(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離または塩形態の
{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−(３−シクロペンチルカルバモイルメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
２−{３−[(１−ベンジル−ピロリジン−３−イルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−(２,４−ジオキソ−３−{[(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−(３−{[((Ｒ)−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[((Ｒ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−(３−シクロプロピルカルバモイルメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[３−(インダン−２−イルカルバモイルメチル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{２,４−ジオキソ−３−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル)−メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{２,４−ジオキソ−３−[(２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル)−メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(メチル−フェネチル−カルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−(３−{[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[２−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２−オキソ−エチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[((Ｓ)−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[((Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[((Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３[(３−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(３−メチル−ブチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(２−メトキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−メチル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[２,４−ジオキソ−３−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[２,４−ジオキソ−３−(ピリジン−４−イルカルバモイルメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[２−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[２,４−ジオキソ−３−(２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
２−{３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド；
２−{３−[２−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド；
２−{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−Ｎ−フェネチル−アセトアミド；
２−(３−{[２−４−ブロモ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド；
{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸 ｔｅｒｔ ブチルエステル；
２−(４−{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−フェニル)−Ｎ−フェネチル−アセトアミド；
２−(４−{１−[(４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−フェニル)−Ｎ−フェネチル−アセトアミド；
２−{４−[１−ベンゾチアゾール−６−イルカルバモイルメチル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−フェニル}−Ｎ−フェネチル−アセトアミド；
(４−{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−フェニル)−酢酸；
(２−{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−エチル)−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−{１−[(５−クロロ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−Ｎ−シクロペンチル−プロピオンアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[２,４−ジオキソ−３−(４−{[(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
４−{６−クロロ−１−[２−(３−クロロ−４−エトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ キナゾリン−３−イル}−Ｎ−シクロペンチル−ブチルアミド；
４−(２−{２,４−ジオキソ−３−[４−(フェネチルカルバモイル−メチル)フェニル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセチルアミノ)−安息香酸エチルエステル；
Ｎ−(３,５−ジクロロ−フェニル)−２−{２,４−ジオキソ−３−[４−フェネチルカルバモイル−メチル)−フェニル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
２−{１−[(４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド；
２−{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド；
{１−[(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
{１−[(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸；
Ｎ−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
２−[３−(２−アミノ−エチル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(２−{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−エチル)−３−メチル−ブチルアミド；
シクロブタンカルボン酸(２−{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−エチル)−アミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロ−フェニル)−２−(３−エチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−２−(３−エチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
{１−[(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−(３−シクロペンチルカルバモイルメチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−(２−オキソ−３−{[(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−(３−シクロプロピルカルバモイルメチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[３−(インダン−２−イルカルバモイルメチル)−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(メチル−フェネチル−カルバモイル)−メチル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−{３−[(３−メチル−ブチルカルバモイル)−メチル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル}−アセトアミド；
２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−メチル)−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−２−[２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルカルバモイルメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−アセトアミド；
２−(３−ベンゼンスルホニル−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル)−Ｎ−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−アセトアミド；
{１−[(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−６−エチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸；
{１−[(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−８−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸；
{７−クロロ−１−[(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸；
{１−[(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−６−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸；および
{１−[(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−６,７−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル}−酢酸；
から選択される化合物。
【請求項２】
化合物が、
｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸；
Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−フェネチル−アセトアミド；および
Ｎ−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセトアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１または請求項２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
Ｓ１Ｐ２またはＳ１Ｐ３受容体により媒介される疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
該Ｓ１Ｐ２またはＳ１Ｐ３受容体により媒介される疾患が、炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項７】
炎症性またはアレルギー性症状を処置するための医薬の製造における、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項８】
炎症性またはアレルギー性症状が、炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項７に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
第一の態様では、本発明は、遊離または塩形態
（Ｉ）：
【化１】
0005390407.tif 000002
［式中、
Ｑは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｓ）から選択され；
ＱａおよびＱｂは、ＮおよびＣＨから独立して選択され；
【化２】
0005390407.tif 000003
は、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１ｃＲ１ｄ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣＯＯＨにより置換されていることもある）、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＣＲ１ｃＲ１ｄＲ１ｅ、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｔＮＲ１ｃＲ１ｄ、Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣＲ１ｃＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＳＯ２Ｒ１ｆ、Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＳＯＲ１ｇおよびＣ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＳＲ１ｈから選択され；
Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇおよびＲ１ｈは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１０員のヘテロ環式基から独立して選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨおよびハロゲンにより置換されていることもある）から独立して選択され；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ；
Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基；
Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ（ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）；
Ｃ２−Ｃ８−アルケニル（−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基）により置換されていることもある）；
Ｃ２−Ｃ８−アルキニル（−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）；および、
Ｃ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ＣＯＯＨ、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）
から独立して選択され、
Ｒ１ｅは、ＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
【０００３】
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基（−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄまたは−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＨにより置換されていることもある）、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されている）、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄおよび−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＨから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨおよびハロゲンにより置換されていることもある）から独立して選択され；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈ、
Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基（または、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが結合しているＮと一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基を形成する）、
酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、
Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル（Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）；および、
Ｃ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）；
から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
ｍおよびｎは、整数０、１、２および３から独立して選択され；そして、
ｔは、１、２および３から選択される整数であり；
【０００４】
ここで、該Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基は、特記しない限り、各々、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、−Ｃ（Ｏ）−酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基（Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある）、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基（Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、または、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある）、または、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基（Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある）により各々置換されていることもある］
の化合物を提供し、
【０００５】
