(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005406725.tif 000017
〔式中、
Ｘ１は、ＮＨであり；
Ｘ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ３−１０シクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、または３員ないし１０員のヘテロシクリル（ここで、該Ｒ１は、所望により０−５個のＪ１で置換されていてよい。）であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、またはＣ３−１０シクロ脂肪族（ここで、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、所望によりかつ独立して、０−５個のＪ２およびＪ３でそれぞれ置換されていてよい。）であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される０−４個のヘテロ原子を含む、３ないし８員の飽和もしくは部分的不飽和単環式環（Ｒ２およびＲ３により形成される該単環式環は、所望により０−４個のＪ２３で置換されていてよい。）を形成し；
Ｒ４は、Ｃ３−１０シクロ脂肪族であり；かつ、Ｒ４は、所望により０−５個のＪ４で置換されていてよく；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｌは、結合であり；
Ｊ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｑまたは−Ｚ−Ｑであるか；または、２個のＪ１は一体となって、所望により＝Ｏを形成していてよく；
Ｚは、所望により−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−のうち０−３個で置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり；各Ｚは、所望により０−２個のＪＺで置換されていてよく；
Ｑは、Ｈ；Ｃ１−６脂肪族；Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される０−３個のヘテロ原子を有する、３ないし８員の芳香族性または非芳香族性単環式環；または、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の芳香族性または非芳香族性二環式環系であり；各Ｑは、所望により０−５個のＪＱで置換されていてよく；
Ｊ２およびＪ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、または−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｖ１であり；ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｖ１は、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ”、ＳＨ、ＳＲ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ”、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ”、ＣＯＮＲ”２、ＯＣＯＲ”、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＲ”、ＯＣＯＮ（Ｒ”）２、ＮＨＣＯＲ”、ＮＲ”ＣＯＲ”、ＮＨＣＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ”、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＲ”ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＮ（Ｒ”）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ”、ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、ＮＨＳＯ２Ｒ”、またはＮＲ”ＳＯ２Ｒ”であるか；
または、Ｖ１は、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、５ないし６員のヘテロアリール、または３ないし６員のヘテロシクリルから選択される環状基（ここで、該環状基は、所望により０−３個のＪＶで置換されていてよい。）であり；
Ｒ”は、非置換Ｃ１−４脂肪族であるか；
または、同一原子に結合した同じＪ２およびＪ３の２個は、一体となって、所望により＝Ｏを形成していてよく；
ＪＺおよびＪＶは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり；
ＪＱ、Ｊ４およびＪ２３は、それぞれ独立して、Ｍまたは−Ｙ−Ｍであり；
Ｙは、それぞれ独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族、または所望により−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−のうち０−３個で置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｍは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、３ないし６員のヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＨＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＲ’ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’またはＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であり；
ＲはＨであるか、または非置換Ｃ１−６脂肪族であり；そして
Ｒ’は、非置換Ｃ１−６脂肪族であるか；または、２個のＲ’基は、それらが結合する原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される０−１個のヘテロ原子を有する、非置換３ないし８員の飽和または部分的不飽和単環式環を形成する。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは所望により置換されていてよい５員ないし１０員のヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ６−１０アリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＨまたはＣＯ２Ｒである、請求項１−３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３のうち１個が、Ｈであり、他が、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族または所望により置換されていてよいＣ３−８シクロ脂肪族である、請求項１−４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが結合であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは所望により置換されていてよい５−１０員のヘテロアリールであり；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、またはＣ３−１０シクロ脂肪族；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、所望により０−５個のＪ２およびＪ３でそれぞれ置換されていてよいか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により置換されていてよい３ないし６員の飽和または部分的不飽和単環式環を形成していてよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｊ２およびＪ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、または−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｖ１であり；ここで、
ｎが、０または１であり；
Ｖ１が、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ”、ＳＨ、ＳＲ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ”、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ”、ＣＯＮＲ”２、ＯＣＯＲ”、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＲ”、ＯＣＯＮ（Ｒ”）２、ＮＨＣＯＲ”、ＮＲ”ＣＯＲ”、ＮＨＣＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ”、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＲ”ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＮ（Ｒ”）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ”、ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、ＮＨＳＯ２Ｒ”、またはＮＲ”ＳＯ２Ｒ”であり；
Ｒ”が、非置換Ｃ１−４脂肪族であるか；
または、同一原子に結合した同じＪ３およびＪ４の２個が、一体となって、所望により＝Ｏを形成していてよい、
請求項１−６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物：
【化２】
0005406725.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１−８のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、組成物。
【請求項１０】
タンパク質キナーゼ活性の阻害用の医薬を製造するための、請求項１−８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
該タンパク質キナーゼがＰＬＫ１である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
生物学的サンプルと請求項１−８のいずれか一項記載の化合物を接触させることを含む、該生物学的サンプルにおけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法。
【請求項１３】
該タンパク質キナーゼがＰＬＫ１である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害、または免疫学的に仲介される障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１−８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
医薬が、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨破壊障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される付加的治療剤をさらに含み、
ａ）該付加的治療剤が処置される疾患に適当であり；かつ、
ｂ）該付加的治療剤が請求項１−８のいずれか一項記載の化合物と共に単回投与量形態として、または該化合物とは別に複数回投与量形態の一部として投与されるものである、
請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしくは膵臓癌から選択される癌の処置用の医薬を製造するための、請求項１−８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
癌の処置用の医薬を製造するための、請求項１−８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
参考文献
本出願は、２００６年１２月１４日出願の米国特許出願番号６０／８７４，８７８に優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
