(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005519526.tif 000199
《式中、
ＡおよびＥは、両方ともＣ−Ｒ７を表すか、または二つの環員ＡおよびＥの一方はＮを表し、そして他方はＣ−Ｒ７を表し
［ここで、Ｒ７は、それぞれの場合、水素、フッ素または塩素を表す］、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
ｎは、数０、１または２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよいか、または５個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表すか、
または（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール
［ここで、表記の（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
表記のフェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３は、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８の基
｛式中、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル［ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして、化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにおいて、各場合で、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表す｝
を表し、
Ｒ４は、メチルまたはエチルを表すか、
または
Ｒ３およびＲ４は、互いに結合して、一体となって式：
【化２】
0005519526.tif 000200
｛式中、
＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
そして
＊＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよい］を表す｝
の縮合基を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよいか、または３個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表すか、
またはフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
［ここで、この部分のフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］
を表すか、
または
Ｒ５は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｌ２−ＳＯ２−Ｒ１５の基
〈式中、
Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクリル
｛ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクリルは、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおいて、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
そして
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクリルは、更に、同一または相異なる２個までの（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルによって置換されていてもよい［この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい］｝を表すか、
または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし６員のヘテロ環［このヘテロ環は、更に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリルおよび５員または６員のヘテロアリールから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい］を形成し、
Ｒ１４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよいか、または３個までのフッ素によって置換されていてもよく、
そして
この部分のフェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表す〉
を表し、
そして
Ｒ６は水素、フッ素または塩素を表す》
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
ＡおよびＥが、両方ともＣ−Ｒ７を表すか、または二つの環員ＡおよびＥの一方がＮを表し、そして他方がＣ−Ｒ７を表し
［ここで、Ｒ７は、それぞれの場合、水素、フッ素または塩素を表す］、
Ｚが、ＯまたはＳを表し、
ｎが、数０、１または２を表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい］を表すか、
または（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニル
［ここで、表記の（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
表記のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８の基
｛式中、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル［ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして、化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにおいて、各場合で、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表す｝
を表し、
Ｒ４が、メチルまたはエチルを表すか、
または
Ｒ３およびＲ４が、互いに結合して、一体となって式：
【化３】
0005519526.tif 000201
｛式中、
＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
そして
＊＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよい］を表す｝の縮合基を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表すか、
またはフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
［ここで、この部分のフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］
を表すか、
または
Ｒ５が、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｌ２−ＳＯ２−Ｒ１５の基
〈式中、
Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクリル［ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクリルは、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおいて、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表すか、
または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし６員のヘテロ環［このヘテロ環は、更に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を形成し、
Ｒ１４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよく、
そして
この部分のフェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表す〉
を表し、
そして
Ｒ６が、水素、フッ素または塩素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
ＡおよびＥが、両方ともＣＨを表し、
Ｚが、Ｏを表し、
ｎが、数０または２を表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員のヘテロアリールによって置換されていてもよいか、または３個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表すか、または（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員のヘテロアリール
［ここで表記のフェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、シアノ、アセチルまたは（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルを表し、
Ｒ４が、メチルを表すか、
または
Ｒ３およびＲ４が、互いに結合して、一体となって式：
【化４】
0005519526.tif 000202
｛式中、
＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
そして
＊＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表す｝
の縮合基を形成し、
Ｒ５が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、シアノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい］を表すか、
または
式−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｌ２−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおいて、ＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表すか、
または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員のヘテロ環［このヘテロ環は、更に、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクリルまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい］を形成し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
そして
フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表す｝
を表し、
そして
Ｒ６が、水素またはフッ素を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
ＡおよびＥが、両方ともＣＨを表し、
Ｚが、Ｏを表し、
ｎが、数０または２を表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい］を表すか、
または
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニル［ここで表記のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、シアノまたはアセチルを表し、
Ｒ４が、メチルを表すか、
または
Ｒ３およびＲ４が、互いに結合して、一体となって式：
【化５】
0005519526.tif 000203
｛式中、
＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
そして
＊＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表す｝
の縮合基を形成し、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
または
式−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｌ２−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおいて、ＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてよい］を表すか、
または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員のヘテロ環［このヘテロ環は、更に、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはオキソによって置換されていてもよく、ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を形成し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニル
［ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表す｝
を表し、
そして
Ｒ６が、水素またはフッ素を表す、
請求項１または請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、
ＡおよびＥが、両方ともＣＨを表し、
Ｚが、Ｏを表し、
ｎが、数２を表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルによって置換されていてもよいか、または３個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、シアノまたは（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルを表し、
Ｒ４が、メチルを表し、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または式−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３または−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｌ２は、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよい］を表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す｝を表し、
そして
Ｒ６が、水素を表す、
請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、
ＡおよびＥが、両方ともＣＨを表し、
Ｚが、Ｏを表し、
ｎが、数２を表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、シアノを表し、
Ｒ４が、メチルを表し、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３または−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す｝
を表し、
そして
Ｒ６が、水素を表す、
請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項７】
0005519526.tif 000204
<式中、
ＡおよびＥは、両方ともＣＨを表し、
Ｚは、Ｏを表し、
ｎは、数２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、シアノを表し、
Ｒ４は、メチルを表し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３または−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表す｝を表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
そして
Ｒ６は、水素を表す>
で示される立体配置を有する、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項８】
４−｛（４Ｓ）−５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボヒドラジド
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（シクロプロピルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
４−｛（４Ｓ）−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（Ｓ）−メチルスルフィニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ｒａｃ）−１−（２−｛４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝エチル）ウレア
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］カルボニル−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−３−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛［１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
ベンジル ５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［フェニルスルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
２−ヒドロキシエチル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項９】
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボヒドラジド
２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−３−［２−オキソ−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（エチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（シクロプロピルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
４−｛（４Ｓ）−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（Ｓ）−メチルスルフィニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，３−ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
４−（４Ｓ）−３，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
２−ヒドロキシエチル（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項１０】
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルの構造を有する、請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項１１】
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルの構造を有する、請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項１２】
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルの構造を有する、請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）：
【化６】
0005519526.tif 000205
（式中、Ａ、Ｅ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１ないし請求項１２のいずれか１項で与えられている意味を有する）
の化合物を、
式（ＩＩＩ）：
【化７】
0005519526.tif 000206
（式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１ないし請求項１２のいずれか１項で与えられている意味を有する）の化合物
および
式（ＩＶ）
【化８】
0005519526.tif 000207
（式中、ＺおよびＲ６は、請求項１ないし請求項１２のいずれか１項で与えられている意味を有する）の化合物と、酸または酸無水物の存在下で、３成分ワンポット反応で、または連続的に反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
【化９】
0005519526.tif 000208
（式中、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を生じさせ、
そして、式（Ｉ）においてＲ５が水素を表さない場合は、この化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ５Ａ−Ｘ  （Ｖ）
（式中、Ｒ５Ａは、請求項１ないし請求項１２のいずれか１項で与えられているＲ５の意味を有するが、水素を表さない、そして、
Ｘは、脱離基を表す）
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１０】
0005519526.tif 000209
（式中、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ＡおよびＲ６は、それぞれ、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を生じさせ、
そして、必要に応じて、この方法で得られた式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物をそのエンチオマーおよび／またはジアスレテオマーに分離し、かつ／または、適切な（ｉ）溶媒および／または塩基もしくは酸でその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
Ｘが、ハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートからなる群から選択される脱離基を表す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
疾患を処置および／または予防するための請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）または他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、アルファ−１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）または嚢胞性線維症（ＣＦ）を処置および／または予防する方法において使用するための請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
気管支拡張症を処置および／または予防するための請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）または他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、アルファ−１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）または嚢胞性線維症（ＣＦ）を処置および／または予防する医薬を製造するための請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載の化合物を、一つまたはそれより多い、不活性な非毒性の薬学的に許容される補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項２０】
請求項１ないし請求項１２のいずれか１項に記載の化合物を、キナーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ベータアドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬およびグルココルチコイドの群より選択される、一つまたはそれより多い更なる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項２１】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）または他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、アルファ−１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）または嚢胞性線維症（ＣＦ）を処置および／または予防するための請求項１９または請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
気管支拡張症を処置および／または予防するための請求項１９または請求項２０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、新規な４−（４−シアノ−２−チオアリール）ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造方法、疾患、特に肺および心臓血管系の疾患の処置および／または予防のための単独または組み合わせての使用、および、また、疾患を処置および／または予防する、特に肺および心臓血管系の疾患を処置および／または予防する医薬の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ ３．４．２１．３７）は、またヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ、ｈＮＥ）とも呼ばれ、セリンプロテアーゼのファミリーに属している。このタンパク質分解酵素は、多形核白血球（ＰＭＮ白血球）のアズール顆粒中に見出される。細胞内エラスターゼは、貪食によって捕らえられた外来微粒子を分解することによって病原体に対する防御の際に重要な機能を果たす。活性化された好中球は、ＨＮＥを顆粒から細胞外空間へ放出し（細胞外ＨＮＥ）、放出されたＨＮＥのいくらかは、好中球細胞膜の外側に留まる（膜結合ＨＮＥ）。高度に活性な酵素は、多数の結合組織タンパク質、例えば、タンパク質エラスチン、コラーゲンおよびフィブロネクチンを分解することができる。エラスチンは、高弾性を示す組織タイプのすべての中、例えば、肺および動脈内に高濃度で存在する。ＨＮＥは、多数の病態過程（例えば、組織損傷）に関連する組織の破壊および変形（組織リモデリング）に関与している。ＨＮＥは、また、炎症過程の重要なモジュレーターである。ＨＮＥは、例えば、インターロイキン−８（IL-8）の遺伝子発現の増加を誘起する。
【０００３】
従って、ＨＮＥは、その形成および／または進行が、炎症性事象および／または増殖性および異常肥大組織および血管変形に関連している多くの疾患、損傷および病変において重要な役割を演じるものと推定される。これは、特に肺または心臓血管系の障害および／または損傷において起こり得、あるいは、それは、敗血症、癌疾患または他の炎症性疾患であり得る。
【０００４】
この文脈中で言及され得る肺の疾患および損傷は、特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症（ＣＦ；またムコビシドーシス（mucoviscidosis）とも呼ばれている）、肺気腫および急性肺障害（ＡＬＩ）である。ＨＮＥが関与している心臓血管系の疾患および損傷には、例えば、心不全の間の組織変形および急性心筋梗塞（ＡＭＩ）後の再灌流損傷、心原性ショック、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、および、動脈瘤がある。敗血症に関連する疾患には、例えば、全身性炎症反応性症候群（ＳＩＲＳ）、重症敗血症、敗血症性ショックおよび多臓器不全（ＭＯＦ；多臓器機能不全、ＭＯＤＳ）、および、また播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）がある。癌プロセスにおける組織破壊および変形の例は、癌細胞の健常な組織への移動（転移形成）、新しい供給血管の形成（血管新生）である。ＨＮＥが役割を演じる他の炎症性疾患には、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびアテローム性動脈硬化症がある。
【０００５】
エラスターゼに媒介される病的プロセスは、遊離のエラスターゼと内因性エラスターゼ阻害タンパク質（主としてアルファ−１アンチトリプシン、ＡＡＴ）との間のずれた平衡に基づいていると一般に推定されている［Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999）］。ＡＡＴは、血漿中に大過剰に存在しており、従って、極めて迅速に遊離ＨＮＥを中和する。遊離エラスターゼの濃度は、様々な病的プロセスにおいて上昇しているので、その結果プロテアーゼとプロテアーゼ阻害因子の間のバランスに、プロテアーゼが勝る局所的なシフトがある。加えて、活性化ＰＭＮ細胞の膜結合エラスターゼは、ＡＡＴによって阻害から真に実質的に保護されている。同じことは、遊離エラスターゼにも適用され、これは、好中球細胞とその隣接する組織細胞の間にアクセスすることが困難である微小区画内に存在する（例えば、内皮細胞）。加えて、活性化白血球の近くでは、強力な酸化状態が広がっており（酸化バースト）、従ってＡＡＴは酸化され、そして阻害作用を数桁分失うことになる。
【０００６】
それ故、新規なエラスターゼを阻害する活性な化合物（体外から投与されたＨＮＥの阻害剤）は、膜結合ＨＮＥおよび保護された微小区画内に存在するＨＮＥ（上記参照）に到達し、阻害できるように、低分子量であるべきである。また、この目的のためには、物質のインビボでの安定性がよいことが必要となる（低いインビボクリアランス）。加えて、こうした化合物は、病的プロセスにおいて阻害力を失わないように酸化条件下で安定であるべきである。
【０００７】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、進行性の肺疾患であり、処置しないと、平均して診断の２．８年以内に死に至る。肺循環の収縮が増大すると、右心に対するストレスが増大し、右心不全に発展し得る。慢性肺高血圧症の場合、定義上、平均肺動脈圧 (mPAP）は、休息時には＞２５ｍｍＨｇであり、または運動時には＞３０ｍｍＨｇである（正常値は＜２０ｍｍＨｇ）。肺動脈高血圧症の病態生理学は、肺血管の収縮およびリモデリングを特徴とする。慢性ＰＡＨでは、当初は筋化していなかった肺血管の筋肉新生（neomuscularization）があり、そして既に筋化した血管の血管筋が周囲に増大する。この増大する肺循環の閉塞は、右心への進行性ストレスをもたらし、右心からの拍出量の減少を導き、そして最終的には、右心不全に終わる（M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S）。ＰＡＨは、極めて稀な疾患であり、１００万人あたり１〜２人の有病率である。患者の平均年齢は、３６歳であり、そして患者の１０％のみが６０歳を超えていると推定されている。明らかに、男性よりも女性のほうが多く罹患している（G. E. D’Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349）。
【０００８】
肺動脈高血圧症の治療におけるあらゆる進歩にもかかわらず、この重篤な疾患の治療の見込みはまだない。市場で利用できる標準的な治療（例えば、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤）によって、患者の生活の質、運動耐容能および予後を改善することができる。こうした治療の原則は、主として血行力学的であり、血管緊張に影響を与えることであるが、病因性リモデリングプロセスに直接的に影響を与えない。加えて、こうした医薬を用いることの可能性は、時々起こる重大な副作用および／または複雑な様式の投与によって制限されている。患者の臨床的状況が特定の単独療法によって改善されるか、または安定化することが可能な期間は、限定されている（例えば、耐性の出現のため）。最終的には、治療は段階的に拡大し、従って複数の医薬が同時に与えられなければならない併用療法が適用される。
【０００９】
新規な併用療法は、肺動脈高血圧症の処置のための最も有望な将来の治療選択肢の一つである。この関連で、ＰＡＨの処置の新規な薬理学的なメカニズムを発見することが、特に関心のあるところである（Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733）。リモデリング事象に直接介在する治療選択肢（アンチリモデリング機構）は、特により原因的な処置での基礎を形成することができ、従って患者にとって多大な利益となり得る。これに関連して、公知および新規な治療を組み合わせることが可能であろう。こうした併用療法では薬剤−薬剤の相互作用を妨害するリスクを最小限にするために、こうした新規な活性化合物は、ほんの小さい程度、あるいはまったくないほどに、Ｐ４５０ ＣＹＰ酵素の代謝を阻害すべきである。
【００１０】
今日、ある者はエラスターゼが病的なリモデリングにおいて中心的な役割を演じると仮定して進行している。肺動脈血圧の上昇している（肺動脈高血圧症）動物モデルおよび患者で結合組織（内弾性板）の断片化を見出すことは可能であり［Rabinovitch et al., Lab. Invest. 55, 632-653 (1986)］、そしてエラスターゼ活性が増大し、そして結合組織の断片化に関連していることを、肺動脈高血圧症の動物モデル（低酸素のラットおよびマウスモデル、モノクロタリンラットモデル）で示すことは可能であった［Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 213-223 (1992）］。肺動脈高血圧症の疾患プロセスの間に観察される組織リモデリングが、結合組織関連成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）のエラスターゼ介在性放出によって誘発されることが疑われている［Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999）］。肺動脈高血圧症の低酸素マウスモデルにおいて、過剰発現されたエラスターゼ阻害タンパク質を用いてポジティブな効果を示すことが可能であった［Zaidi et al., Circulation 105, 516-521 (2002）］。肺動脈高血圧症のモノクロタリンラットモデルにおいて、合成低分子量のエラスターゼ阻害剤を用いてポジティブな効果を示すことが可能であった；この場合、注目すべき組織リモデリングに対する有益な効果もあった［Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000）］。しかしながら、すべての過去に開示された低分子量のエラスターゼ阻害剤は、低い選択性を有し、化学的に反応性があり、および／または単に限られた経口的利用性を有し、従って今日までこうした適応症のための経口エラスターゼ阻害剤の臨床的開発は閉ざされてきた。
【００１１】
“肺動脈高血圧症”という用語は、例えば、世界保健機関（ＷＨＯ）によって特定されてきた肺高血圧症の特別な型を含む（Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S）。
【００１２】
この分類によれば、肺動脈高血圧症は、特発性肺動脈高血圧症（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧症ＰＰＨとも呼ばれていた）；家族性肺動脈高血圧症（ＦＰＡＨ）；新生児の持続性肺高血圧症；および、また膠原線維症（collagenoses）、先天性全身−肺シャント性心疾患（congenital systemic-pulmonary shunt vitiae）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染症、特定の薬物および医薬（例えば、食欲低下薬）の摂取に関連する；肺静脈塞栓症、および肺毛細血管血管腫症のような顕著な静脈／毛細管関与（significant venous/capillary involvement）を有する疾患に関連する；または甲状腺疾患、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄性増殖疾患、および脾臓摘出術などの他の疾患に関連して起こる肺動脈高血圧症（ＡＰＡＨ）を含む。
【００１３】
他の型の肺高血圧症には、例えば、左心疾患（例えば、心室または心臓弁膜疾患）に関連する肺高血圧症、気道および／または肺の疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患または肺線維症）に関連する肺高血圧症、慢性血栓および／または塞栓疾患（例えば、肺動脈の血栓塞栓性閉塞に伴うもの）に起因する肺高血圧症、および一般的な炎症性疾患プロセスまたは特別な原因（例えば、住血吸虫症、サルコイドーシス、腫瘍性疾患に関連する）によって引き起こされる肺高血圧症が含まれる。
【００１４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、ゆっくりと進行し、肺気腫および／または慢性気管支炎によって引き起こされる呼吸閉塞によって特徴付けられる肺疾患である。この疾患の最初の症状は、一般的には、人生の４０代〜５０代以降に現れる。その後数年で、息切れが高い頻度で悪化し、多量で、且つ時に長期の分泌物、および、息切れするまで呼吸の妨害を伴う咳（呼吸困難）が現れる。ＣＯＰＤは、本来、喫煙者の疾患である：すべてのＣＯＰＤの症例の中で９０％、そしてＣＯＰＤによって引き起こされるすべての死の中で８０〜９０％は、喫煙が原因である。ＣＯＰＤは、大きな医学的問題であり、そして世界中で６番目に多い死因である。４５歳以上の約４〜６％の人が罹患している。
【００１５】
呼吸の妨害は、部分的および一時的に過ぎない場合もあり得るが、ＣＯＰＤは治療できない。それ故、処置の標的は、生活の質を改善し、症状を改善し、急激な悪化を防止し、そして進行する肺機能障害を減速させることである。ここ２０〜３０年間にわたってほとんど変化していない既存の医薬療法は、気道の遮断を広げる気管支拡張剤の使用であり、そしてある状況では、肺の炎症を制御するコルチコステロイドを使用することである［P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000）］。喫煙または他の刺激物によって引き起こされる肺の慢性的炎症は、疾患の進展の背後にある要因である。基礎となっているメカニズムには、肺の炎症反応の間に、様々なケモカインを分泌する免疫細胞が含まれている。これは、好中球細胞、引き続いて肺胞マクロファージを攻撃し、肺と内腔の結合組織に至る。好中球細胞は、主としてＨＮＥおよびプロテアーゼ３を含むプロテアーゼカクテルを分泌する。これは、局所的なプロテアーゼ／アンチプロテアーゼバランスをプロテアーゼに有利にシフトさせ、その結果特にエラスターゼ活性の歯止めが利かなくなり、そしてその結果肺胞細胞の過剰な分解をもたらす［J.E. Gadek et al., J. Clin. Invest. 68, 889-898 (1981); Z. Werb et al., J. Invest. Dermatol. 79, 154-159 (1982); A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132, 417-433 (1985); P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000）］。この組織分解は、気管支を虚脱させる。これは、肺の弾力性の低下に関連しており、呼吸閉塞および呼吸障害が導かれる。加えて、頻繁に起こる、持続的な肺の炎症は、気管支のリモデリングおよびその結果として病変の形成に繋がる。こうした病変は、慢性気管支炎を特徴付けている慢性の咳の一因となる。
【００１６】
アルファ−１アンチトリプシン（ＡＡＴ）は、小さな内因性のタンパク質であり、上記に言及したように最も重要な内因性のエラスターゼ阻害因子である。このタンパク質の遺伝的欠損（ＡＡＤＴ）を有する患者では、プロテアーゼ／アンチプロテアーゼバランスがシフトしている。それ故、ＡＡＤＴ患者では、ＨＮＥ作用の有効範囲および持続期間は、それぞれ、２．５倍および６．５倍に増加する[T.G. Liou and E.J. Campbell, Biochemistry 1995, 16171-16177]。ＡＡＤＴ患者は、肺気腫またはＣＯＰＤを発症するリスクが高く、そして多くのＡＡＤＴ患者では、肺移植が示唆されている。
【００１７】
急性肺障害（ＡＬＩ）およびそのより明白な形態、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、５０〜６０％の死亡率を伴う重篤な疾患である。１９９４年の the North American-European Consensus Conference (NAECC) によれば、ＡＬＩおよびＡＲＤＳは、急性発症、両側性の放射線学的に可視の浸潤、≦３００ｍｍＨｇ（ＡＬＩ）または≦２００ｍｍＨｇ（ＡＲＤＳ）のＰａＯ２／ＦｉＯ２指数、＜１８ｍｍＨｇの肺毛細血管楔入圧、および、左動脈高血圧症の臨床的証拠がないことによって定義されている。
【００１８】
急性肺障害の発症には、肺および肺外疾患の双方が先行し得る。胃内容物の吸引、肺炎、喫煙中毒、肺挫傷および溺水が、肺特異的な素因であると考えられる。特に胃内容物の吸引および肺炎は、肺源のＡＬＩ／ＡＲＤＳの最初の疾患として頻繁に見られる。最も頻繁な間接的な事象は、多発性外傷、敗血症、度重なる輸血、急性膵炎および熱傷である。罹患率は、１００，０００人の居住者当たり、１年でＡＬＩの場合は１７．９、ＡＲＤＳの場合は、１３．５である［Luhr et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1849-1861 (1999）］。
【００１９】
こうした疾患の進行における中心的な役割は、肺における大規模な炎症的変化によって演じられ、これは広く分岐したメディエーターの系によって誘発されている。肺損傷の進行における重要な役割は、また、好中球顆粒球によって演じられ、この数は、炎症プロセスの間に永久的に増加する［Chollet-Martin et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 594-601 (1996）］。このメディエーターの作用は、肺胞毛細血管膜に損傷を与え、そしてこのことによって、肺胞毛細血管関門の透過性を増大させることになる。この透過性増大のため、タンパク質を豊富に含む液は、肺胞および、また間質空間へと透過することができる；低圧肺浮腫が出現する。ＡＬＩ／ＡＲＤＳに特徴的なことに、これは、非心原性浮腫である。この浮腫液は、主として、フィブリン、赤血球、白血球、ヒアリン膜および他のタンパク質を含む。活性化好中球の産生物と共に、タンパク質が豊富な滲出液は、サーファクタントの機能不全に繋がる。この炎症性プロセスは、サーファクタントを形成しているＩＩ型肺細胞の損傷および欠損を引き起こし、結果的にサーファクタント産生を減少させることになる。サーファクタント欠損によって肺胞における表面張力が増加し；肺胞虚脱および肺拡張不全が形成される。灌流を維持すると、肺左右シャントの増大に繋がる換気／灌流不均衡が生じる。更に、換気する面積はあるが、肺高血圧症のためもはや十分に灌流しないのでコンプライアンスが低下し、そして対照的に肺胞死腔が増大する。
【００２０】
エラスターゼ活性の増大（これは肺障害の重篤度と相関関係がある）は、ＡＲＤＳ患者の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）で測定することができるであろう。肺が損傷されている動物モデル（例えば、ＬＰＳ投与による）で、この効果を再現することができる。ここで、エラスターゼ阻害剤（例えば、シベレスタットまたはエラフィン（下記参照））を用いる処置は、ＢＡＬＦ中のエラスターゼ活性を顕著に減少させ、肺機能を改善する。
【００２１】
日本および韓国においては、エラスターゼ阻害剤（シベレスタット、エラスポール（Elaspol（登録商標）））が、ＳＩＲＳに関連する急性肺障害の処置のために承認されている。可逆的であるが、反応性のある化合物は、ＨＮＥ（Ｋｉ ２００ｎＭ）に対して比較的弱い作用のみを有しており、膵臓エラスターゼにも作用する（ＩＣ５０ ５．６μＭ）。活性化合物は、静脈に投与され、経口投与は不可能である。
【００２２】
エラフィンおよび構造的アナログは、また、治療的に有用なエラスターゼ阻害因子として研究されている。エラフィンは、内因性の低分子タンパク質であり、これはエラスターゼとプロテイナーゼ３の双方を阻害する。しかしながら、タンパク質作動性特性のため、エラフィン経口投与は不可能である。
【００２３】
ＷＯ ２００４／０２４７００、ＷＯ ２００４／０２４７０１、ＷＯ ２００５／０８２８６３およびＷＯ ２００５／０８２８６４は、慢性閉塞性肺疾患、急性冠動脈症候群、心筋梗塞および心不全の処置のためのＨＮＥ阻害剤としての様々な１，４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体を開示している。呼吸器疾患の処置のためのこうした化合物の二量体および多量体が、ＷＯ ２００６／０８２４１２、ＷＯ ２００６／１３６８５７およびＷＯ ２００７／０４２８１５中に特許請求されている。高血圧症の処置のためのカルシウムチャネル機能の阻害剤としての４−アリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体が、ＷＯ ２００５／００９３９２中に述べられている。ＷＯ ２００７／１２９０６０は、テトラヒドロピロロピリミジンジオンおよびそのマルチマーをＨＮＥ阻害剤として開示している。一方、ＷＯ ２００８／００３４１２は、肺動脈高血圧症の処置のための１，４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体の使用を述べている。
【００２４】
この度、１，４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体が、疾患の処置および／または予防に特に適切であることが見出された。下記のこうした化合物は、低分子量であり、非反応性であり、かつ選択的なヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤であり、これは、驚くべきことに、先行技術から知られている化合物よりもかなり良好なこのプロテアーゼの阻害を示す。加えて、本発明による化合物は、肝細胞において予測できない低いインビトロクリアランスを有し、従って、代謝安定性が改善されている。それ故、こうした物質は、特に、肺および心臓血管系の疾患を処置および／または予防する新規な医薬のための前途有望な出発点である。
【００２５】
先行技術の化合物と比較して、この発明の１，４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体は、ジヒドロピリミジノンの４−アリール頭部基中のオルト−スルファニル、オルト−スルフィニルまたはオルト−スルホニル置換基によって特色付けられ、これらは、驚くべきことに、上記の化合物の特性の改善をもたらす。
【発明の概要】
【００２６】
特に、この発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005519526.tif 000002
《式中、
ＡおよびＥは、両方ともＣ−Ｒ７を表すか、または二つの環員ＡおよびＥの一つは、Ｎを表し、そして他の一つは、Ｃ−Ｒ７を表し
［ここで、Ｒ７は、それぞれの場合、水素、フッ素または塩素を表す］、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
ｎは、数０、１または２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよいか、または５個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表すか、
または（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール
［ここで、表記の（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