但し、該式（Ｉ）の化合物は、３−｛１−［（５−クロロ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−プロピオンアミド、Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−［２,４−ジオキソ−３｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−フェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル］−アセトアミド、４−｛６−クロロ−１−［２−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−２−オキソエチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−ブチルアミド、２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド、４−（２−｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル、Ｎ−（３,５−ジクロロ−フェニル）−２−｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセトアミド、２−｛１−［（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−フェネチル−アセトアミドおよび１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−３−フェニル−１,３,４,５,６,８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステルではない。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する：
「置換されていることもある」は、本明細書で使用されるとき、言及される基が、１個またはそれ以上の位置で、その後に列挙されるいかなるラジカルまたはいかなるラジカルの組合せによって置換されていてもよいことを意味する。
【０００７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくは、それは、臭素または塩素またはフッ素である。
【０００８】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキルを示し、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖のペンチル、直鎖または分枝鎖のヘキシル、直鎖または分枝鎖のヘプチルまたは直鎖または分枝鎖のオクチルであり得る。
【０００９】
「Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基」または「Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基」は、本明細書で使用されるとき、３個ないし１５個の環内炭素原子を有する炭素環式基、例えば、単環式の基、または環式脂肪族、例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル；または、二環式の基、例えば、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、およびナフチルを含むビシクロデシルを示す。
【００１０】
「Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基」は、本明細書で使用されるとき、６個ないし１５個の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレンまたはナフタレントリイルを示す。
【００１１】
「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルコキシを示し、それは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖のペントキシ、直鎖または分枝鎖のヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖のヘプチルオキシまたは直鎖または分枝鎖のオクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１２】
「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル」および「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子により置換されている、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子により置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシである。「Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ基により置換されている、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。
【００１３】
「Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル」は、少なくとも１個のシアノ基により置換されている、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。
【００１４】
「Ｃ１−Ｃ８−シアノアルコキシ」は、少なくとも１個のシアノ基により置換されている、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、−ＳＯ２−に結合している、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルである。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、−ＳＯ２−に結合している、先に定義したＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニルは、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、特にトリフルオロメチルスルホニルである。
【００１７】
「アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」および「アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、各々、窒素原子により、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルに結合しているアミノ、例えば、ＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−、または、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシに結合しているアミノ、例えば、ＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−Ｏ−を示す。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを示す。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、各々、同一であっても異なっていてもよい１個または２個の先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキル基により置換されているアミノを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノは、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
【００１９】
「アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８アルキルに結合しているアミノおよび酸素原子により同じＣ１−Ｃ８−アルキルに結合しているヒドロキシを示す。好ましくは、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ２−Ｃ４−アルキルである。
【００２０】
「カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」および「カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、各々、炭素原子により先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合しているカルボキシを示す。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル」、「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」および「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル」は、各々、炭素原子によりカルボニル基に結合している、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを示す。「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基の酸素がカルボニルの炭素に結合している、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルである。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、炭素原子によりアミノ基に結合している、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル」は、各々、窒素原子によりカルボニル基の炭素原子に結合している、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノカルボニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルである。
【００２４】
「窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環内ヘテロ原子を含有する４員ないし１５員のヘテロ環式基」は、本明細書で使用されるとき、単環式または二環式、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、ベンゾジオキソールまたはベンゾイミダゾールであり得る。好ましいヘテロ環式基には、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソールおよびベンゾフランが含まれる。
【００２５】
【化３】
0005390407.tif 000004
は、ピリミジンジオン誘導体と縮合するとき、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基である。例えば、
【化４】
0005390407.tif 000005
は、ピリミジン−２,４−ジオン誘導体と縮合するとき、下記
【化５】
0005390407.tif 000006
の通り、フェニル基などのＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基である。
【００２６】
本発明のもう一つの態様は、遊離または塩形態の式（Ｉ）：
【化６】
0005390407.tif 000007
［式中、
Ｑは、ＣＨ２およびＣ（Ｏ）から選択され；
ＱａおよびＱｂは、ＮおよびＣＨから独立して選択され；
【化７】
0005390407.tif 000008
は、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基から選択され；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＣＲ１ｃＲ１ｄＲ１ｅ、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｔＮＲ１ｃＲ１ｄ、Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣＲ１ｃＲ１ｄＲ１ｅ、Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＳＯ２Ｒ１ｆであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨおよびハロゲンにより置換されていることもある）から独立して選択され；
Ｒ１ｃは、Ｈ；
Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基；
Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ（ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）；
Ｃ２−Ｃ８−アルケニル（−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）；
Ｃ２−Ｃ８−アルキニル（−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）；および、
Ｃ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ＣＯＯＨ、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）；
から選択され、
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈであり；
Ｒ１ｆは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１０員のヘテロ環式基であり；
【００２７】
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、アルキルアミノカルボニル、および、−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨ、ハロゲンにより置換されていることもある）から独立して選択され；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、Ｈ；
Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基；
酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、および
Ｃ１−Ｃ８−アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）
から独立して選択され、
ｍおよびｎは、整数０、１および２から独立して選択され；そして、
ｔは、１および２から選択される整数であり；
ここで、該Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基は、特記しない限り、各々、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、−Ｃ（Ｏ）−酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基（Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルコキシ、Ｃ１Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＣＯＯＨ、または、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある）、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基（Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある）、または、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基（Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルにより置換されていることもある）により置換されていることもある］
の化合物を提供する。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、請求項１に記載の化合物を提供し、ここで、該化合物は、遊離または塩形態の式（Ｉａ）：
【化８】
0005390407.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｔＮＲ１ｃＲ１ｄおよび−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、ＨおよびＯＨから独立して選択され；
Ｒ１ｄは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、または、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基により置換されている）であり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基（−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されている）であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、Ｈであり；
Ｒ３ｄは、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基；またはＣ１−Ｃ８−アルキル（ＯＨ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族基または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）であり；
ｎは、０、１または２であり、
ｔは１であるか、または、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基を形成しており；そして、
【００２９】
【化９】
0005390407.tif 000010
は、
【化１０】
0005390407.tif 000011
から選択され、
ここで、
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２およびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
ｐは、１ないし３から選択される整数であり；そして
ｑは、１ないし４から選択される整数である］
である。
【００３０】
本発明の他の態様は、Ｒ１が適当に−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄであり（ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは適当にＨであり、Ｒ１ｄは適当にＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基である）、式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基は、フェニルであり、かつ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（例えば、メチル）（酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル（例えば、
【化１１】
0005390407.tif 000012
）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロ環式基、例えば、および／または、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルにより置換されている。
【００３１】
また、Ｒ１ｄが適当に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、例えば、ピリジン、ピラジン、ピペリジンおよびベンゾチアゾールであるとき。このヘテロ環式基は、適当に、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（例えば、メチル）、ＯＨおよびハロゲン（例えば、Ｃｌ）により置換されている。
【００３２】
また、Ｒ１は、適当に、−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＮＲ１ｃＲ１ｄであり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、適当に、Ｈであり、Ｒ１ｂは、適当に、ＨまたはＯＨであり、そして、ｍは適当に１である。Ｒ１ｄは、適当にＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基である。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基はフェニルであり、かつ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（例えば、メチル）（酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基により置換されていることもある）、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル（例えば、
