(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉａ）
【化１】
0005529000.tif 000058
の化合物であって、
式中：
Ａ及びＣの環は、それぞれ完全に飽和であり；
Ｄの環は、部分的に飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１５は、それぞれ独立して二つの水素で置換され；
Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１６は、水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は、水素であり；
それぞれのＲ７は、水素、アルキル、置換されたアリール又は必要に応じて置換されたアラルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレン鎖より成る群から独立して選択される、
化合物、あるいはその単一の立体異性体又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記の化学式（Ｉａ）
【化２】
0005529000.tif 000059
を有し、
式中：
Ａ及びＣの環は完全に飽和であり；
Ｄの環は部分的に飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１５はそれぞれ独立して二つの水素で置換され；
Ｃ９は水素で置換され；
Ｃ１６は二つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ、アルキルであり；
Ｒ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレン鎖より成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレン鎖より成る群から独立して選択される、化合物、あるいはその単一の立体異性体又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン・塩化アンモニウム塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容し得る賦形剤、並びに請求項４に記載の化合物あるいはその単一の立体異性体又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物の炎症の状態又は疾患を治療するための組成物であって、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物あるいはその単一の立体異性体又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項１０】
前記炎症の状態又は疾患が、以下：
関節炎、脳の炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、虚血再かん流障害、サルコイドーシス、乾癬、組織／器官移植、移植片対宿主疾患、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型若年性糖尿病、脈管炎、アテローム性動脈硬化、心筋症、自己免疫性心筋炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及び慢性閉塞性肺疾患より成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
哺乳動物の炎症の状態又は疾患を治療するための医薬の製造における、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物あるいはその単一の立体異性体又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
前記炎症の状態又は疾患が、以下：
関節炎、脳の炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、虚血再かん流障害、サルコイドーシス、乾癬、組織／器官移植、移植片対宿主疾患、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型若年性糖尿病、脈管炎、アテローム性動脈硬化、心筋症、自己免疫性心筋炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及び慢性閉塞性肺疾患より成る群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、インデン誘導体、該誘導体を用いる方法及び同上を含む医薬組成物を対象にする。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
正常な炎症反応は、侵入する微生物又は免疫系の細胞を含む組織損傷に対する必要不可欠な限局性宿主反応である。該炎症反応は身体を特異的に認識でき、侵入生物を排除でき、並びに／又は組織損傷を修復できる。炎症の典型的な徴候は、損傷部位の発赤（紅斑）、腫脹（浮腫）、疼痛及び熱産生の増加（ピレマ（ｐｙｒｅｍａ））を含む。炎症部位の急激な変化の多くは、この反応に固有な大量の白血球（例えば、好中球、好酸球、リンパ球、単球）の流入に直接的に或いは間接的に起因する。組織での白血球の浸潤及び蓄積は、それらの活性化、それに続いて、例えばＬＴＢ４、プロスタグランジン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ヒスタミン、プロテアーゼ及び活性酸素種などの炎症性メディエーターの放出を生じる。
【０００３】
正常な炎症は、該反応に関与する細胞型のそれぞれについて幾つかのレベルで厳重に制御される極めて統制された過程である。例えば、前炎症性サイトカインのＴＮＦ−αの発現は、遺伝子発現、翻訳、翻訳後修飾、及び細胞膜からの成熟形態の放出のレベルで制御される。前炎症性反応はＩＬ−１０又はＩＬ−４の生成などの内因性抗炎症性機構により正常に対抗する。正常な炎症反応の特徴は、自然では一時的であり、組織の状態をその事前の状態に戻す消炎段階が続くことである。消炎段階は、ＩＬ−１０などの抗炎症性機構のアップレギュレーション、並びに前炎症性過程のダウンレギュレーションを含むと考えられる。
【０００４】
炎症性疾患は、不適切である及び／又は正常な様式で消炎しない炎症反応よりむしろ持続し慢性炎症状態をもたらす炎症反応が始まる場合に生じる。疾患は、異物としての宿主タンパク質（抗原）の認識を来す細胞性免疫反応の混乱も伴いうる。ここで、炎症反応は、特異的な器官又は組織を標的にするエフェクター細胞とともに宿主組織で方向を誤り不可逆的な損傷をもたらす。自己免疫疾患の自己認識の側面は、病態の個々のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の亜型により特徴付けられるＴ細胞サブセットのクローン性増殖にしばしば反映される。炎症性疾患はしばしばＴ−ヘルパー（Ｔｈ）サブセットのレベルでの不均衡によっても特徴付けられる（即ち、Ｔｈ１細胞対Ｔｈ２細胞）。炎症性疾患は、全身性（例えば狼瘡）又は特定の組織若しくは器官に局在化しうり（例えば喘息）、非常に大きな個人的及び経済的な負担を社会に与える。最も一般的で問題のある炎症性疾患の幾つかの例は、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、及びアトピー性皮膚炎である。
【０００５】
炎症性疾患の治療を目的とする治療戦略は通常二つの範疇の一つに分類される：（ａ）病態でアップレギュレーションされる過程のダウンモジュレーション又は（ｂ）罹患した細胞若しくは組織における抗炎症経路のアップレギュレーション。病院で現在用いられる大半の計画は最初の範疇に入る。これらの幾つかの例はコルチコステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【０００６】
炎症反応で混乱する組織、細胞、及び生化学の過程の多くは解明されてきた。これにより、病態を模倣する実験モデル又は検定が開発できた。これらの検定及びモデルは、関連する炎症性疾患の妥当な治療効力の可能性をもつ化合物のスクリーニング及び選択を可能にする。これらのモデルの使用に関わらず、多くの炎症性疾患について有効な薬物は開発されていない。喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、乾癬、及び炎症性腸疾患などの病態又は病理について、疾患の進行を効果的に止める又は逆にする治療剤が極めて必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
単一の立体異性体として、立体異性体の混合物、若しくは立体異性体のラセミ混合物としての、化学式（Ｉ）
【化１】
0005529000.tif 000002
の化合物であって、
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は、独立して完全に飽和であるか、部分的に飽和であるか若しくは完全に不飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６は、Ｃ４が二つのメチル基により置換されないという条件で、それぞれ独立して下記の二つで置換され、それらは水素、アルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
Ｃ９及びＣ１４は、水素、アルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７若しくは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、単独又は混合の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
（項目２）
下記の化学式（Ｉａ）
【化２】
0005529000.tif 000003
を有し、
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は独立して完全に飽和であるか又は部分的に飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６はそれぞれ独立して二つの水素で置換され；
Ｃ９及びＣ１４は水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７若しくは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
それぞれのＲ７は、水素、アルキル、置換アリール又は必要に応じて置換されたアラルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
以下：
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ヒドロキシエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（４−ベンジルオキシブト−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシブト−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；及び
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデンより成る群から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目４に記載の化合物。
（項目８）
以下：
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−エチリデンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン・塩化アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−アミノエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−アミノエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−ジフルオロメチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−ジフルオロメチレンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−ジクロロメチレンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１β−（プロペン−２−イル）オクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１β−（プロペン−２−イル）オクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４α，４β−ジヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（４−ジメチルアミノブト−２Ｚ−エン−１−イル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（４−ジメチルアミノブト−２Ｚ−エン−１−イル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（エチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ベンジル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（シクロプロピルメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ジメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ジメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（メチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（メチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（２−メチルプロピル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（２−メチルプロピル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・二酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（３−ニトロベンジル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ピペロニル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ピロル−２−イルメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（フルフリル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ピリジン−３−イルメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−メチルプロピル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（ピリジン−３−イルメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（フルフリル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−シクロヘクス−１−エン−１−イルエチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（３−メチルフェニル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（ベンジル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；及び
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−（３−メチルフェニル）アミノエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデンより成る群から選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目３に記載の化合物。
（項目１０）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ３は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
以下：
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−エチリデンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；  
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−ジメチルアミノプロプ−１−エニル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−ジメチルアミノプロプ−１−エニル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−ジメチルアミノプロプ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（４−ジメチルアミノブト−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（シクロヘキシル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピリジン−３−イルメチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（フルフリル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−フルオロフェニル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピリジン−３−イル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−メチルフェニル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−フルオロベンジル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−メチルプロピル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（シクロヘキシル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピリジン−３−イルメチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（フルフリル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−メチルフェニル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（シクロヘキシル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；及び
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（２−メチルプロピル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩より成る群から選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ３は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
以下：
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（シクロペンチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；及び
化合物２７７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（シクロペンチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・二酢酸アンモニウム塩より成る群から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
式中：
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目２に記載の化合物。
（項目１５）
項目１３に記載の化合物、即ち、５−（１β−メチル−４β−アミノ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩。
（項目１６）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ７であり；  
Ｒ３は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）若しくは−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；  
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目４に記載の化合物。
（項目１７）
以下：
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（メチルスルホニル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（アセチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；及び
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（グアニジノ）メチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩より成る群から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）若しくは−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群から選択され；
Ｒ３は−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目３に記載の化合物。
（項目１９）
以下：
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピロリジン−１−イル）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（４−クロロフェニル）エチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ピリジン−３−イルエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−エチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（４−エトキシフェニル）エタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−アセトキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（ピリジン−３−イル）エタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ヘプト−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（４−クロロフェニル）エテニル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−（４−クロロフェニル）プロプ−２Ｚ−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−（４−クロロフェニル）プロプ−２Ｅ−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピロリジン−１−イル）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；及び
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（モルホリン−４−イル）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩より成る群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル若しくは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びにそれぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目４に記載の化合物。
（項目２１）
以下：
５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（イミダゾール−１−イル）メチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（３−ピリジン−３−イルプロプ−２Ｚ−エン−１−イル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（３−ピリジン−３−イルプロプ−２Ｅ−エン−１−イル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；及び
５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩より成る群から選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
薬学的に許容し得る賦形剤、並びに単一の立体異性体として、立体異性体の混合物、若しくは立体異性体のラセミ混合物としての、化学式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0005529000.tif 000004
であって、
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は、独立して完全に飽和であるか、部分的に飽和であるか若しくは完全に不飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６は、Ｃ４が二つのメチル基により置換されないという条件で、それぞれ独立して下記の二つで置換され、それらは水素、アルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
Ｃ９及びＣ１４は、水素、アルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７若しくは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、単独又は混合の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物。
（項目２３）
化学式（Ｉ）の化合物が化学式（Ｉａ）の化合物であり、
【化４】
0005529000.tif 000005
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は独立して完全に飽和であるか又は部分的に飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６はそれぞれ独立して二つの水素で置換され；
Ｃ９及びＣ１４は水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７若しくは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
哺乳動物の炎症の状態又は疾患を治療する方法であって、治療に有効な量の、単一の立体異性体として、立体異性体の混合物、若しくは立体異性体のラセミ混合物としての化学式（Ｉ）：
【化５】
0005529000.tif 000006
の化合物であって、
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は、独立して完全に飽和であるか、部分的に飽和であるか若しくは完全に不飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６は、Ｃ４が二つのメチル基により置換されないという条件で、それぞれ独立して下記の二つで置換され、それらは水素、アルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
Ｃ９及びＣ１４は、水素、アルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７若しくは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、単独又は混合で、その必要性のある哺乳動物に投与する工程を含む方法。
（項目２５）
化学式（Ｉ）の化合物が化学式（Ｉａ）：
【化６】
0005529000.tif 000007
の化合物であって、
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は独立して完全に飽和であるか又は部分的に飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６はそれぞれ独立して二つの水素で置換され；
Ｃ９及びＣ１４は水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７若しくは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される化合物である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
炎症の状態又は疾患が、以下：
関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、通風、及び滑膜炎を含む）、脳の炎症（多発性硬化症、アルツハイマー、ＡＩＤＳ、痴呆、卒中、脳炎、外傷、及びクロイツフェルト−ヤコブ病を含む）、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群、虚血再かん流障害（心筋梗塞を含む）、サルコイドーシス、乾癬、組織／器官移植、移植片対宿主疾患、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型若年性糖尿病、脈管炎、アテローム性動脈硬化、心筋症、自己免疫性心筋炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及び慢性閉塞性肺疾患（気腫及び気管支炎を含む）より成る群から選択される、項目２４又は項目２５に記載の方法。
（項目２７）
単一の立体異性体として、立体異性体の混合物、若しくは立体異性体のラセミ混合物としての、化学式（ＩＩ）
【化７】
0005529000.tif 000008
の化合物であって、
（１）Ｃ４は二つのメチル基で置換され得ない；
（２）Ｒ１３は＝Ｏ若しくは６−メチルヘプト−２−イルであり得ない；
（３）Ｃ１７が水素で置換される場合、Ｒ１３は−ＯＨ若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり得ない（式中、Ｒはメチル、エチル、フェニル若しくはシクロヘキシルである）；
（４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ１６は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは５−メチルピペリジン−２−イルである）であり得ない；
（６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ４は二つの水素で置換され又はＣ４はＣ３と二重結合し、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（７）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（８）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（９）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は＝ＣＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｈ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣ［ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｈ］Ｈであり得ない；
（１０）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１６は二つの水素で若しくは一つの水素及びヒドロキシで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは５−メチルピペリジン−２−イルである）であり得ない；
（１１）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ若しくは−Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ３であり得ない；
（１２）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は−ＣＨＣＨ２であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ３であり得ない；
（１３）Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ２は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、並びにＲ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり、Ｒ１２は−ＣＨ２ＳＨ若しくは−ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒであり得ない（式中、Ｒは水素若しくはＣ１−３０有機部分である）；
（１４）Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ２は二つの水素で若しくは水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＣＨ２ＯＨであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（１５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ４は水素及びメチルで若しくは二つの水素で置換され、Ｃ５及びＣ９はそれぞれ水素で置換され、Ｃ８及びＣ１４はそれぞれ水素で置換され又はそれぞれがメチルで置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１６は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は＝Ｃ［Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）２若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（１６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１２は水素及びヒドロキシで置換され、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、並びにＲ１２は−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ＣＨ３）３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得ない；
（１７）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得ない；
（１８）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり得ない；
（１９ａ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１及びＣ１２がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ８、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ９は水素若しくはヒドロキシで置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１５は二つの水素で置換され又はＣ１５は水素で置換されＣ１６と二重結合し、Ｃ１６は水素若しくはヒドロキシで置換されＣ１５と二重結合し又はＣ１６は＝ＣＨ２ＯＨで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（１９ｂ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１及びＣ１２がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ８及びＣ１４は互いに二重結合し、Ｃ９はヒドロキシで置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１５は水素で置換されＣ１６と二重結合し、Ｃ１６はメトキシで置換されＣ１５と二重結合し、Ｃ１７は水素で置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（２０）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（式中、Ｒは５−トリフルオロメチル−２−ｔ−ブチルフェニル）若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（２１）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０はメチル若しくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｈで置換され、Ｃ１３はメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ３若しくは−ＣＨ２Ｉであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（２２）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得ない；
（２３）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＣＮであり、並びにＲ１２は＝Ｏであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（２４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１２及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１４はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１１は二つの水素、水素及びヒドロキシ、若しくは水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ１６は二つの水素若しくは＝ＣＨ２で置換され、Ｃ１７は水素、ヒドロキシ若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、シクロペンタノン、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはフェニルである）、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（２５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８及びＣ９はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１４はメチル若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ１５は二つの水素若しくは＝Ｏで置換され、Ｃ１７は水素若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、若しくはＣＨ３であり得ない；
（２６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１４はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１６は二つの水素で置換され又はＣ１７と二重結合を形成し、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（２７）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０は水素若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換され、Ｃ１３はメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｉ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（２８）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０は水素若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換され、Ｃ１３はメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＣＨ２、−ＣＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（２９）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＮＣＯ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ３若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（３０）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１４はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１７は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨＮＮＨＲ（式中、Ｒは２，４−ジニトロフェニルである）、Ｒ１３は−ＣＨ３であり得ない；（３１）Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ２は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得ない；
（３２）Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ２は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ（式中、Ｒは水素若しくはＣ１−３０有機部分である）、−ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、若しくは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］ＨＣ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］ＨＣ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（３３）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得ない；
（３４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ４は水素及びメチルで置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり、並びにＲ１２は＝Ｏであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（３５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、並びにＲ１１及びＲ１２は一緒に−ＣＨＮＯＣＨ３若しくは−ＣＨＮＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（３６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１６は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｒ１１は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＲ（式中、Ｒは５−メチル−１−アセチルピペリジン−２−イルである）であり得ない；
（３７）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びトリイソプロピルシリルオキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり得ない；
（３８）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びトリイソプロピルシリルオキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（３９）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びトリイソプロピルシリルオキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、並びにＲ１１及びＲ１２は一緒に−ＣＨＮＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（４０）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは４−ニトロフェニル若しくは３，５−ジニトロフェニルである）で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＯＨであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは４−ニトロフェニル若しくは３，５−ジニトロフェニルである）であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは４−ニトロフェニル若しくは３，５−ジニトロフェニルである）若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（４１）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣＨ２ＯＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＣＮであり、並びにＲ１２は−ＯＨ若しくは＝Ｏであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（４２）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得ない；
（４３）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝ＮＮＨＲ（式中、Ｒは２，４−ジニトロフェニルである）で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、並びにＲ１１及びＲ１２は一緒に−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得ない；
（４４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣＨ２Ｒ（式中、Ｒはフェニルである）で置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり、並びにＲ１２は＝Ｏであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；（４５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−ＯＣ（ＣＨ３）３であり得ない；並びに
（４６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（ＣＨ３）３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−ＯＣ（ＣＨ３）３であり得ない、
という条件で、
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は、独立して完全に飽和であるか、部分的に飽和であるか若しくは完全に不飽和であり；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６は、
（ａ）下記の一つ：＝Ｏ、＝Ｃ（Ｒ１４）２、＝Ｃ＝Ｃ（Ｒ１４）２、−［Ｃ（Ｒ１４）２］ｎ−（式中、ｎは２から６である）及び−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１４）２］ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１から６である）；又は
（ｂ）独立して選択される下記の二つ：−Ｒ１４、−ＯＲ１５及び−Ｎ（Ｒ１６）２；
でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ３は、独立して選択される下記の二つ：−Ｒ１４、−ＯＲ１５及び−Ｎ（Ｒ１６）２で置換され；
Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１４及びＣ１７は、下記の一つ：−Ｒ１４、−ＯＲ１５及び−Ｎ（Ｒ１６）２でそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２及びＣ１−３０有機部分より成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１３は、−Ｒ１４、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２、＝Ｃ（Ｒ１４）２、＝Ｃ＝Ｃ（Ｒ１４）２、−［Ｃ（Ｒ１４）２］ｎ−（式中、ｎは２から５である）若しくは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１４）２］ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１から５である）であり；
それぞれのＲ１４は、水素、ハロ及びＣ１−３０有機部分から独立して選択され、式中、二つのジェミナルＲ１４基は一緒に、それらが結合する炭素と環を形成し得；
それぞれのＲ１５は、水素、−ＯＲ１５が保護ヒドロキシ基であるような酸素保護基、−ＯＲ１５が離脱基であるような離脱基開始剤、並びにホウ素、ハロゲン、窒素、酸素、リン、ケイ素及び硫黄より成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意に含み得るＣ１−３０有機部分より成る群から独立して選択され、式中、ビシナル−ＯＲ１５基はそれらが結合する炭素とともにビシナルヒドロキシ基を保護する環状構造を形成し得、並びにジェミナル−ＯＲ１５基はそれらが結合する炭素と一緒にカルボニル基を保護する環状構造を形成し得；
それぞれのＲ１６は、水素、−ＯＲ１７、酸素（ニトロ基若しくはオキシム基を形成するように）、及びホウ素、ハロゲン、窒素、酸素、リン、ケイ素及び硫黄より成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意に含み得るＣ１−３０有機部分より成る群から独立して選択され；又は
二つのＲ１６基は、それらが結合する窒素と一緒に、複素環を形成し；並びに
それぞれのＲ１７は、水素及びＣ１−３０ヒドロカルビルから独立して選択される、単独又は混合の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
（項目２８）
薬学的に許容し得る賦形剤、並びに単一の立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは立体異性体のラセミ混合物としての項目２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを単独又は混合で含む医薬組成物。
（項目２９）
哺乳動物の炎症の状態又は疾患を治療する方法であって、且つ単一の立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは立体異性体のラセミ混合物としての項目２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの治療に有効な量を、単独又は混合で、その必要性のある哺乳動物に投与する工程を含む方法。
（発明の開示）
本発明の化合物は抗炎症剤として有用である。
【０００８】
従って、一側面において、本発明は、単一の立体異性体として、立体異性体の混合物、若しくは立体異性体のラセミ混合物としての、化学式（Ｉ）
【０００９】
【化８】
0005529000.tif 000009
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを単独で又は混合で提供し、
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は、独立して完全に飽和であるか、部分的に飽和であるか若しくは完全に不飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６は、Ｃ４が二つのメチル基により置換されないという条件で、それぞれ独立して下記の二つで置換され、それらは水素、アルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
Ｃ９及びＣ１４は、水素、アルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７若しくは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【００１０】
他の側面において、本発明は、単一の立体異性体として、立体異性体の混合物、若しくは立体異性体のラセミ混合物としての、化学式（ＩＩ）
【００１１】
【化９】
0005529000.tif 000010
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを単独で又は混合で提供し、
（１）Ｃ４は二つのメチル基で置換され得ない；
（２）Ｒ１３は＝Ｏ若しくは６−メチルヘプタ−２−イルであり得ない；
（３）Ｃ１７が水素で置換される場合、Ｒ１３は−ＯＨ若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり得ない（式中、Ｒはメチル、エチル、フェニル若しくはシクロヘキシルである）；
（４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ１６は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは５−メチルピペリジン−２−イルである）であり得ない；
（６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ４は二つの水素で置換され又はＣ４はＣ３と二重結合し、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（７）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（８）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（９）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は＝ＣＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｈ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣ［ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｈ］Ｈであり得ない；
（１０）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１６は二つの水素で若しくは一つの水素及びヒドロキシで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは５−メチルピペリジン−２−イルである）であり得ない；
（１１）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ若しくは−Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ３であり得ない；
（１２）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は−ＣＨＣＨ２であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ３であり得ない；
