(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005511879.tif 000815
［式中：
Ｒ４１は、塩素、エチル、メチルまたはメトキシから選択され；
Ｒ４２は、
【化２】
0005511879.tif 000816
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは−ＣＨ−であり、そしてＺは−Ｃ（Ｒ４８）−であり、ここで、Ｒ３０は、メチルまたはエチルから選択され、そしてＲ４８は水素、メチル、塩素または臭素から選択される）
であり；
Ｒ４３は水素であり；
Ｒ４４は−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニルは、フッ素またはトリフルオロメチルから選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ４５は水素であり；
Ｒ２０は水素であり；
ＸはＯまたはＳから選択され；そして
ｎは１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
下記化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−{[２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル}エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル}エチル)−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル}エチル)−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル)−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル)−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル)−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル)−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル]メチル}エチル)−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル]エチル}−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル}−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル)−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル)−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル}−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル}−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル]エチル}−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル}エチル)−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル}−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−(４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル}−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−(メチルオキシ)−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル}−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル}−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−(４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−(４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−(１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル)−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル}−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；および、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−フランカルボキサミド。
【請求項３】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル]エチル}−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−フランカルボキサミドから選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−(４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドから選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドから選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
癌または関節炎から選択される疾患または症状の重篤度を治療または減少させるための剤であって、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と少なくとも１つの抗腫瘍剤の組み合わせを含有する、該剤。
【請求項７】
少なくとも１つの抗腫瘍剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナリング阻害剤からなる群から選択される、請求項６記載の剤。
【請求項８】
癌が、脳（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、肺癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）または精巣癌から選択される、請求項６または７記載の剤。
【請求項９】
癌が、脳（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択される、請求項８記載の剤。
【請求項１０】
癌または関節炎から選択される疾患または症状の重篤度を治療または減少させるための医薬組成物であって、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの抗腫瘍剤を更に含有する、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの抗腫瘍剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナリング阻害剤からなる群から選択される、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌が、脳（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、肺癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）または精巣癌から選択される、請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌が、脳（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロサイクリックカルボキサミド化合物、プロテインキナーゼＢ（以下、ＰＫＢ／Ａｋｔ、ＰＫＢまたはＡｋｔ）活性の阻害物質としての、および癌や関節炎の治療における、該化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、１つまたはそれ以上のセリン／トレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢとしても知られている）のイソ型活性の阻害物質である化合物を構成するヘテロサイクリックカルボキサミドに関する。適当には、本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの３つ全てのイソ型の活性の阻害剤である。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、ならびに癌および関節炎の治療におけるこの化合物の使用方法に関する（Liuら、Current Opin. Pharmacology 3:317-22(2003)）。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、および様々な疾患、例えば変性性の神経疾患、循環器疾患および癌の病因に重要な役割を果たす。最近の研究により、プログラム細胞死の調節または実行に関与する様々なプロ−アポトーシスおよび抗−アポトーシス遺伝子産物が同定された。抗−アポトーシス遺伝子、例えばＢｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬの発現は、種々の刺激により誘発されるアポトーシス細胞死を阻害する。一方、プロ−アポトーシス遺伝子、例えばＢａｘまたはＢａｄの発現は、プログラム細胞死を誘発する（Adamsら、Science, 281:1322-1326(1998)）。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含むカスパーゼ−１関連プロテイナーゼにより媒介される（Thornberryら、Science, 281:1312-1316(1998)）。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であると考えられている（Kulikら、Mol.Cell.Biol. 17:1595-1606(1997)；Frankeら、Cell, 88:435-437(1997)；Kauffmann-Zehら、Nature 385:544-548(1997) Hemmings Science, 275:628-630(1997）；Dudekら、Science, 275:661-665(1997)）。生存因子、例えば血小板由来増殖因子、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−ｌ）は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することにより、様々な状況下で細胞生存を促進する（Kulikら、1997, Hemmings 1997）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸塩（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の生産をもたらし、次にこれがプレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含むセリン／トレオニンキナーゼＡｋｔと結合し、その活性化を促進する（Frankeら、Cell, 81:727-736(1995）；Hemmings Science, 277:534(1997）；Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267(1998), Alessiら、EMBO J. 15: 6541-6551(1996)）。ＰＩ３Ｋの特異的阻害物質またはドミナントネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を破壊する。ＰＩ３Ｋの阻害物質（ＬＹ２９４００２またはウォルトマンニン）は、上流のキナーゼによりＡｋｔ／ＰＫＢの活性化を阻害することが、これまでに明らかにされている。加えて、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異を導入することは、細胞が通常アポトーシス細胞死を受ける条件下での細胞生存を促進する（Kulikら、1997, Dudekら、1997）。
【０００５】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ2が、卵巣癌（J. Q. Cheungら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992)）および膵臓癌（J. Q. Cheungら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641(1996)）の大多数で過剰発現されていることを示した。同様に、Ａｋｔ3は、乳房および前立腺癌細胞系で過剰発現されていることが見い出された（Nakataniら、J. Biol.Chem. 274:21528-21532(1999）。これにより、Ａｋｔ−２が卵巣癌腫の１２％で過剰発現され、Ａｋｔの増幅は特に未分化腫瘍の５０％の頻度であることが実証され、また、Ａｋｔは腫瘍の攻撃性にも関係することが示された（Bellacosa,ら、Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995）。増大されたＡｋｔ１キナーゼ活性は、乳癌、卵巣癌および前立腺癌において報告された（Sunら、Am. J. Pathol. 159: 431-7(2001)）。
【０００６】
癌抑制因子ＰＴＥＮ、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸を特異的に取り除く蛋白質および脂質ホスファターゼは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子である（Liら、Science 275:1943-1947(1997), Stambolicら、Cell 95:29-39(1998), Sunら、Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204(1999)）。ＰＴＥＮの生殖細胞突然変異は、コーデン病（Cowden disease）などのヒト癌症候群と関係する（Liawら、Nature Genetics 16:64-67(1997))。ＰＴＥＮは高い割合でヒト腫瘍において欠損されており、機能的ＰＴＥＮを含まない腫瘍細胞系は、向上されたレベルの活性型Ａｋｔを示す（Liら、supra, Guldbergら、Cancer Research 57:3660-3663(1997), Risingerら、Cancer Research 57:4736-4738(1997)）。
【０００７】
これらの観察結果は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスを調節するのに重要な役割を果たしていることを示している。
二次伝達物質を調節するセリン／トレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔ／ＰＫＢサブファミリーの３つのメンバーが同定され、それぞれＡｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγと名付けられた。そのイソ型は、特に触媒ドメインをコードする領域で相同である。Ａｋｔ／ＰＫＢは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に応じて生じるリン酸化事象により活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、Ａｋｔ／ＰＫＢのＰＨドメインへの結合が示された二次伝達物質であるホスファチジル−イノシトール３，４，５−トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェートを生成させる。最新のＡｋｔ／ＰＫＢ活性化モデルは、この酵素が３’―リン酸化ホスホイノシチドにより膜に補充され、そこで、上流のキナーゼによりＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位のリン酸化が生じることが提唱されている（B.A. Hemmings, Science 275:628-630(1997）；B.A. Hemmings, Science 276:534(1997）；J. Downward, Science 279:673-674(1998)）。
【０００８】
Ａｋｔ１／ＰＫＢαのリン酸化は、２箇所の調節部位、触媒ドメイン活性化ループ中のＴｈｒ３Ｏ８とカルボキシ末端に近いＳｅｒ４７３に生じる（D. R. Alessi ら、EMBO J. 15:6541-6551(1996)およびR. Meier ら、J. Biol. Chem. 272:30491-30497(1997)）。同様の調節リン酸化部位が、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγに生じる。活性化ループ部位でＡｋｔ／ＰＫＢをリン酸化する上流のキナーゼがクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と名付けられた。ＰＤＫ１は、Ａｋｔ／ＰＫＢだけでなく、ｐ７０リボソームのＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清ならびにグルココルチコイド−調節キナーゼ（ＳＧＫ）およびプロテインキナーゼＣもまたリン酸化する。カルボキシ末端近くのＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位をリン酸化する上流のキナーゼは未だ同定されていないが、最近の報告で、インテグリン関連キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼまたは自己リン酸化についての役割が示されている。
【０００９】
Ａｋｔ活性化および活性の阻害は、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンなどの阻害物質を用いてＰＩ３Ｋを阻害することにより達成することができる。しかしながら、ＰＩ３Ｋの阻害は、３つのＡｋｔアイソザイム全てだけでなく、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーなどのＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する、ＰＨドメインを含有する他のシグナル伝達分子にも区別なく影響を及ぼす可能性を有する。さらに、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋから独立した増殖シグナルにより活性化され得ることが明らかにされた。
【００１０】
別には、Ａｋｔ活性は、上流のキナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することにより阻害し得る。化合物ＵＣＮ−０１は、報告されているＰＤＫ１の阻害物質である。Biochem. J. 375(2):255(2003)。さらに、ＰＤＫ１の阻害は、その活性がＰＤＫ１に依存する複数のプロテインキナーゼ、例えば不定型のＰＫＣイソ型、ＳＧＫおよびＳ６キナーゼを阻害するであろう（Williamsら、Curr. Biol. 10:439-448(2000）。
【００１１】
Ａｋｔの低分子阻害物質は、腫瘍、特に活性化されたＡｋｔについての腫瘍（例えば、ＰＴＥＮヌル腫瘍およびｒａｓ突然変異を有する腫瘍）の治療に有用である。ＰＴＥＮは、Ａｋｔの重要な負の調節因子であり、その機能は、乳癌および前立腺癌腫、グリオブラストーマ、ならびにバンナヤン−ゾナナ症（Bannayan-Zonana）（Maehama, T.ら、Annual Review of Biochemistry, 70: 247(2001)）、コーデン病（Parsons, R.; Simpson, L. Methods in Molecular Biology(Totowa, NJ, United States), 222(Tumor Suppressor Genes, Volume 1): 147 (2003)）およびレルミット−デュクロ病（Lhermitte-Duclos） (Backman, S.ら、Current Opinion in Neurobiology, 12(5): 516(2002))を含む種々の癌症候群を含む多くの癌において失われている。Ａｋｔ３は、エストロゲン受容体−欠乏乳癌およびアンドロゲン−依存前立腺癌細胞系にて上方制御され、Ａｋｔ２は、膵臓癌腫および卵巣癌腫において過剰発現される。Ａｋｔ１は、胃癌において増幅され（Staal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 5034-7(1987)、乳癌において上方制御される（Stalら、Breast Cancer Res. 5: R37-R44(2003)）。したがって、低分子Ａｋｔ阻害物質は、このような型の癌、並びにその他の型の癌の治療に有用であることが期待される。Ａｋｔ阻害物質はまた、さらに化学療法剤および抗癌剤との組み合わせにおいても有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的の１つは、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害物質である新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的の１つは、本発明の方法にて有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的の１つは、そのようなＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害物質を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供することである。
本発明の目的の１つは、そのようなＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害物質を投与することを含む、関節炎を治療するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005511879.tif 000002
［式中：
Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素、
【化２】
0005511879.tif 000003
（式中、ＱおよびＹは、独立して、窒素および−Ｃ（Ｒ７０）−から選択され、Ｚは、：窒素および−Ｃ（Ｒ４８）−から選択される：ただし、Ｑ、ＹおよびＺの少なくとも１つかつ最大で２つは、窒素であり、Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキルおよび１〜３個のフッ素原子により置換されているＣ１−４アルキルから選択され
ここに、Ｒ７０は、水素、およびハロゲンから選択され；
Ｒ４８は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、
Ｒ４３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ４４は存在しないか、または−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＲ（ここに、ＡＲは非置換である）、−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＲ（ここに、ＡＲは置換されている）およびＣ１−６アルキルから選択され、
ここに、ｍは０〜３であり、ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である：ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が３個である場合、環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が４個である場合、環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択される：ただし、ｍが３である場合、４個未満のＲ６０およびＲ６１は、一緒に加えられる場合、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ４９から選択され、
ここに、Ｒ４９は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは０〜２であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい：
ただし、Ｒ４１およびＲ４２の１つは
【化３】
0005511879.tif 000004
である］
で示される新規化合物および／または その医薬上許容される塩に関する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）で示されるＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）で示されるＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、関節炎を治療する方法に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物がＡｋｔ／ＰＫＢの阻害物質として活性があるという知見による。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物を調製するのに有用な新規な工程および新規な中間体を提供する。
本発明には、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含有する医薬組成物が含まれる。
また、本発明には、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物をさらなる活性成分と同時投与する方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性を阻害する。特に、本明細書に記載された化合物は、３つのＡｋｔ／ＰＫＢイソ型をそれぞれ阻害する。
【００１７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には：
Ｒ４１およびＲ４２が、独立して、水素、
【化４】
0005511879.tif 000005
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは、独立して、窒素および−Ｃ（Ｒ７０）−から選択され、Ｚは、：窒素および−Ｃ（Ｒ４８）−から選択される：ただし、ＹおよびＺの最大で１つは、窒素であり、Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキルおよび１〜３個のフッ素原子により置換されているＣ１−４アルキルから選択され
ここに、Ｒ７０は、水素、およびハロゲンから選択され；
Ｒ４８が、水素、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、
Ｒ４３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ４４が存在しないか、または−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＲ（ここに、ＡＲは非置換である）、−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＲ（ここに、ＡＲは置換されている）およびＣ１−６アルキルから選択され、
ここに、ｍは０〜３であり、ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である：ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が３個である場合、環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が４個である場合、環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ６０およびＲ６１が、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択される：ただし、ｍが３である場合、４個未満のＲ６０およびＲ６１は、一緒に加えられる場合、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４５が、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０が、水素、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択され；
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＲ４９から選択され、
ここに、Ｒ４９は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
ｎが０〜２であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい：
ただし、Ｒ４１およびＲ４２の１つは
【化５】
0005511879.tif 000006
である化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には：
Ｒ４１およびＲ４２が、独立して、水素、
【化６】
0005511879.tif 000007
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは、窒素および−Ｃ（Ｒ７０）−から選択され、Ｚは、窒素および−Ｃ（Ｒ４８）−から選択される：ただし、ＹおよびＺの１つは窒素であり、Ｒ３０はＣ１−４アルキルであり、
ここに、Ｒ７０は、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ４８は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ４３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびメトキシから選択され；
Ｒ４４が存在しないか、または−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＡＲ（ここに、ＡＡＲは非置換である）、−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＡＲ（ここに、ＡＡＲは置換されている）およびＣ１−６アルキルから選択され、
ここに、ｍが０〜３であり、ＡＡＲが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、
Ｒ６０およびＲ６１が、独立して、水素およびメチルから選択される：ただし、ｍが３である場合、４個までのＲ６０およびＲ６１は、一緒に加えられる場合、メチルであり；
Ｒ４５が、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され；
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＲ４９から選択され、
ここに、Ｒ４９は、水素およびメチルから選択され；
ｎが１〜２であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい：
ただし、Ｒ４１およびＲ４２の１個が
【化７】
0005511879.tif 000008
である化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００１９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には：
Ｒ４１およびＲ４２が、独立して、水素、
【化８】
0005511879.tif 000009
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは、窒素および−Ｃ（Ｒ７０）−から選択され、Ｚは、窒素および−Ｃ（Ｒ４８）−から選択される：ただし、ＹおよびＺの１つは窒素であり、Ｒ３０はＣ１−４アルキルであり、
ここに、Ｒ７０は、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ４８は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロプロピル、およびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびフランから選択され；
Ｒ４３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびメトキシから選択され；
Ｒ４４が存在しないか、または−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＡＲ（ここに、ＡＡＲは非置換である）、−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＡＲ（ここに、ＡＡＲは置換されている）およびＣ１−６アルキルから選択され、
ここに、ｍが０〜３であり、ＡＡＲが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、
Ｒ６０およびＲ６１が、独立して、水素およびメチルから選択される：ただし、ｍが３である場合、４個までのＲ６０およびＲ６１は、一緒に加えられる場合、メチルであり；
Ｒ４５が、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され；
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＲ４９から選択され、
ここに、Ｒ４９は、水素およびメチルから選択され；
ｎが１〜２であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい：
ただし、Ｒ４１およびＲ４２の１個が
【化９】
0005511879.tif 000010
である化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には：
Ｒ４１が、塩素、エチル、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ４２が、
【化１０】
0005511879.tif 000011
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは−ＣＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ４８）−であり、
Ｒ３０は、メチルおよびエチルから選択され、
ここに、Ｒ４８は、水素、メチル、塩素および臭素から選択される）
であり；
Ｒ４３が水素であり；
Ｒ４４が−ＣＨ２−フェニルであり、ここに、フェニルは、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４５が水素であり；
Ｒ２０が水素であり；
Ｘが、ＯおよびＳから選択され；
ｎが１である化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（ＡＡ）：
【化１１】
0005511879.tif 000012
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、
【化１２】
0005511879.tif 000013
（式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍアリール（ここに、アリールは置換されており、ｍは０〜２である）から選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
ｎは０〜２である：
ただし、Ｒ１およびＲ２の１つは
【化１３】
0005511879.tif 000014
であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが水素である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（ＢＢ）：
【化１４】
0005511879.tif 000015
［式中：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ６はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｍＣ５−Ｃ１２アリールおよび−（ＣＨ２）ｍＣ５−Ｃ１２アリール（ここに、アリールは置換されており、ｍは０〜２である）から選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘは、ＯおよびＳから選択さる：
ただし、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（ＣＣ）：
【化１５】
0005511879.tif 000016
［式中：
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍフェニルおよび−（ＣＨ２）ｍフェニル（ここに、フェニルは置換されており、ｍは０〜２である）から選択され；
Ｘは、ＯおよびＳから選択される］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２４】
本発明において有用な化合物は：
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（３−フラニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［３−アミノ−１−（フェニルメチル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−クロロ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−３−メチルブチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
（Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；および
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
および／またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において使用される。
【００２６】
本明細書中に記載される特定の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル原子を含んでいてもよく、または、別には２つのエナンチオマーとして存在してもよい。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに純粋なエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を含む。また、全ての互変異性体および互変異性体の混合物は、式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれると解される。
【００２７】
本明細書の記載のある種の化合物は、溶質（本発明において、式Ｉで示される化合物またはその塩）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成してもよい。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。もっとも好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００２８】
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍアリール」のような大きな基の一部として用いられる「アリール」なる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、合計５〜１４個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、該系の個々の環が３〜７員である、単環、二環および三環系、例えばフェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルを意味する。
適当には、「アリール」なる用語は、５〜７員の単環式芳香環系を意味する。
【００２９】
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール」のような大きな基の一部として用いられる、「ヘテロアリール」なる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、３〜７個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を含有する環状芳香環（ただし、炭素原子数が３個の場合、少なくとも２個のヘテロ原子を含有する）を意味する。代表的な「ヘテロアリール」基としてはピリジンおよびインドールが挙げられる。
【００３０】
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍシクロアルキル」のような大きな基の一部として用いられる、「シクロアルキル」なる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３１】
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍヘテロシクロアルキル」のような大きな基の一部として用いられる、「ヘテロシクロアルキル」なる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、３〜６個の炭素原子を有し、１または２個のヘテロ原子を含む非芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的な「シクロアルキル」基としては、ピペラジンおよびピロリジンが挙げられる。
【００３２】
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍＣ５−Ｃ１２アリール」のような大きな基の一部として用いられる、「Ｃ５−Ｃ１２アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択される芳香族基を意味する。
【００３３】
「置換されている」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、対象の基が、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル（ここに、Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換基、適当には１〜３個の置換基を有することを意味する。
【００３４】
適当には、「置換されている」なる用語は、本明細書で用いられる場合、対象の基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、テトラゾール、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する。
【００３５】
適当には、「置換されている」なる用語は、本明細書で用いられる場合、対象の基が、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する。
【００３６】
「ヘテロ原子」なる用語は、本明細書で用いられる場合、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００３７】
「ハロゲン」なる用語は、本明細書で用いられる場合、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ素から選択される置換基を意味する。
【００３８】
「アルキル」なる用語およびその派生語、「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」等により定義されるアルキル鎖を含むすべての炭素鎖において、本明細書において用いられる場合、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、特記しない限り、炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含有するだろう。本明細書で用いられる場合、アルキルの例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「治療する」なる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。例えば、対象に癌の進行の高いリスクが考えられる場合、または対象が発癌物質に曝された場合に、予防的治療が適している。
【００４０】
本明細書で用いられる、「有効量」なる用語およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医により求められている、組織、全身、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すであろう薬物または医薬物質の量を意味する。さらに、本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」およびその派生語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善をもたらすか、あるいは疾患または障害の進行度を遅らせる、いずれかの量を意味する。この用語はまた、通常の生理学的機能を向上させるのに有効な量をその範囲内に含む。
【００４１】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、そして本発明の方法に使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、−ＣＯＯＨについては、例えばメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類物を用いることができ、−ＯＨについては、酢酸塩、マレイン酸塩および同類物を用いることができ、これらのエステルは、持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するため、溶解度または加水分解特性を改変するためのものとして当分野で知られている。
【００４２】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、当業者により容易に調製することができる。
【００４３】
式（Ｉ）、（ＡＡ）、（ＢＢ）および（ＣＣ）で示される新規化合物は、一般的に下記スキーム１〜３に記載のように、または類似の方法により調製することができる。ただし、式（Ｉ）、（ＡＡ）、（ＢＢ）および（ＣＣ）のＸおよび「Ｒ」置換基は、それぞれ、スキーム１〜３のいずれの工程を実施不能にするいずれの置換基も含まない。すべての出発物質は市販されているか、市販されている出発物質から当業者により容易に調製することができる。
【００４４】
一般スキーム
【化１６】
0005511879.tif 000017
【００４５】
アミノアルコール（Ｉ−１）を、ミツノブ条件下で反応させて、特異的に保護したジアミン（Ｉ−２）を得る。ミツノブ反応は、当該有機合成分野でよく知られている。かかる変換の方法および反応条件は、Synthesis 1981, 1-28に記載されている。極性溶媒、例えばメタノール中で求核アミン、例えばヒドラジンまたはメチルアミンを用いる（Ｉ−２）のフタルイミド基の選択的保護により、アミン（Ｉ−３）を得る。多くの別の保護基が当業者に利用可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な参考資料、例えば、Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。
【００４６】
【化１７】
0005511879.tif 000018
【００４７】
カルボン酸（ＩＩ−１）を、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートと反応させて、アミド（ＩＩ−２）を形成する。種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的に、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、有機塩基、例えばＥｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔを用いて行われる。ジブロマイド（ＩＩ−２）を、位置選択的に、１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートと、スズキカップリング法を用いてカップリングさせる。スズキ様カップリングは、典型的には、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と一緒に、エタノール性溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサン、またはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いて行われる。パラジウム−介在カップリング法は、標準的な参考書、例えば、Schlosser 「Organometallics in Synthesis」（Wiley and sonsにより発行）に記載されている。ＩＩ−３をＨＣｌまたはＴＦＡで酸性処理して、Ｂｏｃ保護基を除去して、アミン（ＩＩ−４）を得る。多くの異なる保護基が当業者には入手可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は標準的な参考書、例えば、Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。
【００４８】
【化１８】
0005511879.tif 000019
【００４９】
カルボン酸（ＩＩＩ−１）を、標準フィッシャーエステル化条件下でエステル化し、ついで、ルイス酸を加えて選択的にハロゲン化して、（ＩＩＩ−２）を得る。二ハロゲン化エステルを、選択的に、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと、スズキカップリング法を用いてカップリングさせて、（ＩＩＩ−３）を得る。スズキ様カップリングは、典型的には、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と一緒に、エタノール性溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサン、またはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いて行われる。パラジウム−介在カップリング法は、標準的な参考書、例えば、Schlosser 「Organometallics in Synthesis」（Wiley and sonsにより発行）に記載されている。エステル（ＩＩＩ−３）をＮＣＳを用いて塩素化し、系内で、水性ＮａＯＨを用いて鹸化する。得られたカルボン酸（ＩＩＩ−４）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとカップリングして、アミド（ＩＩＩ−５）を得る。種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的には、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔのような有機塩基を用いて行われる。アミド（ＩＩＩ−５）をヒドラジンを用いて脱保護して、アミン（ＩＩＩ−６）を得る。多くの異なる保護基が当業者には入手可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は標準的な参考書、例えば、Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「同時投与」およびその派生語は、本明細書に記載されるＡＫＴ阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む、癌の治療に有用であるかあるいは関節炎の治療に有用であることが知られている、さらなる活性成分または成分群を同時に投与するか、または別々に連続して投与する様式のいずれかを意味する。本明細書で用いられる用語「さらなる活性成分または成分群」には、癌または関節炎の治療の必要がある患者に投与された場合に有利な特性があることが知られているか、あるいは実証される全ての化合物または治療物質が含まれる。投与が同時に行われない場合、化合物は、互いにきわめて近い時間間隔で投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ投与剤型で投与されなくても問題はなく、例えば、一方の化合物が局所投与されてもよく、また他方の化合物は経口投与されてもよい。
【００５１】
一般的に、治療される影響を受けやすい腫瘍に対して活性のある抗腫瘍剤はいずれも、本発明の癌の治療において同時投与し得る。そのような物質の例は、V.T. DevitaおよびS. Hellman(編集)によるCancer Principles and Practice f Oncology, 第6版(２００１年２月１５日)、Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者であれば、物質の組み合わせが、薬物の特定の特徴と関係する癌とに基づいて有用であろうことは認識することができよう。本発明に有用な典型的な抗腫瘍物質は、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸、ニトロソウレアおよびトリアジン；抗生物質製剤、例えばアンソラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジン類似物ならびに抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害物質、例えばカンプトセシン；ホルモンおよびホルモン類似物；シグナル伝達経路阻害物質；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質；免疫療法剤；プロアポトーシス剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害物質を含む。
【００５２】
本発明のＡＫＴ阻害化合物の組み合わせまたは同時投与で用いられる、さらなる活性成分または成分群（抗腫瘍剤）の例として、化学療法物質がある。
【００５３】
抗微小管または抗有糸分裂物質は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的な物質である。抗−微小管物質の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれる。
【００５４】
天然源から誘導されるジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期特異的な抗癌物質である。ジテルペノイドは、β−チューブリン蛋白質と結合することにより、微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化させると考えられている。次いで、この蛋白質の脱会合が、抑制されるため有糸分裂が阻止され、その後細胞死につながるようである。ジテルペノイドの例として、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似物であるドセタキセルが含まれる。
【００５５】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを含む５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離される天然のジテルペン産物であり、注入可能な溶液のタクソール（登録商標）として商業的に入手可能である。これは、テルペンのタキサンファミリーの一員である。これは、１９７１年にWaniら、（J.  Am.  Chem, Soc、93:2325. 1971）により初めて単離され、化学的およびＸ線結晶学的方法によりその構造が特徴付けられた。その活性の１つの機序は、チューブリンに結合し、それにより癌細胞の増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係している。Schiffら、Proc.  Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565(1980)；Schiffら、Nature, 277:665-667(1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441(1981)。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性についての報文は、D. G. I. Kingstonら、Studies in Organic Chemistry vol. 26, タイトル「New trends in Natural Produdts Chemistry 1986」, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds.(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照のこと。
【００５６】
パクリタキセルは、米国にて難治性卵巣癌の治療に（Markmanら、Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuireら、Ann. lntem, Med、111:273,1989)、さらに乳癌の治療（Holmesら、J. Nat. