(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005511657.tif 000029
［式中、
ＢはＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゼパニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジニル、２−オキソキノリニル、２−オキソベンゾイミダゾリニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゼピニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリニル及びトリアゾリルからなる群から選択され、Ｂは未置換であるかまたは各々独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）未置換であるかまたは１〜５個のハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯＲ１２（ここで、Ｒ１２は
（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ5−６シクロアルキル、
（ｃ）ベンジル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される）、
（１０）−ＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（ここで、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、及び
（ｅ）フェニル
から選択され、或いはＲ１０ａとＲ１１ａは連結して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）フェニル、及び
（ｆ）ベンジル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（１２）−ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される）、
（１３）未置換であるかまたは各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（１４）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、未置換であるかまたは各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているヘテロ環
から選択され；或いは
Ｒ３ａとＲ３ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ
（ｉｉｉ）未置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）ハロ、及び（ＩＩＩ）ヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）未置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）ハロ、（ＩＶ）ヒドロキシ、（Ｖ）トリフルオロメチル、及び（ＶＩ）−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）未置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）ハロ、（ＩＶ）ヒドロキシ、（Ｖ）トリフルオロメチル、及び（ＶＩ）−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ＩＶ）ベンジル、
（Ｖ）フェニル、
（ＶＩ）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（ＶＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される）、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＣＯＲ１２、
（ｊ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｌ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｎ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｏ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｐ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ１及びＡ２は各々独立して
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉｖ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｖ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）ヒドロキシル、及び
（ｉｉｉ）ハロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
（ｄ）−ＣＯＮＲ１０−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル
（ここで、前記したアルキルまたはシクロアルキルは未置換であるかまたは独立して
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）未置換であるかまたは独立して
（イ）−Ｃ１−６アルキル、
（ロ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ハ）ハロ、
（ニ）ヒドロキシ、及び
（ホ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（ＶＩ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ＶＩＩ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ＶＩＩＩ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ＩＸ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（Ｘ）トリフルオロメチル
から選択される１〜７個の置換基で置換されている）、
（ｉｖ）未置換であるかまたは独立して
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、及び
（Ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される）、
（ｖ）−ＣＯＲ９、及び
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択され、
Ｒ１６は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯＲ９、及び
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｇ）ヒドロキシ
から選択される）、
（３）−ＣＨ２ＣＲ１３Ｒ１４−、及び
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の１つは−Ｎ＝であり、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の残り２つは−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｒ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して未置換ピリジニル環を形成し；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；或いは、
Ｒ４はＢに連結して、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）フェニル、及び
（６）ベンジル
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
ｍは１であり；
ｎは１である］
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｂはフェニル、チエニル、ピリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチル、イソオキサゾリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピラゾリルまたはピロリジニルからなる群から選択され、これらは場合によりオキソで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１は結合であり、Ａ２は−ＣＨ２−である請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１及びＡ２の両方がＣＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）未置換であるかまたは１〜５個のハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル
から選択される請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１は−ＣＨ２−または結合であり、Ａ２は（Ｃ＝Ｏ）である請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１５は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは各々独立してハロ及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル
から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化２】
0005511657.tif 000030
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ及びＲ４は請求項１に定義されている通りである）
を有する化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化３】
0005511657.tif 000031
0005511657.tif 000032
0005511657.tif 000033
0005511657.tif 000034
0005511657.tif 000035
0005511657.tif 000036
0005511657.tif 000037
0005511657.tif 000038
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生じる天然に存在する３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系中に広く分布している。ＣＧＲＰは主に感覚性求心性中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含めた幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいてそれぞれ１個及び３個のアミノ酸だけ異なるα−及びβ−形態で発現する。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは主にアデニリルシクラーゼの活性化にカップリングされる特定の細胞表面受容体に結合することによりその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、上記受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と称される少なくとも２つのサブタイプに分けられている。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）であるＣＧＲＰの線状アナログはＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛や群発頭痛のような脳血管障害の病理に関与する強力な神経調節物質である。臨床研究で、偏頭痛の発作中は頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高いことが判明しており（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、ＣＧＲＰの唾液レベルは偏頭痛被験者において発作の間上昇していることが判明している（Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）。ＣＧＲＰそれ自体は偏頭痛様頭痛をトリガーすることが判明している（Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床トライアルで、ＣＧＲＰアンタゴニストのＢＩＢＮ４０９６ＢＳは偏頭痛の急性発作を治療するのに有効であることが判明しており（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ注入により誘導される頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