（１３）Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ２は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、並びにＲ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり、Ｒ１２は−ＣＨ２ＳＨ若しくは−ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒであり得ない（式中、Ｒは水素若しくはＣ１−３０有機部分である）；
（１４）Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ２は二つの水素で若しくは水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４、及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＣＨ２ＯＨであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈ、若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＯＨ）ＨＣ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（１５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ４は水素及びメチルで若しくは二つの水素で置換され、Ｃ５及びＣ９はそれぞれ水素で置換され、Ｃ８及びＣ１４はそれぞれ水素で置換され又はそれぞれがメチルで置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１６は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は＝Ｃ［Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）２若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（１６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１２は水素及びヒドロキシで置換され、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、並びにＲ１２は−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ＣＨ３）３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得ない；
（１７）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＮＨ２若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得ない；
（１８）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びヒドロキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり得ない；
（１９ａ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１及びＣ１２がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ８、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ９は水素若しくはヒドロキシで置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１５は二つの水素で置換され又はＣ１５は水素で置換されＣ１６と二重結合し、Ｃ１６は水素若しくはヒドロキシで置換されＣ１５と二重結合し又はＣ１６は＝ＣＨ２ＯＨで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（１９ｂ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１及びＣ１２がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ８及びＣ１４は互いに二重結合し、Ｃ９はヒドロキシで置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１５は水素で置換されＣ１６と二重結合し、Ｃ１６はメトキシで置換されＣ１５と二重結合し、Ｃ１７は水素で置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（２０）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（式中、Ｒは５−トリフルオロメチル−２−ｔ−ブチルフェニル）若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（２１）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０はメチル若しくは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｈで置換され、Ｃ１３はメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ３若しくは−ＣＨ２Ｉであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（２２）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得ない；
（２３）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝Ｏで置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＣＮであり、並びにＲ１２は＝Ｏであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（２４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１２及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１４はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１１は二つの水素、水素及びヒドロキシ、若しくは水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ１６は二つの水素若しくは＝ＣＨ２で置換され、Ｃ１７は水素、ヒドロキシ若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、シクロペンタノン、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはフェニルである）、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（２５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８及びＣ９はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１４はメチル若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ１５は二つの水素若しくは＝Ｏで置換され、Ｃ１７は水素若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、若しくは−ＣＨ３であり得ない；
（２６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１４はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１６は二つの水素で置換され又はＣ１７と二重結合を形成し、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（２７）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０は水素若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換され、Ｃ１３はメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｉ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（２８）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０は水素若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換され、Ｃ１３はメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＣＨ２、−ＣＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり得ない；
（２９）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＮＣＯ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ３若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（３０）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１４はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１７は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨＮＮＨＲ（式中、Ｒは２，４−ジニトロフェニルである）、Ｒ１３は−ＣＨ３であり得ない；
（３１）Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ２は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得ない；
（３２）Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ２は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ（式中、Ｒは水素若しくはＣ１−３０有機部分である）、−ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、若しくは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］ＨＣ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］ＨＣ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（３３）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得ない；
（３４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ４は水素及びメチルで置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり、並びにＲ１２は＝Ｏであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（３５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、並びにＲ１１及びＲ１２は一緒に−ＣＨＮＯＣＨ３若しくは−ＣＨＮＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（３６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２及びＣ１５がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｃ１６は水素及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｒ１１は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＲ（式中、Ｒは５−メチル−１−アセチルピペリジン−２−イルである）であり得ない；
（３７）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びトリイソプロピルシリルオキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり得ない；
（３８）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びトリイソプロピルシリルオキシで置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ若しくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（３９）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及びトリイソプロピルシリルオキシで置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、並びにＲ１１及びＲ１２は一緒に−ＣＨＮＯＣＨ３であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり得ない；
（４０）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは４−ニトロフェニル若しくは３，５−ジニトロフェニルである）で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＯＨであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは４−ニトロフェニル若しくは３，５−ジニトロフェニルである）であり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは４−ニトロフェニル若しくは３，５−ジニトロフェニルである）若しくは−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（４１）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣＨ２ＯＣＨ３で置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＣＮであり、並びにＲ１２は−ＯＨ若しくは＝Ｏであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；
（４２）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得ない；
（４３）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は＝ＮＮＨＲ（式中、Ｒは２，４−ジニトロフェニルである）で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、並びにＲ１１及びＲ１２は一緒に−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得ない；
（４４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣＨ２Ｒ（式中、Ｒはフェニルである）で置換され、Ｃ５、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈであり、並びにＲ１２は＝Ｏであり、Ｒ１３は−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（ＣＨ３）２Ｈであり得ない；（４５）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＣＨ３で置換され、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１は＝Ｏであり、並びにＲ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１３は−ＯＣ（ＣＨ３）３であり得ない；並びに
（４６）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６がそれぞれ二つの水素で置換される場合、Ｃ３は水素及び−ＯＣ（ＣＨ３）３で置換され、Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１４及びＣ１７はそれぞれ水素で置換され、Ｃ１０及びＣ１３はそれぞれメチルで置換され、Ｒ１１はヒドロキシであり、並びにＲ１２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３は−ＯＣ（ＣＨ３）３であり得ない、
という条件で、
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は、独立して完全に飽和であるか、部分的に飽和であるか若しくは完全に不飽和であり；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６は、
（ａ）下記の一つ：＝Ｏ、＝Ｃ（Ｒ１４）２、＝Ｃ＝Ｃ（Ｒ１４）２、−［Ｃ（Ｒ１４）２］ｎ−（式中、ｎは２から６である）及び−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１４）２］ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１から６である）；又は（ｂ）独立して選択される下記の二つ：−Ｒ１４、−ＯＲ１５及び−Ｎ（Ｒ１６）２；
でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ３は、独立して選択される下記の二つ：−Ｒ１４、−ＯＲ１５及び−Ｎ（Ｒ１６）２で置換され；
Ｃ５、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１４及びＣ１７は、下記の一つ：−Ｒ１４、−ＯＲ１５及び−Ｎ（Ｒ１６）２でそれぞれ独立して任意に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２及びＣ１−３０有機部分より成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１３は、−Ｒ１４、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２、＝Ｃ（Ｒ１４）２、＝Ｃ＝Ｃ（Ｒ１４）２、−［Ｃ（Ｒ１４）２］ｎ−（式中、ｎは２から５である）若しくは−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１４）２］ｍ−Ｏ−（式中、ｍは１から５である）であり；
それぞれのＲ１４は、水素、ハロ及びＣ１−３０有機部分から独立して選択され、式中、二つのジェミナルＲ１４基は一緒に、それらが結合する炭素と環を形成し得；
それぞれのＲ１５は、水素、−ＯＲ１５が保護ヒドロキシ基であるような酸素保護基、−ＯＲ１５が離脱基であるような離脱基開始剤、並びにホウ素、ハロゲン、窒素、酸素、リン、ケイ素及び硫黄より成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意に含み得るＣ１−３０有機部分より成る群から独立して選択され、式中、ビシナル−ＯＲ１５基はそれらが結合する炭素と一緒にビシナルヒドロキシ基を保護する環状構造を形成し得、並びにジェミナル−ＯＲ１５基はそれらが結合する炭素と一緒にカルボニル基を保護する環状構造を形成し得；
それぞれのＲ１６は、水素、−ＯＲ１７、酸素（ニトロ基若しくはオキシム基を形成するように）、及びホウ素、ハロゲン、窒素、酸素、リン、ケイ素及び硫黄より成る群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意に含み得るＣ１−３０有機部分より成る群から独立して選択され；又は
二つのＲ１６基は、それらが結合する窒素と一緒に、複素環を形成し；並びに
それぞれのＲ１７は、水素及びＣ１−３０ヒドロカルビルから独立して選択される。
【００１２】
他の側面において、本発明は、上述するように、薬学的に許容し得る賦形剤及び化学式（Ｉ）の化合物又は化学式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
他の側面において、本発明は、哺乳動物の炎症の状態又は疾患を治療する方法を提供する。該方法は、上述するように、治療に有効な量の化学式（Ｉ）の化合物又は化学式（ＩＩ）の化合物を、その必要性のある哺乳動物に投与する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は種々の病態の治療及び／又は予防に有用な医薬組成物及び方法を提供する。例えば、一つの側面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトの炎症を治療する方法を提供する。該方法は、治療に有効な量の本発明の化合物若しくは薬学的に許容し得るその塩を、又は本発明の化合物若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む有効量の医薬組成物を、その必要性のある哺乳動物に投与する工程を含む。
【００１５】
本発明を更に詳細に記載する前に、本明細書で用いられる幾つかの定義は下記の定義で規定し、本明細書で用いられる幾つかの協定も示す。
用語の定義
本明細書で用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「一つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」とは一つ以上のそのような化合物を指し、一方、「その酵素（ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ）」は特定の酵素並びに当業者に知られる他のファミリーの構成物及びそれらの等価物を含む。明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられるように、逆を明記しない限り、下記の用語は、示される意味を有する。
【００１６】
「アルキル」とは、専ら炭素及び水素の原子から成り、不飽和を含まず、１から７の炭素原子を有し、且つ一重結合により分子の残部と結合する、直鎖又は分鎖の炭化水素ラジカルを指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等である。
【００１７】
「アルケニル」とは、専ら炭素及び水素の原子から成り、少なくとも一つの二重結合を含み、２から７の炭素原子を有し、且つ一重結合により分子の残部と結合する、直鎖又は分鎖の炭化水素ラジカル基を指し、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。
【００１８】
「アルキニル」とは、専ら炭素及び水素の原子から成り、少なくとも一つの三重結合を含み、２から７の炭素原子を有し、且つ一重結合により分子の残部と結合する、直鎖又は分鎖の炭化水素ラジカル基を指し、例えばエチニル、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−１，４−ジイニル等である。
【００１９】
「アリール」とは、水素及び炭素のみから成り、且つ６から１９の炭素原子を含む、芳香族の単環式又は複素環式の炭化水素環系を指し、該環系は部分的に又は完全に飽和し得る。アリール基は、フルオレニル、フェニル及びナフチルなどの基を含むが、これらに限定されない。本明細書で明確に他を言明しない限り、「アリール」の用語又は（「アラルキル」などの）「ａｒ−」の接頭語は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ９）（式中、ｔは１から２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ９（式中、ｐは１から２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは０から２である）、及び−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ９）２（式中、ｐは１から２である）より成る群から選択される一つ以上の置換基により任意に置換されるアリール・ラジカルを含むことを意味する。式中、それぞれのＲ７、Ｒ８及びＲ９は発明の概要で上記に定義した通りである。
【００２０】
「アラルキル」とは、化学式−ＲａＲｂのラジカルを指し、式中、Ｒａは上記で定義したようなアルキル・ラジカルであり、Ｒｂは上記で定義したような一つ以上のアリール・ラジカルであり、例えばベンジル、ジフェニルメチル等である。アリール・ラジカルは上述するように任意に置換され得る。
【００２１】
「アラルケニル」とは、化学式−ＲｃＲｂのラジカルを指し、式中、Ｒｃは上記で定義したようなアルケニル・ラジカルであり、Ｒｂは上記で定義したような一つ以上のアリール・ラジカルであり、上述するように任意に置換され得る。
【００２２】
「アルキレン」及び「アルキレン鎖」とは、分子の残部をラジカル基と結合し、専ら炭素及び水素から成り、不飽和を含まず、且つ１から７の炭素原子を有する、直鎖又は分鎖の二価炭化水素を指し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等である。アルキレン鎖は、分子の残部と、及び鎖内の任意の二つの炭素を介して存在し得るラジカル基と結合し得る。
【００２３】
「アルケニレン」及び「アルケニレン鎖」とは、分子の残部をラジカル基と結合し、専ら炭素及び水素から成り、少なくとも一つの二重結合を含み、且つ２から７の炭素原子を有する、直鎖又は分鎖の二価炭化水素を指し、例えばエテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等である。アルケニレン鎖は、一重結合を介して分子の残部と、並びに二重結合又は一重結合を介してラジカル基と結合する。分子の残部及びラジカル基とアルケニレン鎖の結合点は鎖内の任意の二つの炭素を介して存在し得る。
【００２４】
「アルキリデン」とは、専ら炭素及び水素から成り、少なくとも一つの二重結合を含み、１から７の炭素原子を有し、且つ二重結合を介して分子の残部と結合する、直線又は分岐の炭化水素ラジカル基を指し、例えばメチレン、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等である。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、専ら炭素及び水素の原子から成り、３から１０の炭素原子を有し、且つ飽和し並びに一重結合により分子の残部と結合する、安定な単環式又は二環式の炭化水素ラジカル基を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル等である。明細書で明確に他を言明しない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ９）（式中、ｔは１から２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ９（式中、ｐは１から２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは０から２である）、及び−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ９）２（式中、ｐは１から２である）より成る群から独立して選択される一つ以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことが意味される。式中、それぞれのＲ７、Ｒ８及びＲ９は発明の概要で上記に定義した通りである。
【００２６】
「シクロアルキルアルキル」とは、化学式−ＲａＲｄのラジカルを指し、式中、Ｒａは上記で定義したようなアルキル・ラジカルであり、Ｒｄは上記で定義したようなシクロアルキル・ラジカルである。アルキル・ラジカル及びシクロアルキル・ラジカルは上記で定義したように任意に置換され得る。
【００２７】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ及びヨードを指す。
【００２８】
「ハロアルキル」とは、上記で定義したような一つ以上のハロ・ラジカルにより置換される、上記で定義したようなアルキル・ラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等である。
【００２９】
「ハロアルケニル」とは、上記で定義したような一つ以上のハロ・ラジカルにより置換される、上記で定義したようなアルケニル・ラジカルを指し、例えば２−ブロモエテニル、３−ブロモプロパ−１−エニル等である。
【００３０】
「ハロアルキリデン」とは、上記で定義したような一つ以上のハロ・ラジカルにより置換される、上記で定義したようなアルキリデン・ラジカルを指し、例えばジフルオロメチレン、ジクロロメチレン等である。
【００３１】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄より成る群から選択される１から５のヘテロ原子より成る安定な３員から１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本発明の目的上、ヘテロシクリル・ラジカルは単環、二環、三環、又は四環の環系であり、縮合又は架橋の環系を含み得る；並びにヘテロシクリル・ラジカルの窒素、炭素又は硫黄の原子は任意に酸化され得る；窒素原子は任意に四級化され得る；並びにヘテロシクリル・ラジカルは部分的に又は完全に飽和し得る。このようなヘテロシクリル・ラジカルの例は、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、及びチアモルホリニル・スルホンを含むが、これらに限定されない。本明細書で明確に他を言明しない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ９）（式中、ｔは１から２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ９（式中、ｐは１から２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは０から２である）、及び−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ９）２（式中、ｐは１から２である）より成る群から選択される一つ以上の置換基により任意に置換される、上記で定義したようなヘテロシクリル・ラジカルを含むことが意味される。式中、それぞれのＲ７、Ｒ８及びＲ９は発明の概要で上記に定義した通りである。
【００３２】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、化学式−ＲａＲｅのラジカルを指し、式中、Ｒａは上記で定義したようなアルキル・ラジカルであり、Ｒｅは上記で定義したようなヘテロシクリル・ラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素を含有するヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキル・ラジカルと結合し得る。ヘテロシクリル・ラジカルは上記で定義するように任意に置換され得る。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄より成る群から選択される１から５のヘテロ原子より成る３員から１８員の芳香族環ラジカルを指す。本発明の目的上、ヘテロシクリル・ラジカルは単環、二環、三環、又は四環の環系であり、縮合又は架橋の環系を含み得る；並びにヘテロシクリル・ラジカルの窒素、炭素又は硫黄の原子は任意に酸化され得る；窒素原子は任意に四級化され得る。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキシリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニルを含むが、これらに限定されない。本明細書で明確に他を言明しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ９）（式中、ｔは１から２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ９（式中、ｐは１から２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは０から２である）、及び−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ９）２（式中、ｐは１から２である）より成る群から選択される一つ以上の置換基により任意に置換される、上記で定義したようなヘテロアリール・ラジカルを含むことが意味される。式中、それぞれのＲ７、Ｒ８及びＲ９は発明の概要で上記に定義した通りである。
【００３４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、化学式−ＲａＲｆのラジカルを指し、式中、Ｒａは上記で定義したようなアルキル・ラジカルであり、Ｒｆは上記で定義したようなヘテロアリール・ラジカルである。ヘテロアリール・ラジカルは上記で定義するように任意に置換され得る。
【００３５】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、化学式−ＲｂＲｆのラジカルを指し、式中、Ｒｂは上記で定義したようなアルケニル・ラジカルであり、Ｒｆは上記で定義したようなヘテロアリール・ラジカルである。ヘテロアリール・ラジカルは上記で定義するように任意に置換され得る。
【００３６】
本明細書で用いられるように、「市販される」化合物は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ペンシルバニア州ピッツバーグ）  、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州ミルウォーキー、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、メリーランド州ロックビル）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（英国ミルトン・パーク）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（英国ランカシャー）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（カナダ、トロント）、Ｂｉｏｎｅｔ（英国コーンウォール）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州ウェストチェスター）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ニューヨーク州ハウパージュ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ロチェスター）、ＥＭ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（ニューヨーク州ホーソン；ワールドワイドウェブ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ペンシルバニア州ピッツバーグ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ニューハンプシャー州ハンプトン）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（英国レスターシャー州）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ユタ州ローガン）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コスタメサ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国コーンウォール）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州ウィンダム；ｗｗｗ．ｌａｎｃａｓｔｅｒ．ｃｏ．ｕｋ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ユタ州オレム）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．（コネチカット州ウォーターベリー）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（テキサス州ハウストン）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（イリノイ州ロックフォード）、Ｐｒａｘａｉｒ（ブリティッシュコロンビア州バンクーバー）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（ドイツ、ハノーバー）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．（ニュージャージー州ニューブランズウィック）、Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ  Ｉｎｃ．（ロードアイランド州ニューポート）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州ポートランド）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（メリーランド州ロックビル）、及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．（バージニア州リッチモンド）を含む標準的な商業的供給源から得られうる。
【００３７】
本明細書で用いられるように、合成段階を実施するための「適切な条件」は、本明細書で明確に規定される又は合成有機化学で用いられる方法を対象にした刊行物を参照することにより認識され得る。本発明の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する上記に示す参考図書及び学術論文も、本発明に従って合成段階を実施するための適切な条件を提供するだろう。
【００３８】
本明細書で用いられるように、「当業者に知られる方法」は様々な参考図書及びデータベースを通じて確認され得る。本発明の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は該調製を記載する記事への参照を提供する、適切な参考図書及び学術文献は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。具体的な反応物質及び類似の反応物質も、大半の公共図書館及び大学図書館で利用できるＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙにより調製される既知化学物質の索引を通じて並びにオンライン・データベース（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントン市、は更なる詳細について連絡を取りうる）を通じて確認され得る。知られているがカタログで市販されていない化学物質は、特別注文の化学合成企業により調製され得る。標準的な薬品供給企業の多く（例えば、上記で列挙したもの）は特別注文の合成サービスを提供する。本発明の薬剤塩の調製及び選択についての参照文献は、Ｐ．Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２である。
【００３９】
本明細書で用いられるように、Ｃ１−３０有機部分という用語は、少なくとも１から、およそ範囲に示す最大炭素数以下、通常約３０以下の炭素原子、並びに任意の数の非炭素原子から成る原子の安定な配置を指す。
【００４０】
Ｃ１−３０有機部分は飽和又は不飽和のヒドロカルビル・ラジカルでありうる。飽和ヒドロカルビル・ラジカルは、本発明に従って、専ら炭素及び水素から成る任意のラジカルとして定義され、一重結合は専ら炭素原子をともに結合するために用いられる。従って、少なくとも一つの炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のあらゆる安定な配置は、本発明の飽和炭化水素ラジカルの範囲内に含まれる。具体的な炭素原子の配置を言及するために用いられうる幾つかの特有な用語は下記で論じられるだろう。
【００４１】
該炭素原子は本明細書に定義されるようなアルキル基を形成し得る。該炭素原子は本明細書に定義されるようなシクロアルキル基を形成し得る。本明細書に定義されるような「シクロアルキル」の範囲内の更なる基は、下記に定義されるポリシクロアルキル基である。
【００４２】
ポリシクロアルキル基は、少なくとも一つの炭素原子が少なくとも二つの個別に識別できる環の一部である、炭素原子の配置である。ポリシクロアルキル基は二つの炭素原子間の架橋を含んでもよく、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、トリシクル［２．２．１．０１］ヘプチル、ノルボルニル及びピナニルが代表例である。ポリシクロアルキル基は一つ以上の縮合環系を含んでもよく、デカリニル（デカリンからのラジカル）及びペルヒドロアントラセニルが代表例である。ポリシクロアルキル基はスピロ・ユニオンを含んでもよく、単一原子が二環の唯一の共通構成員である。スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル及びスピロ［４．５］デシルは代表例である。
【００４３】
更に、飽和ヒドロカルビル・ラジカルは、二つ以上の上記の任意の組み合わせ、即ちアルキル基及びシクロアルキル基の任意の組み合わせから構成され得る。従って、Ｃ１−３０有機部分は、Ｃ１−３０有機部分がシクロヘキシルメチル基であるように、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）置換基をもつアルキル基（例えば、メチル）でありうる。他の例として、Ｃ１−３０有機部分は、Ｃ１−３０有機部分がメチルエチルシクロオクチル基であるように、二つのアルキル置換基（例えば、メチル及びエチルの置換基）をもつシクロアルキル基（例えば、シクロオクチル）でありうる。最後の例として、Ｃ１−３０有機部分はアルキル置換基をもつシクロアルキル基であってもよく、アルキル置換基はポリシクロアルキル置換基で置換される。
【００４４】
上記に示されるように、Ｃ１−３０有機部分は不飽和のヒドロカルビル・ラジカルでありうる。このようなＣ１−３０有機部分は、飽和ヒドロカルビル・ラジカルについて上記で示したような炭素配置を有し、任意の二つの炭素原子間の少なくとも一つの結合が一重結合以外であるという付加的な特徴を備えたものとして定義される。少なくとも一つの二重結合を含むアルキル基は本明細書中アルケニル基と呼ばれる。少なくとも一つの三重結合を含むアルキル基は本明細書中アルキニル基と呼ばれる。
【００４５】
同様に、シクロアルキル基は、一つ以上の二重結合又は三重結合を有し、本発明の不飽和ヒドロカルビル・ラジカルの範囲内に含まれうる。シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、環に一つの二重結合及び三重結合をそれぞれもつ炭素系の単環を有する基に与えられる一般名である。シクロアルカジエニル基は環構造に含まれる二つの二重結合をもつシクロアルキル基である。二重結合は該環に対して環外でありうる。例えば、該環の炭素原子は＝ＣＨ２基（即ち、メチリデン基）又はそれに結合する高級同族体を有し得る。
【００４６】
環は、芳香族である程度まで不飽和であり、不飽和ヒドロカルビル・ラジカルの範囲内に依然含まれうる。従って、本明細書で定義されるようなアリール基は、このようなヒドロカルビル基の範囲内に含まれる。上記の任意の組み合わせも不飽和ヒドロカルビル・ラジカルの範囲内に含まれるため、アラルキル基（Ｃ１−３０有機部分は少なくとも一つのアリール置換基をもつアルキル基である、例えば、ベンジル）及びアルキルアリール基（Ｃ１−３０有機部分は少なくとも一つのアルキル置換基をもつアリール環である、例えば、トリル）はＣ１−３０有機部分の範囲内に含まれる。Ｃ６アリールは本発明の有機部分の好ましい構成要素である。
【００４７】
Ｃ１−３０有機部分の範囲内に一つ以上のヘテロ原子を含むそれらの有機部分も含まれる。本発明のヘテロ原子は炭素及び水素以外の任意の原子である。ヘテロ原子の好ましい部類は（炭素及び水素以外の）天然に存在する原子である。他の好ましい部類は（炭素及び水素以外の）非金属である。他の好ましい部類は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、セレン及びハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、フッ素及び塩素が好ましい）から成る。他の好ましい部類は窒素、酸素、硫黄及びハロゲンから成る。他の好ましい部類は窒素、酸素及び硫黄から成る。酸素は好ましいヘテロ原子である。窒素は好ましいヘテロ原子である。
【００４８】
例えば、Ｃ１−３０有機部分は、少なくとも一つのヘテロ原子を含む少なくとも一つの置換基を備えた上記で定義するようなヒドロカルビル・ラジカルでありうる。言い換えれば、Ｃ１−３０有機部分は上記で定義するようなヒドロカルビル・ラジカルであってよく、少なくとも一つの水素原子がヘテロ原子で置換される。例えば、ヘテロ原子が酸素である場合、置換基はカルボニル基でありうる。即ち、一つの炭素原子と結合する二つの水素は酸素で置換され、ケトン基或いはアルデヒド基を形成する。或いは、一つの水素は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルアリールオキシ（上文中、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルアリールオキシはまとめてヒドロカルビルオキシとして呼ばれうる）、ヘテロアリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ケタール、アセタール、ヘミケタール、ヘミアセタール、エポキシ及び−ＯＳＯ３Ｍの形態で、酸素原子により置換され得る。ヘテロ原子はハロゲンでありうる。ヘテロ原子は窒素であってもよく、窒素は、アミノ基（−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）、アルキルアミド基、アリールアミド基、アリールアルキルアミド基、アルキルアリールアミド基、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ３Ｍ基又はアミノカルボニルアミド基の一部を形成する。ヘテロ原子は硫黄であってもよく、硫黄は、チオール基、チオカルボニル基、−ＳＯ３Ｍ基、スルホニル基、スルホンアミド基又はスルホンヒドラジド基の一部を形成する。ヘテロ原子は、ホルミル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、カルバメート、カルボヒドラジド、及びカルボヒドロキサム酸などの炭素を含有する置換基の一部でありうる。
【００４９】
上記の典型的なヘテロ原子を含有する置換基において、ＲはＣ１−３０有機部分の残部を表し、Ｍはプロトン又は金属イオンを表す。対イオンと組み合わせて、好ましい金属イオンは生理的に許容される塩を形成する。金属イオンが形成され得る好ましい金属は、アルカリ金属［例えば、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）及びセシウム（Ｃｓ）］、アルカリ土類金属［例えば、マグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）及びストロンチウム（Ｓｒ）］、又はマンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）又は銀（Ａｇ）を含む。アルカリ金属又はアルカリ土類金属は好ましいＭ基である。ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムは好ましいＭ基である。ナトリウム及びカリウムは好ましいＭ基である。
【００５０】
本発明のＣ１−３０有機部分の他の部類は上記で定義したようなヒドロカルビル・ラジカルであり、少なくとも一つのヘテロ原子がヒドロカルビルの炭素原子と置換される。このような有機部分の一例は本明細書で定義されるヘテロシクリルである。このような有機部分の他の例は、（ａ）該有機部分が結合するラジカルと（ｂ）有機部分の残部とを架橋するヘテロ原子を有する。例として、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ及びアルキルアリールオキシのラジカルが含まれ、これらは本明細書中まとめてヒドロカルビルオキシのラジカル又は部分と呼ばれうる。従って、−ＯＲは本発明の典型的なＣ１−３０有機部分である（式中、ＲはＣ１−３０有機部分の残部である）。他の例は−ＮＨＲである（式中、ＲはＣ１−３０有機部分の残部である）。他の例は−Ｒ８−ＯＲ７及び−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２を含み、Ｒ７及びＲ８は発明の概要で上記に定義した通りであり、Ｒ１０は結合又は直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン若しくはアルケニレンである。
【００５１】
Ｃ１−３０有機部分は約３０までの炭素原子を有し得る一方、本発明の好ましい有機部分は３０未満の炭素原子、例えば約２５までの炭素原子、より好ましくは約２０までの炭素原子を有する。有機部分は約１５までの炭素原子、又は約１２若しくは１０までの炭素原子を有し得る。有機部分の好ましい範疇は約８又は６までの炭素原子を有する。
【００５２】
「プロドラッグ」とは、生理条件下で又は加溶媒分解により本発明の生物活性化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。従って、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容し得る本発明の化合物の代謝性前駆体を指す。プロドラッグはその必要性がある被験体に投与される際に不活性でありうるが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、例えば血中の加水分解により、通常急速にインビボで変換され、本発明の親化合物を生成する。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照のこと）。
【００５３】
プロドラッグの論議は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ“，  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７で提供される。両者は引用文献により本明細書に全て組み込まれる。
【００５４】
「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合、インビボで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合した担体も含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が常套操作で或いはインビボで開裂して本発明の親化合物になるような方法で、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製され得る。本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合、ヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基が、開裂して遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基又は遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合する本発明の化合物を、プロドラッグは含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物等のアルコール及びアミンの官能基の酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩の誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
「安定化合物」及び「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離に耐える並びに有効な治療剤への製剤に耐える十分堅固な化合物を示すことを意味する。
【００５６】
「哺乳動物」とは、ヒト、及びネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ等などの家畜動物を含む。
【００５７】
「任意の」及び「任意に」とは、後に記載する状況の事象が起きうる又は起きえないこと、並びに該記載が該事象又は状況が起きる事例及びそれが起きない事例を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されるアリール」は、アリール・ラジカルが置換され得る又は置換されえないことを意味し、該記載が置換されたアリール・ラジカル及び置換を有しないアリール・ラジカルの両方を含むことを意味する。
【００５８】
「酸素保護基」とは、後の化学反応中ヒドロキシ基を保護し保持するラジカルを指す。このような基は、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含むが、これらに限定されない。保護基は、当業者に周知であり本明細書に記載するような標準的な技法に従って付加又は除去され得る。保護基、特に酸素保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１），  ２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに詳細に記載される。
【００５９】
「離脱基開始剤」とは、適切な求核試薬による攻撃時に分子の残部から容易に外れる離脱基を結合する酸素とともに形成するラジカルを指す。ヒドロキシ・ラジカルは優れた離脱基ではないため、離脱する基に変換されなければならない。一つの方法はヒドロキシ・ラジカルをプロトン化（してより酸性の離脱基を形成）することである。他はヒドロキシを反応性エステル、最も一般的にはスルホン酸エステルに変換することである。スルホン酸エステル基のトシレート、ブロシレート、ノシレート及びメシレートがしばしば用いられる。他の離脱基は、オキソニウム・イオン、アルキル・パーコレート、アンモニオアルカンスルホネート・エステル、アルキル・フルオロスルホネート、並びにフッ素化物のトリフレート及びノナフレートを含む。
【００６０】
「薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤」は、ヒト又は家畜動物での使用について許容できるものとして合衆国の食品医薬品局により認可された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
「薬学的に許容し得る塩」とは、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００６２】
「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果及び性質を保持する該塩を指し、該塩基は生物学的に又は他の点で望ましくないわけでなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、及び酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソブチル酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等のような有機酸と形成される。
【００６３】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果及び性質を保持する該塩を指し、該酸は生物学的に又は他の点で望ましくないわけでない。これらの塩は遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等を含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩基はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノル、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００６４】
「治療に有効な量」とは、哺乳動物、好ましくはヒトに投与される場合、哺乳動物における炎症性疾患の下記に定義するような治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態及びその重症度、治療される哺乳動物の年齢に応じて変化するだろうが、自身の知識及びこの開示を考慮して当業者により常套的に決定され得る。
【００６５】
本明細書で用いられるような「治療する」又は「治療」とは、対象の疾患又は障害を患う哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象の疾患又は状態の治療を網羅し、
（ｉ）とりわけ、このような哺乳動物が該状態に罹り易いが、まだそれを患うと診断されていない場合、哺乳動物での該疾患又は状態の発症を予防すること；
（ｉｉ）該疾患又は状態を阻害すること、即ちその進行を阻むこと；又は
