(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005462803.tif 000043
〔式中、
環Ａ−は、少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１は、
(1) 式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいアミノ基を、ｎは０ないし２の整数を示す）で表される基、
(2) 置換基を有していてもよい非芳香族含窒素複素環基、
(3) 置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(4) 置換基を有していてもよいカルバモイルで置換されたアミノ基、
(5) アルコキシカルボニル基、および
(6) ヒドロキシで置換されたアルキル基
から選ばれる基を、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕で表される化合物（ただし、
5-クロロ-1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
メチル  3-{[3-(アミノカルボニル)-5-クロロ-2-イミノピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンゾアート、
1-[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[4-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-{3-クロロ-5-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
1-[3-(アミノカルボニル)-5-クロロベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、および
5-クロロ-2-イミノ-1-(3-モルホリン-4-イルベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
を除く）またはその塩。
【請求項２】
環Ａ−が、
【化２】
0005462803.tif 000044
〔式中、Ｒ１は請求項１記載と同意義を、Ｒ４はハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す〕
で表される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａ−が、
【化３】
0005462803.tif 000045
〔式中、Ｒ１は請求項１記載と同意義を、Ｒ４はハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す〕
で表される基であり、かつ
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａ−が、
【化４】
0005462803.tif 000046
〔式中、Ｒ１５は、(1)ハロゲン原子、(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または(3)置換基を有していてもよいアルキル基を、ｍは０ないし２の整数を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す〕
で表される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａ−が、
【化５】
0005462803.tif 000047
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す〕
で表される基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
環Ａ−が、少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよいフェニル基であり；
Ｒ１が、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２である）
で表される基、
(2)
【化６】
0005462803.tif 000048
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
環Ａ−は、Ｒ１に加えて、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、および(3)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１または２個の置換基をさらに有していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａ−が、少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよいフェニル基であり；
Ｒ１が、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または.２の整数である）
で表される基、
(2)
【化７】
0005462803.tif 000049
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
環Ａ−は、Ｒ１に加えて、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、および
(3)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１または２個の置換基をさらに有していてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項９】
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルフィニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１０】
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１１】
5-クロロ-1-[2-(エチルスルホニル)-5-フルオロベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１２】
5-クロロ-1-(5-クロロ-2-スルファモイルベンジル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１３】
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項１５】
α１Ｄアドレナリン受容体拮抗剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
下部尿路疾患の予防または治療剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
下部尿路疾患の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体（以下、単にα１Ｄ受容体ともいう。）拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防または治療剤として有用なイミノピリジン誘導体およびα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有する化合物のスクリーニング方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
α１アドレナリン受容体は心臓血管系や下部尿路などに広く分布し、交感神経反応活動に関与している。さらに高血圧、心肥大、排尿障害といった病態との関係も示唆されていることからα1受容体は以前から関心がもたれ、多くの治療薬の開発が試みられてきた。また最近になりα１遮断薬が前立腺肥大（ＢＰＨ）に伴う排尿障害に有効であることが明らかとなり、その市場性とあいまって、再び大きな関心となっている（非特許文献１）。
１９８０年代後半から１９９０年代前半にかけてα１受容体の遺伝子がクローニングされ、その結果、α１Ａ、α１Ｂおよびα１Ｄの３つのサブタイプが存在することが明らかとなった。なかでもα１Ｄ受容体は、血管、脳、脊髄、消化管、膀胱、腎臓など数多くの組織で発現していることが確認されている。α１Ｄ受容体の生理的機能について詳細には解明されていないものの、その局在の広さからα１Ｄ受容体拮抗薬はさまざまな疾患の治療薬に成り得る可能性が考えられる。
α１Ｄ受容体は膀胱や仙髄の副交感神経核などで他のサブタイプに比べ多く分布していることが確認されており（非特許文献２、３）、蓄尿症状に強く関わっていると示唆されている。実際、α１Ｄのノックアウトマウスでは、膀胱容量、１回排尿量が有意に増加すると報告されている（非特許文献４）。また最近になって、ＢＰＨ患者およびＢＰＨモデル動物の膀胱においてα１Ｄ受容体ｍＲＮＡの発現量が増加すること（非特許文献５および６）、ＢＰＨ患者の摘出膀胱筋はα１Ｄ受容体を介した収縮機能が亢進している可能性（非特許文献７）などが報告され、膀胱に発現するα１Ｄ受容体がＢＰＨの病態に関与する可能性が示唆されている。以上のことから、α１Ｄ受容体拮抗薬は下部尿路疾患の予防または治療剤等として有望である。
α１Ｄ受容体拮抗作用を示す化合物としては、例えば、非特許文献８には式
【０００３】
【化１】
0005462803.tif 000002
【０００４】
で表される化合物、
特許文献１には式
【０００５】
【化２】
0005462803.tif 000003
【０００６】
で表される化合物、
特許文献２には式
【０００７】
【化３】
0005462803.tif 000004
【０００８】
で表される化合物、
特許文献３には式
【０００９】
【化４】
0005462803.tif 000005
【００１０】
で表される化合物、
非特許文献９には式
【００１１】
【化５】
0005462803.tif 000006
【００１２】
で表される化合物が記載されている。
【００１３】
また、イミノピリジン誘導体としては、特許文献４〜７および非特許文献１０〜３２に記載されているものが知られている。
【００１４】
特許文献８には式
【００１５】
【化６】
0005462803.tif 000007
【００１６】
で表される化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】WO00/04012
【特許文献２】US3997666
【特許文献３】WO00/04027
【特許文献４】DD 263759
【特許文献５】EP47977
【特許文献６】DD106377
【特許文献７】特公昭48-40544
【特許文献８】WO08/050732
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】薬学雑誌 126, 187-198, 2006
【非特許文献２】Molecular Brain Research 63, 254-261, 1999
【非特許文献３】J. Urol. 160: 937-943., 1998
【非特許文献４】J. Urol. 174: 370-4., 2005
【非特許文献５】J. Urol. 170: 649-653., 2003
【非特許文献６】J. Urol. 167: 1513-1521., 2002
【非特許文献７】J. Urol. 173: 657-61., 2005
【非特許文献８】Eur. J. Pharmacol., 272, (1995), R5-R6
【非特許文献９】Eur. J. Pharmacol., 445, (2002), 21-29
【非特許文献１０】Heteroatom Chemistry (2004), 15(4), 293-299
【非特許文献１１】Latvijas Kimijas Zurnals (1995), (3-4), 109-113
【非特許文献１２】Arzneimittel-Forschung (1995), 45(9), 957-62
【非特許文献１３】Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40(2), 181-7
【非特許文献１４】Zhurnal Strukturnoi Khimii (1988), 29(5), 169-72
【非特許文献１５】Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1986), (4), 471-8
【非特許文献１６】Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (3), 351-8
【非特許文献１７】Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (2), 200-5
【非特許文献１８】Tetrahedron (1980), 36(6), 785-9
【非特許文献１９】Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1980), 35B(4), 490-3
【非特許文献２０】Tetrahedron (1979), 35(21), 2591-3
【非特許文献２１】Fette, Seifen, Anstrichmittel (1980), 82(2), 82-6
【非特許文献２２】Tetrahedron (1979), 35(6), 809-12
【非特許文献２３】日本化学会誌 (1978), (5)， 730-6
【非特許文献２４】Tetrahedron Letters (1977), (15), 1333-6
【非特許文献２５】Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1976), 318(5), 705-30
【非特許文献２６】Zeitschrift fuer Chemie (1973), 13(9), 342-3
【非特許文献２７】Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (10), 1892-5
【非特許文献２８】Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 10(1), 68-70
【非特許文献２９】Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17(11), 2209-16
【非特許文献３０】Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14(8), 861-6
【非特許文献３１】Doklady Akademii Nauk SSSR (1949), 66, 647-50
【非特許文献３２】Ann. (1925), 443, 272-309
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、下部尿路疾患等の予防または治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは上記事情に鑑み鋭意検討した結果、式
【００２１】
【化７】
0005462803.tif 000008
【００２２】
〔式中、
環Ａ−は、少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよい芳香環基を示し、
Ｒ１は、
(1) 式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいアミノ基を、ｎは０ないし２の整数を示す）で表される基、
(2) 置換基を有していてもよい非芳香族含窒素複素環基、
(3) 置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(4) 置換基を有していてもよいカルバモイルで置換されたアミノ基、
(5) アルコキシカルボニル基、および
(6) ヒドロキシで置換されたアルキル基
から選ばれる基を、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合がある。）またはその塩が、その特異な化学構造に基づいてα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有することを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。
【００２３】
すなわち、本発明は、
〔１〕式
【００２４】
【化８】
0005462803.tif 000009
【００２５】
〔式中、
環Ａ−は、少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよい芳香環基を示し、
Ｒ１は、
(1) 式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいアミノ基を、ｎは０ないし２の整数を示す）で表される基、
(2) 置換基を有していてもよい非芳香族含窒素複素環基、
(3) 置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(4) 置換基を有していてもよいカルバモイルで置換されたアミノ基、
(5) アルコキシカルボニル基、および
(6) ヒドロキシで置換されたアルキル基
から選ばれる基を、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕で表される化合物（ただし、
5-クロロ-1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
メチル  3-{[3-(アミノカルボニル)-5-クロロ-2-イミノピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンゾアート、
1-[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[4-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-{3-クロロ-5-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
1-[3-(アミノカルボニル)-5-クロロベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、および
5-クロロ-2-イミノ-1-(3-モルホリン-4-イルベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
を除く）またはその塩；
〔２〕環Ａ−が、
【００２６】
【化９】
0005462803.tif 000010
【００２７】
〔式中、Ｒ１は上記〔１〕記載と同意義を、Ｒ４はハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す〕
で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕環Ａ−が、
【００２８】
【化１０】
0005462803.tif 000011
【００２９】
〔式中、Ｒ１は上記〔１〕記載と同意義を、Ｒ４はハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す〕
で表される基であり、かつ
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕環Ａ−が、
【００３０】
【化１１】
0005462803.tif 000012
【００３１】
〔式中、Ｒ１５は、(1)ハロゲン原子、(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または(3)置換基を有していてもよいアルキル基を、ｍは０ないし２の整数を、その他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す〕
で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔５〕環Ａ−が、
【００３２】
【化１２】
0005462803.tif 000013
【００３３】
〔式中の各記号は上記〔１〕記載と同意義を示す〕
で表される基である、上記〔４〕記載の化合物；
〔６〕式
【００３４】
【化１３】
0005462803.tif 000014
【００３５】
〔式中、
環Ａ０−は、少なくとも１個の置換基Ｒ１０を有し、さらに置換基を有していてもよい芳香環基を示し、
Ｒ１０は、
(1) 式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３０（Ｒ３０は、置換基を有していてもよい非芳香族含窒素複素環基を、ｎは０ないし２の整数を示す）で表される基、
(2) アルコキシカルボニルアミノ基、
(3) アルキルスルホニルアミノ基、および
(4) アルキルカルボニルアミノ基
から選ばれる基を、
Ｒ２０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ’）ともいう）；
〔７〕5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔８〕5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルフィニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔９〕5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１０〕5-クロロ-1-[2-(エチルスルホニル)-5-フルオロベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１１〕5-クロロ-1-(5-クロロ-2-スルファモイルベンジル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１２〕5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１３〕上記〔１〕記載の化合物または上記〔６〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１４〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは上記〔６〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１５〕α１Ｄアドレナリン受容体拮抗剤である上記〔１4〕記載の医薬；
〔１６〕下部尿路疾患の予防または治療剤である上記〔１4〕記載の医薬；
〔１７〕哺乳動物に上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは上記〔６〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物における下部尿路疾患の予防または治療方法；
〔１８〕下部尿路疾患の予防または治療剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグあるいは上記〔６〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防または治療剤として有用である。
【００３７】
（発明の詳細な説明）
以下に本発明について詳細に説明する。
【００３８】
式（Ｉ）中、環Ａ−で示される「少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、例えば、アリール基および５もしくは６員芳香族複素環基が挙げられる。
該アリール基としては、フェニル、１−または２−ナフチル、１−または２−アントリル等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
該５もしくは６員芳香族複素環基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５もしくは６員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）が挙げられる。
該「芳香環基」は、好ましくはＣ６−１４アリール基であり、特に好ましくはフェニルである。
【００３９】
該「芳香環基」は、少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよい。
Ｒ１は、
(1) 式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいアミノ基を、ｎは０ないし２の整数を示す）で表される基、
(2) 置換基を有していてもよい非芳香族含窒素複素環基、
(3) 置換基を有していてもよいカルバモイル基、
(4) 置換基を有していてもよいカルバモイルで置換されたアミノ基、
(5) アルコキシカルボニル基、および
(6) ヒドロキシで置換されたアルキル基
から選ばれる基である。
【００４０】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
該アルキルとしては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。
該アルケニルとしては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が挙げられる。
該アルキニルとしては、例えば、Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。
該シクロアルキルとしては、例えば、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられる。
該アリールとしては、例えば、Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が挙げられる。
該アラルキルとしては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等のフェニル−Ｃ１−６アルキル；１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等のナフチル−Ｃ１−６アルキル；ジフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。
【００４１】
該「炭化水素基」がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、
（２）ニトロ、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、
（８）メルカプト、
（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、
（１２）アミノ、
（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、
（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、
（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、
（１９）ホルミル、
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（２２）カルボキシ、
（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、
（２５）カルバモイル、
（２６）チオカルバモイル、
（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、
（３４）ホルミルアミノ、
（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、
（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、
（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（４６）炭素原子と１個の窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、
（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、
（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
また、上記該「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、
（２）ニトロ、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、
（８）メルカプト、
（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、
（１２）アミノ、
（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、
（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、
（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、
（１９）ホルミル、
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（２２）カルボキシ、
（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、
（２５）カルバモイル、
（２６）チオカルバモイル、
（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、
（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、
（３４）ホルミルアミノ、
（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、
（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、
（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（４６）炭素原子と１個の窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、
（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、
（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、
（５０）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等）、
（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等）、
（５２）Ｃ２−６アルキニル（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等）、
（５３）モノ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、
（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環−カルボニル（例、４−モルホリノカルボニル等）、
（５５）オキソ
等から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
Ｒ５またはＲ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
【００４４】
Ｒ５またはＲ６で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などから選択されるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環基（好ましくは５または６員複素環基）；
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などから選択されるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環（好ましくは５または６員複素環）とベンゼン環または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などから選択されるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環（好ましくは５または６員複素環）との縮合環から誘導される基；
好ましくは該５または６員複素環と窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などから選択されるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５または６員環との縮合環から誘導される基
が挙げられる。
【００４５】
具体的には、アジリジニル（例、１−または２−アジリジニル）、アジリニル（例、１−または２−アジリニル）、アゼチル（例、２−，３−または４−アゼチル）、アゼチジニル（例、１−，２−または３−アゼチジニル）、パーヒドロアゼピニル（例、１−，２−，３−または４−パーヒドロアゼピニル）、パーヒドロアゾシニル（例、１−，２−，３−，４−または５−パーヒドロアゾシニル）、ピロリル（例、１−，２−または３−ピロリル）、ピラゾリル（例、１−，３−，４−または５−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−，２−，４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−１−，４−または−５−イル，１，２，４−トリアゾール−１−，３−，４−または５−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−，２−または５−イル）、フリル（例、２−または３−フリル）、チエニル（例、２−または３−チエニル）、硫黄原子が酸化されたチエニル（例、２−または３−チエニル−１，１−ジオキシド）、オキサゾリル（例、２−，４−または５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例、３−，４−または５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル，１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル，１，２，５−オキサジアゾール−３−イル，１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−，４−または５−イソチアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル，１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル，１，２，５−チアジアゾール−３−イル，１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、ピロリジニル（例、１−，２−または３−ピロリジニル）、ピリジル（例、２−，３−または４−ピリジル）、窒素原子が酸化されたピリジル（例、２−，３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリダジニル（例、３−，４−，５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシド）、ピリミジニル（例、２−，４−または５−ピリミジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリミジニル（例、２−，４−，５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシド）、ピラジニル、ピペリジル（例、１−，２−，３−または４−ピペリジル）、ピペラジニル（例、１−または２−ピペラジニル）、インドリル（例、３Ｈ−インドール−２−，３−，４−，５−，６−または７−イル）、ピラニル（例、２−，３−または４−ピラニル）、チオピラニル（例、２−，３−または４−チオピラニル）、硫黄原子が酸化されたチオピラニル（例、２−，３−または４−チオピラニル−１，１−ジオキシド）、モルホリニル（例、２−，３−または４−モルホリニル）、チオモルホリニル，キノリル（例、２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−キノリル）、イソキノリル，ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）、１，５−，１，６−，１，７−，１，８−，２，６−または２，７−ナフチリジニルなどのナフチリジニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イル）、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イル）、ピラジノキノリル（例、ピラジノ〔２，３−ｄ〕キノリン−２−イル）、クロメニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イル）、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどが用いられる。
該「複素環基」が有していてもよい「置換基」としては、上記Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。
【００４６】
Ｒ５またはＲ６で示される「アシル基」としては、置換されていてもよいカルボン酸、置換されていてもよいオキシカルボン酸、置換されていてもよいスルホン酸、置換されていてもよいスルフィン酸等から由来するアシル基等が挙げられ、例えば、式−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７（式中、ｐは１または２を、Ｒ７は、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基；式−ＣＯＯＲ８（Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基；式−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基；式−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１１（Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基；または式−ＣＯ−Ｒ１２（Ｒ１２は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基；などが挙げられる。
【００４７】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
【００４８】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ５またはＲ６で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
【００４９】
Ｒ３としては、
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
が好ましい。
【００５０】
別の態様では、Ｒ３としては、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
が好ましい。
【００５１】
ｎは０ないし２の整数を示すが、好ましくは１または２であり、特に好ましいｎは２である。