三叉神経血管系におけるＣＧＲＰ媒介活性化は偏頭痛病因において重要な役割を果たし得る。加えて、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張を高める。これが偏頭痛発作中の頭痛の痛みの原因となると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めた幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の感覚線維により神経支配されている。ネコにおいて三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトにおいて三叉神経系を活性化すると顔面が紅潮し、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて硬膜を電気刺激すると中硬膜動脈の直径が大きくなる。この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）を前投与するとブロックされた（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔面血流が増加し、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節を電気刺激すると顔面血流が増加するが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによりブロックされ得た（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。よって、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストにより減弱、防止または後退され得る。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張が尾部の三叉神経核のニューロンを感作することが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。また、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛や顔面異疼痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは三叉神経ニューロンが感作された結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン感作の作用を減弱、防止または後退させるのに有効であり得る。
【０００５】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおけるＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬物となる。前記障害には偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）；歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支過敏症、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血性（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性の顔面潮紅（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾せん；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，フロリダ州ボカ・ラトンに所在のＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４），４１４−４２２）及び膀胱炎が含まれる。偏頭痛や群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用である化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物及びこれらを用いる治療方法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，フロリダ州ボカ・ラトンに所在のＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４），４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用である式Ｉ：
【０００９】
【化１】
0005511657.tif 000002
（式中、変数Ａ１、Ａ２、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＹは本明細書中に定義されている通りである）
を有する化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
0005511657.tif 000003
［式中、
ＢはＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゼパニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジニル、２−オキソキノリニル、２−オキソベンゾイミダゾリニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゼピニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリニル及びトリアゾリルからなる群から選択され、Ｂは未置換であるかまたは各々独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖｉ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）ベンジル、及び
（ｖ）フェニル
から選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）ベンジル、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２（ここで、Ｒ１２は（Ｉ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ＩＩＩ）ベンジル、及び（ＩＶ）フェニルから選択される）
から選択される｝、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（ここで、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）ベンジル、及び
（ｖ）フェニル
から選択され、或いはＲ１０ａとＲ１１ａは連結して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシル、
（ｖ）フェニル、及び
（ｖｉ）ベンジル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１〜７個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル
から選択される１〜７個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｋ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される）、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−ＳＲ１２、
（１９）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（２０）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（２２）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から選択され；或いは
Ｒ３ａとＲ３ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ
（ｉｉｉ）未置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）ハロ、及び（ＩＩＩ）ヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）未置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）ハロ、（ＩＶ）ヒドロキシ、（Ｖ）トリフルオロメチル、及び（ＶＩ）−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）未置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）ハロ、（ＩＶ）ヒドロキシ、（Ｖ）トリフルオロメチル、及び（ＶＩ）−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＣＯＲ１２、
（ｊ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｌ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｎ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｏ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｐ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ１及びＡ２は各々独立して
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉｖ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｖ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）ヒドロキシル、及び
（ｉｉｉ）ハロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
（ｄ）−ＣＯＮＲ１０−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯＲ９、及び
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｇ）ヒドロキシ
から選択される）、
（３）−ＣＨ２ＣＲ１３Ｒ１４−、及び
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
ら選択され、ただしＧ１、Ｇ２及びＧ３の２つ以下は−Ｃ（Ｒ５）＝であり；或いは
Ｇ１は
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｎ（Ｒ１０）−
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；或いは、
Ｒ４はＢに連結して、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）フェニル、及び
（６）ベンジル
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖｉ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択される）
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）未置換であるかまたは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換であるかまたは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；或いは
ＲａとＲｂ及びこれらが結合している原子は連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）未置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）ハロ、（ＩＶ）ヒドロキシ、（Ｖ）トリフルオロメチル、及び（ＶＩ）−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、及び
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、または
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
（ここで、前記したアルキルまたはシクロアルキルは未置換であるかまたは独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１〜７個の置換基で置換されている）、及び
（３）未置換であるかまたは独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される）
から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２である］
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むＣＧＲＰが関与する疾患または障害（例えば、偏頭痛）を治療するための薬剤または医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩のＣＧＲＰが関与する疾患または障害（例えば、偏頭痛）を治療するための使用に関する。
【００１４】
本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物を１つ以上の医薬的に許容され得る担体と組み合わせることによるＣＧＲＰが関与する疾患または障害（例えば、偏頭痛）の治療用薬剤または組成物を製造するための本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１５】
本発明の１つの実施形態では、Ｂはフェニルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはチエニルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはピリジニルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはイソキノリニルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはテトラヒドロイソキノリニルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはナフチルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはイソオキサゾリルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはインドリルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはピペリジニルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはテトラヒドロフリルである。本発明の別の実施形態では、Ｂはピペラジニルである。本発明の実施形態では、Ｂはピラゾリルである。本発明の別の実施形態では、Ｂは場合によりオキソで置換されているピロリジニルである。
【００１６】
本発明の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）未置換であるかまたは１〜５個のハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯＲ１２、
（１０）−ＣＯ２Ｒ１２
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１２）−ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ９、
（１３）未置換であるかまたは各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（１４）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、未置換であるかまたは各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているヘテロ環
から選択される。
【００１７】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、原子価が置換を可能にするＢ環の任意の位置で置換され得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は異なる環原子で置換されている。１つの実施形態では、変数Ｒ３ａ及びＲ３ｂはＢ基の同一環原子で置換されている。例えば、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは同一炭素環原子で置換され得、上記した場合により置換されているヘテロ環式基を形成し得る。
【００１８】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ａ１及びＡ２に結合している同一Ｂ原子で置換され得る。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、Ａ１は結合であり、Ａ２は−ＣＨ２−である。本発明の別の実施形態では、Ａ１及びＡ２の両方がＣＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）未置換であるかまたは１〜５個のハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル
から選択される。
【００２０】
本発明の実施形態では、Ａ１は−ＣＨ２−または結合であり、Ａ２は（Ｃ＝Ｏ）である。
【００２１】
本発明の実施形態では、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−ＣＨ２−及び−Ｎ（Ｒ１５）−（ここで、Ｒ６ａ及びＲ１５は本明細書中に定義されている）から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｊは−ＣＨ２−である。本発明の別の実施形態では、Ｊは−Ｎ（Ｒ１５）−（ここで、Ｒ１５は本明細書中に定義されている）である。本発明の更に別の実施形態では、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−（ここで、Ｒ６ａは本明細書中に定義されている）である。
【００２２】
本発明の実施形態では、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒ６ｂは本明細書中に定義されている）から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−である。本発明の別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。本発明の更に別の実施形態では、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−（ここで、Ｒ６ｂは本明細書中に定義されている）である。
【００２３】
１つの実施形態では、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−（ここで、Ｒ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
（ａ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）未置換であるかまたは各々独立して（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ＩＩＩ）ハロ、（ＩＶ）ヒドロキシ、（Ｖ）トリフルオロメチル、及び（ＶＩ）−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される）
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）未置換であるかまたは各々独立して
（ｉ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）未置換であるかまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、及び
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００２４】
１つの実施形態では、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｒ６ａとＲ６ｂ及びこれらが結合している原子は連結して未置換ピリジニル環を形成する。
【００２５】
本発明の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００２６】
本発明の実施形態では、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択され、ただしＧ１、Ｇ２及びＧ３の２つ以下が−Ｃ（Ｒ５）＝であるように選択され、Ｒ５は本明細書中に定義されている。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、Ｇ１は−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択され、−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒に−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され、Ｒ５及びＲ１０は本明細書中に定義されている。
【００２８】
本発明の更に別の実施形態では、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の１つは−Ｎ＝であり、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の残り２つは−Ｃ（Ｈ）＝である。例えば、Ｇ１及びＧ３は−Ｃ（Ｈ）＝であり得、Ｇ２は−Ｎ＝である。
【００２９】
本発明の実施形態では、Ｒ１５は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは各々独立してハロ及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００３０】
本発明の実施形態では、Ｒ１５は水素またはメチルである。
【００３１】
本発明の実施形態では、Ｒ１５はメチルである。
【００３２】
本発明の実施形態では、ｍは１である。本発明の実施形態では、ｎは１である。本発明の実施形態では、ｎは２である。
【００３３】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００３４】
【化３】
0005511657.tif 000004
（式中、変数Ａ１、Ａ２、Ｂ及びＲ４は本明細書中に記載されている通りである）
を有する化合物の亜属及びその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明はまた、式（ＩＩ）を有する化合物を含む医薬組成物、並びに式（ＩＩ）を有する化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防または治療における使用に関する。
【００３５】
本発明はまた、式（ＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むＣＧＲＰが関与する疾患または障害（例えば、偏頭痛）の治療用薬剤または医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた、例えばＣＧＲＰが関与する疾患または障害（例えば、偏頭痛）の治療用医薬品において使用するための式（ＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００３７】
本発明は更に、式（ＩＩ）を有する化合物を１つ以上の医薬的に許容され得る担体と組み合わせることによるＣＧＲＰが関与する疾患または障害（例えば、偏頭痛）の治療用薬剤または組成物を製造するための本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００３８】
式（ＩＩ）を有する化合物の１つの実施形態では、Ｂはフェニルである。別の実施形態では、Ｂはチエニルである。別の実施形態では、Ｂはピリジニルである。別の実施形態では、Ｂはイソキノリニルである。別の実施形態では、Ｂはテトラヒドロイソキノリニルである。別の実施形態では、Ｂはナフチルである。別の実施形態では、Ｂはイソオキサゾリルである。別の実施形態では、Ｂはインドリルである。別の実施形態では、Ｂはピペリジニルである。別の実施形態では、Ｂはテトラヒドロフリルである。別の実施形態では、Ｂはピペラジニルである。別の実施形態では、Ｂはピラゾリルである。別の実施形態では、Ｂは場合によりオキソで、置換されているピロリジニルである。
【００３９】
式（ＩＩ）を有する化合物の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）未置換であるかまたは１〜５個のハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯＲ１２、
（１０）−ＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１２）−ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ９、
（１３）未置換であるかまたは各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（１４）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され未置換であるかまたは各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているヘテロ環
から選択される。
【００４０】
式（ＩＩ）を有する化合物の実施形態では、Ａ１は結合であり、Ａ２は−ＣＨ２−である。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、Ａ１及びＡ２の両方がＣＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（ａ）水素、及び
（ｂ）未置換であるかまたは１〜５個のハロまたはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル
から選択される。
【００４２】
式（ＩＩ）を有する化合物の実施形態では、Ａ１は−ＣＨ２−または結合であり、Ａ２は（Ｃ＝Ｏ）である。
【００４３】
式（ＩＩ）を有する化合物の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００４４】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）を有する化合物の具体的実施形態は本明細書中に実施例１〜４２として記載されている。
