(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
【化１１８】
0005528113.tif 000121
ＭＳは、以下の構造の受容体置換オレフィンであり、
【化１１９】
0005528113.tif 000122
Ｅは、以下の基−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ’’−を表わし、
ｍは、０又は１であり、
残基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ電子求引性基であり、相互に独立して以下の基のいずれかを表わし：
−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル）、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリ−ル）、−ＣＯ−（Ｃ６−Ｃ１５−アリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ６−Ｃ１５−アリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯ−Ｒ８、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４）（ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ１７）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＳ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−Ｒ１８、−ＣＳ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−Ｏ−Ｒ２１、−ＣＳ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＳ−ＮＨ２、−ＣＳ−Ｎ（ＣＲ２４Ｒ２５Ｒ２６）（ＣＲ２７Ｒ２８Ｒ２９）、−ＳＯ−Ｒ３１、−ＳＯ２−Ｒ３２、−ＳＯ−ＣＲ３７Ｒ３８Ｒ３９、−ＳＯ２−ＣＲ４０Ｒ４１Ｒ４２、−ＳＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ−ＮＨ２、−ＳＯ−Ｎ（ＣＲ４８Ｒ４９Ｒ５０）（ＣＲ５１Ｒ５２Ｒ５３）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５４Ｒ５５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＲ５６Ｒ５７Ｒ５８）（ＣＲ５９Ｒ６０Ｒ６１）、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＯＲ６２、−ＳＯ２−ＣＲ６３Ｒ６４Ｒ６５、残基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも１つは、水素とは異なり；
残基Ｚ１及びＺ２は共に、残基−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−も表すことが可能であり、
残基Ｚ２及びＺ３は共に、残基−ＣＯ−Ｚ’−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｚ’−ＣＨ２−ＣＨ２−も表すことが可能であり、
Ｚ’は、以下の基のうちの１つを表わし：−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−；
前記受容体置換オレフィンは、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の前記受容体置換オレフィン以外の部分であるペプチド骨格とエチレンリンカーで連結されており、
前記ペプチド骨格において、Ｑ及びＱ’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表わし；又はＱはＸ’とともにプロペニル残基を形成し；又はＱ’はＸ’’とともにプロペニル残基を形成し；
Ｙは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１９−アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を表わし；又はＹは、アミド結合を介して結合した、６個以下のアミノ酸のペプチド残基を表わし、該ペプチド残基のＣ−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を保有し；又はＹは、６０個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表わし；
Ｘ’’は、水素を表わし；
−ＮＸＸ’は、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基であり；又は基−ＮＸＸ’は、６０個以下の炭素原子からなるペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は
Ｘ’は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表わし；
Ｘは、アミド結合を介して結合された、６個以下のアミノ酸のペプチド残基を表し、該ペプチド残基のＮ−末端は、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基を保有し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素複素環、及びＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基のうちのいずれかは、独立して、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４から選択される５個以下の残基と置換可能であり、
Ｘ及びＸ’は水素を表し、Ｙはヒドロキシ基及び化合物Ｈ−フェニルアラニル−［２−（４−エトキシカルボニル−３−ブテン）−グリシル］−ロイシン−アミドを表わす前記一般式（Ｉ）の化合物を除いて、残基Ｒ１〜Ｒ８４は、相互に独立して、以下の基：
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＯＣ−ＣＨ３、−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５、−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７、−ＯＯＣ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＣＯＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＯＮ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯＣ３Ｈ７、−ＳＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ３−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ３Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−ＯＣ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ４−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、ｃｙｃｌｏ−Ｃ４Ｈ７、ｃｙｃｌｏ−Ｃ５Ｈ９、ｃｙｃｌｏ−Ｃ６Ｈ１１、ｃｙｃｌｏ−Ｃ７Ｈ１３、ｃｙｃｌｏ−Ｃ８Ｈ１５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＰｈ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、；
及び立体異性体、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、 ケト・エノール形、ベタイン形、プロドラッグ、溶媒和化合物、水和物、及び上記化合物の薬理学的に許容される塩
を表す
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。
【請求項２】
以下の一般式（ＩＩＢ）の、請求項１に記載のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
【化１２０】
0005528113.tif 000123
前記残基ＭＳ、Ｑ、Ｘ’、Ｘ’’及びＹは、請求項１における意味と同じ意味を有している
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。
【請求項３】
以下の一般式（ＩＶ）の、請求項１又は請求項２に記載のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
【化１２１】
0005528113.tif 000124
Ｑ、Ｑ’及びＱ’’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
ＱはＸ’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ’及びＱ’’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
Ｑ’はＸ’’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ及びＱ’’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
Ｑ’’はＸ’’’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ及びＱ’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
ＱはＸ’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ’はＸ’’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ’’は天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
ＱはＸ’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ’’はＸ’’’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ’は天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
Ｑ’はＸ’’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ’’はＸ’’’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑは天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
ＱはＸ’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ’はＸ’’’とともにプロピレン残基を形成し、Ｑ’’はＸ’’’’とともにプロピレン残基を形成し；
Ｙは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲンアルキル基、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロアリール基、又はＣ6−Ｃ15−アリール基を表し、又はＹはアミド結合を介して結合された６個以下のアミノ酸類のペプチド残基を表し、該ペプチド残基類のＣ−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲンアルキル基、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロアリール基、又はＣ6−Ｃ15−アリール基を保有し；又はＹは６０個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表し、
Ｘ’’、Ｘ’’’、Ｘ’’’’は相互に独立して、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を表し；
−ＮＸＸ’は、アミノ基、−ＮＨ−ＣＨＯ、Ｃ1−Ｃ10−アルキルアミノ基、Ｃ6−Ｃ12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ1−Ｃ10−ジアルキルアミノ基、Ｃ2−Ｃ6−窒素ヘテロ環、又はＣ3−Ｃ5−窒素ヘテロアリール基であり、又は基−ＮＸＸ’は、６０個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は、
Ｘ’は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を表し；且つ、
Ｘは、アミド結合を介して結合された６個以下のアミノ酸類のペプチド残基を表し、該ペプチド残基のＮ−末端は、アミノ基、Ｃ1−Ｃ10−アルキルアミノ基、Ｃ6−Ｃ12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ1−Ｃ10−ジアルキルアミノ基、Ｃ2−Ｃ6−窒素ヘテロ環、又はＣ3−Ｃ5−窒素ヘテロアリール基を保有し、
Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基類、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基類、Ｃ1−Ｃ10−アルキルアミノ基類、Ｃ6−Ｃ12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ1−Ｃ10−ジアルキルアミノ基類、Ｃ2−Ｃ6−窒素ヘテロ環、及びＣ3−Ｃ5−窒素ヘテロアリール基類のうちのいずれかは、独立して、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ82、Ｒ83、Ｒ84から選択される５個以下の残基類で置換可能であり、
前記残基類ＭＳ、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ82、Ｒ83、Ｒ84は相互に独立して、請求項１に定義された意味と同じ意味を有している
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。
【請求項４】
以下の一般式（Ｖ）の、請求項１〜３のいずれか１つに記載のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
【化１２２】
0005528113.tif 000125
ＭＳ、Ｑ、Ｑ’、Ｘ、Ｘ’及びＹは、請求項１における意味と同じ意味を有している
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。
【請求項５】
ＭＳが以下の構造を有する、請求項１〜４のいずれか１つに記載のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
【化１２３】
0005528113.tif 000126
Ｚは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲンアルキル基、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロアリール基、又はＣ6−Ｃ15−アリール基を表わしている
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。
【請求項６】
請求項１に記載のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エンジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（化合物３）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物４）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−イソペンチルアミド（化合物５）；
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物６）；
Ｎα−アセチル−Ｌ−アスパラギニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エンジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニニル−Ｌ−バリンメチルエステル（化合物７）；
Ｎα−アセチル−Ｌ−ロイシニル−グリシニル−Ｌ−プロリニル−グリシニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−セリニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−イソロイシニル−グリシンメチルエステル（化合物８）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシン−メチルエステル（化合物９）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニンメチルエステル（化合物１０）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸
］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−グルタミルメチルエステル（化合物１１）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１２）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１３）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−（ｐ−フルオロ）−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１４）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−（ｐ−フルオロ）−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１５）；
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１６）；
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１７）；
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１８）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリン−Ｌ−チロシンメチルエステル（化合物１９）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２０）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−グルタミンメチルエステル（化合物２１）；
Ｎα−アセチル−｛［Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２２）；
Ｎα−（５−メチルイソオキサゾル−３−カルボニル）−｛［Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−イソプロパノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（化合物２３）；
Ｎα−（２−フルオロベンゾイル）−｛［Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−４−フルオロプロリニル−ロイシンイソプロピルエステル（化合物２４）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２５）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−グリシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２６）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−アラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２７）；
Ｎα−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２８）；
Ｎα−チオフェン−２−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２９）；
Ｎα−フラン−３−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３０）；
Ｎα−イソキサゾール−５−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３１）；
Ｎα−（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３３）；
Ｎα−（トランス−３−（３−チエニル）アクリロイル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３４）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３５）；
Ｎα−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾルスルホニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３６）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３７）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３８）；
（Ｅ）−（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［３−（（Ｒ）−２−フェニルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（化合物３９）；
（Ｅ）−（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−｛１−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバモイル｝−ヘキサ−２−エノイル酸イソプロピルエステル（化合物４０）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−メタンスルフォニル］−ヘキサ−５−エニル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．１）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ジメチルスルファモイル）−ヘキサ−５−エニル］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．２）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｌ）−２−アミノ−４−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル］−ブチリル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．３）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｌ）−２−アミノ−５−（２−オキソ−ジヒドロフラン−（３Ｅ）−イリデン）］−ペンタノイル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．４）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン
−ジカルボン酸］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．５）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６．アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−ペンチルアミド｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アスパラチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物３．２．６）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−イソプロパノイル｝−Ｌ−（ｐ−フルオロ−フェニルアラニニル）−Ｌ−プロリン（化合物３．２．７）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−ベンゾイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシニルアミド（化合物３．２．８）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−７−アミノ−２−オキソ−オクト−３−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（化合物３．２．９）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｚ）−（Ｌ）−２−アミノ−７−オキソ−オクト−５−エン−ジカルボン酸］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．１０）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｚ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−シアノ−ヘキサ−５−エン−ジカルボン酸］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．１１）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−（オクタヒドロインドル−２−カルボキシル）−Ｌ−ロイシニルアミド（化合物４．１）；
Ｎα−（ピペリジニル−４−カルボニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−フェニルスルホニル］−ヘキサ−５−エニル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−１−シクロペントイルメチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミド（化合物４．２）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシスルフォニル−ヘキサ−５−エニル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニルベンジルスルホンアミド（化合物４．３）；
（Ｅ）−（Ｓ）−６−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−６−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ヘキサ−２−エン−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物５．１）；
（Ｓ）−２−［（（Ｓ）−１−｛（Ｅ）−２Ｒ、５Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−９−メタンスルフォニル−５−［（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ノン−８−エノイル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−バレリアン酸メチルエステル（化合物５．３．ｂ）；
（Ｅ）−（６Ｒ、９Ｓ）−９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［２−（２−エチルカルバモイル−オクタヒドロインドール−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチルカルバモイル］−８−オキソ−１０−フェニル−デカ−２−エニル酸−イソプロピルエステル（化合物５．４）；
ピペリジン−４−カルボニル−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−ベンジルスルホニル−１−｛２−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルスルホニルアミノカルボニル−オクタヒドロインドール−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−アセチル｝−４−エニル）−アミド（化合物５．６）；
（Ｅ）−５−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−カルボキシ−ヒドラジノ）−［ペント−２−エノイル）−１−エタノイル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物５．７）；
で構成される基から選択される
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。
【請求項７】
薬に使用する、下記一般構造［ＴＧＩ１］の化合物であって、
受容体置換二重結合−（ＣＯ）ｍ−Ｃ２Ｈ４−骨格  ［ＴＧＩ１］
ｍは０又は１を表し、
前記受容体置換二重結合は、２．２０以上の電気陰性度で共役可能な、少なくとも１つの電子求引残基を有し、
前記骨格は、少なくとも２つのアミノ酸又は少なくとも１つのジペプチド模倣薬からのペプチド又はペプチド模倣薬であり、又は、前記骨格は、少なくとも１つのアミド結合を示し、前記受容体置換二重結合を保有する前記骨格は、受容体置換二重結合−（ＣＯ）ｍ−Ｃ２Ｈ４−によって表される側鎖が結合している炭素原子を有し、当該炭素原子は、少なくとも１つの近接のカルボニル基を有し、
前記化合物は、Ｈ−フェニルアラニル−［２−（４−エトキシカルボニル−３−ブテン）−グリシル］−ロイシン−アミド（H-phenylalanyl-[2-(4-ethoxycarbonyl-3-butene)-glycyl]-leucin-amide）を除く
ことを特徴とする化合物。
【請求項８】
下記一般構造［ＴＧＩ１］を有するトランスグルタミナーゼの阻害剤としての化合物の使用であって、
受容体置換二重結合−（ＣＯ）m−Ｃ2Ｈ4−骨格  ［ＴＧＩ１］
ｍは０又は１を表し、
前記受容体置換二重結合は、２．２０以上の電気陰性度で共役可能な、少なくとも１つの電子求引残基を有し、
前記骨格は、少なくとも２つのアミノ酸又は少なくとも１つのジペプチド模倣薬からのペプチド又はペプチド模倣薬であり、又は、前記骨格は、少なくとも１つのアミド結合を示している
ことを特徴とする化合物。
【請求項９】
下記一般構造［Ａ］のトランスグルタミナーゼの阻害剤としての化合物の使用であって、
【化１２４】
0005528113.tif 000127
前記化合物は、電子求引性の残基Ｚ１、Ｚ２及びＺ３を有する少なくとも１つの受容体置換オレフィンを有し、該オレフィンは、前記残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を有するエチレン基又は前記残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を有するカルボニルエチレン基を介して、少なくとも二次置換基Ａに結合され、
Ａは、ペプチド残基、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬残基を表し；
ｍは０又は１であり；
前記残基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、相互に独立して以下のいずれかの基：
−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル）、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリ−ル）、−ＣＯ−（Ｃ６−Ｃ１５−アリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ６−Ｃ１５−アリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＲ８、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４）（ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ１７）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＳ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−Ｒ１８、−ＣＳ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−Ｏ−Ｒ２０、−ＣＳ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＳ−ＮＨ２、−ＣＳ−Ｎ（ＣＲ２４Ｒ２５Ｒ２６）（ＣＲ２７Ｒ２８Ｒ２９）、−ＳＯ−Ｒ３０、−ＳＯ２−Ｒ３２、−ＳＯ−ＣＲ３４Ｒ３５Ｒ３６、−ＳＯ２−ＣＲ４０Ｒ４１Ｒ４２、−ＳＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ−ＮＨ２、−ＳＯ−Ｎ（ＣＲ４８Ｒ４９Ｒ５０）（ＣＲ５１Ｒ５２Ｒ５３）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５４Ｒ５５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＲ５６Ｒ５７Ｒ５８）（ＣＲ５９Ｒ６０Ｒ６１）、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＯＲ６２、−ＳＯ２−ＣＲ６３Ｒ６４Ｒ６５、を表し、前記残基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも１つは、水素とは異なり；
前記残基Ｚ１及びＺ２は共に、残基−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−も表すことが可能であり、
前記残基Ｚ２及びＺ３は共に、残基−ＣＯ−Ｚ’−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−、又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−も形成可能であり、
Ｚ’は、以下の基のうちの１つを表わし：−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−；
前記残基Ｒ１〜Ｒ７４は、相互に独立して、以下の基：
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＯＣ−ＣＨ３、−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５、−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７、−ＯＯＣ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＣＯＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＯＮ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯＣ３Ｈ７、−ＳＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ３−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ３Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−ＯＣ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ４−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、ｃｙｃｌｏ−Ｃ４Ｈ７、ｃｙｃｌｏ−Ｃ５Ｈ９、ｃｙｃｌｏ−Ｃ６Ｈ１１、ｃｙｃｌｏ−Ｃ７Ｈ１３、ｃｙｃｌｏ−Ｃ８Ｈ１５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＰｈ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；
及び立体異性体、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、 ケト・エノール形、ベタイン形、プロドラッグ、溶媒和化合物、水和物、及び上記化合物の薬理学的に許容される塩を表している
ことを特徴とする使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって、
前記化合物は、以下の一般構造［Ｂ］を有し、
【化１２５】
0005528113.tif 000128
Ｚは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲンアルキル基、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロアリール基又はＣ6−Ｃ15−アリール基を表わし、
ｍは、０又は１であり；
Ａは、ペプチド残基、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬残基を表している
ことを特徴とする使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用であって、
前記化合物は、以下の一般構造［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］又は［Ｆ］
【化１２６】
0005528113.tif 000129
を有していることを特徴とする使用。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１つに記載の使用であって、
Ａは、少なくとも１つのカルボニル基と、８０個以下の炭素原子とを有する、ペプチド残基、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬残基を表している
ことを特徴とする使用。
【請求項１３】
請求項９〜１１のいずれか１つに記載の使用であって、
Ａは以下の基：
−Ｓ−ＣＲ７５Ｒ７６Ｒ７７、−Ｓ−ＣＯ−ＣＲ７５Ｒ７６Ｒ７７、−Ｓ−ＣＯ−Ｙ、−Ｓ−Ｅ−Ｘ、−Ｓ−Ｅ−ＣＨＱ−Ｘ，−Ｓ−Ｅ−ＣＨＱ−Ｒ７５、−Ｓ−Ｅ−ＣＨＱ−ＮＸＸ’，−Ｓ−ＣＨＱ−Ｘ、−Ｓ−ＣＨＱ−Ｒ７５、−Ｓ−ＣＨＱ−ＮＸＸ’、−Ｓ−ＣＲ７５Ｒ７６−ＮＸＸ’、−ＮＨ−ＣＲ７５Ｒ７６Ｒ７７、−ＮＲ７８−ＣＲ７５Ｒ７６Ｒ７７、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ７５Ｒ７６Ｒ７７、−ＮＲ７８−ＣＯ−ＣＲ７５Ｒ７６Ｒ７７、−ＮＨ−ＣＯ−Ｙ、−ＮＲ７８−ＣＯ−Ｙ、−ＮＨ−Ｅ−Ｘ、−ＮＲ７８−Ｅ−Ｘ、−ＮＨ−Ｅ−ＣＨＱ−Ｘ、−ＮＲ７８−Ｅ−ＣＨＱ−Ｘ、−ＮＨ−Ｅ−ＣＨＱ−Ｒ７５、−ＮＲ７８−Ｅ−ＣＨＱ−Ｒ７５、−ＮＨ−Ｅ−ＣＨＱ−ＮＸＸ’、−ＮＲ７８−Ｅ−ＣＨＱ−ＮＸＸ’、−ＮＨ−ＣＨＱ−Ｘ、−ＮＲ７８−ＣＨＱ−Ｘ、−ＮＨ−ＣＨＱ−Ｒ７５、−ＮＲ７８−ＣＨＱ−Ｒ７５、−ＮＨ−ＣＨＱ−ＮＸＸ’、−ＮＲ７８−ＣＨＱ−ＮＸＸ’、−ＮＨ−ＣＲ７５Ｒ７６−ＮＸＸ’、−ＮＲ７８−ＣＲ７５Ｒ７６−ＮＸＸ’、−ＣＲ７５Ｒ７６Ｒ７７、−ＣＲ７８Ｒ７９−ＣＯ−ＣＲ７５Ｒ７６Ｒ７７、−ＣＲ７８Ｒ７９−ＣＯ−Ｙ、−ＣＲ７８Ｒ７９−Ｘ、−ＣＲ７８Ｒ７９−ＮＸＸ’、−ＣＲ７８Ｒ７９−Ｅ−Ｘ、−ＣＲ７８Ｒ７９−ＮＸＸ’、−ＣＲ７８Ｒ７９（−Ｅ−ＣＨＱ−Ｘ）、−ＣＲ７８Ｒ７９（−Ｅ−ＣＨＱ−Ｒ７５）、−ＣＲ７８Ｒ７９（−Ｅ−ＣＨＱ−ＮＸＸ’）、−ＣＲ７８Ｒ７９（−ＣＨＱ−Ｘ）、−ＣＲ７８Ｒ７９（−ＣＨＱ−Ｒ７５）、−ＣＲ７８Ｒ７９（−ＣＨＱ−ＮＸＸ’）、−ＣＲ７８Ｒ７９（−ＣＲ７５Ｒ７６−ＮＸＸ’）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−Ｘ）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−ＮＸＸ’）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−Ｅ−Ｘ）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−Ｅ−ＮＸＸ’）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−Ｅ−ＣＨＱ−Ｘ）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−Ｅ−ＣＨＱ−Ｒ７５）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−Ｅ−ＣＨＱ−ＮＸＸ’）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−ＣＨＱ−Ｘ）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−ＣＨＱ−Ｒ７５）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−ＣＨＱ−ＮＸＸ’）、−ＣＲ７８（−ＣＯ−Ｙ）（−ＣＲ７５Ｒ７６−ＮＸＸ’）、−ＣＲ７８（−Ｘ）（−ＣＯ−ＮＸ’’−ＣＲ７９Ｑ’−ＣＯ−Ｙ）、−ＣＲ７８（−ＮＸＸ’）（−ＣＯ−ＮＸ’’−ＣＲ７９Ｑ’−ＣＯ−Ｙ）のうちの１つを表し；
