(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシンおよびその医薬上許容される塩からなる群より選択される活性物質、液体ポリエチレングリコール、エタノール、ならびに２０％以下の酸素ガスを有する溶解ガスを含む液体製剤を含む密封容器であって、
該活性物質の濃度が該液体製剤の総重量の１％〜５％であり、
前記製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、
該液体製剤は２０％以下の酸素を有するヘッドスペースガスと接触している、密封容器。
【請求項２】
前記液体ポリエチレングリコールの濃度が前記液体製剤の総重量の８０％〜９９％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項３】
前記液体ポリエチレングリコールの濃度が前記液体製剤の総重量の９０％〜９９％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項４】
前記液体ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項５】
前記活性物質は、ラパマイシンである、請求項１に記載の密封容器。
【請求項６】
前記液体製剤は、１０％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している、請求項１に記載の密封容器。
【請求項７】
前記液体製剤は、５％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している、請求項１に記載の密封容器。
【請求項８】
前記活性物質の製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも２週間にわたって少なくとも８０％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項９】
前記活性物質の製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも２週間にわたって少なくとも９０％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項１０】
前記活性物質の製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも１カ月間にわたって少なくとも９０％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項１１】
前記活性物質の製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも２カ月間にわたって少なくとも９０％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項１２】
前記活性物質の製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも３カ月間にわたって少なくとも９０％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項１３】
前記活性物質の製剤濃度は、５℃で少なくとも３カ月間にわたって少なくとも９０％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項１４】
前記活性物質の製剤濃度は、５℃で少なくとも１年間にわたって少なくとも９０％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項１５】
前記活性物質の製剤濃度は、５℃で少なくとも２年間にわたって少なくとも９０％である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項１６】
前記液体ポリエチレングリコールはＰＥＧ  ４００であり、該ＰＥＧ  ４００は９０〜９９％（ｗ／ｗ）で存在している、請求項５に記載の密封容器。
【請求項１７】
前記ラパマイシンは２％（ｗ／ｗ）で存在し、前記液体ポリエチレングリコールはＰＥＧ  ４００であり、該ＰＥＧ  ４００は９４％（ｗ／ｗ）で存在しており、そして前記エタノールは４％（ｗ／ｗ）で存在している、請求項５に記載の密封容器。
【請求項１８】
前記ヘッドスペース容積対液体製剤容積の比は、１．５以下である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項１９】
前記ヘッドスペース容積対液体製剤容積の比は、０．５以下である、請求項１に記載の密封容器。
【請求項２０】
前記密封容器は、予め充填されたシリンジである、請求項１に記載の密封容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（分野）
治療剤を含む製剤ならびにそれらを調製および使用する方法が本明細書に記載される。ラパマイシン製剤ならびにそれらを調製および使用する方法が本明細書に記載される。
【０００２】
（関連出願への相互参照）
この出願は、２００６年２月９日に出願された表題「Ｓｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｕｓｅ」の米国仮特許出願第６０／７７２，０１８号（この内容は、全ての目的に関してその全体が参考として本明細書に援用される）に関し、かつそれからの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
治療薬を含む多数の製剤は、ある期間後には、例えばある期間にわたって保管された場合は、それらを不安定にする１つ以上の要素もしくは状態に対して感受性である。１つのそのような要素もしくは状態は、例えば前記製剤を含有する容器の死腔もしくはヘッドスペースなどの前記製剤を取り囲む空間において、酸素を含むがそれには限定されない空気の１つ以上の要素に対して感受性である。また別のそのような要素もしくは状態は、前記製剤中の酸素を含むがそれには限定されない気体もしくは溶解ガスの存在、または前記製剤の１つ以上の要素の光線、汚染物質、もしくは細菌などの微生物への曝露である。また別のそのような状態もしくは要素は、ヘッドスペース対充填容積の比率である。また別のそのような状態もしくは要素は、前記製剤の活性物質を含むがそれには限定されない製剤中の１つ以上の成分の量に比較した特定分子の量である。
【０００４】
製剤を安定化させるための以前の努力には、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）もしくはパルミチン酸アスコルビルなどの１つ以上の酸化防止剤の添加が含まれる。パルミチン酸アスコルビルは、一般に、注射用製剤とは対照的に、経口用および局所用医薬品において使用される（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ２００３，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国ワシントンＤＣ）およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（英国ロンドン））。ＢＨＴは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００３）において、静脈内注射剤のためには約０．０００９〜約０．００２％のレベルで提案されている。これらの安定化酸化防止剤は、眼組織に投与された場合に所定レベルでは毒性であると考えられる。それらの安定性を維持するために、保存料を含むがそれらに限定されない追加の製剤要素を必要としない安定性製剤を有することは好ましいであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで医薬製剤を含む製剤であって、前記製剤がある期間にわたって保管された場合に治療薬または治療薬を含む製剤中に存在する他の要素のうちの１つ以上の安定性を保持する製剤の必要がある。空気の１つ以上の要素への曝露に対して感受性である治療薬を含む安定性製剤の必要がある。ラパマイシンの安定性製剤の必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
本明細書では、ラパマイシンを含む安定性製剤を含む治療薬を含む安定性製剤、医薬製剤、単位製剤、キット、安定性製剤を調製する方法、および安定性製剤を使用する方法について記載する。安定性製剤には、制限なく、液剤、懸濁剤、自己乳化製剤、およびインサイチューゲル化（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｇｅｌｌｉｎｇ）製剤が含まれる。
【０００７】
本明細書では、窒素を用いたスパージを用いずに調製された製剤のレベルより少なくとも約５０％高いレベルの溶解窒素を含む、ラパマイシンを含むがそれには限定されない治療薬を含む液体製剤について記載する。
【０００８】
本明細書では、溶解ガス中で２０％以下、１９％以下、１７．５％以下もしくは１６．５％以下のレベルの酸素を含む、イムノフィリン結合化合物もしくはラパマイシンを含むがそれらに限定されない治療薬を含む液体製剤について記載する。
【０００９】
本明細書では、溶解ガス中で８０％超、８５％超、９０％超もしくは９５％超のレベルの窒素を含む、イムノフィリン結合化合物もしくはラパマイシンを含むがそれには限定されない治療薬を含む液体製剤について記載する。
【００１０】
本明細書では、イムノフィリン結合化合物を含む液体製剤を含む密閉容器であって、前記液体製剤は、２０％以下の酸素ガス、１５％以下の酸素ガス、１０％以下の酸素ガス、または５％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している密封容器について記載する。
【００１１】
本明細書では、イムノフィリン結合化合物を含む液体製剤を含む密閉容器であって、前記液体製剤は、８０％超の窒素ガス、８５％超の窒素ガス、９０％超の窒素ガス、または９５％超の窒素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している密封容器について記載する。
【００１２】
本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、もしくは２５℃の１つまたは複数での１週間の保管後に少なくとも７０％、−２０℃、５℃、もしくは２５℃の１つまたは複数での２週間の保管後に少なくとも８０％、−２０℃、５℃、もしくは２５℃の１つまたは複数での１カ月間の保管後に少なくとも９０％、−２０℃もしくは５℃、もしくは２５℃の１つまたは複数での２カ月間の保管後に少なくとも９０％、−２０℃もしくは５℃の１つまたは複数での８カ月間の保管後に少なくとも９０％である液体製剤について記載する。
【００１３】
本明細書では、空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む液体製剤であって、前記製剤濃度は２５℃で少なくとも２カ月間にわたって少なくとも７０％、２５℃で少なくとも２カ月間にわたって少なくとも８０％、２５℃で少なくとも２カ月間にわたって少なくとも９０％、および２５℃で２カ月間にわたって少なくとも９５％であり、そして前記製剤は眼の１つ以上の組織に対して毒性である量の保存料を含有していない液体製剤について記載する。本明細書では、空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む液体製剤であって、前記製剤濃度は５℃で少なくとも８カ月間にわたって少なくとも７０％、５℃で少なくとも８カ月間にわたって少なくとも８０％、５℃で少なくとも８カ月間にわたって少なくとも９０％であり、そして前記製剤は眼の１つ以上の組織に対して毒性である量の保存料を含有していない液体製剤について記載する。
【００１４】
本明細書では、空気の１つ以上の成分に対して感受性の治療薬を含む、ラパマイシンを含むがそれには限定されない治療薬を含む液体製剤であって、前記製剤は、包装された場合に２５℃および相対湿度６０％で少なくとも約３カ月間にわたって安定性であり、そして前記製剤が眼の１つ以上の組織に対して毒性である量の酸化防止剤を含んでいない液体製剤について記載する。一部の変形形態では、製剤は、包装された場合に５℃で少なくとも約１２カ月間にわたって安定性である。一部の変形形態では、製剤は、包装された場合に−２０℃で少なくとも約１２カ月間にわたって安定性である。
【００１５】
一部の変形形態では、製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、および２カ月間にわたって少なくとも６０％である。一部の変形形態では、製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも８０％である。一部の変形形態では、製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも９０％である。
【００１６】
一部の変形形態では、製剤濃度は、５℃で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも６０％である。一部の変形形態では、製剤濃度は、５℃で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、４カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも８０％である。一部の変形形態では、製剤濃度は、５℃で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、４カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも９０％である。
【００１７】
一部の変形形態では、製剤濃度は、−２０℃で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、４カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも６０％である。一部の変形形態では、製剤濃度は、−２０℃で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、４カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも８０％である。一部の変形形態では、製剤濃度は、−２０℃で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、４カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも９０％である。
【００１８】
一部の変形形態では、液体製剤は、安定性医薬製剤である。一部の変形形態では、液体製剤は無菌である。
【００１９】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、超音波処理、蒸発、不活性ガスを用いたスパージ、加熱、遠心分離、または不活性ガスを用いた液体製剤の１つ以上の成分の被覆のうちの１つまたは複数を含むプロセスによって調製される。
【００２０】
一部の変形形態では、安定性製剤もしくは医薬製剤は、眼内もしくは眼周囲に投与されると、眼の疾患もしくは状態を治療する、予防する、または発生を遅延させるために有効な量の治療薬を送達する。
【００２１】
一部の変形形態では、液体製剤は、眼内もしくは眼周囲に投与されると、前記液体製剤の投与後の少なくとも３０日間の期間にわたって眼の疾患もしくは状態を治療する、予防する、または発生を遅延させるために有効な量の治療薬を送達する。
【００２２】
一部の変形形態では、液体製剤は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、自己乳化製剤、ゲル剤、または液体媒質中のインサイチューゲル化製剤である。
【００２３】
一部の変形形態では、容器は、約５０μＬ未満の充填容積に対する表面積対容積比を最小限に抑えるように設計される。
【００２４】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、１．５以下のヘッドスペース容積対液体製剤容積比を有している。一部の変形形態では、ヘッドスペース容積対液体製剤容積比は、０．５以下である。
【００２５】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり１μＬ以下の酸素を有している。一部の変形形態では、液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり０．５μＬ以下の酸素を有している。一部の変形形態では、液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり０．２５μＬ以下の酸素を有している。一部の変形形態では、液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり０．０９μＬ以下の酸素を有している。
【００２６】
一部の変形形態では、液体製剤を含む容器は、それに前記液体製剤が曝露される光線の量を減少させる二次包装によって取り囲まれている。
【００２７】
本明細書では、本明細書に記載した液体製剤を含む単位製剤が提供される。一部の変形形態では、単位製剤は、予め充填されたシリンジ中にある。
【００２８】
一部の変形形態では、治療薬は、ラパマイシン、ＳＤＺ−ＲＡＤ、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３８４１、ＡＢＴ−５７８、ならびにそれらのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩およびエステルを含むがそれらに限定されないイムノフィリン結合化合物である。一部の変形形態では、治療薬は、ラパマイシンである。
【００２９】
一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤もしくは医薬製剤は、表２に列挙した液体製剤のいずれかを含んでいる。
【００３０】
一部の変形形態では、治療される、予防される、または発生が遅延させられる眼の疾患もしくは状態は、血管形成である。一部の変形形態では、血管形成は、脈絡膜血管新生である。
【００３１】
本明細書では、１つ以上の空気の成分に対して感受性である１つ以上の製剤成分を含む安定性製剤を調製する方法であって、前記方法は、前記１つ以上の製剤成分の１つ以上の空気の成分への曝露を減少させる工程を含み、前記方法は、眼に毒性であるレベルの酸化防止剤もしくは保存料の添加を含んでいない方法が提供される。
【００３２】
一部の変形形態では、方法は、超音波処理、不活性ガスを用いたスパージ、加熱、遠心分離、または不活性ガスを用いた前記液体製剤の１つ以上の成分の被覆のうちのいずれか１つまたは複数を含んでいる。一部の変形形態では、それに対して前記安定性製剤の１つ以上の成分が感受性である空気の１つ以上の成分は、酸素である。一部の変形形態では、不活性ガスは希ガスである。一部の変形形態では、希ガスは窒素である。一部の変形形態では、方法は、前記液体製剤の１つ以上の成分を超音波処理する工程、不活性ガスを用いて前記液体製剤の１つ以上の成分をスパージする工程、または不活性ガスを用いて前記液体製剤の１つ以上の成分を被覆する工程のうちのいずれか２つ以上を含んでいる。一部の変形形態では、方法は、前記液体製剤の１つ以上の成分を超音波処理する工程、不活性ガスを用いて前記液体製剤の１つ以上の成分をスパージする工程、および不活性ガスを用いて前記液体製剤の１つ以上の成分を被覆する工程を含んでいる。
【００３３】
一部の変形形態では、安定性製剤は、安定性医薬製剤である。
【００３４】
本明細書では、ヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体における眼の疾患もしくは状態を治療する、予防する、または発生を遅延させるための方法であって、前記被験体の眼に本明細書に記載した安定性製剤もしくは医薬製剤を投与する工程を含む方法が提供される。一部の変形形態では、眼の疾患もしくは状態は、脈絡膜血管新生、ＡＭＤ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、色素性網膜炎、中心網膜静脈閉塞疾患、網膜血管疾患、黄斑浮腫、虹彩血管新生、糖尿病性網膜症、角膜血管新生、もしくは角膜移植拒絶反応である。一部の変形形態では、眼の疾患もしくは状態は、ヒト被験体における加齢性黄斑変性であり、前記治療薬はラパマイシンを含んでおり、このとき前記液体製剤は、前記被験体の眼の中もしくは近傍に投与される。一部の変形形態では、液体製剤は、投与後の長期間にわたって、前記ヒト被験体に治療有効量のラパマイシンを送達する。一部の変形形態では、液体製剤は、前記ヒト被験体に、投与後の少なくとも３０日間の期間にわたって治療有効量のラパマイシンを送達する。一部の変形形態では、液体製剤は、液体媒質中のラパマイシンの液剤、懸濁剤もしくはエマルジョンである。一部の変形形態では、安定性医薬製剤は、硝子体、結膜、強膜と結膜との間、強膜内もしくは近傍、テノン下、眼球後、および後近強膜（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｊｕｘｔａｓｃｌｅｒａｌ）からなる群からの一員に投与される。一部の変形形態では、液体製剤は、前記ヒト被験体の眼の硝子体に投与される。一部の変形形態では、液体製剤は、前記ヒト被験体の眼の強膜および結膜の間に投与される。一部の変形形態では、液体製剤は、少なくとも約２０／４０の視力を有する眼に投与される。一部の変形形態では、加齢性黄斑変性は、湿性加齢性黄斑変性である。一部の変形形態では、加齢性黄斑変性は、乾性加齢性黄斑変性である。一部の変形形態では、被験体は、ヒト被験体である。
【００３５】
（表１）  ラパマイシンの安定性に様々なプロセス要素が及ぼす結果の経時的変化を示した表である。
【００３６】
（表２）  本明細書に記載した方法によって調製できる製剤の非限定的な実施例を示した表である。
【００３７】
（表３）  処理群、ヘッドスペース内および溶解ガス中の平均酸素濃度（％）、そして１週間後、２週間後、１カ月後、および２カ月後の製剤濃度（％）をまとめた表である。
【００３８】
（表４）  図６Ａ、６Ｂ、７Ａ、７Ｂ、８Ａおよび８Ｂの基礎になっている、経時的な製剤濃度、ヘッドスペース対充填容積比およびラパマイシン（シロリムス）の量当たりの酸素量を示した表である。
【００３９】
（表５）  表６Ｃの基礎になっている、経時的な製剤濃度、ヘッドスペース内の酸素濃度（％）およびラパマイシン（シロリムス）の量当たりの酸素量を示した表である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
（詳細な説明）
本明細書では、製剤、医薬製剤、単位製剤、キット、および本明細書に記載した安定性製剤を調製および使用する方法について記載する。これらの安定性製剤および医薬製剤は、本明細書に記載した１つ以上のプロセスによって調製できる。一部の変形形態では、安定性製剤は、空気の１つ以上の成分に対して感受性である１つ以上の成分を含んでいる。一部の変形形態では、治療薬は、酸素を含むがそれには限定されない空気の１つ以上の成分に対して感受性である。一部の変形形態では、治療薬は、ラパマイシンである。
【００４１】
一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤および医薬製剤は、後区の疾患もしくは状態を含むがそれらに限定されない眼の疾患もしくは状態を含むがそれらに限定されない、本明細書に記載した１つ以上の疾患もしくは状態を治療する、予防する、阻害する、その発生を遅延させる、または退行を引き起こすために使用される。一部の変形形態では、疾患もしくは状態には、脈絡膜血管新生；黄斑変性；湿性加齢性黄斑変性（「ＡＭＤ」）および乾性ＡＭＤを含む加齢性黄斑変性；網膜血管新生；慢性ブドウ膜炎；およびその他の網膜増殖性状態のうちの１つまたは複数が含まれる。
【００４２】
本明細書では、（１）安定性製剤、（２）安定性製剤において使用するための治療薬の非限定的な例、（３）安定性製剤の成分、（４）医薬製剤、（５）治療薬の液体製剤を調製および包装するための方法、（６）前記治療薬の送達によって治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすことができる疾患および状態の非限定的な例、（７）前記液体製剤を送達するための投与経路、ならびに（８）本明細書に記載した前記安定性製剤および医薬製剤を使用する、ヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体、または被験体の眼へのラパマイシンの送達によるＣＮＶおよび湿性ＡＭＤの治療について記載する。
【００４３】
本明細書で使用する用語「約」は、実施例に記載した方法などの本明細書に記載した方法が使用された場合に入手される正確度のレベルに関する。
【００４４】
安定性製剤および医薬製剤
状況が明確に他のことを指示しない限り、本明細書に記載した製剤もしくは医薬製剤のいずれも本明細書に記載した方法によって調製できる。状況が明確に他のことを指示しない限り、本明細書に記載したように調製される任意の製剤もしくは医薬製剤は、本明細書に記載したとおりに安定性である。本明細書に記載した前記安定性製剤および医薬製剤の非限定的な例は、安定性の液剤、エマルジョン、自己乳化製剤、ゲル化製剤、インサイチューゲル化製剤、懸濁剤、またはナノ懸濁剤である。安定性非液体製剤の非限定的な例には、ポリマーインプラントもしくは錠剤を含むがそれらに限定されない非液体もしくは固体製剤が含まれる。状況が明確に他のことを指示しない限り、任意の液体製剤は、溶解窒素もしくは酸素のレベルのいずれか１つまたは複数を本明細書に記載したレベルに修正する工程によって安定性にすることができる。状況が明確に他のことを指示しない限り、任意の液体製剤は、ヘッドスペースガス中の窒素もしくは酸素のレベルのいずれか１つまたは複数を本明細書に記載したレベルに修正する工程によって安定性にすることができる。状況が明確に他のことを指示しない限り、任意の液体製剤は、ヘッドスペース対充填容積比を本明細書に記載したとおりに修正する工程によって安定性にすることができる。状況が明確に他のことを指示しない限り、任意の液体製剤は、本明細書に記載した液体製剤中において、ラパマイシンなどの活性物質のｍｇを含むがそれには限定されない製剤成分１ｍｇ当たりのヘッドスペース内の酸素ガスの量を含むがそれには限定されない１つの要素のμＬ数を修正する工程によって安定性にすることができる。状況が明確に他のことを指示しない限り、表２に示した任意の製剤は、本明細書に記載した方法の１つ以上の工程によって調製された場合は本明細書に記載した安定性製剤にすることができ、そして本明細書に記載した任意の安定性製剤は、本明細書に記載した方法において使用されることができる。表２に列挙した製剤は、液剤（「Ｓ」）、懸濁剤（「ＳＰ」）、インサイチューゲル化製剤（「ＩＳＧ」）、または自己乳化製剤（ＳＥＦ）のうちの１つまたは複数として表示される。これらの製剤についての詳細は、例えばＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する弁護士事件整理番号５７７９６−２０００４．００が付された２００６年２月９日に出願された同時係属出願の第１１／３５１，７６１号、およびＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する弁護士事件整理番号５７７９６−３０００４．００が付された２００５年２月９日に出願された米国特許第６０／６６４，０４０号の中に見いだすことができるが、それらの各々は全体として参照して組み込まれる。
【００４５】
本明細書に記載する「安定性製剤」は、治療薬を含有する製剤であって、このとき前記製剤はそれが調製された時点に比較してある保管期間後に少なくとも約６０％の製剤濃度を保持している製剤である；これを言い換えると、安定性製剤は、それが調製された時点の前記治療薬の出発時レベルに比較して前記製剤濃度の少なくとも約６０％が維持されている治療薬を含有する製剤である。一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤は、前記製剤中の前記治療薬の出発時レベルに比較して、ある保管期間後に、前記治療薬のレベルの少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を維持している。一部の変形形態では、製剤は、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１８カ月間、または少なくとも約２４カ月間の保管期間にわたって安定性である。一部の変形形態では、製剤は、ラパマイシン、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルを含んでいる。一部の変形形態では、安定性製剤は、ラパマイシンを含んでいる。
【００４６】
本明細書に記載した「安定性医薬製剤」は、前記医薬製剤中の治療薬の出発時レベルに比較して、ある保管期間後に、前記治療薬のレベルの少なくとも約９０％を維持している治療薬を含有する製剤である。一部の変形形態では、医薬製剤は、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１８カ月間、または少なくとも約２４カ月間の保管期間にわたって安定性である。一部の変形形態では、安定性医薬製剤は、ラパマイシン、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルを含んでいる。一部の変形形態では、安定性医薬製剤は、ラパマイシンを含んでいる。
【００４７】
一部の変形形態では、本明細書に記載した前記安定性製剤および安定性医薬製剤は、５℃、２５℃、または−２０℃のいずれか１つまたは複数である期間にわたって保管された場合に安定性である。
【００４８】
本明細書に記載した前記安定性製剤および安定性医薬製剤は、一般に、制限なく本明細書に記載した１つ以上の方法を含む、本明細書に記載した製剤および医薬製剤を製造することができる任意の方法によって作製できる。一部の変形形態では、本明細書に記載した前記安定性製剤および安定性医薬製剤は、それらの調製および保管のために使用されるプロセスによってのみ安定性にされる。
【００４９】
本明細書で使用する「眼科学的に許容できる」製剤は、眼への臨床的に許容できない程度の刺激を引き起こすレベルの１つ以上の成分を伴わない製剤である。そのような刺激の非限定的な例には、灼熱、刺激、掻痒、発赤、腫脹、および眼脂が含まれる。当業者であれば、製剤が眼に許容できないレベルの刺激を引き起こすかどうかを決定することができる。一部の変形形態では、本明細書に記載した前記眼科学的に許容される製剤は、眼への検出可能な刺激を引き起こさない。
【００５０】
一部の変形形態では、本明細書に記載した前記安定性製剤および安定性医薬製剤は、以前に記載された安定性製剤および安定性医薬製剤において使用される眼に毒性であるレベルの１つ以上の酸化防止剤、保存料もしくは化学安定剤を含有していない。一部の変形形態では、本明細書に記載した前記安定性製剤および安定性医薬製剤は、以前に記載された安定性製剤および安定性医薬製剤において使用される眼に毒性である保存料、酸化防止剤もしくは化学安定剤を含有していない。そのような酸化防止剤には、アスコルビン酸、クエン酸、亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、フマル酸、βヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、α−およびβ−トコフェロール、トルエンスルホン酸、酒石酸、チオグリセロール、チオ尿素、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、グルタミン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸パルミテート、ベンジルアルコール、塩化ベンズアルコニウム、およびマレイン酸が含まれるがそれらに限定されない。一部の変形形態では、本明細書に記載した前記安定性製剤および安定性医薬製剤は、眼に毒性であるＢＨＴまたはパルミチン酸アスコルビルのいずれかもしくは両方を含有していない。一部の変形形態では、本明細書に記載した前記安定性製剤および安定性医薬製剤は、任意の保存料、酸化防止剤または化学安定剤を含有していない。一部の変形形態では、本明細書に記載した前記安定性製剤および安定性医薬製剤は、任意のＢＨＴもしくはパルミチン酸アスコルビルを含有していない。本明細書では、保存料を含んでいない、安定性の眼用製剤について記載する。本明細書では、保存料を含んでいない、安定性の眼用医薬製剤について記載する。
【００５１】
一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤および医薬製剤は、製剤が本明細書に記載した方法の１つまたは複数によって調製される場合に入手される、または入手可能なレベルの窒素またはその他の不活性もしくは希ガスを有している。
【００５２】
一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤および医薬製剤は、製剤が本明細書に記載した方法の１つまたは複数によって調製される場合に入手される、または入手可能なレベルの酸素または空気の他の要素を有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤および医薬製剤は、窒素を用いてスパージもしくは被覆されていない製剤中で見いだされるものに比較して低いレベルの溶解酸素を有している。一部の変形形態では、安定性製剤および医薬製剤は、前記製剤が本明細書に記載した方法の１つまたは複数によって調製される場合に入手される、または入手可能なレベルの溶解酸素を有している。
【００５３】
一部の変形形態では、窒素またはその他の希ガスを用いてスパージされていない製剤中の溶解酸素のレベルは、約５〜約９ｐｐｍである。
【００５４】
一部の変形形態では、窒素またはその他の希ガスを用いてスパージされている製剤中の溶解酸素のレベルは、窒素またはその他の希ガスを用いてスパージされていない製剤中の溶解酸素のレベルの約９５％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満である。
【００５５】
本明細書では、  を有する液体製剤について記載する。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、４．０以下、３．５以下、３．０以下、２．５以下、２．０以下、１．５以下、１．０以下、０．５以下、０．２５以下、０．２以下、または０．１以下のヘッドスペース容積対液体製剤容積比を有する。一部の変形形態では、ヘッドスペース容積対液体製剤容積比は、１．５以下である。一部の変形形態では、ヘッドスペース容積対液体製剤容積比は、１．０以下である。一部の変形形態では、ヘッドスペース容積対液体製剤容積比は、０．５以下である。一部の変形形態では、ヘッドスペース容積対液体製剤容積比は、０．２５以下である。
【００５６】
本明細書では、経時的に製剤濃度を減少させる要素の量が、より長期間にわたって前記製剤濃度を維持できるように規定レベル未満に維持される液体製剤について記載する。一部の変形形態では、要素は、製剤成分１ｍｇ当たり所定量未満に維持される。一部の変形形態では、製剤成分は活性物質である。一部の変形形態では、製剤濃度を経時的に減少させる要素は、酸素である。
【００５７】
本明細書では、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり１３μＬ以下、１２μＬ以下、１１μＬ以下、１０μＬ以下、９μＬ以下、８μＬ以下、７μＬ以下、６μＬ以下、５μＬ以下、４μＬ以下、３μＬ以下、２μＬ以下、１．４５μＬ以下、１μＬ以下、０．７５μＬ以下、０．５５μＬ以下、０．５μＬ以下、０．２５μＬ以下、０．２μＬ以下、０．１μＬ以下、０．０９μＬ以下、０．０５μＬ以下、０．０３μＬ以下、０．０１μＬ以下、または０．００１μＬ以下の酸素を有する液体製剤が提供される。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり１．４５μＬ以下の酸素を有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり１μＬ以下の酸素を有している。一部の変形形態では、液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり０．５５μＬ以下の酸素を有している。一部の変形形態では、液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり０．５μＬ以下の酸素を有している。一部の変形形態では、液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり０．２５μＬ以下の酸素を有している。一部の変形形態では、液体製剤は、ヘッドスペース内に前記液体製剤中の活性物質１ｍｇ当たり０．０９μＬ以下の酸素を有している。
【００５８】
本明細書では、溶解ガス中での８０％超、８５％超、９０％超もしくは９５％超の窒素のレベルを含む、イムノフィリン結合化合物もしくはラパマイシンを含むがそれには限定されない治療薬を含む液体製剤について記載する。
【００５９】
本明細書では、イムノフィリン結合化合物を含む液体製剤を含む密閉容器であって、前記液体製剤は、２０％以下の酸素ガス、１５％以下の酸素ガス、１０％以下の酸素ガス、または５％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している密封容器について記載する。
【００６０】
