(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(1)の化合物。
【化１】
0005511658.tif 000240
（式中、
R1は、
0005511658.tif 000241
を表し；
R2は、下記部分構造(i)を有し；
【化２】
0005511658.tif 000242
R3は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、1-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、フッ素、塩素及び臭素の中から選択され；
R5は、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され（全ての前記基は、任意にC1-6アルキル、-CN又は-OHで置換されていてもよい）；
R7が、下記部分構造(iii-a)〜(iii-h)の1つを有し、
【化３】
0005511658.tif 000243
R6は、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、塩素及びフッ素の中から選択され、
R8は、水素、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルの中から選択され；
R7が部分構造(iii-a)を有する場合、
R9が水素及びメチルの中から選択され、
R10が2-ヒドロキシエチル；2-メトキシエチル；下記基
【化４】
0005511658.tif 000244
0005511658.tif 000245
0005511658.tif 000246
0005511658.tif 000247
0005511658.tif 000248
の中から選択され；
若しくは
全ての基-NR9R10が、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル若しくは5〜12員ヘテロアリール（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表し、又は
R7が部分構造(iii-b)〜(iii-h)の1つを有する場合、
R9が水素及びC1-6アルキルの中から選択され、
R10がRa及び-ORaの中から選択されるか、
若しくは
全ての基-NR9R10が、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル若しくは5〜12員ヘテロアリール（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表し；
Lは、-C(O)NH-及び-NHC(O)-の中から選択され；
各Raは、相互独立に各場合水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rbは、適切な置換基を表し、各場合-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)SRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-[C(O)]2NRcRc、-[C(O)NRg]2Rc、-C(S)Rc、-C(S)ORc、-C(S)NRcRc、-C(S)SRc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)SRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-C[NNRgC(O)NRgRg]Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-O[C(O)]2NRcRc、-O[C(O)NRg]2NRcRc、-OC(S)Rc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-[S(O)2]2NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(S)Rc、-SC(NRg)Rc、-SC(NRg)NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)SRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(S)Rc、-NRgC(S)NRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NRg)SRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc、-NRg[C(O)]2Rc、-NRg[C(O)]2ORc、-NRg[C(O)]2NRcRc、-[NRgC(O)]2Rc、-[NRgC(O)]2ORc、-NRg[S(O)2]2Rc、-N(ORg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N[C(O)Rc]2、-N[S(O)2Rc]2、-N{[C(O)]2Rc}2、-N{[C(O)]2ORc}2及び-N{[C(O)]2NRcRc}2並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rcは、相互独立に各場合水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロ-アリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rdは、適切な置換基であり、各場合-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)SRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-[C(O)]2NReRe、-[C(O)NRg]2Re、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NReRe、-C(S)SRe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)SRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-C[NNRgC(O)NRgRg]Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-O[C(O)]2NReRe、-O[C(O)NRg]2NReRe、-OC(S)Re、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-[S(O)2]2NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(S)Re、-SC(NRg)Re、-SC(NRg)NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)SRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(S)Re、-NRgC(S)NReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re、-NRg[C(O)]2Re、-NRg[C(O)]2ORe、-NRg[C(O)]2NReRe、-[NRgC(O)]2Re、-[NRgC(O)]2ORe、-NRg[S(O)2]2Re、-N(ORg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N[C(O)Re]2、-N[S(O)2Re]2、-N{[C(O)]2Re}2、-N{[C(O)]2ORe}2及び-N{[C(O)]2NReRe}2並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Reは、相互独立に各場合水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から独立に選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rfは、適切な置換基であり、各場合-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg,-C(O)SRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-[C(O)]2NRgRg、-[C(O)NRh]2Rg、-C(S)Rg、-C(S)ORg、-C(S)NRgRg、-C(S)SRg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、 -C(NRh)NRgRg、-C(NRh)SRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-C[NNRhC(O)NRhRh]Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-O[C(O)]2NRgRg、-O[C(O)NRh]2NRgRg、-OC(S)Rg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-[S(O)2]2NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(S)Rg、-SC(NRh)Rg、-SC(NRh)NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)SRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(S)Rg、-NRhC(S)NRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NRh)SRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg、-NRh[C(O)]2Rg、-NRh[C(O)]2ORg、-NRh[C(O)]2NRgRg、-[NRhC(O)]2Rg,-[NRhC(O)]2ORg、-NRh[S(O)2]2Rg、-N(ORh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N[C(O)Rg]2、-N[S(O)2Rg]2、-N{[C(O)]2Rg}2、-N{[C(O)]2ORg}2及び-N{[C(O)]2NRgRg}2並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rgは、各場合相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロ-アリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRhで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に各場合水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され；
各2〜6員ヘテロアルキルは、全体で2〜6個の原子を有するヘテロアルキルであって、ここでヘテロアルキルは、炭化水素鎖内で、1つ以上の基-CH3を相互独立に基-OH、-SH若しくは-NH2と置き換え、1つ以上の基-CH2-を相互独立に基-O-、-S-若しくは-NH-と置き換え、1つ以上の下記基
【化５】
0005511658.tif 000249
を下記基
【化６】
0005511658.tif 000250
と置き換え、1つ以上の基=CH-を基=N-と置き換え、1以上の基=CH2を基=NHと置き換え、又は1つ以上の基≡CHを基≡Nで置き換え、このとき、1つのヘテロアルキルに全部で3個以下のヘテロ原子が存在してよいが、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、かつ該基が全体として化学的に安定でなければならない基を意味し、
さらに化合物(1)は、任意にその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、多形の形態で、又は全ての前記形態の薬理学的に許容しうる塩として存在してもよい。）
【請求項２】
R5が、下記基の中から選択される、請求項1に記載の化合物。
【化７】
0005511658.tif 000251
【請求項３】
R6及びR8がそれぞれ水素を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R7が部分構造(iii-b)〜(iii-h)の1つを有する場合、
R10が、Ra1及び-OC1-6アルキルの中から選択され；
Ra1が、水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb1及び／又はRc1で任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rb1が、適切な置換基を表し、各場合-ORc1、-NRc1Rc1、-C(O)Rc1、-C(O)NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1並びに二価置換基=O（前記二価置換基は、非芳香環系内の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rc1が、相互独立に各場合、水素或いはC1-6アルキル、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRd1及び／又はRe1で任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rd1が、二価置換基=O（非芳香環系内の置換基のみであってもよい）を表し；かつ
各Re1が、各場合水素、C1-6アルキル及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から独立に選択され；
或いは
R7が部分構造(iii-a)〜(iii-h)の1つを有する場合、
基-NR9R10が全体で窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員ヘテロアリール（各場合、Ra2及びRb2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で任意に置換されていてもよい）を意味し；
各Ra2が、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rb2が適切な置換基を表し、各場合-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン並びに二価置換基=O（前記二価置換基は、非芳香環系内の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；各Rc2が、各場合水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び5〜12員ヘテロアリールの中から独立に選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R7が部分構造(iii-b)〜(iii-h)の1つを有する場合、
R10が、メチル；エチル；アリル；2-プロピル；2-ヒドロキシエチル；2-アミノエチル；2-メトキシエチル；2,2-ジメトキシエチル；2,3-ジヒドロキシプロピル；2-メチルプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；1,1-ジメチルエチル；メトキシ；2,2-ジメチルプロピル；下記基
【化８】
0005511658.tif 000252
の中から選択され；
或いは
R7が部分構造(iii-a)〜(iii-h)の1つを有する場合、
基-NR9R10が全体で下記基
【化９】
0005511658.tif 000253
を表す、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
請求項1に記載の下記化合物。
【化１０】
0005511658.tif 000254
0005511658.tif 000255
0005511658.tif 000256
0005511658.tif 000257
0005511658.tif 000258
0005511658.tif 000259
0005511658.tif 000260
0005511658.tif 000261
0005511658.tif 000262
0005511658.tif 000263
0005511658.tif 000264
0005511658.tif 000265
0005511658.tif 000266
0005511658.tif 000267
0005511658.tif 000268
0005511658.tif 000269
0005511658.tif 000270
0005511658.tif 000271
0005511658.tif 000272
0005511658.tif 000273
0005511658.tif 000274
0005511658.tif 000275
0005511658.tif 000276
0005511658.tif 000277
0005511658.tif 000278
0005511658.tif 000279
0005511658.tif 000280
0005511658.tif 000281
0005511658.tif 000282
0005511658.tif 000283
0005511658.tif 000284
0005511658.tif 000285
0005511658.tif 000286
0005511658.tif 000287
0005511658.tif 000288
0005511658.tif 000289
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式(1)
【０００２】
【化１】
0005511658.tif 000002
【０００３】
（式中、基R1〜R3及びLは、特許請求の範囲及び本明細書で与える意味を有する）の新規化合物並びにその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、多形及びこれら全ての形態の塩、並びにそれらの薬物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
〔発明の背景〕
サイトカイン産生を阻害するため、ひいては炎症性疾患を治療するためのフェニル置換された窒素含有5員ヘテロアリールは、WO2004/050642、WO2005/056535、WO2005/090333、WO2005/115991及びUS2006/0100204に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療のために使用できる新規の活性物質を発見することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、一般式(1)の化合物（式中、基R1〜R3及びLは、本明細書で後述する意味を有する）が、細胞増殖の調節に関与する特有のシグナル酵素のインヒビターとして作用することが分かった。従って、例えば、これらのシグナル酵素の活性と関係があり、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために本発明の化合物を使用することができる。
従って、本発明は、下記一般式(1)の化合物に関する。
【０００７】
【化２】
0005511658.tif 000003
【０００８】
（式中、
R1は、5〜10員ヘテロアリールを表し（任意に、それぞれ独立にRa及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）；
R2は、下記部分構造(i)又は(ii)を有し；
【０００９】
【化３】
0005511658.tif 000004
【００１０】
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
R5は、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され（全ての前記基は、任意にC1-6アルキル、-CN又は-OHで置換されていてもよい）；
a)部分構造(i)が存在する場合、基R6、R7又はR8の1つ
及び
b)部分構造(ii)が存在する場合、基R6又はR7の1つ
が、下記部分構造(iii)〜(vi)の1つを有し、
【００１１】
【化４】
0005511658.tif 000005
【００１２】
かつa)の場合は他の2つの基がそれぞれ相互独立に、及びb)の場合は第2の基が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-OH、-CN、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2及びハロゲンの中から選択され；
或いは
c)部分構造(i)が存在する場合、R5が、置換基-CNで置換されているC1-6アルキル又はC3-4シクロアルキルを表し、かつR6、R7及びR8がそれぞれ水素を表し；
R9が水素及びC1-6アルキルの中から選択され、
R10がRa及び-ORaの中から選択されるか、
又は
全ての基-NR9R10が、窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員ヘテロアリール（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表し；
R11、R12及びR13が、それぞれ相互独立に基Raに相当するか、
又は
R11が基Raに相当し、かつ基-NR12R13が全体で窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表すか、
又は
R11とR12が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有4〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR13が基Raに相当し；
R14、R15及びR16が、それぞれ相互独立に基Raに相当するか、
又は
R14が基Raに相当し、かつ基NR15R16が全体で窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表すか、
又は
R14とR15が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有4〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR16が基Raに相当し；
R17、R18及びR19が、それぞれ相互独立に基Raに相当するか、
又は
R17とR18が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR19が基Raに相当するか、
又は
R17とR19が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有4〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR18が基Raに相当するか、
又は
R18とR19が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有4〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR17が基Raに相当し；
Lは、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-及び-NHC(S)NH-の中から選択されるか又は結合を表し；
Yは、-O-及び-S-の中から選択されるか又は結合を表し；
x及びyは、それぞれ相互独立に値0、1、2又は3を有し；
各Raは、相互独立に各場合水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rbは、適切な置換基を表し、各場合-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)SRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-[C(O)]2NRcRc、-[C(O)NRg]2Rc、-C(S)Rc、-C(S)ORc、-C(S)NRcRc、-C(S)SRc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)SRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-C[NNRgC(O)NRgRg]Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-O[C(O)]2NRcRc、-O[C(O)NRg]2NRcRc、-OC(S)Rc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-[S(O)2]2NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(S)Rc、-SC(NRg)Rc、-SC(NRg)NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)SRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(S)Rc、-NRgC(S)NRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NRg)SRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc、-NRg[C(O)]2Rc、-NRg[C(O)]2ORc、-NRg[C(O)]2NRcRc、-[NRgC(O)]2Rc、-[NRgC(O)]2ORc、-NRg[S(O)2]2Rc、-N(ORg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N[C(O)Rc]2、-N[S(O)2Rc]2、-N{[C(O)]2Rc}2、-N{[C(O)]2ORc}2及び-N{[C(O)]2NRcRc}2並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rcは、相互独立に各場合水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロ-アリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rdは、適切な置換基であり、各場合-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)SRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-[C(O)]2NReRe、-[C(O)NRg]2Re、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NReRe、-C(S)SRe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)SRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-C[NNRgC(O)NRgRg]Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-O[C(O)]2NReRe、-O[C(O)NRg]2NReRe、-OC(S)Re、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-[S(O)2]2NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(S)Re、-SC(NRg)Re、-SC(NRg)NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)SRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(S)Re、-NRgC(S)NReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re、-NRg[C(O)]2Re、-NRg[C(O)]2ORe、-NRg[C(O)]2NReRe、-[NRgC(O)]2Re、-[NRgC(O)]2ORe、-NRg[S(O)2]2Re、-N(ORg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N[C(O)Re]2、-N[S(O)2Re]2、-N{[C(O)]2Re}2、-N{[C(O)]2ORe}2及び-N{[C(O)]2NReRe}2並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Reは、相互独立に各場合水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から独立に選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rfは、適切な置換基であり、各場合-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg,-C(O)SRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-[C(O)]2NRgRg、-[C(O)NRh]2Rg、-C(S)Rg、-C(S)ORg、-C(S)NRgRg、-C(S)SRg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、 -C(NRh)NRgRg、-C(NRh)SRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-C[NNRhC(O)NRhRh]Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-O[C(O)]2NRgRg、-O[C(O)NRh]2NRgRg、-OC(S)Rg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-[S(O)2]2NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(S)Rg、-SC(NRh)Rg、-SC(NRh)NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)SRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(S)Rg、-NRhC(S)NRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NRh)SRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg、-NRh[C(O)]2Rg、-NRh[C(O)]2ORg、-NRh[C(O)]2NRgRg、-[NRhC(O)]2Rg,-[NRhC(O)]2ORg、-NRh[S(O)2]2Rg、-N(ORh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N[C(O)Rg]2、-N[S(O)2Rg]2、-N{[C(O)]2Rg}2、-N{[C(O)]2ORg}2及び-N{[C(O)]2NRgRg}2並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rgは、各場合相互独立に水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロ-アリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRhで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に各場合水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され；
