(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005406302.tif 000031
の９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの製造方法であって、
ａ）ラジカル開始剤の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロ又はブロモである）と反応させて式II
【化２】
0005406302.tif 000032
（式中、Ｘはクロロ又はブロモである）の化合物
とするステップか、
ａａ）金属触媒の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロである）と反応させて式II
【化３】
0005406302.tif 000033
（式中、Ｘはクロロである）の化合物とするステップ、
ｂ）適切な溶媒の存在下、式IIの化合物を塩基と反応させて、式III
【化４】
0005406302.tif 000034
の化合物とするステップ、及び
ｃ）１,２−デヒドロ−６−ニトロベンゼンの存在下、式IIIの化合物を、式IV
【化５】
0005406302.tif 000035
の化合物に変換するステップ、及び
ｄ）金属触媒の存在下、式IVの化合物を水素源と共に水素化するステップ、を含んでなる製造方法。
【請求項２】
ａ）ラジカル開始剤の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロ又はブロモである）と反応させて式II
【化６】
0005406302.tif 000036
（式中、Ｘはクロロ又はブロモである）の化合物とするステップを含んでなる、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式IV
【化７】
0005406302.tif 000037
の化合物。
【請求項４】
式III
【化８】
0005406302.tif 000038
の化合物の製造方法であって、
ａ）ラジカル開始剤の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロ又はブロモである）と反応させて式II
【化９】
0005406302.tif 000039
（式中、Ｘはクロロ又はブロモである）の化合物とするステップ、及び
ｂ）適切な溶媒の存在下で、式IIの化合物を塩基と反応させるステップ、
を含んでなる製造方法。
【請求項５】
Ｘがブロモである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ａａ）金属触媒の存在下、シクロペンタジエンをＣＣｌ4と反応させて、式II
【化１０】
0005406302.tif 000040
（式中、Ｘはクロロである）の化合物とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
ａａ）金属触媒の金属成分が、ルテニウム、銅、鉄、パラジウム及びラジウムから選択される金属触媒の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロである）と反応させて式II
【化１１】
0005406302.tif 000041
（式中、Ｘはクロロである）の化合物とするステップ、
ｂ）適切な溶媒の存在下、式IIの化合物を、アルカリ金属アルコラートから選択される塩基と反応させ、式III
【化１２】
0005406302.tif 000042
の化合物とするステップ、及び
ｃ）１,２−デヒドロ−６−ニトロベンゼンの存在下、式IIIの化合物を、式IV
【化１３】
0005406302.tif 000043
の化合物に変換するステップ、及び
ｄ）金属触媒の存在下、式IVの化合物を水素源と共に水素化するステップ、を含んでなる請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの調製物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンは、例えばＷＯ２００７／０４８５５６に記載されるように、ベンゾノルボルネン殺真菌剤の調製物についての重要な中間体である。
【０００３】
ＷＯ２００７／０４８５５６からは、
ａ）亜硝酸アルキルの存在下、式Ａ
【０００４】
【化１】
0005406302.tif 000002
【０００５】
の化合物を、式Ｂ
【０００６】
【化２】
0005406302.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ'及びＲ"は、例えばＣ1−Ｃ4アルキルである）の化合物と反応させ、式Ｃ
【０００８】
【化３】
0005406302.tif 000004
【０００９】
の化合物とすること、
