(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
ＹＢＸ      （Ｉ）
の両性イオン単量体を含むエチレン性不飽和単量体から形成される重合体であって、５〜５００の範囲の重合度および１．５未満の多分散度を有する重合体。
（式中、
Ｙは、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−Ａ−であるエチレン性不飽和基であり；
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ１であり；
Ｒは水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂは、直線状のＣ２−６アルカンジイル基であり；
Ｘは一般式（ＩＩＩ）の基である、
【化３】
0005386110.tif 000028
（式中、基Ｒ５は同一であるか、もしくは異なり、各々は水素もしくはＣ１−４アルキルであり、ｍは１〜４である。））
【請求項２】
各基Ｒ５は同一である、請求項１に記載の重合体。
【請求項３】
各基Ｒ５はメチルである、請求項２に記載の重合体。
【請求項４】
Ｒは水素もしくはメチルであり且つＡはＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の重合体。
【請求項５】
前記両性イオン単量体は２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウム・リン酸エチル分子内塩である、請求項１に記載の重合体。
【請求項６】
前記エチレン性不飽和単量体は陰イオン性、陽イオン性および非イオン性の単量体から選択された少なくとも一種類の共単量体を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の重合体。
【請求項７】
前記エチレン性不飽和単量体は少なくとも一種類の架橋可能な単量体を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の重合体。
【請求項８】
請求項１に記載の重合体であって、
前記重合体は、遷移金属化合物と配位子とを含む触媒の存在下でラジカルを生成すべく移動可能な少なくとも一個の末端基または原子を有し、
前記遷移金属化合物は開始剤と不活動重合体鎖とによる酸化還元サイクルに関与可能であり、
前記配位子は、遷移金属と成長重合体ラジカルとの間の直接結合が形成されない様に、σ−結合で前記遷移金属原子と協働し得る任意のＮ−、Ｏ−、Ｐ−もしくはＳ−含有化合物、または、π−結合で前記遷移金属と協働し得る任意の炭素含有化合物である重合体。
【請求項９】
前記末端原子または基は、ハロゲン原子である、請求項８に記載の重合体。
【請求項１０】
請求項８もしくは９に記載の重合体であって、
前記重合体は前記１個の末端基を有すると共に、前記重合体鎖の他端で前記エチレン性不飽和単量体に由来する末端残基に結合されたオリゴ（アルコキシ）アルキル基を有する重合体。
【請求項１１】
請求項８もしくは９に記載の重合体であって、
前記重合体は前記１個の末端基を有すると共に、前記重合体鎖の他端にては前記エチレン性不飽和単量体に由来する末端残基に結合された官能基を有する、重合体。
【請求項１２】
前記官能基はエチレン性不飽和基および／または第三もしくは第四アミン基を含む、請求項１１に記載の重合体。
【請求項１３】
ＡおよびＢは同一かまたは異なるＡ−ＢもしくはＡ−Ｂ−Ａ形式のブロック共重合体であって、ＡおよびＢの少なくとも一方は一般式（ＶＩ）
ＹＢＸ１      （ＶＩ）
の両性イオン単量体を含むエチレン性不飽和単量体から形成されるブロック共重合体。
（式中、
Ｙは、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−Ａ−であり；
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ１であり；
Ｒは水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂは、直線状のＣ２−６アルカンジイル基であり；
Ｘ１は、両性イオン基である。）
【請求項１４】
前記両性イオン基はリン酸もしくは亜リン酸アンモニウム、ホスホニウム、もしくはホスホニウム・エステル両性イオン基である、請求項１３に記載のブロック共重合体。
【請求項１５】
前記両性イオン単量体は請求項１〜４のいずれか一項に記載された更なる特徴を有する、請求項１３もしくは１４に記載のブロック共重合体。
【請求項１６】
両性イオン単量体を含む前記ブロックは、陽イオン性、陰イオン性および非イオン性の単量体から選択された少なくとも一種類の共単量体を含むエチレン性不飽和単量体から形成される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のブロック共重合体。
【請求項１７】
両性イオン単量体を含む前記ブロックの重合度は２〜１００である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のブロック共重合体。
【請求項１８】
両ブロックＡおよびＢはエチレン性不飽和単量体から形成され、Ａが形成される単量体は、Ｂが形成される単量体とは異なる単量体、または、Ｂが形成されるのと同一の単量体であるが異なる比率の単量体を含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のブロック共重合体。
【請求項１９】
前記各ブロックの一方は一般式（ＶＩＩ）
Ｙ１（Ｒ２６Ｏ）ｐＲ２７      （ＶＩＩ）
のオリゴアルコキシ単量体を含む単量体から形成される、請求項１８に記載のブロック共重合体。
（式中、
Ｙ１は、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−Ａ−であり；
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ１であり；
Ｒは水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２６はＣ２−３アルカンジイルであり；
Ｒ２７はＣ１−１２アルキル、Ｃ７−１２アラルキルまたはアリールであり；且つ、
ｐは１〜５０である。）
【請求項２０】
Ｒはメチルであり且つＡはＯである、請求項１９に記載のブロック共重合体。
【請求項２１】
Ａが形成される単量体は前記式（ＶＩ）の第１両性イオン単量体を含み、Ｂが形成される単量体は上記式（ＶＩ）の第２両性イオン単量体であって上記第１両性イオン単量体とは異なる第２両性イオン単量体を含む、請求項１８に記載のブロック共重合体。
【請求項２２】
重合度は５〜５０である、請求項２０に記載の重合体。
【請求項２３】
エチレン性不飽和基を含む末端基を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の重合体である、マクロ単量体。
【請求項２４】
前記官能基はエチレン性不飽和基を含むものとして、請求項２３に記載のマクロ単量体または請求項１２に記載の重合体を含むエチレン性不飽和単量体をラジカル重合することにより重合して形成された重合体。
【請求項２５】
請求項７に記載の重合体を、架橋可能基が反応して該重合体を架橋する条件下に委ねることで形成した架橋重合体。
【請求項２６】
薬剤投与媒体としての、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載のブロック共重合体の使用方法。
【請求項２７】
請求項１３〜２１のいずれか一項に記載のブロック共重合体を含む組成物であって、前記共重合体内には、該共重合体から放出され得る薬剤が吸収されている組成物。
【請求項２８】
膜の形態である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
水性連続相におけるミセルの分散液の形態である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１３〜２１のいずれか一項に記載のブロック共重合体であって、前記共重合体内には該共重合体から放出され得る薬剤が吸収されている共重合体と、
医薬的賦形剤を含む、
医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御された構造を有し、特にブロック共重合体における制御された鎖長および／またはブロック鎖長を有する両性イオン重合体に関する。
【０００２】
蛋白質の吸着ならびに血液および微生物細胞の付着に耐性を有する表面を生成すべくホスホリルコリン系重合体が用いられ得ることが知られている。またＷＯ−Ａ−９３０１２２１には、アゾイソブチロニトリルなどの熱開始剤を用いる溶液重合により形成された２−メタクリロイルオキシメチル−２’−トリメチルアンモニウム・リン酸エチル分子内塩（ＭＰＣ）の共重合体が記述されている。共単量体（comonomer）は、特定の表面結合特性を付与すべく選択される。たとえばＣ８−２４−アルキル（メト）アクリレート共単量体などの疎水性共単量体は、疎水性表面に対する表面結合性を付与する。反応性共単量体は表面官能基に対して架橋性もしくは共有結合的反応性を付与する。イオン性単量体は、逆に荷電された表面に対する静電結合を付与する。種々の改良が記述されているが、たとえばＷＯ−Ａ−９８２２５１６に記述されたように、付加的な所望された特性を提供すべく、陽イオン性共単量体が用いられている。またＷＯ−Ａ−９８３０６１５には、改良された架橋系が記述されている。
【０００３】
上記の各明細書におけるＭＰＣと共単量体との混合物は、１：１からは程遠い反応性比率を有する。熱的に（もしくは酸化還元的に）開始されたラジカル重合において、開始の速度と比較して伝播速度は非常に大きい。重合の過程に全体に亙り、新たな開始ラジカルが生成されるのである。単量体の内のある単量体は他の単量体よりも反応性が高いことから、重合プロセスの全体に亙り重合に利用可能な単量体の組成が変化し、故にプロセスの全体に亙り生成される重合体分子の組成が変化する。ある組成変化はある用途にては容認され得ると共に、該変化が付与する特性に関して利益を有し得ることさえあるが、多くの場合には狭い範囲の組成および分子量を有する重合体を提供することが望ましい。
【０００４】
ＷＯ−Ａ−９８２２５１６およびＰＣＴ／ＧＢ／００／０２０７８には、組成変化における改良が記述されている。重合は、開始剤を含む反応容器内へと長期に亙り単量体の混合物を供給することにより単量体欠乏条件下で行われた。但し該プロセスは依然として、分子量に関して広範囲な変化を有する重合体を生成する（多分散性）。
【０００５】
狭い多分散性を提供すべく、エチレン性不飽和単量体を重合する重合方法が開発されている。ひとつの種類の重合は、イオン性リビング重合体を用いる。該重合は一般に、高度に親水性の傾向がある両性イオン単量体が不溶である有機溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン）内で行われる。Matyjaszewskiにより開発されて擬似リビング重合と称されることもあるひとつの形式のリビング重合は、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）と称される。このプロセスは特に、ＷＯ−Ａ−９６／３０４２１、ＵＳ−Ａ−５８０７９３７、ＷＯ−Ａ−９８／４０４１５、ＷＯ−Ａ−９８０７７５８およびＵＳ−Ａ−５７８９４８７に記述されている。これらの重合は全て、不活動種ＭｎＸと高速動的平衡に在る低い定常濃度の成長ラジカルＭｎ・を必要とする。このため、相互に結合する２個の成長ラジカルにより停止反応の度合いは少なくなる。開始反応は、伝播速度と比較して非常に高速にされなければならない。成長ラジカルＭｎ・の反応はラジカルＸと可逆的に反応するものが、このラジカルＸはＡＴＲＰにおいては原子であり一般的にはハロゲン原子である。ＡＴＲＰにおいて上記可逆反応は、酸化状態を変化させ得る遷移金属化合物を必要とする。原子および基の移動の一般的反応方式は以下の如く表される：
【化１】
0005386110.tif 000002
式中、ＩｎＸは開始剤化合物であり、Ｍｔはｎの酸化状態からｎ＋１の酸化状態へと転換可能な遷移金属化合物であり、Ｍは単量体である。Ｋｉは開始速度定数であり且つＫｐは伝播速度定数である。遷移金属の酸化還元サイクルが関係する上記反応は、可逆的である。種々の反応の速度定数は比較的低い定常レベルの部分Ｉｎ−Ｍｎ・に帰着する、と言うのも、この部分は不活動種Ｉｎ−Ｍ−Ｘを形成すべく反応するからである。分子量は、単量体転換（monomer conversion）が増加するにつれて線形に増大する。ＡＴＲＰにおいて、一般的には両方の酸化状態で遷移金属イオンを錯体化する配位子が存在する。
【０００６】
MatyjaszewskiのＡＴＲＰ反応の殆どは、有機溶媒中で行われる。最近、X-S Wang等はChem. Commun., 1999, 1817-1818およびPolymer Preprint 2000, 41(1), 413-414において、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ナトリウムメタクリレート、ナトリウム４−ビニルベンゾエート、２−アミノエチルメタクリレート、２−スルファトエチル・メタクリレートアンモニウム塩、３−スルフォプロピル・メタクリレートカリウム塩、Ｎ−（４−ビニルベンジル）トリメチル塩化アンモニウムおよびモノメトキシ−エンドキャップ・オリゴ（エチレンオキシド）メタクリレート（ＯＥＧＭＡ）などの水溶性のエチレン性不飽和単量体を含む水性媒体中で行われる原子移動ラジカル重合を記述している。用いられた開始剤は、２−ブロモイソブチリルブロマイド（ＯＥＧＢｒ）、４−ブロモ−α−トルイル酸もしくは２−ブロモプロパン酸もしくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−２’−ブロモイソ酪酸、に対するモノメトキシ−エンドキャップ・オリゴ（エチレンオキシド）の反応生成物などの水溶性臭素置換化合物であった。上記反応は室温にて行われ得るものであり、その温度では、半時間未満で９５％より高い転換率（conversion rate）が得られた。２−スルファトエチル・メタクリレートを重合するＯＥＧＭＡ誘導マクロ開始剤を使用することにより、ブロック共重合体が形成され得る。Armesは２０００年９月２１日にケンブリッジで開催された会議“Controlled free radical polymerisation”において同様のシステムにおけるカルボキシベタイン型単量体の重合を述べている。
