器を開いた後に、第一及び第二製剤を、容器を同時に又は逐次的に圧迫する又は潰すことによって動物に投与する。
【００３８】
本発明の一つの実施態様では、該製剤に、該製剤を混合することを忠告する指示を備えて包装する。他の実施態様では、該指示は使用者が投与の際に該製剤を混合しないことに注意を向けている。本発明の好ましい実施態様に従う組成物は比較的高濃度の活性成分で処方することができるため、動物にスポット又はラインの比較的少量の投与で、投与後約1〜4週間の間、動物における内部寄生虫及び外部寄生虫を有効に防御及び制御することができる。好ましくは、局所用製剤が非毒性であり、動物の皮膚を刺激しない。
【００３９】
本発明の好ましい実施態様では、家庭用ペットに投与される全殺虫製剤の容積が、約0.5〜10mL、好ましくは約2〜5mLの範囲であり、及び最も好ましくは約3mLである。本発明の別の実施態様では、小さな猫又は子猫に投与される全殺虫製剤の容積が、約0.5〜1.5mLの範囲である。全殺虫製剤が、活性成分に加えて溶媒及び他の添加剤を含み、従って動物に投与される全殺虫製剤の容積が活性体のみを含まないことに注目すべきである。
【００４０】
本発明の好ましい実施態様では、局所用製剤の一回の投与における活性成分の用量が、約0.16〜4.80mgの大環状ラクトン及び約90〜1350mgのジノテフランと溶媒を含み、好ましくは約0.32〜3.2mgの大環状ラクトン及び約180〜900mgのジノテフランと溶媒を含む。本発明の好ましい実施態様では、該製剤がピリプロキシフェン又はメトプレンなどのIGRをさらに含む。
【００４１】
ピリプロキシフェンが該製剤に加えられる本発明の実施態様では、該製剤の一回の投与の全容積におけるピリプロキシフェンの用量が、約3.5〜45mg、及び好ましくは約7〜30mgである。メトプレンが該製剤に加えられる本発明の実施態様では、該製剤の一回の投与の全容積におけるメトプレンの用量が、約10〜135mg、及び好ましくは約20〜90mgである。
【００４２】
異なる内部寄生虫及び外部寄生虫の治療は、特定の大環状ラクトンを製剤に含むことにより標的にすることができる。本発明は、ここに記載されている実施態様に限定されないことを理解すべきである。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様では、該殺虫製剤が、猫及び犬における内部寄生虫及び/又は外部寄生虫の治療のためにイベルメクチン、ジノテフラン及びピリプロキシフェンを含む。もちろん、該製剤におけるイベルメクチンの実際の量は、犬又は猫のサイズに依存して変化することを理解すべきである。好ましい実施態様では、イベルメクチンが、製剤1mL当たり約0.2〜1.75mgである。
【００４４】
本発明の一つの実施態様では、8mL以下、好ましくは6mL以下の全殺虫組成物を、25〜54kg(55〜120ポンド)の犬に投与することができる。該組成物は、好ましくは少なくとも約1.6〜4.8mgのイベルメクチン、少なくとも約450〜1350mgのジノテフラン、及び少なくとも約15〜45mgのピリプロキシフェンを含む。さらに好ましくは、該組成物が、約3.2mgのイベルメクチン、約900mgのジノテフラン、及び約30mgのピリプロキシフェンを含む。IGRがメトプレンである場合の実施態様では、該組成物が少なくとも約45〜180mgのメトプレンを含む。本発明の別の好ましい実施態様では、約6〜8mLの全組成物を、25〜54kg(55〜120ポンド)の犬に投与することができ、有利には約675〜2025mgのペルメトリン又は約2015〜5050mgのフェノトリンを含み、さらなるダニ駆除効果を提供し、且つ蚊を撃退して殺す。
【００４５】
本発明の一つの実施態様では、4mL以下の殺虫剤を、10〜25kg(22〜55ポンド)の犬に投与することができる。該組成物は、好ましくは少なくとも約1.0〜3.0mgのイベルメクチン、少なくとも約300〜900mgのジノテフラン、及び少なくとも約10〜30mgのピリプロキシフェンを含む。さらに好ましくは、該組成物は、約2.0mgのイベルメクチン、約600mgのジノテフラン、及び約20mgのピリプロキシフェンを含む。IGRがメトプレンである場合の実施態様では、該組成物が、少なくとも約30〜90mgのメトプレンを含む。本発明の別の好ましい実施態様では、該組成物が、約450〜1350mgのペルメトリン又は約1115〜及び3345mgのフェノトリンをさらに含み、さらなるダニ駆除効果を提供し、且つ蚊を撃退して殺す。
【００４６】
本発明の一つの実施態様では、2.1mL以下の殺虫剤を、4〜10kg(9〜22ポンド)の動物に投与することができる。該組成物は、好ましくは少なくとも約0.4〜1.2mgのイベルメクチン、少なくとも約225〜675mgのジノテフラン、及び少なくとも約5〜15mgのピリプロキシフェンを含む。さらに好ましくは、該組成物は、約0.8mgのイベルメクチン、約450mgのジノテフラン、及び約10mgのピリプロキシフェンを含む。
【００４７】
別の好ましい実施態様では、該組成物が、さらに少なくとも約225〜675mgのペルメトリン又は約560〜1675mgのフェノトリンを含み、さらなるダニ駆除効果を提供し、且つ蚊を撃退して殺す。ペルメトリンを含有する該製剤は犬にのみ投与することに注意すべきである。IGRがメトプレンである場合の実施態様では、該組成物が少なくとも約15〜45mgのメトプレンを含む。
【００４８】
本発明の一つの実施態様では、1.5mL以下の殺虫剤を、4kg(9ポンド)以下の動物に投与することができる。該組成物は、好ましくは少なくとも約0.15〜0.60mgのイベルメクチン、少なくとも約90〜270mgのジノテフラン、及び少なくとも約3.5〜12mgのピリプロキシフェンを含む。さらに好ましくは、該組成物が、約0.32mgのイベルメクチン、約180mgのジノテフラン、及び約7mgのピリプロキシフェンを含む。IGRがメトプレンである場合の実施態様では、該組成物が少なくとも約10〜30mgのメトプレンを含む。別の好ましい実施態様では、該組成物は、少なくとも約150〜450mgのペルメトリン又は約475〜1425mgのフェノトリンをさらに含み、さらなるダニ駆除効果を提供し、且つ蚊を撃退して殺す。ペルメトリンを含有する製剤は犬にのみ投与することに注意すべきである。
【００４９】
本発明の別の好ましい実施態様では、殺虫製剤が、猫及び犬における内部寄生虫及び/又は外部寄生虫の治療のためにセラメクチン、ジノテフラン及びピリプロキシフェンを含む。本発明の殺虫製剤に含有されるセラメクチンの有効量は、動物の体重0.45kg(1ポンド)当たり約3〜6mgであることが確認された。従って、該殺虫製剤におけるセラメクチンの実際の量は、犬又は猫のサイズに依存して変化する(例えば、製剤1mL当たり約30〜210mg)。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様では、殺虫製剤が、猫及び犬における内部寄生虫及び/又は外部寄生虫の治療のためにモキシデクチン、ジノテフラン及びピリプロキシフェンを含む。本発明の殺虫製剤に含有されるモキシデクチンの有効量は、動物の体重0.45kg(1ポンド)当たり約0.2mgであることが確認された。従って、該殺虫製剤におけるモキシデクチンの実際の量は、犬又は猫のサイズに依存して変化する。
【００５１】
本発明の好ましい実施態様では、殺虫製剤が、猫及び犬における内部寄生虫及び/又は外部寄生虫の治療のためにドラメクチン、ジノテフラン及びピリプロキシフェンを含む。本発明の殺虫製剤に含有されるドラメクチンの有効量は、動物の体重0.45kg(1ポンド)当たり約0.02mgであることが確認された。従って、該殺虫製剤におけるドラメクチンの実際の量は、犬又は猫のサイズに依存して変化する。
【００５２】
動物に使用するための製剤の調製では、考慮すべきいくつかのパラメーターがある。これらは以下である:
(a)動物に投与される局所剤の容積を最小化するのに十分高い濃度(例えば小さな犬に20mLを投与したくはない)。
(b)動物の皮膚上に局所用殺虫剤の有効転位を達成するのに十分高い濃度。
(c)該製剤は、4.4℃(40°F)及び75%の相対湿度、室温及び-23℃(-10°F)で6ヶ月間安定であるべきである。これは、該製剤が商業目的のために遭遇する条件下で安定なままであることを保証するのに役立つ。
(d)該製品が皮膚に投与されるため、目的とする動物への使用に対する安全性、特に少なくとも目的動物に対して非刺激性。さらに、該動物が消化した場合の安全性;消化はペットがそれらを毛づくろいするときに起こり得る。
(e)消費者による使用に対する安全性。
(f)使用における効能、90%異常のノミ及びダニを28以内に殺し、且つ内部寄生虫を殺すか又は除去すべきである。
(g)結晶化が包装内で起こった場合に効能を減少させる。
(h)審美的心地よさの必要性、動物に投与されたときに“油質液滴が無いように”。
(i)動物が液体を振り落として効能を減少させる機会を減らすための速乾燥性。
(j)微生物学的安定性。
【００５３】
本発明の殺虫製剤が、ピペロニルブトキシド、N-オクチルビシクロヘプタンジカルボキサミド、又はトリフェニルホスフェートなどの酵素阻害剤又は相乗剤を含むのが有利であり、これらは該製剤の効能を増加させることができる。局所用製剤は、1種以上の化合物も含み、効能を増加させ、且つ動物の皮膚に対するピレスロイド殺虫剤の刺激を減少させる。該製剤は、有利にはn-オクチルピロリドン及びジオクチルスルホスクシンイミドなどの展着剤、香料、及び/又は抗酸化剤を含むことができる。
【００５４】
該殺虫組成物への他の添加剤は、限定はしないが、性能を増加させるための香料、界面活性剤及び展着剤、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(市場で入手可能なポリソルベート20又はTween(登録商標)20)及びポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(市場で入手可能なポリソルベート80又はTween(登録商標)80)、及びイソプロピルミリステートを含む。寒天、ゼラチン、アルギン酸塩などのポリマー、及びカチオン性ポリマー、例えばカチオン性ガール、カチオン性セルロース、カチオン性アクリレート、及びポリオキシメチレン尿素も加え、安全性及び皮膚及び毛髪への接着を改善するための該殺虫剤のコーティングを提供してもよい。
【００５５】
実際には、ここで記載される有効量の殺虫組成物は、家庭用ペット、好ましくは犬又は猫に、発泡性シャンプー、ディップ、噴霧スプレー、ポンプスプレー、粉末、ローション、乳剤、水性又は液性流体、懸濁剤として、及び動物に局所用組成物を投与するのに好適な任意の他の方法によって投与してよい。ペルメトリンを含有する製剤を猫に投与することはできない。
【００５６】
以下の実施例は、説明目的のみのために与えられ、限定する手法で解釈される意図はない。
【００５７】
実施例
実施例１  1-{(テトラヒドロ-3-フラニル)メチル}-2-ニトロ-3-メチルグアニジン(ジノテフラン)の調製
10.0gの(テトラヒドロ-3-フラニル)メタノール、29.5gのトリフルオロメタンスルホン酸無水物、10.0gのピリジン及び200mLのジクロロメタンを含む混合物を、室温で1時間攪拌した。水を反応溶液に注いで有機層を分離させ、1N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、20gの3-テトラヒドロ-フラニルメチルトリフレートを得た。3.25gの60%水素化ナトリウムを、12.5gの1,5-ジメチル-2-ニトロイミノヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン及び60mLのDMFに室温で加え、1時間攪拌した。20.0gの3-テトラヒドロフラニルメチルトリフレートをそこへ加え、該混合物を50℃で2時間攪拌した。該混合物を室温まで冷却した後、50mLの2N塩酸をそこへ加え、50℃で2時間攪拌した。生じた混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、該抽出物を乾燥させて濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、7.8gの1-{(テトラヒドロ-3-フラニル)メチル}-2-ニトロ-3-メチルグアニジン(ジノテフラン)を得た。
【００５８】
実施例２:イベルメクチン/ジノテフランの調製
イベルメクチン(0.05g)を清潔な容器内のエタノールに完全に溶解するまで攪拌して溶解させた。この溶液を必要な用量に基づく適切な容積で包装内のチャンバーに加えた。
ジノテフランを含有する第二の溶液を、25gのジノテフランを100mLのフェニルメタノールに加え、溶解するまで攪拌して調製した。この溶液を必要な用量に基づく適切な容積で包装内の他のチャンバーに加えた。
【００５９】
実施例３:イベルメクチン、ジノテフラン及びピリプロキシフェンを含有する組成物の調製
イベルメクチンを含有する溶液を、実施例２の方法論を用いて調製し、必要な用量に基づく適切な容積で包装内のチャンバーに入れた。
ピリプロキシフェン(1g)及びMackernium KP(1g)を清潔な容器に加え、ピリプロキシフェンが液化するまで穏やかに加熱した。水(27.6g)を攪拌しながら加え、乳酸エチル(55.4g)を加えた。ジノテフラン(15g)を加え、該溶液を混合して、ジノテフランが溶解するまで50℃で加熱した。該溶液を室温まで冷却し、pHを炭酸ナトリウム(0.15gの25%水溶液)を加えることによって5.5に調整した。この溶液を、必要な用量に基づく適切な容積で包装内の他のチャンバーに加えた。
【００６０】
実施例４:イベルメクチン、ジノテフラン及びメトプレンを含有する組成物の調製
イベルメクチンを含有する溶液を、実施例２の方法論を用いて調製し、必要な用量に基づく適切な容積で包装内のチャンバーに入れた。
メトプレン(1g)及びMackernium KP(1g)を清潔な容器に加え、穏やかに加熱した。水(27.6g)を攪拌しながら加え、乳酸エチル(55.4g)を加えた。ジノテフラン(15g)を加え、該溶液を混合して、ジノテフランが溶解するまで50℃で加熱した。該溶液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム(0.15gの25%水溶液)を加えることによりpHを5.5に調整した。このジノテフラン及びメトプレンを含有する溶液を、必要な用量に基づく適切な容積で包装内の他のチャンバーに加えた。
【００６１】
実施例５:イベルメクチン、ジノテフラン、ペルメトリン及びピリプロキシフェンを含有する組成物の調製
ペルメトリン(6.5g)を攪拌しながら清潔な容器中のエタノールに溶解させた。イベルメクチン(0.05g)をこの溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌した。ペルメトリン又はフェノトリンを、好ましくは本発明の殺虫製剤に加え、マダニを殺し且つハエ及び蚊を撃退する。このペルメトリン及びイベルメクチンを含有する溶液は、必要な用量に基づく適切な容積で包装内のチャンバーの一つに加えた。
ピリプロキシフェン(1g)及びMackernium KP(1g)を清潔な容器に加え、ピリプロキシフェンが液化するまで穏やかに加熱した。水(27.6g)を攪拌しながら加え、乳酸エチル(55.4g)を加えた。ジノテフラン(15g)を加え、該溶液を混合して、ジノテフランが溶解するまで50℃で加熱した。該溶液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム(0.15gの25%水溶液)を加えることによりpHを5.5に調整した。このジノテフラン及びメトプレンを含有する溶液を、必要な用量に基づく適切な容積で包装内の他のチャンバーに加えた。
【００６２】
実施例６:イベルメクチン、ジノテフラン、フェノトリン及びピリプロキシフェンを含有する組成物の調製
フェノトリン(6.5g)を攪拌しながら清潔な容器中のエタノールに溶解させた。イベルメクチン(0.05g)をこの溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌した。ペルメトリン又はフェノトリンを、好ましくは本発明の殺虫製剤に加え、マダニを殺し且つハエ及び蚊を撃退する。このフェノトリン及びイベルメクチンを含有する溶液は、必要な用量に基づく適切な容積で包装内のチャンバーの一つに加えた。
ピリプロキシフェン(1g)及びMackernium KP(1g)を清潔な容器に加え、ピリプロキシフェンが液化するまで穏やかに加熱した。水(27.6g)を攪拌しながら加え、乳酸エチル(55.4g)を加えた。ジノテフラン(15g)を加え、該溶液を混合して、ジノテフランが溶解するまで50℃で加熱した。該溶液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム(0.15gの25%水溶液)を加えることによりpHを5.5に調整した。このジノテフラン及びメトプレンを含有する溶液を、必要な用量に基づく適切な容積で包装内の他のチャンバーに加えた。