【化１２】
0005390407.tif 000013
）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロ環式基、例えば、および／または、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニルにより置換されている。例えば、Ｒ１の適する例は、
【化１３】
0005390407.tif 000014
である。
【００３３】
また、Ｒ１ｄは、適当に、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、例えば、ピリジン、ピラジン、ピペリジンおよびベンゾチアゾールである。このヘテロ環式基は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（例えば、メチル）、ＯＨおよびハロゲン（例えば、Ｃｌ）により適当に置換されている。
【００３４】
Ｒ１は、また、適当に、Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄであり、ここで、Ｒ１ａＲ１ｂおよびＲ１ｃは、適当にＨであり、Ｒ１ｄはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基により置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルである。例えば、Ｒ１は、適当に、
【化１４】
0005390407.tif 000015
である。
【００３５】
Ｒ３は、適当に、−Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄにより置換されているＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基である。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族基は、フェニルである。好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＨであり、ｎは１であり、Ｒ３ｃはＨであり、そしてＲ３ｄはフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルである。例えば、Ｒ３は、適当に、
【化１５】
0005390407.tif 000016
である。
【００３６】
Ｒ３は、また、適当に、Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄである。好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＨであり、ｎは０、１または２であり、Ｒ３ｃはＨであり、そして、Ｒ３ｄは適当にＣ３−Ｃ１５−炭素環式基またはフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルである。例えば、Ｒ３は、適当に
【化１６】
0005390407.tif 000017
である。
【００３７】
また、Ｒ３ｄは、適当に、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロプロピル、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族基、例えばフェニル、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、例えば、ピリジン、ピペリジン、イソオキサゾールおよびモルホリンである。Ｒ３ｄは、また、適当に、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族基、および、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、およびＯＨにより置換されている）である。例えば、Ｒ３は、適当に、
【化１７】
0005390407.tif 000018
である。
【００３８】
Ｒ３は、また、適当に、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、例えばピロリジンである。この４員ないし１５員のヘテロ環式基は、好ましくは、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えば、シクロペンチルにより置換されている。例えば、Ｒ３は、適当に、
【化１８】
0005390407.tif 000019
である。
【００３９】
Ｒ３ｄは、また、適当に、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノである。
【００４０】
また、Ｒ３ｄおよびＲ３ｃは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基、例えばモルホリンまたはピペラジンを形成している。このヘテロ環式基は、ピペラジンの場合、メチルにより適当に置換されている。
【００４１】
【化１９】
0005390407.tif 000020
は、適当に、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基から選択される。好ましくは、
【化２０】
0005390407.tif 000021
は、適当に、Ｃ６芳香族性炭素環式基、例えばフェニルであり、それは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）およびＣ１−Ｃ８−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される少なくとも１個の基により適当に置換されていてもよい。
【００４２】
【化２１】
0005390407.tif 000022
は、また、適当に、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基、または、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する４員ないし１５員のヘテロ環式基である。
【００４３】
好ましくは、
【化２２】
0005390407.tif 000023
は、適当に、
【化２３】
0005390407.tif 000024
から選択され、ここで、Ｒ７は、適当に、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ＣＯＯＨまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル（例えば、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）である。
【００４４】
本発明の他の態様は、但し書きに係る以下の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。これらの化合物は、炎症性またはアレルギー性症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置剤の製造用の、遊離または塩形態の３−｛１−［（５−クロロ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−プロピオンアミド、Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−［２,４−ジオキソ−３｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−フェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル］−アセトアミド、４−｛６−クロロ−１−［２−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−２−オキソエチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−ブチルアミド、２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−フラン−２−イルメチル−アセトアミド、４−（２−｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル、Ｎ−（３,５−ジクロロ−フェニル）−２−｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセトアミド、２−｛１−［（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−フェネチル−アセトアミドおよび１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−３−フェニル−１,３,４,５,６,８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４',３'：４,５］チエノ［２,ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステルである。
【００４５】
さらに、本発明の態様は、本明細書で式（Ｉ）の化合物について記載したこれらの化合物の使用を提供する。
【００４６】
またさらなる態様では、本発明は、上述の実施態様のいずれかにおける、炎症性またはアレルギー性症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用の医薬の製造のための、遊離または塩形態の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染、肺癌腫、口腔乾燥症および乾性角結膜炎（keratoconjunctivitis sire）から選択される炎症性またはアレルギー性症状の処置用の医薬を製造するための、遊離または薬学的に許容される塩形態の上述の実施態様の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４８】
本発明の任意かつ全ての実施態様は、さらなる本発明の実施態様を説明するために、任意の他の実施態様と組み合わされ得ることが理解される。さらに、ある実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様の任意かつ全ての他の要素と組み合わされると意図する。可能ではない置換基の組合せは本発明の態様ではないことが、当業者に理解される。
【００４９】
塩および異性体
式（Ｉ）により表される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えば、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、メタンスルホン酸、（＋）カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のものが含まれる。これらの塩は、式（Ｉ）の化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００５０】
酸性（例えば、カルボキシル）の基を含有する式（Ｉ）の化合物は、また、塩基、特に、当分野で周知のものなどの薬学的に許容される塩基との塩を形成できる；適するそのような塩には、金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えば、ベネタミン、アルギニン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４（２−ヒドロキシ−エチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
【００５１】
不斉炭素原子またはキラリティーの軸がある化合物では、化合物は個々の光学活性異性体で、またはそれらの混合物として、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として、存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびに、それらの混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物の両方を包含する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、可能であれば、本発明の態様である。そのような互変異性体には、当業者に理解される通りのケト／エノール互変異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物を、実施例として後述する。
【００５４】
本発明のもう１つの実施態様は、以下の段階を含む、遊離または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する：
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化２４】
0005390407.tif 000025
（式中、
【化２５】
0005390407.tif 000026
、Ｒ３、Ｑｂは、Ｎであり、Ｑは請求項１に記載の通りである）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
0005390407.tif 000027
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ'はＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択される）の化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【化２７】
0005390407.tif 000028
の化合物を提供し、ここで、Ｒ'がＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるとき、そのアルコキシカルボニルを各々の酸に加水分解させ、得られる化合物をアミンと反応させ、アミド誘導体を生成させ、そして、
（ｉｉ）保護基を除去し、得られる遊離または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物を回収する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記および実施例に記載の反応および技法を使用して、製造できる。これらの反応は、用いる試薬および材料に適し、実行される変形に適する溶媒中で実施し得る。分子上に存在する官能基は、企図する変形と矛盾すべきでないことが、有機合成の当業者に理解されよう。これは、時々、本発明の所望の化合物を得るために、合成段階の順番を改変するか、または、他のものより優先してある特定の方法のスキームを選択する判断を必要とするであろう。
【００５６】
以下の反応スキームで示す合成中間体および最終生成物の様々な置換基は、当業者に理解されるように、必要であれば適する保護基を有する、完全に仕上げられた形態で、または、当業者に周知の方法により後で最終形態に仕上げられ得る前駆体の形態で、存在できる。置換基は、合成順序を通して様々な段階で、または、合成順序の完了後に、付加できる。多くの場合、一般的に使用される官能基の操作を使用して、ある中間体を他の中間体に、または、ある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変形できる。そのような操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および、多くの他のものである。置換基は、また、アルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化などの一般的な反応を使用して付加できる。そのような操作は当分野で周知であり、多くの参考文献がそのような操作の手順および方法の概要を述べている。多くの官能基操作のための例示および有機合成の一次資料への参照、並びに、有機合成の分野で一般的に使用される他の変形を述べる参考文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); および Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991) である。また、この分野での合成経路の計画における他の主要な考慮事項は、本発明の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であると認識されるであろう。所望の結果に応じて、これらの保護基の各々を、同じ分子中の他の保護基を除去せずに除去できるように、またはいくつかの保護基を同じ反応段階を使用して除去できるように、同じ分子内の多数の保護基を選択できる。熟達者のために多くの代替法を記載した権威ある説明は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999) である。
【００５７】
一般的に、本特許出願の範囲で記載される化合物は、スキーム１および２並びに実施例に記載の経路により合成できる。以下のスキームは、例示であり、本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【００５８】
例えば、スキーム１では、化合物１をアミンと反応させ、続いてホスゲンまたはトリホスゲンなどのその等価物により環化し、化合物２を提供する。化合物２をカルボン酸に加水分解し、ベンジルアミンまたはシクロペンチルアミンなどのアミンとカップリングし、化合物３を得る。化合物３をブロモ−酢酸メチルエステルなどの酢酸誘導体でアルキル化し、化合物４を提供する。化合物４を加水分解し、得られるカルボン酸をアミン、例えば、アリールアミンとカップリングし、化合物５を提供する。
【００５９】
スキーム１
【化２８】
0005390407.tif 000029
【００６０】
スキーム２は、ピリド縮合したピリミジン−２,４−ジオンへの経路を強調する。例えば、化合物６を、ウレイド−酢酸エチルエステルなどのウレア誘導体と、パラジウム（０）により触媒されるワンポット反応で反応させ、化合物７を提供する。スキーム１に記載の方法により化合物７をさらに誘導体化し、化合物８を提供できる。
【００６１】
スキーム２
【化２９】
0005390407.tif 000030
【００６２】
医薬用途
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）などのリゾリン脂質（ＬＰＬ）は、細胞膜結合前駆体から誘導される脂質シグナル伝達分子である（Stunff et al., J Cell Biochem, 92: 882-899 (2004)）。Ｓ１Ｐは、全ての真核細胞のタイプに見られる普遍的なリン脂質である、スフィンゴ脂質の代謝産物である。Ｓ１Ｐは、細胞内で産生され、適切な刺激で放出される。主なＳ１Ｐの細胞供給源には、血小板および組織マスト細胞が含まれる。Ｓ１Ｐ合成は、スフィンゴミエリナーゼによる内在性膜由来スフィンゴミエリンのセラミド（ＣＥＲ）への、次いで、セラミダーゼ（ceremidase）によるスフィンゴシンへの変換で始まる。次いで、スフィンゴシンは、２種のスフィンゴシンキナーゼ（ＳｐｈＫ１またはＳｐｈＫ２）の１種によるリン酸化で、Ｓ１Ｐに変換される（Spiegel and Milstien, Nat Rev Mol Cell Biol, 4: 397-407 (2003)）。セラミドおよびスフィンゴシンは、細胞増殖の停止およびアポトーシスと関連するが、Ｓ１Ｐは、細胞の増殖および生存に重要であると示された。Ｓ１Ｐは、細胞内と細胞外の両方で作用できるという点で、珍しい脂質である。細胞内Ｓ１Ｐは、仮想的小胞体結合受容体に結合し、細胞の活性化中の細胞内カルシウム貯蔵の放出を促進する。これらのリン脂質化合物の殆どは、異なるＳ１Ｐ受容体を効果的に区別できず、そして、物理化学的特性に乏しく、このことがそれらの医薬物質としての使用の可能性を制限している。従って、Ｓ１Ｐ受容体に結合するか、または他の方法でそれを調節し、かつ、特定のＳ１Ｐ受容体に選択的に結合できる、リン脂質ではない化合物に対する要望がある。
【００６３】
細胞外Ｓ１Ｐは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーの強力なリガンドとして作用する。最もよく特徴解析されたＳ１Ｐの作用は、内皮分化遺伝子−１（ＥＤＧ−１）ファミリーとして知られるＧＰＣＲのクラスへの結合により媒介される。今日までに、全部で５種のＥＤＧ受容体、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８が、高い親和性および特異性でＳ１Ｐと結合すると示された。これらの受容体は、各々、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５とも呼ばれる（Sanchez and Hla, J Cell Biochem, 92: 913-922 (2004)）。多数のＳ１Ｐの受容体の存在は、その機能がかなり多様であり得ることを意味する。Ｓ１Ｐ受容体は、幅広く行き渡った細胞および組織の分布を有し、そして、ヒトおよび齧歯類の種でよく保存されている（Spiegel and Milstien, Biochim Biophys Acta, 484:107-116 (2000); および Hla, Prostaglandins Other Lipid Mediat, 64: 135-142 (2001)）。Ｓ１Ｐ受容体は、様々なＧタンパク質と共役でき、幅広く多様な細胞応答を誘起できる（Goetzl and Rosen, J Clin Invest, 114:1531-1537 (2004); および Spiegel and Milstien, Nat Rev Mol Cell Biol, 4: 397-407 (2003)）。形質移入細胞を用いる研究は、Ｓ１Ｐ１受容体は、専らＧｉタンパク質を介してシグナル伝達し、アデニル酸シクラーゼを阻害し、そして、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）を刺激し、加えて、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）のＰＴＸ感受性活性化を刺激することを示した。Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３受容体は、Ｇｉ、ＧｑおよびＧ１２／１３を含む多数のＧ□サブタイプを介してシグナル伝達できる。Ｓ１Ｐ２は、Ｇｉを介してＲａｓ／ＭＡＰＫを活性化するが、Ｓ１Ｐ１と異なり、ＰＴＸ非感受性Ｇｑを介してＰＬＣを刺激し、Ｒｈｏを活性化する。Ｓ１Ｐ４は主にＧｉおよびＭＡＰＫ経路、そして、Ｓ１Ｐ５は、ＧｉおよびＧ１２と共役してアデニル酸シクラーゼを阻害するが、ＭＡＰＫを刺激しない。
【００６４】
いくつかの研究により、多くの細胞タイプが、Ｓ１Ｐ受容体の１つ以上のサブタイプを発現し、そして、多数のＳ１Ｐ受容体は、協同してＳ１Ｐに対する特定の生物学的応答を導き得ることが示された。結果として、Ｓ１Ｐは、多くの様々な生理学的機能への関与が示唆されている。Ｓ１Ｐの受容体は、単球、ＢおよびＴリンパ球、樹状細胞、マスト細胞、ナチュラルキラー細胞および好酸球を含む免疫系の細胞タイプで幅広く発現される（Lin and Broyce, Adv Immunol, 89: 141-167 (2006)）。最も研究されたＳ１Ｐの効果の１つは、リンパ球の遊走におけるその役割である。いくつかのタイプのＳ１Ｐ受容体へのＳ１Ｐの結合は、免疫細胞の遊走をインビトロで調節できるが、Ｓ１Ｐのリンパ球遊走、組織ホーミングおよび再循環に対するインビボ効果は、専らＳ１Ｐ１により媒介される（Brinkmann and Baumruker, Curr Opin Pharmacol, 6: 1-7 (2006)）。Ｓ１Ｐ受容体の薬学的アゴニストのインビボの有力な結果は、二次リンパ節でのリンパ球の隔離である。マスト細胞では、FcepsilonRI の誘発は、Ｓ１Ｐの放出を導き、それは、次いで、マスト細胞上に発現されたＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ２受容体を活性化する（Jolly et al., J Exp Med, 199: 959-970 (2004); および Jolly et al., Mol Immunol, 38:1239-1245 (2001)）。Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ２の活性化は、正常なマスト細胞の脱顆粒および走化性に必要とされる。急速に増大している文献は、Ｓ１Ｐが心血管機能のいくつかの局面に介在することを示唆している（Brinkmann and Baumruker, Curr Opin Pharmacol, 6: 1-7 (2006)）。インビトロの研究は、Ｓ１Ｐ投与が、様々な培養した、および、新鮮に単離した平滑筋細胞のタイプを収縮できることを示している（Watterson et al., Cell Signal, 17: 289-298 (2005)）。心血管効果は、Ｓ１Ｐについて、ラットおよびイヌの心臓で測定された（Sugiyama et al., Jpn J Pharmacol, 82: 338-42 (2000); Sugiyama et al., Cardiovasc Res, 46: 199-25 (2000); Yatomi et al., J Biochem, 121: 969-73 (1997); および Forrest et al., J Pharm Exp Therap, 309: 758-768 (2004)）。Ｓ１Ｐ３は、大脳動脈の血管収縮を媒介し、齧歯類で徐脈および高血圧を誘導すると判明した（Salomone et al., Eur J Pharmacol, 469: 125-34 (2003)）。血管内皮細胞では、Ｓ１Ｐは、インビトロで細胞の増殖および遊走を、そして、インビボで血管形成を刺激する（Lee et al., Cell, 99: 301-21 (1999)）。これらのＳ１Ｐ作用は、Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３受容体を介して媒介される。Ｓ１Ｐ１は、腫瘍血管形成および腫瘍増殖にも関与が示唆された。対照的に、Ｓ１Ｐ２は、インビボで内皮遊走、形態形成および血管形成の阻害効果を発揮する。加えて、肺内皮障壁機能は、Ｓ１Ｐ１のＳ１Ｐ活性化により増強され、内皮の透過性は、Ｓ１Ｐ２の活性化により高められる。上皮細胞では、Ｓ１Ｐ３受容体は、タイトジャンクションの再構築を誘導し、その結果、肺障壁の完全性を危険にさらすと示された。Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５の機能はあまりよく分かっていないが、Ｓ１Ｐ４受容体は、造血細胞および組織に局在すると示され（Graeler et al., Curr Top Microbiol Immunol, 246: 131-6 (1999)）、Ｓ１Ｐ５受容体は、主として神経受容体であり、齧歯類のリンパ系組織でもいくらか発現するが、ヒト組織ではより広い発現パターンであると示された（Im et al., J Biol Chem, 275(19): 14281-6 (2000); Neidernberg et al., Biochem Pharmacol, 64: 1243-50 (2002))。
【００６５】
Ｓ１Ｐ２は、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である［Okamoto H et al. (2000), Mazurais D et aI. (2002), An S et al., (2000), Ancellin N, Hla T. (1999)、ＵＳ５５８５４７６、ＷＯ２０００５６１３５およびＷＯ９９５４３５１］。多くの医学的に重大な生物学的過程は、Ｇタンパク質が関係するシグナル伝達経路により媒介される［Lefkowitz (1991)]。ＧＰＣＲのファミリーには、ホルモン、神経伝達物質、増殖因子およびウイルスの受容体が含まれる。ＧＰＣＲの特定の例には、ドーパミン、カルシトニン、アドレナリン作動性ホルモン、エンドセリン、ｃＡＭＰ、アデノシン、アセチルコリン、セロトニン、ヒスタミン、トロンビン、キニン、卵胞刺激ホルモン、オプシン、内皮分化遺伝子−１、ロドプシン、オドラント、サイトメガロウイルス、Ｇタンパク質自体、エフェクタータンパク質、例えばホスホリパーゼＣ、アデニルシクラーゼ、およびホスホジエステラーゼ、および、アクチュエータタンパク質、例えばプロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＣなどの多様な物質の受容体が含まれる。
【００６６】
本発明は、心血管疾患、消化器系の障害、生殖の疾患、末梢および中枢神経系の障害および呼吸器疾患に関連する、ヒトＳ１Ｐ２およびＳ１Ｐ４またはｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ４のいずれかのモジュレーターである化合物を提供する。本発明は、また、心血管疾患、消化器系の障害、生殖の疾患、末梢および中枢神経系の障害および呼吸器疾患の処置または予防に有用な化合物を同定するためのアッセイを提供する。本発明は、また、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ４に結合し、かつ／または、それらの活性を活性化または阻害する化合物、ならびに、そのような化合物を含む医薬組成物も特色とする。
【００６７】
Ｓ１Ｐ２：
Ｓ１Ｐ２発現は、幅広い多様な細胞タイプで立証され、血管形成および血管の透過性に関与すると示された。それは、さらに、線維芽細胞に対する活性化を介して、創傷治癒に関与すると示された。本発明は、Ｓ１Ｐ２に結合し、かつ／または、その活性を活性化または阻害する化合物、ならびに、そのような化合物を含む医薬組成物を特色とする。本発明の化合物は、従って、以下の処置および／または予防に有用である：
【００６８】
心血管疾患
血管の収縮に起因する疾患、例えば、くも膜下出血または脳梗塞後の脳血管痙攣性疾患、心血管痙攣性疾患、高血圧、腎臓疾患、心臓の梗塞、狭心症、不整脈、硬変に関連する門脈高血圧および硬変に関連する静脈瘤。
慢性頭痛などの血管の拡張に起因する疾患、例えば、片側性頭痛、緊張性頭痛、混合型の頭痛、群発性頭痛、痔核および心臓の疾患。
【００６９】
消化器系の障害
消化器疾患は、胃腸管の器官の原発性または二次性、急性または慢性疾患を含み、後天性または遺伝性、良性または悪性または異形成性であり得、そして、胃腸管の器官または身体全体を冒し得る。それらには、１）アカラシア、活発なアカラシア、嚥下障害、輪状咽頭の協調運動障害、食道以前の嚥下障害、びまん性食道痙攣、球感覚、バレット異形成、胃食道逆流症のような食道の障害、２）機能性消化不良、胃粘膜の炎症、胃炎、ストレス性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃の新生物のような胃および十二指腸の障害、３）急性または慢性膵炎のような膵臓の障害、脂肪便などの膵臓の外分泌または内分泌組織の不全、糖尿病、３.１）多発性内分泌腫瘍症候群、管腺癌、嚢胞腺癌、膵島細胞腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、グルカゴノーマ、ゾリンジャー・エリソン症候群、ＶＩＰ産生腫瘍症候群、吸収不良症候群のような外分泌または内分泌膵臓の新生物、４）腸の慢性炎症性疾患、クローン病、イレウス、下痢および便秘、結腸無力症、巨大結腸症、吸収不良症候群、潰瘍性大腸炎などの腸の障害、４.１）過敏性腸症候群のような機能性腸障害、４.２）家族性ポリポーシス、腺癌、原発性悪性リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、ポリープ、結腸および直腸の癌などの腸の新生物が含まれるが、これらに限定されない。医学的症状には、過敏性腸症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流症、胃不全麻痺、術後イレウス、腸偽閉塞および薬剤誘発性通過遅延も含まれる。
【００７０】
眼障害
単純または非増殖性網膜症および増殖性網膜症を含む網膜症、例えば、鎌状赤血球貧血、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、嚢胞状黄斑浮腫、網膜静脈および動脈閉塞、全形態の視神経炎、加齢黄斑変性症、網膜剥離、網膜色素変性症、スタルガルト病、ベストの卵黄様網膜変性、レーバー先天黒内障、および他の遺伝性網膜変性症、病的近視、早産児の網膜症、およびレーベル遺伝性視神経症、角膜移植または角膜屈折矯正手術の後遺症、乾性角結膜炎またはドライアイおよびヘルペス角膜炎。
【００７１】
創傷治癒
創傷治癒の促進用の血管新生剤として、独立して、または、スフィンゴシンホスフェートまたはＳ１Ｐ機能のモジュレーターと組み合わせて、特に糖尿病性創傷の処置用。
【００７２】
呼吸器疾患
本発明の物質、特にＳ１Ｐ２および／またはＳ１Ｐ４活性を有するものは、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に特に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応亢進、リモデリングまたは疾患の進行の低減をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業上の喘息および細菌感染後に誘導される喘息を含むいかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。喘息の処置は、また、例えば４または５歳未満の、喘鳴症状を示し、「喘鳴児」（医学的関心が高く、現在しばしば初発または初期の喘息患者と同定される、確立された患者のカテゴリー）と診断されたか、または診断可能な対象の処置を包含すると理解されるべきである。喘息の処置における予防効力は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重篤度の低下、肺機能の改善または気道反応性亢進の改善により証明されよう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを限定または阻止するための、またはそれを意図する治療、例えば抗炎症剤（例えば副腎皮質ステロイド）または気管支拡張剤の必要性の低下により、証明され得る。喘息における予防の有益さは、「モーニング・ディップ」の傾向のある患者において、特に明白であり得る。「モーニング・ディップ」は、喘息患者の実質的な割合に共通し、例えばおよそ午前４時ないし６時の時間、すなわち、通常、それ以前に投与された対症的喘息治療剤から実質的に離れた時間での喘息発作を特徴とする、認知された喘息性症候群である。
【００７３】
本発明を適用し得る他の炎症性または閉塞性気道疾患および症状には、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに、他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果である気道反応性亢進の悪化が含まれる。本発明は、また、例えば、急性、アラキジン性（arachidic）、カタル性、クループ性（croupus）、慢性または結核様（phthinoid）気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用し得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺（頻繁に気道閉塞を伴う、慢性または急性の、塵の反復的吸入により引き起こされる、炎症性の、一般的には職業性の、肺疾患）も含まれる。
【００７４】
Ｓ１Ｐ４：
主として免疫系細胞におけるＳ１Ｐ４受容体の存在は、この増殖因子受容体を標的化するかけがえのない機会を与える。Ｓ１Ｐ４発現は、主として脾臓および末梢血細胞に見られる。Ｓ１Ｐ４は、ヒトリンパ球からのサイトカイン産生に関与すると主張されている（Wang et al, FASEB 19: 1731-1733 (2005)）。そのリンパ組織での特異的発現のために、それは、移植ならびに炎症性および免疫性障害において、治療的潜在能力を有する。
【００７５】
本発明の化合物は、従って、リンパ球相互作用、例えば移植に媒介される疾患または障害、例えば、細胞、組織または器官の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶、または、臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、ＩまたはＩＩ型糖尿病およびそれに伴う障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底にある異常反応を伴うこともある炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症レベルの傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的に媒介される障害の皮膚的出現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、他のもの、癌、例えばＴ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック（例えば超抗原に誘導される）、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎または慢性細菌感染の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または実質臓器移植の例には、膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が含まれる。
【００７６】
Ｓ１Ｐ２レギュレーターを含む、血管収縮または拡張に起因する疾患の治療薬および／または予防薬。Ｓ１Ｐ２レギュレーターは、Ｓ１Ｐ２に特異的に結合し、アンタゴニズムまたはアゴニズムを示す。従って、Ｓ１Ｐ２アンタゴニストは、例えば、くも膜下出血または脳梗塞後の脳血管痙攣性疾患、心血管痙攣性疾患、高血圧、腎臓疾患、心臓の梗塞、狭心症、不整脈、硬変に関連する門脈高血圧、および、硬変に関連する静脈瘤などの、血管収縮に起因する疾患の処置および／または予防に有用である。一方、Ｓ１Ｐ２アゴニストは、慢性頭痛、例えば、片側性頭痛、緊張性頭痛、混合型の頭痛、群発性頭痛、痔核および心臓の疾患などの、血管の拡張に起因する疾患の処置および／または予防に有用である。
【００７７】
本発明は、Ｓ１Ｐ２発現または活性のレギュレーター（および／または、Ｓ１Ｐ２シグナル伝達経路のタンパク質の活性または発現のレギュレーター）を含む医薬組成物、ならびに、１種またはそれ以上のそのようなレギュレーターおよび薬学的に許容される担体を合わせることによる、そのような組成物の製造方法を含む。また本発明に含まれるのは、使用のための指示書と共に包装された、本発明のスクリーニングアッセイを使用して同定されるレギュレーターを含む医薬組成物である。Ｓ１Ｐ２活性のアンタゴニストであるか、またはＳ１Ｐ２発現を低減させたレギュレーターのために、指示書は、血液および心血管の疾患、末梢および中枢神経系の障害、ＣＯＰＤ、喘息、泌尿生殖器系の障害および炎症性疾患の処置用の医薬組成物の使用を特定するであろう。Ｓ１Ｐ２活性のアゴニストであるか、またはＳ１Ｐ２発現を増加させるレギュレーターのために、指示書は、血液および心血管の疾患、末梢および中枢神経系の障害、ＣＯＰＤ、喘息、泌尿生殖器系の障害および炎症性疾患の処置用の医薬組成物の使用を特定するであろう。
【００７８】
消化器疾患は、胃腸管の器官の原発性または二次性、急性または慢性疾患を含み、後天性または遺伝性、良性または悪性または異形成性であり得、そして、胃腸管の器官または身体全体を冒し得る。それらには、（１）アカラシア、活発なアカラシア、嚥下障害、輪状咽頭の協調運動障害、食道以前の嚥下障害、びまん性食道痙攣、球感覚、バレット異形成および胃食道逆流症のような食道の障害；（２）機能性消化不良、胃粘膜の炎症、胃炎、ストレス性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃の新生物のような胃および十二指腸の障害；（３）急性または慢性膵炎のような膵臓の障害、脂肪便などの膵臓の外分泌または内分泌組織の不全、糖尿病、（３.１）多発性内分泌腫瘍症候群、管腺癌、嚢胞腺癌、膵島細胞腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、グルカゴノーマ、ゾリンジャー・エリソン症候群、ＶＩＰ産生腫瘍症候群および吸収不良症候群のような外分泌または内分泌膵臓の新生物；（４）腸の慢性炎症性疾患、クローン病、イレウス、下痢および便秘、結腸無力症、巨大結腸症、吸収不良症候群、潰瘍性大腸炎などの腸の障害、（４.１）過敏性腸症候群のような機能性腸障害；（４.２）家族性ポリポーシス、腺癌、原発性悪性リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、ポリープおよび結腸または直腸の癌などの腸の新生物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