【００４５】
上記した構造またはサブ構造の１つ以上に同一呼称を有する複数の置換基が挙げられている場合には各変数は各々同様に呼称されている変数と同一でも異なっていてもよい。例えば、Ｒ９は式Ｉを有する特定の配置において複数回挙げられており、式Ｉ中のＲ９の各例は独立してＲ９で定義されているサブ構造のいずれでもよい。本発明は、各Ｒ９が所与の構造配置について同一でなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造またはサブ構造中に複数回現れる変数に関しても当てはまる。
【００４６】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると考えられる。
【００４７】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は当業界で公知のように本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより達成され得る。絶対立体化学は、所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００４８】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応は多くの場合エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物は当業界で公知であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得る。
【００４９】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成により得られ得る。
【００５０】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００５１】
本発明は、１つ以上の水素原子が重水素で置換されている式Ｉ及びＩＩを有する化合物を包含する。
【００５２】
式Ｉ及びＩＩで定義されている化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えは、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト体）を含めた化合物はヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール体）を形成すべく互変異性を受け得る。ケト体及びエノール体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。
【００５４】
本明細書中で使用されている「アルキル」は、炭素−炭素二重結合も三重結合も持たない線状または分岐状構造を意味すると意図される。よって、Ｃ１−６アルキルは、該基が線状または分岐状配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するとして同定するように定義されており、Ｃ１−６アルキルの具体例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、その一部及び全部が３個以上の原子を有する環を形成しているアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは直接共有結合の存在を同定すると定義される。
【００５５】
本明細書中で使用されている「アリール」は、各環が最高７個の員を有し、少なくとも１つの環が芳香族である安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
【００５６】
記載されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和であり、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉからなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成されている安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式ヘテロ環式環系を表し、前記した窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、前記窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環をヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。
【００５７】
本明細書中で定義されているヘテロ環式基が置換されている場合、置換基は置換を可能にする原子価を有しているヘテロ環式基の環炭素原子または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合し得る。また、ヘテロ環式基が本明細書中に置換基として定義されている場合、結合ポイントは置換を可能にする原子価を有しているヘテロ環式基の環炭素原子または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）であり得る。
【００５８】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシのような用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐状及び環状配置のアルコキシ基を含む。その例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００５９】
フレーズ「医薬的に許容され得る」は、しっかりした医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症を呈することなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比で釣り合う化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すために本明細書中で使用されている。
【００６０】
本明細書中で使用されている「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成することにより修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容され得る塩の例には塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機塩；等が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、前記した慣用の非毒性塩には無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩；及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から製造される塩が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸や有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。本発明の１つの態様では、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸の塩である。本明細書中で使用されている場合、式Ｉを有する化合物への言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００６２】
本発明の化合物は、有効量の当該化合物を投与することを含むＣＧＲＰ受容体の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）におけるＣＧＲＰ受容体の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、患者に対して治療有効量のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物を投与することを含む前記患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の治療、コントロール、回復またはリスク軽減方法に関する。
【００６４】
本発明は更に、本発明の化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用薬剤の製造方法に関する。
【００６５】
本発明の方法で治療される被験者は通常、ＣＧＲＰ受容体活性を拮抗したい哺乳動物、例えば男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。本明細書中で使用されている用語「治療」は、挙げられている状態の特に前記疾患または障害の素因を有する患者における治療及び予防または予防的治療の両方を指す。
【００６６】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００６７】
本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、プロドラッグは、インビボで所要の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、具体的に開示されている化合物、または具体的に開示されていないかもしれないが患者に投与した後インビボで具体的化合物に変換する化合物を用いた本明細書中に記載されている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての一般的方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物を生体環境に導入すると生ずる活性物質を含む。
【００６８】
本発明の化合物のＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の抑制及びＣＧＲＰ受容体の機能性拮抗を以下のように調べた。
【００６９】
未変性受容体結合アッセイ
１２５Ｉ−ＣＧＲＰのＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体に対する結合は本質的にＥｄｖｉｎｓｓｏｎら（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１５，３９−４４に記載されているように実施した。簡単に説明すると、膜（２５μ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］（１ｍｌ）中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、予め０．５％  ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いてカウントした。データ分析はプリズムを用いて実施し、Ｋｉはチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０８）を用いて測定した。
【００７０】
組換え受容体
ヒトＣＬ受容体（ジェンバンク寄託番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。ヒトＲＡＭＰ１（ジェンバンク寄託番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌ  ストレプマイシンを補充した４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭ  グルタミンを含むＤＭＥＭにおいて培養し、３７℃及び湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中で０．１％  ＥＤＴＡを含む０．２５％  トリプシンで処理することにより細胞を継代培養した。７５ｃｍ２  フラスコにおいて１０ｕｇのＤＮＡに３０ｕｇのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をコトランスフェクトすることにより安定な細胞株を作成した。ＣＬ受容体及びＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつコトランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後、細胞を希釈し、翌日選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌ  プロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて１回細胞沈着することによりクローン細胞株を作成した。細胞増殖のために増殖培地を１５０ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌ  プロマイシンに調節した。
【００７１】
組換え受容体結合アッセイ
組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収集緩衝液中で収集した。細胞懸濁液を実験室ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収集緩衝液＋２５０ｍＭ  スクロース中に再懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、２０ｕｇの膜を１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＣＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ＢＳＡ）（１ｍｌ）中、室温で３時間インキュベートした。予め０．０５％  ポリエチレンイミンでブロックした９６ウェルのＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてカウントした。非特異的結合を測定し、データ分析は以下の式に対して結合ＣＰＭデータをフィッティングさせる非線形最小二乗法を用いることにより求めた見かけ解離定数（Ｋｉ）を用いて実施した。
【００７２】
【数１】
0005511657.tif 000005
上記式中、Ｙは観察された結合ＣＰＭであり、Ｙｍａｘは総結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大抑制％であり、％Ｉｍｉｎは最小抑制％であり、放射標識はプローブであり、ＫｄはＨｏｔ飽和実験より求めた受容体に対する放射リガンドについての見かけ解離定数である。
【００７３】
組換え受容体機能アッセイ
細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆したプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において完全増殖培地中で８５，０００細胞／ウェルで平板培養し、アッセイ前〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄した後、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）において３７℃及び湿度９５％で阻害剤と一緒に３０分間インキュベートした。細胞にイソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。細胞にヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＣＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に従って２段階アッセイ手順を用いるｃＡＭＰ測定のためにプロセシングした。用量応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値を式
ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ
（ここで、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝屈曲点、ｂ＝勾配）
により規定される４パラメーターロジスティックフィットから求めた。
【００７４】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有しており、通常ＫｉまたはＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。この結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。
【００７５】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬物となる。
【００７６】
本発明の化合物は、１つ以上の以下の状態または疾患、すなわち頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性の顔面潮紅；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防され得る他の状態；の治療、予防、回復、コントロールまたはリスク軽減において使用される。偏頭痛や群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【００７７】
本発明の化合物は、式ＩまたはＩＩを有する化合物または他の薬物が使用され得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、回復またはリスク軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で式ＩまたはＩＩを有する化合物と同時または順次投与され得る。式ＩまたはＩＩを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び式ＩまたはＩＩを有する化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式ＩまたはＩＩを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物及び他の活性成分は各成分を単独で使用する場合よりも低い用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式ＩまたはＩＩを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが包含される。
【００７８】
例えば、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例：スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例：ＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例：ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例：ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤（例：イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダプ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジンまたはスルファサラジン等のような化合物）；またはグルココルチコイドと一緒に使用され得る。また、本発明の化合物は鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スルフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと一緒に投与され得る。
【００７９】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド及びクロロアゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカムプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素抑制剤または一酸化窒素合成抑制剤と一緒に使用され得る。
【００８０】
また、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネルブロッカー、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５；シグマ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と一緒に使用され得る。
【００８１】
また、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴットアルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチルセルギドと一緒に使用され得る。
【００８２】
加えて、本発明の化合物はβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロロペラジン；神経遮断剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロロペラジン、クロロプロマジン及びクエチアピン；抗けいれん剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム；降圧剤、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例：ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例：リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）；或いはＡ型またはＢ型ボツリヌス毒素と一緒に使用され得る。
【００８３】
本発明の化合物は増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロフィルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン；鎮咳剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；プロカイネティック剤、例えばメトクロプラミドまたはドムペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメサジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはシュウドエフェドリンと一緒に使用され得る。本発明の化合物を制吐剤と一緒に使用してもよい。
【００８４】
特に好ましい実施態様では、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（具体的には、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン）及び他のセロトニンアゴニスト；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（具体的には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）と一緒に使用される。
【００８５】
上記した組合せは、本発明の化合物と１つの他の活性化合物の組合せのみならず、本発明の化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスク軽減に使用される他の薬物と一緒に使用され得る。これらの他の薬物は通常使用されているルート及び量で、本発明の化合物と同時または順次投与され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【００８６】
本発明の化合物：他の活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明の化合物を別の物質と組み合わせるとき、本発明の化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００８７】
上記組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に同一または異なる投与ルートを介して投与してもよい。
【００８８】
本発明の化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは一緒に各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するために効果的である。
【００８９】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は通常投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気の経過または状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【００９０】
活性成分を含有する医薬組成物は錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、溶液剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口用に適した形態をとり得る。経口用に意図されている組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために前記組成物に甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を配合してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長時間にわたり持続作用を与えるために公知の技術によりコーティングを被せてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。米国特許第４，２５６，１０５号明細書、同第４，１６０，４５２号明細書及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によりコーティングして、制御放出用浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。即時放出用に経口錠剤、例えばファーストメルトタブレットまたはウェファー、即効性タブレットまたは即溶解性フィルムも製剤化され得る。
【００９１】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤；または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９２】
水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）である。分散または湿潤剤は天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液剤は１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含有し得る。
【００９３】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。この油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）も含有し得る。上品な経口製剤を提供するために上記したような甘味剤及び着香剤を配合してもよい。抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより上記組成物を保存することができる。
【００９４】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を与える。適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルション剤の形態もとり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油またはアラキス油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルション剤も甘味剤及び着香剤を含み得る。
【００９６】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤をも含み得る。
【００９７】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は、上に挙げた適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）でもあり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、注射剤の製造には脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【００９８】
本発明の化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。前記材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００９９】
局所用に、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用される。局所適用のために、経皮パッチも使用され得る。
【０１００】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、上記した病的状態の治療に通常使用されている本明細書中に挙げられている他の治療活性化合物を含み得る。
【０１０１】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要する状態の治療、予防、コントロール、回復またはリスク軽減において、適切な用量レベルは通常約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日であり、これを１回でまたは複数回で投与し得る。適当な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内での用量は０．０５〜０．５、０．５〜５、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のためには、治療対象の患者に対する用量を症状に合わせて調節するために組成物は１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は１日１〜４回のレジメンで投与され得、または１日１〜２回投与され得る。
【０１０２】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛、或いは本発明の化合物が適応される他の疾患を治療する、予防する、コントロールする、回復させるまたはリスクを軽減させる際、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量で投与したときに通常満足する結果が得られ、この用量を１日１回用量として、１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で投与する。多くの大型の哺乳動物に対する１日総用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合の１日総用量は通常約７〜約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療効果が得られるように調節され得る。
【０１０３】
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存すると理解されたい。
【０１０４】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知であるかまたは本明細書中に説明されている手順に従って製造される。
【０１０５】
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質、試薬及び一般的な合成手順を用いて以下のスキーム及び具体的実施例またはその改変に従って容易に製造され得る。これらの反応において、当業者に公知であるが詳細に記述されていない別のものを用いることもできる。本発明において特許請求されている化合物の一般的製造方法は以下のスキームにてらして当業者には容易に理解され、認識され得る。
【０１０６】
代表的なヘテロ環式酸中間体の合成をスキーム１に示す。各種置換基を有する関連中間体は適当に置換されている出発物質を使用することにより、または当業界で公知の方法により所望するように中間体及び／または最終生成物を誘導体化することにより製造され得る。公知のピリジンジエステル１［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４６，５８１］はホウ水素化リチウムを用いて対応のジオール２に還元され得る。このジオールは、ＴＨＦ中で三臭化リンと反応させることによりジブロミド３に変換され得る。７−アザインドール（４）を各種保護基、例えばスキーム１に示す２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護してもよい。５をＭａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ［（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８，４０２７］の方法に従ってピリジンヒドロプロミドパーブロミドで処理すると、ジブロモアザオキシインドール６が得られ、これを亜鉛と反応させることにより対応のアザオキシインドール７に還元し得る。７のジブロミド３を用いる主要アルキル化はＤＭＦ中、炭酸セシウムを用いて実施され、こうしてスピロアザオキシインドール８が得られる。このアルキル化反応において各種の他の塩基及び溶媒が使用され得、ここに示したジブロミド以外の他のアルキル化剤を使用すると、他の生成物が得られ得る。化合物８を還流下で水性ＨＣｌで処理すると、ニトリルの加水分解と同時にアザオキシインドールの脱保護が生じて、主要な酸中間体９が得られる。スキーム１に示す方法は７のようなアザオキシインドールに限定されず、対応するスピロ化合物を得るために各種の適当に保護されているヘテロ環式系に適用され得る。
【０１０７】
【化４】
0005511657.tif 000006
【０１０８】
スキーム１中の化合物９のような主要なカルボン酸中間体を当業者に周知の技術を用いて分割すると、純粋なエナンチオマーが生ずる。例えば、適当中間体をキラルカラムを用いるクロマトグラフィーにかけると、個々の立体異性体が得られ得る。分割は、ジアステレオマー塩の分別結晶のような他の方法によっても実施され得、他の合成中間体または最終生成物に対して実施され得る。或いは、主要中間体の不斉合成を使用すると、エナンチオマー的に富化された最終生成物が得られ得る。
【０１０９】
主要カルボン酸中間体をスキーム２に示すように当業者に周知の技術を用いて更に加工すると、最終アミド生成物が得られ得る。
【０１１０】
【化５】
0005511657.tif 000007
【０１１１】
よって、酸Ａを標準ＥＤＣ−ＨＯＢＴカップリング条件下でアミンＲ’ＮＨ２とカップリングすると、アミドＢが生じ得る。このアミドを合成する際に他の標準カップリング条件（例えば、ＰｙＢＯＰのような別のカップリング試薬の使用、または酸無水物または酸クロリドとしてのカルボン酸の活性化）を使用してもよい。
【０１１２】
本発明の化合物を製造するために使用されるアミン（Ｒ’ＮＨ２）の多くは容易に入手できる。これらは市販業者から入手でき、または当業者に公知であり、化学文献に記載されている方法により合成され得る。
【０１１３】
アミン中間体の幾つかはスキーム３及び４に概説されているように製造され得る。スキーム３に示すように、公知のグルタミン酸誘導アルデヒド１５（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，３３８１−３３９４）にニトロメタンを付加した後、その場で除去すると、ニトロオレフィン１６が生ずる。ボロン酸誘導体または類似の均等物を介するアリール基の付加は、キラルリガンド−Ｒｈ触媒作用により立体選択的になされ得る。ニトロ還元と同時にベンジルエステルを加水分解すると、アミノ酸１８が生ずる。標準条件下で閉環した後、１つのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去すると、ラクタム２０が得られる。１８のような中間体はスキーム４に示すように更に加工され得る。
【０１１４】
【化６】
0005511657.tif 000008
【０１１５】
或いは、アミノ酸１８を還元によりまたはＳＮ２置換によりアルキル化すると、２２のような中間体が生ずる（スキーム４）。標準条件下で閉環した後保護基を除去すると、ラクタム２４が得られる。
【０１１６】
【化７】
0005511657.tif 000009
【０１１７】
縮合イミダゾールはスキーム５に示すように製造される。チオアミド２５を塩化水銀（ＩＩ）の存在下で各種アミノアルコール２６と反応させると、アミジン２７が生ずる。このアルコールを酸化し、同時にデス・マーチン・ペルヨージナンまたはジクロム酸ピリジニウムを用いて閉環すると、最終的に一般式を有するイミダゾール２８が得られる。
【０１１８】
【化８】
0005511657.tif 000010
【０１１９】
トリアゾール誘導体はスキーム６に示すように製造される。チオアミド２５にヒドラジンを付加すると、対応のヒドラジド２９が生ずる。各種のカルボン酸または酸クロリドを標準条件下でカップリングにかけると、閉環後所望の縮合トリアゾール３０が得られる。
【０１２０】
【化９】
0005511657.tif 000011
【０１２１】
幾つかの場合には、最終生成物Ｂ（スキーム２）は例えば置換基を操作することにより更に修飾され得る。これらの操作には、いずれにも当業者に通常公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１２２】
幾つかの場合には、上記反応スキームを実施する順序は、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を避けるために変更してもよい。
【０１２３】
以下の実施例は本発明がより十分に理解されるように提示されている。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を限定するものと決して解釈してはならない。
【０１２４】
中間体１
【０１２５】
【化１０】
0005511657.tif 000012
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７モル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１６．２ｇ，０．４０４モル）を２５分間かけて少しずつ添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４モル）を１５分間かけてゆっくり添加した。１時間後、反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１２６】
ステップＢ：３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む溶液をピリジンヒドロブロミドパーブロミド（２７７ｇ，０．８６７７モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む懸濁液に３０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を頭上攪拌機を用いて周囲温度で攪拌すると、２つの層が生じた。６０分後、反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液のｐＨは５〜６）、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液をシリカプラグを介して濾過し、プラグから暗赤色が完全に溶出されるまでＣＨ２Ｃｌ２で溶離させた。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１２７】
ステップＣ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４モル）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍＬ）中に含む溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４モル）を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈殿が生じた。両層をセライトパッドを介して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１２８】
中間体２
【０１２９】
【化１１】
0005511657.tif 000013
（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸塩酸塩
ステップＡ：４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
６−シアノピリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル（２．００ｇ，９．０８ミリモル）［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４６，５８１］をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に含む溶液にホウ水素化リチウム（４．５４ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液，９．０８ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をゆっくり添加した後、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→８５：１５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１３０】
ステップＢ：４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＡからの４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ，４．５７ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中の三臭化リン（１．６１ｇ，５．９４ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）をゆっくり添加し、クエンチした混合物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→２７：７５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１３１】
ステップＣ：（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
ステップＢからの４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７２９ｍｇ，２．５２ミリモル）及び１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６６５ｍｇ，２．５２ミリモル，中間体１に記載されている）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（２．４６ｇ，７．５５ミリモル）を５分間かけて少しずつ添加した。２時間後、酢酸（０．１５ｍＬ）を添加し、混合物を容量約２５ｍＬまで濃縮した後、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水性層を更にＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０１３２】
ステップＤ：（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸塩酸塩
ステップＣからの（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（６．１０ｇ，１５．５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液に３Ｎ  水性ＨＣｌ（３６０ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮乾固した。残渣を３Ｎ  水性ＨＣｌ（３６０ｍＬ）中に再溶解し、１８時間還流加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮乾固して、標記化合物を後続ステップで使用するのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１３３】
中間体４
【０１３４】
【化１２】
0005511657.tif 000014
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−ｌ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ（５０．０ｇ，１４８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，８９ｍＬ，１１８ミリモル）を滴下漏斗を介して１滴ずつ添加した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮した。この残渣をＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）で希釈し、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４８．５ｇ，２２２ミリモル）を添加した後、ＤＭＡＰ（１８．１ｇ，１４．８ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→４０：６０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ−Ｃ１０Ｈ１５Ｏ４）。
【０１３５】
ステップＢ：（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘキサ−５−エン酸ベンジル
ステップＡからのＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル（４８．２ｇ，１０６．８ミリモル）をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃で攪拌し、ここにＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍ，１３３ｍＬ，１３３ミリモル）を内部温度が−６５℃を超えないようにゆっくり添加した。１５分後、追加のＤＩＢＡＬ（２０ｍＬ，２０ミリモル）を添加した。更に２０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度まで加温し、３０分間攪拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ及びＨ２Ｏで希釈し、層を分離し、水性相を更なるＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（２×）、次いでブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｄ−ノルバリン酸ベンジルが生じた。この物質をトルエン（３１０ｍＬ）中に溶解し、ニトロメタン（５７．１ｍＬ，１．０５モル）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．３ｍＬ，１０．５ミリモル）を０℃で添加した。３０分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、メタンスルホニルクロリド（１２．２ｍＬ，１５８ミリモル）を添加した後、０℃でトリエチルアミン（２２．０ｍＬ，１５８ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度まで加温した。１時間後、追加のメタンスルホニルクロリド（３ｍＬ，３９ミリモル）及びトリエチルアミン（５．５ｍＬ，３９ミリモル）を添加した。混合物を更に３０分間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ及び水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。相を分離し、水性層を更にＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３６】
ステップＣ：（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル
ステップＢからの（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘキサ−５−エン酸ベンジル（３４．０ｇ，７３．２ミリモル）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２８．９ｇ，１８３ミリモル）及び水（４．６２ｍＬ，２５６ミリモル）をジオキサン（２４０ｍＬ）中に含む溶液をアルゴンを用いて１５分間脱ガスした。この溶液に炭酸水素ナトリウム（３．０８ｇ，３６．６ミリモル）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１．２８ｇ，２．０５ミリモル）及びアセチルアセタナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．４７２ｇ，１．８３ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２分間攪拌した後、３５℃に加熱した。４時間後、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（２５５ｍｇ，０．４１ミリモル）及びアセチルアセタナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（９４ｍｇ，０．３６ミリモル）を添加した。更に２時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水性ＮａＨＣＯ３に分配した。水性層を追加分のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５→４０：６０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ−Ｃ１０Ｈ１５Ｏ４）。
【０１３７】
ステップＤ：（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン
ステップＣからの（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル（１５．５ｇ，２６．８ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ）をＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）中に含む混合物を５５ｐｓｉで１８時間水素化した。追加分の１０％  Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）を添加し、反応混合物を５５ｐｓｉで更に１８時間水素化した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋１）。
【０１３８】
ステップＥ：（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＤからの（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（２２．０ｇ，４８．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ（１１．０ｇ，５７．６ミリモル）及びＨＯＡＴ（３．２７ｇ，２４．０ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（１０．０ｍＬ，７２．０ミリモル）を添加した。１時間後、水性ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９０：１０で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）。
【０１３９】
ステップＦ：（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＥからの（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０１ｍｇ，０．８８４ミリモル）をＤＭＦ（７ｍＬ）中に含む溶液に−３５℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，７０．７ｍｇ，１．０６ミリモル）を添加した。１５分後、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．３１４ｍＬ，１．９１ミリモル）を添加し、−３５℃で攪拌し続けた。３０分後、追加の水素化ナトリウム（２７ｍｇ，０．４０ミリモル）及びトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．１４０ｍＬ，０．８５ミリモル）を添加した。２時間後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（３×）及びブラインで順次洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７０：３０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１４０】
ステップＧ：（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
ステップＦからの（３Ｒ，６Ｓ）−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ，０．３２０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に含む溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２．５ｍＬ）を添加した。３０分後、溶液を真空中で濃縮し、トルエン（２×）と共沸させた。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。
【０１４１】
中間体５
【０１４２】
【化１３】
0005511657.tif 000015
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルアゼパン−２−オン
本質的に中間体４の製造について概説されている手順に従って、ただしトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルの代わりにヨードメタンを用いて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）。
【０１４３】
中間体６
【０１４４】
【化１４】
0005511657.tif 000016
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オントリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（０．５６９ｇ，１．２４ミリモル，中間体４に記載されている）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（０．２０２ｇ，１．８６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１３ｍＬ，４．１０ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に含む混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した後、ＥＤＣ（０．３５８ｇ，１．８７ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．２５２ｇ，１．８７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ，３．７３ミリモル）を添加した。生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→６５：３５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋１）。
【０１４５】
ステップＢ：（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オントリフルオロ酢酸塩
ステップＡからの［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９５ｇ，０．１８５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含む溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３ｍＬ）を添加した。１時間後、溶液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）。
【０１４６】
中間体７
【０１４７】
【化１５】
0005511657.tif 000017
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７９ｇ，１４．１ミリモル，中間体４に記載されている）をトルエン（２５０ｍＬ）中に含む懸濁液にローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（２．９０ｇ，７．１８ミリモル）を添加し、混合物を９０℃に加熱した。１時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０→８５：１５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製した。更に、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８０：２０→７０：３０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）。
【０１４８】
中間体８
【０１４９】
【化１６】
0005511657.tif 000018
｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡ：［（２Ｚ，３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝イミノ）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（３Ｒ，６５）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．４２１ミリモル，中間体７に記載されている）及び２−アミノ−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（５６９ｍｇ，３．３６７ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に６０℃で塩化水銀（ＩＩ）（１４９ｍｇ，０．５４７ミリモル）を添加した。１０分後、反応物を周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋１）。
【０１５０】
ステップＢ：｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの粗な［（２Ｚ，３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝イミノ）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．４０７ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に含む溶液にジクロム酸ピリジニウム（７６５ｍｇ，２．０３５ミリモル）を添加した。周囲温度で７０時間後、混合物を濾過し、濃縮した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋１）。
【０１５１】
中間体９〜１０
本質的に中間体２に概説されている手順に従って、表１にリストされている化合物を製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載されている方法に従って合成され、または有機合成の当業者により容易に合成された。
【０１５２】
【表１】
0005511657.tif 000019
【０１５３】
中間体１１
【０１５４】
【化１７】
0005511657.tif 000020
２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オール
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ，０．７１２ミリモル）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に含む溶液に濃硫酸（０．３３５ｍＬ，５．７０ミリモル）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。２．５時間後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。
【０１５５】
中間体１２
【０１５６】
【化１８】
0005511657.tif 000021
２−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］−１−メチルエトキシ｝エタノール
本質的に中間体１１の製造について概説されている手順に従って、ただしＨ２Ｏの代わりにエチレングリコールを用いて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋１）。
【０１５７】
中間体１３
【０１５８】
【化１９】
0005511657.tif 000022
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡ：（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４６ｍｇ，１．５３ミリモル）をメタノール（２５ｍＬ）中に含む溶液にヒドラジン一水和物（２．２３ｍＬ，４６．０ミリモル）を添加した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１）。
【０１５９】
ステップＢ：（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４８ｍｇ，１．５５ミリモル）、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（０．２０５ｍＬ，２．３２ミリモル）、ＥＤＣ（３５６ｍｇ，１．８６ミリモル）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２５３ｍｇ，１．８６ミリモル）をジクロロメタン（５５ｍＬ）中に含む溶液にトリエチルアミン（０．２５９ｍＬ，１．８６ミリモル）を添加した。１８時間後、飽和水性ＮａΗＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→９６：４の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）。
【０１６０】
中間体１４〜１５
本質的に中間体１３に概説されている手順に従って、表２にリストされている化合物を製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載されている方法に従って合成され、または有機合成の当業者により容易に合成された。
【０１６１】
【表２】
0005511657.tif 000023
【０１６２】
実施例１
【０１６３】
【化２０】
0005511657.tif 000024
Ｎ−（イソキノリン−４−イルメチル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
（イソキノリン−４−イルメチル）アミン二塩酸塩（２０ｍｇ，０．０８７ミリモル）、（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸塩酸塩（２８ｍｇ，０．０８７ミリモル，中間体２に記載されている）、ＥＤＣ（２５ｍｇ，０．１３０ミリモル）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ，０．１３０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ，０．３４６ミリモル）の混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより直接精製した。純粋な生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１６２１；計算値（Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ２）ｍ／ｚ＝４２２．１６１２。
【０１６４】
実施例２〜４２
本質的に実施例１に概説されている手順に従って、表３にリストされている化合物を製造した。必要なアミンは市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載されている方法に従って合成され、または有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの場合には、簡単な保護基戦略を用いた。
【０１６５】
【表３】
0005511657.tif 000025
0005511657.tif 000026
0005511657.tif 000027
0005511657.tif 000028
【０１６６】
具体的エナンチオマー及びジアステレオマーが上記実施例及び中間体に記載されているが、反応条件及び試薬に修飾を加える（非限定例として、出発物質に対して反対のキラルを用いる；別の触媒；試薬に対して反対のキラルを用いる；キラル分割後に別のエナンチオマーまたはジアステレオマーを使用するための選択が挙げられる）と代替のエナンチオマー及びジアステレオマーが得られ、これらのすべてが本発明の趣旨及び範囲に含まれることを当業者は十分に理解している。
【０１６７】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。例えば、上記した本発明の化合物を用いる適応症に対する治療対象の哺乳動物の応答性が異なる結果として本明細書中に上記した具体的用量以外の有効量を適用してもよい。また、観察された具体的薬理応答は、選択した特定の活性化合物または医薬用担体の存在の有無、使用する製剤のタイプ及び投与モードに従って及びこれらに応じて異なり得、結果の予想される違いまたは差は本発明の目的及びプラクティスに従って考えられる。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は合理的に広く解釈されると意図される。