(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、
（Ｂ）ポリビニルピロリドン、
（Ｃ）３−オクタノール、３−オクチルアセテート、３−オクタノンから選ばれる少なくとも１種の香料成分、
（Ｄ）界面活性剤
を含有してなり、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が１．０〜４００であることを特徴とする口腔用組成物。
【請求項２】
（Ｄ）界面活性剤が、アルキル硫酸塩及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項１記載の口腔用組成物。
【請求項３】
（Ａ）成分を０．０１〜０．２質量％、（Ｂ）成分を０．０５〜２０質量％、（Ｃ）成分を０．０００１〜０．１質量％、（Ｄ）成分を０．１〜５質量％含有する請求項１又は２記載の口腔用組成物。
【請求項４】
更に、（Ｅ）アニスアルデヒドを含有する請求項１、２又は３記載の口腔用組成物。
【請求項５】
（Ｅ）成分を０．０００１〜０．１質量％含有する請求項４記載の口腔用組成物。
【請求項６】
歯磨剤として調製される請求項１乃至５のいずれか１項記載の口腔用組成物。
【請求項７】
洗口剤として調製される請求項１乃至５のいずれか１項記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌効果に優れ、かつ使用感（嫌味のなさ）の良好なイソプロピルメチルフェノールを含有する口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔の健康は、「２１世紀における国民健康づくり運動（健康日本２１）」の課題にも取り上げられ、国民一人一人が取り組むべき問題である。口腔疾患の多くは口腔細菌によるものと考えられ、例えば、う蝕はストレプトコッカス  ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）等の連鎖球菌、歯周病はポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）等の偏性嫌気性グラム陰性桿菌を主とした細菌による感染症である。また、口腔に関する悩みとして多くの人に挙げられる口臭は、フゾバクテリウム  ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）等の口腔内細菌が関与している。これらの口腔疾患の予防・改善に有効な手段として、プラークコントロール、即ち口腔内の病原性細菌数を低レベルに保つことが有用であるとされている。
【０００３】
口腔内の病原性細菌数を低下させる手段として、殺菌剤を口腔ケア製品に配合することが有効な手段となっており、中でもイソプロピルメチルフェノールは抗菌スペクトルが広い傾向にあり、また口腔バイオフィルム内への浸透性が他の殺菌成分より優れているという特徴を有することから、口腔用組成物に配合され、上市されている。
また、このイソプロピルメチルフェノールの効果をより一層発揮させるため、高分子化合物を併用して口腔内滞留性を高める工夫もなされている。
【０００４】
しかしながら、イソプロピルメチルフェノールを含有する組成物は、特有な嫌味を有するために使用感を著しく損なうという欠点が生じ、この点の改善が求められていた。
【０００５】
この課題に対し、例えば特定のアシルサルコシン塩をフェノキシエタノールに対し特定の配合割合で組み合わせて配合することで抗菌成分の異味を低減させる技術（特許文献１）、ｌ−メントール及び塩化ナトリウムをイソプロピルメチルフェノールに対して特定の質量比で配合することにより異臭・異味を低減する技術（特許文献２）が知られている。
しかし、アシルサルコシン塩を多く配合した場合にはアシルサルコシン塩由来と考えられる口腔粘膜刺激が生じたり、塩化ナトリウムを配合した場合には塩味により香味のタイプが限定される場合があるなどの新たな課題が生じ、満足な使用感とは言い難かった。
【０００６】
また、イソプロピルメチルフェノールとポリビニルピロリドンと界面活性剤を併用する技術が提案されている（特許文献３〜５）が、３−オクタノール、３−オクチルアセテート、３−オクタノン、フェンコンから選ばれる香料成分を併用することについては示されていない。フィルム又はシートと、口臭予防・除去剤、歯周病予防・改善剤、ステイン予防・除去剤、歯石予防・除去剤、歯牙白色化剤から選ばれる１種又は２種以上の成分を含有する製剤からなる歯牙貼付用製品が提案され（特許文献６，７）、成分の具体例としてイソプロピルメチルフェノール、ポリビニルピロリドン、フェンコンが例示されているが、これら３成分を組み合わせることの示唆はない。
また、サッカリンなどの甘味剤により嫌味をマスキングして低減する方法もあるが、この場合は、甘味剤の味が強調され過ぎたりして必ずしも嫌味を抑えることができるとは言えなかった。よって、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味を低減する新たな技術が求められていた。
【０００７】
このように、イソプロピルメチルフェノールは抗菌スペクトルが広く、また口腔バイオフィルムへの浸透性に優れていることから、口腔用組成物の殺菌成分として有用であるが、口腔用組成物にイソプロピルメチルフェノールを配合して、使用感を損なうことなく口腔内に満足に滞留させ、高い殺菌効果を発揮させることは従来技術では困難で、実用化し難いものであった。従って、イソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性に優れ、高い殺菌効果が発揮され、しかも使用感（嫌味のなさ）も満足できる、イソプロピルメチルフェノール含有の口腔用組成物の開発が切に望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００７−１６１６１３号公報
【特許文献２】特開２００８−１４３８２５号公報
【特許文献３】特開２００８−１５０３０４号公報
【特許文献４】特開平１１−２０９２５５号公報
【特許文献５】特開平５−１２４９４３号公報
【特許文献６】特開２００７−１６９１８１号公報
【特許文献７】特開２００６−１８２７０５号公報
【特許文献８】特開２００６−１８２６６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、イソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性に優れ、高い殺菌効果を有し、かつ嫌味がなく良好な使用感を有する、イソプロピルメチルフェノール含有の口腔用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意研究を重ねた結果、（Ａ）イソプロピルメチルフェノールと、（Ｂ）ポリビニルピロリドンと、（Ｃ）３−オクタノール、３−オクチルアセテート、３−オクタノンから選ばれる少なくとも１種の香料成分と、（Ｄ）界面活性剤とを配合し、（Ｂ）ポリビニルピロリドンを（Ａ）イソプロピルメチルフェノールの配合量に対して特定の質量比で組み合わせて配合することにより、口腔内にイソプロピルメチルフェノールを十分に滞留させることができ、高い殺菌効果が発揮され、かつ嫌味がほとんどなく、ベタツキもなく、良好な使用感を有する口腔用組成物が得られることを知見し、本発明をなすに至った。