（ｉｉｉ）該疾患又は状態を緩和すること、即ち該疾患又は状態の逆行を惹起すること
を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、下記に示すように、本明細書中Ａ、Ｃ及びＤと呼ばれる三環の中心核を有する。
【００６７】
【化１０】
0005529000.tif 000011
中心核の炭素は上記に示すように番号をつける。本明細書の目的上、中心核の１位にある炭素は本明細書中Ｃ１などと示される。
【００６８】
本発明の化合物において、他に示さない限り、Ａ、Ｃ、及びＤの環はそれぞれ独立して完全に飽和である、部分的に飽和である又は完全に不飽和である。即ち、１〜５位及び８〜１７位にある炭素のいずれかに結合する水素は、Ａ、Ｃ及び／又はＤの環内で不飽和であるように除かれうる。例えば、数字の５、８、９、１０、１３及び１４にある炭素が一つの水素で置換されるものとして示され、並びにＡ、Ｃ、及びＤの環はそれぞれ独立して完全に飽和である、部分的に飽和である又は完全に不飽和であることも示される場合、数字の５、８、９及び１４にある炭素と結合するいずれか一つ以上の水素は該炭素原子で不飽和であるために除かれうる。
【００６９】
本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩は、一つ以上の不斉中心を含み得るため、絶対立体化学の点から（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又はアミノ酸についての（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じうる。本発明はこのような全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−の異性体は、キラル・シントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得る又は逆相ＨＰＬＣなどの従来技術を用いて分離され得る。本明細書に記載する化合物はオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、他に明記しない限り、化合物がＥ及びＺの幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることを意図する。
【００７０】
本発明の化合物について本明細書で用いられる命名法はＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の変形であり、該化合物は本明細書中インデン部分の誘導体として命名される。本発明の化合物の名前におけるインデン環の種々の置換基のロカント付番はインデン環の標準的なロカント付番システムに基づいている。更に、置換基がインデン環の面より下にある場合、置換基の立体配置は化合物の名前で「α」により示され、インデン環の面より上にある置換基は「β」により示される。例えば、化学式（Ｉａ）の化合物（炭素の付番を示す）：
【００７１】
【化１１】
0005529000.tif 000012
式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６はそれぞれ独立して二つの水素で置換され；Ｃ９及びＣ１４はそれぞれ独立して水素で置換され；Ｒ１はβ−ヒドロキシであり；Ｒ２はβ−（２−ヒドロキシエチル）であり；Ｒ３はα−ヒドロキシであり；Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒にメチレンを形成し；Ｒ５はβ−メチルであり；並びにＲ６は水素である。即ち、下記の化学式の化合物：
【００７２】
【化１２】
0005529000.tif 000013
は、本明細書中５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデンと称する。
【００７３】
本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等又はそれらの混合物などの一般溶媒から結晶化され得る結晶固体を含む固体として、存在し得る並びに通常存在する。結晶化工程は、結晶化の条件に応じて、種々の多形構造を提供し得る。通常、より熱力学的に安定な多形体は、本発明のステロイド化合物の商業規模製造に好都合であり、化合物の好ましい形態である。
【００７４】
しばしば、結晶化は本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で用いられるように、「溶媒和物」という用語は、一つ以上の溶媒分子とともに本発明の一つ以上の化合物を含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物でありうる。或いは、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、並びに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物でありうる一方、他の場合では、本発明の化合物は単に外来の水若しくは溶媒又は水及び溶媒の混合物を保持し得る。
【００７５】
本明細書で用いられるように、「薬学的に許容し得る溶媒和物」とは、本発明の生物学的に活性な化合物の生物学的な効果及び性質を保持する溶媒和物を指す。薬学的に許容し得る溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、酢酸、及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり本発明の範囲内に包含されることを意図することが当業者に理解されるべきである。Ｓｙｋｅｓ，Ｐ．Ａ．，Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄ（１９８６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎ．Ｙ．）は溶媒和物を記載する典型的な参照文献である。
【００７６】
Ｂ．医薬組成物
本発明は、薬学的に許容し得る担体と混合して、上述するような本発明の化合物を含む医薬組成物又は獣医用組成物（以下の明細書で、まとめて医薬組成物と称する）を提供する。本発明は、薬学的に許容し得る単体とともに、上述するような有効量の化合物を含む組成物、好ましくは医薬組成物を更に提供する。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、該組成物が患者に投与できる任意の剤形でありうる。例えば、該組成物は固体、液体又は気体（エアロゾル）の形態でありうる。典型的な投与経路は、経口、局所、非経口、舌下、直腸、膣、眼、鼻腔内を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられる非経口という用語は皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内の注射又は注入の技術を含む。本発明の医薬組成物は、患者に組成物を投与する際に、その中に含まれる活性成分が生体利用できるように製剤される。患者に投与される組成物は一つ以上の用量単位の剤形を採り、例えば、錠剤は単回用量単位でありうる。エアロゾル剤形の本発明の化合物の容器は複数の用量単位を含み得る。
【００７８】
医薬組成物を調製する際に使用する物質は薬学的に純粋であり使用量において無毒であるべきである。医薬組成物の活性成分の至適用量が種々の因子に依存することは当業者に明白であろう。関連因子は、被験体の型（例えば、ヒト）、活性成分の具体的な形態、投与様式及び使用する組成物を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
一般的に、医薬組成物は、一つ以上の担体と混合して、本明細書に記載するような本発明の活性化合物を含む（本明細書を通して及びここでの「ａ」及び「ａｎ」は一つ以上として言及する）。組成物が、例えば、錠剤又は粉末の剤形であるように、担体は微粒子でありうる。担体は液体でありうる。組成物は、例えば、経口シロップ又は注射用液体である。更に、担体は、例えば吸入投与に有用なエアロゾル組成物を提供するように気体状でありうる。
【００８０】
経口投与を意図する場合、組成物は固体或いは液体の剤形であることが好ましく、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの剤形は本明細書で固体或いは液体としてみなされる剤形内に含まれる。
【００８１】
経口投与用の固体組成物として、組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠、丸薬、カプセル、チューインガム、ウェハース等の剤形に製剤され得る。このような固体組成物は通常一つ以上の不活性希釈剤又は食用担体を含む。更に、一つ以上の下記のアジュバントが存在し得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶性セルロース、若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース若しくはデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖若しくはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジの風味などの香味料、及び着色剤。
【００８２】
組成物がカプセル、例えば、ゼラチン・カプセルの剤形である場合、上記型の物質に加えて、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン又は脂肪油などの液体担体を含み得る。
【００８３】
組成物は、液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、乳濁液又は懸濁液の剤形でありうる。液体は、二つの例として、経口投与用又は注射による送達用でありうる。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、一つ以上の甘味剤、保存剤、色素／着色剤及び調味料を含む。注射による投与を意図する組成物においては、一つ以上の界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝化剤、安定剤及び等張剤が含まれうる。
【００８４】
本発明の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液又は他の同類形態であるかを問わず、一つ以上の下記のアジュバントを含み得る：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム、溶媒若しくは懸濁化剤として働きうる合成のモノグリセリド若しくはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール若しくは他の溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール若しくはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸若しくは亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝液、並びに塩化ナトリウム若しくはデキストロースなどの等張調整剤。非経口用調製物は、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回投与用水薬瓶に封入できる。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は滅菌してあることが好ましい。
【００８５】
非経口投与或いは経口投与を意図する液体組成物は、適切な用量が得られるような本発明の化合物の量を含むべきである。通常、この量は組成物中少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与を意図する場合、この量は組成物の０．１重量％から約８０重量％であるよう変化し得る。好ましい経口組成物は本発明の活性化合物の約４％から約５０％を含む。本発明の好ましい組成物及び調製物は、非経口用量単位が活性化合物の０．０１重量％から２重量％を含むように調製される。
【００８６】
該医薬組成物は局所投与を意図し、その場合、担体は溶液、乳濁液、軟膏、又はゲルの基剤を適切に含み得る。例えば、基剤は一つ以上の下記を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱物油、水及びアルコールなどの希釈剤、並びに乳濁剤及び安定剤。増粘剤は局所投与用の医薬組成物に存在し得る。経皮投与を意図する場合、組成物は経皮パッチ又はイオン導入装置を含み得る。局所製剤は約０．０１％から約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の本発明の化学式の化合物の濃度を含み得る。
【００８７】
組成物は、例えば、直腸で融解し薬物を放出する座剤の剤形で、直腸投与を意図し得る。直腸投与用の組成物は適切な刺激性のない賦形剤として油性基剤を含み得る。このような基剤は、ラノリン、ココアバター及びポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
組成物は固体又は液体の用量単位の物理的形態を改変する種々の物質を含み得る。例えば、組成物は活性成分の周囲に被覆殻を形成する物質を含み得る。被覆殻を形成する物質は通常不活性であり、例えば、糖、シェラック、及び他の腸溶性被覆剤から選択され得る。或いは、活性成分はゼラチン・カプセルで包み込まれてもよい。
【００８９】
固体又は液体の剤形の組成物は、活性構成要素に結合する剤を含み得ることにより、活性構成要素の送達を補助する。この能力で作用し得る適切な剤はモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームを含む。
【００９０】
本発明の医薬組成物は気体状の用量単位から構成され得る。例えば、それはエアロゾルの剤形でありうる。エアロゾルという用語は、コロイド性質のものから加圧パッケージから成るシステムの範囲にわたる種々のシステムを意味するために用いられる。送達は液化又は圧縮された気体によりうる又は活性成分を投薬する適切なポンプ・システムによりうる。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために、単相、二相、又は三相のシステムで送達され得る。エアロゾルの送達は、必要な容器、活性剤、弁、サブ容器、スペーサー等を含み、それらはともにキットを形成し得る。好ましいエアロゾルは、過度の実験をすることなく、当業者により決定され得る。
【００９１】
固体、液体又は気体の剤形であるかを問わず、本発明の医薬組成物は、炎症（喘息、アレルギー、関節リウマチ、多発性硬化症などを含む）、自己免疫疾患（糖尿病及び紅斑性狼瘡を含む）、及び増殖性疾患（癌）の治療に使用される一つ以上の既知の薬剤を含み得る。
【００９２】
医薬組成物は医薬分野でよく知られる方法により調製され得る。
【００９３】
注射による投与を意図する組成物は、溶液を形成するように水と本発明の化合物とを混合することにより調製できる。界面活性剤は均質な溶液又は懸濁液の形成を促進するために添加され得る。界面活性剤は、水性送達システムにおいて活性化合物の溶解又は均質な懸濁を促進するように本発明の化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。
【００９４】
Ｃ．使用方法
本発明の化合物、又は一つ以上の該化合物及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む医薬組成物は、患者の炎症性の状態又は疾患を治療又は予防する方法において用いられうる。該方法は、ある量の本発明の化合物又は組成物を、その必要性のある患者に投与する工程を含む。該量は患者の炎症性の状態又は疾患を治療又は予防するために有効である。
【００９５】
炎症性の状態又は疾患は関節の骨及び／又は軟骨の急性又は慢性の炎症を含み得る；炎症性の状態又は疾患は、関節リウマチ、痛風性関節炎又は若年性関節リウマチから選択される関節炎でありうる；炎症性の状態又は疾患は、自己免疫の疾患または状態でありうる；炎症性の状態又は疾患は中枢神経系の炎症を含み得る（例えば、中枢神経系の疾患は多発性硬化症である又は中枢神経系の疾患はアルツハイマーである）；炎症性の状態又は疾患は紅斑性狼瘡の疾患でありうる；炎症性の状態又は疾患は炎症性腸疾患（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）でありうる；炎症性の状態又は疾患は炎症性皮膚疾患（例えば乾癬又は皮膚炎）でありうる；炎症性の状態又は疾患は移植片対宿主疾患でありうる；炎症性の状態又は疾患は血管（例えば脈管炎）でありうる；炎症性の状態又は疾患はアテローム硬化性疾患でありうる；炎症性の状態又は疾患は呼吸性炎症を含み得る（例えば、呼吸疾患は喘息である、又は呼吸疾患は慢性の閉塞性肺疾患である；又は呼吸疾患は気腫である）；炎症性の状態又は疾患は肺サルコイドーシス（ｓａｒｃａｄｏｓｉｓ）でありうる；炎症性の状態又は疾患は眼の炎症又はアレルギーでありうる；炎症性の状態又は疾患はアレルギー性鼻炎でありうる；該状態又は該疾患は白血球浸潤と関連し得る；該状態又は該疾患は浮腫でありうる；該状態又は該疾患は虚血再かん流障害と関連し得る；該状態又は該疾患は高レベルの炎症性サイトカイン（例えば、炎症性サイトカインはＩＬ−１である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−２である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−３である、又は炎症性サイトカインはインターロイキン（ＩＬ）−４である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−５である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−６である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−８である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−９である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−１０である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−１２である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−１３である、又は炎症性サイトカインはＩＬ−１８である、又は炎症性サイトカインはＴＮＦ−αである、又は炎症性サイトカインはＴＧＦ−βである、又は炎症性サイトカインはＧＭ−ＣＳＦである、又は炎症性サイトカインはＩＦＮ−γである、又は炎症性サイトカインはＬＴＢ４である、又は炎症性サイトカインはシステイニル・ロイコトリエン・ファミリーの一員である、又は炎症性サイトカインはｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  （ＲＡＮＴＥＳ）である、又は炎症性サイトカインはエオタキシン−１、２若しくは３である、又は炎症性サイトカインはマクロファージ炎症タンパク質（ＭＩＰ）−１αである、又は炎症性サイトカインは単球走化性タンパク質−１、２、３若しくは４である、）と関連し得る；該状態又は該疾患は変化したレベルの炎症性接着分子（例えば、接着分子は血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１若しくは２）又は細胞間接着分子（ＩＣＡＭ−１若しくは２）などの免疫グロブリンである；接着分子はｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４（ＶＬＡ−４）若しくはＭａｃ−１などのインテグリンである；接着分子はｅ−セレクチンなどのセレクチンである）と関連し得る。
【００９６】
更に、本発明は患者の疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。ここで、該疾患又は該状態は白血球浸潤を伴う病態と関連し、該方法はある量の本発明の化合物又は組成物をその必要性のある患者に投与する工程を含み、該量は白血球浸潤を伴う病態に関連する疾患又は状態を治療又は予防するのに有効なものである。
【００９７】
更に、本発明は患者の関節炎を治療又は予防する方法を提供し、該方法はある量の本発明の化合物又は組成物をその必要性のある患者に投与する工程を含み、該量は患者の関節炎を治療又は予防するのに有効なものである。
【００９８】
更に、本発明は患者の炎症性腸疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法はある量の本発明の化合物又は組成物をその必要性のある患者に投与する工程を含み、該量は患者の炎症性腸疾患を治療又は予防するのに有効なものである。
【００９９】
更に、本発明は患者の炎症性腸疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法はある量の本発明の化合物又は組成物をその必要性のある患者に投与する工程を含み、該量は患者の乾癬を治療又は予防するのに有効なものである。
【０１００】
更に、本発明は患者のアテローム性動脈硬化炎症性腸疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法はある量の本発明の化合物又は組成物をその必要性のある患者に投与する工程を含み、該量は患者のアテローム性動脈硬化を治療又は予防するのに有効なものである。
【０１０１】
本発明の方法において、本発明の化合物、又は一つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤若しくは賦形剤は、必要ないかもしれないが、上記に定義したような本発明の化合物、又は該化合物の一つを含む組成物及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤若しくは賦形剤を投与された被験体において一つ以上の下記の望ましい結果を達成し得る：
１．白血球浸潤の阻害（例えば、好中球、マクロファージなど）；
２．白血球活性化の阻害；
３．リンパ球比の変化（例えば、ＴＨ１細胞対ＴＨ２細胞）；
４．白血球走化性の阻害；
５．ＴＮＦ−αの産生及び／又は放出の阻害；
６．ケモカインの産生及び／又は放出の阻害（例えば、エオタキシンなど）；
７．接着分子の産生、放出及び／又は機能の阻害（例えば、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４など）；
８．浮腫の阻害；
９．インターロイキン・サイトカインの産生及び／又は放出の阻害（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８）；
１０．炎症性メディエーターの放出の阻害（例えば、ロイコトリエン、トリプターゼ、アデノシンなど）；
１１．関節炎のパラメータの阻害；
１２．炎症性腸疾患のパラメータの阻害；
１３．乾癬のパラメータの阻害；
１４．アテローム性動脈硬化のパラメータの阻害。
【０１０２】
本明細書に開示される本発明の化合物又は一つ以上の該化合物及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む医薬組成物は、患者の増殖性疾患を治療又は予防する方法で使用され得る。該方法はある量の本発明の化合物又は組成物をその必要性のある患者に投与する工程を含み、該量は患者の増殖性疾患を治療又は予防するのに有効なものである。本明細書で用いられるように、増殖性疾患は、細胞周期の中断時に分化しやすい又はアポトーシスになりやすい、あらゆる白血病及び充実性腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
従って、本発明方法は、急性及び慢性の両炎症を含む炎症、並びにある種の増殖性障害（癌）を治療するために用いられうる。本明細書で用いられるように、炎症は、関節炎（この用語は１００種類を上回る疾患を包含し、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、通風、及び滑膜炎を含む）、脳の炎症（多発性硬化症、アルツハイマー、ＡＩＤＳ、痴呆、卒中、脳炎、外傷、クロイツフェルト−ヤコブ病を含む）、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群、心筋梗塞を含む虚血再かん流障害、サルコイドーシス、乾癬、組織／器官移植、移植片対宿主疾患、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型若年性糖尿病、脈管炎、アテローム性動脈硬化、心筋症、自己免疫性心筋炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及び慢性閉塞性肺疾患（気腫及び気管支炎を含む）を含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明方法は、治療に有効な量の本発明の化合物（塩を含む）、その組成物等を投与する工程を提供する。本明細書で用いられるように、「治療に有効な量」という用語により包含される実際量は、投与経路、治療される温血動物の種類、及び対象とする具体的な温血動物の身体的特性に応じて変化するだろう。これらの因子及び該量を決定するためのそれらの関係は熟練医によく知られている。該量及び投与方法は至適有効性に達するために適合できるが、体重、食事、併用薬などの因子及び医学分野の熟練者が認識する他の因子に応じて変化するだろう。
【０１０５】
治療に有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物はヒトなどの温血動物の炎症疾患又は増殖性疾患を治療するのに十分であろう。治療に有効な量の抗炎症剤を投与する方法は当分野で周知であり、吸入、経口又は非経口の剤形の投与を含む。このような剤形は、非経口溶液、錠剤、カプセル、徐放性インプラント及び経皮的送達システム、又は乾燥粉末吸入器又は加圧型複数回投薬吸入装置を利用する吸入投薬システムを含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
投薬の量及び頻度は、有害な影響を及ぼすことなく、治療に有効なレベルの剤を創出するように選択される。経口投与又は静脈内投与である場合、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日の用量から１００ｍｇ／ｋｇ／日まで、通常約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲にわたるであろう。また、鼻腔内投与又は吸入による場合、用量範囲は通常約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日までであろう。
【０１０７】
Ｄ．発明の好ましい実施態様
発明の概要で上記に示す化学式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい化合物群は、化学式（Ｉａ）
【０１０８】
【化１３】
0005529000.tif 000014
の化合物である。
式中：
Ａ、Ｃ又はＤの環は独立して完全に飽和であるか又は部分的に飽和であり；
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５及びＣ１６はそれぞれ独立して二つの水素で置換され；
Ｃ９及びＣ１４は水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｒ１は−ＯＲ７若しくは−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１０９】
この化合物群のうち、一つの好ましい化合物の下位群は下記の下位群であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１０】
この下位群の化合物のうち、ひとつの好ましい部類の化合物は下記の部類であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１１】
この部類の化合物のうち、ひとつの好ましい下位部類の化合物は下記の下位部類であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
それぞれのＲ７は、水素、アルキル、置換アリール又は必要に応じて置換されたアラルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１２】
この部類の化合物のうち、他の好ましい下位部類の化合物は下記の下位部類であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１３】
上述の好ましい下位群のうち、他の好ましい化合物の部類は下記の部類であり、式中：Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１４】
この好ましい部類の化合物のうち、一つの好ましい化合物の下位部類は下記の下位部類であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ３は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１５】
この好ましい部類の化合物のうち、他の好ましい化合物の下位部類は下記の下位部類であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ３は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１６】
上記で最初に記載した化合物群のうち、他の好ましい化合物の下位群は、下記の下位群であり、式中：
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ２及びＲ３は、−Ｒ８−ＯＲ７、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
上記で最初に記載した化合物群のうち、他の好ましい化合物の下位群は、下記の下位群であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）、または−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１７】
上記で最初に記載した化合物の好ましい下位群のうち、他の好ましい化合物の部類は、下記の部類であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９（式中、ｔは１又は２である）若しくは−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、アルケニル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル、及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルより成る群から選択され；
Ｒ３は−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１８】
上記で最初に記載した好ましい化合物の部類のうち、他の化合物の下位部類は、下記の下位部類であり、式中：
Ｒ１は−ＯＲ７であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ７であり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニル若しくは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルケニルであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルからそれぞれ独立して選択され；
又はＲ４ａは、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びにＲ４ｂはＣ１６の炭素への直接結合であり；
又はＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒にアルキリデン若しくはハロアルキリデンを形成し；
Ｒ５はアルキルであるか又はＲ５はＣ１４の炭素への直接結合であり；
Ｒ６は、水素、−Ｒ８−ＯＲ７若しくは−Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２であり；
それぞれのＲ７は、水素、−Ｒ１０−ＯＲ９、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及び必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、直接結合、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン、及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択され；
それぞれのＲ９は、水素、アルキル、アリール及びアラルキルより成る群から独立して選択され；並びに
それぞれのＲ１０は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン及び直鎖若しくは分枝鎖のアルケニレンより成る群から独立して選択される。
【０１１９】
上記に示す好ましい化合物群のうち、最も好ましい本発明の化合物は、「合成例」で下記に開示される化合物である。上記に示す好ましい化合物群のうち、最も好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の選択は、「合成例」で下記に開示される化合物から認められうる。例えば、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの最も好ましい選択は、それらが共にメチレン基又はエチリデン基を形成する場合である。例えば、Ｒ１の好ましい選択は−Ｒ８−ＯＲ７であり、Ｒ８は直接結合であり、Ｒ７は水素である。例えば、Ｒ５の好ましい選択はメチルである。例えば、Ｒ６の好ましい選択は水素である。同様な好ましい実施態様は下記の開示及び添付の特許請求の範囲により容易に認められる。
【０１２０】
発明の概要で上記に示すように、本発明の化合物を投与することにより哺乳動物の炎症の状態又は疾患を治療する方法のうち、好ましい方法は化学式（Ｉａ）の化合物を投与する。更に、好ましい方法は炎症の状態又は疾患が下記から選択されるものである：
関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、通風、及び滑膜炎を含む）、脳の炎症（多発性硬化症、アルツハイマー、ＡＩＤＳ、痴呆、卒中、脳炎、外傷、及びクロイツフェルト−ヤコブ病を含む）、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群、虚血−再かん流障害（心筋梗塞を含む）、サルコイドーシス、乾癬、組織／器官移植、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型若年性糖尿病、脈管炎、アテローム性動脈硬化、心筋症、自己免疫性心筋炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及び慢性閉塞性肺疾患（気腫及び気管支炎を含む）。
【０１２１】
Ｅ．本発明の化合物の調製
本発明の化合物は当業者に知られる段階又は該段階に類似する段階を用いる方法により調製できる。ステロイドの反応の一般方法は、“Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｃ．Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｅｄ．Ｈｏｌｄｅｎ  Ｄａｙ，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９６３及び本明細書で引用される参考文献に見出せる。一般合成方法は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９及び本明細書で引用される参考文献に見出せる。本発明の化合物の合成に役立つ更なる文献の参照は下記の通りである：Ｔ．Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ；Ｃ．Ｈ．Ｍｅｙｓｔｒｅ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９３２，２２，７２８；Ｈ．Ｗｅｓｔｍｉｊｚｅ；Ｈ．Ｋｌｅｙｎ；Ｐ．Ｖｅｒｍｅｅｒ；Ｌ．Ａ．ｖａｎ  Ｄｉｊｃｋ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，２６６５；Ｋ．Ｐｒｅｚｅｗｏｗｓｋｙ；Ｒ  Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，ＵＳ  Ｐａｔ．Ｎｏ．３，６８２，９８３；Ｐ．Ｋａｓｐａｒ；Ｈ．Ｗｉｔｚｅｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８５，２３，２５９；Ｗ．Ｇ．Ｄａｕｂｅｎ；Ｔ．Ｂｒｏｏｋｈａｒｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，２３７；Ａ．Ｊ．Ｍａｎｓｏｎ  Ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６３，６，１；Ｒ．Ｏ．Ｃｌｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，８３，１４７８；Ｍ．Ｓ．Ａｈｍａｄ；Ｌ．Ａ．Ｋｈａｎ，Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．１９８１，１０６，１１１。
【０１２２】
とりわけ、本発明の化合物は下記のスキームにより又は下記の合成例で開示される反応スキームにより調製され得る。本発明の他の化合物は下記に記載するような類似の様式で又は当業者に知られる方法により調製され得ることが理解される。下記の合成例は化合物の特定の炭素における具体的な置換基の調製を対象とし得るが、当業者は、本明細書で提供される教示に基づいて並びに当分野で一般に知られていることに鑑みて、化合物の他の炭素において類似の置換基を調製できるであろうことも理解される。
【０１２３】
下記のスキームＡを参照して、化合物１のケトン、又はそれに類似の化合物は種々のアルキル化基でアルキル化でき、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの置換（これらに限定されない）を有する本発明の化合物を生成する。アセチレンのアニオンによる１７−ケトン１のアルキル化は１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシル中間体２を生成する。Ｃ１７置換基の立体化学の反転は、まずメチルスルホン酸塩を形成した後、硝酸銀（Ｉ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水で処理することにより行われうる。ＰＯＣｌ３を含む２，４−ルチジンを用いた化合物２の脱水は化合物３を生成する。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を離脱し化合物４を生成する。
【０１２４】
【化１４】
0005529000.tif 000015
下記のスキームＢを参照して、アレン官能基を有する本発明の化合物は化合物２に類似する中間体から調製され得る。ＬｉＡＩＨ４及びＡｌＣｌ３を含むＴＨＦと化合物２の反応が典型的でありアレン５を生じる。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を離脱し化合物６を生成する。
【０１２５】
【化１５】
0005529000.tif 000016
下記のスキームＣを参照して、アルキニル官能基を有する本発明の化合物はアレン中間体から調製され得る。ｎ−ＢｕＬｉを含むＴＨＦと化合物５の処理が典型的であり１７β−エチニル化合物７を生じる。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を離脱し化合物８を生成する。
【０１２６】
【化１６】
0005529000.tif 000017
下記のスキームＤを参照して、アルケニル官能基を有する本発明の化合物はアルキン中間体から調製され得る。触媒としてＰｄ−ＣａＣＯ３を用いた化合物７の制御された水素化が典型的でありアルケン９を生じる。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を離脱し化合物１０を生成する。
【０１２７】
【化１７】
0005529000.tif 000018
化合物１はウィッティヒ型反応を含む多数のオレフィン化反応で使用でき、環外オレフィンを有する本発明の化合物を提供する。例えば、下記のスキームＥで図解するように、化合物１は臭化エチルトリフェニルホスホニウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理され、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝水素の化合物１１を提供し得る。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を離脱し化合物１２を生成する。
【０１２８】
下記のスキームＥに示される合成と同様に、化合物１などのケトンは、メチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、又はヘキシルトリフェニル−臭化ホスホニウムなど（これらに限定されない）の他のウィッティヒ型試薬と反応し、Ｒ２＝水素及びＲ１＝水素、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルの化合物１２に類似する本発明の化合物を生成し得る。
【０１２９】
【化１８】
0005529000.tif 000019
本発明の化合物はＥ及び／又はＺ幾何学の環外二重結合を含み得る。例えば、下記のスキームＦで図解するように、シクロヘキサンのＺ−オレフィン１１はジフェニル・ジスルフィドの存在下でＵＶ光で処理され、Ｅ−オレフィン１３への異性化をもたらし得る。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を離脱し化合物１４を生成する。
【０１３０】
【化１９】
0005529000.tif 000020
官能性側鎖を有する多数の本発明の化合物はアルデヒド及びミカエル受容体へのルイス酸で促進されるカップリングなどの方法を用いて調製され得る。例えば、下記のスキームＧで図解するように、化合物１１は塩化ジエチルアルミニウムの存在下でプロピオル酸メチルと反応し化合物１５を生じうる。二重結合は白金などの触媒を用いて水素化され化合物１６を生じうる。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を離脱し化合物１７を生成する。
【０１３１】
【化２０】
0005529000.tif 000021
下記の具体例は本発明の実践を助ける指針として提供され、本発明の範囲を制限するものとして意図されない。
【０１３２】
他に明記しない限り、下記の実施例で用いられるフラッシュ・クロマトグラフィー及びカラム・クロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて達成され得る。フラッシュ・クロマトグラフィーは、“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ”，３ｒｄ．ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｌｔｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ（１９８８），Ｅｄｓ．Ｄ．Ｄ．Ｐｅｒｒｉｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｌ．Ｆ．Ａｒｍａｒｅｇｏ，ｐａｇｅ２３に示される手法に従って、実施され得る。カラム・クロマトグラフィーは、充填物質を通る溶離液の流速が比重により決定される工程を指す。いかなる場合でも、フラッシュ・クロマトグラフィー及びラジアル・クロマトグラフィーは同義で用いられうる。ラジアル・クロマトグラフィーはＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ  Ｍｏｄｅｌ＃７９２４Ｔ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，カリフォルニア州パロアルト）のシリカゲルを用いて実施され得る。他に明記しない限り、引用されるＲｆ値はシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，６４２７１，ドイツ、ダルムシュタット）を用いる薄層クロマトグラフィーにより得られる。塩水は塩化ナトリウムの飽和溶液を指す。
【０１３３】
また、他に明記しない限り、化学反応物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ（ウィスコンシン州ミルウォーキー；ｗｗｗ．ａｌｄｒｉｃｈ．ｓｉａｌ．ｃｏｍ）；ＥＭ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（ニューヨーク州ホーソン）；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ニューハンプシャー州ハンプトン）；及びＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州ウィンダム）などの標準的な薬品供給企業から入手した。気体はＰｒａｘａｉｒ（ブリティッシュコロンビア州バンクーバー）から入手した。他に明記しない限り、細胞株は公共的供給源又は商業的供給源、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、メリーランド州ロックビル）から入手した。
【実施例】
【０１３４】
合成例
実施例１
本発明の代表的な化合物である化合物２５は反応スキーム１に従って調製され得る。化合物２５に関連する多数の化合物が同様な方法を用いて生産され得る。出発化合物１８は米国特許第６，０４６，１８５号で概説される手法に従って調製され得る。
【０１３５】
【化２１】
0005529000.tif 000022
一般的に、触媒として炭素に付けたＰｄを用いた化合物１８の水素化は化合物１９を生成する。３−クロロパーオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を含むＣＨＣｌ３を用いたバイヤービリガー酸化はラクトン化合物２０を生成する。ＴＨＦ中のラクトンの水素化アルミニウムリチウム還元はジオール化合物２１を生じる。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル・クロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）及びイミダゾールを含むＤＭＦと化合物２１の反応は化合物２２の第一ヒドロキシルを保護する。８０％酢酸による処理はケタール及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を脱離し化合物２３を生成する。メチルトリフェニル−ホスホニウム・ブロマイド及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いた化合物２３のオレフィン化はメチリデン化合物２４を生成する。Ｂｕ４ＮＦを含むＴＨＦの還流溶液による処理はＴＢＤＰＳ基を脱離し化合物２５を得る。
【０１３６】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０１３７】
化合物１９の合成
化合物１８（２．０３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１３５ｍＬ）溶液は触媒量の炭素に付けたＰｄの存在下で水素（バルーン圧力）で一晩処理した。触媒は濾過により除去し、溶液は乾燥するまで濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、８：１：１）により精製し白色固体としての化合物１９（１．７９ｇ、８８％）を得た。
【０１３８】
化合物２０の合成
化合物１９（２．３８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及びＭＣＰＢＡ（３．１１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（２６ｍＬ）中の混合物を４時間還流した。常温まで冷却した後、反応混合物は、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）及び塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗化合物２０（２．４３ｇ、白色固体）は更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１３９】
化合物２１の合成
化合物２０（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ溶液にＬｉＡｌＨ４（２１ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した後、塩水（５ｍＬ）を徐々に添加した。該溶液はＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し白色固体としての化合物２１（０．７８６ｇ、７８％）を得た。
【０１４０】
化合物２２の合成
化合物２１（０．９３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．５７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製し白色固体としての化合物２２（１．２２ｇ、６６％）を得た。
【０１４１】
化合物２３の合成
化合物２２（１．００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（２０ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した後、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、並びに濃縮した。粗化合物２３は更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１４２】
化合物２４の合成
ＫＯｔＢｕ（０．４８７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１．４７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物を常温で１時間アルゴン下で撹拌した後、化合物２３（０．７７３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し白色固体としての化合物２４（０．６０６ｇ、７９％）を得た。
【０１４３】
化合物２５の合成
化合物２４（０．１５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＦ（０．４ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をアルゴン下で２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２：９８）により精製し白色固体としての化合物２５（０．０７３ｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）２８７．１０；Ｃ２０Ｈ３１Ｏ。
【０１４４】
実施例２
本発明の代表的化合物である化合物２９は下記の反応スキーム２に従って調製され得る。化合物２９に関連する多数の化合物が同様な方法を用いて生産され得る。出発化合物２０は上記の実施例１に示す手法に従って調製され得る。
【０１４５】
【化２２】
0005529000.tif 000023
一般的に、ＭｅＬｉを含むＴＨＦによるラクトン化合物２０の処理はラクトール化合物２６を生じる。ＭＣＰＢＡを含むＣＨＣｌ３を用いたバイヤービリガー酸化は化合物２７を生成する。８０％酢酸による処理はケタール及びＴＢＳ基を脱離し化合物２８を生成する。メチルトリフェニル−ホスホニウム・ブロマイド及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いた化合物２８の反応はメチリデン基を導入しアシル基を脱離し化合物２９を得る。
【０１４６】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０１４７】
化合物２６の合成
化合物２０（２．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を含む０℃の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にＭｅＬｉ（８．９５ｍＬの１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した後、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層は塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製し白色固体としての化合物２６（１．４９ｇ、７２％）を得た。
【０１４８】
化合物２７の合成
化合物２６（１．４９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含むクロロホルムの溶液にＭＣＰＢＡ（１．８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液は、５％ＮａＨＳＯ３（２ｘ１００ｍＬ）、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び塩水（２ｘ５０ｍＬ）で順に洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し白色固体としての化合物２７（１．３ｇ、８５％）を得た。
【０１４９】
化合物２８の合成
化合物２７（４００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（５ｍＬ）の混合物を５０℃で５時間撹拌した後、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、１：１）により精製し白色固体としての化合物２８（３２２ｍｇ、８６％）を得た。
【０１５０】
化合物２９の合成
ＫＯｔＢｕ（２８６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（９１１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を常温で１時間アルゴン下で撹拌した後、化合物２８（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間還流した後、常温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。溶液はＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：８）により精製し白色固体としての化合物２９（１４４ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）２７３．０１；Ｃ１９Ｈ２９Ｏ。
【０１５１】
実施例３
本発明の代表的化合物である化合物３８は下記の反応スキーム３に従って調製され得る。化合物３８に関連する多数の化合物が同様な方法を用いて生産され得る。出発化合物３０は米国特許第６，０４６，１８５号に概説する手法に従って調製され得る。
【０１５２】
【化２３】
0005529000.tif 000024
一般的に、四酸化オスミウムを含むピリジンを用いた化合物３０のジヒドロキシル化は化合物３１を生じる。酢酸鉛を含むＣＨ２Ｃｌ２を用いたジオールの酸化的開裂は化合物３２を生じる。ＬｉＢＥｔ３Ｈを含むＴＨＦを用いたアルデヒド基の選択的還元は化合物３３を生成する。ＴＢＤＰＳＣｌ及びイミダゾールを含むＤＭＦと化合物３３の反応は遊離のヒドロキシルを保護し化合物３４を生じる。ケトン基の水素化アルミニウムリチウムは化合物３５を生成する。８０％酢酸による処理はケタールを離脱し化合物３６を生じる。メチルトリフェニルホスホニウム・ブロマイド及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化はメチリデン化合物３７を生じる。Ｂｕ４ＮＦを含むＴＨＦ還流溶液による処理はＴＢＤＰＳ基を離脱し化合物３８を得る。
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０１５３】
化合物３１の合成
化合物３０（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（２．５ｍＬ）にＯｓＯ４（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．５ｇ）を含む水（８ｍＬ）及びピリジンの混合溶液を添加した。反応混合物は２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し白色固体としての化合物３１（０．２４９ｇ、５８％）を得た。
【０１５４】
化合物３２の合成
化合物３１（０．５２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液にＰｂ（ＯＡｃ）４（０．５２７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１０分間アルゴン下で撹拌した。沈殿物は濾過により除去し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲル栓を通して濾過し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）白色固体としての化合物３２（０．４８２ｇ、５８％）を得た。