本明細書では、イムノフィリン結合化合物を含む液体製剤を含む密閉容器であって、前記液体製剤は、８０％超の窒素ガス、８５％超の窒素ガス、９０％超の窒素ガス、または９５％超の窒素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している密封容器について記載する。
【００６１】
一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤および医薬製剤は、ラパマイシンを含んでおり、製剤が本明細書に記載した方法の１つまたは複数によって調製される場合に入手される、または入手可能なレベルの酸素または空気の他の要素を有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤および医薬製剤は、ラパマイシンを含んでおり、窒素を用いてスパージもしくは被覆されていない製剤中で見いだされるものに比較して低いレベルの溶解酸素を有している。一部の変形形態では、安定性製剤および医薬製剤はラパマイシンを含んでおり、前記製剤が本明細書に記載した方法の１つまたは複数を用いて調製される場合に入手される、または入手可能であるレベルの溶解酸素を有している。一部の変形では、窒素またはその他の希ガスを用いてスパージされていないラパマイシン含有製剤中の溶解酸素のレベルは、約５〜約９ｐｐｍである。一部の変形形態では、窒素またはその他の希ガスを用いてスパージされているラパマイシン含有製剤中の溶解酸素のレベルは、窒素またはその他の希ガスを用いてスパージされていない製剤中の溶解酸素のレベルの約９５％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満である。
【００６２】
一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤および医薬製剤は、窒素を用いてスパージもしくは被覆されていない製剤中で見いだされるものに比較して高いレベルの溶解窒素を有している。一部の変形形態では、安定性製剤および医薬製剤は、製剤が本明細書に記載した方法の１つまたは複数によって調製される場合に入手される、または入手可能なレベルの溶解窒素を有している。
【００６３】
本明細書では、ラパマイシンなどのイムノフィリン結合化合物を含むがそれには限定されない治療薬を含む液体製剤であって、２０％以下の溶解ガス中の酸素濃度を有する液体製剤について記載する。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、１９．５％以下、１９％以下、１８．５％以下、１８％以下、１７．５％以下、１７％以下、１６．５％以下、１６％以下、１５％以下、１３％以下、１１％以下、９％以下、７％以下、５％以下、３％以下、または１％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。
【００６４】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、イムノフィリン結合化合物を含んでおり、１８％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤はラパマイシンを含んでおり、１８％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。
【００６５】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、イムノフィリン結合化合物を含んでおり、１６．５％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤はラパマイシンを含んでおり、１６．５％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。
【００６６】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、イムノフィリン結合化合物を含んでおり、１５％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤はラパマイシンを含んでおり、１５％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。
【００６７】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、イムノフィリン結合化合物を含んでおり、１０％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤はラパマイシンを含んでおり、１０％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。
【００６８】
本明細書では、イムノフィリン結合化合物もしくはラパマイシンを含むがそれらに限定されない治療薬を含む液体製剤を含む密封容器であって、このとき前記液体製剤中が２０％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している密封容器について記載する。一部の変形形態では、液体製剤は、１５％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している。一部の変形形態では、液体製剤は、１０％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している。一部の変形形態では、液体製剤は、５％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している。一部の変形形態では、治療薬は、イムノフィリン結合化合物である。一部の変形形態では、治療薬は、ラパマイシンである。
【００６９】
本明細書で使用する「製剤濃度」は、それが調製された時点に前記製剤中に存在する治療薬の重量に比較して、所定の時点に前記製剤中に存在する治療薬の重量％を意味する。
【００７０】
本明細書では、治療薬を含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での１週間の保管後に少なくとも６０％である液体製剤について記載する。一部の変形形態では、製剤濃度は、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。一部の変形形態では、治療薬は、イムノフィリン結合化合物、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルである。一部の変形形態では、治療薬は、ラパマイシンである。本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での１週間の保管後に少なくとも７０％である液体製剤について記載する。本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での１週間の保管後に少なくとも８０％である液体製剤について記載する。本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での１週間の保管後に少なくとも９０％である液体製剤について記載する。本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での１週間の保管後に少なくとも９５％である液体製剤について記載する。
【００７１】
本明細書では、眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での２週間の保管後に、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である液体製剤について記載する。一部の変形形態では、治療薬は、イムノフィリン結合化合物、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルである。一部の変形形態では、治療薬は、ラパマイシンである。
【００７２】
本明細書では、眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での１カ月間の保管後に、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である液体製剤について記載する。一部の変形形態では、治療薬は、イムノフィリン結合化合物、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルである。一部の変形形態では、治療薬は、ラパマイシンである。
【００７３】
本明細書では、治療薬を含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での２カ月間の保管後に少なくとも８０％である液体製剤について記載する。本明細書では、イムノフィリン結合化合物、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での２カ月間の保管後に少なくとも８０％である液体製剤について記載する。本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数で２カ月間の保管後に少なくとも８０％である液体製剤について記載する。
【００７４】
本明細書では、治療薬を含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での２カ月間の保管後に少なくとも９０％である液体製剤について記載する。本明細書では、イムノフィリン結合化合物、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での２カ月間の保管後に少なくとも９０％である液体製剤について記載する。本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での２カ月間の保管後に少なくとも９０％である液体製剤について記載する。
【００７５】
本明細書では、治療薬を含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃または５℃の１つまたは複数での８カ月間の保管後に少なくとも８０％である液体製剤について記載する。本明細書では、イムノフィリン結合化合物、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃または５℃の１つまたは複数での８カ月間の保管後に少なくとも８０％である液体製剤について記載する。本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での８カ月間の保管後に少なくとも８０％である液体製剤について記載する。
【００７６】
本明細書では、治療薬を含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃または５℃の１つまたは複数での８カ月間の保管後に少なくとも９０％である液体製剤について記載する。本明細書では、イムノフィリン結合化合物、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、塩もしくはエステルを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃または５℃の１つまたは複数での８カ月間の保管後に少なくとも９０％である液体製剤について記載する。本明細書では、ラパマイシンを含む眼科学的に許容される液体製剤であって、前記製剤濃度は−２０℃、５℃、または２５℃の１つまたは複数での８カ月間の保管後に少なくとも９０％である液体製剤について記載する。
【００７７】
本明細書では、空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む液体製剤であって、前記製剤濃度は２５℃および相対湿度６０％で少なくとも１週間、２週間、１カ月間、または２カ月間にわたって少なくとも７０％であり、前記製剤は眼の１つ以上の組織に対して毒性である量の保存料を含有していない液体製剤について記載する。一部の変形形態では、製剤濃度は、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも２週間にわたって少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％である。本明細書では、空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む液体製剤であって、前記治療薬の製剤濃度は、少なくとも１カ月間にわたって少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％である液体製剤について記載する。本明細書では、空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む液体製剤であって、前記治療薬の製剤濃度は、少なくとも２カ月間にわたって、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％である液体製剤について記載する。
【００７８】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、５℃で少なくとも約２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも８０％の製剤濃度を有する。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、５℃で少なくとも約２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも９０％の製剤濃度を有する。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、５℃で少なくとも約２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも９５％の製剤濃度を有する。
【００７９】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、−２０℃で少なくとも約２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも８０％の製剤濃度を有する。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、−２０℃で少なくとも約２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも９０％の製剤濃度を有する。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、−２０℃で少なくとも約２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１４カ月間、１６カ月間、１８カ月間、２０カ月間、２２カ月間、または２４カ月間にわたって少なくとも９５％の製剤濃度を有する。
【００８０】
治療薬
最も一般的には、空気の１つ以上の成分、熱、もしくは光線に対して感受性である任意の化合物は、本明細書に記載した安定性製剤において使用できる。状況が他のことを指示しない限り、本明細書に記載した製剤、医薬製剤、単位製剤、キット、調製方法、および使用方法のいずれか１つまたは複数において任意の治療薬を使用できる。一部の変形形態では、治療薬は、酸素、熱、もしくは光線の１つまたは複数に対して感受性である。
【００８１】
一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤は、本明細書に記載した疾患および状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こす際に有用である治療薬を含んでいる。それらの各々は参照して全体として組み込まれる以下の参考文献は、本明細書に記載した方法によって安定性にすることができるラパマイシン製剤を含むがそれには限定されない１つ以上の製剤を示しており、そして様々な用量でのラパマイシンおよび様々な疾患もしくは状態を治療するための他の治療薬の使用について記載している：ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＯＣＵＬＡＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴと題する２００５年２月９日に出願された米国特許出願第６０／６５１，７９０号；ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年２月９日に出願された米国特許出願第６０／６６４，０４０号；ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年３月２１日に出願された米国特許出願第６０／６６４，１１９号；ＩＮ  ＳＩＴＵ  ＧＥＬＬＩＮＧ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年３月２１日に出願された米国特許出願第６０／６６４，３０６号；ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＯＣＵＬＡＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５１，８４４号；ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５１，７６１号；ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００６年３月２１日に出願された米国特許出願第１１／３８６，２９０号；ＲＡＰＡＭＹＣＩＮ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＨＥＩＲ  ＵＳＥと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５２，０９２号；ＳＴＡＢＬＥ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ，  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＨＥＩＲ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第６０／７７２，０１８号；米国特許出願第２００５／０１８７２４１号、および米国特許出願第２００５／００６４０１０号。
【００８２】
使用できる治療薬には、細胞タンパク質のイムノフィリンファミリーの結合メンバーによって作用する化合物が含まれる。そのような化合物は、「イムノフィリン結合化合物」として知られている。イムノフィリン結合化合物には、「リムス」ファミリーの化合物が含まれるがそれらに限定されない。使用できるリムス化合物の例には、シロリムス（ラパマイシン）およびその水溶性アナログであるＳＤＺ−ＲＡＤ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、ＴＡＦＡ−９３（Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ社）、タクロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、ピメクロリムス、テムシロリムス、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ社）、ＡＰ２３８４１（Ａｒｉａｄ社）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ社）、およびＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を含むシクロフィリン類およびＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）が含まれるがそれらに限定されない。使用できるリムス化合物のアナログおよび誘導体には、それらの各々が参照して全体として組み込まれる、米国特許第５，５２７，９０７号；第６，３７６，５１７号；および第６，３２９，３８６号ならびに米国特許出願第０９／９５０，３０７号に記載された化合物が含まれるがそれらに限定されない。治療薬には、さらにまたリムス化合物のアナログ、プロドラッグ、誘導体、塩およびエステルもまた含まれる。
【００８３】
用語「ラパマイシン」、「シロリムス」および「ラパ」は、本明細書では互換的に使用する。
【００８４】
使用できるその他のラパマイシン誘導体には、制限なく、７−エピ−ラパマイシン、７−チオメチル−ラパマイシン、７−エピ−トリメトキシフェニル−ラパマイシン、７−エピ−チオメチル−ラパマイシン、７−デメトキシ−ラパマイシン、３２−デメトキシ−ラパマイシン、２−デスメチル−ラパマイシン、ラパマイシンのモノ−およびジ−エステル誘導体、ラパマイシンの２７−オキシム；ラパマイシンの４２−オキソアナログ；二環式ラパマイシン；ラパマイシン二量体；ラパマイシンのシリルエーテル；ラパマイシンアリールスルホン酸塩およびスルファミン酸塩、３１および４２位でのモノ−エステルおよびジ−エステル、３０−デメトキシラパマイシン、ならびにそれらの各々が参照して全体として本明細書に組み込まれるＶｅｚｉｎａら、“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），  Ａ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．  Ｉ．  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅ  Ａｎｄ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ”  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）２８：７２１−７２６（１９７５）；Ｓｅｈｇａｌら、“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２２，９８９），  Ａ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．  ＩＩ．  Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ”  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）２８：７２７−７３２（１９７５）；Ｓｅｈｇａｌら、“Ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＡＹ−２４，６６８），  Ａ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ”  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）３６：３５１−３５４（１９８３）；およびＰａｉｖａら、“Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ａｃｅｔａｔｅ，  Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ，  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｉｎｔｏ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  Ｂｙ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ”  Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  ５４：１６７−１７７（１９９１）、ＷＯ９２／０５１７９、欧州特許第４６７６０６号、Ｃａｕｆｉｅｌｄら、“Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”、米国特許第５，０２３，２６２号；Ｋａｏら、“Ｂｉｃｙｃｌｉｃ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎｓ”、米国特許第５，１２０，７２５号；Ｋａｏら、“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  Ｄｉｍｅｒｓ”、米国特許第５，１２０，７２７号；Ｆａｉｌｌｉら、“Ｓｉｌｙｌ  Ｅｔｈｅｒｓ  Ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ”、米国特許第５，１２０，８４２号；Ｆａｉｌｌｉら、“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ４２−Ｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ  Ａｎｄ  ４２−（Ｎ−ｃａｒｂｏａｌｋｏｘｙ）  Ｓｕｌｆａｍａｔｅｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  Ａｓ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ”、米国特許第５，１７７，２０３号；Ｎｉｃｏｌａｏｕら、”Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ”  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：４４１９−４４２０（１９９３）；Ｒｏｍｏら、“Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ（−）Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎ  Ｅｖａｎｓ−Ｔｉｓｈｃｈｅｎｋｏ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ”  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：７９０６−７９０７（１９９３）；およびＨａｙｗａｒｄら、“Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  Ｖｉａ  Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｉｔａｎｉｕｍ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｌｄｏｌ  Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：９３４５−９３４６（１９９３）に記載されているその他の誘導体が含まれる。
【００８５】
リムスファミリーの化合物は、脈絡膜血管新生を含む眼の血管形成媒介性疾患および状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすための製剤、液体製剤、および方法において使用できる。リムスファミリーの化合物は、湿性ＡＭＤを含むＡＭＤを予防する、治療する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために使用できる。ラパマイシンは、脈絡膜血管新生を含む眼の血管形成媒介性疾患および状態を予防する、治療する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために使用できる。ラパマイシンおよびその誘導体およびアナログは、湿性ＡＭＤを含むＡＭＤを予防する、治療する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために使用できる。一部の変形形態では、リムスファミリーの化合物のメンバーもしくはラパマイシンは、湿性ＡＭＤ、または脈絡膜血管新生を含む眼の血管形成媒介性疾患および状態を治療するために使用される。
【００８６】
使用できるその他の治療薬には、それらの各々の内容が参照して全体として本明細書に組み込まれる下記の特許および刊行物：ペンシルバニア大学理事会に付与された、Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎと題する２００４年４月１日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０２７０２７；ルイスビル大学研究財団に付与された、Ｐｒａｓｓａｄ  Ｋｕｌｋａｒｎｉを発明者とするＭｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎと題する１９９５年２月７日に発行された米国特許第５，３８７，５８９号；ＧＰＩ  ＮＩＬ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ社に付与されたＰｉｐｅｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓと題する２００３年４月２３日に発行された米国特許第６，３７６，５１７号；Ｉｎｎｏｒｘ社に付与された、Ｍｅｔｈｏｄ  ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ：ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｄｙｎａｍｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃｈｏｒｏｉｄ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎａ；ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓと題する２００４年４月８日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０２８４７７；Ａｌｃｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ社に付与された、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅと題する２００２年７月９日に発行された米国特許第６，４１６，７７７号；保健社会福祉省に付与された、Ｏｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｕｓｉｎｇ  ｓｕｃｈ  ｄｅｖｉｃｅｓと題する２００４年３月３０日発行された米国特許第６，７１３，０８１号；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｔｈｅｒｅｏｆと題する１９９２年３月３１日に発行された米国特許第５，１００，８９９号に開示されたものが含まれる。
【００８７】
使用できるその他の治療薬には、ピロリジン、ジチオカルバメート（ＮＦＫＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＰＮ  ４７０アナログおよびフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；例えば注射用のＶｅｌｃａｄｅ（商標）（注射用のボルテゾミブ）などのプロテオソーム阻害剤；ラニブツマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））および同一標的に向けられるその他の抗体；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））；ビトロネクチン受容体型インテグリンの環式ペプチドアンタゴニストなどのビトロネクチン受容体アンタゴニスト；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；ロシグリタゾンもしくはトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン；γ−インターフェロンまたはデキストランおよび金属配位体の使用によってＣＮＶを標的とするインターフェロンを含むインターフェロン；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；ツミスタチン；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモルブデン酸塩；ＶＥＧＦ発現を標的とするリボザイムを含む、血管形成因子のＲＮＡサイレンシングもしくはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；Ａｃｃｕｔａｎｅ（商標）（１３−シスレチノイン酸）；例えばキノプリル、カプトプリル、およびペリンドズリルを含むがそれらに限定されないＡＣＥ阻害剤；ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的）の阻害剤；３−アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ−１４７０；ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス、および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルホニルフェニル）−１−フェニルエテンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｔ−ＲＮＡシンターゼモジュレーター；メタロプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムチャネルブロッカー；エンドレペリン；６−チオグアニンのプリンアナログ；環式ペルオキシドＡＮＯ−２；（組換え）アルギニンデイミナーゼ；エピガロカテキン−３−没食子酸塩；セリバスタチン；スラミンのアナログ；ＶＥＧＦトラップ分子；アポトーシス阻害剤；光力学的療法（ＰＤＴ）を用いて使用できるＶｉｓｕｄｙｎｅ（商標）、ｓｎＥＴ２およびその他の光増感剤；肝細胞成長因子の阻害剤（成長因子もしくはその受容体、ｃ−ｍｅｔチロシンキナーゼの小分子阻害剤、例えばＮＫ４などのＨＧＦの短縮バージョン）が含まれる。
【００８８】
使用できるその他の治療薬には、非ステロイド抗炎症薬およびステロイド抗炎症薬を含むがそれらに限定されない抗炎症薬が含まれる。一部の変形形態では、液体製剤中で使用できる活性物質は、ＡＣＥ阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす作用物質、内皮細胞の成長に影響を及ぼす作用物質、アドレナリン作動薬もしくは遮断薬、コリン作動薬もしくは遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛薬、麻酔薬、抗アレルギー薬、抗菌薬、抗高血圧薬、昇圧薬、抗原虫薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗感染薬、抗腫瘍薬、代謝拮抗薬、および抗血管形成薬である。
【００８９】
使用できるステロイド性治療薬には、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−酢酸塩、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびそれらの誘導体のいずれかが含まれるがそれらに限定されない。
【００９０】
一部の変形形態では、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、およびトリアムシノロン、またはそれらの誘導体を使用できる。前記液体製剤は、２種以上のステロイド性治療薬の組み合わせを含むことができる。
【００９１】
１つの非限定的な例では、ステロイド性治療薬は、前記液体製剤の約０．０５重量％〜約５０重量％を構成してよい。また別の非限定的な例では、前記ステロイドは、前記液体製剤の約０．０５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約２０重量％；約３０重量％〜約４０重量％；または約４０重量％〜約５０重量％を構成する。
【００９２】