このとき化合物(1)は、任意にその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、多形の形態で、又は全ての前記形態の薬理学的に許容しうる塩として存在してもよく；
但し、下記化合物
N-(5-tert-ブチル-3-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-[1.2.3]トリアゾール-1-イル)-ベンズアミドを除く。）
【００１３】
一態様(A1)では、本発明は、下記一般式(1)の化合物に関する。
【００１４】
【化５】
0005511658.tif 000006
【００１５】
（式中、
R1は、5〜10員ヘテロアリール（任意に、それぞれ独立にRa及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表し；
R2は、下記部分構造(i)又は(ii)を有し；
【００１６】
【化６】
0005511658.tif 000007
【００１７】
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
R5は、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され（全ての前記基は、任意にC1-6アルキル、-CN又は-OHで置換されていてもよい）；
a)部分構造(i)が存在する場合、基R6、R7又はR8の1つ
及び
b)部分構造(ii)が存在する場合、R6又はR7の1つ
が、下記部分構造(iii)〜(vi)の1つを有し、
【００１８】
【化７】
0005511658.tif 000008
【００１９】
かつa)の場合は他の2つの基が各場合相互独立に、及びb)の場合は第2の基が、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-OH、-CN、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2及びハロゲンの中から選択され；
R9が水素及びC1-6アルキルの中から選択され、
R10がRa及び-ORaの中から選択されるか、
又は
基-NR9R10が全体で窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員ヘテロアリール（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表し；
R11、R12及びR13がそれぞれ相互独立に基Raに相当するか、
又は
R11が基Raに相当し、かつ基-NR12R13が全体で窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表すか、
又は
R11とR12が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有4〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR13が基Raに相当し；
R14、R15及びR16がそれぞれ相互独立に基Raに相当するか、
又は
R14が基Raに相当し、かつ基NR15R16が全体で窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を表すか、
又は
R14とR15が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有4〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR16が基Raに相当し；
R17、R18及びR19がそれぞれ相互独立に基Raに相当するか、
又は
R17とR18が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR19が基Raに相当するか、
又は
R17とR19が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有4〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR18が基Raに相当するか、
又は
R18とR19が、それらが結合している原子と一緒に窒素含有4〜14員ヘテロシクロアルキル（任意に、Ra及びRbの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で置換されていてもよい）を形成し、かつR17が基Raに相当し；
Lは、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-及び-NHC(S)NH-の中から選択され、又は結合を表し；
Yは、-O-及び-S-の中から選択され、又は結合を表し；
x及びyは、それぞれ相互独立に値0、1、2又は3を有し；
各Raは、相互独立に各場合、水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロ-アリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rbは、適切な置換基を表し、各場合-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、 -C(O)SRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-[C(O)]2NRcRc、-[C(O)NRg]2Rc、-C(S)Rc、-C(S)ORc、-C(S)NRcRc、-C(S)SRc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)SRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-C[NNRgC(O)NRgRg]Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-O[C(O)]2NRcRc、-O[C(O)NRg]2NRcRc、-OC(S)Rc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-[S(O)2]2NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(S)Rc、-SC(NRg)Rc、-SC(NRg)NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)SRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(S)Rc、-NRgC(S)NRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NRg)SRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc、-NRg[C(O)]2Rc、-NRg[C(O)]2ORc、-NRg[C(O)]2NRcRc、-[NRgC(O)]2Rc、-[NRgC(O)]2ORc、-NRg[S(O)2]2Rc、-N(ORg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N[C(O)Rc]2、-N[S(O)2Rc]2、-N{[C(O)]2Rc}2、-N{[C(O)]2ORc}2及び-N{[C(O)]2NRcRc}2並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rcは、相互独立に各場合、水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rdは、適切な置換基を表し、各場合-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)SRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-[C(O)]2NReRe、-[C(O)NRg]2Re、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NReRe、-C(S)SRe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)SRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-C[NNRgC(O)NRgRg]Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-O[C(O)]2NReRe、-O[C(O)NRg]2NReRe、-OC(S)Re、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、[S(O)2]2NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(S)Re、-SC(NRg)Re、-SC(NRg)NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)SRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(S)Re、-NRgC(S)NReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re、-NRg[C(O)]2Re、-NRg[C(O)]2ORe、-NRg[C(O)]2NReRe、-[NRgC(O)]2Re、-[NRgC(O)]2ORe、-NRg[S(O)2]2Re、-N(ORg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N[C(O)Re]2、-N[S(O)2Re]2、-N{[C(O)]2Re}2、-N{[C(O)]2ORe}2及び-N{[C(O)]2NReRe}2並びに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRg（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Reは、相互独立に各場合、水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rfは、適切な置換基を表し、各場合-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)SRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-[C(O)]2NRgRg、-[C(O)NRh]2Rg、-C(S)Rg、-C(S)ORg、-C(S)NRgRg、-C(S)SRg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)SRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-C[NNRhC(O)NRhRh]Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-O[C(O)]2NRgRg、-O[C(O)NRh]2NRgRg、-OC(S)Rg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、[S(O)2]2NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(S)Rg、-SC(NRh)Rg、-SC(NRh)NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)SRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(S)Rg、-NRhC(S)NRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NRh)SRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg、-NRh[C(O)]2Rg、-NRh[C(O)]2ORg、-NRh[C(O)]2NRgRg、-[NRhC(O)]2Rg,-[NRhC(O)]2ORg、-NRh[S(O)2]2Rg、-N(ORh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N[C(O)Rg]2、-N[S(O)2Rg]2、-N{[C(O)]2Rg}2、-N{[C(O)]2ORg}2及び-N{[C(O)]2NRgRg}2並びに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRh（これらの二価置換基は、非芳香環系中の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rgは、相互独立に各場合、水素或いはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロ-アリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRhで任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rhは、相互独立に各場合水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され；
このとき化合物(1)は、任意にその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、多形の形態で、又は全ての前記形態の薬理学的に許容しうる塩として存在してもよく；
但し、化合物
N-(5-tert-ブチル-3-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-[1.2.3]トリアゾール-1-イル)-ベンズアミドを除く。）
【００２０】
別の態様(B1)では、本発明は、
R1が、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、下記基
【００２１】
【化８】
0005511658.tif 000009
【００２２】
の中から選択されるヘテロアリールを表す、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(B2)では、本発明は、
R1が同一若しくは異なる基で一置換又は多置換されており、該基が、それぞれ独立にC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、-OH、-OC1-6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキル、-NHC3-10シクロアルキル、-N(C1-6アルキル)2、-NHC(O)C1-6アルキル、-NHC(O)OC1-6アルキル、-NHC(O)NHC1-6アルキル、ハロゲン、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-10シクロアルキル、-SC1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、-CN及び-NHC(O)C3-7シクロアルキルの中から選択され、全ての前記基は、任意にそれ自体-OH、-OC1-6アルキル、-OC3-10シクロアルキル、-NH2、-NHC1-6アルキル、-NHC1-6ハロアルキル、-NHC3-10シクロアルキル、-N(C1-6アルキル)2、ハロゲン、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルキル及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基で置換されていてもよい、一般式(1)の化合物に関する。
【００２３】
別の態様(C1)では、本発明は、
R3が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソ-プロピル、1-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(D1)では、本発明は、
Lが、-C(O)NH-及び-NHC(O)-の中から選択される、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(A2)では、本発明は、
R5が、下記基の中から選択される、一般式(1)の化合物に関する。
【００２４】
【化９】
0005511658.tif 000010
【００２５】
別の態様(A3)では、本発明は、
a)部分構造(i)が存在する場合、基R6、R7又はR8の1つ
及び
b)部分構造(ii)が存在する場合、基R6又はR7の1つ
が、下記部分構造(iii-a)〜(iii-h)の1つを有し、
【００２６】
【化１０】
0005511658.tif 000011
【００２７】
かつR9及びR10が前記定義どおりである、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(A4)では、本発明は、
a)部分構造(i)が存在する場合、
基R6、R7又はR8の1つが前記部分構造(iii-a)、(iii-b)若しくは(iii-c)を有するか、
又は
基R6又はR7の1つが前記部分構造(iii-d)を有するか、
又は
R7が前記部分構造(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)若しくは(iii-h)を有し；
かつ
b)部分構造(ii)が存在する場合、
R7が前記部分構造(iii-a)を有する、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(D2)では、本発明は、
Lが-NHC(O)-を表す、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(E1)では、本発明は、
Lが-C(O)NH-を表し；
部分構造(i)が存在し、かつ
基R6、R7若しくはR8の1つが前記部分構造(iii-a)を有するか、
又は
R7が前記部分構造(iii-d)を有する、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(A5)では、本発明は、
a)部分構造(i)が存在する場合、
R7が前記部分構造(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)若しくは(iii-h)を有し、
R6が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、塩素及びフッ素の中から選択され、かつ
R8が水素、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルの中から選択され；
又は
R6が前記部分構造(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)若しくは(iii-h)を有し、かつ
R7及びR8が水素を表し；
又は
R8が前記部分構造(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)若しくは(iii-h)を有し、かつ
R6及びR7が水素を表し；
かつ
b)部分構造(ii)が存在する場合、
R7が前記部分構造(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)若しくは(iii-h)を有し、かつ
R6が水素を表す、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(A6)では、本発明は、
部分構造(i)が存在し、かつ
R7が前記部分構造(iv)を有する、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(D3)では、本発明は、
Lが-NHC(O)-を表す、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(A7)では、本発明は、
R6及びR8がそれぞれ水素を表す、一般式(1)の化合物に関する。
【００２８】
別の態様(A8)では、本発明は、
R10及びR13が、それぞれ相互独立にRa1及び-OC1-6アルキルの中から選択され；
Ra1が、水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb1及び／又はRc1で任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rb1が、適切な置換基を表し、各場合-ORc1、-NRc1Rc1、-C(O)Rc1、-C(O)NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1並びに二価置換基=O（前記二価置換基は、非芳香環系内の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rc1が、相互独立に各場合、水素或いはC1-6アルキル、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRd1及び／又はRe1で任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rd1が、二価置換基=O（非芳香環系内の置換基のみであってもよい）を表し；かつ
各Re1が、各場合水素、C1-6アルキル及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から独立に選択され；
或いは
基-NR9R10及び-NR12R13が全体で、かつ相互独立に各場合窒素含有3〜14員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員ヘテロアリール（各場合、Ra2及びRb2の中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる基で任意に置換されていてもよい）を意味し；
各Ra2が、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル及び3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で任意に置換されていてもよい基を表し；
各Rb2が適切な置換基を表し、各場合-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン並びに二価置換基=O（前記二価置換基は、非芳香環系内の置換基のみであってもよい）の中から独立に選択され；
各Rc2が、各場合水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び5〜12員ヘテロアリールの中から独立に選択される、一般式(1)の化合物に関する。
別の態様(A9)では、本発明は、
R10及びR13が、各場合メチル；エチル；アリル；2-プロピル；2-ヒドロキシエチル；2-アミノエチル；2-メトキシエチル；2,2-ジメトキシエチル；2,3-ジヒドロキシプロピル；2-メチルプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；1,1-ジメチルエチル；メトキシ；2,2-ジメチルプロピル；下記基
【００２９】
【化１１】
0005511658.tif 000012
【００３０】
の中から独立に選択され；
或いは
基-NR9R10及び-NR12R13が全体で、かつ相互独立に下記基
【００３１】
【化１２】
0005511658.tif 000013
【００３２】
を表し；
或いは
R13がC1-6アルキルを表し、かつ
R11とR12が、それらが結合している原子と一緒に、下記基
【００３３】
【化１３】
0005511658.tif 000014
【００３４】
の中から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する、一般式(1)の化合物に関する。
本発明の化合物(1)の異なる分子部分に関連する全ての前記構造態様をいずれの所望様式で相互に組み合わせても好ましい化合物(1)を生成することができる。本発明は、態様A1〜A9、B1及びB2、C1、D1〜D3及びE1の相互の全ての組合せを明白に包含する。
別の態様では、本発明は、薬物としての一般式(1)の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質として一般式(1)の1つ以上の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩を、必要に応じて通常の賦形剤及び／又は担体と共に含む医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(1)の化合物（さらに前記化合物(1)は、任意にその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、多形の形態で、又は全ての前記形態の薬理学的に許容しうる塩として存在してもよい）と、式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞障害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