表記のフェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３は、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８の基
｛式中、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル［ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして、化学的に安定な化合物が生じる場合には、それぞれの場合、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルの場合は、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表す｝
を表し、
Ｒ４は、メチルまたはエチルを表すか、
または
Ｒ３およびＲ４は、互いに結合して、一体となって式：
【化２】
0005519526.tif 000003
｛式中、
＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
そして
＊＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよい］を表す｝
の縮合基を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよいか、または３個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表すか、
またはフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
［ここで、この部分のフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］
を表すか、
または
Ｒ５は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｌ２−ＳＯ２−Ｒ１５の基
〈式中、
Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクリル
｛ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクリルは、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルの場合は、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよく、
そして
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクリルは、更に、同一または相異なる２個までの（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルによって置換されていてもよい［この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい］｝
を表すか、
または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし６員のヘテロ環［このヘテロ環は、更に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリルおよび５員または６員のヘテロアリールから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい］を形成し、
Ｒ１４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよいか、または３個までのフッ素によって置換されていてもよく、
そして
この部分のフェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し〉
を表し、
そして
Ｒ６は水素、フッ素または塩素を表す》
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【００２７】
式（Ｉ）によって包含され、下記に言及される化合物が、すでに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではない場合、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、下記に言及されそして式（Ｉ）によって包含されている化合物及びその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、そして代表的な実施態様として下記に言及され、そして式（Ｉ）によって包含されている化合物、その塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００２８】
本発明による化合物は、その構造によっては、様々な立体異性体形態で、すなわち、立体配置異性体形態で、または、適宜、立体配座異性体（アトロプ異性体を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在し得る。それゆえ、この発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な構成成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこうした混合物から、公知の方法で単離され得る。
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在し得る場合は、この発明は、互変異性体形態をすべて包含する。
【００２９】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかし、それ自身では、医薬使用には適切ではないが、例えば、本発明による化合物を単離するかまたは精製するために使用され得る塩もまた包含される。
【００３０】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００３１】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはまた、例示として、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および例示としてそして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩が含まれる。
【００３２】
本発明の目的のための溶媒和物とは、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成する本発明による化合物の形態を意味する。水和物は、配位が水とおこなわれる特別な形態の溶媒和物である。水和物がこの発明の関連では好ましい溶媒和物である。
【００３３】
この発明は、更に、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。“プロドラッグ”という用語は、それ自体では、生物学的に活性であるか、または不活性であるが、体内でのそれらの滞留時間の間に本発明による化合物に変換され得る（例えば、代謝または加水分解による）化合物を包含する。
【００３４】
この発明との関連では、置換基は別途明記しない限り、次の意味を有する：
本発明では（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、それぞれ、１〜６および１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルラジカルを表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルラジカルが好ましい。好ましい言及し得る実例は次のものがある：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００３５】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルは、直鎖状または分枝状の二価の１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましい言及し得る実例には次のものがある：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，３−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ペンタン−２，４−ジイル、３−メチルペンタン−２，４−ジイルおよびヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）。
【００３６】
本発明では、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルは、それぞれ、２〜６および３〜６個の炭素原子を有し、且つ一つまたは二つの二重結合を有する直鎖状または分枝状のアルケニルラジカルを表す。３〜６個の炭素原子且つ一つの二重結合を有する直鎖状または分枝状のアルケニルラジカルが好ましい。好ましい言及し得る実例には次のものがある：アリル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル、ｎ−ブタ−３−エン−１−イル、ｎ−ペンタ−２−エン−１−イル、ｎ−ペンタ−３−エン−１−イル、ｎ−ペンタ−４−エン−１−イル、３−メチルブタ−２−エン−１−イルおよび４−メチルペンタ−３−エン−１−イル。
【００３７】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシラジカルを表す。好ましい言及し得る実例には次のものがある：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００３８】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシラジカルを表す。好ましい言及し得る実例には次のものがある：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３９】
本発明では、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖状または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましい言及し得る実例には次のものがある：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００４０】
本発明では、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれの場合に、１〜４個の炭素原子を有する二つの同一または相異なる、直鎖状または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましい言及し得る実例には次のものがある：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００４１】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、１の位置に二重結合した酸素原子を持ち、且つ１の位置を介して結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルラジカルを表す。好ましい言及し得る実例には次のものがある：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルおよびイソブチリル。
【００４２】
本発明では、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノは、１〜４個の炭素原子を持ち、且つカルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖状または分枝状のアシル置換基を有するアミノ基を表す。好ましい言及し得る実例には次のものがある：ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノおよびイソブチリルアミノ。
【００４３】
本発明では、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。好ましい言及し得る実例には次のものがある：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００４４】
本発明では、４員ないし６員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群からの一つまたは二つの環内ヘテロ原子を含み、且つ環内炭素原子、または必要に応じて環内窒素原子を介して結合している全部で４〜６個の環内原子を有している単環式飽和ヘテロ環を表す。Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの一つまたは二つの環内ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環が優先される。言及し得る実例には次のものがある：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが優先される。
【００４５】
本発明では、５員または６員のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの一つまたは二つの環内へテロ原子を含み、且つ環内炭素原子、または必要に応じて、環内窒素原子を介して結合する、全部で５または６個の環内原子を有する芳香族式へテロ環（ヘテロ芳香族）を表す。言及し得る実例には次のものがある：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが優先される。
【００４６】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合には、このラジカルは、別途明言しない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１回より多く生じるすべてのラジカルの意味は、互いに独立している。一つまたは二つの同一または相異なる置換基による置換が優先される。一つの置換基による置換が、特に好ましい。
【００４７】
特定の実施態様では、この発明は、式（Ｉ）において、
ＡおよびＥは、両方ともＣ−Ｒ７を表すか、または二つの環員ＡおよびＥの一つは、Ｎを表し、そして他の一つは、Ｃ−Ｒ７を表し
［ここで、Ｒ７は、それぞれの場合、水素、フッ素または塩素を表す］、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
ｎは、数０、１または２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい］を表すか、
または（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニル
［ここで、表記の（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、
そして
表記のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３は、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８の基
｛式中、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル［ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして、化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにおいて、各場合で、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表す｝
を表し、
Ｒ４は、メチルまたはエチルを表すか、
または
Ｒ３およびＲ４は、互いに結合して、一体となって式：
【化３】
0005519526.tif 000004
｛式中、
＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
そして
＊＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよい］を表す｝の縮合基を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表すか、
またはフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
［ここで、この部分のフェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］
を表すか、
または
Ｒ５は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｌ２−ＳＯ２−Ｒ１５の基
〈式中、
Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクリル［ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクリルは、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして
化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおいて、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表すか、
または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって４員ないし６員のヘテロ環［このヘテロ環は、更に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を形成し、
Ｒ１４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよく、
そして
この部分のフェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表す〉
を表し、
そして
Ｒ６は水素、フッ素または塩素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の化合物を包含する。
【００４８】
この発明では、式（Ｉ）において、
ＡおよびＥは、両方ともＣＨを表し、
そして
Ｒ２は水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が好ましい。
【００４９】
同様に、式（Ｉ）において、
Ｚは０を表し、
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００５０】
この発明では、式（Ｉ）において、
ＡおよびＥは、両方ともＣＨを表し、
Ｚは、Ｏを表し、
ｎは、数０または２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員のヘテロアリールによって置換されていてもよいか、または３個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表すか、またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニルまたは５員のヘテロアリール
［ここで表記のフェニルおよびヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、シアノ、アセチルまたは（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルを表し、
Ｒ４は、メチルを表すか、
または
Ｒ３およびＲ４は、互いに結合して、一体となって式：
【化４】
0005519526.tif 000005
｛式中、
＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
そして
＊＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表す｝
の縮合基を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、シアノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノによって置換されていてもよい］を表すか、または
式−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｌ２−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおいて、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表すか、
または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員のヘテロ環［このヘテロ環は、更に、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクリルまたは５員または６員のヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよい］を形成し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
そして
フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表す｝
を表し、
そして
Ｒ６は、水素またはフッ素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００５１】
更に、特に好ましい実施態様では、この発明は、式（Ｉ）において、
ＡおよびＥは、両方ともＣＨを表し、
Ｚは、Ｏを表し、
ｎは、数０または２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい］を表すか、
または
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニル［ここで表記のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、シアノまたはアセチルを表し、
Ｒ４は、メチルを表すか、
または
Ｒ３およびＲ４は、互いに結合して、一体となって式：
【化５】
0005519526.tif 000006
｛式中、
＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の５位への結合点を示し、
そして
＊＊は、式（Ｉ）中に示されているジヒドロピリミジン環の６位への結合点を示し、
そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表す｝
の縮合基を形成し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル
または式−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｌ２−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよく、そして化学的に安定な化合物が生じる場合には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおいて、一つのＣＨ２基は、酸素原子によって置き換えられていてもよい］を表すか、
または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員のヘテロ環［このヘテロ環は、更に、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの環内へテロ原子を含んでいてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはオキソによって置換されていてもよく、ここで、この部分の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を形成し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニル
［ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群からの同一または相異なる２個までの置換基によって置換されていてもよい］を表す｝
を表し、
そして
Ｒ６は、水素またはフッ素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を包含する。
【００５２】
この発明では、式（Ｉ）において、
ＡおよびＥは、両方ともＣＨを表し、
Ｚは、Ｏを表し、
ｎは、数２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルによって置換されていてもよいか、または３個までのフッ素によって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、シアノまたは（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニルを表し、
Ｒ４は、メチルを表し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル
または式−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３または−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｌ２は、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル
［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていてもよい］を表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す｝
を表し、
そして
Ｒ６は、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が殊に好ましい。
【００５３】
この発明では、式（Ｉ）において、
ＡおよびＥは、両方ともＣＨを表し、
Ｚは、Ｏを表し、
ｎは、数２を表し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［この（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、シアノを表し、
Ｒ４は、メチルを表し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３または−ＳＯ２−Ｒ１５の基
｛式中、
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていてもよい］を表す｝を表し、
そして
Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
そして
Ｒ６は、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が更に殊に好ましい。
【００５４】
ジヒドロピリミジン環の４位において、式（Ｉ−ｅｎｔ）で示されるこの立体配置を有する式（Ｉ）による化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、特に適切である。
【化６】
0005519526.tif 000007
［上記の式において、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、上記に与えられている意味を有する］
【００５５】
ラジカルのそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせ中に与えられている特定のラジカルの定義は、また、それぞれの場合に与えられているラジカルの組み合わせとは無関係に、他の組み合わせの任意のラジカルの定義によって置き換えられる。
上記に言及されている二つまたはそれより多い好ましい範囲の組み合わせが一層特に優先される。
【００５６】
本発明は、更に、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、その製造方法は、式（ＩＩ）：
【化７】
0005519526.tif 000008
（式中、Ａ、Ｅ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を、
式（ＩＩＩ）：
【化８】
0005519526.tif 000009
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に与えられている意味を有する）の化合物
および
式（ＩＶ）
【化９】
0005519526.tif 000010
（式中ＺおよびＲ６は、上記に与えられている意味を有する）の化合物と、酸または酸無水物の存在下で、３成分ワンポット反応で、または連続的に反応させ、式（Ｉ−Ａ）：
【化１０】
0005519526.tif 000011
（式中、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を生じさせ、
【００５７】
そして、式（Ｉ）においてＲ５が水素を表さない場合は、この化合物を、塩基の
存在下で、式（Ｖ）：
Ｒ５Ａ−Ｘ  （Ｖ）
（式中、Ｒ５Ａは、上記に与えられているＲ５の意味を有するが、水素を表さない、
そして、
Ｘは、例えば、ハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートなどの脱離基を表す）
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１１】
0005519526.tif 000012
（式中、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ＡおよびＲ６は、それぞれ、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を生じさせ、
そして、必要に応じて、この方法で得られた式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を当技術分野の当業者に知られている方法によって、そのエンチオマーおよび／またはジアスレテオマーに分離し、および／または適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸でその溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換させること、
を特徴とする方法である。
【００５８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）の場合の適切な溶媒は、反応条件のもとで変化しない通例の有機溶媒である。こうしたものには、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような他の溶媒が含まれる。又、言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンを用いることが優先される。
【００５９】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）の場合の酸として通例の無機または有機酸または酸無水物が適切である。こうしたものには、好ましくは、
例えば、酢酸またはトリフルオロメタンスルホン酸のようなカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、ホスホン酸、またはポリリン酸、リン酸トリエチルエステル、ポリリン酸エチルエステル、五酸化リン、または無水プロパンホスホン酸のようなリン酸またはホスホン酸無水物またはエステルが含まれる。リン酸トリエチルエステルを五酸化リンと組み合わせて用いることが優先される。この酸は、通例、化合物（ＩＩＩ）１ｍｏｌを基準として０．２５ｍｏｌ〜１００ｍｏｌの量で使用される。
【００６０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）は、通例、＋２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧下で行うことができる（例えば、０．５〜５バール）。通例、大気圧下で行われる。
【００６１】
工程（Ｉ−Ａ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）の場合の適切な溶媒は、反応条件のもとで変化しない通例の有機溶媒である。こうしたものには、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような他の溶媒が含まれる。又、言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドを用いることが優先される。
【００６２】
工程（Ｉ−Ａ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）の塩基としては、通例の無機または有機塩基が適切である。こうしたものには、特に炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のようなアミド、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン、または例えば、Ｐ１−ｔ−Ｂｕ、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕのようなホスファジン塩基（“Schwesinger bases”）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いることが優先され；水素化ナトリウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが特に好ましい。この塩基は、通例、化合物（Ｉ−Ａ）の１ｍｏｌを基準にして、０．１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌの量で用いられる。
【００６３】
工程（Ｉ−Ａ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｂ）は、通例、−７８℃〜＋１００℃、好ましくは、−７８℃〜＋８０℃、特に好ましくは、−７８℃〜＋２５℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧下で行うことができる（例えば、０．５〜５バール）。通例、大気圧下で行われる。
【００６４】
Ｒ３およびＲ４が、互いに結合し、一体となって式：
【化１２】
0005519526.tif 000013
［式中、＊および＊＊は、上記に述べられている結合点であり、そしてＲ９は、上記に与えられている意味を有する］
の縮合基を形成する、式（Ｉ）の本発明による化合物は、また、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１３】
0005519526.tif 000014
［式中、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、上記に与えられている意味を有し、
そして
Ｒ８Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す］
の化合物を、不活性溶媒中で、ブロム化することによって、式（ＶＩ）：
【化１４】
0005519526.tif 000015
［式中、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ８Ａは、それぞれ、上記に与えられている意味を有する］
の化合物を生ぜしめ、
【００６５】
次いで、これを、式（ＶＩＩ）：
Ｒ９−ＮＨ２  （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ９は、上記に与えられている意味を有する］
の化合物と環化せしめて、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１５】
0005519526.tif 000016
［式中、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ、上記に与えられている意味を有する］
の化合物を生ぜしめることによって製造でき、
必要に応じて、次に、上記に述べられているように、これに式（Ｖ）の化合物を加えて、
式（Ｉ−Ｅ）：
【化１６】
0005519526.tif 000017
［式中、Ａ、Ｅ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５Ａ、Ｒ６およびＲ９は、それぞれ、上記に与えられている意味を有する］
の化合物に変換する。
【００６６】
工程（Ｉ−Ｃ）→（ＶＩ）におけるブロム化は、クロロホルムのような通例の不活性溶媒中で、−２０℃〜＋４０℃の温度で、臭素元素を用いて行うのが好ましい。所望によりラジカルＲ８Ａ［Ｒ８Ａ＝（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニル］中に存在し得るＣＣ二重結合は、またこうした反応条件の下でブロム化することができる；しかしながら、これは、次の化合物（ＶＩＩ）との閉環反応を妨害しない。
【００６７】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）におけるラクタム形成は、不活性溶媒としてテトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル中で、−２０℃〜＋６０℃の温度でおこなうのが好ましい。必要に応じて、補助的塩基としてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンを用いることが遊離であり得る。
【００６８】
この部分に関しては、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、上記に述べられている反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）によって得ることができる。
【００６９】
適宜、本発明による式（Ｉ）の化合物は、更に、また、上記の方法によって得られた式（Ｉ）の他の化合物から出発して、個々の置換基、特に、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５のもとで列挙されている置換基の官能基を変更することによって製造することができる。こうした変更は、当技術分野の当業者に知られている慣習的な方法によって行われ、そして例えば、求核又は求電子性置換反応、遷移金属介在性カップリング反応（例えば、SuzukiまたはHeck反応）、酸化、還元、水素化、アルキル化、アシル化、アミノ化、ヒドロキシル化、エーテル化、エステル化、エステル開裂およびエステル加水分解、ニトリル類、カルボキサミド類、スルホンアミド類、カルバマート類および尿素類の形成、およびまた一時的な保護基の導入および除去［下記の反応スキーム２〜５および提示的実施態様も参照］のような反応を含む。
【００７０】
本発明による化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、適宜、化合物（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｅ）の段階、または他には化合物（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の段階で可能であり、次いで後者は、分離した形態で上記に述べられている工程によって更に反応させることができる。こうした立体異性体の分離は、当技術分野の当業者に知られている慣習的な方法によって行うことができる；クロマトグラフィーによる方法、特にキラル相ＨＰＬＣクロマトグラフィーが優先される。
【００７１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であり、それ自体文献から知られているか、または文献に述べられている慣習的な方法によって製造することができる。
【００７２】
いくつかの式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られているか、またはそれらは文献中に述べられているプロセスに準じて製造することができる［また、下記の反応スキーム６〜９およびその中に引用されている文献も参照］。
【００７３】
上記に述べられているプロセスでは、必要に応じて、述べられている反応順序で
式（ＩＩ）の化合物の代わりに、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１７】
0005519526.tif 000018
［式中、
Ａ、ＥおよびＲ２は、上記で与えられている意味を有し、
そして
Ｙは、交換可能な基、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロまたはアミノなどを表す］
の化合物を最初に用い、次いでラジカルＹの代わりにジヒドロピリミジノンの段階でアリール頭部基のオルト−チオ置換基Ｒ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−を導入すること（これは、化合物（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）に相当する）［下記の反応スキーム１０参照］が合成的に好都合であり得る。式（ＩＩ−Ａ）のいくつかの化合物は、同様に文献から知られているか、または文献から知られている方法に準じて製造することができる。
【００７４】
上記に述べられているプロセスは、下記の反応スキームによって説明することができる。
【化１８】
0005519526.tif 000019
【００７５】
【化１９】
0005519526.tif 000020
【００７６】
【化２０】
0005519526.tif 000021
【００７７】
【化２１】
0005519526.tif 000022
【００７８】
【化２２】
0005519526.tif 000023
【００７９】
【化２３】
0005519526.tif 000024
【００８０】
【化２４】
0005519526.tif 000025
【００８１】
【化２５】
0005519526.tif 000026
[例えば、 W.K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R.T. Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C.S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); V.M. Naidan et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 55 (2), 346 (1985）参照］。
【００８２】
【化２６】
0005519526.tif 000027
[例えば、 W.K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R.T. Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C.S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); J.J. Li et al., J. Med. Chem. 39, 1846 (1996); K.N. Dack et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (16), 2061 (1998)参照]。
【００８３】
【化２７】
0005519526.tif 000028
【００８４】
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し、そしてヒトおよび動物の疾患の予防および処置に用いることができる。
【００８５】
本発明による化合物は、低分子量であり、ヒト好中球エラスターゼの非反応性の選択的阻害剤であり、驚くべきことに、先行技術から知られている化合物よりもかなり顕著にこのプロテアーゼを阻害することが示される。加えて、本発明による化合物は、予測できないほどに、肝細胞によってインビトロでのより低いクリアランスを有し、従って、代謝安定性の改善を有する。
【００８６】
それ故、本発明による化合物は、疾患および病的過程、特に、好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）が炎症性発症および／または組織又は血管リモデリングに関与しているものの処置および／または予防に殊に適している。
【００８７】
この発明では、これには、特に、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫、嚢胞性線維症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋の炎症（心筋炎）および他の自己免疫心臓疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心筋梗塞、心原性ショック、心不全、動脈瘤、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、アテローム性動脈硬化症、腎臓の炎症性疾患、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ性疾患、炎症性皮膚疾患、ならびに、また眼炎症疾患のような疾患が含まれる。
【００８８】
更に、本発明による化合物は、断続的または持続的進行を伴う種々の重篤度の喘息障害（難治性喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬剤又は粉塵によって誘発される喘息）、多種多様の形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連する疾患、咳および風邪疾患（慢性炎症性の咳、医原性の咳）、鼻粘膜の炎症（薬剤誘発鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば、枯草熱）およびポリープの処置および／または予防のために使用することができる。
【００８９】