Ｅは、以下の基−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ’’−を表わし；
Ｑ及びＱ’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表わし；又はＱはＸ’とともにプロペニル残基を形成し、Ｑ’は天然アミノ酸の側鎖残基を表わし；又はＱ’はＸ’’とともにプロペニル残基を形成し、Ｑは天然アミノ酸の側鎖残基を表わし、又はＱはＸ’とともにプロペニル残基を形成し、Ｑ’はＸ’’とともにプロペニル残基を形成し；
Ｙは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を表わし；又はＹは、アミド結合を介して結合した、６個以下のアミノ酸のペプチド残基を表わし、該ペプチド残基のＣ−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を保有し；又はＹは、３０個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表わし；
Ｘ’’は、水素を表わし；
−ＮＸＸ’は、アミノ基、−ＮＨ−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基であり；又は基−ＮＸＸ’は、３０個以下の炭素原子からなるペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は
Ｘ’は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表わし；
Ｘは、アミド結合を介して結合された、６個以下のアミノ酸のペプチド残基を表し、該ペプチド残基のＮ−末端は、アミノ基、−ＮＨ−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基を保有し；
前記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素複素環、及びＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基のうちのいずれかは、独立して、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４から選択される５個以下の残基と置換可能であり、
前記残基Ｒ７５〜Ｒ８４は、相互に独立して、以下の基：
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＯＣ−ＣＨ３、−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５、−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７、−ＯＯＣ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＣＯＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＯＮ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯＣ３Ｈ７、−ＳＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ３−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ３Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−ＯＣ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ４−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、ｃｙｃｌｏ−Ｃ４Ｈ７、ｃｙｃｌｏ−Ｃ５Ｈ９、ｃｙｃｌｏ−Ｃ６Ｈ１１、ｃｙｃｌｏ−Ｃ７Ｈ１３、ｃｙｃｌｏ−Ｃ８Ｈ１５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＰｈ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、を表している
ことを特徴とする使用。
【請求項１４】
請求項９〜１３のいずれか１つに記載の使用であって、
残基Ａは、互いに連結された、少なくとも２つの天然アミノ酸又は合成アミノ酸を有している
ことを特徴とする使用。
【請求項１５】
請求項９〜１４のいずれか１つに記載の使用であって、
前記化合物は、以下の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）のうちの１つを有し、
【化１２７】
0005528113.tif 000130
ＭＳは、以下の構造のマイケル・システムであり、
【化１２８】
0005528113.tif 000131
ｍ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｑ’、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２及び
Ｚ３は、請求項１における意味と同じ意味を有している
ことを特徴とする使用。
【請求項１６】
請求項１５に記載の使用であって、
ＭＳは、以下の意味を有し：
【化１２９】
0005528113.tif 000132
Ｚは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲンアルキル基、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロアリール基、又はＣ6−Ｃ15−アリール基を表わしている
ことを特徴とする使用。
【請求項１７】
セリアック病、線維症、血栓症、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、カンジダ症、及びトランスグルタミナーゼに関連したその他の疾病の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための、請求項９〜１６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
医薬組成物であって、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）、請求項３に記載の一般式（ＩＶ）、請求項４に記載の一般式（Ｖ）、請求項９に記載の一般式［Ａ］、請求項１０に記載の一般式［Ｂ］、請求項１１に記載の一般式［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、又は［Ｆ］に係る少なくとも１つの化合物と、前記医薬組成物の薬理学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬理学的に許容される担体、賦形剤又は溶媒とのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の医薬組成物であって、
ドロップ剤、マウススプレー、鼻スプレー、丸剤、フィルム錠剤、多層錠剤、坐剤、ゲル、軟膏、シロップ、粉末吸入剤、顆粒、エマルジョン、散剤、マイクロカプセル、カプセル、粉末、又は注射液の形態である
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１８又は請求項１９に記載の医薬組成物であって、
吸入のため、
又は、
経口、非経口、経皮、皮内、胃内、皮内、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、頬部内、経皮、直腸内、皮下、舌下、局所、経皮のために適している
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、
さらに、
ビタミン、ミネラル、微量元素、ペプチダーゼ、サイトカイン、モノクローナル抗体、及びツォヌリン（Ｚｏｎｕｌｉｎ）から選択された活性成分を有している
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
ｍ＝０の請求項１に記載のペプチド又はペプチド模倣薬の調製方法であって、
以下の合成経路：
【化１３０】
0005528113.tif 000133
（０）グルタミン酸の用意
（１）グルタミン酸のＣ−末端及びＮ−末端に保護基（ＰＧ１及びＰＧ２）を付加
（２）グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基をアルデヒドに還元
（３）得られたアルデヒドを受容体置換求電子性二重結合に変換
（４）保護基の除去
（５）ペプチド断片又はペプチド模倣薬で、Ｃ−末端及びＮ−末端のうちの少なくとも一方を延長
又は、
以下の合成経路：
【化１３１】
0005528113.tif 000134
（１）グルタミン酸を含む、Ｃ−末端及びＮ−末端で保護されたペプチド又はペプチド模倣薬を用意
（２）グルタミン酸の側鎖におけるカルボキシル官能基をアルデヒドに還元
（３）得られたアルデヒドを受容体置換求電子性二重結合に変換
（４）保護基の任意の除去
を有することを特徴とする調製方法。
【請求項２３】
ｍ＝１の請求項１に記載のペプチド又はペプチド模倣薬の調製方法であって、
以下の合成経路：
【化１３２】
0005528113.tif 000135
（０）グルタミン酸の用意
（１）グルタミン酸のＣ−末端及びＮ−末端に保護基（ＰＧ１及びＰＧ２）を付加
（２）グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基をジケト基に還元
（３）得られたジケト基の末端のカルボニル官能基を受容体置換求電子性二重結合に変換（４）保護基の除去
（５）ペプチド断片又はペプチド模倣薬で、Ｃ−末端及びＮ−末端のうちの少なくとも一方を延長
又は、
以下の合成経路：
【化１３３】
0005528113.tif 000136
（１）グルタミン酸を含む、Ｃ−末端及びＮ−末端で保護されたペプチド又はペプチド模倣薬を用意
（２）グルタミン酸の側鎖におけるカルボキシル官能基をジケト基に還元
（３）得られたジケト基の末端のカルボニル官能基を受容体置換求電子性二重結合に変換（４）保護基の任意の除去
を有することを特徴とする調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、トランスグルタミナーゼの阻害剤としてのペプチド誘導体及びペプチド模倣薬、その調製方法、上記化合物を含有する医薬組成物、及び前記トランスグルタミナーゼ阻害剤の使用に関する。
【０００２】
トランスグルタミナーゼは、トランスフェラーゼのクラスに属し、ＥＣ命名法では正しくは「タンパク質−グルタミンアミンγ−グルタミルトランスフェラ−ゼ」として指定されており、ＥＣ番号 ＥＣ２．３．２．１３．が割り当てられた。
【０００３】
アミノ酸リジンのεアミノ基とアミノ酸グルタミンのγグルタミル基とがトランスグルタミナーゼによって結合される一方で、アンモニアが放出され、イソペプチド結合が形成される。
【０００４】
トランスグルタミナーゼは、細胞外マトリックスの安定化（例えば、エシュリマン及びポールソン、血栓止血（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）、７１、ｐｐ．４０２−４１５、１９９４）や、哺乳動物細胞のプログラム細胞死（アポト−シス）（例えば、Ｆｅｓｕｓら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、２８４、ｐｐ．１０９−１１、１９９１）において重要な役割を果たす。
【０００５】
さらに、トランスグルタミナーゼは、創傷治癒及び炎症性疾患（組織の線維化）（Ｊ．Ｍ．  Ｗｏｄｚｉｎｓｋａ、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、５、２７９−２９２）とともに、循環器分野（血栓症）、自己免疫疾患（セリアック病、Ｄｕｈｒｉｎｇ病（疱疹状皮膚炎））、神経変性疾患（アルツハイマ−病、パ−キンソン病、ハンチントン病）、皮膚疾患（魚鱗癬 、乾癬、にきび）等の多くの治療分野において、重要な役割を果たしている。
【０００６】
しかしながら、グルテン不耐性のセリアック病は、最も重要な適応症の一つである。セリアック病は、小腸の粘膜の慢性炎症により特徴づけられる。セリアック病患者は、グルテンを含む食品を接取すると、小腸上皮が連続的に破壊され、その結果、栄養分の吸収が減少し、栄養分の吸収の減少がさらにセリアック病患者に大きな影響を与え、体重の減少、貧血、下痢、悪心、食欲減退、疲労等の症状を伴う。このような所見により、前記酵素の阻害剤の開発を求める多大な要求がある。
【０００７】
本発明は、トランスグルタミナーゼの新しい阻害剤、前記阻害剤を含む医薬製剤、及び前記阻害剤の合成方法を提供することを目的とする。さらに、前記阻害剤の新しい使用を提示する。
【０００８】
上記目的は、独立請求項の技術的教示により達成される。本発明のさらに有利な実施形態、態様及び詳細は、従属請求項、明細書および実施例に起因する。
意外にも、少なくとも１つの受容体置換二重結合を有するペプチド模倣薬等の化合物及び特にペプチド誘導体及びペプチド様構造は、特に有用なトランスグルタミナーゼ阻害剤であることがわかっている。好ましくは、このような受容体置換二重結合は、カルボニル官能基（Ｃ＝Ｏ）、及びカルボニル官能基と共役した炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）に基づくマイケル・システム、つまりＣ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏタイプのマイケル受容体システムである。しかしながら、一般的に、共役したシステムは必要とされていない。少なくとも１つの電子求引基を保有する、少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する化合物は、トランスグルタミナーゼ阻害剤に完全に適している。受容体置換二重結合又は各々がマイケル・システムを有する上記化合物は、トランスグルタミナーゼに不可逆的に結合する自殺型阻害剤である可能性が高い。さらに、受容体置換二重結合は、エチレン基（−Ｃ２Ｈ４−）又はカルボニルエチレン基（−ＣＯ−Ｃ２Ｈ４−）を介して骨格に結合されることが好ましい。この場合、この骨格は、好ましくは、ペプチド性、ペプチド様、又はペプチド模倣薬の構造を有する。本発明の骨格残基は、以下の構造を有する。
【０００９】
受容体置換二重結合−Ｃ２Ｈ４−骨格
又は、受容体置換二重結合−ＣＯ−Ｃ２Ｈ４−骨格
「受容体置換二重結合」という用語は、電子求引基（例えば、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｐ＝Ｏ、Ｐ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ≡Ｎ等）と共役し、且つ酸素、硫黄及び窒素等の原子との共有結合を形成するとともに、求核剤により求核付加反応を起こすことが可能な二重結合を意味する。
【００１０】
ＴＧ１、ＴＧ２、ＴＧ３、ＴＧ４、ＴＧ５、ＴＧ６、ＴＧ７及びＦＸＩＩＩ又はＦＸＩＩＩａはそれぞれ、ヒトトランスグルタミナーゼに分類される。さらに、非ヒトトランスグルタミナーゼは、抗寄生虫治療における関心の的となる可能性がある。
【００１１】
従って、本発明に係るトランスグルタミナーゼ阻害剤として適した化合物は、以下の一般構造［ＴＧＩ１］によって表すことができ、
受容体置換二重結合−（ＣＯ）ｍ−Ｃ２Ｈ４−骨格
ここで、
ｍ＝０又は１と等しくてもよく、
受容体置換二重結合は、好ましくは電気陰性度で、共役可能な、好ましくは２．２０以上、さらに好ましくは２．５０以上、特に好ましくは２．８０以上の電気陰性度で共役可能な、少なくとも１つの電子求引残基を有し、
骨格は、少なくとも２つのアミノ酸又は少なくとも１つのジペプチド模倣薬によって形成されるペプチド又はペプチド模倣薬であり、且つ／又は、骨格は、少なくとも１つのアミド結合を有する。また、ここでは、骨格は残基Ａとして示されることになる。
【００１２】
従って、本発明のさらなる局面は、調合薬としての一般式［ＴＧＩ１］による化合物、及び薬物治療におけるその使用に適用する。
また、受容体置換二重結合は、以下のように示されることになる。
【００１３】
【化１】
0005528113.tif 000002
【００１４】
一方、置換基Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの少なくとも１つは、共役可能な電子求引性基であり、３つの置換基Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの２つは、水素、又はその他のいずれかの電子求引又は電子供与性基であってもよい。従って、トランスグルタミナーゼ阻害剤の一般式［ＴＧＩ２］は、以下のように表すこともできる。
【００１５】
（Ｚ１）（Ｚ２）Ｃ＝Ｃ（Ｚ３）−（ＣＯ）ｍ−Ｃ２Ｈ４−骨格
一方、ｍ及び、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、ここに記述された意味を持つが、３つの構成成分Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの少なくとも１つは、共役可能な電子求引性基である。
【００１６】
受容体置換二重結合が、水素以外の、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３として示される、２つ又は３つの構成成分を有する場合、この２つ又は３つの残基の平均電気陰性度が、２．２０以上、さらに好ましくは２．４０以上、特に好ましくは２．６０以上であることが好ましい。電気陰性度を評価する場合、エチレン基又はカルボニルエチレン基の形態での骨格へのリンカーは考慮されない。
【００１７】
骨格は好ましくは、非タンパク新生アミノ酸も含む２〜２０個のアミノ酸のペプチド、もしくは好ましくは１〜１０個、さらに好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個のアミノ酸模倣薬が含まれる２〜２０個のアミノ酸のペプチド模倣薬である。さらに、この骨格は、好ましくは１〜１９個、さらに好ましくは１〜１０個、またさらに好ましくは１〜６個、特に１〜４個のアミド結合を有する。
【００１８】
少なくとも１つの電子求引基又は各々がマイケル受容体システムと置換されるビニル基は、トランスグルタミナーゼ阻害剤の重要な構成成分であると考えられる。そして、ペプチド性骨格又は少なくともペプチド様骨格と結合すると、強力なトランスグルタミナーゼ阻害剤の形成に関与する。意外にも、好ましくはほんの僅かな数のアミノ酸又はアミノ酸誘導体、もしくは受容体置換二重結合を保有する前記側鎖と結合した類似体に基づく、好ましくはペプチド性骨格、ペプチド様骨格又はペプチド模倣薬骨格は、マイケル・システムを有する周知の阻害剤に対して高い活性及び選択性を有することがわかっている。従って、マイケル受容体システム又は各受容体置換二重結合の存在だけでなく、その精密な構造も重要であると考えられる。受容体置換二重結合又は各マイケル・システムを有する側鎖が、グルタミンに対して生物学的等価性を有することが有利であることが証明されている。
【００１９】
ペプチド類、ペプチド誘導体及びペプチド模倣薬は、少なくとも１つのマイケル・システムに適した骨格である。ペプチド性骨格又はペプチド様骨格は、好ましくは、ペプチド結合、又は例えばエステル結合、炭酸塩結合、ウレタン結合、カルバミン酸結合、及び／又は尿素結合を介して互いに結合された２〜２０個のアミノ酸又はアミノ酸模倣薬から構成されてもよい。マイケル・システムを保有する骨格には、マイケル・システムを有する側鎖を保有する炭素原子に近接した少なくとも１つのカルボニル基が設けられているべきである。
【００２０】
以下の構造に示されているように、意外にも、本発明に係るトランスグルタミナーゼ阻害剤の阻害活性に関して、３つの特徴と見られるものとして見つかっているのは、第１に、エチレン・リンカー又はカルボニルエチレン・リンカーを介してさらに骨格に結合された求電子性の受容体置換二重結合の存在であり、第３に、骨格がペプチド様構造又はタンパク新生構造を示すことである。
【００２１】
受容体置換二重結合を有する本発明の基は、以下の一般構造を有する：
【００２２】
【化２】
0005528113.tif 000003
【００２３】
ここで、この化合物は、残基Ｚ１、Ｚ２及びＺ３を有する少なくとも１つの受容体置換オレフィンを含み、この受容体置換オレフィンは、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を有するエチレン基又は残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を有するカルボニルエチレン基を介して、少なくとも二次置換基Ａに結合され、ここで、
Ａは、ペプチド残基、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬残基を表し、
ｍは０又は１であり、
残基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、相互に独立して以下の基を表わし：−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ７、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル）、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリ−ル）、−ＣＯ−（Ｃ６−Ｃ１５−アリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル）、−ＣＯＯ−（Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ６−Ｃ１５−アリ−ル）、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４）（ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ１７）、-ＮＯ２、−ＣＳ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−Ｒ１８、−ＣＳ−Ｒ１９、−ＣＳ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−Ｏ−Ｒ２０、−ＣＳ−Ｏ−Ｒ２１、−ＣＳ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＳ−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＳ−ＮＨ２、−ＣＳ−Ｎ（ＣＲ２４Ｒ２５Ｒ２６）（ＣＲ２７Ｒ２８Ｒ２９）、−ＳＯ−Ｒ３０、−ＳＯ−Ｒ３１、−ＳＯ２−Ｒ３２、−ＳＯ２−Ｒ３３、−ＳＯ−ＣＲ３４Ｒ３５Ｒ３６、−ＳＯ−ＣＲ３７Ｒ３８Ｒ３９、−ＳＯ２−ＣＲ４０Ｒ４１Ｒ４２、−ＳＯ２−ＣＲ４３Ｒ４４Ｒ４５、−ＳＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＳＯ−ＮＨ２、−ＳＯ−Ｎ（ＣＲ４８Ｒ４９Ｒ５０）（ＣＲ５１Ｒ５２Ｒ５３）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５４Ｒ５５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＲ５６Ｒ５７Ｒ５８）（ＣＲ５９Ｒ６０Ｒ６１）、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＯＲ６２、−ＳＯ２−ＣＲ６３Ｒ６４Ｒ６５、−ＳＯ２−ＯＣＲ６６Ｒ６７Ｒ６８、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６９）（ＯＲ７０）、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）（ＯＲ７２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、-ＣＦ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７３）（ＯＲ７４）、-ＣＦ２−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、
残基Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの少なくとも１つは、水素とは異なり、
残基Ｚ１及びＺ２は共に、残基−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−又は−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成してもよく、
残基Ｚ２及びＺ３は共に、残基−ＣＯ−Ｚ’−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｚ’−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成してもよく、ここで、
Ｚ’は、以下の基のうちの１つを表わし：−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−；
且つ、R１−R７４は相互に独立して、以下に記載する基のうちの１つを表わす。
【００２４】
【化３】
0005528113.tif 000004
【００２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素を表わす化合物が好ましく、この化合物は、残基Ａ及びＺ１〜Ｚ３が上記で示した意味を有し、且つｍが０又は１である一般式［Ｇ］をもたらす。
【００２６】
ｍ＝１の場合、既に１つのカルボニル基が二重結合と共役しているため、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３が共役可能な基を表わすことは必須ではない。このような場合、残基Ｚ１、Ｚ２又はＺ３のうちの少なくとも１つが電子求引基を表わすことが好ましい。好ましい化合物は、特にｍ＝１で、且つ残基Ｚ１、Ｚ２又はＺ３のうちの少なくとも１つ、好ましくは残基Ｚ１又はＺ２が共役可能な追加基を表わす化合物である。
【００２７】
受容体置換二重結合の好ましい形態は、カルボニル官能基を以下の一般構造［Ａ］を有する二重結合と共役させて形成されるマイケル・システムである：
【００２８】
【化４】
0005528113.tif 000005
【００２９】
ここで、
Ｚは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基（−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル））、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基  （−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル））、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基  （−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル））、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を表わし、
ｍは、０又は１であり、
Ａは、マイケル・システムが結合される化合物の残基を表わす。
【００３０】
また、Ａは、Ａから誘導されるペプチド性骨格又はペプチド様骨格でもあるが、この場合、Ａは、アミノ酸又はペプチド結合を含む必要はないものの、ヘテロ原子、芳香族化合物、芳香族複素環化合物、複素環化合物又は炭素環化合物を随意に含む炭素骨格を含んでもよく、且つアミノ酸類似体又はペプチド類似体を随意に含み得る。残基Ａは、３０個以下、好ましくは２０個以下の例えばＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等のヘテロ原子、及び８０個以下、好ましくは７０個以下、さらに好ましくは６０個以下、特に好ましくは５０個以下の炭素原子を含んでもよい。この炭素原子は、直線、分岐、飽和、不飽和及び置換の炭素鎖及び炭素環又は複素環に含まれてもよい。
【００３１】
好ましくは、残基Ａは、二次置換原子、好ましくはオレフィン側鎖が結合された炭素原子を含む。好ましくは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）は、前記の好ましい二次置換炭素原子に結合される。残基Ａの炭素原子は側鎖を保有するが、三次置換も可能であり、且つ好ましくは３つ又４つの炭素原子に結合される。この場合、前記炭素原子のうちの１つは側鎖の一部である。さらに、側鎖は残基Ａの硫黄原子又は窒素原子に結合されてもよい。
【００３２】
ジグザグの線は、両方の異性体（Ｚ−異性体、Ｅ−異性体）が一般式［Ａ］に包含されることを意味しているので、以下の異性体の両方が含まれる：
【００３３】
【化５】
0005528113.tif 000006
【００３４】
ここで使用される「Ｃ１-Ｃ６−アルキル基」という用語は、以下の残基を含む：−ＣＨ３、-Ｃ２Ｈ５、-Ｃ３Ｈ７、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ４Ｈ９、-ＣＨ２-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ（ＣＨ３）-Ｃ２Ｈ５、-Ｃ（ＣＨ３）３、-Ｃ５Ｈ１１、-ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、-Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、-ｃｙｃｌｏ−Ｃ４Ｈ７、-ｃｙｃｌｏ−Ｃ５Ｈ９及び−ｃｙｃｌｏ−Ｃ６Ｈ１１。
【００３５】
残基−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ５Ｈ１１が好ましい。残基−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７及び−ＣＨ（ＣＨ３）２が特に好ましい。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基という用語は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル基）を意味し、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基という用語は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル基）を意味する。Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基という用語は、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６−アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル基）］基を指し、この場合、２つのアルキル残基は、同一であってもよいし、異なっていてもよい。-ＣＨ３、-Ｃ２Ｈ５、-Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｃ４Ｈ９は、好ましいＣ１−Ｃ６−アルキル基である。−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３は、 特に好ましい。
【００３７】
Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基という用語は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つから全ての水素原子がハロゲン原子（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）に置換されるＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。以下が好ましい：−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２。
【００３８】
Ｃ６−Ｃ１５−アリール基という用語は、好ましくは、残基Ｒ６〜Ｒ５０を含む基から選択される５個以下の置換基と置換可能な、例えばフェニル、トリル、ベンジル、スチリル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、ジメチルベンジル、トリメチル−ベンジル又はナフチル基等の基を意味する。置換基Ｒ６〜Ｒ５０は、以下に定義される通りである。
【００３９】
基Ｚは、以下の残基を意味し得る：ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、-ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１、  、−Ｏ−ＣＲ２２Ｒ２３Ｒ２４、−Ｏ−ＣＲ２５Ｒ２６−ＣＲ２７Ｒ２８Ｒ２９、−Ｏ−ＣＲ３０Ｒ３１−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５Ｒ３６、−ＮＨ−ＣＲ３７Ｒ３８Ｒ３９、−ＮＨ−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３Ｒ４４、−ＮＨ−ＣＲ４５Ｒ４６−ＣＲ４７Ｒ４８−ＣＲ４９Ｒ５０Ｒ５１、ここで、置換基Ｒ７−Ｒ４５は独立して以下のリストから選択され得る。
【００４０】
Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基という用語は、少なくとも３つの炭素原子と、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを有する、環式、二環式又は三環式の芳香族残基を意味する。
【００４１】
以下は、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基の好ましい例である：
【００４２】
【化６】
0005528113.tif 000007
【００４３】
【化７】
0005528113.tif 000008
【００４４】
【化８】
0005528113.tif 000009
【００４５】
ここで、これらの基は、以下のリストから選択される５つ以下の置換基Ｒ５２〜Ｒ５６又はＲ８０〜Ｒ８４と置換可能である。
さらに好ましいマイケル・システムは、以下の構造を有し：
【００４６】
【化９】
0005528113.tif 000010
【００４７】
ここで、
Ｚ’は、以下の基のうちの１つを表わし：−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−；
ジグザグの線は、二重結合の構成が「Ｚ」と「Ｅ」との双方であってもよいことを記号で表すことを意図している。
【００４８】
特に好ましい以下の構造のマイケル・システム：
【００４９】
【化１０】
0005528113.tif 000011
【００５０】
を考察した場合、Ｚはここで定義された意味を有し、マイケル・システムはアミノ酸又はアミノ酸誘導体又はアミノ酸類似体の側鎖を表わし、この場合、アミノ酸は分子のペプチド性又はペプチド様残基の一部である。
【００５１】
分子全体は、以下のように概略的に表すことができ：
【００５２】
【化１１】
0005528113.tif 000012
【００５３】
ここで、Ａはペプチド、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬を表わし、この化合物は以下のように表すことができ： 
【００５４】
【化１２】
0005528113.tif 000013
【００５５】
又は
【００５６】
【化１３】
0005528113.tif 000014
【００５７】
又は
【００５８】
【化１４】
0005528113.tif 000015
【００５９】
又は
【００６０】
【化１５】
0005528113.tif 000016
【００６１】
ここで、Ｄは、化学結合又は以下の基のうちの１つを表すことができ：
−ＣＨ２−、−ＣＬ１Ｌ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨＱ−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨＱ−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨＱ−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨＱ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＱ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨＱ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨＱ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨＱ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨＱ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−ＮＨ−、−ＣＨＱ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−ＣＨＱ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−、−ＣＨＱ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−ＣＨ２−、又は−ＣＨＱ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−、ここで、Ｌ１、Ｌ２及びＱは相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基又は残基−Ｒ５９、−Ｒ６０、−Ｒ６１を表わし、残基Ｒ１〜Ｒ４及びＲ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｘ、Ｘ’及びＹは、以下に定義する意味を有する。変数ｍは、０又は１となり得る。
【００６２】
なかでも、以下の式は化学結合を表わすＤの結果であり：
【００６３】
【化１６】
0005528113.tif 000017
【００６４】
基Ａは、少なくとも１つの受容体置換オレフィン（ＭＳ）、又はここに記述された種類の各１つのマイケル・システム（ＭＳ）が結合された、ペプチド、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬の骨格を表わす。 
明らかに、ペプチド性又はペプチド様化合物は、２つ又は３つの同一の又は異なる受容体置換オレフィン又はマイケル・システムも有し得る。マイケル受容体を保有する側鎖、又は受容体置換オレフィンを有する各側鎖は、Ａの任意の位置に付加し得る。
【００６５】
最も単純な実施形態では、Ａは好ましくは、ペプチド結合（アミド結合）を介して互いに結合する２つのアミノ酸ＡＳ１及びＡＳ２によって表される、ジペプチド又は各ジペプチド誘導体を表わす：ＡＳ１−ＡＳ２。 
【００６６】
ＡＳ１、又はＡＳ２、又はＡＳ１及びＡＳ２は、側鎖として受容体置換オレフィン（ＭＳ）、好ましくはマイケル・システムを保有し、ジペプチド（ジペプチド誘導体）は好ましくは、Ｃ−末端に付加された基Ｙ及びＮ−末端に付加された基Ｘ及びＸ’を有する。
【００６７】
ペプチド類、ペプチド誘導体及びペプチド模倣薬は、通常の表示法で、即ちＮ−末端からＣ−末端の方向で示される。
従って、ジペプチドは以下のように表され得る：
【００６８】
【化１７】
0005528113.tif 000018
【００６９】
本発明では、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−、セプタ−、オクタ−、ノナ−及びデカペプチド類、及び２０個以下のアミノ酸又はアミノ酸様化合物のペプチド類も使用可能である。しかしながら、トリペプチド類、テトラペプチド類及びペンタペプチド類が好ましく、テトラペプチド類が特に好ましい。
【００７０】
トリペプチド類（トリペプチド誘導体）は、以下の構造を有し得る：
【００７１】
【化１８】
0005528113.tif 000019
【００７２】
テトラペプチド類（テトラペプチド誘導体）は、以下の構造を有し得る：
【００７３】
【化１９】
0005528113.tif 000020
【００７４】
ペンタペプチド類（ペンタペプチド誘導体）は、以下の構造を有し得る：
【００７５】
【化２０】
0005528113.tif 000021
【００７６】
ＭＳ１及びＭＳ２は２つの同一の又は２つの異なる受容体置換オレフィンを意味していてもよく、また、トリ−、テトラ−及びペンタペプチド類は、３個以上の受容体置換オレフィン、好ましくは３個以上のマイケル・システムを有し得る。
【００７７】
しかしながら、全てのペプチド類、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬には、アミノ酸１個当たり、最大１個の受容体置換オレフィン又はマイケル・システムが存在する。
例えば、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）及びチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）等の天然アミノ酸、及び、例えば、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルリジン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、Ｏ−ホスホセリン、g−カルボキシグルタミン酸、e−Ｎ−アセチルリジン、w−Ｎ−メチルアルギニン、シトルリン又はオルニチン等のアミノ酸誘導体は、アミノ酸（ＡＳ、ＡＳ１、ＡＳ２、…ＡＳ１９、ＡＳ２０）として使用可能である。.
