(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド誘発性尿閉を治療するための少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩を含む尿閉治療用医薬組成物であって、
前記医薬組成物が経口適用のために処方され、前記オピオイド拮抗薬がナロキソンまたはその薬学的に許容される塩である、尿閉治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記オピオイド拮抗薬がナロキソン塩酸塩である、請求項１に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が即時放出剤形である、請求項１または２に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が放出制御剤形である、請求項１または２に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項５】
前記放出制御剤形が放出制御マトリックスまたは放出制御コーティングを含む、請求項４に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項６】
前記剤形が、欧州薬局方パドル試験により測定したとき、
１５分目に１０〜３０重量％のナロキソン又はその塩、
１時間目に３０〜５０重量％のナロキソン又はその塩、
２時間目に４５〜６５重量％のナロキソン又はその塩、
４時間目に６０〜８５重量％のナロキソン又はその塩、
７時間目に７０〜９５重量％のナロキソン又はその塩、及び
１０時間目に８０重量％のナロキソン又はその塩
の率でナロキソン又はその薬学的に許容される塩を放出する、請求項４または５に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項８】
前記追加の薬学的に活性な薬剤がオピオイド作動薬又はその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項９】
前記オピオイド作動薬が、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項８に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項１０】
前記オピオイド作動薬がオキシコドン塩酸塩である、請求項９に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物がナロキソン塩酸塩及びオキシコドン塩酸塩を唯一の薬学的に活性な薬剤として１：２の重量比で含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の尿閉治療用医薬組成物。
【請求項１２】
尿閉の発現のためにピオイドベースの疼痛療法を中止しなければならない患者における疼痛の治療のための少なくともオキシコドン又はその薬学的に許容される塩及びナロキソン又はその薬学的に許容される塩を含み、放出制御剤形である経口医薬組成物。
【請求項１３】
オキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
オキシコドン及びナロキソン又はそれらの塩酸塩を２：１の重量比で含む、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
単位用量につき５〜１６０ｍｇの量のオキシコドン又はその薬学的に許容される塩及び単位用量につき２．５〜８０ｍｇの量のナロキソン又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記放出制御剤形が放出制御マトリックスまたは放出制御コーティングを含む、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記剤形が、欧州薬局方パドル試験により測定したとき、
１５分目に１０〜３０重量％のオキシコドン又はその塩、
１時間目に３０〜５０重量％のオキシコドン又はその塩、
２時間目に４５〜６５重量％のオキシコドン又はその塩、
４時間目に６０〜８５重量％のオキシコドン又はその塩、
７時間目に７０〜９５重量％のオキシコドン又はその塩、
１０時間目に８０重量％のオキシコドン又はその塩、
１５分目に１０〜３０重量％のナロキソン又はその塩、
１時間目に３０〜５０重量％のナロキソン又はその塩、
２時間目に４５〜６５重量％のナロキソン又はその塩、
４時間目に６０〜８５重量％のナロキソン又はその塩、
７時間目に７０〜９５重量％のナロキソン又はその塩、及び
１０時間目に８０重量％のナロキソン又はその塩
の率でオキシコドン又はその薬学的に許容される塩及びナロキソン又はその薬学的に許容される塩を放出する、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿閉の治療のオピオイド拮抗薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿閉は、相当数の患者が罹患し、異なる、しばしば無関係の根本的な原因に起因する状態である。
【０００３】
尿閉は、間欠排尿、排尿時いきみ、切迫及び不完全排尿を伴う尿の流れの減少という症状によって定義される。急性尿閉と慢性尿閉は、区別しなければならない。
【０００４】
尿閉は、尿意促迫又は溢流性尿失禁を引き起こし得る。尿閉は、腹部膨満及び疼痛を引き起こすことがある。長期尿閉は、尿路感染（ＵＴＩ）の素因となり、膀胱圧力を増加させ、閉塞性尿路障害をもたらし得る。したがって、慢性尿閉の結果は、膀胱結石の発生、排尿筋緊張の喪失、水腎症、排尿筋の肥大及び膀胱壁における憩室を含み得る。特に、急性尿閉は、非常に有痛性であり得る。
【０００５】
いくつかの理由、疾患、状態は、尿閉の発現の基礎としての役割を果たし得る。これは、例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌又は他の骨盤癌、尿道弁異常のような先天性異常、排尿筋共同運動障害、環状切除、膀胱の損傷、尿道の閉塞、人前での排尿不能、宿便、急性又は慢性前立腺炎、膀胱における血塊、後傾妊娠子宮、脊髄麻酔又は術後状態、脊髄損傷、尿道破裂、肛門痛、尿管結石であり得る。抗コリン作用薬、抗うつ薬、オピオイドのような薬物もニューロン系及び平滑筋の作用に起因する尿閉を引き起こし得る。
【０００６】
尿閉は、尿は産生されるが、排泄できないので、一般的に腎臓機能が正常であるが起こる。したがって、治療の目的は、通常、尿の産生を増加させることではなくて、その排泄を容易にすることである。
【０００７】
急性尿閉と慢性尿閉の治療は、異なり得る。急性尿閉では、尿道を介しての膀胱内カテーテル法又は恥骨上膀胱瘻設置術が第１の治療介入であり得る。例えば、前立腺肥大に基づく慢性尿閉については、アルファレダクターゼ阻害薬などの薬物治療又は観血前立腺摘除術若しくは経尿道切除術（ＴＵＲＰ）による前立腺の実用可能な切除が第一選択であり得る。
【０００８】
これらの原則は一般的な治療手段として確立されているが、治療選択肢は、異なる可能性があり、尿閉の異なる病態生理学的原因によって適応しなければならない。言及したように、尿閉に用いられている医薬品は、例えば、アルファ１受容体遮断薬（ドキサゾシン、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、タムスロシン、アルフゾシン及びテラゾシン）又は５アルファレダクターゼ阻害薬（フィナステリド、デュタステリド）である。オピオイド誘発性尿閉について利用可能な特異的療法は存在しない。
【０００９】
それにもかかわらず、さらなる医薬剤形及び治療レジメンの継続的な必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ヒトにおける尿閉の治療を可能にする新たな医薬剤形を提供することが本発明の１つの目的である。
【００１１】
さらに、尿閉の治療のための公知の医薬製剤の新規な使用を提供することが目的である。
【００１２】
本発明の他の目的は、ヒトにおける尿閉を治療する方法を提供することである。
【００１３】
これらの目的及び後に続く記述から明らかになる他の目的は、独立請求項の主題により達成される。本発明の好ましい実施形態の一部は、従属請求項の主題である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一実施形態において、本発明は、尿閉を治療するための少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
他の実施形態において、本発明は、尿閉を治療するための医薬組成物の製造における少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１６】
他の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することによって尿閉に罹患しているヒトを治療する方法に関する。
【００１７】
本発明に従って使用及び／又は製造することができる医薬組成物は、好ましくは、ナロキソン、メチルナルトレキソン、ナルトレキソン又はナルブフィンからなる群から選択されるオピオイド拮抗薬を含む。
【００１８】
好ましくは、オピオイド拮抗薬は、ナロキソンである。ナロキソンの好ましい薬学的に許容される塩は、ナロキソン塩酸塩である。
【００１９】
特に好ましい実施形態は、唯一のオピオイド拮抗薬として、又は唯一の薬学的に活性な薬剤としてナロキソン又は塩酸塩などのその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明による医薬組成物は、非オピオイド誘発性尿閉を治療するために用いることができる。
【００２１】
本発明による医薬組成物は、オピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩を即時に又は制御された形で放出することができる。
【００２２】
少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩を含む放出制御医薬組成物は、即時放出用に処方された約３０％までの少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩を含んでいてよく、それにもかかわらず、放出制御剤形として分類することができる。
【００２３】
少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩を含む放出制御医薬組成物は、放出制御特性をもたらすためのマトリックス及び／又はコーティングを含んでいてよい。
【００２４】
本発明による医薬組成物は、少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩に加えて、追加の薬学的に活性な薬剤を含んでいてよい。そのような薬剤は、特に患者が罹患している尿閉が中等度から重度の疼痛を引き起こす場合、オピオイド鎮痛薬又はその薬学的に許容される塩を好ましくは含み得る。オピオイド鎮痛薬は、好ましくはオキシコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ブルレノルフィン、ノルオキシモルホン、トラマドール又は同様なものを含む群から選択される。
【００２５】
好ましい追加の薬学的に活性な薬剤は、オキシコドンである。好ましいその薬学的に許容される塩は、オキシコドン塩酸塩である。
【００２６】
好ましい実施形態における本発明による剤形は、ナロキソン塩酸塩及びオキシコドン塩酸塩を１：２の重量比で含む。好ましくは該剤形は、前述の活性薬を唯一の薬学的に活性な薬剤として含む。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、好ましくは経口適用のために処方することができる。したがって、それらは、液体、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、回転楕円体などの形態をとることができる。医薬剤形は、多粒子性剤形であってよい。