【００５２】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい非芳香族含窒素複素環基」の「非芳香族含窒素複素環基」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環（脂肪族含窒素複素環）等が挙げられる。
該「非芳香族含窒素複素環基」が有していてもよい「置換基」としては、上記Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。
「置換基を有していてもよい非芳香族含窒素複素環基」としては、
【００５３】
【化１４】
0005462803.tif 000015
【００５４】
が好ましい。
【００５５】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」が有していてもよい「置換基」としては、Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基、Ｒ５またはＲ６で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基などが挙げられる。
置換基の数は１または２個である。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル等）で置換されていてもよいカルバモイル基が好ましい。
【００５６】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいカルバモイルで置換されたアミノ基」の「アミノ基」が有していてもよい「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、前述のＲ１で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」と同様のものが挙げられる。アミノ基における置換基の数は１または２個である。
「置換基を有していてもよいカルバモイルで置換されたアミノ基」としては、カルバモイルアミノ基、モノまたはジＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル等）−カルバモイルアミノ基などが好ましい。
【００５７】
Ｒ１で示される「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基が挙げられる。
【００５８】
Ｒ１で示される「ヒドロキシで置換されたアルキル基」としては、１〜３個のヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。
【００５９】
上記したＲ１の中でも式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３（Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいアミノ基を、ｎは０ないし２の整数を示す）で表される基が好ましい。
【００６０】
より好ましくは、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２の整数である）
で表される基である。
【００６１】
別の態様として、より好ましくは、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２の整数である）
で表される基である。
【００６２】
Ｒ１としては、好ましくは、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２である）
で表される基、
(2)
【００６３】
【化１５】
0005462803.tif 000016
【００６４】
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基である。
【００６５】
別の態様では、Ｒ１としては、好ましくは、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２の整数である）
で表される基、
(2)
【００６６】
【化１６】
0005462803.tif 000017
【００６７】
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基である。
【００６８】
環Ａ−で示される「少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよい芳香環基」「芳香環基」はＲ１以外に、さらに置換可能な位置に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、
（２）ニトロ、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、
（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、
（８）メルカプト、
（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、
（１２）アミノ、
（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、
（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、
（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、
（１９）ホルミル、
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（２２）カルボキシ、
（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、
（２５）カルバモイル、
（２６）チオカルバモイル、
（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、
（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、
（３４）ホルミルアミノ、
（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、
（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、
（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（４６）炭素原子と１個の窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、
（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、
（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、
（５０）置換基を有していてもよいアルキル（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等））、
（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等）、
（５２）Ｃ２−６アルキニル（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等）、
（５３）モノ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、
（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環−カルボニル（例、４−モルホリノカルボニル等）
等が挙げられる。
Ｒ１以外の置換基の数は、０ないし５個（好ましくは０ないし３個、より好ましくは１または２個）である。
【００６９】
Ｒ１以外の置換基としては、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、
(3)置換基を有していてもよいアルキル（例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルなど）等が好ましく、特に
(1)ハロゲン原子、
(3)置換基を有していてもよいアルキル（例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルなど）
等が好ましい。
【００７０】
環Ａ−としては、
【００７１】
【化１７】
0005462803.tif 000018
【００７２】
〔式中、
Ｒ１５は、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(3)置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基など）を、
ｍは０ないし２の整数を、
その他の記号は前記と同意義を示す〕
で表される基が好ましい。
その中でも特に
【００７３】
【化１８】
0005462803.tif 000019
【００７４】
〔式中の各記号は前記と同意義を示す〕
で表される基が好ましい。
当該態様において、Ｒ３が
(1)Ｃ１−６アルキル基、または
(2)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが１または２の整数である
ことが特に好ましい。
【００７５】
あるいは、Ｒ３が
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎは１または２の整数である
ことが特に好ましい。
【００７６】
また、環Ａ−の別の態様として、
【００７７】
【化１９】
0005462803.tif 000020
【００７８】
〔式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒ４はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）または置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基など）を示す〕
で表される基が好ましい。
Ｒ１がフェニル基の２位に、かつＲ４がフェニル基の５位に結合する構造は、活性発現に有効である。
当該態様において、Ｒ１が、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２である）
で表される基、
(2)
【００７９】
【化２０】
0005462803.tif 000021
【００８０】
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基であることが好ましい。
【００８１】
あるいは、Ｒ１が、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２の整数である）
で表される基、
(2)
【００８２】
【化２１】
0005462803.tif 000022
【００８３】
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基であることが好ましい。
【００８４】
式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す。
Ｒ２で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ２で示される「アシル基」としては、前記Ｒ５またはＲ６で示される「アシル基」と同様の基が挙げられるが、例えば、Ｃ１−７アルカノイル基（例、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のＣ１−６アルキル−カルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル基）、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルカルボニル；ナフチルエチルカルボニルなどのナフチル−Ｃ１−４アルキルカルボニル等）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル等）、５もしくは６員複素環−カルボニル基またはその縮合した複素環−カルボニル基（例、２−または３−ピロリルカルボニルなどのピロリルカルボニル；３−、４−または５−ピラゾリルカルボニルなどのピラゾリルカルボニル；２−、４−または５−イミダゾリルカルボニルなどのイミダゾリルカルボニル；１，２，３−トリアゾール−４−イルカルボニル、１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニルなどのトリアゾリルカルボニル；１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルボニルなどのテトラゾリルカルボニル；２−または３−フリルカルボニルなどのフリルカルボニル；２−または３−チエニルカルボニルなどのチエニルカルボニル；２−、４−または５−オキサゾリルカルボニルなどのオキサゾリルカルボニル；３−、４−または５−イソキサゾリルカルボニルなどのイソキサゾリルカルボニル；１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−オキサジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニルなどのオキサジアゾリルカルボニル；２−、４−または５−チアゾリルカルボニルなどのチアゾリルカルボニル；３−、４−または５−イソチアゾリルカルボニルなどのイソチアゾリルカルボニル；１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−チアジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニルなどのチアジアゾリルカルボニル；２−または３−ピロリジニルカルボニルなどのピロリジニルカルボニル；２−、３−または４−ピリジルカルボニルなどのピリジルカルボニル；２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル；３−または４−ピリダジニルカルボニルなどのピリダジニルカルボニル；３−、４−、５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリダジニルカルボニル；２−、４−または５−ピリミジニルカルボニルなどのピリミジニルカルボニル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリミジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；２−、３−または４−ピペリジルカルボニルなどのピペリジルカルボニル；ピペラジニルカルボニル；３Ｈ−インドール−２−または３−イルカルボニルなどのインドリルカルボニル；２−、３−または４−ピラニルカルボニルなどのピラニルカルボニル；２−、３−または４−チオピラニルカルボニルなどのチオピラニルカルボニル；３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリルカルボニルなどのキノリルカルボニル；イソキノリルカルボニル；ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニルカルボニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルカルボニル）；１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジニルカルボニルなどのナフチリジニルカルボニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イルカルボニル）；チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジルカルボニル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イルカルボニル）；ピラジノキノリルカルボニル（例、ピラジノ〔２，３−ｂ〕キノリン−２−イルカルボニル）；クロメニルカルボニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イルカルボニル等）等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−カルボニル基）、５もしくは６員複素環−アセチル基（例、２−ピロリルアセチル、３−イミダゾリルアセチル、５−イソオキサゾリルアセチル等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−アセチル基）等が好ましい。
【００８５】
該「アシル基」は置換されていてもよく、例えば、該「アシル基」が、Ｃ１−７アルカノイル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基の場合、アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１−４アルキルチオなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシなど）、ニトロ、アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニルなど）、アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノ等のモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、アルコキシイミノ（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ、ｎ−ヘキシルオキシ−イミノ等のＣ１−６アルコキシイミノなど）、およびヒドロキシイミノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
また、該「アシル基」がＣ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基、５もしくは６員複素環−カルボニル基またはその縮合した複素環−カルボニル基、または５もしくは６員複素環−アセチル基の場合、アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ１−６アルキル；シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキルなど）、アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニルなど）、アルキニル（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどのＣ２−６アルキニルなど）、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、アシル［例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのＣ１−７アルカノイル；ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのＣ６−１４アリール−カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル；フェノキシカルボニルなどのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなど）などのＣ７−１９アラルキル−カルボニル；フェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などのＣ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルなど］、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、およびアルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソブチルチオなどのＣ１−４アルキルチオなど）から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ５またはＲ６で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
【００８８】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、上記Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様の基が挙げられる。
【００８９】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、式−ＯＲ１３（Ｒ１３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
Ｒ１３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ１３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ５またはＲ６で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ１３で示される「アシル基」としては、上記Ｒ２で示される「アシル基」と同様の基が挙げられる。
【００９０】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、式−ＳＲ１４（Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
Ｒ１４で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ１４で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ５またはＲ６で示される「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ１４で示される「アシル基」としては、上記Ｒ２で示される「アシル基」と同様の基が挙げられる。
【００９１】
Ｒ２としては、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等）が好ましく、特にハロゲン原子が好ましい。
【００９２】
化合物（Ｉ）の好ましい態様を以下に示す。
（１）式
【００９３】
【化２２】
0005462803.tif 000023
【００９４】
〔式中、
環Ａ−が、少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または５もしくは６員芳香族複素環基であり；
Ｒ１が、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２である）
で表される基、
(2)
【００９５】
【化２３】
0005462803.tif 000024
【００９６】
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
環Ａ−は、Ｒ１に加えて、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、および(3)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１または２個の置換基をさらに有していてもよい〕
で表される化合物。
【００９７】
（１’）式
【００９８】
【化２４】
0005462803.tif 000025
【００９９】
〔式中、
環Ａ−が、少なくとも１個の置換基Ｒ１を有し、さらに置換基を有していてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または５もしくは６員芳香族複素環基であり；
Ｒ１が、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２の整数である）
で表される基、
(2)
【０１００】
【化２５】
0005462803.tif 000026
【０１０１】
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
環Ａ−は、Ｒ１に加えて、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、および
(3)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１または２個の置換基をさらに有していてもよい〕
で表される化合物。
【０１０２】
（２）式
【０１０３】
【化２６】
0005462803.tif 000027
【０１０４】
〔式中、
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、
(1)Ｃ１−６アルキル基、または
(2)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
であり；
ｎが、１または２の整数であり；
Ｒ１５が、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(3)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
であり；かつ
ｍが０ないし２の整数である〕
で表される化合物。
【０１０５】
（２’）式
【０１０６】
【化２７】
0005462803.tif 000028
【０１０７】
〔式中、
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり；
ｎが、１または２の整数であり；
Ｒ１５が、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(3)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
であり；かつ
ｍが０ないし２の整数である〕
で表される化合物。
【０１０８】
（３）式
【０１０９】
【化２８】
0005462803.tif 000029
【０１１０】
〔式中、
Ｒ１が、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)Ｃ１−６アルキル基、または
(2)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２である）
で表される基、
(2)
【０１１１】
【化２９】
0005462803.tif 000030
【０１１２】
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基であり；
Ｒ４が、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(3)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
であり；かつ
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である〕
で表される化合物。
【０１１３】
（３’）式
【０１１４】
【化３０】
0005462803.tif 000031
【０１１５】
〔式中、
Ｒ１が、
(1)式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３
（Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(3)Ｃ６−１４アリール基、または
(4)(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(b)Ｃ３−７シクロアルキル、および
(c)Ｃ６−１４アリール
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり、かつ
ｎが、１または２の整数である）
で表される基、
(2)
【０１１６】
【化３１】
0005462803.tif 000032
【０１１７】
(3)１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)カルバモイルアミノ基またはモノもしくはジＣ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(6)ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる基であり；
Ｒ４が、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(3)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
であり；かつ
Ｒ２が、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である〕
で表される化合物。
【０１１８】
化合物（Ｉ）の中でも、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１）、
5-クロロ-2-イミノ-1-[5-メチル-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例８）、
5-クロロ-1-[3-クロロ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１２）、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルフィニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１４）、
5-クロロ-1-[4-クロロ-3-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１５）、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(エチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１７）、
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１８）
およびそれらの塩などが好ましい。
【０１１９】
別の態様として、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１）、
5-クロロ-2-イミノ-1-[5-メチル-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例８）、
5-クロロ-1-[3-クロロ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１２）、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルフィニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１４）、
5-クロロ-1-[4-クロロ-3-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１５）、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(エチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１７）、
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１８）、
5-クロロ-1-[2-(エチルスルホニル)-5-フルオロベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２４）、
5-クロロ-1-(5-クロロ-2-スルファモイルベンジル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２８）、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例３５）
およびそれらの塩などが好ましい。
【０１２０】
中でも、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１）、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルフィニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１４）、
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１８）、
5-クロロ-1-[2-(エチルスルホニル)-5-フルオロベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２４）、
5-クロロ-1-(5-クロロ-2-スルファモイルベンジル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２８）、
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例３５）およびそれらの塩などが特に好ましい。
【０１２１】
なお、化合物（Ｉ）には、
5-クロロ-1-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
メチル  3-{[3-(アミノカルボニル)-5-クロロ-2-イミノピリジン-1(2H)-イル]メチル}ベンゾアート、
1-[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[4-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-{3-クロロ-5-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-1-[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
1-[3-(アミノカルボニル)-5-クロロベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-2-イミノ-1-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、および
5-クロロ-2-イミノ-1-(3-モルホリン-4-イルベンジル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
は包含されない。
【０１２２】
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）が塩の形態である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【０１２３】
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物をその範囲内に包含する。
また、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
さらに化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマー等の異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に含まれる。
【０１２４】
次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）で表される化合物は、以下に示すＡ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することが出来る。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
〔Ａ法〕
【０１２５】
【化３２】
0005462803.tif 000033
【０１２６】
本法において原料として用いる式（II）で表される化合物は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、J.Org.Chem., (1954), 19, 1633やTetrahedron. Lett., (1994), 35(32), 5775に記載された方法等に準じて製造できる。
また、本法において原料として用いる式（III）［式中、Ｌは脱離基を、環Ａ−及びR1は上記と同意義を示す。］で表される化合物は、市販品をそのままあるいは単離精製して用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
【０１２７】
（工程１）
例えば化合物（II）を化合物（III）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を生成させることが出来る。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）などが挙げられ、特にハロゲン原子が好ましい。
本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
本反応は、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃で行われる。本反応の反応時間は通常、約０．５時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１２８】
また化合物（Ｉ）のうち式
【０１２９】
【化３３】
0005462803.tif 000034
【０１３０】
［式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物（以下、化合物（I-A）と略記する）は、以下に示すＢ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することが出来る。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
〔Ｂ法〕
【０１３１】
【化３４】
0005462803.tif 000035
【０１３２】
本法において原料として用いる式（IV）で表される化合物および式（VIII）で表される化合物は、市販品をそのままあるいは単離精製して用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
また、本法において原料として用いる式（VII）で表される化合物は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えばJ.Am.Chem.Soc., 1953, 75, 1909に記載された方法等に準じて製造できる。
【０１３３】
（工程１）
本工程は、化合物（IV）を塩基存在下、アルデヒド（VII）［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］と反応させることにより、化合物（V）を生成させる工程である。
Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対して、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
アルデヒド（VII）の使用量は、化合物（IV）１モルに対して、通常約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．５時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（V）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１３４】
（工程２）
本工程は、化合物（V）を不活性な溶媒中、塩基存在下でアミン類である（VIII）と環化させることにより、化合物（VI）を生成させる工程である。