【００１１】
出願人はイソプロピルメチルフェノールとカルボキシメチルセルロースナトリウムを組み合わせることでイソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性を向上させる技術を提案している（特許文献８）が、これは本発明とは異なる技術であり、上記特定香料成分の配合及びその作用効果は示唆されていない。
【００１２】
本発明では、イソプロピルメチルフェノールと、ポリビニルピロリドンと、上記特定の香料成分と、界面活性剤とを配合し、ポリビニルピロリドンをイソプロピルメチルフェノールに対して相応しい割合で配合することで、使用感を損なうことなくイソプロピルメチルフェノールを口腔内に満足に滞留させ、高い殺菌効果を発揮させることができ、特にイソプロピルメチルフェノール由来の嫌味がほとんどなく、良好な使用感が得られる。
【００１３】
なお、上記（Ｃ）成分の香料成分は、いずれも特徴的な香気を有しており、チーズなどの調合フレーバーに微量用いられることはあるが、それ自体不快な香気であるため、歯磨剤組成物の香料としての使用は限定的であった。本発明者らは、このような上記（Ｃ）成分の特定香料をイソプロピルメチルフェノールと併用して歯磨剤組成物に配合すると、意外にもイソプロピルメチルフェノール由来の嫌味を十分に抑制できることを見出した。
【００１４】
更に、本発明では、上記（Ａ）〜（Ｄ）成分を配合した口腔用組成物に（Ｅ）アニスアルデヒドを配合し、上記（Ｃ）成分の特定香料成分に加えて（Ｅ）成分を併用することにより、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味に対する高いマスキング効果をより高めることができ、より優れた香味となる。
【００１５】
従って、本発明は下記の口腔用組成物を提供する。
請求項１：
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、
（Ｂ）ポリビニルピロリドン、
（Ｃ）３−オクタノール、３−オクチルアセテート、３−オクタノンから選ばれる少なくとも１種の香料成分、
（Ｄ）界面活性剤
を含有してなり、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が１．０〜４００であることを特徴とする口腔用組成物。
請求項２：
（Ｄ）界面活性剤が、アルキル硫酸塩及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項１記載の口腔用組成物。
請求項３：
（Ａ）成分を０．０１〜０．２質量％、（Ｂ）成分を０．０５〜２０質量％、（Ｃ）成分を０．０００１〜０．１質量％、（Ｄ）成分を０．１〜５質量％含有する請求項１又は２記載の口腔用組成物。
請求項４：
更に、（Ｅ）アニスアルデヒドを含有する請求項１、２又は３記載の口腔用組成物。
請求項５：
（Ｅ）成分を０．０００１〜０．１質量％含有する請求項４記載の口腔用組成物。
請求項６：
歯磨剤として調製される請求項１乃至５のいずれか１項記載の口腔用組成物。
請求項７：
洗口剤として調製される請求項１乃至５のいずれか１項記載の口腔用組成物。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のイソプロピルメチルフェノールを含有する口腔用組成物は、イソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性に優れ、高い殺菌効果を有し、かつ嫌味がほとんどなく、ベタツキもなく、良好な使用感を有するもので、各種剤型に調製して幅広く使用でき、歯周病等の口腔疾患の予防又は改善に有効である。本発明では、更に（Ｅ）アニスアルデヒドを添加し、（Ｃ）成分の特定香料成分と（Ｅ）成分とを組み合わせて配合することで、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味に対するより高いマスキング効果が得られ、香味をより改善することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について更に詳細に説明すると、本発明の口腔用組成物は、（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、（Ｂ）ポリビニルピロリドン、（Ｃ）３−オクタノール、３−オクチルアセテート、３−オクタノンから選ばれる少なくとも１種の香料成分、（Ｄ）界面活性剤を含有し、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が１．０〜４００であることを特徴とする。
【００１８】
本発明で用いる（Ａ）イソプロピルメチルフェノールは、１−ヒドロキシ−４−イソプロピル−３−メチルフェノールであり、市販品を使用できる。例えば商品名イソプロピルメチルフェノールとして大阪化成（株）から入手可能である。
【００１９】
（Ａ）イソプロピルメチルフェノールの配合量は、組成物全量に対して０．０１〜０．２％（質量％、以下同様。）、特に殺菌効果及び嫌味のなさの観点から０．０２〜０．１％が好適である。０．０１％未満では十分な殺菌効果が発揮されない場合があり、０．２％を超えると嫌味を生じて味に劣る場合がある。
【００２０】
（Ｂ）ポリビニルピロリドンとしては、重量平均分子量５，０００〜１，５００，０００、特に５，０００〜１，２００，０００のものが好ましい。重量平均分子量が５，０００より小さいと、イソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性向上効果が十分発揮されない場合があり、１，５００，０００を超えるとベタツキ感を生じ、使用感に劣る場合がある。
【００２１】
このようなポリビニルピロリドンとしては、市販品を使用することができ、具体的には重量平均分子量約４０，０００のルビスコールＫ−３０（ＢＡＳＦジャパン（株））や、重量平均分子量１，２００，０００のルビスコールＫ−９０（ＢＡＳＦジャパン（株））等が挙げられる。
なお、上記重量平均分子量は、ＵＳＰにおいて規定されたＫ値を光散乱法により測定された重量平均分子量に換算したものである。
【００２２】
ポリビニルピロリドンの配合量は、組成物全量に対して０．０５〜２０％、特に０．１〜２０％が好ましい。０．０５％未満ではイソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性向上効果が十分発揮されない場合があり、２０％を超えると変色を生じる場合がある。
【００２３】
（Ｃ）成分は、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味をマスキングし、良好な香味を発現させるのに有効な香料成分であり、３−オクタノール、３−オクチルアセテート、３−オクタノン、フェンコンのうち、３−オクタノール、３−オクチルアセテート、３−オクタノンから選ばれる１種又は２種以上の香料成分である。
上記香料成分の２種以上を組み合わせる場合は、３−オクタノールと３−オクチルアセテート及び／又はフェンコンとの組み合わせが好適である。