〔定義〕
本明細書では、特に断らない限り、以下の定義が適用される。
接頭辞Cx-y（ここで、x及びyは、それぞれ自然数(x＜y)を表す）の使用は、このように直結して命名及び言及された鎖若しくは環構造又は鎖と環構造の組合せが、全部で最多y個かつ最少x個の炭素原子から成ることを示す。
1個以上のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル）中の員数の表示は、全ての環員の原子の総数又は全ての環員及び鎖員の総数を表す。
アルキルは、亜群の飽和炭化水素鎖と不飽和炭化水素鎖で構成され、さらに不飽和炭化水素鎖を二重結合のある炭化水素鎖（アルケニル）と三重結合のある炭化水素鎖（アルキニル）にさらに細分しうる。アルケニルは少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも1つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合を両方有する場合、定義では、それはアルキニル亜群に属する。全ての前記亜群をさらに直鎖（非分岐）及び分岐に細分しうる。アルキルが置換される場合、水素を持つ全ての炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換されうる。
【００３６】
個々の亜群の例を以下に列挙する。
直鎖(非分岐)又は分岐、飽和炭化水素鎖：
メチル；エチル；n-プロピル；イソプロピル(1-メチルエチル)；n-ブチル；1-メチルプロピル；イソブチル(2-メチルプロピル)；sec.-ブチル(1-メチルプロピル)；tert.-ブチル(1.1-ジメチルエチル)；n-ペンチル；1-メチルブチル；1-エチルプロピル；イソペンチル(3-メチルブチル)；ネオペンチル(2,2-ジメチル-プロピル)；n-ヘキシル；2,3-ジメチルブチル；2,2-ジメチルブチル；3,3-ジメチルブチル；2-メチル-ペンチル；3-メチルペンチル；n-ヘプチル；2-メチルヘキシル；3-メチルヘキシル；2,2-ジメチルペンチル；2,3-ジメチルペンチル；2,4-ジメチルペンチル；3,3-ジメチルペンチル；2,2,3-トリメチルブチル；3-エチルペンチル；n-オクチル；n-ノニル；n-デシル等。
直鎖(非分岐)又は分岐アルケニル：
ビニル(エテニル)；プロパ-1-エニル；アリル(プロパ-2-エニル)；イソプロペニル；ブタ-1-エニル；ブタ-2-エニル；ブタ-3-エニル；2-メチル-プロパ-2-エニル；2-メチル-プロパ-1-エニル；1-メチル-プロパ-2-エニル；1-メチル-プロパ-1-エニル；1-メチリデンプロピル；ペンタ-1-エニル；ペンタ-2-エニル；ペンタ-3-エニル；ペンタ-4-エニル；3-メチル-ブタ-3-エニル；3-メチル-ブタ-2-エニル；3-メチル-ブタ-1-エニル；ヘキサ-1-エニル；ヘキサ-2-エニル；ヘキサ-3-エニル；ヘキサ-4-エニル；ヘキサ-5-エニル；2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル；2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル；2-メチリデン-3-メチルブチル；2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル；ヘキサ-1,3-ジエニル；ヘキサ-1,4-ジエニル；ペンタ-1,4-ジエニル；ペンタ-1,3-ジエニル；ブタ-1,3-ジエニル；2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
直鎖(非分岐)又は分岐アルキニル：
エチニル；プロパ-1-イニル；プロパ-2-イニル；ブタ-1-イニル；ブタ-2-イニル；ブタ-3-イニル；1-メチル-プロパ-2-イニル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を全ての異性形を含めて意味する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と二重結合とを有する不飽和炭化水素基を全ての異性形、妥当な場合には(Z)/(E)-異性体をも含めて意味する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と2つの二重結合とを有する不飽和炭化水素基を全ての異性形、妥当な場合には(Z)/(E)-異性体をも含めて意味する。
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、特に断らない限り、対応する数の炭素原子と三重結合とを有する不飽和炭化水素基を全ての異性形を含めて意味する。
用語ヘテロアルキルは、炭化水素鎖内で、1つ以上の基-CH3を相互独立に基-OH、-SH若しくは-NH2と置き換え、1つ以上の基-CH2-を相互独立に基-O-、-S-若しくは-NH-と置き換え、1つ以上の下記基
【００３７】
【化１４】
0005511658.tif 000015
【００３８】
を下記基
【００３９】
【化１５】
0005511658.tif 000016
【００４０】
と置き換え、1つ以上の基=CH-を基=N-と置き換え、1以上の基=CH2を基=NHと置き換え、又は1つ以上の基≡CHを基≡Nで置き換えることによって、前述したその最も広い意味のアルキルから誘導される基を意味する。このとき、1つのヘテロアルキルに全部で3個以下のヘテロ原子が存在してよいが、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、かつ該基が全体として化学的に安定でなければならない。
アルキルからの間接的な定義／誘導の直接的結果は、ヘテロアルキルが、ヘテロ原子を有する亜群飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルで構成され、それをさらに直鎖(非分岐)及び分岐に細分できるということである。ヘテロアルキルが置換される場合、それは水素を持っている酸素、イオウ、窒素及び／又は炭素原子の全てのところで相互独立に一置換又は多置換されうる。置換基としてのヘテロアルキル自体は、炭素原子を介して及びヘテロ原子を介しての両方で該分子に結合しうる。
例として以下に列挙する：
ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル；2-ジメチル-アミノエチル)；ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)；ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノ-プロピル、3-ジエチルアミノプロピル)；ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジ-イソプロピルアミノエチル)；ビス-2-メトキシエチルアミノ；[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル；3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル；ヒドロキシメチル；2-ヒドロキシ-エチル；3-ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；2-メトキシエチル等。
ハロアルキルは、炭化水素鎖の1つ以上の水素原子を相互独立にハロゲン原子（同一でも異なってもよい）と置き換えることによって、ここで前述したその最も広い意味のアルキルから誘導される。アルキルからの間接的な定義／誘導の直接的結果は、ハロアルキルが、亜群飽和炭化水素鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルで構成され、それをさらに直鎖(非分岐)及び分岐に細分できるということである。ハロアルキルが置換される場合、それは水素を持っている全ての炭素原子のところで相互独立に一置換又は多置換されうる。
例として以下に列挙する：
-CF3；-CHF2；-CH2F；-CF2CF3；-CHFCF3；-CH2CF3；-CF2CH3；-CHFCH3；-CF2CF2CF3；-CF2CH2CH3；-CF=CF2；-CCl=CH2；-CBr=CH2；-CI=CH2；-C≡C-CF3；-CHFCH2CH3；-CHFCH2CF3など。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子を包含する。
シクロアルキルは、亜群単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成され、各亜群をさらに飽和及び不飽和(シクロアルケニル)に細分しうる。不飽和とは、環系内に少なくとも1つの二重結合が存在するが、芳香族系を形成しないことを意味する。二環式炭化水素環では、2つの環が少なくとも2個の炭素原子を共有するように連結している。スピロ炭化水素環では、2つの環が1個の炭素原子(スピロ原子)を共有している。シクロアルキルが置換される場合、それは水素を持っている全ての炭素原子のところで一置換又は多置換されうる。置換基としてのシクロアルキル自体は、該環系のいずれの適切な位置によっても該分子に結合しうる。
以下に例として個々の亜群を列挙する：
飽和単環式炭化水素環：
シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル等。
不飽和単環式炭化水素環：
シクロプロパ-1-エニル；シクロプロパ-2-エニル；シクロブタ-1-エニル；シクロブタ-2-エニル；シクロペンタ-1-エニル；シクロペンタ-2-エニル；シクロペンタ-3-エニル；シクロヘキサ-1-エニル；シクロヘキサ-2-エニル；シクロヘキサ-3-エニル；シクロヘプタ-1-エニル；シクロヘプタ-2-エニル；シクロヘプタ-3-エニル；シクロヘプタ-4-エニル；シクロブタ-1,3-ジエニル；シクロペンタ-1,4-ジエニル；シクロペンタ-1,3-ジエニル；シクロペンタ-2,4-ジエニル；シクロヘキサ-1,3-ジエニル；シクロヘキサ-1,5-ジエニル；シクロヘキサ-2,4-ジエニル；シクロヘキサ-1,4-ジエニル；シクロヘキサ-2,5-ジエニル等。
二環式炭化水素環(飽和及び不飽和)：
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル；ビシクロ[3.2.0]ヘプチル；ビシクロ[3.2.1]オクチル；ビシクロ[2.2.2]オクチル；ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)；ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)；ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)；(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)；ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)；ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)；ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)等。
スピロ炭化水素環(飽和及び不飽和)：
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エン等。
【００４１】
シクロアルキルアルキは、各場合ここで前述した最も広い意味のアルキル基とシクロアルキル基の組合せを意味する。置換基としてアルキル基が分子に直接結合し、順次シクロアルキル基で置換される。両基中のアルキルとシクロアルキルの結合は、いずれの適切な炭素原子によっても達成されうる。アルキル及びシクロアルキルの亜群も2つの基の組合せに包含される。
アリールは、少なくとも1つの芳香環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を意味する。アリールが置換される場合、その置換は、相互独立に、各場合、水素を持っている全ての炭素原子における一置換又は多置換であってよい。該環系のいずれの適切な位置によってもアリール自体が分子に置換基として結合しうる。
典型例を以下に列挙する。
フェニル；ナフチル；インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)；1,2,3,4-テトラヒドロナフチル；フルオレニル等。
アリールアルキルは、ここで前述したその最も広い意味の基アルキル及びアリールの組合せを意味する。置換基としてアルキル基が分子に直接結合し、順次アリール基で置換される。両基中、この目的に適したいずれの炭素原子によってもアルキルとアリールが結合しうる。アルキルとアリールのそれぞれの亜群も2つの基の組合せに包含される。
典型例を以下に列挙する：
ベンジル；1-フェニルエチル；2-フェニルエチル；フェニルビニル；フェニルアリル等。
ヘテロアリールは、単環式芳香環又は少なくとも1つの芳香環を有する多環式環を意味し、対応するアリール又はシクロアルキルに比べて、1個以上の炭素原子の代わりに、窒素、イオウ及び酸素の中から相互独立に選択される1個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を含み、結果として生じた基が化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが置換される場合、その置換は、相互独立に、各場合、水素を持っている全ての炭素原子における一置換又は多置換であってよい。該環系のいずれの適切な位置によってもヘテロアリール自体が分子に置換基として結合しうる。
典型例を以下に列挙する。
単環式ヘテロアリール：
フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソキサゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピリダジニル；ピラジニル；トリアジニル；ピリジル-N-オキシド；ピロリル-N-オキシド；ピリミジニル-N-オキシド；ピリダジニル-N-オキシド；ピラジニル-N-オキシド；イミダゾリル-N-オキシド；イソキサゾリル-N-オキシド；オキサゾリル-N-オキシド；チアゾリル-N-オキシド；オキサジアゾリル-N-オキシド；チアジアゾリル-N-オキシド；トリアゾリル-N-オキシド；テトラゾリル-N-オキシド等。
多環式ヘテロアリール：
インドリル；イソインドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾイソキサゾリル；ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；インダゾリル；イソキノリニル；キノリニル；キノキサリニル；シンノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；ベンゾトリアジニル；インドリジニル；オキサゾロピリジル；イミダゾピリジル；ナフチリジニル；インドリニル；イソクロマニル；クロマニル；テトラヒドロイソキノリニル；イソインドリニル；イソベンゾテトラヒドロフリル；イソベンゾテトラヒドロチエニル；イソベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ピリドピリジル；ベンゾテトラヒドロフリル；ベンゾテトラヒドロ-チエニル；プリニル；ベンゾジオキソリル；フェノキサジニル；フェノチアジニル；プテリジニル；ベンゾチアゾリル；イミダゾピリジル；イミダゾチアゾリル；ジヒドロベンゾイソキサジニル；ベンゾイソキサジニル；ベンゾオキサジニル；ジヒドロベンゾイソチアジニル；ベンゾピラニル；ベンゾチオピラニル；クマリニル；イソクマリニル；クロモニル；クロマノニル；テトラヒドロキノリニル；ジヒドロキノリニル；ジヒドロキノリノニル；ジヒドロイソキノリノニル；ジヒドロクマリニル；ジヒドロイソクマリニル；イソインドリノニル；ベンゾジオキサニル；ベンゾオキサゾリノニル；キノリニル-N-オキシド；インドリル-N-オキシド；インドリニル-N-オキシド；イソキノリル-N-オキシド；キナゾリニル-N-オキシド；キノキサリニル-N-オキシド；フタラジニル-N-オキシド；インドリジニル-N-オキシド；インダゾリル-N-オキシド；ベンゾチアゾリル-N-オキシド；ベンゾイミダゾリル-N-オキシド；ベンゾ-チオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシド等。
【００４２】
ヘテロアリールアルキルは、ここで前述した各場合その最も広い意味のアルキル及びヘテロアリール基の組合せを意味する。置換基としてアルキル基が分子に直接結合し、順次ヘテロアリール基で置換される。アルキルとへテロアリールの結合は、この目的に適したいずれの炭素原子によってもアルキル側で及びこの目的に適したいずれの炭素若しくは窒素原子によってもヘテロアリール側で達成されうる。アルキルとヘテロアリールのそれぞれの亜群も2つの基の組合せに包含される。
用語ヘテロシクロアルキルとは、炭化水素環中で、1つ以上の基-CH2-が相互独立に基-O-、-S-若しくは-NH-と置き換わっているか又は1つ以上の基=CH-が=N-と置き換わっている場合の前記シクロアルキルから誘導される基を意味し、全部で5個以下のヘテロ原子が存在しうるが、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子の間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、かつ基全体として化学的に安定でなければならない。ヘテロ原子は、同時に全ての可能な酸化状態で存在しうる（イオウ→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素；窒素→N-オキシド）。シクロアルキルからの間接的な定義／誘導から、ヘテロシクロアルキルが亜群単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環で構成され、さらに各亜群を飽和及び不飽和(ヘテロシクロアルケニル)にさらに細分できることがすぐに分かる。用語不飽和とは、問題の環系に少なくとも1つの二重結合が存在するが、芳香環系が形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、2つの環が少なくとも2個の原子を共有するように結合している。スピロヘテロ環では、1個の炭素原子(スピロ原子)を2つの環が共有している。ヘテロシクロアルキルが置換される場合、その置換は、相互独立に、水素を持っている全ての炭素及び／又は窒素原子における各場合一置換又は多置換であってよい。該環系のいずれの適切な位置によっても置換基としてヘテロシクロアルキル自体が分子に結合しうる。
個々の亜群の典型例を以下に列挙する。
単環式ヘテロ環(飽和及び不飽和)：
テトラヒドロフリル；ピロリジニル；ピロリニル；イミダゾリジニル；チアゾリジニル；イミダゾリニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピペリジニル；ピペラジニル；オキシラニル；アジリジニル；アゼチジニル；1,4-ジオキサニル；アゼパニル；ジアゼパニル；モルフォリニル；チオモルフォリニル；ホモモルフォリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；ホモチオモルフォリニル；チオモルフォリニル-S-オキシド；チオモルフォリニル-S,S-ジオキシド；1,3-ジオキソラニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；[1,4]-オキサゼパニル；テトラヒドロチエニル；ホモチオモルフォリニル-S,S-ジオキシド；オキサゾリジノニル；ジヒドロピラゾリル；ジヒドロピロリル；ジヒドロピラジニル；ジヒドロピリジル；ジヒドロ-ピリミジニル；ジヒドロフリル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロチエニル-S-オキシド；テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド；ホモチオモルフォリニル-S-オキシド；2,3-ジヒドロアゼト；2H-ピロリル；4H-ピラニル；1,4-ジヒドロピリジニル等。
二環式ヘテロ環(飽和及び不飽和)：
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル；8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル；2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル；8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；2.5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル；1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル；3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル；3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル；2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル等。
スピロ-ヘテロ環(飽和及び不飽和)：
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル；1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル；及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル；2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル；2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル；3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル；2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等。
【００４３】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、ここで前述した各場合その最も広い意味のアルキル及びヘテロシクロアルキル基の組合せを意味する。置換基としてアルキル基が分子に直接結合し、順次ヘテロシクロアルキル基で置換される。アルキルとへテロシクロアルキルの結合は、この目的に適したいずれの炭素原子によってもアルキル側で及びこの目的に適したいずれの炭素若しくは窒素原子によってもヘテロシクロアルキル側で達成されうる。アルキルとヘテロシクロアルキルのそれぞれの亜群も2つの基の組合せに包含される。
用語「置換される」とは、考慮中の原子に直接結合している水素原子が、別の原子又は別の原子群と置き換わることを意味する。或いはこの原子に利用可能な自由電子がある場合に置換が起こることもある。出発状態（水素原子の数、自由電子の数）によって、ある原子のところで一置換又は多置換が起こりうる。従って、例えば、自由電子対は2つの一価置換基で置換されうる。
例えば=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等の二価置換基は、炭素原子でのみ置換基でありうるが、二価置換基=Oは、ヘテロ原子においても置換基でありうる。一般的に言えば、二価置換基による置換は非芳香環系でのみ起こり得り、2個のジェミナルな水素原子、すなわち、置換前に飽和している同一の炭素原子に結合している水素原子、又は自由電子対の交換を必要とする。従って、二価置換基による置換は、非芳香環系の基-CH2-又はヘテロ原子でのみ可能である。
これに加え、用語「適切な置換基」とは、一方でその原子価の理由で適切であり、かつ他方で化学的安定性のある系をもたらす置換基を意味する。
基又は置換基は、対応する基名(例えばRa、Rbなど)の選択肢の基／置換基の中から選択されることが多い。このような種類の基を分子の異なる部分で繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、それぞれの使用が全体として相互に独立しているとみなされるべきであることを常に念頭に置かなければならない。
【００４４】
略語のリスト
0005511658.tif 000017
0005511658.tif 000018
【００４５】
以下に詳述する実施例から本発明の特徴及び利点が明白になるだろう。実施例は、本発明の範囲を限定することなく、例として本発明の基礎を説明するものである。
〔本発明の化合物の調製〕
（通則）
特に断らない限り、化学研究室で常用されている方法を用いて市販装置で全ての反応を行う。空気及び／又は湿気に敏感な出発原料は保護ガス下で貯蔵し、それらを用いる対応する反応及び操作は保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行う。
Biotage製のイニシエイター又はCEM製のExplorerで、密封容器中（好ましくは2、5又は20mL)、好ましくは撹拌しながら、マイクロ波反応を行う。
（クロマトグラフィー）
分取用中圧クロマトグラフィー(MPLC、順相)では、Millipore製のシリカゲル(名称：Granula Silica Si-60A 35-70μm)又はMacherey Nagel製のC-18 RP-シリカゲル(RP-相)(名称：Polygoprep 100-50 C18)を使用する。
Merck製のガラス(蛍光指示薬F-254付き)上の既成のTLCシリカゲル60プレート上で薄層クロマトグラフィーを行う。
Waters製カラム(名称：XTerra Prep. MS C18,5μm,30×100mm又はXTerra Prep. MS C18,5μm,50×100mm OBD又はSymmetry C18,5μm,19×100mm又はSunfire C18 OBD,19×100mm,5μm又はSunfire Prep C 10μm OBD 50×150mm又はX-Bridge Prep C18 5μm OBD 19×50mm)、Agilent製カラム(名称：Zorbax SB-C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)及びPhenomenex製カラム(名称：Gemini C18 5μm AXIA 21.2×50mm又はGemini C18 10μm 50×150mm)を用いて分取用高速クロマトグラフィー(HPLC)を行い、Agilent製のカラム(名称：Zorbax SB-C8、5μm、21.2×50mm又はZorbax SB-C8 3.5μm 2.1×50mm)及びPhenomenex製のカラム(名称：Gemini C18 3μm 2×30mm)を用いて分析用HPLC(反応コントロール)を行う。
（HPLC-質量分析／UV-分光測定）
Agilent製のHPLC-MS装置(質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー)を用いて、実施例を特徴づけるための保持時間／MS-ESI+を得る。注入ピークで溶出する化合物に保持時間tRet.=0.0分を与える。
装置の仕様は、以下のとおりである：
カラム：Waters、Xterra MS C18、2.5μm、2.1×30mm、部品番号186000592
溶離剤：A：H2Oと0.1% HCOOH；B：アセトニトリル(HPLCグレード)
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：120〜900m/z
フラグメンター(Fragmentor)：120
ゲインEMV：1；閾値：150；ステップサイズ：0.25；UV：254nm；バンド幅：1
注入：注入体積5μL
分離：流量1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0.00分：5%溶媒B
0.00〜2.50分：5%→95%溶媒B
2.50〜2.80分：95%溶媒B
2.81〜3.10分：95%→5%溶媒B
さらに、場合によっては、以下の装置仕様を使用する。
カラム：Waters、Xterra MS C18、2.5μm、2.1×50mm、部品番号186000594
溶離剤：A：脱イオン。水と0.1% HCOOH；B：アセトニトリルと0.1% HCOOH
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：100〜1200m/z
フラグメンター：70