【０００７】
１９９９年３月２１〜２５日のアナハイム（Anaheim）、ＰＯＬＹ−０２４の第２１７回ＡＣＳ国際会議にてHaddleton,D.M.等はコバルト触媒すなわちコバロキシンボロンフルオライド（cobaloxine boron fluoride）を用い、２−メタクリロイルオキシ−２’−トリメチルアンモニウム・リン酸エチルなどのアクリル系単量体の水溶液中での触媒的連鎖移動（ＣＣＴ）重合を記述した。ＣＣＴＰにおいて触媒の金属は、成長する重合体鎖に対して直接的に（可逆的に）結合する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明に依れば、一般式（Ｉ）
ＹＢＸ      （Ｉ）
の両性イオン単量体を含むエチレン性不飽和単量体が、開始剤および触媒の存在下でリビング・ラジカル重合プロセスにより重合するという新しい重合プロセスが提供される：
上記式中、
Ｙは、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−Ａ−、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−Ｃ６Ｈ４−Ａ１−、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＨ２Ａ２、Ｒ２Ｏ−ＣＯ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＯ−Ｏ、ＲＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｏ−、ＲＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ２）ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ、
【化２】
0005386110.tif 000003
から選択されるエチレン性不飽和基であり；
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ１であり；
Ａ１は、結合、（ＣＨ２）ｎＡ２および（ＣＨ２）ｎＳＯ３−から選択され、ｎは１〜１２であり；
Ａ２は、結合、−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−、ＣＯ−Ｏ、ＣＯ−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＯ、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１−、ＮＲ１−ＣＯ−Ｏ−から選択され；
Ｒは水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキルもしくはＢＸであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂは、結合、または、直線状に分岐したアルカンジイル、アルキレンオキサアルキレンもしくはアルキレン（オリゴオキサアルキレン）基であって、オプションとして一個以上のフッ素置換基を含み；
Ｘは、リン酸もしくは亜リン酸アンモニウム、ホスホニウム、もしくはスルホニウム・エステル両性イオン基である。
【０００９】
本発明のこの見地において上記両性イオン基Ｘは、陽イオン性部分として、アンモニウム、ホスホニウムもしくはスルホニウム基を備える。好ましくは、上記陽イオンはアンモニウム基である。上記両性イオンの陰イオンはホスホ部分である。それは一般的に、リン酸ジエステル、または、亜リン酸エステル系部分である。一般的に上記両性イオン基Ｘにおいて、上記陰イオンは陽イオンに対してよりもＢに対して接近している。但し（以下においてはホスホベタインと称される）一定の両性イオンにおいて、陽イオンは陰イオンに接近している。
【００１０】
好ましくは、Ｘは一般式（ＩＩ）の基である：
【化３】
0005386110.tif 000004
式中、同一であるかもしくは異なる部分Ａ３およびＡ４は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは共有結合、好ましくはＯ−であり、Ｗ＋は、アンモニウム、ホスホニウムもしくはスルホニウム陽イオン性基、ならびに、陰イオン性および陽イオン性部分を連結する、好ましくはＣ１−１２−アルカンジイル基である基、から成る基であり、
好ましくはＷ＋は、式−Ｗ１−Ｎ＋Ｒ３３、−Ｗ１−Ｐ＋Ｒ４３、−Ｗ１−Ｓ＋Ｒ４２もしくは−Ｗ１−Ｈｅｔ＋から成る基であり、式中、
Ｗ１は、オプションとして一個以上のエチレン性不飽和二重結合もしくは三重結合を含む、１個以上、好ましくは２〜６個の炭素原子のアルカンジイル、または、二置換型のアリール（アリーレン）、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、または、アルキレンアリールアルキレン、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレンもしくはアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、基Ｗ１はオプションとして一個以上のフッ素置換基および／または一個以上の官能基を含み；且つ、
各基Ｒ３は同一であるか、または異なり、各々が水素もしくは１〜４個の炭素原子のアルキルで、好ましくはメチルもしくはフェニルなどのアリールであるか、または、各基Ｒ３の内の２個はそれらに結合された窒素原子と協働して５〜７個の原子を含む脂肪族複素環を形成するか、または、３個の基Ｒ３はそれらに結合する窒素原子と協働して各環に５〜７個の原子を含む縮合環構造を形成し、オプションとして各基Ｒ３のひとつ以上は親水性官能基により置換され、
各基Ｒ４は同一であるか、または異なり、各々はＲ３もしくは基ＯＲ３であり、式中Ｒ３は上記に定義されるか、または、
Ｈｅｔは、たとえばピリジンなどの環を含む芳香族窒素−、リン−もしくは硫黄−、好ましくは窒素−である。
【００１１】
Ｘが、Ｗ＋がＷ１Ｎ＋Ｒ３３である上記一般式により表される単量体は、本出願人による先の明細書ＷＯ−Ａ−９３０１２２１に記述された如く作成され得る。ホスホニウムおよびスルホニウム類似物は、ＷＯ−Ａ−９５２０４０７およびＷＯ−Ａ−９４１６７４９に記述されている。
【００１２】
一般的に、上記式（ＩＩ）の基は好ましい一般式（ＩＩＩ）を有する：
【化４】
0005386110.tif 000005
式中、基Ｒ５は同一であるか、または異なり、各々は水素もしくはＣ１−４アルキルであり、ｍは１〜４であり、好ましくは各基Ｒ５は同一であり好ましくはメチルである。
【００１３】
ホスホベタイン系基において、Ｘは一般式（ＩＶ）を有してもよい：
【化５】
0005386110.tif 000006
式中、Ａ５は共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−、好ましくはＯ−であり；
Ｒ６は、（Ａ５と共に）共有結合、もしくは、アルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレンであってアルカンジイルが好適であり、好ましくはアルカンジイル鎖中に１〜６個の炭素原子を含み；
Ｗ６はＳ、ＰＲ７もしくはＮＲ７であり；
上記基Ｒ７は夫々、水素もしくは１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、または、２つの基Ｒ７はそれらに結合するヘテロ原子と共に５〜７個の原子の複素環を形成し；
Ｒ８は１〜２０個、好ましくは１〜１０個、更に好ましくは１〜６個の炭素原子のアルカンジイルであり；
Ａ６は、結合、ＮＨ、ＳもしくはＯであってＯが好適であり；且つ、
Ｒ９はヒドロキシル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ７−１８アラルキル、Ｃ７−１８−アラルコキシ、Ｃ６−１８アリールもしくはＣ６−１８アリールオキシ基である。
【００１４】
一般式（ＩＶ）の基を備える単量体は、アミノ置換単量体がホスホランと反応するというＪＰ−Ｂ−０３−０３１７１８に記述された方法により作成され得る。
【００１５】
一般式（ＩＶ）の基を備える単量体においては、
Ａ５は結合であり；
Ｒ６はＣ２−６アルカンジイルであり；
Ｗ２はＮＲ７であり；
各Ｒ７はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８はＣ２−６アルカンジイルであり；
Ａ６はＯであり；且つ、
Ｒ９はＣ１−４アルコキシであるのが好ましい。
【００１６】
一般式（Ｉ）の両性イオン単量体においては、エチレン性不飽和基ＹがＨ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−Ａ−であるのが好ましい。斯かるアクリル部分は好ましくは、ＲがメチルであるメタクリルまたはＲが水素であるアクリルである。上記化合物は（ＡがＮＲ１である）（メタ）アクリルアミド化合物であるが、その場合にＲ１は好ましくは水素、更に好ましくはメチルであり、最も好ましくは上記化合物はエステルであり即ちその場合にＡはＯである。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）の単量体において、特にＹが好ましい（アルカ）アクリル基である場合に、Ｂは最も好ましくはアルカンジイル基である。斯かる基の水素原子の幾つかはフッ素原子により置換され得るが、好ましくはＢは未置換のアルカンジイル基であり、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖基である。
特に好ましい両性イオン単量体は、２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウム・リン酸エチル分子内塩である。
【００１８】
上記重合プロセスにおいて上記エチレン性不飽和単量体は更に共単量体を含み得る。共単量体は、上記両性イオン単量体と共重合可能であり、好ましくは陰イオン性、陽イオン性および非イオン性の単量体から選択される。一般的に、上記単量体混合物は少なくとも一種類の非イオン性単量体を含むのが好ましい。別の種類の共単量体は、重合体を架橋するために重合の後で硬化されてもよい官能基を有する架橋単量体である。
【００１９】
適切な共単量体の例は、一般式（Ｘ）の化合物である：
【化６】
0005386110.tif 000007
式中、
Ｒ３１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および、Ｒ２を水素およびＣ１−４アルキルとした基ＣＯＯＲ２から選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および、Ｒ３１およびＲ３３の両者がＣＯＯＲ２でないものとしてＣＯＯＲ２、から選択され；
Ｒ３４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−２０アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−２０アリール（アルカリールを含む）、Ｃ７−２０アラルキル、Ｃ６−２０アリルオキシカルボニル、Ｃ１−２０−アラルキルオキシカルボニル、Ｃ６−２０アリールアミノカルボニル、Ｃ７−２０アラルキル−アミノ、ヒドロキシルまたはＣ２−１０アシルオキシ基であり、これらのいずれもが、ハロゲン原子、アルコキシ、オリゴ−アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アミン（モノおよびジ−アルキルアミノおよびトリアルキルアンモニウムを含み、アルキル基は置換可能である）、カルボキシル、スルフォニル、ホスホリル、ホスフィノ、（モノ−およびジ−アルキルホスフィンおよびトリ−アルキルホスホニウムを含む）、トリアルコキシシリル基などの両性イオン性、ヒドロキシル、ビニルオキシカルボニルおよび他のビニル性もしくはアリル性かつ反応性のシリルもしくはシリルオキシ基から選択された一個以上の置換基を有することが可能であり；或いは、
Ｒ３４およびＲ３３、または、Ｒ３４およびＲ３２は協働して−ＣＯＮＲ３５ＣＯを形成することができ、式中、Ｒ３５はＣ１−２０アルキル基である。
【００２０】
基Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４の内の少なくとも２つはハロゲン、更に好ましくは水素原子である。好ましくは、Ｒ３１およびＲ３２は両者ともに水素原子である。一般式（Ｘ）の化合物がスチレン系もしくはアクリル系化合物であれば特に好ましい。スチレン系化合物においてＲ３４はアリール基、特に置換アリール基を表し、その場合に置換基はアミノアルキル基、カルボキシレートもしくはスルフォネート基である。上記共単量体がアクリル型化合物である場合、Ｒ３４はアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基である。最も好ましくは斯かる化合物においてＲ３４は、オプションとしてヒドロキシ置換基を有するＣ１−２０−アルコキシカルボニル基である。アクリル化合物は一般的にメタクリルであり、その場合にＲ３３はメチルである。