使用できる治療薬のその他の非限定的な例には、麻酔薬、鎮痛薬、例えばコルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物などの細胞輸送／移動性ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ薬；例えばアセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ダイアモックスなどの炭酸脱水酵素阻害剤ならびに例えばニモジピンおよび関連化合物などの神経保護剤；例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミノシド、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびペニシリン、キノロン、セフタジジム、バンコルナイシンイミペネムなどの抗生物質；例えばアムホテリシンＢ、フルコナゾール、ケトコナゾールおよびミコナゾールなどの抗真菌薬；例えばスルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾールおよびスルフィソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなどの抗菌薬；例えばイドクスウリジン、トリフルオロチミジン、トリフルオロウリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、インターフェロン、ＤＤＩ、ＡＺＴ、ｆｏｓｃａｍｅｔ、ビダラビン、ｉｒｂａｖｉｒｉｎ、プロテアーゼ阻害剤および抗サイトメガロウイルス薬などの抗ウイルス薬；例えばクロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、セチリジン、ピリラミンおよびプロフェンピリダルミンなどの抗アレルギー薬；合成糖質コルチコイド剤および鉱質コルチコイド剤およびより一般的にはコレステロール代謝から誘導されるホルモン形（ＤＨＥＡ、プロゲステロン、エストロゲン）；例えばサリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカムおよびＣＯＸ２阻害剤などの非ステロイド抗炎症薬；例えばカルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシルなどの抗腫瘍薬；アドリアマイシン、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エトレチネート、フィルグラスチン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロルキシメステロン、フルタミド、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、ロイプロリド、レバミソール、リムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、サルグラモスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、チオグアニン、ウラシルマスタード、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシン；例えばワクチンおよび免疫刺激薬などの免疫学薬；インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよびペプチドならびにバソプレッシン視床下部放出因子；例えばチモロール、レボブノロールおよびベタタキソロールなどのβアドレナリン遮断薬；サイトカイン、���ンターロイキンおよび成長因子、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、トランスフォーミング成長因子β、毛様体神経栄養因子成長因子、グリア由来神経栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦ、脳神経成長因子（ＢＮＧＦ）、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）およびそのような成長因子に対して向けられたモノクローナル抗体もしくはそれらのフラグメント；例えばヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、βメタゾンおよびトリアムシノロンなどの抗炎症薬；例えばフェニレフリン、ナフタゾリンおよびテトラヒドラゾリンなどの鬱血除去薬；例えばピロカルピン、カルバコール、ジ−イソプロピルフルオロリン酸、ホスホリンヨウ素および臭化デメカリウムなどの縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ；例えば硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピンなどの散瞳薬；例えばエピネフリンなどの交感神経様作用薬ならびに血管収縮薬および血管拡張薬、例えばヘパリン、抗フィブリノーゲン、フィブリノリシン、抗凝固アクチヴァーゼなどの抗凝固薬；抗糖尿病薬には例えばアセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、インスリンおよびアルドースレダクターゼ阻害剤、ホルモン剤、ペプチド、核酸、糖類、脂質、糖脂質、糖タンパク質が含まれ、そしてその他の高分子には下垂体、インスリン、インスリン関連成長因子、甲状腺成長因子などの内分泌ホルモンが含まれる；熱ショックタンパク質；例えばムラミールジペプチド、シクロスポリン、インターフェロン（α−、β−およびγ−インターフェロンを含む）、インターロイキン−２、サイトカイン、ＦＫ５０６（タクロリムスとしても知られるエポキシ−ピリド−オキサアザシクロトリコシン−テトロン）、腫瘍壊死因子、ペントスタチン、チモペンチン、トランスフォーミング成長因子β２、エリスロポエチンなどの免疫応答改変剤；抗新生タンパク質（例えば、抗ＶＥＧＦ、インターフェロン）、抗体（モノクローナル、ポリクローナル、ヒト化など）もしくは抗体フラグメント、オリゴアプタマー、アプタマーおよび遺伝子フラグメント（オリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、短鎖干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、核酸フラグメント、ペプチド）；例えばエンドキサン、サリドマイド、タモキシフェンなどの免疫調節剤；例えばｒｔＰＡ、ウロキナーゼ、プラスミンなどの抗血栓薬および血管拡張薬；一酸化窒素供与体、核酸、デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレキナール、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、葉酸アナログ（例えば、デノプテリン、エダトレキセート、メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキセート）、プリンアナログ（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン）、ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、���ノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）、フルオシノロン、トリアミノロン、酢酸アネコルタブ、フルオロメトロン、メドリゾン、およびプレドニゾロンが含まれるがそれらに限定されない。一部の変形形態では、免疫抑制薬は、デキサメタゾンである。他の変形形態では、免疫抑制薬は、シクロスポリンＡである。
【００９３】
他の変形形態では、製剤は、１つ以上の治療薬の組み合わせを含んでいる。
【００９４】
本明細書に記載した前記製剤中に使用できる治療薬のその他の非限定的な例には、抗菌性抗生物質、アミノ配糖体系（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチミシン、ゲンタマイシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アムフェニコール系（例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコール）、アンサマイシン系（例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファペンチン、リファキシミン）、Ｐ−ラクタム系（例えば、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム系（例えば、ビアペネム、イミペネム、メプロペネム、パニペネム）、セファロスポリン系（例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフィネノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セファラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン系（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム系（例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム系（フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン系（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダリシン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ヨウ化水素酸ペネタメート、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバムピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タラムピシリン、テモシリン、チカルシリン）、その他（例えば、リチペネム）、リンコサミド系（例えば、クリンダマイシン、リノコマイシン）、マクロライド系（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトネート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミイカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド系（例えば、アムホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジンＳ、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン系（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、およびその他（例えば、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン）；合成抗菌薬、２．４−ジアミノピリミジン系（例えば、ブロデモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン系（例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロン系およびアナログ（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド系（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−Ｂ、クロラミン−Ｔ、ジクロラミンＴ、Ｎ２−ホルミルスルフィソミジン、Ｎ４−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグア���ジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ４−スルファニルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイフィジン、スルフィソキサゾール）、スルホン系（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾルスルホン）、およびその他（例えば、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミン−クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボモル）、抗真菌性抗生物質、ポリエン系（例えば、アムホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン）、その他（例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン）、合成抗真菌薬、アリルアミン系（例えば、ブテナフィン、ナフィチン、テルビナフィン）、イミダゾール系（例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェニチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸アキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート系（例えば、トルシクレート、トリンデート、トルナフテート）、トリアゾール系（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、その他（例えば、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、二塩酸ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛）、抗腫瘍薬、抗生物質およびアナログ（例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ１、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カ���ビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン）、代謝拮抗薬系（例えば、葉酸アナログ（例えば、デノプテリン、エダトレキセート、メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキセート）、プリンアナログ（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフール）、抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−酢酸塩、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、
トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニド、非ステロイド性抗炎症薬、アミノアリールカルボン酸誘導体系（例えば、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体系（例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク）、アリール酪酸誘導体系（例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸系（例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体系（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール系（例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン系（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体系（例えば、アセトアミノザロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドーサル、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドＯ−酢酸（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ  ｏ−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル硫酸、サルサレート、フルファサラジン）、チアジン力ルボキサミド系（例えば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロモキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ａ−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダプ、およびジロイトンが含まれる。
【００９５】
これらの治療薬は、さらにまた血管形成もしくは血管新生、詳細にはＣＮＶを治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために有用な作用物質および療法を含むがそれらに限定されない他の治療薬および療法と組み合わせて使用することもできる。一部の変形形態では、追加の作用物質もしくは療法は、血管形成もしくは血管新生、詳細にはＣＮＶの退行を治療するために使用される。そのような追加の作用物質もしくは療法の非限定的な例には、ピロリジン、ジチオカルバメート（ＮＦκＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＰＮ  ４７０アナログおよびフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；例えばＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（注射用のボルテゾミブ）などのプロテオソーム阻害剤；ラニブルツマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））および同一標的に向けられるその他の抗体；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））；ビトロネクチン受容体型インテグリンの環式ペプチドアンタゴニストなどのビトロネクチン受容体アンタゴニスト；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；ロシグリタゾンもしくはトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン；デキストランおよび金属配位体の使用によってＣＮＶを標的とするγ−インターフェロンを含むインターフェロン；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；ツミスタチン；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモルブデン酸塩；ＶＥＧＦ発現を標的とするリボザイムを含む、血管形成因子のＲＮＡサイレンシングもしくはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；Ａｃｃｕｔａｎｅ（商標）（１３−シスレチノイン酸）；例えばキノプリル、カプトプリル、およびペリンドズリルを含むがそれらに限定されないＡＣＥ阻害剤；ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的）の阻害剤；３−アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ−１４７０；例えばヘパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス、および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルホニルフェニル）−１−フェニルエテンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｔ−ＲＮＡシンターゼモジュレーター；メタロプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムチャネルブロッカー；エンドレペリン；６−チオグアニンのプリンアナログ；環式ペルオキシドＡＮＯ−２；（組換え）アルギニンデイミナーゼ；エピガロカテキン−３−没食子酸塩；セリバスタチン；スラミンのアナログ；ＶＥＧＦトラップ分子；肝細胞成長因子の阻害剤（成長因子もしくはその受容体、ｃ−ｍｅｔチロシンキナーゼの小分子阻害剤、例えばＮＫ４などのＨＧＦの短縮バージョン）；アポトーシス阻害剤；光力学的療法（ＰＤＴ）とともに用いるＶｉｓｕｄｙｎｅ（商標）、ｓｎＥＴ２およびその他の光増感剤；ならびにレーザー光凝固法が含まれる。
【００９６】
製剤
状況が明白に他のことを指示しない限り、本明細書に記載した任意の１つ以上の治療薬は、本明細書に記載した安定性製剤中に使用できることが意図されている。状況が明白に他のことを指示しない限り、本明細書に記載した任意の１つ以上の安定性製剤は、本明細書に記載した任意の１つ以上の疾患もしくは状態を治療する、予防する、阻害する、または発生を遅延させるために使用できることが意図されている。状況が明白に他のことを指示しない限り、前記安定性製剤は、必ずしも必要ではないが、本明細書に記載した任意の１つ以上の方法によって形成できることが意図されている。
【００９７】
本明細書に記載した前記製剤は治療薬を含んでおり、一般には、液剤、懸濁剤、およびエマルジョン剤を含むがそれらに限定されない任意の液体製剤であってよい。一部の変形形態では、液体製剤は、インサイチューゲル化製剤である。一部の変形形態では、水性媒質中に入れられた後、液体製剤は周囲媒質に比較して非分散性集団を形成する。一部の変形形態では、本明細書に記載した安定性製剤は、以下の同時係属特許出願に記載された、しかし本明細書に記載した方法によって調製された製剤を含んでいる：ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＯＣＵＬＡＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴと題する２００５年２月９日に出願された米国特許出願第６０／６５１，７９０号；ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年２月９日に出願された米国特許出願第６０／６６４，０４０号；ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年３月２１日に出願された米国特許出願第６０／６６４，１１９号；ＩＮ  ＳＩＴＵ  ＧＥＬＬＩＮＧ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年３月２１日に出願された米国特許出願第６０／６６４，３０６号；ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＯＣＵＬＡＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５１，８４４号；ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５１，７６１号；ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００６年３月２１日に出願された米国特許出願第１１／３８６，２９０号；ＲＡＰＡＭＹＣＩＮ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＨＥＩＲ  ＵＳＥと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５２，０９２号；ＳＴＡＢＬＥ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ，  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＨＥＩＲ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第６０／７７２，０１８号；米国特許出願第２００５／０１８７２４１号、および米国特許出願第２００５／００６４０１０号であって、それらの各々は全体として参照して本明細書に組み込まれる。
【００９８】
一部の変形形態では、液体製剤中の治療薬は、前記製剤の総重量の約０．０１〜約３０％；約０．０５〜約１５％；約０．１〜約１０％；約１〜約５％；もしくは約５〜約１５％；約８〜約１０％；約０．０１〜約１％；約０．０５〜約５％；約０．１〜約０．２％；約０．２〜約０．３％；約０．３〜約０．４％；約０．４〜約０．５％；約０．５〜約０．６％；約０．６〜約０．７％；約０．７〜約１％；約１〜約５％；約５〜約１０％；約１５〜約３０％、約２０〜約３０％；または約２５〜約３０％である。
【００９９】
「約」は、製剤の成分の所定の量が記述された量の９０〜１１０％であることを意味する。
【０１００】
当業者であれば、本明細書に記載した教示を前提にすると、例えば、インビボもしくはインビボモデル系などの疾患モデル系に様々な量もしくは濃度で前記治療薬を投与する工程と、および前記モデル系における結果を様々な量もしくは濃度のラパマイシンの結果と比較する工程とによって、所定の治療薬のどのような量もしくは濃度がラパマイシンの量もしくは濃度と同等であるかを決定することができる。当業者であれば、本明細書に記載した教示を前提にすると、さらに、ラパマイシンを他の治療薬と比較している実施された実験についての科学文献を精査することによって、所定の治療薬のどのような量もしくは濃度がラパマイシンの量もしくは濃度と同等であるのかを決定することもできる。例えば、相違する疾患もしくは障害が評価される、または相違するタイプの製剤が使用される場合には、同一治療薬がラパマイシンと相違する同等レベルを有する可能性さえあることを理解されたい。眼の疾患へのラパマイシンおよびその他の治療薬に関する比較研究に関する科学文献の非限定的な例は、Ｏｈｉａら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｕｖｅｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔｓ，  Ｊ．  Ｏｃｕｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ８（４）：２９５−３０７（１９９２）；Ｋｕｌｋａｒｎｉ，  Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｄ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ，  Ｊ．  Ｏｃｕｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １０（ｌ）：３２９−３４（１９９４）；Ｈａｆｉｚｉら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ，  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａ，  ａｎｄ  ＦＫ５０６  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  Ｖａｓｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４１（４−５）：１６７−７６（２００４）；および米国特許出願第２００５／０１８７２４１号である。
【０１０１】
例えば、湿性ＡＭＤについてのモデルでは、治療薬が湿性ＡＭＤの治療においてラパマイシンに比して効力もしくは有効性がおよそ１０分の１未満であることが見いだされた場合は、前記治療薬の１０ｎｇ／ｍＬの濃度はラパマイシンの１ｎｇ／ｍＬの濃度と同等であろう。または、治療薬が湿性ＡＭＤの治療におけるラパマイシンの効力もしくは有効性のおよそ１０分の１未満であることが見いだされた場合は、ラパマイシンの量に比較して１０倍量の前記治療薬が投与されるであろう。
【０１０２】
一部の変形形態では、製剤は、治療薬および溶媒成分を含んでいる。溶媒成分は、例えば、前記製剤の総重量の約０．０１〜約９９．９％；約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；もしくは約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％であってよい。一部の変形形態では、溶媒成分は、前記製剤の最終重量の約０．１％〜約１０％を含んでいる。
【０１０３】
本明細書に記載した製剤は、希釈剤成分を含んでいてよい。前記希釈剤成分は、例えば、前記製剤の総重量の約１〜約９９％；約２０〜約９９％；約５０〜約９９％；約６０〜約９９％；または約７０〜約９９％；約８０〜約９９％；約９０〜約９９％；または約９２〜約９６％であってよい。一部の変形形態では、希釈剤成分は、前記製剤の約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超を含んでいる。
【０１０４】
液体製剤の一部の変形形態は、総重量の約０．０１〜約２０％のラパマイシン、および総重量の約０．５％〜約１５％の溶媒、および総重量の約７０％〜約９６％の希釈剤成分を含んでいる。一部の変形形態では、製剤は、総重量の約０〜約４０％の安定剤、賦形剤、アジュバント、または酸化防止剤をさらに含んでいる。
【０１０５】
一部の変形形態では、液体製剤は、総重量に付き約２％のラパマイシンを含むがそれには限定されない治療薬；総重量の約４％の溶媒；および総重量の約９４％の希釈剤成分を含んでいてよい。
【０１０６】
一部の変形形態では、本明細書に記載した前記液体製剤は、４０％〜１２０％ｃＰ（センチポアズ）の粘度を有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した前記液体製剤は、６０％〜８０％ｃＰの粘度を有している。
【０１０７】
治療薬を送達するための製剤および液体製剤
本明細書に記載したように投与するための治療薬の、本明細書ではさらに「治療有効量」とも呼ぶ「有効量」は、被験体に投与された場合に求められる治療作用を提供する治療薬の量である。相違する治療作用を達成するには、治療薬の相違する有効量を必要とすることがある。例えば、疾患もしくは状態を予防するために使用する治療薬の治療有効量は、前記疾患もしくは状態を治療する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために使用される治療有効量とは相違する可能性がある。さらに、治療有効量は、取り扱われる疾患もしくは状態に熟知した当業者にはよく知られているように、前記被験体の年齢、体重、およびその他の健康状態に依存することがある。そこで、治療有効量は、前記治療薬が投与される各被験体において同一ではない可能性がある。
【０１０８】
特定の疾患もしくは状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすための治療薬の有効量は、本明細書では、前記疾患もしくは状態を治療する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために有効な治療薬の量とも呼ばれる。
【０１０９】
治療薬のレベルが「疾患および状態」のセクションに記載した疾患および状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすための「治療有効量」であるかどうかを決定するためには、当該の前記疾患もしくは状態についての動物モデルにおいて液体製剤を投与し、その作用を観察することができる。
【０１１０】
長期間にわたる治療有効量の治療薬の送達は、液体製剤の単回投与によって達成できる、または液体製剤の２回以上の投与によって達成できる。そのような複数回投与の非限定的な例として、湿性ＡＭＤを治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすための３カ月間にわたる治療有効量のラパマイシンの維持は、３カ月間にわたって治療有効量を送達する１用量の液体製剤の投与によって、または複数回用量の液体製剤の連続的適用によって達成することができる。最適な用法・用量は、送達される必要のある治療薬の治療量、それが送達される必要のある期間、および液体製剤の送達動態に依存するであろう。そのような長期間の治療薬送達投与に熟知した当業者であれば、本明細書に記載した教示に基づいて使用できる用法・用量を同定する方法を理解しているであろう。
【０１１１】
所定の疾患を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために所定の治療薬を使用する場合は、治療薬の送達が眼領域内へ前記製剤を配置後直ちに達成せず、少し遅延した後に発生する送達が所望の場合がある。例えば、しかし決して限定的ではなく、そのような遅延性放出は、前記治療薬が創傷治癒を阻害もしくは遅延させる、そして前記製剤の配置後に任意の創傷の治癒が発生することを許容するのが所望である場合に有用なことがある。送達される治療薬および／または治療される、予防される、阻害される、発生が遅延させられる、そして退行が引き起こされる疾患および状態に依存して、前記治療薬の送達が始まる前のこの遅延期間は、約１時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約３５日間、または約４２日間であってよい。その他の遅延期間もまた考えられる。使用できる遅延放出製剤は、本明細書に記載した教示を前提にすると、当技術分野に熟知した当業者には明白になるであろう。
【０１１２】
一般に、治療薬は、必要とされる治療期間にわたって、被験体または被験体の眼へ治療有効量の治療薬を送達することのできる任意の製剤または液体製剤に調製することができる。製剤には液体製剤が含まれる。
【０１１３】
治療薬の可溶化
使用できる１つの製剤もしくは液体製剤は、前記治療薬が溶媒成分中に溶解している製剤もしくは液体製剤である。一般に、その中に前記治療薬が溶解する所望の作用を有する任意の溶媒が使用されてよい。一部の変形形態では、溶媒は水性である。一部の変形形態では、溶媒は非水性である。「水性溶媒」は、少なくとも約５０％の水を含有する溶媒である。
【０１１４】
一般に、所望の作用を有している、任意の濃度の可溶化治療薬を使用できる。溶媒成分は、単一溶媒であってよい、または溶媒混合液であってよい。溶媒成分は、単一溶媒であってよい、または溶媒混合液であってよい。溶媒および溶液のタイプは、当該の薬物送達技術に熟知した当業者にはよく知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １５，  ２０００）；Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ａｕｇｕｓｔ  ２００４）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ２００３，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ，  ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  ＵＫ；およびＳｔｒｉｃｋｌｅｙ，  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．２１，  Ｎｏ．２，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００４を参照されたい。
【０１１５】
以前に言及したように、一部の溶媒は、さらにまた可溶化剤として機能することができる。
【０１１６】
使用できる溶媒には、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール；ヒマシ油、プロピレングリコール、グリセリン、ポリソルベート８０、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グリセロールホルマール、エトキシジグリコール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（Ｔｒｉｇｌｙｍｅ）、トリアセチン、ジアセチン、コーン油、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＣ）、乳酸エチル、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ＰＥＧ  ３００およびＰＥＧ  ４００を含むがそれらに限定されない様々な分子量のポリエチレングリコール、ならびにポリグリコール酸カプリルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のうちのいずれか１つまたは複数が含まれるがそれらに限定されない。
【０１１７】
一部の変形形態では、溶媒はポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、様々な名称で知られており、Ｍａｃｒｏｇｅｌ類、Ｍａｃｒｏｇｅｌ  ４００、Ｍａｃｒｏｇｅｌ  １５００、Ｍａｃｒｏｇｅｌ  ４０００、Ｍａｃｒｏｇｅｌ  ６０００、Ｍａｃｒｏｇｅｌ  ２００００、Ｍａｃｒｏｇｏｌａ、Ｂｒｅｏｘ  ＰＥＧ；Ｃａｒｂｏｗａｘ；Ｃａｒｂｏｗａｘ  Ｓｅｎｔｒｙ；Ｈｏｄａｇ  ＰＥＧ；Ｌｉｐｏ；Ｌｉｐｏｘｏｌ；Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ；ＰＥＧ；Ｐｌｕｒｉｏｌ  Ｅ；ポリオキシエチレングリコール、およびα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）を含むがそれらに限定されない様々な製剤で入手できる。
【０１１８】
その他の溶媒には、治療薬を可溶化するために十分な量のＣ６−Ｃ２４脂肪酸が含まれる。
【０１１９】
例えば、レシチン、ホスファチジルコリン、またはリン酸のコリンエステルに結合した、ステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸の様々なジグリセリドの混合物；水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）などのリン脂質溶液もまた使用できる。
【０１２０】
治療薬を溶解させるための成分のまた別の例には、例えば、アルコール、プロピレングリコール、様々な分子量のポリエチレングリコール、プロピレングリコールエステル、例えばオレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、カプリン酸、リノール酸などの脂肪酸を用いてエステル化したプロピレングリコール；中鎖モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、長鎖脂肪酸、天然油、ならびにそれらの混合物などの成分が含まれる。溶媒系のための油性成分には、市販で入手できる油ならびに天然油が含まれる。前記油は、さらに植物油または鉱物油であってよい。前記油は、典型的には親水性・親油性バランス値を有していない、非界面活性油であると特徴付けることができる。中鎖トリグリセリドを含む市販で入手できる物質には、Ｃａｐｔｅｘ  １００、Ｃａｐｔｅｘ  ３００、Ｃａｐｔｅｘ  ３５５、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８２９、およびＤｙｎａｃｅｒｉｎ  ６６０が含まれるがそれらに限定されない。市販で入手できるプロピレングリコールエステル製剤は、Ｃａｐｔｅｘ  ２００およびＭｉｇｌｙｏｌ  ８４０などを含んでいる。市販の製品であるＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含む多数の考えられる中鎖混合物の１つを含んでいる。