ゲインEMV：閾値：1mAU；ステップサイズ：2nm；UV：254nm及び230nm；バンド幅：8
注入；標準1μL
流量：0.6mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.00分：5%溶媒B
0.00〜2.50分：5%→95 %溶媒B
2.50〜4.00分：95%溶媒B
4.00〜4.50分：95%→5 %溶媒B
4.50〜6.00分：95%溶媒A
【００４６】
後述する合成方法で本発明の化合物を調製することができる。一般式の置換基は前述した意味を有する。これらの方法は、本発明の主題及び請求した化合物の範囲をこれらの実施例に制限することなく、本発明の例示として意図されている。出発化合物の調製を記載していない場合は、それらは商業的に入手可能であるか或いは公知化合物又は本明細書に記載の方法と同様に該化合物を調製することができる。文献記載の物質は、その公開された合成方法で調製される。反応スキームA〜Oに示す化合物をその塩の形態で単離してそのまま使用することもできる。このような塩[例えばハロゲン化物、スルホン酸塩(例えばトシラート)、アンモニウム塩など]は、遊離塩基又は遊離酸形態がそれぞれ適切な酸又は塩基と反応する場合はいつでも得られる。
（反応スキームA）
【００４７】
【化１６】
0005511658.tif 000019
【００４８】
安息香酸A-2は、塩酸NaNO2溶液中で3-アミノ安息香酸Z-1をジアゾ化し、ナトリウムアジドと反応させて芳香族アジドA-1を形成することによって文献公知の方法で得られる。対応するアルキンZ-3、CuSO4及びアスコルビン酸ナトリウムを用いて文献公知の方法を利用してアジドA-1の環付加(基R1を挿入するため)を行ってA-2を得る。
基R1を導入するために使用するアルキンZ-3は商業的に入手可能であり、或いは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成されるアルデヒドZ-2から、例えばBestmann-Ohira試薬を用いて調製される。さらに、使用するアルキンは、商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法で合成される臭化アリール及びヨウ化アリールとトリメチルシリルアセチレンからパラジウム触媒クロスカップリング(薗頭(Sonogashira))及び引き続くシリル保護基の切断によっても調製されうる。WO2007/121390及びその中で引用されている参考文献の参照によって、中間体としてハロイミダゾールを利用するR1が置換イミダゾールである化合物の合成の実験手順が本明細書に組み込まれる。R1の他のヘテロアリールを同様に導入することができる。ハロピリジル、ハロイミダゾリル、ハロピラゾリル、ハロチアゾリル、ハロピリミジルとの薗頭カップリングは中間体、例えば2-シクロプロピル-1-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール、2-シクロプロピル-1-メチル-4-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール、2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン、5-トリメチルシラニルエチニル-ピリミジン、1,5-ジメチル-4-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾール又は5-トリメチルシラニルエチニル-チアゾールをもたらす。
これらの反応で直接得られる安息香酸A-2をさらに文献公知又は文献と同様の方法でR1に変更を加えて他の安息香酸A-2を得ることができる。従って、例えば、直接到達可能な安息香酸A-2の基R1（ハロゲン置換又はアミノ置換ヘテロアリールから成る）を置換(ヘテロアリール自体における)、アルキル化、アシル化又は付加(ヘテロアリールのアミノ基における)反応によって変換することができる。特に、R1中のヘテロアリールブロミドについて遷移金属触媒クロスカップリング反応(Ullmann、Buchwald-Hartwig、薗頭など)を行って種々の置換基を導入することができる。
A-1aを合成するための手順：
【００４９】
【化１７】
0005511658.tif 000020
【００５０】
3-アミノ-4-メチル安息香酸Z-1a(10g,65.5mmol)を2N HCl(300mL)に取り、0℃に冷却し、30mLの水中の亜硝酸ナトリウム(5.42g,69mmol)溶液と混合し、30分間撹拌する。次に30mLの水中のナトリウムアジド(4.73g,72mmol)の溶液を滴下し、添加終了後さらに30分間撹拌してからRTに加熱する。生じたA-1aの沈殿物をろ別し、水で繰り返し洗浄してから凍結乾燥する(HPLC-MS：tRet.=1.61分；MS(M+H)+=178)。
この手順と同様に、対応する3-アミノ安息香酸誘導体Z-1から、さらなるアジドA-1を得る。
これとは別に、DMSO中Cu(I)源(例えばCuI又はCuSO4)と還元剤(例えばアスコルビン酸ナトリウム)の存在下での3-ヨード-安息香酸からナトリウムアジドNaN3、L-プロリン、適切な塩基(例えばNa2CO3)の反応によってアジドA-1を得ることができる。このようにして、3-ヨード-4-メチル-安息香酸が化合物A-1aをもたらす。
A-2aを合成するための手順：
【００５１】
【化１８】
0005511658.tif 000021
【００５２】
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドZ-2a(2.803g,22.58mmol)及びBestmann-Ohira試薬(S. Muller et al. Synlett 1996, 521-522)(B-O,5.964g,31.05mmol)をMeOH(75mL)に入れて炭酸カリウム(6.241g,45.16mmol)と混合する。RTで3日撹拌後、アジドA-1a(2.5g,14.11mmol)を加えて撹拌する。次に12.5mLの水に溶かしたアスコルビン酸ナトリウム(3.075g,15.52mmol)と28.2mLの0.1M CuSO4溶液(2.82mmol)を加えて混合物を3日間RTで撹拌する。仕上げのため、混合物を減圧下でエバポレートし、水と混合し、1N塩酸溶液を添加して酸性pH(pH<5)に調整する。生じた沈殿物をろ別し、少量のアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥器内で乾燥させる。A-2aを直接再び使用するか又はRP-HPLC分離で精製してよい(HPLC-MS：tRet.=1.59分；MS(M+H)+=298)。
A-2bを合成するための手順：
【００５３】
【化１９】
0005511658.tif 000022
【００５４】
3-エチニルピリジンZ-3b(956mg,9.27mmol)とアジドA-1a(1.64g,9.27mmol)を35mLのEtOHと20mLのアセトニトリルに取る。次に11.12mLのアスコルビン酸ナトリウム溶液(1.0M,11.12mmol)と18.53mLのCuSO4溶液(0.1M,1.85mmol)を加え、混合物を3日間RTで撹拌する。仕上げのため、混合物を減圧下でエバポレートし、水と混合し、1N塩酸溶液を添加して酸性pH(pH<5)に調整する。生じた沈殿物をろ別し、少量のアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥器内で乾燥させる。A-2bをさらに直接使用するか又はRP-HPLC分離で精製してよい(HPLC-MS：tRet.=1.33分；MS(M+H)+=281)。
A2-cを合成するための手順：
【００５５】
【化２０】
0005511658.tif 000023
【００５６】
3-ブロモ-5-フルオロピリジン(6.29g,34.7mmol)をモルフォリンに入れて5日間110℃で加熱する。RTに冷却後、DCMを添加し、有機相を2N塩酸で3回抽出する。水相を水酸化ナトリウム溶液でpH4に調整し、再びDCMで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。粗生成物(8.30g,23.9mmol)をジイソプロピルアミンに懸濁させ、CuI(471mg,2.47mmol)、ビス(トリフェニル-ホスフィノ)パラジウム(II)クロリド(838mg,1.19mmol)及びトリメチルシリル-アセチレン(6.74mL,47.7mmol)と混合し、保護ガス下で100℃にて30分間撹拌する。次に1N塩酸を加え、水相をDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートして順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)で精製する。溶媒の除去後、TMS保護されたままのアルキンZ-3cである中間生成物を得る(HPLC-MS：tRet.=2.14分；MS(M+H)+=261)。
TMS保護されたアルキンZ-3c(1.98g,7.62mmol)をMeOH(110mL)に取り、K2CO3(1.75g,12.6mmol)と混合して2時間RTで撹拌する。アジドA-1a(953mg,5.38mmol)、アスコルビン酸ナトリウム溶液(1.0M,6.0mL)及びCuSO4溶液(0.1M,5.1mL)を連続して加え、混合物を5日間RTで撹拌する。反応混合物をエバポレートし、水で希釈し、pHを1N塩酸でpH5に調整する。A-2cの沈殿物(HPLC-MS：tRet.=1.18分；MS(M+H)+=366)を30分間抽出し、ろ別して乾燥させる。
これらの手順と同様に、対応するA-1又はZ-1とZ-3中間体/遊離体から、さらなる安息香酸A-2を得る。
述べた安息香酸A-2を以下の全ての反応シークエンス(スキームB〜J)で合成成分として使用し、各場合、アニリンとカップリングさせる。これらのアミドカップリングは、例えば、HATU又はTBTUなどの普通のカップリング試薬の助けを借りて文献公知の方法を利用して行われるか、或いは安息香酸A-2を塩化チオニル、塩化オキサリル又はGhosez試薬を利用して文献公知の方法で対応する酸塩化物を得てからそれぞれのアニリン(R2-NH2)と反応させる。そこでは例としての反応手順を述べる。
これとは別に、3-アジド安息香酸A-1をそれぞれのアニリンにカップリングさせてから(R2の挿入)初めてスキームAに示すように環付加(及び必要に応じてR1の修飾)を行ってもよい。
（反応スキームB-I）
【００５７】
【化２１】
0005511658.tif 000024
【００５８】
タイプIの実施例化合物(アミド結合に対してm-位のベンジルエーテル又はベンジルアミン→R7)は、アミン/ヘキシルアミンR9R10NH(タイプIa→ベンジルアミン)又はアミノアルコールR9R10N(CH2)yOH(又はアルコキシド、タイプIb→ベンジルエーテル)を利用した対応する塩化ベンジルの置換によるか或いはアミンR9R10NH(タイプIa→ベンジルアミン)を用いた対応するアルデヒドの還元的アミノ化によって、ベンジルアルコールB-3から調製される。前者の場合、この目的のため、塩化チオニルを利用して文献公知の方法でベンジルアルコールB-3を反応させて対応する塩化ベンジルを得る。後者の場合、例えばMnO2、Dess-Martin-Periodinane又は他の普通の酸化剤を利用してベンジルアルコールB-3を酸化して対応するアルデヒドを得てから文献公知の方法を用いて酢酸媒体中でNa(OAc)3BH又はNa(CN)BH3及びアミンR9R10NHと反応させてタイプIaの化合物を得ることができる。使用するアミン/ヘキシルアミン/アミノアルコールは商業的に入手可能であるか、又は文献公知の方法を用いて合成される。
アニリンB-2(基R2を導入するため)と上記対応する安息香酸A-2のアミドカップリング反応によってベンジルアルコールB-3を合成する。使用するアニリンB-2は商業的に入手可能であり、或いは文献公知の方法を用いて、対応するカルボニル化合物B-1から、例えばテトラフルオロホウ酸ニトロニウム、濃硝酸、発煙硝酸若しくは硝化酸による窒素化後の例えばTHF、メタノール若しくはエタノール中でPd/Cと水素によるか又はエタノール中でFeと塩化アンモニウムによる還元によって、種々の中間生成物Zを経て合成される。ある場合には、既に窒素化した遊離体Z-4が商業的供給源から入手可能である。アミンB-2を合成するための反応シークエンスに他の中間工程、例えば置換基R6及び／又はR8中の別の官能基の修飾を組み込んでもよい(B-2aの合成→R8の修飾参照)。
a) B-2aを合成するための手順：
【００５９】
【化２２】
0005511658.tif 000025
【００６０】
2-ヒドロキシ-5-tert-ブチルベンズアルデヒドB-1a(9.0g,50.5mmol)をアセトニトリル(400mL)に取り、-30℃に冷却し、バッチ形式でNO2BF4と混合し、30分間撹拌する。次に反応混合物を1時間以内で-15℃に温め、この温度でさらに30分間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、中間生成物Z-4a(HPLC-MS：tRet.=1.61分；MS(M+H)+=224)を直接さらに反応させる。
ニトロ化合物Z-4a(2.3g,10.1mmol)をDMF(20mL)に取り、K2CO3(2.4g,17.0mmol)と混合し、15分間撹拌する。次にこの懸濁液をヨウ化メチル(0.94mL,15mmol)と混合し、一晩RTで撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を水で2回及び飽和NaCl溶液で1回洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、中間生成物Z-5a(HPLC-MS：tRet.=3.78分；MS(M+H)+=238)を直接さらに反応させる。
粗生成物Z-5a(1.05g,4.0mmol)をDCMとMeOHの混合物(1:1,10mL)に取り、NaBH4(193mg,5.1mmol)と混合して30分間RTで撹拌する。反応混合物を2N NaOH溶液と混合し、DCMで2回抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、得られた中間生成物Z-6a(HPLC-MS：tRet.=3.49分；MS(M+H)+=240)を直接さらに反応させる。
粗生成物Z-6a(910mg,3.8mmol)をEtOH(5mL)に取り、NH4Cl(110mg,1.9mmol)及び水(5mL)と混合して75℃に加熱する。次に鉄粉(2.1g,38mmol)をバッチ形式で加え、反応混合物を1時間撹拌し、ろ過して過剰の鉄粉を除去する。回転式エバポレーターを用いて蒸留で溶媒を除去し、得られた残留物をEtOAcに取り、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートして生成物B-2aを得る(HPLC-MS：tRet.=1.50分；MS(M+H)+=210)。
これらの手順と同様に、対応するB-1中間体/遊離体又は対応する商業的に入手可能な遊離体からさらなるアニリンB-2を得る。
b) B-3aを合成するための手順：
【００６１】
【化２３】
0005511658.tif 000026
【００６２】
安息香酸A-2a(524mg,1.8mmol)を4mLのDCMと4mLのTHFに取り、塩化オキサリル(0.3mL,3.5mmol)及び1滴のDMFと混合してRTで1時間撹拌してから回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を8mLのDCMに取り、アニリンB-2a(405mg,1.9mmol)及びDIPEA(0.7mL,4.0mmol)と混合する。反応混合物を一晩RTで撹拌し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物をDMFに取り、分取用HPLCで精製する。B-3aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.99分；MS(M+H)+=489)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、対応するB-2中間体及びA-2中間体からさらなるベンジルアルコールB-3を得る。
c) Ia-1を合成するための手順(塩化ベンジル経路、方法A)：
【００６３】
【化２４】
0005511658.tif 000027
【００６４】
ベンジルアルコールB-3a(30mg,0.06mmol)を2mLのDCMに取り、塩化チオニル(45μL,0.6mmol)を撹拌しながらRTで加える。反応混合物を3時間RTで撹拌し、エバポレートし、残留物をDMF(300μL)に取り、ピロリジン(100μL,1.2mmol)と混合して2時間RTで撹拌する。回転式エバポレーターを用いて揮発成分を除去し、残留物を分取用HPLCで精製する。Ia-1生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.62分；MS(M+H)+=542)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、タイプIaのさらなる実施例化合物を対応するB-3中間体から得る。
d) Ia-1を合成するための手順(酸化-還元的アミノ化、方法B)：
【００６５】
【化２５】
0005511658.tif 000028
【００６６】
ベンジルアルコールB-3a(85mg,0.17mmol)とMnO2(168mg,1.7mmol)を2mLのクロロベンゼンに取り、60℃に3時間加熱する。次に混合物をRTに戻し、セライトに通してろ過し、回転式エバポレーターを用いてろ液をエバポレートする。残留物を3mLのDCMに取り、ピロリジン(48μL,0.59mmol)と混合して15分間撹拌する。次に氷酢酸(34μL,0.59mmol)を加え、Na(AcO)3BH(124.1mg,0.586mmol)をバッチ形式で添加する。反応混合物を一晩RTで撹拌し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物を少量のDMFに取り、分取用HPLCで精製する。Ia-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.62分；MS(M+H)+=542)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、タイプIaのさらなる実施例化合物を対応するB-3中間体から得る。
（反応スキームB-II）
【００６７】
【化２６】
0005511658.tif 000029
【００６８】
反応スキームB-Iに示す反応工程の異なる順序で(→反応スキームB-II)、まず文献公知の方法を利用して、ニトロ化合物B-4から、2つの官能基を還元し、アミノ官能を保護し(例えばBoc保護基を用いて)、ベンジルアルコールを活性化し(例えば塩化物又はメシラートを得る)、このようにして活性化されたベンジルアルコールを二級アミンと反応させることによってアニリン性ベンジルアミンB-5を合成してから、標準的なアミド結合法で成分A-2と反応させて最終化合物Iaを得ることによって、タイプIaの実施例化合物(アミド結合に対してm-位のベンジルアミン→R7)を調製することもできる。
e) Ia-198を合成するための手順：
【００６９】
【化２７】
0005511658.tif 000030
【００７０】
安息香酸A-2c(166mg,0.43mmol)を塩化チオニル(2mL)中で3時間65℃で加熱する。次に回転式エバポレーターを用いて塩化チオニルを除去する。残留物をDCM(3.5mL)に取り、DCM(3.5mL)中のアニリンB-5a(150mg,0.62mmol)と混合する。反応混合物をRTで一晩撹拌し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物を少量のDMFに取り、分取用HPLCで精製する。Ia-198の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.26分；MS(M+H)+=592)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、タイプIaのさらなる実施例化合物を対応するA-2及びB-5中間体から得る。
実施例Ia-1及びIa-198を合成するための上記反応方法a)〜e)と同様に、以下の実施例Ia-2〜Ia-266(表1)又は匹敵するさらなる例を、対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して調製される）から得ることができる。
表1
【００７１】
【表１】
0005511658.tif 000031
【００７２】
【表２】
0005511658.tif 000032
【００７３】
【表３】
0005511658.tif 000033
【００７４】
【表４】
0005511658.tif 000034
【００７５】
【表５】
0005511658.tif 000035
【００７６】
【表６】
0005511658.tif 000036
【００７７】
【表７】
0005511658.tif 000037
【００７８】
【表８】
0005511658.tif 000038
【００７９】
【表９】
0005511658.tif 000039
【００８０】
【表１０】
0005511658.tif 000040
【００８１】
【表１１】
0005511658.tif 000041
【００８２】
【表１２】
0005511658.tif 000042
【００８３】
【表１３】
0005511658.tif 000043
【００８４】
【表１４】
0005511658.tif 000044
【００８５】
【表１５】
0005511658.tif 000045
【００８６】
【表１６】
0005511658.tif 000046
【００８７】
【表１７】
0005511658.tif 000047
【００８８】
【表１８】
0005511658.tif 000048
【００８９】
【表１９】
0005511658.tif 000049
【００９０】
【表２０】
0005511658.tif 000050
【００９１】
【表２１】
0005511658.tif 000051
【００９２】
【表２２】
0005511658.tif 000052
【００９３】
【表２３】
0005511658.tif 000053
【００９４】
【表２４】
0005511658.tif 000054
【００９５】
【表２５】
0005511658.tif 000055
【００９６】
【表２６】
0005511658.tif 000056
【００９７】
【表２７】
0005511658.tif 000057
【００９８】
【表２８】
0005511658.tif 000058
【００９９】
【表２９】
0005511658.tif 000059
【０１００】
【表３０】
0005511658.tif 000060
【０１０１】
【表３１】
0005511658.tif 000061
【０１０２】
【表３２】
0005511658.tif 000062
【０１０３】
【表３３】
0005511658.tif 000063
【０１０４】
【表３４】
0005511658.tif 000064
【０１０５】
【表３５】
0005511658.tif 000065
【０１０６】
【表３６】
0005511658.tif 000066
【０１０７】
【表３７】
0005511658.tif 000067
【０１０８】
【表３８】
0005511658.tif 000068
【０１０９】
【表３９】
0005511658.tif 000069
【０１１０】
【表４０】
0005511658.tif 000070
【０１１１】
【表４１】
0005511658.tif 000071
【０１１２】
【表４２】
0005511658.tif 000072
【０１１３】
【表４３】
0005511658.tif 000073
【０１１４】
【表４４】
0005511658.tif 000074
【０１１５】
【表４５】
0005511658.tif 000075
【０１１６】
【表４６】
0005511658.tif 000076
【０１１７】
*実施例化合物Ib-1は、Ia-1を合成するための方法と同様に(塩化ベンジル経路、上記参照)、対応するベンジルアルコールB-3を塩化チオニルで処理し、求核試薬としてピロリジンの代わりにナトリウム-2-ジメチルアミノエトキシドを添加することによって合成される。
（反応スキームC）
【０１１８】
【化２８】
0005511658.tif 000077
【０１１９】
タイプIIの実施例化合物(アミド結合に対してp-位のベンジルエーテル又はベンジルアミン→R6)は、ベンジルアルコールC-3から、アミン/ヘキシルアミンR9R10NH(タイプIIa→ベンジルアミン)又はアミノアルコールR9R10N(CH2)yOH(又はアルコキシド、タイプIIb→ベンジルエーテル)を用いた対応する塩化ベンジルの置換によるか或いはアミンR9R10NHを用いた対応するアルデヒドの還元的アミノ化(タイプIIb→ベンジルエーテル)によって調製される。前者の場合、塩化チオニルを利用して文献公知の方法でベンジルアルコールC-3を反応させて対応する塩化ベンジルを形成する。後者の場合、ベンジルアルコールC-3を例えばMnO2、Dess-Martin-Periodinane又は他の普通の酸化剤で酸化して対応するアルデヒドを形成してから、文献公知の方法を利用して酢酸媒体中でNa(OAc)3BH又はNa(CN)BH3及びアミンR9R10NHと反応させてタイプIIaの化合物を得ることができる。使用するアミン/ヘキシルアミン/アミノアルコールは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を用いて合成される。
ベンジルアルコールC-3は、アニリンC-2(基R2を導入するため)と前述した対応する安息香酸A-2のアミドカップリング反応によって合成される。使用するアニリンC-2は商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して対応するカルボニル化合物C-1から、例えばテトラフルオロホウ酸ニトロニウム、濃硝酸、発煙硝酸若しくは硝化酸による窒素化後の例えばTHF、メタノール若しくはエタノール中でPd/Cと水素によるか又はエタノール中でFeと塩化アンモニウムによる還元によって、種々の中間生成物Zを経て合成される。ある場合には、既に窒素化した遊離体Z-7が商業的供給源から入手可能である(C-2aの合成参照)。アミンC-2を合成するための反応シークエンスに他の中間工程、例えば置換基R7及び／又はR8中の別の官能基の修飾を組み込んでもよい。
a) C-2aを合成するための手順：
【０１２０】
【化２９】
0005511658.tif 000078
【０１２１】
4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸Z-7a(4.0g,17.0mmol)をTHF(80mL)に取り、NaBH4(1.90g,50.2mmol)をバッチ形式で加える。反応混合物を0℃に冷却し、ホウ素トリフルオリドエーテラート(5.6mL,48.37mmol)と一滴ずつ混合してRTで一晩撹拌する。それを0℃に冷却して1M NaOH溶液と撹拌しながら混合する。次に回転式エバポレーターを用いてTHFを除去し、粗生成物をEtOAcで抽出する。収集された有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、中間生成物Z-8a(HPLC-MS：tRet.=1.67分；MS(M-H)+=220)を直接さらに反応させる。
ベンジルアルコールZ-8a(1.0g,4.52mmol)をEtOH(50mL)に取り、NH4Cl(120mg,2.24mmol)及び水(50mL)と混合して75℃に加熱する。次に鉄粉(2.5g,44.8mmol)をバッチ形式で加え、反応混合物を15分間撹拌し、ろ過して過剰の鉄粉を除去する。回転式エバポレーターを用いて蒸留によって溶媒を除去し、残留物をEtOAcに取り、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、生成物C-2aを得る(HPLC-MS：tRet.=0.18分；MS(M+H)+=192)。
この手順と同様に、さらなるアニリンC-2を対応するC-1中間体/遊離体又は対応する商業的に入手可能な遊離体から得る。
b) C-3aを合成するための手順：
【０１２２】
【化３０】
0005511658.tif 000079
【０１２３】