【０１５５】
化合物３３の合成
化合物３２（０．５６２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ溶液にＬｉＢＥｔ３Ｈ（１．２９ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物をアルゴン下で４０分間常温で撹拌した後、氷浴で冷却し、ＮａＯＨ（１．２９ｍＬ、１Ｍ）及びＨ２Ｏ２（０．２ｍＬ、３０％）を徐々に添加した。得られる溶液を０℃で更に５分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７５：２５から４０：６０）により精製し白色固体としての化合物３３（２５６ｍｇ、４６％）を得た。
【０１５６】
化合物３４の合成
化合物３３（０．１８５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ），ＴＢＤＰＳＣｌ（０．１７５ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．０９ｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。反応混合物をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し塩水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物３４は更なる精製なしに次の反応に用いた。
【０１５７】
化合物３５の合成
化合物３４（未精製、０．１０４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ溶液にＬｉＡｌＨ４（０．１ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）をアルゴン下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、塩水（５ｍＬ）を徐々に添加した。該溶液はＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、抽出物はＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３）により精製し白色固体としての化合物３５（３９ｍｇ、二段階にわたって５１％）を得た。
【０１５８】
化合物３６の合成
化合物３５（１２０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（１．５ｍＬ）の混合物は常温で一晩撹拌した後、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、並びに濃縮した。粗化合物３６は更なる精製なしに次の反応に用いた。
【０１５９】
化合物３７の合成
ＫＯｔＢｕ（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の混合物は常温で１時間アルゴン下で撹拌した後、化合物３６（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は常温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３）により精製し白色固体としての化合物３７（６３ｍｇ、６５％）を得た。
【０１６０】
化合物３８の合成
化合物３７（５９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＦ（０．１６ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を含むＴＨＦ（０．３５ｍＬ）溶液はアルゴン下で２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２：９８）により精製し白色固体としての化合物３８（３８ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）２８６．９３；Ｃ２０Ｈ３１Ｏ。
【０１６１】
実施例４
本発明の代表的化合物である化合物４５は下記の反応スキーム４に従って調製され得る。化合物４５に関連する多数の化合物が同様な方法を用いて生産され得る。出発化合物１８は米国特許第６，０４６，１８５号に概説する手法に従って調製され得る。
【０１６２】
【化２４】
0005529000.tif 000025
一般的に、過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の酸化ルテニウムを用いた化合物１８の酸化的開環は化合物３９を生じる。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムとの反応は化合物４０を生じる。酢酸鉛を含むＣＨ２Ｃｌ２を用いたジオールの酸化的開裂はラクトン化合物４１を生じる。ＭｅＬｉを含むＴＨＦによる処理はラクトール化合物４２を生成する。ＭＣＰＢＡを含むＣＨＣｌ３を用いたバイヤービリガー酸化は化合物４３を生成する。８０％酢酸による処理はケタール及びＴＢＳ基を脱離し化合物４４を生成する。メチルトリフェニル−ホスホニウム・ブロマイド及びＴＨＦ中のＫＯｔＢｕと化合物４４の反応はメチリデン基を導入し、その後の還流メタノール中のＫ２ＣＯ３による処理はアシル基を脱離し化合物４５を得る。
【０１６３】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０１６４】
化合物３９の合成
ＮａｌＯ４（１３．９６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及びＲｕＯ２・Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含む水（１２０ｍＬ）溶液にＣＣｌ４（８０ｍＬ）及びアセトン（１００ｍＬ）を添加した。次いで、化合物１８（未精製、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（４０ｍＬ）及びアセトン（６０ｍＬ）の混合物に徐々に添加した。反応混合物を常温で３時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層は塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、７０：２５：５）により精製し白色固体としての化合物３９（３．４１ｇ、３７％）を得た。
【０１６５】
化合物４０の合成
化合物３９（０．５０９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液にＬｉＡｌＨ４（３ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を徐々に添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を徐々に添加した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、５：９５）により精製し白色のガラス状固体としての化合物４０（０．１６ｇ、３２％）を得た。
【０１６６】
化合物４１の合成
化合物４０（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液にＰｂ（ＯＡｃ）４（０．１５６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１０分間アルゴン下で撹拌した。沈殿物は濾過により除去し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し白色ガラス状固体としての化合物４１（０．１１３ｇ、８７％）を得た。
【０１６７】
化合物４２の合成
化合物４１（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＭｅＬｉ（１．５ｍＬの１．４Ｍジエチルエーテル溶液）をアルゴン下で添加した。反応混合物は常温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物４２は更なる精製なしに次の反応に用いた。
【０１６８】
化合物４３の合成
化合物４２（未精製、０．４３ｍｍｏｌ）及びＭＣＰＢＡ（０．２６ｇ、５７〜８６％、１．５１ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（３ｍＬ）中の混合物を常温で１日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し白色固体としての化合物４３（６６ｍｇ、二段階にわたって３１％）を得た。
【０１６９】
化合物４４の合成
化合物４３（０．４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（５ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した後、トルエン（２０ｍＬ）で希釈し、並びに濃縮した。粗化合物４４は更なる精製なしに次の反応に用いた。
【０１７０】
化合物４５の合成
ＫＯｔＢｕ（０．４５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１．４５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物は常温で１時間アルゴン下で撹拌した後、化合物４４（未精製、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗生成物をＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）で３時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、５：５：０．５）により精製し白色固体としての化合物４５（０．１３ｇ、二段階にわたって５５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３１７．００；Ｃ１８Ｈ３０ＮａＯ３。
【０１７１】
実施例５
本発明の代表的化合物である化合物５１は下記の反応スキーム５に従って調製され得る。出発化合物４６は米国特許第６，０４６，１８５号に概説する手法に従って調製され得る。化合物５１に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。
【０１７２】
【化２５】
0005529000.tif 000026
一般的に、過ヨウ素酸ナトリウムを含むＴＨＦと化合物４６の反応はジオールを酸化的に開裂し化合物４７を生じる。アルデヒド基の水素化ホウ素ナトリウムの還元は化合物４８を生成する。８０％酢酸による処理はケタール及びＴＢＳ基を脱離し化合物４９を生成する。ＴＢＳＣｌ及びＤＭＦ中のイミダゾールとの反応はヒドロキシルを保護し化合物１を生じる。メチルトリフェニル−ホスホニウム・ブロマイド及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物５０を生じる。８０％酢酸との処理後、Ｂｕ４ＮＦを含むＴＨＦ還流溶液による処理はＴＢＳ基を脱離し化合物５１を得る。
【０１７３】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０１７４】
化合物４７の合成
化合物４６（４５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液を常温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）により精製し白色固体としての化合物４７（１４０ｍｇ、３１％）を得た。
【０１７５】
化合物４８の合成
化合物４７（１．３２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２２９ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液を０℃で４時間撹拌した後、常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）により精製し白色固体としての化合物４８（０．３５ｇ、２６％）を得た。
【０１７６】
化合物４９の合成
化合物４８（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（２０ｍＬ）の混合物を常温で一晩撹拌した。溶媒は減圧下で蒸発させ、残りの溶媒はトルエンとの共蒸留により除去し、黄色固体としての化合物４９（２５０ｍｇ、１００％）を生じた。
【０１７７】
化合物１の合成
化合物４９（不純、０．７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（３８２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３４６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液は常温で一晩撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５）により精製し化合物１（３７４ｍｇ、７８％）を得た。
【０１７８】
化合物５０の合成
ＫＯｔＢｕ（１９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の混合物は常温で１時間アルゴン下で撹拌した後、化合物１（３７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物は３時間還流加熱した後、水（３ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層は水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９９）を通して溶出し黄色油としての化合物５０（３５４ｍｇ、９５％）を得た。
【０１７９】
化合物５１の合成
化合物５０（３５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（１０ｍＬ）の混合物は５０℃で６時間加熱した。溶媒は減圧下で蒸発させ、残りの溶媒はトルエンとの共蒸留により除去した。残渣は幾らかのＴＢＳで保護された物質を依然含有していたため、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＢｕ４ＮＦ（２．５ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）に溶解し、得られる溶液を３．５時間還流加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し水及び塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し淡黄色の固体としての化合物５１（１１９ｍｇ、７０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３０５．１６；Ｃ２０Ｈ３２Ｏ２、２８７．１９；Ｃ２０Ｈ３０Ｏ。
【０１８０】
実施例６
本発明の代表的化合物である化合物５９は下記の反応スキーム６に従って調製され得る。化合物５９に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２７は実施例２で上述される手法に従って調製され得る。
【０１８１】
【化２６】
0005529000.tif 000027
一般的に、無水酢酸及びＤＭＡＰを含むピリジンと化合物２７の反応は化合物５２を生じる。８０％酢酸による処理はケタール及びＴＢＳ基を脱離し化合物５３を生成する。メチルトリフェニルホスホニウム・ブロマイド及びＫＯｔＢｕを含むトルエンとの反応はメチリデン基を導入し第一ヒドロキシルからアシル基を離脱し化合物５４を生じる。ＴＢＳＣｌ、ＤＭＡＰ及びＥｔ３Ｎを含むＤＭＦを用いた処理は選択的に第一ヒドロキシルを保護し化合物５５を生じる。化合物５５の遊離ヒドロキシルは、臭素、トリフェニルホスフィン及びＥｔ３Ｎを含むＴＨＦを用いて、臭化物の化合物５６に変換される。アジ化ナトリウムを含むＮＭＰを用いた臭素のアジド置換は化合物５７を生成する。水素化アルミニウムリチウムを含むＴＨＦとの反応はアジドを還元しアシル基を脱離し酢酸アンモニウム塩を形成し化合物５８を得る。８０％酢酸による処理は、ＴＢＳ基を除去し酢酸アンモニウムを生成し化合物５９を生じる。
【０１８２】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０１８３】
化合物５２の合成
化合物２７（３．０８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．１２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２５ｍＬ）溶液は一晩撹拌した。次いで、反応混合物は塩水（８０ｍＬ）でクエンチしＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層は、塩水（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し並びに濃縮した。粗化合物５２は次の段階に直接用いた。
【０１８４】
化合物５３の合成
化合物５２（未精製、５．８７ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（４０ｍＬ）の混合物は５０℃で１時間撹拌した後、トルエン（３ｘ５０ｍＬ）と共蒸留し並びに濃縮した。粗化合物５３は次の段階に直接用いた。
【０１８５】
化合物５４の合成
ＫＯｔＢｕ（２．０２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（６．４３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４５ｍＬ）中の混合物を常温で１時間アルゴン下で撹拌した後、化合物５３（未精製、５．８７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物は常温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層は塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し並びに濃縮した。残渣はシリカゲル（ヘキサン／アセトン、７：３）を通して溶出し不純な化合物５４を得た。
【０１８６】
化合物５５の合成
化合物５４（不純、２．８５ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（４９０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液は５時間撹拌した。反応混合物はトルエン（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し化合物５５（４８０ｍｇ、４５％）を得た。
【０１８７】
化合物５６の合成
臭素（８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＰｈ３Ｐ（４０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含む常温のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。５分後、Ｅｔ３Ｎ（２９０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）、続いて化合物５５（４８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加した。１．５時間後、反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣はカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製し化合物５６（５１０ｍｇ、９４％）を得た。
【０１８８】
化合物５７の合成
化合物５６（５１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（８ｍＬ）の溶液を５５℃で４時間加熱した。反応混合物はトルエン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９８：２）により精製し化合物５７（１９７ｍｇ、４１％）を得た。
【０１８９】
化合物５８の合成
化合物５７（１９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む常温のＴＨＦ溶液にＬｉＡｌＨ４（１ｍＬの１．０Ｍエーテル溶液）を添加した。反応混合物を常温で２．５時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。溶液は濾過し、固体はＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過物は濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９０：８：２）により精製し化合物５８（１４４ｍｇ、７８％）を得た。
【０１９０】
化合物５９の合成
化合物５８（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（７ｍＬ）の混合物を常温で一晩撹拌した。溶液はトルエン（３ｘ５０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、黄色の固体としての化合物５９（５８ｍｇ、５９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３０７．９２；Ｃ１９Ｈ３４ＮＯ２。
【０１９１】
実施例７
本発明の代表的化合物である化合物６７及び化合物６８は下記の反応スキーム７に従って調製され得る。化合物６７及び化合物６８に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２１は実施例１で上述される手法に従って調製され得る。
【化２７】
0005529000.tif 000028
一般的に、無水酢酸を含むピリジンを用いた化合物２１の処理（遊離のヒドロキシルを保護するため）は化合物６０を生じる。８０％酢酸による処理はケタール及びＴＢＳ基を脱離し化合物６１を生成する。ＴＢＳＣｌ及びイミダゾールを含むＤＭＦによる処理は化合物６２の遊離ヒドロキシルを保護する。トルエン中のメチルトリフェニルホスホニウム・ブロマイド及びＫＯｔＢｕを用いた化合物６２のオレフィン化はメチリデン基を導入する。場合によっては、オレフィン化条件は第一ヒドロキシルからアセテートを離脱し６３などの化合物を生じる。第一アセテートはＫ２ＣＯ３を含む還流メタノールとの反応により選択的に加水分解され得る。化合物６３の遊離ヒドロキシルは、ＭｓＣｌ及びピリジンを用いて、メシラート化合物６４に変換される。アジ化ナトリウムを含むＤＭＦを用いたアジド化はアジド化合物６５を生成する。ＴＨＦ中のアジドの水素化アルミニウムリチウムの還元はアミン化合物６６を生じる。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基を脱離し酢酸アンモニウム塩を形成し化合物６７を得る。
【０１９２】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０１９３】
化合物６０の合成
化合物２１（０．６８６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．９４ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶液はＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物６０は更なる精製なしに次の段階に用いた。
【０１９４】
化合物６１の合成
化合物６０（未精製、１．４２ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（１５ｍＬ）の混合物は５０℃で２時間撹拌した後、トルエン（２ｘ２０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：２）により精製し白色固体としての化合物６１（０．４７９ｇ、８７％）を得た。
【０１９５】
化合物６２の合成
化合物６１（０．９７１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（０．７１６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６４７ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。反応混合物はトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し粘性の淡黄色油としての化合物６２（１．２１８ｇ、９８％）を得た。
【０１９６】
化合物６３の合成
ＫＯｔＢｕ（５．００ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１５．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を室温で１時間アルゴン下で撹拌した後、化合物６２（未精製、１４．１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのトルエン溶液を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）でクエンチした。溶液を更に１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出溶液を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０、次いで９：１、次いで４：１）により精製し、黄色油としてのジアセテート化合物（４．５ｇ、６２％）及び黄色油としての化合物６３（１．８ｇ、２７％）を得た。ジアセテート化合物（４．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍＬ）の溶液をアルゴン下で還流加熱した。７５分後、反応混合物を常温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。濾過物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解した後、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０、次いで１９：１、次いで９：１）により精製し、黄色の泡としての化合物６３（３．２ｇ、４７％）を得た。
【０１９７】
化合物６４の合成
化合物６３（３．１７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液に塩化メタンスルホニル（１．０２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で３時間アルゴン下で撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出溶液を水及び塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をトルエンから濃縮し、粗化合物６４を得て、更なる精製なしに次の反応に用いた。
【０１９８】
化合物６５の合成
化合物６４（未精製、６．６２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６４６ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を６０℃で一晩アルゴン下で加熱した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出溶液を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０、次いで９８：２、次いで９５：５）により精製し、黄色油として化合物６５（２．５６ｇ、２段階で７７％）を得た。
【０１９９】
化合物６６の合成
ＬｉＡｌＨ４（３．８５ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）の溶液をアルゴン下で化合物６５（６４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に添加した。３時間後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。３０分後、溶液を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、１００：０：０、次いで９５：５：０、次いで９０：１０：０、次いで９５：５：２）により精製し無色油としての化合物６６（３２４ｍｇ、５８％）を得た。
【０２００】
化合物６７の合成
化合物６６（３２０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（２５ｍＬ）の溶液を５０℃で３時間加熱した。残渣を逆相シリカゲルのクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、次いでＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、５０：５０：２）により精製した。ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮからの濃縮により、白色固体としての化合物６７（２４４ｍｇ、８７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３２２．１２；Ｃ２０Ｈ３６ＮＯ２。
【０２０１】
化合物６８の合成
ＥｔＰＰｈ３Ｂｒによるオレフィン化を除いて、化合物６７の合成について記載される手法を用いて、化合物６８（７５ｍｇ）は化合物６２から出発して２２％の収率で白色固体として調製された。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３３６．１６；Ｃ２１Ｈ３８ＮＯ２。
【０２０２】
実施例８
本発明の代表的化合物である化合物７７〜８１は下記の反応スキーム８に従って調製され得る。６９などの出発化合物は米国特許第６，０４６，１８５号で概説する手法に従って調製され得る。化合物７７〜８１に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。
【０２０３】
【化２８】
0005529000.tif 000029
一般的に、無水酢酸及びＤＭＡＰを含むピリジンと化合物６９の反応は化合物７０を生じる。８０％酢酸による処理はアセトニド基を脱離し化合物７１を生成する。ＴＨＦ中の過ヨウ素酸ナトリウムとの反応はジオールを酸化的に開裂し化合物７２を生じる。アルデヒド基の水素化ホウ素ナトリウム還元は化合物７３を生じる。無水酢酸及びＤＭＡＰを含むピリジンとの反応は選択的に一つの第一ヒドロキシルを保護し化合物７４を生じる。遊離ヒドロキシルは、ＭｓＣｌ及びピリジンを用いて、メシラート化合物７５に変換される。ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムとの反応はアジド化合物７６を生成する。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムとの反応はアジドを還元し、アシル基を脱離し、化合物７７を生成する。８０％酢酸による処理は酢酸アンモニウム塩としての化合物７８を形成する。７８などの化合物とＨＣｌ水及びＭｅＯＨとの反応はＣ１７への１８−メチル基の移動を促進し、７９などの化合物を生じる。ＨＣｌを含むＭｅＣＮ及び水による化合物７７の慎重な処理は化合物７７の塩化アンモニウム塩（即ち、化合物８０）を形成する。
【０２０４】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０２０５】
化合物７０の合成
化合物６９（６．９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３．６２ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５０ｍＬ）溶液を４．５時間撹拌した。反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出し、塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物７０を直接次の段階に用いた。
【０２０６】
化合物７１の合成
化合物７０（未精製、１９．１ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（５０ｍＬ）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗化合物７１を得て、更なる精製なしに次の段階に用いた。
【０２０７】
化合物７２の合成
化合物７１（未精製、１９．１ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（８．１９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、水（５３ｍＬ）及びＴＨＦ（１０６ｍＬ）の溶液を常温で３．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、粗化合物７２を得て、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２０８】
化合物７３の合成
化合物７２（未精製、１９．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１．４５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液を０℃で１０分間撹拌した後、常温で１時間撹拌した。混合物を氷で冷却し、８０％酢酸（６２ｍＬ）を徐々に添加した。溶液を常温で１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した後、塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、粗化合物７３を得て、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２０９】
化合物７４の合成
化合物７３（未精製、１９．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含むピリジン（６５ｍＬ）溶液を常温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１、次いで４：１、次いで７：３）により精製し、化合物７４（４．９ｇ、６３％）を得た。
【０２１０】
化合物７５の合成
化合物７４（４．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（４０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（１．６８ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、粗化合物７５を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２１１】
化合物７６の合成
化合物７５（未精製、１２．１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１．５７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩アルゴン下で加熱した。冷却後、反応混合物をトルエン（４００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製し、化合物７６（４．８ｇ、２段階で９２％）を得た。
【０２１２】
化合物７７の合成
ＬｉＡｌＨ４（４４．５ｍＬの１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）の溶液を化合物７６（４．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を含む氷冷したＴＨＦ（１１１ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、溶液を常温でさらに４時間維持した。反応混合物を氷で冷却しＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。１５分後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、更に２０分間常温で撹拌した後、濾過した。濾過物を、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、白色固体として化合物７７（３．８ｇ、定量）を得た。
【０２１３】
化合物７８の合成
化合物７７（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（１５ｍＬ）の溶液を４０℃で１時間加熱した後、濃縮した。残りの溶媒をトルエンを用いた共蒸留により除去した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、白色固体としての化合物７８（９２３ｍｇ、８３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３２１．９５；Ｃ２０Ｈ３６ＮＯ２。
【０２１４】
化合物７９の合成
化合物７８（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（５滴）、水（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９ｍＬ）の溶液を６５℃で５日間加熱した後、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ中で粉砕し、濾過し、白色固体としての化合物７９（５０４ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３２２．２；Ｃ２０Ｈ３６ＮＯ２。
【０２１５】
化合物８０の合成
化合物７７（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２ｍＬ）の懸濁液にＨＣｌ（３３７μＬの１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）を添加した。１５分後、溶液を濾過し、化合物７７の塩化アンモニウム塩、即ち化合物８０（７６ｍｇ、７２％）を白色粉末として得た。
【０２１６】
化合物８１の合成
化合物８０の合成について記載した手法を用いて、化合物８１（０．６４６ｇ）は、化合物６９に類似のエチリデン化合物から出発して、３７％の収率で白色粉末として調製された。塩の形成段階は、該化合物がＭｅＯＨを用いて残りの酸溶液の共蒸留により単離されたという点で異なる：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３３５．８９；Ｃ２１Ｈ３８ＮＯ２。
【０２１７】
実施例９
本発明の代表的化合物である化合物８８及び化合物８９は下記の反応スキーム９に従って調製され得る。化合物８８〜８９に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物７３は実施例８で上述した手法に従って調製され得る。
【０２１８】
【化２９】
0005529000.tif 000030
一般的に、ＤＭＦ中のＴＢＳＣｌ及びイミダゾールと化合物７３の反応は化合物８３を生じる。無水酢酸及びＤＭＡＰを含むピリジンとの反応は残りの遊離ヒドロキシルを保護し化合物８４を生成する。フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応はＴＢＳ基を脱離し化合物８５を得る。遊離ヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いてメシラート化合物８６に変換される。ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムとの反応はアジド化合物８７を生成する。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムとの反応はアジドを還元し、アシル基を脱離し、化合物８８を生成する。８０％酢酸による処理は酢酸アンモニウム塩を形成し、化合物８９を形成する。
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０２１９】
化合物８３の合成
化合物７３（２．９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．３２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８１３ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を常温で１．５時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、トルエン（１００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、粗化合物８３を得て、更に精製することなく直接次の段階に用いた。
【０２２０】
化合物８４の合成
化合物８３（未精製、７．９６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．２５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２５ｍＬ）溶液を常温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物８４を更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２２１】
化合物８５の合成
化合物８４（未精製、７．９６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＦ（１２ｍＬの１．０ＭＴＨＦ溶液）及びＴＨＦの溶液を常温で２時間及び４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）により精製し化合物８５（２．０６ｇ、６４％）を得た。
【０２２２】
化合物８６の合成
化合物８５（１．０６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１２ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（４００μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶液を、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、粗化合物８６を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２２３】
化合物８７の合成
化合物８６（未精製、２．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を９５℃で一晩アルゴン下で加熱した。冷却後、反応混合物をトルエンで希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、化合物８７（５７５ｍｇ、８９％）を得た。
【０２２４】
化合物８８の合成
ＬｉＡｌＨ４（３．２ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）の溶液を化合物８７（２７４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を含む氷冷したＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、溶液を常温でさらに３時間維持した。反応混合物を氷で冷却しＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。１５分後、溶液を濾過し、濾過物を、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ、７：２：１：０．１５、次いで７：２：１：０．２、次いで７：２：１：０．３）による精製は化合物８８（１３５ｍｇ、６６％）を生じた。
【０２２５】
化合物８９の合成
化合物８８（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（３ｍＬ）の溶液を４０℃で３０分間加熱した後、濃縮した。残りの溶媒をメタノールを用いた共蒸留により除去し、淡黄色の泡として化合物８９（１５８ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３２２．１１；Ｃ２０Ｈ３６ＮＯ２。
【０２２６】
実施例１０
本発明の代表的化合物である化合物１００及び化合物１０１は下記の反応スキーム１０に従って調製され得る。化合物１００及び化合物１０１に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物６０は実施例７で上述した手法に従って調製され得る。
【０２２７】
【化３０】
0005529000.tif 000031
一般的に、Ｋ２ＣＯ３を用いた化合物６０の第一アセテートの選択的加水分解は化合物９０を生じる。遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応しメシラート化合物９１を生じる。フェニルセレナイドによるメシラートの置換は化合物９２を生成する。過酸化水素を用いた酸化的脱離はオレフィン化合物９３を生成する。オスモレーション（ｏｓｍｏｌａｔｉｏｎ）はジヒドロキシル化化合物９４を生じ、次いで、酢酸鉛により酸化的に開裂され化合物９５を生成する。水素化ホウ素ナトリウムの還元はアルコール化合物９６を生じる。ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジフェニルホスホリル・アジド（ＤＰＰＡ）及びＰＰｈ３を含むＴＨＦを用いたアジ化は、化合物９７を生成する。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムとの反応は、アジドを還元しアシル基を脱離し化合物９８を生成する。ＨＣｌによる処理はＴＢＳ基及び環状ケタールの両方を脱離し、化合物９９を生成する。臭化メチルトリフェニルホスホニウム及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いてオレフィン化は化合物１００を得る。酢酸による処理は酢酸アンモニウム塩を形成し化合物１０１を得る。
【０２２８】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０２２９】
化合物９０の合成
化合物６０（１２．７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．３８ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及び水（９４ｍＬ）の混合物を５５℃で２時間撹拌し、常温まで冷却した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で二回、次いで塩水で二回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色の泡として化合物９０（１０．１６ｇ、８６％）を得た。
【０２３０】
化合物９１の合成
化合物９０（１０．１４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のピリジン（５０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２．６９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１０分間、次いで常温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。混合した水性部分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、残渣をトルエンに溶解し、濃縮し、白色の泡として化合物９１（１１．３ｇ、９７％）を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２３１】
化合物９２の合成
ジフェニル・ジセレナイド（７．０４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の０℃の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１．６９ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を７分間にわたって少しずつ添加し、次いで、５分後に該混合物を常温まで温め、更に１時間撹拌した。得られる溶液をカニューレを通して化合物９１を含むＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）のスラリーに添加し、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。混合物を５０℃で３５分間撹拌した。混合物を冷却し、水（７０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。混合した水性洗浄物をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の泡として化合物９２（１０．６ｇ、８７％）を得た。
【０２３２】
化合物９３の合成
化合物９２（１０．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ２Ｏ２溶液を含むＴＨＦ（４５００ｍＬ）の混合物を、常温で５０分間、次いで６５℃で４０分間撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、塩水（２００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。混合した水性部分をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機部分を塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１；ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色の泡として化合物９３（５．８６ｇ、７５％）を得た。
【０２３３】
化合物９４の合成
化合物９３（４．８１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９０ｍＬ）、ｔＢｕＯＨ（３０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）の溶液にＮＭＯ（１．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（３．０ｍＬの４％水溶液、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（１．７５ｇ）を含む水（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、塩水（３５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ、２ｘ１２５ｍＬ、７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮して、淡褐色の泡として化合物９４（５．７０ｇ）を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２３４】
化合物９５の合成
化合物９４（５．７０ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液にＰｂ（ＯＡｃ）４（４．４３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で３５分間撹拌し、次いで、シリカ栓を通して濾過し、並びに濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１、４：１）により精製し、白色の泡として化合物９５（４．２１ｇ、ＩＮＴ１６６０から８５％）を生じた。
【０２３５】
化合物９６の合成
化合物９５（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／７ｍＬ）の混合物の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分後、混合物を常温で撹拌し、さらにＮａＢＨ４（８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を４時間にわたって少しずつ添加した。混合物を０℃まで冷却し、反応を水（１ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で二回洗浄し、乾燥し、並びに濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：４）により精製し、８２％の収率で化合物９６を得た。
【０２３６】
化合物９７の合成
化合物１１６の合成についての下記の実施例１２の方法Ｂの手法に記載する方法を用いて、化合物９７を化合物９６から調製した。粗化合物９７をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）にかけ、さらに精製することなく次の段階に用いた。
【０２３７】
化合物９８の合成
不純化合物９７（０．５９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨを含むＴＨＦ（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２５分後、混合物を常温で３時間撹拌した。混合物を再び０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１．８６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、セライトを通す濾過の前に、０℃で５分間、次いで常温で更に２０分間撹拌した。濾過物を濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：１：０．５）により精製し、透明なゴムとして化合物９８（１５０ｍｇ、化合物９６から５９％）を得た。
【０２３８】
化合物９９の合成
化合物９８（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び８０％ＨＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物を４０℃で７時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により除去し真空乾燥した。粗化合物９９を精製せずに次の段階に用いた。
【０２３９】
化合物１００の合成
ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１．２６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（３９５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を常温で２時間撹拌した後、上記で得られた化合物９９を含むＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を常温で２日間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．２５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水／Ｅｔ３Ｎ、６：３：０．５：０．５）により精製し、化合物１００（４７ｍｇ、化合物９８から４７％）を得た。
【０２４０】
化合物１０１の合成
化合物１００（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む８０％ＨＯＡｃの溶液を常温で数分間撹拌した後、溶媒を回転式蒸発器により除去した。残渣をＭｅＯＨで数回共蒸発させた。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し少量のアセトニトリルで処理した。生成物を沈殿し、上清をピペットで取り除いた。得られる固体を真空乾燥し、ほの白い粉末として化合物１０１（３５ｍｇ、６２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３０８．０６；Ｃ１９Ｈ３４ＮＯ２。
【０２４１】
実施例１１
本発明の代表的化合物である化合物１０７〜１０８は下記の反応スキーム１１に従って調製され得る。化合物１０７〜１０８に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物３３は実施例３で上述した手法に従って調製され得る。
【０２４２】
【化３１】
0005529000.tif 000032
一般的に、遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応しメシラート化合物１０２を生じる。アジ化ナトリウムを含むＤＭＦを用いたメシラートのアジド置換は化合物１０３を生成する。水素化ホウ素ナトリウムは選択的にカルボニルを還元し化合物１０４を生じる。ＰＰｈ３及び水を含むＴＨＦを用いたアジドの還元は化合物１０５を生じる。ＨＣｌによる処理はＴＢＳ基及び環状ケタールを脱離し、化合物１０６を生成する。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１０７を生じる。酢酸による処理は酢酸アンモニウム塩を形成し化合物１０８を得る。
【０２４３】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０２４４】