なお、オクタノールであっても、歯磨剤組成物の香料として一般的な１−オクタノールは、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味をマスキングする効果がなく、本発明にかかわる香料成分として相応しくない。
【００２４】
上記（Ｃ）成分は市販品を用いることができ、例えば３−オクタノールは塩野香料（株）の製品、３−オクチルアセテート及び３−オクタノンはそれぞれ（株）井上香料製造所の製品などを用いることができる。フェンコンは香栄興業（株）の製品などを用いることができる。
【００２５】
（Ｃ）成分の総配合量は特に限定されないが、組成物全量に対して０．０００１〜０．１％、特に０．０００５〜０．０５％、とりわけ０．００１〜０．０２％が望ましい。配合量が０．０００１％未満では、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味をマスキングできず、使用感に劣る場合があり、０．１％を超えると、香料成分由来の香味が強すぎて嫌味を生じる場合がある。
【００２６】
（Ｄ）界面活性剤としては、通常口腔用組成物に配合されるアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤を用いることができる。界面活性剤は１種又は２種以上を、剤型に応じて適宜選択して使用できる。例えば歯磨剤組成物の場合はアニオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤から選ばれる界面活性剤が、液体口腔用組成物の場合はノニオン性界面活性剤が好適である。
【００２７】
アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ラウロイルサルコシンナトリウム、ミリストイルサルコシンナトリウム等のアシルサルコシン塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルフォン酸ナトリウムなどが挙げられる。中でもアルキル硫酸塩、アシルサルコシン塩、特にアルキル硫酸塩、とりわけラウリル硫酸ナトリウムが好適である。
カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウムなどが挙げられる。
【００２８】
ノニオン性界面活性剤としては、例えばエチレンオキサイドの平均付加モル数が５〜１００であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、アルキロールアマイド、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、アルキルグルコシド、ラウリン酸デカグリセリル等が用いられ、特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンオキサイドの平均付加モル数は、製剤が歯磨剤の場合は５〜２０、洗口剤の場合は４０〜１００のものがより好ましい。
両性界面活性剤としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインや、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン等が用いられるが、上記に限られるものではない。
これらの界面活性剤のうち、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が油溶性成分の可溶化、口腔粘膜刺激、味の点で特に好ましい。
【００２９】
界面活性剤の配合量は、油溶性成分の可溶化や口腔粘膜刺激の点から、組成全体の０．１〜５％が好ましい。
好適な配合量は口腔用組成物の剤型によって異なり、例えば歯磨剤の場合は０．１〜３％、特に０．５〜２％が好ましい。配合量が０．１％未満ではイソプロピルメチルフェノールや香料成分等の油溶性成分の可溶化が不十分となる場合があり、３％を超えると口腔粘膜に刺激を生じる場合がある。
洗口剤等の液体口腔用組成物の場合は０．１〜５％、特に０．２〜２％が好ましい。０．１％未満ではイソプロピルメチルフェノールや香料成分等の油溶性成分の可溶化が不十分となる場合があり、５％を超えると口腔粘膜に刺激を生じる場合がある。
【００３０】
本発明では、イソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性の向上や使用感の点から、（Ａ）イソプロピルメチルフェノールに対する（Ｂ）ポリビニルピロリドンの質量比（（Ｂ）／（Ａ））が１．０〜４００であり、好ましくは２．０〜２００である。質量比が１．０未満ではイソプロピルメチルフェノールの滞留性向上効果が十分に発揮されず、４００を超えると、ベタツキを生じ使用感に劣る。
【００３１】
本発明では、更に（Ｅ）成分としてアニスアルデヒドを配合することが好ましく、（Ｃ）成分の香料成分に加えてアニスアルデヒドを添加することにより、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味に対するマスキング効果をより高めることができ、より良好な香味を得ることができる。
【００３２】
アニスアルデヒドとしては、大洋香料（株）の製品などの市販品を用いることができる。その配合量は、組成物全量に対して、０．０００１〜０．１％、特に０．００１〜０．０２％が望ましい。配合量が０．０００１％未満では、嫌味のマスキング効果を十分に高めることができない場合があり、０．１％を超えると、（Ｃ）成分と同様にアニスアルデヒド自体の香味が強すぎて嫌味が生じる場合がある。
【００３３】
（Ｅ）アニスアルデヒドを配合する場合、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味のマスキング効果をより高める点から、（Ｃ）成分と（Ｅ）成分の合計配合量は、組成中０．０００２〜０．１５％、特に０．００２〜０．０３％が望ましい。配合量が０．０００２％未満では、嫌味のマスキング効果を十分に高めることができない場合があり、０．１５％を超えると、（Ｃ）及び（Ｅ）成分自体の香味が強すぎて嫌味が生じる場合がある。
なお、（Ｃ）成分と（Ｅ）成分との組み合わせとしては、特に３−オクタノールとアニスアルデヒドとの組み合わせが好ましく、これによりイソプロピルメチルフェノール由来の嫌味に対して、とりわけ優れたマスキング効果が発揮される。
【００３４】
本発明の口腔用組成物は、ペースト状、液状、液体等の各種形状にすることができ、練歯磨、液体歯磨、液状歯磨、潤製歯磨等の歯磨剤、洗口剤、デンタルクリーム、チューインガム等の各種形態に調製できるが、中でも歯磨剤（特に練歯磨）、洗口剤として好適に調製される。この場合、本発明組成物には、上記成分に加えて任意成分としてその他の添加剤を配合できる。例えば湿潤剤、粘結剤、研磨剤、甘味剤、防腐剤、各種有効成分、着色剤、香料、溶剤、更にガムベース等を、本発明の効果を妨げない範囲で配合できる。歯磨剤の場合は、研磨剤、湿潤剤、粘結剤、甘味剤、防腐剤、各種有効成分、着色剤、香料等を配合でき、これら成分と水とを混合し製造できる。洗口剤の場合は、湿潤剤、溶剤、緩衝剤、防腐剤、各種有効成分、着色剤、香料、甘味剤等を配合できる。
