(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005519513.tif 000023
式中、
Ｗは、
【化２】
0005519513.tif 000024
を示し、
Ｘ１が、ＣＨ、Ｃ−メチル、Ｃ−エチル、Ｃ−ＯＣＨ３またはＣＨａｌを示し、
Ｘ２が、ＣＨを示し、
Ｘ３が、ＣＨ、ＣＨａｌまたはＣ−ＯＣＨ３を示し、
Ｘ４が、ＣＨを示し、
Ｘ７が、ＣＨを示し、
Ｒ１、Ｒ２が、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｒ３、Ｒ４が、各々、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３またはメトキシを示し、
Ｒ５、Ｒ６が、各々、互いに独立してＨａｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３またはメトキシを示し、
Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル（ここで１〜５個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよい）、
あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｔが、Ｈｅｔ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＣＯＮＲＮＲＲ’、ＣＯＮＲＯＲ’またはＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＲ’を示し、
Ｒ、Ｒ’が、各々、互いに独立してＨまたは１〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式の不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２または３を示す、
で表される化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ’が、Ｈを示す、
請求項１に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されている、
請求項１または２に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
以下の群
【化３】
0005519513.tif 000025
【化４】
0005519513.tif 000026
【化５】
0005519513.tif 000027
【化６】
0005519513.tif 000028
から選択される、請求項１に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物およびその薬学的に使用可能な塩および立体異性体の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化７】
0005519513.tif 000029
式中、
Ｒ１およびＲ２は請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を式ＩＩＩ
【化８】
0005519513.tif 000030
式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸ７は請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と、および式ＩＶ
【化９】
0005519513.tif 000031
式中、ＷおよびＴは請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
あるいは、
ｂ）ラジカルＴを他のラジカルＴに、チオセミカルバジド誘導体を環化してオキサジアゾール誘導体を得ることにより変換すること、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性化合物を含む、医薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、１型および２型糖尿病を処置するための医薬を調製するための使用。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、血糖を低下させるための医薬を調製するための使用。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩または溶媒和物ならびに他の医薬活性成分の、１型および２型糖尿病を処置するための医薬を調製するための使用。
【請求項１１】
（ａ）有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性化合物
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩または溶媒和物ならびに他の医薬活性化合物の、血糖を低下させるための医薬を調製するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005519513.tif 000002
式中、
Ｗは、
【化２】
0005519513.tif 000003
を示し、
【０００２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６は、各々、互いに独立してＣ−Ｒ７、ＮまたはＣ−Ｈｅｔを示し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ７またはＮ−Ｈｅｔを示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＡＡ’、ＮＡ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＮＡ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、（Ｃ＝Ｏ）ＮＡ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＣＨ２ＯＡまたはＣＯＯＡを独立して示し、
【０００３】
Ａ、Ａ’、Ａ’’は、各々、互いに独立してＨ、１〜１０個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ（カルボニル酸素）、ＮＲＲ’、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’および／またはＮＯ２により単置換、二置換もしくは三置換されており、ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ２基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯＮＲ’−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ≡Ｃ−基により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜２０個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられてもよい直鎖状または分枝状アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ（カルボニル酸素）、ＮＲＲ’、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’および／またはＮＯ２により単置換、二置換もしくは三置換されており、ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ２基が、互いに独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯＮＲ’−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ≡Ｃ−基により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜１１個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい環状アルキルを示し、
【０００４】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、各々、互いに独立してＨ、１〜１０個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ（カルボニル酸素）、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２および／またはＮＯ２により単置換、二置換もしくは三置換されており、ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ２基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜２０個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい直鎖状または分枝状アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるか、または＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｏ（カルボニル酸素）、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２および／またはＮＯ２により単置換、二置換もしくは三置換されており、ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ２基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、ＣＯＮＣＨ３−により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜１１個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい環状アルキルを示し、
【０００５】