【００２１】
本発明の上記重合プロセスに共単量体が含まれる場合、共単量体に対する両性イオン単量体のモル比は好ましくは１：５０〜５０：１の範囲、更に好ましくは１：１０〜１０：１の範囲、更に好ましくは１：５〜１：１の範囲である。
【００２２】
本発明のリビング・ラジカル重合プロセスは、たとえばＮ−Ｏもしくは他の炭素、硫黄および酸素を中心としたラジカル基が開始剤化合物から単量体へと移動するという基移動ラジカル重合とされ得る。しかし、好ましくは、上記プロセスは原子移動ラジカル重合プロセスである。
【００２３】
上記原子もしくは基移動ラジカル重合プロセスにおいて上記開始剤はラジカル的に移動可能な原子もしくは基を有し、且つ、上記触媒は遷移金属化合物および配位子から成り、そこで、上記遷移金属化合物は上記開始剤と不活性（dormant）重合体鎖と共に酸化還元サイクルに関与可能であり、且つ、上記配位子は、遷移金属と成長重合体ラジカルとの間の直接結合が形成されない様に、σ−結合で上記遷移金属原子と協働し得る任意のＮ−、Ｏ−、Ｐ−もしくはＳ−含有化合物、または、π−結合で上記遷移金属と協働し得る任意の炭素含有化合物である。
【００２４】
好ましくは、上記ラジカル開始剤は一般式（Ｖ）のものである：
Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３Ｃ−Ｘ２      （Ｖ）
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の内の２つ以下はＨである如く、
Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１０、ＳＲ１４、ＳｅＲ１４、ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）２、Ｏ−Ｎ（Ｒ１４）２およびＳ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１４）２から成る群から選択され、式中、Ｒ１０は水素原子の各々が独立的にハロゲン化物により置き換えられ得る１〜２０個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１４はアリールまたは直線状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ２０アルキル基であり、且つ、Ｎ（Ｒ１４）２が存在する場合に２個のＲ１４基は結合されることで５−もしくは６−員の複素環を形成可能であり；且つ、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルオキシラニル、グリシジル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、
１個乃至全ての水素原子がハロゲンにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、および、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｘ２、オキシラニルおよびグリシジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
から成る群から選択され；
ここで、Ｒ１５は、１〜２０個の炭素原子のアルキル、１〜２０個の炭素原子のアルコキシ、各アルコキシ基が１〜３個の炭素原子を有するオリゴ（アルコキシ）、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり、いずれの基も、オプションとして置換されたアルコキシ、オリゴアルコキシ、アミノモノ−およびジ−アルキルアミノならびにトリアルキルアンモニウムを含み、該アルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ）およびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ；且つ、
Ｒ１６およびＲ１７は独立して、Ｈ、または、１〜２０個の炭素原子のアルキルであり、該アルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ、或いは、Ｒ１６およびＲ１７は相互に結合して２〜５個の炭素原子のアルカンジイルを形成することで三乃至六員環を形成でき、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３のうち、すべてがＨではない。
【００２５】
一般式（Ｖ）の開始剤においては、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の内の２つ以上が水素でない、そして好ましくはいずれも水素でなければ、好ましい。適切には、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方、好ましくは両方がメチルである。Ｒ１３は適切には基ＣＯ−Ｒ１５であり、式中Ｒ１５は好ましくは、１〜２０個の炭素原子のアルコキシ、各アルコキシ基が１〜３個の炭素原子を有するオリゴ（アルコキシ）、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり、上記基のいずれの基も、オプションとして置換されたアルコキシ、オリゴアルコキシ、アミノ（モノ−およびジ−アルキルアミノならびにトリアルキルアンモニウムを含み、上記アルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシから選択された置換基を有することができ）およびヒドロキシル基から選択された置換基を有してもよい。
【００２６】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のいずれもが置換基Ｃ１２Ｒ１３Ｘ２を備えてもよいことから、上記開始剤はジ−、オリゴ−もしくはポリ−官能性であってよい。
【００２７】
適切な開始剤の選択は、種々の検討事項に基づく。上記単量体が溶解している液相内で上記重合が実施される場合、上記開始剤はその液相に可溶であることが好ましい。故に上記開始剤は溶媒系に従い該開始剤の溶解度特性に対して選択される一方、上記溶媒系は重合される単量体に従い選択される。同様に、単量体の選択は上記重合体の構造に影響する。適切な開始剤の選択により、星形、櫛形、塊状もしくは線形の重合体が選択され得る。星形の開始剤は、ハロゲン化糖から合成され得る。櫛形の開始剤は、ぶらさがったハロゲン化基を備えた重合体に基づき得る。水溶性の開始剤としてはたとえば、２−ブロモイソブチリルブロマイド（ＯＥＧＢｒ）、４−ブロモ−α−トルイル酸もしくはエチル２−ブロモプロパン酸もしくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−２’−ブロモイソ酪酸、に対するモノメトキシ−エンドキャップ・オリゴ（エチレンオキシド）の反応生成物を含む。
【００２８】
上記に示された一般的な反応機構からは、開始剤の−Ｃ−Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３の部分が成長しつつある重合体鎖の第１単量体に結合することが明らかである。基Ｘ２は、上記重合体鎖の末端基に結合するようになる。適切な開始剤の選択は部分的に、その後の官能性に対して特別な特性を有する末端基が必要とされるか否かにより決定される。生成物重合体の引き続く反応は、以下に記述される。
【００２９】
上記の原子もしくは基移動ラジカル重合プロセスにおいて、上記触媒の成分を備える上記遷移金属化合物はＭｔｎ＋Ｘ’ｎである：
式中、
Ｍｔｎ＋は、Ｃｕ１＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｒｕ２＋、Ｒｕ３＋、Ｃｒ２＋、Ｃｒ３＋、Ｍｏ２＋、Ｍｏ３＋、Ｗ２＋、Ｗ３＋、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｒｈ３＋、Ｒｈ４＋、Ｒｅ２＋、Ｒｅ３＋、Ｃｏ＋、Ｃｏ２＋、Ｃｏ３＋、Ｖ２＋、Ｖ３＋、Ｚｎ＋、Ｚｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ３＋、Ａｕ＋、Ａｕ２＋、Ａｇ＋およびＡｇ２＋から成る群から選択されてもよく；且つ、
Ｘ’は、ハロゲン、Ｃ１２〜Ｃ６−アルコキシ、（ＳＯ４）１／２、（ＰＯ４）１／３、（Ｒ１８ＰＯ４）１／２、（Ｒ１８２ＰＯ４）、トリフラート、ヘキサフルオロ・リン酸塩、メタンスルフォン酸塩、アリールスルフォン酸塩、ＣＮおよびＲ１９ＣＯ２から成る群から選択され、Ｒ１８はアリールまたは直線状もしくは分岐状のＣ１−２０アルキルであり、且つ、Ｒ１９は、Ｈ、または、ハロゲンにより１〜５回置換され得る直線状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、且つ、
ｎは上記金属上の形式電荷（０≦ｎ≦７）である。
【００３０】
好ましくはＸ’はハロゲン化物であり、最も好ましくは塩化物もしくは臭化物である。特に適切な遷移金属化合物は、たとえばＣｕＣｌもしくはＲｕＣｌ２などの、銅もしくはルテニウムに基づくものである。
【００３１】
上記触媒において上記配位子は好ましくは以下のａ）〜ｅ）から成る群から選択される：
ａ）式、
Ｒ２０−Ｚ−Ｒ２１および、
Ｒ２０−Ｚ−（Ｒ２２−Ｚ）ｍ−Ｒ２１
の化合物で、
式中、Ｒ２０およびＲ２１は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３Ｒ２４およびＡ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５から成る群から選択され、式中、Ａ７はＮＲ２６もしくはＯとされ得るものであり；Ｒ２２は１〜２０個の炭素原子のアルキル、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり；Ｒ２３およびＲ２４は独立してＨもしくは１〜２０個の炭素原子のアルキルであり又はＲ２３およびＲ２４は相互に結合されることで２〜５個の炭素原子のアルカンジイル基を形成することで３−乃至６−員環を形成することができ；Ｒ２５は直線状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ２０アルキルもしくはアリールであり且つＲ２６は水素、直線状もしくは分岐状のＣ１−２０アルキルもしくはアリールであり；或いは、Ｒ２０およびＲ２１は結合されることでＺと協働して飽和もしくは不飽和の環を形成することができ；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ２７もしくはＰＲ２７であり、式中、Ｒ２７はＲ２０およびＲ２１と同一の群から選択され、ＺはＰＲ２７であり、Ｒ２７もまたＣ１〜Ｃ２０アルコキシであり得るかまたはＺは結合、ＣＨ２もしくは縮合環であり、Ｒ２０およびＲ２３の一方もしくは両方はヘテロシクリルであり、
各Ｒ２２は独立して、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルカンジイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルケンジイル、アレーンジイルおよびヘテロシクリレンから成る群から選択された二価基であり、式中、各Ｚに対する共有結合は隣接位置であるか又はＲ２２はＲ２０およびＲ２１の一方もしくは両方に結合されて複素環系を構成し得るものであり；且つ、
ｍは１乃至６であり；
ｂ）ＣＯ；
ｃ）１〜６個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６−アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール基、ヘテロシクリル基、および、１〜３個のハロゲンにより更に置換されたＣ１−６アルキル基で置換され得る、ポルフィリンおよびポルフィセン；
ｄ）式Ｒ２３Ｒ２４Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５）２の化合物で、式中、Ｒ２５はＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルコキシ、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり；Ｒ２３およびＲ２４の各々は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は結合されることでＣ１−８シクロアルキル環もしくは水素化芳香環もしくは複素環を形成することができ、該環の原子は更に１乃至５個のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基もしくはそれらの組み合わせにより更に置換されることができ；および、
ｅ）アレーンおよびシクロペンタジエニル配位子であって、該シクロペンタジエニル配位子は１乃至５個のメチル基で置換され得るか又は第２シクロペンタジエニル配位子に対してエチレンもしくはプロピレン鎖を介して連結され得る、アレーンおよびシクロペンタジエニル配位子。
【００３２】
適切な配位子の選択はたとえば、溶解度特性、および／または、生成物重合体混合物からの触媒の分離性に基づく。一般的に、液体反応混合物に可溶なのは触媒であるが、ある状況下では触媒をたとえば孔性基質上に固定化することが可能であり得る。液相で実施される好ましいプロセスに対し、上記配位子は液相に可溶である。上記配位子は一般的に、窒素含有配位子である。好ましい配位子は、ビピリジンもしくは