Ｌ−アミノ酸に加え、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−及びＤ−アミノ酸の組み合わせも、ペプチド又はペプチド誘導体で使用可能である。
【００７８】
「アミノ酸」又は「アミノ酸類」という用語は、天然アミノ酸又はその誘導体だけでなく、少なくとも１つのアミノ官能基又は少なくとも１つのアンモニウム官能基又は少なくとも１つのカルボン酸官能基又は少なくとも１つのカルボキシル官能基を有する一般的な化合物も含むことが意図されている。このような化合物は、ベタイン構造を形成可能であるべき、もしくは形成可能でなければならない、且つ／又は、ペプチド結合又は各アミド結合を形成可能であるべき、もしくは形成可能でなければならない。
【００７９】
従って、以下の式の化合物はまた、「アミノ酸」という用語で定義される。
【００８０】
【化２１】
0005528113.tif 000022
【００８１】
【化２２】
0005528113.tif 000023
【００８２】
ここで
ｐ及びｑは、相互に独立して、０、１、２、３、４、５である。
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４は、相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基、又は残基−Ｒ５７、−Ｒ５９、−Ｒ６０、−Ｒ６１、−ＣＲ６２Ｒ６３Ｒ６４、−ＣＲ６５Ｒ６６−ＣＲ６７Ｒ６８Ｒ６９、−ＣＲ７０Ｒ７１−ＣＲ７２Ｒ７３−ＣＲ７４Ｒ７５Ｒ７６を表わし、ここで、Ｒ５７〜Ｒ７６は以下に示された意味を有する。１つの実施形態では、残基Ｌ１〜Ｌ４は水素を表わす。
【００８３】
ペプチド模倣薬の場合、アミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−）は、異なる官能基によって置換されるのが好ましい。例えば、ペプチド模倣薬が以下の構造断片を含むように、アミド窒素をアルキル化することができる：
【００８４】
【化２３】
0005528113.tif 000024
【００８５】
ペプチド性バックグラウンドにおけるアミノ酸構成成分として用いられ得るアミノ酸類似体は、例えば、チオカルボニルアミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸又はδ−アミノ酸と命名されるべきであるため、非タンパク新生アミノ酸は一般的に、アミノ酸類似体として認識される。さらなるアミノ酸類似体の例は以下の通りである：
【００８６】
【化２４】
0005528113.tif 000025
【００８７】
さらに、ペプチド模倣薬は、ジペプチド類似体としても指定されている以下の形態のアミノ酸を含んでもよく：
【００８８】
【化２５】
0005528113.tif 000026
【００８９】
ここで、残基Ｌ１及びＬ２は、相互に独立して、「アミノ酸」のところで上述した意味を有する。ここでは、上述の化合物はジペプチド類似体として指定されるが、１つのアミノ酸（ＡＳ）と考えるべきである。従って、４個のアミノ酸から成る、ここで定義された残基は、ジペプチド類似体を２個のアミノ酸ではなく１個のアミノ酸として数えるのであれば、上述のジペプチド類似体を最大２個のみ含むのではなく、上述のジペプチド類似体を４個含み得る。
【００９０】
エナンチオマー形、及びジアステレオマー形、及びエナンチオマーの混合及び／又はジアステレオマーの混合が、ここに開示された本発明のペプチド類、ペプチド誘導体及びペプチド模倣薬の定義に含まれるように、天然アミノ酸、非天然アミノ酸及びペプチド類似体についての立体化学、又は本発明のペプチド類又はペプチド模倣薬についての各立体化学は、Ｌ及びＤ、又はＲ及びＳの各々であってもよい。
【００９１】
本発明のペプチド類、及びトランスグルタミナーゼ阻害剤としての以下の本発明のペプチド類の使用が好ましく、この場合、ペプチド又はペプチド模倣薬は以下の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物である：
【００９２】
【化２６】
0005528113.tif 000027
【００９３】
ここで
ＭＳは、受容体置換オレフィン、好ましくは以下の構造のマイケル・システムであり、
【００９４】
【化２７】
0005528113.tif 000028
【００９５】
且つ
Ｅは、以下の基−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−ＮＨ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ’’−を表わし；
Ｑ及びＱ’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表わし、又はＱはＸ’とともにプロペニル残基を形成し、又はＱ’はＸ’’とともにプロペニル残基を形成し、
Ｙは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を表わし；又はＹは、アミド結合を介して結合した、６個以下のアミノ酸のペプチド残基を表わし、このペプチド残基のＣ−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を保有し；又はＹは、６０個以下の、好ましくは３０個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表わし；
Ｘ’’は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表わし；
−ＮＸＸ’は、アミノ基、-ＮＨ-ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基であり；
又は基−ＮＸＸ’は、６０個以下、好ましくは３０個以下の炭素原子からなるペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は
Ｘ’は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表わし；
Ｘは、アミド結合を介して結合された、６個以下のアミノ酸のペプチド残基を表し、このペプチド残基のＮ−末端は、アミノ基、-ＮＨ-ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基を保有し；
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素複素環化合物、及びＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基のうちのいずれかの基は、独立して、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４から選択される５個以下の残基と置換可能である。
【００９６】
残基Ｒ１〜Ｒ８４、及び残基Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４は、相互に独立して、以下の基を表わす：
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ４Ｈ９、-ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＰｈ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−ＳＣ３Ｈ７、−Ｓ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＯＣ−ＣＨ３、−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５、−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７、−ＯＯＣ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＣＯＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＯＮ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ−ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＯＣ３Ｈ７、−ＮＨＣＯ−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯＣ３Ｈ７、−ＳＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ３−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ３Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［ＣＨ（��Ｈ３）２］２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＯＣ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、-ＣＦ２Ｃｌ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＯＣ６Ｈ４−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｂｒ、-ＣＨ２ｌ、-ＣＨ２-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２-ＣＨＦ２、-ＣＨ２-ＣＦ３、-ＣＨ２-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２-ＣＨ２Ｂｒ、-ＣＨ２-ＣＨ２ｌ、ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５、ｃｙｃｌｏ−Ｃ４Ｈ７、ｃｙｃｌｏ−Ｃ５Ｈ９、ｃｙｃｌｏ−Ｃ６Ｈ１１、ｃｙｃｌｏ−Ｃ７Ｈ１３、ｃｙｃｌｏ−Ｃ８Ｈ１５、-Ｐｈ、-ＣＨ２-Ｐｈ、-ＣＰｈ３、-ＣＨ３、-Ｃ２Ｈ５、-Ｃ３Ｈ７、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ４Ｈ９、-ＣＨ２-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ（ＣＨ３）-Ｃ２Ｈ５、-Ｃ（ＣＨ３）３、-Ｃ５Ｈ１１、-ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２
−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ＝ＣＨ２、-Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、-Ｃ７Ｈ１５、-Ｃ８Ｈ１７、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、-Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＯＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、-ＣＨ２-ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ���（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ３Ｈ７）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｃ４Ｈ９）＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｃ３Ｈ７）＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ［Ｃ（ＣＨ３）３］＝ＣＨ２、−Ｃ［ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）］＝ＣＨ２、−Ｃ［ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２］＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、-Ｃ６Ｈ４-ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ２-ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｃ６Ｈ４-ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、-Ｃ≡ＣＨ、-Ｃ≡Ｃ-ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３
）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｃ≡ＣＨ）２−ＣＨ３、及び立体異性体、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオ異性体混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、 ケト・エノール形、ベタイン形、プロドラッグ、溶媒和化合物、水和物、及び上述の化合物の薬理学的に許容される塩。
Ｘ及びＸ’は水素を表し、Ｙはヒドロキシ基を表わす一般式（Ｉ）の化合物に関し、絶対物質の保護は請求しない。
【００９７】
特に残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に関し、０個、１個、２個、３個又は４個全ての残基がフッ素を表し、且つ残りの残基が水素を表わす場合が好ましい。
ｍ＝０である本発明の化合物は、Ｃ−末端及びＮ−末端でアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）に保護基（ＰＧ１及びＰＧ２）を付加させることにより作成され得る（１）。その結果、側鎖のカルボキシル官能基をアルデヒドに還元するとともに（２）、得られたアルデヒドを受容体置換求電子性二重結合に形質転換する（３）。その後、保護基は除去され、Ｎ−末端は、所望であれば（随意）、ペプチド断片又はペプチド模倣薬で延長される（４）。Ｃ−末端カルボニル官能基を活性化した後、Ｃ−末端も随意に、ペプチド断片又はペプチド模倣薬で延長され得る（５）。この合成の過程は、以下の図式に示されている：
【００９８】
【化２８】
0005528113.tif 000029
【００９９】
代替的に、まず骨格を形成することができ、引き続いてグルタミン酸の側鎖で、受容体置換求電子性二重結合が生成される。この目的のため、Ｃ−末端及びＮ−末端で保護されたペプチド又はペプチド模倣薬が作成され（１）、グルタミン酸の側鎖におけるカルボキシル官能基はアルデヒドに還元され（２）、得られたアルデヒドは受容体置換求電子性二重結合に変換される（３）。最後に、保護基は除去され得る。
【０１００】
【化２９】
0005528113.tif 000030
【０１０１】
Ｃ−末端及びＮ−末端でアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）に保護基（ＰＧ１及びＰＧ２）を付加させ（１）、引き続いて側鎖のカルボキシル官能基をケト基に変換する（２）ことにより、ｍ＝１である本発明の化合物を作成することができ、得られたケト基の末端カルボニル官能基は受容体置換求電子性二重結合に変換される（３）。その後、保護基は除去され、所望であれば（随意）、Ｎ−末端はペプチド断片又はペプチド模倣薬で延長される（４）。Ｃ−末端カルボニル官能基を活性化した後、Ｃ−末端も随意に、ペプチド断片又はペプチド模倣薬で延長され得る（５）。この合成の過程は、以下の図式に示されている：
【０１０２】
【化３０】
0005528113.tif 000031
【０１０３】
代替的に、まず骨格を形成することができ、引き続いてグルタミン酸の側鎖で受容体置換求電子性二重結合が生成される。この目的のため、Ｃ−末端及びＮ−末端で保護されたペプチド又はペプチド模倣薬が作成され（１）、グルタミン酸の側鎖におけるカルボキシル官能基はジケト基に変換され（２）、得られたジケト基の末端カルボニル官能基は、受容体置換求電子性二重結合に変換される（３）。最後に、保護基は除去され得る。
【０１０４】
【化３１】
0005528113.tif 000032
【０１０５】
「プロドラッグ」という用語は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、［Ａ］又は［Ｂ］に係る化合物を含む有効成分の前駆物質を意味し、さらに生理学的条件下で切断可能か、或いは生理学的条件下で一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、［Ａ］又は［Ｂ］に係る化合物を放出する基を含む。
【０１０６】
好ましい受容体置換オレフィンは、特に少なくとも１つの共役二重結合及び１つのカルボニル官能基のマイケル・システムであり、特に上述のマイケル・システムの種類から選択されるマイケル・システムである。
【０１０７】
本発明における好ましいその他の受容体置換オレフィン（ＭＳ）は、以下の構造を有する：
【０１０８】
【化３２】
0005528113.tif 000033
【０１０９】
共役可能なスルホキシド、スルホン、スルホン酸、エステル、アミド、及びホスホン酸の各基は、任意の他の残基と付加可能であり、この場合アルキル、アリール、及びアルカリルの各残基が好ましい。上記化学構造中における水素等のさらなる残基の存在は、硫黄、窒素及び酸素原子での連続結合により示される。
【０１１０】
ペプチド模倣薬残基は、Ｓ、Ｎ、Ｏ、Ｐ等のヘテロ原子、並びに複素環化合物、炭素環化合物、芳香族化合物、芳香族複素環化合物、及びＲ１〜Ｒ８４のリストから選択される官能基を含んでもよく、且つ８０個以下、好ましくは６０個以下、さらに好ましくは５０個以下、特に好ましくは４０個以下の炭素原子から構成され得る。
【０１１１】
基Ｌ１〜Ｌ４、Ｒ６〜Ｒ７６、及びＱ、Ｑ’、Ｑ’’、Ｑ’’’、Ｑ’’’’は、相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖、又は天然アミノ酸から誘導される誘導体を表わすことが、特に好ましい。
【０１１２】
上記特に好ましい側鎖は以下の通りである：−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（プロリン鎖）、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、
【０１１３】
【化３３】
0005528113.tif 000034
【０１１４】
本発明のペプチド類又はペプチド模倣薬は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有し、
【０１１５】
【化３４】
0005528113.tif 000035
【０１１６】
ここで、
式（Ｉ）は、マイケル受容体システム、又は各受容体置換二重結合（ＭＳ）を保有する、少なくとも１つのアミノ酸を含む。残基Ｙは、１個〜６個、好ましくは１個〜４個、さらに好ましくは１個〜３個、特に好ましくは１個〜２個のアミノ酸類又はアミノ酸類似体のアミノ酸鎖（ペプチド残基）を含み得る。上述のジペプチド類似体は、アミノ酸類似体としても指定されている。少なくとも１つのアミノ酸類似体又はアミノ酸誘導体が用いられる場合、２個〜４０個、好ましくは３個〜３０個、さらに好ましくは４個〜２５個、特に好ましくは５個〜２０個の炭素原子を含み得る炭素原子ペプチド模倣薬残基Ｙが得られる。一方、Ｙは、上述のヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１９−アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基、又はＣ６−Ｃ１５−アリール基、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基も表してもよい。
【０１１７】
Ｃ６−Ｃ１９−アリールオキシ基としては、好ましくは以下の残基が指定され：−Ｐｈ、−ＣＬ５Ｌ６−Ｐｈ、ここで、Ｌ５及びＬ６は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−Ｐｈ、及び−ＣＨ２−Ｐｈから独立して選択され得る。
【０１１８】
Ｙがペプチド残基を表わす場合、このペプチド残基のＣ−末端は、上述の基のうちの１つも保有し得る。
既に述べたように、ここで使用されている「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸類だけでなく、天然アミノ酸類の誘導体、及び上述のジペプチド類似体等のようなアミノ酸類似体も含む。
【０１１９】
特に、側鎖修飾された天然アミノ酸類、及び例えばアリル又はプロピニル側鎖等の非天然側鎖を有するアミノ酸類は、アミノ酸誘導体又はアミノ酸類似体として指定されている。修飾された側鎖のさらなる例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２鎖又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２鎖による環状プロリン−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２鎖の置換、フェニルアラニンのフェニル基での１つ以上の求核剤による置換、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、オルト、メタ又はパラ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、オルト、メタ又はパラ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、オルト、メタ又はパラ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、オルト、メタ又はパラ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）を形成するためのチロシン、スレオニン及びセリンのヒドロキシ基のエーテル化又はエステル化、ヒスチジンのイミダゾール環での置換、トリプトファンのフェニル環の置換又はトリプトファンのヘテロ環での追加、アスパラギン又はグルタミンの−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２への還元、アスパラギン又はグルタミンの−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）への誘導体化、リジンの−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）への誘導体化、アルギニンの−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２への誘導体化、又はグアニジノ基のイミダゾールへの環化、アスパラギン酸及びグルタミン酸の−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）へのエステル化又は還元である。
【０１２０】
本発明の化合物のＣ−末端を表わす基Ｙに関する同様の事実が、本発明の化合物のＮ−末端を表わす基−ＮＸＸ’に関しても当てはまる。
基Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’及びＸ’’’’は、水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表わすことができ、基−ＮＸＸ’は、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基を表わすことができ、この場合、これらの残基は上記で定義した意味を有し、且つＣ１−Ｃ６−アルキル残基等の定義を含む。好ましい残基Ｃ７はヘプチル残基であり、好ましい残基Ｃ８はオクチル残基であり、好ましい残基Ｃ９はノニル残基であり、好ましい残基Ｃ１０はデシル残基であり、この場合、シクロアルキル残基及び分岐アルキル残基とともにその他のアルキル残基も可能な残基である。
好ましくは、基−ＮＸＸ’は、アセチルアミド類、安息香酸アミド、又は複素環化合物を保有するカルボン酸等のアミド類及びアミノ保護基を表わす。Ｘ’はさらに、ベンジルオキシカルボニル、tert.−ブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、エチルチオカルボニル、イソプロピルチオカルボニル、ベンジルチオカルボニル、 メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、イソプロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、２−ピリジルチオメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、チオフェン−３−カルボニル、イソキサゾール−５−カルボニル、又はニコチン酸残基等の残基を表わす。
さらに、Ｘが以下の残基を表わす場合が好ましい：
【０１２１】
【化３５】
0005528113.tif 000036
【０１２２】
基−ＮＸＸ’が窒素ヘテロ環の場合、以下の窒素ヘテロ環が好ましい：
【０１２３】
【化３６】
0005528113.tif 000037
【０１２４】
意外にも、基−ＮＸＸ’は、マイケル・システムに密接している限り、即ち求電子性二重結合をもたらすアミノ基（−ＮＸＸ’）及びエチレンリンカーがアミノ酸又はアミノ酸類似体の同じ炭素原子に結合されている限り、非置換アミノ基（−ＮＨ２）であってはならないことがわかった。エチレンリンカー及びアミノ基−ＮＸＸ’が同じ炭素原子に位置する場合、残基Ｘ及びＸ’のうちの少なくとも１つは水素以外であるべきであり、好ましくはＸに関して上記に示したようなアルキル基又はアシル基を表わす。
さらに、基−ＮＸＸ’は、２個〜３０個、好ましくは２個〜４０個、さらに好ましくは３個〜３０個、またさらに好ましくは４個〜２５個、特に好ましくは５個〜２０個の炭素原子からなるペプチド模倣薬残基の一部となり得る。さらに、Ｘは、１個〜６個のアミノ酸類又はアミノ酸類似体結合、好ましくは１個〜４個、さらに好ましくは１個〜３個、特に好ましくは１個〜２個のアミノ酸類又はアミノ酸類似体のペプチド残基を表わしていてもよく、この残基はアミド結合を介して結合され、この場合、上記ペプチド残基又はペプチド模倣薬残基のＮ−末端は、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基を保有でき、この場合、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基類、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基類、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基類、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基類、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基類、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基類、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、及びＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基類のうちのいずれかは、それぞれ独立して、上記で定義したＲ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４から選択される５個以下の残基類で置換可能である。
Ｙ及びＸがペプチド残基類又はペプチド模倣薬残基類を表わす場合、Ｘ及びＹに含まれるアミノ酸類の総数は、１個〜５個であることが好ましく、１個〜４個がさらに好ましく、２個〜３個が特に好ましい。
以下の 式は、本発明の化合物のさらに好ましい一般式であり：
【０１２５】
【化３７】
0005528113.tif 000038
【０１２６】
ここで、ＭＳ、Ｅ、Ｑ、Ｑ’、Ｘ及びＹは、ここで開示された意味を有する。
特別な実施形態では、側鎖残基類Ｑ又はＱ’、Ｑ’’、Ｑ’’’及び／又はＱ’’’’はそれぞれ、近接窒素原子とともに、少なくとも１つのアミノ酸プロリン又はプロリン誘導体又はプロリン模倣薬が本発明の化合物に存在するように、ピロリジン環を形成する。また、本発明に係る化合物中には、２個、３個、４個、又はそれ以上のプロリンアミノ酸類が存在することも可能であり、この場合、プロリンとして１個のアミノ酸が好ましい。
本願が好ましくは一般式（ＩＶ）のペプチド類、及びそこから誘導されるテトラペプチド類にも関連するためには、トリペプチド類及びテトラペプチド類が特に好ましい。
【０１２７】
【化３８】
0005528113.tif 000039
【０１２８】
ここで、
ＭＳは、ここに記載された受容体置換オレフィンであり、ＭＳは好ましくは、ここに記載のように、少なくとも１つの共役二重結合とカルボニル官能基のマイケル・システムであり、
Ｑ、Ｑ’及びＱ’’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し；又はＱはＸ’’とともにプロピレン残基を形成し；又はＱ’はＸ’’’とともにプロピレン残基を形成し；又はＱ’’はＸ’’’’とともにプロピレン残基を形成し；Ｙは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１９−アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基、又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を表し；又はＹはアミド結合を介して結合された６個以下のアミノ酸類のペプチド残基を表し、このペプチド残基類のＣ−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲンアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロアリール基、又はＣ６−Ｃ１５−アリール基を保有し；又はＹは６０個以下の炭素原子、好ましくは３０個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表し、
Ｘ’’、Ｘ’’’、Ｘ’’’’は相互に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
−ＮＸＸ’は、アミノ基、−ＮＨ−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基であり、又は基−ＮＸＸ’は、６０個以下の炭素原子、好ましくは３０個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基の一部であり、  
又は、
Ｘ’は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；且つ
Ｘは、アミド結合を介して結合された６個以下のアミノ酸類のペプチド残基を表し、このペプチド残基のＮ−末端はアミノ基、−ＮＨ−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、又はＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基を保有し、
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基類、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基類、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ基類、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシカルボニルアミノ基類、Ｃ６−Ｃ１２−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０−ジアルキルアミノ基類、Ｃ２−Ｃ６−窒素ヘテロ環、及びＣ３−Ｃ５−窒素ヘテロアリール基類のうちのいずれかは、それぞれ独立して、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４から選択される５個以下の残基類で置換可能であり、
ここで、残基類Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４は相互に独立して、上記の意味を有する。
Ｘ及びＹのいずれも（アミノ酸類似体及びペプチド模倣薬残基類を含む）ペプチド残基又はアミノ酸残基を表さない場合、式（ＩＶ）は、好ましい構造を有するテトラペプチド類をもたらす。
式（ＩＶ）によれば、本発明の化合物のＮ−末端で末端位置に配置された受容体置換オレフィン（ＭＳ）又は前記各マイケル・システム（ＭＳ）のみが存在する。また、２個、３個又は４個の同一の又は異なった受容体置換オレフィン類又は各マイケル受容体システムが存在してもよい。その上、受容体置換オレフィン又は各マイケル・システムは、以下の一般式ＩＶＡ〜ＩＶＤからわかるように、アミノ酸類のうちのいずれかに配置され得る：
【０１２９】
【化３９】
0005528113.tif 000040
【０１３０】
側鎖Ｑと残基Ｘ’’、Ｘ’’に結合した窒素、及びＱに結合した炭素は、本発明に係る化合物がプロリンアミノ酸を含むように、ピロリジン環を形成してもよい。
同様に、側鎖Ｑ’と基Ｘ’’’、Ｘ’’’に結合した窒素、及びＱ’に結合した炭素は、ピロリジン環を形成し得る。
側鎖Ｑ’’と残基Ｘ’’’’、Ｘ’’’’に結合した窒素、及びＱ’’に結合した炭素は、ちょうどＱ’’’がＱ’’’に結合したキラル炭素原子、基Ｘ及びＸに結合した酸素原子でヘテロシクリル残基を形成可能であるように、ピロリジン環を形成してもよい。
これによって、プロリンアミノ酸を有する以下のテトラペプチド類ＶＡ〜ＶＤの形成がもたらされる。
【０１３１】
【化４０】
0005528113.tif 000041
【０１３２】
さらに、一般式（Ｖ）のテトラペプチド類が特に好ましく：
【０１３３】
【化４１】
0005528113.tif 000042
【０１３４】
ここで、
ＭＳ、Ｑ、Ｑ’、Ｘ、Ｘ’及びＹは、ここに記載の意味を有する。
以下の構造のマイケル・システム（ＭＳ）が、特に好ましく：
【０１３５】
【化４２】
0005528113.tif 000043
【０１３６】
ここで、Ｚ及びＺ’は、ここに開示された意味を有する。
さらに好ましい構造：
【０１３７】
【化４３】
0005528113.tif 000044
【０１３８】
さらに、ペプチド類、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬は、アミノ酸グルタミン、プロリン、バリン及び／又はロイシン、特にプロリン−ロイシン配列を含むことが好ましい 。
一般式ＶＥ〜Ｖの以下の下部構造が好ましい：
【０１３９】
【化４４】
0005528113.tif 000045
【０１４０】
好ましくは、Ｙはヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、又はＣ６−Ｃ１９−アリールオキシ基である。好ましくは、Ｘ’は水素、Ｘはフェニル又はアルキルオキシカルボニル基である。
【０１４１】
式ＶＮ及びＶＯの化合物、及び化合物１及び２が特に好ましい：
【０１４２】
【化４５】
0005528113.tif 000046
【０１４３】
Ｎa−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エンジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル
【０１４４】
【化４６】
0005528113.tif 000047
【０１４５】
Ｎα−アセチル−Ｌ−アスパラギニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ  −２−エンジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニニル−Ｌ−バリンメチルエステル
さらなる本発明の化合物を以下に記述する：
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（化合物３）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物４）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−イソペンチルアミド（化合物５）；
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物６）；
Ｎα−アセチル−Ｌ−ロイシニル−グリシニル−Ｌ−プロリニル−グリシニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−セリニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−イソロイシニル−グリシンメチルエステル（化合物８）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシン−メチルエステル（化合物９）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニンメチルエステル（化合物１０）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−グルタミルメチルエステル（化合物１１）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１２）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１３）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−（ｐ−フルオロ）−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１４）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン 酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−（ｐ−フルオロ）−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１５）；
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１６）；
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１７）；
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１８）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリン−Ｌ−チロシンメチルエステル（化合物１９）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２０）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−グルタミンメチルエステル（化合物２１）；
Ｎα−アセチル−｛［Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２２）；
Ｎα−（５−メチルイソオキサゾル−３−カルボニル）−｛［Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−イソプロパノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（化合物２３）；
Ｎα−（２−フルオロベンゾイル）−｛［Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−４−フルオロプロリニル−ロイシンイソプロピルエステル（化合物２４）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２５）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−グリシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２６）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−アラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２７）；
Ｎα−tert.ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２８）；
Ｎα−チオフェン−２−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２９）；
Ｎα−フラン−３−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３０）；
Ｎα−イソキサゾール−５−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３１）；
Ｎα−（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３３）；
Ｎα−（トランス−３−（３−チエニル）アクリロイル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３４）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３５）；
Ｎα−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾルスルホニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３６）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３７）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３８）；
（Ｅ）−（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［３−（（Ｒ）−２−フェニルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（化合物３９）；
（Ｅ）−（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−｛１−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバモイル｝−ヘキサ−２−エノイル酸イソプロピルエステル（化合物４０）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−メタンスルフォニル］−ヘキサ−５−エニル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．１）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル）−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ジメチルスルファモイル）−ヘキサ−５−エニル］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．２）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｌ）−２−アミノ−４−（３−オキソ−シクロペント−１−エニル］−ブチリル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．３）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｌ）−２−アミノ−５−（２−オキソ−ジヒドロフラン−（３Ｅ）−イリデン）］−ペンタノイル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．４）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．５）；
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６．アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−ペンチルアミド｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アスパラチル−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物３．２．６）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−イソプロパノイル｝−Ｌ−（ｐ−フルオロ−フェニルアラニニル）−Ｌ−プロリン（化合物３．２．７）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−ベンゾイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシニルアミド（化合物３．２．８）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−７−アミノ−２−オキソ−オクト−３−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（化合物３．２．９）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｚ）−（Ｌ）−２−アミノ−７−オキソ−オクト−５−エン−ジカルボン酸］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．１０）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｚ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−シアノ−ヘキサ−５−エン−ジカルボン酸］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．１１）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−（オクタヒドロインドル−２−カルボキシル）−Ｌ−ロイシニルアミド（化合物４．１）；
Ｎα−（ピペリジニル−４−カルボニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−フェニルスルホニル］−ヘキサ−５−エニル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−１−シクロペントイルメチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミド（化合物４．２）；
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシスルフォニル−ヘキサ−５−エニル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニルベンジルスルホンアミド（化合物４．３）；