アミン（VIII）の使用量は、化合物（V）１モルに対して、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類；n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの有機金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（V）１モルに対して、通常約１〜約１０モル、約１〜約３モルが好ましい。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．１時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（VI）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（VI）は、単離精製せず、反応混合物のまま次工程（工程３）に用いてもよい。
【０１３５】
（工程３）
本工程は、式（VI）で表される化合物を脱炭酸反応に付すことにより化合物（I-A）を生成させる工程である。本脱炭酸反応においては、公知の脱炭酸反応を用いることが出来る。例えば、加熱反応に付す、または酸もしくは塩基を用いて必要により加熱反応に付す等の反応が用いられる。本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
塩基または酸の使用量は、化合物（VI）１モルに対して、通常約１〜約１００モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
本反応は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．１時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（I-A）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１３６】
次に、本発明の化合物（Ｉ’）またはその塩の製造法について説明する。
化合物（Ｉ’）またはその塩は、以下に示すＡ’法あるいはこれらに準ずる方法により製造することが出来る。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ’）の塩の例として後述するものなどが用いられる。
〔Ａ’法〕
【０１３７】
【化３５】
0005462803.tif 000036
【０１３８】
本法において原料として用いる式（II’）で表される化合物は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば、J.Org.Chem., (1954), 19, 1633やTetrahedron. Lett., (1994), 35(32), 5775に記載された方法等に準じて製造できる。
また、本法において原料として用いる式（III’）［式中、Ｌは脱離基を、環Ａ0−及びR10は上記と同意義を示す。］で表される化合物は、市販品をそのままあるいは単離精製して用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
【０１３９】
（工程１）
例えば化合物（II’）を化合物（III’）と反応させることにより、化合物（Ｉ’）を生成させることが出来る。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）などが挙げられ、特にハロゲン原子が好ましい。
本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（III’）の使用量は、化合物（II’）１モルに対して、通常約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
本反応は、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃で行われる。本反応の反応時間は通常、約０．５時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ’）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１４０】
また化合物（Ｉ’）のうち式
【０１４１】
【化３６】
0005462803.tif 000037
【０１４２】
［式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、化合物（I’-A）と略記することがある）は、以下に示すＢ’法あるいはこれらに準ずる方法により製造することも出来る。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ’）の塩の例として後述するものなどが用いられる。
〔Ｂ’法〕
【０１４３】
【化３７】
0005462803.tif 000038
【０１４４】
本法において原料として用いる式（IV’）で表される化合物および式（VIII’）で表される化合物は、市販品をそのままあるいは単離精製して用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
また、本法において原料として用いる式（VII’）で表される化合物は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えばJ.Am.Chem.Soc., 1953, 75, 1909に記載された方法等に準じて製造できる。
【０１４５】
（工程１）
本工程は、化合物（IV’）を塩基存在下、アルデヒド（VII’）［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］と反応させることにより、化合物（V’）を生成させる工程である。
Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IV’）１モルに対して、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
アルデヒド（VII’）の使用量は、化合物（IV’）１モルに対して、通常約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．５時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（V’）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１４６】
（工程２）
本工程は、化合物（V’）を不活性な溶媒中、塩基存在下でアミン類である（VIII’）と環化させることにより、式（VI’）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（VI’）と略記することがある）を生成させる工程である。
アミン（VIII’）の使用量は、化合物（V’）１モルに対して、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類；n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの有機金属類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（V’）１モルに対して、通常約１〜約１０モル、約１〜約３モルが好ましい。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．１時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（VI’）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（VI’）は、単離精製せず、反応混合物のまま次工程（工程３）に用いてもよい。
【０１４７】
（工程３）
本工程は、化合物（VI’）を脱炭酸反応に付すことにより化合物（I’-A）を生成させる工程である。本脱炭酸反応においては、公知の脱炭酸反応を用いることが出来る。例えば、加熱反応に付す、酸もしくは塩基を用いる等の反応が用いられる。本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
塩基または酸の使用量は、化合物（VI’）１モルに対して、通常約１〜約１００モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
本反応は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．１時間〜約６０時間である。
このようにして得られる化合物（I’-A）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１４８】
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Wiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載されているものが挙げられる。
【０１４９】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個である。
【０１５０】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個である。
【０１５１】
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個である。
【０１５２】
保護基の除去は、公知またはWiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
【０１５３】
上記の方法において化合物（Ｉ）または（Ｉ’）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））の塩として例示したものが用いられる。
【０１５４】
このような方法により生成した化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【０１５５】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独であるいはこれらを混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））が分子内にヒドロキシ基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１５６】
化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））の結晶は、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
【０１５７】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
【０１５８】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例、０〜５０℃、好ましくは０ないし２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
【０１５９】
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
【０１６０】
化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）（または化合物（Ｉ’））に変化するものであってもよい。
【０１６１】
以下、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグ、および化合物（Ｉ’）またはその塩あるいはそのプロドラッグをまとめて、「本発明化合物」と略記する。
【０１６２】
本発明化合物は優れたα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有する。特に、本発明化合物は、選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有するここで選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用とは、少なくとも、α１Ａアドレナリン受容体に対して１０倍以上、α１Ｂアドレナリン受容体に対して１０倍以上の拮抗活性を有することを意味する。本発明化合物は、選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有することによって、α１Ａ受容体あるいはα１Ｂ受容体への拮抗作用に基づくと考えられる血圧低下作用等が低減されることから、副作用の少ない薬剤になりうると考えられる。
【０１６３】
また本発明化合物は、毒性（例心毒性（例、human ether‐a‐go‐go related gene（HERG）阻害活性）、ホスホリピドーシス（PLsis）、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性）、薬物相互作用、癌原性、光毒性等）が低く、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に安全に投与できる。
さらに本発明化合物は、薬物動態（例、吸収性、消失性等）に優れる。
【０１６４】
本発明化合物は、α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用に基づき、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対する総てのα１Ｄアドレナリン受容体関連疾患、例えば、
（1）下部尿路疾患（下記に記載する下部尿路症状を有するすべての疾患を含み、例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎等を含む）、蓄尿症状（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下及び欠如等）、排尿症状（尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤臓器脱に伴う症状（異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（尿管、尿道）等、
（2）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全等〕、
（3）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期認知症、健忘症、脳血管認知症等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常等〕、睡眠障害、
（4）性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕、
（5）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕、
（6）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕、
（7）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕、
（8）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕、
（9）感染症〔ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕、
（10）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕、
（11）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕、
（12）疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕、
（13）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕、
（14）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕、
（15）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕、
（16）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕、
（17）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕、
（18）その他の疾患
（ａ）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕、
（ｂ）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症等〕、
（ｃ）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱（Pelvic Organ Prolapse）（例、膣前壁脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宮脱等）、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出する他の疾患（例、直腸脱等）等〕、
（ｄ）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕、
（ｅ）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕、
（ｆ）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕、
（ｇ）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕、
（ｈ）運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症、
（ｉ）慢性疲労症候群、
（ｊ）乳児突然死症候群、
（ｋ）吃逆（しゃっくり）、
（ｌ）動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防または治療薬として有用である。
【０１６５】
これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、前立腺肥大症等の下部尿路疾患改善剤やこれらの下部尿路疾患の予防または治療薬として有用である。
本発明化合物を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤等の液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防または治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
【０１６６】
本発明の製剤において、本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
本発明化合物を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、本発明化合物は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）等として投与することもできる。
【０１６７】
例えば、注射剤とするには、本発明化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油等の植物油あるいはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
【０１６８】
本発明の予防または治療剤は、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明化合物と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）その他の下部尿路疾患（下部尿路症状に代表される症状を有するすべての疾患を含む）の予防または治療剤、アドレナリンα１受容体遮断薬（例、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジル、シロドシン、ドキサゾシン、アルフゾシン等）、抗コリン薬（例、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、ソリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはこれらの塩等）、NK−１受容体拮抗薬（例、アプレピタント、カソピタント、ＬＹ６８６０１７等）、アドレナリンβ３受容体作動薬（例、ソラベグロン、ＹＭ−１７８、ＫＲＰ−２０４、ＫＵＣ−７４８３、ＭＮ−２４６、ＣＬ−３１６２４３等）、TRPV1受容体作動薬（例、レジニフェラトキシン、カプサイシン製剤等）、TRPV1受容体拮抗薬（例、ＳＢ−７０５４９８、ＮＧＤ−８２４３等）、ボツリヌストキシン製剤（例、ＢＴＸ−Ａ等）、アドレナリンα１受容体作動薬（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、アドレナリンβ２受容体作動薬（例、クレンブテロール等）、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、平滑筋刺激薬（例、塩酸セリメベリン等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等。
（２）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（３）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（４）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（５）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（６）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬（例、ＡＰＤ−３５６、ＳＣＡ−１３６、ＡＴＨＸ−１０５、ＷＡＹ−１６３９０９、ＹＭ−３４８）等。
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（８）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（９）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１１）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１２）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病の予防または治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症の予防または治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
【０１６９】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）等も使用することができる。
【０１７０】
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１等のピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５等のペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０等のキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０等のピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等のプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩等が挙げられる。
【０１７１】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
【０１７２】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は、本発明化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明化合物として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約０．１から約１００ｍｇの本発明化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１または２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０１７３】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
【実施例】
【０１７４】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー社製AV-400M（400MHz）、AVANCE300（300MHz）、AVANCEII300（300MHz）で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温（常温）とは、約10℃から約35℃の温度を表す。
また、参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４または、ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ社製のＴＬＣ（ＮＨ）を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）また塩基性シリカゲルとしては、ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ社製のシリカゲル（クロマトレックスＮＨ）を用いた。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
br：ブロード（broad）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl３：重クロロホルム
１H NMR：プロトン核磁気共鳴
【０１７５】
参考例１
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド
ムコクロロ酸（15.1 g）および2-シアノアセトアミド（7.53 g）をメタノール（53.6 ml）に溶解し、撹拌しながら氷冷下で2.5規定水酸化ナトリウム水溶液（53.6 ml）を滴下した。室温まで昇温し、室温でさらに3時間撹拌した。反応混合物を氷水を含む1規定塩酸に注ぎ、メタノールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。エタノール-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、標題化合物（3.74 g）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 4.84 (1 H, d, J=3.2 Hz), 5.91 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.85 (1 H, br. s.), 8.03 (1 H, br. s.).
【０１７６】
実施例１
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）メチル 5-クロロ-2-(メチルスルファニル)ベンゾアート(3.0 g)の酢酸エチル(200 ml)溶液にm-クロロ過安息香酸(8.53 g, 水分含有：和光純薬)を0℃で加えた。室温で5時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:3）で精製し、メチル 5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンゾアート(2.67 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.35 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 7.55-7.77 (2 H, m), 8.07 (1 H, d, J=8.48 Hz).
（工程２）工程１で得られたメチル 5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンゾアート(2.65 g)のテトラヒドロフラン-エタノール（50 ml+5 ml）溶液に水素化ホウ素リチウム(348 mg)を0℃で加えた。60℃で2時間撹拌後、反応液を氷にて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝2:1）で精製し、 [5-クロロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタノール(2.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.93 (1 H, t, J=6.69 Hz), 3.16 (3 H, s), 4.94 (2 H, d, J=6.78 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=8.38, 2.17 Hz), 7.61 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.29 Hz).
（工程３）トリフェニルホスフィン（1.19 g）をアセトニトリル（50 ml）に懸濁後、臭素（0.24 ml）を加え室温で30分撹拌した。反応液に工程２で得られた[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタノール(1 g)のアセトニトリル（10 ml）溶液を加え、70℃にて3時間撹拌後、反応溶液を水にて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:3）で精製し、2-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-(メチルスルホニル)ベンゼン（0.46 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 3.25 (3 H, s), 5.02 (2 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.52, 2.08 Hz), 7.58 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.33 Hz).
（工程４）2-アミノ-5-クロロニコチンアミド(210 mg)と工程３で得られた2-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-(メチルスルホニル)ベンゼン(450 mg)のDMF(5 ml)溶液を100℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1→3:1）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。溶媒を減圧下留去し、メタノール-酢酸エチル系より結晶化して標題化合物(30 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.42 (3 H, s), 5.84 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.48, 1.88 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.63-8.75 (3 H, m), 9.67 (2 H, s).
【０１７７】
実施例２
5-クロロ-2-イミノ-1-[3-(メチルスルフィニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）のメタノール(10 ml)懸濁液に1-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（1.8 g）とトリエチルアミン（2.4 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと1規定水酸化ナトリウム水溶液と重曹水で分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（270mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.76 (3 H, s), 5.66 (2 H, s), 7.40 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.52-7.79 (3 H, m), 8.21 (1 H, br. s.), 8.68 (2 H, br. s.), 8.84 (1 H, br. s.), 9.52 (2 H, br. s.).
【０１７８】
実施例３
5-クロロ-1-[3-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-アミノ-5-クロロニコチンアミド(200 mg)と4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-(メチルスルホニル)ベンゼン(430 mg)のDMF(3 ml)溶液を100℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を1規定水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝9:1→1:0）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(65 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.38 (3 H, s), 5.68 (2 H, s), 7.45 (1 H, d), 7.78 (1 H, d, J=1.13 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.29 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.58-8.73 (2 H, m), 8.82 (1 H, d, J=1.32 Hz), 9.55 (2 H, s).
【０１７９】
実施例４
5-クロロ-2-イミノ-1-[3-(メチルスルファモイル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）メチルアミンの40%メタノール溶液(5 ml)に3-シアノベンゼンスルホニルクロリド(0.88 g)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去した。残渣のエタノール溶液(10 ml)に10%パラジウムカーボン粉末(0.46 g)を加え水素雰囲気下（1気圧）終夜撹拌した。溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、3-(アミノメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(0.38 g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.70 (2 H, br. s.), 2.68 (3 H, d, J=4.9 Hz), 3.86 (2 H, s), 4.88 (1 H, br. s.), 7.39-7.62 (2 H, m), 7.76 (1 H, dt, J=7.5, 1.6 Hz), 7.89 (1 H, s).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド(0.28 g)と工程１で得られた3-(アミノメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド（0.36 g）のエタノール(10ml)懸濁液に、炭酸カリウム（0.25 g）を室温で加え、70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（76 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.42 (3 H, d, J=5.3 Hz), 5.68 (2 H, br. s.), 7.50 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.54-7.71 (2 H, m), 7.71-7.85 (2 H, m), 8.21 (1H, br. s.), 8.70 (2 H, br. s.), 8.86 (1 H, br. s.), 9.53 (2 H, br. s.).
【０１８０】
実施例５
5-クロロ-2-イミノ-1-[3-(ジメチルスルファモイル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）2Mジメチルアミンメタノール溶液(3.7 ml)に3-シアノベンゼンスルホニルクロリド(1.5 g)を0℃で加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去した。残渣のエタノール溶液(10 ml)に10%パラジウムカーボン粉末(0.79 g)を加え水素雰囲気下（1気圧）終夜撹拌した。溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、3-(アミノメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.0 g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.32-2.61 (2 H, m), 2.73 (6 H, s), 4.02 (2 H, s), 7.45-7.56 (1 H, m), 7.66 (2 H, dd, J=9.1, 7.8 Hz), 7.79 (1 H, br. s.).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド(0.73 g)と工程１で得られた3-(アミノメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド（1.0 g）のエタノール(10 ml)懸濁液に、炭酸カリウム（0.65 g）を室温で加え、70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（306 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.61 (6 H, s), 5.70 (2 H, s), 7.56 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.63-7.78 (2 H, m), 7.83 (1 H, br. s.), 8.21 (1 H, br. s.), 8.67 (2 H, d, J=2.1 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.55 (2 H, br. s.).