新規治療剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解により非常に促進されている。重点的研究の対象となった酵素の１つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の１つの大きなファミリーを構成している（Hardie, G and Hanks, S.  The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995参照）。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存により、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼが類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含んでいる。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりいくつかのファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。いくつかの配列モチーフは、概してこれらのキナーゼファミリーの各々に相当することが確認されている（例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576−596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407−414; Hiles et al, Cell 1992, 70, 419−429; Kunz et al, Cell 1993, 73, 585−596; Garcia−Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352−2361を参照）。
【０００５】
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのリン酸基の転位を行うことにより細胞内のシグナル伝達を仲介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御することができる分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激およびその他の刺激に応答して誘発される。このような刺激の例としては、環境および化学ストレスシグナル（例えば、ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−ａ）、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、生存、ならびに細胞周期の制御に関係する１以上の細胞応答に影響を与え得る。
【０００６】
多くの疾患が上記のようなタンパク質キナーゼ仲介事象により誘発される異常な細胞応答と関連している。これらの疾患として、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すため、医化学分野で相当な努力がなされてきた。
【０００７】
Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、酵母からヒトまでの種で高度に保存されているセリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する（Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24;248−259に総説）。該ＰＬＫキナーゼは、有糸分裂の開始および進行の制御を含む、細胞周期における複数の役割を有する。
【０００８】
ＰＬＫ１は、最も特徴づけられたＰＬＫファミリーメンバーである。ＰＬＫ１は広範囲で発現し、高い有糸分裂指数を有する組織に最も多い。ＰＬＫ１のタンパク質レベルは有糸分裂中に上昇し、極大となる(Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086−21091)。報告されているＰＬＫ１の基質は、有糸分裂の開始および進行を制御することが知られている全ての分子であり、ＣＤＣ２５Ｃ、サイクリンＢ、ｐ５３、ＡＰＣ、ＢＲＣＡ２およびプロテアソームが含まれる。ＰＬＫ１は多くの癌種で上方制御され、それらの発現レベルは疾患の重篤度と相関する(Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729−740)。ＰＬＫ１は癌遺伝子であり、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を形質転換することができる(Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397−405)。ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、抗体のマイクロインジェクション、またはＰＬＫ１のドミナントネガティブ構築物の細胞へのトランスフェクションによるＰＬＫ１の枯渇または阻害は、インビトロでの腫瘍細胞の増殖および生存力を低下させる(Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698−2704; Liu, X et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789−5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596−4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701−1713)。ＰＬＫ１が枯渇している腫瘍細胞は紡錘体チェックポイントが活性化されており、紡錘体形成、染色体アライメントおよび分離、ならびに細胞質分裂に欠陥がある。生存力の低下はアポトーシス誘導の結果であることが報告されている。これに対して、正常な細胞はＰＬＫ１が枯渇しても生存力を維持することが報告されている。ｓｉＲＮＡまたはドミナントネガティブ構築物の使用によるＰＬＫ１のインビボノックダウンは、異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖阻害または退縮をもたらす。
【０００９】
ＰＬＫ２は主として細胞周期のＧ１期に発現され、間期細胞の中心体に局在する。ＰＬＫ２ノックアウトマウスは正常に発達し、繁殖可能であり、正常な生存率を示すが、野生型マウスよりも２０％前後小さい。ノックアウト動物由来の細胞は、正常マウスよりも細胞周期の進行が遅い(Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936−6943)。ｓｉＲＮＡまたはキナーゼ不活性変異体の細胞へのトランスフェクションによるＰＬＫ２の枯渇は、中心小体の複製を阻止する。ＰＬＫ２の下方制御はまた、１つにはｐ５３応答の抑制により、腫瘍細胞をタキソール感受性とし、有糸分裂の破綻を促進する(Burns TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556−5571)。
【００１０】
ＰＬＫ３は細胞周期全体を通して発現され、Ｇ１期から有糸分裂まで増加する。発現は高増殖性卵巣腫瘍および乳癌で上方制御され、予後の悪さと関係している(Weichert, W et al., Br J Cancer 2004, 90, 815−821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442−450)。有糸分裂の制御に加えて、ＰＬＫ３は細胞周期中のゴルジ断片化およびＤＮＡ損傷応答に関与すると考えられている。ドミナントネガティブ発現によるＰＬＫ３の阻害は、ＤＮＡ損傷後にｐ５３依存性のアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞によるコロニー形成を抑制することが報告されている(Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843−16850)。
【００１１】
ＰＬＫ４は他のＰＬＫファミリーメンバーとは構造的に異なっている。このキナーゼの枯渇は、癌細胞においてアポトーシスを引き起こす(Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312−323)。ＰＬＫ４ノックアウトマウスはＥ７．５で停止しており、有糸分裂期の細胞画分が多く、一部は染色体が分離している(Hudson, JW et al., Current Biology 2001, 11, 441−446)。
【００１２】
タンパク質キナーゼファミリーの分子は腫瘍細胞の成長、増殖および生存と関連づけられている。従って、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する大きな必要性がある。ＰＬＫキナーゼが細胞分裂に不可欠であるという有力な証拠がある。細胞周期の遮断は腫瘍細胞の増殖および生存力を阻害するための臨床上有効なアプローチである。故に、特に、癌の新規な処置剤を開発するための強い医学的必要があることから、腫瘍細胞の増殖を阻害し、生存力を低下させ得るタンパク質キナーゼのＰＬＫファミリー（例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３およびＰＬＫ４）の阻害剤として有用な化合物の開発が望まれ得る。
【発明の概要】
【００１３】
発明の概要
一局面において、本発明は、以下の式Ｉ
【化１】
0005406725.tif 000002
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
式Ｉにおいて、
Ｘ１は、結合、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ３−１０シクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、または３員ないし１０員のヘテロシクリル（ここで、該Ｒ１は、所望により０−５個のＪ１で置換されていてよい。）であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、またはＣ３−１０シクロ脂肪族（ここで、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、所望によりかつ独立して、０−５個のＪ２およびＪ３でそれぞれ置換されていてよい。）であり；そして
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される０−４個のヘテロ原子を含む、３ないし８員の飽和もしくは部分的不飽和単環式環（Ｒ２およびＲ３により形成される該単環式環は、所望により０−４個のＪ２３で置換されていてよい。）を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ１−１０脂肪族、Ｃ３−１０シクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール、３員ないし１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ１−６脂肪族）−（Ｃ３−１０シクロ脂肪族）、−（Ｃ１−６脂肪族）−（Ｃ６−１０アリール）、または−（Ｃ１−６脂肪族）−（５員ないし１０員のヘテロアリール）であり；かつ、Ｒ４は、所望により０−５個のＪ４で置換されていてよいか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される０−４個のヘテロ原子を含む３ないし８員の飽和もしくは部分的不飽和単環式環（Ｒ２およびＲ４により形成される該単環式環は、所望により０−４個のＪ２４で置換されていてよい。）を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｌは、結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；
【００１５】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、またはＣ３−１０シクロ脂肪族（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、所望によりかつ独立して、０−５個のＪ６およびＪ７でそれぞれ置換されていてよい。）であるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される０−４個のヘテロ原子を含む、３ないし８員の飽和または部分的不飽和単環式環（Ｒ６およびＲ７により形成される該単環式環は、所望により０−４個のＪ６７で置換されていてよい。）を形成するか；または
Ｒ２およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される０−４個のヘテロ原子を含む、３ないし８員の飽和または部分的不飽和単環式環（Ｒ２およびＲ６により形成される該単環式環は、所望により０−４個のＪ２６で置換されていてよい。）を形成するか；または
Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される０−４個のヘテロ原子を含む、３ないし８員の飽和または部分的不飽和単環式環（Ｒ４およびＲ６により形成される該単環式環は、所望により０−４個のＪ４６で置換されていてよい。）を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であるか；または