（Ｅ）−（Ｓ）−６−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−６−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ヘキサ−２−エン−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物５．１）；
（Ｓ）−２−［（（Ｓ）−１−｛（Ｅ）−２Ｒ、５Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−９−メタンスルフォニル−５−［（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ノン−８−エノイル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−バレリアン酸メチルエステル（化合物５．３．ｂ）；
（Ｅ）−（６Ｒ、９Ｓ）−９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［２−（２−エチルカルバモイル−オクタヒドロインドール−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチルカルバモイル］−８−オキソ−１０−フェニル−デカ−２−エニル酸−イソプロピルエステル（化合物５．４）；
ピペリジン−４−カルボニル−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−ベンジルスルホニル−１−｛２−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルスルホニルアミノカルボニル−オクタヒドロインドール−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−アセチル｝−４−エニル）−アミド（化合物５．６）；
（Ｅ）−５−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−カルボキシ−ヒドラジノ）−［ペント−２−エノイル）−１−エタノイル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物５．７）。
少なくとも１つの受容体置換オレフィン、又は各少なくとも１つの、共役二重結合及びカルボニル官能基のマイケル・システムを有する、ここに記載された化合物、及び一般式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、セリアック病及びその他のトランスグルタミナーゼ関連の疾病の治療及び予防に特に有用である。
セリアック病は、腹腔スプルー、非熱帯性又は地方病性スプルー、グルテン過敏性腸症、グルテン過敏症又はインファンチリズムとしても指定されている。セリアック病は、小腸粘膜の慢性炎症をもたらす「グルテン」過敏症により特徴付けられる。
グルテンは、プロラミン及びグルテニンの混合物であり、例えば小麦、ブルグア（小麦品種）、スペルト（小麦品種）、ヒトツブコムギ（小麦品種）、エンマコムギ（小麦品種）、カムート（小麦品種）、大麦、グリューンケルン（熟していないスペルト粒）、カラスムギ、ライ麦、ライコムギ（小麦とライ麦との雑種）等の多くの穀類に存在する。上記の種類の穀類は、含有量約７〜１５％までのタンパク質を含み、この場合タンパク質の約９０％がグルテンである。小麦の場合、プロラミンはグリアジンと呼ばれ、ライ麦の場合はセカリン、大麦の場合はホルデイン、アベナの場合はアベニンと呼ばれる。
トランスグルタミナーゼに関連したその他の疾病としては、例えば線維症、血栓症、神経変性疾患、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化及びカンジダ症等の疾病が挙げられる。
神経変性疾患の最も重要な例としては、ハンチントン病、パーキンソン病及びアルツハイマー病が挙げられ、この場合、ここに記載された化合物で治療可能な神経変性疾患のその他の例として、半身パーキンソン−半側萎縮、パーキンソン症候群、筋萎縮性側索硬化症、認知症、エイズ関連認知症、老人性認知症、網膜色素変性症、筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＰＣＤ）、小脳萎縮症、錐体外路委縮症、運動失調症、多発性硬化症、母斑症、脆弱性Ｘ症候群としても指定されているＦＸＴＡＳ（手足などの運動失調症候群）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、線条体黒質変性症（ＳＮＤ）、オリーブ橋小脳変性（ＯＰＣＤ）、シャイ・ドレーガー症候群（ＳＤＳ）、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、レビー小体病、特発性起立性低血圧症（ＩＯＨ）、多系統萎縮症、前頭側頭型認知症、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（パーキンソン症／認知症／筋萎縮性側索硬化症）、進行性淡蒼球萎縮症、ハラーホルデン・スパッツ病、Ｘ連鎖ジストニア（Ｌｕｂａｇ病）、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞症、神経有棘赤血球症、下肢静止不能症候群、ウィルソン病及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）、多発神経炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症、リウマチ病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）も挙げられる。
大部分について、ここに記載の化合物は、塩基性及び酸性の特性を有し、ほとんどの場合ベタイン構造で存在する。従って、ここに記載のペプチド類、ペプチド誘導体及びペプチド模倣薬の塩の使用が好ましい。
従って、本発明に対応した式（Ｉ）又は［Ａ］の化合物は、それ自体で、又は薬理学的に有効な塩の形態で、投与可能である。一般式［Ａ］又は（Ｉ）の化合物は塩基性の特性及び酸性の特性を有し得るため、この化合物の塩は従来の方法で得ることができる。
式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物の塩の適切な例として、酸付加塩、アルカリ金属塩、及びアミンを有する塩が挙げられる。従って、例えばメチオニン、トリプトファン、リジン又はアルギニン等のアミノ酸を有する、ナトリウム塩又はカリウム塩、リチウム塩又はマグネシウム塩、カルシウム塩、アルキルアミノ塩又はアミノ酸塩等のアルカリ金属塩を挙げることができる。以下の酸は、式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の酸付加塩を形成する酸である：硫酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、亜硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸（グリコン酸、デキストロン酸）、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸（ヒドロキシマロン酸、ヒドロキシプロパン二価酸）、フマル酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、（ｏ、ｍ、ｐ）−トルイル酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ナフチルアミンスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸（２、４、６−トリニトロフェノール）、アジピン酸、ｄ−ｏ−トリル酒石酸、及びメチオニン、トリプトファン、アルギニン等のアミノ酸類、そして、特に例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸等の酸性アミノ酸類。
ここに記載の化合物では、塩は塩基の付加により作成され得る。従って、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウム水酸化物等の無機及び有機塩基で形成され得る。
さらに、本発明は、一般式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）に係る少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物、及び／又はその医薬組成物の薬理学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬理学的に許容される担体、アジュバント又は少なくとも１つの薬理学的に許容される溶媒に関する。
医薬組成物は、ドロップ剤、マウススプレー、鼻スプレー、丸剤、錠剤、フィルム錠剤、多層錠剤、坐剤、ゲル、軟膏、シロップ、粉末吸入剤、顆粒、エマルジョン、散剤、マイクロカプセル、カプセル、粉末、又は注射液の形態で提供可能である。
さらに、他の物質との配合製剤を作成することができ、この場合、一般式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の少なくとも１つの化合物の１つ以上の有効成分が、混合又は配合のいずれかの形態で追加投与される。好ましくは、トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いて、無グルテン食を補完する。明らかに、ビタミン、ミネラル、及び微量元素の補完的投与が望ましい。例えば、プロリルエンドペプチダーゼ又はその他のペプチダーゼ酵素製剤を用いた酵素製剤の投与が推奨される。さらに、消炎剤（ステロイド性及び非ステロイド性）、Ｔ細胞サイレンサー、又はサイトカインとの配合、又は単クローン抗体又はゾヌリンとの配合も考えられ得る。
医薬組成物は、特にセリアック病、及びその他のトランスグルタミナーゼ関連の疾病やトランスグルタミナーゼを原因とする疾病の治療や予防に用いられる。
さらに、一般式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物は、基本的に無毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバント、又は希釈剤を任意に用い、医薬的に活性な塩の形態で投与可能である。薬剤は、従来の固体又は液体の担体で周知の方法で作成されるか、又は希釈剤、及び適切な用量の従来の医薬的に許容可能なアジュバント／方法で作成される。好ましい製剤は、例えば丸剤、錠剤、フィルム錠剤、コーティング錠、カプセル、粉末、沈着物及び持続放出製剤等の経口投与に適した、投与可能な形態で提供される。
錠剤、フィルム錠剤、コーティング錠、ゼラチンカプセル、及び不透明カプセルが、好ましい製剤処方である。任意の医薬組成物は、一般式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の少なくとも１つの化合物、及び／又は、１処方当たり５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も好ましくは１０〜１００ｍｇの前記化合物の医薬的に許容可能な塩を含む。
その上、本発明の目的は、典型的な溶媒及び希釈剤に加えて、一般式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、及び／又は活性成分としての前記化合物の医薬的に許容可能な塩を含む、経口、非経口、経皮、皮内、胃内、皮内、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、頬部内、経皮、直腸内、皮下、舌下、局所、経皮又は吸入投与用の薬剤も含む。
本発明の医薬組成物は、所望の投与形態に関して、即ち、従来の薬務に従った錠剤、（固体、半固体又は液体のいずれかを充填された）カプセル、粉末、経口投与可能なゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等の経口投与可能な剤形に関して選択された、適切な担体材料と典型的に混合された、ここに記載の活性成分としてのペプチド類又はペプチド模倣薬のうちの１つを含む。例えば、有効成分は、錠剤又はカプセルの形態で経口投与するための、例えば乳糖、澱粉、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム 、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、（液状の）エチルアルコール等の任意の経口用無毒性の医薬的に許容可能な不活性担体と混合可能である。さらに、必要に応じて、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に加えることができる。粉末及び錠剤は、本発明の組成物の単位重量当たり約５％〜９５％程度の前記不活性担体から構成され得る。
適切なバインダーとしては、澱粉、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、例えばアカシアガム等の天然および合成のガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックスが挙げられる。上記の剤形での使用で可能な潤滑剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩等が挙げられる。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアーガム等が挙げられる。必要であれば、甘味料、香味用添加物及び防腐剤も含まれ得る。上記で用いた用語のうちのいくつかについて、即ち崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、バインダー等について、以下に詳細に述べる。
また、本発明の組成物は、治療効果、即ち抗ヒスタミン活性等を最適化するため、持続放出の形態で処方し、任意の１つ以上の構成成分又は活性成分の放出速度を制御することが可能である。持続放出に適切な剤形としては、様々な分解速度の層を含む層状錠剤、又は活性成分で含浸され、且つこのような含浸又はカプセル化された多孔性ポリマーマトリクスを含む錠剤又はカプセルの形態での徐放性ポリマーマトリクスが挙げられる。
液体形態の製剤としては、非経口注射用として、又は経口用溶液、懸濁液及びエマルジョンの甘味料及び乳白剤の添加用として用いられる、例えば水又は水プロピレングリコール溶液等の溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。 
吸入に適したエアロゾル製剤としては、圧縮不活性ガス、例えば窒素等の、医薬的に許容可能な担体と結合し得る粉末の形態での溶体及び固体とが挙げられ得る。
坐剤の調合では、例えばカカオバター等の脂肪酸グリセリド混合物等の低溶融ワックスが融解され、そのワックス中の活性成分が攪拌又は同様の混合操作により均一に分散される。その後、この融解された均一な混合物は、型に流し込まれ、冷却固化される。 
さらに、使用直前に経口又は非経口投与のいずれかのための液体形態の製剤に変換される、固体形態の製剤が挙げられる。このような液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液及び エマルジョンが挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、経皮投与してもよい。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾール及び／又はエマルジョンの形態を有し得る。
カプセルという用語は、有効成分を含み得る、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性ゼラチンもしくは変性澱粉から構成される特別な容器又はケーシングを意味する。代表的には、硬質シェルカプセルは、骨と、比較的高いゲル強度を有するブタ皮ゼラチンとの混合物から作成される。このカプセル自体は、少量の着色剤、乳白剤、柔軟剤、及び防腐剤を含み得る。
錠剤という用語は、適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮又は成型した固体剤形を表わす。錠剤は、当業者にとって周知の方法である湿式造粒法、乾式造粒法、又は圧密により得られる混合物又は顆粒の圧縮により製造され得る。
経口ゲルとは、親水性半固体マトリクス中に分散又は可溶化された活性成分をいう。
組成物の粉末とは、活性成分及び適切な希釈剤を含む、水又はジュース中で懸濁可能な粉末混合物をいう。
適切な希釈剤は、組成物又は剤形の最大部分を通常形成する物質である。適切な希釈剤としては、例えば乳糖、ショ糖、マンニトール及びソルビトール等の糖類；小麦、トウモロコシ、米及びじゃがいもに由来する澱粉；及び例えば結晶セルロース等のセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の単位重量当たり約５〜約９５％、好ましくは約２５〜約７５％、さらに好ましくは約３０〜約６０％の範囲となり得る。
崩壊剤という用語は、薬剤の崩壊及び放出を促進するために組成物に添加される材料を意味する。適切な崩壊剤としては、澱粉、例えばカルボキシメチルナトリウム澱粉等の冷水中で可溶な加工澱粉；例えばローカストビーンガム、カラヤ、グアーガム、トラガカント及び寒天等の天然及び合成のガム；例えばメチルセルロース及びカルボキシメチルナトリウムセルロース等のセルロース誘導体、例えばクロスカルメロースナトリウム等の結晶セルロース及び架橋結晶セルロース；例えばアルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩；例えばベントナイト等の粘土、及び起泡性混合物が挙げられる。組成物中で用いられる崩壊剤の量は、組成物の単位重量当たり約２〜２０％、さらに好ましくは約５〜約１０％の範囲となり得る。
バインダーは、粉末を結合又は「接着」する物質であることを特徴とし、そのため、製剤中の「接着材」の役割を果たす。バインダーは、希釈剤又は崩壊剤中で既に入手可能な接着澱粉を添加する。適切なバインダーとしては、例えばショ糖等の糖；小麦、トウモロコシ、米及びじゃがいもに由来する澱粉；例えばアカシアガム、ゼラチン及びトラガカント等の天然ガム；例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウムアンモニウム等の海藻誘導体；例えばメチルセルロース及びカルボキシメチルナトリウムセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料、ポリビニルピロリドン化合物、及び例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機化合物がある。組成物中のバインダーの量は、全組成物の単位重量当たり約２〜約２０％、好ましくは約３〜約１０％、さらに好ましくは約３〜約６％の範囲となり得る。
潤滑剤という用語は、摩擦を抑えることにより、錠剤や顆粒等を圧縮した後、鋳型又はプレス型から離型するために、剤形に添加される物質をいう。適切な潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸カリウム等の金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス、及び例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びＤ、Ｌ−ロイシン等の水溶性潤滑剤が挙げられる。潤滑剤は、顆粒表面上と、顆粒と錠剤プレス機の部品との間に存在する必要があることから、一般的に、潤滑剤は、圧縮前の最後の段階で添加される。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の単位重量当たり約０．２〜約５％、好ましくは約０．５〜約２％、さらに好ましくは約０．３〜約１．５ ％の範囲となり得る。
【０１４６】
潤滑剤は、その流動が滑らか且つ均一であるように、顆粒の固化を防止し、且つ顆粒の流動特性を向上させる材料である。適切な潤滑剤としては、二酸化ケイ素及びタルクが挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の単位重量当たり約０．１〜約５％、好ましくは約０．５〜約２％の範囲となり得る。
【０１４７】
着色剤は、組成物又は剤形を着色するアジュバントである。このようなアジュバントは、例えば粘土や酸化アルミニウム等の適切な吸収手段上で吸収される、食品品質を有する着色剤を含み得る。使用する着色剤の量は、組成物の単位重量当たり約０．１〜約５％、好ましくは約０．１〜約１％と変化し得る。
【０１４８】
ここで使用される、トランスグルタミナーゼ阻害剤の「医薬的に有効な量」とは、インビボで処置された細胞又はインビボで処置された患者のいずれかにおいて、所望の生理学的成果を達成するために有効な量又は活量をいう。具体的には、医薬的に有効な量とは、トランスグルタミナーゼに関連した臨床的に定義された病的過程のうちの１つ以上を一定期間阻害するために十分な量をいう。有効量は、個別の阻害剤によって異なり得り、さらに、治療を受ける患者や疾病の重症度に関連した複数の要因及び条件に依存する。例えば、阻害剤をインビボで投与する場合、例えば患者の年齢、体重及び健康状態や、用量反応曲線及び前臨床動物研究から得られた毒性に関するデータを考慮すべきである。ここに記載のペプチド類又はペプチド模倣薬の形態での阻害剤をインビボで細胞と接触させる場合、例えば吸収量、半減期、用量、毒性等のパラメーターを決定するため、複数の前臨床インビトロ研究が策定されるであろう。任意の医薬的な有効成分の医薬的に有効な量の決定は、当業者の通常の技能に属する。
【０１４９】
以下の実施例は、本発明の範囲をこの正確な実施例に限定することなく、選択された化合物を用いて本発明を例示することを意図したものである。類似の化合物、及び類似の合成方法によって生成された化合物が本発明の範囲に属することは、当業者にとって明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】Ｌ−２−アミノ−ヘプタ−５−エン−ジカルボン酸誘導体の調製の合成模式図を示している。
【図２】Ｌ−２−アミノ−ヘプタ−５−エン−ジカルボン酸誘導体の代替的な調製の合成模式図を示している。
【図３】Ｌ−２−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸エチルエステルを例として用いて、本発明に係る化合物の一般的合成の２つの変形例を示しており、変形例１では、骨格の合成後、保護された骨格のグルタミン酸において必須マイケル・システム（即ち、受容体置換二重結合）への側鎖の変更が行われ、変形例２では、第１段階として必須マイケル・システム（即ち、受容体置換二重結合）でアミノ酸ブロックが作成され、このブロックがＣ−末端及び／又はＮ−末端でアミド結合によりさらなるアミノ酸類又はオリゴペプチド類に結合される。図３では、以下の略語がそれぞれ次の意味を有する：ＥＷＧ：電子求引基ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミンＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＤＭＤ：ジメチルジオキシラン
【０１５１】
【化４７】
0005528113.tif 000048
【図４】非タンパク質構成アミノ酸類を有する阻害剤の調製を示している。ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【図５】ピリドン含有ペプチド類の調製を示している。
【図６】環内二重結合を有するマイケル受容体化合物の調製を示している。
【図７】環外二重結合を有する本発明のマイケル受容体化合物の調製を示している。
【図８】本発明のビニルスルホン酸誘導体の調製を示している。
【図９】可変Ｃ−末端残基を有する本発明に係る阻害剤の固相合成を示している。アンカーは、例えば、トリチル（Ｘ＝Ｏ）、２−クロロトリチル（Ｘ＝Ｏ）、Ｓｉｅｂｅｒアミド（Ｘ＝ＮＨ）を意味する。
【図１０】テトラゾール（１０ａ）及びスルフォンアミド（１０ｂ）を例として用いて、代替カルボニル基、及びＣ−末端残基類の合成を示している。
【図１１】代替カルボン酸を含む本発明に係る阻害剤の収束合成を示している。
【図１２】化合物：５．１の調製の反応の概略を示している。
【図１３】ヒドロキシメチレン（５．２．ａ）又はケトメチレン等価体（５．２．ｂ）を有する本発明に係る阻害剤の調製の反応の概要を示している。
【図１４】化合物５．３．ａ及び５．３．ｂの調製の反応の概要を示している。
【図１５】化合物５．４の調製の反応の概要を示している。
【図１６】本発明に係るヒドロキシエチルアミノ等価体の調製の一般的な合成模式図を示している。
【図１７】化合物５．６の調製の反応の概要を示している。
【図１８】化合物５．７の調製の反応の概要を示している。
【図１９】抗体及び自己抗体の濃度を分析するために抗−ＴＧ２  ＥＬＩＳＡで決定された光学濃度ＯＤ４５０の数値を示している。抗−ＴＧ２−ＥＬＩＳＡでは、媒体コントロールとして１．２８５のＯＤ４５０を決定できた。ＰＴ−グリアジンで刺激された生検の上清部では、明らかに増加した抗体濃度（ＯＤ４５０＝２．１４４）が決定される一方、阻害剤（１）でプレインキュベートされた生検では、抗体濃度は僅かに増大しただけであった（ＯＤ４５０＝１．４０１）。セリアック病患者では、グリアジン（例えばパンに含まれる、穀物タンパク）の摂取が、ＴＧ２と比較して自己抗体の生成の増加につながる。抗ＴＧ２−ＥＬＩＳＡ（ＯＤ４５０）で決定された減衰は、この例の自己抗体濃度と比例する。ＰＴ−グリアジンを用いた治療後に自己抗体濃度が明らかに増加することから、生検モデル（各々が自己抗体生成）は刺激され得り、従ってトランスグルタミナーゼ阻害剤の評価に適することが証明される。阻害剤（１）を用いたプレインキュベーション後に自己抗体濃度に対応するＯＤ４５０が僅かに増加することから、阻害剤が生物学的モデルで所望の効果を有することが示される。ＰＴ−グリアジンでの治療後に、阻害剤は明らかに自己抗体生成の刺激を抑制する。
【図２０】インターフェロン−γの数値を決定するため、インターフェロン−γＥＬＩＳＡで測定したデータを示している。阻害剤（１）でプレインキュベートされた生検では、２４時間後に僅か８６ｐｇ／ｍｌ、及び４８時間後に僅か４２６ｐｇ／ｍｌのインターフェロン−γが測定できた。 インターフェロン−γＥＬＩＳＡを用いて、インターフェロン−γの濃度がサンプル中で評価される。インターフェロン−γは、炎症反応におけるいわゆる鉛サイトカイン（伝達物質）に属する。これは、セリアック病患者が穀物タンパクの摂取後に鉛サイトカインのインターフェロン−γが生成されることを意味する。 インターフェロン−γ濃度の増加は、セリアック病の主な症状である小腸粘膜の炎症をもたらす。図２０では、生検のインキュベーションがインターフェロン−γの生成をもたらし、インキュベーション時間が長くなるほど、予想通りインターフェロン−γ濃度が高くなることが示されている。トランスグルタミナーゼ阻害剤（１）を用いたプレインキュベーションにより、２４時間後および４８時間後のインターフェロン−γ濃度の大幅な低下がもたらされる。従って、トランスグルタミナーゼ阻害剤（１）が鉛サイトカインのインターフェロン−γの生成を阻害することが、生検モデルで示すことができた。例１からのデータとの組み合わせにより、トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いたセリアック病の治療の原理実証がなされる。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
＜合成の一般的説明＞
本発明に係るマイケル受容体システムの構造 
マイケル受容体は、少なくとも１つの電子求引置換基と共役したオレフィンである。従って、このようなマイケル受容体の調製には、このようなオレフィンを生成する全ての反応が適している。例として（但しこれに限定されないが）、金属オルガニル上でのアルケニル化反応、コーリー・ウィンターオレフィン合成、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応、クネーフェナーゲル縮合、ウィッティヒ反応、ウィティッヒ・ホルナー反応、ジュリア・リスゴーオレフィン化及びピーターソンオレフィン化がある。これらの及びその他のオレフィン形成反応は、当業者の通常の技能に属する。ここにおいて特に好ましい反応は、アルデヒドが適切に置換されたＰｈｏｓｐｈｏｒｙイリド又は対応するホスホン酸塩と反応する反応（ウィッティヒ反応、ウィティッヒ・ホルナー反応、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応）である。ドラゴビッチらは、マイケル受容体システムを合成するためのこのような反応の種類の幅広い適用を示すことができた（ドラゴビッチ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１５、２８０６−２８１８）。従って、必要とされる試薬は、大規模に市販されており（例えばシグマ・アルドリッチ等）、又は文献に記載されている。以下に、アルデヒドの上記オレフィン化反応の一般的合成に関する説明を行う。具体的な実施例はさらに後述する。
【０１５３】
出発点は、適切に置換されたアルデヒド、即ちＸが任意の残基である一般構造のアルデヒドである：
【０１５４】
【化４８】
0005528113.tif 000049
【０１５５】
例えばこのアルデヒドは、ここに化合物１．４として開示されているグルタミン酸の誘導体から調製できる。
蛍光イリドの等価物（例えばトリフェニルホスホニウムイリド等）は、適切な溶媒（例えばベンゾール、トルオール又はＤＭＦ等）で溶解され、且つ塩基（例えばＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＮＨ２等）で脱プロトン化される。この反応の終了後に各アルデヒドの等価物が加えられる。この反応の終了後に、真空下で溶媒が除去され、得られたオレフィンはクロマトグラフ法で精製される。
＜＜一般規則１＞＞：
アルキルオキシカルボニルエテニルのマイケル・システムを有する化合物の合成に関する一般規則：
親化合物は、Ｃ−末端及びＮ−末端に保護基を有するアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）である。例えばｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブチルエステル又は２−フェニルイソプロピルエステル等の酸に不安定な保護基を、保護基として用いることができる。側鎖は選択的に、水素化ジイソブチルアルミニウムによりアルデヒドに還元され、引き続いてホスホランと反応してマイケル・システムを形成する。例えばトリフルオロ酢酸による保護基の酸誘導開裂の後に、ペプチド残基又はペプチド類似体又はアミノ酸類似体又は１つ又は２つのアルキル残基が、Ｎ−末端に付着される。好ましくは、この処理は、例えば活性エステル又はカルボン酸無水物として活性化したカルボン酸を用いて行われ、引き続いてＣ−末端は、ペプチド残基の、又はペプチド類似体又はアミノ酸類似体のアミノ基と反応するか、又はエステル化が行われる。これらの反応は広く適用でき、当業者に周知であるため、任意のペプチド性又はペプチド様残基が、マイケル・システムを有するアミノ酸のＣ−末端及びＮ−末端の双方に付加され得る。
【０１５６】
上述のように最初にアミノ酸グルタミン酸においてマイケル・システムを形成してからＣ−末端を変更する代わりに、後に保護基が提供され、１つ又は複数のマイケル・システムを形成するために１つ又は複数のグルタミン酸側鎖の変更が行われる、所望の合成ペプチドを合成することができる。保護基は、少なくとも１つのマイケル・システムの生成に引き続いて、部分的に又は完全に除去されてもよい。
＜＜一般規則２＞＞：
アルキルオキシカルボニルエテニルのマイケル・システムを有する化合物の合成に関する一般規則：
やはり、親化合物は、Ｃ−末端及びＮ−末端において保護基を有するアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）であり、側鎖は、ジアゾメタン及び引き続いてジメチルジオキシランにより近接のジケト化合物（グリオキサール）に変換される。引き続いて、このジケト側鎖は、マイケル・システムを形成するために、所望のホスホランと反応する。例えばトリフルオロ酢酸による保護基の酸誘導開裂の後、ペプチド残基又はペプチド類似体又はアミノ酸類似体又は１つ又は２つのアルキル残基は、Ｎ−末端に付着される。好ましくは、この処理は、例えば活性エステル又はカルボン酸無水物として活性化したカルボン酸を用いて行われ、引き続いてＣ−末端はペプチド残基の、又はペプチド類似体又はアミノ酸類似体のアミノ基と反応するか、又はエステル化が行われる。これらの反応は広く適用でき、当業者に周知であるため、任意のペプチド性又はペプチド様残基は、マイケル・システムを有するアミノ酸のＣ−末端及びＮ−末端の双方に付加され得る。
【０１５７】
上述のように最初にアミノ酸グルタミン酸においてマイケル・システムを形成してからＣ−末端を変更する代わりに、後で保護基が提供され、１つ又は複数のマイケル・システムへの１つ又は複数のグルタミン酸側鎖の変更が行われる、所望の合成ペプチドを合成することができる。保護基は、少なくとも１つのマイケル・システムの形成に引き続いて、部分的に又は完全に除去されてもよい。
＜＜実施例＞＞
・ヒト組織トランスグルタミナーゼを活性化する一般的方法
２５０μｇの凍結乾燥されたｈｉｓ−ｔａｇ組み換えヒト組織トランスグルタミナーゼ（Ｈｉｓ６−ｒｈ−ＴＧ２）は、１５０μｌの水を加えることにより再構成される（５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝８の緩衝液が得られる）。 
ＤＭＳＯ中１０ｍＭの阻害剤原液が調製され、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、それぞれのｐＨ＝７．５）で、阻害混合液に望ましい濃度である２０倍まで希釈する（少なくとも１／５０希釈で２％のＤＭＳＯ濃度が得られる）。
５５．５６ｍＭのＴｒｉｓ、１１．１１ｍＭのＣａＣｌ２、０．１１％ＰＥＧ８０００、５．５６ｍＭのＤＴＴ、５．５６ｍＭのグリシンメチルエステル及び５０μＭのＡｂｚ−ＡＰＥ（ＣＡＤ−ＤＮＰ）ＱＥＡ−ＯＨ、（特許番号：）、ｐＨ＝７．５で構成される９００μｌのアッセイ溶液がキュベットに入れられ、分光光度計の測定セルにおける温度を３７℃にする。５０μｌの各阻害液がこの溶液に加えられる（混合物中濃度０．２％未満のＤＭＳＯが得られる）。 
上記再構成された７μｌのトランスグルタミナーゼ溶液が５１μｌの緩衝液で希釈される（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ＝７．５）。５０μｌのこの酵素液（１０μｇのＨｉｓ６−ｒｈＴＧ２）は、各阻害剤濃度を含有するアッセイ溶液に加えられる。測定を行う前に、この混合物は３７℃で５分間インキュベートされる（lｅｘｃ＝３１３ｎｍ及びλｅｍ＝４１８ｎｍ、１５ｍｉｎ）。
得られた酵素活性は、蛍光の増加により得られた直線の傾斜を分析することにより測定された。
非阻害酵素活性を決定するために、阻害剤原液の代わりにＤＭＳＯが使用される。ＩＣ５０値は、阻害剤濃度の対数に対して、得られた酵素活性をプロットすることにより決定される。ＩＣ５０は、酵素活性が５分間のプレインキュベーション後に５０％まで低下する阻害剤濃度として定義される。
・生検例１
セリアック病患者の十二指腸下部から除去した後、直径約２ｍｍの生検が氷冷ＰＢＳ内に最大３０分間保管された。１回分の生検は２４ウェル細胞培養皿の各穴に移され、５００μｌのＴｒｏｗｅｌｌ  Ｔ８培養液で覆われた。
【０１５８】
プレインキュベーションのため、最終濃度５μＭのトランスグルタミナーゼ阻害剤（１）が上記生検に加えられ、ＣＯ２（５％）を含むガス下で、インキュベーター内において温度３７℃で３０分間インキュベートされた。引き続いて、最終濃度１ｍｇ／ｍｌで用いられるペプシン−トリプシン消化後のグリアジン（ＰＴグリアジン）による刺激が行われた。ＰＴグリアジンは、Ｗｉｅｓｅｒ及びＢｅｌｉｔｚ（Ｗｉｅｓｅｒ  Ｈ及びＢｅｌｉｔｚ  ＨＤ（１９９２）、Ｚ  Ｌｅｂｅｎｍ  Ｕｎｔｅｒｓ  Ｆｏｒｓｃｈ  １９４：２２９−２３４）による記述に従って生成された。プロテアーゼのペプシン及びトリプシンによる治療は、消化管内での消化を刺激する。従って、得られたグリアジンペプチド類は、穀物タンパクの摂取後に十二指腸内に発生する物質に相当する。その後、生検は上記条件下で、インキュベーター内でさらに４８時間インキュベートされた。
【０１５９】
コントロールは、阻害剤を含まない培養液を用い、且つＰＴグリアジンを用いずに、又はそれぞれＰＴグリアジンを用いて、インキュベートされた。
４８時間後、５０μｌのサンプルが採取され、抗ＴＧ２  ＥＬＩＳＡキットを用いて分析された。 
培養液コントロールでは、抗−ＴＧ２  ＥＬＩＳＡで１．２８５のＯＤ４５０が測定できた。ＰＴグリアジン（ＯＤ４５０＝２．１４４）によって刺激された生検の上清部で著しく増加した抗体濃度が測定されたが、阻害剤（１）でプレインキュベートされた生検では抗体濃度の僅かな上昇のみ観察でき、ＯＤ４５０は１．４０１であった（図１９参照）。
・生検例２
生検例１に記載のように、生検が培養及び処置された。２４時間後及び４８時間後、ＰＴグリアジンで刺激された生検、及び阻害剤（１）でプレインキュベートされ引き続いてＰＴグリアジンでも刺激された生検の双方から５０μｌのサンプルが採取され、インターフェロン−γＥｌｉｓａを用いて分析された。２４時間後、ＰＴグリアジンで刺激された生検で６５３ｐｇ／ｍｌという非常に高いインターフェロン−γ値が既に測定できた。この数値は、４８時間後に１１７７ｐｇ／ｍｌまで上昇した。阻害剤（１）でプレインキュベートされた生検では、刺激したにも拘わらず２４時間後に測定されたインターフェロン−γ値は僅か８６ｐｇ／ｍｌであり、４８時間後は僅か４２６ｐｇ／ｍｌであった（図２０参照）。
・必要なペプチド配列の合成:
非修飾ペプチド配列の合成には標準的な方法が用いられる。一般的に、ペプチドの合成には文献で知られているすべての方法を用いることができる。（Ｂｏｄａｎｚｋｙ  Ｍ、Ｂｏｄａｎｚｋｙ  Ａ．、Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４も参照）。例として、最も頻繁に用いられる２つの方法を説明する。
【０１６０】
１．溶液中でのペプチド配列の合成：結合するアミノ酸類のa−アミノ官能基をｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ保護基）で保護；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びＮ、Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンによる遊離アミンへの結合、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によるＢｏｃ保護基の開裂。引き続いて、次のアミノ酸の結合が行われた。
【０１６１】
２．固相でのペプチド配列の合成：２−クロロトリチルリンカーにより結合された市販の出発アミノ酸類から始め、配列の９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）保護アミノ酸類が適宜結合される。使用されるその他の試薬は、ＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ及びＤＩＰＥＡである。反応条件は当業者に周知である。さらなる情報は、例えばＦｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ、  Ｃｈａｎ、  Ｗ．Ｃ．、  Ｗｈｉｔｅ  Ｐ．Ｄ．、  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ等を参照。
【０１６２】
以下に、様々な阻害剤の合成に必要ないくつかのペプチド例を説明する。
・Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−イソペンチルアミド（５．１）
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリニル−イソペンチルアミド
４７９ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）のイソペンチルアミドが、５ｍｌのＤＭＦに溶解される。この溶液に、１５ｍｌのＤＭＦに１．０６ｇのＢｏｃ−プロリン（５ｍｍｏｌ）、１．５７ｇのＴＢＴＵ（４．９ｍｍｏｌ）、６７５ｍｇのＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ）及び１．７１ｍｌのＤＩＰＥＡ（１０ｍｍｏｌ）を含む溶液が加えられる。１時間後、真空下で溶媒が除去され、油状の残留物が２００ｍｌの酢酸エチルに回収される。有機相が５０ｍｌの１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ３回洗浄される。有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。
収量：１．３８ｇ  
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂 
このように合成された中間化合物は、２５ｍｌのジクロロメタンに溶解され、２５ｍｌのＴＦＡが加えられる。この混合物は室温で１時間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、ＴＦＡの残留物がメタノールとの共蒸留及び高真空下での乾燥により除去される。
【０１６３】
Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル−プロリニル−イソペンチルアミド
トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ＊ｐｒｏ−イソペンチルアミド）がＤＭＦに溶解され、２０ｍｌのＤＭＦに１．１５ｇのＢｏｃ−バリン（５．３３ｍｍｏｌ）、１．６ｇのＴＢＴＵ（５．１ｍｍｏｌ）、７１９ｍｇのＨＯＢｔ（５．３３ｍｍｏｌ）及び１．８８ｍｌのＤＩＰＥＡ（１１ｍｍｏｌ）を含む溶液が加えられる。１時間後、真空下で溶媒が除去され、油状の残留物が２００ｍｌの酢酸エチルに回収される。有機相は、５０ｍｌの１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ３回洗浄される。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。
収量：１．７５ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
・Ｌ−セリニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−イソロイシニル−グリシンメチルエステル（８．１）
この名称で示される化合物は、溶液中のグリシンメチルエステルで始める上述の標準的な方法により合成される。
最初の結合を、一例として以下に説明する。次の結合が同一の条件下で行われる。
【０１６４】
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシニル−グリシンメチルエステル
８５０ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン（３．６８ｍｍｏｌ）、及び１．１８ｇのＴＢＴＵ（３．６８ｍｍｏｌ）と４９７ｍｇのＨＯＢｔ（３．６８ｍｍｏｌ）が、１０ｍｌのＤＭＦに溶解される。１．９ｍｌのＤＩＰＥＡ（１１．１ｍｍｏｌ）を加えることにより、その溶液のｐＨは１１以下に調整され、反応混合物は、５ｍｌのＤＭＦに４６１．４ｍｇのグリシンメチルエステル塩酸塩（３．６８ｍｍｏｌ）を含む溶液と混合される。この混合物は室温で４５分間攪拌され、引き続いて真空下で溶媒が除去される。得られた油状の残留物は、２００ｍｌの酢酸エチルに回収され、５０ｍｌの１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３及び水でそれぞれ３回洗浄される。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。無色の固体が得られる。
収量：１．０８ ｇ（９７％理論収量）
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂 
保護されたペプチドがジクロロメタンに溶解され、同じ容量のトリフルオロ酢酸と混合される。１時間後、真空下で溶媒が除去される。酸残留物が数時間のメタノールとの共蒸留により除去される。このようにして得られたアミンは、次のアミノ酸と直接結合できる。
【０１６５】
この名称で示される化合物（８．１）は、数回の結合及び脱保護反応により、淡褐色の固体の形態で得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：５０２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−アセチル−Ｌ−ロイシニル−グリシニル−Ｌ−プロリニル−グリシン（８．２）
この名称で示される化合物は、固相ペプチド合成により合成される。市販のＨ−グリシン−２−クロロトリチルエステル（重合体結合）で開始し、配列のＦｍｏｃ保護アミノ酸類がＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ及びＤＩＰＥＡにより適宜結合される。反応条件は当業者に周知である。さらなる情報については、例えばＦｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｃｈａｎ、Ｗ．Ｃ．、Ｗｈｉｔｅ  Ｐ．Ｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓを参照。
高分子担体からの開裂、及びジエチルエーテルでの洗浄により得られる粗生成物の精製の後、この名称で示される化合物が純粋な形で得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
以下に、阻害剤の合成を説明する。別に定義がない限り、そのような状況で使用されるペプチド類は、上記の方法のうちの１つによって合成される。
１．６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸誘導体の合成
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−５−メチルエステル−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．２）
２．３ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（７．５８ｍｍｏｌ）が、８０ｍｌのメタノールに溶解され、新たに調製されたジアゾメタン溶液（２３ｍｍｏｌのＤｉａｚａｌｄ（登録商標））が室温で滴加される。１時間後、真空下で溶媒が除去される。化合物はシリカゲル上のクロマトグラフィを用いて精製される。（カラム：１８．５×４ｃｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１、Ｒｆ＝０．９９）。
収量：１．３ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３４０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−５−メチルエステル−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．３）
【０１６６】
【化４９】
0005528113.tif 000050
【０１６７】
１．３ｇのＮ−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−５−メチルエステル−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．２．、４．１ｍｍｏｌ）が、１５ｍｌのアセトニトリルに溶解され、１００ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）と混合される。７ｍｌのアセトニトリルに１．７９ｇのジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−ビカーボネート（８．２ｍｍｏｌ）を含む溶液が、窒素雰囲気下で加えられる。一晩の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた粗生成物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。
（カラム：３３×３．５ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル＝９２／８、Ｒｆ＝０．３２）
収量：１．３ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノ−５−オキソペンタン酸−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．４）
【０１６８】
【化５０】
0005528113.tif 000051
【０１６９】
１．３１ｇのＮ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−５−メチルエステル−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．３、３．１４ｍｍｏｌ）が、４０ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解され、アルゴン雰囲気下で−７８ ℃まで冷却される。この温度で、３．４５ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ）の溶液がゆっくりと滴加される。この添加に引き続いて、反応混合物が１．５ｍｌの水の添加により前記温度でクエンチされる前に、混合物が−７８℃でさらに１５分間攪拌される。混合物は激しく攪拌されながら室温まで解凍され、不透明の溶液がセライト上で濾過される。濾過された液体は乾燥するまで濃縮され、残留水はトルエンとの共蒸留により除去される。シリカゲル上のクロマトグラフィ（カラム：３７×３．２ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル＝９２／８  ｏｎ  ９０／１０）を用いて、化合物が精製される。
収量：８９０ｍｇ
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：d［ｐｐｍ］＝９．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、４．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−１、Ｊ１／２ａ＝４．８Ｈｚ、Ｊ１／２ｂ＝９．８５Ｈｚ）、２．５１−２．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ａ）、２．４８−４．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３ｂ）、２．２７−２．２０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２ａ）、１．９８−１．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２ｂ）、１．４４（ｓ、１８Ｈ、６＊ＣＨ３（Ｂｏｃ））、１．９２（ｓ、９Ｈ、３＊ＣＨ３（Ｏ−ｔＢｕ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４１０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋、４２８．４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｎａ］＋
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−エタノイル−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．５）
【０１７０】
【化５１】
0005528113.tif 000052
【０１７１】
１６０ｍｇのＮ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノ−５−オキソペンタン酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．４、０．４１３ｍｍｏｌ）が、８ｍｌの乾燥ベンゼンに入れられ、（エトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン（０．４１３ｍｍｏｌ）の１５２ｍｇの溶液が、アルゴン雰囲気下の室温で加えられる。一晩の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物が、分取ＨＰＬＣ（シナジーマックス、４μｍ、２５０ｘ２１．２ｍｍ、溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；溶出液Ｂ：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）によって精製される。
Ｒｔ：９８−１０３．６ｍｉｎ
収量：８０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：４８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−エチルエステル（１．７）
【０１７２】
【化５２】
0005528113.tif 000053
【０１７３】
８０ｍｇのＮ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−エタノイル−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．５、０．１７５ｍｍｏｌ）が、７．５ｍｌのジクロロメタンに溶解され、窒素雰囲気下で０℃まで冷却される。５ｍｌのＴＦＡがこの溶液にゆっくりと加えられる。前記温度下で２時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去される。高真空下で、得られた茶色い残留物（Ｌ−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エチルエステル、１．６）から残留ＴＦＡが除去される。６４ｍｇの茶色い固体（ＴＦＡ塩に対して１１６％）が得られる。このようにして得られた生成物は、４ｍｌのＤＭＦに６５．４ｍｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−スクシンイミド（０．２６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えられることにより、さらに反応する。ｐＨ値が約６に調整されるように、ＤＩＰＥＡが窒素雰囲気下で加えられる。１時間後、得られた透明の溶液は真空下で乾燥するまで濃縮され、固体残留物は分取ＨＰＬＣ（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、溶出液Ｂ：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）により精製される。
Ｒｔ：６４．０−６６．５ｍｉｎ
収量：６４ｍｇ
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：艨mｐｐｍ］＝７．６２（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３７−７．３０（ｍ、５Ｈ、アリール−Ｈ）、６．８７（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ−４、Ｊ４／３＝６．９Ｈｚ  Ｊ４／５＝１５．６Ｈｚ）、５．８４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５／４＝１５．６Ｈｚ）、５．０２（ｓ、２Ｈ、ベンジル−ＣＨ２）、４．１１（ｑ、２Ｈ、Ｈ−６ａ、Ｈ−６ｂ、Ｊ６／７＝７．１Ｈｚ）、４．０８−４．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１）、２．３０−２．２３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３ａ、Ｈ−３ｂ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２ａ、Ｈ−２ｂ）、１．２０（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３−７）
ＥＳＩ−ＭＳ：３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−メタノイル−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．８）
【０１７４】
【化５３】
0005528113.tif 000054
【０１７５】
４４５ｍｇのＮ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノ−５−オキソペンタン酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．４、１．１５ｍｍｏｌ）が、２０ｍｌの乾燥ベンゼンに入れられ、３８５ｍｇの（メトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン（１．１５ｍｍｏｌ）の溶液がアルゴン雰囲気下の室温で加えられる。一晩の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物が、シリカゲル上のクロマトグラフィ（カラム：２９×２．４ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル＝９９．５／０．５）により精製される。
収量：４２４ｍｇ
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：d［ｐｐｍ］＝６．６６（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ−４、Ｊ４／３＝６．８Ｈｚ  Ｊ４／５＝１５．９Ｈｚ）、５．６４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５／４＝１５．９Ｈｚ）、４．４５−４．２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１）、３．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３−６）、２．０１−１．９５（ｍ、２−Ｈ、Ｈ−３ａ、Ｈ−３ｂ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２ａ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２ｂ）、１．２４（ｓ、１８Ｈ、６＊ＣＨ３（Ｂｏｃ））、
ＥＳＩ−ＭＳ：４６６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−エチルエステル（１．９）
【０１７６】
【化５４】
0005528113.tif 000055
【０１７７】
５０ｍｇのＮ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−メタノイル−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．８、０．１１ｍｍｏｌ）が、５ｍｌのジクロロメタンに溶解され、窒素雰囲気下で０℃まで冷却される。この温度で、５ｍｌのトリフルオロ酢酸が加えられ、混合物は室温で２時間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、得られた緑色がかった残留物（Ｌ−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸１−メチルエステル）がメタノールと数回共蒸留され、残留ＴＦＡが除去される。８８ｍｇのトリフルオロ酢酸塩が得られる（１３９％理論収量）。油状の残留物は、４ｍｌのＤＭＦに取り込まれ、３６ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（１．６５ｍｍｏｌ）と混合される。ＤＩＰＥＡを加えることにより、ｐＨは約６に調整される。室温下での一晩の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、分取ＨＰＬＣにより純粋な形態での生成物が得られる。（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；溶出液Ｂ：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
Ｒｔ：５３．５−５６．５ｍｉｎ
収量：２３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−アセチル−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−メチルエステル（１．１０）
【０１７８】
【化５５】
0005528113.tif 000056
【０１７９】
１．９に記載のように、Ｌ−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−メチルエステルが最初に調製される（０．１ｍｍｏｌ）。中間生成物が１０ｍｌのＤＭＦに回収され、４ｍｌのＤＭＦに６８ｍｇのペンタフルオロフェニル酢酸（０．３ｍｍｏｌ）を含む溶液が、窒素雰囲気下で加えられる。真空下で溶媒が除去される前に、混合物は一晩室温で攪拌される。分取ＨＰＬＣにより純粋な生成物が得られる。
（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；溶出液Ｂ：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
Ｒｔ：５４．６−５６．８ｍｉｎ
収量：１９ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：２５２．１［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−メチルエステル（１．１１）
【０１８０】
【化５６】
0005528113.tif 000057
【０１８１】
１．１０に記載のように、Ｌ−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−メチルエステル＊ＴＦＡ（０．０２ｍｍｏｌ）が最初に調製される。中間生成物は２０ｍｌのＤＭＦに回収され、７ｍｌのＤＭＦに７５ｍｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−スクシンイミド（０．３ｍｍｏｌ）を含む溶液が、窒素雰囲気下で加えられる。真空下で溶媒が除去される前に、混合物は一晩室温で攪拌される。分取ＨＰＬＣ（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；溶出液Ｂ：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）により、純粋な生成物が得られる。
Ｒｔ：３８．４−４２．４ｍｉｎ
収量：２５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３４４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｌ−２−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−ペンタンジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル−５−メチルエステル（１．１２）
９３３ｍｇのＬ−グルタミン酸−５−メチルエステル−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル塩酸塩（３．６８ｍｍｏｌ）が、２０ｍｌのジクロロメタンａｂｓに溶解され、１．２８ｍｌのＤＩＰＥＡ（７．５ｍｍｏｌ）が加えられた後、０℃まで冷却される。５１８．５ｍｇの４−クロロブタン酸クロライドが前記溶液に加えられる。この混合物は、室温までゆっくりと加熱されながら、一晩攪拌される。この溶液はジクロロメタンで１００ｍｌまで希釈され、１０％クエン酸と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄される（それぞれ３回）。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。純粋な形態での生成物が無色の油として得られる。
収量：１．１５ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３４４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｌ−２−（２−オキソ−ピロリジン −１−イル）−ペンタンジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル−５−メチルエステル（１．１３）
１．１５ｇの２−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−ペンタンジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル−５−メチルエステル（１．１２、３．５８ｍｍｏｌ）が、１０ｍｌのＤＭＦに溶解される。この混合物はアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却され、１７３ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）が加えられる。１５分後、氷浴が除去され、混合物は室温で４時間攪拌される。高真空下で溶媒が除去され、残留物は２００ｍｌの酢酸エチルに回収される。１  Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、生成物はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で再び溶媒が除去される。
純粋な生成物が、淡黄色の油の形態で得られる。
収量：９０８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３０８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、２５２．３［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｎａ］＋
（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−）ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エチルエステル（１．１４）
１００ｍｇの２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ペンタンジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル−５−メチルエステル（１．１３、０．３５ｍｍｏｌ）が、１０ｍｌのジエチルエーテルａｂｓに溶解され、アルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却される。この温度で、ヘキサン中に水素化ジイソブチルアルミニウムを含む０．３８５ｍｌの１Ｍの溶液がゆっくりと滴加される。３０分後、１ｍｌの水を加えることによりこの混合物はクエンチされ、引き続いて室温まで解凍される。この反応液は、珪藻土を用いて濾過され、ジエチルエーテルで２回再洗浄され、結合した有機相は濃縮された。
収量：８３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：２７８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｌ）−（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エチルエステル（１．１５）
【０１８２】
【化５７】
0005528113.tif 000058
【０１８３】
７０ｍｇの（Ｅ）−６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−）ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸−１−エチルエステル（１．１４、０．２７ｍｍｏｌ）が、５ｍｌのベンゼンに溶解され、モレキュラーシーブ（４Å）上で乾燥される。カルボキシメチレントリフェニルホスホランの９５ｍｇの溶液が、窒素雰囲気下で加えられ、この混合物は室温で一晩攪拌される。真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物は１０ｍｌのジクロロメタンに回収され、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合される。１時間後、真空下で溶媒が除去され、得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される。（カラム：２１×１．２ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル：８／２）。
ＥＳＩ−ＭＳ：２９２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸の調製のための代替保護基戦略
オルソゴナルな保護基戦略を実現するため、以下のステップを行うことができる：
窒素において保護されたグルタミン酸の誘導体、例えばＺ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨは、ジクロロメタンに溶解され、１．５当量のジシクロヘキシルカルボジイミド存在下で２−フェニルイソプロパノール及びＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）と混合される。室温での一晩の攪拌後、この生成物は沈澱した固体から濾過により除去され、得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される。この生成物（Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯｉＰｒＰｈ）は純粋な形態で得られる。
１．３で述べたように、Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ｉＰｒＰｈは、窒素においてｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル保護基により保護され、この生成物は、１．４で述べたように、アルデヒドＺ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｈ）−ｉＰｒＰｈに還元される。ジクロロメタン中１％ＴＦＡによる処置によりカルボキシル保護基並びに２つのアミノ保護基類のうちの１つの開裂が達成され得る前に、例えば１．８で述べたように、ウィッティヒ反応の条件下でのオレフィンへの変換が行われる。これにより、例えばアミンへの結合（図２）等のさらなる反応に使用可能な１．７又は１．８のような化合物を、ウィッティヒ試薬の選択次第で直接得ることができる。実施例は３．６に提示されている。
２．薬理作用団のペプチド性環境を有する阻害剤の合成
本発明の阻害剤の好適な一実施例は、本発明に係る薬理作用団が適切な位置に追加されたタンパク新生のα−アミノ酸のペプチド配列である。以下において、これらペプチド性阻害剤の幾つかが提示されている。
【０１８４】
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物１）
【０１８５】
【化５８】
0005528113.tif 000059
【０１８６】
１５ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エチルエステル（１．７、４４．７μｍｏｌ）とＨＡＴＵとが、５ｍｌのＤＭＦに溶解され、２２．８μｌのＤＩＰＥＡ（１３４．２μｌ）がその溶液に加えられ、得られた黄色の溶液が直ちに、（方法１により調製された）Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステルのトリフルオロアセテ−ト塩の２０．４ｍｇ（４４．７μｍｏｌ）の溶液に加えられる。（湿らせたインジケ−タスティックを用いて決定される）そのｐＨは、９に調整される。この目的のため、４４．７μｍｏｌの追加のＤＩＰＥＡが必要である。１０分後、真空下で溶媒が除去され、油状の茶色い残留物が分取ＨＰＬＣ（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）によって精製される。
Ｒｔ：３７．８−４０．３２ｍｉｎ
収量：１７ｍｇ
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１４）、７．３７−７．３１（ｍ、５Ｈ、アリ−ル−Ｈ）、６．８７（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ−１０、Ｊ１０／９＝６．６Ｈｚ、Ｊ１１／１０＝１５．４Ｈｚ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１１、Ｊ１１／１０＝１５．４Ｈｚ）、５．０２（ｓ、２Ｈ、ベンジル−ＣＨ２）、４．３７−４．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５、Ｈ−４）、４．２８−４．２０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｈ−１２ａ、Ｈ−１２ｂ）、４．０８−４．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、３．７３−３．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４ｃａ）、３．６１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６０−３．５２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４ｃｂ）、２．２７−２．１５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−９ａ、Ｈ−９ｂ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４ａ／１）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４ｂ／１、メチン−Ｈ（Ｖａｌ））、１．８８−１．７８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４ａ／２、Ｈ−４ｂ／２）、１．７８−１．６５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−８ａ、メチン−Ｈ（Ｌｅｕ））、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８ｂ）、１．５８−１．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ａ−Ｌｅｕ）、１．５０−１．４３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ｂ−Ｌｅｕ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３−１６）、０．８９（ｄｄ、６Ｈ、２ｘＣＨ３−Ｖａｌ）、０．８４（ｄｄ、６Ｈ、２ｘＣＨ３−Ｌｅｕ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６８１．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２）
【０１８７】
【化５９】
0005528113.tif 000060
【０１８８】
３３．５ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エチルエステル（１．７、０．１ｍｍｏｌ）が、７．５ｍｌのＤＭＦに溶解され、引き続いて３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）及び５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）と混合され、直ちに、７．５ｍｌのＤＭＦに０．１ｍｍｏｌの（方法１により合成された）Ｈ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅのトリフルオロアセテ−ト塩を含む溶液に加えられる。ＤＩＰＥＡを徐々に加えることにより、そのｐＨは９に調整される。更なる処理は、化合物１について説明されている通りである（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ３０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、  １％／ｍｉｎ）。
Ｒｔ＝３３．９−３６．１ｍｉｎ
収量：２８ｍｇ
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−８）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１６）、７．３７−７．２８（ｍ、５Ｈ、アリ−ル−Ｈ）、７．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ、ＣＯＮＨ２）、６．８７（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ−１２、Ｊ１２／１３＝１５．６Ｈｚ）、６．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ、ＣＯＮＨ２）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１１、Ｊ１３／１２＝１５．６Ｈｚ）、５．０３（ｓ、２Ｈ、ベンジル−ＣＨ２）、４．５０−４．４３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５）、４．３７−４．３４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４）、４．２７−４．２２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｈ−１４ａ、Ｈ−１４ｂ）、４．０５−４．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ−９）、３．６５−３．５７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４ｃａ、Ｈ−４ｃｂ）、３．６１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、２．２５−２．１９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１１ａ、Ｈ−１１ｂ）、２．１６−２．１０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−７ａ、Ｈ−７ｂ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４ａ／１）、１．９５−１．７０（ｍ、５Ｈ、Ｈ−４ａ／２、Ｈ−４ｂ／１、Ｈ−４ｂ／２、Ｈ−６ａ、Ｈ−１０ａ）、１．７１−１．６０（ｍ、３Ｈ、Ｈ−１０ｂ、メチン−Ｈ（Ｌｅｕ）、Ｈ−６ｂ）、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８ｂ）、１．６０−１．５１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ａ−Ｌｅｕ）、１．５１−１．４５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ｂ−Ｌｅｕ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３−１６）、０．８７（ｄｄ、６Ｈ、２ｘＣＨ３−Ｌｅｕ）
ＥＳＩ−ＭＳ：７１０．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（化合物３）
【０１８９】
【化６０】
0005528113.tif 000061
【０１９０】
３３．５ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エチルエステル（１．７、０．１ｍｍｏｌ）が、７．５ｍｌのＤＭＦに溶解され、引き続いて３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）及び５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）と混合される。そのようにして活性化されたアミノ酸が、７．５ｍｌのＤＭＦに２１．５ｍｇのフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（市販品）を含む溶液に加えられる。ＤＩＰＥＡを徐々に加えることにより、そのｐＨは約９に調整される。混合物は室温で３０分間攪拌される。更なる処理が、化合物１について説明されたように行われる（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ３０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、  １％／ｍｉｎ）。
Ｒｔ＝３９．６−４２．０ｍｉｎ
収量：２９ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：５１９．２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物４）
【０１９１】
【化６１】
0005528113.tif 000062
【０１９２】
３２ｍｇ（１．１１、０．１ｍｍｏｌ）が、７ｍｌのＤＭＦに溶解され、引き続いて３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）及び５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）と混合される。該溶液が、Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−ＯＭｅのトリフルオロアセテ−ト塩の溶液に加えられる。更なる処理・加工が、化合物１について説明されたように行われる。
Ｒｔ＝２８．８−３１．２ｍｉｎ
ＥＳＩ−ＭＳ：５８３．３｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−イソペンチルアミド（化合物５）
【０１９３】
【化６２】
0005528113.tif 000063
【０１９４】
２２ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エチルエステル（１．７、０．０６６ｍｍｏｌ）が、５ｍｌのＤＭＦに溶解され、引き続いて２５ｍｇのＨＡＴＵ（０．０６６ｍｍｏｌ）及び３３．５μｌのＤＩＰＥＡ（０．０１９６ｍｍｏｌ）と混合され、直ちに、５ｍｌのＤＭＦに０．０６５７ｍｍｏｌのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−イソプロピルアミド（５．ａ）のトリフルオロアセテ−ト塩を含む溶液に加えられる。ＤＩＰＥＡを徐々に加えることにより、そのｐＨは９に調整される。更なる処理が、化合物１について説明されているように行われる（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ３０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、  １％／ｍｉｎ）。
Ｒｔ＝３７．３−４０．３ｍｉｎ
収量：２０ｍｇ
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６）、７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１４）、７．３９−７．２８（ｍ、５Ｈ、アリ−ル−Ｈ）、６．８８（ｄｔ、１Ｈ、Ｈ−１０、Ｊ１０／９＝７．０Ｈｚ、Ｊ１０／１１＝１４．３Ｈｚ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１１、Ｊ１１／１０＝１４．３Ｈｚ）、５．０２（ｓ、２Ｈ、ベンジル−ＣＨ２）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５）、４．３０−４．２２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｈ−１２ａ、Ｈ−１２ｂ）、４．０８−４．０３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、３．７３−３．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４ｃａ）、３．６０−３．５４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４ｃｂ）、３．１４−３．０６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２ａ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２ｂ）２．２５−２．１７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−９ａ、Ｈ−９ｂ）、２．０４−１．９０（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４ａ／１、Ｈ−４ｂ／１、メチン−Ｈ（Ｖａｌ））、１．８５−１．７０（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４ａ／２、Ｈ−４ｂ／２、Ｈ−１０ａ）、１．６８−１．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１０ｂ）、１．６０−１．５０（ｍ、１Ｈ、メチン−Ｈ（イソプロピルアミド））、１．３１−１．２４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−３ａ、Ｈ−３ｂ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３−１３）、０．８９（ｄ、１２Ｈ、４ｘＣＨ３）
ＥＳＩ−ＭＳ：６２３．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
［（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸−１−エタノイル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物６）
【０１９５】
【化６３】
0005528113.tif 000064
【０１９６】
２７ｍｇの（Ｌ）−（Ｅ）−（Ｌ）−６−（２−オキソ−ピロリドン−１−イル）−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸−１−エチルエステル（１．１５、０．１ｍｍｏｌ）が、７．５ｍｌのＤＭＦに溶解され、引き続いて３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）及び５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）と混合される。そのようにして活性化されたアミノ酸が、７．５ｍｌのＤＭＦに０．１ｍｍｏｌのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＭｅのトリフルオロアセテ−ト塩を含む溶液に加えられる。ＤＩＰＥＡを徐々に加えることにより、そのｐＨは約９に調整される。混合物は室温で３０分間攪拌される。更なる処理が、化合物１について説明されたように行われる（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ３０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：５０２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アラニニル−Ｌ−バリンメチルエステル（７．１）
この名称で示される化合物は、ペプチド合成の標準的な方法により合成される。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アラニニル−Ｌ−バリンメチルエステル（７．２）
２９ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸｝−１−メチルエステル（１．９、０．１μｍｏｌ）と３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）とが、５ｍｌのＤＭＦに溶解される。５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）がその溶液に加えられ、得られた黄色の溶液が直ちに、（Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニニル−Ｌ−バリンメチルエステル（７．１、０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロアセテ−ト塩の）４４ｍｇの溶液に加えられる。ＤＩＰＥＡを徐々に加えることにより、そのｐＨは９に調整される。３０分後、真空下で溶媒が除去され、油状の茶色い残留物が分取ＨＰＬＣ（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、  １％／ｍｉｎ）によって精製される。
収量：３８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：６２３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−アセチル−Ｌ−アスパラギニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アラニニル−Ｌ−バリンメチルエステル（化合物７）
【０１９７】
【化６４】
0005528113.tif 000065
【０１９８】
３８ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アラニニル−Ｌ−バリンメチルエステル（７．２、６３μｍｏｌ）が、５ｍｌのジクロロメタンに溶解され、同量のトリフルオロ酢酸と混合され、室温で1時間攪拌される。前記時間が経過後、真空下で溶媒が除去される。数回のメタノ−ルとの共蒸留により、酸残基が除去される。得られた油状の残留物が４ｍｌのＤＭＦに溶解される。１１ｍｇのＮα−アセチル−Ｌ−アスパラギン、２４ｍｇのＨＡＴＵ及び３３μｌのＤＩＰＥＡの溶液がその溶液に加えられる。得られる溶液のｐＨは、ＤＩＰＥＡによって約７に調整される。１時間後、真空下で溶媒が除去される。分取ＨＰＬＣ（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）により精製が行われる。
Ｒｔ：３７．０−３９．８ｍｉｎ
収量：２７ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：６７９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−メタノイル｝−Ｌ−セリニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−イソロイシニル−グリシンメチルエステル（８．３）
２９ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ベンジルオキシカルボニル−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸｝−１−メチルエステル（１．９、０．１ｍｍｏｌ）と３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）とが、５ｍｌのＤＭＦに溶解される。５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）がその溶液に加えられ、得られた黄色の溶液が直ちに、Ｌ−セリニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−イソロイシニル−グリシンメチルエステル（８．１）の６４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロアセテ−ト塩の溶液に加えられる。ＤＩＰＥＡを徐々に加えることにより、そのｐＨは９に調整される。３０分後、真空下で溶媒が除去され、油状の茶色い残留物が分取ＨＰＬＣ（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）によって精製される。
収量：３９ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：８０７．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−アセチル−Ｌ−ロイシニル−グリシニル−Ｌ−プロリニル−グリシニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−セリニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−イソロイシニル−グリシンメチルエステル（化合物８）