【化７】
0005386110.tif 000008
などのピリジル基およびイミノ部分を含む化合物にしてもよく、トリフェニルホスフィンもしくは１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチル−トリエチレンテトラミンにしてもよい。ここで、式中、Ｒは適切なアルキル基であり、置換基は可変であると共に所望の溶解度特性を付与すべく適合可能である。
【００３３】
斯かる配位子は、上記触媒の一部としての塩化銅および塩化ルテニウム遷移金属化合物と組み合わせて有用に用いられる。
【００３４】
本発明の上記リビング・ラジカル重合プロセスは好ましくは、５〜５００の範囲の重合度を達成すべく実施される。好ましくは上記重合度は、１０〜１００の範囲であり、更に好ましくは１０〜５０の範囲である。好ましい基または原子移動ラジカル重合技術において、重合度は直接的に、単量体に対する開始剤の初期比率に関連する。好ましくは上記比率は１：（５〜５００）の範囲であり、更に好ましくは１：（１０〜１００）の範囲であり、最も好ましくは１：（１０〜５０）の範囲である。
【００３５】
上記触媒における金属化合物と配位子との比率は、金属イオンが完全に錯体化されたときの各成分の比率に基づき略々化学量論的とされねばならない。上記比率は好ましくは、１：（０．５〜２）の範囲、更に好ましくは１：（０．８〜１．２５）とすべきである。好ましくは、上記範囲は約１：１である。
【００３６】
上記プロセスにおいて上記触媒は、開始剤のレベルと比較して等しいモル量が存在するような量で使用され得る。しかし、触媒は上記反応で消費されないので、一般的に触媒のレベルを開始剤と同じほど高く含める必要はない。開始剤に対する（遷移金属化合物に基づいた）触媒の比率は好ましくは、１：（１〜５０）の範囲、更に好ましくは１：（１〜１０）の範囲である。
【００３７】
上記重合反応は気相内で実施されてもよいが、より好ましくは液相において実施される。上記反応は不均一系すなわち固相および液相を含んでもよいが、より好ましくは均一系である。好ましくは、上記重合は単一液相内で実施される。上記単量体が液体である場合、非重合性溶媒を含めることが不要なこともある。しかし多くの場合、上記重合は非重合性溶媒の存在下で行われる。上記溶媒は、両性イオン単量体および一切の共単量体の性質、たとえば両単量体を含む共通溶液を提供する適合性を考慮して選択されるべきである。上記溶媒は、単一化合物もしくは化合物の混合物を含んでもよい。
【００３８】
特に上記両性イオン単量体がＭＰＣである場合、重合混合物に水を含めるのが望ましいことが見出された。好ましくは、水はエチレン性不飽和単量体の重量に基づき１０〜１００重量％の範囲の量で存在すべきである。好ましくは、非重合性溶媒全体はエチレン性不飽和単量体の重量に基づき１〜５００重量％含まれる。上記開始剤および触媒への接触に先立ち、上記両性イオン単量体および水は相互に対して可及的に短い期間に亙り接触すべきことが見出された。故に、重合に関する上記両性イオン単量体以外の全ての成分は事前混合され、両性イオン単量体は該事前混合物に対して最終添加物として添加されるのが望ましい。
【００３９】
多くの場合、水に不溶性の共単量体に対してＭＰＣもしくは他の両性イオン単量体を共重合するのが望ましい。斯かる状況においては、ＭＰＣおよび更に疎水性の単量体に関して溶解性を付与すべく（水に関する）溶媒もしくは共溶媒が含められる。適切な有機溶媒は、エーテル、エステル、最も好ましくはアルコールである。特に有機溶媒と水との混合物が用いられる場合、適切なアルコールはＣ１−４−アルカノールである。本発明の重合プロセスにおいては、メタノールが特に適切と見出される。
【００４０】
上記プロセスは、たとえば６０〜８０℃の高温で実施され得る。但し上記プロセスは、室温にても十分に高速に進展することが見出された。
【００４１】
本発明の重合プロセスは、ゲル透過クロマトグラフィーによって判断されるように、１．５未満の（分子量の）多分散度を有する両性イオン単量体の重合体を提供することが見出された。１．２〜１．４の範囲の多分散度が達成された。上記プロセスにおいて達成された重合率は９０％を超え、多くの場合に９５％以上である。上記プロセスは、少なくとも５０％または通常は少なくとも７０％の重合率レベルに到達するまで継続されるのが好ましい。
【００４２】
一般式（Ｉ）の単量体から低い多分散性の重合体が形成されたのは本プロセスが最初であり、斯かる重合体は本発明の更なる態様を構成すると確信される。
【００４３】
斯かる重合体は好ましくは、本発明の第１の態様のリビング・ラジカル重合プロセスにより作成される。他の制御された重合技術が用いられ得るが、それはたとえば、ＷＯ−Ａ−００１８８０７に記述された如きＮＯ基移動系、ＷＯ−Ａ−９９５８５８８に記述された触媒系、ＷＯ−Ａ−９９／１０３８７に記述された如く可視光もしくは他のＥＭ放射線による照射を含む系、一般式Ｚ−Ｃ＝ＳＳＲの化合物（開始剤）を用いたRizzardo, E. et al. ACS Symposium Series 2000, 768, 278-296に記述されたラジカル付加フラグメント連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）、または、Bontevin, B., J. Polym. Sci. PtA, Polym. Chem., 2000, 38(18), 3235-3243により記述されたキサンテ（xanthes）の交換による高分子設計（ＭＡＤＩＸ）である。
【００４４】
本発明の重合プロセスの重合体生成物は、そのようなものとして有用な生成物であり得る。末端基すなわちＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３および／またはＸ２基を非活性化もしくは官能化することが望ましいこともある。最終重合体における斯かる基の存在は、引き続く化学反応に対して有用な官能性を提供し得る。たとえば斯かる基における第三アミン置換基は四級化され、エチレン性基は重合され、且つ、架橋可能な基は硬化され得る。
【００４５】
上記生成物重合体は、ブロック共重合体を形成するための中間体として有用であり得る。触媒および付加的なエチレン性不飽和単量体の存在下で実施される第２の基または原子移動ラジカル重合段階においては、単一の末端基Ｘ２を有する生成物重合体が開始剤として使用され得る。上記生成物はＡ−Ｂ形式のブロック共重合体である。第２ブロックは、初期ブロックＡと同一組成とされるか、または更に有用には、異なる構成とされ得る。ブロックＡおよびブロックＢが形成される単量体は、同一成分であるが異なる比率から成り得る。更に多くの場合にそれらは異なる単量体を含むが、共通の共単量体を含み得る。たとえば両性イオン単量体から形成されたブロックＡに添加された第２ブロックは、イオン性単量体もしくは非イオン性単量体から成り得る。上記ブロック共重合体に疎水性を付与するか、もしくはその親水性を制御すべく、非イオン性単量体が選択され得る。第２リビング重合段階で使用されるに適した単量体としては、上記で定義された一般式（Ｖ）の単量体が挙げられる。共単量体は、上記ブロック共重合体に生分解可能性を付与すべく選択され得る。
【００４６】
第１段階のリビング重合の開始剤が二官能性であり２個の末端基Ｘ２（および部分的にバックボーンに沿い開始剤から誘導された基）を有する単一ブロックＢを生成する場合には、Ａ−Ｂ−Ａ形式のブロック共重合体が生成され得る。第２のリビング重合段階においては、初期重合体生成物の各末端にＡのブロックが付加される。代替的に、上記第１段階において、第２段階の重合を伝播するＸ２基を各末端に有する星形中間体を生成する多官能性開始剤から開始し、星形構造を有するブロック共重合体が生成され得る。
【００４７】
本発明の第２の態様に依れば、ＡおよびＢは同一か、または好ましくは異なるＡ−ＢもしくはＡ−Ｂ−Ａ形式のブロック共重合体が提供され、ＡおよびＢの少なくとも一方は一般式（ＶＩ）
ＹＢＸ１      （ＶＩ）
の両性イオン単量体を含むエチレン性不飽和単量体から形成され、
上記式中、
Ｙは、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−Ａ−、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−Ｃ６Ｈ４−Ａ１−、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＨ２Ａ２、Ｒ２Ｏ−ＣＯ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＯ−Ｏ、ＲＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｏ−、ＲＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ２）ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ、
【化８】
0005386110.tif 000009
から選択されたエチレン性不飽和基であり；
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ１であり；
Ａ１は、結合、（ＣＨ２）ｎＡ２および（ＣＨ２）ｎＳＯ３−から選択され、ｎは１〜１２であり；
Ａ２は、結合、−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−、ＣＯ−Ｏ、ＣＯ−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＯ、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１−、ＮＲ１−ＣＯ−Ｏ−から選択され；
Ｒは水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキルもしくはＢＸであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂは、結合、または、オプションとして一個以上のフッ素置換基を含む直線状分岐状のアルカンジイル、アルキレンオキサアルキレンもしくはアルキレン（オリゴオキサアルキレン）基であり；
Ｘ１は、両性イオン基である。
【００４８】
本発明のこの態様において上記両性イオン基Ｘ１は、本発明の上記第１の態様で定義された基Ｘとされ得る。代替的に、それは両性イオンから成り得るものであり、その場合に陰イオンはスルフェート、スルフォネートもしくはカルボキシレート基から成る。
【００４９】
両性イオンのひとつの種類はスルホベタイン基であり、たとえば一般式（ＸＩ）
【化９】
0005386110.tif 000010
のものがあり、式中、各基Ｒ３６は同一であるか、もしくは異なるものであり、各々は水素またはＣ１−４アルキルであり且つｓは２〜４である。
【００５０】
好ましくは、各基Ｒ３６は同一である。同様に、各基Ｒ３６の少なくとも一方がメチルなら好適であり、更に好ましくは各基Ｒ３６は両者ともにメチルである。
【００５１】
好ましくはｓは２または３であり、より好ましくは３である。
【００５２】
代替的に、上記両性イオン基はアミノ酸部分であり、その場合に（アミン基およびカルボン酸基が結合される）アルファ炭素原子は生体適合性重合体のバックボーンに対して結合基を介して結合する。斯かる基は一般式（ＸＩＩ）により表され、
【化１０】
0005386110.tif 000011
式中、Ａ７は共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であり、好ましくはＯ−であり、
Ｒ３７は、（オプションとしてＡ７と共に）共有結合、または、アルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレンであり、好ましくはアルカンジイルであり、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み；且つ、
各Ｒ３８は同一であるか、もしくは異なるものであり、且つ各々は水素もしくは１乃至４個の炭素原子のアルキル、好ましくはメチルであるか、或いは、各基Ｒ３８の２つもしくは３つはそれらが結合される窒素と協働して５〜７個の原子の複素環を形成するか、或いは、３個の基Ｒ３８はそれらが結合される窒素と協働して各環内に５〜７個の原子を含む縮合複素環を形成する。
【００５３】
代替的に上記両性イオンはカルボキシベタインーＮ＋（Ｒ３９）２（ＣＨ２）ｒＣＯＯ−とされ、各Ｒ３９基は同一であるか異なるものであり、夫々は水素もしくはＲ１−４アルキルであり且つｒは２〜６、好ましくは２もしくは３である。
【００５４】
本発明のこの態様において、それは、両性イオン単量体を含む第１に形成されたブロック、または、第２に形成されたブロックであり得る。いずれかのもしくは両方のブロックがリビング重合技術により形成されることが好ましい、すなわち、重合体の集合はブロックサイズおよび重量の全体的多分散性に関して小さな広がりを有さねばならない。好ましくは両ブロックともに原子または基移動ラジカル重合により形成される。２段階プロセスの各段階の少なくとも一方は、本発明の第１の態様に係る重合プロセス、すなわち、エチレン性不飽和単量体が両性イオン単量体を含む段階である。両段階が原子もしくは基ラジカル移動により実施される２段階重合において、夫々の場合に応じて移動され得る基もしくは原子は２つの段階において同一である。第１段階の重合体生成物の末端基である移動可能基は、第２段階の開始時に遷移金属化合物へと移される。一般的に、同一の触媒を用いれば好都合である。しかし、ある状況においては、重合の第２段階における環境が第１段階の環境と非常に異なるならば、たとえば異なる遷移金属化合物もしくは配位子またはその両者などの、異なる触媒の使用が必要なこともあるかもしれない。たとえば成分を可溶化すべく第２段階における単量体が異なる溶媒の選択を必要とするなら、異なる触媒が選択されてよい。故に、段階２に対して反応混合物を提供するに先立ち、段階１の重合体中間体を触媒から分離する必要がある。適切な分離方法としてはたとえば、ゲル透過もしくは沈殿などのクロマトグラフ技術が挙げられる。しかし、好ましくは、段階１の生成物は全体として、段階２に対する反応混合物の一部を形成する。