【００２８】
本発明の他の実施形態は、尿閉の発現のためにオピオイドベースの疼痛療法を中止しなければならない患者における疼痛の治療のための少なくともオキシコドン又はその薬学的に許容される塩及びナロキソン又はその薬学的に許容される塩を含み、放出制御剤形である経口医薬組成物に関する。
【００２９】
好ましくはそのような医薬組成物は、オキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を含む。
【００３０】
一実施形態において、そのような医薬組成物は、オキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を２：１の重量比で含む。
【００３１】
該組成物は、オキシコドン又は塩酸塩などのその薬学的に許容される塩及び唯一の薬学的に活性な薬剤としてのナロキソン又は塩酸塩などのその薬学的に許容される塩を含んでいてよい。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の発明者らは、活性薬オキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を含む放出制御組成物の形でのナロキソンの経口投与がオピオイド誘発性尿閉の有意な減少をもたらすことを発見した。これらの所見に基づいて、本発明は、ヒト患者における非オピオイド誘発性尿閉を含む尿閉を治療するためのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
【００３３】
上で言及した特定の態様及び好ましい実施形態のいくつかをさらに詳細に述べる前に、各文脈により別なふうに明確に示されない限り、本発明の記述を通して示す意味を有するものとする以下の定義を記載する。
【００３４】
下文で実例により述べる本発明は、本明細書で具体的に開示されていない１つ又は複数の制限に関する１つ又は複数の要素がない場合には適切に実施することができる。
【００３５】
本発明は、特定の実施形態に関して記述するものとするが、本発明は、それに制限されるのではなく、特許請求の範囲によってのみ制限される。
【００３６】
「含む」という用語を本記述及び特許請求の範囲で用いる場合、これは、他の要素を除外しない。本発明の目的のために、「からなる」という用語は、「含む」という用語の好ましい実施形態であるものとする。下文で群を少なくとも特定の数の実施形態を含むと定義する場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を開示するとも理解すべきである。
【００３７】
単数名詞に言及するときに不定又は定冠詞、すなわち、「ａ」、「ａｎ」又は「ｔｈｅ」を用いる場合、何か他のものを具体的に述べない限り、これは、複数の当該名詞を含む。本発明の状況における「約」及び「おおよそ」という用語は、当業者が問題の特徴の技術的効果を保証するために理解する正確さの区間を意味する。該用語は、一般的に±１０％、好ましくは±５％の示された数値からの偏りを示す。
【００３８】
既に上で言及したように、本発明は、尿閉を治療するための少なくとも１つのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明によれば、「オピオイド拮抗薬」は、オピオイド作動薬の作用に拮抗するような化合物を含み、後者は、オピオイド鎮痛薬とも呼ばれている。そのような化合物は、ＷＨＯのＡＴＣ分類にも見いだすことができる。本発明によるオピオイド拮抗薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメメフェン、ナロルフェン、ナルブフェン、ナロキソネアゼネン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾセン、ノルベナルトルフィネン、ナルトレンドール、６−β−ナロキソール及び６−β−ナルトロキソンを含む群から選択することができる。
【００４０】
オピオイド拮抗薬又は下文で言及する他の薬学的に活性な薬剤のいずれかは、本発明の医薬剤形に遊離塩基として存在してよい。しかし、オピオイド拮抗薬又は下文で言及する他の薬学的に活性な薬剤のいずれかは、その薬学的に許容される塩の形で存在してもよい。そのような塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などである。下文で言及する薬学的に活性な薬剤は、リチウム、ナトリウム及びカリウムを含むアルカリ金属の金属塩などの塩基付加塩としても存在してよい。薬学的に活性な薬剤は、もちろん遊離塩基の誘導体の形でも存在してよい。そのような誘導体は、例えば、エステルなどである。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明は、オピオイド拮抗薬としてナロキソン塩酸塩を使用する。本発明のさらなる好ましい実施形態において、医薬剤形は、オピオイド拮抗薬、好ましくはナロキソン、より好ましくはナロキソン塩酸塩を唯一の薬学的に活性な薬剤として使用する。
【００４２】
医薬剤形は、追加の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい。これらの医薬賦形剤並びに製造方法は、本発明による医薬剤形に特定の放出特性をもたらすように選択することができる。放出特性によって、本発明による医薬剤形は、即時放出剤形又は放出制御剤形と分類することができる。
【００４３】
「即時放出剤形」という用語は、投与後３０分以内にオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩などの薬学的に活性な薬剤の約７０重量％を放出する医薬剤形を記述するのに一般的に用いられる。放出は、一般的に９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨ１．２中２７０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いた５０ｒｐｍでの欧州薬局方パドル試験を用いて測定する。
【００４４】
「放出制御剤形」という用語は、医薬剤形が即時放出（ＩＲ）医薬剤形でなくて、長時間の治療活性が達成されるような上記より長い時間にわたり剤形から活性薬（単数又は複数）を放出することを強調するために一般的に用いられる。この場合、放出制御剤形は、「徐放性剤形」とも呼ばれている。
【００４５】
「放出制御」及び「徐放性」という用語は、したがって、長時間にわたる剤形からの薬学的に活性な化合物の放出を意味する。一般的に、本発明の状況における放出制御剤形は、オピオイド拮抗薬若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は本明細書で言及するような追加の薬学的に活性な薬剤若しくはそれらの薬学的に許容される塩が少なくとも４時間の期間にわたり医薬剤形から放出されることを意味する。好ましくは、剤形からの薬学的に活性な薬剤の放出は、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間又は少なくとも１４時間の期間にわたり起こり得る。
【００４６】
上記の欧州薬局方パドル試験は、活性薬（単数又は複数）の放出を測定するのに用いることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出データとの関連での欧州薬局方パドル試験への参照は、測定の方法のみに適用するが、たとえそのような評価アプローチが薬局方で言及されていても測定データを評価することに決して適用しない。したがって、示される放出値は、別の方法で示さない限り、そのような測定の平均値に関連しない。
【００４７】
本発明による放出制御医薬剤形は、即時放出剤形と比較して該剤形を低い頻度で投与することができるような長時間にわたって薬学的に活性な薬剤を放出することができる。投与頻度によって、本発明による放出制御医薬製剤は、１日３回、１日２回又は１日１回剤形と分類することができる。１日２回又は１日１回剤形が好ましい。
【００４８】
「放出制御医薬剤形」という用語はそれ自体で剤形を意味することを理解すべきである。したがって、制御された放出をもたらすものとしての剤形の分類は、完全な剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出データに基づいて決定すべきである。したがって、上記及び下文でさらに詳細に述べるように剤形が長時間にわたって活性薬（単数又は複数）を放出する場合、たとえそれがさらに即時放出特性をもたらすように処方された薬学的に活性な薬剤（単数又は複数）の一部を含むとしても、それは、放出制御剤形であるとみなされる。一般的に、即時放出のために処方することができる剤形内の薬学的に活性な薬剤の量は、最大３０％であってよく、剤形全体は、依然として放出制御剤形と分類される。そのような即時放出相は、治療効果の速やかな達成を可能にし得るが、放出制御部分は、治療効果が純粋に即時放出剤形の場合よりも長い時間にわたって維持されるように活性薬が長時間にわたって放出されることを保証する。
【００４９】
放出制御特性は、種々の処方アプローチによって達成することができる。
【００５０】
例えば、医薬剤形は、該剤形の徐放特性を達成するために薬学的に活性な薬剤が組み込まれている放出制御マトリックスを含んでいてよい。
【００５１】
他の実施形態において、医薬剤形の放出制御特性を保証するために、コーティングアプローチを用いることができる。
【００５２】
活性薬の制御放出を達成するためのこれらのアプローチ、すなわち、マトリックスの使用又はコーティングの使用は、もちろん組み合わせることもできる。当業者は、例えば、浸透圧により駆動される放出制御剤形を含む剤形の持続放出を達成するための他の技術的アプローチをさらに知っている。
【００５３】
好ましい実施形態において、本発明は、例えば、拮抗薬及び／又はその薬学的に許容される塩の制御放出を達成するためのマトリックスを含む医薬剤形を予期する。この目的を達成するために、放出制御マトリックスは、剤形内に存在する実質的な量のオピオイド拮抗薬を含んでいてよい。一般的に、放出制御マトリックス系を用いる場合、オピオイド拮抗薬などの薬学的に活性な薬剤をマトリックス形成材料中に分散させる。
【００５４】
マトリックス形成材料は、浸食性マトリックス、拡散マトリックス又は浸食性及び拡散マトリックスの特性を兼ね備えたマトリックス系を達成するように選択することができる。放出制御マトリックスに含めるのに適切な材料は、以下の通りである。
（ａ）ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂及びタンパク質由来材料などの親水性又は疎水性ポリマー。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にアルキルセルロースが好ましい。製剤は、適宜１％から８０％（重量）までの１つ又は複数の親水性又は疎水性ポリマーを好都合に含んでいてよい。
（ｂ）脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセロールエステル、鉱及び植物油並びにワックスなどの消化性長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特にＣ１２〜Ｃ４０）置換又は非置換炭化水素。２５〜９０℃の融点を有する炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。製剤は、適宜６０％（重量）までの少なくとも１つの消化性長鎖炭化水素を好都合に含んでいてよい。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。製剤は、６０％（重量）までの１つ又は複数のポリアルキレングリコールを適切に含んでいてよい。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明で述べる医薬剤形は、医薬剤形からのオピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩の持続放出を達成するために拡散マトリックスを使用するものとする。