化合物１０２の合成
化合物３３（１５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（４．３５ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで常温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）、次いで塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１、１：１）により精製し、白色の泡として化合物１０２（１２．８ｇ、７８％）を得た。
【０２４５】
化合物１０３の合成
化合物１０２（０．８００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（０．１９０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、５０℃で３時間、次いで４０℃で一晩撹拌した。常温まで冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９：１、９：１、４：１）により精製し、黄色油として化合物１０３（０．４７６ｇ、６６％）を得た。
【０２４６】
化合物１０４の合成
化合物１０３（０．４７３ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２８６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少しずつ添加した。得られる混合物を、０℃で１０分間、次いで常温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１、４：１）により精製し、白色の泡として化合物１０４（０．３４９ｇ、７３％）を得た。
【０２４７】
化合物１０５の合成
化合物１０４（０．３４６ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．５４２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を４０℃で一晩撹拌し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：１：０．２）により精製し、無色のガラスとして化合物１０５（０．３３６ｇ、定量）を得た。
【０２４８】
化合物１０６の合成
化合物１０５（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を常温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を含むＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、８ｍＬ）溶液にマクロ多孔性ポリスチレンと結合した炭酸塩（０．１０５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、濾過物を濃縮し、無色油としての化合物１０６（０．０３２ｇ、９４％）を得た。
【０２４９】
化合物１０７の合成
ＫＯｔＢｕ（０．３３９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１．０２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）中の混合物を常温で２．５時間撹拌した後、化合物１０６（０．１１６ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。混合した洗浄物を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ）により精製し、無色のガラスとして化合物１０７（０．０２４ｇ、２１％）を得た。
【０２５０】
化合物１０８の合成
化合物１０７（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（５ｍＬ）の混合物を常温で４５分間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、三回濃縮した。ＡＣＮ／ＭｅＯＨからの沈殿を黄色固体としての化合物１０８（０．０３６ｇ、８６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３２２．２４；Ｃ２０Ｈ３６ＮＯ２。
【０２５１】
実施例１２
本発明の代表的化合物である化合物１１９〜１２０は下記の反応スキーム１２に従って調製され得る。化合物１１９〜１２０に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物１０２は実施例１１で上述した手法に従って調製され得る。
【０２５２】
【化３２】
0005529000.tif 000033
一般的に、フェニルセレナイドによるメシラート置換は化合物１０９を生じる。過酸化水素を用いた酸化的脱離はオレフィン化合物１１０を生成する。水素化ホウ素ナトリウムの反応は、アルコール化合物１１１を生じる。無水酢酸及びＤＭＡＰを含むピリジンとの反応は化合物１１２を生じる。オゾン処理はアルデヒド化合物１１３を生じる。水素化ホウ素ナトリウムの反応は化合物１１４を生じる。遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応してメシラート化合物１１５を生じる。アジ化ナトリウムを含むＤＭＦを用いたメシラートのアジド置換は化合物１１６を生成する。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムとの反応はアジドを還元し、アシル基及びＴＢＳ基の両方を脱離し、化合物１１７を生成する。ＨＣｌによる処理は環状ケタールを脱離し化合物１１８を生じる。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１１９を生じる。酢酸による処理は酢酸アンモニウム塩を形成し、化合物１２０を得る。
【０２５３】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０２５４】
化合物１０９の合成
ジフェニル・ジセレナイド（７．２５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の０℃の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１．７４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、５分後、混合物を常温まで温め、さらに１時間撹拌した。得られる溶液をカニューレを通して化合物１０２を含むＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）のスラリーに添加し、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。混合物を常温で３０分間、次いで５０℃で４５分間撹拌した。混合物を冷却し、水（８０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。混合した水性洗浄物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出し、ＥｔＯＡｃ部分を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し、淡黄色の固体として化合物１０９（８．９ｇ、７５％）を得た。
【０２５５】
化合物１１０の合成
化合物１０９（０．９０７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ２Ｏ２溶液を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物を、常温で１時間、次いで６５℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。混合した水性部分をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機部分を塩水（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：１）により精製し、白色固体として化合物１１０（０．４４７ｇ、６６％）を得た。
【０２５６】
化合物１１１の合成
化合物１１０（３．８２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．０６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少しずつ添加した。得られる混合物を、０℃で１０分間、次いで常温で一晩撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮し、白色の泡として化合物１１１（３．７６ｇ、９８％）を得た。
【０２５７】
化合物１１２の合成
化合物１１１（５．３６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２８２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（８５ｍＬ）の溶液に無水酢酸（１０．９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、５０℃で一晩撹拌した後、常温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ１２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し、白色の泡として化合物１１２（５．３７ｇ、９２％）を得た。
【０２５８】
化合物１１３の合成
化合物１１２（４．８４ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の溶液を−７８℃で３．５時間オゾン処理した。窒素で−７８℃で１０分間泡立てた後、硫化ジメチル（１２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１０分間、次いで常温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）、次いで塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮し、白色の泡として化合物１１３（４．５９ｇ、９４％）を得た。
【０２５９】
化合物１１４の合成
化合物１１３（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／７ｍＬ）混合物の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分後、混合物を常温で１時間撹拌した後、さらにＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃まで冷却する前に、さらに５０分間撹拌し、反応を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で二回洗浄し、乾燥し、並びに濃縮して、粗化合物１１４（２９９ｍｇ、９９％）を得た。生成物を精製せずに次の段階に用いた。
【０２６０】
化合物１１５の合成
化合物１１４（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のピリジン撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を常温で８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し並びに濃縮し、粗化合物１１５を得て、精製せずに次の段階に用いた。
【０２６１】
化合物１１６の合成
方法Ａ
上記で得られた化合物１１５及びＮａＮ３（４６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．６ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をトルエン（１５０ｍＬ）で希釈し塩水で洗浄した。水性洗浄物を混合し、トルエンで抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し、ほの白いゴムとして化合物１１６（４５ｍｇ、ＩＮＴ１８６１から４３％）を得た。
方法Ｂ
化合物１１４（２９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｈ３Ｐ（３２９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．２５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＡ（０．２７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分後、混合物を常温で一晩撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し並びに濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し、ほの白いゴムとして化合物１１６（２７５ｍｇ、８９％）を得た。
【０２６２】
化合物１１７の合成
化合物１１６（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨを含むＴＨＦ（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１０分後、混合物を常温で４．５時間撹拌した。混合物を再び０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（３０８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、セライトを通して濾過する前に、０℃で１０分間、次いで常温で更に２０分間撹拌した。濾過物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）並びに濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水／Ｅｔ３Ｎ、７：２：０．５：０．５）により精製し、化合物１１７（４５ｍｇ、５３％）を得た。
【０２６３】
化合物１１８の合成
化合物１１７（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を常温で一晩撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水／Ｅｔ３Ｎ、７：２：０．５：０．５）により精製し、化合物１１８（５０ｍｇ、微量のＥｔ３Ｎを含む）を得た。
【０２６４】
化合物１１９の合成
ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（４５７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物を常温で１時間４０分間撹拌した後、化合物１１８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチした。数分間撹拌した後、混合物を回転式蒸発器により濃縮した。残渣のペーストをＥｔＯＡｃで反復して抽出し、濾過した。濾過物を混合し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水／Ｅｔ３Ｎ、７：２：０．５：０．５）により精製し、化合物１１９（２４ｍｇ、化合物１１７から６３％）を得た。
【０２６５】
化合物１２０の合成
化合物１１９（４３ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（〜２ｍＬ）の撹拌溶液に、８０％ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨに再溶解し、少量のアセトニトリルで処理した。混合物を再度濃縮し、得られる沈殿物を真空乾燥し、ほの白い粉末として化合物１２０（５３ｍｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３０８．１１；Ｃ１９Ｈ３４ＮＯ２。
【０２６６】
実施例１３
本発明の代表的化合物である化合物１３２〜１３３は下記の反応スキーム１３に従って調製され得る。化合物１３２〜１３３に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物１２１は米国特許第６，０４６，１８５号に記載される手法に従って調製した。
【０２６７】
【化３３】
0005529000.tif 000034
一般的に、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＦ２及びリチウム・ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１２２を生じる。フッ化テトラブチルアンモニウムを含むＴＨＦはＴＢＳ基を脱離し化合物１２３を生成する。無水酢酸を含むピリジンとの反応は化合物１２４を生じる。８０％酢酸による処理はアセトニド基を脱離し化合物１２５を生じる。ＮａＩＯ４酸化はジアルデヒド化合物１２６を生成する。水素化ホウ素ナトリウムの還元は化合物１２７を生じる。無水酢酸を含むピリジンとの反応は化合物１２８を生じる。遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応してメシラート化合物１２９を生じる。アジ化ナトリウムを含むＤＭＦを用いたメシラートのアジド置換は化合物１３０を生成する。ＰＰｈ３及び水を含むＴＨＦを用いたアジドの還元は化合物１３１を生じる。アセテートのメタノール分解は化合物１３２を生成する。ＨＣｌによる処理は塩化合物１３３を形成する。
【０２６８】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０２６９】
化合物１２２の合成
新しく調製したＬＤＡ（３．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＦ２ＣＨＰＯ（ＯＥｔ）２（０．４０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）の−７８℃溶液に添加した。２０分後、化合物１２１（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦの溶液を添加した。反応を１時間継続した後、２時間にわたって常温まで徐々に温め、最後に６０℃で３時間加熱した。反応を常温まで冷却した後、０．５ｍＬの水によりクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（４％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固体として化合物１２２（０．１４５ｇ、４５％）を得た。
【０２７０】
化合物１２３の合成
化合物１２２（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＦ（２．７ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１２３（０．５４ｇ、定量）を得た。
【０２７１】
化合物１２４の合成
化合物１２３（０．５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の溶液を常温で３日間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物１２４を更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２７２】
化合物１２５の合成
化合物１２４（未精製、１．３ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（１０ｍＬ）の溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの溶媒をトルエンとの共蒸留により除去した。粗化合物１２５を更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２７３】
化合物１２６の合成
ＮａＩＯ４（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）の溶液を化合物１２５（未精製、１．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。３時間後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物１２６を更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２７４】
化合物１２７の合成
水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、化合物１２６（未精製、１．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に添加した。３時間後、反応を水（１５ｍＬ）によりクエンチし、溶液を２ｘ１５ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固体として化合物１２７（０．３８ｇ、７５％）を得た。
【０２７５】
化合物１２８の合成
化合物１２７（０．３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の溶液を常温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２ｘ１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィーにより精製し、白色固体として化合物１２８（０．３２ｇ、７６％）を得た。
【０２７６】
化合物１２９の合成
化合物１２８（０．３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の溶液を常温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物１２９をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０２７７】
化合物１３０の合成
化合物１２９（未精製、０．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．８３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を５５℃で一晩加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでトルエンで抽出した。トルエン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の泡として化合物１３０（０．３０ｇ、８９％）を得た。
【０２７８】
化合物１３１の合成
化合物１３０（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液をアルゴン下で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：１：０．５）により精製し、白色固体として化合物１３１（９８ｍｇ、７９％）を得た。
【０２７９】
化合物１３２の合成
化合物１３１（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（０．５ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を常温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．６）により精製し、白色固体として化合物１３２（０．２１ｇ、８９％）を得た。
【０２８０】
化合物１３３の合成
化合物１３２（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１．３６ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液を常温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で粉砕した。得られる白色固体を濾過し、５６℃で一晩高真空下で乾燥し、化合物１３３（０．２１ｇ、７８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３５８．１４；Ｃ２０Ｈ３４Ｆ２ＮＯ２。
【０２８１】
実施例１４
本発明の代表的化合物である化合物１４３は下記の反応スキーム１４に従って調製され得る。化合物１４３に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物１２１は米国特許第６，０４６，１８５号に記載される手法に従って調製され得る。
【０２８２】
【化３４】
0005529000.tif 000035
一般的に、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＣｌ３及びＬＤＡを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１３４を生じる。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基及びアセトニド基の両方を脱離し化合物１３５を生じる。ＴＢＳＣｌ及びイミダゾールを含むＤＭＦによる処理は選択的に一つのヒドロキシルを保護し、化合物１３６を生成する。ＮａＩＯ４酸化はジアルデヒド化合物１３７を生成する。水素化ホウ素ナトリウムの還元は化合物１３８を生じる。ＴＢＳＣｌ及びイミダゾールを含むＤＭＦによる処理は選択的に一つのヒドロキシルを保護し、化合物１３９を生じる。遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応してメシラート化合物１４０を生じる。アジ化ナトリウムを含むＤＭＦを用いたメシラートのアジド置換は化合物１４１を生成する。ＰＰｈ３及び水を含むＴＨＦを用いたアジドの還元は化合物１４２を生じる。ＨＣｌによる処理はＴＢＳ基を脱離し、塩化合物１４３を形成する。
【０２８３】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０２８４】
化合物１３４の合成
ＣＣｌ３Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２（１．１２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で新しく調製したＬＤＡ（６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）の−７８℃溶液に添加した。５分後、化合物１２１（９５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間継続した後、２時間にわたって常温まで徐々に温め、最後に常温で一晩撹拌した。反応を０．５ｍＬの水によりクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色の泡として化合物１３４（１０９ｍｇ、１０％）を得た。
【０２８５】
化合物１３５の合成
化合物１３４（２８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＴＨＦ及び８０％酢酸（８ｍＬ）の溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの溶媒をトルエンとの共蒸留により除去した。粗化合物１３５を更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２８６】
化合物１３６の合成
化合物１３５（未精製、０．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）、イミダゾール（１０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、常温で２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の泡として化合物１３６（２４３ｍｇ、９１％）を得た。
【０２８７】
化合物１３７の合成
ＮａＩＯ４（２０５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）の溶液を化合物１３６（２４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に添加した。３時間後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物１３７を更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２８８】
化合物１３８の合成
水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、化合物１３７（未精製、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に添加した。３時間後、反応を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、溶液を２ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色の油として化合物１３８（２０１ｍｇ、８３％）を得た。
【０２８９】
化合物１３９の合成
化合物１３８（２０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を常温で１時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し、２ｘ４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油として化合物１３９（２３０ｍｇ、９３％）を得た。
【０２９０】
化合物１４０の合成
化合物１３９（２１６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．５ｍＬ）の溶液を常温で２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物１４０をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０２９１】
化合物１４１の合成
化合物１４０（未精製、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を５５℃で一晩加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでトルエンで抽出した。トルエン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム・クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色の油として化合物１４１（２０２ｍｇ、８９％）を得た。
【０２９２】
化合物１４２の合成
化合物１４１（２０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液をアルゴン下で一晩撹拌した後、５０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を２ｇのＳＣＸイオン交換（６容積のＭｅＯＨ、３容積の５％アンモニア／ＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色の泡として化合物１４２（ＴＢＳ基はこの過程中に一部喪失した）を得た。
【０２９３】
化合物１４３の合成
化合物１４２（未精製、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を常温で２時間撹拌した。反応混合物を４℃で１時間維持した。得られる白色個体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、５６℃の高真空下で一晩乾燥し、化合物１４３（１２２ｍｇ、９２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９０．０６；Ｃ２０Ｈ３４Ｃｌ２ＮＯ２。
【０２９４】
実施例１５
本発明の代表的化合物である化合物１５７〜１５８は下記の反応スキーム１５に従って調製され得る。出発化合物１４４は米国特許第６，０４６，１８５号に概説される手法に従って調製され得る。化合物１５７〜１５８に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。
【０２９５】
【化３５】
0005529000.tif 000036
一般的に、ＤＭＦ中のＴＢＳＣｌ及びイミダゾールと化合物１４４との反応は化合物１４５を生じる。ボラン−テトラヒドロフラン錯体を含むＴＨＦによるヒドロホウ素化、続いてＮａＯＨ及びＨ２Ｏ２による酸化的ワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）は、化合物１４５を第二級アルコール化合物１４６に変換する。触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム・パールテネート（ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）（ＴＰＡＰ）及びＮＭＯを含むＣＨ２Ｃｌ２による酸化は化合物１４７を生じる。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦによるオレフィン化はアルケン１４８を生じる。フッ化テトラブチルアンモニウムはＴＢＳ基を脱離し化合物１４９を生成する。無水酢酸を含むピリジンとの反応は化合物１５０を生成する。８０％酢酸による処理はアセトニド基を脱離し化合物１５１を生じる。ＮａＩＯ４酸化はジアルデヒド化合物１５２を生成する。水素化ホウ素ナトリウムの還元は化合物１５３を生じる。無水酢酸を含むピリジンとの反応は選択的に一つのヒドロキシルを保護し、化合物１５４を生成する。遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応してメシラート化合物１５５を生じる。アジ化ナトリウムを含むＤＭＦを用いたメシラートのアジド置換は化合物１５６を生成する。水素化アルミニウムリチウムを含むＴＨＦとの反応はアジドを還元し、アセテートを脱離し、化合物１５７を生じる。８０％酢酸による処理は酢酸アンモニウム塩化合物１５８を形成する。
【０２９６】
化合物１４５の合成
化合物１４４（１０．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（６．２２ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（３．６７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１７８ｍＬ）を常温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、トルエン（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。混合したトルエン抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物１４５（１２．５ｇ、９６％）を更に精製せずに次の段階に用いた。
【０２９７】
化合物１４６の合成
化合物１４５（１２．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（４６ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、反応混合物を常温で１時間撹拌した。１０％の水性ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を氷で冷却し、３０％のＨ２Ｏ２水溶液（１２０ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を常温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９５：５、次いで８５：１５、及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０、次いで８５：１５）により精製し、白色個体として化合物１４６（１０．７ｇ、８３％）を得た。
【０２９８】
化合物１４７の合成
化合物１４６（８．５０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２．２３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５．３ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）中の混合物に、ＴＰＡＰ（１５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１間撹拌した後、焼結ガラス漏斗に充填されたシリカゲルを通して濾過し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１で溶出）、乾燥するまで濃縮した。粗生成物１４７を更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２９９】
化合物１４８の合成
ＫＯｔＢｕ（５．６９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１７．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の混合物を常温で１時間アルゴン下で撹拌した後、化合物１４７（８．１０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で４時間撹拌し、塩水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９６：４、次いで１０：１、次いで４：１）により精製し、白色泡として化合物１４８（６．３ｇ、７９％）を得た。
【０３００】
化合物１４９の合成
化合物１４８（６．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＦ（１８．８ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を含むＴＨＦ（１２５ｍＬ）の溶液をアルゴン下で１時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１、次いで１：１）により精製し、白色固体として化合物１４９（４．８ｇ、９９％）を得た。
【０３０１】
化合物１５０の合成
化合物１４９（４．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含むピリジン（６０ｍＬ）の溶液を常温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。粗化合物１５０を次の段階に直接使用した。
【０３０２】
化合物１５１の合成
化合物１５０（未精製、１２．４ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（９０ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、化合物１５１を得て、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０３０３】
化合物１５２の合成
化合物１５１（２．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（２．４３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、水（２３ｍＬ）及びＴＨＦ（４６ｍＬ）の溶液を常温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、化合物１５２を得て、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０３０４】
化合物１５３の合成
化合物１５２（未精製、５．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（５３８ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液を、０℃で１０分間、次いで常温で２時間撹拌した。混合物を氷で冷却し、８０％酢酸（２３ｍＬ）を徐々に添加した。溶液を常温で１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、粗化合物１５３を得て、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０３０５】
化合物１５４の合成
化合物１５３（未精製、５．６３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．５８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２２ｍＬ）の溶液を常温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１、次いで４：１、次いで７：３）により精製し、化合物１５４（１．６ｇ、５段階で６５％）を得た。
【０３０６】
化合物１５５の合成
化合物１５４（１．６０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６００ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を常温で４時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ７０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、粗化合物１５５を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３０７】
化合物１５６の合成
化合物１５５（未精製、３．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４７９ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を６０℃のアルゴン下で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をトルエン（３００ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１、次いで８：２）により精製し、白色の泡として化合物１５６（１．６ｇ、２段階で９５％）を得た。
【０３０８】
化合物１５７の合成
ＬｉＡｌＨ４（１３．９ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）溶液を、氷冷した化合物１５６（１．６０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に添加し、１５分間撹拌した。常温で３時間撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、１０分間撹拌した。次いで、混合物を常温でさらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、濾過した。濾過物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ、７０：２０：１０：０、次いで７０：２０：１０：３）により精製し、白色固体として化合物１５７（０．８ｇ、６６％）を得た。
【０３０９】
化合物１５８の合成
化合物１５７（０．８００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（２０ｍＬ）の溶液を、４０℃で１時間加熱した後、濃縮した。残りの溶媒をアセトニトリルとの共蒸留により除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、白色固体として化合物１５８（７００ｍｇ、７５％）を得た。：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３５０．１２；Ｃ２２Ｈ４０ＮＯ２。
【０３１０】
実施例１６
本発明の代表的化合物である化合物１６３は下記の反応スキーム１６に従って調製され得る。化合物１６３に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２１は実施例１で上述する手法に従って調製され得る。
【０３１１】
【化３６】
0005529000.tif 000037
一般的に、８０％酢酸による処理はＴＢＳ基を脱離し化合物１５９を生じる。ＤＭＦ中のＴＢＳＣｌ及びイミダゾールとの反応は化合物１６０を生じる。トルエン中のトシルヒドラジドとの反応は化合物１６１を生成する。ＬＤＡとの反応は脱離生成物の化合物１６２を生じる。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基を脱離し、化合物１６３を生じる。
【０３１２】
化合物１５９の合成
化合物２１（１．１９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（２０ｍＬ）の混合物を５５℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、三回濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、４９：１）により精製し、白色の泡として化合物１５９（０．７４７ｇ、９３％）を得た。
【０３１３】
化合物１６０の合成
化合物１５９（０．７４７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（２．０８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．８８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物を、常温で３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）により精製し、白色の泡として化合物１６０（１．１１ｇ、９３％）を得た。
【０３１４】
化合物１６１の合成
化合物１６０（０．５００ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）及びＴｓＮＨＮＨ２（０．２３６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を１時間還流加熱した後、常温で一晩撹拌し、次いで、さらに１時間還流加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を氷で冷却した。沈殿物を濾過して取り除き、冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、乾燥し、白色固体として化合物１６１（０．５８８ｇ、９０％）を得た。
【０３１５】
化合物１６２の合成
ＬＤＡ溶液をｎＢｕＬｉ（２ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液、５．０ｍｍｏｌ）をｉＰｒ２ＮＨ（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（４．２３ｍＬ）溶液に添加した後、溶液を０℃で３０分間撹拌することにより調製した。化合物１６１（０．５５０ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を含む常温のＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（６．４ｍＬの０．７１Ｍ溶液、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した。混合物を塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９：１、９：１）により精製し、黄色のゲルとして化合物１６２（０．０６２ｇ、１５％）を得た。
【０３１６】
化合物１６３の合成
化合物１６２（０．０６２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（２ｍＬ）の混合物を常温で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製し、淡黄色の固体として化合物１６３（０．０２２ｇ、６５％）を得た。
【０３１７】
実施例１７
本発明の代表的化合物である化合物１７８は下記の反応スキーム１７に従って調製され得る。化合物１７８に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物１６４は米国特許第６，０４６，１８５号に概説される手法に従って調製され得る。
【０３１８】
【化３７】
0005529000.tif 000038
一般的に、遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応してメシラート化合物１６５を生じる。ＬｉＢｒ及びＤＢＵを含むＤＭＦによる処理は脱離産物の化合物１６６を生じる。オスモレーションは化合物１６７を生じる。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１６８を生じる。ピリジン中の無水酢酸及びＤＭＡＰとの反応は化合物１６９を生成する。８０％酢酸による処理はアセトニド基を脱離し化合物１７０を生じる。ＮａＩＯ４酸化はジアルデヒド化合物１７１を生成する。水素化ホウ素ナトリウムの還元は化合物１７２を生じる。ＴＢＳＣｌ及びイミダゾールを含むＤＭＦによる処理は選択的に一つのヒドロキシルを保護し、化合物１７３を生成する。遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応してメシラート化合物１７４を生じる。アジ化ナトリウムを含むＤＭＦを用いたメシラートのアジド置換は化合物１７５を生成する。アセテートの塩基加水分解は化合物１７６を生成する。ＰＰｈ３及び水を含むＴＨＦを用いたアジドの還元は化合物１７７を生じる。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基を脱離し、塩化合物１７８を形成する。
【０３１９】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３２０】
化合物１６５の合成
化合物１６４（４．００ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１．２８ｍＬ、１６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間アルゴン下で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物の化合物１６５を更に精製せずに次の反応に用いた。
【０３２１】
化合物１６６の合成
粗化合物１６５（２．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．５９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を１５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、トルエン（１２０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を反応混合物に添加した。層を分離し、水性相をトルエン（８０ｍＬ）で抽出した。混合したトルエン溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）により精製し、白色個体として不純化合物１６６（１．０９ｇ、７０％）を得た。
【０３２２】
化合物１６７の合成
化合物１６６（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の混合溶液に、水（２．５ｍＬ）、続いてＮＭＯ（０．６０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中５０％）及びＯｓＯ４（０．８９ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）を添加した。反応混合物を常温で３間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．５ｇ）を含む水（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色個体として化合物１６７（０．６５ｇ、６０％）を得た。
【０３２３】
化合物１６８の合成
ＫＯｔＢｕ（２．８８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（１１．８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を常温で１時間撹拌した後、化合物１６７（４．１５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を常温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：１：０．０２）により精製し、淡褐色の泡として化合物１６８（６．２９ｇ）を含む混合物を得た。
【０３２４】
化合物１６９の合成
化合物１６８（６．２９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１２８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（４０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（４．１５ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）により精製し、白色の泡として化合物１６９（４．１２ｇ、ＩＮＴ３９５から８１％）を得た。
【０３２５】
化合物１７０の合成
化合物１６９（１．９７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（１５ｍＬ）の混合物を常温で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡として化合物１７０（１．３５ｇ、７５％）を得た。
【０３２６】
化合物１７１の合成
化合物１７０（１．２９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（１．３２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物を常温で撹拌した。１．５時間後、０．２０ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）以上のＮａＩＯ４を添加した。３時間の全反応時間後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。有機部分を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮し、粗化合物１７１を得て、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０３２７】
化合物１７２の合成
粗化合物１７１（３．０７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２３２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間、次いで常温で１．５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、８０％酢酸（１０ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を常温で１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮し、淡黄色の泡として化合物１７２（１．２３ｇ、化合物１７０から９５％）を得た。
【０３２８】
化合物１７３の合成
化合物１７２（１．２３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（０．５８５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を常温で３５分間撹拌し、次いで水（１４０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１、４：１、３：１）により精製し、白色の泡として化合物１７３（０．９９２ｇ、６４％）を得た。
【０３２９】
化合物１７４の合成
化合物１７３（０．９９０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２５７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮し、粗化合物１７４（１．１７ｇ、白色の泡）を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３３０】
化合物１７５の合成
粗化合物１７４（１．８４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（０．２４２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を４０℃で一晩撹拌した。常温まで冷却後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１、４：１）により精製し、白色の泡として化合物１７５（０．７０８ｇ、化合物１７３から６９％）を得た。
【０３３１】
化合物１７６の合成
化合物１７５（０．３９７ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４４６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、常温で４時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮し、白色固体として化合物１７６（０．２８４ｇ、９２％）を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３３２】