ｂ）好適な金属触媒の存在下、式Ｃの化合物を水素化し、式Ｄ
【００１０】
【化４】
0005406302.tif 000005
【００１１】
の化合物とすること、
ｃ）式Ｄの化合物をオゾン処理後、還元剤で処理し、式Ｅ
【００１２】
【化５】
0005406302.tif 000006
【００１３】
の化合物とすること、
ｄ）式Ｅの化合物をトリフェニルホスフィン／四塩化炭素と反応させ、式Ｆ
【００１４】
【化６】
0005406302.tif 000007
【００１５】
の２,９−ジクロロメチリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルネンとすること、及び
ｅ）金属触媒の存在下、式Ｆの化合物を水素化し、９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンとすること、
により９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンを調製することが知られている。
【００１６】
従来技術の不利な点は、当該産物の収率を低減させる多数の反応ステップである。さらに、扱いが難しいオゾン処理反応、及びトリフェニルホスフィンの使用が必要である高価なステップｄ）は、当該プロセスを非経済的にし、且つ大スケール製造には不適である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、本発明の目的は、９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの新規な製造方法であって、既知の方法の不利な点を回避しつつ、且つ高収率及び良好な質で、反応ステップが少なく経済的に有利な方法で、９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの調製を可能にする製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
すなわち、本発明によれば、式Ｉ
【００１９】
【化７】
0005406302.tif 000008
【００２０】
の９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの製造方法であって、
ａ）ラジカル開始剤の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロ又はブロモである）と反応させて式II
【００２１】
【化８】
0005406302.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｘはクロロ又はブロモである）の化合物
とするステップか、
ａａ）金属触媒の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロである）と反応させて式II
【００２３】
【化９】
0005406302.tif 000010
【００２４】
（式中、Ｘはクロロである）の化合物とするステップ、
ｂ）適切な溶媒の存在下、式IIの化合物を塩基と反応させて、式III
【００２５】
【化１０】
0005406302.tif 000011
【００２６】
の化合物とするステップ、及び
ｃ）１,２−デヒドロ−６−ニトロベンゼンの存在下、式IIIの化合物を、式IV
【００２７】
【化１１】
0005406302.tif 000012
【００２８】
の化合物に変換するステップ、及び
ｄ）金属触媒の存在下、式IVの化合物を水素源と共に水素化するステップ、を含んでなる製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本方法のある実施態様は、
ａ）ラジカル開始剤の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロ又はブロモである）と反応させて式II
【００３０】
【化１２】
0005406302.tif 000013
【００３１】
（式中、Ｘはクロロ又はブロモである）の化合物とするステップを含んでなる。
【００３２】
反応ステップａ）及びａａ）：
式IIの化合物は、以下：
【００３３】
【化１３】
0005406302.tif 000014
【００３４】
（式中、Ｘはクロロ又はブロモである）の異性体又はその混合物として生じる可能性がある。
【００３５】
反応ステップａ）及びａａ）の生成物は、続く反応ステップｂ）用に使用できる。式IIの特定の異性体又は異性体混合物の単離又は精製は必要ない。式IIの化合物及びその異性体及び式IVの化合物は、新規であり、且つ特に本発明の方法のために開発されたので、本発明のさらなる対象を構成する。
【００３６】