【００５６】
この目的を達成するために、拡散マトリックスは、疎水性ポリマー及び／又はＣ１２〜Ｃ３６脂肪アルコール製であってよい。
【００５７】
疎水性ポリマーについては、疎水性セルロースエーテル及び特にエチルセルロースの使用が好ましい可能性がある。
【００５８】
脂肪アルコールについては、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルステアリル、セリル及び／又はセチルアルコールの使用を考慮することが好ましい。ステアリルアルコールの使用が特に好ましい。
【００５９】
特に好ましい実施形態は、オピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩の放出制御特性がエチルセルロース及び脂肪アルコールなどの疎水性ポリマー製である拡散マトリックスによってもたらされる医薬剤形に関する。例えば、エチルセルロース及びステアリルアルコールの前述の組合せから調製される、本発明の好ましい実施形態のいくつかのマトリックスは、実質的に非膨潤性拡散マトリックスである。
【００６０】
「実質的に非膨潤性拡散マトリックス」という用語は、マトリックスが実質的に非膨潤性であること、すなわち、マトリックスのサイズが液との接触により有意に増加しないことを示す。一般的に、実質的に非膨潤性の拡散マトリックスの容積は、水溶液と接触することにより最大で１００％まで、好ましくは最大で７５％まで、より好ましくは最大で５０％まで、より好ましくは最大で２５％まで、最も好ましくは最大で１０％まで又は最大で５％まで増加する。
【００６１】
疎水性ポリマーを含み、エチルセルロースなどの疎水性セルロースエーテルが放出制御（非膨潤性）拡散マトリックスを形成するための唯一又は１つの成分として好ましい、医薬剤形は、５〜２０％、好ましくは６〜１５重量％、より好ましくは７〜１０重量％の量のそのようなポリマーを使用する。パーセントは、医薬剤形の全重量に対するマトリックス形成材料の量を示す。
【００６２】
放出制御拡散マトリックスを形成するための唯一又は１つの成分としての脂肪アルコールを含む、医薬剤形は、１０〜４０％、好ましくは１５〜３５％、より好ましくは１７〜２５重量％の量のマトリックス中脂肪アルコールを使用する。これらのパーセントは、再び剤形の全重量に基づく脂肪アルコールの量を示す。
【００６３】
当業者は、そのような放出制御マトリックスが、希釈剤、滑沢剤、充填剤、結合剤、流動化剤、着色剤、着香料、界面活性剤、ｐＨ調整剤、粘着防止剤などの製薬技術分野で標準となっている他の薬学的に許容される成分及び賦形剤も含んでいてよいことをさらに知っている。これらの賦形剤は、一般的に医薬剤形の全体的な放出挙動に実質的な影響を及ぼさない。
【００６４】
充填剤の一般的な例は、乳糖、グルコース、サッカロース、デンプン及びそれらの加水分解物、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウムのようなカルシウム塩等を含む。造粒助剤は、とりわけポビドンを含む。流動化剤及び滑沢剤は、とりわけ高度分散シリカ、タルク、酸化マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。マトリックスベースの剤形は、例えば、コスメティックコーティングを含んでいてよい。
【００６５】
上記のように、医薬剤形の放出制御特性は、剤形からの活性薬の放出を制御するフィルムコーティングによっても達成することができる。この目的を達成するために、医薬剤形は、オピオイド拮抗薬又はその薬学的に許容される塩と結合する担体を含んでいてよい。例えば、薬学的に活性な薬剤が上及び／又は内部に配置されたノンパレイユビーズ、糖ビーズ等を用いることができる。
【００６６】
そのような活性薬結合担体は、次に、放出制御特性をもたらすコーティングでオーバーコーティングすることができる。適切な放出制御コーティング材料は、セルロースエーテル及び／又はアクリルポリマー樹脂などの疎水性ポリマーなどである。エチルセルロースが好ましい可能性がある。
【００６７】
放出制御コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール等のような親水性ポリマーを含む親水性物質などの他の成分を含んでいてよい。これらの成分は、コーティングの放出制御特性を調節するのに用いることができる。例えば、ＨＰＭＣの場合、該物質は、細孔形成剤として作用し得る。コーティングは、もちろん追加の薬学的に許容される賦形剤も含んでいてよい。
【００６８】
長時間の放出をもたらすためのコーティングを使用する放出制御剤形は、コーティングの上の活性薬の即時放出相を含んでいてよく、一般的に放出制御剤形と分類される。
【００６９】
さらに、当業者は、上記のような放出制御マトリックス及びコーティングだけでなく、全体としての医薬剤形も、上記の薬学的に許容される賦形剤も含んでいてよいことを認識するであろう。
【００７０】
上記のように、本発明による医薬剤形は、尿閉を治療するために用いることができる。尿閉は、種々の、また場合によって無関係の基礎をなす原因に起因する可能性がある。一実施形態において、本発明による医薬剤形は、非オピオイド誘発性尿閉の治療に用いられる。
【００７１】
尿閉は、膀胱機能不全及び背景技術の項で述べたような他の基礎をなす原因に起因する可能性がある。
【００７２】
上記のように、好ましいオピオイド拮抗薬は、ナロキソンであり得る。本発明による製剤に用いることができるオピオイド拮抗薬の好ましい薬学的に許容される塩は、ナロキソン塩酸塩であってよい。
【００７３】
一般的に、ナロキソン又はその薬学的に許容される塩は、約１〜約８０ｍｇ、約１〜約４０ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ又は約３０ｍｇのナロキソン塩酸塩に相当する剤形中の量で用いることができる。これらの量は、剤形中のナロキソン又はナロキソン塩酸塩などのその薬学的に許容される塩の量を意味する。剤形は並列で（in multiples）投与される可能性があるので、ナロキソン又はその塩の投与量は、より高い可能性がある。
【００７４】
好ましくは、本発明による剤形は、放出制御剤形であり、経口投与用に製剤化される。
【００７５】
特に好ましい実施形態は、単位用量につき１〜４０ｍｇのナロキソン塩酸塩を含み、経口投与用に製剤化されている、尿閉の治療用の放出制御医薬製剤に関する。
【００７６】
本発明は、その最も好ましい実施形態の１つにおいて、尿閉の治療用の放出制御経口医薬剤形に関し、該医薬剤形は、その薬学的に許容される塩を単位用量につき２．５〜２０ｍｇのナロキソン塩酸塩に相当する量で含み、該放出制御剤形は、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨ１．２中２７０ｎｍでのＵＶ検出を用いた５０ｒｐｍでの欧州薬局方パドル試験により測定したとき、ナロキソン又はその薬学的に許容される塩を以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解率により放出する：
１５分目に１０〜３０重量％のナロキソン又はその前記塩、
１時間目に３０〜５０重量％のナロキソン又はその前記塩、
２時間目に４５〜６５重量％のナロキソン又はその前記塩、
４時間目に６０〜８５重量％のナロキソン又はその前記塩、
７時間目に７０〜９５重量％のナロキソン又はその前記塩、及び
１０時間目に≧８０重量％のナロキソン又はその前記塩。
【００７７】
他の実施形態において、該医薬剤形は、２７０ｎｍでのＵＶ検出を用いたｐＨ１．２での米国薬局方バスケット法に従って測定したとき、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解率を示す可能性がある：
１５分目に１５〜３０重量％のナロキソン又はその前記塩、
２時間目に４５〜７０重量％のナロキソン又はその前記塩、
７時間目に≧８０重量％のナロキソン又はその前記塩、
１２時間目に≧９０重量％のナロキソン又はその前記塩。
【００７８】
尿閉は、それに罹患している患者にとって通常有痛性の状態であることを考慮すると、追加の薬学的に活性な薬剤としてオピオイド鎮痛薬を含めることを考慮してよい。もちろん、その薬学的に許容される塩を追加の薬学的に活性な薬剤として用いることもできる。
【００７９】
「オピオイド作動薬」という用語は、当技術分野で公知であるように用いる。本発明の目的のために、それは、「オピオイド鎮痛薬」という用語と同等であるとみなされる。一般的に、薬学的に活性な薬剤は、世界保健機関（ＷＨＯ）の解剖治療化学分類法（Anatomical Therapeutic Chemical classification）（ＡＴＣ分類）によるオピオイド鎮痛薬のＮＯ２Ａクラスに属する場合、オピオイド鎮痛薬又はオピオイド作動薬であるとみなされる。好ましくは、オピオイド作動薬は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、プロポキシフェン、ニコモルフィン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジン及びその誘導体、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブルレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドール、ヒドロコドンを含む群から選択することができる。本発明による使用可能な鎮痛薬のさらなる例は、メペリジン、オキシモルホン、アルファプロジン、アニレリジン、デキストロモラミド、メトポン、レボルファノール、フェナゾシン、エトヘプタジン、プロピラム、プロファドール、フェナムプロミド、チアムブテン、ホルコデイン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、３−トランスジメチルアミノ−４−フェニル−４−トランスカルベトキシ−Λ’−シクロヘキセン、３−ジメチルアミノ−０−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−プロピオフェノンオキシム、（−）β−２’−ヒドロキシ−２，９−ジメチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、（−）２’−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−９−メチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、ピリニトラシド、（−）α−５，９−ジエチル−２’ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−フェニルインドール−２−カルボン酸エチル、１−ベンゾイルメチル−２，３−ジメチル−３−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン、Ｎ−アリル−７α（１−Ｒ−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６，１４−エンドエタノテトラヒドロノロリパビン、（−）２’−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、ノルアシルメタドール、フェノペリジン、α−ｄｌ−メタドール、α−１−メタドール、β−ｄｌ−アセチルメタドール、α−１−アセチルメタドール及びβ−１−アセチルメタドールである。本発明による好ましいオピオイド作動薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシモルホン及びフェンタニルである。オピオイド作動薬オキシコドンが特に好ましいことがあり得る。
【００８０】
特に好ましい薬学的に許容される塩は、オキシコドン塩酸塩である。
【００８１】