【０１９９】
【化６５】
0005528113.tif 000066
【０２００】
３９ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−セリニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−イソロイシニル−グリシンメチルエステル（８．３、４９μｍｏｌ）が、５ｍｌのジクロロメタンに溶解される。同量のトリフルオロ酢酸が加えられるとすぐに混合物は室温で１時間攪拌され、引き続いて真空下で溶媒が除去される。数回のメタノ−ルとの共蒸留により、酸残基が除去される。得られた油状の残留物が４ｍｌのＤＭＦに溶解される。
ＤＭＦに２０ｍｇ（５０μｍｏｌ）のＮα−アセチル−Ｌ−ロイシニル−グリシニル−Ｌ−プロリニル−グリシン（８．２）と１９ｍｇのＨＡＴＵ（５０μｍｏｌ）とを含む溶液が、２６μｌのＤＩＰＥＡを加えることにより活性化され、続いて脱保護化された８．３のトリフルオロアセテ−ト塩の上記のように合成された溶液に加えられる。ＤＩＰＥＡを徐々に加えることにより、そのｐＨは約７に調整される。1時間後、真空下で溶媒が除去される。分取ＨＰＬＣ（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）によって精製される。
Ｒｔ：１３．６−１５．４ｍｉｎ
収量：１５ｍｇ
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｔ、１Ｈ）、８．２５−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｔ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、４．４９−３．６５（多重項、１３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．５５（多重項、７Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．５１−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．７８（多重項、１８Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１０５９．８［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｍ＝１である本発明に係る阻害剤の調製
意外にも、求電子性二重結合、すなわち受容体代替二重結合とペプチド主鎖との間のリンカ−としてのエチレン基が、カルボニル基により拡張する際に、効果的な阻害剤も得ることができるという結果が出た。この全く新規な薬理作用団、すなわち阻害剤の不可欠な部分としてのエチレンカルボニル基を介してリンクされた求電子性二重結合は、その他の酵素についてもこれまで説明されていない。これらの本発明の阻害剤の合成配列は、図３に示されている。
【０２０１】
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（９．１）
この名称で示される化合物は、ペプチド合成の標準的な方法により合成される。
ＥＳＩ−ＭＳ：６２７．３［Ｍ＋Ｎａ］
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（５−オキソ−６−ジアゾ）−Ｌ−ノルロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（９．２）
１．８３ｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（９．１、２．１ｍｍｏｌ）が、４０ｍｌのＴＨＦ（ａｂｓ）に溶解され、−１５℃まで冷却される。続いて、１．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍｍｏｌ）及び１．４３ｍｌのイソブチルクロロギ酸エステル（１０．６ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下でその溶液に加えられる。１０分後に、新たに調製されたジエチルエ−テルのジアゾメタン溶液（約３３ｍｍｏｌ）が加えられる。反応混合物は一晩攪拌され、真空下で溶媒が除去される。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、精製が行われる。
ＥＳＩ−ＭＳ：６５１．４［Ｍ＋Ｎａ］、６２３．４［Ｍ−Ｎ２＋Ｎａ］
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ−７−アミノ−１、２−ジオキソ−ヘキサノイル）−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（９．３）
１００ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−（５−オキソ−６−ジアゾ）−Ｌ−ノルロイシニル−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（９．２、０．１６ｍｍｏｌ）が２０ｍｌの無水アセトンに溶解される。３ｍｌの新たに調製されたジメチルジオキシラン溶液（〜０．１Ｍ）が、アルゴン雰囲気下において０℃で加えられる。１０分後に、真空下で溶媒が除去され、残留物がジクロロメタンａｂｓに回収され、Ｎａ２ＳＯ４（１％／ｍｉｎ）上で乾燥される。
ＥＳＩ−ＭＳ：６３９．４［Ｍ＋Ｎａ］、６５７．４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛（Ｌ−７−アミノ−４−オキソ−オクト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル）−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（化合物９）
【０２０２】
【化６６】
0005528113.tif 000067
【０２０３】
９８ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ−２−アミノ−５、６−ジオキソ−ヘキサノイル）−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニル−ロイシンメチルエステル（９．３、０．１６ｍｍｏｌ）が無水ベンゼンに溶解される。５２ｍｇの（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（０．１５ｍｍｏｌ）がその溶液に加えられる。混合物は、アルゴン雰囲気下において室温で１時間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、固形残留物が、分取ＨＰＬＣ（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）。この処理中に、２つの生成物が分離される。真空下で溶媒が除去され、残留物が高真空下で乾燥される。
Ｒｔ：３７−４０ｍｉｎ  ７ｍｇ
Ｒｔ：４０−４３ｍｉｎ  ２７ｍｇ
Ｚ−異性体（留分３７−４０分）
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−８）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１９）、７．４３−７．３０（ｍ、５Ｈ、アリール−Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１４、Ｊ１４／１５＝１２．１Ｈｚ）、６．１８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１５、Ｊ１４／１５＝１２．１Ｈｚ）、５．０６（ｓ、１Ｈ、ベンジル−ＣＨ２）、４．４３−４．３４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５、Ｈ−７）、４．３２−４．２６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）、４．１５（ｑ、２Ｈ、Ｈ−１７ａ、Ｈ−１７ｂ）、４．１２−３．９６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１０）、３．７６−３．７０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５ｃａ）、３．６５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６３−３．５５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５ｃｂ）、２．６０−２．６６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１２ａ、Ｈ−１２ｂ）、２．１３−２．０３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５ａ／１）、２．０３−１．９２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｂ／１、メチン−Ｈ（Ｖａｌ））、１．９２−１．８１（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５ａ／２、Ｈ−５ｂ／２、Ｈ−１１ａ）、１．８１−１．７０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１１ｂ、メチン−Ｈ（Ｌｅｕ）、１．６３−１．５５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ａ−Ｌｅｕ））、１．５５−１．４７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ｂ−Ｌｅｕ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３−１８）、０．９４（ｄ、６Ｈ、２ｘＣＨ３−Ｖａｌ）、０．９０（ｄ、６Ｈ、２ｘＣＨ３−Ｌｅｕ）
ＥＳＩ−ＭＳ：７０９．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｅ−異性体（留分４０−４３分）
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−８）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１９）、７．４３−７．３０（ｍ、５Ｈ、アリール−Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１４、Ｊ１４／１５＝１６、１Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｈ−１５、Ｊ１４／１５＝１６．１Ｈｚ）、５．０７（ｓ、１Ｈ、ベンジル−ＣＨ２）、４．４３−４．３３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５、Ｈ−７）、４．３０−４．２８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）、４．２５（ｑ、２Ｈ、Ｈ−１７ａ、Ｈ−１７ｂ）、４．１５−３．９７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１０）、３．７７−３．７１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５ｃａ）、３．６５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６３−３．５８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５ｃｂ）、２．８５−２．７３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１２ａ、Ｈ−１２ｂ）、２．１３−２．０３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５ａ／１）、２．０３−１．９２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５ｂ／１、メチン−Ｈ（Ｖａｌ））、１．９２−１．８１（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５ａ／２、Ｈ−５ｂ／２、Ｈ−１１ａ）、１．８１−１．７０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１１ｂ、メチン−Ｈ（Ｌｅｕ）、１．６３−１．５５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ａ−Ｌｅｕ））、１．５５−１．４７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ｂ−Ｌｅｕ）、１．２８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３−１８）、０．９６（ｄｄ、６Ｈ、２ｘＣＨ３−Ｖａｌ）、０．９０（ｄｄ、６Ｈ、２ｘＣＨ３−Ｌｅｕ）
ＥＳＩ−ＭＳ：７０９．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２５）
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．１７（ｍ、１１Ｈ）、６．８３（ｄｔ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．９９−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４３（ｍ、２Ｈ）３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１、７５（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．４２（ｍ、５Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−グリシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２６）
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄｔ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．３９−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、４．０７−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−アラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２７）
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄｔ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．５３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、３Ｈ）
２．１  薬理作用団のペプチド環境を伴う阻害剤の調製。（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸の例におけるアミノ機能による反応
本発明に係る薬理作用団は、一例であって、これに限定されないが、グルタミン酸としてのアミノ酸から調製することができる。従って、例えばカルボキシメチルウィッティッヒ試薬、（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸を用いる場合、α−アミノ基を有する本発明の阻害剤が得られる。このアミノ基は、アミノ基に行い得るどのような反応によっても変更させることができる。
【０２０４】
意外にも、こうしたアミノ基（−ＮＸＸ’）が薬理作用団のごく近傍に位置する場合、アミノ基がアシル化あるいはアルキル化される際に、多くの場合、強力な阻害剤を得ることができるという結果を得た。具体的には、阻害剤が遊離第一級アミンとして存在することはできない。例えば、（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸が生物学的等価性の薬理作用団として用いられると、アミノ官能基は、窒素原子における２つの水素のうちの少なくとも１つの置換、例えばアシル化によって、必ず低極性化合物にされる。この窒素原子における種々の低極性基を有する阻害剤の合成の例は、これらに限定されるものではないが、以下に挙げられる。更に、マイケル受容体構成要素の分解を生じさせるような極端に高いｐＨ値やその他の条件がない限り、アシル化反応以外に、アミノ基におけるその他の周知の反応を実現することができる。
本発明に係る阻害剤における、アミノ官能基の変更例の合成に関する一般的説明：
本発明の阻害剤におけるアミノ基の変更は、そのような場合の一般的な手順によって、通常容易に行うことができる。特別な事例は、（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸誘導体の例のように、アミノ基が、所与の条件下で、好ましくは当該アミノ基自体で薬理作用団と反応する場合である。例えば（限定はされないが）以下の合成配列により、このような阻害剤の幾つかの誘導体への迅速な接近が生じる：Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エチルエステル、１．９のエステル類似体が、ここに記載の方法により、適切なアミンと連結される。その結果として生じるアミドから、Ｂｏｃ保護基が開裂される。その塩は、低いｐＨ値で安定している。媒体のｐＨ値が９以下であれば、アミノ基の更なる変換に問題はない。
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２８）
【０２０５】
【化６７】
0005528113.tif 000068
【０２０６】
２８３ｍｇのＢｏｃ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（０．６ｍｍｏｌ）から始まり、トリフルオロ酢酸を用いた処理によって遊離アミンの塩（Ｈ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ）が調製される。その結果得られる黄色がかったオイルは、１０ｍｌのＤＭＦに溶解される。Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エチルエステル（０．６ｍｍｏｌ）が１０ｍｌのＤＭＦに溶解され、２２９ｍｇのＨＡＴＵ（０．６ｍｍｏｌ）及び３０７μｌのＤＩＰＥＡが加えられる。その結果得られる溶液は、直ちに上述のアミン（Ｈ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ）の溶液に加えられ、ＤＩＰＥＡを連続して加えることによりｐＨ９にされる。
室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒が除去され、生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される。（カラム：３２．５×３．２ｃｍ、ジクロロメタン／メタノ−ル：９５／５）
収量：３４５ｍｇ
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、４．４２−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６７６．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−チオフェン−２−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物２９）
【０２０７】
【化６８】
0005528113.tif 000069
【０２０８】
１００ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（２８、０．１５２ｍｍｏｌ）が５ｍｌのジクロロメタンに溶解され、５ｍｌのトリフルオロ酢酸が加えられる。混合物は室温で１時間攪拌され、続いて溶媒が真空下で除去される。得られるアミンのＨ−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステルが、５ｍｌのＤＭＦに溶解される。５ｍｌのＤＭＦに１９．６ｍｇの２−チオフェンカルボン酸（０．１５３ｍｍｏｌ）及び５８．２ｍｇのＨＡＴＵ（０．１５５３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、５２μｌのＤＩＰＥＡ（＝０．３０６ｍｍｏｌ）が加えられる。その混合物は直ちに上述のアミンに加えられる。ＤＩＰＥＡを連続的に加えることにより、ｐＨが９までに調整される。３０分後、真空下で溶媒が除去され、生じた残留物が分取ＨＰＬＣクロマトグラフィ（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、  Ａ−溶出液：  ０．１％ＦＴＡ／水；  Ｂ−溶出液：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％  ＦＴＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）によって精製される。
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒ．s．、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、４．４９−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、５Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１、７５（多重項、６Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６８６．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
同じ方法により、以下の化合物が調製され、かつ精製された。
Ｎα−フラン−３−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３０）
【０２０９】
【化６９】
0005528113.tif 000070
【０２１０】
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、４．４９−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ、５Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．６４（多重項、８Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６４８．５｛Ｍ＋Ｈ｝＋
Ｎα−イソオキサゾ−ル−５−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３１）
【０２１１】
【化７０】
0005528113.tif 000071
【０２１２】
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄｔ、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、４．３３−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６０（多重項、６Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６７１．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−（５−メチル−イソオキサゾ−ル−４−カルボニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３２）
【０２１３】
【化７１】
0005528113.tif 000072
【０２１４】
用いられる５−メチル−イソオキサゾ−ル−４−カルボン酸は、ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−  ２００４、３６４２−３６５７のストリ−ト他により調製される。
３２のためのＮＭＲ：５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄｔ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、５Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７７（多重項、６Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６８５．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−（５−メチル−イソオキサゾ−ル−３−カルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３３）
【０２１５】
【化７２】
0005528113.tif 000073
【０２１６】
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｔ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７７（多重項、６Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６８５．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−（トランス−３−（３−チエニル）アクリロイル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３４）
【０２１７】
【化７３】
0005528113.tif 000074
【０２１８】
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８８（ｄｔ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、４．５５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．７０−３．４８（ｍ、５Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７７（多重項、６Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：７１２．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−アセチル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３５）
【０２１９】
【化７４】
0005528113.tif 000075
【０２２０】
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄｔ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、５Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７８（多重項、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．４５（多重項、６Ｈ）１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６１８．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３６）
【０２２１】
【化７５】
0005528113.tif 000076
【０２２２】
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８０（ｂｒ．ｓ．）、６．７６（ｄｔ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１８−１．９７（多重項、３Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７６（多重項、４Ｈ）、１．７０−１．４４（多重項、６Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：８００．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
非タンパク新生アミノ酸類を含有する阻害剤の調製
「アミノ酸」あるいは「アミノ酸類」という用語は、天然に存在するアミノ酸類あるいはそれらの誘導体のみと解されるべきではなく、通常、少なくとも１つのアミノ基及び少なくとも１つのカルボキシ酸基を有する化合物と解されるべきである。広義のアミノ酸類は、ベタイン構造を形成することが可能であるべきであり、かつ／あるいはアミド結合を形成することが可能であるべきである。特に好適な形態は、非タンパク新生α−アミノ酸類である。このような非タンパク新生アミノ酸により、活性成分のインビボ代謝を低下させることができる。
非タンパク新生アミノ酸類を含有する阻害剤の調製の、概略的な合成の説明：
アミノ酸類は、保護基及び結合特性に関して、新生アミノ酸類と同様に処理することができる。従って、合成は概ね上述の方法に沿っている。
【０２２３】
ここで、市販の非天然アミノ酸類のアミノ基は、当業者にとって周知の方法によって、Ｂｏｃ−あるいはＦｍｏｃ保護基により保護される。溶液あるいは固体相で、各ペプチド残留物の形成が行われる。続いて、そのペプチド残留物は、保護基から放出され、薬理作用団を含有する酸と結合される。
【０２２４】
Ｎ末端において更なる延長を所望する場合、誘導体１．９が用いられる。生じる生成物は、例７及び８に記載のように、更に延長することができる。
１．１０あるいは１．１１のような誘導体を用いることにより、安定した末端基を有する短めの阻害剤を得ることができる。
【０２２５】
以下において、非タンパク新生アミノ酸類を含有する、このような本発明の阻害剤の２つの実施例が３７及び３８で示されている。
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３７）
【０２２６】
【化７６】
0005528113.tif 000077
【０２２７】
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ  ５Ｈ）、６．８６（ｄｔ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．５６（多重項、１１Ｈ）、１．５６−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、１Ｈ）１．２０（ｔ、３Ｈ）、、１．０８−１．０２（ｍ、３Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：７２１．６｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−ホモプロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３８）
【０２２８】
【化７７】
0005528113.tif 000078
【０２２９】
５００−ＭＨｚ−１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３７．２５（ｍ  ５Ｈ）、６．８６（ｄｔ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ）、５．１１−５．０５（ｍ、１Ｈ）、５．０２（、ｓ、２Ｈ）、４．７２−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．４６（多重項、６Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．９３−０．７４（ｍ、１２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：６９５．６｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
非天然アミノ酸類を含有する本発明の阻害剤のより好適な形態は、アミノ酸基及びカルボキシ酸基が同一の炭素原子に位置しているためα−アミノ酸ではない、芳香族あるいは脂肪族の分子を用いて調製することができる。
【０２３０】
意外にも、このような構造的に非常に多様な阻害剤もまた、非常に高い阻害能力を発揮する。
この種の本発明の阻害剤の実施例として、化合物３９が挙げられる。化合物３９においては、ｍ−アミノ安息香酸が薬理作用団を含有するアミノ酸１．９と結合されている。「非α−アミノ酸類」を含有する本発明の阻害剤の合成は、タンパク新生アミノ酸類（図４）を含有する阻害剤についてここで説明されたのと同様な工程で進行する。１７、１８及び１９ペ−ジの説明には、ここに記載された通常の合成指示に従って用いられ得る、あるいは非タンパク新生の主鎖と一体化され得る、より多くのアミノ酸類似物及びペプチド模倣薬が開示されている。
（Ｅ）−（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［３（（Ｒ）−２−フェニルカルバモイル−ピロリジン−１カルボニル）−フェニルカルバモイル］−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（化合物３９）
【０２３１】
【化７８】
0005528113.tif 000079
【０２３２】
２１５ｍｇのｂｏｃ−プロリン（１ｍｍｏｌ）、１３５ｍｇのＨＯＢｔ（１ｍｍｏｌ）及び３０５ｍｇのＴＢＴＵが１０ｍｌのＤＭＦに溶解される。その溶液に、３４２μｌのＤＩＰＥＡ（２ｍｍｏｌ）が加えられ、直ちに５ｍｌのＤＭＦに９３ｍｇのアニリンを含む溶液に加えられる。室温で1時間攪拌された後、真空下で溶媒が除去され、生じた残留物が２００ｍｌのエチルアセテ−トに取り込まれる。その溶液は、毎回３０ｍｌの１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で３回洗浄される。有機相がＮａ２ＳＯ４で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。これにより、２１３ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリニルアニリドが生成される。ジクロロメタン（１／１）に１０ｍｌのＴＦＡを含む溶液による1時間の処理の後、真空下で溶媒が除去され、油状の残留物がジエチルエ−テルで処理され、１１１ｍｇのＬ−プロリニルアニリドが生成される。
【０２３３】
１００ｍｇのＬ−プロリニルアニリド（０．５２ｍｍｏｌ）がＤＭＦに溶解される。これに、１１８ｍｇのｂｏｃ−３−アミノ−安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）、７１ｍｇのＨＯＢｔ（０．５ｍｍｏｌ）、１５７ｍｇのＴＢＴＵ（０．５ｍｍｏｌ）及び１７０μｌのＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ）が加えられる。混合物は室温で1時間攪拌され、続いて真空下で溶媒が除去される。残留物が２００ｍｌのエチルアセテ−トに取り込まれる。その溶液は、毎回３０ｍｌの１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で３回洗浄される。有機相がＮａ２ＳＯ４で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。これにより、１７４ｍｇの化合物３９．１が白い固体として生成される。
ジクロロメタン中のＴＦＡ（上記を参照）を用いた処理により、１６０ｍｇの化合物３９．１（０．３９ｍｍｏｌ）からｂｏｃ保護基が開裂される。その残留物を１４５ｍｇのＴＦＡを含むジエチルエ−テルで処理した後、第一級アミン（３９．２）の塩が得られる。
４２ｍｇの３９．２（０．１ｍｍｏｌ）が３ｍｌのＤＭＦに溶解される。２９ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボン酸｝−１−メチルエステル（１．９、０．１ｍｍｏｌ）が３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）とともに、５ｍｌのＤＭＦに溶解される。この溶液に５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）が加えられ、得られたこの溶液に直ちに３９．２の溶液が加えられる。ＤＩＰＥＡを連続的に加えることにより、そのｐＨは９に調整される。３０分後、真空下で溶媒が除去され、油状の茶色い残留物が分取ＨＰＬＣ（シナジ−マックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、溶出液Ａ：  ０．１％ＴＦＡ／水；  溶出液Ｂ：  ９０％  ＡｃＣＮ／１０％  水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：  ８ｍｌ／ｍｉｎ、  ４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）によって精製される。
収量：４３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：６４９．３｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
例４０は、ペプチド模倣薬構成要素としてのピリドンを含んでいる。ピリドンは、非タンパク新生アミノ酸の別の例（但し、これに限定されない）である。その合成経路は、ドラゴビッチらにより公開された合成経路（ドラゴビッチ  Ｐ．Ｓ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１６０７−１６２３）に相当する。
【０２３４】
ピリジン含有ペプチド模倣薬（図５参照）の合成の一般的な説明：ピリジン基は、ジペプチド類似物の形態で構成される。その重要なステップは、ピリジン誘導体（例えば４０．１）の窒素と、適切に置換されたα−ヒドロキシカルボン酸（例えば４０．２）との間におけるＣ−Ｎ−結合の形成である。得られたジペプチド類似体(例えば４０．３）はさらに、カルボン酸及びアミノ官能基における次の又は前の反応において変更できる。本明細書中に含まれる方法、又は文献により周知の方法は全て、ここで用いることができる。
（Ｅ）−（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−｛１−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−２−オキソ−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−ヘキソ−２−エノイル酸イソプロピルエステル（化合物４０）
【０２３５】
【化７９】
0005528113.tif 000080
【０２３６】
この合成は収束的に行われる。化合物４０．１（模式図５参照）は、文献に記載のように、市販の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンで始めて調製される。Ｎ−ｂｏｃ−（２−ヒドロキシ−３−アミノピリジン）が得られる（４０．１）。４０．２の調製は以下のように行われる：６７１ｍｇの市販のＤ−Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル−グルタミン酸−５−アリルエステル（Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌｌｙｌ）−ＯＨ、２．３４ｍｍｏｌ）が１０ｍｌのＤＭＦに溶解され、７３８ｍｇのＴＢＵ（２．３ｍｍｏｌ）、３１６ｍｇのＨＯＢＴ（２．３４ｍｍｏｌ）及び６０５ｍｇ（８００μｌ）が、順々に加えられる。この得られた溶液は、５ｍｌのＤＭＦに２２４ｍｇのイソペンチルアミン（２．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に直ちに加えられる。この混合物は室温で１時間攪拌され、引き続いて真空下で溶媒が除去される。油状の残留物が２００ｍｌのジクロロメタンに取り込まれ、１０％クエン酸溶液、１０％ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄される。真空下で有機層を乾燥させて溶媒を除去した後、５８９ｍｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌｌｙｌ）−イソペンチルアミドが純粋な形態で得られる。ジクロロメタン中のＴＦＡでの処理後、ｂｏｃ保護基が開裂され、放出されたアミノ基が、文献（Ｗｉｎｉｔｚ他、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．、１９５６、７８、２４２３−２４２８）に記載のように、ジアゾ化によりヒドロキシ基に変換される。シリカゲル上のクロマトグラフィによる精製後（カラム  １８×２．３ｃｍ、ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）、２２１ｍｇの（Ｄ）−４−ヒドロキシ−４−（３−メチルブチルカルバモイル）−ブタン酸アリルエステルが得られる。
【０２３７】
２００ｍｇの得られた（Ｄ）−４−ヒドロキシ−４−（３−メチルブチルカルバモイル）−ブタン酸アリルエステル（０．７７ｍｍｏｌ）と１４０ｍｇのＤＩＰＥＡ（１．０８ｍｍｏｌ）とがジクロロメタンに溶解され、アルゴン雰囲気下で−１０℃まで冷却される。この溶液に１３２．９ｍｇの塩化メタンスルホニル（０．９２ｍｍｏｌ）が滴加される。３０分後、この溶液はジクロロメタンで希釈され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄される。有機相がＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。これにより、さらに精製することなく、使用可能な１８３ｍｇのメシルエステル４０．２が得られる。
【０２３８】
２３７ｍｇの上述のヒドロキシピリジン４０．１（１．１３ｍｍｏｌ）が１０ｍｌの純ＴＨＦに溶解される。４３ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％、１．０８ｍｍｏｌ）が加えられ、窒素雰囲気下において室温で２０分間攪拌される。１６５ｍｇのメシル酸塩４０．２（０．４９ｍｍｏｌ）がこの溶液に加えられ、この反応バッチを還流下で４８時間沸騰させる。引き続いて、この反応バッチは２００ｍｌのジエチルエーテルで希釈され、１０％のＫＨＳＯ４溶液で２回及び飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄される。得られた残留物は、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。（カラム：２２×１．８ｃｍ、ＤＣＭ／メタノール＝９９／１）。これにより、１３８ｍｇの化合物４０．３が純粋な形態で得られる。
【０２３９】
１２５ｍｇの４０．３（０．２８ｍｍｏｌ）がＴＨＦａｂｓに溶解される。２４２ｍｇのモルホリン（２．８ｍｍｏｌ）、引き続いて３２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムがアルゴン雰囲気下で加えられる。この混合物は室温で４５分間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、得られたカルボン酸は、分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）。ジクロロメタン中のＴＦＡでの処理によるｂｏｃ保護基の開裂後、１０１ｍｇの遊離アミノ酸４．４がそのＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０２４０】
３５．８ｍｇのカルボキシ酸１．７（０．１ｍｍｏｌ）が３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）とともに５ｍｌのＤＭＦに溶解される。５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）がこの溶液に加えられ、且つこの得られた黄色の溶液に４２ｍｇのアミノ酸４．４（０．１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられる。連続してＤＩＰＥＡを加えることにより、そのｐＨは９に調整される。３０分後、真空下で溶媒が除去され、油状の褐色の残留物が分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、４０％  Ｂ  ｏｎ  １００％  Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：２３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：６４９．２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
３．代替のビニローグ性電子受容体基を有する阻害剤の調製 
本発明に係る阻害剤は、ビニローグ性電子受容体基を含む。このようなマイケル受容体システムは、適切なアルデヒド（例えば１．４）がウィッティヒ反応又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９６１、８３、１７３３）において適切なホスホニウムイリドと反応する際に得ることができる。
本発明に係るオレフィンを調製できる本発明のビニル性電子受容体化合物（マイケル・システム）の調製のその他の例としては（但し、これに限定されない）：脱アシル化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  ２００４、２３３７）、クネーフェナーゲル縮合（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８６、２１３７）又はピーターソンオレフィン化（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ１、１９８５、１９４９）が挙げられる。特に好ましいのは、ホスホニウムイリドとの反応である。適切に置換されたホスホニウムイリドは市販されており、あるいは容易に調製することもできる（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ１、１９８５、１４８１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、１９９５）。種々のＺ及びＺ’を有する式Ｇによる本発明の阻害剤の各前駆体の合成例は（但しこれに限定されない）、以下に提示される。１．７又は１．９に記載の手順及び例１〜３８により、これらの前駆体のさらなる変換を行うことができる。
３．１  薬理作用団を含有するアミノ酸の調製
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（化合物３．１）
【０２４１】
【化８０】
0005528113.tif 000081
【０２４２】
１００ｍｇのＮ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボキシ酸｝−１−エタノイル−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．８、０．２２ｍｍｏｌ）が１ｍｌのエタノールに溶解され、５０３μｌの１モルＮａＯＨ溶液が加えられる。この混合物は室温で３時間攪拌される。この溶液は、２０ｍｌの水とジエチルエーテルとをそれぞれ加えることにより希釈され、引き続いてそのｐＨは２モルＨＣｌ溶液で２以下に調整される。含水相は２０ｍｌの酢酸エチルでそれぞれ２回抽出され、合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥される。真空下で溶媒を除去した後、遊離カルボキシ酸が無色の油として得られる。
収量：９４ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：４５２．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−ペンチルアミド−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（化合物３．２）
【０２４３】
【化８１】
0005528113.tif 000082
【０２４４】
３．２で得られた９０ｍｇの生成物が３．５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解される。４２ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと３０ｍｇの１−アミノペンタンとが順次加えられる。 
この混合物は室温で一晩攪拌される。引き続いて、真空下で溶媒が除去され、得られた残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。（カラム：２１×１．８ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）。
収量：８０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−イソプロパノイル−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（化合物３．３）
【０２４５】
【化８２】
0005528113.tif 000083
【０２４６】
１００ｍｇのＮ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノ−５−オキソ−バレリック酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．４、０．２５８ｍｍｏｌ）が３ｍｌの無水ベンゼンに溶解され、９３．５ｍｇの（イソプロポキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン（０．２５８ｍｍｏｌ）（文献公知の一般的手順により調製）が加えられる。この混合物は室温で５時間攪拌される。引き続いて、真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。（カラム：２９×２．３ｃｍ、ＤＣＭ／メタノール＝９９．５／０．５）。
収量：９１ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：４９４．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−ベンゾイル−７−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（化合物３．４）
【０２４７】
【化８３】
0005528113.tif 000084
【０２４８】
１００ｍｇのＮ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノ−５−オキソ−バレリック酸−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．４、０．２５８ｍｍｏｌ）が３ｍｌの無水ベンゼンに溶解され、１０９．２ｍｇの（ベンジルオキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン（シグマアルドリッチ、０．２５８ｍｍｏｌ）が加えられる。この混合物は室温で１８時間攪拌される。引き続いて、真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される（カラム：２８×２．３ｃｍ、ＤＣＭ／メタノール＝９９／１）。
収量：９４ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：５４２．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
本発明に係るマイケル受容体は、環内及び環外のシステムの形態でも調製することができる。図６はシクロペンテノン（３．５、Ｎｏｖａｋ他  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．１９８６、５０９−５２４）の調製を示している。
Ｎ、Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−［（（Ｌ）−２−アミノ−４−（３）−オキソ−シクロペント１−エニル）−ブタン酸］−１−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（化合物３．５）
【０２４９】
【化８４】
0005528113.tif 000085
【０２５０】
この調製は文献に従って行われる。
収量：１２６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：４９３．３
保護基の開裂及びベンジルオキシカルボニル保護基の導入は、１．７．の説明のように行われる。
この合成の過程で、上述のビニローグ性電子受容体化合物の中には強い酸の存在下では十分に安定していないものがあることが示された。従って、１．７又は１．９に記載の条件は、このようなマイケル受容体の合成には適用できない。化合物３．７〜３．９に関して一例として示されるような場合では、１．１６に記載の合成の変形を代替的な合成経路として問題なく実施できる（３．６）。これにより、本明細書中に記載の方法（図２）でさらに処理されることにより、より酸に不安定なマイケル受容体となるような化合物がもたらされる。図７は、環外二重結合を有する合成ブロック（３．７）の調製を示している。この調製に必要なトリフェニルホスホニウム塩は市販されていないが、文献（Ｂａｌｄｗｉｎｎ  Ｊ．Ｅ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７１、１０、１４４１−１４４３）の記述に従って生成できる。
Ｎα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル、Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［Ｌ−２−アミノ−５−オキソ−バレリック酸］−１−２−フェニル−２−プロピルエステル（化合物３．６）
【０２５１】
【化８５】
0005528113.tif 000086
【０２５２】
２．９５ｇのＺ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ（１０ｍｍｏｌ）が２００ｍｌの純ジクロロメタンに溶解され、窒素雰囲気下で０℃まで冷却される。２．８８ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（１４ｍｍｏｌ）及び１２２ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（１ｍｍｏｌ）が加えられる。この混合物は０℃で１５分間攪拌され、引き続いて１．６３ｇの２−フェニル−イソプロパノール（１２ｍｍｏｌ）が加えられる。さらに３０分後、氷浴が除去され、反応液はさらに一晩室温で攪拌される。沈澱した固体はろ過され、得られた粗生成物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される（収量：１．５３ｇ）。
このようにして得られたイソプロピルフェニルエステル（１．５３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）は１０ｍｌのアセトニトリルに溶解され、引き続いて、９０ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（０．７ｍｍｏｌ）及び１．５８ｍｌのジ−ｔｅｒｔ．ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ、７．４ｍｍｏｌ）が加えられる。この混合物は窒素雰囲気下において室温で一晩攪拌される。真空下で溶媒が除去され、油状の残留物がシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。これにより、無色の高粘度油としての純粋な中間物（Ｚ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯｉＰｒＰｈ）が得られる。
１．１ｇのＺ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯｉＰｒＰｈ（２．１４ｍｍｏｌ）が２５ｍｌのジエチルエーテルａｂｓに溶解され、アルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却される。ｎ−ヘキサンに水素化ジイソブチルアルミニウムを含む２．３６ｍｌの１モーラー溶液がゆっくりと滴加され、引き続いて３０分間攪拌される。この反応物は１ｍｌの水を加えることによりクエンチされ、引き続いて溶液は室温まで解凍される。調製物は珪藻土上で濾過され、濾過された液体は乾燥するまで濃縮される。シリカゲル上のクロマトグラフィにより、純粋なアルデヒド（Ｚ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｉＰｒＰｈ、３．６）が得られる。
収量：６６７ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：５０６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、４０６［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｎａ］＋
（Ｌ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［２−オキソ−ジヒドロフラン−（３Ｅ）−イリデン］−バレリック酸（化合物３．７）
【０２５３】
【化８６】
0005528113.tif 000087
【０２５４】
１２．４ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％、０．３ｍｍｏｌ）がアルゴン雰囲気下で保たれ、３．５ｍｌのＤＭＦａｂｓに１３３ｍｇのα−トリフェニルホスホニウム−ブチロラクトン臭化物（Ｂａｌｄｗｉｎ、１９７１）を含む溶液が加えられる。この混合物はガスの形成が終わるまで室温で攪拌され、引き続いて０．５ｍｌのＤＭＦａｂｓ中に溶解された１５０ｍｇのアルデヒド３．６（０．３ｍｍｏｌ）が加えられる。一晩の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される（収量：１１２ｍｇ）。
ジクロロメタン中の２％のＴＦＡでの処理により、非常に酸に不安定な保護基が除去され、シリカゲル上のクロマトグラフィによりこの名称で示される化合物が純粋な形態で得られる（カラム：２９．５×２．３ｃｍ、ＤＣＭ／メタノール＝８／２）。
収量：６５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３５６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル）−［（Ｅ）−（Ｌ）−７−アミノ−２−オキソ−オクト−３−エン−ジカルボン酸］−１−エチルエステル（化合物３．８）
【０２５５】
【化８７】
0005528113.tif 000088
【０２５６】
５５６ｍｇのＮα−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−アミノ−５−オキソ−バレリック酸−１−（２−フェニルイソプロピルエステル、３．６、１．１５ｍｍｏｌ）が２０ｍｌの無水キシロールに保たれ、４３２ｍｇの（トリフェニルホスホラニリデン）ピルビン酸エチル（シグマアルドリッチ、１．１５ｍｍｏｌ）がアルゴン雰囲気下において室温で加えられる。１１５℃での４時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される（カラム：２９×２．４ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル＝９９／１）。
化合物３．８は、１〜２％のＴＦＡを有するジクロロメタン中で上記で得られた前駆体を１時間室温で攪拌することにより調製される。シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製が行われる。
収量：３２４ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３８６．２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｚ）−（Ｌ）−２−アミノ−７−オキソ−オクト−５−エン酸］（化合物３．９）
【０２５７】
【化８８】
0005528113.tif 000089
【０２５８】
１２５ｍｇの３．６（０．２５８ｍｍｏｌ）が３ｍｌの無水ベンゼンに溶解される。この溶液に８２ｍｇのアセチレン−トリフェニルホスホラン（０．２５８ｍｍｏｌ）が加えられる。この混合物は６０℃で２時間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、得られた残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。引き続いて、ジクロロメタン中の２％のＴＦＡを用いて保護基を除去し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３．９が得られる。
（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、２５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：５８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３２８．１｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｚ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−シアノ−ヘキソ−５−エン酸（化合物３．１０）
【０２５９】
【化８９】
0005528113.tif 000090
【０２６０】
１２５ｍｇの３．６（０．５８ｍｍｏｌ）が３ｍｌの無水ベンゼンに溶解される。７８ｍｇの（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（シグマアルドリッチ、０．２５８ｍｍｏｌ）がこの溶液が加えられる。この混合物は７０℃で４時間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、得られた残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。引き続いて、ジクロロメタン中の２％のＴＦＡを使用して保護基が除去され、分取ＨＰＬＣによる精製により化合物３．１３が得られる。
収量：７８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３１１．２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
対応するホスホン酸塩又はホスホニウム塩を用いても、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（例えば３．１１、３．１２ａ及び３．１３）でビニルスルホンを調製できる。特に興味深いのは、以下の反応によってさらに多様化し得るビニローグスルホンである。Ｒｏｕｓｈらはクルアジン（Ｃｒｕａｚｉｎ）及びパパインに対する阻害剤のこのような合成経路を説明している。（Ｒｏｕｓｈ  Ｗ．Ｒ．、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００１、１１、２７５９）（及びこの文献中で引用されている参照文献）；Ｒｏｕｓｈ  Ｗ．Ｒ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８、１２０、１０９９４）。これらの文献では、ビニローグスルホン酸エステルで開始し（例えば模式図８における３．１２ａを参照）、塩化スルホン酸（３．１２．ｂ）が生成され、引き続いて、異なる残基を有するビニローグスルホンアミド、Ｎ−アルコキシスルホンアミド又はスルホン酸エステルに変換される（模式図８）。３．１４〜３．１６．に例が示されている。
意外にも、電子求引基としてスルホニル残基を有するようなマイケル受容体もトランスグルタミナーゼの強力な阻害剤であるという結果を得た。３．２．１．に実施例が示されている。
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−メタンスルホニル−ヘキソ−５−エン酸（化合物３．１１）。
【０２６１】
【化９０】
0005528113.tif 000091
【０２６２】
３．７に記載の方法で化合物３．１１の調製が達成され得る。ビニローグスルホンの調製に必要な試薬（（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ＳＯ２Ｍｅ）は、当業者に周知の手順である、例えばメタ−クロロ安息香酸を用いた市販の（（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ＳＯ２Ｍｅ）の酸化により得ることができる。
合成の詳細な説明：
１０ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％、０．２５８ｍｍｏｌ）が５ｍｌのＤＭＦａｂｓに溶解され、５９ｍｇの（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ＳＯ２Ｍｅ（０．２５８ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で加えられる。ガスの形成が終了した後、１３０ｍｇの３．６（０．２５８ｍｍｏｌ）が加えられ、この溶液は一晩室温で攪拌される。真空下で溶媒は除去され、ジクロロメタン中の１％のＴＦＡの溶液が得られた残留物上に注がれる。３０分後、真空下で溶媒は濃縮され、得られた残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される（カラム：２９×２．３ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール  ９９／１）。
収量 ：８９ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル、Ｎα−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−エトキシスルホニル−ヘキソ−５−エン酸］−１−（２−フェニル−２−プロピルエステル）（化合物３．１２ａ）
【０２６３】
【化９１】
0005528113.tif 000092
【０２６４】
１１９．８ｍｇのＮａＨ（３ｍｍｏｌ）に、２０ｍｌのＤＭＦａｂｓ中に７８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のジエチルホスホリルメタンスルホン酸エチル（Ｃａｒｒｅｔｅｒｏ他、１９８７）を含む溶液が加えられる。ガスの形成が終了した後、１０ｍｌのＤＭＦａｂｓに１．４５ｇの３．６（３ｍｍｏｌ）の溶液が加えられる。この混合物は室温で一晩攪拌される。真空下で溶媒が除去され、得られた残留物は分取ＨＰＬＣにより精製される。Ｚ異性体を除去した後、化合物３．１２．ａはこのようにして純粋な形態で得られる（模式図８参照）。（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、４０％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：１．５ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：５１２．２｛Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−クロロスルホニル−ヘキソ−５−エン酸］−１−（２−フェニル−２−プロピルエステル）（化合物３．１２ｂ）
【０２６５】
【化９２】
0005528113.tif 000093
【０２６６】
１．４７ｇの化合物３．１２ａ（２．５ｍｍｏｌ）が１００ｍｌのアセトンに溶解され、９４１ｍｇのヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．５５ｍｍｏｌ）が加えられる。この溶液は沸騰するまで還流下で一晩加熱される。引き続いて、真空下で溶媒が除去され、テトラアンモニウム塩（模式図８参照）がシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される（カラム：２．５×２７ｃｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  ８／２／０．１）。このようにして得られた塩（１．２７ｇ）が、無水ジクロロメタンに溶解され、１滴のＤＭＦａｂｓがこの溶液に加えられる。引き続いて、２３５ｍｇのトリホスゲン（０．８ｍｍｏｌ）が加えられ、この混合物は窒素雰囲気下において室温で１時間攪拌される。この溶液は３０ｍｌの水で２回洗浄され、ＮａＳＯ４上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。このように、この名称で示される化合物は、さらに精製することなしに以下の反応を実行するために十分に純粋な形態で得られる。
収量：８０３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：５０２．１｛Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｎａ｝＋
交互残基を有するビニローグ性ビニルスルホンの調製の例を用いた説明。
（（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ＳＯ２Ｐｈｅ）を使うことにより、化合物３．１１の記載と同じ合成経路で化合物３．１３を得ることができる。
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−フェニルスルホニル−ヘキソ−５−エン酸（化合物３．１３）
【０２６７】
【化９３】
0005528113.tif 000094
【０２６８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシスルホニル）−ヘキソ−５−エン酸（化合物３．１４）
【０２６９】
【化９４】
0005528113.tif 000095
【０２７０】
１５０ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル、Ｎα−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−クロロスルホニル−ヘキソ−５−エン酸］−１−（２−フェニル−２−プロピルエステル）（３．１２ｂ、０．２５ｍｍｏｌ）が、１０ｍｌのＤＣＭａｂｓに溶解される。引き続いて、３０ｍｇのベンジルアルコールと４２ｍｇの１、８−ジアザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．２７ ｍｍｏｌ）がアルゴン雰囲気下で加えられる。
この混合物は室温で一晩攪拌される。２００μｌのＴＦＡが、さらに３０分攪拌される溶液に加えられる。真空下で溶媒が除去され、油状の残留物が分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、４０％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：６０．６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ジメチルスルファモイル］−ヘキソ−５−エン酸（化合物３．１５）
【０２７１】
【化９５】
0005528113.tif 000096
【０２７２】
１５０ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル、Ｎα−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−クロロスルホニル−ヘキソ−５−エン酸］−１−（２−フェニル−２−プロピルエステル）（３．１２ｂ、０．２５ｍｍｏｌ）が、１０ｍｌのＤＣＭａｂｓに溶解される。引き続いて、４２ｍｇの１、８−ジアザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．２７ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦにジメチルアミン（０．２７ｍｍｏｌ）を含む１３８μｌの２モーラー溶液とが、アルゴン雰囲気下で加えられる。
この混合物は室温で一晩攪拌される。２００μｌのＴＦＡが、さらに３０分攪拌される溶液に加えられる。真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物が分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、４０％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：６６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．１２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシスルファモイル）−ヘキソ−５−エン酸（化合物３．１６）
【０２７３】
【化９６】
0005528113.tif 000097
【０２７４】
この名称で示される化合物は、４４ｍｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２７ｍｍｏｌ）を求核剤として用い、３．１４及び３．１５に記載の手順に従って調製される。
収量：５３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．１２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
１．及び２．に記載の方法に従い、表２に列記された阻害剤は、３．に記載された薬理作用団を含有するアミノ酸類から調製することができる。さらに、以下（３．２）に、いくつかの実施例を提示する。
３．２  代替ビニローグ性電子受容体基を有する阻害剤の例を用いた説明
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−メタンスルホニル］−ヘキソ−５−エニル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．１）
【０２７５】
【化９７】
0005528113.tif 000098
【０２７６】
２７ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−メタンスルホニル−ヘキソ−５−エン酸（３．１１、７９μｍｏｌ）が２．５ｍｌのＤＭＦに溶解される。引き続いて、３０ｍｇのＨＡＴＵ（７９μｍｏｌ）及び２７ｍｌのＤＩＰＥＡ（１５８μｍｏｌ）が加えられ、得られた溶液は、５ｍｌのＤＭＦに７９μｍｏｌのＨ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（方法１により調製）のトリフルオロ酢酸塩を含む溶液に直ちに加えられる。ＤＩＰＥＡを連続して加えることにより、そのｐＨは９に調整される。化合物１の説明に従って処理が行われる：（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、３０％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７１６．５｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ジメチルスルファモイル）−ヘキソ−５−エニル］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．２）
【０２７７】
【化９８】
0005528113.tif 000099
【０２７８】
３３ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ジメチルスルファモイル］−ヘキソ−５−エン酸（３．１５、８９μｍｏｌ）が、２．５ｍｌのＤＭＦに溶解される。引き続いて、３４ｍｇのＨＡＴＵ（８９μｍｏｌ）及び３０μｌのＤＩＰＥＡ（１５８μｍｏｌ）が加えられ、得られた溶液は、５ｍｌのＤＭＦに８９μｍｏｌのＨ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（方法１により調製）のトリフルオロ酢酸塩を含む溶液に直ちに加えられる。ＤＩＰＥＡを連続して加えることにより、そのｐＨは９に調整される。化合物１の説明に従って処理が行われる：（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、３５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：４２ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７４５．３｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｌ）−２−アミノ−４−（３）−オキソ−シクロペント−１−エニル］−ブチリル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．３）
【０２７９】
【化９９】
0005528113.tif 000100
【０２８０】
化合物３．５は、１．７の説明に従い脱保護化され、Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−保護された誘導体に変換される。３０．３ｍｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｌ）−２−アミノ−４−（３）−オキソ−シクロペント１−エニル］−ブタン酸（０．１ ｍｍｏｌ）が、７．５ｍｌのＤＭＦに溶解される。引き続いて、３８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）と５１μｌのＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた溶液は、７．５ｍｌのＤＭＦに０．１ｍｍｏｌのＨ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（方法１により調製）のトリフルオロ酢酸塩を含む溶液に直ちに加えられる。ＤＩＰＥＡを連続して加えることにより、そのｐＨは９に調整される。化合物１の説明に従って処理が行われる：（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：２６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：６９２．２｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル［（Ｌ）−２−アミノ−５−（２−オキソ−ジヒドロフラン−（３Ｅ）−イリデン）］−ペンタノイル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物３．２．４）
【０２８１】
【化１００】
0005528113.tif 000101
【０２８２】
５８ｍｇの（Ｌ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［−２−オキソ−ジヒドロフラン−（３Ｅ）−イリデン］−バレリック酸（３．７、０．１７ｍｍｏｌ）が、１０ｍｌのＤＭＦに溶解される。引き続いて、６４ｍｇのＨＡＴＵ（０．１７ｍｍｏｌ）と８７μｌのＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）とが加えられ、得られた溶液は、１０ｍｌのＤＭＦに０．１７ｍｍｏｌのＨ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（方法１により調製）のトリフルオロ酢酸塩を含む溶液に直ちに加えられる。ＤＩＰＥＡを連続して加えることにより、そのｐＨは９に調整される。化合物１の説明に従って処理が行われる：（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、２５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：４６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７０８．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
４.  Ｃ−末端の変化
明らかに、ヒト疾患の治療における活性成分としての本発明のトランスグルタミナーゼ阻害剤の使用は、化合物のバイオアベイラビリティと代謝とに依存する。ペプチド活性成分の代謝は比較的速い場合が多い。従って有効量は少ない。この過程を相殺するため、ペプチド活性成分がペプチド模倣薬に変換される場合が多い。これらの模倣薬は、上述のメチルエステルから離れたＣ−末端において、その他のエステル類、第１級、第２級、及び第３級アミド、及び遊離カルボン酸類を、非ペプチド官能基としてのＣ−末端基として含んでもよい。本発明の阻害剤の固相合成が図９に示されている。ペプチド類の固相合成システムに関する一般的な合成の説明の包括的なリストは、例えば、Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｃｈａｎ、Ｗ．Ｃ．、Ｗｈｉｔｅ  Ｐ．Ｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓにおいて見つけることができる。具体的な実施例として、化合物４．１におけるＣ−末端アミドの合成が示されている。第２級アミドは、第１の結合段階で対応するアミンを用いることにより得ることができる。（例えば化合物５又は５．１の合成を参照）。
例として、テトラゾール又はスルホンアミドをカルボニル代替物として調製することができる（Ｊｏｈａｎｓｏｎ  Ａ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１１、２００３、２５５１−６８、図１０参照）。
意外にも、得られた部分的に高い極性の分子は、トランスグルタミナーゼの非常に強力な阻害剤である。
以下にいくつかの具体的な実施例を説明する。
本発明の阻害剤の固相合成の例
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸］−１−エタノイル｝−Ｌ−バリニル−Ｌ−（オクタヒドロインドル−２−カルボキシル）−Ｌ−ロイシニルアミド（化合物４．１）
【０２８３】
【化１０１】
0005528113.tif 000102
【０２８４】
文献公知の方法に従い、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを用いた処理により、３６４ｍｇのＳｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．２ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）がＦｍｏｃ保護基から放出される。当業者に周知の方法に従って、１４１ｍｇのＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）、１２６ｍｇのＴＢＴＵ（０．３９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）、５４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）及び１３６μｌのＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）を用いることにより、得られたアミノ基がＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨに結合される。１時間後、この反応バッチは濾別され、繰り返し十分に洗浄される。結合反応の完全性はカイザーテストで証明される。ＤＭＦ中の２０％のピペリジンで高分子担体を処理することにより、Ｆｍｏｃ保護基が開裂される。反応液は濾過され、アミド樹脂はＤＭＦで十分に洗浄される。このようにして放出された高分子結合したロイシンのアミノ基は、上述の条件下で１５７ｍｇのＦｍｏｃ−Ｌ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−ＯＨ、０．４ｍｍｏｌ）によりアシル化される。この反応の完全性はカイザーテストで証明される。引き続いて、この反応バッチは濾過され、高分子担体はＤＭＦで十分に洗浄される。ＯｉｃからＦｍｏｃ保護基を開裂して反応液を洗浄した後、薬理作用団を含有するアミノ酸Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−｛（Ｅ）−（Ｌ）−６−アミノ−ヘプタ−２−エン−ジカルボン酸｝−１−エチルエステル（１．７）が、放出されたアミノ基に結合される。従って、１３４ｍｇの１．７（０．４ｍｍｏｌ）がＤＭＦに溶解される。引き続き、１５０ｍｇのＨＡＴＵ（０．３９ｍｍｏｌ）と１３６μｌのＤＩＰＥＡとが加えられ、それから高分子結合したアミンに加えられる。１時間後、反応液は濾過され、樹脂はＤＭＦで十分に洗浄される。この反応の完全性はカイザーテストで証明される。
この名称で示される化合物の高分子担体からの開裂は、ジクロロメタン中に１％のＴＦＡを含む溶液で担体材料を３０分間処理することにより達成される。得られた生成液は真空下で濃縮され、残留物は分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。  
収量：７８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７２０．３｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
Ｎα−（ピペリジニル−４−カルボニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−フェニルスルホニル］−ヘキソ−５−エニル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミド（化合物４．２）
【０２８５】
【化１０２】
0005528113.tif 000103
【０２８６】
この合成は収束的に行われる。（概要：模式図１１を参照）。３．１１の説明に従って、薬理作用団を含有するアミノ酸（Ｎα−（Ｎ−ｂｏｃ−（ピペリジニル−４−カルボニル））−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−フェニルスルホニル］−ヘキソ−５−エン酸、４．２．１）が調製される。Ｚ−ＯSｕの代わりに、当業者に周知の方法で市販のピペリジニル−４−カルボン酸から調製可能なＮ−ｂｏｃ−（ピペリジニル−４−カルボン酸）が用いられる。文献（Ｊｏｈａｎｓｏｎ  Ａ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１１、２００３、２５５１−６８）から公知の方法により、親化合物Ｎαｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−β−シクロペンチルアラニン（Ｂａｃｈｅｍ）から、Ｌ−１−シクロペンチルメチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミド（４．２．２）を調製できる。ｂｏｃ保護基の開裂後、ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を用いてアミン４．２．２の塩酸塩が得られる。
【０２８７】
この名称で示される化合物の形成は、最初に固相で行われる：当業者に周知の方法及び４．１で概説した方法により、４２４ｍｇのＴＢＴＵ（１．３２ｍｍｏｌ）、１８２ｍｇのＨＯＢｔ（１．３５ｍｍｏｌ）及び４８３μｌのＤＩＰＥＡ（２．７ｍｍｏｌ）を用いて、０．５ｇのＨ−Ｐｒｏ−２ＣｌＴｒｔ−樹脂（Ｆｌｕｋａ、０．４５ｍｍｏｌ）が４５５ｍｇのＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨと結合される。カイザーテスト及びＤＭＦによる反応液の洗浄後、Ｆｍｏｃ保護基はＤＭＦ中の２０％のピペリジンにより開裂され、引き続き、２８３ｍｇのＴＢＴＵ（０．８８ｍｍｏｌ）と１２１ｍｇのＨＯＢｔ（０．９ｍｍｏｌ）とを用いて、３４２ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の薬理作用団を含有するアミノ酸４．２．１と結合される。ジクロロメタン中に１％のＴＦＡを含む溶液で高分子担体を３０分間処理することにより、中間物Ｎα−（ピペリジニル−４−カルボニル）−｛［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−フェニルスルホニル］−ヘキソ−５−エニル｝−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリン（４．２．３）が高分子担体から開裂される。濾過された液体は濃縮され、得られた残留物はメタノールで繰り返し共蒸留される（収量：１３４ｍｇ）。
【０２８８】
５ｍｌのＤＭＦに７２ｍｇの４．２．３（０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３８ｍｇのＴＢＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ）、１６ｍｇのＨＯＢｔ（０．１２ｍｍｏｌ）及び６２μｌのＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｍｏｌ）が引き続き加えられ、得られた溶液は、上述のように、２ｍｌのＤＭＦに化合物４．２．２の２９．３ｍｇの塩酸塩を含む溶液に直ちに加えられる。室温での１時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去される。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）での処理により、得られた残留物からｂｏｃ保護基が開裂され、この名称で示される化合物は分取ＨＰＬＣにより精製される。（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：６８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：８１６．３｛Ｍ＋Ｈ｝＋
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−［（Ｅ）−（Ｌ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシスルホニル−ヘキソ−５−エニル］−Ｌ−バリニル−Ｌ−プロリニルベンジルスルホンアミド（化合物４．３）
【０２８９】
【化１０３】
0005528113.tif 000104
【０２９０】
ＤＭＦ中のＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ及びＤＩＰＥＡを用いて、文献公知の方法及び上述の方法により、２９０ｍｇの化合物４．３．１（１ｍｍｏｌ、文献（Ｊｏｈａｎｓｏｎ  Ａ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１１、２００３、２５５１−２５６８、模式図１０ｂ参照））から公知の方法により調製）がｂｏｃ−バリンと結合される。この生成物を精製するため、得られた残留物は酢酸エチルに溶解され、引き続き、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、続いて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥される（収量：３４２ｍｇ）。１００ｍｇの中間物（０．２２ｍｍｏｌ）からｂｏｃ基が開裂され、得られたアミンは上述のように、９８ｍｇ（＝０．２２ｍｍｏｌ）の薬理作用団を含有するアミノ酸３．１４と結合される。 
真空下で溶媒が除去され、この名称で示される化合物は分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：１００ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７９１．３｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
５．本発明の阻害剤のペプチド模倣物への変換
多くの場合、ペプチド活性成分はインビボで迅速な酵素分解又はその他の代謝反応を起こす。このようにして生成された代謝物は、多くの場合、低い阻害剤活性及び／又はターゲットに対する低い選択性を示す。ペプチド結合を加水分解可能な酵素が過剰に存在するため、この酵素分解は主にペプチド骨格そのもので起こる。この過程を相殺するため、即ち提示されたペプチド阻害剤のインビボでの分解を抑えるため、通常ペプチド様又は生物学的等価性アミノ酸ブロックが調製される。等価体又は生物学的等価体は、「同様の生物学的効果を引き起こす化学的及び物理的特性を示す基又は分子」である（Ｔｈｏｒｎｂｅｒ  Ｃ．Ｗ．、Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．、８、５６３−５８０参照）。原則として、インビボでより安定した生物学的等価性基が発見される場合、強力なペプチド阻害剤のいずれの基も交換可能である。
従って、ペプチド模倣薬のうちのいくつかの例（但し、これに限定されない）と、いくつかの一般的に適用される生物学的等価性基の合成について、以下に説明する。
第２級アミンによるアミド結合の置換
（Ｅ）−（Ｓ）−６−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチルプロピルカルバモイル］−６−（２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ）−ヘキソ−２−エン酸イソプロピルエステル（化合物５．１）
【０２９１】
【化１０４】
0005528113.tif 000105
【０２９２】
反応の概要：模式図１２参照
合成の詳細な説明：
部分分子５．１．５と５．１．６との双方が個別に形成される。
水にエチルアミンを含む７０％水溶液とｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨとで始め、化合物５．ａの説明に従いアミン５．１．６の合成を行う。
部分分子５．１．５は以下のように調製される：
３０ｍｌのジクロロメタンａｂｓに１ｇのＢ−ｂｏｃ−４−ピペリジンアセチルアルデヒド（アルドリッチ、４．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１．９２ｇのＨ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ（Ｂａｃｈｅｍ、８．８ｍｍｏｌ）と４ｇのモレキュラーシーブ（４Å）とが加えられる。ジクロロメタンａｂｓに４６７μｌの酢酸（８．８ｍｍｏｌ）と２．８４ｇの水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）とを含む溶液が滴加され、反応液は保護ガス下において室温で３６時間攪拌される。薄層クロマトグラムから判断して、今回の後には反応バッチ中にもはや反応物が存在しない。わずかに不透明の溶液が珪藻土上で濾過される。この濾過液は１００ｍｌのジクロロメタンで希釈され、４０ｍｌの１  Ｎ  ＮａＯＨで洗浄される。有機相が除去され、２０ｌのジクロロメタンで水相が３回再抽出される。合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。得られた粗生成物はさらに精製されることなくアセトニトリルに溶解され、完全変換を前提としてｂｏｃ２Ｏ及びＤＭＡＰにより化合物５．１．３に変換される。この反応は１．３の合成と同様に行われる。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製が行われる（カラム：３０×２．３ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル：９／１、収量：９７７ｍｇ）。
９５０ｍｇのメチルエステル（１．８ｍｍｏｌ）が無水ジエチルエーテルに溶解され、１．４の合成に関する説明に従い、７８℃でアルデヒド５．１．３に還元される。この変換は完全であり、粗生成物はさらなるクロマトグラフィーの精製を行うことなく、ウィッティヒ反応の条件下でマイケル受容体に変換できる。従って、このアルデヒド５．１．３の粗生成物は２０ｍｌのベンゼンに溶解され、６５１ｍｇの（２−プロポキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン（１．８ｍｍｏｌ）が室温で加えられる。この温度で混合物は一晩攪拌され、引き続いて、真空下で溶媒が除去される。この化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される（カラム：２２×２．３ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル：９／１、収量：５２２ｍｇ）。室温下でのＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）を用いた処理により、上述のように、３つの保護基全ての開裂が行われる。引き続いて、分取ＨＰＬＣにより精製を行うことができる。シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。２１１ｍｇの遊離アミノ酸５．１．４が得られる。 
２００ｍｇの５．１．４（０．５５ｍｍｏｌ）が室温でＤＭＦに溶解され、２４８ｍｇのｂｏｃ−ＯＳｕ（１．１５ｍｍｏｌ）が加えられる。このｐＨはＤＩＰＥＡにより８〜９に調製され、その溶液は一晩室温で攪拌される。真空下での溶媒の除去及びシリカゲルカラムクロマトグラフィ（カラム：２０×１．３ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９５／５）の後、１７８ｍｇの精製された化合物５．１．５が得られる。
例５．１の調製
ＨＯＢｔの存在下でＴＢＴＵを用いることにより、カルボン酸５．１．５のアミン５．１．６への結合が問題なく達成される。従って、５０ｍｇのカルボン酸（９５μｍｏｌ）がＤＭＦに溶解される。この溶液に２９ｍｇのＴＢＴＵ、１３ｍｇのＨＯＢｔ及び４０μｌのＤＩＰＥＡが引き続き加えられる。塩基を加えた後直ちにこの溶液が５．１．６の３３ｍｇのトリフルオロ酢酸塩（９５μｍｏｌ）の溶液に加えられる。そのｐＨはＤＩＰＥＡで１０以下に調整され、室温での１時間の攪拌後に、真空下で溶媒が除去される。油状の残留物が５０ｍｌの酢酸エチルに回収され、１０ｍｌの水中１０％のクエン酸と飽和ＮａＨＣＯ３溶液とでそれぞれ２回洗浄される。得られた生成物から双方のｂｏｃ保護基がジクロロメタン中のＴＦＡを用いた処理により開裂される。分取ＨＰＬＣにより、名称（５．１）で示される化合物を精製された形態で得ることができる。（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：１９ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：５５０．４｛Ｍ＋Ｈ｝＋
ケトメチレン基又はヒドロキシメチレン基によるアミド結合の置換
ペプチド骨格をインビボで安定化するためのさらなるオプションは、アミド結合の窒素原子を炭素原子で置換することにある。得られた化合物はアミド結合へのヒドロキシメチレン又はケトメチレン等価体として標識される。その合成はほとんどの場合、個々に調製された後、各分子環境で統合されるジペプチド類似体により行われる。このような模倣薬及び類似体は本明細書の１７〜１９頁に包括的説明がなされている。意外にも、阻害剤の効力を減弱しない方法で、本発明に係る阻害剤を変更できる。
【０２９３】
【化１０５】
0005528113.tif 000106
【０２９４】
本発明の阻害剤のこのペプチド模倣薬の変更の例として、これに限定されないが、化合物５．２〜５．４の合成が図１１〜１３に示されている。本発明の阻害剤５．２（図１３）及び５．３（ａ及びｂの各々；図１４）の調製は、ジペプチド類似体として適切なイソキサゾールを用いて行われる。
【０２９５】
強力な阻害剤は、好ましくは残基Ａがオレフィン側鎖が結合される第２の置換原子、好ましくは炭素原子である場合に得られる。この好ましくは第２の置換炭素原子に、好ましくは窒素原子が結合される。意外にも、例えばＥ＝ＣＨ２である式（ＩＩ）で例示されているように、この窒素原子が他の原子によって、好ましくは炭素原子によって置換される場合にも強力な阻害剤を得ることができることがわかった。
【０２９６】
【化１０６】
0005528113.tif 000107
【０２９７】
この窒素が置換されるペプチド模倣薬阻害剤の可能な合成が、図１５に示されている。実施例として（但し、これに限定されない）、化合物５．４が示されている。
本発明の阻害剤の様々な位置におけるヒドロキシメチレン及びケトメチレンの等価体の調製についての具体的な実施例として、化合物５．３ａ及びｂ、そして５．４の合成が示されている。
ヒドロキシメチレン及びケトメチレンの生物学的等価体の合成の一般的説明（模式図１１及び１２）：
ヒドロキシメチレン及びケトメチレンの構造要素の調製は、例えばＨａｕｇら及びＬｉｔｅｒａら（Ｈａｕｇ、Ｂ．Ｅ．他；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００４、６、４７８３−４７８６、Ｌｉｔｅｒａ、Ｊ．他；Ｃｏｌｌｅｔ．Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９８、６３、２３１−２４４．、模式図１３参照）によって説明されている化合物５．２．１により行うことができる。
【０２９８】
例えば、模式図１３における合成順序は、文献に記載されているラクトン５．２．１で始まる。好ましくはこのラクトンは、ＤＭＦ中での加熱処理下で、アミンを有する、好ましくはペプチド性アミノ酸又はペプチドを有する、ヒドロキシエチレン類似体に開環される。引き続いて、水素化ナトリウムを用いてオキサゾリジノンへの環化が行われる。オキサゾリジノンのアミド官能基は、１．３において説明したように、別のｂｏｃ基により保護される。第一級アルコールの放出は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いて、又はラセミ化反応の場合はＴＨＦ／水混合物中酢酸により、当業者に周知の方法で達成することができる。引き続いてアルデヒドへの酸化は、スワーン（Ｏｍｕｒａ、Ｋ．；Ｓｗｅｒｎ、Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７８、３４、１６５１−１６６０．）の変形例により可能となる。ウィッティヒ反応又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応（ＪＡＣＳ、１９６１、８３、１７３３）で適切なアルデヒドを適切なホスホニウムイリドで変換することにより、本発明に係るマイケル受容体システムが得られる。例えば（但しこれに限定されない）、模式図１１における化合物１．５と同様に、（エトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホランが使用される。ＴＦＡでオキサゾリジノンが開環され、放出されるβ−アミノアルコール（５．２．２）が窒素原子において誘導体化される。
アミノ官能基を有するイソシアン酸を尿素誘導体に変換することでも、本発明に係る阻害剤を得ることができる（模式図１１参照、化合物５．２．ａ、例えばＤａｖｉｅｓ、Ｊ．Ｓ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  ２、１９９２、１２２５−１２３１による説明）。（例えばＺ−Ｏｓｕのような）適切な活性エステルを用いて、カルバミン酸塩の形成下における、又は３．の説明のようにカルボン酸を用いる場合はアミド結合の形成下における、５．２．２及び類似の化合物の遊離アミノ官能基の誘導体化を達成できる。ケトメチレン類似体の合成の例（但し、これに限定されない）は、デス−マーチンの方法（Ｄｅｓｓ、Ｄ．Ｂ；Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｃ．ＪＯＣ、１９８３、４８、４１５５）によるその後の酸化により、ヒドロキシメチレン誘導体から調製できる。
【０２９９】
【化１０７】
0005528113.tif 000108
【０３００】
ヒドロキシメチレン及びケトメチレンの生物学的等価体の一般的合成の説明（図１５）：
Ｅ＝ＣＨ２である本発明に係る阻害剤の調製は、Ｇｈｏｓｈら及びＢｒａｄｙら（Ｇｈｏｓｈ、Ａ．Ｋ；ＪＡＣＳ、２０００、１２２、３５２２；Ｂｒａｄｙ、Ｓ．Ｆ．、Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４、１４、６０１）によって説明された化合物５．４．１により行われた。一例として（但し、これに限定されない）、合成順序が図１５に示されている。
上記合成の一般的説明（図１５参照）
合成順序は、文献（Ｇｈｏｓｈ、Ａ．Ｋ；ＪＡＣＳ、２０００、１２２、３５２２；Ｂｒａｄｙ、Ｓ．Ｆ．、Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４、１４、６０１）に記載のラクトン５．４．１で始まる。このラクトンは、ＬｉＯＨによりヒドロキシエチレン類似体に開環される。引き続いて、好ましくはアミン類により、Ｃ−末端カルボキシル基の誘導体化が行われた。引き続いてスワーンの変形例により第２級ヒドロキシ官能基及び第一級アルコールの酸化が可能となる。今度は、ウィッティヒ反応又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応において適切なアルデヒドが適切なホスホニウムイリドにより変換される際、マイケル受容体システムが得られる。Ｎ−末端におけるｂｏｃ基の開裂後、本明細書中の他の箇所で記載のように、この窒素において同様の連続した反応が起こり得る。
【０３０１】
実施例
Ｓ）−２−［（（Ｓ）−１−｛（Ｅ）−２Ｒ、５Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−９−メタンスルホニル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ノン−８−エノイル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−バレリック酸メチルエステル（化合物５．３．ｂ）
【０３０２】
【化１０８】
0005528113.tif 000109
【０３０３】
７５０ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（４Ｒ）−４−（４−フルオロ）−ベンジル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−（２Ｒ）−２−イル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−ブチル］−カルバミド酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３．１、模式図１４参照、Ｈａｕｇ他、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００４、６、４７８３−４７８６、１．５１ｍｍｏｌにより調製）が、２０ｍｌのＴＨＦに溶解され、７５９ｍｇのＨ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３．１４ｍｍｏｌ）が加えられる。ＤＩＰＥＡを加えることによりこの反応バッチはｐＨ１１以下に調整され、４時間で４０℃まで加熱される。真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物は２００ｍｌの酢酸エチルに回収される。この有機相はＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥される。さらに精製することなくさらなる変換に使用可能な１．０ｇの粗生成物（５．３．２）が得られる。８ｍｌのＤＭＦａｂｓに１ｇの５．３．２（１．３６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、２７１ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％）が攪拌しながら加えられる。室温での３時間の攪拌後、５ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液が加えられ、この混合物は２０ｍｌの酢酸エチルでそれぞれ３回抽出される。合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。生成物（５．３．３）はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される（カラム：２１×２．３ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９５／５、収量：６８５ｍｇ）。
６７０ｍｇの５．３．３（１ｍｍｏｌ）がアセトニトリルに溶解され、その窒素は化合物１．３に関する説明のようにｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル基により保護される。生成物（５．３．４）の精製は、やはりシリカゲルカラムクロマトグラフィにより行われる（カラム：２６×２．３ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９９／１、収量：５９６ｍｇ）。
５９０ｍｇのシリルエーテル５．３．４（０．７７ｍｍｏｌ）が２５ｍｌのＴＨＦに溶解され、ＴＨＦ及び水に酢酸を含む１０ｍｌの溶液（２／６／１０）が室温で加えられる。室温で１時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた固体残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される（カラム：２１×１．２ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９／１、収量：４６５ｍｇ）。このようにして得られた第一級アルコールはスワーン酸化でアルデヒド５．３．５に酸化される。従って、１００ｍｇの塩化オキサリル（０．７８６ｍｍｏｌ）が５ｍｌのジクロロメタンに溶解される。この溶液は窒素雰囲気下で−６０℃まで冷却され、引き続いて２ｍｌのジクロロメタンに１３２ｍｇのＤＭＳＯ（１．７ｍｍｏｌ）を含む溶液がゆっくりと滴加される。この混合物は−６０℃でさらに１０分間攪拌され、引き続いて２ｍｌのジクロロメタンに上述の４６０ｍｇ（０．７１５ｍｍｏｌ）のアルコールを含む溶液が加えられる。この温度でさらに１５分間攪拌した後、３．５ｇのトリエチルアミン（３５ｍｍｏｌ）が加えられる。この溶液は−６０℃で５分間攪拌され、その後低温保持装置が除去される。この溶液は３０分間で０℃まで解凍する。この温度で１０ｍｌの水が加えられ、この反応バッチは１０分間激しく攪拌される。有機相が除去され、１０ｍｌのジクロロメタンで水相がそれぞれ２回洗浄される。合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で乾燥するまで濃縮される。得られたアルデヒド５．３．５は、化合物３．１１に関する説明のように、さらに精製することなしにホーナー・ワズワース・エモンズ反応でビニルスルホン５．３．６に変換され得る。精製は分取クロマトグラフィにより行われる（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、３０％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。収量（５．３．６）：４１９ｍｇ。
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）の１５ｍｌの溶液中で４００ｍｇのオキサゾリジノン５．３．６（０．５５ｍｍｏｌ）を処理することにより、定量的収率（４００ｍｇ）でＴＦＡ塩としてアミノアルコール５．３．７が得られる。このアミノアルコールは、さらに精製することなく使用できる。
８．７ｍｇの５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（６９μＭ、調製：Ｓｔｒｅｅｔ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、３６４２−３６５７）が２ｍｌのＤＭＦに溶解され、２６ｍｇのＨＡＴＵ（１３８μｍｏｌ）と２３μｌのＤＩＰＥＡ（１４０μｍｏｌ）が加えられる。この溶液は直ちに３ｍｌのＤＭＦに５０ｍｇのアミノアルコール５．３．７（６９μｍｏｌ）を含む溶液に加えられる。室温での３０分間の攪拌後、この反応は終了する。真空下で溶媒が除去され、分取クロマトグラフィにより生成物が精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量（５．３．ａ）：３８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７２９．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
１９ｍｇの５．３．ａ（２７μｍｏｌ）が２ｍｌのジクロロメタンに溶解され、この溶液に、ジクロロメタン中の１２．５ｍｇの１、１、１−トリス（アセチルオキシ）−１、１−ジヒドロ−１、２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン試薬、２９．７μｍｏｌ）が加えられる。この溶液は室温で２０分間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、この名称で示される化合物は分取クロマトグラフィにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、３０％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量（５．３．ｂ）：１１ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７２７．４
（Ｅ）−（６Ｒ、９Ｓ）−９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［２−（２−エチルカルバモイル−オクタヒドロインドル−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチルカルバモイル］−８−オキソ−１０−フェニル−デカ−２−エニレン酸−イソプロピルエステル（化合物５．４）
【０３０４】
【化１０９】
0005528113.tif 000110
【０３０５】
この合成は、文献（Ｇｈｏｓｈ、Ａ．ＪＡＣＳ、２０００、１２２、３５２２．Ｂｒａｄｙ、Ｓ．Ｆ．Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４、１４、６０１）から周知のラクトン５．４．１で始まる。ラクトン５．４．１は、文献に記載通りに調製された。３６３ｍｇの５．４．１（１ｍｍｏｌ）が５ｍｌのメタノールに溶解され、室温で一晩１．１ｍｌの１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液とともに攪拌される。引き続いて、そのｐＨは１Ｎ  ＨＣｌにより３〜４に調整され、真空下で溶媒が除去される。得られた油状の残留物は１００ｍｌのジクロロメタンに回収され、１０％のクエン酸で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄される。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させて、真空下で溶媒を除去した後、３５０ｍｇのカルボン酸５．４．２が純粋な形態で得られる。
３３５ｍｇのカルボン酸５．４．２（０．８７ｍｍｏｌ）が５ｍｌのＤＭＦに溶解され、引き続き、２７６ｍｇのＴＢＴＵ（０．８６ｍｍｏｌ）、１１８ｍｇのＨＯＢｔ及び４５１μｌのＤＩＰＥＡが加えられる。その直後に、この溶液に、アミンＨ−Ａｌａ−Ｏｉｃ−ＮＨＥｔ（０．８７ｍｍｏｌ）の３３４ｍｇのトリフルオロ酢酸の溶液が加えられる。室温での１時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた固体残留物は分取クロマトグラフィにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、３０％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。４０９ｍｇのジオール５．４．３が得られる。
１１８μｌの塩化オキサリル（１．３８ｍｍｏｌ）が１０ｍｌのジクロロメタンに溶解される。この溶液が窒素雰囲気下で−６０℃まで冷却され、引き続いて５ｍｌのジクロロメタンに２１２μｌのＤＭＳＯ（３ｍｍｏｌ）を含む溶液がゆっくりと滴加される。この溶液は−６０℃でさらに１０分間攪拌され、引き続いて２ｍｌのジクロロメタンに上述の３９８ｍｇのジオール５．４．３（０．６３ｍｍｏｌ）を含む溶液が加えられる。この温度でさらに１５分間攪拌した後、６．２ｇのトリエチルアミン（６０ｍｍｏｌ）が加えられる。この溶液は−６０℃で５時間攪拌され、引き続いて低温保持装置が除去される。この溶液は３０分間で約０℃まで解凍する。この温度で１０ｍｌの水が加えられ、この反応バッチは１０分間激しく攪拌される。有機相は除去され、水相は１０ｍｌのジクロロメタンでそれぞれ２回洗浄される。合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で乾燥するまで濃縮される。得られたアルデヒド５．４．４はＨＰＬＣ及び薄層クロマトグラフィにより純粋であり、さらに精製することなく使用できる。
３００ｍｇのアルデヒド５．４．４（０．４８ｍｍｏｌ）が１５ｍｌのベンゼンに溶解され、化合物３．３の調製に関する説明に従って、オレフィン５．４．５に変換される。この精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより行われる（カラム：２０×２．３ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９８／２、収量：２２７ｍｇ）。
５０ｍｇのオレフィン５．４．５（７０μｍｏｌ）が３ｍｌのジクロロメタンに溶解され、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸が加えられる。室温での４５分間の攪拌後、この溶液に５ｍｌのメタノールが加えられ、混合物は真空下で乾燥するまで濃縮される。
得られた残留物は５ｍｌのＤＭＦに溶解され、１７．４ｍｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキ）−スクシンイミド（Ｚ−ＯＳｕ、７０μｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）が加えられる。この溶液のｐＨはＤＩＰＥＡで８〜９以下に調整される。この溶液は室温で２時間攪拌され、引き続いて真空下で溶媒が除去される。分取ＨＰＬＣを用いた精製により（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、３０％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）、この名称で示される化合物が純粋な形態で得られる。
収量：３０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７６７．４｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
ヒドロキシエチルアミノ基によるアミド結合の置換
上述のペプチド模倣薬は、アミド結合の１原子をそれぞれ交換又は除去することを特徴とする。このように、代謝を行わない、又は少なくとも元のペプチド結合よりかなりゆっくりした程度で代謝を行う、新しい化学構造が生成される。化学構造と生物学的等価性構造との間に僅かな相違の可能性を許すこのような戦略により、得られた化合物が依然として本発明に係る強力な阻害剤であることが守られる。意外にも、さらに進んだ構造変更でも依然としてトランスグルタミナーゼの強力な阻害剤が得られることが分かった。このような置換の一例（但し、これに限定されない）として、ヒドロキシエチルアミノ基が挙げられる。 
【０３０６】
【化１１０】
0005528113.tif 000111
【０３０７】
ヒドロキシエチルアミノ生物学的等価体の合成の一般的説明
ヒドロキシエチルアミノ生物学的等価体の合成の一例が（但し、これに限定されない）、図１６に示されている。実施例として、化合物５．６の合成が示されている（図１７も参照）。
【０３０８】
本発明の阻害剤のヒドロキシエチルアミノ類似体の調製のため、例えば化合物５．５．１（アルドリッチ）等のような適切に置換されたエポキシドを好ましくはアミン類と反応させる。好ましくは、これらのアミン類はＣ−末端において保護されるアミノ酸である。特に好ましくは、ペプチド類又はペプチド模倣薬である。特に、使用するアミンは、本発明の薬理作用団、即ち電子求引基と共役した二重結合を既に含有していてもよい。得られたヒドロキシエチルアミノ類似体中の第２級ヒドロキシル基は、デス−マーチン反応又は同様の反応によりケトンに酸化できる。必要であれば、合成の過程で、新たに形成される第２級アミノ官能基をこの段階でｂｏｃ基としてオルソゴナルに保護できる。ｂｏｃ保護基の開裂後、５．５．２型のアミン類が得られる。本発明の薬理作用団がヒドロキシエチルアミノ生物学的等価体の直近に位置しない場合、上述のように薬理作用団は、エポキシドを開くために使用されるアミンの形で、又はこれに限定されないが、例えば模式図１６に記載されているように第１級アミノ官能基において、統合され得る。しかしながら、本発明に係る阻害剤の薬理作用団を含有する側鎖は、その分子の任意の位置に配置され得る。模式図１７では、実施例５．６の合成が示されている。ここでは、ヒドロキシエチルアミノ生物学的等価体は本発明の薬理作用団の直近に位置する。
ピペリジン−４−カルボニル−（（Ｅ）−（Ｓ）−５−ベンジルスルホニル−１−｛２−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルスルホニルアミノカルボニル−オクタヒドロインドール−１イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−アセチル｝−４−エニル）−アミド（化合物５．６）
【０３０９】
【化１１１】
0005528113.tif 000112
【０３１０】
必要とされるエポキシド（５．６．１、模式図１７参照）は、文献（Ｐｉｃｏ  Ａ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、６８、５０７５−５０８３）に記載されたように調製される。アミノ成分（Ｎ［（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）オクタヒドロ−インドール−２−カルボニル］−ベンジルスルホンアミド）は、化合物４．３．１の合成と同様の方法、及び文献（Ｊｏｈａｎｓｏｎ  Ａ．他、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１１、２００３、２５５１−２５６８）において過去に記載された合成経路で調製される。 
９８０ｍｇの５．６．１（２．８３ｍｍｏｌ）が２０ｍｌのメタノールに溶解され、続いて１．０３ｇのＮ［（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）オクタヒドロ−インドール−２−カルボニル］−ベンジルスルホンアミド（２．８３ｍｍｏｌ）と１００ｍｇのトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）が加えられる。この溶液を還流下で５時間沸騰させる。真空下で溶媒が除去され、得られた固体残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される（カラム：３２×３．５ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９５／５）。１．１２ｇの化合物５．６．２が白色の固体として純粋な形態で得られる。１．１ｇの化合物５．６．２（１．５４ｍｍｏｌ）がＴＨＦに溶解され、ＴＨＦにフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を含む２ｍｌの１モーラー溶液が室温で加えられる。この温度で３０分間攪拌した後、真空下で溶媒が除去され、生成物（５．６．３）はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される（カラム：２６×２．８ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９０／１０、収量：７８１ｍｇ）。
７６０ｍｇのジオール５．６．３（１．２７ｍｍｏｌ）が１５ｍｌのジクロロメタンに溶解され、ジクロロメタンに１．１８ｇの１、１、１−トリス（アセチルオキシ）−１、１−ジヒドロ−１、２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン試薬、２．７９ｍｍｏｌ）を含む溶液が加えられる。この溶液は室温で３０分間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、中間物（５．６．４）はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される（カラム：３０×２．８ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９８／２、収量：４７４ｍｇ）。
２５７ｍｇの（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ＳＯ２Ｐｈｅ（０．８５ｍｍｏｌ）が１０ｍｌのＤＭＦａｂｓに溶解され、窒素雰囲気下において室温で３４ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％）が加えられる。
ガス生成の終了後、１０ｍｌのＤＭＦａｂｓに４６０ｍｇの５．６．４（０．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液が加えられ、この溶液は室温で一晩攪拌される。真空下で溶媒が除去され、中間物（５．６．４）が分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、２５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。収量：４９８ｍｇ。
ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１／１の１０ｍｌの溶液を用いた処理によるｂｏｃ保護基の開裂は問題なく達成され、得られた第１級アミン（５．６．５）はさらに精製することなく使用できる。化合物５．６．５の粗生成物は１０ｍｌのＤＭＦに溶解され、１９５ｍｇのＮ−ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．６ｍｍｏｌ）が加えられる。そのｐＨはＤＩＰＥＡを加えることにより８〜９以下に調整される。室温での１時間の攪拌後、この反応は終了する。真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物はさらなる処理を行うことなく、ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１／１の１０ｍｌの溶液に溶解される。室温での３０分間の攪拌後、反応は終了する。真空下で溶媒が除去され、この名称で示される化合物が分取ＨＰＬＣにより精製される。
収量：４０２ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：７４２．３｛Ｍ＋Ｈ｝＋
受容体置換二重結合の好ましい形は、以下の一般構造［Ｇ］を表わす二重結合と共役するカルボニル基からのマイケル・システムである：
【０３１１】
【化１１２】
0005528113.tif 000113
【０３１２】
１つの実施例では、Ａを介して本発明の薬理作用団に結合される原子は窒素である。この好ましくは第３置換窒素原子に、好ましくはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）が結合される。
【０３１３】
【化１１３】
0005528113.tif 000114
【０３１４】
意外にも、このように置換される本発明の化合物もトランスグルタミナーゼを強力に阻害し得ることがわかった。
合成の一般的説明：
図１８に、合成順序が一例として（但し、これに限定されない）示されている。本発明の阻害剤の調製は、Ｈｉｌｌ他（Ｈｉｌｌ、Ｒ．  Ｄ．；Ｖｅｄｅｒａｓ、Ｊ．Ｃ．、ＪＯＣ、１９９９、６４、９５３８−９５４６）により公開された化合物５．７．１から始めて達成される。ピリジン存在下でのビス−（ペンタフルオロフェニル）カーボネートとの反応によりペンタフルオロフェニルエステル５．７．２が形成され、さらにアルコラートと反応して、例えば５．７．３のような様々に保護されるエステルとなる。例えば５．７．６のようなアルデヒドを例えば５．７．５のようなアルコールを介して調製し得る前に、本明細書に記載のように、第２級ヒドラジン窒素を保護しなければならない。例えば、この保護基はＤＭＡＰの存在下でジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−ビカーボネートと反応することにより統合され得る。ジメチルアミド５．７．４がアルコール５．７．５に問題なく還元された後、このアルコールは例えばスワーン酸化によりアルデヒド５．７．６に酸化され得る。本発明の阻害剤のさらなる合成は、本明細書中に記載の方法（例えば化合物３．１１参照）に従って、５．７．６から始めて行われ得る。化合物５．７を用いた実施例が示されている。
（Ｅ）−５−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−カルボキシ−ヒドラジノ）−［（ペンタ−２−エノイル）−１−エタノイル］−Ｌバリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（化合物５．７）
【０３１５】
【化１１４】
0005528113.tif 000115
【０３１６】
６９３ｍｇのヒドラジド５．７．１（４ｍｍｏｌ、模式図１８；Ｈｉｌｌ、Ｒ．Ｄ．；Ｖｅｄｅｒａｓ、Ｊ．Ｃ．ＪＯＣ、１９９９、６４、９５３８−９５４６９）が２０ｍｌのＴＨＦａｂｓに溶解され、３２６μｌのピリジン（４ｍｍｏｌ）が加えられる。２分後、１．４３ｇのビス−（ペンタフルオロフェニル）カーボネート（３．６２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）が加えられ、この溶液は室温で一晩攪拌される。真空下で溶媒が除去され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される（カラム：３９×２．８ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９５／５、収量：１．２４ｇ）。
１．２２ｇのペンタフルオロフェニルエステル５．７．２（３．１８ｍｍｏｌ）がやはり３５ｍｌのＴＨＦａｂｓに溶解される。この溶液に５４０ｍｇのカリウム−２−フェニル−２−プロパノレート（３．１ｍｍｏｌ）が加えられる。この溶液は室温で２時間攪拌され、真空下で溶媒が除去される。得られた固体残留物は２００ｍｌの酢酸エチルに回収され、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄される。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥される。真空下で溶媒を除去した後、６２８ｍｇの２−フェニル−２−プロパノールエステル５．７．３が得られる。この粗生成物はさらに精製することなしに以下の合成に使用できる。 
６２８ｍｇの５．７．３（１．８７ｍｍｏｌ）が２０ｍｌのアセトニトリルに溶解され、８１７ｍｇのジ−ｔｅｒｔ．−ブチルビカーボネート（３．７４ｍｍｏｌ）と４６ｍｇのＤＭＡＰ（０．３７ｍｍｏｌ）とが加えられる。この溶液は室温で一晩攪拌され、真空下で溶媒が除去される。化合物５．４．１のその後の精製がシリカゲルカラムクロマトグラフィにより行われる（カラム：３２×２．２ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール：９９／１、収量：５２１ｍｇ）。
５１０ｍｇの５．４．１（１．１７ｍｍｏｌ）が２０ｍｌのメタノールに溶解され、１１０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（２．９５ｍｍｏｌ）が０℃で加えられる。この温度でこの溶液は一晩攪拌される。引き続いて、５６ｍｌの１％のクエン酸溶液が反応液に加えられ、その後室温まで解凍される。水層は１００ｍｌのジエチルエーテルでそれぞれ５回抽出され、合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥される。これにより、逐次反応（アルデヒド５．７．６へのスワーン酸化）のために十分純粋な３８８ｍｇのアルコール５．７．５が得られる。従って、１３７ｍｇの塩化オキサリル（１．０７ｍｍｏｌ）が５ｍｌのジクロロメタンに溶解される。この溶液が窒素雰囲気下で−６０℃まで冷却され、引き続いて２ｍｌのジクロロメタンに１８０ｍｇのＤＭＳＯ（２．３３ｍｍｏｌ）を含む溶液がゆっくりと滴加される。この溶液は−６０℃でさらに１０分間攪拌され、引き続いて５ｍｌのジクロロメタンに３８８ｍｇ（０．９８３ｍｍｏｌ）の上述のアルコールを含む溶液が加えられる。この温度でのさらに１５分間の攪拌後、４．８ｇのトリエチルアミン（４８ｍｍｏｌ）が加えられる。この溶液は−６０℃で５分間攪拌され、その後、低温保持装置が除去される。この溶液は約３０分間で０℃まで解凍する。この温度で１５ｍｌの水が加えられ、この反応バッチは１０分間激しく攪拌される。有機相は除去され、水相は２０ｍｌのジクロロメタンでそれぞれ２回洗浄される。合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、真空下で乾燥するまで濃縮される。真空下で溶媒を除去した後、３５４ｍｇの５．７．６が得られる。アルデヒドはさらに精製することなしに、以下のウィッティヒ反応に使用できる。従って、３４０ｍｇの５．７．６（０．８６６ｍｍｏｌ）が１５ｍｌのベンゼンに溶解され、３０１ｍｇ（０．８６６ｍｍｏｌ）の（エトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホランが室温で加えられる。この溶液は室温で一晩攪拌され、引き続いて真空下で溶媒が除去される。分取ＨＰＬＣによる精製後（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、２５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）、３００ｍｇの純粋なオレフィン５．７．７が得られる。
１０ｍｌのジクロロメタンに２９０ｍｇの化合物５．７．７（０．６３ｍｍｏｌ）を溶解し、引き続き、１００μｌのトリイソプロピルシランと１００μｌのトリフルオロ酢酸とを加えることにより、精製された生成物から酸に不安定な保護基が開裂される。３０分後、真空下で溶媒が除去され、得られた残留物は分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。このようにして１３１ｍｇの遊離カルボン酸５．７．８が得られる。
５０ｍｇの５．７．８（０．２ｍｍｏｌ）が３ｍｌのＤＭＦに溶解される。この溶液に７７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと６８μｌのＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）とが加えられる。この溶液が直ちに２ｍｌのＤＭＦにＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｏｍｅの９１ｍｇのトリフルオロ酢酸塩を含む溶液に加えられる。室温での１時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、この名称で示される化合物が分取ＨＰＬＣにより精製される（シナジーマックス、４μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ａ−溶出液：０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ−溶出液：９０％ＡｃＣＮ／１０％水／０．１％ＴＦＡ。グラジエント：８ｍｌ／ｍｉｎ、５％Ｂ  ｏｎ  １００％Ｂ、１％／ｍｉｎ）。
収量：７８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：５９０．１｛Ｍ＋Ｎａ｝＋
（化合物４２）
化合物４２は、図３変形例２の反応模式図に従って調製された。これにより、本発明に係る骨格が、完全なる非タンパク新生アミノ酸から精製できることが証明される。
【０３１７】
【化１１５】
0005528113.tif 000116
【０３１８】
（化合物４３）
化合物４３は、図３変形例１の反応模式図に従って調製された。これにより、本発明に係る骨格が、完全なる非タンパク新生アミノ酸から生成できることが証明される。
【０３１９】
【化１１６】
0005528113.tif 000117
【０３２０】
（化合物４４）
化合物４４は、図３変形例２の反応模式図に従って調製された。これにより、１３個のアミノ酸を有する本発明の骨格が問題なく生成できることが証明される。
【０３２１】
【化１１７】
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【０３２２】
化合物４３及び４４は、ＴＧ２において５μＭ及び１５μＭのＩＣ５０をそれぞれ示した。
アイリッシュセッターでのインビボ実験例
生後５週間の犬（アイリッシュセッター）に小麦含有食を与えた。この動物は、下痢と不十分な体重増加の症状を示した。空腸生検により、腸絨毛の部分的な萎縮と上皮内リンパ球数の増加が見つかった。
【０３２３】
この犬に、各食事前に７５ｍｇ／ｋｇ体重のトランスグルタミナーゼ阻害剤（１）を酸安定性の処方で与えた。その後、下痢の減少と体重の増加とが観察された。２ヵ月後、腸絨毛が通常の長さを表わし、且つ上皮内リンパ球数が顕著に減少したことが生検により示された。
例：ＴＧ６及びＴＧ７の組み換え生成
標準的な手順により、ＴＧ６−ｃＤＮＡ及びＴＧ７−ｃＤＮＡからそれぞれＴＧ６及びＴＧ７の遺伝子コードがＰＣＲで増幅された（双方とも米国特許７、０５２、８９０号の最新技術）。使用したプライマーを介してＮｄｅｌ制限酵素部位と６個のヒスチジンコドンとが５’末端で挿入され、ＢｇｌＩＩ制限酵素部位（ＴＧ６）とＨｉｎｄＩＩＩ制限酵素部位（ＴＧ７）とが３’末端で挿入された。
【０３２４】
Ｔｇ６のＰＣＲ生成物が制限エンドヌクレアーゼのＮｄｅｌとＢｇｌＩＩとで処理された。Ｎｄｅｌ及びＢａｍＨＩに、制限ベクターｐＥＴ３ａが挿入された。Ｔｇ７のＰＣＲ生成物が制限エンドヌクレアーゼのＮｄｅｌとＨｉｎｄＩＩＩとで処理され、同様に制限ベクターｐＥＴ２８ｂが挿入された。
【０３２５】
大腸菌の菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）が、得られたプラスミドにより形質転換された。１つの菌株の培養がそれぞれＩＰＴＧにより行われ、採取された。高圧均質化の下での細胞破壊後、破壊物が遠心分離され、ＨｉＴｒａｐキレートＨＰカラム（ＧＥ−ヘルスケア）上の金属イオンアフィニティークロマトグラフィーによりその上清部が精製された。この精製されたタンパク質ＴＧ６及びＴＧ７は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びクマシー染色により分析された。ＴＧ６とＴＧ７の生成に使用された全ての手順は、当業者に周知である。
一般式（Ａ）に基づく化合物のさらなる例１０〜４３は、上述の実験の説明と同様の方法で調製され、以下の置換パターンを有する：
【０３２６】
【表１】
0005528113.tif 000119
【０３２７】
ｍ＝０である一般式［Ｇ］に基づく化合物の例３．２．１〜３．２．１１は、１．、２．及び３．２で説明された方法により、化合物３．１〜３．１２から調製され、以下の置換パターンを示す：
【０３２８】
【表２】
0005528113.tif 000120
【図１】
0005528113.tif 000137
【図２】
0005528113.tif 000138
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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