Ｔは、Ｈｅｔ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＣＯＮＲＮＲＲ’、ＣＯＮＲＯＲ’（ヒドロキサム酸）、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＲ’、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＲ’、ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲＲ’、（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｍＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’またはＮＲ（ＣＨ２）ｍＮＲ’ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’を示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＡ、ＮＡＡ’、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３ＨＯＣＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＯＮＡ’Ａ’’、ＮＡ’ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＡＡ’、＝Ｓ、＝ＮＲ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２または３を示す、
で表される化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００６】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を製造するために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
【発明の概要】
【０００７】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有する一方、良好に耐容されることが見出された。これらは、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコース共輸送体）阻害特性を示し、したがって１型および２型糖尿病に対抗し、これを予防するために用いることができる。
【０００８】
小腸の刷子縁および腎臓の近位尿細管におけるグルコースの、濃度勾配に逆らった吸収は、上皮性ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介して生じる。少なくとも２つの主要なクラスのＳＧＬＴが記載されている：ＳＧＬＴ１（例えば、Lee W.S. et al. (1994) The high-affinity Na+/Glucose co-transporter: re-evaluation of function and distribution of expression. J. Biol. Chem. 269、12032-12039）およびＳＧＬＴ２（例えば、Mackenzie B. et al. (1994) SAAT1 is a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter. J. Biol. Chem. 269、22488-22491）である。
ＳＧＬＴ１は、腸におけるグルコースの吸収に重要であると考えられており、一方ＳＧＬＴ２は、恐らく腎臓において自由に濾過されたグルコースの再吸収に主に関与する。
【０００９】
真性糖尿病における主な変化は高血糖である。これは、疾患の徴候であるのみならず、慢性多発性糖尿病性微小血管性および大血管性合併症ならびにインスリン分泌および感受性の障害をもたらす可能性のある病原因子でもある(Klein R. (1995)、Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes、Diabetes Care 18、258-268; Rossetti L. (1995)、Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus、Clin. Invest. Med. 18、255-260)。したがって、糖尿病患者の場合における重要な治療目的は、専ら血糖値を正常な範囲内に調節することである。これらの記載された機能により、ＳＧＬＴの阻害の結果、グルコースの低下した吸収および増大した排泄ならびにその後の血糖値の低下がもたらされる。したがって、ＳＧＬＴの抑制は、糖尿病の処置への好適な代替であり得る。
【００１０】
文献には、ＳＧＬＴ作用を有する多数の群の物質が記載されている。これらの構造すべてについてのモデルは、天然物であるフロリジンであった。
【００１１】
芳香族グリコシド誘導体は、WO 2004/052902およびWO 2004/052903から知られている。プロピオフェノングリコシド類は、WO 0280936、WO 0280935、特開２０００−８００４１号公報およびEP 850948に記載されている。グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン類は、WO 0244192、WO 0228872およびWO 0168660に記載されている。グルコピラノシルオキシピラゾール類は、WO 0268440、WO 0268439、WO 0236602およびWO 0116147から知られている。Ｏ−グリコシドベンズアミド類は、WO 0174835およびWO 0174834に開示されている。Ｃ−アリールグリコシド類は、WO 0127128およびUS 2002137903に記載されている。すべての既知の構造は、極めて重要な構造的要素としてグルコースを含む。さらに、US 2002/132807には、炎症疾患および免疫疾患を処置するためのジアリールスルフィド化合物が開示されている。EP 0 953 357 A1には、一般的に、腎臓薬物担体としてのグリコシド化合物が記載されており、WO 95/23780には、スキンライトナーとしての４−ヒドロキシフェノキシヘテロシクロアルキル化合物が記載されている。
【００１２】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ２からＳＧＬＴ１への所望の親和性に関して、高い乖離を有する。
式Ｉで表される化合物は、グルコース代謝に対する好ましい作用により際立ち、特にこれらは、血糖レベルを低下させ、１型および２型糖尿病を処置するのに適する。したがって、当該化合物を、単独で、または他の血糖低下活性化合物（抗糖尿病薬）と組み合わせて用いることができる。
【００１３】
式Ｉで表される化合物はさらに、糖尿病における後期障害、例えば腎症、網膜症、神経障害、およびシンドロームＸ、肥満、心臓発作、心筋梗塞、末梢動脈閉塞性疾患、血栓症、動脈硬化、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、骨粗鬆症、癌、乾せん、アルツハイマー病、統合失調症および感染性疾患の予防および処置、好ましくは１型および２型糖尿病の処置に、ならびに糖尿病における後期障害、シンドロームＸおよび肥満の予防および処置に適する。
【００１４】
式Ｉで表される化合物は、ヒト医学および獣医学における、特に１型および２型糖尿病の処置および予防のための医薬活性化合物として用いることができる。
【００１５】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに式Ｉで表される化合物およびその薬学的に使用可能な塩および立体異性体の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
0005519513.tif 000004
式中、
Ｒ１およびＲ２は請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を式ＩＩＩ
【化４】
0005519513.tif 000005
式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸ７は請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と、および式ＩＶ
【化５】
0005519513.tif 000006
式中、ＷおよびＴは請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
【００１６】
あるいは、
ｂ）ラジカルＴを他のラジカルＴに、チオセミカルバジド誘導体を環化してオキサジアゾール誘導体を得ることにより変換すること、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。「化合物の溶媒和物」は、それらの相互の引力のために生成する化合物上への不活性溶媒分子の付加物を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００１８】
式Ｉで表される化合物はまた、薬学的に使用可能な誘導体およびそれらの溶媒和物を意味する。
「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115、61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００１９】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２０】
本発明の化合物はまた、種々の多形型（polymorphic form）、例えばアモルファスおよび結晶多形型であり得る。本発明の化合物のすべての多形型は、本発明の範囲内に属し、本発明のさらなる側面である。
【００２１】
１回よりも多く出現するすべてのラジカルについて、これらの意味は互いに独立している。
本明細書中、ラジカルまたはパラメーターＷ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、他に明確に示さない限り式Ｉの下に示した意味を有する。
【００２２】
Ａ、Ａ’、Ａ’’は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してアルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａ、Ａ’、Ａ’’は、極めて特に好ましくは、各々の場合において互いに独立して１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００２３】
環状アルキルまたはシクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨまたはＡを示す。
Ｒ１、Ｒ２は、特に好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨまたはメチルを示す。
Ｒ３、Ｒ４は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３またはメトキシを示す。
Ｒ５、Ｒ６は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨａｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３またはメトキシを示す。
【００２５】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００２６】
複素環式ラジカルはまた、部分的に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがってまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルを示すことができる。
【００２７】
芳香族または不飽和環系は、好ましくはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＡ、ＮＡＡ’、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡ’ＣＯＡ、ＮＡＣＯＮＡ’Ａ’’、ＮＡ’ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＡＡ’、＝Ｓ、＝ＮＲ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００２８】
Ｈｅｔは、特に好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい。
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されている。
【００２９】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩを示す。
ｍは、好ましくは１または２を示す。
【００３０】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００３１】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｋにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に示した意味を有するが、ここで、
【００３２】
Ｉａにおいて、Ａ、Ａ’、Ａ’’は、各々、互いに独立して１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル（ここで１〜５個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよい）、
あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し；
【００３３】
Ｉｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３またはメトキシを示し；
Ｉｄにおいて、Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立してＨａｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３またはメトキシを示し；
【００３４】
Ｉｅにおいて、Ｗは、
【化６】
0005519513.tif 000007
を示し、
Ｘ１は、ＣＨ、Ｃ−メチル、Ｃ−エチル、Ｃ−ＯＣＨ３またはＣＨａｌを示し、
Ｘ２は、ＣＨを示し、
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＨａｌまたはＣ−ＯＣＨ３を示し、
Ｘ４は、ＣＨを示し；
【００３５】
Ｉｆにおいて、Ｔは、Ｈｅｔ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＣＯＮＲＮＲＲ’、ＣＯＮＲＯＲ’（ヒドロキサム酸）またはＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＲ’を示し；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式の不飽和または芳香族複素環を示し；
【００３６】
Ｉｈにおいて、Ｒ、Ｒ’は、各々、互いに独立してＨまたは１〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく；
Ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ’は、Ｈを示し；
【００３７】
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されており；
【００３８】
Ｉｋにおいて、Ｗは、
【化７】
0005519513.tif 000008
を示し、
Ｘ１は、ＣＨ、Ｃ−メチル、Ｃ−エチル、Ｃ−ＯＣＨ３またはＣＨａｌを示し、
Ｘ２は、ＣＨを示し、
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＨａｌまたはＣ−ＯＣＨ３を示し、
Ｘ４は、ＣＨを示し、
Ｘ７は、ＣＨを示し、
【００３９】
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３またはメトキシを示し、
Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立してＨａｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３またはメトキシを示し、
【００４０】
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル（ここで１〜５個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよい）、
あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｔは、Ｈｅｔ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＣＯＮＲＮＲＲ’、ＣＯＮＲＯＲ’またはＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲＲ’を示し、
【００４１】
Ｒ、Ｒ’は、各々、互いに独立してＨまたは１〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式の不飽和または芳香族複素環を示す；
あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００４２】
さらに、式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)などの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には周知の、前述の反応に適する反応条件の下で製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。
【００４３】
所望により、出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにこれらをさらに式Ｉで表される化合物に変換することにより、in situで生成することができる。
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
【００４４】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物および式ＩＶで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
反応を、H. Bienayme et al., Angew. Chem. 1998, 110, 2349と同様にして行う。
反応を、一般的に不活性溶媒中で活性化剤、好ましくは過塩素酸の存在下で行う。
【００４５】
用いられる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日間の間であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常５℃〜９０℃、特に好ましくは１０℃〜７０℃である。
【００４６】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン（ＤＣＭ）；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。エタノールが特に好ましい。
【００４７】
式ＩＶで表されるアルデヒドは、例えば対応するボロン酸およびＨｅｔ臭化物からのクロスカップリング反応、例えばSuzuki反応により得られる(例えばA. Fuerstner, V. Manabe, JOC 2002, 67,6264-6267)。
【００４８】
式Ｉで表される化合物を、さらに、チオセミカルバジド誘導体を環化してオキサジアゾール誘導体を得ることにより得ることができる。
当該反応を、一般的には、不活性溶媒、例えばメタノール中で、好ましくは酢酸水銀（ＩＩ）の存在下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常５℃〜９０℃、特に好ましくは１０℃〜１００℃である。
【００４９】
さらに、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル誘導体を、ベンゾヒドラジド誘導体を臭化シアンと反応させることにより得ることができる。反応を、好ましくは水中で、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で行う。用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常５℃〜９０℃、特に好ましくは１０℃〜１００℃である。
【００５０】
薬学的塩および他の形態 
式Ｉで表される前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類に由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００５１】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより生成することができる。
【００５２】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩。しかしこれは、限定を表すものではない。
【００５３】
さらに、式Ｉで表される化合物の塩基性塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム塩；アルカリ金属塩であるナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウム塩およびマグネシウム塩である。
【００５４】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、天然に存在する置換アミン類をも含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミノ樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００５５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の式Ｉで表される化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。式Ｉで表される水溶性および油溶性化合物のいずれも、このような塩を用いて調製することができる。
【００５６】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００５７】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の形成を生じさせることにより調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性などの点で、これらの対応する塩形態と異なる。しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００５８】
上述のように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００５９】
式Ｉで表される酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じさせることにより調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性などの点で、これらの対応する塩形態と異なる。しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００６０】
式Ｉで表される化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、式Ｉはまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６１】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特にこの塩形態が、活性化合物に対して、当該活性化合物の遊離形態または先に用いられていた活性化合物の任意の他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合に、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む、活性化合物を意味するものと解釈されることが明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、先には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらには身体におけるその治療有効性に関してこの活性化合物の薬力学に対する正の影響を有することさえできる。
【００６２】
これらの分子構造のために、本発明の式Ｉで表される化合物は、キラルであり得、したがって種々の鏡像体形態で存在し得る。したがって、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在し得る。
【００６３】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に公知の化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらにはそれ自体を合成において用いることができる。
【００６４】
ラセミ体アミン類の場合において、ジアステレオマーが、混合物から光学的に活性な分割剤との反応により形成される。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比率でのヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００６５】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、特に非化学的方法による医薬（医薬組成物）の製造のための使用に関する。この場合において、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、および任意に１種または２種以上の他の活性化合物と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
【００６６】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
これらの組成物を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。
【００６７】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。このような単位は、処置される疾患状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、活性成分の、上記に示した１日用量もしくは部分用量、またはその対応する一部を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて調製することができる。 
【００６８】
医薬処方物を、任意の所望の好適な方法による、例えば口腔内（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）手法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において既知のすべての方法を用いて、例えば活性化合物を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と組み合わせることにより調製することができる。
【００６９】
経口投与に適合する医薬処方物を、個別の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体（edible foam）もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００７０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的で、無毒の、薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより調製する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。
【００７１】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の利用率を改善することができる。
【００７２】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより製剤する。
【００７３】
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または基剤と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料などで湿潤させ、これをふるいを介して押圧することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００７４】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、打錠型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。活性化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を直接得ることができる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位同士を区別可能にすることができる。
【００７５】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水溶液に好適なフレーバーと共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒なアルコール性ビヒクルを用いて調製することができる。懸濁液を、化合物を無毒なビヒクル中に分散させることにより処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００７６】
経口投与用の投与単位製剤を、所望によりマイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより調製することができる。 
【００７７】
式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩および他の活性化合物をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル(small unilamellar vesicles)、大きい単層ベシクル(large unilamellar vesicles)および多層ベシクル(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００７８】
式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩および他の活性成分をまた、化合物分子を結合させる個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。
【００７９】
経皮的投与に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の密接な接触のための独立したプラスターとして投与することができる。したがって、例えば、活性化合物を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオントフォレーシスによりプラスターから送達することができる。
局所的投与に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００８０】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物において、活性化合物を、パラフィン系または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性化合物を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共に処方してクリームを得ることができる。
【００８１】
眼への局所的適用に適合する医薬処方物には、活性化合物が好適な担体、特に水性溶媒中に溶解しているか、または懸濁している点眼剤が含まれる。
口内の局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００８２】
担体物質が固体である鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介した迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する、鼻腔内スプレーまたは点鼻薬としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００８３】
吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾールを有する種々のタイプの加圧ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器により生成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として投与することができる。 
【００８４】
非経口投与に適合する医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を処置されるべきレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性の、および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒質(suspension media)および増粘剤を含んでもよい水性のおよび非水性の無菌懸濁液が含まれる。当該処方物を、単回用量または多用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射用水などの添加のみが必要となるように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。
処方箋に従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００８５】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、当該処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において慣用の他の剤をも含むことができることは言うまでもない。したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、フレーバーを含んでいてもよい。
【００８６】
式Ｉで表される化合物および他の活性化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、製剤の性質ならびに投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には処置する医師または獣医師により決定される。しかし、化合物の有効量は、一般的に１日、レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇの範囲内、特に典型的には１日、体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、またはより普通には１日あたり一連の分割用量（例えば２、３、４、５もしくは６分割）で投与し、合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理機能性誘導体の有効量を、化合物自体の有効量の比として決定することができる。
【００８７】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物の、少なくとも１種の他の医薬活性化合物と組み合わせての、好ましくは１型および２型糖尿病の処置のための、特に血糖を低下させるための使用に関する。
【００８８】
組み合わせ製剤に適する他の活性化合物は、以下のものである：
Rote Liste [Red List] 2001, Chapter 12において述べられているすべての抗糖尿病薬。これらを、本発明の式Ｉで表される化合物と組み合わせて、特に作用を相乗的に増強することができる。活性成分の組み合わせを、活性成分を患者に別個に投与することにより、または複数の活性成分を単一の医薬組成物中に含む組み合わせ製剤の形態で投与することができる。以下に列挙する活性化合物のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001中に開示されている。抗糖尿病薬には、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus（登録商標）（www.lantus.comを参照）またはHMR 1964、速効型インスリン（US 6,221,633を参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/SによりWO 98/08871中に開示されているもの、ならびに経口的に有効な低血糖活性化合物が含まれる。
【００８９】
経口的に有効な低血糖活性化合物には、好ましくはスルホニル尿素類、ビグアニジン類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばNovo Nordisk A/SによりWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、脂肪代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血症(antihyperlipidaemic)活性化合物および抗脂血症(antilipidaemic)活性化合物、食物の摂取を低減させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、ならびにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用する活性化合物が含まれる。
【００９０】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシドと組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ  ２６２５７０と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ  ９５７８、ＧＷ  ７６４７と組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ  １５３６、ＡＶＥ  ８０４２、ＡＶＥ  ８１３４、ＡＶＥ  ０８４７、ＡＶＥ  ０８９７、またはWO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/20269に記載されたものと組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与する。本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、胆汁酸吸収阻害剤（例えばUS 6,245,744またはUS 6,221,897を参照）、例えばＨＭＲ  １７４１と組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＬＤＬレセプター誘導剤（US 6,342,512を参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、酸化防止剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、スクアレンシンセターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物を、インスリンと組み合わせて投与する。
一態様において、式Ｉで表される化合物を、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
【００９９】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
他の態様において、式Ｉで表される化合物を、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【０１００】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy’s Research FoundationによりWO 97/41097に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【０１０１】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
一態様において、式Ｉで表される化合物を、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【０１０２】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、１種より多い前述の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与する。
【０１０３】
他の態様において、式Ｉで表される化合物を、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照）、ＮＰＹアンタゴニスト（例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド、塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド、(WO 01/91752))、
【０１０４】
オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素、塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン、シュウ酸塩(WO 00/63208)）、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン(WO 00/66585)）、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール、塩酸塩(WO 01/83451)）、ＭＳＨ（メラニン形成細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン化合物およびノルアドレナリン作動性化合物（例えばWO 10 00/71549）、
【０１０５】
５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、シュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(WO 01/85695)）、ＴＲＨアゴニスト（例えばEP 0 462 884を参照）、脱共役タンパク質２もしくは３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin)）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばWO 00/40569）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えばWO 00/78312）、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。 
【０１０６】
本発明の一態様において、追加の活性化合物は、レプチンである（例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照）。
一態様において、追加の活性化合物は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１０７】
一態様において、追加の活性化合物は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに別の態様において、追加の活性化合物は、シブトラミンである。
一態様において、追加の活性化合物は、オーリスタットである。
一態様において、追加の活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１０８】
一態様において、式Ｉで表される化合物を、粗飼料、好ましくは不溶性粗飼料（例えば、Carob/Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)と組み合わせて投与する。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのイナゴマメ含有製品である。Caromax（登録商標）との組み合わせを、単一の組成物において、または式Ｉで表される化合物およびCaromax（登録商標）を別個に投与することにより行うことができる。これに関連して、Caromax（登録商標）を、食物の形態で、例えばパン、菓子類製品またはミューズリーバーにて投与することもできる。
【０１０９】
本発明の化合物と前述の化合物の１種または２種以上および任意に１種または２種以上の他の薬理学的に活性な物質との各々の好適な組み合わせが、本発明の保護の範囲内にあると見なされることは言うまでもない。
【０１１０】
【化８】
0005519513.tif 000009
【０１１１】
本発明はまた、 
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性化合物
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１１２】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば個別のアンプルを含んでいてもよく、各々は、有効量の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩または立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、ならびに溶解したかまたは凍結乾燥された形態での有効量の他の医薬活性化合物を含む。
【０１１３】
当該化合物を、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を発現するＢＨＫ細胞により、そのＳＧＬＴ阻害特性について試験することができる。細胞の産生および試験を、以下に記載するようにして行うことができる。
【０１１４】
ＢＨＫ細胞におけるＳＧＬＴ１の構築および発現
ＳＧＬＴ１発現ベクター（ＫＬ２２５）を構築するために、ＳＬＣ５Ａ１遺伝子（ＮＭ＿０００３４３と相同）を、ｃＤＮＡライブラリーから標準的なＰＣＲ技術を用いて増幅し、ネオマイシンを選択マーカーとして含むｐｃＤＮＡ３．１発現ベクター(Invitrogen)中にＮｈｅＩ／ＸｈｏＩ部位にわたりクローニングした。このベクターにおいて、転写には、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー／プロモーターを用いる。
【０１１５】
最終的なベクターＫＬ２２５を、選択マーカーとしてジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含む追加のベクターと共に、細胞内に導入した。１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）および２０ｍＭのグルタミンを添加したＤＭＥＭ培地(GIBCO/BRL)中で培養したＢＨＫ２１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）へのトランスフェクションを、５〜２０μｇの未切断プラスミドを１０７個の細胞に対して用い、Graham, F.L. and van der Ebb, A.J. (1973), Virology 52: 456に従って、リン酸カルシウム形質移入を用いて行った。好適なトランスフェクタントを、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８(GIBCO/BRL)および２０〜５０００ｎＭのメトトレキセートを最終濃度として含む培地中で選択し、そこではネオマイシン遺伝子を発現し、ｄｈｆｒ遺伝子を過剰発現した細胞のみが増殖できた。２〜３週間にわたる増殖の後、細胞をクローニングし（０．５細胞／ウェル）、クローンを、放射活性取り込み試験でＳＧＬＴ発現について調査した。
【０１１６】
ＢＨＫ細胞におけるＳＧＬＴ２の構築および発現
ＳＧＬＴ２発現ベクター（ＫＬ２２４）を構築するために、ＳＬＣ５Ａ２遺伝子（ＮＭ＿００３０４１と相同）を、ｃＤＮＡライブラリーから標準的なＰＣＲ技術を用いて増幅し、ネオマイシンを選択マーカーとして含むＰＣＩ−ｎｅｏ発現ベクター(Promega)中にＮｈｅＩ／ＸｈｏＩ部位にわたりクローニングした。このベクターにおいて、転写には、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー／プロモーターおよびＳＶ４０ポリアデニル化シグナルを用いる。
【０１１７】
最終的なベクターＫＬ２２４を、選択マーカーとしてジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含む追加のベクターと共に、細胞中に導入した。１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）および２０ｍＭのグルタミンを添加したＤＭＥＭ培地(GIBCO/BRL)中で培養したＢＨＫ２１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）へのトランスフェクションを、５〜２０μｇの未切断プラスミドを１０７個の細胞に対して用い、Graham, F.L. and van der Ebb, A.J. (1973), Virology 52: 456に従って、リン酸カルシウムトランスフェクションを用いて行った。好適なトランスフェクタントを、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８(GIBCO/BRL)および２０〜５０００ｎＭのメトトレキセートを最終濃度として含む培地中で選択し、そこではネオマイシン遺伝子を発現し、ｄｈｆｒ遺伝子を過剰発現した細胞のみが増殖できた。２〜３週間にわたる増殖の後、細胞をクローニングし（０．５細胞／ウェル）、クローンを、放射活性取り込み試験でＳＧＬＴ発現について調査した。
【０１１８】
ＳＧＬＴ１／２活性測定の方法
１４Ｃ−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＭＧ）の、例えば、対応するｃＲＮＡを注射したXenopus卵母細胞における取り込みは、原理的に記載されている（例えばWen-Sen Lee et al. (1994), J. Biol. Chem. 269, 12032-12039; Guofeng You et al. (1995), J. Biol. Chem. 270, 29365-29371)。
【０１１９】
９６ウェルの細胞に基づくアッセイを開発し、ＨＴＳ要件に適合させた：
ＢＨＫ細胞（ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２でトランスフェクトした）を、９６ウェルマイクロタイタープレート(Cultureplates, Perkin Elmer)中に播種した。少なくとも２４時間後、培地を除去し、細胞層を、アッセイ緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７．４に調整）で洗浄した。４０μｌのアッセイ緩衝液、５０μｌのＡＭＧ（ＳＧＬＴ１については５０μＭ、ＳＧＬＴ２については２ｍＭ）を化合物の存在下または不在下で加えた後、細胞を、１００μｌの合計容積において３７℃にて９０分間インキュベートした。上清を、吸引により除去し、廃棄した。細胞を洗浄し、５０μｌの水を加えることにより溶解した。室温にて１０分後、２００μｌのMicrsoscint 40 (Perkin Elmer)を加えた。放射活性を、Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で計測した。非特異的な取り込みが、ナトリウム非含有アッセイ緩衝液（２６６ｍＭのスクロース、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７．４に調整）において決定された。
【０１２０】
本明細書中、すべての温度を℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１２１】
ＨＰＬＣ方法
以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1100シリーズシステム：イオン源：エレクトロスプレー（ポジティブモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流速：２．４ｍｌ／ｍｉｎ。ＤＡＤ後のＭＳへの流速を０．７５ｍｌ／ｍｉｎに下げるため、スプリッターを用いる。
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶媒：Merck KgaAからのLiChrosolvグレード
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．００８％のＴＦＡ）
【０１２２】
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
溶媒：Merck KgaAからのLiChrosolvグレード
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．００８％のＴＦＡ）
勾配：
２０％のＢ、１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ、２０％のＢ：３．３分〜４分
【０１２３】
「極性」条件についての勾配：
５％のＢ、１００％のＢ：０分〜３分
１００％のＢ：３分〜３．５分
１００％のＢ、５％のＢ：３．５分〜３．６分
【０１２４】
例１
２−｛２−［３−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−エチルフェノキシ｝アセトアミド（「Ａ８」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化９】
0005519513.tif 000010
【０１２５】
H. Bienayme et al. Angew. Chem. 1998, 100,2349と同様にして：
０．５１ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）の２−アミノピリミジンおよび１．０ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）のアルデヒド８を、不活性ガスの下で室温にて７０ｍｌのエタノールに連続的に溶解する。０．７ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）のイソシアン化２，６−ジメチルフェニルを次に加え、０．２３ｍｌの７０％過塩素酸を滴加し、混合物を室温にてさらに２０時間撹拌する。その後、混合物に慣用の精製操作を施す。同一の質量を有する２種の異性体が、この反応において生成される。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、１．２２９ｇ（５５％）の所望の生成物「Ａ８」が固体として得られる。融点１３０℃；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１６．４９；
【０１２６】
【数１】
0005519513.tif 000011
【０１２７】
出発アルデヒド８は、以下の一連の反応により得られる。
【化１０】
0005519513.tif 000012
【０１２８】
１．  G. Appendino et al. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1627の方法により：
０．４６ｇ（０．０２ｍｏｌ）のナトリウムを１００ｍｌのエタノールに溶解し、７０．８ｍｌの酢酸エチル１をその後加える。次に、５０．０ｇ（０．５６ｍｏｌ）のトランス−ペンテナール２を、０℃にて５分にわたり滴加する。反応混合物を放置して室温とし、さらに４８時間撹拌する。０℃に冷却した後、５０ｇのＨＣｌガスを通じ、混合物をさらに４８時間撹拌する。過剰なガスおよび溶媒を真空において除去し、残留物をＤＭＦに溶解し、９０℃に加熱する。この温度にて、３３．９ｇ（０．８ｍｏｌ）のＬｉＣｌおよび８０．６７ｇ（０．６ｍｏｌ）の塩化Ｃｕ（ＩＩ）を加え、混合物をさらに３時間撹拌する。冷却後、混合物にその後慣用の精製操作を施し、４４ｇ（４０％）のエチルエステル３が油として得られる。
【０１２９】
２．  ４４．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）のエチルエステル３を室温にて５００ｍｌのＤＭＦに溶解し、９．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）の水素化ナトリウム懸濁液を、次に少量に分割して導入する。１時間後、２０．１ｇ（０．２５ｍｏｌ）のクロロメチルメチルエーテルを滴加し、混合物を１６時間撹拌する。冷却後、混合物にその後慣用の精製操作を施し、５４ｇ（１００％）のＭＯＭエーテル４が油として得られる。
【０１３０】
３．  ８．７３ｇ（０．２３ｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウム粉末を２００ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。３００ｍｌのＴＨＦ中の５４．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）のＭＯＭエーテル４をその後、５〜１０℃にてゆっくりと滴加する。室温にて１６時間撹拌した後、混合物に慣用の精製操作を施し、５０ｇ（１００％）のベンジルアルコール５が油として得られる。
【０１３１】
４．  ５０．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）のアルコール５を５００ｍｌのクロロホルムに溶解し、２５０．０ｇ（２．８７ｍｏｌ）の酸化マンガン（ＩＶ）を分割して加える。その後、混合物を還流下で１６時間撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、１６．０ｇ（４１％）のアルデヒド６が油として得られる。
【０１３２】
５．  ８．２ｇ（４２ｍｍｏｌ）のアルデヒド６を１００ｍｌのジオキサン／水（１：１）に溶解し、０．５２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸一水和物を加え、混合物を還流下で１２時間撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、７．０ｇ（１００％）のフェノール７が油として得られる。
【０１３３】
６．  ６．２ｇ（５５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、７．０ｇ（４２ｍｍｏｌ）のフェノール７を５０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に氷冷しながら分割して加え、混合物をさらに１時間撹拌する。次に、１０．２ｇ（５５ｍｍｏｌ）の２−ヨードアセトアミドをゆっくりと加え、混合物を室温にて１６時間撹拌する。混合物に慣用の精製操作を施し、５．７ｇ（６５％）のオキソアセトアミド８が結晶として得られる。融点１１８〜１１９℃。
【０１３４】
以下の化合物が、例１と同様にして得られる。
【化１１】
0005519513.tif 000013
【０１３５】
【化１２】
0005519513.tif 000014
【０１３６】
例２
２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５，Ｎ−トリメトキシベンズアミド（「Ａ１７」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１３】
0005519513.tif 000015
【０１３７】
４００ｍｇの２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシ安息香酸、７３ｍｇのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、２００ｍｇのＤＡＰＥＣＩおよび８８ｍｇの４−メチルモルホリンを、１ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温にて１時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、９０ｍｇ（２１％）の２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシベンズアミド（Ａ１７）が固体として得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８９．７；Ｒｆ（極性方法）：１．６１分。
【０１３８】
化合物２−［３−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシベンズアミド（「Ａ２４」）が、エチルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに用いて同様にして得られる。
【化１４】
0005519513.tif 000016
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５０１．３８。
【０１３９】
例３
２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシベンゾヒドラジド（「Ａ１８」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１５】
0005519513.tif 000017
【０１４０】
３．１  ５００ｍｇの２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシ安息香酸、１４４ｍｇのカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２５０ｍｇのＤＡＰＥＣＩを、１ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温にて１６時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、生成した沈殿物を濾別し、乾燥する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）による精製により、１２０ｍｇ（１９％）のＮ’−｛２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシベンゾイル｝ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが固体として得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５７４．２；Ｒｆ（極性方法）：１．８０分。
【０１４１】
３．２  １２０ｍｇのＮ’−｛２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシベンゾイル｝ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３ｍｌのジオキサン中の４ＮのＨＣｌ中で室温にて１時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を少量の酢酸エチルで粉末にし、吸引により濾別し、９０ｍｇ（８４％）の２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシベンゾヒドラジドが塩酸塩として得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４７４．３；Ｒｆ（極性方法）：１．３３分。
【０１４２】
例４
５−｛２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシフェニル｝−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（「Ａ６」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１６】
0005519513.tif 000018
【０１４３】
１１５ｍｇの２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシベンゾヒドラジド塩酸塩および２６μｌのクロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）を、５ｍｌのジオキサン中で２時間還流下で加熱する。反応混合物を蒸発させ、水およびＤＣＭを加える。水性相を中性にし、ＤＣＭで多数回抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）による精製およびヘプタンと共に撹拌することによる得られた固体の洗浄により、３５ｍｇ（３３％）の「Ａ６」が得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９９．４；Ｒｆ（極性方法）：１．６１分。
【０１４４】
例５
（２，６−ジクロロフェニル）−｛２−［２，４−ジメトキシ−６−（５−メチルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝アミン（「Ａ３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１７】
0005519513.tif 000019
【０１４５】
５．１  ６ｍｌのエタノール中の１３４ｍｇのピリミジン−２−イルアミンおよび３００ｍｇの３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを、ネジふたビン(screw-lid bottle)中で７０℃にて２４時間撹拌する。冷却した反応混合物を約２０ｍｌのヘプタンに加え、その間沈殿物が沈澱する。濾別し、乾燥した後に、２９０ｍｇの３，５−ジメトキシ−２−［ピリミジン−２−イルイミノメチル］安息香酸（７２％）が白色粉末として得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８８．１；Ｒｆ（ＨＰＬＣ、極性方法）：１．８５分。
【０１４６】
５．２  ７２ｍｇの１，３−ジクロロ−２−イソシアノベンゼン、１００ｍｇの段階１からのイミンおよび８６ｍｇのスカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート（無水）を、３ｍｌのジクロロエタンに溶解し、６０℃にて２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、暗い色の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製し、対応する画分を蒸発させた後に、１１０ｍｇの２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシ安息香酸（６９％）が暗い色の固体として得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５９．２；Ｒｆ（ＨＰＬＣ、極性方法）：１．５２分。
【０１４７】
５．３  ５００ｍｇの２−［３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３，５−ジメトキシ安息香酸、１３１ｍｇの４−メチル−３−チオセミカルバジドおよび２６５ｍｇのＤＡＰＥＣＩ（Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド）を、１ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温にて１６時間撹拌する。その後水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相を水で洗浄する。有機相を乾燥し、濾液を蒸発させた後に、５００ｍｇの対応するカップリング生成物が固体として残留する；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５４６．４；Ｒｆ（ＨＰＬＣ、極性方法）：１．７０分。これを、さらに精製せずに次の段階において用いる。
【０１４８】
５．４  ５００ｍｇの段階３からのカップリング生成物および３８１ｍｇの酢酸水銀（ＩＩ）を、密封したネジふたビン中で、５ｍｌのメタノール中で８０℃にて３０分間撹拌する。混合物を珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発乾固させる。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）による精製により１１０ｍｇの「Ａ３」が得られ、これは２４％の収率に相当する；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１３．４；Ｒｆ（ＨＰＬＣ、極性方法）：１．５４分。
【０１４９】
以下の化合物が、同様にして得られる。
【化１８】
0005519513.tif 000020
【０１５０】
【化１９】
0005519513.tif 000021
【０１５１】
薬理学的データ
レセプターへの親和性
【表１】
0005519513.tif 000022
【０１５２】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
【０１５３】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０１５４】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射により滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で用いることができる。
【０１５５】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１５６】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０１５７】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、その後慣用の方法でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１５８】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０１５９】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。