【００５５】
本発明の第１の態様のプロセスにより生成された中間重合体は、たとえば基もしくは原子移動ラジカル重合に対する開始剤としての有用性があり、有用な市販生成物であり得る。代替的に、上記開始剤から誘導された末端基は誘導反応に委ねられ、イオン基および／またはエチレン性不飽和基などの有用な官能性を導入し得る。
【００５６】
本発明の更なる態様に依れば、式（ＶＩＩＩ）の新規な重合体が提供される：
【化１１】
0005386110.tif 000012
式中、
Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１０、ＳＲ１４、ＳｅＲ１４、ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）２、Ｏ−Ｎ（Ｒ１４）２およびＳ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１４）２から成る群から選択され、式中、Ｒ１０は水素原子の各々が独立的にハロゲン化物により置き換えられ得る１〜２０個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１４はアリールまたは直線状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ２０アルキル基であり、且つ、Ｎ（Ｒ１４）２が存在する場合に２個のＲ１４基は結合されることで五員もしくは六員の複素環を形成可能であり；且つ、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルオキシラニル、グリシジル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、
１個乃至全ての水素原子がハロゲンにより置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、および、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｘ２、オキシラニルおよびグリシジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
から成る群から選択され；
Ｒ１５は、１〜２０個の炭素原子のアルキル、１〜２０個の炭素原子のアルコキシ、各アルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有するオリゴ（アルコキシ）、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり、該基のいずれもが、オプションとして置換されたアルコキシ、オリゴアルコキシ、アミノ（モノ−およびジ−アルキルアミノならびにトリアルキルアンモニウムを含み、そのアルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ）およびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ；且つ、
Ｒ１６およびＲ１７は独立して、Ｈ、または、１〜２０個の炭素原子のアルキルであり、そのアルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシから選択された置換基を有することができるか、或いは、Ｒ１６およびＲ１７は相互に結合して２〜５個の炭素原子のアルキレン基を形成することで三員環乃至六員環を形成でき；
Ｒ１１、Ｒ１２とＲ１３のうち全部がＨであることはなく、
Ｍ１は一般式（Ｉ）
ＹＢＸ      （Ｉ）
の両性イオン単量体の残基であり；
上記式中、
Ｙは、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−Ａ−、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−Ｃ６Ｈ４−Ａ１−、Ｈ２Ｃ＝ＣＲ−ＣＨ２Ａ２、Ｒ２Ｏ−ＣＯ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＯ−Ｏ、ＲＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｏ−、ＲＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ２）ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ、
【化１２】
0005386110.tif 000013
から選択されたエチレン性不飽和基であり；
Ａは、−Ｏ−もしくはＮＲ１であり；
Ａ１は、結合、（ＣＨ２）ｎＡ２および（ＣＨ２）ｎＳＯ３−から選択され、ｎは１〜１２であり；
Ａ２は、結合、−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−、ＣＯ−Ｏ、ＣＯ−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＯ、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１−、ＮＲ１−ＣＯ−Ｏ−から選択され；
Ｒは水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキルもしくはＢＸであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂは、結合、または、オプションとして一個以上のフッ素置換基を含む直線状分岐状のアルカンジイル、アルキレンオキサアルキレンもしくはアルキレン（オリゴオキサアルキレン）基であり；
Ｘは、リン酸もしくは亜リン酸アンモニウム、ホスホニウム、もしくはスルホニウム・エステル両性イオン基であり；
ｘは２〜５００であり；
Ｍ２は上記両性イオン単量体と重合可能なエチレン性不飽和共単量体の残基であり；且つ、
ｙは０〜５００である。
【００５７】
この態様の好ましい重合体において、一般式（ＶＩＩＩ）においてＭ１は好ましくは式（ＩＸ）を有する：
【化１３】
0005386110.tif 000014
式中、Ｒ２７は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＯＲ２から選択され、Ｒ２は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２８は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−４アルキル、および、Ｒ２７およびＲ２９の両者がＣＯＯＲ２でないものとしてＣＯＯＲ２、から選択され；
Ｒ３０は、
結合、
基ＣＨ２Ａ２、式中、Ａ２は結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１−および−ＮＲ１−ＣＯ−Ｏから選択され、
基−ＣＯＡ−、式中、Ａは−Ｏ−またはＮＲ１であり、式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルまたはＢＸであり、および、
基−Ｃ６Ｈ４−Ａ１−、式中、Ａ１は（ＣＨ２）ｎＡ２、結合もしくは（ＣＨ２）ｎＳＯ３である、
から選択され、或いは、
Ｒ３０およびＲ２８、または、Ｒ３０およびＲ２１は、結合することで基
【化１４】
0005386110.tif 000015
を形成可能であり；
式中、Ｎ原子はＢに結合し、且つ、
ＢおよびＸは上記で定義されている。
【００５８】
一般式（ＶＩＩＩ）の重合体において、Ｍ２は好ましくは上記の一般式（Ｘ）の単量体の残基である。斯かる単量体から誘導された基Ｍ２は、一般式−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２−Ｃ（Ｒ３３）Ｒ３４）を有し、式中、Ｒ３１乃至Ｒ３４は上記一般式（Ｘ）におけるのと同一の意味を有する。
【００５９】
一般式（Ｘ）の重合体においてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３ならびにＸ２は、上記において本発明の第１の態様に関して記述された開始剤における夫々の基に割当てられた好ましい意味を有する。故にＸ２は好ましくは、ハロゲン、更に好ましくはＣｌもしくはＢｒである。好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の内のひとつだけが水素であり、更に好ましくはいずれもが水素でない。
【００６０】
一般式（ＶＩＩＩ）においてＭ２の残基は、Ｍ１の残基中に無作為に分散する。
【００６１】
本発明において、これらの種々の生成物重合体の制御された分子量、構成および構造は、上記重合体の特性において望ましい制御のレベルをもたらす。たとえば両性イオン単量体に由来する構成単位の実質的な単独重合体のブロックの配備は、望ましい湿潤性および／または潤滑性を付与すると確信される。オリゴ（アルキレンオキシド）などに基づくようなオリゴマー開始剤を用いて形成されたＡＢブロック共重合体または重合体において、疎水性構成単位の長寸ブロックの配備は個別ドメインを形成し易い。高度に親水性である組成および高度に疎水性である組成の各ドメインは、特に薬剤もしくは他の有効化合物の吸収および制御された投与に対して、所望の系における他の成分との相互作用などの重合体特性を制御する上で、且つ、親水性および疎水性の性質を持つドメインを有する被覆、もしくは胞体（vesicle）やミセルなどの自発的に自己集合する構造を提供する上で有用であり得る。これらは、医薬などの生物学的に活性のある化合物の吸収性および放出性または溶解性を制御する上で有用であり得る。胞体は、水性環境において、脱水されたまたは疎水性の層もしくはコアおよび両性イオン外側部により形成され得る。外側の両性イオン層は、たとえば生体内に投与されたときの食菌作用に対する抵抗性などの、良好な生体適合性を付与するはずである。故にこれは、有用な薬剤投与デバイスであり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明は、添付の実施例および図面において更に示される。
【００６３】
実施例１：水中におけるＡＴＲＰによるＭＰＣ（１）の単独重合
図１に関し、水性ＡＴＲＰによる“１”の制御された重合に対する典型的な手順は以下の如くである。１９９９年のChem.Commun.1285においてE. J. Ashford、V. Naldi、R. O’Dell、N. C. BillinghamおよびS. P.Armesにより先に報告された如く、水溶性ＡＴＲＰ開始剤（ＯＥＧＢｒ、４１３ｍｇ、０．６７ミリモル、１当量）を合成し、二回蒸留の脱イオン水（１０ｍｌ）に溶解した。３０分間、窒素置換した後、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ触媒（９６ｍｇ、０．６７ミリモル、１当量）およびビピリジン（ｂｐｙ）配位子（２０８ｍｇ、０．１３ミリモル、２当量）を窒素流の下で攪拌溶液に添加した。次に窒素下で上記反応混合物に対し、単量体“１”（２ｇ、６．７ミリモル、１０当量）を固体として添加した。上記反応混合物は直ちに暗緑となると共に次第に粘性となった。２〜４℃の発熱が通常通り観察され、重合が生じたことを表した。反応が完了した後、結果として生じた単独重合体“１”がＴＨＦから沈殿し、次に水に再溶解してシリカカラムに通し、残存ＡＴＲＰ触媒を除去した。
【００６４】
単量体および開始剤の種々の濃度および比率にて、更なる重合が行なわれた。全ての場合において、水中における“１”のＡＴＲＰは迅速であった：２０℃および１７重量％の単量体濃度にて１０分以内に約３℃の発熱が観察されると共にほぼ定量的な収量（＞９６％）が得られた。更に高い単量体濃度（４０重量％）においては９６％より多い収量が３分以内に得られた。しかし多分散度は１．２３〜１．４５と僅かに高く、これらの条件下では制御が幾分か維持されなかったことを示した。
【００６５】
“１”に対する半対数の反応速度プロット（単独重合条件：［単量体］＝１７重量％、［開始剤］＝２４ｍＭ；ｐＨ７；単量体：開始剤：銅（Ｉ）：ｂｐｙのモル比は２８：１：１：２、２０℃）は、重合の最初の５０％に対しては線形である（図１参照）。更に高い重合率（conversion）では非線形の挙動が観察され、重合体ラジカル濃度がもはや一定でないことを示している。一方、重合による分子量の進展は９５％転換まで高度に線形である（図２参照）。
【００６６】
分子量の分布は、ＧＰＣ（５０ｍＭのＴｒｉｓｍａ緩衝液、Superdex 200カラム、ＰＥＯ基準、ＲＩ検出器）を用いて評価された。重合の反応速度は、（δ５．５および５．９における）単量体ビニル信号に依るピーク積分値を（δ０．５〜１．１における）メタクリレートバックボーンのそれと比較することにより１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測で監視された。
【００６７】