【０１８１】
実施例６
1-[3-ブロモ-4-(メチルスルホニル)ベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-アミノ-5-クロロニコチンアミド(300 mg)と2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン(860 mg)のDMF(5 ml)溶液を100℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を1規定水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝9:1→酢酸エチル:メタノール＝9:1）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶して標題化合物(195 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.38 (3 H, s), 5.66 (2 H, s), 7.47 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.67 (2 H, s), 8.82 (1 H, s), 9.53 (2 H, s).
【０１８２】
実施例７
1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-5-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-アミノ-5-メチルニコチンアミド（100 mg）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（3 ml）に、2-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-(メチルスルホニル)ベンゼン（220 mg）を加え、100℃にて4時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を1規定水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝5:1→酢酸エチル:メタノール＝10:1）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化して、標題化合物(45 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.21 (3 H, s), 3.42 (3 H, s), 5.81 (2 H, s), 6.98 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=8.48, 2.07 Hz), 8.05-8.16 (3 H, m), 8.51 (1 H, d, J=1.70 Hz), 8.60 (1 H, s), 9.32 (2 H, s).
【０１８３】
実施例８
5-クロロ-2-イミノ-1-[5-メチル-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）1-[5-メチル-2-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(8.0 g)とトリエチルアミン(7.95 g)のテトラヒドロフラン（200 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(12.85 g)を室温にて加えた。同温にて6時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（300 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(24.2 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で14時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（50 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（20 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し結晶を得た。得られた結晶をジエチルエーテルにて洗浄し、1-[5-メチル-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（6.50 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.42 (3 H, s), 3.30 (3 H, s), 4.38 (2 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.10, 0.94 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.52 (3 H, s).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.49 g）、工程１で得られた1-[5-メチル-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.0 g）、炭酸カリウム（4.4 g）をエタノール(30 ml)中、80℃で24時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(5 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.35 (3 H, s), 3.37 (3 H, s), 5.83 (2 H, s), 6.80 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=8.10 Hz), 7.95 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.67-8.79 (2 H, m), 9.63 (2 H, s).
【０１８４】
実施例９
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）N,N−ジメチルホルムアミド（30 ml）中、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（10 g）とナトリウムメタンチオラート（4.08 g）との混合物を80℃にて14時間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去して、2-(メチルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（7.71 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.61 (3 H, s), 7.37 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.48, 1.51 Hz), 7.82 (1 H, s).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（1.61 g）のテトラヒドロフラン（250 ml）懸濁液に工程１で得られた2-(メチルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（7.7 g）を0℃にて加えた。室温にて2時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化して、1-[2-(メチルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(4.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.61 (3 H, s), 4.11 (2 H, d, J=4.54 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.48 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-[2-(メチルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(4.27 g)とトリエチルアミン(3.35 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(5.42 g)を室温にて加えた。同温にて12時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(10.2 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で3時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（100 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、60℃にて30分撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し結晶を得た。得られた結晶を酢酸エチルにて洗浄し、1-[2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.96 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.42 (3 H, s), 4.53 (2 H, s), 8.04-8.15 (1 H, m), 8.22 (2 H, d, J=9.09 Hz), 8.58 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.69 g）、工程３で得られた1-[2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.5 g）、炭酸カリウム（2.98 g）をエタノール(30 ml)中、80℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(5 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.48 (3 H, s), 5.92 (2 H, s), 7.37 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.19, 1.04 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.72 (2 H, d, J=2.26 Hz), 9.69 (2 H, s).
【０１８５】
実施例１０
1-[5-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）N,N−ジメチルホルムアミド（30 ml）中、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（15.4 g）とナトリウムメタンチオラート（5.85 g）を60℃にて30分撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン系より結晶化して、5-ブロモ-2-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒド（11.1 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.50 (3 H, s), 7.22 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=8.48, 2.26 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.26 Hz), 10.22 (1 H, s).
（工程２）ピリジン（30 ml）中、工程１で得られた5-ブロモ-2-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒド（11.0 g）と塩酸Ｏ-メチルヒドロキシルアミン（4.37 g）を室温にて14時間撹拌した。反応溶液を水にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸（2回）、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、5-ブロモ-2-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒドＯ-メチルオキシム（11.9 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.43 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 7.18 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.52, 2.46 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.46 (1 H, s).
（工程３）工程２で得られた5-ブロモ-2-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒドＯ-メチルオキシム（11.8 g）のテトラヒドロフラン（200 ml）溶液に、テトラヒドロフラン-ボラン（113.4 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。80℃にて3時間撹拌後、反応液を氷にて処理、1規定塩酸（200 ml）を加えた。90℃にて1時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、得られた析出物をろ取し、酢酸エチルにて洗浄して1-[5-ブロモ-2-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(7.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.52 (3 H, s), 4.05 (2 H, s), 7.35 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=8.48, 2.26 Hz), 7.66-7.76 (1 H, m), 8.47 (3 H, s).
（工程４）工程３で得られた1-[5-ブロモ-2-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(6.25 g)とトリエチルアミン(4.72 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(7.62 g)を室温にて加えた。同温にて14時間撹拌後、反応溶液を水にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(14.4 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で4時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝2:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（100 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し結晶を得た。得られた結晶を酢酸エチルにて洗浄し、1-[5-ブロモ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（5.85 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.35 (3 H, s), 4.43 (2 H, s), 7.91 (2 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.60 (3 H, s).
（工程５）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.95 g）、工程４で得られた1-[5-ブロモ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.0 g）、炭酸カリウム（3.45 g）をエタノール(30 ml)中、80℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.41 (3 H, s), 5.84 (2 H, s), 7.26 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.86-8.04 (2 H, m), 8.24 (1 H, s), 8.56-8.76 (3 H, m), 9.65 (2 H, s).
【０１８６】
実施例１１
5-クロロ-2-イミノ-1-[5-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）N,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）中、2-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル（10 g）とナトリウムメタンチオラート（5.1 g）からなる混合物を60℃にて3時間撹拌した。反応溶液を水にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣から酢酸エチル-ヘキサン系より結晶化して、5-メトキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル（8.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.52 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 7.02-7.11 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=3.03 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.71 Hz).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（2.1 g）のテトラヒドロフラン（200 ml）懸濁液に工程１で得られた5-メトキシ-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル（8.27 g）を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理後、室温にてさらに30分撹拌し、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化して得られた結晶を酢酸エチルにて洗浄し、1-[5-メトキシ-2-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(8.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.40 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 4.12 (2 H, s), 6.86-7.03 (1 H, m), 7.13-7.27 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J=8.67 Hz), 8.51 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-[5-メトキシ-2-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(6.0 g)とトリエチルアミン(5.53 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(8.94 g)を室温にて加えた。同温にて4時間撹拌後、反応溶液を水にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(16.83 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で20時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（100 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し結晶を得た。得られた結晶を酢酸エチルにて洗浄し、1-[5-メトキシ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（5.5 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.27 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.40 (2 H, s), 7.19 (1 H, dd, J=8.90, 2.46 Hz), 7.41 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.56 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.33 g）、工程３で得られた1-[5-メトキシ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.0 g）、炭酸カリウム（4.12 g）をエタノール(30 ml)中、85℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過し、再結晶して標題化合物(1.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.35 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 5.80 (2 H, s), 6.42 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8.85, 2.45 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.85 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 8.69 (2 H, s), 9.63 (2 H, s).
【０１８７】
実施例１２
5-クロロ-1-[3-クロロ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）トルエン(100 ml)中、3-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル（4.0 g）、ナトリウムメタンチオラート（1.42 g）、Pd2(dba)3（84 mg）、Xantphos（106 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.78 g）からなる混合物を90℃で9時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:20）で精製し、3-クロロ-5-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(2.6 g)を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.51 (3 H, s), 7.33-7.35 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J=1.60 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.79 Hz).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（0.79 g）のテトラヒドロフラン（200 ml）懸濁液に工程１で得られた3-クロロ-5-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(3.2 g)を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理した。室温にて30分撹拌後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（5 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化、得られた結晶を酢酸エチルにて洗浄し、1-[3-クロロ-5-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(2.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.52 (3 H, s), 4.00 (2 H, s), 7.31 (1 H, t, J=1.79 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 8.51 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-[3-クロロ-5-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(2.6 g)とトリエチルアミン(2.35 g)のテトラヒドロフラン（100 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(3.8 g)を室温にて加えた。同温にて4時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（100 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(7.15 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で2時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（70 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、60℃にて30分撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し結晶を得た。得られた結晶を酢酸エチルにて洗浄し、1-[3-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.41 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.30 (3 H, s), 4.17 (2 H, s), 8.01 (2 H, d, J=1.51 Hz), 8.09 (1 H, d, J=1.32 Hz), 8.55 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.68 g）、工程３で得られた1-[3-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.2 g）、炭酸カリウム（2.97 g）をエタノール(30 ml)中、85℃で24時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.63 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.31 (3 H, s), 5.65 (2 H, s), 7.78 (1 H, t, J=1.70 Hz), 7.92 (1 H, t, J=1.51 Hz), 8.03 (1 H, t, J=1.70 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.67 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.83 (1 H, d, J=2.07 Hz), 9.56 (2 H, s).
【０１８８】
実施例１３
5-クロロ-1-[3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）トルエン(100 ml)中、3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル（10.0 g）、ナトリウムメタンチオラート（3.85 g）、Pd2(dba)3（229 mg）、Xantphos（289 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（12.9 g）からなる混合物を90℃で9時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:19）で精製し、3-フルオロ-5-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(6.2 g)を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.51 (3 H, s), 7.04-7.19 (2 H, m), 7.23-7.28 (1 H, m).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（1.41 g）のテトラヒドロフラン（300 ml）懸濁液に工程１で得られた3-フルオロ-5-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(6.2 g)を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理した。室温にて30分撹拌後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化し、1-[3-フルオロ-5-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(4.96 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.52 (3 H, s), 4.01 (2 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.15 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 8.51 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-[3-フルオロ-5-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(4.58 g)とトリエチルアミン(4.46 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(7.22 g)を室温にて加えた。同温にて4時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(13.6 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で2時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（70 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し1-[3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.76 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.29 (3 H, s), 4.18 (2 H, s), 7.80 (1 H, d, J=1.32 Hz), 7.83 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.62 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.04 g）、工程３で得られた1-[3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.5 g）と炭酸カリウム（3.6 g）からなる混合物をエタノール(50 ml)中、85℃で20時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.30 (3 H, s), 5.68 (2 H, s), 7.58 (1 H, d, J=9.80 Hz), 7.79-7.89 (2 H, m), 8.21 (1 H, s), 8.66 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 9.57 (2 H, s).
【０１８９】
実施例１４
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルフィニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）N,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）中、5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（5.0 g）とナトリウムメタンチオラート（2.48 g）からなる混合物を60℃にて1時間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、5-クロロ-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル（5.7 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.55 (3 H, s), 7.20-7.28 (1 H, m), 7.49 (1 H, dd, J=8.33, 2.27 Hz), 7.57 (1 H, d, J=2.27 Hz).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（1.41 g）のテトラヒドロフラン（300 ml）懸濁液に工程１で得られた5-クロロ-2-(メチルスルファニル)ベンゾニトリル（5.7 g）を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理し、さらに室温にて1時間撹拌後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化し、1-[5-クロロ-2-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(5.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.52 (3 H, s), 4.06 (2 H, s), 7.38-7.50 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.49 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-[5-クロロ-2-(メチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(5.11 g)とトリエチルアミン(4.61 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(6.47 g)を室温にて加えた。同温にて2時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(5.62 g, 水分含有：和光純薬)を0℃にて加えた。同温で2時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝2:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（100 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、60℃にて30分撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し1-[5-クロロ-2-(メチルスルフィニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.81 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.78 (3 H, s), 4.15 (2 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.48, 2.07 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.62 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.04 g）、工程３で得られた1-[5-クロロ-2-(メチルスルフィニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.5 g）、炭酸カリウム（3.59 g）をエタノール(40 ml)中、85℃で14時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチル-テトラヒドロフラン混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.85 (3 H, s), 5.56-5.76 (2 H, m), 6.99 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.38, 1.98 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.64-8.72 (2 H, m), 8.74 (1 H, s), 9.63 (2 H, s).
【０１９０】
実施例１５
5-クロロ-1-[4-クロロ-3-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）トリフェニルホスフィン（2.38 g）をアセトニトリル（30 ml）に懸濁後、臭素（0.47 ml）を加え30分撹拌した。反応液に[4-クロロ-3-(メチルスルホニル)フェニル]メタノール（2.0 g）を加え、85℃にて8時間撹拌後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製して4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンゼン（1.23 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 3.29 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 7.43-7.72 (2 H, m), 8.17 (1 H, d, J=2.07 Hz).
（工程２）2-アミノ-5-クロロニコチンアミド(484 mg)と工程１で得られた4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンゼン(1.2 g)のDMF(10 ml)溶液を90℃で20時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を1規定水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2 ml)を加え、析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.39 (3 H, s), 5.63 (2 H, s), 7.60 (1 H, dd, J=8.29, 2.26 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.29 Hz), 8.12 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.83 (1 H, d, J=2.26 Hz), 9.49 (2 H, s).
【０１９１】
実施例１６
5-クロロ-1-[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（3.0 g）、1-[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.67 g）、炭酸カリウム（5.29 g）からなる混合物をエタノール(50 ml)中、85℃で24時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.47 (3 H, s), 5.82 (2 H, s), 7.10 (1 H, dd, J=8.71, 4.92 Hz), 7.51-7.63 (1 H, m), 7.91 (1 H, dd, J=8.33, 2.65 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.71 (2 H, d, J=1.89 Hz), 9.64 (2 H, s).
【０１９２】
実施例１７
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(エチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）N,N-ジメチルホルムアミド（50 ml）中、5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（5.83 g）とナトリウムエタンチオラート（3.47 g）からなる混合物を室温にて14時間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、5-クロロ-2-(エチルスルファニル)ベンゾニトリル（7.4 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.36 (3 H, t, J=7.44 Hz), 3.04 (2 H, q, J=7.41 Hz), 7.32-7.38 (1 H, m), 7.44-7.50 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=2.26 Hz).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（1.7 g）のテトラヒドロフラン（300 ml）懸濁液に工程１で得られた5-クロロ-2-(エチルスルファニル)ベンゾニトリル（7.4 g）のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理した。さらに室温にて30分撹拌後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化し、1-[5-クロロ-2-(エチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(5.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.22 (3 H, t, J=7.19 Hz), 3.00 (2 H, q, J=7.19 Hz), 4.10 (2 H, s), 7.39-7.56 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.50 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-[5-クロロ-2-(エチルスルファニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(5.0 g)とトリエチルアミン(4.25 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(5.5 g)を室温にて加えた。同温にて14時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(12.9 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で2時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（100 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し1-[5-クロロ-2-(エチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.81 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.14 (3 H, t, J=7.19 Hz), 3.43 (2 H, q, J=7.19 Hz), 4.41 (2 H, s), 7.78 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.58 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.81 g）、工程３で得られた1-[5-クロロ-2-(エチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.5 g）、炭酸カリウム（3.19 g）をエタノール(30 ml)中、85℃で24時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチル-テトラヒドロフラン混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.25 Hz), 3.51 (2 H, q, J=7.35 Hz), 5.80 (2 H, s), 7.19 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.48, 1.88 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.65-8.72 (2 H, m), 9.64 (2 H, s).
【０１９３】
実施例１８
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（3.0 g）、1-[5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.67 g）、炭酸カリウム（5.29 g）をエタノール(50 ml)中、85℃で24時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(5 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.42 (3 H, s), 5.86 (2 H, s) 6.99 (1 H, dd, J=9.98, 2.45 Hz), 7.46-7.62 (1 H, m), 8.14 (1 H, dd, J=8.85, 5.65 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.71 (3 H, s), 9.68 (2 H, s).
【０１９４】
実施例１９
1-[4-ブロモ-3-(メチルスルホニル)ベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-アミノ-5-クロロニコチンアミド(373 mg)と1-ブロモ-4-(ブロモメチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゼン(1.07 g)のDMF(5 ml)溶液を90℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を1規定水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2 ml)を加え、析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(310 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.40 (3 H, s), 5.62 (2 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.29, 2.26 Hz), 7.95 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.14 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.21 (1 H, s) 8.57-8.71 (2 H, m), 8.84 (1 H, d, J=2.07 Hz), 9.52 (2 H, s).
【０１９５】
実施例２０
5-クロロ-1-[4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）トリフェニルホスフィン（3.21 g）をアセトニトリル（50 ml）に懸濁後、臭素（0.64 ml）を加え30分撹拌した。反応液に[4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニル]メタノール（2.5 g）を加え、85℃にて20時間撹拌後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製して4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンゼン（1.64 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 3.24 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 7.19-7.31 (1 H, m), 7.62-7.74 (1 H, m), 7.99 (1 H, dd, J=6.50, 2.35 Hz).
（工程２）2-アミノ-5-クロロニコチンアミド(685 mg)と工程１で得られた4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンゼン(1.6 g)のDMF(10 ml)溶液を90℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノール及び酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を1規定水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた黄色固形物をメタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2 ml)を加え、析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(510 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.36 (3 H, s), 5.62 (2 H, s), 7.51-7.65 (1 H, m), 7.67-7.78 (1 H, m), 7.98 (1 H, dd, J=6.44, 2.27 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.64 (2 H, d, J=2.27 Hz), 8.85 (1 H, d, J=2.27 Hz), 9.53 (2 H, s).
【０１９６】
実施例２１
5-クロロ-1-{5-クロロ-2-[(1-メチルエチル)スルホニル]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）N,N-ジメチルホルムアミド（30 ml）中、5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（6.0 g）とナトリウムプロパン-2-チオラート（4.16 g）からなる混合物を室温にて18時間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、5-クロロ-2-[(1-メチルエチル)スルファニル]ベンゾニトリル（7.26 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.34 (6 H, d, J=6.82 Hz), 3.48-3.60 (1 H, m), 7.40-7.51 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=2.27 Hz).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（1.56 g）のテトラヒドロフラン（250 ml）懸濁液に工程１で得られた5-クロロ-2-[(1-メチルエチル)スルファニル]ベンゾニトリル（7.25 g）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理した。さらに室温にて30分撹拌後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加えたのち、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル混合溶媒にて洗浄し、1-{5-クロロ-2-[(1-メチルエチル)スルファニル]フェニル}メタンアミン・塩酸塩(6.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 (6 H, d, J=6.59 Hz), 3.38-3.52 (1 H, m), 4.16 (2 H, s), 7.42-7.50 (1 H, m), 7.54-7.60 (1 H, m), 7.68-7.75 (1 H, m), 8.62 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-{5-クロロ-2-[(1-メチルエチル)スルファニル]フェニル}メタンアミン・塩酸塩(6.3 g)とトリエチルアミン(5.06 g)のテトラヒドロフラン溶液（200 ml）に二炭酸ジ-t-ブチル(7.09 g)を室温にて加えた。同温にて3時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（250 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(14.2 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で14時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝2:3）で精製した。得られた残渣をメタノール（50 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮、メタノール-ジイソプロピルエーテル系より結晶化し、1-{5-クロロ-2-[(1-メチルエチル)スルホニル]フェニル}メタンアミン・塩酸塩（5.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19 (6 H, d, J=6.78 Hz), 3.51-3.63 (1 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.78 (1 H, dd, J=8.57, 2.17 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.97-8.02 (1 H, m), 8.59 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.07 g）、工程３で得られた1-{5-クロロ-2-[(1-メチルエチル)スルホニル]フェニル}メタンアミン・塩酸塩（3.0 g）、炭酸カリウム（3.65 g）をエタノール(50 ml)中、85℃で24時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.56 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 (6 H, d, J=6.82 Hz), 3.63-3.93 (1 H, m), 5.78 (2 H, s), 7.25 (1 H, d, J=1.89 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.52, 2.08 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.72 (2 H, s), 9.67 (2 H, s).
【０１９７】
実施例２２
5-クロロ-1-[2-(エチルスルホニル)-5-メチルベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）N,N-ジメチルホルムアミド（30 ml）中、2-フルオロ-5-メチルベンゾニトリル（7.5 g）とナトリウムエタンチオラート（4.9 g）からなる混合物を室温にて3時間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、2-(エチルスルファニル)-5-メチルベンゾニトリル（8.57 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (3 H, t, J=7.35 Hz), 2.35 (3 H, s), 3.01 (2 H, q, J=7.41 Hz), 7.28-7.38 (2 H, m), 7.42-7.47 (1 H, m).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（2.2 g）のテトラヒドロフラン（300 ml）懸濁液に工程１で得られた2-(エチルスルファニル)-5-メチルベンゾニトリル（8.56 g）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理した。さらに室温にて30分撹拌後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化、エタノール-ジイソプロピルエーテル系にて再結晶し、1-[2-(エチルスルファニル)-5-メチルフェニル]メタンアミン・塩酸塩(8.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19 (3 H, t, J=7.35 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.91 (2 H, q, J=7.28 Hz), 4.10 (2 H, s), 7.21 (1 H, dd, J=7.91, 1.32 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=7.91 Hz), 8.47 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-[2-(エチルスルファニル)-5-メチルフェニル]メタンアミン・塩酸塩(6.0 g)とトリエチルアミン(5.58 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(7.82 g)を室温にて加えた。同温にて13時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（250 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(15.6 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で3時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（70 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し結晶を得た。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、1-[2-(エチルスルホニル)-5-メチルフェニル]メタンアミン・塩酸塩（4.65 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.12 (3 H, t, J=7.35 Hz), 2.43 (3 H, s), 3.30-3.41 (2 H, m), 4.35 (2 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.10 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.43 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.35g）、工程３で得られた1-[2-(エチルスルホニル)-5-メチルフェニル]メタンアミン・塩酸塩（3.0 g）、炭酸カリウム（4.15 g）をエタノール(30 ml)中、85℃で20時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチル-テトラヒドロフラン混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19 (3 H, t, J=7.25 Hz), 2.36 (3 H, s), 3.46 (2 H, q, J=7.22 Hz), 5.78 (2 H, s), 6.84 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=8.10 Hz), 7.89 (1 H, d, J=7.91 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.59 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.70 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 9.61 (2 H, s).
【０１９８】
実施例２３
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）N,N-ジメチルホルムアミド（50 ml）中、2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル（6.55 g）とナトリウムメタンチオラート（2.46 g）からなる混合物を室温にて3時間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液を0℃にて水素化リチウムアルミニウム（1.45 g）のテトラヒドロフラン（250 ml）懸濁液に加えた。室温にて2時間撹拌後、硫酸ナトリウム10水和物にて処理し、さらに室温で30分撹拌後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 ml）を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化し、1-[2-(メチルスルファニル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(4.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.55 (3 H, s), 4.10 (2 H, s), 7.34-7.46 (1 H, m), 7.48-7.57 (2 H, m), 8.50 (3 H, s).
（工程２）工程１で得られた1-[2-(メチルスルファニル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン・塩酸塩(3.94 g)とトリエチルアミン(2.91 g)のテトラヒドロフラン（150 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(4.08 g)を室温にて加えた。同温にて3時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（150 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(8.88 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で1時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（80 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、1-[2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.96 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.39 (3 H, s), 4.48 (2 H, s), 7.71 (1 H, d, J=9.09 Hz), 7.85 (1 H, s), 8.14 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.58 (3 H, s).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.6 g）、工程２で得られた1-[2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.5 g）、炭酸カリウム（2.83 g）をエタノール(30 ml)中、85℃で24時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(4 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 3.44 (3 H, s), 5.86 (2 H, s), 7.06 (1 H, d, J=2.07 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.42 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.67 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.69 (3 H, s), 9.68 (2 H, s).
【０１９９】
実施例２４
5-クロロ-1-[2-(エチルスルホニル)-5-フルオロベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）トルエン(100 ml)中、2-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル（5.0 g）、ナトリウムエタンチオラート（2.31 g）、Pd2(dba)3（114 mg）、Xantphos（145 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（6.46 g）からなる混合物を90℃で窒素雰囲気下、9時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:19）で精製し、2-(エチルスルファニル)-5-フルオロベンゾニトリル(1.81 g)を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.33 (3 H, t, J=7.19 Hz), 3.01 (2 H, q, J=7.19 Hz), 7.16-7.29 (1 H, m), 7.31-7.42 (1 H, m), 7.43 - 7.70 (1 H, m).
（工程２）水素化リチウムアルミニウム（0.45 g）のテトラヒドロフラン（100 ml）懸濁液に工程１で得られた2-(エチルスルファニル)-5-フルオロベンゾニトリル(1.8 g)を0℃にて加えた。室温にて3時間撹拌、硫酸ナトリウム10水和物にて処理した。室温にて30分撹拌後、無機物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（3 ml）を加えたのち、溶媒を減圧濃縮した。残渣をエタノール-ジイソプロピルエーテルから結晶化し、1-[2-(エチルスルファニル)-5-フルオロフェニル]メタンアミン・塩酸塩(0.93 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.18 (3 H, t, J=7.38 Hz), 2.93 (2 H, q, J=7.45 Hz), 4.16 (2 H, s), 7.22-7.31 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=10.03, 2.84 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.71, 5.68 Hz), 8.56 (3 H, s).
（工程３）工程２で得られた1-[2-(エチルスルファニル)-5-フルオロフェニル]メタンアミン・塩酸塩(0.92 g)とトリエチルアミン(0.84 g)のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液に二炭酸ジ-t-ブチル(1.18 g)を室温にて加えた。同温にて3日間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（100 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(2.35 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で4時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝2:3）で精製した。得られた残渣をメタノール（10 ml）に溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（3 ml）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、1-[2-(エチルスルホニル)-5-フルオロフェニル]メタンアミン・塩酸塩（0.63 g）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.13 (3 H, t, J=7.25 Hz), 3.42 (2 H, q, J=7.35 Hz), 4.43 (2 H, s), 7.47 - 7.63 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J=10.17 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=8.85, 5.65 Hz), 8.61 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.43 g）、工程３で得られた1-[2-(エチルスルホニル)-5-フルオロフェニル]メタンアミン・塩酸塩（0.55 g）、炭酸カリウム（0.75 g）をエタノール(15 ml)中、85℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチルから結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.21 (3 H, t, J=7.35 Hz), 3.44-3.61 (2 H, m), 5.82 (2 H, s), 7.03 (1 H, dd, J=9.89, 2.54 Hz), 7.44-7.64 (1 H, m), 8.07 (1 H, dd, J=8.85, 5.65 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.68 (3 H, d, J=1.88 Hz), 9.67 (2 H, s).
【０２００】
実施例２５
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(ジメチルスルファモイル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）氷冷下2規定ジメチルアミン・メタノール溶液(7.51 ml)のメタノール(15 ml)溶液中に2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-クロロベンゼンスルホニルクロリド（2.12 g）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液を滴下し、室温に昇温後3時間撹拌した。反応混合物を水にてクエンチし酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、N-[5-クロロ-2-(ジメチルスルファモイル)ベンジル]アセトアミド（1.77 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 (3H, s), 2.82 (6H, s), 4.66 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.45 (1H, br. s.), 7.40 (1H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz).
（工程２）工程１で得られたN-[5-クロロ-2-(ジメチルスルファモイル)ベンジル]アセトアミド（1.77 g）のエタノール（20 ml）溶液に6規定塩酸（20 ml）を室温で加え、加熱還流下3時間撹拌した後、80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより2-(アミノメチル)-4-クロロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（1.61 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (6H, s), 4.36 (2H, br. s.), 7.72 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.82-7.90 (1H, m), 7.91-8.05 (1H, m), 8.67 (3H, br. s.).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.50 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に、工程２で得られた2-(アミノメチル)-4-クロロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（0.85 g）とトリエチルアミン（0.58 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を1規定塩酸で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルを用いて分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 (6H, s), 5.70 (2H, s), 7.34 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.23 (1H, br. s.), 8.47 (1H, d), 8.68-8.90 (2H, m), 9.59 (2H, br. s.).
【０２０１】
実施例２６
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルファモイル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例２５の工程１、２の方法に準じて、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-クロロベンゼンスルホニルクロリドとメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液、６規定塩酸より2-(アミノメチル)-4-クロロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.40 (2H, br. s.), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.07 (1H, br. s.), 8.32 - 8.68 (3H, m).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.50 g）と、工程１で得られた2-(アミノメチル)-4-クロロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（0.81 g）、炭酸カリウム（0.88 g）をエタノール(10 ml)中、70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い題記化合物（10 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.49 (3H, d, J=1.9 Hz), 5.91 (2H, s), 7.14 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.24 (1H, br. s.), 8.31 (2H, br. s.), 8.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.73 (2H, d, J=1.9 Hz), 9.68 (2H, br. s.).
【０２０２】
実施例２７
5-クロロ-1-[2-(シクロペンチルスルホニル) ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）メチル 2-スルファニルベンゾアート(7.0 g)、ヨードシクロペンタン(10.6 g)及び炭酸カリウム(7.48 g)のテトラヒドロフラン-N,N-ジメチルホルムアミド（100 ml+10 ml）溶液を70℃で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。反応液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:4）で精製してメチル2-(シクロペンチルスルファニル)ベンゾアート（9.5 g）を油状物として得た。得られたメチル 2-(シクロペンチルスルファニル)ベンゾアート（5.0 g）を酢酸エチル（150 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(11.5g, 水分含有：和光純薬)を0℃で加えた。室温で0.5時間撹拌後、反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液にてクエンチした。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:4）で精製し、メチル 2-(シクロペンチルスルホニル)ベンゾアート（4.11 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58-1.71 (2H, m) 1.79-1.97 (4H, m) 2.06-2.21 (2H, m) 3.97 (3H, s) 4.10-4.30 (1H, m) 7.57-7.72 (3H, m) 7.99-8.12 (1H, m).
（工程２）工程１で得られたメチル 2-(シクロペンチルスルホニル)ベンゾアート(4.1 g)のテトラヒドロフラン-エタノール（100 ml+10 ml）溶液に水素化ホウ素リチウム(500 mg)を0℃で加えた。60℃で3時間撹拌後、反応液を1規定塩酸にてクエンチ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去し、[2-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]メタノール(3.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57-1.72 (2H, m) 1.75-1.96 (4H, m) 1.98-2.18 (2H, m) 3.20 (1H, s) 3.52-3.76 (1H, m) 4.90 (2H, s) 7.44-7.69 (3H, m) 7.98 (1H, dd, J=7.82, 1.22 Hz).
（工程３）トリフェニルホスフィン（1.19 g）をアセトニトリル（50 ml）に懸濁後、臭素（0.24 ml）を加え室温で30分撹拌した。反応液に工程２で得られた[2-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]メタノール(3.1 g)のアセトニトリル（10 ml）溶液を加え、80℃にて16時間撹拌後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:5）で精製して2-(ブロモメチル)- 2-(シクロペンチルスルホニル)ベンゼン(0.95 g）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59-1.73 (2H, m) 1.77-1.97 (4H, m) 1.99-2.17 (2H, m) 3.84-4.02 (1H, m) 5.07 (2H, s) 7.40-7.54 (1H, m) 7.56-7.67 (2H, m) 8.01 (1H, d, J=7.72 Hz).
（工程４）2-アミノ-5-クロロニコチンアミド(200 mg)と工程３で得られた1-(ブロモメチル)-2-(シクロペンチルスルホニル)ベンゼン(530 mg)のDMF(5 ml)溶液を90℃で20時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝3:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(70 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-2.05 (8H, m) 3.98-4.20 (1H, m) 5.84 (2H, s) 6.98-7.08 (1H, m) 7.61-7.76 (2H, m) 7.95-8.08 (1H, m) 8.25 (1H, s) 8.63 (1H, d, J=1.88 Hz) 8.65-8.75 (2H, m) 9.60 (2H, s).
【０２０３】
実施例２８
5-クロロ-1-(5-クロロ-2-スルファモイルベンジル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.29 g）、2-(アミノメチル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（0.42 g）、炭酸カリウム（0.52 g）をエタノール(10 ml)中、70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い題記化合物（30 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.81 (2H, s), 7.07-7.34 (1H, m), 7.66-7.79 (1H, m), 7.81-7.94 (1H, m), 7.95 - 8.06 (1H, m), 8.17-8.35 (1H, m), 8.37-8.54 (1H, m), 8.58-8.73 (2H, m), 9.55 (2H, br. s.).
【０２０４】
実施例２９
5-クロロ-1-(5-フルオロ-2-スルファモイルベンジル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）氷冷下クロロスルホン酸（50 ml）にN-(3-フルオロベンジル)アセトアミド（11.8 g）を少量ずつ加えた。室温まで昇温した後、70℃で3時間撹拌した。反応液を氷中に注ぎ反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒を減圧留去し、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（14.1 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (3H, s), 4.83 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.28 (1H, br. s.), 7.19 (1H, ddd, J=9.3, 7.0, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J=9.1, 2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.7, 5.3 Hz).
（工程２）氷冷下8規定アンモニア・メタノール溶液(2 ml)のメタノール(15 ml)溶液中に工程１で得られた2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（1.34 g）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液を滴下し、室温に昇温後1時間撹拌した。反応混合物を水にてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、N-(5-フルオロ-2-スルファモイルベンジル)アセトアミド（1.34 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 (3H, s), 4.68 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J=10.2, 2.6 Hz), 7.28 (1H, td, J=8.5, 2.8 Hz), 7.52-7.63 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=8.8, 5.7 Hz), 8.45 (1H, t, J=6.1 Hz).
（工程３）工程２で得られたN-(5-フルオロ-2-スルファモイルベンジル)アセトアミド（2.7 g）のエタノール（20 ml）溶液に塩酸（10 ml）を室温で加え、加熱還流下3時間撹拌した後、80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより2-(アミノメチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（1.49 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.43 (2H, d, J=3.8 Hz), 7.46 (1H, td, J=8.5, 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.70-7.88 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.55 (3H, br. s.).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）と、工程3で得られた2-(アミノメチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（1.23 g）、炭酸カリウム（1.76 g）をエタノール(20 ml)中、70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い題記化合物（68 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91 (2H, br. s.), 6.96 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.49 (1H, td, J=8.5, 2.6 Hz), 7.87 (2H, br. s.), 8.05 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.49-8.65 (1H, m), 8.72 (2H, br. s.), 9.64 (2H, br. s.).
【０２０５】
実施例３０
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(メチルスルファモイル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例２９の工程２、３の方法に準じて、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドとメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液、塩酸を用い2-(アミノメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.41 (2H, q, J=5.7 Hz), 7.48 (1H, td, J=8.3, 2.7 Hz), 7.58-7.68 (1H, m), 7.90-8.04 (2H, m), 8.51 (3H, br. s.).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.90 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に、工程１で得られた2-(アミノメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（1.17 g）とトリエチルアミン（1.6 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を1規定塩酸で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルを用いて分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (3H, d), 5.92 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=9.9, 2.4 Hz), 7.47 (1H, td, J=8.4, 2.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.09-8.35 (2H, m), 8.55-8.88 (3H, m), 9.68 (2H, br. s.).
【０２０６】
実施例３１
5-クロロ-1-[2-(ジメチルスルファモイル)-5-フルオロベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例２９の工程２、３の方法に準じて、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドとジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液、塩酸を用い2-(アミノメチル)-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (6H, s), 4.37 (2H, d, J=4.9 Hz), 7.50 (1H, td, J=8.3, 2.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J=10.2, 2.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J=9.1, 5.7 Hz), 8.69 (3H, br. s.).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に、工程１で得られた2-(アミノメチル)-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（1.37 g）とトリエチルアミン（1.6 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を1規定塩酸で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルを用いて分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 (6H, s), 5.70 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J=10.0, 2.4 Hz), 7.51 (1H, td, J=8.4, 2.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.71 (2H, s), 9.54 (2H, br. s.).
【０２０７】
実施例３２
メチル2-[(3-カルバモイル-5-クロロ-2-イミノピリジン-1(2H)-イル)メチル]-4-クロロベンゾアート・臭化水素酸塩
（工程１）4-クロロ-2-メチル安息香酸（5.0 g）のメタノール（40 ml）溶液に濃硫酸を室温で加えた。70℃で3時間撹拌した後、1規定水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:19→3:7）で精製し、4-クロロ-2-メチル安息香酸メチル（5.05 g）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (3H, s) 3.88 (3H, s) 7.14-7.30 (2H, m) 7.83-7.92 (1H, m).
（工程２）N-ブロモスクシンイミド（6.33 g）と2，2’-アゾビス（イソブチロニトリル）(0.27 g)と工程1で得られた4-クロロ-2-メチル安息香酸メチル（5.05 g）の酢酸t-ブチル（80 ml）溶液を90℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝0:1〜3:17）で精製し、4-クロロ-2-ブロモメチル安息香酸メチル（6.05 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 (3H, s) 4.91 (2H, s) 7.35 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz) 7.47 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J= 8.3 Hz).
（工程３）2-アミノ-5-クロロニコチンアミド(202 mg)と工程２で得られた4-クロロ-2-ブロモメチル安息香酸メチル(470 mg) のDMF(5 ml)溶液を90℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノールと酢酸エチルで再結晶化して標題化合物（78 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (3H, s) 5.79 (2H, s) 6.92 (1H, d, J= 1.9 Hz) 7.63 (1H, dd, J= 1.9, 8.5 Hz) 8.08 (1H, d, J= 8.5 Hz) 8.21 (1H, s) 8.52-8.72 (3H, m) 9.12-9.78 (2H, m).
【０２０８】
実施例３３
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(モルホリン-4-イルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）氷冷下モルホリン(0.36 ml)とトリエチルアミン（0.58 ml）のメタノール(15 ml)溶液中に2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（1.00 g）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液を滴下し、室温に昇温後1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水にてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた油状物質をエタノール（20 ml）に溶解させ、塩酸（10 ml）を室温で加え、加熱還流下９時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をろ過し、酢酸エチルで洗浄することにより1-[5-フルオロ-2-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（0.58 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (1H, t), 3.07 (3H, t), 3.66 (3H, t), 3.78 (1H, t, J=1.7 Hz), 4.34 (0.6H, s), 4.37 (1.4H, s), 7.18-7.30 (0.3H, m), 7.34 (0.3H, dd, J=9.7, 2.7 Hz), 7.53 (0.7H, td, J=8.5, 2.6 Hz), 7.75 (0.7H, dd, J=10.2, 2.6 Hz), 7.83 (0.3H, dd, J=8.6, 6.1 Hz), 7.96 (0.7H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.57 (3H, br. s.).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.36 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に、工程１で得られた1-[5-フルオロ-2-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（0.58 g）とトリエチルアミン（0.65 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を1規定塩酸で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルを用いて分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.01 - 3.20 (2H, m), 3.12 (2H, d, J=4.7 Hz), 3.69 (2H, br. s.), 3.67 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.70 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J=10.0, 2.4 Hz), 7.53 (1H, td, J=8.4, 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H, br. s.), 8.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.72 (2H, br. s.), 9.55 (2H, br. s.).
【０２０９】
実施例３４
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）2-ブロモ-5-クロロベンゾニトリルとイミダゾリジン-２-オンを用いて実施例３５の工程１〜３と同様の手法を用いて1-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]イミダゾリジン-2-オン・塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.44 (2H, t, J= 7.8 Hz) 3.86 (2H, t, J= 7.8 Hz) 3.91 (2H, q, J= 5.8 Hz) 7.18 (1H, br.s.) 7.41 (1H, d, J= 8.4 Hz) 7.47 (1H, dd, J= 2.4, 8.8 Hz) 7.70 (1H, d, J= 2.4 Hz) 8.38 (3H, br.s.).
（工程２）工程１で得られた1-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]イミダゾリジン-2-オン・塩酸塩を用いて実施例３３の工程２と同様の手法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39-3.57 (2H, m) 3.82-3.98 (2H, m) 5.46 (2H, s) 7.17 (1H, s) 7.31 (1H, s) 7.47-7.60 (2H, m) 8.19 (1H, s) 8.58-8.75 (3H, m) 9.25-9.66 (2H, m).
【０２１０】
実施例３５
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）2-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル（15.0 g）、ピロリジン-2-オン（7.90 ml）と炭酸セシウム（45.2 g）の1,4-ジオキサン溶液（139 ml）にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（1.59 g）と4,5-ビス(ビフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンチン（2.0 g）を窒素雰囲気下室温で加え、3時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルと水で抽出、有機層をセライトろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:10→1:1）で精製し、5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル（12.5 g）を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.24-2.31 (2H, m) 2.62 (2H, t, J= 8.0 Hz), 3.94 (2H, t, J= 6.8 Hz) 7.39 (1H, d, J= 9.2 Hz) 7.60 (1H, dd, J= 2.4, 8.8 Hz) 7.67 (1H, d, J= 2.4 Hz).
（工程２）工程１で得られた5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル（5.0 g）と塩化ニッケル六水和物（0.54 g）のメタノール溶液（227 ml）に水素化ホウ素ナトリウム（4.29 g）を０℃で徐々に加え、反応液を１０分間撹拌した。水（50 ml）をゆっくり加え反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水で抽出、水層を酢酸エチルで三回抽出した。有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン（150 ml）で溶解させ、この溶液に炭酸ジ-t-ブチル（5.15 ml）の塩化メチレン（40 ml）溶液を加えた後、トリエチルアミン（7.82 ml）を室温で加えた。反応液を室温で2時間撹拌した後、5％塩酸（10 ml）と水（50 ml）で反応を停止した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:10→1:5）で精製し、t-ブチル [5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル]カルバマート（2.70 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (9H, s) 2.11-2.14 (2H, m) 2.44-2.48 (2H, m) 3.63-3.66 (2H, m) 4.03-4.08 (2H, m) 5.54 (1H, br.s.) 6.98-7.01 (1H, m) 7.15-7.18 (1H, m) 7.34-7.35 (1H, m).
（工程３）工程２で得られたt-ブチル [5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル]カルバマート（2.70 g）の酢酸エチル溶液（83 ml）に4規定塩化水素−ジオキサン溶液（7.27 ml）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。精製した白色結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄して1-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]ピロリジン-2-オン・塩酸塩（1.20 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.14 (2H, quintet, J= 3.6 Hz) 2.48 (2H, t, J= 7.8 Hz) 3.81 (2H, t, J= 7.0 Hz) 3.87 (2H, q, J= 5.8 Hz) 7.43 (1H, d, J= 8.4 Hz) 7.53 (1H, dd, J= 2.4, 8.4 Hz) 7.77 (1H, d, J= 2.4 Hz) 8.41 (3H, br.s.).
（工程４）工程３で得られた1-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]ピロリジン-2-オン・塩酸塩を用いて実施例３３の工程２と同様の手法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06-2.21 (2H, m) 2.38-2.52 (2H, m) 3.81 (2H, t, J= 6.8 Hz) 5.35 (2H, s) 7.29 (1H, d, J= 2.3 Hz) 7.46-7.61 (2H, m) 8.20 (1H, s) 8.48-8.67 (3H, m) 9.18-9.51 (2H, m).
【０２１１】
実施例３６
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例２９の工程２、３の方法に準じて、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドとピペリジン、塩酸を用い、1-[5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.90 (6H, m), 2.88-3.13 (4H, m), 4.36 (2H, br. s.), 7.49 (1H, td, J=8.3, 2.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J=10.2, 2.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.62 (3H, br. s.).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）と、工程１で得られた1-[5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（1.58 g）、炭酸カリウム (1.76 g)のエタノール（10 ml）懸濁液を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (2H, br. s.), 1.59 (4H, br. s.), 3.12 (4H, t, J=5.0 Hz), 5.71 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.4 Hz), 7.51 (1H, td, J=8.4, 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.24 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.68-8.85 (2H, m), 9.55 (2H, br. s.).
【０２１２】
実施例３７
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(フェニルスルファモイル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例３３の工程１の方法に準じて、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドとアニリン、トリエチルアミン、塩酸を用い、2-(アミノメチル)-4-フルオロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.23 (2H, s), 6.09-6.72 (2H, m), 6.83 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.11 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.23 (1H, td, J=8.5, 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J=10.2, 2.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.7, 6.1 Hz).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.26 g）と、工程１で得られた2-(アミノメチル)-4-フルオロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（0.37 g）、炭酸カリウム (0.45 g)のエタノール（20 ml）懸濁液を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.12 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.03 (2H, br. s.), 7.02 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.24-7.40 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.24 (1H, s), 8.50 (1H, br. s.), 8.70 (2H, br. s.), 9.69 (2H, br. s.), 10.84 (1H, br. s.).
【０２１３】
実施例３８
5-クロロ-1-[5-フルオロ-2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例２９の工程２、３の方法に準じて、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドとピロリジン、塩酸を用い、1-[5-フルオロ-2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 (4H, dt, J=6.6, 3.4 Hz), 3.20 (4H, dd, J=9.2, 4.3 Hz), 4.38 (2H, s), 7.49 (1H, td, J=8.5, 2.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J=8.9, 5.8 Hz), 8.61 (3H, br. s.).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.87 g）と、工程１で得られた1-[5-フルオロ-2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（1.15 g）、炭酸カリウム (1.54 g)のエタノール（10 ml）懸濁液を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶して標題化合物(0.20 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74-1.93 (4H, m), 3.22-3.30 (4H, m), 5.70 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J=9.7, 2.5  Hz), 7.50 (1H, td, J=8.4, 2.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.69 (2H, d, J=2.1 Hz), 9.50 (2H, br. s.).
【０２１４】
実施例３９
5-クロロ-1-[2-(シクロプロピルスルファモイル)-5-フルオロベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（1.5 g）とシクロプロピルアミン（0.43 ml）、トリエチルアミン（0.87 ml）のテトラヒドロフラン（15 ml）溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水にてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール-水より結晶化し、N-[2-(シクロプロピルスルファモイル)-5-フルオロベンジル]アセトアミド（1.06 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.45 - 0.64 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.26 - 2.36 (1H, m), 4.70 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.47 - 5.67 (1H, m), 6.32 - 6.54 (1H, m), 6.96 - 7.23 (1H, m), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.98 - 8.19 (1H, m).
（工程２）工程１で得られたN-[2-(シクロプロピルスルファモイル)-5-フルオロベンジル]アセトアミド（2.22 g）のエタノール（20 ml）溶液に塩酸（10 ml）を室温で加え、80℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去し、2-(アミノメチル)-N-シクロプロピル-4-フルオロベンゼンスルホンアミド（0.60 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.42-0.60 (4H, m), 1.64 (3H, br. s.), 2.06-2.17 (1H, m), 4.28 (2H, s), 7.04-7.19 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=9.3, 5.5 Hz).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.48 g）と、工程２で得られた2-(アミノメチル)-N-シクロプロピル-4-フルオロベンゼンスルホンアミド（0.60 g）、炭酸カリウム (0.85 g)のエタノール（20 ml）懸濁液を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 (2H, d, J=2.7 Hz), 0.50-0.61 (2H, m), 2.24 (1H, td, J=6.5, 2.8 Hz), 5.83 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J=9.7, 2.5 Hz), 7.51 (1H, td, J=8.5, 2.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.23 (1H, br. s.), 8.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.67 (2H, d, J=1.9 Hz), 9.59 (2H, br. s.).