化合物１７７の合成
化合物１７６（０．２８４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４７２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１、１２：１；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：１：０．３）により精製し、白色固体として化合物１７７（０．２４１ｇ、９０％）を得た。
【０３３３】
化合物１７８の合成
化合物１７７（０．２３４ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（２０ｍＬ）の混合物を常温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに三回溶解し、濃縮した。ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）からの沈殿を白色固体として化合物１７８（０．２２３ｇ、定量）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３３８．２６；Ｃ２０Ｈ３６ＮＯ３。
【０３３４】
実施例１８
本発明の代表的化合物である化合物１８２〜１８５は下記の反応スキーム１８に従って調製され得る。化合物１８２〜１８５に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物９５は実施例１０で上述する手法に従って調製され得る。
【０３３５】
【化３８】
0005529000.tif 000039
一般的に、Ｍｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１７９を生じる。水素化アルミニウムリチウムの還元はアシル基を脱離して化合物１８０を生成する。８０％酢酸による処理は環状ケタール基を脱離し化合物１８１を生じる。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１８２を生成する。８０％酢酸による処理は塩化合物１８３を形成する。
【０３３６】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３３７】
化合物１７９の合成
ＫＯｔＢｕ（１０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び（２−ジメチルアミノエチル）トリフェニルホスホニウム・ブロマイド（３７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を常温で１時間２０分撹拌した。化合物９５（１５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を常温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し、並びに濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、化合物１７９（１１８ｍｇ、６９％）を得た。
【０３３８】
化合物１８０の合成
化合物１７９（１１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨを含むＴＨＦ（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分後、混合物を常温で３時間撹拌した。混合物を再び０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２０３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で５分後、混合物を常温で４５分間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を濃縮し、このように得られた粗生成物１８０を精製せずに次の段階に用いた。
【０３３９】
化合物１８１の合成
上記で得られた粗化合物１８０を含む８０％のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を４０℃で７時間２０分撹拌した。溶媒を回転式蒸発により除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水／Ｅｔ３Ｎ、７：２：０．５：０．５）により精製し、化合物１８１（７３ｍｇ、化合物１７９から９６％）を得た。
【０３４０】
化合物１８２の合成
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（３５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を常温で１時間２０分撹拌した。化合物１８１（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を常温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し、並びに濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水／Ｅｔ３Ｎ、７：２：０．５：０．５、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、７．５：２：０．５）により精製し、化合物１８２（５７ｍｇ、７９％）を得た。
【０３４１】
化合物１８３の合成
化合物１８２（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む８０％ＨＯＡｃ（１ｍＬ）の溶液を４０℃で数分間撹拌した後、溶媒を回転式蒸発により除去し、残渣を真空乾燥した。生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、少量のエーテルで処理した。塩を沈殿させ、真空乾燥し、ほの白い粉末として化合物１８３（６８ｍｇ、定量）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３６２．０９；Ｃ２３Ｈ４０ＮＯ２。
【０３４２】
化合物１８４の合成
塩化（４−クロロベンジル）トリフェニル−ホスホニウムによるオレフィン化を除いて、化合物１８３の合成について記載した手法を用いて、化合物１８４（３４ｍｇ）は、化合物９５から出発して、５１％の収率で調製した。他の注目すべき例外は、ＨＣｌを含むＭｅＯＨを使用してデシリレーション（ｄｅｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）／デケターリゼーション（ｄｅｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）の段階に作用すること（化合物１８１に類似する中間体を調製する）、並びに下記の二重結合水素化段階を含むことであった。化合物１８１に類似する中間体はＨ２雰囲気下で炭素に付けた触媒量の１０％Ｐｄを含むＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で処理された。触媒は濾過して取り除き、濾過物は濃縮した。粗中間体は８０％ＨＯＡｃで処理し、化合物１８４の酢酸塩を形成した。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４３４．６８；Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮＯ２。
【０３４３】
化合物１８５の合成
段階１：塩化（３−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウムの合成
塩酸３−（クロロメチル）ピリジン（５．１７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を含む水（８ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られる混合物をジエチルエーテルで三回抽出した。抽出物を混合し、塩水で二回洗浄し、乾燥し並びに濃縮した。残渣（３．２５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をキシレン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｈ３Ｐ（６．７０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３３〜１３４℃で一晩加熱した後、常温まで冷却した。固体の生成物を濾過し、トルエンで洗浄し、真空乾燥し、ピンクがかった固体として塩化（３−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウム（５．８６ｇ、４８％）を得た。
段階２：化合物１８５の合成
塩化（３−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウムによる置換を除いて、化合物１８４の合成について上述した手法を用いて、化合物１８５（１９ｍｇ）を、化合物９５から出発して、２０％の収率で調製された。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３８４．１５；Ｃ２５Ｈ３８ＮＯ２。
【０３４４】
実施例１９
本発明の代表的化合物である化合物１８９は下記の反応スキーム１９に従って調製され得る。化合物１８９に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物９３は実施例１０で上述する手法に従って調製され得る。
【０３４５】
【化３９】
0005529000.tif 000040
一般的に、二重結合の接触水素化は化合物１８６を生じる。水素化アルミニウムリチウムの還元はアシル基を脱離し、化合物１８７を生成する。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基及び環状ケタール基の両方を脱離し化合物１８８を生じる。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１８９を生成する。
【０３４６】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３４７】
化合物１８６の合成
化合物９３（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。触媒を濾過により取り除き、濾過物を濃縮した。粗化合物１８６（９８ｍｇ）を精製することなく次の段階に用いた。
【０３４８】
化合物１８７の合成
化合物１８６（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（９ｍＬ）の撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨを含むＴＨＦ（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分後、混合物を常温で６時間撹拌した。混合物を再び０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で５分後、混合物を常温で１時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮し、粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、化合物１８７を得た。
【０３４９】
化合物１８８の合成
上記で得られた化合物１８７を含む８０％ＨＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液を４０℃で７．５時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発により除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、８：２、次いで９：１）により精製し、化合物１８８（３５ｍｇ、化合物１８６から５９％）を得た。
【０３５０】
化合物１８９の合成
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（１９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を常温で１．５時間撹拌した。化合物１８８（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を常温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し、並びに濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７：３）により精製し、化合物１８９（３７ｍｇ、定量）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３２４．７４；Ｃ２０Ｈ３８ＮＯ２。
【０３５１】
実施例２０
本発明の代表的化合物である化合物１９２は下記の反応スキーム２０に従って調製され得る。化合物１９２に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。
【０３５２】
【化４０】
0005529000.tif 000041
一般的に、ハロゲン化アリール４−ＢｒＣ６Ｈ４ＯＥｔを用いたオレフィン９３のパラジウム触媒によるカップリングは化合物１９０を生成する。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基及び環状ケタールを脱離し化合物１９１を生じる。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物１９２を生成する。
【０３５３】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３５４】
化合物１９０の合成
化合物９３（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェネトール（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリ（オルトトリル）ホスフィン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１、次いで８５：１５）により精製し、化合物１９０（６１ｍｇ、４９％）を得た。
【０３５５】
化合物１９１の合成
化合物１９０を含む８０％のＨＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液を４０℃で７．５時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発により除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、８：２）により精製し、化合物１９１（２７ｍｇ、６０％）を得た。
【０３５６】
化合物１９２の合成
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ（１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を常温で１．５時間撹拌した。化合物１９１（２７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を常温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し、並びに濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製し、化合物１９２（１３ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４８４．６９；Ｃ３０Ｈ４６ＮＯ４。
【０３５７】
実施例２１
本発明の代表的化合物である化合物１９５〜２０１は下記の反応スキーム２１に従って調製され得る。化合物１９５〜２０１に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物８５は実施例９で上述する手法に従って調製され得る。
【０３５８】
【化４１】
0005529000.tif 000042
一般的に、遊離アルコールのＴＰＡＰ触媒による酸化は化合物１９３を生成する。塩化（２−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウム及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いるオレフィン化は化合物１９４を生じる。水素化アルミニウムリチウムの還元はアシル基を脱離し、化合物１９５を得る。
【０３５９】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３６０】
化合物１９３の合成
化合物８５（１１．６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に、ＴＰＡＰ（１．５０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（９．９８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１０分間、次いで常温で３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２、１：１；ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として化合物１９３（８．６１ｇ、７５％）を得た。
【０３６１】
化合物１９４の合成
段階１：塩化（２−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウムの合成
塩酸２−（クロロメチル）ピリジン（８．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を含む水（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．７４ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られる混合物をジエチルエーテルで四回抽出した。抽出物を混合し、塩水で二回洗浄し、乾燥し並びに濃縮した。残渣（５．７８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）に溶解し、Ｐｈ３Ｐ（１１．８９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で一晩加熱した後、常温まで冷却した。固体の生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、ほの白い固体として塩化（２−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウム（１５．７８ｇ、８３％）を得た。
段階２：化合物１９４の合成
ＫＯｔＢｕ（１３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び塩化（２−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウム（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を常温で１．５時間撹拌した。化合物１９３（１９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を常温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し並びに濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製し、化合物１９４（２０７ｍｇ、９０％）を得た。
【０３６２】
化合物１９５の合成
化合物１９４（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨを含むＴＨＦ（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分後、混合物を常温で６時間撹拌した。反応を再び０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４：１０Ｈ２Ｏ（６２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で５分後、混合物を常温で１時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物及び洗浄物を混合し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、化合物１９５（１３５ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９６．４３；Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ２。
【０３６３】
化合物１９６の合成
塩化（３−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウムによるオレフィン化を除いて、化合物１９５の合成について記載する手法を用いて、化合物１９６（９０ｍｇ）を、化合物１９３から出発して、６１％の収率で調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９６．１７；Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ２。
【０３６４】
化合物１９７の合成
臭化ヘキシルトリフェニルホスホニウムによるオレフィン化を除いて、化合物１９５の合成について記載する手法を用いて、化合物１９７（Ｚ−異性体、１２４ｍｇ）を、化合物１９３から出発して、８５％の収率で調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４０５．８６；Ｃ２６Ｈ４８ＮＯ２。
【０３６５】
化合物１９８及び化合物２０１の合成
臭化（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムによるオレフィン化を除いて、化合物１９５の合成について記載する手法を用いて、化合物１９８（Ｚ−異性体、１１４ｍｇ、６８％）、及び脱ベンジル化の産物である化合物２０１（Ｚ−異性体、１０ｍｇ、７％）を、化合物１９３から出発して調製した。化合物１９８：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４５２．５７；Ｃ３０Ｈ４４Ｏ３。化合物２０１：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３６３．１５；Ｃ２３Ｈ３９Ｏ３。
【０３６６】
化合物１９９の合成
臭化（２−ジメチルアミノエチル）トリフェニルホスホニウムによるオレフィン化、及び酢酸を用いた塩の形成を除いて、化合物１９５の合成について記載する手法を用いて、化合物１９９（Ｚ−異性体、９３ｍｇ）を、化合物１９３から出発して、５７％の収率で調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７６．０６；Ｃ２４Ｈ４２ＮＯ２。
【０３６７】
化合物２００の合成
塩化（４−クロロベンジル）トリフェニルホスホニウムによるオレフィン化を除いて、化合物１９５の合成について記載する手法を用いて、化合物２００（１１８ｍｇ）を、化合物１９３から出発して、７４％の収率で調製した。
【０３６８】
実施例２２
本発明の代表的化合物である化合物２０３は下記の反応スキーム２２に従って調製され得る。化合物２０３に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物１９３は実施例２１で上述する手法に従って調製され得る。
【０３６９】
【化４２】
0005529000.tif 000043
一般的に、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）を含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物２０２を生成する。水素化アルミニウムリチウムはエステル基を還元し、化合物２０３を得る。
【０３７０】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３７１】
化合物２０２の合成
化合物１９３（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（７４２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を、６７℃で一晩、次いで８０℃で一日撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製し、化合物２０２（３２８ｍｇ、９６％）を得た。
【０３７２】
化合物２０３の合成
化合物２０２（１７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨを含むＴＨＦ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分後、混合物を常温で６時間１０分撹拌した。反応を再度０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４：１０Ｈ２Ｏ（７１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で５分後、混合物を常温で１時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物及び洗浄物を混合し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、化合物２０３（６６ｍｇ、４９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３３１．０６；Ｃ２２Ｈ３５Ｏ２。
【０３７３】
実施例２３
化合物２１０〜２１２は下記の反応スキーム２３に従って調製され得る。化合物２１０〜２１２に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物９０は実施例１０で上述する手法に従って調製され得る。
【０３７４】
【化４３】
0005529000.tif 000044
一般的に、遊離アルコールのＴＰＡＰ触媒による酸化は化合物２０５を生成する。塩化（４−クロロベンジル）トリフェニルホスホニウム及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物２０６及びＥ−異性体化合物２０７を生じる。水素化アルミニウムリチウムの還元はアシル基を脱離し、化合物２０８を生じる。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基及び環状ケタール基を還元し、化合物２０９を生じる。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物２１０を得る。
【０３７５】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３７６】
化合物２０５の合成
化合物２０４（８．６０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に、ＴＰＡＰ（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（５．７６ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で５分間、次いで常温で撹拌した。３時間後、追加のＴＰＡＰ（０．２９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１．９２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を続けた。全反応時間の５．５時間後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４９：１、１９：１、９：１、４：１）により精製し、白色固体として化合物２０５（５．１３ｇ、６０％）を得た。
【０３７７】
化合物２０６及び化合物２０７の合成
ＫＯｔＢｕ（０．１３６、１．１５ｍｍｏｌ）及び塩化（４−クロロベンジル）トリフェニルホスホニウム（０．４９６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を常温で１時間撹拌した後、化合物２０５（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色のガラスとして化合物２０６（０．０９３、３９％）及び無色のガラスとして化合物２０７（０．１２６ｇ、５３％）を得た。
【０３７８】
化合物２０８の合成
化合物２０６（０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５９ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４：１０Ｈ２Ｏでクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで濃縮し、粗化合物２０８（０．０８９ｇ、無色のガラス）を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３７９】
化合物２０９の合成
粗化合物２０８（０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）とともに８０％酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、４０℃で４．５時間、次いで常温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、無色のガラスとして粗化合物２０９（０．０７４ｇ）を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３８０】
化合物２１０の合成
ＫＯｔＢｕ（０．１２２、１．０３ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（０．３６８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を常温で１時間撹拌した後、化合物２０９（０．０７４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１、１：１）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２から濃縮した後、白色固体として化合物２１０（０．０３５ｇ、化合物２０５から２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１１．１４；Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＯ。
【０３８１】
化合物２１１の合成
化合物２０８の合成について記載した手法を用いて、化合物２０７（０．１２６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（０．８０ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．８０ｍｍｏｌ）と反応し、アルコール中間体（０．１２１ｇ、無色のガラス）を生じた。化合物２０９の合成について記載した手法を用いて、アルコール中間体（０．２０ｍｍｏｌ）をケトン中間体（０．１０４ｇ、無色のガラス）に変換した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１、７：３、３：２、１：１）に異なる溶媒系を用いたことを除いて、化合物２１０の合成について記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．２０ｍｍｏｌ）はアルケンに変換された。ＣＨ２Ｃｌ２からの濃縮を淡黄色の固体として化合物２１１（０．０５８ｇ、化合物２０５から３６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１１．０９；Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＯ。
【０３８２】
化合物２１２の合成
シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：０．７５：０．２５）に異なる溶媒系を用いたことを除いて、化合物２０６の合成について記載した手法を用いて、化合物２０５（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）は臭化（２−ジメチルアミノエチル）トリフェニルホスホニウム（０．４８５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と反応し、アミン中間体（０．２０４ｇ、９３％、黄色の油）を生じた。２．５時間後に０．７６ｍＬの追加のＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加したこと且つ全反応時間が５．５時間であったことを除いて、化合物２０８の合成について記載した手法を用いて、アミン中間体（０．３５ｍｍｏｌ）はＬｉＡｌＨ４（０．７６ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．７６ｍＬ）と反応し、アルコール中間体（０．２０３ｇ、無色のガラス）を生じた。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを添加しなかったこと且つ反応混合物を加熱しなかったことを除いて、化合物２０９の合成について記載した手法を用いて、アルコール中間体（０．３５ｍｍｏｌ）は酢酸塩（０．１８９ｇ、無色のガラス）としてケトン中間体に変換された。０．３３１ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕ、１．００ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及び１５ｍＬのＴＨＦを使用し、クエンチ後、反応混合物を濃縮し、次いでシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：０．９：０．１、９：０．７５：０．２５）により精製したことを除いて、化合物２１０の合成について記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．３５ｍｍｏｌ）はアルケンに変換された。アルケンの混合物、８０％ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を回転式蒸発により濃縮した。Ｅｔ２Ｏからの沈殿を白色固体として化合物２１２（０．０７２ｇ、化合物２０５から４３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７５．９８；Ｃ２４Ｈ４２ＮＯ２。
【０３８３】
実施例２４
本発明の代表的化合物である化合物２１９〜２２２は下記の反応スキーム２４に従って調製され得る。化合物２１９〜２２２に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物３５は実施例３で上述する手法に従って調製され得る。
【０３８４】
【化４４】
0005529000.tif 000045
一般的に、無水酢酸及びＤＭＡＰを含むピリジンとの反応は化合物２１３を生成する。ＨＣｌ及び水を含むＴＨＦによる処理は環状ケタール基を脱離し、化合物２１４を生じる。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物２１５を生じる。フッ化テトラブチルアンモニウムはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を脱離し、化合物２１６を生じる。遊離アルコールのＴＰＡＰ触媒による酸化は化合物２１７を生成する。臭化（２−ジメチルアミノエチル）トリフェニルホスホニウム及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物２１８を生じる。水素化アルミニウムリチウムの還元はアシル基を脱離し、化合物２１９を生じる。８０％酢酸による処理は塩化合物２２０を形成する。
【０３８５】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３８６】
化合物２１３の合成
化合物３５（６７ｍｍｏｌ）を含む０℃のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１２．７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した後、乾燥するまで濃縮し、粗化合物２１３を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３８７】
化合物２１４の合成
化合物２１３（６７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物を６０〜６５℃で２時間撹拌した後、常温まで冷却した。Ｋ２ＣＯ３を用いて、混合物をｐＨ＝７．０〜８．０に調整し、水及びＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。ＥｔＯＡｃからの沈殿により、化合物２１４（白色固体）を含む粗混合物を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３８８】
化合物２１５の合成
ＫＯｔＢｕ（９．４３ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（３０．０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物を常温で撹拌した後、粗化合物２１４（６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温で２時間撹拌した。反応を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥するまで濃縮した後、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で処理し、濾過し、濾過物を乾燥するまで濃縮した。残渣をピリジンに溶解し、無水酢酸を添加した。混合物を常温で２時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥するまで濃縮し、粗化合物２１５を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３８９】
化合物２１６の合成
粗化合物２１５（６７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ）中の混合物を、常温で２時間、次いで７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として化合物２１６（６．１２ｇ、化合物３５から２２％）を得た。
【０３９０】
化合物２１７の合成
化合物２１６（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液に、ＴＰＡＰ（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（４．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で撹拌した。２時間後、追加のＴＰＡＰ（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を続けた。３時間の全反応時間後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し、白色固体として化合物２１７（２．９ｇ、４８％）を得た。
【０３９１】
化合物２１８の合成
ＫＯｔＢｕ（０．１５７、１．３３ｍｍｏｌ）及び臭化（２−ジメチルアミノエチル）トリフェニルホスホニウム（０．５６３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を常温で１時間撹拌した後、化合物２１７（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：０．７５：０．２５）により精製し、白色の泡として化合物２１８（０．１９７、８８％）を得た。
【０３９２】
化合物２１９の合成
化合物２１８（０．１９７ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．９８ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で４時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：０．７５：０．２５、９：０．５：０．５）により精製し、白色固体として化合物２１９を得て、次の反応に用いた。
【０３９３】
化合物２２０の合成
化合物２１９、８０％ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を回転式蒸発により濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２からの濃縮を白色の泡として化合物２２０（０．１５４ｇ、化合物２１７から７２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７５．９６；Ｃ２４Ｈ４２ＮＯ２。
【０３９４】
化合物２２１及び化合物２２２の合成
シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１、３：２）に異なる溶媒系を用いたことを除いて、化合物２１８の合成について記載した手法を用いて、化合物２１７（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を塩化（３−ピリジルメチル）トリフェニルホスホニウム（０．５１９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と反応し、アルケン中間体の混合物（０．１９５ｇ、無色のガラス）を生じた。反応時間が３時間であったこと且つシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）に異なる溶媒系を用いたことを除いて、化合物２１９の合成について記載した手法を用いて、アルケン中間体混合物（０．４１ｍｍｏｌ）はＬｉＡｌＨ４（０．８１ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．８１ｍＬ）と反応し、ＣＨ２Ｃｌ２からの濃縮後、白色の泡として化合物２２１（Ｚ−異性体）（０．０３７ｇ、化合物２１７から１９％）を得、Ｅｔ２Ｏからの沈殿後、白色固体として化合物２２２（Ｅ−異性体）（０．０４７ｇ、化合物２１７から２４％）を得た。化合物２２１：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９５．９８；Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ２。化合物２２２：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９５．９６；Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ２。
【０３９５】
実施例２５
本発明の代表的化合物である化合物２２５は下記の反応スキーム２５に従って調製され得る。化合物２２５に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物７６は反応スキーム８で上述する手法に従って調製され得る。
【０３９６】
【化４５】
0005529000.tif 000046
一般的に、トリフェニルホスフィン及び水を含むＴＨＦと化合物７６の反応はアジド基を還元し、化合物２２３を生じる。アミン基はＭｓＣｌ及びトリエチルアミンを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いてスルホンアミド化合物２２４に変換される。炭酸カリウムを含むメタノール及び水を用いた処理は化合物２２５を生成する。
【０３９７】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０３９８】
化合物２２３の合成
化合物７６（６．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．８５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、水（３．７２ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を４０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９０：１０、次いで９０：１０：３）により精製し、白色の泡として化合物２２３（４．５９ｇ、８１％）を得た。
【０３９９】
化合物２２４の合成
化合物２２３（２５０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（７２μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２５８μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２を常温で１．５時間アルゴン下で撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）でクエンチした。溶液を更に水（５ｍＬ）で希釈し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を水及び塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１、次いで１：１）により精製し、白色の泡として化合物２２４（３１０ｍｇ、定量）を得た。
【０４００】
化合物２２５の合成
化合物２２４（２２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の溶液を２時間還流加熱した。反応混合物を濃縮した後、水及びＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水及び塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０、次いで１９：１、次いで９：１）により精製した。純粋な画分から得た残渣を最小のＭｅＯＨ及びアセトニトリル（５ｍＬ）から濃縮して、白色粉末として化合物２２５（１３２ｍｇ、７２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３８１．９０；Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ３Ｓ、３６３．８５；Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ２Ｓ。
【０４０１】
実施例２６
本発明の代表的化合物である化合物２２７は下記の反応スキーム２６に従って調製され得る。化合物２２７に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物７７は実施例８で上述する手法に従って調製され得る。
【０４０２】
【化４６】
0005529000.tif 000047
一般的に、無水酢酸及びＤＭＡＰを含むピリジンと化合物７７の反応はヒドロキシル基及びアミノ基をアシル化し化合物２２６を生成する。選択的な酢酸塩の水素化アルミニウムリチウム還元は化合物２２７を生じる。
【０４０３】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４０４】
化合物２２６の合成
化合物７７（２０８ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２１４μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ）及びピリジン（５ｍＬ）の溶液を常温で一晩撹拌した。反応を塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残りの溶媒をトルエンとの共蒸留により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物２２６（２３５ｍｇ、８１％）を得た。
【０４０５】
化合物２２７の合成
ＬｉＡｌＨ４（１．５７ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）溶液を氷冷した化合物２２６（２３５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、溶液を常温でさらに２時間維持した。反応をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。１時間後、ＭｇＳＯ４を添加し、溶液を濾過し並びに濃縮した。得られる結晶固体をＥｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで順に粉砕し、白色粉末として化合物２２７（１２８ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３８６．４８；Ｃ２２Ｈ３７ＮＮａＯ３。
【０４０６】
実施例２７
本発明の代表的化合物である化合物２２９及び化合物２３１〜２３３は下記の反応スキーム２７に従って調製され得る。化合物２２９及び化合物２３１〜２３３に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２２３は実施例２５で上述する手法に従って調製され得る。
【０４０７】
【化４７】
0005529000.tif 000048
一般的に、塩化ベンゾイルと化合物２２３などのアミノ化合物との反応はアミド化合物２３０を生成する。水素化アルミニウムリチウムはアミド及び酢酸塩を還元し化合物２３１を生じる。８０％酢酸による処理は塩化合物２３２を形成する。
【０４０８】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４０９】
化合物２３０の合成
化合物２２３（４０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．１７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ）、ピリジン（４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液を常温で２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した後、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４５：５５）により精製し、無色のシロップとして化合物２３０（４９０ｍｇ、９６％）を得た。
【０４１０】
化合物２３１の合成
ＬｉＡｌＨ４（６ｘ４．８ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）溶液を３日間にわたってアルゴン下で還流しながら化合物２３０（４９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応を氷で冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。２０分後、溶液を濾過し並びに濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、結晶固体として化合物２３１（３９５ｍｇ、３９％）を得た。
【０４１１】
化合物２３２の合成
化合物２３１（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び８０％ＡｃＯＨの溶液を、４０℃で１０分間加熱した。溶液を濃縮して白色の泡として化合物２３２（１６２ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１２．１６；Ｃ２７Ｈ４２ＮＯ２。
【０４１２】
化合物２３３の合成
塩化カルボニルシクロプロパンによる置換を除いて、化合物２３２の合成について記載した手法を用いて、化合物２３３（２３１ｍｇ）は、化合物２２３から出発して、６７％の収率で白色固体として調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７６．３５；Ｃ２４Ｈ４２ＮＯ２。
【０４１３】
化合物２２９の合成
化合物２３２の合成について記載した手法を用いて、化合物２２９（５４９ｍｇ）は、化合物２２６から出発して、３６％の収率でガラス様固体として調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３５０．６３；Ｃ２２Ｈ４０ＮＯ２。
【０４１４】
実施例２８
本発明の代表的化合物である化合物２３５〜２３６は下記の反応スキーム２８に従って調製され得る。化合物２３５〜２３６に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２２３は実施例２５で上述する手法に従って調製され得る。
【０４１５】
【化４８】
0005529000.tif 000049
一般的に、ホルムアルデヒドなどのアルデヒド及びＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤と化合物２２３などのアミノ化合物との反応は、化合物２３４などの第三アミノ化合物を生じる。水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤はエステルで保護されたヒドロキシルを還元するために使用し、化合物２３５を生じる。８０％酢酸による処理は酢酸アンモニウム塩化合物２３６を形成する。
【０４１６】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４１７】
化合物２３４の合成
ＮａＢＨ３ＣＮ（２ｘ２５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、化合物２２３（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３７％ＣＨ２Ｏ水（０．１ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）の常温溶液に２５分にわたって添加した。１５分後、溶液のｐＨを８０％酢酸の滴下によりｐＨ７に調整した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、化合物２３４（１０４ｍｇ、９８％）を得た。
【０４１８】
化合物２３５の合成
ＬｉＡｌＨ４（５．５ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）溶液をアルゴン下で氷冷した化合物２３４（４９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に添加した。２５分後、冷槽を除去し、反応を常温で４時間継続した。反応を氷で冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。常温で１０分後、溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過物を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１６：３：１）により精製し、結晶固体として化合物２３５（２９４ｍｇ、７４％）を得た。
【０４１９】
化合物２３６の合成
化合物２３５（２８７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、４０℃で１０分間撹拌した後、濃縮した。アセトニトリル中最小のメタノールから反復して濃縮し、白色固体として化合物２３６（２８７ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３５０．６９；Ｃ２２Ｈ４０ＮＯ２。
【０４２０】
実施例２９
本発明の代表的化合物である化合物２４０〜２４１は下記の反応スキーム２９に従って調製され得る。化合物２４０〜２４１に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２２３は実施例２５で上述する手法に従って調製され得る。
【０４２１】
【化４９】
0005529000.tif 000050
一般的に、アミノ化合物は塩化２−ニトロベンゼンスルホニルなどの塩化スルホニルを用いて化合物２２３の反応などのスルホンアミドに変換され、化合物２３７を生じうる。次いで、２３７などの化合物のスルホンアミド窒素はヨウ化メチルなどの求電子試薬でアルキル化され、２３８などのアミン化合物を生じうる。スルホンアミドはチオフェノレート・アニオンなどの求核試薬を用いた反応により開裂し、化合物２３９を生成し得る。アセテートは塩基加水分解により除去され化合物２４０を生じうる。８０％酢酸による処理は酢酸アンモニウム塩化合物２４１を形成する。
【０４２２】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４２３】
化合物２３７の合成
塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１９４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で化合物２２３（２９６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の氷冷溶液に添加した。３０分後、冷槽を除去し、反応を常温で１時間継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮して、淡黄色の固体として化合物２３７（４３３ｍｇ、１００％）を得た。