【００３５】
湿潤剤としては、グリセリン、ソルビット、プロピレングリコール、平均分子量２００〜６，０００のポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、パラチノース、トレハロース等の多価アルコール、糖アルコールなどが挙げられる（配合量は通常５〜５０％）。
【００３６】
粘結剤としては、キサンタンガム、ポリアクリル酸ナトリウム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カルボキシビニルポリマー、トラガントガム、グアガム、ヒドロキシプロピルグアガム、タラガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、クインスシードガム、タマリンドガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、セルロース、ジェランガム、ゼラチン、カードラン、アラビアガム、寒天、ペクチン、カゼインナトリウム、ポリビニルアルコール、プルラン、増粘性シリカ、ビーガム、スメクタイト、ラポナイト、モンモリロナイト、ベントナイト等が挙げられる（配合量は通常０．０１〜８％）。
【００３７】
研磨剤としては、シリカゲル、沈降シリカ、アルミノシリケート、ジルコノシリケート、非晶質無水ケイ酸、第２リン酸カルシウム２水和物、第２リン酸カルシウム無水物、第３リン酸カルシウム、第４リン酸カルシウム、第８リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、二酸化チタン、不溶性メタリン酸カルシウム、軽質炭酸カルシウム、重質単酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ゼオライト、ポリメチルメタアクリレート、ナイロンパウダー、シルクパウダー、セルロースパウダー、グルコマンナン等が挙げられる。研磨剤の配合量は、歯磨剤組成物の場合、組成物全体の５〜６０％、特に８〜５０％が好ましい。
【００３８】
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス、グリチルリチン、ペリラルチン、ソーマチン、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、パラメトキシシンナミックアルデヒド、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル、アセスルファムカリウム、スクラロース、スクロース、グルコース、デキストロース、転化糖、フラクトース、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、パラチノース、パラチニット、トレハロース、オリゴ糖、還元水飴、アスパルテーム等を配合することができる。
【００３９】
防腐剤としては、メチルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン等のパラベン類、安息香酸又はその塩、サリチル酸又はそのエステルもしくは塩等が挙げられる。
【００４０】
有効成分としては、イソプロピルメチルフェノールに加えて、他の有効成分を配合してもよい。例えばトリクロサン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ドデシルジアミノエチルグリシン等の殺菌剤、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ等のフッ素化合物、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸等の抗プラスミン剤、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、β−カロテン、エルゴカルシフェロール、メナジオン、ユビキノン等のビタミン類、グリチルリチン酸塩類、グリチルレチン酸、アラントイン類、オウバク、オウレン、ローズマリー、チョウジ、セージ、タイム、オウゴン、トウキ、ハマメリス、ビワ、緑茶、イチョウ、セイヨウサンザシ、ホップ、ワレモコウ、オトギリソウ、ウーロン茶、シナノキ、アセンヤク、ノバラ、ドクダミ、スギナ、紅茶、シャクヤク、シラカバ、サンザシ、マロニエ、ゼニアオイなどの植物抽出物、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、アミラーゼ、プロテアーゼ、溶菌酵素、スーパーオキシドジスムターゼ等の酵素、硝酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、γ−オリザノール、ジヒドロコレステロール、α−ビサボロール、アズレン、メトキシエチレン／無水マレイン酸共重合体、トリクロロカルバニリド、アラニン、グリシン、プロリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、トリメチルグリシン、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸銅、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、ゼオライト、水溶性無機リン酸化合物、乳酸アルミニウム、塩化ナトリウム等を１種又は２種以上配合することができる。
【００４１】
着色剤としては、赤色２号、赤色３号、黄色４号、黄色５号、青色１号、青色２号、緑色３号等の法定色素、ベニバナ色素、クチナシ色素、コチニール色素、アナトー色素、雲母チタン、酸化チタン、ベンガラ等が挙げられる。
【００４２】
（Ｃ）成分、更には（Ｅ）成分に加えて、その他の香料として、例えば、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、バジル油、カルダモン油、コリアンダー油、ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油、オレンジ油、レモン油、マンダリン油、ライム油、グレープフルーツ油、柚子油、スウィーティー油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、セロリ油、ベイ油、オリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、レモングラス油、ローズ油、ジャスミン油、パチュリ油、イリスコンクリート、ローズアブソリュート、オレンジフラワーアブソリュート、バニラアブソリュート、マンゴーアブソリュート、パチュリアブソリュート、ジンジャーオレオレジン、ペッパーオレオレジン、カプシカムオレオレジン、トウガラシ抽出物等の天然香料、及びこれら天然香料の加工処理（前溜部カット、後溜部カット、分留、液液抽出、エッセンス化、粉末香料化等）した香料、及び、リモネン、ピネン、ブタノール、イソアミルアルコール、ｎ−ヘキセノール、ｃｉｓ−３−ヘキセノール、ｃｉｓ−６−ノネノール、リナロール、α−テルピネオール、メントール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