加えて、本発明による化合物は、また、微小および大血管の損傷（脈管炎）、再灌流障害、動脈および静脈血栓、糖尿病性および非糖尿病性腎症、糸球体腎症、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、微量アルブミン尿、急性および慢性腎機能障害、急性および慢性腎不全、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣炎、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎、勃起機能不全、ハンナー潰瘍 (Hunner-Geschwuer)、ペイロニー病、動脈性高血圧症、ショック、心房および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、心不全、脳卒中、内皮機能不全、末梢性および心血管障害、末梢灌流不全、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫などの浮腫形成、例えば、血栓溶解療法、経内経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経内経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄の処置および／または予防、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬレベルの増大、およびまた、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の濃度のための処置および／または予防、脂質異常症（高コレステロール血症、高グリセリド血症、食後の血漿トリグリセリドの濃度の増大、低アルファリポタンパク血症、複合型高脂血症）、およびまた、メタボリック障害（メタボリック症候群、高血糖症、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、脂肪過多症、および、網膜症、腎症およびニューロパシーのような糖尿病続発症）、腫瘍性疾患（皮膚がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿道、前立腺および生殖管のがん、および、また、例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などのリンパ球増殖系の悪性腫瘍）の処置および／または予防、消化管および腹部の疾患（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵臓炎および胆嚢炎）の処置および／または予防、中枢神経系の疾患および神経変性疾患（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）、免疫障害、甲状腺障害（甲状腺機能亢進(hyperthyreosis))、皮膚障害(乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、例えば、アバクリブス皮膚炎(dermatitis abacribus)、光線性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アンモニア性皮膚炎(dermatitis ammoniacalis)、人工皮膚炎、自源性皮膚炎(dermatitis autogenica)、萎縮性皮膚炎(dermatitis atrophicans)、熱性紅斑、火傷性皮膚炎、凍傷性皮膚炎(dermatitis congelationis)、化粧品皮膚炎、焼痂性皮膚炎(dermatitis escharotica)、剥脱性皮膚炎、壊疸性皮膚炎、止血性皮膚炎(dermatitis haemostatica)、疱疹状皮膚炎、苔癬様皮膚炎(dermatitis lichenoides)、線状皮膚炎(dermatitis linearis)、悪性皮膚炎(dermatitis maligna)、薬物性皮膚炎(dermatitis medimencatosa)、手掌または足裏の皮膚炎(dermatitis palmaris et plantaris)、寄生虫性皮膚炎(dermatitis parasitaria)、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光皮膚炎、中毒性皮膚炎、潰瘍性皮膚炎(dermatitis ulcerosa)、接触性皮膚炎(dermatitis veneata)、感染性皮膚炎、化膿性皮膚炎および酒さ様皮膚炎などの多種多様の形態の皮膚炎、およびまた、角膜炎、水疱症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚がん、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、瘢痕形成、いぼ形成、凍瘡)の処置および／または予防、炎症性眼疾患(サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈路膜炎、眼球炎)の処置および／または予防、ウイルス性疾患(インフルエンザ、アデノおよびコロナウイルス、例えば、ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳに起因する）の処置および／または予防、骨格の骨および関節並びに骨格筋の障害(多種多様の形態の関節炎、例えば、アルカプトン尿性関節炎(arthritis alcaptonuria)、強直性関節炎(arthritis ankylosans)、赤痢型関節炎(arthritis dysenterica)、滲出性関節炎(arthritis exsudativa)、真菌性関節炎(arthritis fungosa)、淋菌性関節炎(arthritis gonorrhoica)、破壊性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎(arthritis purulenta)、リウマチ性関節炎、漿液性関節炎(arthritis serosa)、梅毒性関節炎(arthritis syphilitica)、結核性関節炎、痛風性関節炎(arthritis urica)、色素性絨毛結節性関節炎(arthritis villonodularis pigmentosa)、非定型関節炎、血友病性関節炎、若年性慢性関節炎、関節リウマチおよび転移性関節炎、更に、スティル症候群、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、クラットン症候群、ポンセット症候群(Poncet syndrome)、ポット症候群およびライター症候群、そして多種多様な形態の関節症、例えば、変形性関節症、神経障害性関節症、更年期関節症(arthropathie ovaripriva)、乾癬性関節症および脊髄ろう性関節症、全身性硬化症など、多種多様な形態の炎症性ミオパチー（例えば、流行性ミオパチー、線維性ミオパチー、ミオグロビン尿性ミオパチー(myopathie myoglobinurica)、骨化性ミオパチー(myopathie ossificans)、神経症性骨化性ミオパチー(myopathie ossificans neurotica)、多発性進行性骨化性ミオパチー(myopathie ossificans progressiva multiplex)、化膿性ミオパチー(myopathie purulenta)、リウマチ性ミオパチー(myopathie rheumatica)、旋毛虫性ミオパチー(myopathie trichinosa)、熱帯性ミオパチー(myopathie tropica)およびチフス性ミオパチー(myopathie typhosa)、およびまた、ギュンター症候群およびミュンヒマイアー症候群(Muenchmeyer syndrome)など)の処置および／または予防、動脈の炎症性変化(多種多様な形態の動脈炎、例えば、動脈内膜炎、動脈中膜炎(mesarteritis)、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎(arteritis deformans)、側頭動脈炎、頭蓋動脈炎、巨細胞性動脈炎(arteritis gigantocellularis)および肉芽腫性動脈炎および、また、ホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎など)、マックル・ウェルズ症候群、菊池病の処置および／または予防、多発性軟骨炎、強皮症(dermatosclerosis)および、また、炎症性または免疫性成分を有する他の疾患、例えば、白内障、悪液質、骨粗しょう症、痛風、失禁、ハンセン病（lepra）、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群などの処置および／または予防、臓器移植後の拒絶反応ならびに創傷治癒および血管形成、特に慢性創傷の場合のための処置および／または予防に使用され得る。
【００９０】
その特性プロファイルによって、本発明による化合物は、特に、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、アルファ−１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、敗血症および全身性炎症反応性症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＦ、ＭＯＤＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病、大腸炎）、慢性気管支炎、細気管支炎、喘息、鼻炎、関節リウマチ、炎症性皮膚および眼疾患、動脈硬化症および腫瘍性疾患を処置および／または予防するのに適切である。
【００９１】
この発明は、更に疾患、特に、上記に言及されている疾患を処置および／または予防するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００９２】
この発明は、更に、疾患、特に、上記に言及されている疾患を処置および／または予防する薬剤を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【００９３】
この発明は、更に、疾患、特に、上記に言及されている疾患を処置および／または予防する方法における、本発明による化合物の使用を提供する。
【００９４】
この発明は、更に、有効な量の少なくとも一つの本発明による化合物を用いて、疾患、特に、上記に言及されている疾患を処置および／または予防する方法を提供する。
【００９５】
本発明による化合物は、単独または、必要により、他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。それ故、この発明は、更に、少なくとも一つの本発明による化合物と、一つまたはそれより多い更なる活性化合物を含んでなる、特に上記に言及されている疾患の処置および／または予防のための薬剤を提供する。組み合わせに好適な活性化合物は、一例として、そして好ましくは以下のものである：
【００９６】
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物［例えば、且つ好ましくは、キナーゼ阻害剤類の群から、特に、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の群から］；
【００９７】
・細胞外マトリクスの分解およびリモデリングを阻害する化合物［一例として、そして好ましくは、マトリクスメタロプロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）の阻害剤、特に、ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグレカナーゼ（ここでは、特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３）およびメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害剤］；
【００９８】
・有機硝酸塩およびＮＯドナー［例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、イソソルビド・ジニトラート、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および、また吸入ＮＯなど］；
【００９９】
・ＮＯ−非依存性、ヘム−依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子［例えば、特に、ＷＯ ００／０６５６８、ＷＯ ００／０６５６９、ＷＯ ０２／４２３０１およびＷＯ ０３／０９５４５１中に記載されている化合物］；
【０１００】
・ＮＯ−およびヘム−非依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤［例えば、特にＷＯ ０１／１９３５５、ＷＯ ０１／１９７７６、ＷＯ ０１／１９７７８、ＷＯ ０１／１９７８０、ＷＯ ０２／０７０４６２およびＷＯ ０２／０７０５１０中に記載されている化合物］：
【０１０１】
・プロスタサイクリンアナログ［例えば、一例として、そして好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルまたはエポプロステノール］；
【０１０２】
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物［例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレアなど］；
【０１０３】
・心臓のエネルギー代謝に作用する化合物［例えば、一例として、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸(dichloroacetate)、ラノラジンまたはトリメタジジン］；
【０１０４】
・サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／またはサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物［例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤など、特に、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤］；
【０１０５】
・抗血栓作用を有する薬剤［一例として、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質から］；
【０１０６】
・血圧を低下させる活性化合物［一例として、そして好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤から］；
【０１０７】
・気管支拡張作用を有する薬剤［一例として、そして好ましくは、特に、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フォルモテロール又はサルメテロールのようなベータ−アドレナリン受容体アゴニスト類から、または、特にイプラトロピウムブロミドのような抗コリン作用薬類の群から］
【０１０８】
・抗炎症作用を有する薬剤［一例として、そして好ましくは、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフチカゾンのような糖質コルチコイド類の群から］；および／または
【０１０９】
・脂質代謝を変える活性成分［一例として、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト類の群、一例として、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤類、またはスクワレン合成阻害剤類のようなコレステロール合成阻害剤類の群、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁吸着剤（polymeric bile adsorbents）、胆汁酸再吸収阻害剤（bile acid reabsorption inhibitors）およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群から］
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフイチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプチニブ、ペリチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンヅチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン(lonidamine)、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５またはＹ−２７６３２のようなキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用される。
【０１１１】
抗血栓作用を有する薬剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールのような血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンのようなトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブのようなGPIIb/IIIa アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、リバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス（fondaparinux）、イドラパリヌクス（idraparinux）、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ ９０６５ａ、ＤＰＣ ９０６、ＪＴＶ ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８のようなＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、クマリンのようなビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１８】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムのようなカルシウムアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、プラゾシンのようなアルファ−１受容体ブロッカーと組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールのようなベータ−受容体ブロッカーと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエムブサルタンのようなアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルのようなＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アムブリセンタンまたはシタクスセンタンのようなエンドセリンアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００のようなレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンのようなミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９のようなＲｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、フロセミドのような利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１２９】
脂質代謝を変える薬剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤類、甲状腺受容体アゴニスト類、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤類またはスクワレン合成阻害剤類のようなコレステロール合成阻害剤類の群、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９ ４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）のようなＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ ２３４２５またはアキシチローム（ＣＧＳ ２６２１４）のような甲状腺受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンのようなスタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５のようなスクワレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、アバシミベ、メリナミデ、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、イムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０のようなＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ ６８−５０４２のようなＰＰＡＲ−デルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド(tiqueside)またはパマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などのような胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、一例として、そして好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸のようなリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明は、更に、少なくとも一つの本発明による化合物を、通例、一つまたはそれより多い、不活性であり、非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬を提供して、そして上記に言及されている目的のためのその使用を提供する。
【０１４４】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的な作用を有し得る。この目的では、それらは、例えば、経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳ルート、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適切な方法で投与することができる。
【０１４５】
本発明による化合物は、こうした投与ルートに適切な投与形態で投与することができる。
【０１４６】
先行技術に応じて機能し、急速に、および／または改変された方法で本発明による化合物を送達し、そして結晶および／または無晶および／または溶解形態で本発明による化合物を含有する投与形態が経口投与に好適であり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液に抵抗性があるか、または不溶であるか、または遅延溶解し、そして本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する）、口中で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェファー(wafers)、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または溶液などがある。
【０１４７】
非経口投与は、吸収段階を回避するか（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含んで（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経口投与に適する投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１４８】
例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器、エアロゾル）、点鼻薬、溶液、スプレー；舌、舌下または頬側の場合に投与するための錠剤、フィルム／ウェファーまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用パウダー（dusting powder）、インプラントまたはステントが、他の投与ルートに適する。
【０１４９】
経口または非経口投与、殊に経口および静脈投与および吸入による投与が好ましい。
【０１５０】
本発明による化合物は、規定されたの投与形態に変換することができる。これは、不活性であり、非毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することにより、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした賦形剤補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤であり、例えば、アスコルビン酸など）、着色剤（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気のマスキング剤が含まれる。
【０１５１】
非経口投与では、一日あたり、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であるということが一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、そして更に特に好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０１５２】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与ルート、活性成分に対する個体の応答、製剤の種類および投与が行われる時間または間隔に応じて、規定の量から逸脱することが必要であり得る。すなわち、ある場合には上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方他の場合には、言及されている上限を超えなければならない。比較的大量に投与する場合、１日につき複数の単回投与でこれらを分配することが望ましいことがあり得る。
【０１５３】
以下の例示的実施態様は本発明を説明している。本発明は、こうした実施例に限定されない。
【０１５４】
下記の試験および実施例における百分率のデータは、特段示さない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、それぞれの場合で容量を基準としている。
【実施例】
【０１５５】
Ａ．実施例
【表１】
0005519526.tif 000029
【０１５６】
【表２】
0005519526.tif 000030
【０１５７】
ＨＰＬＣ、ＧＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）：
機器：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35，１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定のへリウム流量：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；注入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１５８】
方法２（分析ＨＰＬＣ）：
機器：DAD検出付きHP1100；カラム：Kromasil 100 RP-18，６０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％強度）／水（ｌ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ→０．５分 ２％Ｂ→４．５分 ９０％Ｂ→９．０分 ９０％Ｂ→９．２分 ２％Ｂ→１０分 ２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５９】
方法３（分析ＨＰＬＣ）：
機器：DAD検出付きHP1100；カラム：Kromasil 100 RP-18，６０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％強度）／水（ｌ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ→０．５分 ２％Ｂ→４．５分 ９０％Ｂ→６．５分 ９０％Ｂ→６．７分 ２％Ｂ→７．５分 ２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６０】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Waters UPLC Acquity付きMicromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD １．９μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→０．１分 ９０％Ａ→１．５分 １０％Ａ→２．２分 １０％Ａ；流速：０．３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６１】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ機器タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi ２．５μ MAX-RP 100A Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→０．１分 ９０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．０分 ５％Ａ→４．０１分 ９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６２】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ機器タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機器タイプ：HP 1100 Series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini ３μ ３０ｍｍ×３．０ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→２．５分 ３０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．５分 ５％Ａ；流速：０．０分 １ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６３】
方法７（分取ＨＰＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ機器：Waters ZQ 2000；ＨＰＬＣ機器：Agilent 1100，２−カラムシステム；オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３．０μｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；グラジエント：０．０分 １００％Ａ→０．２分 ９５％Ａ→１．８分 ２５％Ａ→１．９分 １０％Ａ→２．０分 ５％Ａ→３．２分 ５％Ａ→３．２１分 １００％Ａ→３．３５分 １００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６４】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ機器タイプ：Waters ZQ; ＨＰＬＣ機器タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18，１００ｍｍ×３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→２分 ６５％Ａ→４．５分 ５％Ａ→６分 ５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６５】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １．８μ，５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→１．２分 ５％Ａ→２．０分 ５％Ａ；流速：０．４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１６６】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS ；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 １００％Ａ→３．０分 １０％Ａ→４．０分 １０％Ａ→４．０１分 １００％Ａ（流速２．５ｍｌ／分）→５．００分 １００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６７】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
４−メチル−３−（メチルスルファニル）ベンゾニトリル
【化２８】
0005519526.tif 000031
【０１６８】
方法Ａ：
この反応は、アルゴン下で行われた。３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（３０００ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（１５７２ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ（３０ｍｌ）中に加え、炭酸カリウム（６９７３ｍｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を還流下で終夜撹拌した。次いでこの反応物を濃縮し、この残渣をメチレンクロライド／メタノール（１０：１）中に懸濁し、そして不溶性の炭酸カリウムをろ別した。このろ液を再度濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）。これによって２．５１ｇ（理論上の６４％）の所望の化合物が生じた。
【０１６９】
方法Ｂ：
この反応は、次亜塩素酸ナトリウム溶液を充填したウォッシャーを使用して行われた。３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（２００ｇ、１４７９．９ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ（１．５ｌ）中に加え、そして４０℃に暖め、そしてナトリウムメタンチオラートを（全体で１２６．８ｇ、１６２７．９ｍｍｏｌ）少しずつ（一回当たり約２５ｇ）を加えた。添加の間、温度は１００℃に上昇した。この反応混合物を、最初に１７５℃の浴温度で１．５時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を水（７．５ｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回（それぞれ１８７５ｍｌ）抽出した。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（１８７５ｍｌ）で洗浄し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し、この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した（移動相：石油エーテル／酢酸エチル ９５：５、約３０ｌ）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして高真空下で乾燥すると、１７２ｇの所望の化合物が生じた（理論上の７１％）。
GC-MS（方法１）: Rt = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 163.0 (100) [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H)。
【０１７０】
実施例２Ａ
４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化２９】
0005519526.tif 000032
【０１７１】
方法Ａ：
４−メチル−３−（メチルスルファニル）ベンゾニトリル（１４ ０５０ｍｇ、８０．１ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）を、ジクロロメタン（７００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、そして３−クロロ過安息香酸（５０ ９２３ｍｇ、２０６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いでこの混合物を、最初に０℃で４０分間、次いで室温で終夜撹拌した。析出した３−クロロ安息香酸をろ別し、ろ液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１、１：２）によって精製した。これによって１３．６５ｇ（理論上の８１％）の所望の化合物が生じた。
【０１７２】
方法Ｂ：
３−クロロ過安息香酸（２５０１ｇ、１０ １４４．４ｍｍｏｌ）を、２７．２ｌのジクロロメタン中に溶解し、１０℃に冷却し、そして４−メチル−３−（メチルスルファニル）ベンゾニトリル（５５２ｇ、３３８１．５ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）を、少しずつ加えた。添加終了後、この混合物を室温で５時間撹拌した。析出した３−クロロ安息香酸を吸引ろ別し、そしてこの固形物をジクロロメタン（３ｌ）で洗浄した。ろ液を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｌ）を加えて撹拌し、この混合物をろ過し、そして有機相を分離した。後者を、更に１回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｌ）で撹拌し、水酸化ナトリウム溶液から分離し、乾燥しそしてロータリーエバポレーターで濃縮した。この残渣をジエチルエーテル（４ｌ）中に懸濁し、１０分間攪拌し、次いでろ過した。この固形物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空のもとで乾燥した。これによって６１３ｇ（理論上の９３％）の所望の化合物が生じた。
GC-MS (方法１): Rt = 6.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 195.0 (100) [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H)。
【０１７３】
実施例３Ａ
４−［２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化３０】
0005519526.tif 000033
【０１７４】
方法Ａ：
この反応は、アルゴン下で行われた。１４０℃で、４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１３０００ｍｇ、６６．６ｍｍｏｌ；実施例２Ａ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０ ３１５ｍｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中で１４時間撹拌した。次いでこの反応を完了させるために、更に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３９６７ｍｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１４０℃で更に２４時間撹拌した。次いでＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、この残渣は、更に精製することなく次の工程で反応させた。
【０１７５】
方法Ｂ：
この反応はアルゴン下で行われた。４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（６１２ｇ、３１３４．６ｍｍｏｌ；実施例２Ａ）を、最初にＤＭＦ（６．１２ｌ）中に入れ、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８５９ｇ、７２０９．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１４０℃で７時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、３５ｌの１０％強度塩化ナトリウム溶液に注ぎ、そして、それぞれの場合酢酸エチル１０ｌで２回抽出した。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（５ｌ）で洗浄し、乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてこの残渣を高真空のもとで終夜乾燥した。これによって１０９８ｇ（理論上の９８％）の所望の化合物が生じた。
GC-MS (方法 1): Rt = 8.95 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 250.0 (10) [M]+。
【０１７６】
実施例４Ａ
４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化３１】
0005519526.tif 000034
【０１７７】
方法Ａ：
４−［２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１６６６６ｍｇ、６６．６ｍｍｏｌ；実施例３Ａ）を、最初に水／ＴＨＦ（１：１、５００ｍｌ）中に入れ、過よう素酸ナトリウム（４２ ７２２ｍｇ、１９９．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。析出した固形物を、ろ別し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）によって精製した。これによって所望の化合物が生じた（４．６ｇ（理論上の３３％））。
【０１７８】
方法Ｂ：
４−［２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１０９８ｇ、３０７０．５ｍｍｏｌ；実施例３Ａ）を、最初にＴＨＦ／水（１：１、１３．８ｌ）中に入れ、過よう素酸ナトリウム（１９７０ｇ、９２１１．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、室温で１時間撹拌した。析出した固形物を、吸引ろ別し、酢酸エチル（１７ｌ）で洗浄した。水（１７ｌ）を収集したろ液に加え、そして抽出後、水相を除去した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（８．５ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（８．５ｌ）で洗浄し、次いで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル ９：１、６０ｌ）によって精製した。生成物フラクションを濃縮し、この残渣を石油エーテル中に懸濁し、次いで吸引ろ別し、そして固形物を高真空のもとで終夜乾燥した。これによって所望の化合物が生じた（４３６ｇ（理論上の６５％）。
GC-MS (方法 1): Rt = 6.89 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 191.1 (15) [M-18]+, 161.0 (100).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.57 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.63 (s, 1H)。
【０１７９】
実施例５Ａ
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３２】
0005519526.tif 000035
【０１８０】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ；実施例４）およびモルホリン（１．５当量、２０１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、最初に室温で乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に入れた。この反応混合物を繰り返し脱ガス処理した（排気引き続いてアルゴンを用いて通気する）。保護ガス（protective gas）下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で９０分間（ＨＰＬＣ管理下）撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で、水（５０ｍｌ）で、そして濃塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによって無色非晶質固形物が生じた（６９６ｍｇ、純度８６％、理論上の８１％）。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 480.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.1 (100) [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.64 (br. s, 1H)。
【０１８１】
実施例６Ａ
４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化３３】
0005519526.tif 000036
【０１８２】
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ；実施例６）およびトリエチルアミン（６５９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、スパチュラの先端量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと一緒に、ジクロロメタン（８．３ｍｌ）中に懸濁した。次いで４−ニトロフェニル クロロホルマート（８７５ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた溶液を室温で５分間撹拌し、次いで水（１ｍｌ）を加えた。更に、トルエン（７ｍｌ）をフラスコの内容物に加え、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：ジクロロメタン）。生成物フラクションを濃縮し、エタノール（２０ｍｌ）でトリチュレートし、そしてこの結果生じた固形物を吸引ろ別した。これによって標的化合物が生じた（５５９ｍｇ、理論上の３９％）。
HPLC （方法３）: Rt = 4.92 分 (94%); MS (ESIpos): m/z (%) = 626.3 (18) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78-8.22 (m, 5H), 8.24 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (s, 1H)。
【０１８３】
実施例７Ａ
（ｒａｃ）−２，３−ジブロモプロピル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化３４】
0005519526.tif 000037
【０１８４】
０℃で、クロロホルム（２ｍｌ）中の臭素（３３５．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液を、クロロホルム（１０ｍｌ）中のアリル（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（実施例３；５１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。次いでＨＰＬＣ管理によって完全な変換が示された。この混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、次いで１０％強度亜硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を高真空のもとで乾燥した。これによって、粗生成物（８８０ｍｇ、定量的、ＬＣ−ＭＳによる純度 約９４％）として固形物が生じ、これは更に精製することなく更に反応させた。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 759.8 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 714.9 (90), 758.0 (100) [M-H]-。
【０１８５】
実施例８Ａ
３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化３５】
0005519526.tif 000038
【０１８６】
この反応はアルゴン下で行われた。３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１２１ｇ、８９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２４５ｇ、２．０６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．８ｌ）中に溶解し、そして還流下で終夜撹拌した。次いでフラスコの内容物を、水（２ｌ）中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、そしてこの残渣を再びＴＨＦ／水（１：１、２．７ｌ）中に溶解した。過よう素酸ナトリウム（５０３ｇ、２．３５ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで析出物を分離し、そしてろ液を回収し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥しそして濃縮すると、油状物が生じた。これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：石油エーテル／ジクロロメタン ６：４、次いで４：６、最後に純ジクロロメタン）。生成物フラクションを濃縮した。これによって２８．０ｇ（理論上の２０％）の標的化合物が白色結晶の固形物として生じた。
GC-MS（方法１）: Rt = 3.63 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 149.0 (48) [M]+, 150.0 (5) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (s, 1H)。
【０１８７】
実施例９Ａ
４−ホルミル−３−（メチルスルファニル）ベンゾニトリル
【化３６】
0005519526.tif 000039
【０１８８】