原理上、以下のクラスの多数のラジカル開始剤を、反応ステップａ）に応用できる：有機過酸化物（例えば、過酸化メチルエチルケトン、過酸化ベンゾイル）、有機アゾ化合物、金属塩及び錯体（Ｃｕ、Ｒｕ）。好ましいラジカル開始剤は、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジベンゾイル及びペルオキシ二炭酸ビス（ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）から選択される。特に、アゾビスイソブチロニトリルが好ましい。
【００３７】
反応ステップａ）は、高温で、好ましくは２０〜１００℃で、好ましくは６０〜１００℃で、最も好ましくは８０〜９０℃で有利に行われる。特に過酸化物又はアゾ化合物での開始の下、ブロモトリクロロメタンの使用が好ましい。
【００３８】
特に好ましい反応ステップａａ）において、金属触媒の存在下、シクロペンタジエンをＣＣｌ4と反応させ、式II
【００３９】
【化１４】
0005406302.tif 000015
【００４０】
（Ｘはクロロである）の化合物とする。ステップａａ）について、ラジカル開始剤の存在は、必要ではないが、触媒ローディングを低減するために有利になり得る（少量の触媒使用）。
【００４１】
触媒用の好適な金属は、例えば、ルテニウム、銅、鉄、パラジウム及びロジウムから選択される。好ましい触媒は、ルテニウム(II）又は銅（Ｉ）錯体を含有する。特に好ましい触媒は、アミン−リガンド、特に、ジアミン又はトリアミンリガンドと組み合わせて、Ｒｕ（ＰＰｈ3）3Ｃｌ2、Ｒｕ（クメン）ＰＰｈ3Ｃｌ2、Ｒｕ（Ｃｐ）ＰＰｈ3Ｃｌ2、グラブス（Grubbs）Ｉ（ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム）及びＣｕＣｌからなる群から選択される。グラブスＩ、ＣｕＣｌ／テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）又はペンタメチルジエチレントリアミンは最も好ましい触媒である。
【００４２】
反応ステップａａ）は、不活性溶媒の存在下で行うことができ、Ｒｕ触媒を使用する場合は溶媒無しで行うことが好ましい。反応ステップａａ）は、高温で、特に２０〜１００℃で、好ましくは６０〜１００℃で、最も好ましくは６０〜８０℃で有利に行われる。反応ステップａａ）の生成物は、可能性のある３つの異性体の混合物である。特定の異性体又は異性体混合物の単離又は精製は必要ない。
【００４３】
反応ステップａａ）の好ましい実施態様は、０．５〜２ｍｏｌ％、特に１ｍｏｌ％の銅Ｉ、好ましくはＣｕＣｌと、１〜４ｍｏｌ％、特に２ｍｏｌ％のテトラメチルエタン−１,２−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下、シクロペンタジエンと、アセトニトリル中の１．５〜３等量、特に２等量の四塩化炭素との混合物を加熱することにより効率的に行われ、蒸留後に単離収率７０〜８０％の生成物を提供できる。
【００４４】
上記のラジカル開始剤、特にＮ,Ｎ−アゾビスイソブチロニトリルの触媒量（通常１ｍｏｌ％）を反応混合物に添加することにより触媒量ローディングの低減が可能である（少量の触媒使用）。
【００４５】
反応ステップａａ）はさらなる利点を有する。ＣＣｌ4の使用は高額ではなく、四塩化炭素の付加生成物（ＣＴＣＭ−シクロペンテン）は、ブロモ誘導体（ＢＴＣＭ−シクロペンテン）よりもより安定であり、反応は発熱性が少ないため、大スケール製造に適し、且つ次のステップで臭化物アニオンを発生させない。
【００４６】
反応ステップａ）及びａａ）において、ＣＣｌ3Ｂｒ又はＣＣｌ4を、シクロペンタジエンに対して過剰量で使用し、好ましくは１等量のシクロペンタジエンに対し、１．５〜５等量、特に２〜３等量のＣＣｌ3Ｂｒ又はＣＣｌ4を使用する。
【００４７】
反応ステップｂ）：
反応ステップｂ）の好ましい塩基は、アルカリ金属アルコラート、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はＮａＮＨ2又はリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミドである。
【００４８】
ケトン及びエステル以外全ての不活性溶媒を使用できる。反応ステップｂ）として適切な溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルシクロヘキサン（ＭＣＨ）又はその混合物、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグリム（dyglime）及びトルエンから選択される。
【００４９】
反応ステップｂ）として適切なさらなる溶媒はクロロベンゼンである。
【００５０】
反応ステップｂ）は、−２０〜＋２０℃の温度範囲で、好ましくは−１０℃〜１０℃の温度で、最も好ましくは−５℃〜５℃の温度で有利に行われる。
【００５１】