当業者は、尿閉がオピオイド治療による副作用として起こることを避けると同時にオピオイド作動薬が尿閉に起因する疼痛を治療することができるようなオピオイド作動薬の量を選択し、オピオイド作動薬と拮抗薬の比を選択することを知るであろう。
【００８２】
一般的に、オキシコドンを追加の薬学的に活性な薬剤としてのオピオイド鎮痛薬として用いる場合、それは、単位用量につき５、１０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０又は１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に相当する量で含めるものとする。
【００８３】
オピオイド拮抗薬がナロキソン塩酸塩であり、オピオイド作動薬がオキシコドン塩酸塩である場合、これらの薬学的に活性な薬剤は、ナロキソン塩酸塩対オキシコドン塩酸塩の１：２の重量比で併用することができる。そのような場合、本発明による医薬剤形は、単位用量につき５、１０、２０、４０、８０、１００、１２０又は１６０ｍｇまでのオキシコドン塩酸塩に相当する量のオキシコドン及び単位用量につき２．５、５、１０、２０、４０、５０又は８０ｍｇまでのナロキソン塩酸塩に相当する量のナロキソンを含んでいてよい。これらの剤形は、好ましくは放出制御剤形であり、経口投与用に製剤化されていてよい。
【００８４】
本発明は、１つのその最も好ましい実施形態において、尿閉及びそれによって引き起こされる疼痛を治療するための放出制御経口医薬剤形に関し、該医薬剤形は、２：１の重量比のオキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を含み、オキシコドン塩酸塩は、単位用量につき１０〜４０ｍｇの量で存在し、ナロキソン塩酸塩は、単位用量につき５〜２０ｍｇの量で存在する。
【００８５】
好ましくは、そのような放出制御剤形は、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨ１．２中２７０ｎｍでのＵＶ検出を用いた５０ｒｐｍでの欧州薬局方パドル試験により測定したとき、オキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解率により放出する：
１５分目に１０〜３０重量％のオキシコドン塩酸塩、
１時間目に３０〜５０重量％のオキシコドン塩酸塩、
２時間目に４０〜６５重量％のオキシコドン塩酸塩、
４時間目に６０〜８５重量％のオキシコドン塩酸塩、
７時間目に７０〜９５重量％のオキシコドン塩酸塩、
１０時間目に≧８０重量％のオキシコドン塩酸塩、
１５分目に１０〜３０重量％のナロキソン塩酸塩、
１時間目に３０〜５０重量％のナロキソン塩酸塩、
２時間目に４５〜６５重量％のナロキソン塩酸塩、
４時間目に６０〜８５重量％のナロキソン塩酸塩、
７時間目に７０〜９５重量％のナロキソン塩酸塩、及び
１０時間目に≧８０重量％のナロキソン塩酸塩。
【００８６】
他の実施形態において、該医薬剤形は、２７０ｎｍでのＵＶ検出を用いたｐＨ１．２での米国薬局方バスケット法に従って測定したとき、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解率を示す可能性がある：
１５分目に１５〜３０重量％のオキシコドン塩酸塩、
２時間目に４５〜７０重量％のオキシコドン塩酸塩、
７時間目に≧８０重量％のオキシコドン塩酸塩、
１２時間目に≧９０重量％のオキシコドン塩酸塩、
１５分目に１５〜３０重量％のナロキソン塩酸塩、
２時間目に４５〜７０重量％のナロキソン塩酸塩、
７時間目に≧８０重量％のナロキソン塩酸塩、
１２時間目に≧９０重量％のナロキソン塩酸塩。
【００８７】
本発明の他の実施形態は、尿閉の発現のためにさもなければオピオイドベースの疼痛治療を中止しなければならない患者における疼痛の治療用の少なくともオキシコドン又はその薬学的に許容される塩及びナロキソン又はその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物に関し、前記組成物は、経口放出制御剤形である。
【００８８】
中等度から重度の疼痛のオピオイドベースの治療が副作用としての尿閉を引き起こし得ることが認められた。一部の患者では、この副作用の影響は、オピオイド療法を中止しなければならない程度に達し得る。
【００８９】
しかし、オピオイド作動薬オキシコドン及びオピオイド拮抗薬又はナロキソン又はそれらの薬学的に許容される塩を併用することにより、唯一の薬学的に活性な薬剤としてのオピオイド作動薬に基づく疼痛治療をさもなければ中止しなければならない疼痛に苦しむ患者を治療することが可能である。したがって、そのような医薬剤形は、尿路系の活動の障害に罹患している高齢者のような患者を治療するのに特に用いることができる。
【００９０】
好ましくはそのような医薬組成物は、オキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を含む。
【００９１】
一実施形態において、そのような医薬組成物は、オキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を２：１の重量比で含む。
【００９２】
そのような製剤は、好ましくは中等度から重度の疼痛の治療に用いる。
【００９３】
組成物は、オキシコドン又は塩酸塩などのその薬学的に許容される塩及び唯一の薬学的に活性な薬剤としてのナロキソン又は塩酸塩などのその薬学的に許容される塩を含んでいてよい。
【００９４】
製剤は、放出制御製剤であり、放出制御マトリックス、放出制御コーティング又は他の放出制御機能に基づくものであってよい。オキシコドン及びナロキソンを含むそのような放出制御製剤の構造、組成、賦形剤、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出データ、活性薬の量等に関しては、前記の諸項を参照すること。
【００９５】
一般的に、オキシコドンを追加の薬学的に活性な薬剤としてのオピオイド鎮痛薬として用いる場合、それは、単位用量につき５、１０、２０、４０、６０、８０、１００、１２０又は１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に相当する量で含めるものとする。
【００９６】
オピオイド拮抗薬がナロキソン塩酸塩であり、オピオイド作動薬がオキシコドン塩酸塩である場合、これらの薬学的に活性な薬剤は、ナロキソン塩酸塩対オキシコドン塩酸塩の１：２の重量比で併用することができる。そのような場合、本発明による医薬剤形は、単位用量につき５、１０、２０、４０、８０、１００、１２０又は１６０ｍｇまでのオキシコドン塩酸塩に相当する量のオキシコドン及び単位用量につき１、２、４、６、８、１０、２０、４０、５０又は８０ｍｇまでのナロキソン塩酸塩に相当する量のナロキソンを含んでいてよい。これらの剤形は、好ましくは放出制御剤形であり、経口投与用に製剤化されていてよい。
【００９７】
本発明は、１つのその最も好ましい実施形態において、尿閉及びそれによって引き起こされる疼痛を治療するための放出制御経口医薬剤形に関し、該医薬剤形は、２：１の重量比のオキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を含み、オキシコドン塩酸塩は、単位用量につき１０〜４０ｍｇの量で存在し、ナロキソン塩酸塩は、単位用量につき５〜２０ｍｇの量で存在する。好ましくは、放出制御剤形は、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨ１．２中２７０ｎｍでのＵＶ検出を用いた５０ｒｐｍでの欧州薬局方パドル試験により測定したとき、オキシコドン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩を以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解率により放出する：
１５分目に１０〜３０重量％のオキシコドン塩酸塩、
１時間目に３０〜５０重量％のオキシコドン塩酸塩、
２時間目に４０〜６５重量％のオキシコドン塩酸塩、
４時間目に６０〜８５重量％のオキシコドン塩酸塩、
７時間目に７０〜９５重量％のオキシコドン塩酸塩、
１０時間目に≧８０重量％のオキシコドン塩酸塩、
１５分目に１０〜３０重量％のナロキソン塩酸塩、
１時間目に３０〜５０重量％のナロキソン塩酸塩、
２時間目に４５〜６５重量％のナロキソン塩酸塩、
４時間目に６０〜８５重量％のナロキソン塩酸塩、
７時間目に７０〜９５重量％のナロキソン塩酸塩、及び
１０時間目に≧８０重量％のナロキソン塩酸塩。
【００９８】
他の実施形態において、該医薬剤形は、２７０ｎｍでのＵＶ検出を用いたｐＨ１．２での米国薬局方バスケット法に従って測定したとき、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解率を示す可能性がある：
１５分目に１５〜３０重量％のオキシコドン塩酸塩、
２時間目に４５〜７０重量％のオキシコドン塩酸塩、
７時間目に≧８０重量％のオキシコドン塩酸塩、
１２時間目に≧９０重量％のオキシコドン塩酸塩、
１５分目に１５〜３０重量％のナロキソン塩酸塩、
２時間目に４５〜７０重量％のナロキソン塩酸塩、
７時間目に≧８０重量％のナロキソン塩酸塩、
１２時間目に≧９０重量％のナロキソン塩酸塩。
【００９９】
特に好ましい実施形態において、該剤形は、１０ｍｇのオキシコドン若しくはその薬学的に許容される塩及び５ｍｇのナロキソン若しくはその薬学的に許容される塩、２０ｍｇのオキシコドン若しくはその薬学的に許容される塩及び１０ｍｇのナロキソン若しくはその薬学的に許容される塩又は４０ｍｇのオキシコドン若しくはその薬学的に許容される塩及び２０ｍｇのナロキソン若しくはその薬学的に許容される塩を含む可能性がある。
【０１００】
オキシコドン及びナロキソン又はそれらの薬学的に許容される塩を２：１の重量比で含む、本発明によるそのような経口放出制御医薬剤形は、健常志願者に単回投与した後の約１〜約１７時間、約２〜約１５時間、約３〜約８時間又は約４〜約５時間のオキシコドンの平均ｔｍａｘをもたらす。
【０１０１】
そのような剤形は、健常志願者に単回投与した後の約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ又は約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５１０ｎｇ・ｈ／ｍＬのオキシコドンの平均ＡＵＣｔ値をもたらす可能性もある。
【０１０２】
他の実施形態において、そのような剤形は、健常志願者に単回投与した後の約５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ又は約３５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンの平均Ｃｍａｘをもたらす。
【０１０３】
Ｃｍａｘ値は、活性薬、すなわち、オキシコドン及び／又はナロキソン（又はそれらの塩）の最高血漿中濃度を示す。
【０１０４】
ｔｍａｘ値は、Ｃｍａｘ値に到達する時点を示す。言い換えれば、ｔｍａｘは、最大観測血漿中濃度の時点である。
【０１０５】
ＡＵＣ（曲線下面積）値は、濃度曲線の面積に対応する。ＡＵＣ値は、全体で血液循環に吸収された活性薬、すなわち、オキシコドン及びナロキソンの量に比例し、したがって、生物学的利用能の尺度である。
【０１０６】
ＡＵＣｔ値は、投与時から最終測定可能濃度までの血漿中濃度−時間曲線の下の面積の値である。ＡＵＣｔ値は、通常、線形台形法を用いて計算する。可能な場合、終末相速度定数である、ラムダＺを終末ロック線形（lock-linear）相にあると判断されるポイントを推定する。見かけの終末相半減期であるｔ１／２Ｚは、一般的にｌｎ２とラムダＺとの比から求める。最終測定ポイントと無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終観測血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）とラムダＺとの比から計算することができる。次に、これをＡＵＣｔに加えて、投与時から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積であるＡＵＣｉｎｆを得る。