３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ；実施例８Ａ）を、ＤＭＳＯ（２７ｍｌ）中に溶解し、そしてナトリウムメタンチオラート（１．５０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を氷浴冷却で加えた。この混合物を４５分間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈した。この結果生じる析出した生成物を吸引ろ別し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥した。これによって、１．３６ｇ（理論上の５１％）の標的化合物が黄色結晶固形物として生じた。
GC-MS （方法１）: Rt = 5.90 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 177.0 (100) [M]+, 178.0 (11) [M+H]+。
【０１８９】
実施例１０Ａ
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３７】
0005519526.tif 000040
【０１９０】
アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（７５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ；実施例３９）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてモルホリン（２０１ｍｇ、２．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液をアルゴンで飽和させた（アルゴンを、３０分間溶液を泡立ちながら通過させた）。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ管理下で変換がほとんど観察されなかったので、更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で更に３時間撹拌した。次いでフラスコの内容物を、キーゼルグール(kieselguhr)に通してろ過し、そしてこの残渣をＴＨＦで洗浄した。このろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をジエチルエーテル（１５ｍｌ）から再結晶した。この結晶を吸引ろ別し、そして高真空のもとで乾燥した。これによって６６３ｍｇ（理論上の９６％）の標的化合物が生じた。
LC-MS (方法4): Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 448.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.3 (100) [M-H]-。
【０１９１】
実施例１１Ａ
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化３８】
0005519526.tif 000041
【０１９２】
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（６６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ；実施例１０Ａ）を、キラル相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：キラルシリカゲル相（セレクター、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に準拠した）；カラム寸法：６７０ｍｍ×４０ｍｍ；サンプル調製：サンプルは、２０ｍｌのメタノール／酢酸エチル １：３中に溶解した；注入量：１５ｍｌ；グラジエント溶離：酢酸エチル（１００％）→メタノール（１００％）；流速：８０ｍｌ／分；温度：２５℃；検出：２６０ｎｍ］。これによって２７９ｍｇ（理論上の８４％、９６％ エナンチオマー過剰率（ｅｅ））の４Ｓ−エナンチオマーが無色非晶質固形物として生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 4.15 分.
MS (DCI / NH3): m/z = 448.1 [M+H］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 5.80 (d, 1H), 7.62-7.83 (m, 7H), 8.02 (d, 1H)。
旋光度：［α］２０Ｎａ＝＋１４．０°（ｃ＝０．２１０（ＤＭＦ中））。
【０１９３】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−１−｛［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］カルバマート
【化３９】
0005519526.tif 000042
【０１９４】
４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例６Ａ；１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．２５ｍｌ）中に溶解し、そしてｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバマート（９６．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil Ｃ１８、１２５ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０１％ギ酸を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 １０％Ｂ→２分 １０％Ｂ→９分 ９０％Ｂ→１２分 ９０％Ｂ→１２．１分 １０％Ｂ→１５分１０％Ｂ；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によって直接精製した。生成物フラクションを集め、そして減圧下で濃縮した。これによって８１ｍｇ（理論上の７４％）の標的化合物が生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 4.90 分.
MS (ESIpos): m/z (%) = 709.1 (35) [M+Na］＋。
【０１９５】
実施例１３Ａ
（ｒａｃ）−エチル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化４０】
0005519526.tif 000043
【０１９６】
（ｒａｃ）−エチル ４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（実施例１１５；３．００ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（４９．９ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶液を氷浴上で０℃に冷却した。次いで臭素（９８７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。引き続いて氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでチオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、そして固形物を吸引ろ別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これによって２．９６ｇ（理論上の９０％）の標的化合物が黄色結晶固形物として生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 4.73 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 586 (57), 588 (62) [M+H］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (t, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.94-4.09 (q, 2H), 4.18 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 4H), 8.07 (br. s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.42 (s, 1H)。
【０１９７】
実施例１４Ａ
２，３−ジブロモプロピル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化４１】
0005519526.tif 000044
【０１９８】
０℃で、クロロホルム（５ｍｌ）中の臭素（３２０．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液を、クロロホルム（１５ｍｌ）中のアリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（５１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次いでＨＰＬＣ管理下で完全な変換を示した。この混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、次に１０％強度亜硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮し、この残渣を高真空のもとで乾燥した。これによって粗生成物としての固形物が生じ（８０３ｍｇ、定量的）、これは更に精製することなく更に反応させた。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 773.7 (100) [M+H]+。
【０１９９】
実施例１５Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
【化４２】
0005519526.tif 000045
【０２００】
４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド（６５ｇ、４３６ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジオール（３６．５ｇ、４７９ｍｍｏｌ；１．１当量）を、４−トルエンスルホン酸・一水和物（１．６６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ；０．０２当量）と一緒に、最初にトルエン（１０００ｍｌ）中に入れ、水分離器を用いて、沸点で６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×３００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この表題化合物が固形物として得られた（９２ｇ、定量的）。
GC-MS （方法１）: Rt = 5.49 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 206.1 (100) [M-H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.46 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 4.15 (dd, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (m, 1H)。
【０２０１】
実施例１６Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（エチルスルファニル）ベンゾニトリル
【化４３】
0005519526.tif 000046
【０２０２】
この反応はアルゴン下で行われた。４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（４．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムエタンチオラート（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ；１当量）を最初、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に入れた。炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ；２．５当量）を室温で加え、そしてこの混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いでＴＬＣ管理下で完全な変換を示した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１）。この表題化合物が固形物として得られた（４．８ｇ、理論上の９７％）。
MS (DCI / NH3): m/z = 266.1 [M+NH3］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 1.45 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.10 (q, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 1H)。
【０２０３】
実施例１７Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化４４】
0005519526.tif 000047
【０２０４】
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（エチルスルファニル）ベンゾニトリル（１０６０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン（４５ｍｌ）中に加えた。０℃で、ＭＣＰＢＡ（２６４１ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ；３．６当量）を少しずつ加えた。この混合物を、ゆっくり室温に暖め、次いで１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、次に５％強度炭酸ナトリウム水溶液（６×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。この結果生じた生成物（１２３０ｍｇ、定量的、ＬＣ−ＭＳにより純度１００％）は、それ自体更に反応させた。
LC-MS （方法４）: Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 208.0 (100), 282.1 (20) [M+H]+。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 282.0 (15) [M+H]+, 299.1 (100) [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H), 1.50 (d, 1H), 2.05 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.25 (m, 1H)。
【０２０５】
実施例１８Ａ
３−（エチルスルホニル）−４−ホルミルベンゾニトリル
【化４５】
0005519526.tif 000048
【０２０６】
エムリス（Emrys）マイクロウェーブ内で、アセトン／水（１：１、２０ｍｌ）中の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル（１２３０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ４−トルエンスルホナート（８１４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ；０．７５当量）を、１６５℃で７分間攪拌しながら加熱した。次いでこの反応混合物を水（１５０ｍｌ）に加え、そして酢酸エチル（６×５０ｍｌ）で抽出した。次いで有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ３：２）。この表題化合物が固形物として単離された（０．８９ｇ、理論上の９０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.65 (q, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 10.60 (s, 1H)。
【０２０７】
実施例１９Ａ
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４６】
0005519526.tif 000049
【０２０８】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（１３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５当量、３１８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、室温で、最初に乾燥ＴＨＦ（６５ｍｌ）中に入れた。この反応混合物を繰り返し脱ガス処理した（排気引き続いてアルゴンを用いて通気する）。保護ガスのもとで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１６時間（ＨＰＬＣ管理下）撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に入れた。有機相を０．１Ｎ塩酸（２×４０ｍｌ）、そして飽和塩化ナトリウム溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。メタノール（１０ｍｌ）を、この残渣に加えた。析出した生成物を、吸引ろ別し、メタノール（２×５ｍｌ）で洗浄した。この表題化合物が固形物として単離された（１１２０ｍｇ、理論上の９３％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 494.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 492.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.21 (br. d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.30-8.35 (m, 2H), 12.65 (br. s, 1H）。
【０２０９】
実施例２０Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ベンゾニトリル
【化４７】
0005519526.tif 000050
【０２１０】
この反応はアルゴン下で行われた。４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ；１．１当量）および２−メルカプトエタノール（０．７１ｇ、９．１ｍｍｏｌ；１当量）を最初にＤＭＦ（５０ｍｌ）中に入れた。炭酸カリウム（３．１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ；２．５当量）を、室温で加え、そしてこの混合物を沸点で１時間撹拌した。次いでＴＬＣ管理下で完全な変換を示した。この混合物を濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １：２）。この表題化合物が固形物として得られた（２．３３ｇ、理論上の８８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.55 (q, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.00 (t, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.90 (m, 1H)。
【０２１１】
実施例２１Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ベンゾニトリル
【化４８】
0005519526.tif 000051
【０２１２】
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ベンゾニトリル（２０００ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン（６０ｍｌ）中に加えた。０℃で、ＭＣＰＢＡ（４４６０ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ；２．４当量）を、少しずつ加えた。この反応混合物を、ゆっくり室温に暖め、次いで１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、次に５％強度重炭酸ナトリウム水溶液（４×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。得られた生成物（２．２５ｇ、定量的、ＬＣ−ＭＳにより純度１００％）は、それ自体更に反応させた。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (d, 1H), 2.05 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.90 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H)。
【０２１３】
実施例２２Ａ
３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４−ホルミルベンゾニトリル
【化４９】
0005519526.tif 000052
【０２１４】
エムリスマイクロウェーブ内で、アセトン／水（１：１、３０ｍｌ）中の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ベンゾニトリル（１９７０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ４−トルエンスルホナート（１２４９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ；０．７５当量）を、１６０℃で５分間撹拌しながら加熱した。次いでこの反応混合物を、水（２００ｍｌ）に加え、酢酸エチル（８×５０ｍｌ）で抽出した。次いで有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。収量を増すために、塩化ナトリウム洗浄溶液を、酢酸エチルで再抽出した。この表題化合物が固形物として得られた（１．５７ｇ、理論上の９９％）。
MS (DCI / NH3): m/z = 257.1 [M+NH4]+。
【０２１５】
実施例２３Ａ
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化５０】
0005519526.tif 000053
【０２１６】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５当量、３５．６ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、最初に室温で乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中に入れた。この反応混合物を繰り返し脱ガス処理した（排気引き続いてアルゴンを用いて通気する）。保護ガスのもとで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、１５．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１時間（ＨＰＬＣ管理下）撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（６０ｍｇ、理論上の４３％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.04 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 510.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 508.1 (100) [M-H]-。
【０２１７】
実施例２４Ａ
（ｒａｃ）−４−｛２−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）スルホニル］−４−シアノフェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化５１】
0005519526.tif 000054
【０２１８】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ（４０ｍｌ）中に加えた。０℃で、イミダゾール（８０３ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ；１０当量）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（１２４５ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ；７当量）を加えた。この混合物をゆっくり室温に暖め、次に１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を高真空のもとで濃縮し、この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に入れ、そして有機相を塩化アンモニウム溶液（３×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。これによって粗生成物としての固形物が生じ（７４０ｍｇ、定量的）、これは更に精製することなく反応させた。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 623.2 (100) [M+H]+。
【０２１９】
実施例２５Ａ
（ｒａｃ）−４−｛２−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）スルホニル］−４−シアノフェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５２】
0005519526.tif 000055
【０２２０】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−｛２−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）スルホニル］−４−シアノフェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（７４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬；１．６９９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ；６当量）を加え、そしてこの混合物を室温で撹拌した。７５分後、ＨＰＬＣ管理下で完全な変換を示した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）。この表題化合物が無色固形物として得られた（５５０ｍｇ、理論上の７７％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.96 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 605.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 560.2 (100), 603.3 (50) [M-H]-。
【０２２１】
実施例２６Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（プロパン−２−イルスルファニル）ベンゾニトリル
【化５３】
0005519526.tif 000056
【０２２２】
この反応はアルゴン下で行われた。４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（５．５１ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびナトリウム ２−プロパンチオラート（２．９０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、純度９０％；１当量）を、最初にＤＭＦ（１２５ｍｌ）中に入れた。炭酸カリウム（９．１９ｇ、６６．５ｍｍｏｌ；２．５当量）を室温で加え、そしてこの混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いでＴＬＣ管理下で、完全な変換を示した。この反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１）。この表題化合物が固形物として単離された（６．７２ｇ、理論上の９６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (d, 6H), 1.45 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (m, 1H)。
【０２２３】
実施例２７Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（プロパン−２−イルスルホニル）ベンゾニトリル
【化５４】
0005519526.tif 000057
【０２２４】
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（プロパン−２−イルスルファニル）ベンゾニトリル（１０９０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン（４０ｍｌ）中に加えた。０℃で、ＭＣＰＢＡ（２４４９ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ；２．４当量）を少しずつ加えた。この混合物をゆっくり室温に暖め、次いで１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、５％強度炭酸ナトリウム水溶液（５×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。このようにして得られた生成物（１．１７ｇ、９６％、ＬＣ−ＭＳによる純度８９％）は、更に精製することなく反応させた。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.63 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 240.3 (100), 296.3 (40) [M+H]+。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 296.1 (25) [M+H]+, 313.1 (100) [M+NH4]+。
【０２２５】
実施例２８Ａ
４−ホルミル−３−［（１−メチルエチル）スルホニル］ベンゾニトリル
【化５５】
0005519526.tif 000058
【０２２６】
エムリスマイクロウェーブ内で、アセトン／水（１：１、１５ｍｌ）中の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（プロパン−２−イルスルホニル）ベンゾニトリル（１０９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ４−トルエンスルホナート（６９６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ；０．７５当量）を、１６５℃で７分間撹拌しながら加熱した。次いでこの反応混合物を水（１５０ｍｌ）に加え、ジクロロメタン（９×３０ｍｌ）で抽出した。次に有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ３：２）。この表題化合物が固形物として単離された（０．７６４ｇ、理論上の８７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (d, 6H), 3.80 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 10.60 (s, 1H)。
【０２２７】
実施例２９Ａ
（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化５６】
0005519526.tif 000059
【０２２８】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル ４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（１２００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５当量、２８６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を最初に室温で乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に入れた。この反応混合物を繰り返し脱ガス処理した（排気引き続いてアルゴンを用いて通気する）。保護ガスの下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、１２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で０．５時間（ＨＰＬＣ管理下）撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に入れた。有機相を０．１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）で、そして飽和塩化ナトリウム溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。メタノール（１０ｍｌ）をこの残渣に加えた。析出した生成物を吸引ろ別し、少量のメタノール（２×５ｍｌ）で洗浄した。この表題化合物が固形物として単離された（１０６０ｍｇ、理論上の９５％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 508.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 506.1 (100) [M-H]-。
【０２２９】
実施例３０Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（フェニルスルファニル）ベンゾニトリル
【化５７】
0005519526.tif 000060
【０２３０】
この反応はアルゴン下で行われた。４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ；１．１当量）を、最初にＤＭＦ（３ｍｌ）中に加えた。炭酸カリウム（３１４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ；２．５当量）を室温で加え、そしてこの混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いでＬＣ／ＭＳ管理下で、完全な変換を示した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって直接精製した。この表題化合物が固形物として得られた（２３８ｍｇ、理論上の８０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (d, 1H), 2.00 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.15 (dd, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.75 (m, 2H)。
【０２３１】
実施例３１Ａ
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）ベンゾニトリル
【化５８】
0005519526.tif 000061
【０２３２】
４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（フェニルスルファニル）ベンゾニトリル（２３０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン（７ｍｌ）中に加えた。０℃で、ＭＣＰＢＡ（４５８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、含量７０％；２．４当量）を少しずつ加えた。この混合物をゆっくり室温に暖めそして、最初に３時間撹拌し、次いで５℃で更に１２時間放置した。次いで水（０．５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→７５：２５）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（２６０ｍｇ、定量的）。
LC-MS (方法５): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 330.2 (90) [M+H]+。
【０２３３】
実施例３２Ａ
４−ホルミル−３−（フェニルスルホニル）ベンゾニトリル
【化５９】
0005519526.tif 000062
【０２３４】
エムリスマイクロウェーブ内で、アセトン／水（１：１、３ｍｌ）中の４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（フェニルスルホニル）ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ４−トルエンスルホナート（１４９ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ；０．７５当量）を、１６０℃で６分間攪拌しながら加熱した。次いでこの反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（８×２０ｍｌ）で抽出した。次に有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この表題化合物が固形物として得られた（０．２１ｇ、定量的）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 272.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.65 (s, 1H)。
【０２３５】
実施例３３Ａ
（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［フェニルスルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化６０】
0005519526.tif 000063
【０２３６】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル ４−［４−シアノ−２−（フェニルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５当量、４３ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を、最初に室温で乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中に入れた。この反応混合物を繰り返し脱ガス処理した（排気引き続いてアルゴンを用いて通気する）。保護ガスのもとで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間（ＨＰＬＣ管理下）撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に加えた。有機相を０．１Ｎ塩酸（６ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム溶液（３×５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。この標的生成物が固形物として得られた（１０４ｍｇ、理論上の５１％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 542.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 540.2 (80) [M-H]-。
【０２３７】
実施例３４Ａ
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化６１】
0005519526.tif 000064
【０２３８】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２８８ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５当量、６３ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を、最初に室温で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に入れた。この反応混合物を繰り返し脱ガス処理した（排気引き続いてアルゴンを用いて通気する）。保護ガスのもと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した（ＨＰＬＣ管理下）。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→７５：２５）によって精製した。これによってこの表題化合物が固形物として生じた（１８７ｍｇ、理論上の７０％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 540.1 (100), 558.1 (40) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 556.2 (10) [M-H]-。
【０２３９】
実施例３５Ａ
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化６２】
0005519526.tif 000065
【０２４０】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（１５７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５当量、３８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を、最初に室温で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に入れた。この反応混合物を繰り返し脱ガス処理した（排気引き続いてアルゴンを用いて通気する）。保護ガスのもとで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した（ＨＰＬＣ管理下）。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が固形物として生じた（１２０ｍｇ、理論上の８３％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 494.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 492.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.75-7.80 (m, 3H), 7.90 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 12.75 (br. s, 1H)。
【０２４１】
実施例３６Ａ
（ｒａｃ）−アリル ４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化６３】
0005519526.tif 000066
【０２４２】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル アセトアセタート（５．９４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ；１．０当量）を、最初に室温でＴＨＦ（１１７ｍｌ）中に加えた。次に４−シアノ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０．４５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、純度７０％；１．０当量）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（８．４８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファート（１７．７ｇ）を加えた。この混合物を還流下で１６時間撹拌した。後処理のために、最初に氷−水を加え、次いでこの混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）中に加えた。有機相を固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、熱水／イソプロパノール（２：１、約４００ｍｌ）から再結晶した。得られた固形物をジエチルエーテル（６０ｍｌ）でトリチュレートし、更に１回吸引ろ別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空のもとで乾燥した。この表題化合物が固形物として得られた（１６．６３ｇ、理論上の８２％）。
LC-MS （方法８）: Rt = 3.70 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 487.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.70-7.90 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.55 (d, 1H)。
【０２４３】
実施例３７Ａ
（ｒａｃ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化６４】
0005519526.tif 000067
【０２４４】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−アリル ４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（１５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５当量、４．０３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を、最初に室温で乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に入れた。この反応混合物を繰り返し脱ガス処理した（排気引き続いてアルゴンを用いて通気する）。保護ガスのもとで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、１．７８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した（ＨＰＬＣ管理下）。次いでこの混合物を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（７００ｍｌ）中に入れた。有機相を０．５Ｎ塩酸（５００ｍｌ）で、そして飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物を酢酸エチルから再結晶し、そして高真空のもとで乾燥した。この表題化合物が固形物として得られた（１２．８７ｇ、理論上の９３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 6.00 (d, 1H), 7.65-7.90 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 12.5 (br. s, 1H)。
【０２４５】
実施例３８Ａ
（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化６５】
0005519526.tif 000068
【０２４６】
（ｒａｃ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（５９０ｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：キラルシリカゲル相（セレクター、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド）に準拠した）；カラム寸法：６７０ｍｍ×４０ｍｍ；サンプル調製：サンプルは、２０００ｍｌのＴＨＦ中に溶解した１００ｇのサンプル；注入量：７０ｍｌ；移動相：酢酸エチル／メタノール １００：１→１：１００；流速：８０ｍｌ／分；温度：２４℃；検出：２６０ｎｍ］。これによって２８０ｍｇ（理論上の９５％、９９．６％エナンチオマー過剰率（ｅｅ））の４Ｒ−エナンチオマーが生じた。このエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理で決定した［カラム：キラルシリカゲル相（セレクター、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミドに準拠した；カラム寸法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：酢酸エチル／メタノール １０：１；流速：２ｍｌ／分；検出：２６５ｎｍ；Ｒｔ＝１．３８分］。
【０２４７】
実施例３９Ａ
（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化６６】
0005519526.tif 000069
【０２４８】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（６．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、純度８５％）、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ；０．１当量）、ＤＩＥＡ（１．７７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ；１．２当量）およびＰｙＢＯＰ（７．１４ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ；１．２当量）を、最初に室温で乾燥ＴＨＦ（３４ｍｌ）中に入れ、短時間（１５分）撹拌後、ＴＨＦ（５当量、５７．１ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍアンモニア溶液を加え、次いでこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで酢酸エチル（２５０ｍｌ）を、この反応混合物に加えた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ２０：１）に処した。この表題化合物が無色固形物として得られた（５．０ｇ、理論上の９８％）。
MS (ESIpos): m/z (%) = 446.2 (100) [M+H]+。
【０２４９】
実施例４０Ａ
（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６７】
0005519526.tif 000070
【０２５０】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（５．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ；純度９０％）を、最初に乾燥ＴＨＦ（１３５ｍｌ）中に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬；３．８５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ；１．６当量）を加え、次いでこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いで酢酸エチル（３００ｍｌ）をこの反応混合物に加えた。有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶した。得られたこの結晶を高真空のもとで乾燥した。この表題化合物が固形物として得られた（２．８ｇ、理論上の６５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.75-8.25 (m, 6H), 8.35 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０２５１】
実施例４１Ａ
（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６８】
0005519526.tif 000071
【０２５２】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（５．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、最初に無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に加え、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）１Ｍ溶液（１３．５ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、−７８℃で加えた。３０分撹拌後、ＴＨＦ中のヨードメタン（８．３０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ；５当量）を加え、そしてこの混合物を、−７８℃から室温に徐々に暖めながら１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そして最初に１Ｎ塩酸（１４．０ｍｌ）、次いでＭＴＢＥ（５００ｍｌ）を加えた。有機相を水（２×）、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この表題化合物が固形物として得られた（４．３ｇ、理論上の８３％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 442.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 440.2 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.75-8.25 (m, 5H), 8.35 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０２５３】
実施例４２Ａ
（４Ｒ）−４−（２−アミノ−４−シアノフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６９】
0005519526.tif 000072
【０２５４】
アルゴン下で、（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（６．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４２０ｍｌ）中に溶解した。次いで１０％パラジウム・活性炭（５．５ｇ）を加え、そしてこの混合物を、室温、大気圧下で５．５時間水素添加した（正確にＨＰＬＣによってモニタリング）。次いでこの反応混合物をキーゼルグール上でろ別し、そしてこのフィルター残渣をメタノール（１０００ｍｌ）で洗浄した。このろ液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン ２：１）に処した。この表題化合物が固形物として得られた（２．２８ｇ、理論上の４０％）。
LC-MS（方法９）: Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 412.3 (80) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 410.3 (100) [M-H]-。
【０２５５】
実施例４３Ａ
５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド
【化７０】
0005519526.tif 000073
【０２５６】
アルゴン下で、（４Ｒ）−４−（２−アミノ−４−シアノフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、−１０℃で最初に酢酸／濃塩酸／水 ２：１：１混合物（全体で５０ｍｌ）中に加えた。次いで水（２ｍｌ）中の硝酸ナトリウムの溶液（３７１ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、ゆっくり滴下し、この混合物を−１０℃〜−５℃までで４０分間撹拌した。次いでこの溶液を、−１０℃に冷却して、氷酢酸（４４ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（１０１．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の二酸化硫黄飽和懸濁液（４５ｍｌ）に加えた。この混合物を、０℃で約３０分、次いで＋１５℃で１時間撹拌した（反応はＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングされた）。次いでこの反応混合物を０℃に冷却し、引き続いてピペットを用いて約３００ｍｌの氷冷却水に加えた。析出物をろ別し、そして酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に加えた。この溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この表題化合物が固形物として得られ（２．１３ｇ、理論上の７７％、純度９２％）、これは更に精製することなく次の反応に用いられた。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 495.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.75-8.00 (m, 6H), 8.10 (s, 1H)。
【０２５７】
実施例４４Ａ
５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム
【化７１】
0005519526.tif 000074
【０２５８】
５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド（６００ｍｇ）をＴＨＦ（４．２５ｍｌ）中に溶解した。次いで水（１．７ｍｌ）中に溶解した、亜硫酸ナトリウム（１９５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ；１．５当量）および重炭酸ナトリウム（３０３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ；３．５当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの反応溶液を直接凍結乾燥した。これによって、生成物としての固形物が生じ（９６２ｍｇ、理論量の５８％、純度３２％）、これは更に精製することなく次の反応に用いられた。
LC-MS （方法９）: Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 461.2 (80) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 459.2 (100) [M-H]-。
【０２５９】
実施例４５Ａ
（４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−スルファニルフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７２】
0005519526.tif 000075
【０２６０】
アルゴン下で、５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド（５２ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。トリフェニルホスフィン−ポリスチレン樹脂（キャパシティー１ｍｍｏｌ／ｇ、３１５ｍｇ、３１５μｍｏｌ、３当量）を加え、そしてこの混合物を１５時間振とうした。次いで更にトリフェニルホスフィン−ポリスチレン樹脂（１ｍｍｏｌ／ｇ、１０５ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１当量）を加え、そしてこの混合物を更に５時間振とうした。次いでこの反応混合物をろ過し、このろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を高真空のもとで乾燥した。この表題化合物が固形物として得られ（９０ｍｇ、純度５０％、定量的）、これは更に精製することなく次の反応に用いられた。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 429.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 427.0 (40) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.60-7.90 (m, 7H), 8.00 (s, 1H).
【０２６１】
例示的実施態様：
実施例１
（ｒａｃ）−４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化７３】
0005519526.tif 000076
【０２６２】
この反応はアルゴン下で行われた。トリエチルホスファート（２５１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および五酸化二リン（Diphosphorus pentoxide）（１３０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を５０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物をＭＴＢＥ（５ｍｌ）で希釈し、４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（２４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ；実施例ｌ４Ａ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２３４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および２，４−ペンタンジオン（１７３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で終夜撹拌した。後処理のために、溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで吸引ろ別した。これによって４０４ｍｇ（理論上の７３％）の標的化合物が生じた。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 478.2 (100) [M+H]+, 495.2 (28) [M+NH4]+。
HPLC （方法２）: Rt = 4.38 分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.68-7.86 (m, 4H), 8.02 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
【０２６３】
実施例２
４−｛（４Ｓ）−５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化７４】
0005519526.tif 000077
【０２６４】
（ｒａｃ）−４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（実施例１、２９０ｍｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IA，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；サンプル調製：サンプルを３０ｍｌのＭＴＢＥ／メタノール／アセトニトリル １：１：１中に溶解した；注入量：１．０ｍｌ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール １：１；流速１５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。これによって無色非晶質固形物として、１２１ｍｇ（理論上の８３％）の４Ｓエナンチオマーが生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 4.38 分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
旋光度：［α］２０Ｎａ＝＋１８．７°（ｃ＝０．５６（ＤＭＦ中））。
【０２６５】
実施例３
アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化７５】
0005519526.tif 000078
【０２６６】
この反応はアルゴン下で行われた。トリエチルホスファート（２２．９８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および五酸化二リン（１１．９４ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を、５０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物をＭＴＢＥ（４５０ｍｌ）で希釈し、そして４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（２２．００ｇ、１０５ｍｍｏｌ；実施例４Ａ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２１．４７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびアリルアセトアセタート（２２．４２ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で終夜撹拌した。この反応は不完全であったので、この反応混合物を３５０ｍｌのＭＴＢＥを蒸留により除去して濃縮した。次いでこの混合物を還流下で更に４時間加熱した。後処理のために、溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで吸引ろ別した。この固形物を蒸留水（３５０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。これによって３４．７４ｇ（理論上の６４％）の表題化合物が生じた。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 520.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H)。
【０２６７】
実施例４
アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化７６】
0005519526.tif 000079
【０２６８】
アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（実施例３、２．３３ｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：キラルシリカゲル相（セレクター、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に準拠した）；サンプル調製：それぞれの場合、１ｇのサンプルを、７０ｍｌのＴＨＦ／酢酸エチル／イソヘキサン２０：２５：２５中に溶解した；注入量：８ｍｌ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール １：１；流速：６０ｍｌ／分；温度：２４℃；検出：２６０ｎｍ］。これによって０．８ｇ（理論上の６９％、＞９９．５％ｅｅ）の４Ｓエナンチオマーが生じた。エナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理によって決定された［カラム：キラルシリカゲル相（セレクター、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に準拠した）、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル １：１；流速：２ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；Ｒｔ＝１．４５分］。
LC-MS （方法５）: Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 520.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 475.2 (100), 518.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H)。
【０２６９】
実施例５
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化７７】
0005519526.tif 000080
【０２７０】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（６９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ；実施例５Ａ）およびＨＡＴＵ（２当量、１１０４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、最初に０℃で乾燥ＤＭＦ（３５ｍｌ）中に入れ、そして短時間（２０分）撹拌後、塩化アンモニウム（５当量、３８８ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７当量、１３１４ｍｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した（ＨＰＬＣによってモニタリング）。次いでこの混合物を濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによって無色非晶質固形物が生じた（６１２ｍｇ、理論上の８８％）。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.94 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 479.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 434.1 (100), 477 (40) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, 1H）。
【０２７１】
実施例６
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７８】
0005519526.tif 000081
【０２７２】
方法Ａ：
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（５６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ；実施例５）を、最初に乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬；１１１５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、そしてこの混合物を室温で撹拌した。９０分後、ＨＰＬＣ管理下で完全な変換を示した。この反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が無色非晶質固形物として得られた（４７０ｍｇ、理論上の８７％）。
【０２７３】
方法Ｂ：
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０．４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ；実施例５）を、トリエチルアミン（５．６３ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）と一緒に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（１１．６９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を、わずかな発熱（最高３５℃まで）を伴って滴下した。１５分撹拌後、この反応は完全に進行した（ＨＰＬＣによってモニタリング）。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）を滴下し、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、３０ｇのシリカゲルを加え、そしてこの混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルにこのように吸着される粗生成物を、更に５００ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル ２：１）。これによってこの表題化合物が６．４６ｇ（理論上の６５％）生じた。
融点：２５８−２５９℃
旋光度：［α］２０Ｎａ＝−２２２．０°（ｃ＝０．４８（ＤＭＦ中））。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 461.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 352.3 (70), 416.1 (100), 459.2 (70) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.30-8.40 (m, 4H)。
【０２７４】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル ［（６Ｒ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセタート
【化７９】
0005519526.tif 000082
【０２７５】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（２９０ｍｇ、６３０μｍｏｌ；実施例６）および水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）、３０．２ｍｇ、７５６μｍｏｌ、１．２当量）を、最初に０℃でＴＨＦ（１２ｍｌ）中に入れ、そして短時間撹拌（１５分）後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１７５ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．４当量）を加えた。この反応混合物を室温に暖めた。１５０分後、完全な変換が観察された。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによって固形物として標的化合物が生じた（３０９ｍｇ、理論上の８５％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 519.1 (100); MS (ESIneg): m/z (%) = 573.4 (100) [M-H]-。
【０２７６】
一般的手順１：Ｎ−アミノカルボニルジヒドロピリミジノン誘導体の合成
（方法Ａ）
４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例６Ａ、１当量）を、アセトニトリル中に溶解し、そしてしかるべきアミン（３当量）を撹拌しながら加えた。この反応が、完了した（ＨＰＬＣによってモニタリング）後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil Ｃ１８、１２５ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、１００Å；移動相Ａ：水（０．０１％ギ酸を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 １０％Ｂ→２分 １０％Ｂ→９分 ９０％Ｂ→１２分 ９０％Ｂ→１２．１分 １０％Ｂ→１５分１０％Ｂ；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によって直接精製した。生成物フラクションを集め、そして減圧下で濃縮した。
【０２７７】
実施例８
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８０】
0005519526.tif 000083
【０２７８】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７８．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中の２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３４．１ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（５０ｍｇ、理論上の６９％）。
HPLC （方法３）: Rt = 4.27 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 578.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.20-3.57 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 4.70 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.90-9.02 (br. s, 1H)。
【０２７９】
実施例９
（６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８１】
0005519526.tif 000084
【０２８０】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１９７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（２．５ｍｌ）中のグリシンアミド・塩酸塩（１０４ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（７２ｍｇ、理論上の３９％）。
HPLC (方法 2): Rt = 4.24 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 561.3 (100) [M+H]+, 583.2 (50) [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.67 (dd, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.72-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.14 (br. s, 1H)。
【０２８１】
実施例１０
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８２】
0005519526.tif 000085
【０２８２】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中の２−アミノエタノール（２３．４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（２７ｍｇ、理論上の３９％）。
HPLC (方法 2): Rt = 4.39 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 548.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.03-3.45 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.74-8.22 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.94 (br. s, 1H)。
【０２８３】
実施例１１
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−モルホリン−４−イル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８３】
0005519526.tif 000086
【０２８４】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７８．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中のＮ−アミノモルホリン（３８．２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（４６ｍｇ、理論上の６１％）。
HPLC (方法 3): Rt = 4.49 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 589.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.53-2.72 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.74-8.21 (m, 5H), 8.32 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。
【０２８５】
実施例１２
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボヒドラジド
【化８４】
0005519526.tif 000087
【０２８６】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７８．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中の２，２’−ヒドラジン−１，１−ジイルジエタノール（４５．０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）と反応させると標的化合物が生じた（４０ｍｇ、理論上の５１％）。
HPLC （方法３）: Rt = 4.23 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 607.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (t, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.74-8.37 (m, 6H), 8.44 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)。
【０２８７】
実施例１３
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８５】
0005519526.tif 000088
【０２８８】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７５．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（０．９６ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロパノール（３２．１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）と反応させると標的化合物が生じた（５１ｍｇ、理論上の７４％）。
HPLC （方法２）: Rt = 4.65 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 576.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.98 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.98 (br. s, 1H)。
【０２８９】
実施例１４
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８６】
0005519526.tif 000089
【０２９０】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４６．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２３．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と反応させると標的化合物が生じた（３０ｍｇ、理論上の６８％）。
HPLC (方法 2): Rt = 4.39 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 592.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H)。
【０２９１】
実施例１５
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８７】
0005519526.tif 000090
【０２９２】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（２１．９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（４５ｍｇ、理論上の６５％）。
HPLC （方法３）: Rt = 4.83 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 544.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.28-0.65 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.74-8.19 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.72 (br. s, 1H）。
【０２９３】
実施例１６
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８８】
0005519526.tif 000091
【０２９４】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７８．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中のテトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシド（５０．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（５２ｍｇ、理論上の６６％）。
HPLC （方法３）: Rt = 4.55 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 622.3 (70) [M+H]+, 639.3 (38) [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (s, 3H), 1.92-2.37 (m, 2H), 2.90-3.35 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.72-8.18 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.13 (br. s, 1H)。
【０２９５】
実施例１７
（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化８９】
0005519526.tif 000092
【０２９６】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７８．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中の２−メトキシエチルアミン（２８．１ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）と反応させると標的化合物が生じた（５５ｍｇ、理論上の７８％）。
HPLC （方法３）： Rt = 4.72 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 562.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.74-8.23 (m, 5H), 8.29 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H）。
【０２９７】
実施例１８
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９０】
0005519526.tif 000093
【０２９８】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１３５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１．７ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−３−ピロリジノール（５６．４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）と反応させると標的化合物が生じた（４８ｍｇ、理論上の３８％）。
HPLC （方法２）: Rt = 4.21 分。
MS (DCI / NH3): m/z = 574 [M+H]+, 591.3 [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59-1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 2.86-3.36 (m, 2H), 3.44-3.72 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.87 および 5.08 (いずれの場合にもd, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.73-8.43 (m, 7H)。
【０２９９】
実施例１９
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９１】
0005519526.tif 000094
【０３００】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１３５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１．７ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（５６．４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）と反応させると標的化合物が生じた（９２ｍｇ、理論上の７４％）。
HPLC （方法２）: Rt = 4.21 分。
MS (ESI): m/z (%) = ESI+ 574.2 (10) [M+H]+。 ESI− 618.1 (100) [M-H+HCOOH]−。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.63-1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.95-3.23 (m, 2H), 3.34-3.84 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.17 および 4.26 (いずれの場合にも br. s, 1H), 4.86 および 4.91 (いずれの場合にも br. s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.73-8.25 (m, 6H), 8.34-8.41 (m, 1H)。
【０３０１】
実施例２０
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９２】
0005519526.tif 000095
【０３０２】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１．０ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（４８．７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）と反応させると標的化合物が生じた（６８ｍｇ、理論上の８５％）。
HPLC (方法３): Rt = 4.18 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 617.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (s, 3H), 2.03-2.73 (m, 4H), 2.94-3.87 (m, 11H, 3.47で t , 3.51で s を含む), 4.41 (br. s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.91-8.52 (m, 7H）。
【０３０３】
実施例２１
２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化９３】
0005519526.tif 000096
【０３０４】
この反応はアルゴン下で行われた。ｔｅｒｔ−ブチル ［（６Ｒ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセタート（３５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ；実施例７）を、最初にジクロロメタン（６０ｍｌ）中に加え、そしてトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。この残渣をトルエン（５０ｍｌ）中に入れ、そして再び減圧下で濃縮した。この手順をもう一度繰り返した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が無色固形物として得られた（２９０ｍｇ、理論上の９２％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 519.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 352.1 (100), 415.9 (70), 517.0 (50) [M-H]-。
【０３０５】
実施例２２
２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化９４】
0005519526.tif 000097
【０３０６】
この反応はアルゴン下で行われた。２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（９０ｍｇ、１７４μｍｏｌ；実施例２１）を、最初にＤＭＦ（３ｍｌ）中に加え、ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ、８６８μｍｏｌ、５当量）を０℃で加え、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。次いで塩化アンモニウム（１８．１ｍｇ、３４０μｍｏｌ、５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２４ｍｇ、１７３６μｍｏｌ、１０当量）を加え、そしてこの混合物を室温で、完全な変換が達成されるまで撹拌した（数時間後；ＨＰＬＣ管理下）。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（８５ｍｇ、理論上の９４％）。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 501.1 (70), 518.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 516.7 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.15 (br. d, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65-8.05 (m, 4H), 8.40 (m, 3H)。
【０３０７】
実施例２３
２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化９５】
0005519526.tif 000098
【０３０８】