医学的症状には、過敏性腸症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流症、胃不全麻痺、術後イレウス、腸偽閉塞および薬剤誘発性通過遅延も含まれる。
【００８０】
これらの化合物は、現在知られているＳ１Ｐ受容体リガンドよりも特異的な薬理学的作用様式を有し得る。本発明は、Ｓ１Ｐ３受容体に媒介される生物学的活動の阻害方法を提供する。本発明は、また、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌；急性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息などの慢性肺疾患の急性炎症性増悪、表面の上皮性細胞傷害（例えば、経角膜的凍結（transcomeal freezing）または皮膚の火傷）および心血管疾患（例えば、虚血）などの疾患の処置または予防における、そのような処置または予防を必要としている対象でのＳ１Ｐ３モジュレーター（アゴニストおよびアンタゴニスト）の使用方法を提供する。さらに、本発明は、例えば、Ｓ１Ｐ３受容体に媒介される生物学的活動の調節、または、上述のものなどの疾患の処置または予防において使用できる化合物および組成物を提供する。
【００８１】
Ｓ１Ｐ３受容体に媒介される生物学的活動には、例えば、カルシウム動員、ＶＥＧＦ合成、ＩＬ−８合成、血小板活性化、細胞遊走、ホスホイノシチド加水分解、ｃＡＭＰ形成の阻害またはアクチン重合が含まれ得る。好ましくは、Ｓ１Ｐ３受容体に媒介される生物学的活動には、アポトーシス、血管形成、創傷治癒の阻害、炎症、癌侵襲性またはアテローム発生が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましくは、Ｓ１Ｐ３受容体に媒介される生物学的活性は、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸癌または前立腺癌を導き得る細胞増殖である。ある実施態様では、細胞増殖はＬＰＡにより刺激される。
【００８２】
もう１つの実施態様では、Ｓ１Ｐ３受容体に媒介される生物学的活動には、ＡＲＤＳおよび喘息のような慢性肺疾患の急性炎症性増悪などの急性肺疾患を導き得る、脂肪酸レベル（例えば、遊離脂肪酸およびリゾホスファチジルコリン）の上昇が含まれ得る。
【００８３】
また他の実施態様では、活性化Ｔ細胞はＳ１Ｐ３受容体を有するので、Ｓ１Ｐ３を遮断する化合物は、潜在的に有効な免疫抑制剤であり得る。Ｓ１Ｐ３アンタゴニストは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、非糸球体腎炎、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病および自己免疫性溶血性貧血を含むがこれらに限定されない、様々な自己免疫性および関連する免疫性障害において有用であり得る。加えて、Ｓ１Ｐ３アンタゴニストは、臓器移植において使用できる。
【００８４】
本発明は、Ｓ１Ｐ３受容体に媒介される生物学的活動の阻害方法を提供する。本発明は、また、卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌；急性肺疾患、ＡＲＤＳ、喘息などの慢性肺疾患の急性炎症性増悪、表面の上皮性細胞の傷害（例えば、経角膜的凍結または皮膚の火傷）および心血管疾患（例えば、虚血）などの疾患の処置または予防における、Ｓ１Ｐ３モジュレーター（アゴニストおよびアンタゴニスト）の使用方法を提供する。
【００８５】
喘息は、多数の遺伝的および環境的要因の相互作用の結果として生じると考えられ、３つの大きい特色により特徴付けられる：１）気管支収縮に起因する間欠性および可逆性の気道閉塞、粘液産生の増加、および、気道の狭小化を導く気道壁の肥厚、２）気道の反応性亢進、および、３）気道の炎症。ある種の細胞は、喘息の炎症反応に決定的であり、それらには、Ｔ細胞および抗原提示細胞、ＩｇＥを産生するＢ細胞、およびマスト細胞、好塩基球、好酸球、およびＩｇＥを結合する他の細胞が含まれる。これらのエフェクター細胞は、気道中のアレルギー性反応の部位に蓄積し、毒性産物を放出し、それは、急性の病態に、最終的には障害に関連する組織の破壊に貢献する。平滑筋細胞、肺上皮性細胞、粘液産生細胞および神経細胞などの他の常在細胞も、喘息の個体では異常であり得、病理に貢献し得る。臨床的には間欠性喘鳴および息切れとして現れる喘息の気道閉塞は、一般的に、即時の処置を必要とする最も切迫した疾患の症状であるが、この疾患に関連する炎症および組織破壊は、最終的には喘息を長期の管理を要する慢性かつ重症の障害にする不可逆的変化を導き得る。
【００８６】
慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎に起因する気腫および末梢気道閉塞の混合から生じる気流の閉塞と生理学的に定義される状態である［Botstein (1980)］。気腫は、肺の気腔の異常な拡大を導く肺胞壁の破壊を特徴とする。慢性気管支炎は、臨床的には、連続する２年の各年における３ヶ月にわたる慢性湿性咳の存在と定義される。ＣＯＰＤでは、気流閉塞は、通常、進行性であり、部分的にのみ可逆性である。ＣＯＰＤ発症の圧倒的に最も重要なリスク因子は喫煙であるが、この疾患は非喫煙者にも生じる。
【００８７】
本発明は、また、例えば、急性、アラキジン性（arachidic）、カタル性、クループ性（croupus）、慢性または結核様（phthinoid）気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。本発明が適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺（頻繁に気道閉塞を伴う、慢性または急性の、塵の反復的吸入により引き起こされる、炎症性の、一般的には職業性の、肺疾患）も含まれる。
【００８８】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業上の喘息および細菌感染後に誘導される喘息を含むいかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。喘息の処置は、また、例えば４または５歳未満の、喘鳴症状を示し、「喘鳴児」（医学的関心が高く、現在しばしば初発または初期の喘息患者と同定される、確立された患者のカテゴリー）と診断されたか、または診断可能な対象の処置を包含すると理解されるべきである（便宜上、この特定の喘息状態を「幼児喘鳴症候群（wheezy-infant syndrome）」と呼ぶ）。嚢胞性線維症などの肺線維症および関連疾患も、本発明に適用できる。
【００８９】
喘息の処置における予防効力は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重篤度の低下、肺機能の改善または気道反応性亢進の改善により証明されよう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを限定または阻止するための、またはそれを意図する治療、例えば抗炎症剤（例えば副腎皮質ステロイド）または気管支拡張剤の必要性の低下により、証明され得る。喘息における予防の有益さは、「モーニング・ディップ」の傾向のある患者において、特に明白であり得る。「モーニング・ディップ」は、喘息患者の実質的な割合に共通し、例えばおよそ午前４時ないし６時の時間、すなわち、通常、それ以前に投与された対症的喘息治療剤から実質的に離れた時間での喘息発作を特徴とする、喘息性症候群と認識される。
【００９０】
それらの抗炎症活性に関して、特に、好酸球活性化の阻害に関連して、本発明の物質は、また、好酸球関連障害、例えば、好酸球増加症、特に、気道および／または肺に影響する場合の過好酸球増加症を含む、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的な好酸球性浸潤に関する）、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に、後生動物）の寄生（熱帯性好酸球増多症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および、薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害の結果であるか、またはこれらに伴う気道の好酸球関連障害の処置に有用である。
【００９１】
Ｓ１Ｐ２は、胎児肺線維芽細胞ＩＭＲ−９０細胞および肺などの様々な呼吸器組織で高く発現される。上述の組織における発現は、Ｓ１Ｐ２の呼吸器疾患との関連を示唆する。Ｓ１Ｐ２は、呼吸器系の疾患の処置または診断に使用できる。
【００９２】
例えば炎症性気道疾患での炎症症状の阻害における本発明の物質の有効性は、例えば、Szarka et al, J Immunol Methods, 202: 49-57 (1997); Renzi et al, Am Rev Respir Dis, 148: 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, 96: 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, 20: 1-8 (1999); および Fozard et al., Eur J Pharmacol, 438: 183-188 (2002) に記載された通り、気道炎症または他の炎症症状の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルで立証し得る。
【００９３】
糸球体腎炎、糖尿病性腎症、狼瘡腎炎、高血圧に誘導される腎症、間質性腎線維症、薬物曝露の合併症に起因する腎線維症、ＨＩＶ関連腎症、移植片神経障害、全ての病因による肝線維症、感染に起因する肝機能不全、アルコールに誘導される肝炎、胆樹の障害、肺線維症、肺高血圧、急性肺傷害、ＡＲＤＳ、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒物による肺疾患、梗塞後の心臓の線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管の狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼の瘢痕、角膜の瘢痕、増殖性硝子体網膜症、外傷または手術創に起因する創傷の治癒中に起こる真皮の過剰または肥厚性の瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下の癒着、強皮症、線維硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、潰瘍、神経機能の障害、雄性の勃起不全、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性の癌、腫瘍転移増殖、放射線に誘導される線維症、血栓症を含む疾患。
【００９４】
本発明の物質は、また、特に上述のものなどの閉塞性または炎症性気道疾患の処置における、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤などの他の薬物と組み合わせて使用するための併用治療剤として、例えば、そのような薬物の治療的活性の増強剤として、または、そのような薬物の必要な用量または起こり得る副作用を低減する手段として、有用である。本発明の物質は、固定された医薬組成物において他の薬物と混合され得るか、または、他の薬物と、別個に、その前に、それと同時に、またはその後に、投与され得る。
【００９５】
従って、本発明は、上述の本発明の物質の、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せを含み、当該本発明の物質および当該薬物は、同一であるかまたは別個の医薬組成物中にある。
【００９６】
適する抗炎症剤には、ステロイド、特に、ブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートなどのグルココルチコステロイド、または、ＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８,２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ariflo（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、および、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に開示のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；および、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノー��、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、
【００９７】
および、出典明示により本明細書の一部とするＷＯ００７５１１４の遊離または塩または溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物、好ましくは、その実施例の化合物、特に式
【化３０】
0005390407.tif 000031
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、ＷＯ０４／１６６０１の遊離または塩または溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物、および、ＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９３２１９、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０、ＷＯ０５／０７９０８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＷＯ０５／０７７３６１、ＷＯ０５／０８４６４０、ＷＯ０５／０８９７６０、ＷＯ０５／０９０２８７、ＷＯ０５／０９０２８８、ＷＯ０５／０９２８６０、ＷＯ０５／０９２８８７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＥＰ１５７４５０１、ＵＳ０５／２５６１１５、ＷＯ０５／１０２３５０およびＵＳ０５／２７７６３２の化合物が含まれる。
【００９８】
適する気管支拡張剤には、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Chiesi）、およびグリコピロレートが含まれるが、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５およびＷＯ０５／０７７３６１に記載のものも含まれる。
【００９９】
抗炎症剤と気管支拡張剤の双方である適する薬物には、双方のベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えば、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＷＯ０４／７４２４６ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／０８９８９２およびＵＳ０５／２５６１１４に開示のものが含まれる。
【０１００】
適する抗ヒスタミン剤には、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン（loratidine）、デスロラタジン（loratidine）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（tefenadine）、ならびに、ＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示のものが含まれる。
【０１０１】
他の有用な本発明の物質と抗炎症剤の組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Schering-Plough のアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takeda のアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６,７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびＵＳ６１６６０３７（特に請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に請求項８）、ＷＯ００／６６５５９（特に請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【０１０２】
上記に従い、本発明は、また、Ｓ１Ｐ受容体の活性化への応答により媒介される症状、例えば、炎症性またはアレルギー性症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法を提供し、それは、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。他の態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体の活性化への応答により媒介される症状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用の医薬の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０１０３】
製剤および投与
本発明の物質は、任意の適する経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば、静脈内に；吸入により、例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内に、例えば、アレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、例えば、アトピー性皮膚炎の処置において；または直腸に、例えば、炎症性腸疾患の処置において、投与し得る。
【０１０４】
さらなる態様では、本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩の形態で、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は、上述の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤などの併用治療剤を含有し得る。そのような組成物は、常套の希釈剤または賦形剤および製剤学の分野で知られている技法を使用して製造し得る。従って、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用の製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形態をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の霧化可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【０１０５】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７などのヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤、またはこれらの混合物を含有し、かつ、エタノール（２０重量％まで）などの当分野で知られている１種またはそれ以上の共溶媒、および／または、１種またはそれ以上のオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤、および／または、１種またはそれ以上のラクトースなどの増量剤を含有し得る。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式（Ｉ）の化合物を、場合により、所望の粒子サイズ分布のラクトースなどの希釈剤または担体、および、水分による製品の性能の劣化に対する保護を補助する化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含有する。組成物が霧状製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、および、界面活性剤であり得る安定化剤を含有する媒体に溶解または懸濁した式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１０６】