Ｊ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｑまたは−Ｚ−Ｑであるか；または、２個のＪ１は一体となって、所望により＝Ｏを形成していてよく；
Ｚは、所望により−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−のうち０−３個で置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり；各Ｚは、所望により０−２個のＪＺで置換されていてよく；
Ｑは、Ｈ；Ｃ１−６脂肪族；Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される０−３個のヘテロ原子を有する、３ないし８員の芳香族性または非芳香族性単環式環；または、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の芳香族性または非芳香族性二環式環系であり；各Ｑは、所望により０−５個のＪＱで置換されていてよく；
Ｊ２、Ｊ３、Ｊ６およびＪ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、または−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｖ１であり；ここで、
ｎは、０または１であり；
【００１６】
Ｖ１は、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ”、ＳＨ、ＳＲ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ”、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ”、ＣＯＮＲ”２、ＯＣＯＲ”、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＲ”、ＯＣＯＮ（Ｒ”）２、ＮＨＣＯＲ”、ＮＲ”ＣＯＲ”、ＮＨＣＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ”、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＲ”ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＮ（Ｒ”）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ”、ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、ＮＨＳＯ２Ｒ”、またはＮＲ”ＳＯ２Ｒ”であるか；
または、Ｖ１は、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、５ないし６員のヘテロアリール、または３ないし６員のヘテロシクリルから選択される環状基（ここで、該環状基は、所望により０−３個のＪＶで置換されていてよい。）であり；
Ｒ”は、非置換Ｃ１−４脂肪族であるか；
または、同一原子に結合した同じＪ２、Ｊ３、Ｊ６およびＪ７のうち２個は、一体となって、所望により＝Ｏを形成していてよく；
ＪＺおよびＪＶは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）であり；
ＪＱ、Ｊ４、Ｊ２３、Ｊ２４、Ｊ６７、Ｊ２６およびＪ４６は、それぞれ独立して、Ｍまたは−Ｙ−Ｍであり；
Ｙは、それぞれ独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族、または所望により−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−のうち０−３個で置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｍは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、３ないし６員のヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＨＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＲ’ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’またはＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であり；
ＲはＨであるか、または非置換Ｃ１−６脂肪族であり；そして
Ｒ’は、非置換Ｃ１−６脂肪族であるか；または、２個のＲ’基は、それらが結合する原子と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される０−１個のヘテロ原子を有する、非置換３ないし８員の飽和または部分的不飽和単環式環を形成する。
【００１７】
いくつかの態様において、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ８またはＳである。いくつかの態様において、Ｘ２はＮである。いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは所望により置換されていてよい５員ないし１０員のヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ４は、Ｃ３−１０シクロ脂肪族である。いくつかの態様において、Ｒ５は、ＨまたはＣＯ２Ｒである。いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３のうち１個はＨであり、他は、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族または所望により置換されていてよいＣ３−８シクロ脂肪族である。いくつかの態様において、Ｒ８はＨである。
【００１８】
いくつかの他の態様において、Ｌは、結合であり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは所望により置換されていてよい５員ないし１０員のヘテロアリールであり；そして、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０脂肪族、またはＣ３−１０シクロ脂肪族（ここで、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、所望により０−５個のＪ２およびＪ３でそれぞれ置換されていてよい。）であるか；または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により置換されていてよい３ないし６員の飽和または部分的不飽和単環式環を形成していてよい。
【００１９】
いくつかの他の態様において、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、または−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｖ１（ここで、ｎは、０または１であり；Ｖ１は、ハロ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ”、ＳＨ、ＳＲ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ”、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ”、ＣＯＮＲ”２、ＯＣＯＲ”、ＯＣＯＮＨ２、ＯＣＯＮＨＲ”、ＯＣＯＮ（Ｒ”）２、ＮＨＣＯＲ”、ＮＲ”ＣＯＲ”、ＮＨＣＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＣＯ２Ｒ”、ＮＨＣＯ２Ｈ、ＮＲ”ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ”、ＮＨＣＯＮ（Ｒ”）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ”、ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、ＮＨＳＯ２Ｒ”、またはＮＲ”ＳＯ２Ｒ”であり；Ｒ”は、非置換Ｃ１−４脂肪族であるか；または、同一原子に結合した同じＪ３、Ｊ４、Ｊ５またはＪ６のうち２個は、一体となって、所望により＝Ｏを形成していてよい。
【００２０】
いくつかのさらに他の態様において、本発明の化合物は、以下の化合物：
【化２】
0005406725.tif 000003
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択されてよい。
【００２１】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用である。いくつかの態様において、これらの化合物は、ＰＬＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有効であり、いくつかの態様において、ＰＬＫ１タンパク質キナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、本明細書中に定義される。
【００２２】
これらの化合物およびその薬学的に許容される塩は、自己免疫性、炎症性、増殖性、または過増殖性疾患、神経変性疾患、または免疫学的に仲介される疾患を含むが、これらに限定されない、種々の疾患、障害または状態の処置または阻止に有用である。本発明により供される化合物（その適当な塩）はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；かかるキナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および、新規キナーゼ阻害剤の比較評価、に有用である。
【００２３】
従って、別の局面において、本発明は、上記の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに別の局面において、本発明は、患者におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、上記の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
さらなる別の局面において、本発明は、生物学的サンプルにおいてタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルと上記の化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【００２６】
いくつかの態様において、これらの方法において言及されるタンパク質キナーゼは、ＰＬＫ１である。
【００２７】
さらに別の局面において、本発明は、患者における、増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害または免疫学的に仲介される障害の処置方法であって、上記の化合物を、それを必要とする該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
いくつかの態様において、該方法は、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、骨破壊障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される付加的治療剤を投与することをさらに含み、該付加的治療剤は、処置される疾患に適当であり；かつ、該付加的治療剤は、該組成物と共に単回投与量形態として、または該組成物とは別に複数回投与量形態の一部として投与される。
【００２９】
さらに別の局面において、本発明は、患者における、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしくは膵臓癌から選択される癌の処置方法であって、上記の化合物を、それを必要とする該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
患者における癌の処置方法であって、それを必要とする該患者に上記の化合物を投与することを含む方法もまた、本発明の範囲内である。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、本明細書に記載の式Ｉの化合物を記載する。
【００３２】
本発明の化合物には、一般的に上記のものを含み、さらに本明細書に開示のクラス、サブクラスおよび種類により示される。本明細書において、他に特記しない限り、以下の定義が用いられるべきである。本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999, and “March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York:  2001に記載されており、これらの全開示内容は引用により本明細書に包含される。
【００３３】
本明細書に記載の通り、原子の具体的な数の範囲はその間のいずれの整数も含む。例えば、１−４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有し得る。
【００３４】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上記に示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類により例示されるものなどの、１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。語句“所望により置換されていてよい”とは、語句“置換または非置換”と互換的に用いられるものと理解され得る。一般に、用語“置換されている”とは、用語“所望により”が前にあるかないかに関わらず、所定の構造の水素基が特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有していてよく、所定の構造の２以上の位置が特定の基から選択される２以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明により意図される置換基の組合せは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００３５】
本明細書で用いる用語“安定な”は、それらの製造、検出、回収、精製および本明細書に開示されている１以上の目的のための使用、を可能とする条件下に置いたとき、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度、水分の不存在下、または他の化学反応条件下で、少なくとも１週間維持した際に実質的に変化しないものである。
【００３６】
本明細書で用いる用語“脂肪族”または“脂肪族基”は、完全に飽和しているか、または分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する１以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分枝型）または分枝鎖の置換または非置換炭化水素鎖を意味する。他に特記されない限り、脂肪族基は、１−２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの態様において、脂肪族基は１−１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の態様において、脂肪族基は１−８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は１−６個の脂肪族炭素原子を含み、なおさらに他の態様において、脂肪族基は１−４個の脂肪族炭素原子を含む。適当な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語“シクロ脂肪族”は、完全に飽和している、または１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素（この二環式環系の個々の環は３〜７員を有する。）を意味する。適当なシクロ脂肪族基としては、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で用いる用語“ヘテロ脂肪族”は、１個または２個の炭素原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、またはシリコンのうち１個以上により置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝鎖または直鎖、環状または非環状であってよく、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ脂肪族”または“ヘテロ環式”基を含む。本明細書で用いる用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”は、非芳香族、単環式、二環式または三環式環系を意味する（ここで、１以上の環員は独立して選択されるヘテロ原子である。）。いくつかの態様において、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”基は、３ないし１４環員を有し、ここで、１以上の環員は酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、この系の各環は３〜７環員を含む。
【００３９】
適当なヘテロ環としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
環式基（例えば、シクロ脂肪族およびヘテロ環）は、直線的に縮合していてもよく、架橋していてもよく、またはスピロ環式であってもよい。
【００４１】
用語“ヘテロ原子”とは、酸素、硫黄、窒素またはリン（窒素、硫黄またはリンの任意の酸化形態、塩基性窒素の第四級形態、またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合））の１個以上を意味する。
【００４２】
本明細書で用いる用語“不飽和”とは、ある部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００４３】
本明細書で用いる用語“非芳香族”とは、飽和または部分的不飽和のいずれかである環を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる用語“芳香族”とは、完全に不飽和である環を意味する。
【００４５】
本明細書で用いる用語“アルコキシ”または“チオアルキル”とは、酸素原子（“アルコキシ”）または硫黄原子（“チオアルキル”）を介して主炭素鎖に結合した、上記に定義のようなアルキル基を意味する。
【００４６】
用語“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”、“ハロ脂肪族”および“ハロアルコキシ”は、場合によって１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語“ハロゲン”、“ハロ”および“ｈａｌ”とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４７】
単独で用いられる、または“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のようにより大きな部分の一部として用いられる用語“アリール”は、全部で５ないし１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する（この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の各環は３〜７環員を含む）。用語“アリール”は、“アリール環”と互換的に使用できる。用語“アリール”はまた、下記に定義の通りヘテロアリール環系を意味する。
【００４８】
単独で用いられる、または“へテロアラルキル”もしくは“ヘテロアリールアルコキシ”のようなより大きな部分の一部として用いられる用語“ヘテロアリール”は、全部で５ないし１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する（この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つ環は１個以上のヘテロ原子を含み、この系の各環は３〜７環員を含む）。用語“ヘテロアリール”は、“ヘテロアリール環”または“ヘテロ芳香族”と互換的に使用できる。適当なヘテロアリール環としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で用いる用語“保護基(protecting group)”および“保護する基(protective group)”は互換的であり、多官能性化合物の１以上の所望の反応性部位を一時的に遮断するために用いる薬剤を意味する。ある特定の態様では、保護基は以下の特徴の１以上、または好ましくは全てを有する：ａ）保護された基質を得るために良好な収率で官能基に選択的に付加されること、ｂ）他の１以上の反応性部位で起こる反応に対して安定であること、およびｃ）再形成され、脱保護された官能基に作用しない試薬により良好な収率で選択的に除去されること。保護基の例は、Greene, T.W., Wuts, P. G in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, New York:  1999 (およびこの書籍の他の版）に詳しく述べられており、この全開示内容は引用により本明細書中に包含される。本明細書で用いる用語“窒素保護基”とは、多官能性化合物の１以上の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために用いる薬剤を意味する。好ましい窒素保護基はまた、上記で例示された特徴を有し、窒素保護基の特定の例は、Greene, T.W., Wuts, P. G in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, New York:  1999の第７章に詳しく述べられており、その全開示内容は引用により本明細書中に包含される。
【００５０】
いくつかの態様では、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基で所望により置換されていてよい。このことは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、所望により該他の原子または基で置換されていてよいことを意味する。かかる原子または基の例としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−（ここで、Ｒは本明細書で定義されている。）が挙げられるが、これらに限定されない。他に特記されない限り、任意の挿入は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の置換は、鎖内および鎖のいずれかの末端の双方、すなわち、結合点および／または末端の双方で起こり得る。２つの任意の置換は、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。任意の挿入または置換はまた、鎖の炭素原子の全てを完全に置換し得る。例えば、Ｃ３脂肪族は−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ−で所望により挿入または置換されて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成することができる。
【００５１】
他に特記されない限り、置換または挿入が末端で起こるとき、その置換原子は末端においてＨと結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−を所望により挿入されたとき、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００５２】
他に特記しない限り、本明細書で示される構造はまた、全ての異性体（例えば、その構造のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または、配座異性体）形態）を含むことを意味する。例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が含まれる。よって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または、配座異性体）形態）混合物は、本発明の範囲内である。
【００５３】
他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形も本発明の範囲内である。
【００５４】
他に特記しない限り、置換基は、何らかの回転可能な結合の周囲を自由に回転可能である。例えば、下記
【化３】
0005406725.tif 000004
で示される置換基は、
【化４】
0005406725.tif 000005
も意味する。
【００５５】
さらに、他に特記しない限り、本明細書で示される構造はまた、１以上の同位元素に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換または炭素の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ富化炭素による置換以外は、本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば分析ツールまたは生物アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００５６】
次の略語を用いる。
【表１】
0005406725.tif 000006
【００５７】
一般的合成方法