この反応はアルゴン下で行われた。２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（４５ｍｇ、８７μｍｏｌ；実施例２１）を、最初にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に加え、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、４３４μｍｏｌ、５当量）を０℃で加え、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。次いで２−アミノエタノール（２６．５ｍｇ、４３４μｍｏｌ、５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、４３４μｍｏｌ、５当量）を加え、そしてこの混合物を室温で完全な変換が達成されるまで（ＨＰＬＣ管理下）、１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（４０ｍｇ、理論上の８２％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 562.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 5H), 8.30-8.45 (m, 3H)。
【０３０９】
実施例２４
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９６】
0005519526.tif 000099
【０３１０】
この反応はアルゴン下で行われた。２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（４５ｍｇ、８７μｍｏｌ；実施例２１）を、最初にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に加え、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、４３４μｍｏｌ、５当量）を０℃で加え、この混合物を２０分間撹拌した。次いで４−ピペリジンエタノール（３３．６ｍｇ、２６０μｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、４３４μｍｏｌ、５当量）を加え、そしてこの混合物を室温で完全な変換が達成されるまで（ＨＰＬＣ管理下）１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（２６ｍｇ、理論上の４８％、純度約８０％）。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 630.2 (100) [M+H]+。
【０３１１】
実施例２５
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−３−［２−オキソ−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９７】
0005519526.tif 000100
【０３１２】
この反応はアルゴン下で行われた。２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（５０ｍｇ、９６μｍｏｌ；実施例２１）を、最初にＤＭＦ（２ｍｌ）中に加え、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、４８２μｍｏｌ、５当量）を０℃で加え、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。次いで２−オキソピペラジン（４８．３ｍｇ、４８２μｍｏｌ、５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、４８２μｍｏｌ、５当量）を加え、そしてこの混合物を室温で完全な変換が達成されるまで（ＨＰＬＣ管理下）３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（３２ｍｇ、理論上の５５％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 601.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.20-3.65 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 5H), 8.30-8.45 (m, 3H)。
【０３１３】
実施例２６
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−｛２−［４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９８】
0005519526.tif 000101
【０３１４】
この反応はアルゴン下で行われた。２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（４５ｍｇ、８７μｍｏｌ；実施例２１）を、最初にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に加え、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、４３４μｍｏｌ、５当量）を０℃で加え、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。次いで４−ヒドロキシピペリジン（４３．９ｍｇ、４３４μｍｏｌ、５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、４３４μｍｏｌ、５当量）を加え、そしてこの混合物を室温で完全な変換が達成されるまで（ＨＰＬＣ管理下）１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（５１ｍｇ、理論上の９８％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 602.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.65-8.10 (m, 4H), 8.30-8.45 (m, 3H)。
【０３１５】
実施例２７
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９９】
0005519526.tif 000102
【０３１６】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（６９．１ｍｇ、１５０μｍｏｌ；実施例６）を、最初にＴＨＦ（２ｍｌ）中に加え、そして水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）；７．２ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温に暖め、そして２０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（２０．６ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１．２当量）の溶液をゆっくり滴下した。１６時間の反応時間の後、更にメタンスルホニルクロリド（６．７ｍｇ、６０μｍｏｌ、０．４当量）を加え、そしてこの混合物を再び室温で６０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（４７ｍｇ、理論上の５８％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 539.0 (30) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 353.3 (100), 415.9 (50), 457.2 (80), 535.6 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.80 (s, 3H), 約3.40 (2s, 6H), 7.30 (s, 1H), 7.75-8.35 (m, 6H), 8.55 (s, 1H)。
【０３１７】
実施例２８
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（イソプロピルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１００】
0005519526.tif 000103
【０３１８】
実施例２７の製造に準じて、（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ；実施例６）、水素化ナトリウム（６０％、１１．２ｍｇ、２８２μｍｏｌ）および２−プロパンスルホニルクロリド（４０．３ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を互いに１６時間反応させた。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（８８ｍｇ、理論上の７２％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 567.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 565.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.75-8.25 (m, 6H), 8.55 (s, 1H)。
【０３１９】
実施例２９
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２  オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１０１】
0005519526.tif 000104
【０３２０】
実施例２７の製造に準じて、（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ；実施例６）、水素化ナトリウム（６０％、１１．２ｍｇ、２８２μｍｏｌ）および［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルクロリド（７３．６ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を互いに１６時間反応させた。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（１１５ｍｇ、理論上の７７％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 685.0 (40) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 457.5 (100), 683.6 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.35-8.40 (m, 11H), 8.60 (s, 1H)。
【０３２１】
実施例３０
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（（クロロメチル）スルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１０２】
0005519526.tif 000105
【０３２２】
実施例２７の製造に準じて、（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ；実施例６）、水素化ナトリウム（６０％、１１．３ｍｇ、２８２μｍｏｌ）およびクロロメタンスルホニルクロリド（４２ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を、互いに３時間反応させた。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（８６ｍｇ、理論上の６９％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 573.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 571.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80-8.35 (m, 6H), 8.60 (s, 1H)。
【０３２３】
実施例３１
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（エチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１０３】
0005519526.tif 000106
【０３２４】
実施例２７の製造に準じて、（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ；実施例６）、水素化ナトリウム（６０％、１１．２ｍｇ、２８２μｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（３６ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を、互いに３時間反応させた。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（９９ｍｇ、理論上の８３％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 553.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.2 (50), 551.2 (90) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.70-8.35 (m, 6H), 8.55 (s, 1H)。
【０３２５】
実施例３２
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（シクロプロピルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１０４】
0005519526.tif 000107
【０３２６】
実施例２７の製造に準じて、（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ；実施例６）、水素化ナトリウム（６０％、１１．２ｍｇ、２８２μｍｏｌ）およびシクロプロピルスルホニルクロリド（３９．７ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を、互いに１６時間反応させた。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（５７ｍｇ、理論上の４７％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 2.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 565.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.2 (80), 563.2 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.30 (br. m, 1H), 0.85 (br. m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.75-8.35 (m, 6H), 8.55 (s, 1H）。
【０３２７】
実施例３３
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１０５】
0005519526.tif 000108
【０３２８】
方法Ａ：
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（７５ｍｇ、１６３μｍｏｌ；実施例６）を、最初にＴＨＦ（２ｍｌ）中に加え、そして水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）；９．２ｍｇ、２２８μｍｏｌ）を加えた。２０分撹拌の後、ヨードメタン（３２．４ｍｇ、１４．２μｌ、２２８μｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で更に１２０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil-100A，C-18 ５μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（１８ｍｇ、理論上の２３％）。
【０３２９】
方法Ｂ：
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（４６０．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ；実施例６）を、最初に無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加え、そしてＴＨＦ（１ｍｌ；１当量）中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ溶液）（ＬｉＨＭＤＳ）を−７８℃で加えた。２０分間撹拌後、ヨードメタン（７１０ｍｇ；５当量）を加え、そしてこの混合物を−７８℃から室温に徐々に暖めながら６０時間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil，C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって直接精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（４５４ｍｇ、理論上の９６％）。
【０３３０】
方法Ｃ：
５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１５０ｍｇ、６５μｍｏｌ；純度約２１％）を、耐圧ガラス管中、アルゴン下でＤＭＦ（１ｍｌ）中に懸濁した。分子篩（４Å、２０ｍｇ）およびメチルヨージド（８２μｌ、１．３ｍｍｏｌ；２０当量）を加えた。この密封した管を１１５℃で、１５時間加熱した。次いでこの反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（Gromsil C18カラム；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）。凍結乾燥すると、この表題化合物が固形物として生じた（２９．４ｍｇ、理論上の９５％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 475.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 473.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.65-8.40 (m, 6H), 8.45 (s, 1H)。
【０３３１】
実施例３４
（ｒａｃ）−４−｛６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４  ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１０６】
0005519526.tif 000109
【０３３２】
アルゴン保護ガス雰囲気下で、（ｒａｃ）−２，３−ジブロモプロピル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（７５８．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；実施例７Ａ）を、ＴＨＦ中のメチルアミン（１Ｍ溶液）（２０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ、２０当量）と混和し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（３２８ｍｇ、理論上の６７％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.61 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 489.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H)。
【０３３３】
実施例３５
４−｛（４Ｓ）−６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１０７】
0005519526.tif 000110
【０３３４】
（ｒａｃ）−４−｛６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（実施例３４、１９０ｍｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；サンプル調製：サンプルは、７０ｍｌのメタノール／アセトニトリル／ＭＴＢＥ ２５：１０：３５中に溶解した；注入量：１ｍｌ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール ７５：２５（０−７分）；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。これによって９７ｍｇ（理論上の１００％、＞９９．０％ｅｅ）の４Ｓエナンチオマーが生じた。このエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理で決定された［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール ７５：２５；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；検出：２２０ｎｍ；Ｒｔ＝６．６２分］。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.2 (70), 489.2 (100) [M-H]-。
【０３３５】
実施例３６
４−｛（４Ｓ）−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１０８】
0005519526.tif 000111
【０３３６】
実施例２７の製造に準じて、４−｛（４Ｓ）−６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、４１μｍｏｌ；実施例３５）、水素化ナトリウム（６０％、２．３ｍｇ、５７μｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（６．５ｍｇ、５７μｍｏｌ）を、互いに２時間反応させた。この表題化合物が無色固形物として得られた（１．７ｍｇ、理論上の７％）。加えて、６．４ｍｇ（理論上の３２％）の出発物質が回収された。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 569.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 568.4 (100) [M-H]-。
【０３３７】
実施例３７
（ｒａｃ）−２−｛４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アセトアミド
【化１０９】
0005519526.tif 000112
【０３３８】
この表題化合物は、（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６）からの２−［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド（実施例２２）の多段階調製と同様に、（ｒａｃ）−４−｛６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（実施例３４）から得られた。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 548.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 546.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.35 (s, 1H) [メチル基は、溶媒ピークによって不明瞭である]。
【０３３９】
実施例３８
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１０】
0005519526.tif 000113
【０３４０】
この表題化合物は、（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６）からの（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（実施例１０）の多段階調製と同様に、（ｒａｃ）−４−｛６−メチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（実施例３４）から製造された。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 578.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 489.2 (100), 576 (70) [M-H]-。
【０３４１】
実施例３９
アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１１１】
0005519526.tif 000114
【０３４２】
この反応はアルゴン下で行われた。トリエチルホスファート（１．４６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）および五酸化二リン（７６１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を５０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物をＭＴＢＥ（２７ｍｌ）で希釈し、そして４−ホルミル−３−（メチルスルファニル）ベンゾニトリル（１．１８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ；実施例９Ａ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１．３７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびアリルアセトアセタート（１．４３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で終夜撹拌した。後処理のために、溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで吸引ろ過した。これによって９７８ｍｇ（理論上の１９％）のこの表題化合物が生じた。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 488.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 486.2 (65) [M-H]-。
【０３４３】
実施例４０
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化１１２】
0005519526.tif 000115
【０３４４】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（２４０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ；実施例１１Ａ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｙＢＯＰ（４１９ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。短時間撹拌後、この混合物を０℃に冷却し、そして塩化アンモニウム（１４３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラスコの内容物を１Ｎ塩酸に加えた。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機相を集め、１Ｎ塩酸、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって１６１ｍｇ（理論上の６７％）のこの表題化合物が生じた。
LC-MS （方法４）: Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 447.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 445.3 (100) [M-H]-。
【０３４５】
実施例４１
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１１３】
0005519526.tif 000116
【０３４６】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（９５．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ；実施例４０）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬；１０１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌後、ＨＰＬＣ管理下完全な変換を示した。この混合物を酢酸エチル（４ｍｌ）で希釈し、そして水（１ｍｌ）を加えた。次いでこの混合物をメルクエキストレルートＮＴ３カラム（Merck Extrelut（登録商標）NT3 column）に通し、そしてこのろ液を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物フラクションを濃縮すると、９６．０ｍｇ（定量的）のこの表題化合物が生じた。
HPLC（方法３）: Rt= 4.61 分.
MS (DCI / NH3): m/z = 429.1 [M+H]+, 446.1 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.67-7.89 (m, 7H), 8.28 (s, 1H)。
【０３４７】
実施例４２
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルフィニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１１４】
0005519526.tif 000117
【０３４８】
方法Ａ：
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４１；５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．５ｍｌ）中に溶解し、メチルトリオキソレニウム（３．２０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって２７ｍｇ（理論上の４７％）の標的化合物がジアステレオマーの混合物として生じた。
【０３４９】
方法Ｂ：
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルファニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（３．００ｇ、７．００ｍｍｏｌ；実施例４１）を、最初にメタノール／水（５：１、約６０ｍｌ）中に加え、過よう素酸ナトリウム（２．８５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ；１．９当量）を加え、そしてこの混合物を３０℃で１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（４×７５ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント シクロヘキサン→酢酸エチル）に処した。これによって無色固形物（１．６ｇ、理論上の５１％）が生じた。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 445.0 (100) [M+H]+。
【０３５０】
実施例４３
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（Ｓ）−メチルスルフィニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
および
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（ジアステレオマーの分離）
【化１１５】
0005519526.tif 000118
【０３５１】
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルフィニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４２；２７ｍｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって鏡像異性的に純粋なジアステレオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；サンプル調製：サンプルは、２ｍｌのメタノール＋４ｍｌのＭＴＢＥ中に溶解した；注入量：６００μｌ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール ８０：２０；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。このエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理で決定された［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール ７５：２５；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；検出：２３０ｎｍ］。
【０３５２】
ジアステレオマー１：
収量：２０ｍｇ
Ｒｔ＝４．７１分、ｅｅ＞９９．０％
LC-MS （方法６）: Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 445.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 442.9 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)。
【０３５３】
ジアステレオマー２：
収量：７ｍｇ
Ｒｔ＝６．０４分、ｅｅ＞９９．０％
LC-MS （方法６）: Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 445.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 442.9 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.97 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 5.97 (br. s, 1H), 7.06 (br. s, 1H), 7.31-7.50 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.11 (s, 1H)。
【０３５４】
実施例４４
（ｒａｃ）−４−｛２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１１６】
0005519526.tif 000119
【０３５５】
（ｒａｃ）−エチル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例１３Ａ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中に溶解し、メタノール（５ｍｌ）中のアンモニアの７Ｎ溶液を加え、そしてこの混合物を室温で６０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）でトリチュレートした。形成された結晶を吸引ろ別し、アセトニトリルおよび水で洗浄し、そして更に精製のために、分取ＨＰＬＣによって分離した［カラム：Sunfire C-18、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；サンプル調製：サンプルは、３ｍｌのアセトニトリル＋３ｍｌの１％強度ＴＦＡ水溶液＋２ｍｌのＴＨＦ中に溶解した；注入量：１０００μｌ；移動相：アセトニトリル／水／１％ＴＦＡ水溶液 ２５：６０：１５（０−１２分）；流速：２５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］。これによって５９ｍｇ（理論上の３６％）の標的化合物が生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 3.89 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 476.9 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.53 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.70-7.86 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０３５６】
実施例４５
（ｒａｃ）−４−｛６−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１１７】
0005519526.tif 000120
【０３５７】
（ｒａｃ）−エチル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例１３Ａ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、２−アミノエタノール（６２．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil C18、１２５ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、１００Å；移動相Ａ：水（０．０１％ギ酸を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 １０％Ｂ→２分 １０％Ｂ→９分 ９０％Ｂ→１２分 ９０％Ｂ→１２．１分 １０％Ｂ→１５分 １０％Ｂ；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によって直接精製した。これによって９８ｍｇ（理論上の５４％）のこの表題化合物が生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 3.79 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 521.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14-3.42 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.93 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０３５８】
実施例４６
（ｒａｃ）−４−｛６−シクロプロピル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１１８】
0005519526.tif 000121
【０３５９】
（ｒａｃ）−エチル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例１３Ａ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、シクロプロピルアミン（５８．４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil C18、１２５ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、１００Å；移動相Ａ：水（０．０１％ギ酸を含む）、移動相Ｂ アセトニトリル；グラジエント ０分 １０％Ｂ→２分 ０．１０％Ｂ→９分 ９０％Ｂ→１２分 ９０％Ｂ→１２．１分 １０％Ｂ→１５分 １０％Ｂ；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によって直接精製した。生成物を含有するフラクションを集め、そして更に一度ＨＰＬＣ分離に処した［カラム：Sunfire C-18、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；サンプル調製：サンプルは、２ｍｌのアセトニトリル＋２ｍｌの１％強度ＴＦＡ水溶液＋１ｍｌのＴＨＦ中に溶解した；注入量：１０００μｌ；移動相：アセトニトリル／水／１％ＴＦＡ水溶液 ３５：５２：１３（０−１０分）；流速：２５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］。これによって３８ｍｇ（理論上の２２％）の表題化合物が生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 4.24 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 516.9 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 0.48-0.60 (m, 4H), 2.43-2.48 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０３６０】
実施例４７
（ｒａｃ）−４−｛６−エチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１１９】
0005519526.tif 000122
【０３６１】
（ｒａｃ）−エチル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例１３Ａ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、エチルアミン（４６．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil C18、１２５ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、１００Å；移動相Ａ：水（０．０１％ギ酸を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 １０％Ｂ→２分 １０％Ｂ→９分 ９０％Ｂ→１２分 ９０％Ｂ→１２．１分 １０％Ｂ→１５分 １０％Ｂ；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によって直接精製した。これによって１２０ｍｇ（理論上の７０％）のこの表題化合物が生じた。
HPLC (方法 2): Rt = 4.20 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 505.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 0.94 (t, 3H), 3.11-3.26 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０３６２】
実施例４８
４−｛（４Ｓ）−６−エチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１２０】
0005519526.tif 000123
【０３６３】
（ｒａｃ）−４−｛６−エチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（実施例４７；１２０ｍｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；サンプル調製：サンプルは、１ｍｌのメタノール＋１ｍｌのアセトニトリル＋３ｍｌのＭＴＢＥ中に溶解した；注入量：７００μｌ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール ８０：２０；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。これによって４２ｍｇ（理論上の８４％、＞９９．０％ｅｅ）の４Ｓエナンチオマーが生じた。このエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理で決定された［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール ８０：２０；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；検出：２３０ｎｍ；Ｒｔ＝６．８３分］。
HPLC （方法２）: Rt = 4.20 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 505.1 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (t, 3H), 3.10-3.27 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
旋光度：［α］２０Ｎａ＝−１０７°（ｃ＝０．２３０（アセトン中））。
【０３６４】
実施例４９
（ｒａｃ）−Ｎ−（２−｛４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝エチル）アセトアミド
【化１２１】
0005519526.tif 000124
【０３６５】
（ｒａｃ）−エチル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例１３Ａ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil C18、１２５ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、１００Å；移動相Ａ：水（０．０１％ギ酸を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 １０％Ｂ→２分 １０％Ｂ→９分 ９０％Ｂ→１２分 ９０％Ｂ→１２．１分 １０％Ｂ→１５分 １０％Ｂ；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によって直接精製した。これによって１０７ｍｇ（理論上の５６％）のこの表題化合物が生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 3.78 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 562.1 (25) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.66 (s, 3H), 2.97-3.24 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.73-7.86 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.11-8.17 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０３６６】
実施例５０
（ｒａｃ）−１−（２−｛４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝エチル）ウレア
【化１２２】
0005519526.tif 000125
【０３６７】
（ｒａｃ）−エチル ６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例１３Ａ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、１−（２−アミノエチル）ウレア（１０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil C18、１２５ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、１００Å；移動相Ａ：水（０．０１％ギ酸を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 １０％Ｂ→２分 １０％Ｂ→９分 ９０％Ｂ→１２分 ９０％Ｂ→１２．１分 １０％Ｂ→１５分 １０％Ｂ；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によって直接精製した。これによって６９ｍｇ（理論上の３４％）のこの表題化合物が生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 3.69 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 563.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 2.90-3.24 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.85 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.73-7.86 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０３６８】