安息香酸A-2a(1.0g,3.36mmol)を塩化チオニル(10mL,84mmol)に取り、65℃に加熱して3時間撹拌する。次に回転式エバポレーターを用いて塩化チオニルを除去し、反応混合物をトルエンと2回共沸させる。粗生成物をDCMに取り、0℃にてバッチ形式で、DCM中のC-2a(770mg,4.03mmol)とピリジン(800μL,9.90mmol)の溶液に滴下する。添加完了後、混合物をRTで一晩撹拌し、生成物C-3aをろ別する(HPLC-MS：tRet.=1.92分；MS(M+H)+=471)。
この手順と同様に、他のベンジルアルコールC-3を対応するC-2中間体及びA-2中間体から得る。
c) IIa-1を合成するための手順(塩化ベンジル経路、方法A)：
【０１２４】
【化３１】
0005511658.tif 000080
【０１２５】
ベンジルアルコールC-3a(70mg,0.15mmol)を3mLのDCMに取り、塩化チオニル(90μL,1.2mmol)と撹拌しながらRTで混ぜ合わせる。反応混合物を3時間RTで撹拌し、エバポレートし、残留物をDMF(400μL)に取り、イソプロピルアミン(51mg,0.86mmol)と混合して一晩40℃で撹拌する。反応混合物を分取用HPLCで精製する。IIa-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.52分；MS(M+H)+=512)を凍結乾燥する。
この手順と同様にタイプIIaのさらなる実施例化合物を対応するC-3中間体から得る。
実施例IIa-1を合成するための上記反応方法a)〜c)と同様に、以下の実施例IIa-2〜IIa-24(表2)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される）から得ることができる。
表2
【０１２６】
【表４７】
0005511658.tif 000081
【０１２７】
【表４８】
0005511658.tif 000082
【０１２８】
【表４９】
0005511658.tif 000083
【０１２９】
【表５０】
0005511658.tif 000084
【０１３０】
【表５１】
0005511658.tif 000085
【０１３１】
【表５２】
0005511658.tif 000086
【０１３２】
B-1及びC-1と同様に、カルボニル官能性が位置R8にあるカルボニル化合物を遊離体として使用すれば、反応スキームB及びCで述べた基R7又はR6の位置へのベンジルアミン、ベンジルヘキシルアミン又はアミノアルキルベンジルエーテル側鎖の挿入を理論的に基R8の位置への挿入に適用することもできる。
（反応スキームD-I）
【０１３３】
【化３２】
0005511658.tif 000087
【０１３４】
タイプIIIの実施例化合物(アミド結合に対してm-位のアリールアミン→R7)は、臭化アリールD-3から、アミン若しくは一般式R9R10NHの窒素化合物とのパラジウム-(Buchwald-Hartwig)又は銅(Ullmann)触媒クロスカップリングによって調製される。D-3のパラジウム触媒クロスカップリングは、文献公知の方法を利用して、1,4-ジオキサン又はトルエン中、例えばビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスファン及びトリス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム等の普通の触媒、並びに例えばナトリウム-tert-ブトキシド又は炭酸セシウムなどの塩基の助けを借りてアミンR9R10NHと行われる。D-3の銅触媒クロスカップリングは、文献公知の方法を利用して、Cu(I)塩、並びに炭酸ナトリウム等の塩基及びL-プロリン等のリガンドの助けを借りて、例えばDMSO中で一般式R9R10NHの窒素化合物と行われる。使用する化合物R9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を用いて合成される。
臭化アリールD-3は、アニリンD-2(基R2を導入するため)と上記対応する安息香酸A-2のアミドカップリング反応によって合成される。使用するアニリンD-2は商業的に入手可能であるか或いは文献公知の方法を利用して、対応する臭化物D-1-1若しくはD-1-2から又はヨウ化物からも、例えばテトラフルオロホウ酸ニトロニウム、濃硝酸、発煙硝酸若しくは硝化酸による窒素化後の例えばTHF、メタノール若しくはエタノール中でPd/Cと水素によるか又はエタノール中でFeと塩化アンモニウムによる還元によって、種々の中間生成物Zを経て合成される。ある場合には、既に窒素化した遊離体Z-9が商業的供給源から入手可能である。アミンD-2を合成するための反応シークエンスに他の中間工程、例えば置換基R6及び／又はR8中の別の官能基の修飾を組み込んでもよい。
a) D-2aを合成するための手順(一臭化物経路、方法A)：
【０１３５】
【化３３】
0005511658.tif 000088
【０１３６】
1-ブロモ-2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンD-1-1a(4.9g,18.9mmol)を濃硫酸(20mL)に取り、0℃に冷却し、濃硝酸(25mL)と濃硫酸(20mL)の氷冷混合物と混ぜ合わせる。RTで3時間撹拌後、反応混合物を氷水上に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、得られた中間生成物Z-9a(HPLC-MS：tRet.=2.14分)を直接さらに反応させる。
ニトロ化合物Z-9a(5.0g,16.42mmol)をEtOH(22mL)に取り、NH4Cl(440mg,8.21mmol)及び水(22mL)と混合して75℃に加熱する。次に鉄粉(9.17g,164.23mmol)をバッチ形式で加え、反応混合物を3時間撹拌し、ろ過して過剰の鉄粉を除去する。回転式エバポレーターを用いて蒸留で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに取り、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートしてアニリンD-2aを得る(HPLC-MS：tRet.=2.03分；MS(M+H)+=276)。
この手順と同様に、さらなるアニリンD-2を対応するD-1-1中間体/遊離体から得る。
b) D-2bを合成するための手順(二臭化物経路、方法B)：
【０１３７】
【化３４】
0005511658.tif 000089
【０１３８】
二臭化物D-1-2a(3.0g,9.38mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(1.26mg,13.13mmol)、BINAP(584mg,0.938mmol)及びトリス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(85.9mg,0.094mmol)を60mLのトルエンに懸濁させ、ベンゾフェノンイミン(2.04g,11.25mmol)と混合してアルゴン雰囲気下で3日間還流させる。次に反応混合物をろ過し、蒸留で溶媒を除去する。残留物をMeOH(20mL)に取り、1.8gのNaOAc及び1.2gのヘキシルアミン塩酸塩と混合し、反応混合物をRTで一晩撹拌し、EtOAcで希釈してろ過する。ろ液をエバポレートし、DMFに取り、分取用HPLCで精製する。D-2bの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.15分；MS(M-H)+=254/256)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、さらなるアニリンD-2を対応するD-1-2中間体/遊離体から得る。
c) D-3aを合成するための手順：
【０１３９】
【化３５】
0005511658.tif 000090
【０１４０】
安息香酸A-2b(2.56g,9.16mmol)を45mLのDCMと5mLのTHFに取り、塩化オキサリル(0.92mL,10.5mmol)及び1滴のDMFと混合して1時間RTで撹拌してから回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を45mLのDCMと15mLのTHFに取り、アニリンD-2c(2.2g,9.16mmol)及びDIPEA(2.29mL,15.6mmol)と混合する。反応混合物をRTで一晩撹拌してから回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。粗生成物をEtOAcに取り、1M NaOH溶液で洗浄する。収集された有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、生成物D-3a(HPLC-MS：tRet.=2.23分；MS(M-H)+=503/505)を直接さらに反応させる。
この手順と同様に、さらなる臭化アリールD-3を対応するD-2及びA-2中間体/遊離体から得る。
d) III-1を合成するための手順(パラジウム触媒クロスカップリング、方法C)：
【０１４１】
【化３６】
0005511658.tif 000091
【０１４２】
臭化アリールD-3a(70mg,0.14mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(55.2mg,0.56mmol)、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスファン(16.6mg,0.06mmol)及びトリス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(12.8mg,0.014mmol)を1.5mLの1,4-ジオキサンに懸濁させ、ピロリジン(48μL,0.56mmol)と混合し、45℃に加熱して2時間撹拌する。次に反応混合物をろ過し、蒸留で溶媒を除去する。残留物をDMFに取り、分取用HPLCで精製する。III-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.19分；MS(M+H)+=493)を凍結乾燥する。
この手順と同様にタイプIIIのさらなる実施例化合物を対応するD-3中間体から得る。
e) III-2を合成するための手順(銅触媒クロスカップリング、方法D)：
【０１４３】
【化３７】
0005511658.tif 000092
【０１４４】
臭化アリールD-3b(50mg,0.096mmol)、炭酸ナトリウム(43.7mg,0.4mmol)、L-プロリン(4.6mg,0.04mmol)及びヨウ化銅(I)(3.8mg,0.02mmol)をアルゴン雰囲気下で900μLのDMSOに取り、4-メチルイミダゾール(33mg,0.4mmol)と混合する。マイクロ波反応器を利用して反応混合物を150℃に加熱し、90分間撹拌する。次に反応混合物をろ過し、反応混合物を分取用HPLCで精製する。III-2の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.76分；MS(M+H)+=521)を凍結乾燥する。
（反応スキームD-II）
【０１４５】
【化３８】
0005511658.tif 000093
【０１４６】
反応スキームD-Iに示す反応工程と異なる順序(→反応スキームD-II)で、まず文献公知の方法を利用してアニリンD-2から、アミノ官能を保護(例えばBoc保護基を用いて)した後のパラジウム触媒クロスカップリング反応(Buchwald-Hartwig反応)及びBoc保護基を切断(例えばTFA又はHClで)することによってアニリンD-4してから標準的なアミド結合法で成分A-2と反応させて最終化合物IIIを得ることによって、タイプIIIの実施例化合物を調製することもできる。
f) D-4aを合成するための手順：
【０１４７】
【化３９】
0005511658.tif 000094
【０１４８】
アニリンD-2c(9.00mL,63.0mmol)とDMAP(0.77g,6.30mmol)をDCM(30mL)に入れ、0℃に冷却し、DCM(20mL)中のBoc2O(34.3g,157mmol)の溶液と一滴ずつ混ぜ合わせ、RTで一晩撹拌する。反応混合物をエバポレートし、EtOAcに取り、飽和NH4Cl溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。結果として生じた二重にBoc保護されたアニリンの粗生成物の一部(14.0g,31.8mmol)を1,4-ジオキサン(300mL)に取り、ナトリウム-tert-ブトキシド(9.45g,95.4mmol)、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスファン(2.85g,9.54mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(2.91g,3.18mmol)及びN-メチルピペラジン(14.1mL,127mmol)と連続的に混合し、45℃で4時間撹拌する。触媒をろ別し、ろ液をエバポレートし、残留物をEtOAcに取り、0.1N塩酸で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。こうして得られた粗生成物(15.8g,30.8mmol)をDCM(250mL)に取り、TFA(68.6mL)と一滴ずつ混ぜ合わせてRTで2時間撹拌する。次に反応混合物を200mLの水で2回抽出する。混ぜ合わせた水相をDCMで抽出し、NaOHでpHを8に調整し、EtOAcで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。残留物をイソプロパノールに溶かし、Et2O及びEt2O中のHCl(4M)と混合すると、D-4aのHCl塩(6.50g;22mmol)(HPLC-MS：tRet.=1.64分；MS(M+H)+=260)が沈殿する。
D-4aの合成及びスキームLに記載の方法と同様に、この発明の別の態様であるアニリン中間体D-4(表10;R´=-NH2)を得ることができる。
g) III-6を合成するための手順：
【０１４９】
【化４０】
0005511658.tif 000095
【０１５０】
安息香酸A-2a(321mg,1.08mmol)をDCM(4mL)とTHF(4mL)に入れ、塩化オキサリル(137μL,1.62mmol)及び2〜3滴のDMFと混合して2時間RTで撹拌してからエバポレートする。残留物をDCMに取り、アニリンD-4a(280mg,1.08mmol)及びiPr2EtN(425μL,2.48mmol)と混合して一晩RTで撹拌する。次にそれをエバポレートし、残留物を少量のDMFに取り、分取用HPLCで精製する。III-6の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.58分；MS(M+H)+=539)を混合して凍結乾燥する。
実施例III-1、III-2及びIII-6を合成するために上述した反応手順a)〜g)と同様に、以下の実施例III-3〜III-5及びIII-7〜III-197(表3)又は他の匹敵する実施例を対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して調製される）から得ることができる。
表3
【０１５１】
【表５３】
0005511658.tif 000096
【０１５２】
【表５４】
0005511658.tif 000097
【０１５３】
【表５５】
0005511658.tif 000098
【０１５４】
【表５６】
0005511658.tif 000099
【０１５５】
【表５７】
0005511658.tif 000100
【０１５６】
【表５８】
0005511658.tif 000101
【０１５７】
【表５９】
0005511658.tif 000102
【０１５８】
【表６０】
0005511658.tif 000103
【０１５９】
【表６１】
0005511658.tif 000104
【０１６０】
【表６２】
0005511658.tif 000105
【０１６１】
【表６３】
0005511658.tif 000106
【０１６２】
【表６４】
0005511658.tif 000107
【０１６３】
【表６５】
0005511658.tif 000108
【０１６４】
【表６６】
0005511658.tif 000109
【０１６５】
【表６７】
0005511658.tif 000110
【０１６６】
【表６８】
0005511658.tif 000111
【０１６７】
【表６９】
0005511658.tif 000112
【０１６８】
【表７０】
0005511658.tif 000113
【０１６９】
【表７１】
0005511658.tif 000114
【０１７０】
【表７２】
0005511658.tif 000115
【０１７１】
【表７３】
0005511658.tif 000116
【０１７２】
【表７４】
0005511658.tif 000117
【０１７３】
【表７５】
0005511658.tif 000118
【０１７４】
【表７６】
0005511658.tif 000119
【０１７５】
【表７７】
0005511658.tif 000120
【０１７６】
【表７８】
0005511658.tif 000121
【０１７７】
【表７９】
0005511658.tif 000122
【０１７８】
【表８０】
0005511658.tif 000123
【０１７９】
【表８１】
0005511658.tif 000124
【０１８０】
【表８２】
0005511658.tif 000125
【０１８１】
【表８３】
0005511658.tif 000126
【０１８２】
【表８４】
0005511658.tif 000127
【０１８３】
【表８５】
0005511658.tif 000128
【０１８４】
【表８６】
0005511658.tif 000129
【０１８５】
【表８７】
0005511658.tif 000130
【０１８６】
【表８８】
0005511658.tif 000131
【０１８７】
【表８９】
0005511658.tif 000132
【０１８８】
【表９０】
0005511658.tif 000133
【０１８９】
【表９１】
0005511658.tif 000134
【０１９０】
（反応スキームE）
【０１９１】
【化４１】
0005511658.tif 000135
【０１９２】
タイプIV(アミド結合に対してp-位のアリールアミン→R6)及びタイプV(アミド結合に対してo-位のアリールアミン→R8)の実施例化合物は、アニリンE-2又はE-4(基R2を導入するため)と上述した対応する安息香酸A-2のアミドカップリング反応によって合成される。使用するアニリンE-2又はE-4は商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して対応するフルオロニトロ芳香族化合物E-1又はE-3から、アミンR9R10NHによる求核芳香族置換後の還元によって中間生成物Z-10又はZ-11を経て合成される。E-1及びE-3についての求核芳香族置換は、文献公知の方法を利用して、例えばNMP、DMSO又はDMFなどの普通の溶媒中で行われる。使用するアミンR9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
求核置換及び還元の反応条件は、出発原料が遊離体E-1(4-フルオロニトロベンゼン)であるか又はE-3(2-フルオロニトロベンゼン)であるかとは本質的に無関係である。よって、E-2、ひいてはタイプIVの実施例の合成のみについて以下に述べる。その反応条件をE-4及びタイプVの実施例の合成に適用することができる。
a) E-2aを合成するための手順：
【０１９３】
【化４２】
0005511658.tif 000136
【０１９４】
1-フルオロ-4-ニトロ-2-トリフルオロメチルベンゼンE-1a(250μL,1.82mmol)及びDIPEA(443μL,30mmol)を1mLのNMPに取り、モルフォリン(160μL,1.84mmol)と混合し、反応混合物をRTで1.5時間及び40℃で4時間撹拌する(→中間生成物Z-10a)。次にそれを8mLのMeOHで希釈し、水素化反応器内に移す。Pd/C(20mg)を加え、混合物をH2雰囲気(5バール)下でRTにて18時間撹拌する。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、生成物E-2a(HPLC-MS：tRet.=5.66分；MS(M-H)+=245を直接さらに反応させる。
この手順と同様に、さらなるアニリンE-2及びE-4を対応するE-1又はE-3中間体/遊離体から得る。
b) IV-1を合成するための手順：
【０１９５】
【化４３】
0005511658.tif 000137
【０１９６】
安息香酸A-2b(50mg,0.178mmol)を1mLのTHFに取り、HATU(69mg,0.214mmol)及びDIPEA(68μL,0.395mmol)と混合してRTで20分間撹拌する。次にアニリンE-2a(96.6mg,0.196mmol)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。粗生成物をEtOAcに取り、水で洗浄する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、粗生成物を分取用HPLCで精製する。IV-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.03分；MS(M+H)+=509)を凍結乾燥する。
前述した手順a)及びb)と同様に、実施例IV-1〜IV-21及びV-1〜V-18(表4)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される）から得ることができる。
表4
【０１９７】
【表９２】
0005511658.tif 000138
【０１９８】
【表９３】
0005511658.tif 000139
【０１９９】
【表９４】
0005511658.tif 000140
【０２００】
【表９５】
0005511658.tif 000141
【０２０１】
【表９６】
0005511658.tif 000142
【０２０２】
【表９７】
0005511658.tif 000143
【０２０３】
【表９８】
0005511658.tif 000144
【０２０４】
【表９９】
0005511658.tif 000145
【０２０５】
【表１００】
0005511658.tif 000146
【０２０６】
（反応スキームF）
【０２０７】
【化４４】
0005511658.tif 000147
【０２０８】
タイプVI(アミド結合に対してp-位のアリールエーテル→R6)及びタイプVII(アミド結合に対してo-位のアリールエーテル→R8)の実施例化合物は、アニリンF-2又はF-4(基R2を導入するため)と前述した対応する安息香酸A-2とのアミドカップリング反応によって合成される。使用するアニリンは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して対応するフルオロニトロ芳香族化合物F-1又はF-3からアミノアルコールR9R10N(CH2)yOH(又は対応するアルコキシド)による求核芳香族置換後の還元によって、中間生成物Z-12及びZ-13を経て合成される。
使用すべきアミノアルコールR9R10N(CH2)yOHが入手できないか又は得るのが困難な場合、最終的に基NR9R10を還元的アミノ化によって導入するため、官能化アルコール又は対応するアルコキシドによる求核置換と、対応する中間段階を経て第2の官能基からアルデヒド官能CHOを生成するという別の可能性がある。
F-1及びF-3についての求核芳香族置換は、例えばNMP、DMSO又はDMFなどの普通の溶媒中、NaH又はK2CO3などの塩基を用いて文献公知の方法を利用して行われる。使用するアミノアルコールR9R10N(CH2)yOHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
求核置換及び還元の反応条件は、出発原料が遊離体F-1(4-フルオロニトロベンゼン)であるか又はF-3(2-フルオロ-ニトロベンゼン)であるかに本質的に依存する。よって、F-4、ひいてはタイプVIIの実施例の合成のみを例として後述する。その反応条件をF-2及びタイプVIの実施例の合成に適用できる。
a) F-4aを合成するための手順：
【０２０９】
【化４５】
0005511658.tif 000148
【０２１０】
1-フルオロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)-ベンゼンF-3a(250μL,1.82mmol)をNMP(500μL)に取り、NaH(80mg,2.0mmol)及び2-ジメチルアミノエタノール(158mg,1.82mmol)と混合してRTで一晩撹拌する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションをエバポレートし、マイクロ波バイアル内で6mLのMeOHに残留物(→中間生成物Z-13a、HPLC-MS：tRet.=0分；MS(M+H)+=279)を取る。Pd/C(20mg)及び4-メチル-1-シクロヘキセンを加えて混合物を100℃で1時間撹拌する。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、得られた生成物F-4a(HPLC-MS：tRet.=0.56分；MS(M+H)+=249)を直接さらに反応させる。
この手順と同様に、さらなるアニリンF-2及びF-4を対応するF-1又はF-3中間体/遊離体から得る。
b) VII-1を合成するための手順：
【０２１１】
【化４６】
0005511658.tif 000149
【０２１２】
安息香酸A-2b(50mg,0.178mmol)を800μLのNMPに取り、HATU(73mg,0.225mmol)及びDIPEA(62mg,0.474mmol)と混合してRTで20分間撹拌する。次にアニリンF-4a(48.7mg,0.196mmol)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。粗生成物を分取用HPLCで精製する。VII-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.45分；MS(M+H)+=511)を凍結乾燥する。
上記反応方法a)及びb)と同様に、実施例VI-1〜VI-2及びVII-1〜VII-3(表5)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して調製される）から得ることができる。
表5
【０２１３】
【表１０１】
0005511658.tif 000150
【０２１４】
【表１０２】
0005511658.tif 000151
【０２１５】
（反応スキームG）
【０２１６】
【化４７】
0005511658.tif 000152
【０２１７】
タイプVIIIの実施例化合物(アミド結合に対してm-位のアリールエーテル→R7)は、アニリンG-2と前述した対応する安息香酸A-2のアミドカップリング反応によって合成される。使用するアニリンG-2は商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して、対応するニトロフェノールG-1から、アミノアルキルハライドR9R10N(CH2)yXについての求核置換後の還元によって、中間生成物Z-14を経て合成される。使用するアミノアルキルハライドR9R10N(CH2)yXは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
これとは別に、対応するアルデヒド中間生成物Z-16の、アミンR9R10NHによる還元的アミノ化によって、タイプVIIIの一定の実施例化合物(y=2)を調製することができる。対応するアルデヒドZ-16は、例えばメタノール媒体中のアリルアリールエーテルG-4のオゾン分解によって得られ、還元的アミノ化は、酢酸媒体中でNa(OAc)3BH又はNa(CN)BH3を用いて文献公知の方法で行われる。使用するアミンR9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。アリルアリールエーテルG-4は、アニリンG-3と前述した対応する安息香酸A-2のアミドカップリング反応によって合成され、アニリンG-3は、ニトロフェノールG-1のアリル化後の還元によって、中間生成物Z-15を経て合成される。
中間生成物Z-14及びZ-15を得るための求核置換は、文献公知の方法を利用して、例えばNMP、DMSO又はDMFなどの普通の溶媒中、例えば炭酸セシウム、NaH又はK2CO3などの塩基を用いて行われる。
a) G-2aを合成するための手順：
【０２１８】
【化４８】
0005511658.tif 000153
【０２１９】