本発明は、以下のものを含む：
（ａ）例えば、エアロゾルまたは他の霧化可能な組成物、または、例えば微粒子化された、吸入可能な微粒子の形態の、吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物；
（ｂ）吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物を含む、吸入可能な医薬；
（ｃ）吸入装置を伴う、吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬品；および
（ｄ）吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物を含有する吸入装置。
【０１０７】
本発明の実施において用いる式（Ｉ）の化合物の投与量は、当然、例えば、処置される特定の症状、所望の効果、および、投与の様式に応じて変化するであろう。一般に、適する吸入による１日の投与量は、約０.００５−１０ｍｇであり、一方、経口投与には、適する１日の用量は、約０.０５−１００ｍｇである。
【０１０８】
医薬的アッセイ
化合物がＳ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３受容体においてＳ１Ｐ活性をアンタゴナイズする能力を、ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して調べた。
ヒトＳ１Ｐ２またはＳ１Ｐ３受容体を発現するＣＨＯ細胞から、細胞懸濁液のホモジナイズおよび４００００ｇ、３０分間、４℃での遠心分離により、膜調製物を生成させた。上清を除去し、ペレットを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡバッファーに再懸濁し、上記の通りに遠心分離した。ペレットを再懸濁し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１０９】
ＧＴＰγＳ結合アッセイのために、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技法を使用した。試験化合物の連続希釈物を、１ウェル当たり５ｎＭ Ｓ１Ｐ、膜１.２５μｇ、ＳＰＡビーズ０.５ｍｇ、０.３μＭ ＧＤＰおよび１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムを有する９６ウェルのオプティプレート（optiplate）に入れた。アッセイ成分を２時間インキュベートし、確実に平衡が達成されるようにした。１ウェル当たり３００ｐＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの添加によりアッセイを開始し、６０分間インキュベートし、その後３０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、Packard TopCount を読み取った。
【０１１０】
Activity Base (IDBS, UK）を使用して、４つのパラメータのロジスティック曲線にフィットさせることによりデータを分析し、各化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１１１】
ＣＨＯ Ｇα１６ Ｓ１Ｐ４：
このアッセイは、ＣＨＯ Ｓ１Ｐ４／Ｇα１６細胞クローンにおいて、内在性アゴニストＳ１Ｐに媒介されるＣａ２＋の細胞内変化を測定する：ヒトＳ１Ｐ４ ｃＤＮＡ（HSEDG4; GenBank（商標） Accession Number AJ000479）および乱交雑のＧα１６を安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および相対湿度９５％で培養する。これらの細胞を３８４ウェルの黒色プレートに播く（細胞１０'０００個／ウェル）。２４時間後、細胞にＦｌｕｏ４−ＡＭ（１.６μＭ、ＨＢＳＳ中、および、２.５ｍＭプロベネシド）を１時間、３７℃で負荷する。洗浄後、細胞をＦＬＩＰＲに移す。試験化合物を、様々な濃度で（＜１００μＭ）、ＨＢＳＳ中、ＢＳＡの存在下、最終濃度０.１％で添加し、蛍光の変化（アゴニズムの指標）を記録する。Ｓ１Ｐを２０−３０分後に、最大の活性の８０％を誘導する濃度（ＥＣ８０）でウェルに添加する。各添加の後、時点を以下の通りにまとめる：アゴニストの添加前の２０時点（２秒）（Ｆｂａｓｅ）およびアゴニストの添加後の６０時点（１または２秒）。これは、最大の蛍光（Ｆｍａｘ）の測定を可能にする。比（Ｆｍａｘ−Ｆｂａｓｅ）／Ｆｂａｓｅを試験化合物濃度のログ（log）に対してプロットし、XLfit-4 ソフトウェアを使用してＩＣ５０（相対的アンタゴニズム）を測定する。阻害＜２０％の化合物を「不活性」とみなす。各プレートで並行して、アゴニストの用量応答曲線を決定する。
【０１１２】
下記の実施例の化合物は、一般的に、ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにおいて、１０μＭより低いＳ１Ｐ２ ＫＢ値を有する。例えば、実施例１−１、１−１３、２−１および３−４の化合物は、各々０.０００８、０.００１９、０.００３６および０.００４８μＭのＳ１Ｐ２ ＫＢ値を有する。下記の実施例の化合物は、一般的に、ＧＴＰ ＣＨＯ Ｇα１６ Ｓ１Ｐ４アッセイにおいて、１０μＭより低いＳ１Ｐ４ ＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１−１、１−３５および１−３７の化合物は、各々、０.４２、０.０１５および０.８８μＭのＳ１Ｐ４ ＩＣ５０値を有する。
【０１１３】
本発明の好ましい化合物は、下表１に示す通りである。
実施例１−１ないし１−３７：
表１
【表１】
0005390407.tif 000032
【０１１４】
【表２】
0005390407.tif 000033
【０１１５】
【表３】
0005390407.tif 000034
【０１１６】
【表４】
0005390407.tif 000035
【０１１７】
【表５】
0005390407.tif 000036
【０１１８】
【表６】
0005390407.tif 000037
【０１１９】
【表７】
0005390407.tif 000038
【０１２０】
【表８】
0005390407.tif 000039
【０１２１】
本発明のさらなる好ましい化合物は、下記の表２に示す通りである。
実施例２−１ないし２−４：
表２
【表９】
0005390407.tif 000040
【０１２２】
本発明のさらに好ましい化合物を、実施例３−１および３−１０ないし３−１７として下表３に示す。化合物３−２ないし３−９は、既知の化合物である。
化合物３−２ないし３−９および実施例３−１および３−１０ないし３−１７：
表３
【表１０】
0005390407.tif 000041
【０１２３】
【表１１】
0005390407.tif 000042
【０１２４】
【表１２】
0005390407.tif 000043
【０１２５】
【表１３】
0005390407.tif 000044
【０１２６】
【表１４】
0005390407.tif 000045
【０１２７】
さらなる好ましい本発明の化合物は、下記の表５に示す通りである。
実施例５−１ないし５−１０：
表５
【表１５】
0005390407.tif 000046
【０１２８】
【表１６】
0005390407.tif 000047
【０１２９】
【表１７】
0005390407.tif 000048
【０１３０】
さらなる化合物は、下記の表６に示す通りである。
化合物６−１ないし６−３：
表６
【表１８】
0005390407.tif 000049
【０１３１】
さらなる好ましい本発明の化合物は、下記の表７に示す通りである。
実施例７−１ないし７−６：
表７
【表１９】
0005390407.tif 000050
【０１３２】
【表２０】
0005390407.tif 000051
【０１３３】
下記の実施例を参照し、本明細書に記載の方法または当業者に知られている他の方法を使用して、実施態様の化合物を合成する。
【０１３４】
ある種の実施態様による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることを理解すべきである。本明細書内の化学構造は可能な互変異性体の一方しか表さないので、好ましい実施態様は、描かれた構造のいかなる互変異性体も包含することを理解すべきである。
【０１３５】
本発明は、例示のために本明細書に記載した実施態様に限定されず、上記の開示の範囲内にある全てのそのような形態を包含することが理解される。
【０１３６】
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用するＬＣＭＳシステムで行う。これらは、Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer の組合せ、または、SQD Mass Spectrometer を備えた Waters Acquity UPLC である。[M+H]+ は、モノアイソトピック分子量を表す。
【０１３７】
ＮＭＲスペクトルは、ICON-NMR を使用する自由使用（open access）の Bruker AVANCE 400 NMR 分光計で行う。スペクトルは２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して照合する。
【０１３８】
様々な出発物質、中間体、および好ましい実施態様の化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーなどの常套の技法を使用して単離および精製し得る。特記しない限り、全ての出発物質は、供給業者から入手し、さらに精製せずに使用する。塩は、既知の塩形成法により、化合物から製造し得る。
【０１３９】
加えて、様々な入手可能な市販の試薬および原料を利用した。そのような試薬および原料には、［Isolute（商標）(Biotage から入手可能）などの例を含む］が含まれ、示した供給業者から容易に入手できる。
【実施例】
【０１４０】
下記の実施例ならびに本願全体を通して、以下の略号は、以下の意味を有する。定義されていなければ、用語は、それらの一般的に受け入れられている意味を有する。
使用する略号は、以下の通りである：
【表２１】
0005390407.tif 000052
【０１４１】
実施例の製造
実施例１−１  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸
ＭｅＯＨ（３００μＬ）中の｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（中間体Ｂ）（１０ｍｇ）の白色懸濁液を、５Ｍ ＫＯＨ（２００μＬ）で処理する。白色懸濁液を室温で終夜撹拌したままにする。反応混合物を水で希釈し、厚い白色沈殿を得、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させる。水相を希ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。これを最小量のＤＭＦに取り、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水中の０−１００％ＭｅＣＮ−０.１％ＴＦＡ）によりさらに精製し、［Ｍ＋Ｈ］＋４４８の表題化合物を得る。
【０１４２】
実施例１−２  Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−（３−シクロペンチルカルバモイルメチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−アセトアミド
（２０ｍｇ、４４.７４ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（４ｍｇ、４６.９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８.７ｍｇ、４９.２１ｍｍｏｌ）を、バイアルに入れ、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）で処理する。ＤＩＰＥＡ（１９.４μＬ、１１１.９ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。ＬＣＭＳ分析は、主要な生成物の形成を示した。ＤＭＳＯを真空で終夜除去する。残渣を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。分離した有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。
【０１４３】
実施例１−３ないし１−７、１−９ないし１−２９、１−３１、１−３２、１−３５および１−３７
これらの化合物は、シクロペンチルアミンを適切な市販のアミン類で置き換えることにより、実施例１−２と同様に製造する。
【０１４４】
実施例１−８  Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセトアミド
ＮＭＰ（８ｍｌ）中の｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸（０.５１５ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０.１６６ｍｌ、１.２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（０.４５２ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、１−メチルピペラジン（１４０.３μＬ、１.２６ｍｍｏｌ）で処理する。室温で５分後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に分配する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）でさらに洗浄する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）、塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、茶色の油状物を得る。残渣をＭｅＣＮ（５ｍｌ）に取り、１０ｇの Varian の予め充填されたシリカカートリッジに通し、ＭｅＣＮで、次いでＥｔＯＡｃで溶出し、不純物を除去する。ＭｅＯＨで生成物をカラムから溶出する。ＭｅＯＨ画分を合わせ、真空で濃縮し、乾燥させ、［Ｍ＋Ｈ］＋５３０の表題化合物を得る。
【０１４５】
実施例１−３０  Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛３−［２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセトアミド
｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６.６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン（１４.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加する。混合物をＤＩＰＥＡ（４８.６μＬ、２.７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌する。ＤＣＭ（５ｍｌ）を混合物に添加し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄する。酸性の水相を、ｐＨがｐＨ７−８になるまで１Ｍ ＮａＯＨで処理する。生成物を水相からＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。有機部分を合わせ、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物［Ｍ＋Ｈ］＋５４４を得る。
【０１４６】
実施例１−３３  ［（Ｒ）−１−（２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸（５０.９ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９.４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２５.７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加する。撹拌している混合物をＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０.２７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌する。撹拌しながら水を混合物に添加し、固体を生じさせる。これを濾過し、水で洗浄し、［Ｍ＋Ｈ］＋６１６の表題化合物を得る。
【０１４７】
実施例１−３４  ［（Ｓ）−１−（２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸（５０.１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０.１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２２.８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加する。撹拌している混合物をＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０.２７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌する。撹拌しながら水を混合物に添加し、固体を生じさせる。これを濾過し、水で洗浄し、表題化合物；［Ｍ＋Ｈ］＋６１６を得る。
【０１４８】
実施例１−３７  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
実施例１−３７は、２−ブロモ−Ｎ−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（中間体Ｎ）を２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（中間体Ｃ）で置き換えることにより、実施例３−１０と同様に製造する。
【０１４９】
実施例２−１  Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセトアミド
この化合物は、実施例１−２と同様に、｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸（中間体Ａ）を（｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−酢酸）（中間体Ｄ）で置き換え、シクロペンチルアミンを５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルアミンに置き換えて表題化合物を得ることにより製造する。この反応は、溶媒としてＤＭＦを使用して実施する。
【０１５０】
実施例２−２ないし２−３：
これらの化合物は、実施例２−１と同様に、５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルアミンを適当な購入できるアミン類で置き換えることにより製造する。
【０１５１】
実施例２−４  （４−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−フェニル）−酢酸
（４−［１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（中間体Ｋ）（１０５.４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を、撹拌したトルエン（１０ｍｌ）中のビス（トリブチルスズ）オキシド）（２ｅｑ、０.３８ｍｍｏｌ、１９３.１μＬ）の溶液に添加する。混合物を還流で、１２０℃で７２時間加熱する。トルエンを真空で除去し、赤色／茶色の油状残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とに分配する。得られる沈殿を濾過し、ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥させ、［Ｍ＋Ｈ］＋５２４の表題化合物を得る。
【０１５２】