【０１０７】
「生物学的利用能」という用語は、本発明の目的のためにオキシコドン及びナロキソン又はそれらの薬学的に許容される塩が単位剤形から吸収される程度と定義する。
【０１０８】
Ｔ１／２という用語は、本発明の目的のためにオピオイド作動薬、好ましくはオキシコドン及びオピオイド拮抗薬、好ましくはナロキソンの吸収可能な用量の二分の一が血漿に輸送されるのに必要な時間と定義する。この値は、「見かけ」の吸収半減期でなく、「真」の値（消失過程の影響を考慮に入れているような）として計算することができる。
【０１０９】
血漿曲線を記述するパラメーターは、臨床試験においてオキシコドン及びナロキソンなどの活性薬の何人かの被験者への最初の１回だけの投与により得ることができる。個々の被験者の血漿値を平均し、例えば、平均ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びｔｍａｘ値を得る。本発明との関連で、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びｔｍａｘなどの薬物動態パラメーターは、平均値を指す。さらに、本発明との関連で、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘの値又は鎮痛効力などのｉｎ  ｖｉｖｏパラメーターは、ヒト患者及び／又は健常ヒト被験者への定常状態での又は１回の投与後に得られたパラメーター又は値を指す。
【０１１０】
平均ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣなどの薬物動態パラメーターを健常ヒト被験者について測定する場合、それらは、一般的に約１６〜２４例の健常ヒト被験者の試験集団におけるある期間にわたる血漿値の発生を測定することによって得る。欧州医薬品審査庁（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products）（ＥＭＥＡ）又は食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関は、例えば、２０又は２４例の被験者から得られたデータを通常受け入れる。しかし、より少数の参加者を対象とする最初の試験も受け入れられる可能性がある。
【０１１１】
この状況における「健常」ヒト被験者という用語は、身長、体重及び血圧等などの生理的パラメーターに関して平均値を有する通常白色人種の一般的男性又は女性を意味する。本発明の目的のための健常ヒト被験者は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（International Conference for Harmonization of Clinical Trials）（ＩＣＨ）の勧告に基づき、かつ準拠した組み入れ及び除外基準に従って選択する。本発明の目的のために、健常被験者は、実施例７に示す組み入れ及び除外基準に従って特定することができる。
【０１１２】
したがって、組み入れ基準は、例えば、年齢１８歳以上、４５歳以下；１９〜２９ｋｇ／ｍ２の範囲内のＢＭＩ及び男性については６０〜１００ｋｇ、女性については５５〜９０ｋｇの体重範囲内；女性は授乳中でなく、非妊娠で、被験薬の投与を受ける前の２４時間以内の尿β−ｈＣＧ妊娠検査陰性を示さなければならないこと；病歴、理学的検査、臨床検査、バイタルサイン及びＥＣＧ等に関する著しく異常な所見の欠如によって証明される一般的に良好な健康状態を含む。
【０１１３】
除外基準は、例えば、被験薬の初回投与の３ヵ月以内の治験薬又はプラセボへの暴露、被験薬の初回投与前の３０日以内の重大な疾患、病歴、理学的検査又は実験室分析の試験前スクリーニングで特定された臨床的に重大な異常、被験薬の初回投与前の２１日における処方薬（閉経後女性用ＨＲＴ及び避妊薬を除く）、或いは７日における制酸薬、ビタミン剤、ハーブ製品及び／又はミネラル栄養補助食品を含む大衆薬の使用、胃腸薬物吸収（例えば、胃排出遅延、吸収不良症候群）、分布（例えば、肥満）、代謝又は排泄（例えば、肝炎、糸球体腎炎）を妨害することが公知である併存病状、治験責任医師の意見では試験を安全に完了する被験者の能力を損なうような病状歴又は併存病状、被験者が薬物療法を必要とした発作性疾患の病歴、１日タバコ５本以上の現喫煙歴、ＤＳＭ−ＩＶ基準による物質又はアルコール乱用の活動（active）又は既往歴の証拠を有する被験者、１日当たり２回以上のアルコール飲料の日常的な摂取を報告した、又はスクリーニング時に０．５％以上の血中アルコール濃度を有する被験者、被験薬の初回投与前の３ヵ月における５００ｍＬ超の血液若しくは血液製剤の献血又は他の大血液喪失、スクリーニング時に採取された尿の試料中のエタノール、アヘン剤、バルビツレート、アンフェタミン、コカイン代謝物、メタドン、プロポキシフェン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピン及びカンナビノイドの試験前スクリーニングにおける陽性結果、オキシコドン、ナロキソン又は関連化合物に対する既知の感受性等を含む。
【０１１４】
平均ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣなどの薬物動態パラメーターが患者において得られる場合、患者群は、一般的に１０〜２００例の患者を含むものとする。妥当な患者数は、例えば、１０，２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５又は１５０例の患者である。患者は、治療すべき状態の症状に従って選択するものとする。本発明の目的のために、患者は、実施例７の組み入れ及び除外基準に従って選択することができる。したがって、患者は、例えば、１８歳以上であり、腫瘍及び腫瘍以外が原因の重度の慢性疼痛に苦しんでおり、ＷＨＯステップＩＩ若しくはＩＩＩ鎮痛薬について不十分な有効性及び／又は耐容性を示す等である。現在のアルコール又は薬物乱用、現在の重度の心血管及び呼吸疾患、重度の肝及び腎不全等の徴候がある場合、患者は、薬物動態パラメーターの測定を考慮されないものとする。
【０１１５】
上及び下に示す薬物動態パラメーターの値は、すべてが健常ヒト被験者における単回投与試験に関連する、実施例７で得られたデータに基づいて推定したことを理解すべきである。しかし、同等な結果は、健常ヒト被験者における定常状態投与又はヒト患者における単回投与及び定常状態投与によって得られると推定される。
【０１１６】
薬物動態パラメーターの計算は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１を用いて行うことができる。
【０１１７】
「定常状態」という用語は、所定の薬物の血漿レベルが達成され、それが、薬物のその後の投与で、オキシコドンの最小有効治療レベル若しくはそれを上回り、最小毒性血漿レベルを下回るレベルに維持されていることを意味する。オキシコドンなどのオピオイド鎮痛薬については、最小有効治療レベルは、所定の患者において達成される疼痛の軽減の量によって部分的に決定される。疼痛の測定は高度に主観的であり、大きい個人差が患者間で起こり得ることは、医療技術分野の技術者により十分に理解されるであろう。各投与量の投与後に濃度が最大値を経た後、最小値に低下することは明らかである。
【０１１８】
定常状態は、次のように述べることができる：初回投与を行う時点である時間ｔ＝０では、濃度Ｃも０である。その後、濃度は第１の最大値を経た後、第１の最小値に低下する。濃度が０に低下する前に、新たな投与量を投与し、そのため濃度の第２の増加は０から始まらない。この第１の濃度最小値の上に築かれた、曲線は、第２の投与量を投与した後に第１の最大値を上回る第２の最大値を通り、第１の最小値を上回る第２の最小値に下がる。このように、血漿曲線は、吸収と消失が平衡状態になる時点に達するまで、反復投与及び活性薬の随伴する段階的な蓄積により段階的に上にあがる。吸収と消失が平衡状態にあり、濃度が確定された最小値と確定された最大値の間で定常的に振動している、この状態は、定常状態と呼ばれる。
【０１１９】
「維持療法」及び「慢性療法」という用語は、本発明の目的のために、患者をオピオイド鎮痛薬で上で定義したような定常状態まで滴定した後に患者に投与される薬物療法と定義する。
【０１２０】
本発明は、その好ましい実施形態の一部に関して上で述べた。しかし、これは、本発明を制限することを全く意味しない。
（実施例）
【実施例１】
【０１２１】
噴霧造粒による非膨潤性拡散マトリックス中異なる量のオキシコドン／ナロキソンを含む錠剤の製造
以下の量の列挙した成分を本発明によるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に用いた。
【０１２２】
【表１】
0005406288.tif 000002
【０１２３】
用いたＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０ポリマー混合物は、以下の組成を有していた。
【０１２４】
【表２】
0005406288.tif 000003
【０１２５】
錠剤の製造のためにオキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、ポビドン３０及びラクトースＦｌｏｗ  Ｌａｃ  １００を転動混合機（Ｂｏｈｌｅ）で混合し、その後、流動浴造粒装置（ＧＰＣＧ３）中でＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０を用いて噴霧造粒した。物質をＣｏｍｉｌｌ  １．４ｍｍふるい上でふるい分けした。高せん断混合機（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ）で溶融脂肪アルコールを用いてさらなる造粒処置を実施した。このアプローチにより製造された全錠剤コアは、乾燥物質基準で１２３ｍｇの重量を有していた。
【実施例２】
【０１２６】
押出し成形による非膨潤性拡散マトリックス中オキシコドン及びナロキソンを含む錠剤の製造
以下の量の列挙した成分を本発明によるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に用いた。
【０１２７】
【表３】
0005406288.tif 000004
【０１２８】
列挙した量のオキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、エチルセルロース４５ｃｐｉ、ポビドン３０、ステアリルアルコール及びラクトースＦｌｏｗ  Ｌａｃ  １００を転動混合機（Ｂｏｈｌｅ）で混合した。その後、この混合物をタイプＭｉｃｒｏ  １８ＧＧＬの異方向二軸押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＡＧ、Ｎｕｍｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて押し出した。加熱帯１の温度は２５℃、加熱帯２の温度は５０℃、加熱帯３〜５の温度は６０℃、加熱帯６〜８の温度は５５℃、加熱帯９の温度は６０℃、加熱帯１０の温度は６５℃であった。スクリュー回転速度は、１分当たり１５０回転（ｒｐｍ）であり、得られた融解温度は８７℃であり、供給速度は１．５ｋｇ／ｈであり、ノズル開口部の直径は３ｍｍであった。押出し済みの物質をＦｒｅｗｉｔｔ０．６８ｘ１．００ｍｍふるいでふるい分けした。粉砕した押出物を、１ｍｍ手動ふるい上に加えたタルク及びステアリン酸マグシウムと混合し、その後、錠剤に圧縮した。
【０１２９】
噴霧造粒により製造したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ベースの非膨潤性拡散マトリックスも有するオキシコドン／ナロキソン錠剤（実施例１参照）と比較して、押出し製剤は、少ない成分を含む。
【実施例３】
【０１３０】
実施例１のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロファイル
活性化合物の放出は、ＨＰＬＣを用いたｐＨ１．２でのＵＳＰによるバスケット法を適用して１２時間にわたって測定した。錠剤ＯＸＮ＿１、ＯＸＮ＿２及びＯＸＮ＿３を試験した。
【０１３１】
異なるオキシコドンの量の放出率は、ナロキソンの量と無関係に同じままである（不変）。それに対応して、不変の放出プロファイルがナロキソンについて異なるオキシコドンの量で認められる。
【０１３２】
【表４】
0005406288.tif 000005
【０１３３】
放出値は、オキシコドン又はナロキソン（２行目）に当てはまり、パーセントとして示す。Ｏｘｙｃ．及びＮａｌ．は、オキシコドン及びナロキソンを表し、測定された化合物を示す。
【実施例４】
【０１３４】
異なるｐＨ値における実施例２のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロファイル
錠剤からの活性化合物の放出をｐＨ１．２で１２時間、又はｐＨ１．２で１時間、その後ｐＨ６．５で１１時間の期間にわたって測定した。放出率は、ＨＰＬＣを用いたＵＳＰによるバスケット法により測定した。
【０１３５】
以下の放出率は、ｐＨ１．２で１２時間にわたり測定した。
【０１３６】
【表５】
0005406288.tif 000006
【０１３７】
以下の放出率は、ｐＨ１．２で１時間にわたり、ｐＨ６．５で１１時間にわたり測定した。
【０１３８】
【表６】
0005406288.tif 000007
【０１３９】
放出率は、オキシコドン又はナロキソン（２行目）に当てはまり、パーセントとして示す。Ｏｘｙｃ．及びＮａｌ．は、オキシコドン及びナロキソンを表し、測定された化合物を示す。
【実施例５】
【０１４０】
押出し成形による非膨潤性拡散マトリックス中異なる量のオキシコドン／ナロキソンを含む錠剤の製造
以下の量の列挙した成分を本発明によるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に用いた。
【０１４１】
【表７】
0005406288.tif 000008
【０１４２】
押出しは、以下のパラメーターを用いて上述（実施例２）のように実施した。
【０１４３】
【表８】
0005406288.tif 000009
【０１４４】
錠剤製造は、以下のパラメーターを用いて一般的な打錠装置で実施した。
【０１４５】
【表９】
0005406288.tif 000010
【０１４６】
活性化合物の放出は、ＨＰＬＣを用いたｐＨ１．２でのＵＳＰによるバスケット法を適用して１２時間にわたって測定した。錠剤ＯＸＮ＿５、ＯＸＮ＿６、ＯＸＮ＿７及びＯＸＮ＿８を試験した。
【０１４７】
【表１０】
0005406288.tif 000011
【０１４８】
放出値は、オキシコドン又はナロキソン（２行目）に当てはまり、パーセントとして示す。Ｏｘｙｃ．及びＮａｌ．は、オキシコドン及びナロキソンを表し、測定された活性化合物を示す。
【実施例６】
【０１４９】
押出し成形による非膨潤性拡散マトリックス中オキシコドン／ナロキソンを含む錠剤の製造
以下の実施例において、本発明による処方を用いて、特有の放出挙動を有するオキシコドン及びナロキソンを含む製剤を得ることができることが示されている。
【０１５０】
以下の量の列挙した成分を本発明によるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に用いた。
【０１５１】
【表１１】
0005406288.tif 000012
【０１５２】
押出しは、以下のパラメーターを用いて上述のように実施した。
【０１５３】
【表１２】
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【０１５４】
錠剤製造は、以下のパラメーターを用いて一般的な打錠装置で実施した。
【０１５５】
【表１３】
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【０１５６】
活性化合物の放出は、ＨＰＬＣを用いたｐＨ１．２でのＵＳＰによるバスケット法を適用して１２時間にわたって測定した。錠剤ＯＸＮ＿９、ＯＸＮ＿１０、ＯＸＮ＿１１、ＯＸＮ＿１２、ＯＸＮ＿１３及びＯＸＮ＿１４を試験した。
【０１５７】
【表１４】
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【０１５８】
放出値は、オキシコドン又はナロキソン（２行目）に当てはまり、パーセントとして示す。Ｏｘｙｃ．及びＮａｌ．は、オキシコドン及びナロキソンを表し、測定された活性化合物を示す。
【実施例７】
【０１５９】
オキシコドンとナロキソンの異なる強度の固定された組合せ及びＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）とＮａｌｏｘｏｎ  ＣＲの組合せの薬物動態及び生物学的利用能特性
１．目的
本試験の目的は、（ｉ）放出制御固定配合錠剤製剤として投与した場合のオキシコドン及びナロキソン並びにそれらの主代謝物の薬物動態及び生物学的利用能パラメーターを評価すること、（ｉｉ）３種の強度の固定組合せＯＸＮ１０／５、ＯＸＮ２０／１０及びＯＸＮ４０／２０の間の互換性を評価すること、（ｉｉｉ）固定配合製剤と、Ｎａｌｏｘｏｎ  ＣＲ錠剤とともに投与した市販のＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）の薬物動態及び生物学的利用能を比較することであった。
【０１６０】
２．試験集団
２４例の被験者が試験を完了し、有効な薬物動態データを提供することを目的として、合計２８例の健常成人男性及び女性被験者を被験薬の投与を受けるように無作為化した。
【０１６１】
組み入れ基準
本試験に含められた被験者は、以下の基準のすべてを満たしていた被験者であった。
・あらゆる人種の男性又は女性；
・年齢が１８歳以上、４５歳以下；
・ＢＭＩが１９〜２９ｋｇ／ｍ２の範囲内であり、体重範囲が男性では６０〜１００ｋｇ、女性では５５〜９０ｋｇの範囲内である；
・女性は授乳中でなく、非妊娠で、被験薬の投与を受ける前の２４時間以内の尿β−ｈＣＧ妊娠検査陰性を示さなければならない。妊娠する可能性がある女性被験者は、信頼できる形の避妊法（例えば、子宮内装置、経口避妊薬、バリア法）を使用しなければならない。閉経後であった女性被験者は、閉経後１年間以上で、ＨＲＴの不存在下で、高い血清ＦＳＨを有さなければならない；
・病歴、理学的検査、臨床検査、バイタルサイン及びＥＣＧに関する著しく異常な所見の欠如によって証明される一般的に良好な健康状態；バイタルサイン（仰臥位で３分間安静後）は、次の範囲内になければならない：口腔体温３５．０〜３７．５℃；収縮期血圧９０〜１４０ｍｍＨｇ；拡張期血圧５０〜９０ｍｍＨｇ；及び脈拍数４０〜１００ｂｐｍ。血圧及び脈拍を立位で３分後に再び測定する。仰臥位から３分間の立位の後、収縮期血圧の２０ｍｍＨｇ以下の低下、拡張期血圧の１０ｍｍＨｇの低下、脈拍数の２０ｂｐｍ以下の増加がなければならない；書面によるインフォームドコンセントが得られた；試験中に供給されたすべての食物を食べる意思がある。
【０１６２】
除外基準
試験から除外された被験者は、以下の基準のいずれかを満たしていた被験者であった。
・被験薬のそれらの初回投与の３ヵ月以内のあらゆる治験薬又はプラセボへの暴露；
・被験薬のそれらの初回投与前の３０日以内のあらゆる重大な疾患；
・病歴、理学的検査又は実験室分析の試験前スクリーニングで特定された臨床的に重大な異常；
・被験薬のそれらの初回投与前の２１日における処方薬（閉経後女性用ＨＲＴ及び避妊薬を除く）、或いは７日における制酸薬、ビタミン剤、ハーブ製品及び／又はミネラル栄養補助食品を含む大衆薬の使用；
・胃腸薬物吸収（例えば、胃排出遅延、吸収不良症候群）、分布（例えば、肥満）、代謝又は排泄（例えば、肝炎、糸球体腎炎）を妨害することが公知である併存病状；
・治験責任医師の意見では試験を安全に完了する被験者の能力を損なうような病状歴又は併存病状；
・被験者が薬物療法を必要とした発作性疾患の病歴；
・１日タバコ５本以上の現喫煙歴；
・ＤＳＭ−ＩＶ基準３による物質又はアルコール乱用の活動又は既往歴の証拠を有する被験者、或いは治験責任医師の意見では嗜癖又は物質乱用行為を示した被験者；
・１日当たり２回以上のアルコール飲料の日常的な摂取を報告した、又はスクリーニング時に０．５％以上の血中アルコール濃度を有する被験者；
・被験薬のそれらの初回投与前の３ヵ月における５００ｍＬ超の血液若しくは血液製剤の献血又は他の大血液喪失；
・スクリーニング時に陽性ＨＩＶ検査をもたらす又はＨＩＶに感染する高リスク活動に参加する；スクリーニング時の陽性Ｂ型肝炎表面抗原検査をもたらす；スクリーニング時の陽性Ｃ型肝炎抗体検査をもたらすような血液試料を介しての感染を伝搬するリスクがある；
・スクリーニング時に採取された尿の試料中のエタノール、アヘン剤、バルビツレート、アンフェタミン、コカイン代謝物、メタドン、プロポキシフェン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピン及びカンナビノイドの試験前スクリーニングにおける陽性結果；
・オキシコドン、ナロキソン又は関連化合物に対する既知の感受性；
・Ｏｘｙｇｅｓｉｃ＠に関するデータシートに詳述されているような禁忌及び予防措置；
・それらのプライマリーケア医師（該当する場合）に情報を提供することの拒絶；
・治験責任医師が除外基準に具体的に述べられていない理由のために被験者を不適切であると考えた。
【０１６３】
人口統計データを表１１に示す。
【０１６４】
【表１５】
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【０１６５】
３．試験デザイン、試験治療用量及び投与方法
供試製剤の調製
２：１のオキシコドン：ナロキソン比を有する溶融押出しオキシコドン／ナロキソン放出制御錠製剤を製造した。利用可能な３種の用量強度、すなわち、ＯＸＮ１０／５、ＯＸＮ２０／１０及びＯＸＮ４０／２０があり、１番目の数はオキシコドン塩酸塩のｍｇ量であり、２番目の数はナロキソン塩酸塩のｍｇ量である（表１２参照）。ＯＸＮ２０／１０及びＯＸＮ４０／２０は、同じ造粒によるものであるが、ＯＸＮ１０／５は、有効成分対賦形剤の比に関してわずかに異なる処方を有する。
【０１６６】
この実施例によるオキシコドン／ナロキソン錠剤（ＯＸＮ錠剤）は、２：１の比のオキシコドンとナロキソンの固定された組合せを含む。錠剤の処方を下に要約する（表１２参照）。
【０１６７】
２０／１０ｍｇ及び４０／２０ｍｇ錠剤は、同じ造粒法により製造したものであり、これらの２つの錠剤強度は、組成的に比例している。この実施例によるオキシコドン／ナロキソン持続放出錠剤（ＯＸＮ）錠剤は、ステアリルアルコール及びエチルセルロースのマトリックスを遅延剤として用いた放出制御錠剤である。錠剤は、強度１０／５ｍｇ、２０／１０ｍｇ及び４０／２０ｍｇ（両方が塩酸塩として）のオキシコドン塩酸塩とナロキソン塩酸塩の組合せを含む。オキシコドン／ナロキソン持続放出錠剤の成分及び定量的組成の完全な記述を下の表１２に示す。
【０１６８】
【表１６】
0005406288.tif 000017
【０１６９】
【表１７】
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【０１７０】
試験デザイン
本試験は、試験及び健常被験者におけるオープンラベル単回投与４治療薬４期間無作為化試験であった。治療薬は、絶食状態で次のように経口投与した。
−  治療薬Ａ：４×錠のＯｘｎ１０／５
−  治療薬Ｂ：２×錠のＯｘｎ２０／１０
−  治療薬Ｃ：１×錠のＯｘｎ４０／２０
【０１７１】
参照治療薬は、Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）２０ｍｇ錠剤であった。ナロキソンは、ナロキソン１０ｍｇＣＲ噴霧造粒錠剤の形で用いた。したがって、参照治療薬は以下の通りであった。
−  治療薬Ｄ：２錠のＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）２０ｍｇ及び２錠のナロキソンＣＲ１０ｍｇ
【０１７２】