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)-フェノールG-1a(500mg,2.41mmol)、3-ジメチルアミノプロピル-クロリド塩酸塩(573mg,3.62mmol)及び炭酸セシウム(3.93g,12.07mmol)をDMF(10mL)に取り、マイクロ波反応器内で120℃にて60分間加熱する。次に回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去し、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、結果として生じた中間生成物Z-14a(HPLC-MS：tRet.=0.67分；MS(M+H)+=293)を直接さらに反応させる。
ニトロ化合物Z-14a(700mg,1.80mmol)を15mLのEtOAcに取り、水素化反応器内に移す。Pd/C(20mg)を加え、混合物をH2雰囲気(4バール)下、RTで18時間撹拌する。反応混合物をセライトに通してろ過し、回転式エバポレーターを用いてろ液をエバポレートし、得られた生成物G-2a(HPLC-MS：tRet.=1.88分；MS(M+H)+=263)を直接さらに反応させる。
この手順と同様に、さらなるアニリンG-2を対応するG-1中間体/遊離体から得る。
b) VIII-1を合成するための手順：
【０２２０】
【化４９】
0005511658.tif 000154
【０２２１】
安息香酸A-2a(50mg,0.16mmol)を1mLのDCMと1mLのTHFに取り、塩化オキサリル(0.15μL,0.19mmol)及び1滴のDMFと混合し、RTで3時間撹拌してから回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を1mLのDCMに取り、氷浴で0℃に冷却し、アミンG-2a(50mg,0.16mmol)及びピリジン(40μL,0.49mmol)と混合してRTで一晩撹拌する。粗生成物を分取用HPLCで精製する。VIII-1の生成物含有フラクション(HPLC MS：tRet.=2.21分；MS(M+H)+=542)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、対応するG-2及びA-2中間体/遊離体からさらなる実施例化合物VIIIを合成することができる。
c) G-3aを合成するための手順：
【０２２２】
【化５０】
0005511658.tif 000155
【０２２３】
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)-フェノールG-1a(2.5g,12.08mmol)及び炭酸カリウム(2.00g,14.5mmol)をアセトン(10mL)に取り、臭化アリル(1.15mL,13mmol)と一滴ずつ混合して80℃で一晩撹拌する。次に回転式エバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、得られた中間生成物Z-15a(HPLC-MS：tRet.=2.13 min)を直接さらに反応させる。
ニトロ化合物Z-15a(1.5g,6.07mmol)をEtOH(30mL)に取り、NH4Cl(163mg,3.03mmol)及び水(30mL)と混合して75℃に加熱する。次に鉄粉(3.39g,60.68mmol)をバッチ形式で加え、反応混合物を3時間撹拌し、ろ過して過剰の鉄粉を除去する。回転式エバポレーターを用いて蒸留で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに取り、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートしてアニリンG-3aを得る(HPLC-MS：tRet.=1.95分；MS(M+H)+=218)。
この手順と同様に、さらなるアニリンG-3を対応するG-1中間体/遊離体から得る。
d) G-4aを合成するための手順：
【０２２４】
【化５１】
0005511658.tif 000156
【０２２５】
安息香酸A-2a(1.5g,5.1mmol)を32mLのDCMと10mLのTHFに取り、塩化オキサリル(0.49mL,5.5mmol)及び1滴のDMFと混合し、RTで3時間撹拌してから回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を15mLのTHFに取り、氷浴で0℃に冷却し、アニリンG-3a(1.21g,5.5mmol)及びDIPEA(2.6mL,15.1mmol)と混合する。反応混合物をRTで一晩撹拌し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物をEtOAcに取る。有機相を水、希KHSO4溶液及び希NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。得られた生成物G-4a(HPLC-MS：tRet.=2.06分；MS(M+H)+=497)を何らさらに精製せずにさらに反応させる。
この手順と同様に、さらなるアリルアリールエーテルG-4を対応するG-3及びA-2中間体/遊離体から合成することができる。
e) VIII-10を合成するための手順：
【０２２６】
【化５２】
0005511658.tif 000157
【０２２７】
アリルアリールエーテルG-4a(1.0g,2.01mmol)を40mLのDCMと4mLのMeOHに取り、-78℃に冷却する。次に溶液がわずかに青色に変わるまでO3/O2の混合物をパイプで通す。反応混合物をジメチルスルフィド(520μL,7.05mmol)と混合してRTで一晩撹拌し、希NaHCO3溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、回転式エバポレーションで濃縮する。得られた中間生成物Z-16a(HPLC-MS：tRet.=1.83分；MS(M+H)+=499)を直接さらに反応させる。
中間生成物Z-16a(100mg,0.2mmol)を3mlのDCMに取り、イソプロピルアミン(15mg,0.20mmol)と混合して15分間撹拌する。次に氷酢酸(17μL,0.3mmol)を添加し、Na(AcO)3BH(64mg,0.3mmol)をバッチ形式で加える。反応混合物をRTで一晩撹拌し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物を少量のDMFに取り、分取用HPLCで精製する。VIII-10の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.20分；MS(M+H)+=554)を凍結乾燥する。
上記方法a)〜e)と同様に、実施例VIII-1〜VIII-10(表6)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体から得ることができる。
表6
【０２２８】
【表１０３】
0005511658.tif 000158
【０２２９】
【表１０４】
0005511658.tif 000159
【０２３０】
【表１０５】
0005511658.tif 000160
【０２３１】
（反応スキームH）
【０２３２】
【化５３】
0005511658.tif 000161
【０２３３】
タイプIXの実施例化合物(アミド結合に対してm-位のアミジン→R7)は、アニリンH-2から、対応するアミドを用いたアミジン形成によって合成される。使用するアミドは、文献公知の方法を利用して、例えば塩化ホスホリル又は塩化オキサリル等の酸塩化物を用いて活性化され、反応は、例えば、ジオキサン又はTHFなどのエーテル溶媒中で行われる。所望により、使用するアミドが溶媒として働いてもよい。
アニリンH-2は、1,3-ジアニリンH-1と前述した対応する安息香酸A-2のアミドカップリング反応によって合成される。使用するジアニリンは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
アミド結合に対してo-位又はp-位のアミジン基を導入するため(→R6、R8)、対応する1,2-又は1,4-ジアニリンをH-1の代わりに同様に使用することができる。
a) H-2aを合成するための手順：
【０２３４】
【化５４】
0005511658.tif 000162
【０２３５】
安息香酸A-2a(2.0g,6.73mmol)を60mLのTHFに取り、HATU(2.38g,7.40mmol)及びDIPEA(2.59mL,15.47mmol)と混合してRTで20分間撹拌する。次に5-(トリフルオロメチル)-ベンゼン-1,3-ジアミンH-1a(1.18g,6.73mmol)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を回転式エバポレーションで濃縮し、粗生成物をDMFに取り、分取用HPLCで精製する。H-2aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.81分；MS(M+H)+=456)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、さらなるアニリンH-2を対応するH-1及びA-2中間体/遊離体から合成することができる。
b) IX-1を合成するための手順：
【０２３６】
【化５５】
0005511658.tif 000163
【０２３７】
アニリンH-2a(60.4mg,133μmol)をマイクロ波バイアル内で600μLの1,4-ジオキサンに取り、NMP(13μL,135μmol)及びPOCl3と混合する。次にマイクロ波反応器内で反応混合物を100℃に加熱し、1時間撹拌する。反応混合物をいくらかのDMFで希釈し、分取用HPLCで精製する。IX-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.08分；MS(M+H)+=537)を凍結乾燥する。
上記方法a)及びb)と同様に、実施例IX-1〜IX-10(表7)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体から得ることができる。
表7
【０２３８】
【表１０６】
0005511658.tif 000164
【０２３９】
【表１０７】
0005511658.tif 000165
【０２４０】
【表１０８】
0005511658.tif 000166
【０２４１】
（反応スキームI）
【０２４２】
【化５６】
0005511658.tif 000167
【０２４３】
タイプXの実施例化合物(アミド結合に対してm-位にCyリンカーのあるアミン→R7)は、化合物I-3から、アミンR9R10NHを利用した対応するフェニルアルキルクロリドの置換によってか又はアミンR9R10NHを用いた対応するアルデヒドの還元的アミノ化によって得られる。前者の場合、文献公知の方法を利用して塩化チオニルによってフェニルアルキルアルコールI-3を反応させて対応する塩化物を得る。後者の場合、フェニルアルキルアルコールI-3を例えばDMP、MnO2若しくは他の普通の酸化剤で酸化して、対応するアルデヒドを形成してから、文献公知の方法を利用して酢酸媒体中でNa(OAc)3BH又はNa(CN)BH3及びアミンR9R10NHと反応させてタイプXの化合物を得ることができる。使用するアミンR9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を用いて合成される。
フェニルアルキルアルコールI-3は、アニリンI-2(基R2を導入するため)と前述した対応する安息香酸A-2のアミドカップリング反応によって合成される。使用するアニリンI-2は商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して、対応するカルボニル化合物I-1、例えばフェニル酢酸から、窒素化後の還元によって種々の中間生成物Zを経て合成される。
a) I-2aを合成するための手順：
【０２４４】
【化５７】
0005511658.tif 000168
【０２４５】
3-(トリフルオロメチル)-フェニル酢酸I-1a(8.0g,36.7mmol)とテトラメチルアンモニウムニトラート(7.47g,54.87mmol)をDCM(90mL)に取り、30mLのDCM中のトリフルオロスルホン酸無水物(15.52g,55.0mmol)と混合し、RTで2時間撹拌し、45℃でさらに12時間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。反応混合物を、中間生成物Z-17aを含めた位置異性体の混合物として直接さらに反応させる(HPLC-MS：tRet.=1.92/1.96分；MS(M-H)+=262)。
Z-17aを含む位置異性体の混合物(1.04g,3.50mmol)をTHF(10mL)に取り、NaBH4(198mg,5.23mmol)をバッチ形式で添加し、混合物を0℃に冷却し、ホウ素トリフルオリドエーテラート(627μL,5.41mmol)を滴下し、混合物をRTで一晩撹拌する。0℃に冷却後、それを10mLの1M NaOH溶液と撹拌しながら混合し、回転式エバポレーターを用いてTHFを除去し、粗生成物をEtOAcで抽出する。収集された有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HPLC-MS：tRet.=1.74分)で精製し、異性体的に純粋なフェニルエチルアルコールZ-18aを直接さらに反応させる。
中間生成物Z-18a(100mg,0.425mmol)をEtOH(2.5mL)に取り、NH4Cl(11mg,0.211mmol)及び水(2.5mL)と混合して75℃に加熱する。次に鉄粉(235mg,4.21mmol)をバッチ形式で加え、反応混合物を1時間撹拌し、過剰の鉄粉をろ別する。回転式エバポレーターを用いて蒸留で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに取り、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートして生成物I-2aを得る(HPLC-MS：tRet.=1.54分；MS(M+H)+=206)。
この手順と同様に、さらなるアニリンI-2を対応するI-1中間体/遊離体から得ることができる。
b) I-3aを合成するための手順：
【０２４６】
【化５８】
0005511658.tif 000169
【０２４７】
安息香酸A-2a(680mg,2.29mmol)を4mLのDCMと4mLのTHFに溶かし、塩化オキサリル(0.3mL,3.5mmol)と1滴のDMFを混合し、RTで1時間撹拌してから回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を10mLのDCMに取り、アニリンI-2a(492mg,2.40mmol)及びDIPEA(0.7mL,4mmol)と混合する。反応混合物をRTで一晩撹拌し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物をDMFに取り、分取用HPLCで精製する。I-3aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.79分；MS(M+H)+=485)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、さらなるフェニルアルキルアルコールI-3を対応するI-2中間体/遊離体から得る。
c) X-1を合成するための手順(酸化-還元的アミノ化、方法B)：
【０２４８】
【化５９】
0005511658.tif 000170
【０２４９】
フェニルアルキルアルコールI-3a(226mg,0.467mmol)をDCMに取り、RTでDMP(237mg,0.558mmol)と混合して1.5時間撹拌する。次に10mLの水に溶かした1gのNa2S2O3と1gのNaHCO3を溶液に加え、反応混合物をRTで20分間撹拌する。有機相を分別し、水相をDCMで2回以上抽出する。混ぜ合わせた有機相を再び飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ別し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、中間生成物Z-19aを得、直接さらに反応させる。
Z-19a(109mg,0.226mmol)を3mlのDCMに取り、ジメチルアミン(125μL,THF中2.0M,0.25mmol)と混合して15分間撹拌する。次に氷酢酸(20μL,0.34mmol)を添加し、Na(AcO)3BH(72mg,0.34mmol)をバッチ形式で加える。反応混合物をRTで一晩撹拌し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物を少量のDMFに取り、分取用HPLCで精製する。X-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.15分；MS(M+H)+=512)を凍結乾燥する。
上記方法a)〜c)と同様に、実施例X-1〜X-6(表8)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体から得ることができる。
表8
【０２５０】
【表１０９】
0005511658.tif 000171
【０２５１】
【表１１０】
0005511658.tif 000172
【０２５２】
カルボニル官能性が位置R6又はR8にあるカルボニル化合物を遊離体として使用すれば、I-1と同様に、反応スキームIにおける基R7の位置へのアミノアルキル側鎖の導入を、基R6及びR8の位置への導入に適用することも理論的に可能である。
（反応スキームJ）
【０２５３】
【化６０】
0005511658.tif 000173
【０２５４】
タイプXIの実施例化合物は、ジアミノピリジンJ-3から、前述した対応する安息香酸A-2とのアミドカップリング反応によって合成される。使用するジアミノピリジンJ-3は商業的に入手可能であり、或いは文献公知の方法を利用して、対応するジクロロピリジンJ-1から、アミンR9R10NH及び保護されたアンモニア等価物(例えばベンジルアミン)を用いて中間段階Z-20及びJ-2を経る二重の求核芳香族置換後の保護基の選択的切断によって合成される。求核芳香族置換は、NMP、DMSO又はDMFなどの普通の溶媒中、例えば、ピリジン又はDIPEAなどの塩基を用いて行われる。使用するアミンR9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
a) J-3aを合成するための手順：
【０２５５】
【化６１】
0005511658.tif 000174
【０２５６】
2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジンJ-1a(1.51g,6.99mmol)を1mLのピリジンに取り、ベンジルアミン(1.0mL,9.16mmol)と混合し、45℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、2N HClと混合し、EtOAcで3回抽出する。収集された有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、得られた中間生成物Z-20a(HPLC-MS：tRet.=2.44分；MS(M+H)+=287)を直接さらに反応させる。
Z-20a(165mg,0.573mmol)をモルフォリン(1.02g,11.5mmol)に取り、マイクロ波反応器内で160℃に1時間加熱する。沈殿物をろ別し、ろ液を分取用HPLCで精製する。J-2aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.40分；MS(M+H)+=338)を凍結乾燥する。
ジアミノピリジンJ-2a(95mg,0.282mmol)を5mLのMeOHと1mLの1N HClに取り、水素化反応器に移す。Pd/C(20mg)を加え、混合物をH2雰囲気(4バール)下でRTにて18時間撹拌する。反応混合物をセライトに通してろ過し、回転式エバポレーターを用いてろ液をエバポレートし、J-3aをジオキサン/HClから凍結乾燥して(HPLC-MS：tRet.=1.74分；MS(M+H)+=248)直接さらに反応させる。
この手順と同様に、さらなるジアミノピリジンJ-3を対応するK-1又はK-2中間体/遊離体から合成することができる。
b) XI-1を合成するための手順：
【０２５７】
【化６２】
0005511658.tif 000175
【０２５８】
安息香酸A-2a(48mg,0.16mmol)を2mLのDCMと2mLのTHFに取り、1mLの塩化チオニルと混合し、RTで3時間撹拌してから回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。残留物を3mlのDCMに取り、ジアミノピリジンJ-3a(100mg,0.41mmol)及びピリジン(100μL,0.78mmol)と混合する。反応混合物をRTで一晩撹拌し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物をDMFに取り、分取用HPLCで精製する。XI-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.31分；MS(M+H)+=527)を凍結乾燥する。
上記方法a)及びb)と同様に、実施例XI-1〜XI-5(表9)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して調製される）から得ることができる。
表9
【０２５９】
【表１１１】
0005511658.tif 000176
【０２６０】
【表１１２】
0005511658.tif 000177
【０２６１】
（反応スキームK）
【０２６２】
【化６３】
0005511658.tif 000178
【０２６３】
アニリンK-5は、文献公知の方法を利用して、ニトロ基の還元、塩酸NaNO2溶液中でのジアゾ化及びナトリウムアジドとの反応によって、保護されたm-ニトロアニリンK-2を反応させて中間生成物Z-21を経て芳香族アジドK-3を形成することによって得られる。保護されたニトロアニリンK-2は、対応する保護基(PG)を導入することによって遊離ニトロアニリンK-1から得られる。使用する保護基は、次の反応条件下で安定であり、かつ例えばペプチド合成から公知のいずれのアミノ保護基でもよく、好ましくは基Cbz(酸塩化物Cbz-Clを用いて導入される)である。アジドK-3の環付加(基R1を導入するため)は、文献公知の方法を利用して、対応するアルキンZ-3、CuSO4及びアスコルビン酸ナトリウムとK-4を用いて行われる。保護されたアニリンK-4は、最終工程で文献公知のそれぞれの条件下で保護基を切断することによって脱保護されて遊離アニリンK-5を得る(Cbz→Pd/C、H2)。
基R1を導入するために使用するアルキンZ-3は商業的に入手可能であり、或いは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成されるアルデヒドZ-2から、例えばBestmann-Ohira試薬を用いて調製される。さらに、使用するアルキンは、商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される臭化アリール及びヨウ化アリールとトリメチルシリルアセチレンから、パラジウム触媒クロスカップリング(薗頭)後のシリル保護基の切断によっても調製されうる。基R1として置換イミダゾーを組み入れること(ハロイミダゾールによって)の実験手順はWO2007/121390及びその中で引用された参考文献に開示されている。同様に、他のヘテロアリールを組み入れることができる。ハロピリジル、ハロイミダゾリル、ハロピラゾリル、ハロチアゾリル、ハロピリミジルを用いた薗頭カップリングの結果、例えば2-シクロプロピル-1-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール、2-シクロプロピル-1-メチル-4-トリメチルシラニルエチニル-1H-イミダゾール、2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン、5-トリメチルシラニルエチニル-ピリミジン、1,5-ジメチル4-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾール及び5-トリメチルシラニルエチニル-チアゾールのような中間体をもたらす。
これらの反応方法で直接得られるアニリンK-5を次に、文献公知のやり方又はさらなるアニリンK-5を得るための文献と同様に、R1にさらに変更を加えることができる。従って、例えば、直接得られるアニリンK-5の基R1（ハロゲン置換又はアミノ置換ヘテロアリールから成る）を、置換(ヘテロアリール自体における)、アルキル化、アシル化又は付加(ヘテロアリールのアミノ基における)反応によって修飾することができる。特に、遷移金属触媒クロスカップリング反応(Ullmann、Buchwald-Hartwig、薗頭など)をR1中のヘテロアリールブロミドについて行って種々の置換基を導入することができる。
K-3aを合成するための手順：
【０２６４】
【化６４】
0005511658.tif 000179
【０２６５】
4-メチル-3-ニトロアニリンK-1a(51.0g,335mmol)をTHF(300mL)に取り、DIPEA(73.6mL,402mmol)と混合し、50mLのTHFに溶かしたベンジルクロロホルマート(52.4mL,369mmol)を氷冷しながら加え、混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を水と混合し、回転式エバポレーターを用いてTHFを除去する。粗生成物をろ別し、メタノール/水(25:1)から再結晶させてK-2aを得、直接さらに反応させる(HPLC-MS：tRet.=2.25分；MS(M-H)+=285)。
保護されたニトロアニリンK-2a(5.00g,17.5mmol)をメタノール(30mL)に取り、ラネーニッケル(500mg)と混合し、8バールの水素圧下で18時間RTで撹拌する。次に反応混合物をシリカゲルフリットに通してろ過し、ろ液をエバポレートし、n-ペンタンから再結晶させて、一保護されたフェニレンジアミンZ-21aを得、直接さらに反応させる(HPLC-MS：tRet.=1.86分；MS(M+H)+=257)。
保護されたフェニレンジアミンZ-21a(3.90g,15.2mmol)を2N HCl(300mL)に取り、0℃に冷却し、50mLの水中の亜硝酸ナトリウム(1.58g,22.8mmol)の溶液と混合し、30分間撹拌する。次に30mLの水中のナトリウムアジド(2.18g,33.5mmol)の溶液を滴下し、添加完了後、混合物をさらに30分間撹拌してからRTに加熱する。生じたK-3aの沈殿物をろ別し、水で繰り返し洗浄してから凍結乾燥する(HPLC-MS：tRet.=2.35分；MS(M-H)-=281)。
この手順と同様に、さらなるアジドK-3を対応する3-ニトロアニリンK-1から得る。
K-4aを合成するための手順：
【０２６６】
【化６５】
0005511658.tif 000180
【０２６７】
1,5-ジメチル1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドZ-2a(2.8g,23.0mmol)及びBestmann-Ohira試薬(B-O,6.0g,31.0mmol)をMeOH(100mL)に入れ、炭酸カリウム(6.27g,45.3mmol)と混合する。RTで12時間撹拌後、アジドK-4a(4.0g,14.2mmol)を加えて16mLの1Mアスコルビン酸ナトリウム溶液(16mmol)中で撹拌し、28.4mLの0.1M CuSO4溶液(2.84mmol)を加えて混合物を40℃で3日間撹拌する。仕上げのため混合物を減圧下でエバポレートし、水と混合し、2M HCl溶液を添加して酸性pHに調整する。次に混合物をEEで数回抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下でエバポレートする。シリカゲルクロマトグラフィーによるクロマトグラフ精製でK-4aを得る(HPLC-MS：tRet.=2.01分；MS(M+H)+=403)。
この手順と同様に、他の保護されたアニリンK-4を対応するK-3又はZ-2中間体/遊離体から得る。
K-5aを合成するための手順：
【０２６８】
【化６６】
0005511658.tif 000181
【０２６９】
Cbz保護されたアニリンK-4a(4.0g,9.94mmol)を100mLのTHFに取り、Pd/C(2.0g)及び水(2mL)と混合し、8バールの水素圧下で一晩60℃で撹拌する。反応混合物をシリカゲルフリットに通してろ過し、ろ液をエバポレートし、K-5aの残留物をジエチルエーテルに取り、ろ別し、乾燥させる(HPLC-MS：tRet.=1.46分；MS(M+H)+=269)。