ＧＰＣ分析は狭幅で単峰性の分子量分布を示し、多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）は約１．１乃至１．４５である（表１参照）。上記開始剤は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により単独重合体の重合度を決定するため’末端基’として用いられた（表１参照）。これらの計算においては、開始剤の効率が１００％であり、連鎖移動は無視でき、全ての重合体鎖はオリゴ（エチレングリコール）断片を含むものと仮定される。後者の仮定は、次の実験により確認された。ポリ“１”（重合度＝２０）の水溶液を、オリゴ（エチレングリコール）系開始剤に対する良好な溶媒であるＴＨＦ内に沈殿させた。沈殿した単独重合体の重合度はＮＭＲによれば変化が検出されず、予期された様に開始剤基の全てが重合体鎖に対して共有結合的に結合したことが確認された。この実施例に対してだけは比較的に低い重合度が目標とされたが、これは部分的に、本発明者等のＧＰＣカラムの知られた濾過限界によるものである。
【００６８】
実施例２：メタノール中におけるＡＴＲＰによるＭＰＣの単独重合
２０℃にてメタノール中で“１”を重合する実施可能性も調べられた。この条件下では良好に制御されたＡＴＲＰが更に低速に生じ、転換は４時間後で７０％のみであった。水性ＧＰＣ分析によれば、１７重量％の単量体濃度にて１．１２の最終多分散度が示された。しかし、非常に高い収量が相当に効率的に達成されるから、水性媒体中のＡＴＲＰが好ましい（表１）。
【００６９】
表１：水中もしくはメタノール中における２０℃でのＡＴＲＰによるホスホリルコリン系単量体（１）の単独重合に対する合成条件、分子量データおよび重合率の要約
【表１】
0005386110.tif 000016
ａ １Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測から（詳細に関しては本文参照）
ｂ  水性ＧＰＣ分析から
ｃ  これは開始剤なしでの自発的重合であることから、理論的Ｄｐは計算され得なかった。
【００７０】
実施例３：共溶媒としてメタノールを用いたＡＴＲＰによるＨ２Ｏ中でのＭＰＣの単独重合
２つのネック部を有する１００ｍｌの丸底フラスコに対し、ＯＥＧ−Ｂｒ、ＣｕＣｌおよびｂｉｐｙが装填された。水（８．０ｍｌ）が添加され、混合物は均質な溶液が得られるまで攪拌された。脱気したメタノール（２．０ｍｌ）に単量体“１”（２．０ｇ）を溶解し、反応溶液に添加し、フラスコをゴム膜でシールした。重合の持続時間に亙り、上記反応混合物を乾燥窒素下で保持した。この場合に用いられた［“１”］：［ＣｕＣｌ］：［ｂｉｐｙ］：［開始剤］のモル比は２０：１：２：１であり、目標Ｄｐ（目標重合度）は２０であった。
【００７１】
２０℃、［ＨＥＭＡ−ＰＣ］０＝０．６７Ｍ；［ＯＥＧ３５０−Ｂｒ］０＝０．０３３Ｍ；［ＣｕＣｌ］０＝０．０３３Ｍ；［ｂｉｐｙ］０＝０．０６６Ｍ；Ｈ２Ｏ＝８．０ｍｌ、ＭｅＯＨ＝２．０ｍｌにおけるＨＥＭＡ−ＰＣの時間的な単独重合に対するｌｎ（［Ｍ］０／［Ｍ］）のプロットは線形であって原点を通り、重合の時間目盛上でラジカル濃度は一定であることを例証した（図４を参照）。１Ｈ  ＮＭＲにより得られた実験的Ｍｎ値は理論的直線と良く一致した（図５（同一条件）を参照）。重合の全体に亙り多分散度は低いまま（Ｍｗ／Ｍｎ≦１．３）であり、リビング重合を示している。要約すると“１”に対する共溶媒としてメタノールが使用可能であり、これにより該単量体は固体としてではなく溶液として好都合に取り扱われ得る。もしメタノール含有量が比較的低くても（この場合には２０体積％）、重合の割合に関する不都合な影響は無いと思われる。
【００７２】
表２：２０℃における２０：８０メタノール／水混合物中でのＡＴＲＰによるＨＥＭＡ−ＰＣの単独重合に対する反応速度データ。条件は：［ＨＥＭＡ−ＰＣ］＝０．６７Ｍ；［ＯＥＧ−Ｂｒ］＝０．０３３Ｍ；［ＣｕＣｌ］＝０．０３３Ｍ；［ｂｉｐｙ］＝０．０６６Ｍ；Ｈ２Ｏ＝８．０ｍｌ、ＭｅＯＨ＝２．０ｍｌ。
【表２】
0005386110.tif 000017
【００７３】
実施例４：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＮａＶＢＡ共重合体の形成
水性ＡＴＲＰによって“１”に基づくジブロック共重合体も合成され得る。たとえば、Macromolecules、2000, 33, 25513においてX. S. Wang、R. A. JacksonおよびS. P. Armesにより先に記述されたように、ＯＥＧＢｒを開始剤として用いてナトリウム４−ビニルベンゾエート（ＮａＶＢＡ）（０．５ｇ、３．４ミリモル）をｐＨ１１および２０℃にて水（３．５ｍｌ）中で高収率（＞９０％）で単独重合した（［ＮａＶＢＡ］＝１３重量％、［Ｉ］＝２０ｍＭ、Ｄｐ＝４６）。この時点において該反応溶液（［“１”］＝２２重量％、［Ｉ］＝２０ｍＭ、理論的Ｄｐ＝４６）に対して単量体“１”（１．０ｇ、３．４ミリモル）が固体として添加され、ジブロック共重合体が形成された。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ解析によれば上記ブロック共重合体は約５５モル％のＮａＶＢＡを含み、理論的Ｄｐ（ＮａＶＢＡ）＝４６、Ｄｐ（“１”）＝３７であることが示された（図６を参照）。このブロック共重合体はｐＨ７にて水中に分子的に溶解したが、酸（ｐＨ３）を添加すると可逆的にミセル凝集体を形成した（図７を参照）。動的光散乱の解析によれば二峰性の粒径分布が示され、大きい方の分布は１９０ｎｍの強度平均ミセル直径を有していた。これらのミセルをＤＣｌ／Ｄ２Ｏ中で１Ｈ  ＮＭＲにより解析したところ、予期された様に、４−ビニル安息香酸残留物は脱水ミセル核を形成し、ホスホリルコリン系残留物はミセル・コロナを形成した。斯かるミセルは生体内における生医学用途に対する’ステルス（stealth）’ナノ粒子として作用することが期待される、なぜなら、ホスホリルコリンの外層が蛋白質吸着を最小化して食菌作用を防止するからである。
【００７５】
実施例５：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＨＥＭＡ共重合体の形成
上記単独重合（［“１”］＝１７重量％、［Ｉ］＝３４ｍＭ、理論的Ｄｐ＝２０）に対して記述されたように“１”（２．０ｇ、６．７ミリモル）を水中（１０ｍｌ）で重合したが、１２分後（９８％重合率）にメタノール（５ｍｌ）中のＨＥＭＡ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（０．８８ｇ、６．７ミリモル）の脱気溶液を添加し、６７：３３の水：メタノール（［ＨＥＭＡ］＝６重量％、［Ｉ］＝２３ｍＭ、理論的Ｄｐ＝２０）の反応溶液組成を得た。上記第２単量体の１時間後、重合に対する全体的転換は９８％以上に達していた。重合に対する実際の度合いは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により判断されたように各ブロック（（“１”）、ＨＥＭＡ）に対して１９であった。
【００７６】
実施例６：直接的にＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ溶媒混合液におけるＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＨＥＭＡ共重合体の形成
ＨＥＭＡと“１”とのブロック共重合。“１”（４．１ｇ、１．３５×１０−２モル）を先ず、［“１”］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＣｌ］：［ｂｉｐｙ］＝１０：１：１：２のモル比となるように、５０／５０体積／体積のメタノール／水混合物内で重合した。１５０分後、単量体転換は１００％であり、得られた単独重合体は３，０００のＭｎを有する低い多分散性（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１９）を有していた。次に、重合している水溶液にＨＥＭＡ（３．５４ｇ、２．７×１０−２モル、目標Ｄｐ＝２０）が添加された。２４時間後、事実上１００％の単量体重合率でジブロック共重合体が得られた。共重合体のＭｎは、１Ｈ  ＮＭＲを用いた末端基分析により計算された。この場合にＧＰＣ分析は可能でなかった、なぜなら共重合体は水中でミセルを形成したからである。
【００７７】
実施例７：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＯＥＧＭＡ共重合体の形成
実施例４と同様の様式で別のブロック共重合体が調製され、先ず“１”（２．０ｇ、６．７ミリモル）を先に記述されたように（［“１”］＝１７重量％、［Ｉ］＝３４ｍＭ、理論的Ｄｐ＝２０）水中（１０ｍｌ）で重合し、１１分（９７％重合率）でＯＥＧＭＡ（オリゴエチレングリコール・メタクリレート）の脱気水溶液（２ｍｌ）を添加した（［ＯＥＧＭＡ］＝１９重量％、［Ｉ］＝２８ｍＭ、理論的Ｄｐ＝２０）。第２単量体の添加２０分後、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測が用いられ、ジブロック共重合体に対しては９８％より高い総転換、および各ブロックに対しては２０の重合度が計算された。水性ＧＰＣ分析によれば、単独重合体（“１”）に対しては８，７５０のＭｎおよび１．３０のＭｗ／Ｍｎが与えられ、ジブロックに対しては１２，９００のＭｎおよび１．３４のＭｗ／Ｍｎが与えられた。
【００７８】
実施例８：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＯＥＧＭＡ−ＭＰＣ共重合体の形成
先ずＯＥＧＭＡ（５．０３ｇ、１．２×１０−２モル）を水中（１０ｍｌ）で次の条件下で重合させた：［ＯＥＧＭＡ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＣｌ］：［ｂｉｐｙ］＝２０：１：１：２、目標Ｄｐ＝２０。２０分後に単量体転換は１００％に達し、水性ＧＰＣにより判断されたようにＭｎ＝８，６００でＭｗ／Ｍｎ＝１．１９であった。次に、重合ＯＥＧＭＡ溶液に対して固体（３．５６ｇ、１．２×１０−２モル；目標Ｄｐ＝２０）として“１”が添加された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により表された如く６０分後には事実上１００％の単量体重合率が達成された（残存ビニル二重結合は無い）。洗浄および分離後、比較的低い多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ≒１．４）でジブロック共重合体（Ｍｎ＝１５，０００）が得られた。
【００７９】
実施例９：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＤＭＡＰＳ共重合体の形成
“１”はまた、ＤＭＡＰＳ（［２−（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチル（３−スルフォプロピル）アンモニウム・ヒドロキシド）ともブロック共重合し得る。先ず“１”（４．０ｇ、１．３５×１０−２モル）を水中（１０ｍｌ）で単独重合した；［“１”］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＣｌ］：［ｂｉｐｙ］＝２０：１：１：２、目標Ｄｐ＝２０。１２０分後、単量体転換は１００％であり、得られた単独重合体（Ｍｎ＝６，２００）は低い多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．２０）を有していた。次に重合している水溶液に対し、ＤＭＡＰＳ単量体（３．８ｇ、１．３５×１０−２モル；目標Ｄｐ＝２０）が添加された。２１時間後、１２，０００のＭｎおよび１．２７の多分散度を有するブロック共重合体が得られた。
【００８０】
実施例１０〜実施例１５：他の共単量体とのＡＢ−ジブロック共重合体の形成
ＭＰＣを、表５に示された条件で、疎水性を変化させた単量体と、ＡＢブロック共重合体に対する一般的技術を用いて更に重合した。重合の共単量体タイプ、割合および意図した度合いを、この表に示す。この表には、指定反応時間後における転換の度合いならびに（ＮＭＲにより）測定された数平均分子量も示される。
【００８１】
ＡＴＲＰ［ＭＰＣ］＝０．６７Ｍ、［ＯＥＧ−Ｂｒ］＝０．０６７Ｍ、［ＣｕＢｒ］＝０．０６７Ｍ、［ｂｉｐｙ］＝０．１３５Ｍ、ＭｅＯＨ＝１０ｍｌ、Ｔ＝２０℃
【表３】
0005386110.tif 000018
ｎＢｕＭＡ＝ｎ−ブチルメタクリレート
ＨＰＭＡ＝ヒドロキシプロピルメタクリレート
ＤＨＰＭＡ＝ジヒドロキシプロピルメタクリレート
【００８２】
実施例１６〜実施例１８：水／メタノール混合物における更なるＡＢブロック合成
ＡＴＲＰ方法を用い、表４に対する表題に示された一般的条件下で、ブロックＡとしてのＭＰＣのＡＢブロック共重合の更なる例が行なわれた。表４には、第２ブロックに対する共単量体および相対レベル、ならびに、溶媒タイプ、反応時間、生成物および中間単独重合体特性および多分散性の幾つかも示される。
【００８３】
表４−ＡＴＲＰによるＭＰＣ系ジブロック共重合体の合成
［ＭＰＣ］＝０．６７Ｍ、［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＣｌ］：［ｂｉｐｙ］＝１：１：２、Ｔ＝２０℃；全ての場合において先ずＭＰＣが重合された
【表４】
0005386110.tif 000019
ＤＭＡＥＭＡ＝ジメチルアミノエチル・メタクリレート
【００８４】
実施例１９：ＭＰＣおよびＨＥＭＡのＡＢＣトリブロック共重合体