本発明の好ましい実施態様によれば、式IIIの化合物（その溶液）は、単離することなく次の反応ステップで直接使用される。式IIIの化合物は、式Ｉの化合物の調製のための重要な中間体である。式IIIの化合物は、（ａ）Moberg, C.; Nilsson, M. J. Organomet. Chem. 1973, 49, 243-248、（ｂ） Siemionko, R. K.; Berson, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3870-3882、により知られている。
【００５２】
しかしながら、かかる参考文献に記載される調製方法は、非常に好ましくない。その理由は以下の通りである。１）当該方法は、記載の通り再生できなかった（得られる収率が低かった）、２）非上に高額で自然発火性且つ毒性の出発物質（ニッケロセン（nickelocen））を利用する、３）多量の金属廃棄物（ニッケル含有化合物）を生成する、４）当該方法は、工業的使用のためにスケールアップできない（大量のニッケロセンの使用はできず、大量のニッケロセンは扱いが危険である）。
【００５３】
これとは対照的に、シクロペンタジエンから出発する式IIIの化合物の調製は、新規且つ非常に効率的な方法であるため、本発明のさらなる対象を構成する。
【００５４】
従って、本発明のさらなる対象は、式III
【００５５】
【化１５】
0005406302.tif 000016
【００５６】
の化合物の調製のための方法であり、
当該方法は、
ａ）ラジカル開始剤の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロ又はブロモである）と反応させて式II
【００５７】
【化１６】
0005406302.tif 000017
【００５８】
（式中、Ｘはクロロ又はブロモである）の化合物とするステップ、及び
ｂ）適切な溶媒の存在下で、式IIの化合物を塩基と反応させるステップ、
を含んでなる。
【００５９】
反応ステップｃ）
１,２−デヒドロ−６−ニトロベンゼンは、インサイチュで作られる
［例えば、L.Paquette et al, J. Amer. Chem. Soc. 99, 3734 (1977) and  H. Seidel, Chemische Berichte, 34, 4351 (1901)に記載されるように、式（Ａ）
【００６０】
【化１７】
0005406302.tif 000018
【００６１】
の６−ニトロアントラニル酸から出発して］。
【００６２】
反応ステップｃ）は、高温で、好ましくは３０℃〜６０℃、最も好ましくは３０〜４０℃の温度で行われる。
【００６３】
反応ステップｄ）
水素化反応のための好ましい金属触媒は、ラネー（Raney）ニッケル、プラチナ、好ましくは炭素などの担体上のプラチナ、好ましくは、炭素などの担体上のパラジウムからなる群から選択されるが、当該群に限定されない。特に好ましい触媒は、ラネーニッケルである。好適な水素源は、水素又はヒドラジンであり、好ましくは水素である。
【００６４】
反応ステップｄ）は、低温から高温で、好ましくは０℃〜８０℃、好ましくは３０〜６０℃の温度で行われる。
【００６５】
本発明のプロセスの好ましい変形は、
ａａ）金属触媒の金属成分が、ルテニウム、銅、鉄、パラジウム及びラジウムから選択される金属触媒の存在下、シクロペンタジエンをＣＸＣｌ3（ここでＸはクロロである）と反応させて式II
【００６６】
【化１８】
0005406302.tif 000019
【００６７】
（式中、Ｘはクロロである）の化合物とするステップ、
ｂ）適切な溶媒の存在下、式IIの化合物を、アルカリ金属アルコラートから選択される塩基と反応させ、式III
【００６８】
【化１９】
0005406302.tif 000020
【００６９】
の化合物とするステップ、及び
ｃ）１,２−デヒドロ−６−ニトロベンゼンの存在下、式IIIの化合物を、式IV
【００７０】
【化２０】
0005406302.tif 000021
【００７１】
の化合物に変換するステップ、及び
ｄ）金属触媒の存在下、式IVの化合物を水素源と共に水素化するステップ、を含んでなる。
【実施例】
【００７２】
調製例（Preparatory example）：
実施例Ｐ１：式IIａの化合物の調製
【００７３】
【化２１】
0005406302.tif 000022
【００７４】
アゾビスイソブチロニトリル（２．５ｇ）をブロモトリクロロメタン（２５０ｇ）に溶解させた。ブロモトリクロロメタン（６５０ｇ）を不活性（窒素）雰囲気下、ガラスリアクターにロードし、且つ８５℃に加熱した。アゾビスイソブチロニトリル溶液の１／３（８４ｇ）をすぐに当該リアクターに添加し、当該リアクターの含有物を再び８５℃に加熱し、８５℃で２．５時間の間に、アゾビスイソブチロニトリル溶液の残りの２／３（１６８．５ｇ）及びシクロペンタジエン（１００ｇ、新たに蒸留した）、及びメチルシクロヘキサン（１０ｇ）を同時に添加した。反応混合物を８５℃でさらに１時間攪拌し、その後、環境温度に冷却した。大量の溶媒（ブロモトリクロロメタン）を真空中で蒸発させた（６０→７０℃、１５０→５０ｍｂａｒ）。メチルクロロヘキサン（５０ｇ）を当該蒸留残渣に添加し、蒸留を継続した（６０→７０℃、１５０→１５ｍｂａｒ）。粗生成物（蒸留残渣）を真空中でさらに３０分乾燥させた（７０℃、１５ｍｂａｒ）。式IIａの化合物の収量は、茶色オイルの形態で３８９ｇであり、純度９４％、９２％の収率、位置異性体の混合物であった。
【００７５】
実施例Ｐ２：式IIIの化合物の調製
【００７６】
【化２２】
0005406302.tif 000023
【００７７】
ガラスリアクターに、不活性（窒素）雰囲気下、ブロモ（トリクロロメチル）シクロペンテン（２７．８３ｇ、化合物IIａ）、メチルシクロヘキセン（６２ｍＬ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６２ｍＬ）及びビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム、６．７ｇ）をロードした。混合物を、氷／ＮａＣｌ浴中で−１０℃まで冷却した。＋５℃未満の温度を維持しながら１０分間、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．３ｇ）を固形物として当該リアクターに添加した。反応混合物を、氷冷水（８０ｍＬ）及び氷（４０ｇ）の混合物で反応停止させ、その後、３２％ＨＣｌ（およそ３ｍＬ）で、水相のｐＨ値を≦２に調整した。水相を分離し、有機相を、無水炭酸カリウムを用いて０℃で乾燥させた。炭酸カリウムを濾別し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）でリンスした。メチルエチルケトン（１０ｇ）を内部標準として混合した濾液に添加し、６,６−ジクロロフルベン（式IIIの化合物）の濃度を、1Ｈ ＮＭＲ分光分析により決定した。収率は８１％［９．９％（およそ０．５３Ｍ）溶液を９．７ｇ］であった。この溶液を冷凍庫で保存し、その後、次のステップで使用した。
【００７８】
実施例Ｐ３：式IVの化合物の調製
【００７９】
【化２３】
0005406302.tif 000024
【００８０】
前ステップで得られた６,６−ジクロロフルベンの冷却溶液（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メチルシクロヘキサン＝１：１中で９％）を、ガラスリアクターに入れ、素早く３５℃まで加熱した。ｔｅｒｔ−ペンチルにトリル（２．６６ｇ）を当該リアクターに添加し、３５℃の温度で８０分間の間に、ｔｅｒｔ−ペンチルニトリル（９．４６ｇ）及びメチルエチルケトン（４２ｍＬ）中の６−ニトロアントラニル酸（１１．６ｇ、９６．６％）を同時に添加した。反応混合物を同じ温度でさらに３０分攪拌し、その後、全ての揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去した。残りの残存物をメタノール（２０ｍＬ）から、＋５℃で１５時間結晶化した。茶色結晶物質を濾過し、冷メタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させた。収量は７．１０ｇ（４２％、純度９８％の生成物）であった。
【００８１】
実施例Ｐ４：式IVの化合物の水素化
オートクレーブに、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）、湿ラニーニッケル（２ｇ）及び式IVの化合物（２０ｇ）を充填した。オートクレーブを閉め、含有物を掻き混ぜ、窒素を３回パージして酸素を除去し、その後、水素を３回パージした。水素取り込み終了後、典型的には３〜４時間後、反応塊（mass）を４０℃でさらに３０分保持した。この後、圧力を解放し含有物を環境温度まで冷却した。真空下で溶媒を除去し、得られたオイルを静置して結晶化させ、黄色がかった色から茶色の式Ｉの化合物を収量１８ｇで得た（９６％、純度９４％の生成物）。
【００８２】
実施例Ｐ５：グラブス−Ｉ触媒を用いる式IIａのＣＴＣＭ−シクロペンタンの調製
【００８３】
【化２４】
0005406302.tif 000025
【００８４】
シクロペンタジエン（２．０ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．５ｇ）、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（グラブスの第一世代触媒、１２．２ｍｇ、０．０５ｍｏｌ％）及び四塩化炭素（１４ｇ）の混合物を、不活性（アルゴン）雰囲気下、７５℃で加熱した。この変換をＧＣでモニターした。４時間後、反応を完了させ、収率８５％で３つの異性体の混合物として、クロロ（トリクロロメチル）シクロペンテンを得た（ＧＣ、ドデカンを標準として使用した）。