全ての以下の反応シークエンス(スキームL及びM)で上記アニリンK-5を合成成分として使用し、各場合、安息香酸にカップリングする(R2の導入)。これらのアミドカップリングは、文献公知の方法を利用して例えばHATU又はTBTUなどの普通のカップリング試薬の助けを借りて行われ、或いは文献公知の方法を利用してそれぞれの安息香酸を塩化チオニル、塩化オキサリル又はGhosez試薬を用いて活性化して対応する酸塩化物を形成してからアニリンK-5と反応させる。文献で反応方法の例が見つかる。
これとは別に、まず最初にm-ニトロアニリンK-1を安息香酸とカップリングさせて(R2の導入)からのみスキームKに従って還元、ジアゾ化、アジド基の導入及び環付加を行ってよい。このシークエンスを利用すると、保護基(PG)の使用を回避できる。
（反応スキームL-I）
【０２７０】
【化６７】
0005511658.tif 000182
【０２７１】
一般スキームLから調製されるタイプXIIの実施例化合物(アミド結合に対してm-位のアリールアミン→R7)は、タイプIIIの実施例化合物(反応スキームD)との関連で、逆のアミド結合を有する。
タイプXIIの実施例化合物は、安息香酸L-3(基R2を導入するため)と前述した対応するアニリンK-5とのアミドカップリング反応によって合成される。使用する安息香酸L-3は商業的に入手可能であり、或いは対応する安息香酸L-1又はベンゾニトリルL-2から文献公知の方法で合成される。
このようにして得られる本発明の化合物XIIは、R1に変更を加えて(上記アニリンK-5と同様に)本発明の他の化合物XIIを得ることができる(反応スキームKに関する説明参照)。
安息香酸L-3は、ハロゲン化アリールL-1から出発し、文献公知の方法を利用して、1,4-ジオキサン又はトルエン中で、例えばビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスフォン及びトリス-(ジベンジリデン-アセトン)-パラジウム等の普通の触媒、並びにナトリウム-tert-ブトキシド又は炭酸セシウム等の塩基の助けを借りて、アミンR9R10NHとのパラジウム触媒クロスカップリング反応(Buchwald-Hartwig)によっても合成されうる。使用するアミンR9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
これとは別に、安息香酸L-3は、対応するフルオロベンゾニトリルL-2から出発し、文献公知の方法を利用して、例えばジメチアセトアミド、NMP、DMSO又はDMFなどの普通の溶媒を用いて、一般式R9R10NHのアミン又は窒素化合物による求核芳香族置換によっても合成されうる。この場合、中間生成物Z-22を得るための置換はニトリルの鹸化に続く。化合物R9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
a) L-3aを合成するための手順(パラジウム触媒クロスカップリング)：
【０２７２】
【化６８】
0005511658.tif 000183
【０２７３】
m-ブロモ安息香酸L-1a(500mg,1.86mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(737mg,7.44mmol)、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスファン(444mg,1.49mmol)及びトリス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(170mg,0.186mmol)を4mLの1,4-ジオキサンに懸濁させ、N,N,N'-トリメチル-エチレンジアミン(760mg,7.44mmol)と混合し、45℃に加熱して3時間撹拌する。次に反応混合物をろ過し、蒸留で溶媒を除去する。残留物を水に取り、沈殿物をろ別する。ろ液を1N HClで酸性にし、生成物含有沈殿物(HPLC-MS：tRet.=0分；MS(M+H)+=291)をろ別して凍結乾燥する。
b) L-3bを合成するための手順(芳香族求核置換)：
【０２７４】
【化６９】
0005511658.tif 000184
【０２７５】
80mLのジメチルアセトアミド中の3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリルL-2a(17g,89mmol)及び2-メチルイミダゾール(22.2g,270mmol)の混合物を145℃で24時間撹拌する。次に蒸留で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに取る。溶液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、中間生成物Z-22a(HPLC-MS：tRet.=3.16分；MS(M+H)+=252)を直接さらに反応させる。
中間生成物Z-22a(25g,99mmol)を1,4-ジオキサン(400mL)に取り、1N NaOH溶液(400mL)と一滴ずつ混ぜ合わせて95℃で20時間撹拌する。次に蒸留で溶媒を除去する。残留物を1N HClで中和してn-ブタノールで抽出する。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、L-3bの粗生成物をアセトンと少量の水で洗浄する(HPLC-MS：tRet.=3.56分；MS(M+H)+=271)。
手順a)又はb)を用いて同様に、この発明の別の態様である安息香酸中間体L-3(表10；R´=-COOH)を得ることができる。
タイプIIIの化合物の中間体(反応スキームD-II)であるアニリンD-4(表10；R´=-NH2)の合成のための出発原料として安息香酸L-3を使用できる。当該目的のため、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)との反応によって安息香酸L-3を対応する酸アジドに変換する。クルチウス転位(Curtius rearrangement)/分解反応は、トルエン/塩基/アルコール溶媒系内で加熱しながら行われ；最初にイソシアナートが生成し、それをアルコール性共溶媒で捕捉して対応するカルバマートを得る。容易にカルバマートを分解して遊離アニリンD-4をもたらしうる共溶媒として使用する好ましいアルコールとしては(Ninomiya et al., Tetrahedron 1974, Vol. 30, 2151-2157及びLebel et al., Org. Lett. 2006, Vol. 8, No. 25, 5717-5720も参照されたい)、tBuOH又はtert-アミルアルコールが挙げられる。表10中のカルバマートはこの発明のさらなる態様である。
表10
【０２７６】
【表１１３】
0005511658.tif 000185
【０２７７】
【表１１４】
0005511658.tif 000186
【０２７８】
【表１１５】
0005511658.tif 000187
【０２７９】
【表１１６】
0005511658.tif 000188
【０２８０】
【表１１７】
0005511658.tif 000189
【０２８１】
【表１１８】
0005511658.tif 000190
【０２８２】
＊アニリンD-4ではR´=-NH2、安息香酸L-3ではR´=-COOH、カルバマートではR´=-NHBoc又はR´=-NHC(O)OCH(CH3)2C2H5。
c) XII-1を合成するための手順：
【０２８３】
【化７０】
0005511658.tif 000191
【０２８４】
安息香酸L-3a(1.00g,3.45mmol)を10mLのNMPに取り、HATU(1.11g,3.45mmol)及びDIPEA(891mg,6.89mmol)と混合してRTで40分間撹拌する。次にアニリンK-5a(925mg,3.45mmol)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。粗生成物をEtOAcに取り、水で洗浄する。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、粗生成物を分取用HPLCで分離する。XII-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.19分；MS(M+H)+=541)を凍結乾燥する。
（反応スキームL-II）
【０２８５】
【化７１】
0005511658.tif 000192
【０２８６】
タイプXIIの実施例化合物は、反応スキームL-Iに示す反応工程の順序を変えて(→反応スキームL-II)、まず文献公知の方法を利用して安息香酸L-1とアニリンK-5からアミドカップリング生成物L-4を合成してから、文献公知の方法を利用して、1,4-ジオキサン又はトルエン中で、例えばビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスファン及びトリス-(ジベンジリデン-アセトン)-パラジウム等の普通の触媒、並びにナトリウム-tert-ブトキシド又は炭酸セシウム等の塩基の助けを借りて、アミンR9R10NHを用いたパラジウム触媒クロスカップリング反応(Buchwald-Hartwig)によって最終化合物XIIを得ることによっても調製されうる。好ましくは、臭素又はヨウ素化合物を使用するが、対応する塩素化合物を使用してもよい。使用するアミンR9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
このようにして得られる本発明の化合物XIIは、R1に変更を加えて(上記アニリンK-5と同様に)本発明の他の化合物XIIを形成することができる(反応スキームKに関する説明参照)。
d) L-1bを合成するための手順：
【０２８７】
【化７２】
0005511658.tif 000193
【０２８８】
NEt3(4.69mL,33.8mmol)をTHF(100mL)中の3,5-ジブロモベンジルアルコール(3.00g,11.3mmol)に添加してから0℃でメタンスルホン酸クロリド(1.75mL,22.6mmol)をゆっくり滴下し、混合物を一晩撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を1M NaOHに取ってEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。
このようにて得られた活性化ベンジルアルコールを粗生成物(4.09g,11.9mmol)としてMeCN(30mL)に取り、KCN(3.88g,59.5mmol)及びクラウンエーテル(18K-6；315mg,1.19mmol)と混合してRTで18時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。
このようにして得られたニトリルを粗生成物(3.27g,11.9mmol)としてTHF(120mL)に入れ、-78℃に冷却し、MeI(1.64mL,26.2mmol)、カリウム-tert.-ブトキシド(3.13g,26.2mmol)及びクラウンエーテル(18-K-6；635mg,2.38mmol)と混合し、この温度で30分間撹拌する。反応混合物を一晩RTで解凍し、飽和NH4Cl溶液(100mL)と混合し、水相を3回EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。
このようにして得られたニトリルZ-23a(2.00g,6.60mmol)をTHF(50mL)に取り、-40℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド/LiCl溶液(0.9M；11.5mL,9.90mmol)と混合し、この温度で一晩撹拌する。次に反応混合物にパイプでCO2ガスを通し、その間に混合物をRTに解凍する。EtOAcを添加して混合物を1M NaOHで3回抽出する。混ぜ合わせた水相を濃塩酸で酸性にしてEtOAcで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。このようにして得られた安息香酸L-1bを何らさらに精製せずに次反応で使用する。
e) L-4aを合成するための手順：
【０２８９】
【化７３】
0005511658.tif 000194
【０２９０】
安息香酸L-1b(725mg,2.70mmol)をトルエン(10mL)に入れ、SOCl2(0.37mL,5.14mmol)と混合して2時間還流させる。混合物を冷まし、アニリンK-5a(725mg,2.70mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.4mL,8.11mmol；5mLのトルエンに溶解)を加えて混合物を1時間還流させる。それを2M NaOHで希釈し、RTに戻して水相をDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を1N塩酸、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターでエバポレートする。粗生成物をEtOAcに取り、シクロヘキサンと混合すると、L-4a(HPLC-MS：tRet.=2.14分；MS(M+H)+=518/520)が固体として沈殿する。
f) XII-40を合成するための手順：
【０２９１】
【化７４】
0005511658.tif 000195
【０２９２】
臭素化合物L-4a(100mg,0.19mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(76.5mg;0.77mmol)、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスファン(23.0mg;77.2μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(17.6mg,19.3μmol)を2mLの1,4-ジオキサンに懸濁させ、1-メチルホモピペラジンと混合し、45℃に加熱して3時間撹拌する。次に反応混合物をセライトに通してろ過し、MeCNで洗浄してエバポレートする。残留物を少量のDCMに取り、シリカゲル上でクロマトグラフ処理する。XII-40の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.00分；MS(M+H)+=552)をエバポレートして凍結乾燥する。
上記方法a)〜g)と同様に、対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して調製される）から実施例XII-1〜XII-66(表11)又は匹敵するさらなる例を得ることができる。
表11
【０２９３】
【表１１９】
0005511658.tif 000196
【０２９４】
【表１２０】
0005511658.tif 000197
【０２９５】
【表１２１】
0005511658.tif 000198
【０２９６】
【表１２２】
0005511658.tif 000199
【０２９７】
【表１２３】
0005511658.tif 000200
【０２９８】
【表１２４】
0005511658.tif 000201
【０２９９】
【表１２５】
0005511658.tif 000202
【０３００】
【表１２６】
0005511658.tif 000203
【０３０１】
【表１２７】
0005511658.tif 000204
【０３０２】
【表１２８】
0005511658.tif 000205
【０３０３】
【表１２９】
0005511658.tif 000206
【０３０４】
【表１３０】
0005511658.tif 000207
【０３０５】
【表１３１】
0005511658.tif 000208
【０３０６】
【表１３２】
0005511658.tif 000209
【０３０７】
（反応スキームM）
【０３０８】
【化７５】
0005511658.tif 000210
【０３０９】
一般スキームMに従って調製されるタイプXIII(アミド結合に対してp-位のアリールアミン→R6)及びタイプXVI(アミド結合に対してo-位のアリールアミン→R8)の実施例化合物は、タイプIV又はVの化合物(反応スキームE)と比べて逆のアミド結合を有する。
タイプXIII及びタイプXIVの実施例化合物は、安息香酸M-2又はM-4(基R2を導入するため)と前述した対応するアニリンK-5のアミドカップリング反応によって合成される。使用する安息香酸M-2又はM-4は商業的に入手可能であり、或いは文献公知の方法を利用して、対応するフルオロ安息香酸M-1又はM-3から、例えばNMP、DMSO又はDMFなどの普通の溶媒中でアミンR9R10NHを用いた求核芳香族置換によって合成される。使用するアミンR9R10NHは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
求核置換の反応条件は、出発原料が遊離体M-1(4-フルオロ安息香酸)であるか又はM-3(2-フルオロ安息香酸)であるかとは本質的に無関係である。よって、以下には例として、M-2、ひいてはタイプXIIIの実施例の合成についてのみ述べる。その反応条件をM-4及びタイプXVIの実施例の合成にも適用することができる。
遊離体M-1及びM-3Aとは別にパラジウム触媒クロスカップリング(Buchwald-Hartwig)によってアミンR9R10NHで官能化されたL-1類似体o-及びp-ブロモ安息香酸を使用してもよい。
a) M-2aを合成するための手順：
【０３１０】
【化７６】
0005511658.tif 000211
【０３１１】
マイクロ波バイアル内で4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)-安息香酸M-1a(150mg,0.721mmol)とN-(2-アミノエチル)ピロリジン(99mg,0.865mmol)を1.5mLのDMSOに取る。マイクロ波反応器を用いて反応混合物を120℃に加熱し、4時間撹拌してからEtOAcで希釈し、水で2回及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。粗生成物を分取用HPLCで精製する。M-2aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=0分；MS(M+H)+=303)を凍結乾燥する。
この手順と同様に、さらなる安息香酸M-2及びM-4を対応するM-1又はM-3中間体/遊離体から得る。
b) XIII-1を合成するための手順：
【０３１２】
【化７７】
0005511658.tif 000212
【０３１３】
安息香酸M-2a(40mg,0.132mmol)を500μLのNMPに取り、HATU(43mg,0.132mmol)及びDIPEA(20.5mg,0.159mmol)と混合し、RTで20分間撹拌する。次にアニリンK-5a(51mg,0.132mmol)を添加して反応混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、残留物を分取用HPLCで精製する。XIII-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.58分；MS(M+H)+=553)を凍結乾燥する。
上記反応方法a)及びb)と同様に、実施例XIII-2及びXIV-1〜XIV-3(表12)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して調製される）から得ることもできる。
表12
【０３１４】
【表１３３】
0005511658.tif 000213
【０３１５】
【表１３４】
0005511658.tif 000214
【０３１６】
（反応スキームN-I）
【０３１７】
【化７８】
0005511658.tif 000215
【０３１８】
一般スキームN-Iに従って調製されるタイプXVの実施例化合物(アミド結合に対してm-位のベンジルエーテル又はベンジルアミン→R7)は、タイプIの化合物(反応スキームB-I)と比べて逆のアミド結合を有する。
タイプXVの実施例化合物は、ベンジルアルコールN-3からアミン/ヘキシルアミンR9R10NH(タイプXVa→ベンジルアミン)又はアミノアルコールR9R10N(CH2)yOH(又はアルコキシド、タイプXVb→ベンジルエーテル)を利用する対応する塩化ベンジルの置換によって或いはアミンR9R10NHを用いる対応するアルデヒドの還元的アミノ化(タイプXVa→ベンジルアミン)によって調製される。前者の場合、文献公知の方法を利用して、この目的のため塩化チオニルを用いてベンジルアルコールN-3を反応させて対応する塩化ベンジルを得る。後者の場合、例えばMnO2、Dess-Martin-Periodinane又は他の普通の酸化剤でベンジルアルコールN-3を酸化して、対応するアルデヒドを形成してから、文献公知の方法を利用して酢酸媒体中でNa(OAc)3BH又はNa(CN)BH3及びアミンR9R10NHと反応させてタイプXVaの化合物を得ることができる。使用するアミン/ヘキシルアミン/アミノアルコールは商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して合成される。
ベンジルアルコールN-3は、イソフタル酸モノエステルN-2(基R2を導入するため)と上記対応するアニリンK-5のアミドカップリング反応後のエステル官能の還元によって合成される。使用するイソフタル酸モノエステルN-2は商業的に入手可能であり、或いは文献公知の方法を利用して、対応するイソフタル酸N-1から、例えばMeOH中の塩化チオニルによるエステル化後、例えばMeOH中のNaOHによるモノ鹸化によって種々の中間生成物Zを経て合成される。
a) N-3aを合成するための手順：
【０３１９】
【化７９】
0005511658.tif 000216
【０３２０】
5-tert-ブチル-イソフタル酸N-1a(5.00g,22.5mmol)を13mLのMeOHに取り、-15℃に冷却し、塩化チオニルを滴下する。添加完了後、反応混合物をRTで一晩撹拌してから24時間還流させる。回転式エバポレーターを用いて揮発成分を除去し、残留物をEtOAcに取り、飽和NaHCO3溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、エバポレートし、このようにして得られた中間生成物Z-24a(HPLC-MS：tRet.=2.30分；MS(M+H)+=251)を直接さらに反応させる。
中間生成物Z-24a(5.54g,22.15mmol)を45mLのアセトンに取り、10mLのMeOH中のNaOH(877mg,21.9mmol)の溶液にRTで滴下する。反応混合物をRTで16時間撹拌してからエバポレートする。残留物をNaHCO3溶液と混合してEtOAcで抽出する。有機相を再びNaHCO3溶液で抽出し、次に水相を4N HClで酸性にする。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させ、イソフタル酸モノエステルN-2a(HPLC-MS：tRet.=1.26分；MS(M-H)-=235)を直接さらに反応させる。
イソフタル酸モノエステルN-2a(504mg,2.132mmol)を10mLのTHFに取り、HATU(754mg,2.34mmol)及びDIPEA(814μL,4.87mmol)と混合し、RTで20分間撹拌する。次にアニリンK-5a(570mg,2.123mmol)を添加して反応混合物を40℃で一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、蒸留で溶媒を除去する。残留物をEtOAcに取り、飽和NaHCO3溶液で抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートする。粗生成物を分取用HPLCで精製する。Z-25aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.03分；MS(M+H)+=487)を凍結乾燥する。
安息香酸メチルZ-25a(423mg,0.87mmol)をTHF(8mL)に取り、NaBH4(190g,5.02mmol)、次いでLiCl(154mg,3.63mmol)をバッチ形式で添加する。反応混合物を50℃に加熱し、72時間撹拌する。次にそれを0℃に冷却し、撹拌しながら1M NaOH溶液と混ぜ合わせる。回転式エバポレーターを用いてTHFを除去し、粗生成物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、残留物をDMFに取り、分取用HPLCで精製する。ベンジルアルコールN-3aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.81分；MS(M+H)+=459)を凍結乾燥する。
b) XVa-1を合成するための手順(塩化ベンジル経路、方法A)：
【０３２１】
【化８０】
0005511658.tif 000217
【０３２２】
ベンジルアルコールN-3a(40mg,0.09mmol)を3mlのDCMに取り、撹拌しながら塩化チオニル(27μL,0.37mmol)とRTで混ぜ合わせる。反応混合物をRTで3時間撹拌し、エバポレートし、残留物をDMF(300μL)に取り、i-プロピルアミン(30μL,0.35mmol)と混合し、RTで3時間撹拌する。回転式エバポレーターを用いて揮発成分を除去し、残留物を分取用HPLCで精製する。XVa-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.19分；MS(M+H)+=500)を凍結乾燥する。
（反応スキームN-II）
【０３２３】
【化８１】
0005511658.tif 000218
【０３２４】
反応スキームN-IIに従うわずかに変更した方法でアジドN-5から、アルキンZ-3、CuSO4及びアスコルビン酸ナトリウムを用いる環付加によってタイプXVの実施例化合物を合成してもよい。アジドN-5は、対応するベンジルアルコールN-4から、例えば塩酸中NaNO2によるジアゾ化、それに続くナトリウムアジドとの反応、例えば、塩化チオニルを用いるベンジルアルコールの活性化後、アミンR9R10NHとの反応によって得られる。ベンジルアルコールN-4は、イソフタル酸モノエステルN-2とニトロアニリンK-1のアミド連結、それに続く例えばCaCl2の存在下でのNaBH4によるエステル官能の還元、それに続く例えば水素とPd/Cによるか又はNH4Clの存在下でのFeによるニトロ基の還元によって合成される。
c) N-4aを合成するための手順：
【０３２５】
【化８２】
0005511658.tif 000219
【０３２６】
イソフタル酸モノエステルN-2b(3.76g,15.2mmol)をDMF(8mL)に溶かし、RTでHATU (6.01g,16.6mmol)及びiPr2EtNH (5.8mL,34.9mmol)と10分間撹拌する。アニリンK-1a(2.31g,15.2mmol)の添加後、混合物を40℃で一晩撹拌する。反応混合物を分取用RP-MPLC(勾配：水/アセトニトリル=80:20→2:98；45分)で精製する。生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.35分；MS(M+H)+=383)を混合して凍結乾燥する。
アミド中間生成物(3.9g,10.1mmol)をEtOH(70mL)に入れ、CaCl2(2.24g,20.3mmol)と混合し、超音波浴内で簡単に撹拌する。次に混合物を0℃に冷却し、それにTHF(70mL)中のNaBH4(1.53g,40.5mmol)を加える。混合物をこの温度で1.5時間撹拌しながら放置してから1N塩酸を慎重に加える。水相をDCM(4×75mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ別してエバポレートする。
このようにして得られたベンジルアルコール(2.86g,8.07mmol)をMeOH(50mL)に入れ、Pd/C(10%,775mg)と混合し、RTで3時間水素化する(p=3.4×105Pa(50PSI))。触媒をろ別した後、混合物をエバポレートしてベンジルアルコールN-4aを得、何らさらなる精製工程なしで次反応に使用する。
d) N-5aを合成するための手順：
【０３２７】
【化８３】
0005511658.tif 000220
【０３２８】
0℃で2N塩酸(29mL)とジオキサン(5mL)に入れたベンジルアルコールN-4a(2.21g,6.82mmol)を水(2.2mL)中の亜硝酸ナトリウム(567mg,8.22mmol)の冷却溶液と一滴ずつ混ぜ合わせる。添加終了後、混合物を撹拌しながら30分間放置してから冷却水(2.2mL)中のナトリウムアジド(495mg,7.54mmol)を加えて混合物をさらに2.5時間撹拌する。仕上げのため混合物を水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートする。このようにして得られたアジドを何らさらに精製せずに次反応に使用する。