実施例３−１  （２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物は、実施例１−２と同様に、中間体Ａを［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル］−酢酸で置き換え、シクロペンチルアミンを５−クロロ−２,４−ジメトキシアニリンで置き換えることにより製造し、表題化合物を得る。この反応は、ＤＣＭ中で実施する。
【０１５３】
化合物３−２ないし３−９
これらの化合物およびそれらの製造方法は、知られている。
【０１５４】
実施例３−１０  ｛１−［（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に（２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｌ）（２２６.７ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（中間体Ｎ）（２５６.５ｍｇ、０.９０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４５.１ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で３時間撹拌する。得られる混合物を水で処理し、沈殿を真空下で濾過する。固体を水、イソヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させ、［Ｍ＋Ｈ］＋４７９の表題化合物を得る。
【０１５５】
実施例３−１１  ｛１−［（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸
丸底フラスコに、｛１−［（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０.９ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＣＭ（１.５ｍｌ）およびＴＦＡ（１.５ｍｌ）で処理する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。残渣を最小量のＤＣＭに取り、真空で濃縮する。この過程をＥｔＯＡｃで２回、ＭｅＯＨで２回繰り返し、表題化合物［Ｍ＋Ｈ］＋４２２を得る。
【０１５６】
実施例３−１２  Ｎ−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセトアミド
乾燥ＮＭＰ（１.５ｍｌ）中の｛１−［（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸（１３.５ｍｇ、０.０３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３.３ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４.８９μＬ、０.０３５ｍｍｏｌ）を添加する。橙色の溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで１−メチルピペラジン（３.８９μＬ、０.０３５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されるまで監視する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分配する。有機層を分離し、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を、５ｇの Isolute（商標）SCX2（固体に支持されたスルホン酸樹脂）カートリッジを通し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３で溶出することにより、精製する。塩基性のアンモニア洗浄液を真空で濃縮し、表題化合物を白色固体［Ｍ＋Ｈ］＋５０５として得る。
【０１５７】
実施例３−１３  ２−［３−（２−アミノ−エチル）−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミドトリフルオロアセテート
（２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に取り、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理する。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で処理する。５分後に、存在する白色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋４３３。
【０１５８】
実施例３−１４  Ｎ−（２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−エチル）−３−メチル−ブチルアミド
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−［３−（２−アミノ−エチル）−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミドトリフルオロアセテート（７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミンを添加し（０.０６ｍｌ、０.４３ｍｍｏｌ）、続いてイソバレリルクロリド（３０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで水（３ｍｌ）で処理する。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋５１７.３。
【０１５９】
実施例３−１５  シクロブタンカルボン酸（２−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−エチル）−アミド
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−［３−（２−アミノ−エチル）−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミドトリフルオロアセテート（７５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミンを添加し（０.０６ｍｌ、０.４３ｍｍｏｌ）、続いてシクロブタンカルボニルクロリド（３０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜室温で撹拌する。水（３ｍｌ）、次いでＥｔＯＡｃを混合物に添加し、懸濁液を得、それを濾過し、固体を除去する。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、［Ｍ＋Ｈ］＋５１５の表題化合物を得る。
【０１６０】
実施例３−１６  Ｎ−（３,５−ジクロロ−フェニル）−２−（３−エチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−アセトアミド
ＤＣＭ（１.５ｍｌ）中の（３−エチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−酢酸（７２ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基；０.１１ｍｌ、０.６３ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、３,５−ジクロロフェニルアミン（４７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を終夜撹拌し、次いで水（３ｍｌ）およびエーテル（２ｍｌ）で処理する。得られる固体を濾過し、水（３ｘ）、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。ＭｅＯＨでトリチュレートし、表題化合物を得る。
【０１６１】
実施例３−１７  Ｎ−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−（３−エチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−アセトアミド
ＤＣＭ（１.５ｍｌ）中の（３−エチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−酢酸（７２ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基；０.１１ｍｌ、０.６３ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミン（４７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を終夜撹拌し、次いで水（３ｍｌ）およびエーテル（２ｍｌ）を添加する。得られる混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋３９３。
【０１６２】
実施例４−１  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｒ）（２２.１ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理する。反応混合物を室温で撹拌し、出発物質が消費されるまでＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより監視する。３時間後、反応混合物を最小量のＤＣＭで希釈し、真空で濃縮する。残渣を最小量のＭｅＯＨに取り、真空で濃縮し、再度、最小量のＥｔＯＡｃに取り、真空で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋４４９。
【０１６３】
実施例４−２  ｛５−クロロ−１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の｛５−クロロ−１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｔ）（１０.１ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）の溶液を含むバイアルに、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１０ｍｌの丸底フラスコに移し、最小量のＤＣＭで希釈し、真空で濃縮する。残渣を最小量のＤＣＭに取り、真空で濃縮する。この過程をＤＣＭで１回、ＥｔＯＡｃで２回、そしてＭｅＯＨで１回、溶媒をその度に真空で濃縮して繰り返し、最終的に表題化合物を得る。
【０１６４】
実施例４−３  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｖ）（１５ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）の溶液を含有するバイアルに、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を１０ｍｌの丸底フラスコに移し、最小量のＤＣＭで希釈し、真空で濃縮する。この過程を、ＤＣＭで１回、ＥｔＯＡｃで２回、そしてＭｅＯＨで１回、溶媒をその度に真空で濃縮して繰り返し、最終的に［Ｍ＋Ｈ］＋４４８.９３の表題のものを得る。
【０１６５】
実施例５−１  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（中間体Ｉ）（４００ｍｇ、０.８９３ｍｍｏｌ）のオフホワイト色の懸濁液を、５Ｍ ＫＯＨ（５ｍｌ）で処理する。得られる白色懸濁液を室温で終夜撹拌したままにし、澄んだ溶液を得る。水性反応混合物を希ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化し、厚い白色沈殿を得、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を淡い黄色の固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋４３４。
【０１６６】
実施例５.２ Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−（３−シクロペンチルカルバモイルメチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−アセトアミド
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸（実施例５−１）（２０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１９.３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。次いで、反応混合物をシクロペンチルアミン（４.１２ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応を室温で終夜静置する。反応をＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより分析し、真空で濃縮する。残渣をＤＣＭに取り、１Ｍ ＨＣｌで洗浄する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋５０１
【０１６７】
実施例５−３ないし５−１０：
これらの化合物は、実施例５−２と同様に、シクロペンチルアミンを適当な市販のアミン類で置き換えることにより製造する。
【０１６８】
化合物６−１ないし６−３：
これらの化合物およびそれらの製造方法は、知られている。
【０１６９】
実施例７−１  ｛１−［（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸
段階１：（２−アミノ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−アセトイルポリスチレン：
Wang 樹脂上のＦＭｏｃグリシン（５００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、負荷量＝０.８５ｍｍｏｌ／ｇ）に、ピペリジン（ＤＭＦ中の２０％溶液５ｍｌ）を添加する。得られるスラリーを室温で１時間振盪し、次いで濾過し、ＤＭＦ（３ｘ１ｍｌ）で洗浄する。得られる樹脂をピペリジン（２０％、ＤＭＦ中、５ｍｌ）で処理し、室温で振盪する。１時間後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ１ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮する。次いで、樹脂をＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−２,４−ジオン（ＷＯ２００６０７４１８７に記載の方法に従い製造する）（２５０ｍｇ）で処理し、室温で１２日間振盪する。次いで、樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、次いで真空で乾燥させ、表題化合物を得る。
【０１７０】
段階２：（５−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトイルポリスチレン：
（２−アミノ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−アセトイルポリスチレン（段階１の粗生成物）に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のトリホスゲン（６０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。樹脂を室温で２日間振盪し、次いで真空下で濾過する。次いで、樹脂をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を得る。
【０１７１】
段階３：｛１−［（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸
（５−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトイルポリスチレン（段階２の粗生成物）に、Ｎ−メチルピロリドン（４ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（中間体Ｎ）（０.４５Ｍ）の溶液を添加し、続いてテトラメチルグアニジン（０.２ｍｌ）を添加する。樹脂を室温で６日間振盪し、次いで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｘ２ｍｌ）で洗浄する。ＣＨ２Ｃｌ２（１.２５ｍｌ）中のＴＦＡ（１.２５ｍｌ）で処理することにより樹脂を切断し、続いて分取ＨＰＬＣを使用して精製し（ＭｅＣＮ、Ｈ２ＯおよびＴＦＡで抽出）、表題化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋４３８。
【０１７２】
実施例７−２−７−６：
表７で挙げたこれらの化合物は、実施例７−１と同様に、５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,３］オキサジン−２,４−ジオンを適当なイサト酸無水物誘導体で置き換えることにより製造する。イサト酸無水物誘導体は、購入できるか、または、文献の方法を使用して製造する。
【０１７３】
中間体の製造：
中間体Ａ  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸
この化合物の製造は、実施例１−１に記載の通りである；［Ｍ＋Ｈ］＋４４８。
【０１７４】
中間体Ｂ  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中の（２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸メチルエステル（１ｇ、４.２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１０ｍｇ、６.４０４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（中間体Ｃ）（１.４２ｇ、４.６９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌したままにする。反応混合物を水で希釈し、クリーム色の沈殿を得、それを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を［Ｍ＋Ｈ］＋４６２の淡い黄色の固体として得る。
【０１７５】
中間体Ｃ  ２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
ＤＣＭ中の５−クロロ−２,４−ジメトキシアニリン（５ｇ）の冷却した（０℃）溶液を、アルゴン雰囲気下で、ブロモアセチルブロミド（２.４ｍｌ）で滴下して処理する。５分後に、ＴＥＡ（７.５ｍｌ）を滴下して添加し、２０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ベージュ色の固体を得る。これをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の２０−１００％ｎ−ヘキサンで溶出し、表題化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋３０８。
【０１７６】
中間体Ｄ  ｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−酢酸
乾燥ＤＣＭ（２.５ｍｌ）中の｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｅ）（４７０ｍｇ、０.９１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０.３７ｍｌ、２.９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴン下で、ＴＦＡ（２.５ｍｌ）を滴下して処理する。１８時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、白色固体を得る。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.2 (t, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.2 (d, 3H), 4.9 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.32 (q, 2H), 2.75 (t, 2H). [M+H]+ 458.