【００８５】
実施例Ｐ６：ＣｕＣｌ／ＴＭＥＤＡ触媒を用いる式IIａのＣＴＣＭ
【００８６】
【化２５】
0005406302.tif 000026
【００８７】
触媒溶液：
塩化銅（Ｉ）（０．９９ｇ）、テトラメチレルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、２．３２ｇ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下７５℃で２５分加熱し、その後室温まで冷却した。
【００８８】
シクロペンタジエン溶液：
新たに調製したシクロペンタジエン（６６．０ｇ）を、四塩化炭素（３０７ｇ）中に溶解させた。
【００８９】
反応：
窒素雰囲気下、アセトニトリル（８０ｇ）及び４０％の触媒溶液を、窒素下でガラスリアクターに入れた。混合物を温度７５℃まで加熱した。その後、４０％のシクロペンタジエン溶液を一度にリアクターに入れ、温度を６０℃〜７０℃に維持しながら、触媒溶液の残り及びシクロペンタジエン溶液を同時に添加した。シクロペンタジエン溶液を１時間で、そして触媒溶液を１．５時間で添加した。反応混合物を７０℃でさらに１時間攪拌し、環境温度まで冷却し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残存物を真空蒸留により分画した（４０〜４５℃、０．１ｍｂａｒ）。収量は１７０ｇ（７５％、純度９７〜９８％）であり３つの位置異性体の混合物であった。
【００９０】
実施例Ｐ７：式IIIの化合物の調製
【００９１】
【化２６】
0005406302.tif 000027
【００９２】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９．２ｇ）をシクロベンゼン（１７５ｍＬ）と共に室温で３０分攪拌し、微細懸濁物を生成した。
【００９３】
グラスリアクターに、不活性（窒素）雰囲気下、クロロ（トリクロロメチル）シクロペンタン（６９，１ｇ）、クロロベンゼン（２７５ｍｌ）、及びビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム、２１．１ｇ）をロードした。混合物を−２０℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁物を、温度を＋３℃未満に維持しながら、３５分間かけて、少しずつ反応物に添加した。添加が完了したら、反応混合物を−５℃で３時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＣＨｌ水溶液（３００ｍｌ）及び氷（２００ｇ）の混合物で反応停止させた。水相のｐＨ値を、ｐＨ≦２となるよう制御した。水相を分離し、有機相を水と氷の同じ混合物で２回抽出した（これはｔｅｒｔ−ブタノール及びジグリムの完全な除去のために必要であった）。６,６−ジクロロフルベンの濃度を、クロロベンゼン（溶媒）を内部標準として用いる1Ｈ ＮＭＲ分光分析により決定した。収率は７５％［６．８％（およそ０．５２Ｍ）溶液が５１０ｇ］であった。溶液を冷凍庫又はドライアイス中に保存し、その後次のステップで使用した。
【００９４】
コメント：ちょうど反応停止後の収率（さらなる抽出なし）は８５％であった。溶液は相分離で失われた。
【００９５】
本発明のプロセスを用いて有利に調製できる好ましいベンゾノルボルネン殺真菌剤は、式Ｖ
【００９６】
【化２７】
0005406302.tif 000028
【００９７】
の、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドである。
【００９８】
式Ｖの化合物は、例えばＷＯ２００７／０４８５５６に記載されている。式Ｖの化合物は、２つのエナンチオ体で生じる可能性がある。式Ｖａ
【００９９】
【化２８】
0005406302.tif 000029
【０１００】
の化合物、ここで、化学名称は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｓ,４Ｒ）−９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドであり、及び式Ｖｂ
【０１０１】
【化２９】
0005406302.tif 000030
【０１０２】
の化合物、ここで、化学名称は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ,４Ｓ）−９−ジクロロメチレン−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドがある。光学回転角［α］23.5は、それぞれ（テトラヒドロフラン中で）−１１９．３６°及び＋１１９．２３°である。