【０２１５】
実施例４０
5-クロロ-1-[2-(エチルスルファモイル)-5-フルオロベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例２９の工程１、２の方法に準じて、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドとエチルアミン、塩酸を用い、2-(アミノメチル)-N-エチル-4-フルオロベンゼンスルホンアミドを合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.87 (2H, q), 4.30 (2H, s), 6.97-7.17 (2H, m), 7.39-7.64 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.4, 6.3 Hz).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.19 g）と、工程１で得られた2-(アミノメチル)-N-エチル-4-フルオロベンゼンスルホンアミド（0.23 g）、炭酸カリウム (0.34 g)のエタノール（10 ml）懸濁液を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.88 (2H, d, J=1.3 Hz), 5.80 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.48 (1H, td, J=8.5, 2.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.04-8.14 (1H, m), 8.22 (1H, br. s.), 8.48 (1H, s), 8.65 (2H, br. s.), 9.55 (2H, br. s.).
【０２１６】
実施例４１
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.8 g）、1-[2-(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（1.5 g）及び炭酸カリウム（1.8 g）をエタノール(30 ml)中、80℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2  ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.41 (3H, s) 5.89 (2H, s) 6.82-7.06 (1H, m) 7.62-7.76 (2H, m) 8.00-8.14 (1H, m) 8.25 (1H, s) 8.63-8.78 (3H, m) 9.63 (2H, s). 
【０２１７】
実施例４２
5-クロロ-1-{5-フルオロ-2-[(2-メトキシエチル)スルファモイル]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例３９の工程１、２の方法に準じて、2-[(アセチルアミノ)メチル]-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドと2-メトキシエタンアミン、トリエチルアミン、塩酸を用い、2-(アミノメチル)-4-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミドを合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.01 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.21 (3H, s), 3.31-3.45 (2H, m), 4.28 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz).
（工程２）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.4 g）と、工程１で得られた2-(アミノメチル)-4-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド（0.61 g）、炭酸カリウム (0.71 g)のエタノール（10 ml）懸濁液を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96-3.09 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.33-3.42 (2H, m), 5.84 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=9.9, 2.4 Hz), 7.47 (1H, td, J=8.4, 2.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.8, 5.7 Hz), 8.23 (1H, br. s.), 8.27-8.39 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.69 (2H, br. s.), 9.58 (2H, br. s.).
【０２１８】
実施例４３
メチル{2-[(3-カルバモイル-5-クロロ-2-イミノピリジン-1(2H)-イル)メチル]-4-クロロフェニル}カルバマート・塩酸塩
（工程１）2-アミノ-5-クロロベンゾニトリル(1.95 g)とジメチルアミノピリジン（20.3 mg）のN,N-ジメチルアセトアミド（15 ml）溶液にクロロ炭酸メチル(3.5 ml)を室温で滴下した後、90℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3:20〜1:4）で精製し、メチル(4-クロロ-2-シアノフェニル)カルバマート（1.21 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.83 (3H, s) 7.06-7.21 (1H, m) 7.49-7.58 (2H, m) 8.28 (1H, d, J= 9.4 Hz).
（工程２）塩化ニッケル（0.74 g）、二炭酸ジ-t-ブチル(2.6 ml)と工程１で得られたメチル (4-クロロ-2-シアノフェニル)カルバマート（1.21 g）のメタノール（50 ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（1.52 g）を0℃で少量ずつ加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムで溶解させ不溶物をセライトろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:9〜2:3）で精製し、メチル(2-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル)カルバマート（1.25 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.49 (9H, m) 3.78 (3H, s) 4.21 (2H, d, J= 6.8 Hz) 4.92-5.09 (1H, m) 7.12 (1H, d, J= 2.4 Hz) 7.23-7.29 (1H, m) 7.94 (1H, d, J= 8.7 Hz) 8.59-8.78 (1H, m).
（工程３）工程２で得られたメチル (2-{[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル)カルバマート（1.25 g）のエタノール溶液（2 ml）に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（2 ml）を室温で加え、反応液を終夜撹拌した。生成した結晶をろ取し、エタノールと酢酸エチルで再結晶させメチル [2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]カルバマート・塩酸塩（0.85 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (3H, s) 4.00 (2H, s) 7.38-7.54 (2H, m) 7.60 (1H, br.s.) 8.19-8.56 (3H, m) 9.38 (1H, br.s.).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）、工程３で得られたメチル [2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]カルバマート・塩酸塩（2.12 g）及び炭酸カリウム（1.18 g）をエタノール(10 ml)中、80℃で終夜撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をエタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2 ml)を加えたのち、エタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(42 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (3H, s) 5.36-5.52 (2H, m) 7.12 (1H, d, J= 1.7 Hz) 7.43-7.59 (2H, m) 8.16-8.27 (1H, m) 8.32-8.44 (1H, m) 8.63 (2H, br.s.) 9.20-9.60 (3H, m).
【０２１９】
実施例４４
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）氷冷下2-オキサゾリドン（1.23 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）溶液に水素化ナトリウム（0.62 g）を加え、5分間撹拌した。5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（2.0 g）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させ、5-クロロ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル（1.8 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.21 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.50 - 7.84 (3H, m).
（工程２）塩化ニッケル（1.0 g）、二炭酸ジ-t-ブチル(3.75 ml)と工程１で得られた5-クロロ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル（1.8 g）のメタノール（30 ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（2.14 g）を0℃で少量ずつ加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムで溶解させ不溶物をセライトろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、tert-ブチル[5-クロロ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ベンジル]カルバマート（2.21 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (9H, s), 3.89-4.05 (2H, m), 4.28 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.45-4.71 (2H, m), 5.24 (1H, br. s.), 7.12-7.20 (1H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=2.4 Hz).
（工程３）工程２で得られたtert-ブチル [5-クロロ-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ベンジル]カルバマート（2.21 g）のメタノール（27 ml）溶液に2規定塩化水素−メタノール溶液（10 ml）を室温で加え、反応液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、生成した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し3-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン・塩酸塩（1.30 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 (2H, s), 3.48-3.64 (4H, m), 4.05 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (2H, d, J=1.1 Hz), 7.29 (1H, s), 7.93 (2H, br. s.).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.50 g）と、工程３で得られた3-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン・塩酸塩（0.67 g）、炭酸カリウム (0.88 g)のエタノール（15 ml）懸濁液を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.07 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.50 (2H, t, J=7.8 Hz), 5.51 (2H, s), 7.36 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.52-7.71 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.62-8.72 (2H, m), 9.50 (2H, br. s.).
【０２２０】
実施例４５
5-クロロ-2-イミノ-1-{2-[(1-メチルエチル)スルホニル]ベンジル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2 g）、1-{2-[(1-メチルエチル)スルホニル]フェニル}メタンアミン・塩酸塩（2.55 g）及び炭酸カリウム（2.94 g）をエタノール(50 ml)中、90℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.46 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (6H, d, J=6.78 Hz) 3.74 (1H, quin, J=6.69 Hz) 5.81 (2H, s) 7.06 (1H, dd, J=7.44, 1.22 Hz) 7.71 (2H, m) 7.99 (1H, dd, J=7.44, 1.79 Hz) 8.24 (1H, br. s.) 8.60 (1H, d, J=2.07 Hz) 8.63-8.76 (2H, m) 9.60 (2H, br. s.).
【０２２１】
実施例４６
5-クロロ-1-{5-フルオロ-2-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）2,5-ジフルオロベンゾニトリル（12.4 g）、メタンスルホンアミド（9.3 g）、炭酸カリウム（13.6 g）のDMSO（360 ml）懸濁液を120℃で終夜撹拌した。反応液を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルーヘキサンより結晶化することによりN-(4-クロロ-2-シアノフェニル)メタンスルホンアミド（6.57 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (3H, s), 7.49 - 7.57 (1H, m), 7.58 - 7.68 (1H, m), 10.02 (1H, s).
（工程２）実施例４４の工程２から３の方法に準じて、塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウム、二炭酸ジ-t-ブチル、2規定塩化水素−メタノール溶液と、工程１で得られたN-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを用いて、N-[2-(アミノメチル)-4-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩（1.92 g）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J=8.3, 3.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.9, 5.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.8, 1.7 Hz), 8.38 (2H, br. s.).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.77 g）と、工程２で得られたN-[2-(アミノメチル)-4-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩（1.0 g）、炭酸カリウム (1.36 g)のエタノール（15 ml）懸濁液を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.11 (3H, s), 5.55 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J=9.3, 2.7 Hz), 7.34 (1H, td, J=8.5, 2.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.8, 5.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.64 (2H, br. s.), 9.45 (3H, m).
【０２２２】
実施例４７
5-クロロ-1-{5-クロロ-2-[(ジメチルカルバモイル)アミノ]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）２-アミノ-5-クロロベンゾニトリル（5.0 g）、ジメチルアミノピリジン（0.12 g）のジメチルアセトアミド（25 ml）溶液にクロロ炭酸フェニル（6.2 ml）を室温で滴下し、終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:5→3:7）で精製し、フェニル（４-クロロ-２-シアノフェニル）カルバマート（7.04 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17-7.33 (3H, m) 7.37-7.49 (3H, m) 7.54-7.63 (2H, m) 8.21-8.30 (1H, m).
（工程２）工程１で得られたフェニル（４-クロロ-２-シアノフェニル）カルバマート（3.0 g）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液に2規定ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を室温で加えたのち、終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:4→2:3）で精製し、3-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-1,1-ジメチル尿素（2.33 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09 (6H, s) 6.92-7.03 (1H, m) 7.45-7.54 (2H, m) 8.27-8.34 (1H, m).
（工程３）工程２で得られた3-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-1,1-ジメチル尿素（2.33 g）を用いて、実施例４３の工程２と同様の手法によりtert-ブチル {5-クロロ-2-[(ジメチルカルバモイル)アミノ]ベンジル}カルバマート（1.77 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (9H, s) 3.07 (6H, s) 4.17 (2H, d, J= 6.6 Hz) 4.96-5.13 (1H, m) 7.11 (1H, d, J= 2.5 Hz) 7.23 (1H, dd, J= 8.9, 2.5 Hz) 7.70 (1H, d, J= 8.9 Hz) 8.17-8.32 (1H, m).
（工程４）工程３で得られたtert-ブチル {5-クロロ-2-[(ジメチルカルバモイル)アミノ]ベンジル}カルバマート（1.77 g）を用いて実施例４３の工程３と同様の手法で3-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]-1,1-ジメチル尿素・塩酸塩（1.18 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96 (6H, s) 3.88 (2H, q, J= 5.3 Hz) 7.25 (1H, d, J= 8.5 Hz) 7.42 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz) 7.59 (1H, d, J= 2.5 Hz) 8.10-8.32 (3H, m) 8.42 (1H, s).
（工程５）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）、工程４で得られた3-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]-1,1-ジメチル尿素・塩酸塩（1.12 g）をエタノール(5 ml)中、90℃で終夜撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をエタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（1 ml）を加えた後、エタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物（46 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.95 (6H, s) 5.41 (2H, s) 7.06 (1H, d, J= 2.5 Hz) 7.26 (1H, d, J= 8.5 Hz) 7.45 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz) 8.19 (1H, s) 8.47-8.77 (4H, m) 9.23-9.77 (2H, m).
【０２２３】
実施例４８
5-クロロ-2-イミノ-1-{2-[(2-メチルプロピル)スルホニル]ベンジル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.0 g）、1-{2-[(2-メチルプロピル)スルホニル]フェニル}メタンアミン・塩酸塩（2.69 g）及び炭酸カリウム（2.94 g）をエタノール(30 ml)中、90℃で5時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (6H, d, J=6.78 Hz) 2.25 (1H, dt, J=13.38, 6.69 Hz) 3.39 (2H, d, J=6.59 Hz) 5.84 (2H, br. s.) 6.86-7.07 (1H, m) 7.57-7.80 (2H, m) 7.92-8.11 (1H, m) 8.24 (1H, br. s.) 8.50-8.80 (3H, m) 9.60 (2H, br. s.).
【０２２４】
実施例４９
5-クロロ-2-イミノ-1-{2-[(2-メトキシエチル)スルホニル]ベンジル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）2-[(2-メトキシエチル)スルファニル]ベンズアミド（12.0 g）のテトラヒドロフラン(122 ml)けん濁液に、窒素雰囲気下、0℃で水素化リチウムアルミニウム（13.4 g）を加えた。反応液を5時間加熱還流後、0℃に冷やし、水(15 ml)、続いて15%水酸化ナトリウム水溶液(15 ml)でクエンチした。混合液をセライトでろ過後、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去し、1-{2-[(2-メトキシエチル)スルファニル]フェニル}メタンアミン（16.0 g）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.12 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.36 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.95 (2H, s), 7.21 (2H, td, J=7.1, 2.0 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=7.4, 1.4 Hz).
（工程２）工程１で得られた1-{2-[(2-メトキシエチル)スルファニル]フェニル}メタンアミン（12.0 g）のジクロロメタン(122 ml)溶液に、トリエチルアミン(8.55 ml)、二炭酸ジ-t-ブチル(26.5 g)を0℃で加えた。反応液を室温で12時間撹拌後、減圧下濃縮し、残渣を水(15 ml)及びジクロロメタン(150 ml)に溶解した。水層を分離後、さらにジクロロメタンにて2回抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:5）で精製し、tert-ブチル {2-[(2-メトキシエチル)スルファニル]ベンジル}カルバマート（16.0 g）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (9H, s), 3.10 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.54 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.43 (2H, d, J=6 Hz), 5.27 (1H, brs), 7.40 (1H, td, J=7.8, 1.4 Hz), 7.24 (1H, td, J=7.5, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.8, 1.4 Hz).
（工程３）工程２で得られたtert-ブチル {2-[(2-メトキシエチル)スルファニル]ベンジル}カルバマート（16.0 g）を酢酸エチル（108 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(27.9 g, 70-75w%)を室温で加えた。同温で18時間撹拌後、反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去し、tert-ブチル {2-[(2-メトキシエチル)スルホニル]ベンジル}カルバマート（15.0 g）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (9H, s), 3.21 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.76 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.25 (1H, brs), 7.45-7.49 (1H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=7.6 Hz).
（工程４）工程３で得られたtert-ブチル {2-[(2-メトキシエチル)スルホニル]ベンジル}カルバマート（15.0 g）を酢酸エチル（91ml）に溶解後、4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(34.2 ml)を0℃で加えた。室温にて12時間撹拌後、析出した結晶をろ過、酢酸エチルで洗浄し、1-{2-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル}メタンアミン・塩酸塩（10.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08 (3H, s), 3.61-3.64 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.38 (2H, s), 7.64-7.68 (1H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 8.48 (3H, brs).
（工程５）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.0 g）、工程４で得られた1-{2-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル}メタンアミン・塩酸塩（2.71 g）、炭酸カリウム（2.94 g）をエタノール(30 ml)中、90℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.38 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14 (3H, s) 3.69-3.76 (2H, m) 3.79-3.91 (2H, m) 5.86 (2H, br. s.) 6.87-7.15 (1H, m) 7.56-7.79 (2H, m) 7.98-8.09 (1H, m) 8.25 (1H, s) 8.61 (1H, s) 8.67-8.87 (2H, m) 9.59 (2H, br. s.).
【０２２５】
実施例５０
5-クロロ-1-[2-(ジメチルスルファモイル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）ジメチルアミン(49.6 ml、2M テトラヒドロフラン溶液)、トリエチルアミン（3.46 ml）の混合物に、2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロライド（5.0 g）のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を室温にて加えた。同温にて2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を水にけん濁後、ろ過した。ろ過した固体をジクロロメタンに溶解、水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:2）で精製し、2-シアノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(5.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.89 (6H, s), 7.71 (1H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 7.77 (1H, td, J=7.8, 1.6 Hz), 7.89-7.91 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz).