【０１２１】
その他の溶媒には、ハッカ油、および種油などの天然油が含まれる。代表的な天然油には、オレイン酸、ヒマシ油、ベニバナ種子油、大豆油、オリーブ油、ヒマワリ種子油、ゴマ油、および落花生油が含まれる。大豆脂肪酸もまた使用できる。完全飽和非水性溶媒の例には、中鎖から長鎖脂肪酸のエステル（約Ｃ６〜Ｃ２４の鎖長を備える脂肪酸トリグリセリドなど）が含まれるがそれらに限定されない。水素化大豆油およびその他の植物油もまた使用できる。脂肪酸の混合物は、天然油（例えば、ヤシ油、パーム核油、ババス油など）から分離して、精製することができる。一部の実施形態では、ココナツ油もしくはヤシ種子油に由来するカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドなどの中鎖（約Ｃ８〜約Ｃ１２）トリグリセリドを使用できる。中鎖モノ−およびジグリセリドもまた使用できる。その他の完全飽和非水性溶媒には、ＨｕＩｓ社から商標Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）の下で８１０、８１２、８２９および８４０の商標記号を備えて販売されているものを含む、飽和ココナツ油（典型的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリン酸およびカプロン酸の混合物を含む）が含まれるがそれらに限定されない。さらに、Ｄｒｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社によって販売されるＮｅｏＢｅｅ（商標）製品についても言及する。非水性溶媒には、イソプロピルミリステートが含まれる。合成油の例には、例えばヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、ヘプタデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸およびリグノセリン酸などの６〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸のトリグリセリドおよびプロピレングリコールジエステルが含まれる。不飽和カルボン酸の例には、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸などが含まれる。非水性溶媒は、脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドエステルまたはプロピレングリコールモノ−もしくはジエステルの混合グリセリドを含むことができるが、このときグリセロールの少なくとも１つの分子は様々な炭素原子長の脂肪酸でエステル化されている。溶媒として有用な「非油」の非限定的な例は、ポリエチレングリコールである。
【０１２２】
代表的な植物油には、綿実油、コーン油、ゴマ油、大豆油、オリーブ油、分留ココナッツ油、落花生油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、パーム核油、ババス油、ブナの実油、亜麻仁油、菜種油などが含まれる。コーン油を含むがそれには限定されない植物油のモノ−、ジ−、およびトリグリセリドもまた使用できる。
【０１２３】
架橋している、もしくは架橋していないポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）もまた溶媒として使用できる。また別の溶媒には、Ｃ６−Ｃ２４脂肪酸、オレイン酸、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２、Ｃａｐｍｕｌ、Ｆ６８、Ｆ６８（Ｌｕｔｒｏｌ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１０８、Ｆ１２７、およびＦ６８を含むがそれらに限定されないＰＬＵＲＯＮＩＣ類、ポロキサマー類、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ類）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ類、Ｆ１２７；例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）などのシクロデキストリン；ＣＭＣ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂｉｔａｎ  ２０、Ｃａｖｉｔｒｏｎ、ＰＥＧ  ３００およびＰＥＧ  ４００を含むがそれらに限定されない様々な分子量のポリエチレングリコールが含まれるがそれらに限定されない。
【０１２４】
ミツロウおよびｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）もまた溶媒として使用できる。
【０１２５】
液体製剤中で使用するための溶媒は、（１）それらの溶解度パラメーター値を理論的に推定して、当技術分野において標準的な方程式を用いて治療薬と適合するものを選択する工程と；および（２）前記溶媒中の治療薬の飽和溶解度を実験的に決定し、所望の溶解度を示すものを選択する工程と、を含むがそれらに限定されない当技術分野において知られている様々な方法によって決定できる。
【０１２６】
ラパマイシンの可溶化
治療薬がラパマイシンである場合は、溶媒には、ＤＭＳＯ、グリセリン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール；ヒマシ油、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリアセチン、ジアセチン、コーン油、アセチルクエン酸トリエチル（ＡＴＣ）、乳酸エチル、ポリビニルプロピレン、ポリソルベート８０、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グリセロールホルマール、エトキシジグリコール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（Ｔｒｉｇｌｙｍｅ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ＰＥＧ  ３００およびＰＥＧ  ４００を含むがそれらに限定されない様々な分子量のポリエチレングリコール、ならびにポリグリコール酸カプリルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のうちのいずれか１つまたは複数が含まれるがそれらに限定されない上述の任意の溶媒が含まれるがそれらに限定されない。
【０１２７】
また別の溶媒には、Ｃ６−Ｃ２４脂肪酸、オレイン酸、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２、Ｃａｐｍｕｌ、Ｆ６８、Ｆ６８（Ｌｕｔｒｏｌ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１０８、Ｆ１２７、およびＦ６８を含むがそれらに限定されないＰＬＵＲＯＮＩＣ類、ポロキサマー類、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ類）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ類、Ｆ１２７、β−シクロデキストリン、ＣＭＣ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂｉｔａｎ  ２０、Ｃａｖｉｔｒｏｎ、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、およびゴマ油が含まれるがそれらに限定されない。
【０１２８】
ラパマイシンを溶解させるために使用できるその他の方法は、その内容が全体として参照して本明細書に組み込まれる、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ，  Ｐ．  Ｓｉｍａｍｏｒａら、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  ２１３（２００１）２５−２９に記載されている。
【０１２９】
非限定的な例として、ラパマイシンは、平衡塩溶液中の５％ＤＭＳＯまたはメタノールに溶解させることができる。ラパマイシン溶液は、ラパマイシンの不飽和、飽和または過飽和溶液であってよい。ラパマイシン溶液は、固体ラパマイシンと接触させることができる。１つの非限定的な例では、ラパマイシンは、約４００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で溶解させることができる。ラパマイシンは、例えば、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、カプリン酸、リノール酸などの脂肪酸を用いてエステル化したプロピレングリコール中に溶解させることもできる。
【０１３０】
多数の他の溶媒もまた考えられる。当業者であれば、本明細書に記載した教示を前提にして、ラパマイシンのための溶媒を同定することがルーチンであることを見いだすであろう。
【０１３１】
可溶化剤
一般に、本明細書に記載した液体製剤中には、任意の可溶化剤または可溶化剤の組み合わせを使用できる。
【０１３２】
一部の変形形態では、可溶化剤は、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせである。多数の界面活性剤が考えられる。様々なタイプの界面活性剤の組み合わせを含む、界面活性剤の組み合わせもまた使用できる。例えば、非イオン性、アニオン性（すなわち、石けん、スルホン酸塩）、カチオン性（すなわち、ＣＴＡＢ）、両性イオン性、高分子もしくは両性である界面活性剤を使用できる。
【０１３３】
使用できる界面活性剤は、当該の治療薬を推定される溶媒および推定される界面活性剤と混合し、そして媒質に曝露した後の製剤の特性を観察することによって決定することができる。
【０１３４】
界面活性剤の例には、脂肪酸エステルもしくはアミドまたはエーテルアナログ、またはそれらの親水性誘導体；モノエステルもしくはジエステル、またはそれらの親水性誘導体；またはそれらの混合物；モノグリセリドもしくはジグリセリド、またはそれらの親水性誘導体；またはそれらの混合物；濃縮モノ−および／またはジグリセリドを有する混合物、またはそれらの親水性誘導体；親水性成分を用いて部分的に誘導体化された界面活性剤；他のアルコール、ポリオール、糖類またはオリゴ糖もしくは多糖類、オキシアルキレンオリゴマーもしくはポリマーまたはブロックポリマーのモノエステルもしくはジエステルもしくは多重エステル、またはそれらの親水性誘導体、またはそれらのアミドアナログ；アミン、ポリアミン、ポリイミン、アミノアルコール、アミノ糖、ヒドロキシアルキルアミン、ヒドロキシポリイミン、ペプチド、ポリペプチドの脂肪酸誘導体、またはそれらのエーテルアナログが含まれるがそれらに限定されない。
【０１３５】
親水性・親油性バランス（「ＨＬＢ」）は、水および油に対する（または考察下のエマルジョン系の２相に対する）界面活性剤の相対的同時吸引力についての表現である。
【０１３６】
界面活性剤は、それらの分子の親水性部分と親油性部分とのバランスによって特性付けられる。親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）数は、１〜４０の任意範囲内にある分子の極性を示しており、最も一般的に使用される乳化剤は１〜２０の数値を有している。ＨＬＢは、親水性の増加に伴って増加する。
【０１３７】
使用できる界面活性剤には、１０、１１、１２、１３もしくは１４を超えるＨＬＢを備える界面活性剤が含まれるがそれらに限定されない。界面活性剤の例には、硬化植物油のポリオキシエチレン生成物、ポリエトキシ化ヒマシ油もしくはポリエトキシ化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など、例えばＮｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−５０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−３５、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−４０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（ＢＡＳＦ社製）、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ＴＷＥＥＮ類（ＩＣＩ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）、例えばＴＷＥＥＮ  ２０、ＴＷＥＥＮ  ２１、ＴＷＥＥＮ  ４０、ＴＷＥＥＮ  ６０、ＴＷＥＥＮ  ８０、ＴＷＥＥＮ  ８１、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４１０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４５５などが含まれる。
【０１３８】
界面活性剤成分は、少なくとも約１〜１００エチレンオキシド単位および少なくとも約１２〜２２個の炭素原子を有する少なくとも１本の脂肪アルコール鎖から形成された少なくとも１種のエーテルを有する化合物；少なくとも約１〜１００エチレンオキシド単位および少なくとも約１２〜２２個の炭素原子を有する少なくとも１本の脂肪酸鎖から形成された少なくとも１種のエステルを有する化合物；少なくとも約１〜１００エチレンオキシド単位および少なくとも１種のビタミンもしくはビタミン誘導体から形成された少なくとも１種のエーテル、エステルもしくはアミドを有する化合物；および２種以下の界面活性剤からなるそれらの組み合わせから選択することができる。
【０１３９】
界面活性剤のその他の例には、Ｌｕｍｕｌｓｅ  ＧＲＨ−４０、ＴＧＰＳ、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、グリセリルグリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、ポリグリコール化グリセリドなど、またはそれらの混合物；ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールエステル、例えば、Ｔａｇａｔ  ＴＯ、Ｔａｇａｔ  Ｌ、Ｔａｇａｔ  Ｉ、Ｔａｇａｔ  Ｉ２およびＴａｇａｔ  ０（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（独国エッセン）から市販で入手できる）；例えば、ステアリン酸およびジステアリン酸グリコールなどのエチレングリコールエステル；例えば、ミリスチン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコールエステル；例えば、ステアリン酸およびモノステアリン酸グリセリルなどの脂肪酸のグリセリルエステル；例えば、Ｓｐａｎ類およびＴＷＥＥＮ類などのソルビタンエステル；例えば、ポリグリセリル４−オレエートなどのポリグリセリルエステル；例えば、Ｂｒｉｊ型の乳化剤などの脂肪アルコールエトキシレート；例えば、ポロキサマーなどのエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマー；例えば、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリドもしくはＬａｂｒａｆｉｌ  ２１２５  ＣＳ、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリドもしくはＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリドもしくはＬａｂｒａｓｏｌ、およびＰＥＧ  ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリドもしくはＳｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７などの脂肪酸のポリエチレングリコールエステル；例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ｅ、ポリオキシル３５ヒマシ油もしくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ−Ｐ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０Ｐ、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０などのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ類；ポリオキシル６０硬化ヒマシ油もしくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０、例えば、Ｃａｍｐｍｕｌ  ＣＭ１０などのモノカプリル酸／カプリン酸グリセロール；ポリオキシエチル化脂肪酸（ＰＥＧ−ステアレート、ＰＥＤ−ラウレート、Ｂｒｉｊ（登録商標））、脂肪酸のポリオキシ化グリセリド、ポリオキシ化グリセロール脂肪酸エステル、すなわちＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５；ＰＥＧ−エーテル（Ｍｉｒｊ（登録商標））、ソルビタン誘導体（ＴＷＥＥＮ類）、ソルビタンモノオレエートもしくはＳｐａｎ  ２０、芳香族化合物（Ｔｒｉｔｏｎｓ（登録商標））、ＰＥＧ−グリセリド（ＰＥＣＥＯＬ（商標））、ＰＥＧ−ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）コポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１０８、Ｆ１２７、およびＦ６８を含むがそれらに限定されないＰＬＵＲＯＮＩＣ類、ポロキサマー類、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ類）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ類、ポリグリセリン、ＰＥＧ−トコフェロール、ＰＥＧ−ＬＩＣＯＬ６−オレエート；プロピレングリコール誘導体、糖および多糖アルキルおよびアシル誘導体（オクチルスクロース、ステアリン酸スクロース、Ｌａｕｒｏｌｙｄｅｘｔｒａｎなど）および／またはそれらの混合物；エチレンオキシドを用いて共重合されたポリアルコールのオレイン酸もしくはラウリン酸エステルをベースとする界面活性剤；Ｌａｂｒａｓｏｌ  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４；ポリオキシエチレンステアレート；飽和ポリグリコール化グリセリド；またはポロキサマー類が含まれるが、それらは全部が市販で入手可能である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルには、ポリソルベート類、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０を含むことができる。ステアリン酸ポリオキシエチレンには、ステアリン酸ポリオキシル６、ステアリン酸ポリオキシル８、ステアリン酸ポリオキシル１２およびステアリン酸ポリオキシル２０を含むことができる。飽和ポリグリコール化グリセリドは、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４もしくはＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、米国ニュージャージー州ウェストウッド）である。本明細書で使用するポロキサマー類には、ポロキサマー１２４およびポロキサマー１８８が含まれる。
【０１４０】
界面活性剤には、コハク酸ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）およびハッカ油が含まれる。
【０１４１】
一部の変形形態では、１０未満のＨＬＢを有する界面活性剤が使用される。そのような界面活性剤は、任意で、共界面活性剤としての他の界面活性剤と組み合わせて使用できる。１０以下のＨＬＢを有する一部の界面活性剤、混合物、およびその他の同等の製剤の例は、プロピレングリコール、グリセリル脂肪酸、グリセリル脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、グリセリルグリコールエステル、ポリグリコール化グリセリドおよびポリオキシエチルステリルエーテルである。Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣなどの、プロピレングリコールラウレートを含有する市販製品の製剤からのプロピレングリコールエステルもしくは部分エステル。市販で入手できる賦形剤であるＭａｉｓｉｎｅ  ３５−１は、長鎖脂肪酸、例えばリノール酸グリセリルを含んでいる。ポリオキシエチレンステアリルエーテルを含むＡｃｃｏｎｏｎ  Ｅなどの製品もまた使用できる。Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳは、グリセリルグリコールエステルとポリエチレングリコールエステルの混合物を含有している界面活性剤の１つの例である。
【０１４２】
ラパマイシンのための可溶化剤
ラパマイシンのためには、本明細書に記載したものを含むがそれらに限定されない多数の可溶化剤を使用できる。
【０１４３】
一部の変形形態では、可溶化剤は界面活性剤である。ラパマイシンのために使用できる界面活性剤の非限定的な例には、１０、１１、１２、１３もしくは１４を超えるＨＬＢを備える界面活性剤が含まれるがそれらに限定されない。１つの非限定的な例は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬである。一部の変形形態では、界面活性剤は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１０８、Ｆ１２７、およびＦ６８、ならびにＴｅｔｒｏｎｉｃ類を含むがそれらに限定されない高分子界面活性剤であってよい。上述したように、一部の溶媒は、界面活性剤として機能することもできる。当業者であれば、本明細書に記載した教示を前提にすると、どの可溶化剤および界面活性剤をラパマイシンのために使用できるかを同定することがルーチンであることを見いだすであろう。
【０１４４】
粘度改変剤
本明細書に記載した液体製剤は、粘度改変剤とともに投与することができる、または粘度改変剤をさらに含んでもよい。
【０１４５】
使用できる１つの代表的な粘度改変剤は、ヒアルロン酸である。ヒアルロン酸は、グリコサミノグリカンである。ヒアルロン酸は、グルクロン酸とグルコサミンの繰り返し配列から作られている。ヒアルロン酸は、身体の多数の組織および器官中に存在しており、そのような組織および器官の粘性および粘稠性に寄与する。ヒアルロン酸は、眼の硝子体を含む眼中に存在しており、コラーゲンと一緒にそれらの粘度に寄与する。本明細書に記載した液体製剤は、ヒアルロン酸をさらに含むことができる、またはヒアルロン酸と一緒に投与されてもよい。
【０１４６】
粘度改変剤のその他の非限定的な例には、ポリアルキレンオキシド、グリセロール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン、デキストラン、硫酸デキストランおよびコラーゲンが含まれる。これらの粘度改変剤は、化学修飾されてよい。
【０１４７】
使用できるその他の粘度改変剤には、カラゲナン、セルロースゲル、コロイド状二酸化ケイ素、ゼラチン、炭酸プロピレン、炭酸、アルギン酸、寒天、カルボキシビニルポリマーもしくはカルボマーおよびポリアクリルアミド、アカシア、エステルガム、グアールガム、アラビアガム、ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム、土、ペクチン、タマリンド種子、カラマツアラビノガラクタン、アルギン酸塩、イナゴマメ、キサンタンガム、デンプン、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、トラガカントガム、ポリビニルアルコール、ゲランガム、親水コロイド混合物、およびボビドンが含まれるがそれらに限定されない。カルボキシルメチルセルロースナトリウム、アルギン、カラゲナン、ガラクトマンナン、ヒドロプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルキチンナトリウム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、キサンタンガム、およびゼインを含むがそれらに限定されない、当技術分野において知られているその他の粘度改変剤もまた使用できる。
【０１４８】
医薬製剤
状況が明確に他のことを指示しない限り、本明細書に記載した製剤のいずれも本明細書に記載した医薬製剤のいずれかに使用できる。
【０１４９】
本明細書に記載した製剤は、例えば、安定剤などの様々な他の成分をさらに含むことができる。
【０１５０】
安定剤は、本明細書に記載した製剤中には必要とされない。しかし、一部の変形形態では、安定剤を加えるのが所望の場合がある。本明細書に記載した製剤中に使用できる安定剤の非限定的な例には、（１）賦形剤とゼラチンなどのカプセル封入材料との適合性を改善する、（２）ラパマイシンおよび／またはラパマイシン誘導体などの治療薬の安定性を改善する（例えば、ラパマイシンなどの治療薬の結晶成長を防止する）、および／または（３）製剤安定性を改善する、であろう作用物質が含まれるがそれらに限定されない。安定剤の成分間と、溶媒、可溶化剤もしくは界面活性剤である成分との間に重複があること、そして同一成分は２つ以上の役割を実施できることに留意されたい。
【０１５１】
安定剤は、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿性ポリマー、およびそれらの組み合わせから選択することができる。上記の安定剤のアミドアナログもまた使用できる。選択された安定剤は、製剤の疎水性を変化させる（例えば、オレイン酸、ワックス）、または製剤中の様々な成分の混合を改善する（例えば、エタノール）、製剤中の水分レベルを制御する（例えば、ＰＶＰ）、相の移動度を制御する（例えば、長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなど、またはそれらの混合物；ワックスなどの室温より高い融点を備える物質）、および／または前記製剤とカプセル封入材料との適合性を改善する（例えば、オレイン酸もしくはワックス）ことができる。これらの安定剤の一部は、溶媒／共溶媒（例えば、エタノール）として使用できる。安定剤は、治療薬（ラパマイシンなど）の結晶化を阻害するために十分な量で存在することができる。
【０１５２】
安定剤の例には、オレイン酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ＤＨＡなどの飽和、モノエン、ポリエン、分枝鎖、環含有、アセチレン、ジカルボン酸および官能基含有脂肪酸；ステアリルアルコール、セチルアルコール、セテリルアルコールなどの脂肪アルコール；エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのその他のアルコール；ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸セチル、オレイルエーテル、ステアリルエーテル、セチルエーテル、オレイルアミド、ステアリルアミドなどの長鎖脂肪酸エステル、エーテルもしくはアミド；ポリグリセリル脂肪酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどの脂肪酸の親水性誘導体；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ワックス、ドコサヘキサエン酸およびデヒドロアビエチン酸などが含まれるがそれらに限定されない。
【０１５３】
本明細書に記載した製剤は、ゲルの形成を通して最終製剤の質感を変化させるゲル化剤をさらに含有していてよい。
【０１５４】
ラパマイシンなどの、本明細書に記載したように使用するための治療薬は、例えば滅菌などの従来型製薬工程を受けさせることができ、そして前記治療薬を含有する製剤は、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来型アジュバントをさらに含有していてよい。前記治療薬は、医薬製剤を製造するために臨床使用するための医薬上許容される賦形剤を用いて調製することもできる。眼投与用製剤は、液剤、懸濁剤、固体材料の粒子、ポリマーマトリックス内に組み込まれた固体材料の離散性塊、液体製剤、または眼投与用の任意の形状で提示されてよい。前記治療薬は、本明細書に記載した状態のいずれかを治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすための医薬品を調製するために使用できる。一部の変形形態では、治療薬は、本明細書に記載した条件のいずれかを治療するための医薬品を調製するために使用できる。
【０１５５】
ラパマイシンなどの治療薬を含有する製剤は、指示された投与経路のために適切な１つ以上のアジュバントを含有することができる。それと治療薬とを混合できるアジュバントには、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールが含まれるがそれらに限定されない。可溶化製剤が必要とされる場合は、前記治療薬は、様々な分子量のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、コーン油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカンタガム、および／または様々なバッファーを含むがそれらに限定されない溶媒中にあってよい。その他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野においてよく知られており、本明細書に記載した方法、製剤および液体製剤の実践において使用できる。担体もしくは希釈剤は、例えばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル単独、もしくはワックスを備えるなどの時間遅延材料、または当技術分野においてよく知られている他の材料を含むことができる。本明細書に記載したように使用するための製剤は、ゲル製剤、侵食性および非侵食性ポリマー、ミクロスフェア、およびリポソームをさらに含んでいてよい。
【０１５６】
使用できるその他のアジュバントおよび賦形剤には、例えばＳｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ類、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ類、Ｍｉｇｌｙｏｌ、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌなどのＣ８−Ｃ１０脂肪酸エステルが含まれるがそれらに限定されない。
【０１５７】
製薬分野において通常利用される添加物および希釈剤は、任意で、前記医薬製剤および液体製剤に加えることができる。これらには、増粘剤、造粒剤、分散剤、フレーバー剤、甘味料、着色剤、およびｐＨ安定剤を含む安定剤、その他の賦形剤、酸化防止剤（例えば、トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸没食子酸プロピルなど）、保存料（例えば、パラベン）などが含まれる。代表的な保存料には、ベンジルアルコール、エチルアルコール、塩化ベンズアルコニウム、フェノール、クロロブタノールなどが含まれるがそれらに限定されない。一部の有用な酸化防止剤は、製剤のための酸素もしくは過酸化物阻害剤を提供し、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、α−トコフェロールなどが含まれるがそれらに限定されない。レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸アルミニウムなどの増粘剤は、前記製剤の質感を改善することができる。
【０１５８】
さらに、局在化ならびに配置および取扱いの容易さを支援する、粘性ポリマーを前記懸濁液に加えることができる。前記液体製剤の一部の使用では、前記液体製剤の注射を受け入れるために強膜内の嚢を外科的に形成することができる。強膜のヒドロゲル構造は、速度制御膜として機能することができる。懸濁液を形成するための治療薬物質の粒子は、例えばセラミックビーズを使用することによって、ボールミル粉砕による工程を含むがそれには限定されない知られている方法によって製造することができる。例えば、Ｌａｂｍｉｌｌ  ８０００などのＣｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒボールミルは、Ｔｏｓｏｈ社またはＮｏｒｓｔｏｎｅ社から入手できる０．８ｍｍのＹＴＺセラミックビーズとともに使用できる。
【０１５９】
また別の態様では、医薬品の製造において、本明細書に記載したラパマイシンを含むがそれには限定されない治療薬の製剤または医薬製剤の使用が提供される。詳細には、本明細書に記載した状態の治療において使用するための医薬品の製造。さらに、本明細書で様々に記載したそれの医薬製剤は、前記状態の治療において使用するための医薬品の製造において、他に記載しない限り、そして本明細書に記載した方法によって使用するためにもまた意図されている。
【０１６０】
治療薬の液体製剤を調製して包装するための方法
ラパマイシンを含む液体製剤を含むがそれには限定されない本明細書に記載した液体製剤を調製するために使用できる１つの非限定的な方法は、溶媒および治療薬を室温またはわずかに上昇させた温度で、任意で超音波処理装置を使用して溶液もしくは懸濁液が得られるまで一緒に混合し、その後に前記製剤を冷却させる工程による。上述したものを含むがそれらに限定されない他の成分は、次に前記製剤と混合されてよい。その他の調製方法を使用することができ、本明細書に記載した教示を前提にすると当業者であれば同定することができるであろう。
【０１６１】
治療薬の液体製剤を調製して包装するための実施例および変形形態について、図１Ａ〜１Ｆに示したフローチャートを参照しながら本明細書で記載する。一部の変形形態では、これらの方法は、以下の表および実施例に記載した液体製剤を含む、「詳細な説明」のセクションに記載したものを含むがそれらに限定されない液体製剤を調製するために使用される。図１Ａ〜１Ｆのフローチャートに示した代表的プロセスの一部の変形形態は、示した工程全部は含んでいない。一部の変形形態では、これらのフローチャートに示した工程の一部は、描出した以外の順序で実行される。さらに、これらの方法の一部の変形形態は、フローチャートに示していないプロセスを含んでいる。
【０１６２】
図１Ａを参照すると、１つ以上の治療薬の液体製剤を調製および包装するための代表的なプロセスの工程１１０では、１つ以上のストック液が調製される。一部の変形形態では、１つ以上の治療薬のストック液が調製される。液体製剤が２種以上の治療薬を含む場合は、一部の変形形態では、数種の治療薬を含むストック液が調製される。他の変形形態では、各治療薬のために別個のストック液が調製される。一部の変形形態では、例えば、安定剤などの液体製剤中に含まれる他の成分のストック液が調製される、または１つ以上のそのような成分は治療薬ストック液中に含まれる。一部の変形形態では、液体製剤の１つ以上の成分のストック液は、図１Ａに示したプロセスの一部として調製されるのではなく、むしろ市販で入手される。
【０１６３】
一部の変形形態では、１つ以上のストック液は、１つ以上の治療薬の液体製剤の調製において即時使用するために工程１１０において調製される。他の変形形態では、１つ以上のストック液が調製され、その後約１０％を超えて１つ以上の治療薬の安定性を減少させない期間にわたって保管される。一部の変形形態では、１つ以上のストック液は、約１時間まで、約２時間まで、約３時間まで、約４時間まで、約６時間まで、約８時間まで、約１０時間まで、約１６時間まで、約２４時間まで、約２日間まで、約３日間まで、約５日間まで、約７日間まで、約１カ月間まで、約２カ月間まで、約３カ月間まで、約４カ月間まで、約５カ月間まで、約６カ月間まで、約７カ月間まで、約８カ月間まで、約９カ月間まで、約１０カ月間まで、約１１カ月間まで、約１２カ月間まで、またはそれ以上にわたって保管される。一部の変形形態では、１つ以上のストック液は、約１分間〜約２時間の期間にわたって保管される。一部の変形形態では、１つ以上のストック液は、約１分間〜約１時間の期間にわたって保管される。一部の変形形態では、１つ以上のストック液は、約３０分間〜約６０分間の期間にわたって保管される。一般に、前記ストック液は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９４％、少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％まで前記１つ以上の治療薬の安定性を保持する任意の条件下で任意の期間にわたって保管することができる。
【０１６４】
ストック液を調製するために使用される溶媒には、溶媒、可溶化剤、ならびに表および実施例を含む「詳細な説明」のセクションに記載したもの、およびそれらの混合物などの液体製剤の他の成分が含まれるがそれらに限定されない。そのためにストック液が調製される治療薬には、「治療薬」のセクション表および実施例に列挙したもの、およびそれらの混合物などの液体製剤などが含まれるがそれらに限定されない。治療薬は、例えば、固体、粉末、液体、懸濁液、またはエマルジョン形で提供することができる。