【００６３】
実施例７:モキシデクチン/ジノテフラン組成物
本発明の好ましい実施態様では、モキシデクチン及びジノテフランを含有する殺虫製剤を、実施例３に記載の方法論を用いて調製した。
好ましくは、該製剤の全容積が約6mLであり、11〜24mgのモキシデクチン及び約15%のジノテフランを含み、これは犬及び猫におけるノミの治療及び予防、心糸状虫の予防、回虫、鈎虫、及び鞭虫の制御のための約900mgのジノテフランである。ここで用いられるように、特定の寄生虫の予防は、寄生虫がそれらが動物に入るとすぐに殺されるために、活性成分が寄生虫からの効果を予防する、すなわち、活性成分が寄生虫の動物への侵入を予防することを意味することが理解されるべきである。さらに、寄生虫を制御することは、活性成分がすでに侵入されている動物における寄生虫を殺すことを意味することが理解されるべきである。
好ましくは、該製剤は、約10mg/mLのピリプロキシフェン又は約30mg/mLのメトプレンをさらに含み、ノミの幼虫を殺し、且つノミの卵を孵化から妨げる。さらに好ましくは、該製剤はペルメトリン又はフェノトリンも含み、マダニを殺し、且つ蚊及びハエを撃退する。
【００６４】
実施例８:セラメクチン/ジノテフラン組成物
本発明のさらに別の好ましい実施態様では、セラメクチン及びジノテフランを含有する殺虫組成物を、実施例２に記載の方法論を用いて調製した。
好ましくは、家庭用ペットに投与される製剤の全容積は約6mLであり、これは約8%〜15%のジノテフラン及び2.6〜12%のセラメクチンを含む。本発明の好ましい実施態様では、該製剤が、溶媒に溶解している約480〜900mgのジノテフラン及び155〜720mgのセラメクチンを含み、ノミを殺す、ノミの卵を孵化から妨げる、心糸状虫を予防する、ミミダニ、仙腸骨(sacroptic)疥癬を制御及び治療する、及び犬におけるデルマセントルヴァリアビリスマによるダニの侵入を制御するのに有効である。該製剤は、有利には約60mg(10mg/mL)のピリプロキシフェン又は約180mg(30mg/mL)のメトプレンをさらに含み、ノミの卵に対するさらなる効果を提供する。
【００６５】
実施例９:セラメクチン、ジノテフラン、ペルメトリン及びピリプロキシフェンを含有する組成物
本発明の別の実施態様では、ペルメトリン(489.1g)を攪拌しながら清潔な容器中のベニバナ油(435.9g)に溶解させた。セラメクチン(75g)をこの混合物に加え、完全に溶解するまで攪拌した。ペルメトリン又はフェノトリンを、さらなるダニ駆除効果及び蚊及びハエの治療のために、好ましくは本発明の殺虫製剤に加える。このペルメトリン及びセラメクチンを含有する溶液は、必要な用量に基づく適切な容積で包装内のチャンバーの一つに加えた。
ピリプロキシフェン(1g)及びMackernium KP(1g)を清潔な容器に加え、ピリプロキシフェンが液化するまで穏やかに加熱した。水(22.7g)を攪拌しながら加え、乳酸エチル(47.8g)を加えた。ジノテフラン(15g)を加え、該溶液を混合して、ジノテフランが溶解するまで50℃で加熱した。該溶液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム(0.15gの25%水溶液)を加えることによりpHを5.5に調整した。この溶液を、必要な用量に基づく適切な容積で包装内の他のチャンバーに加えた。
【００６６】
従って、前述の記載から明らかなものの中から、上記の目的が効率的に達成され、ある種の変化をなして上記の方法を行い、及び本発明の意図及び範囲を逸脱することなく記載された組成物を製造してよいため、上記に含まれる全ての事項は、説明するためのものであり、限定する意図はないと解釈されることを意図する。
【００６７】
以下の実施態様は、ここに記載される本発明の一般的且つ特異的な特徴の全て、及び言い回しの事項としてそれらの間にあるとされる本発明の範囲の全ての声明を網羅することを意図する。
特に、前記実施態様では、単独で用いられた成分又は化合物は、意味が許される限り該成分の適合性混合物を含むことを意図することが理解されるべきである。