（工程２）工程１で得られた2-シアノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(9.25 g)及びラネーニッケル(0.52g)のメタノール（220 ml）溶液を水素雰囲気下（50 psi）、室温で17時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール＝5:1）で精製した。得られた残渣を酢酸エチル（67 ml）に溶解、4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(33.6 ml)を0℃で加えた。室温にて1時間撹拌後、析出した結晶をろ過、酢酸エチルで洗浄し、2-(アミノメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩(7.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (6H, s), 4.36 (2H, s), 7.64 (1H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 7.78 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.85 (2H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 8.66 (3H, brs).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.56 g）、工程２で得られた2-(アミノメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（2 g）、炭酸カリウム（2.3 g）をエタノール(20 ml)中、80℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 (6H, s) 5.73 (2H, s) 6.97-7.29 (1H, m) 7.56-7.77 (2H, m) 7.83-7.99 (1H, m) 8.24 (1H, s) 8.47 (1H, d, J=2.26 Hz) 8.70 (2H, d, J=2.07 Hz) 9.45 (2H, br. s.).
【０２２６】
実施例５１
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）ピロリジン(4.92 ml)、トリエチルアミン（6.91 ml）の混合物に、2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロライド（10.0 g）のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液を0℃で加えた。室温にて2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を水にけん濁後、ろ過した。ろ過した固体をジクロロメタンに溶解、水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:2）で精製し、2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル(11.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90-1.93 (4H, m), 3.42-3.45 (4H, m), 7.69 (1H, td, J=7.5, 1.6 Hz), 7.76 (1H, td, J=7.8, 1.6 Hz), 7.87-7.89 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz).
（工程２）工程１で得られた2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル(0.1 g)及びラネーニッケル(5 mg)のメタノール（2.2 ml）溶液を水素雰囲気下（50 psi）、室温で19時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール＝5:1）で精製し、1-[2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン(70 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 (2H, brs), 1.88-1.93 (4H, m), 3.30-3.34 (4H, m), 4.16 (2H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz).
（工程３）工程２で得られた1-[2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン(3.88 g)を酢酸エチル（32 ml）に溶解、4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(16 ml)を0℃で加えた。室温にて1時間撹拌後、析出した結晶をろ過、酢酸エチルで洗浄し、1-[2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（4.07 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80-1.99 (4H, m), 3.20-3.38 (4H, m), 4.37 (2H, s), 7.64 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.77 (1H, td, J=7.5, 1.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.63 (3H, brs).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.42 g）、工程３で得られた1-[2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.0 g）、炭酸カリウム（2.08 g）をエタノール(20 ml)中、90℃で8時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 (4H, dt, J=6.55, 3.41 Hz) 3.22-3.31 (4H, m) 5.74 (2H, s) 7.12-7.28 (1H, m) 7.60-7.78 (2H, m) 7.89-8.01 (1H, m) 8.24 (1H, s) 8.42 (1H, d, J=2.07 Hz) 8.65-8.84 (2H, m) 9.48 (2H, br. s.).
【０２２７】
実施例５２
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-(モルホリン-4-イルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.34 g）、1-[2-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.0 g）及び炭酸カリウム（1.97 g）をエタノール(20 ml)中、90℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.01-3.19 (4H, m) 3.56-3.78 (4H, m) 5.73 (2H, s) 7.11 (1H, d, J=8.29 Hz) 7.59-7.79 (2H, m) 7.88-7.99 (1H, m) 8.24 (1H, s) 8.51 (1H, d, J=2.26 Hz) 8.70 (2H, br. s.) 9.49 (2H, br. s.).
【０２２８】
実施例５３
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-(フェニルスルファモイル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.31 g）、2-(アミノメチル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（2.0 g）及び炭酸カリウム（1.93 g）をエタノール(20 ml)中、90℃で20時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール＝9:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.03 (2H, s) 6.97-7.14 (2H, m) 7.15-7.33 (4H, m) 7.43-7.53 (1H, m) 7.56-7.64 (1H, m) 7.69 (1H, d, J=7.57 Hz) 8.25 (1H, br. s.) 8.38 (1H, s) 8.72 (2H, s) 9.67 (2H, br. s.) 10.83 (1H, br. s.).
【０２２９】
実施例５４
5-クロロ-2-イミノ-1-[2-(フェニルスルホニル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.38 g）、1-[2-(フェニルスルホニル)フェニル]メタンアミン・塩酸塩（2.0 g）及び炭酸カリウム（2.03 g）をエタノール(20 ml)中、90℃で20時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.82 (2H, s) 7.08-7.20 (1H, m) 7.59-7.80 (5H, m) 8.01 (2H, d, J=7.16 Hz) 8.09-8.17 (1H, m) 8.24 (2H, d, J=1.88 Hz) 8.47-8.76 (2H, m) 9.56 (2H, br. s.).
【０２３０】
実施例５５
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例１で得られた5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩（0.30 g）を１規定水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。析出した結晶をろ過し、標題化合物(0.23 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.49 (3H, s), 5.34 (2H, br. s.), 7.02 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.41 (1H, br. s.), 7.50 - 7.76 (2H, m), 7.84 - 8.01 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.24 (1H, br. s.).
【０２３１】
実施例５６
5-クロロ-1-[2-(シクロプロピルスルファモイル)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.49 g）、2-(アミノメチル)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（2.0 g）及び炭酸カリウム（2.19 g）をエタノール(30 ml)中、90℃で16時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(1.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.24-0.65 (4H, m) 2.22 (1H, dt, J=6.72, 3.27 Hz) 5.87 (2H, d, J=7.57 Hz) 7.07 (1H, d, J=2.65 Hz) 7.53-7.75 (2H, m) 7.89-8.09 (1H, m) 8.24 (1H, br. s.) 8.42 (2H, br. s.) 8.70 (2H, br. s.) 9.56 (2H, br. s.). 
【０２３２】
実施例５７
5-クロロ-1-{5-クロロ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]ベンジル}-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）実施例４７の工程１で得られたフェニル（４-クロロ-２-シアノフェニル）カルバマートと2規定メチルアミンテトラヒドロフラン溶液を用いて実施例４７の工程２と同様の手法により1-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-3-メチル尿素を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (3H, d, J= 4.9 Hz) 4.77-4.92 (1H, m) 6.75-6.85 (1H, m) 7.45-7.54 (2H, m) 8.27-8.37 (1H, m).
（工程２）工程１で得られた1-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-3-メチル尿素を用いて実施例４３の工程２および３と同様の手法により1-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]-3-メチル尿素・塩酸塩を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (3H, s) 3.86-4.22 (2H, m) 6.61-6.90 (1H, m) 7.36 (1H, dd, J= 2.6, 8.9 Hz) 7.51 (1H, d, J= 2.6 Hz) 7.70 (1H, d, J= 8.9 Hz) 8.28 (3H, br.s.) 8.74 (1H, s).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.3 g）、工程２で得られた1-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]-3-メチル尿素・塩酸塩（2.45 g）、ジイソプロピルエチルアミン（5 ml）をエタノール（15 ml）中、70℃で終夜撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をエタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、エタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。析出した結晶をろ過、再結晶して標題化合物(0.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 (3H, d, J= 4.5 Hz) 5.36 (2H, s) 6.61-6.77 (1H, m) 6.87-7.02 (1H, m) 7.41 (1H, dd, J= 2.3, 8.7 Hz) 7.57 (1H, d, J= 9.0 Hz) 8.21 (1H, br.s.) 8.38-8.71 (4H, m) 9.27-9.78 (2H, m).
【０２３３】
実施例５８
5-クロロ-1-[5-クロロ-2-(プロパノイルアミノ)ベンジル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）２-アミノ-5-クロロベンゾニトリル（5.0 g）とジメチルアミノピリジン（0.12 g）のジメチルアセトアミド（25 ml）溶液に塩化プロピオニル（3.4 ml）を室温で加え、終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルで再結晶してN-(4-クロロ-2-シアノフェニル)プロパンアミド（5.7 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (3H, t, J= 7.5 Hz) 2.50 (2H, q, J= 7.5 Hz) 7.47-7.62 (3H, m) 
（工程２）工程１で得られたN-(4-クロロ-2-シアノフェニル)プロパンアミドを用いて実施例４３の工程２および３と同様の手法によりN-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]プロパンアミド・塩酸塩を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (2H, t, J= 7.6 Hz) 2.40 (2H, q, J= 7.6 Hz) 3.90-4.01 (2H, m) 7.40-7.48 (2H, m) 7.62 (1H, s) 8.33 (3H, br.s.) 9.90 (1H, s).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.88 g）、工程２で得られたN-[2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル]プロパンアミド・塩酸塩（1.99 g）およびジイソプロピルエチルアミン（4.1 ml）のエタノール（15 ml）溶液を70℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルと1規定水酸化ナトリウムで溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をHPLCでさらに精製した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールで溶解させ、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶をろ過し、エタノールと酢酸エチルで再結晶して標題化合物を（100 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (3H, t, J= 7.5 Hz) 2.39 (2H, q, J= 7.3 Hz) 5.43 (2H, s) 7.12 (1H, d, J= 2.3 Hz) 7.38-7.45 (1H, m) 7.46-7.53 (1H, m) 8.21 (1H, s) 8.54 (1H, br.s.) 8.59-8.72 (2H, m) 9.15-9.71 (2H, m) 9.94-10.13 (1H, m).
【０２３４】
（分取HPLC条件）
分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC  CombiPrep Hydrosphere C18 HS-340-CC, S-5 μM, 20 x 50 mm
溶媒：Ａ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.10分（A液/B液＝95/5）, 5.00分（A液/B液＝0/100）, 6.40分（A液/B液＝0/100）, 6.50分（A液/B液＝95/5）
流速：20 ml/min
検出法：UV 220nm
【０２３５】
実施例５９
1-[3-(アセチルアミノ)ベンジル]-5-クロロ-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.70 g）と、N-[3-(アミノメチル)フェニル]アセトアミド・塩酸塩（1.20 g）のメタノール（10 ml）懸濁液にトリエチルアミン（1.66 ml）を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(10 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液で水層を塩基性にした。酢酸エチルを用いて抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え、メタノール-酢酸エチル系にて結晶化した。。析出した結晶をろ過し、メタノール-酢酸エチル系にて再結晶化して標題化合物(0.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.57-8.71 (2H, m), 8.76 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.43 (2H, br. s.), 10.09 (1H, s).
【０２３６】
以下、実施例の化合物の構造式を表１−３に示す。
【０２３７】
【表１】
0005462803.tif 000039
【０２３８】
【表２】
0005462803.tif 000040
【０２３９】
【表３】
0005462803.tif 000041
【０２４０】
試験例１
α１Ｄアドレナリン受容体結合阻害活性の測定
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法などに従った。
（ｉ）ヒトα１Ｄアドレナリン受容体の発現プラスミド作製
ヒト肝臓ｃＤＮＡから、ＰＣＲ法でα１Ｄアドレナリン受容体遺伝子のクローニングを行った。２００ｎｇのヒト脳海馬ｃＤＮＡライブラリー（宝酒造）を鋳型とし、DEBRA A.ら（J.Pharamacol.Exp.Ter., 272, 134-142 (1995)）が報告しているα１Ｄアドレナリン受容体遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット  ５’−ＣＣＧＡＣＧＧＣＣＧＣＴＡＧＣＧＡＧＡＴＧＡＣＴＴＴＣＣＧＣＧＡＴＣＴＣＣＴＧＡＧＣＧＴＣ−３’〔配列番号１〕と５’−ＧＣＴＣＴＧＧＧＴＡＣＣＴＴＡＡＡＴＡＴＣＧＧＴＣＴＣＣＣＧＴＡＧＧＴＴＧＣ−３’〔配列番号２〕を各５０ｐｍｏｌずつ添加し、ＴａＫａＲａ  ＬＡ−ＴａｑＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＧｅｎｅ  Ａｍｐ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ９７００（Applied Biosystems）にて行った（反応条件：９４℃で１５秒間、６８℃で３分３０秒間を４５サイクル）。
上記で得られたＰＣＲ断片を制限酵素ＮｈｅＩ（宝酒造）とＫｐｎ  Ｉ（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動してＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片とＮｈｅＩとＫｐｎ  Ｉで消化した動物細胞用発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ（Invitrogen）を混合し、ＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｖｅｒ．２（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセルを形質転換することでプラスミドｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ−Ａｄｒｅα１Ｄを得た。
【０２４１】
（ｉｉ）ヒトα１Ｄアドレナリン受容体発現用プラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と膜画分の調製
１０％ウシ胎児血清（TRACE SCIENCETIFIC）を含むハムＦ１２培地（Invitrogen）を用いて１５０ｃｍ２培養フラスコ（Corning Coaster）で継代培養しておいたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０．５ｇ／Ｌ  トリプシン−０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ（Invitrogen）で剥がした後、細胞をＤ−ＰＢＳ（−）（Invitrogen）で洗浄して遠心（１０００ｒｐｍ，５分）した。次に、ジーンパルサーII（BioRad）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０．４ｃｍギャップのキュベット（BioRad）にＤ−ＰＢＳ（−）７００μｌで懸濁した１ｘ１０７個の細胞と１０μｇのｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ−Ａｄｒｅα１Ｄを加え、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロポレーションを実施した。１０％ウシ胎児血清および２５０μｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ（Invitrogen）を含むハムＦ１２培地で培養することにより、Ｚｅｏｃｉｎ耐性株を選択した。
このようにして得られたＺｅｏｃｉｎ耐性株を複数株選択し、各株をセルカルチャーフラスコ１５０ｃｍ２にセミコンフルエントになるまで培養し、細胞膜画分を次の要領で調製した。
セミコンフルエントになった細胞を０．０２％ＥＤＴＡ含有Ｄ−ＰＢＳ（−）で剥がし、遠心分離で細胞を回収し、膜調製用バッファー（10 mM NaHCO3 pH 7.4、プロテアーゼインヒビターカクテル(ロシュ)）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデルＰＴ−３１００，KINEMATICA AG）にて２００００ｒｐｍで２０秒間を３回処理することで細胞を破砕した。細胞破砕後、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、膜画分を含む上清を得た。その上清を超遠心機（モデルＬ８−７０Ｍ，ローター７０Ｔｉ，ベックマン）にて３００００ｒｐｍで１時間遠心分離して、膜画分を含む沈殿物を得た。得られた各クローンの膜画分を次に示す結合実験に供した。
９６ウェルマイクロプレートに結合アッセイバッファー(50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 0.5% BSA, プロテアーゼインヒビターカクテル pH7.5)で希釈した膜画分（２０μｇ／ウェル）およびリガンドである［３Ｈ］プラゾシン（２．５ｎＭ，パーキンエルマーライフサイエンス）を添加し、室温で１時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらにフェントールアミン（Sigma）を１０μＭになるように添加した。次に、セルハーベスター（パーキンエルマーライフサイエンス）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマーライフサイエンス）に移し、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０（パーキンエルマーライフサイエンス）をフィルターに加え、トップカウント（パーキンエルマーライフサイエンス）で放射活性を計測した。膜画分を用いた結合測定で最も優れたＳ／Ｂ値（全結合放射活性／非特異的結合放射活性）を示した株を用いて、次に示す化合物評価用の膜画分を上記と同様の方法にて調製し、以下の化合物評価に用いた。
【０２４２】
（ｉｉｉ）実施例化合物の評価
９６ウェルマイクロプレートに結合アッセイバッファーで希釈した膜画分（２０μｇ／well）、化合物および［３Ｈ］−プラゾシン（２．５ｎＭ，パーキンエルマーライフサイエンス）を添加し、室温で１時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらにｃｏｌｄのリガンドであるフェントールアミン（Sigma）を1０μＭになるように添加した。次に、セルハーベスター（パーキンエルマーライフサイエンス）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマーライフサイエンス）に移し、冷却した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０（パーキンエルマーライフサイエンス）をフィルターに加え、トップカウント（パーキンエルマーライフサイエンス）で放射活性を計測した。
［３Ｈ］−プラゾシンの膜画分への結合量を５０％にまで減少させるのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）をＧｌａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ  Ｖｅｒ３．２（GlaphPad Software）にて算出した。
上記の方法で測定した結果（１μＭにおけるα１Ｄアドレナリン受容体結合阻害率）を表４に示す。
【０２４３】
【表４】
0005462803.tif 000042
【０２４４】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                      ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０２４５】
製剤例２
（１）実施例１の化合物              １０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                  ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２４６】
本発明化合物は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防または治療剤として有用である。
【０２４７】
本出願は、日本で出願された特願２００８−１１３１３５を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
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