【０１６５】
一部の変形形態では、溶媒は、前記溶媒中の酸素のレベルを減少させるような方法で処理される。図１Ｂに示した一部の変形形態では、溶媒は、希ガスなどの不活性ガスを用いてスパージされる。一部の変形形態では、溶媒は窒素を用いてスパージされる。
【０１６６】
一部の変形形態では、治療薬は溶媒と混合され、前記溶媒中に前記治療薬を溶解させるために十分な期間にわたって超音波処理される。一部の変形形態では、混合物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９４％、少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％まで前記１つ以上の治療薬の安定性を保持する任意の条件下である期間にわたって超音波処理される。
【０１６７】
一部の変形形態では、本明細書に記載した前記製剤の成分の安定性は、ＨＰＬＣまたは質量分析法によって測定される。
【０１６８】
工程１２０では、１つ以上の希釈溶媒が調製される。一部の変形形態では、希釈溶媒は、工程１１０において調製されたものなどの、１つ以上のストック液を希釈するために引き続いて使用される（工程１３０）。希釈溶媒には、溶媒、可溶化剤、ならびに表および実施例を含む「詳細な説明」のセクションに記載したもの、およびそれらの混合物などの液体製剤の他の成分もまた含まれるがそれらに限定されない。
【０１６９】
図１Ｃに示したものを含むがそれには限定されない一部の変形形態では、希釈溶媒は脱気させられる。一部の変形形態では、この処理は、気泡のレベルを、したがって前記希釈溶媒中の酸素を減少させる工程である。一部の変形形態では、希釈溶媒は、二重反転遠心分離の使用を含むがそれには限定されない遠心分離によって脱気させられる。一部の変形形態では、希釈溶媒は、前記希釈溶媒中の酸素のレベルを減少させるために十分な期間にわたって超音波処理される。一部の変形形態では、希釈用溶媒は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９４％、少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％まで前記希釈用溶媒の安定性を保持する条件下である期間にわたって超音波処理される。図１Ｃに示したものを含むがそれには限定されない一部の変形形態では、希釈溶媒は、前記希釈溶媒中の酸素のレベルを減少させるために十分な期間にわたって不活性ガスを用いてスパージされる。一部の変形形態では、希釈溶媒は、超音波処理かつ不活性ガスを用いてスパージされる。一部の変形形態では、不活性ガスは、窒素、アルゴン、もしくはヘリウムを含むがそれらに限定されない希ガスである。一部の変形形態では、不活性ガスは窒素である。
【０１７０】
一部の変形形態では、治療薬もしくは希釈溶媒は、酸化防止剤もしくは酸素補足剤を含むがそれらに限定されない、前記希釈溶媒中の酸素もしくは酸素ラジカルのレベルを減少させるための化学薬品を用いて処理される。一部の変形形態では、酸素補足剤は硫酸ナトリウムである。一部の変形形態では、希釈溶媒は、遠心分離を含むがそれには限定されない、物理的圧力を含むがそれには限定されない前記希釈溶媒中の酸素のレベルを減少させるための物理的力を用いて処理される。一部の変形形態では、希釈用溶媒は、その中の酸素のレベルを減少させるために加熱される。一部の変形形態では、希釈用溶媒は、その中の酸素のレベルを減少させるために加熱され、そして窒素被覆下で冷却される。
【０１７１】
一部の変形形態では、１つ以上の希釈溶媒は、１つ以上の治療薬の液体製剤の調製において即時使用するために工程１２０において調製される。他の変形形態では、１つ以上の希釈用溶媒が調製され、次に使用時まである期間にわたって保管される。一部の変形形態では、希釈溶媒は、それが十分に脱気されたままであるようにある期間にわたって保管される。「十分に脱気される」は、前記希釈溶媒は、前記活性物質が前記希釈溶媒に曝露されると、前記治療薬が前記希釈溶媒への曝露前に前記治療薬の安定性に比較して少なくとも約９０％の安定性を保持するある期間にわたって処理されることを意味する。一部の変形形態では、希釈溶媒は、治療薬が保管期間後に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９４％、少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の安定性を保持する程度まで脱気させられる。
【０１７２】
一部の変形形態では、希釈溶媒が保管される期間は、本明細書に記載した１つ以上の処理によって除去されたガスに対する前記治療薬の感受性に左右される。一部の変形形態では、希釈溶媒が保管される期間は、本明細書に記載した１つ以上の処理によって除去された酸素に対する前記治療薬の感受性に左右される。
【０１７３】
一部の変形形態では、希釈溶媒は、調製の１時間以内に使用される。一部の変形形態では、希釈溶媒は、約１分間〜約２４時間；約１分間〜約１２時間；約１分間〜約６時間；約１分間〜約４時間；約１分間〜約２時間；または約１分間〜約１時間にわたって保管される。
【０１７４】
工程１３０では、工程１１０において調製されたものなどの１つ以上のストック液が、工程１２０において調製されたものなどの１つ以上のストック液と結合される。一部の変形形態では、このプロセスは、図１Ｄに示したとおりである。一部の変形形態では、ストック液は、混合前の治療薬と比較して前記治療薬の安定性を少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９４％、少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％まで保持しながら、前記ストック液と前記希釈溶媒とを混合するために十分な期間にわたってロータリーエバポレーター上での回転によって前記希釈溶媒と混合される。一部の変形形態では、１つ以上のストック液は、例えば混合する工程またはボルテックスミキサーにかける工程などの均質混合物を作製するための任意の方法を用いて前記希釈溶媒と混合される。一部の変形形態では、液体製剤のストック液または前記液体製剤の他の成分を含むストック液は、同様に調製される。
【０１７５】
図１Ｄを参照すると、一部の変形形態では、ストック液を希釈溶媒と合わせる工程（図１Ａ、工程１３０）は、工程１３２において前記ストック液を前記希釈溶媒と混合する工程と、工程１３４において結果として生じた溶液を不活性ガスを用いてスパージする工程と、および工程１３６において不活性ガスを充填する工程とを含んでいる。一部の変形形態では、ストック液は希釈溶媒と結合され、ロータリーエバポレーター内である期間にわたって前記ストック液溶媒の所望の最終濃度を得るための温度で前記溶液を回転させることによって混合される。一部の変形形態では、この期間は約１０分間〜約６時間である。一部の変形形態では、この期間は約３０分間〜約４時間である。一部の変形形態では、この期間は約１〜約４時間である。一部の変形形態では、溶液の温度は、治療薬の実質的劣化を生じさせるレベルより低く維持される。
【０１７６】
一部の変形形態では、工程１３０から生じる混合液は、酸素もしくは他のガスのレベルを減少させるために処理される。一部の変形形態では、混合液は、本明細書に記載した不活性ガス、化学薬品、または物理的圧力を用いた処理によって処理される。一部の変形形態では、混合物はその後、空気を含むがそれには限定されない周囲環境への前記混合物の曝露を減少させられるように処理される。一部の変形形態では、混合物は、窒素、アルゴン、もしくはヘリウムを含むがそれらに限定されない希ガスなどの不活性ガスで被覆される。
【０１７７】
一部の変形形態では、工程１３０から生じる混合物は溶液である。
【０１７８】
工程１４０では、工程１３０から生じる溶液が濃縮させられる。図１Ｅに示したものを含むがそれらに限定されない一部の変形形態では、溶液は、低沸点溶媒の一部もしくは全部を蒸発させる、さもなければ追い出す工程によって濃縮させられる。一部の変形形態では、工程１４０において全部もしくは一部が除去された溶媒は、その中に前記液体製剤の治療薬もしくはその他の成分が工程１１０において希釈する前に溶解させられたストック液の成分であった。
【０１７９】
工程１５０では、工程１４０から生じる溶液が濾過される。混合液は、微生物を除去できる任意のフィルターを用いて濾過することができる。一部の変形形態では、フィルターは０．２ミクロンフィルターである。一部の変形形態では、膜もしくはフィルターは、Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって製造されたフィルターもしくは膜を含むがそれらに限定されないＰＴＦＥ（ポリ（テトラフルオロ）エチレン）もしくはＰＶＤＦ（ポリ（ビニリデン）ジフルオライド）から製造されている。
【０１８０】
図１Ｆに示したものを含むがそれらに限定されない一部の変形形態では、濾過された溶液は、前記溶液中の酸素もしくは他のガスのレベルを減少させるために処理される。一部の変形形態では、混合物は、希ガスを用いたスパージなどの不活性ガスを用いて、または本明細書に記載した化学薬品もしくは物理的圧力を用いた処理によって処理される。一部の変形形態では、混合物はその後、空気を含むがそれには限定されない周囲環境への前記混合物の曝露を減少させられるように処理される。一部の変形形態では、混合物は、窒素、アルゴン、もしくはヘリウムを含むがそれらに限定されない希ガスなどの不活性ガスで被覆される。
【０１８１】
工程１６０では、工程１５０から生じた濾過溶液は、１つ以上の容器中に包装される。図１Ｆに示したものを含むがそれらに限定されない一部の変形形態では、濾過溶液は、空気の１つ以上の成分への前記溶液の曝露を最小限に抑えられるような方法で１つ以上の容器中に包装される。一部の変形形態では、低ヘッドスペースを備える容器が液剤のために使用されるが、このとき酸素を含むがそれに限定されない空気の１つ以上の成分への曝露は、空気への１つ以上の成分の曝露前の活性のレベルもしくは品質と比較して前記溶液の活性のレベルもしくは品質を変化させる。
【０１８２】
一部の変形形態では、容器は、その中に含有される液体製剤の量に比較してヘッドスペースを最小限に抑えるサイズもしくは形状にある。一部の変形形態では、ヘッドスペースは、前記容器の充填容積を最小限に抑えることによって最小限に抑えられる。一部の変形形態では、ヘッドスペースは、前記溶液の容積の約０．１％未満、約０．５％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、または約１０％未満である。一部の変形形態では、ヘッドスペースは、前記溶液の容積の約０．１％〜約０．５％、約０．５％〜約１％、約１％〜２％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、または約５％〜約１０％である。
【０１８３】
一部の変形形態では、ヘッドスペースは空気で充填されている。一部の変形形態では、ヘッドスペースは、１つ以上の不活性ガスを含むがそれらに限定されない不活性材料で満たされている。一部の変形形態では、不活性ガスは、窒素、アルゴン、もしくはヘリウムを含むがそれらに限定されない希ガスである。
【０１８４】
一部の変形形態では、容器は、溶液と容器の表面との間の接触面積を最小限に抑えるように構成される。一部の変形形態では、それに溶液が曝露される容器の部分は、それに溶液が曝露される容器の部分と溶液との相互作用を最小限に抑えるように処理または製造される。
【０１８５】
一部の変形形態では、容器は本明細書に記載した教示を前提にして当業者によって使用される、ップラスチックもしくはガラス、またはプラスチックもしくはガラスの任意の１つまたは複数を含むがそれらに限定されないそれらの組み合わせを含んでいる。一部の変形形態では、それに溶液が曝露される容器の部分は、透明もしくはアンバーガラスから製造されている。一部の変形形態では、それに溶液が曝露される容器の部分は、Ｗｅｓｔ社によって製造されるものを含むがそれには限定されない透明ガラスから製造されている。
【０１８６】
一部の変形形態では、液体形にある製剤に曝露される容器の部分は、実質的にその形状を保持し、液体形にある製剤の活性を実質的に低下もしくは変化させるような方法で液体形にある製剤と反応もしくは相互作用しない任意の材料から製造されている。一部の変形形態では、液体形にある製剤の活性は、低容量容器に入れられる前の液体形にある製剤と比較した場合に、約０．１〜約１％、約１〜約２％、約２〜約３％、約３〜約５％、約５〜約１０％、約１０〜約１５％、約１５〜約２０％、約２０〜約２５％、約２５〜約５０％、または約５０％以上まで低下もしくは変化させられる。一部の変形形態では、液体形にある製剤の活性は、容器に入れられる前の製剤に比較した場合に、約２０％未満、約１５％未満、約１３％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、または約２％未満に低下もしくは変化させられる。
【０１８７】
一部の変形形態では、製剤に曝露される容器の部分は、ガラスを含んでいる。一部の変形形態では、製剤に曝露される容器の部分は、ケイ素を含んでいない。一部の変形形態では、製剤に曝露される容器の部分は、ケイ素を含んでいる。一部の変形形態では、製剤に曝露される容器の部分は、シラン処理されている。一部の変形形態では、製剤に曝露される容器の部分は、前記製剤の活性を実質的に低下もしくは変化させるような方法で前記製剤と反応もしくは相互作用しないプラスチック材料を含んでいる。
【０１８８】
容器は、一般には任意の材料から製造されてよい。一部の変形形態では、容器は成形用ポリマーを含んでいる。一部の変形形態では、容器は熱可塑性ポリマーを含んでいる。一部の変形形態では、熱可塑性ポリマーは、エラストマーおよび可塑化ポリオレフィンを含むがそれらに限定されない１つ以上の他のポリマーと混合される。
【０１８９】
熱可塑性ポリマーには、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリアセタール、ポリラクトン、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン樹脂、ポリフェニレンオキシド、ポリフェニレンスルフィド、スチレン−アクリロニトリル樹脂、スチレンマレイン酸無水物、ポリイミド、芳香族ポリケトン、または上記の２つ以上の混合物が含まれるがそれらに限定されない。ポリオレフィンには、１つ以上の直鎖状、分枝状もしくは環状Ｃ２〜Ｃ４０オレフィンを含むポリマー、Ｃ３〜Ｃ４０オレフィン、Ｃ３〜Ｃ２０αオレフィン、またはＣ３〜Ｃ１０αオレフィンの１つまたは複数と共重合されたプロピレンを含むポリマーが含まれるがそれらに限定されない。ポリオレフィンには、Ｃ３〜Ｃ４０オレフィン、Ｃ３〜Ｃ２０αオレフィンと共重合されたエチレンを含むがそれには限定されないエチレン、またはプロピレンおよび／またはブテンを含むポリマーが含まれるがそれらに限定されない。
【０１９０】
エラストマーには、エチレンプロピレンゴム、エチレンプロピレンジエンモノマーゴム、スチレンブロックコポリマーゴム（ＳＩ、ＳＩＳ、ＳＢ、ＳＢＳ、ＳＩＢＳなどを含み、このとき、Ｓ＝スチレン、Ｉ＝イソブチレン、およびＢ＝ブタジエンである）、ブチルゴム、ハロブチルゴム、イソブチレンおよびパラ−アルキルスチレンのコポリマー、イソブチレンおよびパラ−アルキルスチレンのハロゲン化コポリマー、天然ゴム、ポリイソプレン、ブタジエンとアクリロニトリルとのコポリマー、ポリクロロプレン、アルキルアクリレートゴム、塩素化イソプレンゴム、アクリロニトリル塩素化イソプレンゴム、ポリブタジエンゴム（シス形およびトランス形の両方）が含まれるがそれらに限定されない。
【０１９１】
一部の変形形態では、容器は、ポリブテン、エチレン酢酸ビニル、低密度ポリエチレン（密度が０．９１５〜０．９３５ｇ／ｃｍ３未満）、直鎖状低密度ポリエチレン（密度が０．８６〜０．９０ｇ／ｃｍ３未満）、超低密度ポリエチレン（密度が０．９０〜０．９１５ｇ／ｃｍ３未満）、中密度ポリエチレン（密度が０．９３５〜０．９４５ｇ／ｃｍ３未満）、高密度ポリエチレン（密度が０．９４５〜０．９８ｇ／ｃｍ３）、エチレン酢酸ビニル、エチレンアクリル酸メチル、アクリル酸、ポリメチルメタクリレートもしくは高圧フリーラジカルプロセスによって重合可能な任意の他のポリマーのコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリブテン−１、イソタクチックポリブテン、ＡＢＳ樹脂、エチレン−プロピレンゴム（ＥＰＲ）、加硫ＥＰＲ、ＥＰＤＭ、ブロックコポリマー、スチレンブロックコポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ＰＥＴ樹脂、架橋ポリエチレン、エチレンおよびビニルアルコールのコポリマー（ＥＶＯＨ）、例えばポリスチレン、ポリ−１エステル、ポリアセタール、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレングリコールおよび／またはポリイソブチレンなどの芳香族モノマーのポリマーのうちの１つまたは複数を含んでいる。ポリマーには、商標名ＥＸＣＥＥＤおよびＥＸＡＣＴの下でテキサス州ベイタウンに所在するＥｘｘｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手できるポリマーが含まれる。
【０１９２】
容器は、任意の適切な手段によって加工または形成することができる。一部の変形形態では、容器は、低容量シリンジである。一部の変形形態では、低容量シリンジは、鋳造法、ブロー成形法、圧縮成形法、射出成形法、熱成形法、注型成形法、回転成形法、または例えば、本明細書に参照して全体として組み込まれるＰＬＡＳＴＩＣＳ  ＰＲＯＣＥＳＳＩＮＧ（Ｒａｄｉａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｎｏｙｅｓ  Ｄａｔａ  Ｃｏｒｐ．  １９８６）に記載された方法などの他の加工処理形態によって加工または形成される。
【０１９３】
一部の変形形態では、製剤に曝露される容器の部分は、環状オレフィン材料を含むがそれには限定されないプラスチック材料を含んでいる。一部の変形形態では、環状オレフィン材料は、環状ポリオレフィンＲｅｓｉｎ  ＣＺ（登録商標）材料である。
【０１９４】
一部の変形形態では、製剤に曝露される容器の部分は、それから前記容器の本体が製造される材料とは相違する材料でコーティングされる。一部の変形形態では、コーティングは、製剤の活性を実質的に低下もしくは変化させるような方法で前記製剤と反応もしくは相互しない材料から製造されている。一部の変形形態では、製剤中の治療薬は、それが接触する容器の部分の表面には実質的に吸収もしくは吸着されない。
【０１９５】
一部の変形形態では、製剤は密封容器中にあり、長期間にわたって２５℃、５℃、または−２０℃の１つ以上で安定性である。一部の変形形態では、製剤は密封容器中にあり、−２０℃で少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１５、少なくとも約１８、または少なくとも約２４カ月間にわたって安定性である。一部の変形形態では、製剤は密封容器中にあり、５℃で少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１５、少なくとも約１８、または少なくとも約２４週間にわたって安定性である。一部の変形形態では、製剤は密封容器中にあり、５℃で少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１５、少なくとも約１８、または少なくとも約２４カ月間にわたって安定性である。一部の変形形態では、製剤は密封容器中にあり、２５℃で少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１５、少なくとも約１８、または少なくとも約２４週間にわたって安定性である。
【０１９６】
一部の変形形態では、製剤は密封容器中にあり、−２０℃で少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、または少なくとも約１２カ月間にわたって少なくとも約９５％安定性である。一部の変形形態では、製剤は密封容器中にあり、５℃で少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、または少なくとも約１２カ月間にわたって少なくとも約９５％安定性である。一部の変形形態では、製剤は密封容器中にあり、２５℃で少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約３カ月間の期間にわたって少なくとも約９５％安定性である。
【０１９７】
一部の変形形態では、容器は低容量アプリケーターであり、低容量アプリケーターは事前に充填（プレフィルド）される。
【０１９８】
一部の変形形態では、組成物は、充填後に少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約１４、少なくとも約２１、少なくとも約２８、または少なくとも約３５日間；少なくとも約１カ月間、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、または少なくとも約１２カ月間の期間にわたってプレフィルド低容量アプリケーター中で安定性である。
【０１９９】
本明細書では、その壁が透過性、透明、着色、不透明、透光性、またはそれらの組み合わせである容器である。一部の変形形態では、壁は透光性および着色されたアンバー色である。一部の変形形態では、製剤の容器は、透過性もしくは透光性である部分を備えて、光線もしくは他の形態の放射線から製剤を保護するために不透明もしくは透光性である。
【０２００】
一部の変形形態では、それを用いて容器が構成されている材料の少なくとも１つは、前記組成物の安定性を保存もしくは強化するように選択される。一部の変形形態では、容器は、治療薬もしくは製剤の他の要素が光線もしくは他の形態の放射線に対して感受性である製剤を含有するために設計されている。一部の変形形態では、容器は、さもなければ製剤に作用する、もしくは侵害するであろう光線もしくは他の形態の放射線のレベル、強度、もしくは形態を減少もしくは減衰させる。一部の変形形態では、容器は、ＵＶＡ、ＵＶＢおよびＵＶＣを含むがそれらに限定されないＵＶ線のレベル、強度、または形態を減少もしくは減衰させるように設計される。
【０２０１】
一部の変形形態では、容器は、前記組成物の安定性を保存または増強する二次包装を有している。一部の変形形態では、二次包装は、さもなければ製剤に作用する、もしくは侵害するであろう光線もしくは他の形態の放射線のレベル、強度、もしくは形態を減少もしくは減衰させる。
【０２０２】
一部の変形形態では、二次包装は、空気の１つ以上の成分への前記製剤の曝露を制限する。一部の変形形態では、二次包装は酸素に対する障壁として作用する。一部の変形形態では、二次包装は、不活性ガスで取り囲まれており、空気は不浸透性である。一部の変形形態では、容器は二次包装内にあり、容器と二次包装との間の空間は、窒素で充填されている。
【０２０３】
一部の変形形態では、容器は、標準的な室温以外の温度および／または圧力で保管された場合に、その完全性および非反応性の一般レベルを維持するように設計されている。一部の変形形態では、容器はプレフィルドされており、容器が約−８０℃〜約４０℃；約−４０℃から約−１０℃；約−２５℃から約１０℃；約０℃〜約２０℃；または約２０℃〜約４０℃の温度で保管された場合に、その完全性および製剤との非反応性の一般レベルを維持する。一部の変形形態では、容器は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１５、少なくとも約１８、または少なくとも約２４カ月間の範囲内で上述した温度で保管された場合に、その完全性および製剤との非反応性のレベルを維持している。
【０２０４】
一部の変形形態では、容器は、表面積対容積比を最小限に抑えるように設計または選択される。一部の変形形態では、容器は、約５ｍＬ未満、約４ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、約２ｍＬ未満、約１ｍＬ未満、約０．７ｍＬ未満、約０．６ｍＬ未満、約０．５ｍＬ未満、約０．３ｍＬ未満、約０．２ｍＬ未満、約１２０μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約６０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ未満、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約２μＬ未満、約０．１〜約２０μＬ、約０．１〜約１０μＬ、約０．１〜約５μＬ、約０．１〜約５０μＬ、約５０〜約１００μＬ、約１０〜約２００μＬ、約４００〜約６００μＬ、約０．５ｍＬ〜約１ｍＬ、約１ｍＬ〜約２ｍＬ、または約１ｍＬ〜約５ｍＬの充填容積に対する表面積対容積比を最小限に抑えるように設計される。
【０２０５】
一部の変形形態では、低容量アプリケーターには、加齢性黄斑変性を治療するためのリムス化合物を含むがそれには限定されない眼科疾患もしくは状態を治療するための治療薬がプレフィルドされる。本明細書では、ラパマイシンを含む製剤がプレフィルドされたプレフィルド低容量アプリケーターである。一部の変形形態では、低容量アプリケーターにはラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含む安定性製剤がプレフィルドされ、そして任意で、エタノールを含むがそれには限定されない１つ以上の追加の成分をさらに含んでいる。一部の変形形態では、プレフィルドされた低容量アプリケーターには、約２％のラパマイシン、約９４％のＰＥＧ  ４００、約４％のエタノールを含む安定性製剤がプレフィルドされる。
【０２０６】
本明細書では、１つ以上の容器を含むキットについて記載する。一部の変形形態では、キットは、ラパマイシンを含む液体形にある製剤、ラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含む液体形にある製剤を含むがそれらには限定されない１つ以上の治療薬を含む、液体形にある１つ以上の製剤がプレフィルドされた１つ以上の低容量アプリケーターを含んでおり、そして任意で、エタノールを含むがそれには限定されない１つ以上の追加の成分、および約２％のラパマイシン、約９４％のＰＥＧ  ４００、約４％のエタノールを含む液体形にある製剤をさらに含んでいる。一部の変形形態では、キットは、その使用説明書とともに、プレフィルド低容量アプリケーターを含むがそれには限定されない１つ以上の容器を含んでいる。さらに別の変形形態では、キットは、眼の疾患もしくは状態を治療する際の使用説明書とともに、ラパマイシンがプレフィルドされた１つ以上の低容量アプリケーターを含んでいる。
【０２０７】
一部の変形形態では、本明細書に記載した容器は、二次包装内にある。一部の変形形態では、二次包装は、包装前の治療薬の安定性に比較して前記治療薬の安定性を保持すように構成される。一部の変形形態では、二次包装は、光線への前記製剤の曝露を排除もしくは減少させるように設計される。一部の変形形態では、二次包装は、酸素などの空気の１つ以上の成分への前記製剤の曝露を排除もしくは減少させるように設計される。一部の変形形態では、容器は、アンプル、バイアル、または予め充填されたシリンジである。一部の変形形態では、容器は、弁護士事件整理番号５７７９６−３０００９．００を備えて、２００５年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／７２５，９３４号に記載されたものなどの低容量アプリケーターである。
【０２０８】
一部の変形形態では、工程１１０〜１６０の一部もしくは全部は、グローブボックス、クリーンルーム、またはその他の制御環境において実施される。一部の変形形態では、溶液は無菌環境内で操作される。一部の変形形態では、溶液は窒素被覆下で操作される。一部の変形形態では、溶液は、窒素、アルゴン、もしくはヘリウムを含むがそれらに限定されない不活性ガスもしくは希ガスの層の下で操作される。一部の変形形態では、不活性ガスは、溶液が容器内に配置されるにしたがって容器の表面を覆う。
【０２０９】
例えば、一部の変形形態では、１つ以上の工程は、液体製剤およびその成分と水、水蒸気、および酸素との接触を防止もしくは減少させるために窒素もしくは他の不活性ガス雰囲気下で実施される。
【０２１０】
一部の変形形態では、不活性ガスのグレードは医療グレードである。一部の変形形態では、不活性ガスは医療グレードの希ガスである。一部の変形形態では、不活性ガスは医療グレードの圧縮窒素である。一部の変形形態では、液体製剤の安定性はそれにより増強することができると考えられている。
【０２１１】
一部の変形形態では、濾過溶液の容器は、約−２０℃、５℃もしくは２５℃の温度で、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１４カ月間、少なくとも約１６カ月間、少なくとも約１８カ月間、少なくとも約２０カ月間、少なくとも約２２カ月間、少なくとも約２４カ月間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間にわたって安定性である。一部の変形形態では、溶液は、約−２０℃の温度で少なくとも約３カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、または少なくとも約１２カ月間にわたって安定性である。一部の変形形態では、溶液は、約５℃の温度で、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１８カ月間、または少なくとも約２４カ月間の期間にわたって安定性である。
【０２１２】
一部の変形形態では、安定性は、前記溶液が調製される時点の治療薬の量に比較して測定される。治療薬の安定性は、質量分析法またはＨＰＬＣを使用して測定できる。
【０２１３】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤は、１つ以上の単位製剤中で提供されるが、このとき前記単位製剤は、それに対して投与される疾患もしくは状態を治療または予防するために有効である本明細書に記載したある量の液体ラパマイシン製剤を含有している。
【０２１４】
一部の実施形態では、単位製剤は、それが投与されるであろう濃度で調製される。一部の変形形態では、単位製剤は、被験体に投与する前に希釈される。
【０２１５】
さらに別の態様では、本明細書では、本明細書に記載した１つ以上の単位製剤を含むキットが提供される。一部の実施形態では、キットは、１つ以上の疾患もしくは状態を治療するための１つ以上の包装および使用説明書を含んでいる。一部の実施形態では、キットは、製剤もしくは医薬製剤と物理的に接触していない希釈剤を含んでいる。一部の実施形態では、キットは、１つ以上の密封容器中に本明細書に記載したいずれかの１つ以上の単位製剤を含んでいる。一部の実施形態では、キットは、いずれかの１つ以上の無菌単位製剤を含んでいる。
【０２１６】
治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすことのできる疾患および状態
本明細書では、本明細書に記載した治療薬および製剤、液体製剤、ならびに方法を使用して、治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすことのできる疾患および状態の非限定的な例について記載する。一部の実施形態では、疾患もしくは状態は、本明細書に記載した治療薬および液体製剤、ならびに方法を用いて治療される。状況が他のことを指示しない限り、治療の方法の全部が実施される被験体にはヒト被験体が含まれることは想定されている。
【０２１７】
一般に、本明細書に記載した治療薬および製剤、液体製剤および方法を用いた治療、予防、阻害、発生の遅延、または退行の誘発に対して感受性である眼の任意の疾患もしくは状態は、治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすことができる。眼の疾患もしくは状態の例には、網膜および脈絡膜血管新生を含む血管新生に関連する疾患もしくは状態が含まれるがそれらに限定されない。
【０２１８】
それらの各々は参照して全体として組み込まれる以下の参考文献は、本明細書に記載した方法によって安定性にすることができるラパマイシン製剤を含むがそれには限定されない１つ以上の製剤を示しており、そして様々な用量でのラパマイシンおよび様々な疾患もしくは状態を治療するための他の治療薬の使用について記載している：ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＯＣＵＬＡＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴと題する２００５年２月９日に出願された米国特許出願第６０／６５１，７９０号；ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年２月９日に出願された米国特許出願第６０／６６４，０４０号；ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年３月２１日に出願された米国特許出願第６０／６６４，１１９号；ＩＮ  ＳＩＴＵ  ＧＥＬＬＩＮＧ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００５年３月２１日に出願された米国特許出願第６０／６６４，３０６号；ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＯＣＵＬＡＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５１，８４４号；ＬＩＱＵＩＤ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５１，７６１号；ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＯＲ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳと題する２００６年３月２１日に出願された米国特許出願第１１／３８６，２９０号；ＲＡＰＡＭＹＣＩＮ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＨＥＩＲ  ＵＳＥと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第１１／３５２，０９２号；ＳＴＡＢＬＥ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ，  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＨＥＩＲ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥと題する２００６年２月９日に出願された米国特許出願第６０／７７２，０１８号；米国特許出願第２００５／０１８７２４１号、および米国特許出願第２００５／００６４０１０号。
【０２１９】
本明細書に記載した製剤、液体製剤および方法を用いて治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすことのできる網膜および／または脈絡膜血管新生に関連する疾患もしくは状態には、糖尿病性網膜症、黄斑変性、湿性および乾性ＡＭＤ、未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、網膜炎もしくは脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、近視性変性、色素線条、および眼外傷が含まれるがそれらに限定されない。本明細書に記載した製剤、液体製剤および方法を用いて治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすことのできる疾患および状態のその他の非限定的な例には、弾性線維性仮性黄色腫、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頸動脈閉塞性疾患、鎌状赤血球貧血、イールズ（Ｅａｌｅｓ）病、近視、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷、ポリープ状脈略膜血管障害、レーザー術後合併症、特発性中心性漿液性網脈絡膜症の合併症、脈絡膜炎症性状態の合併症、ルベオーシス、ルベオーシスに関連する疾患（隅角の血管新生）、血管新生緑内障、ブドウ膜炎および慢性ブドウ膜炎、黄斑浮腫、増殖性網膜症、ならびに糖尿病に関連しても関連しなくても、増殖性硝子体網膜症（術後増殖性硝子体網膜症を含む）のすべての形態を含む血管結合組織もしくは繊維組織の異常な増殖によって引き起こされた疾患もしくは状態が含まれるがそれらに限定されない。