【０４２４】
化合物２３８の合成
ＭｅＩ（６０μＬ及び２ｘ３０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で化合物２３７（４３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に７時間にわたって添加した。常温で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮し、粗化合物２３８を得て、更に精製せずに次の段階に用いた。
【０４２５】
化合物２３９の合成
化合物２３８（未精製、０．７３ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＨ（２２５μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（７１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）の溶液を５５℃で１．５時間アルゴン下で加熱した。常温の反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９０：１０：２）により精製し、淡黄色の油として化合物２３９（２６８ｍｇ、８８％）を得た。
【０４２６】
化合物２４０の合成
化合物２３９（２６８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、水中１０％ＫＯＨ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を５５℃で４時間加熱した。常温の反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ、８０：１５：５：１．５、次いで７０：２０：１０：２）により精製し、白色の泡として化合物２４０（１８２ｍｇ、８５％）を得た。
【０４２７】
化合物２４１の合成
化合物２４０（１８２ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及び８０％ＡｃＯＨの溶液を４０℃で１５分間加熱した後、濃縮した。残りの溶媒をメタノールとの共蒸留により除去し、淡黄色の泡として化合物２４１（２１０ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３３６．０８；Ｃ２１Ｈ３８ＮＯ２。
【０４２８】
実施例３０
本発明の代表的化合物である化合物２４２は下記の反応スキーム３０に従って調製され得る。化合物２４２に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物７７は実施例８で上述する手法に従って調製され得る。
【０４２９】
【化５０】
0005529000.tif 000051
一般的に、７７のような塩酸ピラゾール−１−カルボキサミジン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を含むメタノールなどのアミノ化合物の反応は化合物２４２を生じる。
【０４３０】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４３１】
化合物２４２の合成
化合物７７（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、塩酸ピラゾール−１−カルボキサミジン（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１６５μＬ）の溶液を常温で３日間アルゴン下で撹拌した。スラリーをＥｔ２Ｏ中で粉砕し、溶媒を移し、白色の粉末を得た。次に、固体を３ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶し、白色固体として化合物２４２（６４ｍｇ、４８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３６４．０６；Ｃ２１Ｈ３８Ｎ３Ｏ２。
【０４３２】
実施例３１
本発明の代表的化合物である化合物２４３〜２５０は下記の反応スキーム３１に従って調製され得る。化合物２４３〜２５０に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物７７は実施例８で上述する手法に従って調製され得る。
【０４３３】
【化５１】
0005529000.tif 000052
一般的に、イソブチルアルデヒドなどのケトン又はアルデヒドを用いた化合物７７などのアミノ化合物の還元的アミノ化は化合物２４３などのアミンを生じる。８０％酢酸による処理は塩化合物２４４を生成する。
【０４３４】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４３５】
化合物２４３の合成
化合物７７（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）の撹拌混合物に、イソブチルアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１９７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で三日間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物及び洗浄物を混合し濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１、次いで８：２）により精製し、化合物２４３（７９ｍｇ、６７％）を得た。
【０４３６】
化合物２４４の合成
化合物２４３（７９ｍｇ）を含む８０％ＨＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液を４０℃で数分間撹拌した後、回転式蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨで数回共蒸留し、真空乾燥した。生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、少量のアセトニトリルで処理した。溶媒を除去し、生成物を真空乾燥し、化合物２４４（９１ｍｇ、９９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７８．２１；Ｃ２４Ｈ４４ＮＯ２。
【０４３７】
化合物２４５の合成
１−メチル−４−ピペリドンによる置換を除いて、化合物２４４の合成で記載した手法を用いて、化合物２４５（１８３ｍｇ）は、化合物７７から出発して、定量的な収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１９．２１；Ｃ２６Ｈ４７Ｎ２Ｏ２。
【０４３８】
化合物２４６の合成
３−ニトロベンズアルデヒドによる置換を除いて、化合物２４４の合成で記載した手法を用いて、化合物２４６（５８ｍｇ）は、化合物７７から出発して、３５％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４５７．２２；Ｃ２７Ｈ４１Ｎ２Ｏ４。
【０４３９】
化合物２４７の合成
ピペロナールによる置換を除いて、化合物２４４の合成で記載した手法を用いて、化合物２４７（１６１ｍｇ）は、化合物７７から出発して、９９％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４５６．１２；Ｃ２８Ｈ４２ＮＯ４。
【０４４０】
化合物２４８の合成
ピロール−２−カルボキサルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）による置換を除いて、化合物２４４の合成で記載した手法を用いて、化合物２４８（１３１ｍｇ）は、化合物７７から出発して、９１％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４０１．１５；Ｃ２５Ｈ４１Ｎ２Ｏ２。
【０４４１】
化合物２４９の合成
２−フルアルデヒドによる置換を除いて、化合物２４４の合成で記載した手法を用いて、化合物２４９（８８ｍｇ）は、化合物７７から出発して、６１％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４０２．２３；Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３。
【０４４２】
化合物２５０の合成
３−ピリジンカルボキサルデヒドによる置換を除いて、化合物２４４の合成で記載した手法を用いて、化合物２５０（５９ｍｇ）は、化合物７７から出発して、４０％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１３．２２；Ｃ２６Ｈ４１Ｎ２Ｏ２。
【０４４３】
実施例３２
本発明の代表的化合物である化合物２５２〜２６１は下記の反応スキーム３２に従って調製され得る。化合物２５２〜２６１に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物１９３は実施例９で上述する手法に従って調製され得る。
【０４４４】
【化５２】
0005529000.tif 000053
一般的に、ピロリジンなどのアミンを用いた化合物１９３などのケトン化合物又はアルデヒド化合物の還元的アミン化は化合物２５１などのアミンを生成する。水素化アルミニウムリチウムの還元はアシル基を脱離し、化合物２５２を生成する。８０％酢酸による処理は塩化合物２５３を生成する。
【０４４５】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４４６】
化合物２５１の合成
化合物１９３（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（７．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ピロリジン（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）、及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で三日間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物及び洗浄物を混合し濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、８：２：０．５）により精製し、化合物２５１（１５５ｍｇ、９１％）を得た。
【０４４７】
化合物２５２の合成
化合物２５１（１５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、１ＭのＬＡＨを含むＴＨＦ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分後、混合物を常温で５時間４０分撹拌した。反応を再び０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で５分後、混合物を常温で１時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物及び洗浄物を混合し濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水／Ｅｔ３Ｎ、８：１：０．５：０．５）により精製し、化合物２５２（１２１ｍｇ、９２％）を得た。
【０４４８】
化合物２５３の合成
化合物２５２（１２１ｍｇ）を含む８０％ＨＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液を４０℃で数分間撹拌した後、回転式蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨで数回共蒸留し、真空乾燥した。生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、少量のアセトニトリルで処理した。溶媒を除去し、生成物を真空乾燥して、化合物２５３（１４７ｍｇ、定量）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７６．２４；Ｃ２４Ｈ４２ＮＯ２。
【０４４９】
化合物２５４の合成
エタノールアミンによる置換を除いて、化合物２５３の合成で記載した手法を用いて、化合物２５４（８４ｍｇ）は、化合物１９３から出発して、５１％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３６６．１３；Ｃ２２Ｈ４０ＮＯ３。
【０４５０】
化合物２５５の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンによる置換を除いて、化合物２５３の合成で記載した手法を用いて、化合物２５５（３８ｍｇ）は、化合物１９３から出発して、２０％の収率で調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９３．１１；Ｃ２６Ｈ４９Ｎ２Ｏ４。
【０４５１】
化合物２５６の合成
シクロヘキシルアミンによる置換を除いて、化合物２５３の合成で記載した手法を用いて、化合物２５６（１５４ｍｇ）は、化合物１９３から出発して、８７％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４０４．２８；Ｃ２６Ｈ４６ＮＯ２。
【０４５２】
化合物２５７の合成
３−（アミノメチル）ピリジンによる置換を除いて、化合物２５３の合成で記載した手法を用いて、化合物２５７（１２２ｍｇ）は、化合物１９３から出発して、６５％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１３．１５；Ｃ２６Ｈ４１Ｎ２Ｏ２。
【０４５３】
化合物２５８の合成
フルフリルアミンによる置換を除いて、化合物２５３の合成で記載した手法を用いて、化合物２５８（８３ｍｇ）は、化合物１９３から出発して、４７％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４０２．２０；Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３。
【０４５４】
化合物２５９の合成
３−フルオロアニリンによる置換及び塩の形成段階が無いことを除いて、化合物２５３の合成で記載した手法を用いて、化合物２５９（８６ｍｇ）は、化合物１９３から出発して、５７％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１６．０８；Ｃ２６Ｈ３９ＦＮＯ２。
【０４５５】
化合物２６０の合成
３−アミノピリジンによる置換を除いて、化合物２５９の合成で記載した手法を用いて、化合物２６０（４２ｍｇ）は、化合物１９３から出発して、２８％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９９．２０；Ｃ２５Ｈ３９Ｎ２Ｏ２。
【０４５６】
化合物２６１の合成
ｍ−トルイジンによる置換を除いて、化合物２５９の合成で記載した手法を用いて、化合物２６１（９１ｍｇ）を、化合物１９３から出発して、６０％の収率で調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１２．２０；Ｃ２７Ｈ４２ＮＯ２。
【０４５７】
実施例３３
本発明の代表的化合物である化合物２７０は下記の反応スキーム３３に従って調製され得る。化合物２７０に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２６２は米国特許第６，０４６，１８５号に記載する手法に従って調製され得る。
【０４５８】
【化５３】
0005529000.tif 000054
一般的に、ＴＢＳＣｌ及びイミダゾールを含むＤＭＦによる処理は、一つのヒドロキシルを選択的に保護し、化合物２６３を生成する。ＮａＩＯ４酸化はジアルデヒド化合物２６４を生じる。水素化ホウ素ナトリウムの還元は化合物２６５を生じる。無水酢酸及びＤＭＡＰを含むピリジンとの反応は一つのヒドロキシルを選択的に保護し、化合物２６６を生じる。遊離のヒドロキシルはＭｓＣｌ及びピリジンを用いて反応し、メシラート化合物２６７を生成する。ＤＭＦ中イミダゾールのアニオンによるメシラートの置換は化合物２６８を生成する。水素化アルミニウムリチウムはアシル基を脱離し、化合物２６９を生じる。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基を脱離し、化合物２７０を生成する。
【０４５９】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４６０】
化合物２６３の合成
冷水槽で冷却した粗化合物２６２（８６．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（９０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１１．８ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１５．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で２．５時間撹拌した後、冷水槽で冷却した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。層分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに乾燥するまで濃縮し、白色の泡として化合物２６３（３８．０ｇ、定量）を得た。
【０４６１】
化合物２６４の合成
冷水槽で冷却した化合物２６３（３８．０ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３６．９ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を含む水（１２０ｍＬ）のスラリーを添加した。反応混合物を常温で１．５時間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。層分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに乾燥するまで濃縮し、粗化合物２６４を得て、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０４６２】
化合物２６５の合成
粗化合物２６４（８６．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）の０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（６．５３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、０℃で１５分間、次いで常温で１時間撹拌した。混合物を冷水槽で冷却し、ｐＨ＝７．０まで、８０％酢酸でクエンチした。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。層分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに乾燥するまで濃縮した。残渣をヘキサン（１５０ｍＬ）とともに２時間撹拌した後、沈殿を濾過して取り出し、ヘキサン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥して、白色固体として化合物２６５（１９．８ｇ、化合物２６３から５２％）を得た。
【０４６３】
化合物２６６の合成
冷水槽で冷却した化合物２６５（１７．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）及びピリジン（５０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（４．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を常温で１．５時間撹拌した。塩水（１２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。層分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物を塩水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４９：１、１９：１、９：１、４：１）により精製し、白色固体として化合物２６６（１１．０ｇ、５９％）を得た。
【０４６４】
化合物２６７の合成
化合物２６６（２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＭsＣｌ（０．３９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を常温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した後、水性洗浄物を混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥し並びに濃縮して、ほの白い固体として化合物２６７（２．８ｇ、１００％）を得た。
【０４６５】
化合物２６８の合成
イミダゾール（６６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の常温の撹拌溶液に、ＮａＨ（３９ｍｇ、鉱物油中６０％、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌後、混合物を透明になり、固体の化合物２６７（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間４５分撹拌した後、常温で一晩置いた。混合物をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し並びに濃縮した。粗化合物２６８を精製せずに次の段階に用いた。
【０４６６】
化合物２６９の合成
化合物２６８（０．３６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨを含むＴＨＦ（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分後、混合物を常温で５時間撹拌した。反応を再び０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で５分後、混合物を常温で１時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物及び洗浄物を混合し濃縮した。粗化合物２６９を精製せずに次の段階に用いた。
【０４６７】
化合物２７０の合成
粗化合物２６９（０．３６ｍｍｏｌ）を含む８０％ＨＯＡｃ（４ｍＬ）の溶液を４０℃で６．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、８：１．５：０．５）で精製し、化合物２７０（１１０ｍｇ、化合物２６７から８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７２．８７；Ｃ２３Ｈ３７Ｎ２Ｏ２。
【０４６８】
実施例３４
本発明の代表的化合物である化合物２７６〜２７７は下記の反応スキーム３４に従って調製され得る。化合物２７６〜２７７に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２６７は実施例３３で上述する手法に従って調製され得る。
【０４６９】
【化５４】
0005529000.tif 000055
一般的に、ＮａＮ３を含むＤＭＦによるメシラートのアジド置換は化合物２７１を生成する。アセテートの塩基加水分解は化合物２７２を生じる。ＴＰＡＰ触媒によるヒドロキシル基の酸化は化合物２７３を生成する。シクロペンチルアミンによる還元的アミン化は化合物２７４を生じる。水素化アルミニウムリチウムはアジドを還元して化合物２７５を生成する。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基を脱離して化合物２７６を生成する。カラム精製後、８０％酢酸を用いてさらに処理し、塩化合物２７７を得る。
【０４７０】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４７１】
化合物２７１の合成
化合物２６７（１．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４２０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２６ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を常温まで冷却し、トルエン（３００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し並びに濃縮して化合物２７１（１．５６ｇ、９５％）を得た。
【０４７２】
化合物２７２の合成
化合物２７１（１．３５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ／３９ｍＬ）の混合物を常温で一晩撹拌した。溶媒の大半を回転式蒸発により除去し、残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥し、並びに濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５）により精製し、６９％の収率で化合物２７２（８５６ｍｇ）を得た。
【０４７３】
化合物２７３の合成
化合物２７２（８９２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＭＯ（３３３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＴＰＡＰ（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で２時間１５分撹拌した後、溶媒を回転式蒸発により除去した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製し、８７％の収率で化合物２７３（７６９ｍｇ）を得た。
【０４７４】
化合物２７４の合成
化合物２７３（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）の撹拌溶液に、シクロペンチルアミン（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１７０ｍｇ）、及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で２８時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物及び洗浄物を混合し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカ・カラムを通して濾過し、粗化合物２７４を更に精製することなく次の段階に用いた。
【０４７５】
化合物２７５の合成
化合物２７４（０．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、１Ｍ  ＬＡＨを含むＴＨＦ（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分後、混合物を常温で５．５時間撹拌した。反応を再び０℃まで冷却し、固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で５分後、混合物を常温で１時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物及び洗浄物を混合し濃縮した。粗化合物２７５を精製せずに次の段階に用いた。
【０４７６】
化合物２７６の合成
粗化合物２７５（０．３７ｍｍｏｌ）を含む８０％ＨＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液を４０℃で７．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水／Ｅｔ３Ｎ、６．５：２．５：０．５：０．５）により精製し、化合物２７６（７４ｍｇ、化合物２７３から５２％）を得た。
【０４７７】
化合物２７７の合成
化合物２７６（７４ｍｇ）を含む８０％ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）の溶液を常温で数分間撹拌した後、溶媒を回転式蒸発により除去した。残渣をＭｅＯＨで数回共蒸留し、真空乾燥した。生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、少量のアセトニトリルで処理した。溶媒を除去し、生成物を真空乾燥し、オフ・ホワイトの粉末として化合物２７７（９０ｍｇ、９３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３８８．９８；Ｃ２５Ｈ４５Ｎ２Ｏ。
【０４７８】
実施例３５
本発明の代表的化合物である化合物２８２〜３０６は下記の反応スキーム３５に従って調製され得る。化合物２８２〜３０６に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物１１３は実施例１２で上述する手法に従って調製され得る。
【０４７９】
【化５５】
0005529000.tif 000056
一般的に、イソブチルアミンなどのアミンを用いた化合物１１３などのケトン化合物又はアルデヒド化合物の還元的アミノ化は、化合物２７８などのアミンを生成する。水素化アルミニウムリチウムの還元はアシル基を脱離して、化合物２７９を生成する。８０％酢酸による処理はＴＢＳ基及び環状ケタールの両方を脱離して化合物２８０を生成する。ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及びＫＯｔＢｕを含むＴＨＦを用いたオレフィン化は化合物２８１を生成する。８０％酢酸による処理は塩化合物２８２を生成する。
【０４８０】
下記は上記で調製した化合物の具体例である。
【０４８１】
化合物２７８の合成
化合物１１３（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（０．１５ｇ）を含むＤＣＥ（５ｍＬ）中の混合物を常温で１時間撹拌した。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．３９５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温で５日間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト・ベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、塩水で二回洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油として化合物２７８及び化合物２７８のイミン（０．２４０ｇ）の混合物を得て、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０４８２】
化合物２７９の合成
化合物２７８及びそのイミン（０．３３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．９９ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで濃縮し、無色のガラスとして粗化合物２７９（０．１３７ｇ）を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０４８３】
化合物２８０の合成
粗化合物２７９（０．３３ｍｍｏｌ）を８０％酢酸（７ｍＬ）に溶解し、４０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより部分精製し、無色のガラスとして化合物２８０（０．０８３ｇ）を得た。
【０４８４】
化合物２８１の合成
ＫＯｔＢｕ（０．１８４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（０．５５７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物を常温で１．５時間撹拌した後、化合物２８１（０．０８３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより部分精製し、化合物２８１を得て、次の反応に用いた。
【０４８５】
化合物２８２の合成
化合物２８１（０．２ｍｍｏｌ）、８０％ＡｃＯＨ及びＭｅＯＨの混合物を回転式蒸発により濃縮した。残渣を水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ５ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。ヘキサンからの沈殿により、白色固体として化合物２８２（０．０４２ｇ、化合物１１３から２８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３６４．２２；Ｃ２３Ｈ４２ＮＯ２。
【０４８６】
化合物２８３の合成
０．３２９ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを使用したこと及び反応時間が４日間であったことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物１１３（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピリジン（０．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させイミン中間体（０．２２５ｇ、７７％、白色の泡）を得た。反応時間が５時間であったことを除いて、化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、イミン中間体（０．３７６ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（１５０ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１．５０ｍｍｏｌ）と反応させ、ＴＢＳが開裂した粗アルコール中間体（０．１６２ｇ、黄色の泡）を得た。２０ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと及び反応を常温で実施したことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体の混合物（０．３７６ｍｍｏｌ）はケトン中間体（０．０９５ｇ、無色のガラス）に変換された。０．１６３ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕ及び０．４９２ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＰＰｈ３Ｂｒを使用したこと、及びクエンチ後に反応混合物をセライトを通して濾過したことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．２３ｍｍｏｌ）はアルケンに変換された。Ｅｔ２Ｏからの沈殿により白色固体として化合物２８３（０．０１４ｇ、化合物１１３から７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９７．７５；Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ２。
【０４８７】
化合物２８４の合成
化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物１１３（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（０．１１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）と反応してアミン中間体（０．０５３ｇ、２７％、黄色の油）を得た。化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．０９６ｍｍｏｌ）はＬｉＡｌＨ４（０．１９ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１９ｍｍｏｌ）と反応し、ＴＢＳがいくらか開裂したアルコール中間体（０．０４０ｇ、無色のガラス）を得た。６ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと及び残渣を精製しなかったことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体の混合物は酢酸塩としてケトン中間体（０．０４１ｇ、無色のガラス）に変換された。化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．０９６ｍｍｏｌ）は粗アルケンに変換された。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しなかったことを除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、粗アルケンは酢酸塩に変換された。ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿により黄色固体として化合物２８４（０．０１５ｇ、化合物１１３から１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３５２．１２；Ｃ２１Ｈ３８ＮＯ３。
【０４８８】
化合物２８５の合成
０．２０ｇの４Åモレキュラーシーブを使用したこと、反応を０．３９５ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈで開始したこと、次いで２日後に０．２６３ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の追加のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを添加したこと、並びに全反応時間が６日間であったことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物１１３（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をフルフリルアミン（０．２７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させアミン中間体及びイミン中間体の混合物（０．２８３ｇ、白色の泡）を得た。反応時間が５時間であったことを除いて、化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン／イミン中間体の混合物（０．４８ｍｍｏｌ）はＬｉＡｌＨ４（１．４４ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１．４４ｍｍｏｌ）と反応し、大半のＴＢＳが開裂した粗アルコール中間体（０．２４８ｇ、黄色の油）を得た。２０ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと、反応を常温で実施したこと、及び精製後の残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、常温で一晩２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した後、濃縮したことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体の混合物（０．４８１ｍｍｏｌ）はＨＣｌ塩としてケトン中間体（０．１４６ｇ、黄色の油）に変換された。０．２３６ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕ及び０．７１５ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ化合物を使用したこと、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加したこと、並びにクエンチ後に反応混合物をセライトを通して濾過したことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．３３ｍｍｏｌ）は粗アルケンに変換された。化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、粗アルケンは酢酸塩に変換された。Ｅｔ２Ｏからの沈殿により淡褐色の固体として化合物２８５（０．０１３ｇ、化合物１１３から１４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３８８．１６；Ｃ２４Ｈ３８ＮＯ３。
【０４８９】
化合物２８６の合成
残渣が精製されなかったことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物１１３（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）と反応してアミン中間体及びイミン中間体の混合物（０．１９２ｇ、無色の油）を得た。化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン／イミン中間体の混合物（０．３３ｍｍｏｌ）はＬｉＡｌＨ４（０．９９ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．９９ｍｍｏｌ）と反応し、粗アルコール中間体（０．１３７ｇ、無色のガラス）を得た。残渣は精製しなかったことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体は酢酸塩としてケトン中間体（０．１４７ｇ、無色のガラス）に変換された。化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．３３ｍｍｏｌ）は粗アルケンに変換された。残渣はＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しなかったことを除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、粗アルケンは酢酸塩に変換された。ＣＨ２Ｃｌ２からの濃縮により淡黄色の固体として化合物２８６（０．０７２ｇ、化合物１１３から４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７９．０３；Ｃ２３Ｈ４３Ｎ２Ｏ２。
【０４９０】
化合物２８７の合成
化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物１１３（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）は２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）と反応してアミン中間体（０．１６５ｇ、７７％、黄色の油）を得た。化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．２７ｍｍｏｌ）はＬｉＡｌＨ４（０．５３ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．５３ｍｍｏｌ）と反応し、粗アルコール中間体（０．１３２ｇ、無色のガラス）を得た。８ｍＬの８０％酢酸を使用したことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体は酢酸塩としてケトン中間体（０．１０８ｇ、無色のガラス）に変換された。化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．２３ｍｍｏｌ）は粗アルケンに変換された。残渣はＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＥｔ２Ｏ（４ｘ５ｍＬ）で洗浄したことを除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、粗アルケンは酢酸塩に変換された。ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿により白色固体として化合物２８７（０．０５１ｇ、化合物１１３から３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１６．２６；Ｃ２７Ｈ４６ＮＯ２。
【０４９１】
化合物２８８の合成
残渣を精製しなかったことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物１１３（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）は４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）と反応してアミン中間体（０．２０５ｇ、９４％、無色の油）を得た。化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．３３ｍｍｏｌ）はＬｉＡｌＨ４（０．６６ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．６６ｍｍｏｌ）と反応し、粗アルコール中間体（０．１５０ｇ、無色のガラス）を得た。８ｍＬの８０％酢酸を使用したこと及び残渣は精製しなかったことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体は酢酸塩としてケトン中間体（０．２０３ｇ、茶色の油）に変換された。化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．３３ｍｍｏｌ）は粗アルケンに変換された。残渣を洗浄後シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製したことを除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、粗アルケンは酢酸塩に変換された。Ｅｔ２Ｏからの沈殿によりオフ・ホワイトの固体として化合物２８８（０．１０８ｇ、化合物１１３から６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４２１．１６；Ｃ２５Ｈ４５Ｎ２Ｏ３。
【０４９２】
化合物２８９の合成
０．１２５ｇの４Åモレキュラーシーブを使用したこと、反応を０．３２９ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈで開始したこと、次いで２日後に０．２１９ｇ（０．９８２ｍｍｏｌ）の追加のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを添加したこと、並びに全反応時間が６日間であったことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物１１３（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をｍ−トルイジン（０．２７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させアミン中間体（０．２４０ｇ、黄色の油）を得た。反応時間が５時間であったことを除いて、化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．４００ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（０．８０ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、０．８０ｍｍｏｌ）と反応させ、大半のＴＢＳが開裂した粗アルコール中間体（０．２２４ｇ、黄色の油）を得た。２０ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと及び反応を常温で実施したことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体の混合物（０．４００ｍｍｏｌ）はケトン中間体（０．１３５ｇ、淡褐色の固体）に変換された。０．２３８ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕ及び０．７１９ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＰＰｈ３Ｂｒを使用したこと、クエンチ後に反応混合物をセライトを通して濾過したことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．３４ｍｍｏｌ）はアルケンに変換された。ＣＨ２Ｃｌ２からの濃縮により黄色の泡として化合物２８９（０．０９５ｇ、化合物１１３から４９％）を得た。
【０４９３】
化合物２９０の合成
０．１０ｇの４Åモレキュラーシーブ及び６ｍＬのＤＣＥを使用したこと、反応を０．１６５ｇ（０．７４０ｍｍｏｌ）のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈで開始したこと、次いで８時間後に０．０８３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の追加のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを添加したこと、並びに全反応時間が２日間であったことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物１１３（０．１９７ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（０．２１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させアミン中間体（０．１７１ｇ、７３％、無色のガム）を得た。６ｍＬのＴＨＦを使用したこと及び反応時間が５時間であったことを除いて、化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．２８ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（０．５６ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させ、ＴＢＳが開裂した粗アルコール中間体（０．１３２ｇ、無色のゴム）を得た。アルコールを８０％酢酸の代わりに２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）で処理したこと及び反応を常温で実施したことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体の混合物（０．２８ｍｍｏｌ）はケトン中間体（０．０９５ｇ、無色のガラス）に変換された。０．１６２ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕ、０．５１４ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及び１３ｍＬのＴＨＦを使用したこと、並びにクエンチ後に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した後、セライトを通して濾過したことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．２４ｍｍｏｌ）はアルケンに変換された。ＡＣＮからの沈殿により白色固体として化合物２９０（０．０６３ｇ、化合物１１３から４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３８２．０６；Ｃ２５Ｈ３６ＮＯ２。
【０４９４】
化合物２９１の合成
３−フルオロベンジルアミンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物２９１（０．０３９ｇ）は、化合物９５から出発して、２３％の収率で黄色の固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１６．２１；Ｃ２６Ｈ３９ＦＮＯ２。
【０４９５】
化合物２９２の合成
モルホリンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物２９２（０．０８９ｇ）は、化合物９５から出発して、５８％の収率で紅梅色の固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７８．１２；Ｃ２３Ｈ４０ＮＯ３。
【０４９６】
化合物２９３の合成
３，４−（メチレンジオキシ）アニリンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物２９３（０．０６８ｇ）は、化合物９５から出発して、４５％の収率で白色固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４２８．３７；Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ４。
【０４９７】
化合物２９４の合成
イソブチルアミンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物２９４（０．１１１ｇ）は、化合物９５から出発して、７５％の収率でオレンジ色の固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３６４．１２；Ｃ２３Ｈ４２ＮＯ２。
【０４９８】
化合物２９５の合成
シクロヘキシルアミンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物２９５（０．０２９ｇ）は、化合物９５から出発して、１８％の収率でオレンジ色の固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９０．１２；Ｃ２５Ｈ４２ＮＯ２。
【０４９９】
化合物２９６の合成
Ｎ−メチルアニリンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物２９６（０．０４０ｇ）は、化合物９５から出発して、２８％の収率でオレンジ色の固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９７．８６；Ｃ２６Ｈ４０ＮＯ２。
【０５００】
化合物２９７の合成
０．２０ｇの４Åモレキュラーシーブ及び７ｍＬのＤＣＥを使用したこと、混合物はＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを添加する前に１時間撹拌したこと、反応時間は３日間であったこと、並びに残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）により精製したことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物９５（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピリジン（０．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させアミン中間体（０．２６６ｇ、９０％、無色のガラス）を得た。反応時間が一晩であったことを除いて、化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．４４ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（０．９８ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、０．９８ｍｍｏｌ）と反応させ、アルコール中間体（０．２５５ｇ、黄色の泡）を得た。２０ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと、反応は常温で４日間行ったこと、並びに残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎ、９：１：０．２５：０．２５）により精製したことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、アルコール中間体（０．４６ｍｍｏｌ）は遊離のアミンとしてケトン中間体（０．０３９ｇ、淡褐色の固体）に変換された。０．０６９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕ、０．２０９ｇ（０．５８５ｍｍｏｌ）のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ及び７ｍＬのＴＨＦを使用したこと、反応物をケトン中間体溶液を添加する前に１時間撹拌したこと、並びに反応時間は２日間であったことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．０９７ｍｍｏｌ）は粗アルケンに変換された。残渣はクロマトグラフィーにより精製されなかったことを除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、粗アルケンは黄色のガラスとして化合物２９７（０．０１１ｇ、ＩＮＴ１７０３から５％）へと変換された。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９９．１６；Ｃ２５Ｈ３９Ｎ２Ｏ２。
【０５０１】
化合物２９８の合成