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的スキームおよびその後の製造例に示される方法によって製造することができる。他に特記しない限り、下記のスキームの全ての変数は本明細書で定義される通りである。
【００５８】
【化５】
0005406725.tif 000007
【００５９】
上記のスキーム１は、本発明で開示される所定の化合物Ｉ−ａおよびＩ−ｂを合成するための経路を示す。化合物Ａは、ＵＳ２００４０１７６３８０に従って製造された。化合物ＡをＰＯＣｌ３と反応させ、次いでＲＯ２ＣＣＨ２ＮＣＨＮＭｅ２およびＬＨＭＤＳと反応させて、化合物Ｂを得た。化合物Ｂをアミン（または、アニリン）とカップリングさせ、次いで加水分解して（加水分解条件は、エステル基に性質によって変わる）、本発明の化合物Ｉ−ａを得た。その後、化合物Ｉ−ａを脱炭酸処理して、本発明の化合物Ｉ−ｂを得た。あるいは、中間体Ｂを加水分解し（加水分解条件は、エステル基の性質によって変わる）、次いで脱炭酸して、中間体Ｃを得た。アミン（または、アニリン）とカップリングさせて、化合物Ｉ−ｂを得た。
【００６０】
従って、本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００６１】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、免疫仲介疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息およびアルツハイマー病を含むが、これらに限定されない疾患、障害および状態の処置に有用である化合物を提供する。本発明の別の局面は、タンパク質キナーゼの阻害剤である化合物を提供し、故に、本明細書に記載の他の使用と共に、疾患、障害および状態の処置に有用である。本発明の別の局面において、本明細書に記載の化合物の何れかを含み、所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含んでいてよい、薬学的に許容される組成物を提供する。任意の態様において、これらの組成物は、所望により１個以上の付加的治療剤をさらに含んでいてよい。
【００６２】
また、本発明の化合物は、処置のために遊離形で存在していてよいか、または適当なとき、その薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される誘導体として存在していてよいことも、認められ得る。
【００６３】
本明細書で用いる“薬学的に許容される誘導体”は、必要とする患者に投与した際に、他に本明細書に記載がなければ化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的にもたらし得る、付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例としては、エステルおよびそのようなエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される塩”は、医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応などなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに好適であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている化合物の塩を意味する。
【００６５】
薬学的に許容される塩は当技術分野で公知である。例えば、S. M. Berge et al.は、引用により本明細書の一部とされるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1−19で薬学的に許容される塩を詳しく記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。これらの塩類は化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュウで製造され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより製造できる。
【００６６】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の塩基性窒素含有基の四級化を意図する。このような四級化により水溶性もしくは油溶性または分散性製品が得られる。
【００６７】
塩基付加塩は、１）酸形態の精製化合物を適当な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）このようにして形成された塩を単離することにより製造することができる。塩基付加塩としては、アルカリまたはアルカリ土類金属塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適当なとき、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級スルホン酸アルキル、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが挙げられる。他の酸および塩基は、それら自体薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用可能である。
【００６８】
本明細書に記載の通り、薬学的に許容される本発明の組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルをさらに含み、それは本明細書において、所望の特定の投与量形に適合する限り、溶媒、希釈剤または他の液体ビークル、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤などのいずれか、また全てを含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に用いられる種々の担体およびその製造のための公知の技術を開示している。常套の担体媒体が、望ましくない生物学的作用をもたらすか、そうでなければ薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによるなど、本発明の化合物に不適合である場合以外は、その使用が本発明の範囲内にあると考えられる。
【００６９】
薬学的に許容される担体として作用し得る物質のいくつかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；コーンスターチおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末状トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性滑剤が含まれるが、これらに限定されず、また着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も製剤者の判断に従って当該組成物中に存在してもよい。
【００７０】
本発明の一局面は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌のような増殖性および過増殖性疾患、免疫仲介疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、またはホルモン関連疾患から選択される疾患を処置する、または重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。用語“癌”には、次の癌：乳癌；卵巣癌；子宮頸癌；前立腺癌；精巣癌、尿生殖器系癌；食道癌；喉頭癌、膠芽腫；神経芽腫；胃癌；皮膚癌、角化棘細胞腫；肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌腫；骨癌；結腸癌；腺腫；膵臓癌、腺癌腫；甲状腺癌、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆道癌；腎臓癌腫；骨髄性障害；リンパ性障害、ホジキン腫、ヘアリー細胞腫；口腔および咽頭（口内）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌；小腸癌；結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌；脳腫瘍および中枢神経系腫瘍；および白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
任意の態様において、化合物または薬学的に許容される組成物の“有効量”は、上記疾患を処置するのに有効な量である。本発明の方法の化合物および組成物は、上記疾患を処置する、またはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの態様において、該疾患は、増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害および炎症性障害、ならびに免疫により仲介される障害から選択される。ある態様において、該疾患は増殖性障害である。ある態様において、該疾患は癌である。
【００７２】
本発明の他の態様において、該疾患は、タンパク質キナーゼにより仲介される状態である。ある態様において、該タンパク質キナーゼはＰＬＫである。
【００７３】
本明細書で用いる用語“タンパク質キナーゼにより仲介される状態”とは、タンパク質キナーゼが役割を果たしている疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、免疫仲介疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息およびアルツハイマー病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で用いる用語“ＰＬＫ仲介状態”としては、ＰＬＫが役割を果たしている疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、癌のような増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害、および炎症性障害、ならびに免疫仲介障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
ある態様において、本発明の化合物および組成物は、タンパク質キナーゼの阻害剤である。タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、特に、タンパク質キナーゼが、疾患、状態または障害に関係するとき、該疾患、状態または障害を処置する、またはその重篤度を軽減するために有用である。一局面において、本発明は、タンパク質キナーゼが疾患状態に関係するとき、該疾患、状態または障害を処置する、またはその重篤度を軽減する方法を提供する。別の局面において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の処置に関係するとき、該疾患、状態または障害を処置する、またはその重篤度を軽減する方法を提供する。他の局面において、本発明は、タンパク質キナーゼとの結合により酵素活性を阻害する化合物を用いて、疾患、状態または障害を処置する、またはその重篤度を軽減する方法を提供する。ある態様において、該タンパク質キナーゼはＰＬＫである。
【００７６】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイには、キナーゼ活性または活性化されたキナーゼのＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイでは、その阻害剤のタンパク質キナーゼとの結合能を定量し、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合している放射性標識の量を決定することにより、または新規な阻害剤を、公知の放射性リガンドと結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を行うことにより測定することができる。
【００７７】
タンパク質キナーゼ阻害剤またはその薬学的塩は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物として製剤され得る。タンパク質キナーゼ仲介状態の処置または予防に有効な量のタンパク質阻害剤と薬学的に許容される担体とを含むこれらの医薬組成物は、本発明のもう１つの局面である。ある態様では、該タンパク質キナーゼ仲介状態はＰＬＫ仲介状態である。ある態様では、ＰＬＫ１仲介状態である。
【００７８】