治療の期間は、２１日間のスクリーニング期間及びそれぞれが被験薬の単回投与の後の７日間のウォッシュアウト期間を含む４つの試験期間を含んでいた。試験期間４の投与後７〜１０日の試験後検診が存在し、試験の中止後７〜１０日が存在した。総期間は、４９〜５２日間であった。
【０１７３】
治療スケジュールは、４つの試験期間のそれぞれにおける被験薬の単回投与であった。被験薬の各投与は、７日間のウォッシュアウト期間によって隔てられていた。
【０１７４】
登録集団は、試験に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提出した被験者集団であった。薬物動態に関する全解析集団は、少なくとも１つの治療薬について計算された少なくとも１つの有効な薬物動態パラメーターを有していた被験者と定義した。
【０１７５】
４．薬物動態学的評価
薬物濃度の測定
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソール及びナロキソン−３−グルクロニド濃度を測定するための血液試料は、４つの試験期間のそれぞれの期間中投与直前並びに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、７２及び９６時間目に各被験者について得た（試験期間につき２２の血液試料）。血液はまた、可能な場合、重篤又は重度な予期しない有害事象の最初の報告時及びその消失時に採取した。
【０１７６】
毎回の血漿測定時に、６ｍＬの静脈血を前腕静脈から採取し、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含む管に入れた。すべての試料を一般的な試料取扱手順に従って処理した。
【０１７７】
薬物動態パラメーター
以下の薬物動態パラメーターをオキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソール及びナロキソン−３−グルクロニドの血漿中濃度から計算した。
−  最終測定可能濃度まで計算した血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）；
−  投与時から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）；
−  最高観測血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；
−  最高観測血漿中濃度の時点（ｔｍａｘ）；
−  終末相速度定数（ラムダＺ）；
−  見かけの終末相半減期（ｔ１／２Ｚ）
【０１７８】
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン及びナロキソン−３−グルクロニドについては、ＡＵＣ値をｎｇ・ｈ／ｍＬ単位で、Ｃｍａｘ値をｎｇ／ｍＬ単位で示した。ナロキソン及び６β−ナロキソールについては、ＡＵＣ値を、低濃度であるため、ｐｇ・ｈ／ｍＬ単位で、Ｃｍａｘ値をｐｇ／ｍＬ単位で示した。
【０１７９】
ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ及びＣｍａｘを主要なパラメーターとみなした。
【０１８０】
ＡＵＣｔは、線形台形法を用いて計算した。可能な場合、ラムダＺは、終末対数線形相にあると判断されたポイントを用いて推定した。ｔ１／２Ｚは、ｌｎ２とラムダＺとの比から求めた。最終測定ポイントと無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終観測血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）とラムダＺとの比から計算した。次にこれをＡＵＣｔに加えて、ＡＵＣＩＮＦを得た。
【０１８１】
すべての薬物動態計算をＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１を用いて行った。
【０１８２】
統計的手法
４つの治療薬の同等性を評価するために、オキシコドンのＣｍａｘ及びＡＵＣＩＮＦは重要であった。ＡＵＣｔは、線形台形法を用いて計算した。可能な場合、ラムダＺは、終末対数線形相にあると判断されたポイントを用いて推定した。ｔ１／２Ｚは、ｌｎ２とラムダＺとの比から求めた。最終測定ポイントと無限大の間血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終観測血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）とラムダＺとの比から計算した。次にこれをＡＵＣｔに加えて、投与時と無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）を得た。
【０１８３】
用量調整相対全身利用能（Ｆｒｅｌｔ及びＦｒｅｌＩＮＦ）及びＣｍａｘ比は、問題となる以下の比較で定義した差について、それぞれＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ及びＣｍａｘ値の比から求めた。
固定組合せＡ対オープン組合せＤ
固定組合せＢ対オープン組合せＤ
固定組合せＣ対オープン組合せＤ
固定組合せＡ対固定組合せＢ
固定組合せＡ対固定組合せＣ
固定組合せＢ対固定組合せＣ
【０１８４】
薬物動態に関する全解析集団をこれらの解析に用いた。
【０１８５】
代謝物：親薬物ＡＵＣｔ及びＡＵＣＩＮＦ比を可能な場合に各治療薬について推定した。
【０１８６】
５．臨床薬理結果
オキシコドン、ナロキソン−３−グルクロニド、ナロキソン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン及び６β−ナロキソールの平均観測血漿中濃度−時間曲線を図１〜７に示す。
【０１８７】
オキシコドン、ナロキソン−３−グルクロニド及びナロキソンの薬物動態パラメーターをそれぞれ表１４〜１９に示す。
【０１８８】
【表１８】
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【０１８９】
【表１９】
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【０１９０】
【表２０】
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【０１９１】
【表２１】
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【０１９２】
【表２２】
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【０１９３】
【表２３】
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【０１９４】
６．データ解析
ａ）オキシコドンに関する結果
−  ＡＵＣｔ
オキシコドンについて得られたＡＵＣｔ値は、治療薬間で非常に一致していた。治療薬のそれぞれが４７３ｎｇ．ｈ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）と５０２ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣｔ値を有していた。
【０１９５】
ＡＵＣｔに関して、固定配合錠剤のそれぞれは、参照治療薬に対して、及び互いに対してオキシコドンの同等の利用能をもたらした。相対的生物学的利用能計算のすべてが生物学的同等性に関する受容性の８０〜１２５％の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。
【０１９６】
−  ｔ１／２Ｚ
オキシコドンについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療薬間で一致していた。治療薬のそれぞれが４．６９時間（４×ＯＸＮ１０／５）と５．０１時間（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）の間の平均ｔ１／２Ｚ値を有していた。行った比較のいずれについても治療薬のｔ１／２Ｚ値の間に統計的な差はなかった。
【０１９７】
−  ＡＵＣＩＮＦ
オキシコドンについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療薬間で非常に一致していた。治療薬のそれぞれが４７５ｎｇ．ｈ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）と５０９ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有していた。
【０１９８】
ＡＵＣＩＮＦに関して、固定配合錠剤のそれぞれが、参照治療薬に対して、及び互いに対してオキシコドンの同等の利用能をもたらした。相対的生物学的利用能計算のすべてが生物学的同等性に関する受容性の８０〜１２５％の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。
【０１９９】
−  Ｃｍａｘ
オキシコドンについて得られたＣｍａｘ値は、固定配合治療薬間で一致しており、３４．４６ｎｇ／ｍＬ（１×ＯＸＮ４０／２０）から３５．７３ｎｇ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０）までの範囲にあった。２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇの平均値Ｃｍａｘは、４０．４５ｎｇ／ｍＬとわずかにより高かった。
【０２００】
固定配合錠剤を互いに比較したＣｍａｘ比は、９７．５％〜１０３．１％の範囲にあり、それぞれが８０〜１２５％以内の９０％信頼区間を有していた。２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇのより高い平均値Ｃｍａｘは、固定配合錠剤を参照製剤と比較したＣｍａｘ比がより低く、８５．８％〜８８．４％の範囲であったことを意味している。しかし、これらのＣｍａｘ比は、それでも８０〜１２５％以内であった９０％信頼区間を有していた。
【０２０１】
−  ｔｍａｘ
固定配合錠剤のｔｍａｘの中央値は、３時間（１×ＯＸＮ４０／２０）から４時間（２×ＯＸＮ２０／１０）までの範囲にあった。これらの２つの治療薬間の差は、見かけ上小さいが、統計的に有意であった。２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇのｔｍａｘの中央値は、２．５時間であり、この参照治療薬と２×ＯＸＮ２０／１０との間に統計的に有意な差があった。
【０２０２】
ｂ）ナロキソン−３−グルクロニドに関する結果
−  ＡＵＣｔ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＡＵＣｔ値は、治療薬間で非常に一致していた。各治療薬が５２０ｎｇ．ｈ／ｍＬ（１×ＯＸＮ４０／２０）と５４０ｎｇ．ｈ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）の間の平均ＡＵＣｔ値を有していた。
【０２０３】
ＡＵＣｔに関して、固定配合錠剤のそれぞれが、参照治療薬に対して、及び互いに対してナロキソン−３−グルクロニドの同等の利用能をもたらした。相対的生物学的利用能計算のすべてが生物学的同等性に関する受容性の８０〜１２５％の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。
【０２０４】
−  ｔ１／２Ｚ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療薬間で一致していた。治療薬のそれぞれが７．６６時間（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）と８．４８時間（４×ＯＸＮ１０／５）の間の平均ｔ１／２Ｚ値を有していた。行った比較のいずれについても治療薬のｔ１／２Ｚ値の間に統計的な差はなかった。
【０２０５】
−  ＡＵＣＩＮＦ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療薬間で非常に一致していた。治療薬のそれぞれが５２１ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０）と５６３ｎｇ．ｈ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）の間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有していた。
【０２０６】
ＡＵＣＩＮＦに関して、固定配合錠剤のそれぞれが、参照治療薬に対して、及び互いに対してナロキソン−３−グルクロニドの同等の利用能をもたらした。生物学的利用能計算のすべてが生物学的同等性に関する受容性の８０〜１２５％の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。
【０２０７】
−  Ｃｍａｘ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＣｍａｘ値は、治療薬間で一致していた。治療薬のそれぞれが６１．９５ｎｇ／ｍＬ（１×ＯＸＮ４０／２０）から６３．６２ｎｇ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０）までの範囲にあった平均Ｃｍａｘ値を有していた。
【０２０８】
固定配合錠剤のそれぞれが、参照治療薬と、及び互いと同等のナロキソン−３−グルクロニドのＣｍａｘをもたらした。Ｃｍａｘ比計算のすべてが生物学的同等性に関する受容性の８０〜１２５％の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。
【０２０９】
−  ｔｍａｘ
すべての治療薬のｔｍａｘの中央値は、０．５時間（２×ＯＸＮ２０／１０）から１時間（４×ＯＸＮ１０／５、１×ＯＸＮ４０／２０と２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）までの範囲にあった。治療薬のいずれについてもｔｍａｘの中央値間に有意な差はなかった。
【０２１０】
−  ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣｔ比
平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣｔ比は、８５２．２５（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）から９３３．４６（４×ＯＸＮ１０／５）までの範囲にあった。
【０２１１】
−  ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣＩＮＦ比
ナロキソンのＡＵＣＩＮＦ推定値の欠如は、平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣＩＮＦ比が２×ＯＸＮ２０／１０錠剤についてのみ計算することができたことを意味していた。これらは、５例の被験者のデータに基づく４１４．５６の平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣＩＮＦ比を示した。
【０２１２】
ｃ）ナロキソンに関する結果
ナロキソンの濃度は、予想通り低く、したがって、これらの結果は、完全な薬物動態学的評価を裏付けるものでなかった。
【０２１３】
−  ＡＵＣｔ
ナロキソンについて得られたＡＵＣｔ値は、治療薬間で一致していた。各治療薬が０．８４ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０）と０．９７ｎｇ．ｈ／ｍＬ（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣｔ値を有していた。
【０２１４】
ＡＵＣｔに関して、固定配合錠剤のそれぞれが、参照治療薬に対して、及び互いに対してナロキソンの同等の利用能をもたらした。生物学的利用能計算のすべてが生物学的同等性に関する受容性の８０〜１２５％の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。
【０２１５】
−  ｔ１／２Ｚ
プロファイルの終末部分の血漿中濃度が、半対数目盛上にプロットしたときに、必ずしも直線を近似するとは限らなかったため、被験者のすべてについてナロキソンのｔ１／２Ｚを計算することは可能でなかった。平均値は、４〜９の範囲の被験者数に基づいていた。
【０２１６】
ナロキソンについて得られた平均ｔ１／２Ｚ値は、９．８９時間（４×ＯＸＮ１０／５）から１３．８３時間（１×ＯＸＮ４０／２０）までの範囲にあった。平均値に寄与するｔ１／２Ｚ値の広い範囲があったが、行った比較のいずれについても治療薬のｔ１／２Ｚ値の間に統計的な差はなかった。
【０２１７】
−  ＡＵＣＩＮＦ
ＡＵＣＩＮＦ値は、評価できるｔ１／２Ｚ値を有する被験者について計算した。一部のＡＵＣＩＮＦ値は、ＡＵＣの外挿部分がＡＵＣＩＮＦ値の２０％超を占めていたため、報告しなかった。１．６４ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣＩＮＦ値が２×ＯＸＮ２０／１０錠剤のみについて報告可能であった。他の治療薬のいずれも平均ＡＵＣＩＮＦ値を報告するのに十分なデータを有さなかった。治療薬間の比較をするには不十分なデータが存在していた。
【０２１８】
−  Ｃｍａｘ
治療薬のそれぞれが０．０７ｎｇ／ｍＬ（４×ＯＸＮ１０／５）と０．０８ｎｇ／ｍＬ（２×ＯＸＮ２０／１０、１×ＯＸＮ４０／２０と２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）の間の平均Ｃｍａｘを有していた。
【０２１９】
固定配合錠剤のそれぞれが、互いに対して同等のナロキソンＣｍａｘをもたらした。固定配合錠剤を比較したＣｍａｘ比のすべてが生物学的同等性に関する受容性の８０〜１２５％の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。
【０２２０】
固定配合錠剤を参照製剤と比較したとき、２×ＯＸＮ２０／１０錠剤対２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇは、生物学的同等性に関する受容性の８０〜１２５％の限界を上回っていた９０％信頼区間を有していた。
【０２２１】
−  ｔｍａｘ
治療薬のｔｍａｘ値の中央値は、１時間（２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ）から５時間（２×ＯＸＮ２０／１０）までの範囲にあった。治療薬のそれぞれについてｔｍａｘ値の広い範囲が存在した。治療薬のいずれについてもｔｍａｘの中央値間に有意な差はなかった。
【０２２２】
７．臨床薬理に関する考察及び結論
経口での生物学的利用能が低いことがナロキソンの完全な薬物動態学的評価の妨げとなっている。低い血漿中濃度がほとんどの被験者のナロキソンのＡＵＣＩＮＦ値を推定することが可能でなかったことを意味していることから、これが確認された。ナロキソン−３−グルクロニドは、はるかに高い濃度で血漿中に存在し、大多数の被験者についてナロキソン−３−グルクロニドのＡＵＣＩＮＦ推定値が得られた。固定配合錠剤のナロキソン成分に関する結論は、ナロキソン−３−グルクロニドに関するパラメーターに基づくものであった。
【０２２３】
ａ）オキシコドン
２×Ｏｘｙｇｅｓｉｃ２０ｍｇ＆２×ナロキソンＣＲ１０ｍｇ及び固定配合錠剤の平均血漿中オキシコドン濃度−時間曲線は、ほぼ重ね合わせることができた。
【０２２４】
オキシコドンについて、生物学的同等性評価を行った。生物学的同等性の比較のそれぞれが、Ｆｒｅｌｔ、ＦｒｅｌＩＮＦ及びＣｍａｘ比について生物学的同等性に関する受容性の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。オキシコドンに関する結果は、固定配合錠剤強度のそれぞれが、互いに対して、及びナロキソンＣＲ錠剤とともに投与したＯｘｙｇｅｓｉｃに対しても生物学的に同等であったことを示すものである。治療薬のいずれについてもｔｍａｘ又はｔ１／２Ｚ値のいずれの間にも統計的な差はなく、このことから製剤の類似性がさらに確認された。
【０２２５】
参照製剤の投与後に達成された血漿中オキシコドン濃度は、以前の試験でＯｘｙＣｏｎｔｉｎの投与後に認められた用量調整オキシコドン濃度と同様であった。固定配合錠剤の平均Ｃｍａｘ値は、わずかにより低かったが、これらを参照製剤と比較したとき、Ｃｍａｘ比は、生物学的同等性に関する受容性の限界内にあった信頼区間を有していた。
【０２２６】
ｂ）ナロキソン
平均血漿中ナロキソン濃度は、０．１ｎｇ／ｍＬ未満と低く、二相性であるように思われ、第２のピークが８〜１６時間に存在していた。
【０２２７】
被験者のすべてが定量可能な血漿中ナロキソン濃度を有していたが、個々の被験者の血漿中ナロキソン濃度は、低く、高度に変動していた。最高観測血漿中ナロキソン濃度は、０．０７〜０．０８ｎｇ／ｍＬであった。
【０２２８】
以前の試験からのナロキソンの薬物動態プロファイルを検討した。１ｍｇの単回投与に対して用量調整したこれらの試験からの平均Ｃｍａｘ値は、平均で、４〜１５ｐｇ／ｍＬであり、ここで観測された低い血漿中ナロキソン濃度は以前の試験で測定されたレベルと一致していたことが確認された。
【０２２９】
ナロキソンについて生物学的同等性評価を行った。血漿中ナロキソン濃度の変動のため、ＡＵＣＩＮＦ、又はしたがってＦｒｅｌＩＮＦ値の推定ができなかった。生物学的利用能の推定は、Ｆｒｅｌｔ値に基づいていた。生物学的同等性の比較のそれぞれが、生物学的同等性に関する受容性の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。ナロキソンの平均Ｃｍａｘ値は比較可能であり、生物学的利用能の６比較のうち５つは、生物学的同等性に関する基準を満たしていた９０％信頼区間を有していた。
【０２３０】
治療薬のｔｍａｘ及びｔ１／２Ｚ値は、変動していたが、これらの２つのパラメーターについて治療薬のいずれの間にも有意な差はなかった。
【０２３１】
予想通り、固定錠剤及びＯｘｙｇｅｓｉｃ＋ナロキソンの投与後の血漿中に認められたナロキソン−３−グルクロニドのレベルは、達成されたナロキソンのレベルよりはるかに高く、結果としてナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣｔ比は、約９００であった。６β−ナロキソールもナロキソンより高い量で測定され、結果として６β−ナロキソール：ナロキソンＡＵＣｔ比は、約２２であった。これらの代謝物：親化合物ＡＵＣｔ比は、固定配合錠剤及び参照治療薬にわたって一貫していた。
【０２３２】
ｃ）ナロキソン−３−グルクロニド
平均血漿中ナロキソン−３−グルクロニド濃度は、ナロキソンより高く、ＦｒｅｌＩＮＦ値に基づいて生物学的利用能の評価を行うことが可能であった。
【０２３３】
ナロキソン−３−グルクロニドについて生物学的同等性の評価を行った。生物学的同等性の比較のそれぞれが、Ｆｒｅｌｔ、ＦｒｅｌＩＮＦ及びＣｍａｘ比について生物学的同等性に関する受容性の限界内にあった９０％信頼区間を有していた。ナロキソン−３−グルクロニドに関する結果は、固定配合錠剤強度のそれぞれが、互いに対して、及びＯｘｙｇｅｓｉｃ＋ナロキソンに対して生物学的に同等であったことを示すものである。治療薬のいずれについてもｔｍａｘ又はｔ１／２Ｚ値のいずれの間にも統計的な差はなく、このことから製剤の類似性がさらに確認された。
【０２３４】
次いで、そのような製剤を臨床試験及び副作用調査試験において放出制御オキシコドン塩酸塩製剤であるＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）と対比して鎮痛効力について試験した。１０００例を超える患者を対象としたこれらの臨床試験及び副作用調査試験で、オキシコドン／ナロキソン配合による治療について、尿閉を含む排尿障害などの一般的なオピオイド誘発副作用がまれな頻度に減少したことが示された。このことは、ナロキソンが尿閉を治療することができることを例証するものである。