０．２０ｇの４Åモレキュラーシーブ及び７ｍＬのＤＣＥを使用したこと、混合物をＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを添加する前に１時間撹拌したこと、反応時間は３日間であったこと、並びに残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２、１：１）により精製したことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物９５（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をフルフリルアミン（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させアミン中間体（０．２６９ｇ、９３％、黄色の泡）を得た。化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．４６ｍｍｏｌ）はＬｉＡｌＨ４（０．９８ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、０．９８ｍｍｏｌ）と一晩反応した後、更に一晩反応する前に１．９６ｍＬの追加のＬｉＡｌＨ４溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、アルコール中間体（０．２２８ｇ、白色の泡）を得た。２０ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと及び反応は常温で３日間行ったことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、アルコール中間体（０．４２ｍｍｏｌ）は酢酸塩としてケトン中間体（０．２２９ｇ、黄色のガラス）に変換された。０．２ｍＬのＤＭＦを添加したことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．４２ｍｍｏｌ）は粗アルケンに変換された。化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、粗アルケンは酢酸塩に変換された。Ｅｔ２Ｏからの沈殿により、オレンジ色の固体として化合物２９８（０．０８８ｇ、化合物９５から４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３８８．０５；Ｃ２４Ｈ３８ＮＯ３。
【０５０２】
化合物２９９の合成
０．２０ｇの４Åモレキュラーシーブ及び７ｍＬのＤＣＥを使用したこと、混合物をＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを添加する前に１時間撹拌したこと、反応時間は３日間であったこと、並びに残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：１：０．３）により精製したことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物９５（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（０．１５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させアミン中間体（０．２７４ｇ、定量、黄色の泡）を得た。化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．４９ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（０．９８ｍＬの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、０．９８ｍｍｏｌ）と一晩反応させた後、更に一晩反応する前に０．９８ｍＬの追加のＬｉＡｌＨ４溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、アルコール中間体（０．２２４ｇ、無色のガラス）を得た。２０ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと及び反応は常温で３日間行ったことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、アルコール中間体（０．４４ｍｍｏｌ）は酢酸塩としてケトン中間体（０．２１６ｇ、無色のガラス）に変換された。０．５ｍＬのＤＭＦを添加したことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．４４ｍｍｏｌ）は粗アルケンに変換された。残渣はクロマトグラフィーにより精製しなかったことを除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、粗アルケンは酢酸塩に変換された。ＣＨ２Ｃｌ２からの濃縮により、黄色の固体として化合物２９９（０．０４１ｇ、化合物９５から２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３５２．０６；Ｃ２１Ｈ３８ＮＯ３。
【０５０３】
化合物３００の合成
０．１０ｇの４Åモレキュラーシーブを使用したこと、反応時間は２．５日であったこと、並びに残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製したことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物９５（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をｍ−トルイジン（０．１０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させアミン中間体（０．０９１ｇ、７７％、帯黄色のゴム）を得た。８ｍＬのＴＨＦを使用したこと、０℃のＬｉＡｌＨ４溶液を添加したこと、混合物は常温で撹拌する前に０℃で２０分間撹拌したこと、並びに反応時間は３．５時間であったことを除いて、化合物２７９の合成で記載した手法を用いて、アミン中間体（０．１５ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（０．４５ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗アルコール中間体を得た。４ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと及び反応時間は５時間であったことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体（０．１５ｍｍｏｌ）は粗ケトン中間体に変換された。７ｍＬのＴＨＦ及び０．５ｍＬのＤＭＦを使用したこと及びクエンチ後に混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した後、セライトを通して濾過したことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．１５ｍｍｏｌ）はアルケン（０．０２１ｇ、ほの白いゴム）に変換された。残渣をクロマトグラフィーにより精製しなかったことを除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、アルケンは酢酸塩に変換された。ＡＣＮ／ＭｅＯＨからの沈殿により、黄色の泡として化合物３００（０．０２０ｇ、化合物９５から２１％）を得た。
【０５０４】
化合物３０１の合成
０．１０ｇの４Åモレキュラーシーブを使用したこと、反応時間は２．５日であったこと、並びに残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）により精製したことを除いて、化合物２７８の合成で記載した手法を用いて、化合物９５（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させアミン中間体（０．０９０ｇ、８２％、透明なゴム）を得た。８ｍＬのＴＨＦを使用したこと、０℃のＬｉＡｌＨ４溶液を添加したこと、混合物は常温で撹拌する前に０℃で２０分間撹拌したこと、並びに反応時間は３．５時間であったことを除いて、化合物２７９の合成について記載した手法を用いて、アミン中間体（０．１６ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（０．４５ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗アルコール中間体を得た。４ｍＬの８０％ＡｃＯＨを使用したこと及び反応時間は５時間であったことを除いて、化合物２８０の合成で記載した手法を用いて、粗アルコール中間体（０．１６ｍｍｏｌ）は粗ケトン中間体に変換された。７ｍＬのＴＨＦ及び０．５ｍＬのＤＭＦを使用したこと及びクエンチ後に混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した後、セライトを通して濾過したことを除いて、化合物２８１の合成で記載した手法を用いて、ケトン中間体（０．１６ｍｍｏｌ）はアルケン（０．０２９ｇ、ゴム）に変換された。残渣はクロマトグラフィーにより精製しなかったことを除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、アルケンは酢酸塩に変換された。ＡＣＮ／ＭｅＯＨからの沈殿により、オフ・ホワイトの泡として化合物３０１（０．０３８ｇ、ＩＮＴ１７０３から４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３６２．１８；Ｃ２３Ｈ４０ＮＯ２。
【０５０５】
化合物３０２の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物３０２（０．０６７ｇ）は、化合物２０５から出発して、３９％の収率でオレンジ色の固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３９３．０３；Ｃ２４Ｈ４５Ｎ２Ｏ２。
【０５０６】
化合物３０３の合成
３，４−（メチレンジオキシ）アニリンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物３０３（０．０５５ｇ）は、化合物２０５から出発して、３３％の収率でオレンジ色の固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４４１．９５；Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ４。
【０５０７】
化合物３０４の合成
シクロヘキシルアミンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物３０４（０．０２２ｇ）は、化合物２０５から出発して、１２％の収率で淡黄色の固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４０４．０５；Ｃ２６Ｈ４６ＮＯ２。
【０５０８】
化合物３０５の合成
３−トリフルオロメチルアニリンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物３０５（０．０９６ｇ）は、化合物２０５から出発して、５４％の収率で白色固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４６５．４５；Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３ＮＯ２。
【０５０９】
化合物３０６の合成
イソブチルアミンによる置換を除いて、化合物２８２の合成で記載した手法を用いて、化合物３０６（０．０３５ｇ）は、化合物２０５から出発して、２１％の収率で白色固体として調製した：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７８．０８；Ｃ２４Ｈ４４ＮＯ２。
【０５１０】
実施例３６
本発明の代表的化合物である化合物３０８〜３１０は下記の反応スキーム３６に従って調製され得る。化合物３０８〜３１０に関連する多数の化合物は同様の方法を用いて生産され得る。出発化合物２１７は実施例２４で上述する手法に従って調製され得る。
【０５１１】
【化５６】
0005529000.tif 000057
一般的に、化合物２１７の還元的アミノ化は化合物３０７を生成する。水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤はエステルで保護されたヒドロキシルを還元するために用いられ、化合物３０５を生成する。８０％酢酸による処理は化合物３０９の酢酸アンモニウム塩を生成する。
【０５１２】
化合物３０７の合成
化合物２１７（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（０．２０ｇ）を含むＤＣＥ（５ｍＬ）中の混合物を、常温で３０分間撹拌した。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．２９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＥ（２ｍＬ）で洗浄し、混合物を常温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライト・ベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾過物は飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、次いで塩水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、並びに濃縮して、無色のガラスとして化合物３０７（０．２３５ｇ、定量）を得て、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０５１３】
化合物３０８の合成
化合物３０７（０．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．８８ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、１時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９：０．７５：０．２５）により精製し、白色固体として化合物３０８を得て、次の反応に用いた。
【０５１４】
化合物３０９の合成
化合物３０８、８０％ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を回転式蒸発により濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２からの濃縮により、白色の泡として化合物３０９（０．１６８ｇ、ＩＮＴ５から７９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）３７５．９５；Ｃ２４Ｈ４２ＮＯ２。
【０５１５】
化合物３１０の合成
ｍ−トルイジンによる置換を除いて、化合物３０９の合成で記載した手法を用いて、化合物３１０（０．２０ｇ）は、化合物２１７から出発して、６９％の収率で黄色の泡として調製された：ＬＣ／ＭＳ（直接注入、エレクトロスプレー＋ｖｅ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む３：７の水及びＭｅＣＮ）４１２．０１；Ｃ２７Ｈ４２ＮＯ２。
【０５１６】
本発明の下記の化合物は上記の実施例に従って調製された。
【０５１７】
化合物２５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物３８：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ヒドロキシエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物４５：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物５１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物５９：５−（１β−メチル−４β−アミノ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物６７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物６８：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−エチリデンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物７７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物７８：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物７９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン・塩化アンモニウム塩；
化合物８０：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
化合物８１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−エチリデンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
化合物８８：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物８９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１００：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１０１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１０７：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−アミノエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１０８：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−アミノエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１１９：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１２０：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１３２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−ジフルオロメチレンオクタヒドロインデン；
化合物１３３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−ジフルオロメチレンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
化合物１４３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−ジクロロメチレンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
化合物１５７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１β−（プロペン−２−イル）オクタヒドロインデン；
化合物１５８：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１β−（プロペン−２−イル）オクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１６３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン；
化合物１７８：５−（１β−メチル−４α，５α−ジヒドロキシ−２β−（ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１８２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−ジメチルアミノプロパ−１−エニル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１８３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−ジメチルアミノプロパ−１−エニル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１８４：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（４−クロロフェニル）エチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１８５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ピリジン−３−イルエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物１８９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−エチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１９２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（４−エトキシフェニル）エタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−アセトキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１９５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１９６：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（ピリジン−３−イル）エタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１９７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ヘプタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１９８：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（４−ベンジルオキシブタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物１９９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−ジメチルアミノプロパ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２００：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（４−クロロフェニル）エテニル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２０１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２０３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２１０：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−（４−クロロフェニル）プロパ−２Ｚ−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２１１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−（４−クロロフェニル）プロパ−２Ｅ−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２１２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（４−ジメチルアミノブタ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２１９：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（４−ジメチルアミノブタ−２Ｚ−エン−１−イル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２２０：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（４−ジメチルアミノブタ−２Ｚ−エン−１−イル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２２１：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（３−ピリジン−３−イルプロパ−２Ｚ−エン−１−イル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２２２：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（３−ピリジン−３−イルプロパ−２Ｅ−エン−１−イル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２２５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（メチルスルホニル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２２７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（アセチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２２９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（エチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２３１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ベンジル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２３２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ベンジル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２３３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（シクロプロピルメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２３５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ジメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２３６：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ジメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２４０：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（メチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２４１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（メチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２４２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（グアニジノ）メチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・塩化アンモニウム塩；
化合物２４３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（２−メチルプロピル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２４４：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（２−メチルプロピル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２４５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２４６：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（３−ニトロベンジル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２４７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ピペロニル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２４８：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ピロル−２−イルメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２４９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（フルフリル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２５０：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（ピリジン−３−イルメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２５２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピロリジン−１−イル）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２５３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピロリジン−１−イル）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２５４：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２５５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２５６：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（シクロヘキシル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２５７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピリジン−３−イルメチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２５８：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（フルフリル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２５９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−フルオロフェニル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２６０：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピリジン−３−イル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２６１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−メチルフェニル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２７０：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−４α−（イミダゾール−１−イル）メチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２７６：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（シクロペンチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２７７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（シクロペンチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・二酢酸アンモニウム塩；
化合物２８２：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−メチルプロピル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２８３：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（ピリジン−３−イルメチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２８４：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２８５：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（フルフリル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２８６：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２８７：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２８８：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２８９：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（３−メチルフェニル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２９０：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（ベンジル）アミノメチル−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２９１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−フルオロベンジル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２９２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（モルホリン−４−イル）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２９３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２９４：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−メチルプロピル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２９５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（シクロヘキシル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２９６：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物２９７：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピリジン−３−イルメチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２９８：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（フルフリル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物２９９：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物３００：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（３−メチルフェニル）アミノメチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物３０１：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（ピロリジン−１−イル）メチルシクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物３０２：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物３０３：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物３０４：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（シクロヘキシル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物３０５：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物３０６：５−（１β−メチル−４β−ヒドロキシ−２β−（２−（２−メチルプロピル）アミノエチル）シクロヘキシル）−４α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物３０８：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン；
化合物３０９：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン・酢酸アンモニウム塩；
化合物３１０：５−（１β−メチル−２β，４β−ジヒドロキシシクロヘキシル）−４α−（２−（３−メチルフェニル）アミノエチル）−７ａβ−メチル−１−メチレンオクタヒドロインデン。
【０５１８】
遊離の塩基又は酸の形態で存在する、上記で調製した本発明の全化合物は、適切な無機又は有機の塩基又は酸を用いた処理により、薬学的に許容し得る塩に変換され得る。上記で調製した化合物の塩は、標準的な技法により、遊離の塩基又は酸の形態に変換され得る。
【０５１９】
実用例
実施例Ａ
化学ハプテン遅延型過敏症のＴＨ１マウス・モデルにおける化合物の耳の浮腫（ｅａｒ  ｅｄｅｍａ）に及ぼす影響
遅延型過敏症のモデルはＴ細胞に依存的な応答である。使用する化学ハプテンの種類は主にＴＨ１又はＴＨ２の分極に向けたＴ細胞の応答に偏り得る。オキサゾロン（ｏｘａｚｏｌｏｎｅ）及びジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）はＴＨ１優性免疫応答を誘起する。
【０５２０】
マウスは、０日目に、１００μＬの３％のオキサゾロンを含む９５％エタノール溶液を毛剃りした腹部の皮膚に塗布することにより、感作される。この手法は１日目に繰り返す。感作の６日後（即ち、５日目）、マウスは、２５μＬの９５％エタノールに溶解した０．８％オキサゾロンを右耳の両側に局所的に塗布し、２５μＬの９５％エタノールを左耳に塗布することにより、攻撃誘発される。６日目（攻撃誘発の２４時間後）、マウスは屠殺され、両耳を切除し、直ちに穿孔器を用いて各々の耳から標準的な円盤状の組織を採取する。注意を払って、同じ耳の領域から組織をサンプリングする。耳の円盤組織の重量を即座に測定する。試験化合物は、一日一回５ｍｇ／ｋｇの用量で７日間（０日目から６日目まで）経口投与し、最終投薬は屠殺の２時間前である。
【０５２１】
或いは、マウスは、０日目に、５０μＬの１％ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）を含む４：比率のアセトン：オリーブ油溶液を毛剃りした腹部の皮膚に塗布することにより、感作される。この手法は５日目に繰り返す。初期感作の１１日後から始まって、マウスは、２５μＬの４：１比率のアセトン：オリーブ油に溶解した０．５％のＤＮＣＢを右耳の両側に局所的に塗布し、２５μＬの賦形剤を左耳に塗布することにより、３回（１０日目、１１日目及び１２日目）攻撃誘発される。攻撃誘発の２４時間後、マウスは上述したように屠殺される。試験化合物は、一日一回１０ｍｇ／ｋｇの用量で５日間（８日目から１２日目まで）経口投与し、最終投薬は屠殺の２時間前である。
【０５２２】
耳の浮腫は、耳の増量として呈し、右耳（化学ハプテンによる攻撃誘発）の重量から左耳（賦形剤による攻撃誘発）の重量を差し引くことにより算出される。薬物による耳の浮腫の阻害割合は下記の式を用いて計算される：１００−（（薬物浮腫／平均対照浮腫）＊１００）。
【０５２３】
本発明の化合物は、本検定で試験され、オキサゾロン及びＤＮＣＢが誘発する皮膚の炎症を阻害する能力を示し得る。
【０５２４】
実施例Ｂ
フルオレセイン・イソチオシアネートに対する遅延型過敏症のＴＨ２マウス・モデルにおける化合物の耳の浮腫に及ぼす影響
マウスは、０日目に、５０μＬの０．５％のフルオレセイン・イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）を含む１：１のアセトン及びジブチルフタレートの溶液を毛剃りした腹部の皮膚に塗布することにより、感作される。この手法は７日目に繰り返す。感作の１４日後（即ち、１３日目）、マウスは、２５μＬの１：１のアセトン及びジブチルフタレートに溶解した０．５％のＦＩＴＣを右耳の両側に局所的に塗布し、２５μＬの１：１のアセトン及びジブチルフタレートの溶液を左耳に塗布することにより、攻撃誘発される。１４日目（攻撃誘発の２４時間後）、マウスは屠殺され、両耳を切除し、直ちに穿孔器を用いて各々の耳から標準的な円盤状の組織を採取する。注意を払って、同じ耳の領域から組織をサンプリングする。耳の円盤組織の重量を即座に測定する。試験化合物（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）又は賦形剤は、攻撃誘発の２時間前まで、一日一回３日間（１１日目から１３日目まで）経口投与する。
【０５２５】
耳の浮腫は、耳の増量として呈し、右耳（ＦＩＴＣによる攻撃誘発）の重量から左耳（賦形剤による攻撃誘発）の重量を差し引くことにより算出される。薬物による耳の浮腫の阻害割合は下記の式を用いて計算される：１００−（（薬物浮腫／平均対照浮腫）＊１００）。
【０５２６】
本発明の化合物は、この検定で試験すると、２０ｍｇ／ｋｇ未満の用量でＦＩＴＣが誘発する皮膚の炎症を阻害することを示した。
【０５２７】
実施例Ｃ
マウスのＬＰＳ誘導性腹膜炎に及ぼす化合物の影響
マウスは薬物（５ｍｇ／ｋｇ）又は賦形剤を一日一回４日間経口投与し、最終投薬は攻撃誘発の２時間前である。４日目に、マウスは腹膜内注射により生理食塩水或いは生理食塩水に溶解したリポ多糖類（ＬＰＳ）（４ｍｇ／ｋｇ）で攻撃誘発される。攻撃誘発の２４時間後又は４８時間後に、動物は麻酔され、経胸腔的心臓瀉血により安楽死させる。腹膜腔はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む氷冷のＥＤＴＡで洗浄する。腹膜の洗浄液は遠心分離し、上清を取り除く。ペレットは４℃のＰＢＳに再懸濁する。サイトスピン（ｃｙｔｏｓｐｉｎ）を調製し、手動鑑別及び細胞型の計数用に染色する。更に、再懸濁した洗浄液は、ＣｅｌｌＤｙｎ３７００ＳＣ血液分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）により、絶対細胞数及び細胞の差異について分析される。
【０５２８】
本発明の化合物は、この検定で試験すると、２０ｍｇ／ｋｇ未満の用量でＬＰＳ誘導性腹膜炎症を阻害することを示した。
【０５２９】
実施例Ｄ
マウスの軟骨分解に及ぼす化合物の影響
このモデルは、異物の移植で生じる自然な炎症応答により誘発される軟骨分解に及ぼす新規化合物の影響を調査するために用いられる。このモデルの活性は関節炎の活性を示し得る。
【０５３０】
ジホイド（ｚｙｐｈｏｉｄ）胸骨の軟骨は、ＣＯ２処理されたラットから切除され、ヒビタン（Ｈｉｂｉｔａｎｅ）で洗浄し、滅菌したリン酸緩衝生理食塩水でゆすぐ。＃４ステンレス鋼の革穴あけ器で胸骨から直径４ｃｍの円盤を切除し、半分に切断する。それぞれの半分は計量し、移植前に予め計量した湿った滅菌綿で包む。綿で包まれた軟骨片は、背側正中線に沿って１ｃｍの切開により、麻酔をかけた雌のＣＤ／１マウス（６〜８週齢）の両背外側面に皮下移植される（０日目）。マウスは３日目から１７日目に経口投与により試験物を投与される。１８日目に、マウスは屠殺され、綿及び軟骨を取り出し、軟骨は綿から分離する。軟骨及び綿の両方を計量し、移植の前及び後の重量の差異を計算する。綿は１ｍＬの緩衝液中でゆすぎ、サイトスピンを調製し、細胞型の鑑別及び計数用に染色する。更に、再懸濁した洗浄液は、ＣｅｌｌＤｙｎ３７００ＳＣ血液分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）により、絶対細胞数及び細胞の差異について分析される。
【０５３１】
軟骨は６５℃のパパイン及びシステインの塩酸溶液中で一晩分解され、軟骨に残るグルコサミノグリカン内容物は、分光光度法で検定し、分解された軟骨の％ＧＡＧ／ｍｇ（移植前の軟骨の重量に正規化される）として算出される。
【０５３２】
本発明の化合物は、本検定で試験され、軟骨分解の阻害能を示し得る。
【０５３３】
実施例Ｅ
刺激剤誘導性のマウスの耳の浮腫に及ぼす化合物の影響
数匹のマウスは尾に消えないマーカーで印をつけて一意に特定される。マウスは１５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を含む１００μＬの４５％β−シクロデキストリンを含む生理食塩水で経口投与される。マウスは２％ハロタンで一時的に麻酔され、２μｇのホルボール１２−ミリスチン酸１３−アセテート（ＰＭＡ）を含む２５μＬのアセトンをマウスの左耳の内側及び外側に適用する。賦形剤の対照として役立てるため、同じ様式でマウスの右耳にアセトンを適用する。対照動物は同じ処理を受けるが、いずれの試験化合物も含まない。３時間後、マウスは頸部脱臼により屠殺され、標準寸法の生検が耳から切除され、ｍｇの１／１０の概数まで計量する。データは、右耳から各左耳の差異を採り、次いで（（（平均Ｒｘ／平均刺激剤））ｘ１００）−１００により浮腫の％阻害を算出することにより分析する。
【０５３４】
本発明の化合物は、この検定で試験され、ＰＭＡ誘導性の皮膚の浮腫を阻害する能力を示し得る。
【０５３５】
実施例Ｆ
白血球のサイトカイン誘導性経内皮移動に及ぼす化合物の影響
フロー・チャンバー検定は、ヒトの内皮への白血球の接着に及ぼす試験化合物の影響をインビトロで分析できる。平行板フロー・チャンバーを用いて、ヒトの血液は生理的速度で炎症をおこしたＨＵＶＥＣ単層を横切ってかん流する。
【０５３６】
ＨＵＶＥＣ単層は、２％のゼラチン及び５μｇ／ｍＬのフィブロネクチンで被覆された３５ｍｍの組織培養皿に３代継代で調製する。３日後、融合性単層は２５μｇ／ｍＬのＴＮＦ−αで４日間処理する。試験化合物は適切なインキュベーション時間（１０分又は４時間）必要に応じて添加する。血液は健康なヒトの成人から採取し、ヘパリン・ナトリウムとともにバキュテイナーへ吸い込まれ、３７℃で維持される。血液は様々な濃度の試験化合物を用いて３７℃で１０分間処理される。次いで、全血液は１０ダイン／ｃｍ２の剪断力で２分間フロー・チャンバーを通ってかん流される。その後、単層は３７℃のＨＢＳＳで約６分間１０ダイン／ｃｍ２で洗浄する。単層は洗浄期間の開始時に録画される。洗浄期間の終わりの５分間に、起伏し、付着性で且つ移行した白血球は全工程二つの視野内で２０Ｘ対物で手集計する。接着性の白血球は最低１０秒間静止するものとして定義される。毎分得るデータは、平均し、賦形剤で処理し、ＴＮＦ−αで刺激した試料に対する百分率阻害として定義される。薬物の有効性は、抗ヒトＥ−セレクチン抗体（１０μｇ／ｍＬ）でＨＵＶＥＣ単層を、並びにラット抗ヒトＣＤ１８抗体（２０μｇ／ｍＬ）で血液を、ともに３７℃で１０分間処理することにより調製された標準対照試料と比較される。
【０５３７】
本発明の化合物は、この検定で試験すると、２０μＭ未満の濃度でＴＮＦ−α誘導性経内皮移動を阻害することを示した。
【０５３８】
実施例Ｇ
ラットのアレルゲン誘導性の肺の炎症に及ぼす化合物の影響
感作された動物から得られる洗浄液におけるアレルゲン誘導性の好酸球及び好中球などの炎症細胞の蓄積を阻害する化合物の能力は、化合物の抗喘息活性を示す。とりわけ、このモデル系は、肺の炎症及び気管支収縮の第二相が現れる場合、並びに特に呼吸系に影響を及ぼすアレルギーにおいて、喘息の後期応答の治療における試験化合物の効果の評価に有用である。試験は下記の通り行われる。
【０５３９】
雄のブラウン・ノルウェイ・ラットは、１日目に、１００ｍｇのＡｌ（ＯＨ）３（ミョウバン）を含む１ｍＬの滅菌生理食塩水に吸着させた１ｍｇのオブアルブミンを単回腹腔内注射する（生理食塩水の対照ラットは滅菌生理食塩水のみを受容する）ことにより、オブアルブミンに感作され、２１日目まで感作される。試験化合物は、攻撃誘発前の３日間（１９、２０、２１日目）、及び攻撃誘発後の１日間（２２日目）、一日一回経口で与え、第三の投薬は攻撃誘発の２時間前に与えられ、第四日目の投薬は攻撃誘発の２４時間後に与えられる（体積＝３００μＬ／用量）。ラットは２１日目に５分間デビルビス（Ｄｅｖｉｌｌｂｉｓ）噴霧器を用いて生成された５％オブアルブミンを含む生理食塩水で攻撃誘発される。
【０５４０】
攻撃誘発の４８時間後、動物は腹腔内に送達されたペントバルビトール・ナトリウムの過剰摂取で屠殺され、肺は２ｘ７ｍＬの冷たいリン酸緩衝生理食塩水で洗浄される。回収した洗浄液は氷上に置く。気管支肺胞洗浄液は遠心分離し、上清を取り除く。ペレットは４℃のリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁する。サイトスピンを調製し、細胞型の鑑別及び計数用に染色する。本発明の化合物は２０ｍｇ／ｋｇ未満の用量でアレルゲン誘導性の肺の炎症を阻害することが示された。
【０５４１】
本発明の化合物は、この検定で試験すると、２０ｍｇ／ｋｇ未満の用量でアレルゲン誘導性の肺の炎症を阻害することが示された。
【０５４２】
実施例Ｈ
マウスのアレルゲン誘導性の気管支収縮に及ぼす化合物の影響
ブクスコ（Ｂｕｘｃｏ）・マウスの気道過敏性（ＡＨＲ）モデルは、多数の研究者によって良く特徴付けられており、非感作動物と比べて、感作動物が示す、エアロゾルの攻撃誘発に応答した重度の気道収縮に似た症状を呈する。ブクスコ系は全血プレチスモグラフィーと呼ばれる技法を用いる。ここで、呼吸が誘起する室圧の変化は、気道抵抗の増加と呼気時間／呼吸休止の増加との相関関係を用いて定量され、気道収縮の程度（Ｐｅｎｈ）を算出する。アレルゲンの感作及び気道の吸入誘発の後、Ｐｅｎｈは、偽感作され、偽誘発された動物と比較して、増加するであろう。従って、潜在的な抗炎症剤の有効性はオブアルブミン誘導性ＡＨＲに及ぼす効果を調べることにより測定できる。
【０５４３】
雌のＢａｌｂ／ｃマウスは、１日目及び１４日目に、２０μｇのオブアルブミン及び２．２５ｍｇのＡｌ（ＯＨ）３を含有する１００μＬの滅菌生理食塩水を腹腔内注射することにより感作される。偽感作されたマウスは１００μＬの滅菌生理食塩水単独を受容する。試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）は、連続５日、攻撃誘発前の２日（２６日目及び２７日目）、並びにオブアルブミン攻撃誘発の３日（２８、２９、及び３０日目、攻撃誘発前の２時間）、強制経口投与する。マウスは、２８、２９及び３０日目に噴霧状のオブアルブミン（生理食塩水中５％）で２０分間攻撃誘発される。３１日目に、マウスはブクスコ系の全血プレチスモグラフィー・チャンバーに置かれ、噴霧状のＰＢＳ及びメタコリン（ＭＣｈ；０．７８、１．５６、３．１２５、６．２５、１２．５、２５、５０ｍｇ／ｍＬ）の攻撃誘発に対する気道の反応性はＰｅｎｈとして測定される。
【０５４４】
本発明の化合物は、この検定で試験すると、２０ｍｇ／ｋｇ未満の用量でアレルゲン誘導性の気道過敏症を阻害することが示された。
【０５４５】
実施例Ｉ
ラットのＬＰＳ誘導性の急性肺炎症に及ぼす化合物の影響
ラットは、攻撃誘発前の４日間、薬物（１〜２０ｍｇ／ｋｇ）又は賦形剤を一日一回経口投与される。４日目に、ラットは気管内導入により生理食塩水或いは生理食塩水に溶解したＬＰＳ（２ｍｇ／ｋｇ）で攻撃誘発される。動物は、攻撃誘発の３時間後に、腹腔内のペントバルビトール・ナトリウムの過剰摂取により屠殺され、肺は１４ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。肺の洗浄液は３００ｇで３分間遠心分離し、上清を取り除く。ペレットは、ペレットの大きさ及び白血球の総数に応じて１〜３ｍＬの４℃のＰＢＳに再懸濁する。約２４０，０００個の細胞を含む多量の最終細胞懸濁液は適切な容積の４℃のＰＢＳに添加して、２２０μＬの最終容積及び１ｘ１０６細胞／ｍＬの最終濃度を得る（最終サイトスピン懸濁液）。１００μＬの試料（１００，０００細胞）はサイトスピン遠心分離に装填し、５５ｇで４分間回転する。洗浄試料当たり二枚のスライドを用意し、固定し、ディフクイック（ＤｉｆＱｕｉｋ）で染色する。更に、再懸濁した洗浄液は、セルディン（ＣｅｌｌＤｙｎ）３７００ＳＣ血液分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）により、絶対細胞数及び細胞の差異について分析される。
本発明の化合物は、この検定で試験すると、２０ｍｇ／ｋｇ未満の用量でＬＰＳ誘導性の肺の炎症を阻害することが示された。
【０５４６】
実施例Ｊ
マウスのＬＰＳ誘導性の急性肺炎症に及ぼす化合物の影響
マウスは、攻撃誘発前の４日間、薬物（１〜２０ｍｇ／ｋｇ）又は賦形剤を一日一回経口投与される。４日目に、マウスは気管内導入により生理食塩水或いは生理食塩水に溶解したＬＰＳ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）で攻撃誘発される。動物は、攻撃誘発の６時間後に、腹腔内のペントバルビトール・ナトリウムの過剰摂取により屠殺される。開胸術後、肺は３ｘ０．７５ｍＬのＰＢＳで洗浄される。気管支肺胞の洗浄液は遠心分離し、上清を取り除く。ペレットは４℃のＰＢＳに再懸濁する。サイトスピンを調製し、細胞型の鑑別及び計数用に染色する。更に、再懸濁した洗浄液は、セルディン（ＣｅｌｌＤｙｎ）３７００ＳＣ血液分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）により、絶対細胞数及び細胞の差異について分析される。
本発明の化合物は、この検定で試験され、ＬＰＳ誘導性の肺の炎症を阻害する能力を示し得る。
【０５４７】
実施例Ｋ
プロスタグランジンＥ２合成に及ぼす化合物の影響
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）はアラキドン酸（ＡＡ）の主要代謝産物である。大半のエイコサノイドと同様に、細胞供給源で予め形成されて存在しない。ＰＧＥ２の合成は、炎症刺激のサイトカイン及びマイトジェンによりアップレギュレーションされる誘導酵素のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）により触媒される。ＣＯＸ−２のアップレギュレーションはＰＧＥ２産生の増加をもたらす。ＰＧＥ２濃度の上昇は、関節リウマチ及び喘息などの慢性炎症状態で報告されている。ＣＯＸ−２及びＰＧＥ２の合成阻害は将来の炎症性関節症治療の主要な標的となるであろう。
【０５４８】
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ−Ｃ）は、内皮増殖培地（ＥＧＭ−２）の存在下、ゼラチン被覆されたプレートで密集するまで増殖する。ＥＧＭ−２は検定用に２％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地と置換する。ＨＵＶＥＣ−ＣはＩＬ−１βで２４時間刺激する１時間前に試験化合物とインキュベーションする。外因性ＡＡを１５分間添加し、細胞培養上清のＰＧＥ２濃度を競合酵素免疫検定（ＥＩＡ）により測定する。
【０５４９】
化合物はＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度で溶解し、０．０５％の最終ＤＭＳＯ濃度で５μＭ及び１μＭで検定において試験する。試料は三回試験する。各実験に含まれる対照は、未処理細胞、ＩＬ−１β処理細胞、ＮＳ−３９８／ＩＬ−１β処理細胞及び既知濃度のＰＧＥ２の標準曲線である。ＮＳ−３９８はＣＯＸ−２活性の選択的阻害剤である。ＰＧＥ２濃度はログ−ロジット曲線フィット・ソフトウェアにより算出され、標準曲線のＰＧＥ２濃度に対してプロットする。
【０５５０】
百分率阻害は、％Ｉ＝１００−［ＰＧＥ２］Ｃ／［ＰＧＥ２］Ｃｏｘ１００として計算される。式中、［ＰＧＥ２］Ｃは化合物／ＩＬ−１β処理試料のＰＧＥ２濃度であり、［ＰＧＥ２］ＣｏはＩＬ−１β処理試料のＰＧＥ２濃度である。
【０５５１】
本発明の化合物は、１０μＭ未満の濃度でＰＧＥ２合成を阻害することが示された。
【０５５２】
本明細書で言及される並びに／又は出願データ・シートで列挙される上記の米国特許、米国特許出願公告、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物は全て参照文献により本明細書にそのまま組み込まれる。
【０５５３】
本発明の具体的な実施態様が例示の目的で本明細書に記載されるが、上記から、種々の改変が本発明の精神及び範囲を逸脱することなく為され得ることが理解されよう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除いて、限定されない。