、アネトール、チモール、メチルチャビコール、オイゲノール、カルボン、メントン、プレゴン、１，８−シネオール、ヨノン、キャロン、ｎ−ヘキサナール、ｔｒａｎｓ−２−ヘキセナール、シトラール、シンナムアルデヒド、ベンズアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、イソアミルアセテート、ヘキシルアセテート、エチル２−メチルブチレート、アリルヘキサノエート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、リナリルアセテート、メンチルアセテート、メンチルラクテート、カルビールアセテート、フェノキシエチルイソブチレート、メチルジャスモネート、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、メチルシンナメート、メチルアンスラニレート、フェニルエチルグリシデート、エチルラクテート、バニリン、マルトール、炭素数４〜１２のガンマ及びデルタラクトン、アンブレットリド、ジメチルサルファイド、トリメチルピラジン、エチルβ−メチルチオプロピオネート、フラネオール、エチルシクロペンテノロン、シクロテン、２−メチルブチリックアシッド、プロピオニックアシッド、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒド、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、メントングリセリンアセタール、スピラントール、モノメンチルサクシネート、リナロールオキサイド、バニリルブチルエーテル、イソプレゴール等の単品香料、更に、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、メロンフレーバー、バナナフレーバー、ピーチフレーバー、ラズベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー、マンゴーフレーバー、ウメフレーバー、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ティーフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー等の調合香料、及び、エチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル等の香料溶剤等、口腔用組成物に用いられる公知の香料素��を組み合わせて使用することができる。これらの香料素材の配合量は特に限定されないが、組成物中に０．０００００１〜１％使用するのが好ましい。また、上記香料素材を使用した賦香用香料としては、組成物中に０．１〜２．０％使用するのが好ましい。
【００４３】
また、溶剤としては、精製水や、未変性又は香料等により変性させたエタノール等が挙げられる。
【００４４】
本発明の口腔用組成物を充填する容器は特に限定されず、製剤の形態に応じたものを使用できる。例えば、練歯磨などの容器としてチューブを用いる場合は、その最内層には主に直鎖状低密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアクリロニトリル共重合体などが用いられる。これらのうち、柔軟性が高く、またヒートシール性に優れていることから、直鎖状低密度ポリエチレン、低密度ポリエチレンが汎用され、特に、機械的強度・耐熱性・耐寒性に優れ、更に夾雑物付着シール性に優れていて製造適性が高いことから、直鎖状低密度ポリエチレンが好適に使用できる。洗口剤組成物に調製する場合は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ガラス、ポリプロピレン、ポリエチレンが使用できるが、非イオン性殺菌剤及び香料の吸着抑制の点からＰＥＴとガラスの使用が好ましい。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、以下の例において配合量はいずれも質量％である。
【００４６】
これらの口腔用組成物の調製には、イソプロピルメチルフェノール（大阪化成（株）製）、ポリビニルピロリドン（ルビスコールＫ−３０、ルビスコールＫ−９０、ＢＡＳＦジャパン（株）製）、３−オクタノール（塩野香料（株）製）、３−オクチルアセテート（（株）井上香料製造所製）、３−オクタノン（（株）井上香料製造所製）、フェンコン（香栄興業（株）製）、アニスアルデヒド（大洋香料（株）製）、１−オクタノール（高砂香料工業（株）製）、ラウリル硫酸ナトリウム（東邦化学（株）製）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ（株）製）、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−２０、日光ケミカルズ（株）製）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（プルロニックＦ−１０８、ＢＡＳＦジャパン（株）製）を用いた。他成分については、無水ケイ酸、ソルビット液、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、酸化チタン、精製水は粧原基（化粧品原料基準）規格品、フッ化ナトリウム、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、ヒドロキシエチルセルロース、パラオキシ安息香酸メチル、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、セイヨウハッカエキス、ポリリン酸ナトリウムは外原規（医薬部外品原料規格）規格品、キサンタンガムは粧配規（化粧品種別配合成分規格）規格品、硝酸カリウムは食品添加物規格品、赤色２２６号、青色１号は法定色素規格品を使用した。香料として、表７、８に示す組成の香料組成物Ａ〜Ｉを調製して用いた。
【００４７】
［実施例１〜２４、４５〜６６、比較例１〜７］
表１、２、５に示す組成の歯磨剤組成物（練歯磨）を常法により調製し、最内層が直鎖状低密度ポリエチレンからなる直径２６ｍｍ、口径８ｍｍのラミネートチューブ（低密度ポリエチレン７２μｍ／エチレン・アクリル酸共重合体樹脂９０μｍ／アルミニウム１０μｍ／エチレン・アクリル酸共重合体樹脂３５μｍ／直鎖状低密度ポリエチレン５０μｍ、厚み２５７μｍ（大日本印刷（株）製））に５０ｇ充填した。この歯磨剤組成物について、下記方法で評価した。結果を表１、２、５に示す。
【００４８】
［実施例２５〜４４、６７〜７９、比較例８〜１４］
表３、４、６に示す組成の洗口剤組成物を常法により調製し、下記方法で評価した。結果を表３、４、６に示す。
【００４９】
実験１：モデルバイオフィルム殺菌効果の評価
直径７ｍｍのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）板を０．４５μｍのフィルターで濾過した人無刺激唾液で４時間処理し、ヘミン及びメナジオンを添加したトリプチケースソイブロス中、ストレプトコッカス  ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、アクチノマイセス  ナエスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）、ベイヨネラ  パルビュラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ）、フゾバクテリウム  ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）及びポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）の５菌種混合系で２週間連続培養することにより、ＨＡ板上にモデルバイオフィルムを形成させた。２週間培養後より１日１回、被験サンプルが歯磨剤組成物の場合は歯磨剤組成物に人工唾液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ＋１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ2ＰＯ4＋１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ2＋０．１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．０））を２倍質量添加し、分散させた後の遠心上清を試験薬剤液として、これにモデルバイオフィルムを３分間浸漬処理し、更に３日間培養した。被験サンプルが洗口剤組成物の場合は洗口剤組成物に人工唾液を２倍量添加して均一に混合した液を試験薬剤液として、同様の操作を行った。培養終了時にモデルバイオフィルムを取り出し、分散後、寒天平板上で培養することによりモデルバイオフィルム中の各菌種の生菌数を求めた。生菌数は、培養条件により多少振れるが、試験薬剤液の代わりに人口唾液を作用させた場合では、約８．５ｌｏｇ  ｃｆｕ（ｃｏｌｏｎｙ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｕｎｉｔｓ／ＨＡ板）であり、６．０ｌｏｇ  ｃｆｕ／ＨＡ板未満の場合において、バイオフィルム殺菌力が高いと判断した。
【００５０】
判定基準：
◎：５．０ｌｏｇ  ｃｆｕ／ＨＡ板未満
○：５．０ｌｏｇ  ｃｆｕ／ＨＡ板以上６．０ｌｏｇ  ｃｆｕ／ＨＡ板未満
△：６．０ｌｏｇ  ｃｆｕ／ＨＡ板以上７．０ｌｏｇ  ｃｆｕ／ＨＡ板未満
×：７．０ｌｏｇ  ｃｆｕ／ＨＡ板以上
【００５１】
実験２：イソプロピルメチルフェノール滞留性の評価
サンプルが歯磨剤組成物（練歯磨）の場合は１ｇを市販歯ブラシに取って３分間ブラッシングし、吐き出した後、水１０ｍＬで１０秒間すすいで吐き出し、５分後に唾液約１ｍＬを採取した。サンプルが洗口剤組成物の場合は２０ｍＬを用いて３０秒間洗口後、吐き出し、５分後に唾液約１ｍＬを採取した。採取した唾液のうち、０．５ｍＬを秤量し、６０％エタノールで１０ｍＬにメスアップし、液体クロマトグラフ用サンプルとした。絶対検量線法により、イソプロピルメチルフェノールを定量し、滞留量を算出し、下記式により滞留率を評価した。被験者１０名の平均値を算出し、下記基準に従って判定した。
【００５２】
＜測定条件＞
ＨＰＬＣ装置：ポンプＰＵ−９８０，オートサンプラーＡＳ−９５０，ＵＶ検出装置ＵＶ−９７０，カラムオーブンＣＯ−９６６（いずれも日本分光社製）
移動相：アセトニトリル／水／酢酸混液（６００ｍＬ／４００ｍＬ／１０ｍＬ）
流速：０．８ｍＬ／分
カラム：（ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０３（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、ＹＭＣ社製）
カラム温度：４５℃
測定波長：２８５ｎｍ
イソプロピルメチルフェノールの滞留率（％）＝
［適用したサンプルに含まれるイソプロピルメチルフェノールの量（ｍｇ）／採取した唾液に含まれるイソプロピルメチルフェノールの量（唾液１ｍＬあたりの量に換算、ｍｇ）］×１００
【００５３】
滞留性判定基準：
◎：５分後の滞留量が１５％以上
○：５分後の滞留量が１０％以上１５％未満
△：５分後の滞留量が５％以上１０％未満
×：５分後の滞留量が５％未満
【００５４】
実験３：嫌味のなさの評価
専門家パネラー１０人を用いた官能試験を実施した。サンプルが歯磨剤組成物（練歯磨）の場合は約１ｇを市販品歯ブラシに載せて３分間ブラッシングを行い、洗口剤組成物の場合は２０ｍＬを用いて３０秒間洗口し、使用中に感じた嫌味のなさを、以下の評点に従って評価した。１０名の評価結果の平均値を求め、以下の基準で◎及び○の評価が確保されるものを、嫌味のない口腔用組成物であると判断した。
【００５５】
（評点）
４点：嫌味が全くない
３点：嫌味がほとんどない
２点：嫌味がややある
１点：嫌味がある
（評価基準）
◎    ：３．７点以上〜４．０点以下
◎〜○：３．３点以上〜３．７点未満
○    ：３．０点以上〜３．３点未満
△    ：２．０点以上〜３．０点未満
×    ：２．０点未満
【００５６】
実験４：ベタツキのなさの評価
専門家パネラー１０人を用いた官能試験を実施した。サンプルが歯磨剤組成物（練歯磨）の場合は１ｇを市販歯ブラシに取って３分間ブラッシングし、洗口剤組成物の場合は２０ｍＬを用いて３０秒間洗口し、使用中に感じたベタツキのなさを、以下の評点に従って評価した。１０名の評価結果の平均値を求め、以下の基準で◎及び○の評価が確保されるものを、ベタツキのない口腔用組成物であると判断した。
【００５７】
（評点）
４点：ベタツキが全くない
３点：ベタツキがほとんどない
２点：ベタツキがややある
１点：ベタツキがある
（評価基準）
◎    ：３．７点以上〜４．０点
◎〜○：３．３点以上〜３．７点未満
○    ：３．０点〜３．３点未満
△    ：２．０点〜３．０点未満
×    ：２．０点未満
【００５８】
【表１−１】
0005493732.tif 000002
【００５９】
【表１−２】
0005493732.tif 000003
【００６０】
【表１−３】
0005493732.tif 000004
【００６１】
【表２】
0005493732.tif 000005
比較例５は、製剤を均一に混合することができず、評価不能であった。
【００６２】
【表３−１】
0005493732.tif 000006
【００６３】
【表３−２】
0005493732.tif 000007
【００６４】
【表３−３】
0005493732.tif 000008
【００６５】
【表４】
0005493732.tif 000009
比較例１２は、油溶性成分が可溶化しなかったため、評価不能であった。
【００６６】
【表５−１】
0005493732.tif 000010
【００６７】
【表５−２】
0005493732.tif 000011
【００６８】
【表５−３】
0005493732.tif 000012
【００６９】
【表６−１】
0005493732.tif 000013
【００７０】
【表６−２】
0005493732.tif 000014
【００７１】
表１〜４の結果から、本発明にかかわる（Ａ）〜（Ｄ）成分のいずれかが無配合の組成、あるいは（Ｂ）／（Ａ）の質量比が不適切な組成では、殺菌力、イソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性、使用感（嫌味のなさ、ベタツキのなさ）のいずれかに劣り、満足な効果が発揮されなかったり製剤化が不可能であったりした。これらに対して、本発明の口腔用組成物は、高い殺菌効果とイソプロピルメチルフェノールの口腔内滞留性に優れ、かつ嫌味がなく、ベタツキもなく良好な使用感であることが確認された。なお、香料組成物Ａを香料組成物Ｂ〜Ｉのいずれかに置き換えても、同様の結果が得られた。表５、６の結果から、更に（Ｅ）成分を配合し、（Ｃ）成分の香料成分と（Ｅ）成分とを併用することで、イソプロピルメチルフェノール由来の嫌味に対するより高いマスキング効果が得られることが確認された。なお、香料組成物Ａを香料組成物Ｂ〜Ｉのいずれかに置き換えても、同様の結果が得られた。
【００７２】
下記組成の口腔用組成物を常法により調製し、上記と同様に評価したところ、いずれも高い殺菌効果とイソプロピルメチルフェノール滞留性を有し、かつ使用感に嫌味やベタツキがないことを確認した。なお、香料組成物Ａを香料組成物Ｂ〜Ｉのいずれかに置き換えても、同様の結果が得られた。
【００７３】
［実施例８０］練歯磨
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール                    ０．１％
（Ｂ）ポリビニルピロリドン（ルビスコールＫ−３０）  ２０
（Ｃ）３−オクタノール                                ０．００５
（Ｄ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体  ２
（プルロニックＦ−１０８）
（Ｅ）アニスアルデヒド                                ０．００５
グリセリン                                            ８
ヒドロキシプロピルセルロース                          ３．４
サッカリンナトリウム                                  ０．１
無水ケイ酸                                          １６
フッ化ナトリウム                                      ０．２２
香料組成物Ａ                                          １
精製水                                                  残      
合計                                              １００．００
ポリビニルピロリドン／イソプロピルメチルフェノールの質量比  ２００
【００７４】
［実施例８１］練歯磨
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール                    ０．０７％
（Ｂ）ポリビニルピロリドン（ルビスコールＫ−３０）  ２０
（Ｃ）３−オクタノール                                ０．００５
（Ｄ）ラウリル硫酸ナトリウム                          １．１
ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油          ０．５
（Ｅ）アニスアルデヒド                                ０．００５
フッ化ナトリウム                                      ０．２２
ポリリン酸ナトリウム                                  １
無水ケイ酸                                          １６
ソルビット液（７０％）                              ２８
グリセリン                                            ４
ポリエチレングリコール４００                          ２．５
キサンタンガム                                        １．５
赤色２２６号                                          ０．００１
青色１号                                              ０．００１
酸化チタン                                            ０．４
サッカリンナトリウム                                  ０．３
香料組成物Ａ                                          １
精製水                                                  残      
合計                                              １００．００
ポリビニルピロリドン／イソプロピルメチルフェノールの質量比  ２８６
【００７５】
［実施例８２］練歯磨
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール                    ０．１％
（Ｂ）ポリビニルピロリドン（ルビスコールＫ−３０）  ２０
（Ｃ）３−オクタノール                                ０．００５
（Ｄ）ラウリル硫酸ナトリウム                          １．４
（Ｅ）アニスアルデヒド                                ０．００５
フッ化ナトリウム                                      ０．２２
硝酸カリウム                                          ９．３
ポリリン酸ナトリウム                                  １
無水ケイ酸                                          １６
ソルビット液（７０％）                              ２３
グリセリン                                            ９．５
ポリエチレングリコール４００                          ２．８
ヒドロキシエチルセルロース                            １
酸化チタン                                            ０．４
サッカリンナトリウム                                  ０．３
香料組成物Ａ                                          １
精製水                                                  残      
合計                                              １００．００
ポリビニルピロリドン／イソプロピルメチルフェノールの質量比  ２００
【００７６】
［実施例８３］洗口剤
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール                    ０．０５％
（Ｂ）ポリビニルピロリドン（ルビスコールＫ−３０）    ０．５
（Ｃ）３−オクタノール                                ０．００５
（Ｄ）ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油          ０．３
ラウロイルサルコシンナトリウム                  ０．１
（Ｅ）アニスアルデヒド                                ０．００５
グリセリン                                            ２
プロピレングリコール                                  ４
ポリエチレングリコール４００                          ３
クエン酸                                              ０．０６
クエン酸ナトリウム                                    ０．５
パラオキシ安息香酸メチル                              ０．０５
サッカリンナトリウム                                  ０．０１
香料組成物Ａ                                          ０．２
精製水                                                  残      
合計                                              １００．００
ポリビニルピロリドン／イソプロピルメチルフェノールの質量比  １０
【００７７】
［実施例８４］洗口剤
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール                    ０．０５％
（Ｂ）ポリビニルピロリドン（ルビスコールＫ−３０）    ５
（Ｃ）３−オクタノール                                ０．００５
（Ｄ）ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油        ０．６
ラウロイルサルコシンナトリウム                  ０．１
（Ｅ）アニスアルデヒド                                ０．００５
グリセリン                                            ２
プロピレングリコール                                  ４
ポリエチレングリコール４００                          ５
キシリトール                                          ５
安息香酸ナトリウム                                    ０．３
クエン酸                                              ０．０３
クエン酸ナトリウム                                    ０．２５
香料組成物Ａ                                          ０．２
精製水                                                  残      
合計                                              １００．００
ポリビニルピロリドン／イソプロピルメチルフェノールの質量比  １００
【００７８】
［実施例８５］洗口剤
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール                    ０．１％
（Ｂ）ポリビニルピロリドン（ルビスコールＫ−３０）    ２５
（Ｃ）３−オクタノール                                ０．００５
（Ｄ）ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油          ０．５
ラウロイルサルコシンナトリウム                  ０．１５
（Ｅ）アニスアルデヒド                                ０．００５
グリセリン                                            ２
プロピレングリコール                                  ４
ポリエチレングリコール４００                          ３
キシリトール                                          ２
トレハロース                                          ４
ソルビトール                                          １
クエン酸                                              ０．０３
クエン酸ナトリウム                                    ０．５
香料組成物Ａ                                          ０．２
精製水                                                  残      
合計                                              １００．００
ポリビニルピロリドン／イソプロピルメチルフェノールの質量比  ２５０
【００７９】
【表７】
0005493732.tif 000015
＊；なお、上記香料組成中に３−オクタノール、３−オクチルアセテート、３−オクタノ
ン、フェンコン、アニスアルデヒドは含まれない。
【００８０】
【表８−１】
0005493732.tif 000016
【００８１】
【表８−２】
0005493732.tif 000017
【００８２】
【表８−３】
0005493732.tif 000018
【００８３】
【表８−４】
0005493732.tif 000019
【００８４】
【表８−５】
0005493732.tif 000020
【００８５】
【表８−６】
0005493732.tif 000021