【０１７７】
中間体Ｅ  ｛２,４−ジオキソ−３−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−酢酸（中間体Ｆ）（９３２ｍｇ、２.２７ｍｍｏｌ）、２−（アミノエチル）ベンゼン（１.２ｅｑ、３４４ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１.２ｅｑ、１.０３５ｇ、２.７２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ、７１１μＬ、４.５４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で４８時間撹拌する。混合物を蒸留水（５ｍｌ）で希釈し、続いて０.１Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機部分を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Varian Mega Bond silica ７０ｇ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０−８０％）により精製し、表題化合物を白色結晶性固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.3 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.35 (d, 4H), 7.3 (d, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.8 (t, 3H), 1.5 (s, 9H).  [M+H]+ 514.
【０１７８】
中間体Ｆ  ［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−酢酸
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体Ｇ）（１.４ｇ、３.２ｍｍｏｌ）の溶液を、水性水酸化ナトリウム（０.５Ｍ、１０ｍｌ）で処理する。室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨを真空で除去し、得られる混合物を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、不純物を除去する。分離した水相を希ＨＣｌ（０.１Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.1 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.4 (d of d, 4H), 7.25 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).  [M+H]+ 411.
【０１７９】
中間体Ｇ  ［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
丸底フラスコ中の［４−（２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体Ｈ）（９.５ｇ、２９.３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２.５ｅｑ、１０.３１ｇ、７３.３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦで処理する。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１.０２ｅｑ、４.２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下してアルゴン下で添加する。反応懸濁液を室温で１時間撹拌する。反応混合物を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で濃縮する。表題化合物を茶色の粘性の油状物として得、静置して結晶化させる。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.2 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.2 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.6 (s, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (t, 3H). [M+H]+ 439.
【０１８０】
中間体Ｈ  ［４−（２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
段階１：［４−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル
丸底フラスコに、イサト酸無水物（５ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（６.０５ｇ、３３.７ｍｍｏｌ）を入れる。酢酸（１１ｍｌ）を添加し、反応を９０℃で４０分間加熱し、次いで室温に放冷する。得られる懸濁液を蒸留水で希釈し、白色沈殿を得る。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.75 (d of d, 2H), 5.56 (s broad, NH2), 3.85 (q, 3H), 3.62 (s, 2H) [M+H]+ 299.
【０１８１】
段階２：［４−（２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の［４−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（１４.２ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０.５ｅｑ、７.０３ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ、１６.５ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）で、室温で撹拌しながら、滴下漏斗により滴下して処理する。１時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。分離した有機層を蒸留水で洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を純粋な白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz); 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.1 (q, 3H), 3.6 (s, 2H), 1.22 (t, 2H).  [M+H]+ 325.
【０１８２】
中間体Ｉ  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−酢酸（中間体Ｊ）（３９５ｍｇ、１.０７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９４ｍｇ、１.１８６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルアミン（２９３ｍｇ、１.１８６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（２.５ｅｑ、６１８μＬ）で処理する。反応溶液を室温で撹拌し、２４時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。分離した有機相を合わせ、水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋４４８。
【０１８３】
中間体Ｊ  （３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−酢酸
段階１：（２−アミノ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル
２−アミノメチル−フェニルアミン（１.５４ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３.０６ｍｌ、２０.２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン中で還流する。１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中のエチルブロモアセテート（１.１２ｍｌ、１０.１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと１時間かけて添加し、沈殿をもたらす。反応混合物を還流で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋１９５。
【０１８４】
段階２：（２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸メチルエステル
（２−アミノ−ベンジルアミノ）−酢酸メチルエステル（０.５０ｇ、２ｍｍｏｌ）およびビス（トリクロロメチル）カルボネート（０.５４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間撹拌する。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出し、表題化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋２２１。
【０１８５】
段階３：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸メチルエステル
丸底フラスコ中の（２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸メチルエステル（９.５ｇ、２９.３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２.５ｅｑ、１０.３１ｇ、７３.３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦで処理する。Ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１.０２ｅｑ、４.２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下してアルゴン下で添加する。反応懸濁液を室温で１時間撹拌する。反応混合物を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で濃縮する。表題化合物を茶色の粘性の油状物として得、静置して結晶化する。［Ｍ＋Ｈ］＋３３５。
【０１８６】
段階４：（３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）−酢酸
乾燥ＤＣＭ中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸メチルエステル（４７０ｍｇ、０.９１６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、ＴＦＡで滴下して処理し、続いてトリエチルシランを添加する。５時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、白色固体を得る。濾過により表題化合物を得、続いて白色固体として真空で乾燥する。［Ｍ＋Ｈ］＋２７９。
【０１８７】
中間体Ｋ  ［４−｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル
［４−（２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（中間体Ｈ）（２.０ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２.５ｅｑ、２.１４ｇ、１５.５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（中間体Ｃ）（１.０２ｅｑ、１.９９ｇ、６.４９ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコを、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）で処理する。反応を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を蒸留水で希釈し、１５分間撹拌する。形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋５５２
【０１８８】
中間体Ｌ  （２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｇ、０.１３２ｍｏｌ）の冷却した（＜５℃）溶液に、ＤＣＭ（７０ｍｌ）中のトリホスゲン（１４.０８ｇ、０.０４７ｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下して添加し、温度を５℃より低く維持する。得られる白色／クリーム色の沈殿を、トリエチルアミン（２１ｍｌ、０.１４５ｍｏｌ）を滴下して処理し、反応の温度を５℃より低く維持する。明るい黄色の反応混合物を徐々に室温に温まらせ、終夜撹拌する。水（２５０ｍｌ）を反応混合物に撹拌しながら添加する。混合物を分配し、水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍｌ）、水（２ｘ１５０ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮し、淡い橙色の固体を得る。これを、次いで、イソヘキサン中で３０分間スラリー化し、濾過し、次いで加熱しながらＤＣＭ（９０ｍｌ）に取る。次いで、溶液を週末にかけて冷蔵庫中に置く。形成される結晶性物質を濾過し、最小量の冷ＤＣＭで洗浄し、表題化合物を得る。
【０１８９】
中間体Ｍ  （２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌しているＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のイサト酸無水物（２５ｇ、０.１５ｍｏｌ）の溶液に、グリシンｔｅｒｔブチルエステル（３０.６４ｇ、０.１８ｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（５２ｍｌ、０.３７ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加する。得られる懸濁液を５０℃で３時間、６０℃で３０分間、次いで７０℃で３０分間加熱する。次いで、反応混合物を室温に放冷し、水（３００ｍｌ）で処理する。得られる溶液を室温で３０分間撹拌し、水（２００ｍｌ）でさらに希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水（２ｘ３００ｍｌ）、塩水（１ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮し、真空下で乾燥させ、表題化合物を桃色がかった白色の固体として得る。
【０１９０】
中間体Ｎ  ２−ブロモ−Ｎ−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド
ＤＣＭ中の４−アミノ−２,６−ジクロロ−ピリジン（４.７ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ブロモアセチルブロミド（２.５６ｍｌ、２９.４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を０℃に冷却し、５分間撹拌し、その後トリエチルアミン（７.８７ｍｌ、５７.７ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。反応混合物を徐々に室温に温まらせ、４８時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で数回洗浄する。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカ（ＤＣＭ／イソヘキサン）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
【０１９１】
中間体Ｐ  ウレイド−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（１２ｍｌ）中のグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１５.１３ｇ、８９.５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２ｍｌ）中のシアン酸カリウム（８.８９ｇ、１０７.４ｍｍｏｌ）の温かい溶液を一度に添加する。澄んだ溶液を６５℃ないし７０℃に１５分間加熱し、その後、加熱を取り止め、氷浴中で０℃に冷却する。ＭｅＯＨ（約５ｍｌ）を添加して形成された油状物を溶解し、混合物を０℃で静置する。形成された結晶を濾過し、氷水（３ｘ２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋１７４。
【０１９２】
中間体Ｑ  （２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル
２−５ｍｌ Biotage マイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２.５ｍｏｌ％、４.６ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｏｌ％、２２.３ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）、ウレイド−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２３.７ｍｇ、１.２１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７３６.６ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を入れる。メチル３−ヨードピリジン−２−カルボキシレート（２００.４ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−４−ジオキサン（４ｍｌ）を添加する。容器を密閉し、マイクロ波中、１２０℃で５４００秒間処理する。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、デカンタする。これのＬＣＭＳ（＋ＥＬＳ）は、生成物を示さなかった。水を残渣に添加し、白色固体を生じさせる。この物質のＬＣＭＳ（＋ＥＬＳ）は、生成物を示した。物質をＥｔＯＡｃに取り、塩水（３ｘ２０ｍｌ）で、次いで水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄する。有機部分を Celite（登録商標）に通し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋２７８。
【０１９３】
中間体Ｒ  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１４.９ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（２６.５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０.９ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の入った２５ｍｌの丸底フラスコを、ＤＭＦ（３ｍｌ）で処理し、溶液を室温で撹拌する。２時間後、反応混合物を水で処理し、１０分間撹拌する。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、［Ｍ＋Ｈ］＋５０５の表題化合物を得る。
【０１９４】
中間体Ｓ  （５−クロロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−５ｍｌのマイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２.５ｍｏｌ％、４.１ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｏｌ％、２４.９ｍｇ、０.０３２１ｍｍｏｌ）、ウレイド−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０.３ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７８.９ｍｇ、１.６０５ｍｍｏｌ）を加える。２−クロロ−４−ヨード−ニコチン酸エチルエステル（２０８.９ｍｇ、０.６４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１,４−ジオキサン（４ｍｌ）を添加する。容器を密閉し、マイクロ波中、１２０℃で３６００秒間処理する。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、塩水（３ｘ２０ｍｌ）で、次いで水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄する。有機部分を Celite（登録商標）に通し、溶媒を真空で除去する。粗製の物質を最小量のＤＣＭに取り、１０ｇの Isolute（商標）の予め充填された Silica II カートリッジに負荷し、１００％イソヘキサンないし５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋３１２
【０１９５】
中間体Ｔ  ｛５−クロロ−１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
バイアルに（５−クロロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３.１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（５８.１ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２４.３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を入れる。混合物をＤＭＦ（３ｍｌ）で処理し、溶液を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で処理し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮する。イソヘキサン：ＥｔＯＡｃの溶離剤系でフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、粗製の物質を精製し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋５３９。
【０１９６】
中間体Ｕ  （２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−５ｍｌのマイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２.５ｍｏｌ％、６.６ｍｇ、０.０２３１ｍｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｏｌ％、２７.１ｍｇ、０.０４６３ｍｍｏｌ）、ウレイド−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５９ｍｇ、１.４８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７７０.２ｍｇ、２.３１５ｍｍｏｌ）を入れる。３−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル（２１６.３ｍｇ、０.９２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１,４−ジオキサン（４ｍｌ）を添加する。容器を密閉し、マイクロ波中、１２０℃で、３ｘ３６００秒間処理する。ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、次いで、それを塩水（３ｘ２０ｍｌ）および水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。有機相を Celite（登録商標）（フィルター材料）に通し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋２７８。
【０１９７】
中間体Ｖ  ｛１−［（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍｌの丸底フラスコに、（２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３.９ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（３０.５ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８４.６ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ）を入れる。混合物をＤＭＦ（２ｍｌ）で処理し、溶液を室温で終夜撹拌する。水を混合物に添加し、固体を生じさせる。これを濾過し、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物を得る。