【０２２０】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、ヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体が眼の疾患もしくは状態を発生する高度のリスク状態にある場合に、眼の疾患もしくは状態を予防または発生を遅延させるために使用される。疾患もしくは状態を発生する高度のリスクを備える被験体は、前記疾患もしくは状態が特定の被験体において発生する可能性が高いという１つ以上の兆候を備える被験体である。一部の変形形態では、湿性ＡＭＤを発生する高度のリスクを備える被験体は、少なくとも一眼において乾性ＡＭＤを備える被験体である。一部の変形形態では、僚眼において湿性ＡＭＤを発生する高度のリスクを備える被験体は、他方の眼において湿性ＡＭＤを備える被験体である。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、一眼におけるＡＭＤを備えるヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体の僚眼におけるＣＮＶを予防する、または発生を遅延させることを含むがそれらに限定されないＣＮＶを発生する高度のリスク状態にある被験体においてＣＮＶを予防する、または発生を遅延させるために使用される。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、一眼における湿性ＡＭＤを備える被験体の僚眼におけるＣＮＶを予防または発生を遅延させるために使用される。一部の変形形態では、製剤および医薬製剤は、ラパマイシンを含むがそれには限定されないリムス化合物を含んでいる。一部の変形形態では、製剤および医薬製剤は、２０／４０以上の視力を備える眼の結膜下に投与される。
【０２２１】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、ＡＭＤを治療する、予防する、または発生を遅延させるために使用される。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、乾性ＡＭＤを治療する、予防する、または発生を遅延させるために使用される。一部の変形形態では、非中心性ジオグラフィック・アトロフィー（ｎｏｎ−ｃｅｎｔｒａｌ  ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｔｒｏｐｈｙ）を備えるヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体に、中心性ジオグラフィック・アトロフィーを治療する、予防する、または発生を遅延させるために本明細書に記載した製剤もしくは医薬製剤が投与される。一部の変形形態では、製剤および医薬製剤は、ラパマイシンを含むがそれには限定されないリムス化合物を含んでいる。一部の変形形態では、製剤および医薬製剤は、２０／４０以上の視力を備える眼の結膜下に投与される。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤が投与され、ヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体は、前記疾患もしくは障害を治療するための二次療法を用いて治療される。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、湿性もしくは乾性ＡＭＤを治療する、予防する、または発生を遅延させるために使用され、そしてヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体は、本明細書に記載した製剤もしくは医薬製剤を用いた治療前、治療中、もしくは治療後のいずれかに光力学的レーザー療法などのレーザー療法を用いてさらに治療される。
【０２２２】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、緑内障、またはドライアイのうちの１つまたは複数を治療するために使用される。
【０２２３】
一部の変形形態では、製剤もしくは医薬製剤は、ラパマイシンなどのリムス化合物を含んでおり、そしてドライアイを治療する、予防する、または発生を遅延させるために投与される。一部の変形形態では、製剤もしくは医薬製剤は、ラパマイシンなどのリムス化合物を含んでおり、そしてアレルギー性結膜炎を治療する、予防する、または発生を遅延させるために投与される。
【０２２４】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、緑内障を治療するために使用される。一部の変形形態では、本明細書に記載した緑内障を治療するための製剤および医薬製剤は、ラパマイシンなどのリムス化合物を含んでおり、そして外科的合併症を予防する、減少させる、または遅延させるための外科的アジュバントとして使用される。一部の変形形態では、本明細書に記載した緑内障を治療するための製剤および医薬製剤は、ラパマイシンなどのリムス化合物を含んでおり、そして外科的インプラントの成功を改善または延長させるために使用される。一部の変形形態では、本明細書に記載した緑内障を治療するための製剤および医薬製剤は、ラパマイシンなどのリムス化合物を含んでおり、そしてアルゴンレーザートラベクレクトミーまたはその他の緑内障関連手術の成功を改善または延長させるために使用される。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、神経保護作用を有しており、そして緑内障を治療するために使用される。
【０２２５】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、色素性網膜炎を治療するために使用される。一部の変形形態では、本明細書に記載した緑内障を治療するための製剤および医薬製剤は、ラパマイシンなどのリムス化合物を含んでおり、そして色素性網膜炎を治療する、予防する、または発生を遅延させるために使用される。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、神経保護作用を有しており、そして色素性網膜炎を治療するために使用される。
【０２２６】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、中心網膜静脈閉塞性疾患（ＣＲＶＯ）、分枝網膜静脈閉塞性疾患（ＢＲＶＯ）、網膜血管疾患および状態、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、虹彩血管新生、糖尿病性網膜症、角膜血管新生、または角膜移植拒絶反応のうちの１つまたは複数を治療するために使用される。一部の変形形態では、製剤もしくは医薬製剤は、ラパマイシンなどのリムス化合物を含んでおり、そしてこれらの疾患もしくは状態の１つまたは複数を治療する、予防する、または発生を遅延させるために投与される。一部の変形形態では、製剤および医薬製剤は、２０／４０以上の視力を備える眼の結膜下に投与される。
【０２２７】
ブドウ膜炎を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために使用される場合は、本明細書に記載した製剤および医薬製剤は、眼内もしくは経口投与を含むがそれらに限定されない、当技術分野において知られている様々な経路によって投与することができる。その他の投与経路は知られており、当技術分野においてルーチンである。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤は、ラパマイシンを含んでおり、そしてブドウ膜炎を治療するために使用される。
【０２２８】
本明細書に記載した前記製剤、液体製剤および方法を使用して治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすことのできる１つの疾患は、ＡＭＤの湿性形である。一部の変形形態では、湿性ＡＭＤは、本明細書に記載した製剤、液体製剤および方法を使用して治療される。ＡＭＤの湿性形は、脈絡膜内のそれらの正常位置から網膜下の望ましくない位置へ成長する血管を特徴とする。これらの新規血管からの漏出および出血は、視力喪失およびもしかすると失明を生じさせる。
【０２２９】
本明細書に記載した製剤、液体製剤、および方法は、ＡＭＤの乾性形（このとき網膜色素上皮もしくはＲＰＥが変性して光受容細胞死および網膜下ドルーゼと呼ばれる黄色沈着物の形成をもたらす）からＡＭＤの湿性形への移行を予防または遅延させるためにも使用できる。
【０２３０】
「黄斑変性」は、黄斑および網膜内の線維性沈着物の過度の蓄積ならびに網膜色素上皮の萎縮を特徴とする。本明細書で使用する黄斑変性を備えて「罹患した」眼は、眼が黄斑変性の疾患に関連する少なくとも１つの検出可能な物理的特徴を示すことを意味すると理解されている。ラパマイシンの投与は、治療を行わないと発生する可能性がある加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）における脈絡膜血管新生などの血管形成を限定および退行させると思われる。本明細書で使用する用語「血管形成」は、組織もしくは器官内への新規血管の形成（「血管新生」）を意味している。眼もしくは網膜の「血管形成媒介性疾患もしくは状態」は、新規血管が眼もしくは網膜内で病原性方法で生成され、例えば、視力の低下もしくは喪失または例えばＡＭＤと関連する脈絡膜血管新生などの他の問題を生じさせる。
【０２３１】
ラパマイシン含有製剤および液体製剤を含むがそれらに限定されない、本明細書に記載した製剤および液体製剤は、宿主における臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患；炎症の疾患、高増殖性血管障害、充実性腫瘍、眼腫瘍、および真菌感染症を含むがそれらに限定されない様々な免疫関連性疾患および状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすためにも使用される。一部の変形形態では、ラパマイシン含有製剤および液体製剤を含むがそれらに限定されない、本明細書に記載した製剤および液体製剤は、宿主における臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患；炎症の疾患、高増殖性血管障害、充実性腫瘍、眼腫瘍、および真菌感染症を含むがそれらに限定されない様々な免疫関連性疾患および状態を治療するために使用される。ラパマイシン含有製剤および液体製剤を含むがそれらに限定されない製剤および液体製剤は、免疫抑制剤として使用できる。ラパマイシン含有製剤および液体製剤を含むがそれらに限定されない本明細書に記載した製剤および液体製剤は、移植された心臓、肝臓、腎臓、脾臓、肺、小腸、膵臓、および骨髄を含むがそれらに限定されない移植された器官もしくは組織の拒絶を治療する、予防する、阻害する、または発生を遅延させるために使用することができる。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤および液体製剤は、移植された心臓、肝臓、腎臓、脾臓、肺、小腸、膵臓、および骨髄を含むがそれらに限定されない移植された器官もしくは組織の拒絶の発生を治療するために使用される。移植片拒絶反応を含むがそれには限定されない免疫関連疾患を治療する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために使用される場合は、本明細書に記載した製剤および液体製剤は、経口投与を含むがそれには限定されない、当技術分野において知られている様々な経路によって投与することができる。
【０２３２】
全身性投与は、液体製剤の経口投与によって達成できる。その他の全身性投与経路は知られており、当技術分野においてルーチンである。それらの一部の例は、「詳細な説明」セクションに列挙した。
【０２３３】
本明細書で使用する治療薬の投与による疾患もしくは状態を「阻害する」工程は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの検出可能な身体的特徴もしくは症状の進行が、前記治療薬を投与しない場合の前記疾患もしくは状態の進行に比較して、前記治療薬の投与後に緩徐化または停止させられることを意味する。
【０２３４】
本明細書で使用する、治療薬の投与による「予防する」工程は、前記疾患もしくは状態の検出可能な身体的特徴もしくは症状が前記治療薬の投与後には発生しないことを意味する。
【０２３５】
本明細書で使用する治療薬の投与による疾患もしくは状態の「発生を遅延させる」工程は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの検出可能な身体的特徴もしくは症状が、前記治療薬を投与しない場合の前記疾患もしくは状態の進行に比較して、前記治療薬の投与後に時期が遅れて発生することを意味する。
【０２３６】
本明細書で使用する治療薬の投与による疾患もしくは状態を「治療する」工程は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの検出可能な身体的特徴もしくは症状の進行が、前記治療薬を投与しない場合の前記疾患もしくは状態の進行に比較して、前記治療薬の投与後に緩徐化、停止、または逆転させられることを意味する。
【０２３７】
本明細書で使用する、治療薬の投与による疾患もしくは状態の「退行を引き起こす」工程は、前記疾患もしくは状態の検出可能な身体的特徴もしくは症状が前記治療薬の投与後にある程度逆転させられることを意味する。
【０２３８】
それに対する素因を有する、または予防を必要とするヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体は、本明細書に記載した教示を前提にして当技術分野において確立された方法および基準によって当業者によって同定することができる。当業者であれば、本明細書に記載した教示を前提にすると、血管形成および／または血管新生を同定するための当技術分野において確立された基準に基づいて阻害もしくは治療を必要とする個人を容易に診断することもできる。
【０２３９】
本明細書で使用する「被験体」は、一般に、本明細書に記載した治療薬の投与から利益を得る可能性がある任意の動物である。一部の変形形態では、治療薬は、哺乳動物被験体に投与される。一部の変形形態では、治療薬は、ヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、治療薬は、獣医学動物被験体に投与することができる。一部の変形形態では、治療薬は、モデル実験動物被験体に投与することができる。
【０２４０】
本明細書に記載した方法を用いて治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすことのできるその他の疾患および状態には、それらの各々の内容が本明細書に全体として組み込まれる、以下の特許および刊行物に開示されたものが含まれる：ペンシルバニア大学理事会に付与された、Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎと題する２００４年４月１日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０２７０２７；ルイスビル大学研究財団に付与された、Ｐｒａｓｓａｄ  Ｋｕｌｋａｒｎｉを発明者とするＭｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎと題する１９９５年２月７日に発行された米国特許第５，３８７，５８９号；ＧＰＩ  ＮＩＬ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ社に付与されたＰｉｐｅｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓと題する２００３年４月２３日に発行された米国特許第６，３７６，５１７号；Ｉｎｎｏｒｘ社に付与された、Ｍｅｔｈｏｄ  ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ：ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｄｙｎａｍｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃｈｏｒｏｉｄ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎａ；ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓと題する２００４年４月８日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０２８４７７；Ａｌｃｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ社に付与された、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅと題する２００２年７月９日に発行された米国特許第６，４１６，７７７号；保健社会福祉省に付与された、Ｏｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｕｓｉｎｇ  ｓｕｃｈ  ｄｅｖｉｃｅｓと題する２００４年３月３０日発行された米国特許第６，７１３，０８１号；Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎと題するＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．社へ１９９６年７月１６日に発行された米国特許第５，５３６，７２９号に開示されたものが含まれる。
【０２４１】
投与経路
本明細書に記載した製剤、方法、および液体製剤は、ヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体に１つ以上の治療薬を送達する。
【０２４２】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤、方法、および液体製剤は、ヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体の水性媒質に１つ以上の治療薬を送達する。
【０２４３】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤、方法、および液体製剤は、疾患もしくは状態が治療される、予防される、阻害される、発生が遅延させる、または退行が引き起こされるべき領域内もしくはその近傍の水性媒質へ１つ以上の治療薬を送達する。
【０２４４】
液体製剤は、一般に所望の作用を有する任意の量で投与することができる；一部の変形形態では、液体製剤は、硝子体に投与され、前記液体製剤は硝子体の体積の２分の１未満である。一部の変形形態では、液体製剤は、約５０μＬ未満の量で強膜および結膜間に投与される。
【０２４５】
所定の量が投与される場合は、前記液体製剤を投与するために使用できる様々なシリンジの正確度において一部の不正確さがあると理解されている。所定量が明記される場合は、これが標的量であると理解されている。しかし、インスリンシリンジなどの所定のシリンジは１０％超まで不正確であり、ときどきは２０％以上まで不正確である。ハミルトンＨＰＬＣタイプのシリンジは、一般に１０％以内まで正確であると考えられ、１０μＬ未満の量に対して推奨されている。
【０２４６】
一部の変形形態では、約２００μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、約５０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ未満、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約３μＬ未満、または約１μＬ未満である量の本明細書に記載した液体製剤が、ウサギの眼もしくは被験体の眼の硝子体に投与される。一部の変形形態では、約２０μＬ未満である量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の硝子体に投与される。一部の変形形態では、約１０μＬ未満である量の本明細書に記載した液体製剤が硝子体に投与される。一部の変形形態では、約０．１μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約０．１μＬ〜約１００μＬ、約０．１μＬ〜約５０μＬ、約１μＬ〜約４０μＬ、約１μＬ〜約３０μＬ、約１μＬ〜約２０μＬ、約１μＬ〜約１０μＬ、または約１μＬ〜約５μＬである量の本明細書に記載した液体製剤が、ウサギの眼もしくは被験体の眼の硝子体に投与される。一部の変形形態では、約１μＬ〜約１０μＬである量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の硝子体に投与される。一部の変形形態では、約１μＬ〜約５μＬである量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の硝子体に投与される。一部の変形形態では、約１μＬ〜約５μＬである量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の硝子体に投与される。一部の変形形態では、約０．１μＬ〜約２００μＬである量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の硝子体に投与される。
【０２４７】
一部の変形形態では、約１，０００μＬ未満、約６００μＬ未満、約５００μＬ未満、約４００μＬ未満、約２００μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、約５０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約３μＬ未満、または約１μＬ未満である総量の本明細書に記載した液体製剤が、ウサギの眼もしくは被験体の眼の結膜下に投与される。一部の変形形態では、約２０μＬ未満である量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の結膜下に投与される。一部の変形形態では、約１０μＬ未満である量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の結膜下に投与される。一部の変形形態では、約０．１μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約２００μＬ、約１００μＬ〜約３００μＬ、約３００μＬ〜約４００μＬ、約４００μＬ〜約５００μＬ、約５００μＬ〜約１，０００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約０．１μＬ〜約１００μＬ、約０．１μＬ〜約５０μＬ、約１μＬ〜約４０μＬ、約１μＬ〜約３０μＬ、約１μＬ〜約２０μＬ、約１μＬ〜約１０μＬ、または約１μＬ〜約５μＬである量の本明細書に記載した液体製剤が、ウサギの眼もしくは被験体の眼の結膜下に投与される。一部の変形形態では、約１μＬ〜約１０μＬである量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の結膜下に投与される。一部の変形形態では、約１μＬ〜約５μＬである量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の結膜下に投与される。一部の変形形態では、約１μＬ〜約５μＬである量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の結膜下に投与される。一部の変形形態では、約０．１μＬ〜約２００μＬである量の本明細書に記載した液体製剤がウサギの眼もしくは被験体の眼の結膜下に投与される。
【０２４８】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、約２５０μＬ以下のポリエチレングリコールを含有している。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、約２５０μＬ以下、約２００μＬ以下、約１５０μＬ以下、約１２５μＬ以下、約１００μＬ以下、約７５μＬ以下、約５０μＬ以下、約２５μＬ以下、約２０μＬ以下、約１５μＬ以下、約１０μＬ以下、約７．５μＬ以下、約５μＬ以下、約２．５μＬ以下、約１．０μＬ、または約０．５μＬ以下のポリエチレングリコールを含有している。ポリエチレングリコールを含有する製剤は、例えば、ＰＥＧ  ３００もしくはＰＥＧ  ４００を含有していてよい。
【０２４９】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、制限なく相互に１時間以内を含むある期間内に複数の結膜下の場所に投与される。理論によって結び付けなくても、複数回の注射などの複数回の投与は、局所的眼組織がより大量を吸収する能力が潜在的に限定されているために、２回以上のより大きな総量が結膜下に投与されることを許容すると考えられる。
【０２５０】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤、方法、および液体製剤は、黄斑および網膜脈絡膜組織を含む、被験体の眼に、「疾患および状態」セクションに記載した疾患および状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために有効な量および期間にわたって１つ以上の治療薬を送達する。
【０２５１】
本明細書に記載した「網膜脈絡膜」および「網膜脈絡膜組織」は同義語であり、眼の結合網膜および脈絡膜組織を意味している。
【０２５２】
本明細書で使用する「結膜下」の配置もしくは注射は、強膜と結膜との間での配置もしくは注射を意味する。
【０２５３】
非限定的な例として、本明細書に記載した製剤、液体製剤、および方法は、硝子体、眼房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜脈絡膜組織、または被験体の眼内もしくは近傍の他の領域へ、これらの組織への直接投与もしくは眼周囲経路への投与によって、ＣＮＶおよび湿性ＡＭＤを治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために有効な量および期間にわたって投与することができる。標的組織に到達するための他の非限定的な投与経路には、硝子体内、房内、および眼周囲経路が含まれるがそれらに限定されない。有効な量および期間は、ＣＮＶおよび湿性ＡＭＤを治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こす工程の各々について、そして相違する送達部位の各々について相違する可能性がある。
【０２５４】
硝子体内投与は、一部の他のタイプの眼手技より侵襲性である。潜在的な有害作用のリスクがあるために、硝子体内投与は、相対的に健常な眼を治療するためには最適ではない可能性がある。これとは対照的に、結膜下投与などの眼周囲投与は、硝子体内投与よりはるかに低侵襲性である。治療薬が眼周囲経路によって送達される場合は、硝子体内投与を使用して治療できるであろうより健常な眼を備える患者を治療することが可能である。一部の変形形態では、結膜下注射は、被験体の眼が２０／４０以上の視力を有する場合に、前記眼の疾患もしくは状態を予防する、または発生を遅延させるために使用される。
【０２５５】
液体製剤を投与するために使用できる投与経路には、例えば被験体の眼内への例えば注射による配置を含むがそれには限定されない、被験体の眼房水内への例えば注射による液体製剤の配置が含まれるがそれには限定されない。液体製剤は、直腸、経膣、注入、筋内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、槽内、皮膚、皮下、皮内、経皮、静脈内、頸管内、腹内、頭蓋内、眼内、肺内、胸郭内、気管内、鼻内、口腔内、舌下、経口、非経口、またはネブライズ化もしくはエーロゾル推進剤を使用したエーロゾル化を含むがそれらに限定されない以下の送達経路によって全身性で投与することができる。一部の変形形態では、自己乳化性製剤は結膜下に投与される。一部の変形形態では、自己乳化性製剤は硝子体内に投与される。
【０２５６】
治療薬を含む組成物および液体製剤は、（１）治療薬がシリンジおよび皮下注射針を用いる注射によって投与される、（２）前記治療薬を注射するために特別設計された器具が使用される、（３）前記治療薬の注射の前に、嚢が前記治療薬もしくは治療薬組成物の受入れ場所として機能するために強膜内に外科的に形成される方法を含むがそれらに限定されない様々な方法を使用して、眼に直接的に投与することができる。例えば、１つの投与方法では、外科医は、眼の強膜内に嚢を形成し、その後に前記嚢内へ前記治療薬を含む溶液もしくは液体製剤の注射を行う。
【０２５７】
その他の投与方法には、（１）治療薬の製剤が眼の一部分に対して直接的に前記治療薬を配置するために特別設計の湾曲カニューラを通して注射される、（２）治療薬の圧縮形が眼の一部分に対して直接的に配置される、（３）治療薬は特別設計のインジェクターもしくはインサーターによって強膜内に挿入される、（４）治療薬を含む液体製剤はポリマー内に組み込まれる、（５）外科医は、それに通して縫合糸および任意の治療薬送達構造を通過させ、強膜に隣接させて前記構造を固定できるように小さな結膜切開部を作製する、（６）注射針を使用して、眼の硝子体内、または本明細書に記載した任意の他の部位内へ直接的に注射する方法が含まれるがそれらに限定されない。
【０２５８】
本明細書に記載した液体製剤は、注射によって、エリキシル剤として、点眼薬、または他の方法による局所投与を含むがそれらに限定されない局所投与のために使用できる。一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、硬質もしくは軟質ゼラチンまたはデンプンカプセル内にある。カプセル剤は、例えば、漏出を防止するためにバンド固定することができる。
【０２５９】
本明細書に記載した製剤および液体製剤を送達するために使用できる一部の変形形態は、注射による送達である。本方法では、製剤および液体製剤は、被験体または被験体の眼に送達するために、被験体内または被験体の眼の中もしくは近傍の位置内に注射することができる。被験体の眼の中もしくは近傍の位置の非限定的な例は、以下のとおりである。
【０２６０】
硝子体内への治療薬の注射は、硝子体および網膜内の治療薬の高局所濃度を提供することができる。さらに、硝子体内では、薬物のクリアランス半減期は分子量に伴って増加することが見いだされている。
【０２６１】
それらの眼房内注射、または前眼房内への注射もまた使用できる。１つの実施例では、約１００μＬまでを眼房内に注射できる。
【０２６２】
眼周囲送達経路は、硝子体内送達の一部のリスクを伴わずに、網膜へ治療薬を送達することができる。眼周囲経路には、結膜下、テノン下、眼球後、眼球周囲および後傍強膜送達が含まれるがそれらに限定されない。「眼周囲」投与経路は、眼の近く、もしくは周囲への配置を意味する。網膜薬物送達のための代表的な眼周囲経路についての説明については、参照して全体として本明細書に組み込まれるＰｅｒｉｏｃｕｌａｒ  ｒｏｕｔｅｓ  ｆｏｒ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  Ｒａｇｈａｖａら、（２００４），  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  １（１）：９９−１１４を参照されたい。
【０２６３】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、眼内に投与される。眼内投与には、硝子体内を含む、眼内への配置または注射が含まれる。
【０２６４】
結膜下注射は、結膜の下方、または強膜と結膜との間への治療薬の注射によってでよい。１つの実施例では、約５００μＬまでを結膜下に注射できる。１つの非限定的な例として、約２５〜約３０ゲージまで、および約３０ｍｍ長の注射針を使用できる。治療薬投与の結膜下部位への局所的圧力は、局所的脈絡膜血流量を減少させることによって後区への治療薬の送達を上昇させることができる。
【０２６５】
テノン下注射は、眼の上方部分周囲のテノン嚢内および上直筋の「内側」内への治療薬の注射によってでよい。１つの実施例では、約４μＬまでをテノン下に注射できる。１つの非限定的な例として、鈍端の約２．５ｍ長のカニューラを使用できる。
【０２６６】
眼球後注射は、眼級の後方での４本の直筋およびそれらの筋間中隔の円錐区画内への注射を意味する。１つの実施例では、約５ｍＬまでを眼球後方に注射できる。１つの非限定的な例として、約２５または約２７ゲージの鈍注射針を使用できる。
【０２６７】
球周囲注射は、４本の直筋およびそれらの筋内中隔の境界、すなわち筋肉錘の外側の場所にあってよい。例えば、約１０ｍＬまでの量を眼球後方に注射できる。１つの非限定的な例として、約２．５ｍ長および約２５ゲージの鈍端のカニューラを使用できる。
【０２６８】
後傍強膜送達は、強膜の外面と直接接触させて、そして眼球を穿刺することなく、黄斑の近くおよび上方での治療薬の配置を意味する。１つの実施例では、約５００ｍＬまでを後傍強膜に注射できる。１つの非限定的な例では、詳細には５６°で設計された鈍端の湾曲カニューラは、強膜内の切開部内に治療薬を配置するために使用される。
【０２６９】
網膜薬物送達のための代表的な眼周囲経路による注射の代表的方法についての説明については、参照して全体として本明細書に組み込まれるＰｅｒｉｏｃｕｌａｒ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｒ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  Ｒａｇｈａｖａら、（２００４），  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  １（１）：９９−１１４を参照されたい。
【０２７０】
それに製剤および液体製剤を投与できる部位には、硝子体、眼房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜脈絡膜組織、黄斑、または他の眼周囲領域が含まれるがそれらに限定されない。製剤および液体製剤を配置するために使用できる方法には、注射が含まれるがそれには限定されない。
【０２７１】
使用できる一部の変形形態では、治療薬は、上述した方法のいずれかによって、溶媒もしくは溶媒混合液中に溶解させられ、その後に硝子体内もしくは近傍、眼房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜脈絡膜組織、黄斑、被験体の眼内もしくは近傍、または被験体の他の媒質内もしくはその近傍に注射される。使用できる１つのそのような方法では、治療薬は、液体製剤注のラパマイシンである。一部の変形形態では、液体製剤は、インサイチューゲル化製剤である。
【０２７２】
治療薬がラパマイシンである場合は、組成物および液体製剤は、制限なく網膜、脈絡膜、もしくは硝子体を含む、眼の組織内へ、その量がＡＭＤを治療するために有効である量のラパマイシンを送達もしくは維持するために使用できる。１つの非限定的な例では、湿性ＡＭＤを治療するためには、硝子体内へ約０．０１ｐｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬの濃度のラパマイシンを提供できる量でラパマイシンを送達する液体製剤を使用できると考えられている。また別の非限定的な例では、湿性ＡＭＤを治療するためには、網膜脈絡膜組織内に約０．０１ｐｇ／ｍｇ〜約１μｇ／ｍｇの濃度のラパマイシンを送達する液体製剤を使用できると考えられている。その他の有効な濃度は、当業者であれば、本明細書に記載した教示に基づくと容易に突き止めることができる。
【０２７３】
本明細書に記載した製剤および液体製剤は、眼内もしくは眼周囲送達；硝子体、眼房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜脈絡膜組織、黄斑、眼周囲組織、テノン下領域、ならびに被験体の眼の中もしくは近傍または他の環境の他の領域への送達を含むがそれらに限定されない治療薬の送達を可能にするために眼領域内の様々な位置に送達することができる。その他の送達部位および全身性経路などの投与経路は、上述されている。
【０２７４】
治療薬を含む製剤および液体製剤は、（１）治療薬がシリンジおよび皮下注射針を用いる注射によって投与される、（２）前記治療薬を注射するために特別設計された器具が使用される、（３）前記治療薬の注射の前に、嚢が前記治療薬もしくは治療薬製剤の受入れ場所として機能するために強膜内に外科的に形成される、方法を含むがそれらに限定されない様々な方法を使用して、眼に直接的に投与することができる。例えば、１つの投与方法では、外科医は、眼の強膜内に嚢を形成し、その後に前記嚢内へ前記治療薬を含む溶液もしくは液体製剤の注射を行う。
【０２７５】
その他の投与方法には、（１）治療薬の製剤が眼の一部分に対して直接的に前記治療薬を配置するために特別設計の湾曲カニューラを通して注射される、（２）治療薬の圧縮形が眼の一部分に対して直接的に配置される、（３）治療薬は特別設計のインジェクターもしくはインサーターによって強膜内に挿入される、（４）治療薬を含む液体製剤はポリマー内に組み込まれる、（５）外科医は、それに通して縫合糸および任意の治療薬送達構造を通過させ、強膜に隣接させて前記構造を固定できるように小さな結膜切開部を作製する、（６）注射針を使用して、眼の硝子体内、または本明細書に記載した任意の他の部位内へ直接的に注射する方法が含まれるがそれらに限定されない。
【０２７６】
ＡＭＤを治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすためのラパマイシンの硝子体内および結膜下送達
本明細書に記載した一部の変形形態では、ラパマイシンを含む安定性製剤は、ヒト被験体を含むがそれには限定されない被験体の眼の結膜下もしくは硝子体へ、例えばＡＭＤにおいて観察されるようなＣＮＶを治療する工程を含むがそれには限定されない眼における血管形成を予防する、治療する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために送達される。一部の変形形態では、安定性製剤は、例えばＡＭＤにおいて観察されるようなＣＮＶを治療するためを含むがそれには限定されない眼における血管形成を治療するために使用される。ラパマイシンは、参照して全体として本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／６６５，２０３号に記載されたラットおよびマウスモデルにおけるＣＮＶを阻害することが証明されている。ラパマイシンは、全身性および網膜下に投与された場合にＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）およびレーザー誘導性ＣＮＶを阻害することが観察されている。
【０２７７】
眼における血管形成（ＣＮＶなど）を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために、眼の硝子体を含むがそれには限定されない眼に送達できる他の治療薬は、エベロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）を含むがそれらに限定されないラパマイシン以外のリムスファミリーの化合物のメンバーである。
【０２７８】
本明細書に記載する治療薬の用量は、取り扱われる状態、その状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすべきかどうか、特定治療薬、ならびに被験体の体重および状態などの他の臨床学的因子および前記治療薬の投与経路に依存するであろう。本明細書に記載した方法、インサイチューゲル化製剤を含む液体製剤、および製剤は、ヒト、ならびに研究用、実験用、ペット、または農業用に重要な動物を含むがそれらに限定されない獣医学的使用のどちらにも利用される。本明細書に記載した、容積当たりの質量の単位で表示される治療薬の組織中濃度は、一般に、例えば硝子体などの主として水性である組織に関する。質量当たりの質量の単位で表示される治療薬の組織中濃度は、一般に、例えば強膜もしくは網膜脈絡膜組織などの他の組織を意味する。
【０２７９】
本明細書に記載した方法において使用できるラパマイシンの１つの濃度は、被験体に組織レベルで約０．０１ｐｇ／ｍＬもしくはｐｇ／ｍｇ以上のラパマイシンを提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約０．１ｐｇ／ｍＬもしくはｐｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約１ｐｇ／ｍＬもしくはｐｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約０．０１ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約０．１ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約０．５ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約１ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約２ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約３ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約５ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約１０ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約１５ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約２０ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約３０ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約５０ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約１００ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約２００ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約３００ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約４００ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約５００ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約１μｇ／ｍＬもしくはμｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約１．５μｇ／ｍＬもしくはμｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約２μｇ／ｍＬもしくはμｇ／ｍｇ以上を提供する濃度である。使用できるまた別の濃度は、被験体に組織レベルで約５μｇ／ｍＬ以上を提供する濃度である。一部の変形形態では、組織は硝子体である。一部の変形形態では、組織は網膜脈絡膜である。一部の変形形態では、組織は強膜である。当業者であれば、本明���書に記載した教示を前提にして、利用する投与経路および投与器官に依存して適切な濃度に到達する方法を知っていよう。
【０２８０】
一般に、液体製剤で投与されるラパマイシンの量は、必要とされる時間量にわたって眼の疾患もしくは状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすために十分な量である。一部の変形形態では、液体製剤で投与されるラパマイシンの量は、必要量または規定量の時間にわたって眼の疾患もしくは状態を治療するために十分な量である。
【０２８１】
一部の変形形態では、総量が約５ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約５．０ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約４．５ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約４．０ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約３．５ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約３．０ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約２．５ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約２ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約１．２ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約１．０ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約０．８ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約０．６ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、総量が約０．４ｍｇ未満のラパマイシンが結膜下に投与される。一部の変形形態では、本明細書に記載した量のラパマイシンを含有する量の製剤が投与される。
【０２８２】
一部の変形形態では、総量が約２００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約２００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約３００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約４００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約５００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約６００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約８００μｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約１ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約２ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約２．５ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約３ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約３．５ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、総量が約４ｍｇ未満のラパマイシンが硝子体内に投与される。一部の変形形態では、本明細書に記載した量のラパマイシンを含有する量の製剤が投与される。
【０２８３】
一部の変形形態では、約１μｇ〜約５ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した安定性製剤が、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約４ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した安定性製剤が、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約１．２ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した液体製剤が、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１０μｇ〜約０．５ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１０μｇ〜９０μｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約６０μｇ〜約１２０μｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１００μｇ〜約４００μｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約４００μｇ〜約１ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約３ｍｇ〜約７ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。
【０２８４】
一部の変形形態では、約１μｇ〜約５ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した安定性製剤が、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約４ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した安定性製剤が、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約１．２ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した液体製剤が、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１０μｇ〜約０．５ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１０μｇ〜９０μｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約６０μｇ〜約１２０μｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１００μｇ〜約４００μｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約４００μｇ〜約１ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約３ｍｇ〜約７ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量のラパマイシンが、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。
【０２８５】
一部の変形形態では、約１μｇ〜約５ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した安定性製剤が、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約４ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した安定性製剤が、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約１．２ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した液体製剤が、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１０μｇ〜約０．５ｍｇの量のラパマイシンが、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１０μｇ〜９０μｇの量のラパマイシンが、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約６０μｇ〜約１２０μｇの量のラパマイシンが、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１００μｇ〜約４００μｇの量のラパマイシンが、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約４００μｇ〜約１ｍｇの量のラパマイシンが、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１ｍｇ〜約５ｍｇの量のラパマイシンが、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約３ｍｇ〜約７ｍｇの量のラパマイシンが、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量のラパマイシンが、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。
【０２８６】
一部の変形形態では、約１μｇ〜約５ｍｇの量のラパマイシンを含有する本明細書に記載した液体製剤が、脈絡膜血管新生を含むがそれには限定されない血管形成を治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約４ｍｇの量のラパマイシンがヒト被験体に投与される；約２０μｇ〜約１．２ｍｇ；約１０μｇ〜約０．５ｍｇは、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与され、約１０μｇ〜９０μｇ、約６０μｇ〜１２０μｇがヒト被験体に投与される；約１００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜１ｍｇがヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約１ｍｇ〜５ｍｇの量のラパマイシンがヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約３ｍｇ〜７ｍｇの量のラパマイシンがヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約５ｍｇ〜１０ｍｇの量のラパマイシンは、脈絡膜血管新生を含むがそれには限定されない血管形成を治療するためにヒト被験体に投与される。
【０２８７】
一部の変形形態では、本明細書に記載した液体製剤は、ラパマイシンの量と同等量の治療薬を含有している。一部の変形形態では、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬を含有する本明細書に記載した液体製剤が、湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；約２０μｇ〜約１．２ｍｇ；約１０μｇ〜約０．５ｍｇが湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与され、約１０μｇ〜９０μｇ、約６０μｇ〜１２０μｇがヒト被験体に投与される；約１００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜１ｍｇがヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約１ｍｇ〜５ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約３ｍｇ〜７ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約５ｍｇ〜１０ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される。
【０２８８】
一部の変形形態では、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬を含有する本明細書に記載した液体製剤が、乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；約２０μｇ〜約１．２ｍｇ；約１０μｇ〜約０．５ｍｇが湿性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与され、約１０μｇ〜９０μｇ、約６０μｇ〜１２０μｇがヒト被験体に投与される；約１００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜１ｍｇがヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約４００μｇ〜１ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約１ｍｇ〜５ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約３ｍｇ〜７ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約５ｍｇ〜１０ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬が乾性ＡＭＤを治療するためにヒト被験体に投与される。
【０２８９】
一部の変形形態では、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬を含有する本明細書に記載した液体製剤が、湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；約２０μｇ〜約１．２ｍｇ；約１０μｇ〜約０．５ｍｇが湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与され、約１０μｇ〜９０μｇ、約６０μｇ〜１２０μｇがヒト被験体に投与される；約１００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜１ｍｇがヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約４００μｇ〜１ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約１ｍｇ〜５ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約３ｍｇ〜７ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約５ｍｇ〜１０ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬が湿性ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に投与される。
【０２９０】
一部の変形形態では、約２０μｇ〜約１０ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬を含有する本明細書に記載した液体製剤が、脈絡膜血管新生を含むがそれには限定されない血管形成を治療するためにヒト被験体に投与される。一部の変形形態では、約３０μｇ〜約９ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約１０μｇ〜９０μｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約６０μｇ〜１２０μｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約１００μｇ〜４００μｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約４００μｇ〜１ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約１ｍｇ〜５ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約３ｍｇ〜７ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される；一部の変形形態では、約５ｍｇ〜１０ｍｇのラパマイシンの量と同等量の治療薬がヒト被験体に投与される。
【０２９１】
一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤の任意の１つまたは複数は、３カ月以上毎、６カ月以上毎、９カ月以上毎、または１２カ月以上毎、またはそれ以上にわたって、脈絡膜血管新生、湿性ＡＭＤ、乾性ＡＭＤのうちの１つまたは複数を治療するため、または湿性ＡＭＤを予防するために硝子体内に投与される。一部の変形形態では、本明細書に記載した製剤の任意の１つまたは複数は、３カ月以上毎、６カ月以上毎、９カ月以上毎、または１２カ月以上毎、またはそれ以上にわたって、脈絡膜血管新生、湿性ＡＭＤ、乾性ＡＭＤのうちの１つまたは複数を治療するため、または湿性ＡＭＤを予防するために結膜下に投与される。
【０２９２】
一部の変形形態では、本明細書に記載したラパマイシン製剤の任意の１つまたは複数は、３カ月以上毎、６カ月以上毎、９カ月以上毎、または１２カ月以上毎、またはそれ以上にわたって、脈絡膜血管新生、湿性ＡＭＤ、乾性ＡＭＤのうちの１つまたは複数を治療するため、または湿性ＡＭＤを予防するために硝子体内に投与される。一部の変形形態では、本明細書に記載したラパマイシン製剤の任意の１つまたは複数は、３カ月以上毎、６カ月以上毎、９カ月以上毎、または１２カ月以上毎、またはそれ以上にわたって、脈絡膜血管新生、湿性ＡＭＤ、乾性ＡＭＤのうちの１つまたは複数を治療するため、または湿性ＡＭＤを予防するために結膜下に投与される。一部の変形形態では、ラパマイシンの作用は、ＬＣＭＳによって眼内組織中で測定可能である期間を超えて持続する。
【０２９３】
本明細書に記載した治療薬の送達は、投与の経路および期間に依存して、例えば、約１ｎｇ／日〜約１００μｇ／日の用量範囲で、またはこの範囲より高い、もしくは低い用量で送達されてよい。本明細書に記載した方法において使用される液体製剤もしくは製剤の一部の変形形態では、治療薬は約０．１μｇ／日〜約１０μｇ／日の用量範囲で送達される。本明細書に記載した方法において使用される安定性製剤の一部の変形形態では、治療薬は約１μｇ／日〜約５μｇ／日の用量範囲で送達される。本明細書に記載した様々な疾患および状態を治療する、予防する、阻害する、発生を遅延させる、または退行を引き起こすための様々な治療薬の用量は、臨床試験を使用して精密に規定することができる。
【０２９４】
治療有効量のラパマイシンが湿性ＡＭＤに罹患している被験体に投与されると、ラパマイシンは、前記湿性ＡＭＤを治療する、阻害する、または退行を引き起こすことができる。治療する、阻害する、または退行を引き起こすためには、相違する治療有効量が必要とされることがある。湿性ＡＭＤに罹患している被験体は、ＣＮＶ病変を有していることがあり、理論によって結び付けなくても、治療有効量のラパマイシンの投与は、ＣＮＶ病変の退行を引き起こす、ＣＮＶ病変を安定化させる、そして活動性ＣＮＶ病変の進行を予防することを含むがそれらに限定されない様々な作用を有する可能性がある。
【０２９５】
治療有効量のラパマイシンが乾性ＡＭＤに罹患している被験体に投与されると、ラパマイシンは、乾性ＡＭＤから湿性ＡＭＤへの進行を予防する、または緩徐化させる可能性があると考えられている。
【実施例】
【０２９６】
エタノールが使用される場合、そのエタノールは、カリフォルニア州ヘイワードに所在するＧｏｌｄ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ社から入手した２００プルーフエタノールである。ラパマイシンが使用される場合は、そのラパマイシンは、マサチューセッツ州ウォバーンに所在するＬＣ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社またはＲＯＣ（中華民国）台湾、台北市に所在するＣｈｕｎｇｈｗａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｂｉｏｔｅｃｈ（ＣＣＳＢ）社からである。ＰＥＧ  ４００が使用される場合は、コネティカット州ニューミルフォードに所在するＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社からである。
【０２９７】
実施例１
超音波処理によるラパマイシン含有溶液の調製
ラパマイシンを１００％エタノール中に超音波処理によって溶解させた。過剰なエタノールは強制蒸発によって除去した。ＰＥＧ  ４００を超音波処理した。ラパマイシン−エタノール溶液をＰＥＧ  ４００に加え、この混合液を溶液が形成されるまで超音波処理した。超音波処理は、長期間にわたって混合液の温度が４０℃を超えないように実施した。最終製剤重量％としての最終濃度はおよそ、ラパマイシンは２％（ｗ／ｗ）、エタノールは４％（ｗ／ｗ）、およびＰＥＧ  ４００は９４％（ｗ／ｗ）であった。この溶液を０．２ミクロンフィルターに通す濾過によって殺菌した。
【０２９８】
透明ガラス製の２ｍＬバイアルには、各容器内に約４００μＬまでのヘッドスペースを残して２ｍＬの濾過溶液を充填した。アンバーガラス製の２ｍＬバイアルには、各容器内に約１，９００μＬまでのヘッドスペースを残して０．５ｍＬの濾過溶液を充填した。
【０２９９】
結果は表１に示した。表１に番号を表示した各バイアル構成に対して分析を実施した。一般に、各バイアル構成について分析を２〜３回繰り返した。一般に、各バイアル構成の繰り返しの３サンプルを標準ＨＰＬＣによって分析した。
【０３００】
０．５ｍＬの製剤をアンバーガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、２５℃で１カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して約２９％の減少したレベルのラパマイシンを有していた。０．５ｍＬの製剤をアンバーガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、５℃で１、２、３および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して約５．２％、１４％、２２．３％、および２６．７％の減少したレベルのラパマイシンを有していた。０．５ｍＬの製剤をアンバーガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、−２０℃で１、２、３および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して約１．２％、５．１％、８．８％、および２１．５％減少したレベルのラパマイシンを有していた。理論によって結び付けなくても、この治療薬のレベルの減少は、一部には製剤の量、ならびにアンバーグラスの成分に比較して大きなヘッドスペースによって引き起こされた。アンバーガラスは、酸化に感受性の製剤を酸化することが知られている金属などの成分を有している。
【０３０１】
２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、２５℃で１、２、および３カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して約３％、４％、および９％減少したレベルのラパマイシンを有していた。
【０３０２】
高温で保管された製剤または製剤中の治療薬についての安定性が低温で保管された製剤または製剤中の治療薬の安定性の指標となる、当業者によって知られている標準化された転換法がある。この転換法は、ＩＣＨ三極調整ガイドラインの「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（新医薬品原薬、および製剤の安定性試験）Ｑ１Ａ（Ｒ２）」に基づいている。このガイドラインによると、ある期間にわたる２５℃での保管は、この期間の２倍にわたる５℃での製剤または治療薬の安定性の指標である。Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒによって発行されたＤｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｔｅｎｓｅｎ，  Ｃｈｒｉｓ  Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓもまた参照されたい。分解速度へのＡｒｒｈｅｎｉｕｓ（アレニウス）依存性を前提にすると、１０℃の上昇は保管有効期間を約２倍短縮する。そこで、ＩＣＨガイドラインは、４０℃での６カ月間は室温での２年間と同等であると推定している。このためこの転換法は、２５℃および相対湿度６０％での６カ月間の保管が、５℃での製剤についての２年間半減期に類似すると認めている。
【０３０３】
製剤中の酸素および窒素レベルは、当業者には知られている任意の方法によって測定することができる。１つの非限定的な例として、ヘッドスペース中もしくは製剤の溶解ガス中の酸素濃度（％）は、実施例１０に記載した方法によって測定することができる。１つの非限定的な例として、ヘッドスペース中もしくは製剤の溶解ガス中の窒素濃度（％）は、実施例１０に記載した方法によって測定される酸素濃度（％）を１００から減じることによって推定することができる。
【０３０４】
本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、前記液体製剤が実施例１０に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例１に記載した方法によって調製された製剤中の溶解酸素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解酸素を有する液体製剤について記載する。本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例１に記載した方法によって調製された製剤中の溶解窒素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解窒素を有する液体製剤について記載する。
【０３０５】
実施例２
回転蒸発によるラパマイシン含有溶液の調製
一部のサンプルでは、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）は、シロリムス（ラパマイシン）のストック液を調製する前にエタノールに加えた。ラパマイシンは１００％エタノールに加えたが、そのエタノールはＢＨＴを有していた、または有していなかった。この混合液は、溶解酸素を減少させるために十分な期間にわたって、そして全ラパマイシンが溶液中に入ってラパマイシンストック液を形成するまで、超音波処理した。希釈溶媒は、溶解酸素を減少させるために十分な期間にわたってＰＥＧ  ４００を調製することによって調製した。
【０３０６】
ラパマイシンストック液および希釈溶媒（ＰＥＧ  ４００）は、次に前記ストック液と希釈溶媒とを混合するために十分な期間にわたって、ロータリーエバポレーター内で約室温で回転させた。一部分のエタノールは、溶液の温度を上昇させ、長期間にわたって４０℃を超えない温度を維持し、そして溶液を回転させ続けることによって溶液から蒸発させた。
【０３０７】
生じた溶液は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含んでいた。
【０３０８】
この溶液を０．２ミクロンフィルターに通して濾過した。透明ガラス製の２ｍＬバイアルには、各容器内に各々約４００もしくは１，９００μＬのヘッドスペースを残して、２ｍＬもしくは０．５ｍＬいずれかの濾過溶液を充填した。バイアルは、次にＴｅｆｌｏｎを用いて栓をし、アルミニウムシールを用いてクリンプした。
【０３０９】
ラパマイシンの安定性は、実施例１に記載した方法にしたがって測定した。表１に番号を表示した各バイアル構成に対して分析を実施した。結果は表１に示した。
【０３１０】
ＢＴＨを含んでいない２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、２５℃で１、２、および３カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約７．０％、６．８％、および９．６％減少したレベルのラパマイシンを有していた。２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、５℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約４．９％、５．４％、７．７％、および９．３％減少したレベルのラパマイシンを有していた。２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、−２０℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０．６％、０．２％、１．７％、および１．７％減少したレベルのラパマイシンを有していた。
【０３１１】
ＢＴＨを含んでいる２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、２５℃で１、２、および３カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約４．２％、６．０％、および１０．８％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、５℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約２．３％、１．５％、４．４％、および５．２％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、−２０℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０．９％、０．７％、３．１％、および２．４％減少したレベルのラパマイシンを有していた。理論によって結び付けなくても、一般には、このバイアル構成では、ＢＨＴの作用は、所定温度でＢＨＴを含んでいない製剤に比較して製剤の安定性の増加を生じさせる可能性が高いと思われるが、この作用は全部の温度では見られない可能性がある。理論によって結び付けなくても、２ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成では、減少したヘッドスペースのために０．５ｍＬの充填容積に比較してラパマイシンの安定性の増加を生じさせ、これは２ｍＬバイアル中の０．５ｍＬの充填容積よりも低い程度の製剤の空気の成分への曝露を生じさせる。
【０３１２】
ＢＴＨを含んでいる０．５ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、２５℃で１、２、および３カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約５．２％、５．８％、および１０．８％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる０．５ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、５℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約３．３％、２．０％、４．１％、および６．０％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる０．５ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、−２０℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約１．５％、１．４％、３．０％、および２．２％減少したレベルのラパマイシンを有していた。理論によって結び付けなくても、このバイアル構成では、−２０℃での保管は、５℃での保管よりラパマイシンの大きな安定性を生じさせ、そして−２０もしくは５℃での保管は２５℃での保管より大きなラパマイシンの安定性を生じさせる。理論によって結び付けなくても、一般には、このバイアル構成では、ＢＨＴの作用は、ＢＨＴを含んでいない製剤に比較して製剤の安定性の増加を生じさせる可能性が高いと思われる。理論によって結び付けなくても、０．５ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成では、より大きなヘッドスペースのためにラパマイシンの減少した安定性を生じさせ、これは２ｍＬバイアル中の２ｍＬの充填容積よりも高い程度の製剤の空気の成分への曝露を生じさせる。
【０３１３】
これらの製剤中の酸素および窒素レベルは、実施例１もしくは実施例１０のいずれか１つまたは複数に記載した方法によって測定できる。
【０３１４】
本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１０に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例２に記載した方法によって調製された製剤中の溶解酸素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解酸素を有する液体製剤について記載する。本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例２に記載した方法によって調製された製剤中の溶解窒素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解窒素を有する液体製剤について記載する。
【０３１５】
実施例３
超音波処理、回転蒸発、および窒素スパージによるラパマイシン含有溶液の調製
液体製剤の調製および包装の１つの実施例では、約３２０ｇの１００％エタノールを約１０分間にわたって医療グレードの圧縮窒素を用いてスパージした。一部のサンプルでは、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）は、ラパマイシンのストック液を調製する前にエタノールに加えた。４０ｇのラパマイシンをエタノールに加えたが、そのエタノールはＢＨＴを有していた、または有していなかった。混合液は、約２０分間にわたって超音波処理したが、その終了時に全ラパマイシンは溶液中に入ってシロリムスストック液を形成していた。希釈溶媒は、約６０分間にわたって約１，８８０ｇのＰＥＧ  ４００を超音波処理し、そして次に約１０分間にわたって窒素を用いて溶媒をスパージした。
【０３１６】
ラパマイシンストック液および希釈溶媒（ＰＥＧ  ４００）は、次に前記ストック液と希釈溶媒とを混合するために１０分間にわたってほぼ室温のロータリーエバポレーター内で回転させた。混合後、溶液は約１０分間にわたって医療グレードの圧縮窒素を用いてスパージした。スパージ後、約２４０ｇの過剰なエタノールは、溶液温度を上昇させ、長期間にわたって４０℃を超えない温度を維持し、そして約２．５時間にわたって溶液を回転させ続けることによって溶液から蒸発させた。
【０３１７】
生じた溶液は、最終重量の約２％のラパマイシン、最終重量の約４％のエタノール、および最終重量の約９４％のＰＥＧ  ４００を含んでいた。この溶液は、約１０分間にわたって窒素を用いてスパージした。この溶液を０．２ミクロンフィルターに通して濾過した。
【０３１８】
正規の透明ガラス製の２ｍＬバイアルには、各容器内に約４００μＬまでのヘッドスペースを残して各２ｍＬの濾過溶液を充填した。透明ガラス製の２ｍＬバイアルには、各容器内に約４００もしくは１，９００μＬのヘッドスペースを残して０．５ｍＬもしくは２ｍＬの各濾過溶液を充填した。これらのバイアルは次にＴｅｆｌｏｎを用いて栓をして、アルミニウムシールを用いてクリンプした。
【０３１９】
ラパマイシンの安定性は、実施例１に記載した方法にしたがって測定した。表１に番号を表示した各バイアル構成に対して分析を実施した。結果は表１に示した。
【０３２０】
ＢＴＨを含んでいる２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、２５℃で１、２、および３カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０．２９％、４．８％、および８．７％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、５℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０％、０％、１．７％、および２．５％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、−２０℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０％、０％、２．２％、および１．４％減少したレベルのラパマイシンを有していた。理論によって結び付けなくても、一般には、このバイアル構成では、ＢＨＴの作用は、所定温度でＢＨＴを含んでいない製剤に比較して製剤の安定性の増加を生じさせる可能性が高いと思われるが、この作用は全部の温度では見られない可能性がある。理論によって結び付けなくても、２ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成では、減少したヘッドスペースのために０．５ｍＬの充填容積に比較してラパマイシンの安定性の増加を生じさせ、これは２ｍＬバイアル中の０．５ｍＬの充填容積よりも低い程度の製剤の空気の成分への曝露を生じさせる。
【０３２１】
ＢＴＨを含んでいる０．５ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、２５℃で１、２、および３カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０％、４．７％、および９．５％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる０．５ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、５℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０％、０％、２．４％、および２．５％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる０．５ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、−２０℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０％、０．６％、１．３％、および１．４％減少したレベルのラパマイシンを有していた。理論によって結び付けなくても、一般には、このバイアル構成では、ＢＨＴの作用は、ＢＨＴを含んでいない製剤に比較して製剤の安定性の増加を生じさせる可能性が高いと思われる。理論によって結び付けなくても、０．５ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成では、より大きなヘッドスペースのためにラパマイシンの減少した安定性を生じさせ、これは２ｍＬバイアル中の２ｍＬの充填容積よりも高い程度の製剤の空気の成分への曝露を生じさせる。
【０３２２】
ＢＴＨを含んでいない２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、２５℃で１、２、および３カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約６．３％、５．５％、および９．９％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいる２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、５℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約１．１％、１．３％、７．０％、および６．９％減少したレベルのラパマイシンを有していた。ＢＨＴを含んでいない２ｍＬの製剤を透明ガラス製の２ｍＬバイアル中に入れると、−２０℃で１、２、３、および６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して、各々約０．２％、０％、１．８％、および０．９％減少したレベルのラパマイシンを有していた。理論によって結び付けなくても、このバイアル構成では、ＢＨＴの省略は、ＢＨＴを含んでいる製剤に比較して製剤の安定性の増加を生じさせる可能性が高いと思われる。理論によって結び付けなくても、２ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成では、より小さなヘッドスペースのためにラパマイシンの増加した安定性を生じさせ、これは２ｍＬバイアル中の０．５ｍＬの充填容積よりも低い程度の製剤の空気の成分への曝露を生じさせる。
【０３２３】
これらの製剤中の酸素および窒素レベルは、実施例１もしくは実施例１０のいずれか１つまたは複数に記載した方法によって測定できる。
【０３２４】
本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１０に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例３に記載した方法によって調製された製剤中の溶解酸素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解酸素を有する液体製剤について記載する。本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例３に記載した方法によって調製された製剤中の溶解窒素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解窒素を有する液体製剤について記載する。
【０３２５】
実施例４
超音波処理、回転蒸発、窒素スパージ、および窒素被覆によるラパマイシン含有溶液の調製
（ａ）エタノールを排出するための回転蒸発工程、（ｂ）溶液を濾過する工程、および（ｃ）バイアルに充填する工程の各々の約５分後に医療グレードの圧縮窒素を用いてラパマイシン溶液を被覆する追加の工程を用いて実施例３に記載した方法を実施した。これらの実験では、サンプルにＢＨＴを追加しなかった。全バイアルは２ｍＬの透明ガラス製であり、０．５ｍＬもしくは２．０ｍＬいずれかの製剤を充填した。
【０３２６】
この実験の３回の繰り返しは、２ｍＬの充填容積を用いるこの実験で実施し、２回の繰り返しは０．５ｍＬの充填容積で実施した。ラパマイシンの安定性は、実施例１に記載した方法にしたがって測定した。表１に番号を表示した各バイアル構成に対して分析を実施した。結果は表１に示した。図示した第１回および第３回の繰り返しについては、測定された相対湿度は６０％であった。
【０３２７】
ＢＨＴを含んでいない０．５ｍＬの製剤を透明ガラス製２ｍＬバイアル中に入れると、これらの繰り返しは以下の観察において総粘稠性を示した。理論によって結び付けなくても、０．５ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成では、減少したヘッドスペースのために２ｍＬの充填容積に比較してラパマイシンの安定性の減少を生じさせ、これは２ｍＬバイアル中の２ｍＬの充填容積よりも高い程度の製剤の空気の成分への曝露を生じさせる。理論によって結び付けなくても、０．５ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成では、アンバーガラス内に保管されたＢＨＴを含んでいない実施例１に記載の製剤に比較して向上した安定性を有すると考えられる。
【０３２８】
ＢＨＴを含んでいない２ｍＬの製剤を透明ガラス製２ｍＬバイアル中に入れると、これらの繰り返しは以下の観察において総粘稠性を示した。少なくとも後の時点に、２ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成は、アンバーガラス内に保管されたＢＨＴを含んでいない実施例１に記載の製剤に比較して向上した安定性を有する。大多数の時点に、２ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成は、透明ガラス内に保管されたＢＨＴを含んでいない実施例２に記載の製剤に比較して向上した安定性を有する。大多数の時点に、２ｍＬの充填容積を備えるこのバイアル構成は、透明ガラス内に保管されたＢＨＴを含んでいない実施例３に記載の製剤に比較して向上した安定性を有する。
【０３２９】
図２は、安定性製剤を調製するためのこのプロセスを図示している。
【０３３０】
これらの製剤中の酸素および窒素レベルは、実施例１もしくは実施例１０のいずれか１つまたは複数に記載した方法によって測定できる。
【０３３１】
本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１０に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例４に記載した方法によって調製された製剤中の溶解酸素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解酸素を有する液体製剤について記載する。本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例４に記載した方法によって調製された製剤中の溶解窒素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解窒素を有する液体製剤について記載する。
【０３３２】
実施例５
表２に列挙した液体製剤のいずれか１つまたは複数は、超音波処理によって調製できる。一般に、酸素を含むがそれには限定されない空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む安定性製剤を調製するために、前記製剤の１つ以上の成分は、酸素含量を減少させるために処理される。液体製剤の１つ以上の成分は、前記１つ以上の成分を脱気するために十分な期間にわたって超音波処理される。前記１つ以上の成分は、前記液体製剤の他の成分との結合の前または後のいずれかに超音波処理される。超音波処理は、超音波処理前の治療薬に比較して治療薬の安定性を保持する条件下で実施される。液体製剤の１つ以上の成分が温度に感受性である場合は、超音波処理は、１つ以上の温度感受性成分の安定性が保持されるような条件下で実施される。治療薬がラパマイシンである場合は、その温度は、好ましくは長期間にわたって４０℃を超えない。液体製剤の１つ以上の成分が光線に感受性である場合は、超音波処理は、１つ以上の温度感受性成分の安定性が保持されるような条件下で実施される。
【０３３３】
本方法は、単独で、または安定性製剤を製造するための１つ以上の他の方法と組み合わせてのいずれかで実施される。
【０３３４】
これらの製剤中の酸素および窒素レベルは、実施例１もしくは１０のいずれか１つまたは複数に記載した方法によって測定できる。
【０３３５】
本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１０に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例５に記載した方法によって調製された製剤中の溶解酸素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解酸素を有する液体製剤について記載する。本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１または１０のいずれか１つまたは複数に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例５に記載した方法によって調製された製剤中の溶解窒素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解窒素を有する液体製剤について記載する。
【０３３６】
実施例６
表２に列挙した液体製剤のいずれか１つまたは複数は、本明細書に記載したプロセスによって調製される。一般に、酸素を含むがそれには限定されない空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む安定性製剤を調製するために、前記製剤の１つ以上の成分は、酸素含量を減少させるために処理される。前記製剤の１つ以上の成分は、窒素、アルゴン、もしくはヘリウムを含むがそれらに限定されない希ガスなどの不活性ガスでスパージされる。
【０３３７】
本方法は、単独で、または安定性製剤を製造するための１つ以上の他の方法と組み合わせてのいずれかで実施される。
【０３３８】
一部の実施例では、治療薬はラパマイシンであり、ラパマイシン製剤の１つ以上の成分は、実施例５〜７に記載したプロセスの様々な段階で窒素などの不活性ガスを用いてスパージされる。
【０３３９】
治療薬の安定性は、実施例１に記載した方法によって測定できる。
【０３４０】
これらの製剤中の酸素および窒素レベルは、実施例１もしくは１０のいずれか１つまたは複数に記載した方法によって測定できる。
【０３４１】
本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１０に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例６に記載した方法によって調製された製剤中の溶解酸素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解酸素を有する液体製剤について記載する。本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例６に記載した方法によって調製された製剤中の溶解窒素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解窒素を有する液体製剤について記載する。
【０３４２】
実施例７
表２に列挙した液体製剤のいずれか１つまたは複数は、本明細書に記載したプロセスによって調製される。一般に、酸素を含むがそれには限定されない空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む安定性製剤を調製するために、前記製剤の１つ以上の成分は、酸素含量を減少させるために処理される。前記製剤の１つ以上の成分は、窒素、アルゴン、もしくはヘリウムを含むがそれらに限定されない希ガスなどの不活性ガスで被覆される。
【０３４３】
本方法は、単独で、または安定性製剤を製造するための１つ以上の他の方法と組み合わせてのいずれかで実施できる。
【０３４４】
一部の実施例では、治療薬はラパマイシンであり、ラパマイシン製剤の１つ以上の成分は、実施例５〜７に記載したプロセスの様々な段階で窒素などの不活性ガスを用いて被覆される。
【０３４５】
治療薬の安定性は、実施例１に記載した方法によって測定される。
【０３４６】
これらの製剤中の酸素および窒素レベルは、実施例１もしくは１０のいずれか１つまたは複数に記載した方法によって測定できる。
【０３４７】
本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１０に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例７に記載した方法によって調製された製剤中の溶解酸素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解酸素を有する液体製剤について記載する。本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例７に記載した方法によって調製された製剤中の溶解窒素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解窒素を有する液体製剤について記載する。
【０３４８】
実施例８
安定性懸濁液は、実施例５〜７に記載した安定性製剤を製造する方法のいずれか１つまたは複数によって調製される。一般に、酸素を含むがそれには限定されない空気の１つ以上の成分に対して感受性である治療薬を含む安定性懸濁液を調製するために、前記製剤の１つ以上の成分は、酸素含量を減少させるために処理される。前記液体製剤の１つ以上の成分は、超音波処理、不活性ガスを用いたスパージ、または不活性ガスを用いた被覆のうちの１つまたは複数によって処理されるが、このとき前記不活性ガスは、窒素、アルゴン、またはヘリウムである希ガスである。
【０３４９】
前記懸濁液の１つ以上の成分は、次に殺菌のために０．２ミクロンフィルターに通して濾過される。前記懸濁液は、０．２ミクロンフィルターに通して濾過されるために十分に小さな粒径の粒子を含んでいる、または当業者には知られている他の方法によって殺菌される粒子を含んでいる。粒子は、任意で前記製剤の他の成分へ粒子もしくは結晶を加える前、または加えた後のいずれかに殺菌されている純粋治療薬の粒子もしくは結晶である。粒子は、任意で、当業者によって使用される固体を滅菌する標準方法の非限定的な例であるγ線照射、または電子線滅菌を用いて処理される。
【０３５０】
一部の実施例では、前記治療薬はラパマイシンであり、前記懸濁液はナノ懸濁液である。一部の実施例では、前記治療薬はラパマイシンであり、ラパマイシンは、γ線照射または電子線処理のいずれかによって滅菌される純粋ラパマイシンの粒子として存在する。
【０３５１】
本方法は、単独で、または安定性製剤を製造するための１つ以上の他の方法と組み合わせてのいずれかで実施できる。
【０３５２】
治療薬の安定性は、実施例１に記載した方法によって測定できる。
【０３５３】
これらの製剤中の酸素および窒素レベルは、実施例１もしくは１０のいずれか１つまたは複数に記載した方法によって測定できる。
【０３５４】
本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１０に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例８に記載した方法によって調製された製剤中の溶解酸素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解酸素を有する液体製剤について記載する。本明細書には制限なく約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００を含むラパマイシンの液体製剤であって、実施例１に記載した蛍光測定法によって測定される、実施例８に記載した方法によって調製された製剤中の溶解窒素のレベルとほぼ同等以下のレベルの溶解窒素を有する液体製剤について記載する。
【０３５５】
実施例１０
溶解ガス中の酸素の測定
要約すると、光ファイバー酸素センサーは、ガスおよび液体中の酸素部分圧を監視するための位相蛍光光度計結合センサーであった。蛍光法を使用して、溶解もしくは気体酸素の部分圧を測定した。光ファイバーは、青色ＬＥＤによって生成された励起光をプローブチップの薄膜コーティングへ運んだ。プローブは、チップで発生した蛍光を収集し、光ファイバーを通してそれを高感受性分光計へ運んだ。蛍光消光度は、衝突回数に、このために酸素含有媒質の濃度、圧力および温度に関連している。
【０３５６】
プローブチップにおいて使用した薄膜は、サンプルとの持続的接触を許容するために、酸素を消費しないと報告されている。さらに、ＦＯＸＹ  Ｓｅｎｓｏｒは、ｐＨ変化によって、またはイオン強度、塩分、および生物付着における変化から惹起される干渉に影響されないと報告されている。
【０３５７】
測定は、以下のとおりに実施した。パルス化青色ＬＥＤは、光線を約４７５ｎｍで光ファイバーを送信した。光ファイバーは、光線を酸素プローブへ運んだ。プローブチップの遠位端は、疎水性ゾルゲル材料の薄層から構成された。ルテニウム錯体をゾルゲルマトリックス中に捕捉すると、ゾルゲルマトリックスはルテニウム錯体を固定して、それを水から保護した。ＬＥＤからの光線は、プローブチップでルテニウム錯体を励起した。励起したルテニウム錯体は蛍光を発し、約６００ｎｍでのエネルギーを放出する。
【０３５８】
励起したルテニウム錯体が酸素分子に遭遇すると、過剰なエネルギーは非放射移動において酸素分子へ移動させられ、蛍光シグナルが減少する、または消光する。
【０３５９】
エネルギーは、プローブによって収集され、光ファイバーに通して分光計に運ばれた。Ａ／Ｄ変換器は、このアナログデータをデジタルデータに変換し、これはＯＯＩＳｅｎｓｏｒｓソフトウエアで表示された。
【０３６０】
実施例１１
酸素レベルおよび製剤の安定性
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、４％（ｗ／ｗ）のエタノール、９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００製剤は、実施例３の方法によって調製され、表３に示した空気もしくは気体を用いて被覆された。窒素被覆は、ヘッドスペース内で０．８％酸素ガスを生じさせた。空気被覆は、ヘッドスペース内で２０．４％酸素ガスを生じさせた。酸素被覆は、ヘッドスペース内で８４．７％酸素ガスを生じさせた。
【０３６１】
１００ｍＬの製剤を１００ｍＬのアンバーボトル内に充填し、保管した。各サンプルについて、１ｍＬの製剤を２ｍＬバイアル中に入れた。サンプルは、表３に示した時間にわたって酸素ガスを用いてスパージした（発泡させた）。サンプルは２４時間にわたって平衡化させ、その後ヘッドスペース内および溶解ガス中の酸素濃度を実施例１０に記載した方法によって測定した。
【０３６２】
各時点の安定性測定は３回繰り返した。酸素濃度測定のためには、処理群１、２、３、および６については３回ずつ実施し、処理群４、５、７、８および１２については２回ずつ実施し、そして処理群９、１０、１１および１３については１回実施した。サンプルは、分析前には室温および暗所で維持した。
【０３６３】
安定性は、原製剤に加えられたラパマイシンの重量に比較して特定の時点のラパマイシンの重量％を計算することによって測定した。安定性は、実施例１に記載した方法によって１週間後、２週間後、１カ月後、および２カ月後に測定した。結果は表３に示されており、図３、４および５にグラフ表示した。
【０３６４】
理論によって結び付けなくても、１０もしくは３０分間にわたって酸素を用いてスパージされたサンプルは、エタノールの蒸発に起因してより高率（％）のラパマイシンを示す可能性がある。
【０３６５】
図３は、処理群１〜１３についての１週間後、２週間後、１カ月後、および２カ月後のヘッドスペース内の酸素濃度（％）対製剤濃度（％）を示している。処理群は、ヘッドスペース処理群間で平均化した（例えば、処理群１〜７、８〜１２、および処理群１３各々からの全サンプルを平均化した）。全処理群を越えて、平均化したデータは一貫して、より高い製剤濃度（％）をヘッドスペース内のより低い酸素濃度（％）と関連付けた。
【０３６６】
図４は、処理群１〜１３についての１週間後、２週間後、１カ月後、および２カ月後の溶解ガス中の酸素濃度（％）対製剤濃度（％）を示している。処理群は、ヘッドスペース処理群間で平均化した（例えば、処理群１〜７からの全サンプルを平均化し、処理群８〜１２からの全サンプルを平均化し、そして処理群１３からの全サンプルを平均化した）。全処理群を越えて、平均化したデータは一貫して、より高い製剤濃度（％）をヘッドスペース内のより低い酸素濃度（％）と関連付けた。
【０３６７】
図５は、１週間後、２週間後、１カ月後、および２カ月後に処理群１、８および１３（酸素スパージを受けなかった処理群）についてのヘッドスペース内の酸素ガスの濃度（％）に比較した製剤濃度（％）を示している。全処理群を越えて、平均化したデータは一貫して、より高い製剤濃度（％）をヘッドスペース内のより低い濃度（％）の酸素と関連付けた。
【０３６８】
実施例１２
２％ラパマイシン製剤における製剤濃度とラパマイシン１ｍｇ当たりのヘッドスペース内の酸素（μＬ）との相関
２％ラパマイシン製剤におけるラパマイシン１ｍｇ当たりのヘッドスペース内の酸素の量（μＬ）は、多数のサンプルについて計算し、ある期間にわたる製剤濃度にラパマイシン１ｍｇ当たりの酸素の量（μＬ）が及ぼす作用は、図６Ａ、６Ｃ、７Ａ、および８Ａに示されている。
【０３６９】
ラパマイシン製剤は、表４のデータについて実施例４に記載したように調製した。ラパマイシン製剤は、表５のデータについて実施例１１に記載したように調製した。図６Ａ、６Ｂ、７Ａ、７Ｂ、８Ａおよび８Ｂにおいて分析した製剤全部が、窒素を用いて被覆されていた。詳細には、時点０で効力９８．６％を示している表１からの０．５ｍＬの充填容積のサンプルを使用し、時点０で効力９６．１％を示している表１からの２．０ｍＬの充填容積のサンプルを使用した。図６Ｃについては、被覆処理群は実施例１１からの窒素被覆処理群１（ヘッドスペース内で０．８０％酸素ガスを生じさせる）、実施例１１からの空気被覆処理群８（ヘッドスペース内で２０．４％の酸素ガスを生じさせる）、および実施例１１からの酸素被覆処理群１３（ヘッドスペース内の８４．７％酸素ガスを生じさせる）であった。
【０３７０】
ヘッドスペース内の酸素の量は、以下のとおりに計算した。ヘッドスペース内の酸素濃度（％）は、実施例１０に記載した光ファイバー蛍光をベースとするプローブを用いて決定した。ヘッドスペース内の酸素濃度（％）、およびヘッドスペースの容積に基づいて、酸素量（μＬ）を計算した。例えば、ヘッドスペース容積が２．０ｍＬ（２，０００μＬ）であり、測定された酸素濃度（％）が０．８％である場合、ヘッドスペース内の酸素量は２．０ｍＬの０．８％であり、１６μＬであった。
【０３７１】
充填容積内のラパマイシンの量（ｍｇ）は、１．１の溶液密度を使用して溶液量から質量に変換することによって計算した。質量には、溶液中のラパマイシンの濃度２％を掛けた。例えば、０．５ｍＬの充填容積については、０．５５ｇの溶液であった。０．５５ｇ中の２％については、充填容積中のラパマイシンの量は１１ｍｇであった。
【０３７２】
したがって、充填容積中のラパマイシンの重量（ｍｇ）当たりのヘッドスペース内の酸素の量は、１６μＬ／１１ｍｇ、または１．４５５μＬ／ｍｇ（ラパマイシン１ｍｇ当たり）であった。
【０３７３】
様々な時点での２５℃サンプルについての製剤濃度は表３からであり、表４および５におけるラパマイシンｍｇ当たりの酸素のμＬ量とともにまとめた。処理群１、８および１３からのデータは、表５に示した。様々な時点での５℃および−２０℃サンプルについての製剤濃度は表１からであり、表４におけるラパマイシンの重量（ｍｇ）当たりの酸素の量（μＬ）とともにまとめた。表１はラパマイシン／ラパマイシン効力における低下率（％）を示しているが、これは時点ゼロの製剤に比較した低下率（％）であることに留意されたい。そこで、表４に示した製剤濃度は、１００からラパマイシン効力の低下率（％）を減じ、生じた数にゼロ時点の製剤濃度を掛けることによって入手した。
【０３７４】
図６Ａおよび７Ａから明らかなように、製剤中のラパマイシンｍｇ数に対するヘッドスペース内の酸素ガスμＬ数が小さい群は、２５℃および５℃の温度で長期間にわたってより高い製剤濃度（％）を有していた。理論によって結び付けなくても、−２０℃群における低温の作用は製剤中のラパマイシンのｍｇ数に対するヘッドスペース内の酸素ガスの作用より大きかった。
【０３７５】
実施例１３
ヘッドスペース対充填容積比と製剤濃度との相関関係
ヘッドスペース対充填容積の比率は、図６Ｂ、７Ｂおよび８Ｂに示した。ヘッドスペース対充填容積比は、ヘッドスペース容積を充填容積で割ることによって計算した。充填容積当たりのヘッドスペース比は表４に示した。バイアルは全部が２ｍＬバイアルであったが、これらのバイアル中にはヘッドスペース対充填容積比を計算する際に考慮に入れた追加のヘッドスペース容積が存在することに留意されたい。
【０３７６】
図６Ｂおよび７Ｂから明らかなように、低いヘッドスペース対充填容積比群は、２５℃および５℃の温度では長期間にわたって高い製剤濃度を有した。理論によって結び付けなくても、−２０℃群における低温の作用はヘッドスペース対充填容積比の作用より大きかったと思われる。
【０３７７】
特許、特許出願、および刊行物を含む本明細書で言及したすべての参考文献は、上記で詳細に本明細書に組み込まれたか否かに関わらず、参照して全体として本明細書に組み込まれる。
【０３７８】
【表１】
0005528708.tif 000002
【０３７９】
【表２−１】
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【０３８０】
【表２−２】
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【０３８１】
【表２−３】
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【０３８２】
【表２−４】
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【０３８３】
【表２−５】
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【０３８４】
【表２−６】
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【０３８５】
【表２−７】
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【０３８６】
【表２−８】
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【０３８７】
【表２−９】
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【０３８８】
【表２−１０】
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【０３８９】
【表２−１１】
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【０３９０】
【表２−１２】
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【０３９１】
【表２−１３】
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【０３９２】
【表２−１４】
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【０３９３】
【表２−１５】
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【０３９４】
【表２−１６】
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【０３９５】
【表２−１７】
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【０３９６】
【表３】
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【０３９７】
【表４】
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【０３９８】
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【０３９９】
【図１Ａ】本明細書に記載した製剤を調製するための１つのプロセスの変形形態を示した図である。
【図１Ｂ】本明細書に記載した製剤を調製するための１つのプロセスの変形形態を示した図である。
【図１Ｃ】本明細書に記載した製剤を調製するための１つのプロセスの変形形態を示した図である。
【図１Ｄ】本明細書に記載した製剤を調製するための１つのプロセスの変形形態を示した図である。
【図１Ｅ】本明細書に記載した製剤を調製するための１つのプロセスの変形形態を示した図である。
【図１Ｆ】本明細書に記載した製剤を調製するための１つのプロセスの変形形態を示した図である。
【図２】本明細書に記載した製剤を調製するための１つのバリエーションを示した図である。
【図３】１週間後（１Ｗ）、２週間後（２Ｗ）、１カ月後（１Ｍ）、および２カ月後（２Ｍ）のヘッドスペース内の酸素濃度（％）対製剤濃度（％）を示した図である；処理群をヘッドスペース処理内で平均化した（例えば、処理群１〜７からの全サンプルを平均し、処理群８〜１２からの全サンプルを平均化し、そして処理群１３からの全サンプルを平均化した）。
【図４】１週間後（１Ｗ）、２週間後（２Ｗ）、１カ月後（１Ｍ）、および２カ月後（２Ｍ）の溶解ガス中の酸素（％）対製剤濃度；処理群をヘッドスペース処理内で平均化した（例えば、処理群１〜７からの全サンプルを平均し、処理群８〜１２からの全サンプルを平均化し、そして処理群１３からの全サンプルを平均化した）。
【図５】１週間後（１Ｗ）、２週間後（２Ｗ）、１カ月後（１Ｍ）、および２カ月後（２Ｍ）の処理群１、８および１３（酸素スパージを受けなかった処理群）についてのヘッドスペース内の酸素ガス濃度（％）に比較した製剤濃度（％）を示した図である。
【図６Ａ】２５℃での２％ラパマイシン溶液の製剤濃度にヘッドスペース内の酸素の量が及ぼす影響を示した図である。
【図６Ｂ】２５℃での２％ラパマイシン溶液の製剤濃度にヘッドスペース対充填容積比（ＨＳ／ＦＶ）が及ぼす影響を示した図である。
【図６Ｃ】２５℃での２％ラパマイシン溶液の製剤濃度にヘッドスペース内の酸素の量が及ぼす影響を示した図である。
【図７Ａ】５℃での２％ラパマイシン溶液の製剤濃度にヘッドスペース内の酸素の量が及ぼす影響を示した図である。
【図７Ｂ】５℃での２％ラパマイシン溶液の製剤濃度にヘッドスペース対充填容積比（ＨＳ／ＦＶ）が及ぼす影響を示した図である。
【図８Ａ】−２０℃での２％ラパマイシン溶液の製剤濃度にヘッドスペース内の酸素の量が及ぼす影響を示した図である。
【図８Ｂ】−２０℃での２％ラパマイシン溶液の製剤濃度にヘッドスペース対充填容積比（ＨＳ／ＦＶ）が及ぼす影響を示した図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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