実施例５１
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２３】
0005519526.tif 000126
【０３６９】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中のアゼチジン−３−オール・塩酸塩（４２．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（４０ｍｇ、理論上の５６％）。
HPLC （方法２）: Rt = 4.20 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 560 [M+H]+, 577.2 [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (s, 3H), 3.38-3.61 (m, 4H), 3.79-4.08 (m, 2H), 4.22-4.45 (m, 2H), 5.74 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.74-7.90 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 8.36-8.43 (m, 2H)。
【０３７０】
実施例５２
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２４】
0005519526.tif 000127
【０３７１】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７８．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中のピロリジン−３−オール（３２．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（５８ｍｇ、理論上の８１％）。
HPLC （方法２）: Rt = 4.31 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 574.3 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61-1.93 (m, 5H), 2.87-3.26 (m, 2H), 3.42-3.84 (m, 5H), 4.13-4.29 (m, 1H), 4.83-5.10 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.73-7.90 (m, 3H), 7.98-8.42 (m, 4H)。
【０３７２】
実施例５３
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（３Ｒ）−３−メトキシピペリジン−１−イル］カルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２５】
0005519526.tif 000128
【０３７３】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−メトキシピペリジン（４４．２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（４５ｍｇ、理論上の５７％）。
HPLC （方法２）: Rt = 4.70 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 602.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15-1.94 (m, 7H), 2.63-4.24 (m, 11H), 6.76-6.88 (m, 1H), 7.38-8.55 (m, 7H)。
【０３７４】
実施例５４
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２６】
0005519526.tif 000129
【０３７５】
一般的手順１に従って、４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；実施例６Ａ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中のピペリジン−３−オール（３８．８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）と反応させると、標的化合物が生じた（５８ｍｇ、理論上の７７％）。
HPLC （方法２）: Rt = 4.31 分。
MS (DCI / NH3): m/z (%) = 588 [M+H]+, 605.2 [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78-1.92 (m, 7H), 2.24-5.00 (m, 9H), 6.75-6.87 (m, 1H), 7.72-8.07 (m, 4H), 8.18-8.52 (m, 3H)。
【０３７６】
実施例５５
（４Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］カルボニル−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２７】
0005519526.tif 000130
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｒ）−１−｛［（６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］カルバマート（実施例１２Ａ；５６．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．１５ｍｌ）中の塩化水素の４Ｎ溶液に溶解し、そして室温で６０分間撹拌した。次いでフラスコの内容物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）中に加えた。抽出後、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これによって４７ｍｇ（理論上の９６％）の表題化合物が生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 4.17 分。
MS (ESIpos): m/z (%) = 587.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.84 (m, 7H), 2.03-2.35 (m, 2H), 2.74-2.90 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.74-4.05 (m, 1H), 6.67 (br. s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.73-8.06 (m, 4H), 8.21 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H)。
【０３７８】
一般的手順２：Ｎ−アミノカルボニルジヒドロピリミジノン誘導体の合成
（方法Ｂ）
０．１ｍｍｏｌのしかるべきアミンを、０．２ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、そして２５．８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび６２．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル （６Ｓ）−５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例６Ａ）を、０．６ｍｌのアセトニトリルに溶解して加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでアセトニトリルを真空遠心で蒸発させた。この粗生成物を０．５ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、そして分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法７）によって精製した。
【０３７９】
下記表１中に示されている例示的実施態様が、一般的手順２に従って製造された：
【０３８０】
表１
【表３】
0005519526.tif 000131
【０３８１】
【表４】
0005519526.tif 000132
【０３８２】
【表５】
0005519526.tif 000133
【０３８３】
【表６】
0005519526.tif 000134
【０３８４】
【表７】
0005519526.tif 000135
【０３８５】
【表８】
0005519526.tif 000136
【０３８６】
【表９】
0005519526.tif 000137
【０３８７】
【表１０】
0005519526.tif 000138
【０３８８】
【表１１】
0005519526.tif 000139
【０３８９】
【表１２】
0005519526.tif 000140
【０３９０】
【表１３】
0005519526.tif 000141
【０３９１】
【表１４】
0005519526.tif 000142
【０３９２】
一般的手順３：Ｎ−スルホニルジヒドロピリミジノン誘導体の合成
アルゴン下で、３５．４ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６）を、０．４ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、４．６ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを０℃で加え、そしてこの混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで０．２ｍｌのＴＨＦ中のしかるべきスルホニルクロリドの溶液（０．０９２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で更に３０分間撹拌した。次いで５０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを加え、そしてこのＴＨＦを真空遠心で蒸発させた。この粗生成物を０．５ｍｌのＤＭＳＯ中に入れ、ろ過し、そしてろ液を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法７）によって精製した。
【０３９３】
下記表２中に示されている例示的実施態様が、一般的手順３に従って製造された：
表２
【表１５】
0005519526.tif 000143
【０３９４】
【表１６】
0005519526.tif 000144
【０３９５】
【表１７】
0005519526.tif 000145
【０３９６】
【表１８】
0005519526.tif 000146
【０３９７】
【表１９】
0005519526.tif 000147
【０３９８】
【表２０】
0005519526.tif 000148
【０３９９】
【表２１】
0005519526.tif 000149
【０４００】
【表２２】
0005519526.tif 000150
【０４０１】
【表２３】
0005519526.tif 000151
【０４０２】
実施例１１５
（ｒａｃ）−エチル ４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１２８】
0005519526.tif 000152
【０４０３】
この反応はアルゴン下で行われた。トリエチルホスファート（４．１８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および五酸化二リン（２．１７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、５０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、次いで４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（４．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ；実施例４Ａ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（３．９０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびエチルアセトアセタート（３．７３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で終夜撹拌した。形成された析出物を吸引ろ別し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。この反応は完全に完了したわけではないので、更に１回トリエチルホスファート（５．３６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および五酸化二リン（２．７１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を５０℃で終夜撹拌し、次いで前もって単離された固形物およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍｌ）と更に一晩還流下で撹拌した。形成された析出物を、再び、吸引ろ別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これによって５．９３ｇ（理論上の６１％）の標的化合物が生じた。
HPLC （方法２）: Rt = 4.56 分。
MS (DCI / NH3): m/z = 508.1 [M+H]+, 525 [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.89-4.02 (q, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.68-7.90 (m, 4H), 8.09 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)。
【０４０４】
実施例１１６
（４Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２９】
0005519526.tif 000153
【０４０５】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１１５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を、０℃で最初にＴＨＦ（１ｍｌ）中に加え、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、３５０μｍｏｌ；１．４当量）を加え、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル（５０ｍｇ、３７６μｍｏｌ；１．５当量）を添加後、この混合物を室温で１２０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil，C-18 ５μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→７５：２５）によって直接精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（８５ｍｇ、理論上の６８％）。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.0 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.84 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.20 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.70-8.50 (m, 7H)。
【０４０６】
実施例１１７
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１３０】
0005519526.tif 000154
【０４０７】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（１２７．７ｍｇ、８６９μｍｏｌ；４当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１５８ｍｇ、８６９μｍｏｌ；４当量）および４Å分子篩（５００ｍｇ）を、最初にジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、ピリジン（２８１μｌ；１６当量）およびトリエチルアミン（１２１μｌ；４当量）を加え、次にこの混合物を、室温で４日間撹拌した。次いでこの反応混合物を、キーゼルグールろ過し、次いでこれをメタノールで繰り返し洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil，C-18 ５μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（２５ｍｇ、理論上の１９．５％）。
LC-MS （方法１０）: Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 562.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.1 (100), 560.2 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.70-8.70 (m, 9H)。
【０４０８】
実施例１１８
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，３−ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１３１】
0005519526.tif 000155
【０４０９】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１６５ｍｇ、８６９μｍｏｌ；４当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１５８ｍｇ、８６９μｍｏｌ；４当量）および４Å分子篩（５００ｍｇ）を最初にジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れ、ピリジン（２８１μｌ；１６当量）およびトリエチルアミン（１２１μｌ；４当量．）を加え、次にこの混合物を室温で２０時間撹拌した。次いでこの反応混合物をキーゼルグールろ過し、次いでこれをメタノールで繰り返し洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil，C-18 ５μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（３４ｍｇ、理論上の２６％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 605.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.70-8.70 (m, 7H)。
【０４１０】
実施例１１９
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１３２】
0005519526.tif 000156
【０４１１】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（２７８ｍｇ、６０４μｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中に加え、そして水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）；３４ｍｇ、８４５μｍｏｌ；１．４当量）を０℃で加えた。この混合物を室温に暖め、そして２０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（約２ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１６１ｍｇ、８４５μｍｏｌ；１．４当量）の溶液をゆっくり滴下した。１６時間の反応時間の後、この反応混合物を濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによって表題化合物が無色固形物として生じた（３５８ｍｇ、理論上の９６％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 615.2 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０４１２】
実施例１２０
ベンジル ５−シアノ−６−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１３３】
0005519526.tif 000157
【０４１３】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１１５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に加え、そして水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）；１４ｍｇ、３５０μｍｏｌ；１．４当量）を０℃で加えた。この混合物を室温に暖め、そして２０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１ｍｌ）中のベンジルクロロホルマート（６０ｍｇ、３５０μｍｏｌ；１．４当量）の溶液をゆっくり滴下した。１．５時間の反応時間の後、この反応混合物を濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（６８ｍｇ、理論上の４６％）。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 595 (10) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 416.2 (100), 593.4 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 5H), 7.75-7.90 (m, 3H), 8.05 (br. s, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H)。
【０４１４】
実施例１２１
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル  トリフルオロアセタート
【化１３４】
0005519526.tif 000158
【０４１５】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に加え、水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）；２２ｍｇ、５４３μｍｏｌ；２．５当量）を０℃で加え、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。次いで２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン・臭化水素塩（８５ｍｇ、３２６μｍｏｌ；１．５当量）を加え、そしてこの混合物を室温で９０分間撹拌した。次いでこの反応物を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に加え、そして酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ１０：９０→７５：２５）によって精製した。この表題化合物が無色固形物として得られた（１１２ｍｇ、理論上の７７％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 560.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 558.3 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.10 (br. m, 6H), 3.30 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.70-8.40 (m, 6H), 8.51 (s, 1H), 9.10 (br. s, 1H)。
【０４１６】
実施例１２２
アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１３５】
0005519526.tif 000159
【０４１７】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、最初に−７８℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加え、そしてＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）（１Ｍ溶液）（０．６ｍｌ；１．２当量）を加えた。２０分撹拌後、ヨードメタン（３５５ｍｇ；５当量）を加え、そしてこの混合物を−７８℃から室温に徐々に暖めながら１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ５５：４５）。これによってこの表題化合物が固形物として生じた（１５７ｍｇ、理論上の５９％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 532.1 (100) [M-H]-。
【０４１８】
実施例１２３
４−（４Ｓ）−３，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化１３６】
0005519526.tif 000160
【０４１９】
アルゴン保護ガス雰囲気のもとで、ＴＨＦ中のメチルアミン（１Ｍ溶液）（２０．７ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ、２０当量）を２，３−ジブロモプロピル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（８０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に加え、そしてこの混合物を最初に室温で２時間、そして次いで５℃で更に１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→７５：２５）によって精製した。これによってこの表題化合物が固形物として生じた（３１４ｍｇ、理論上の６０％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 503.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (2s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (br. s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.40 (m, 1H）。
【０４２０】
実施例１２４
アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１３７】
0005519526.tif 000161
【０４２１】
この反応はアルゴン下で行われた。トリエチルホスファート（０．７１８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および五酸化二リン（０．５１１ｇ）を４０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物をＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で希釈し、そして４−ホルミル−３−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル（０．８８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（０．８０５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびアリルアセトアセタート（０．８４１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。次いでこの混合物を還流下で４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、ＭＴＢＥを蒸留除去することによって濃縮し、そして次に９０℃で更に２時間加熱した。後処理のために、残留している溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）中に懸濁し、次いで吸引ろ別した。この固形物を、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で洗浄した。これによって１．３４ｇ（理論上の４２％）の表題化合物が生じた。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.35 (s, 1H)。
【０４２２】
実施例１２５
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化１３８】
0005519526.tif 000162
【０４２３】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（１１００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２当量、１６９５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を最初に０℃で乾燥ＤＭＦ（２８ｍｌ）中に入れ、短時間（２０分）撹拌後、ジオキサン中の（０．５Ｍ）アンモニア溶液（６当量、２３．６ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２当量、５７６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した（ＨＰＬＣ管理下）。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、１０％強度クエン酸（３×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール ５０：３）に処した。これによって無色固形物が生じた（１０５０ｍｇ、理論上の９６％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 493.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 448.1 (100), 491.1 (90) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H)。
【０４２４】
実施例１２６
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１３９】
0005519526.tif 000163
【０４２５】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１０００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬；７２６ｍｇ、３．０４６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で撹拌した。７５分後ＨＰＬＣ管理下で完全な変換を示した。次いで水（２０ｍｌ）を加え、この反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。この残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２：３）。この表題化合物が無色固形物として得られた（８９０ｍｇ、理論上の９２％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 475.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 473.1 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.30-8.40 (m, 4H）。
【０４２６】
実施例１２７
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１４０】
0005519526.tif 000164
【０４２７】
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（０．８３ｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：キラルシリカゲル相（セレクター、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に準拠した）；カラム寸法：６７０ｍｍ×４０ｍｍ；サンプル調製：酢酸エチル（３０ｍｌ）中の溶液；注入量：６．１ｍｌ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル３：７；流速５０ｍｌ／分；温度：２４℃；検出：２６０ｎｍ］。これによって０．３７９ｇ（理論上の８９％；＞９９．９％ ｅｅ）の４Ｓエナンチオマーが生じた。
このエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理によって決定された［カラム：キラルシリカゲル相（セレクター、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）に準拠した）；カラム寸法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル １：１；流速：２ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ；Ｒｔ＝４．２６分（４Ｒエナンチオマー：Ｒｔ＝８．８７分）］。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 475.1 (100) [M+H]+。
１Ｈ−ＮＭＲデータに関しては、ラセミ化合物（実施例１２６）参照。
【０４２８】
実施例１２８
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１４１】
0005519526.tif 000165
【０４２９】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（７１．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、最初に無水ＴＨＦ（６ｍｌ）中に加え、そしてＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）（１Ｍ溶液）（１８０μｌ；１．２当量）を−７８℃で加えた。２０分撹拌後、ヨードメタン（４７μｌ；５当量）を加え、そしてこの混合物を−７８℃から室温に徐々に暖めながら６０時間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil、C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって直接精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（６０ｍｇ、理論上の８２％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 489.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 487.0 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.70-8.05 (m, 4H), 8.40 (m, 3H)。
【０４３０】
実施例１２９
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１４２】
0005519526.tif 000166
【０４３１】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（７１．２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に加え、水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）；８．４ｍｇ、２１０μｍｏｌ；１．４当量）を０℃で加えた。この混合物を室温に暖め、そして２０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（２４．１ｍｇ、２１０μｍｏｌ；１．４当量）の溶液をゆっくり滴下した。２０時間の反応時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてこの粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。これによってこの表題化合物が無色固形物として生じた（７０ｍｇ、理論上の８４％）。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 553.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.80-8.40 (m, 7H)。
【０４３２】
実施例１３０
アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１４３】
0005519526.tif 000167
【０４３３】
この反応はアルゴン下で行われた。トリエチルホスファート（１．４３ｇ、７．９ｍｍｏｌ；１．２当量）および五酸化二リン（０．７４５ｇ；０．８当量）を、４０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物をＭＴＢＥ（３５ｍｌ）で希釈し、そして３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４−ホルミルベンゾニトリル（１．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１．３４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびアリルアセトアセタート（１．４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。この混合物を還流下で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、ＭＴＢＥの蒸留除去によって濃縮し、次に９０℃で更に５時間加熱した。後処理のために、残留している溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２：３）に処した。この表題化合物が無色固形物として得られた（１．２２ｇ、理論上の２３％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 550.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.15 (t, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (m, 1H)。
【０４３４】
実施例１３１
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４４】
0005519526.tif 000168
【０４３５】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（９１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５当量、３３９６ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を最初に０℃で乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に入れ、そして短時間（２０分）撹拌後、塩化アンモニウム（５当量、４７８ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０当量、２３０９ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し（ＨＰＬＣ管理下）、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（７４０ｍｇ、理論上の８１％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 509.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 464.3 (100), 507.1 (50) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.80 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (m, 2H)。
【０４３６】
実施例１３２
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１４５】
0005519526.tif 000169
【０４３７】
この反応はアルゴン下で行われた。４−｛２−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）スルホニル］−４−シアノフェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（５５０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン（３０ｍｌ）中に加え、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で５時間撹拌した（ＨＰＬＣ管理下）。次いでこの混合物を加熱せずに濃縮し、そしてこの残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。得られた油状物を少量のアセトニトリル中に入れ、水を加え、そしてこの混合物を凍結乾燥した。この表題化合物が固形物として得られた（４５０ｍｇ、定量的）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.0 (100), 489.0 (40) [M-H]-。
【０４３８】
実施例１３３
（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１４６】
0005519526.tif 000170
【０４３９】
（ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（０．１３ｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ；カラム寸法：２５０ｍｍ×２０ｍｍ；サンプル調製：メタノール（１０ｍｌ）中の溶液；注入量：０．５ｍｌ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール７：３；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。これによって０．０４２ｇ（理論上の６５％；＞９９．５％ ｅｅ）の４Ｓエナンチオマーが生じた。
このエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理によって決定された［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ；カラム寸法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール７：３；流速：１ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；Ｒｔ＝４．００分（４Ｒエナンチオマー：Ｒｔ＝５．１５分）］。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.72 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 491.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.1 (100), 489.2 (30) [M-H]-。
【０４４０】
実施例１３４
アリル （ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１４７】
0005519526.tif 000171
【０４４１】
この反応はアルゴン下で行われた。トリエチルホスファート（１．０４９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）および五酸化二リン（０．４５４ｇ）を、４０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物をＭＴＢＥ（２５ｍｌ）で希釈し、そして４−ホルミル−３−［（１−メチルエチル）スルホニル］ベンゾニトリル（０．７５９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（０．６５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびアリルアセトアセタート（０．６８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。この混合物を還流下で６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、ＭＴＢＥの蒸留除去によって濃縮し、次に更に９０℃で２時間加熱した。後処理のために、残留している溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）中に懸濁し、次いで吸引ろ別した。この固形物をＭＴＢＥ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。これによって１．２５ｇ（理論上の４８％）の表題化合物が生じた。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 548.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H), 1.40 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.15 (br. d, 1H), 8.30 (m, 2H)。
【０４４２】
実施例１３５
（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４８】
0005519526.tif 000172
【０４４３】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（１０００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３当量、２２４８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、最初に０℃で乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に入れ、短時間の撹拌（２０分）後、ジオキサン中の０．５Ｍ溶液のアンモニア（３当量、１１．８ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３当量、７６４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し（ＨＰＬＣ管理下）、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（７５０ｍｇ、理論上の７５％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.61 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 507.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 505.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H)。
【０４４４】
実施例１３６