トリブロック共重合体が、ＭＰＣで、５０：５０の水：メタノール溶媒内で開始剤としてＯＥＧＢｒを用い、第１（Ａ）および第３（Ｃ）の単独重合体ブロックを形成して、合成された。ＭＰＣは各ブロックに対して１０の目標Ｄｐを与える量で用いられた。単独重合体ブロックＢを構成すべく使用された単量体は、２０の目標Ｄｐを与える量で使用された２−ヒドロキシ・エチルメタクリレートであった。第１ブロックに対しては１．５時間で、第２ブロックに対しては約２．５時間で、第３ブロックに対しては約１８．５時間で約１００％の転換が生じた。Ａ、ＡＢおよびＡＢＣに対する算出されたＭｎは夫々３０００、５６００および８５００であり、一方、（ＮＭＲによる）測定Ｍｎ値は２９００、５５００および８４２０であった。
【００８５】
実施例２０および２１：オリゴマーの二官能性開始剤
２つの重合体の各々が、単一の単量体すなわちＭＰＣ（１）と単一段階のＡＴＲＰプロセスを実施し、溶媒としてメタノールを用いることにより、それら重合体を形成すべく、二官能性の重合抑制剤、すなわち２つの末端臭素置換基を有するポリプロピレンオキシドが用いられた。該プロセスは、実施例２０に対してはＭＰＣ重合体の各ブロックの１０の重合度および実施例２１に対しては２０の重合度を提供すべく、０．６７Ｍの“１”、０．０６７ＭのＣｕＣｌ遷移金属化合物、０．１３５Ｍのビピリジンおよび十分な開始剤を用いて行なわれた。２つの実施例に対する算出されたＭｎは夫々、７９４０および１３９００であった。約１００％の転換に対する時間は夫々１．５時間および２時間であり、一方、Ｍｎの測定値は夫々７５２０および１１６００であった。
【００８６】
実施例２２〜２９
表６は、メタノール性ＡＴＲＰによる種々のＭＰＣ−ＤＭＡＥＭＡおよびＭＰＣ−ＤＥＡＥＭＡジブロック共重合体の合成に対する条件および結果を記述している。反応条件は、［ＭＰＣ］＝２．０２Ｍ（１０ｍｌのエタノール中で６．０ｇ）、［ＭＰＣ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］＝３０：１：１：２、Ｔ＝２０℃であり；全ての場合においてＭＰＣは先ず重合され、次に純粋なＤＭＡＥＭＡ（もしくはＤＥＡＥＭＡ）が続いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により示された如く、ジブロックに対しては表６に表された時間後に殆ど完全な単量体転換（残存ビニル二重結合なし）が達成された。反応混合物はメタノールにより希釈すると共に、残存ＡＴＲＰ触媒を除去すべくシリカカラムを通した。溶媒蒸発の後、生成物を室温にて真空下で乾燥した。
【００８７】
表６：メタノールにおけるＭＰＣ−ＤＭＡＥＭＡもしくはＤＥＡＥＭＡジブロック共重合体の重合のデータ
【表６】
0005386110.tif 000020
ＤＭＡ＝ジメチルアミノエチル・メタクリレート
ＤＥＡ＝ジエチルアミノエチル・メタクリレート
ＡＧＰＣ＝水性ゲル透過クロマトグラフィ
【００８８】
実施例３０：重合体実施例２４に対する可逆的ｐＨ誘導ミセル化
溶液のｐＨを慎重に調節することで、ＤＥＡＥＭＡ核を有するミセルが得られた。ＭＰＣ−ＤＥＡＥＭＡジブロック共重合体を２０℃にて希ＤＣｌもしくはＮａＯＤに溶解して、最終ｐＨは夫々１．３７および８．６８の１．０ｗ／ｖ％の共重合体溶液を生成した。図８は、夫々ｐＨ１．３７および８．６８においてＭＰＣ−ＤＥＡＥＭＡジブロック共重合体に対して得られたプロトンＮＭＲスペクトルを示している。
【００８９】
ＭＰＣ−ＤＥＡＥＭＡジブロック共重合体溶液に対して希ＤＣｌを慎重に添加したところ、１．３７の最終ｐＨが生成された。故にこの共重合体はｐＨ１．３７および２０℃にて希釈水溶液に分子的に溶解した、なぜなら、これらの条件下でＭＰＣおよびＤＥＡＥＭＡブロックは両者ともに親水性だからである。これは図８ａにおけるプロトンＮＭＲスペクトルにより特徴付けられ得るものであり、この場合にＤＥＡの残存プロトンに割当てられたδ１．２５およびδ３．４ｐｐｍにおいて共鳴が示される。
【００９０】
図８を比較すると、δ１．２５およびδ３．４ｐｐｍにおけるＤＥＡＥＭＡ残留物による信号は殆ど消失したことは明らかであり、このブロックに対する非常に低い移動度および低い溶媒和を示している。一方、δ４．０およびδ３．５ｐｐｍにおけるＭＰＣブロックによる信号は依然として顕著であり、このブロックは溶媒和ミセル・コロナを形成することを示している。予期された様にｐＨ８．６８以上においては、ＤＥＡＥＭＡ核およびＭＰＣコロナから成るミセルが形成された。
【００９１】
自己集合は完全に可逆的であり；酸を添加した結果、即時にミセル溶解が生じた。
【００９２】
実施例３１：官能性開始剤を用いた（水性）ＡＴＲＰによるＭＰＣ系マクロ単量体
２つのネック部を有する１００ｍｌの丸底フラスコに対し、（図９に示された）ビニル官能性開始剤１、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒおよびｂｉｐｙが装填された。水（１０．０ｍｌ）が添加され、混合物は均質な溶液が得られるまで攪拌された。反応溶液に対してＭＰＣ単量体（２．０ｇ）が添加されると共に、フラスコはゴム膜により封がされた。反応混合物は、重合の持続時間に亙り乾燥窒素下および２０℃にて保持された。この場合に使用された［ＭＰＣ］：［開始剤］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］のモル比は１０：１：１：２であり、目標Ｄｐは１０であった。
【００９３】
表７は、種々の反応期間後および重合の完了時にて反応混合物に対して確立されたＭｎおよびＭｗ値を表している。
【表７】
0005386110.tif 000021
【００９４】
図９は、上記手順で用いられる開始剤、単量体と、此処で得られる重合体とを示している。重合の間における１Ｈ  ＮＭＲを示す図１０から理解され得る如く、δ１ｐｐｍにおける重合体のピークの面積は時間と共に漸進的に増大する一方、δ５．５〜６．０ｐｐｍにおける単量体ビニル信号によるピーク面積は時間と共に減少した。上記開始剤のＣＨ２＝によるδ５およびδ４．７５における酢酸ビニルのピークおよび＝ＣＨ−Ｏ−に対応するδ７．１におけるピークは、重合プロセスを通してそのままだった。
【００９５】
得られた最終重合体および中間重合体の水性ＧＰＣトレースは、ポリＭＰＣに対応するピークと残存ＭＰＣ単量体からのピークとを示す。単量体ピークは単量体重合率が９９％超に達したときに消失し、該単量体の完全な転換を示唆した。
【００９６】
実施例３２：ＡＴＲＰによる統計的四重化重合体の重合
統計的四重化重合体（statistical quatro-polymer）  ＭＰＣ０．３０ｎＢｕＭＡ０．５０ＨＰＭＡ０．１５ＴＭＳＰＭＡ０．０５に対して単量体の全てが重合の開始時に一緒に添加されたことを除き、実施例２７に対するのと同様の実験手順が採用された。ＴＭＳＰＭＡは、トリメトキシシリルプロピル・メタクリレートである。ＭＰＣの濃度は２．０２Ｍであり各比率はモルにより示される。ＯＥＧ−Ｂｒの濃度は６．７３×１０−２であり［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］は１：１：２である。目標Ｄｐは１００である。重合の完了後のＮＭＲは残存共単量体を示さなかった（δ５．０〜６．５ｐｐｍ間でビニル信号なし）。反応性のシリル基の存在の故に、この共重合体ではＧＰＣ分析は不可能であった。
【００９７】
実施例３３：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＤＭＡＭＥ共重合体の形成
ＤＭＡの塩化メチル四重化誘導体（ＤＭＡＭＥ）に対し、ＭＰＣをブロック共重合した。先ず溶媒混合液（２ｍｌのメタノール＋８ｍｌの水）中でＭＰＣ（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル）を単独重合した：［ＭＰＣ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］＝３０：１：１：２、目標Ｄｐ＝３０。６０分後、単量体転換は＞９９％に達し、得られたＭＰＣ単独重合体は低い多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．２０）を有していた。次に重合溶液に対してはＤＭＡＭＥ単量体（４．１６ｇ、２．０２×１０−２モル、目標Ｄｐ＝３０）が添加された。４６時間後、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により表された如く９９％超（δ５．５〜６．０ｐｐｍにて残存ビニル二重結合なし）の単量体転換が得られた。
【００９８】
実施例３４：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＤＭＡＢＺ共重合体の形成
実施例３３と同様の様式で別のブロック共重合体が調製され、目標Ｄｐ＝３０で［ＭＰＣ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］のモル比が３０：１：１：２となるように、先ずＭＰＣ（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル）が１０．００ｍｌの２０／８０体積／体積メタノール／水混合物中で単独重合され、６０分の時点（９９％の単量体重合率）で、ＤＭＡの脱気された塩化ベンジル誘導体［ＤＭＡＢＺ］の単量体（５．７１ｇ、２．０２×１０−２モル、目標Ｄｐ＝３０）が重合用水溶液に添加された。第２単量体の添加の５０時間後に１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測が使用されることで、ジブロック共重合体に対する９６％超の全体的転換が決定された。
【００９９】
実施例３５：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＰＳＳＮａ−ＭＰＣ共重合体の形成
先ず以下の様にナトリウム４−スチレンスルホナート（ＳＳＮａ）を典型的に重合した：ＳＳＮａ単量体（４．１７ｇ）を混合溶媒（１５ｍｌＨ２Ｏ＋５ｍｌＭｅＯＨ）に溶解し、ｐＨをＮａＯＨにより約１０〜１２に調節し、該溶液を脱気した。［ＳＳＮａ］：［ＮａＢＭＢ］：［ＣｕＣｌ］：［ｂｉｐｙ］のモル比が５０：１：１：２であり目標Ｄｐが５０であるように、ｂｉｐｙ配位子およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌと共にナトリウム４−（ブロモメチル）ベンゾエート開始剤（ＮａＢＭＢ）を添加した。１２０分後にＳＳＮａ単量体転換は９５％に達してから、重合ＳＳＮａ溶液に対して第２単量体であるＭＰＣを固体（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル、目標Ｄｐ＝５０）として添加した。２２時間後には１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により表されたように、９９％超のＭＰＣ転換（δ５．５〜６．０ｐｐｍにて残存ビニル二重結合なし）が達成された。
【０１００】
実施例３６〜３７：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＰＰＯ共重合体の形成
ポリ（プロピレングリコール）［ＰＰＯ］マクロ開始剤を用いてＭＰＣのブロック共重合が達成された。ＭＰＣ（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル）を１０．０ｍｌのメタノール中で重合した。［ＭＰＣ］：［ＰＰＯ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］のモル比は３０：１：１：２であった。１２時間後、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により表されたように、ＭＰＣ転換は１００％に達した（δ５．５〜６．０ｐｐｍにて残存ビニル二重結合なし）。
【０１０１】
更に長いＭＰＣブロックにより別のＭＰＣ−ＰＰＯブロック共重合体も以下の条件で合成された：ＭＰＣ（６．２４ｇ、２．１０×１０−２モル）；［ＭＰＣ］：［ＰＰＯ−Ｂｒ］：［ＣｕＣｌ］：［ｂｉｐｙ］＝５０：１：１：２．５。１８時間後、１００％の単量体転換でジブロック共重合体が得られた。
【０１０２】
実施例３８〜４３：ＡＴＲＰによるＭＰＣ系共重合体の形成
表８は、ＭＰＣジブロック共重合体合成の条件および結果を要約している。反応条件は、［ＭＰＣ］＝２．０２Ｍ、［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］＝１：１：２、Ｔ＝２０℃であり；全ての場合において最初にＭＰＣを重合した。第２ブロックは、ジエチルアミノエチル・メタクリレート（ＤＥＡ）もしくはアンモニウム−２−スルファトエチル・メタクリレート（ＳＥＭ）のいずれかにより形成された。
【０１０３】
表８：ＭＰＣ系共重合体のデータ
【表８】
0005386110.tif 000022
【０１０４】
実施例４４〜４７：新たな官能性開始剤とＰＰＯ系マクロ開始剤とを用いたＡＴＲＰによるＭｅＯＨ中でのＭＰＣの単独重合
表９は、ＭＰＣ単独重合体合成の条件および結果を記述している。反応条件は、［ＭＰＣ］＝２．０２×１０−２モル（実施例４４、４６、４７）、［ＭＰＣ］＝１．３５×１０−２モル（実施例４５）、［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］＝１：１：２、Ｔ＝２０℃であった。
【０１０５】
表９：ＭＰＣ単独重合体に対するデータ
【表９】
0005386110.tif 000023
ＤＭＡＥＢｒ：これはマクロ単量体合成に対する官能性開始剤である。これは以下のように合成された。
【化１５】
0005386110.tif 000024
ＭＥＢｒ：ＮＭＲ標識された開始剤。これは以下に従い合成された：
【化１６】
0005386110.tif 000025
【０１０６】
実施例４８：ＡＴＲＰによるＭＰＣ系マクロ単量体
【化１７】
0005386110.tif 000026
【０１０７】