アジド(602mg,1.72mmol)をDCM(5mL)に入れ、塩化チオニル(497μL,6.85mmol)と混合し、RTで3時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物をDMF(3mL)に取り、ピロリジン(710μL,8.59mmol)と混合し、40℃で一晩撹拌する。反応混合物を分取用HPLCで精製する。N-5aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.79分；MS(M+H)+=404)を凍結乾燥する。
e) XVa-4を合成するための手順：
【０３２９】
【化８４】
0005511658.tif 000221
【０３３０】
トリメチルシリル保護された前駆体(75.5mg,0.37mmol)からMeOH(3mL)中のK2CO3(57.3mg,0.42mmol)とのRTにおける反応(30分)によってインサイツ生成されるアルキンZ-3cにアジドN-5a(50.8mg,0.13mmol)、アスコルビン酸ナトリウム溶液(40mg;1mLの水中0.20mmol)及びCuSO4溶液(20.3μL,0.8M)を連続的に加える。反応混合物を40℃で一晩撹拌してからエバポレートする。残留物を少量のDMFに取り、分取用HPLCで精製する。XVa-4の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.32分；MS(M+H)+=537)を凍結乾燥する。
上記反応方法a)及びb)又はc)〜e)と同様に、実施例XVa-2及びXVa-3並びに実施例XVa-5〜XVa-33(表13)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して調製される）から得ることができる。
表13
【０３３１】
【表１３５】
0005511658.tif 000222
【０３３２】
【表１３６】
0005511658.tif 000223
【０３３３】
【表１３７】
0005511658.tif 000224
【０３３４】
【表１３８】
0005511658.tif 000225
【０３３５】
【表１３９】
0005511658.tif 000226
【０３３６】
【表１４０】
0005511658.tif 000227
【０３３７】
【表１４１】
0005511658.tif 000228
【０３３８】
【表１４２】
0005511658.tif 000229
【０３３９】
（反応スキームO）
【０３４０】
【化８５】
0005511658.tif 000230
【０３４１】
タイプXVIaの実施例化合物は、反応スキームOに従い、対応するアジドO-2から適切なアルキンZ-3から、CuSO4及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下における環付加反応によって文献公知の方法を利用して合成される。アジド化合物O-2は、アニリンO-1と安息香酸A-1から文献公知の方法を利用してアミドカップリングによって得られる。
化合物XVIaと比べて逆のアミド結合を有するタイプXVIbの実施例化合物は、対応する安息香酸O-3と前記アニリンK-5から合成される。安息香酸O-3は文献公知の方法を利用して合成される。
a) O-2aを合成するための手順：
【０３４２】
【化８６】
0005511658.tif 000231
【０３４３】
安息香酸A-1a(500mg,2.82mmol)をDMF(15mL)に入れ、HATU(1.19g,3.11mmol)及びiPr2EtN(1.5mL)と混合し、RTで30分間撹拌してからアニリンO-1a(450mg,2.84mmol)と混合する。反応混合物をRTで一晩撹拌してから徹底的にエバポレートする。残留物を少量のDMFに取り、RP-MPLCで精製する。O-2aの生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.29分；MS(M+H)+=320)を凍結乾燥する。
b) XVIa-1を合成するための手順：
【０３４４】
【化８７】
0005511658.tif 000232
【０３４５】
1,5-ジメチル1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドZ-2a(120mg,0.97mmol)及びBestmann-Ohira試薬(S. Muller et al. Synlett 1996, 521-522)(B-O,360mg,1.87mmol)をMeOH(5mL)に入れて炭酸カリウム(260mg,1.88mmol)と混合する。RTで3日撹拌後、アジドO-2a(100mg,0.31mmol)を加える。次にアスコルビン酸ナトリウム溶液(1M;0.32mL)、CuSO4溶液(0.1M;0.44mL)及びNEt3(0.1mL,0.72mmol)を添加し、混合物をRTで3日間撹拌する。仕上げのため混合物をエバポレートし、水で希釈し、EtOAcで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相を再びエバポレートする。残留物を少量のDMFに取り、分取用HPLCで精製する。XVIa-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=2.02分；MS(M+H)+=440)を凍結乾燥する。
c) XVIb-1を合成するための手順：
【０３４６】
【化８８】
0005511658.tif 000233
【０３４７】
安息香酸O-3a(50mg,0.26mmol)をDMF(3.5mL)に入れ、HATU(110mg,0.29mmol)及びiPr2EtN(51μL,0.29mmol)と混合し、RTで30分間撹拌してからアニリンK-5a(78mg;0.29mmol)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌してから徹底的にエバポレートする。残留物を少量のDMFに取り、分取用HPLCで精製する。XVIb-1の生成物含有フラクション(HPLC-MS：tRet.=1.95分；MS(M+H)+=440)を凍結乾燥する。
上記反応方法a)〜c)と同様に、実施例XVIa-2〜XVIa-18及び実施例XVIb-2〜XVIb-7(表14)又は匹敵するさらなる例を対応する前駆体（商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法を利用して調製される）から得ることができる。
表14
【０３４８】
【表１４３】
0005511658.tif 000234
【０３４９】
【表１４４】
0005511658.tif 000235
【０３５０】
【表１４５】
0005511658.tif 000236
【０３５１】
【表１４６】
0005511658.tif 000237
【０３５２】
【表１４７】
0005511658.tif 000238
【０３５３】
【表１４８】
0005511658.tif 000239
【０３５４】
逆のアミド結合(実施例タイプI〜XIのアミド結合と比べて)を有する新規化合物として、実施例タイプXII〜XVI(アリール-及びベンジルアミン、シアノアルキル、シアノクロアルキル)のみを具体的化合物例によって表している。しかし、原則として、本明細書に記載の合成方法の変更によって、対応する遊離体を用いて、逆のアミド結合を有する全ての他の化合物タイプI〜XIをも合成することができる。
基Lが-C(O)NH-及び-NHC(O)-と異なる本発明の化合物を合成するため、安息香酸A-2、アニリンK-5又はカップリング相手として使用するそれぞれの安息香酸及びアニリンと明確に一線を画して、他の官能基を有する成分を合成して反応で使用してもよい(安息香酸、アリールアルコール→エステル；スルホン酸、アニリン→スルホンアミド等)。
【０３５５】
以下の実施例は、本発明の化合物の生物学的活性を示すが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
一般式(1)の化合物は、治療分野におけるその広範な用途を特徴とする。特に、特有のシグナル酵素の阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖のみならず例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖に対する阻害作用が役割を果たす、当該用途に言及すべきである。
【０３５６】
〔キナーゼ試験B-Raf(V600E)〕
希釈系列において、試験物質溶液の一定分量10μLをマルチウェルプレートに入れる。2μM〜0.128又は0.017nMの濃度範囲を包含するように、希釈系列を選択する。必要ならば初期濃度を2μMから10又は0.4μMに変えて、それに合うようにさらに希釈する。DMSOの最終濃度は5%である。10μLのB-Raf(V600E)キナーゼ溶液をピペットで入れ(2.5ngのB-Raf(V600E)-キナーゼ(20mM TrisHCl pH 7.5中)、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mMオルトバナジウム酸ナトリウム、10%グリセロール、1mg/mLのウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトール含有)、撹拌しながらRTで1時間インキュベートする。20μLのATP溶液[最終濃度：250μM ATP、30mM Tris-HCl pH 7.5、0.02% Brij、0.2mMオルトバナジウム酸ナトリウム、10mM酢酸マグネシウム、ホスファターゼカクテル(Sigma、# P2850、製造業者が推奨する希釈度)、0.1mM EGTA]及び10μLのMEK1溶液[50ngのビオチン化MEK1(標準手順に従い、例えば試薬EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin、Pierce、#21335を用いて精製したMEK1から調製した)(50mM Hepes pH 7.5中)、150mM NaCl、10%グリセロール、0.02% Brij-35、0.2mM PMSF、0.2mMベンズアミジン含有]を添加してキナーゼ反応を開始させ、絶えず撹拌しながらRTで60分間反応を行う。12μLの100mM EDTA溶液を添加して反応を終わらせ、さらに5分間インキュベートする。55μLの反応溶液をストレプトアビジン被覆プレート(例えばStreptawell HighBond、Roche、# 11989685001)中に移し、RTで1時間穏やかに振とうさせて、ビオチン化MEK1をプレートに結合させる。液体の除去後、プレートを200μLの1xPBS、及び一次抗体に加えてユーロピウム標識化二次抗体[Anti Phospho-MEK(Ser217/221)、Cell Signaling # 9121及びEu-N1標識化ヤギ-抗ウサギ抗体、Perkin Elmer # AD01015]の溶液100μLで洗浄し、一次抗体を1:2000希釈し、二次抗体を加えてDelfiaアッセイ緩衝液(Perkin Elmer、# 1244-111)で0.4〜0.5μg/mLに希釈する。RTで1時間撹拌後、溶液を流し去り、200μLのDelfia洗浄緩衝液(Perkin Elmer # 4010-00101244-114)で5回洗浄する。200μLの増強溶液(Perkin Elmer # 4001-00101244-105)の添加後、この調合液をRTで10分間振とうさせてからプログラム「Delfia時間分解蛍光(Time Resolved Fluorescence)(ユーロピウム)」を用いてWallac Victorで測定する。これらの薬用量-活性曲線からソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてIC50値を決定する。
タイプI〜XVIのほとんどの実施例化合物は、このB-Raf(V600E)阻害試験で非常に良い阻害作用を示す。すなわち、これらの化合物は、0.3μM未満、通常は100nM未満のIC50値を有する。
【０３５７】
〔培養ヒトメラノーマ細胞(SK-MEL28)についての増殖の阻害の測定〕
培養ヒト腫瘍細胞についての増殖を測定するため、メラノーマ細胞系SK-MEL28[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]の細胞を、10%ウシ胎児血清、2%炭酸水素ナトリウム、1mMピルビン酸ナトリウム、1%可欠アミノ酸(例えばCambrexから、# BE13-114E)及び2mMグルタミンで補充したMEM培地内で培養する。SK-MEL28細胞を補充MEM培地内(上記参照)2500細胞／ウェルの密度で96-ウェル平底プレートに入れ、インキュベーター内で一晩インキュベートする(37℃及び5%CO2で)。50μM〜3.2nMの濃度範囲を包含するように種々の濃度で活性物質を細胞に加える。必要ならば初期濃度を50μMから10μM又は2μMに変えて、それに合わせてさらなる希釈(0.6nM又は0.12nMへ)を行う。さらに72時間のインキュベーション後、20μLのAlamarBlue試薬(Serotec Ltd.、# BUF012B)を各ウェルに加えて細胞をさらに3〜6時間インキュベートする。AlamarBlue試薬の色の変化を蛍光分光光度計(例えばGemini、Molecular Devices)で測定する。ソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてEC50値を計算する。
タイプI〜XVIのほとんどの実施例化合物は、この細胞SK-MEL28アッセイで非常に良い活性を示す。すなわち、これらの化合物は5μM未満、通常は2μM未満のEC50値を有する。
【０３５８】
〔培養ヒトメラノーマ細胞(A375)についての増殖の阻害の測定〕
培養ヒトメラノーマ細胞についての増殖を測定するため、メラノーマ細胞系A375[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]を、10%ウシ胎児血清及び2%炭酸水素ナトリウムで補充したMEM培地内で培養する。SK-MEL28細胞について述べた方法に従って(上記参照)、A375について試験物質を試験する。
タイプI〜XVIのほとんどの実施例化合物は、この細胞A375アッセイで非常に良い活性を示す。すなわち、これらの化合物は3μM未満、通常は1μM未満のEC50値を有する。
【０３５９】
本発明の物質はB-Rafキナーゼインヒビターである。DNA染色後のFACS又はCellomics Array Scan解析で実証できるように、本発明の化合物によって達成される増殖の阻害は、主にDNA合成期への移行を阻止することによってもたらされる。処理細胞は、細胞周期のG1期で静止する。従って、本発明の化合物を他の腫瘍細胞についても試験する。例えば、これらの化合物は結腸癌細胞系Colo205及び乳癌細胞系DU4475について活性であり、これらの適応症のために使用できる。このことは、種々のタイプの腫瘍を治療するための本発明の化合物の有用性を実証する。
本発明の一般式(1)の化合物、その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、多形及び全ての前記形態の塩は、その生物学的特性のため、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適する。
そのような疾患として、例えばウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば癌腫及び肉腫)、皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞(例えば線維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨若しくは平滑筋細胞又は上皮細胞)数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患(例えば子宮内膜過形成)；骨疾患及び心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。本発明の物質は、放射線、UV治療及び／又は細胞増殖抑制治療によってもたらされるDNA損傷から増殖性細胞(例えば毛髪、腸管、血液及び前駆細胞)を保護するためにも有用である。
【０３６０】
例えば、限定するものではないが、以下の癌を本発明の化合物で治療することができる：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫(gemistocytary astrocytoma)、未分化星状細胞腫及び神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍及びACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳及び骨髄の腫瘍；腸癌、例えば直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌、例えば扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma)、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌、例えば乳腺癌、例えば浸潤性乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺様嚢胞癌(adenocystic carcinoma)及び乳頭癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫(mucosis fungoides)；子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体部癌；CUP症候群(原発不明癌(Cancer of Unknown Primary)；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば粘液性、子宮内膜又は漿液癌；胆嚢疾患癌；胆管癌、例えばクラッキン腫瘍(Klatskin tumour)；精巣癌、例えばセミノーマ及び非セミノーマ；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病(leukaemic reticuloendotheliosis)、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭癌、例えば声帯、声門上部、声門の腫瘍及び声門下喉頭腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢腫及び動脈瘤性骨嚢腫；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝臓細胞癌又は肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌又は胃癌腫、例えば乳頭状、管状及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；メラノーマ、例えば表面伝播性、結節性、悪性黒子及び末端黒子型メラノーマ；腎臓癌、例えば腎臓細胞癌又は副腎腫又はグラビッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽喉癌又は咽頭の癌腫、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；腟癌又は腟癌腫；扁平上皮癌腫、腺癌、上皮内癌(in situ carcinoma)、悪性メラノー���及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄質性甲状腺癌、並びに未分化癌；皮膚の棘細胞癌、類表皮癌及び扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
【０３６１】
上記疾患の予防、短期又は長期治療のために新規化合物を使用することができ、必要に応じて放射線療法又は例えば細胞分裂停止若しくは細胞障害性物質、細胞増殖インヒビター、抗血管新生物質、ステロイド若しくは抗体などの他の「最先端の」化合物と併用してもよい。
一般式(1)の化合物を単独で使用してよく又は本発明の他の活性物質と併用してよく、必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
本発明の化合物と共に投与してよい化学療法薬としては、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール(liarozole)、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン(atamestane))、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、リュープロリド(luprolide))、成長因子のインヒビター(例えば「血小板由来成長因子」及び「肝細胞成長因子」などの成長因子、インヒビターは、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブ等である)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン系薬剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼインヒビター(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポフォス(etopophos)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート(clodronat)、フィルグラスチン(filgrastin)、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられる。
【０３６２】
適切な製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び注入用溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、好ましくは0.5〜50wt.-%の範囲内であるべき、すなわち、以下に指定する薬用量範囲を達成するのに十分な量である。必要ならば、指定用量を1日に数回与えてもよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等の不活性な希釈剤、コーンスターチ若しくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプン若しくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニル等の遅延放出用薬と混合することによって得られる。錠剤が数層を成してもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを、錠剤コーティングのために常用されている物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって、コーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するか又は非適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、遅延放出を達成するため、錠剤コーティングがいくつかの層から成っていてもよい。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料をさらに含んでよい。それらは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁液アジュバント若しくは増粘剤、又は例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾアート等の保存剤を含んでもよい。
常法、例えば等張剤、p-ヒドロキシベンゾアート等の保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して、必要に応じて乳化剤及び／又は分散剤を用いて注射及び注入用溶液を調製し（希釈剤として水を使用する場合は、必要に応じて、例えば、有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として使用してよい）、注射バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース若しくはソルビトール等の不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって調製される。
使用しうる賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤を常法、好ましくは経口又は経皮経路、最も好ましくは経口経路で投与する。経口投与では、錠剤は当然に上記担体とは別にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を、種々の添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に含んでよい。さらに、錠剤化プロセスのためステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用してよい。水性懸濁液の場合、活性物質を、上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤と混合してよい。
非経口用途では、活性物質と適切な液状担体の溶液を使用してよい。
静脈内用途の薬用量は、1〜1000mg／時間、好ましくは5〜500mg／時間である。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、指定量を逸脱する必要があることもある。従って、ある場合には、上記最少用量未満の使用で十分であるが、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。多量に投与する場合は、その日じゅうに分散したいくつかのより少ない用量に分割するのが賢明であろう。
【０３６３】
以下の製剤例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を例証する。
（医薬製剤の例）
A)  錠剤                      1錠当たり
式(1)の活性物質             100mg
ラクトース                  140mg
コーンスターチ              240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微粉砕した活性物質、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。混合物をふるいにかけてからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を作る。
【０３６４】
B)  錠剤                                1錠当たり
式(1)の活性物質                         80mg
ラクトース                              55mg
コーンスターチ                         190mg
微結晶性セルロース                      35mg
ポリビニルピロリドン                    15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                 5mg
400mg
微粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチ及び水とこねて顆粒を形成し、乾燥させてふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加え、よく混ぜ合わせて混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
【０３６５】
C)  アンプル溶液
式(1)の活性物質             50mg
塩化ナトリウム              50mg
注射用水                     5mg
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要に応じて5.5〜6.5のpHで溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプル中に移してから滅菌し、融合によって密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。