処置に必要な化合物の正確な量は、対象の種、齢および全般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などによって対象ごとに異なり得る。本発明の化合物は、投与の簡便性および投与量の均一性のために単位投与量形態で製剤されるのが好ましい。本明細書で用いる語句“単位投与量形態”とは、処置されるべき患者に適当な薬剤の物理的に分けられた単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日使用総量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解され得る。特定の患者または生物に対する特定の有効投与量レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食習慣；用いる特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の期間；用いる特定の化合物と併用される、または同時使用される薬剤、ならびに医学分野で周知の因子を含む種々の因子によって異なっていてよい。本明細書で用いる用語“患者”とは、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７９】
本発明の薬学的に許容される組成物はヒトおよび他の動物に、処置される感染の重篤度に応じて、経口投与、直腸投与、非経腸投与、嚢内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与（散剤、軟膏または滴剤による）、頬側投与、経口または鼻腔スプレーなどとして投与することができる。ある特定の態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の投与量レベルで１日１回以上、経口または非経腸投与され得る。
【００８０】
経口投与用の液体投与量形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、これらの液体投与量形態は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で常用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含み得る。不活性希釈剤の他、これらの経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【００８１】
注射製剤、例えば、滅菌注射水溶液または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール溶液など、無毒な非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として常用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはトリグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に用いられる。
【００８２】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を配合することにより滅菌することができる。
【００８３】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましい場合が多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。この化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、それは結晶の大きさおよび結晶形によって変化し得る。あるいは、非経腸投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油状ビークル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーと化合物の比および使用する特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー注射製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても製造される。
【００８４】
直腸または膣投与用組成物は好ましくは、環境温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適当な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより製造され得る坐剤である。
【００８５】
経口投与用の固体投与量形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体投与量形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１種類の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーのような吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与量形態は緩衝剤も含んでもよい。
【００８６】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与量形態は、腸溶コーティングおよび製剤分野で公知の他のコーティング剤のようなコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、また、それらが活性成分（複数可）のみを、または好ましくは遅延型の様式で、所望により腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスを含む。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として使用することができる。
【００８７】
活性化合物はまた、上記のような１以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与量形態は、腸溶コーティング剤、徐放性コーティング剤、製剤分野で公知の他のコーティング剤などのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。このような固体投与量形態では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してよい。このような投与量形態はまた、通常の慣行と同様に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤化滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの他の錠剤助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの投与量形態は緩衝剤も含み得る。それらは所望により乳白剤を含んでもよく、また、それらが活性成分（複数可）のみを、または好ましくは遅延型の様式で、所望により腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスを含む。
【００８８】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与量形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性成分を滅菌条件下で、必要に応じて、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内あると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供する付加的利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような投与量形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより製造することができる。また、皮膚への化合物の流入を高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。該速度は、速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【００８９】
上記の障害を処置または予防するためにはまた、本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを組成物に用いることもできる。
【００９０】
“薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ”とは、レシピエントに投与した際に本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物または残基を直接的または間接的にもたらし得る、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩またはその他の誘導体のいずれをも意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を患者に投与した際に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるもの（例えば、経口投与化合物を血中へより容易に吸収させることによる）、または親種に比べて、ある生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）へのその親化合物の送達を高めるものである。
【００９１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
これらの医薬組成物において使用可能な薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明の組成物は経口投与、非経腸投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、口腔内投与、膣内投与または埋め込み型リザーバーによる投与が可能である。本明細書で用いる用語“非経腸”とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含むが、これらに限定されない。好ましくは、当該組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。
【００９４】
本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、当技術分野で公知の技術に従って製剤することができる。この滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として常用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体も、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油状物、特にそれらのポリオキシエチル化型と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油状溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与量形態の製剤に汎用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。Ｔｗｅｅｎ系、Ｓｐａｎ系およびその他の乳化剤のような汎用される他の界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の投与量形態の製造に汎用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤に使用可能である。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される投与量形態で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、汎用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【００９６】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解して薬剤を放出する、適当な非刺激性賦形剤と該薬剤を混合することにより製造され得る。かかる物質としては、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所投与することができる。これらの領域または臓器の各々について適当な局所製剤が容易に製造される。
【００９８】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチも使用可能である。
【００９９】
局所適用では、当該医薬組成物は１以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏として製剤することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、当該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローションまたはクリームとして製剤することができる。適当な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