実施例４６で得られたＭＰＣ重合体をメタノール中、４０℃で４−ビニル塩化ベンジル［４−ＶＢＺＣｌ］と反応させた。このビニル塩化ベンジルは、ＭＰＣ重合体の末端で第三アミン基を四重化する。［ＭＰＣ共重合体］：［４−ＶＢＺＣｌ］のモル比は１：２であった。マクロ単量体は、５日後に得られた。このマクロ単量体は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により示されたように、残存４−ＶＢＺＣｌが混入していた。δ５．５〜６．０ｐｐｍおよびδ６．５〜７．０ｐｐｍにおけるピークは夫々、４−ＶＢＺＣｌのビニルおよび芳香基に依るものである。故に結果として生じたマクロ単量体は、ＴＨＦで洗浄することによる更なる精製を必要とした。
【０１０８】
実施例４９〜５０：ＡＴＲＰによるＡ（ＢＣ）−ジブロックＭＰＣ−（ＭＭＡ／ＤＥＡ）共重合体の形成
ＭＰＣをＭＭＡ／ＤＥＡとブロック共重合した。先ず１０ｍｌのメタノール中でＭＰＣ（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル）を単独重合した：［ＭＰＣ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］＝３０：１：１：２、目標Ｄｐ＝３０。６０分後、単量体転換は＞９９％に達すると共に、得られた単独重合体は低い多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．２０）を有していた。次に重合溶液に対しては、ＭＭＡ単量体（１．３５ｇ、１．３５×１０−２モル、目標Ｄｐ＝２０）およびＤＥＡ単量体（５．０ｇ、２．７０×１０−２モル、目標Ｄｐ＝４０）を添加した。２４時間後、９９％超の単量体転換を有するブロック共重合体が得られた。反応混合物はメタノールにより希釈され、シリカカラムを通され、残存ＡＴＲＰ触媒が除去された。溶媒を蒸発させた後、生成物を室温にて真空下で乾燥させた。実施例５０に対し、ＭＭＡ／ＤＥＡ比率は４０／２０へと変更された。
【０１０９】
実施例５１：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＨＥＭＡ共重合体の形成
実施例４９と同様の様式で別のブロック共重合体が調製されたが、先ず、目標Ｄｐ＝５０として［ＭＰＣ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］のモル比が５０：１：１：２であるようにＭＰＣ（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル）を１０．００ｍｌのメタノール中で単独重合させた。１００分後（９９％単量体重合率）、重合溶液に対して脱気ＨＥＭＡ単量体（２．１ｇ、１．６２×１０−２モル、目標Ｄｐ＝４０）を添加した。第２単量体の添加の２０時間後に１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測が使用され、ジブロック共重合体に対する９９％超の全体的転換が決定された。比較的低い多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ≒１．２５）を有する白色のジブロック共重合体（Ｍｎ＝１６，０００）が得られた。
【０１１０】
実施例５２：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＣＢＭＡ共重合体の形成
先ずメタノール（１０ｍｌ）中においてＭＰＣ（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル）が次の条件下で重合された：［ＭＰＣ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］＝１００：１：１：２；目標Ｄｐ＝１００。１２０分後、水性ＧＰＣにより判断されたように、Ｍｎ＝３１，０００およびＭｗ／Ｍｎ＝１．１６として単量体重合率は殆ど１００％に達した。次に重合ＭＰＣ溶液に対しては、Ｎ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎジメチルアンモニウムメチル・カルボン酸分子内塩ＣＢＭＡ（カルボキシベタイン・メタクリレート）（４．８２ｇ、２．０２ｘ１０−２ｍｏｌ、目標Ｄｐ＝１００）が添加された。２４時間後、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により示されたように、殆ど完全な単量体転換（残存ビニル二重結合なし）が達成された。比較的低い多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ≒１．２０）の白色のジブロック共重合体（Ｍｎ＝３３，０００）が得られた。
【０１１１】
実施例５３：ＡＴＲＰによるＡＢ−ジブロックＭＰＣ−ＭＭＡ共重合体の形成
ＭＭＡに対するＭＰＣのブロック共重合。ＭＰＣ（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル、目標Ｄｐ＝１００）を１０．０ｍｌのメタノール中で重合させた。［ＭＰＣ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］のモル比は１００：１：１：２であった。３時間後、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により示されたように、単量体転換は９９％超に達した（δ５．５〜６．０ｐｐｍにおいて残存ビニル二重結合なし）。次に重合溶液に対しては、ＭＭＡ単量体（０．６ｇ、６．０６×１０−３モル、目標Ｄｐ＝３０）が添加された。２４時間後、９９％超の単量体転換を有するブロック共重合体が得られた。上記反応混合物はメタノールで希釈され、シリカカラムを通されて残存ＡＴＲＰ触媒が除去された。溶媒蒸発後、生成物を室温にて真空下で乾燥させた。
【０１１２】
実施例５４および５５：ＡＴＲＰによるＭＰＣ−ＤＭＡ−ＤＥＡのＡＢＣトリブロック共重合体の形成
先ずメタノール（１０ｍｌ）中でＭＰＣ（６．０ｇ、２．０２×１０−２モル）を次の条件下で重合させた：［ＭＰＣ］：［ＯＥＧ−Ｂｒ］：［ＣｕＢｒ］：［ｂｉｐｙ］＝３０：１：１：２；目標Ｄｐ＝３０。６０分後、水性ＧＰＣにより判断されたように、Ｍｎ＝１０，０００およびＭｗ／Ｍｎ＝１．１９として単量体転換は９９％に達した。次に、第２単量体すなわちＤＭＡは液体（２．１５ｇ、１．３５×１０−２モル；目標Ｄｐ＝２０）として重合溶液に添加された。１５０分後、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル観測により示されたように、本質的に９８％の単量体転換が達成された。次に、重合溶液に対しては第３単量体としてＤＥＡ（５．０５ｇ、２．７０×１０−２モル、目標Ｄｐ＝４０）が添加された。４８時間後、２０，０００のＭｎおよび１．４３の多分散度を有するブロック共重合体が得られた。
【０１１３】
ＤＥＡのレベルを適切に調節し、同一手順を用いてＭＰＣ３０−ＤＭＡ２０−ＤＥＡ３０トリブロック共重合体を重合させた。
【０１１４】
実施例５６：ＭＰＣ−酢酸ビニル官能性マクロ単量体（実施例３１）の重合
実施例３１に記述されたＭＰＣ系マクロマー（０．５ｇ）を、０．５重量％のPerkadox16開始剤を含むメタノール（１０ｇ）に溶解した。この溶液を還流下で４時間攪拌し、その後反応混合物を放置冷却した。上記溶液をサンプリングすると共に、溶媒を除去し、白色固体を得た。これはＤ２Ｏに再溶解すると共に、１Ｈ  ＮＭＲにかけ、上記マクロマーのスペクトルと比較した。重合した生成物は５．５および６．０ｐｐｍにおけるビニル結合を示さず、酢酸ビニル反応鎖の末端基は重合することで櫛状のポリＭＰＣ重合体を生成することが例証された。
【０１１５】
実施例５７：ＭＰＣ３０−ＤＭＡ２０−ＤＥＡ３０のシェル架橋
実施例５５で形成されたＭＰＣ３０−ＤＭＡ２０−ＤＥＡ３０トリブロック共重合体が実施例３０におけるのと同様にミセル化された。強度平均ミセル直径はｐＨ９．６における１重量％水溶液として５６ｎｍと見出された（多分散度は０．０６４であり、これは良好である）。
【０１１６】
これは、ＢＩＥＥ：ＤＭＡ比率を０．５モル比（目標架橋）として２０℃にて３日間に亙りｐＨ８〜９にて１，２−ｂｉｓ（２−ヨードエトキシ）エタン（ＢＩＥＥ）の添加により溶液中でシェル架橋された。；これはＤＭＡ残留物を四級化し架橋するように反応する。このトリブロック共重合体のシェル架橋の後、ミセルはｐＨ９．６では６３ｎｍ直径（多分散度０．０８）、ｐＨ２．０では６７ｎｍ（多分散度０．１１１）である。後者の測定値はシェル架橋が好結果であることの証拠である、なぜなら、非架橋のミセルは酸性媒体中で解離するからである。
【０１１７】
実施例５８：（ＭＰＣ３０−ＨＰＭＡ１５−ＴＭＳＰＭＡ５）−（ＢＭＡ５０）ブロック四重化重合体の重合
ＭＰＣ、ＨＰＭＡおよびＴＭＳＰＭＡが一緒に添加され、ＢＭＡの最終添加の前に統計的に９９％転換まで重合することで共重合体における疎水性の別体ブロックを形成したことを除き、実施例３２で概説されたプロセスに従い（ＭＰＣ３０−ＨＰＭＡ１５−ＴＭＳＰＭＡ５）−（ＢＭＡ５０）が作成された。
【０１１８】
実施例５９：薬剤投与の研究
鋼鉄の試片（coupon）を、実施例３２（統計的四重化重合体）および実施例５８（ブロック四重化重合体）により被覆し７０℃で一晩中硬化させた。上記試片は次に、エタノールもしくはエタノール：ヘキサン（３：１）中のデキサメタゾンの１０ｍｇ／ｍｌ溶液に３０分浸漬させた。上記試片を取出し、超音波処理を用いて５ｍｌのエタノール中で溶離する前に更に３０分に亙り空気乾燥させた。上記エタノール溶液は次に、デキサメタゾン溶離物を検出すべく２４３ｎｍにてＵＶスペクトル観測により分析した。図１１は、上記２つの重合体を用いて２つの溶液から添着された薬剤の相対量を示している。統計的四重化重合体（実施例３２）における薬剤の総添着量に関し、エタノール又はエタノール：ヘキサンからの添着に統計的な有意差はなかった。しかしブロック四重化重合体に対しては統計的に有意な増大（ｐ＝０．０４）があることから、ヘキサン共溶媒は疎水性ブロックを受け入れて膨潤すると共にエタノール膨潤サンプルに対して薬剤添着を増大したことが示された。
【０１１９】
同様に、同一の重合体が混合エタノール：ヘキサン溶液から添着されて３００分に亙り反応速度実験において溶離されたときには、ブロック四重化重合体に対して更に高い最終吸収度が記録されることで、統計的四重化重合体被覆よりも、溶媒組み合わせによる重合体被覆への更に効率的な添着が示された（図１２）。
【０１２０】
実施例６０：性能データ
上記で作成された重合体の幾つかは試験に委ねられ、それらがフィブリノゲン吸収のレベルを減少するか否かが決定された。これは、血液適合性の指標である。
【０１２１】
ＷＯ−Ａ−９３０１２２１に既述されたように、フィブリノゲンＥＬＩＳＡが実施された。表１０に示された全ての重合体は、エタノール溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）から３ｍｍ／秒にてポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）帯片（３０ｍｍ×１０ｍｍ）上へと浸漬被覆された。架橋可能重合体（実施例３２）は、試験に先立ち一晩に亙り７０℃で架橋された。陽性対照の被覆は、習用のフリーラジカル重合により作成されると共にＷＯ−Ａ−９３０１２２１に記述されたＭＰＣ−ラウリルメタクリレート（１：２）共重合体であって、フィブリノゲン吸収を減少する生体適合性かつ血液適合性の被覆として商的使用されている共重合体であった。
【０１２２】
【表１０】
0005386110.tif 000027
【０１２３】
これらのデータは、実施例２５および２６の単純なブロック共重合体がアルコール中に分子的に溶解されて平坦表面上へと物理吸着されて安定な生体適合性被覆を形成し得ることを表している。実施例３２の統計的四重化重合体は、安定な生体適合性被覆を形成すべく被覆かつ硬化され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】実施例１の反応速度のプロット図である。
【図２】実施例１の反応速度のプロット図である。
【図３】実施例１において生成された重合体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４】実施例３の反応速度のプロット図である。
【図５】実施例３の反応速度のプロット図である。
【図６】実施例４において、ｐＨ９で生成されたブロック共重合体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図７】実施例４において、ｐＨ３で生成されたブロック共重合体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図８】実施例３０に記述された２つのｐＨにおいて実施例２４で生成されたブロック共重合体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図９】実施例３１の開始剤、単量体および重合体に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび化学式を示す。
【図１０】実施例３１の重合プロセスの間における１Ｈ  ＮＭＲである。
【図１１】実施例５８における薬剤添着レベルを示す図である。
【図１２】実施例５８における薬剤放出レベルを示す図である。
【図１】
0005386110.tif 000029
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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