（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１４９】
0005519526.tif 000173
【０４４５】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（７３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬；６８７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ；２当量）を加え、そしてこの混合物を室温で撹拌した。７５分後、ＨＰＬＣ管理下で完全な変換を示した。次いで水（２０ｍｌ）を加え、この反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。この残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）に処した。この表題化合物が無色固形物として得られた（７００ｍｇ、理論上の９９％）。
LC-MS (方法４): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 489.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.30-8.40 (m, 4H)。
【０４４６】
実施例１３７
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１５０】
0005519526.tif 000174
【０４４７】
（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（０．７０ｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ；カラム寸法：２５０ｍｍ×２０ｍｍ；サンプル調製：メタノール／アセトニトリル（１：６、３５ｍｌ）中の溶液；注入量：０．５ｍｌ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール７：３；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。これによって０．３３４ｇ（理論上の９５％；＞９８．５％ ｅｅ）の４Ｓエナンチオマーが生じた。
このエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理で決定された［カラム：Daicel Chiralpak IA、５μｍ；カラム寸法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／アセトニトリル７：３；流速：１ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；Ｒｔ＝３．４６分（４Ｒエナンチオマー：Ｒｔ＝４．９０５分）］。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 489.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 444.2 (100), 487.2 (70) [M-H]-。
１Ｈ−ＮＭＲデータに関しては、ラセミ化合物（実施例１３６）参照。
【０４４８】
実施例１３８
アリル （ｒａｃ）−４−［４−シアノ−２−（フェニルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１５１】
0005519526.tif 000175
【０４４９】
この反応はアルゴン下で行われた。トリエチルホスファート（１７２ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）および五酸化二リン（９０ｍｇ）を、４０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物をＭＴＢＥ（９．５ｍｌ）で希釈し、そして４−ホルミル−３−（フェニルスルホニル）ベンゾニトリル（２１４ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（０．１６１ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびアリルアセトアセタート（０．１６８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。この混合物を還流下で１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物をＭＴＢＥの蒸留除去によって濃縮し、次に更に９０℃で２時間加熱した。後処理のために、残留している溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（２３０ｍｇ、理論上の３３％）。
LC-MS (方法４): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 582.1 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 7H), 8.05 (br. d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H)。
【０４５０】
実施例１３９
（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［フェニルスルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化１５２】
0005519526.tif 000176
【０４５１】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［フェニルスルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５当量、５８３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を最初に０℃で乾燥ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中に入れ、そして、短時間の撹拌（２０分）後、塩化アンモニウム（５当量、８２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）［または：ジオキサン中のアンモニア（１．２３ｍｌの０．５Ｍ溶液）］およびＤＩＥＡ（１０当量、３６９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し（ＨＰＬＣ管理下）、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が固形物として生じた（１４７ｍｇ、理論上の８９％）。
LC-MS （方法６）: Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 541.0 (100) [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.60-7.80 (m, 7H), 8.15 (m, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.55 (s, 1H）。
【０４５２】
実施例１４０
（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［フェニルスルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１５３】
0005519526.tif 000177
【０４５３】
この反応はアルゴン下で行われた。（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［フェニルスルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１３７ｍｇ、２５３μｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中に加え、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチル水酸化アンモニウム（バージェス試薬；１２１ｍｇ、５０７μｍｏｌ；２当量）を加え、そしてこの混合物を室温で８時間撹拌した（ＨＰＬＣ管理下）。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）。これによってこの表題化合物が固形物として生じた（１０６ｍｇ、理論上の８０％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 2.07 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 523.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.1 (100), 521.2 (20) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.65-8.35 (m, 12H), 8.60 (s, 1H)。
【０４５４】
実施例１４１
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［フェニルスルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１５４】
0005519526.tif 000178
【０４５５】
（ｒａｃ）−４−｛４−シアノ−２−［フェニルスルホニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（９０ｍｇ）を、キラル相を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IC、５μｍ；カラム寸法：２５０ｍｍ×２０ｍｍ；サンプル調製：メタノール／アセトニトリル（１：１、１８ｍｌ）中の溶液；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール７：３；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。これによって３９ｍｇ（理論上の８７％；＞９７．５％ ｅｅ）の４Ｓエナンチオマーが生じた。
このエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、クロマトグラフィー処理で決定された［カラム：Daicel Chiralpak IA、５μｍ；カラム寸法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／メタノール７：３；流速：１ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；Ｒｔ＝３．４９分（４Ｒエナンチオマー：Ｒｔ＝５．９５分）］。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 523.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 478.1 (100), 521.2 (20) [M-H]-。
１Ｈ−ＮＭＲデータに関しては、ラセミ化合物（実施例１４０）参照。
【０４５６】
実施例１４２
２−ヒドロキシエチル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１５５】
0005519526.tif 000179
【０４５７】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（１７０ｍｇ、３５５μｍｏｌ；実施例５Ａ）を、最初に乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中に加え、２−ブロモエタノール（１７７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ；４当量）およびトリエチルアミン（７２ｍｇ、７０９μｍｏｌ；２当量）を加え、そしてこの混合物を７０℃で１０時間分撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）によって精製した。これによってこの表題化合物が固形物として生じた（１７５ｍｇ、理論上の９４％）。
LC-MS （方法５）: Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 524.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 522.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 2.15 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H)。
【０４５８】
実施例１４３
アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１５６】
0005519526.tif 000180
【０４５９】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２６０ｍｇ、５００μｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加え、そして水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）；２８ｍｇ、７００μｍｏｌ；１．４当量）を０℃で加えた。この混合物を室温に暖め、そして２０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、７００μｍｏｌ；１．４当量）の溶液をゆっくり滴下した。２０時間の反応時間の後、この反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ５５：４５）に処した。この表題化合物が無色固形物として得られた（２８８ｍｇ、理論上の９６％）。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 540.1 (100), 598.1 (40) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 475.1 (80), 596.1 (100) [M-H]-。
【０４６０】
実施例１４４
２−ヒドロキシエチル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１５７】
0005519526.tif 000181
【０４６１】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（８４ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、最初に乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に加え、２−ブロモエタノール（７５ｍｇ、６００μｍｏｌ；４当量）およびトリエチルアミン（３１ｍｇ、３００μｍｏｌ；２当量）を加え、そしてこの混合物を７０℃で８時間分撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１：３）に処した。この表題化合物が無色固形物として得られた（５６ｍｇ、理論上の６２％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 539.9 (100), 602 (20) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 479.0 (100), 600.0 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.65 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.75-7.90 (m, 3H), 8.05 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H) [メチルシグナルは、溶媒のピークによって不明瞭であった]。
【０４６２】
実施例１４５
アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１５８】
0005519526.tif 000182
【０４６３】
この反応はアルゴン下で行われた。アリル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、最初に無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加え、そしてＴＨＦ中の１Ｍ溶液のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）（０．６ｍｌ、６００μｍｏｌ；１．２当量）を−７８℃で加えた。２０分撹拌後、ヨードメタン（３５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ；５当量）を加え、そしてこの混合物を−７８℃から室温に徐々に暖めながら１６時間分間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに処した（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ５５：４５）。この表題化合物が無色固形物として得られた（１５７ｍｇ、理論上の５９％）。
LC-MS（方法５）: Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 532.2 (100) [M-H]-。
【０４６４】
実施例１４６
２−ヒドロキシエチル （４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化１５９】
0005519526.tif 000183
【０４６５】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（７４ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、最初に乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に加え、２−ブロモエタノール（７５ｍｇ、６００μｍｏｌ；４当量）およびトリエチルアミン（３１ｍｇ、３００μｍｏｌ；２当量）を加え、そしてこの混合物を７０℃で８時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に入れた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １：３）に処した。生成物を含有しているフラクションを集め、そして濃縮し、この残渣を少量のアセトニトリル中に入れ、水を加え、そしてこの混合物を凍結乾燥した。この表題化合物が無色固形物として得られた（６３ｍｇ、理論上の７８％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 538.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 536.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.70 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 3H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H)。
【０４６６】
実施例１４７
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［メチルスルフィニル］フェニル｝−６−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６０】
0005519526.tif 000184
【０４６７】
この反応はアルゴン下で行われた。（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［メチルスルフィニル］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（４４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、最初に乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加え、そして水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）；５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；１．４当量）を０℃で加えた。この混合物を室温に暖め、そして２０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；１．４当量）の溶液を、ゆっくり滴下した。１６時間の反応時間の後、塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を反応混合物に加え、そしてこの混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→８０：２０）によって精製した。これによってこの表題化合物が固形物として生じた（２１０ｍｇ、理論上の４０％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 523.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 441.1 (100), 521.0 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.70-8.32 (m, 6H), 8.50 (s, 1H)。
【０４６８】
実施例１４８
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（シクロブチルメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６１】
0005519526.tif 000185
【０４６９】
この反応はアルゴン下で行われた。５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ；純度３２％）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に懸濁した。次いで１−（ブロモメチル）シクロブタン（１６４．１ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を閉管(closed tube)の中で、１１０℃で７２時間加熱した。次いでこの混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（４０．２ｍｇ、理論上の７５％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 529.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 527.3 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76-2.10 (m, 9H), 2.65 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.70-8.40 (m, 7H)。
【０４７０】
実施例１４９
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６２】
0005519526.tif 000186
【０４７１】
この反応はアルゴン下で行われた。５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１００ｍｇ、６７μｍｏｌ；純度３２％）を、ＤＭＦ（２０００μｌ）中に懸濁した。次いで１−（ブロモメチル）シクロプロパン（２７８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を閉管中、１３０℃で終夜加熱した。次いで分子篩（４Å）、ヨウ化カリウム（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および更に１−（ブロモメチル）シクロプロパン（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を更に一度１００℃で６時間、閉管中で加熱した。次いでこの混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（１６．２ｍｇ、理論上の４４％）。
LC-MS （方法９）: Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 515.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 513.2 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.20 (m, 1H), 0.30 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.75-8.45 (m, 7H)。
【０４７２】
実施例１５０
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６３】
0005519526.tif 000187
【０４７３】
この反応はアルゴン下で行われた。５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（６６ｍｇ、４４μｍｏｌ；純度３２％）を、ＤＭＦ（６００μｌ）中に懸濁した。次いで１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（１４４ｍｇ、６４３μｍｏｌ；１４．６当量）を加え、そしてこの混合物を閉管中、１２０℃で終夜加熱した。次いでこの混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）。この表題化合物が固形物として得られた（７．４ｍｇ、理論上の３０％）。
LC-MS （方法９）: Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 557.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 555.2 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.65-8.40 (br. m, 5H), 8.45 (m, 1H), 8.55 (s, 1H)。
【０４７４】
実施例１５１
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６４】
0005519526.tif 000188
【０４７５】
この反応はアルゴン下で行われた。ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳＦ；１８．４ｍｇ、６６．７μｍｏｌ；１．１当量）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２Ｍ溶液（ＴＨＦ中）、６０．６μｌ、１２１μｍｏｌ）を、最初に０℃でＴＨＦ（１．４５ｍｌ）中に入れた。５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、６０．６μｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、更にジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳＦ；１６．７ｍｇ、６０．６μｍｏｌ；１．０当量）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２Ｍ溶液（ＴＨＦ中）、６５μｌ、１３０μｍｏｌ）を０℃で加え、そしてこの混合物を、室温に徐々に暖めながら再び１５時間撹拌した。次いでこの混合物をろ過し、そしてこのろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（３．３ｍｇ、理論上の１０％）。
LC-MS （方法９）: Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 529.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 527.1 (80) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.75-8.55 (m, 5H), 8.65 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H)。
【０４７６】
実施例１５２
（４Ｓ）−４−［２−（ベンジルスルホニル）−４−シアノフェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６５】
0005519526.tif 000189
【０４７７】
この反応はアルゴン下で行われた。５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ；純度３２％）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に懸濁した。次いで臭化ベンジル（１７３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ；１０当量）を加え、そしてこの混合物を閉管中、１１０℃で２４時間加熱した。次いで分子篩（４Å）、ヨウ化カリウム（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および更に臭化ベンジル（１７３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ；１０当量）を加え、そしてこの反応混合物を再び、閉管中、１００℃で６時間加熱した。次いでこの混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（４９．３ｍｇ、理論上の８９％）。
LC-MS （方法９）: Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 551.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 549.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.90 (q, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.70-8.40 (m, 7H)。
【０４７８】
実施例１５３
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（２−メトキシエチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６６】
0005519526.tif 000190
【０４７９】
この反応はアルゴン下で行われた。５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１００ｍｇ、７３μｍｏｌ；純度３２％）を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に懸濁した。次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（１４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を閉管中、１１５℃で１５時間加熱した。次いでこの混合物をろ過し、このろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（２７．３ｍｇ、理論上の７３％）。
LC-MS （方法９）: Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 519.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 517.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70-3.87 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.30-8.40 (m, 6H), 8.45 (m, 1H)。
【０４８０】
実施例１５４
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）スルホニル］フェニル｝−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６７】
0005519526.tif 000191
【０４８１】
この反応はアルゴン下で行われた。４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩（８６ｍｇ、５０５μｍｏｌ；５．０当量）、５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ；純度３２％）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、５５６μｍｏｌ；５．５当量）、ヨウ化カリウム（８４ｍｇ、５０５μｍｏｌ；５．０当量）および１８−クラウン−６（１３．４ｍｇ、５１μｍｏｌ；０．５当量）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁した。次いでこの混合物を、閉管中、１１０℃で１５時間加熱した。次に分子篩（４Å）、ヨウ化カリウム（８４ｍｇ、５０５μｍｏｌ；５．０当量）および更に４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩（８６ｍｇ、５０５μｍｏｌ；５．０当量）を加え、そしてこの反応混合物を再び、閉管中、１００℃で２時間加熱した。次いでこの混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gromsil C-18 １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ １０：９０→９０：１０）によって精製した。この表題化合物が固形物として得られた（３７ｍｇ、理論上の６６％）。
LC-MS （方法４）: Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 558.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 492.3 (100), 557.0 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.70-8.40 (br. m, 8H), 9.0 (s, 1H)。
【０４８２】
実施例１５５
（４Ｓ）−４−［２−（シクロブチルスルホニル）−４−シアノフェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６８】
0005519526.tif 000192
【０４８３】
アルゴン下で、５−シアノ−２−｛（４Ｓ）−５−シアノ−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１５０ｍｇ、６５μｍｏｌ；純度約２１％）を、耐圧ガラス管内でＤＭＦ（１ｍｌ）中に懸濁した。分子篩（４Å、２０ｍｇ）およびブロモシクロブタン（１００μｌ、１０８８μｍｏｌ、１６．７当量）を加えた。この密封した管を１１５℃で、１５時間加熱した。次いでこの反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（Gromsil C18 カラム；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。凍結乾燥後、この表題化合物が固形物として得られた（１５．５ｍｇ、ＬＣ−ＭＳによって純度９０％、理論上の４１％）。
LC-MS （方法９）: Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 515.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 513.2 (100) [M-H]-。
【０４８４】
実施例１５６
（４Ｓ）−４−｛４−シアノ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化１６９】
0005519526.tif 000193
【０４８５】
アルゴン下で、（４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−スルファニルフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（４５ｍｇ、純度５０％、５３μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解した。−７８℃で、３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１λ３，２−ベンゾヨードキソール（２６ｍｇ、７９μｍｏｌ；１．５当量）を加え、そしてこの混合物を２時間撹拌した。次いでこの反応溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C18 カラム，２０×５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。凍結乾燥後、この表題化合物が固形物として得られた（１１．４ｍｇ、理論上の４４％）。
LC-MS （方法９）: Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 497.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 495.2 (100) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.05 (br. s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【０４８６】
Ｂ．薬理学的活性の評価
本発明の化合物の薬理学的作用は、下記に述べられているアッセイ中に示すことができる：
【０４８７】
【表２４】
0005519526.tif 000194
【０４８８】
Ｂ−１．インビトロＨＮＥ阻害アッセイ
本発明の化合物の効力がインビトロ阻害アッセイで確認される。これに関して、ＨＮＥに媒介される適切なペプチド基質のアミド分解的開裂は、蛍光の増大を導く。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に正比例する。酵素の半分が阻害される試験化合物の有効な濃度（５０％シグナル強度の蛍光）が、ＩＣ５０として示される。
【０４８９】
手順：
酵素（８０ｐＭ ＨＮＥ；Serva, Heidelbergから）および基質（２０μＭ ＭｅＯSuc−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ；Bachem, Weil am Rheinから）が、３８４−ウェルマイクロタイタープレート中、全アッセイバッファー５０μｌ（０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖ ＢＳＡ、１％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）のアッセイ容量で、試験物質の存在下および非存在下で、３７℃で、２時間インキュベートされる。このアッセイ混合物からの蛍光強度が測定される（励起波長（Ex.）３８０ｎｍ、蛍光波長（Em.）４６０ｎｍ）。ＩＣ５０値は、蛍光強度を活性物質濃度に対してプロットすることによって決定する。
【０４９０】
ＨＮＥ濃度８０ｐＭでの本発明の化合物の代表的なＩＣ５０値が、下記表Ａに示されている：
表Ａ：ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害
【表２５】
0005519526.tif 000195
【０４９１】
【表２６】
0005519526.tif 000196
【０４９２】
Ｂ−２．肺動脈高血圧症の動物モデル
ラットにおけるモノクロタリン誘発肺高血圧症は、広く使用されている肺動脈高血圧症の動物モデルである。ピロリジジンアルカロイドモノクロタリンは、皮下注入の後、肝臓で毒性のあるモノクロタリンピロールに代謝され、そして数日以内に肺循環における内皮障害、引き続いて小さな肺動脈のリモデリングに至る(中膜肥厚(media hypertrophy)、新規筋肉化(de novo muscularization))。単回の皮下注入は、ラットで４週間以内に明白な肺高血圧症を誘発するのに十分である[Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。
【０４９３】
雄性Sprague-Dawleyラットが、モデルに使用される。０日目は、これらの動物は、６０ｍｇ／ｋｇのモノクロタリンの皮下注入を受ける。動物処理については、モノクロタリンの注入の後、１４日より前には開始せず、少なくとも１４日の期間にわたって施す。研究の最後に、これらの動物は、血行動態調査を受け、そして動脈及び中心静脈血酸素飽和度が決定される。血行動態測定のためには、ラットを、最初ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。次いで動物を、気管切開し、そして人口呼吸を施す（速度：６０呼吸／分；吸気呼気時間比：５０：５０；終末呼気陽圧: 1 cm H2O;1回換気量: 10 ml/kg(体重); FIO2: 0.5）。麻酔は、イソフルラン吸入麻酔によって維持する。全身血圧をMillar社のマイクロチップカテーテルを用いて左頚動脈で測定する。ポリエチレンカテーテルを、右頚静脈を通して右心室に進め、右心室内圧を測定する。心拍出量を熱希釈によって測定する。血行動態の後、心臓を除去し、そして隔膜を含む左心室に対する右心室の比率を測定する。更に、血漿サンプルをバイオマーカー（例えば、proBNP）および血漿物質レベルを決定するために得る。
【０４９４】
Ｂ−３．急性肺不全の動物モデル
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼ誘発肺不全は、急性肺不全（同様に：“急性肺損傷”、“急性呼吸窮迫性症候群”）の広く使用されている動物モデルである［Tremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002); Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002）］。こうした動物は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の経口気管内点滴の１時間前に処理される。経口気管内ＨＮＥ点滴の２時間後に、気管支肺胞洗浄が行われ、そしてヘモグロビン含量及び洗浄液の示差的細胞像（differential cell picture of the lavage）が決定される。
【０４９５】
Ｂ−４．肺気腫の動物モデル
マウス、ラット又はハムスターにおけるエラスターゼ誘発肺気腫は、肺気腫の広く使用されている動物モデルである [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007）］。こうした動物は、ブタ膵臓エラスターゼの経口気管内点滴を受ける。動物の処理は、ブタ膵臓エラスターゼの点滴の日に開始し、そして３週間の期間にわたって施す。研究の最後に、肺コンプライアンスが決定され、そして肺胞形態計測が行われる。
【０４９６】
Ｂ−５．ＣＹＰ阻害アッセイ
ヒトにおいてＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害することができる物質の能力が、ＣＹＰ−特異的代謝物を形成する標準的な基質（下記参照）の存在下でヒト肝臓ミクロソームを酵素源としてプールして調査される。阻害作用を、試験化合物の非存在下で標準的な物質のＣＹＰ−特異的代謝物形成の程度と比較しながら、試験化合物の６個の異なる濃度［２．８、５．６、８．３、１６．７、２０（または２５）および５０μＭ］を用いて調査し、そして相当するＩＣ５０値を計算する。単一のＣＹＰアイソフォームを特異的に阻害する標準的な阻害剤は、様々な系の間で結果を比較できるように、インキュベーション中に常に含まれている。
【０４９７】
手順：
それぞれの場合で、６個の相異なる濃度の試験化合物（可能性のある阻害剤として）の存在下で、ヒト肝臓ミクロソームとのフェナセチン、ジクロフェナク、トルブタミド、デキストロメトルファンまたはミダゾラムのインキュベーションが作業台上で行われる（Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany）。標準的なインキュベーション混合物は、１．３ｍＭ ＮＡＤＰ、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ、３．３ｍＭ グルコース６−リン酸、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（０．４Ｕ／ｍｌ）および１００ｍＭ リン酸バッファー（ｐＨ７．４）［全容量は２００μｌ］を含んでなる。試験化合物は、アセトニトリルに溶解するのが好ましい。９６−ウェルプレートを、所定の時間、３７℃でプールされたヒト肝臓ミクロソームとインキュベートする。この反応は、適切な内部標準が常に存在している１００μｌのアセトニトリルを加えることによって停止させる。析出したタンパク質は、遠心分離によって除去され、そして上清が集められ、そしてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって解析される。
【０４９８】
Ｂ−６．代謝安定性を判定する肝細胞アッセイ
肝細胞の存在下での試験化合物の代謝安定性は、実験においてできるだけ線形動力学的条件を確実にするように、化合物を低濃度（好ましくは、１μＭ未満又は約１μＭ）および低細胞数（好ましくは、１＊１０６細胞／ｍｌ）でインキュベートすることによって決定される。インキュベーション溶液の７個のサンプルが、それぞれの場合に、化合物の半減期（すなわち、分解）を判定するために、ＬＤ−ＭＳ分析のために固定された時間パターンで取り込まれる。様々なクリアランスパラメーター（ＣＬ）およびＦｍａｘ値がこの半減期（下記参照）から算出される。
【０４９９】
このＣＬおよびＦｍａｘ値は、肝細胞中のこうした化合物のフェーズ１およびフェーズ２代謝の評価基準を表す。インキュベーション混合物中の酵素に対する有機溶媒の影響を最小限にするために、この濃度は、通例、１％（アセトニトリル）または０．１％（ＤＭＳＯ）に限定されている。
【０５００】
１．１＊１０８細胞／ｇ（肝臓）の肝臓中の肝細胞の細胞数を、すべての種および品種(species and breeds)の場合の計算に使用する。実質的にインキュベーション時間（通例９０分）を超えている半減期を基準にして算出されたＣＬパラメーターは、単に大まかなガイドラインとみなされ得るにすぎない。
【０５０１】
計算されたパラメーター及びそれらの意味は、次の通りである：
【表２７】
0005519526.tif 000197
【０５０２】
化合物とラット肝細胞をインキュベーションした後のこのアッセイからの本発明による化合物の代表的値は、下記の表Ｂに示されている：
【０５０３】
表Ｂ：ラット肝細胞とのインキュベーション後の、血液クリアランスおよびバイオアベイラビリティーの計算
【表２８】
0005519526.tif 000198
【０５０４】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germanyから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で顆粒状とする。乾燥後、この顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤のフォーマットについて、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０５０５】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル(Rhodigel)（登録商標）（FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
ロジゲルをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、ロジゲルの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０５０６】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
【０５０７】
ｉ．ｖ．液剤：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。