眼用としては、当該医薬組成物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む、もしくは含まない、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として製剤することができる。あるいは、眼用として、当該医薬組成物はワセリンのような軟膏として製剤してもよい。
【０１０１】
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水の溶液として製造することができる。
【０１０２】
単回投与量形態を製造するために担体物質と組み合わされ得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、処置される宿主、特定の投与方法によって異なり得る。好ましくは、当該組成物は、阻害剤０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量がこれらの組成物を受容する患者に投与され得るように製剤されるべきである。
【０１０３】
また、特定の患者に対する特定の投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子によって異なると理解されるべきである。また、阻害剤の量は組成物中の特定の化合物によっても異なり得る。
【０１０４】
別の態様によれば、本発明は、タンパク質キナーゼ仲介状態（いくつかの態様では、ＰＬＫ仲介状態）を処置または予防する方法であって、患者に上記の医薬組成物の１つを投与する工程を含む方法を提供する。本明細書で用いる用語“患者”とは、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１０５】
好ましくは、該方法は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖器系癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌（肺腺癌腫および小細胞肺癌を含む）などの癌、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝肥大、心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症およびウイルス疾患または上記のいずれかの特定の疾患から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【０１０６】
本発明の別の局面は、患者におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害であって、式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０１０７】
処置または予防すべき特定のタンパク質キナーゼ仲介状態によって、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的薬剤を、本発明の阻害剤とともに投与してもよい。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、増殖性疾患を処置するために本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【０１０８】
そのような付加的薬剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別に複数回投与量レジメンの一部として投与され得る。あるいは、そのような薬剤は、単一の組成物中にタンパク質キナーゼ阻害剤と共に混合した単回投与量形態の一部であってもよい。
【０１０９】
ある態様において、該タンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＬＫキナーゼ阻害剤である。他の態様において、該タンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＬＫ１キナーゼ阻害剤である。
【０１１０】
本発明はまた、患者に投与すること以外の方法でも使用可能である。
【０１１１】
本発明の一局面は、生物学的サンプルまたは患者においてタンパク質キナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、該生物学的サンプルを式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書で用いる用語“生物学的サンプル”とは、細胞培養物またはその抽出液；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出液；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出液を含むが、これらに限定されない、インビトロまたはエクスビボサンプルを意味する。
【０１１２】
生物学的サンプルにおけるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植および生物検体保管が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の別の局面は、生物学的現象および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究、このようなタンパク質キナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究および新規なタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例としては、酵素アッセイおよび細胞に基づくアッセイのような生物アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の化合物は、一般に当業者に公知の方法によって製造され得る。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むが、これに限定されない公知の方法によって分析することができる。本発明の化合物はまた、これらの例に従って試験され得る。以下に示される特定の条件は単なる例示であり、本発明の化合物を製造、分析または試験するために使用することができる条件の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。実際、本発明はまた、本発明の化合物を製造、分析および試験するために当業者に公知の条件も含む。
【実施例】
【０１１５】
実施例
本明細書で用いる用語“Ｒｔ（分）”とは、化合物に関するＨＰＬＣ保持時間（分）を意味する。他に特記しない限り、報告されている保持時間を得るために使用するＨＰＬＣ法は次の通りである。
カラム：ＡＣＥ Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭ トリスリン酸）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
【０１１６】
質量スペクトルサンプルは、エレクトロスプレーイオン化法を用い、単一ＭＳモードにて作動するＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分光計で分析した。サンプルはクロマトグラフィーを用い、この質量分光計に導入した。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。以下の式Ｉの化合物を製造し、次のように分析した。
【０１１８】
実施例１：
（Ｒ）−エチル−３−（メチルカルバモイル）−２−メトキシフェニルアミノ−５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレート（Ｉ−１）
【化６】
0005406725.tif 000008
【０１１９】
方法Ａ：（Ｒ）−エチル３−クロロ−５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレート
【化７】
0005406725.tif 000009
【０１２０】
オキシ塩化リン（６ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−７．８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）（ＵＳ２００４０１７６３８０に従い製造）を、１１０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を無水トルエンと共に３回共沸して、イミノクロライドの褐色ゴムを得た；LC／MS M＋1 (観測値) 299.6, 300.7, 301.6; LC／MS M−1 (観測値) 297.8, 299,8, 301.8。ジクロロメタン（４ｍＬ）中、塩酸グリシンエチルエステル（３７７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．４１５ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３６ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間かけてＲＴまで温め、粘性の固体（０．６９ｇ）に濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、−４０℃にて、１Ｍ ＬＨＭＤＳ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、この温度にて、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、イミノクロライド（９）の溶液で処理した。混合物を、一晩、ＲＴまで温め、酢酸でｐＨ６まで酸性化した。混合物を９０分間加熱還流し、酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーにより４０−１００％酢酸エチル／石油で溶出して精製し、（Ｒ）−エチル３−クロロ−５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレートを淡褐色泡状物として得た；LC／MS M＋1 (観測値) 376.3, 377.3, 378.3。
【０１２１】
方法Ｂ：（Ｒ）−エチル−３−（メチルカルバモイル）−２−メトキシフェニルアミノ−５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレート（Ｉ−１）
【化８】
0005406725.tif 000010
【０１２２】
エタノール（０．７ｍＬ）および水（２．８ｍＬ）中、（Ｒ）−エチル３−クロロ−５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８６６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メトキシ安息香酸および４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（０．０３ｍＬ）で処理し、９０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を無色ゴムとして得た（５０ｍｇ）；LC／MS M＋1 (観測値) 520.4; LC／MS M−1 (観測値) 518.5。
【０１２３】
実施例２：
方法Ｃ：（Ｒ）−３−（４−（メチルカルバモイル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボン酸（Ｉ−２）
【化９】
0005406725.tif 000011
【０１２４】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−エチル３−クロロ−５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレートＩ−１（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ水和物（２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で２４時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、酢酸エチル／イソプロパノールで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮し、カルボン酸を無色固体として得た（３０ｍｇ）； 1H NMR (DMSO D6) 0.70 (3H, t), 1.58−2.20 (10H, m), 2.85 (3H, d), 3.99 (3H, s), 4.40−4.52 (1H, m), 5.45−5.52 (1H, m), 7.50−7.58 (2H, m), 8.02 (1H, br s), 8.34 (1H, d), 8.40−8.46 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.73 (1H, s); LC／MS M＋1 (観測値) 492.34, LC／MS M−1 (観測値) 490.45.
【０１２５】
実施例３：
方法Ｄ：（Ｒ）−アリル５−シクロペンチル−６−エチル−３−（２−メトキシ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレート（Ｉ−３）
【化１０】
0005406725.tif 000012
【０１２６】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−５−シクロペンチル−６−エチル−３−（２−メトキシ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボン酸（Ｉ−２）（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、カルボニルジイミダゾール（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、４０−４５℃で４０分間撹拌した。その後、アリルアルコール（１ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配させた。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮し、所望の化合物を淡褐色固体として得た（３７ｍｇ、７７％収率）；LC／MS M＋1 (観測値) 532.68, LC／MS M−1 (観測値) 530.81。
【０１２７】
実施例４：
方法Ｅ：（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−３−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−４）
【化１１】
0005406725.tif 000013
【０１２８】
ベンゾニトリル（０．５ｍｌ）およびトルエン飽和水溶液（０．５ｍｌ）中、（Ｒ）−アリル５−シクロペンチル−６−エチル−３−（２−メトキシ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレート（Ｉ−３）（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ）の混合物を、１５５℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ［Waters Sunfire C18、10μＭ、１００Åカラム、１０％−９５％Ｂ勾配（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）で１６分間、２５ｍＬ／分］により精製した。画分を集め、真空濃縮して、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３．７ｍｇ、１２％収率）； 1H NMR (CDCl3) 0.73−0.85 (3H, m), 1.50−2.20 (10H, m), 3.00,3.02 (3H, 2xs), 3.95, 3.96 (3H, 2xs), 4.50−4.65 (1H, m), 4.66−4,75 (1H, m), 6.10−6.24 (1H, m), 6.85−6.94 (1H, m), 7.21−7.30 (1H, m), 7.40−7.49 (1H, m), 7.68−7.75 (1H, m), 7.89−7.97 (1H, m), 8.20−8.28 (1H, m), 8.48− 8.55 (1H, m); LC／MS M＋1 (観測値) 448.61, LC／MS M−1 (観測値) 446.72。
【０１２９】
実施例５：
（Ｒ）−アリル５−シクロペンチル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボキシレート（Ｉ−５）
【化１２】
0005406725.tif 000014
【０１３０】
化合物Ｉ−５を、方法Ｄにより製造した； LC／MS M＋1 (観測値) 558.71, LC／MS M−1 (観測値) 556.80。
【０１３１】
実施例６：
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド（Ｉ−６）
【化１３】
0005406725.tif 000015
【０１３２】
化合物Ｉ−６を、方法Ｅにより製造した； 1H NMR (DMSO D6) 0.54−0.60 (2H, m), 0.67−0.75 (5H, m), 1.48−2.10 (10H, m), 2.78−2.86 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.39−4.50 (1H, m), 4.93−4.97 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.44−7.50 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.30 (3H, m), 8.62 (1H, s); LC／MS M＋1 (観測値) 474.70, LC／MS M−1 (観測値) 472.80。
【０１３３】
実施例７：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］プテリジン−７−カルボン酸（Ｉ−７）
【化１４】
0005406725.tif 000016
【０１３４】
化合物Ｉ−７を、方法Ｃを用いて製造した； 1H NMR (DMSO D6) 0.57−0.74 (7H, m), 1.50−2.10 (10H, m), 2.83 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.37 (1H, quint), 5.44 (1H, m), 7.43−7.62 (2H, m), 8.13−8.40 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.69 (1H, m); LC／MS M＋1 (観測値) 518.67, LC／MS M−1 (観測値) 516.81。
【０１３５】
実施例８
ＰＬＫアッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイを用いてヒトＰＬＫキナーゼの阻害剤として評価する。
【０１３６】
ＰＬＫ１阻害アッセイ１：
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ１阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、および２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は１５０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１１５ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭ（＜１ｎＭの決定値について４５０μＭ）ペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）［配列番号：１］であった。アッセイは４ｎＭ（＜１ｎＭの決定値について１ｎＭ）のＰＬＫ１の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（典型的に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度１５０μＭ（＜１ｎＭの決定値について３５０μＭ））を加えることにより反応を開始させた。
【０１３７】
９０分（＜１ｎＭの決定値について２４０分）後に、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより、反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０１３８】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０１３９】
一般的に、本発明の化合物は、ＰＬＫ１の阻害に有効である。化合物Ｉ−２、Ｉ−４およびＩ−６は、放射性組み込みアッセイで１ｎＭ以下のＫｉを示した。本発明の他の化合物は全て、放射性組み込みアッセイで１０ｎＭ未満であると予想される。
【０１４０】
ＰＬＫ１阻害アッセイ２：
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ１阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は５０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１３６ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および１０μＭペプチド（ＳＡＭ６８ タンパク質 Δ３３２−４４３）とした。アッセイは１５ｎＭ ＰＬＫ１（Ａ２０−Ｋ３３８）の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度５０μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０１４１】
６０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０１４２】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０１４３】
ＰＬＫ２阻害アッセイ：
放射性リン酸組み込みアッセイを用いて、化合物をそれらのＰＬＫ２阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は２００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（５７ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）［配列番号：１］とした。アッセイは２５ｎＭ ＰＬＫ２の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度２００μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０１４４】
９０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０１４５】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０１４６】
ＰＬＫ３阻害アッセイ：
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ３阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は７５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（６０ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および１０μＭペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質Δ３３２−４４３）とした。アッセイは５ｎＭ ＰＬＫ３（Ｓ３８−Ａ３４０）の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度７５μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０１４７】
６０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０１４８】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを計算した。
【０１４９】
ＰＬＫ４阻害アッセイ：
放射性リン酸組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ４阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は１５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２２７ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭペプチド（ＫＫＫＭＤＡＴＦＡＤＱ）［配列番号：２］とした。アッセイは２５ｎＭ ＰＬＫ４の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度１５μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０１５０】
１８０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０１５１】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【配列表】
0005406725000001.app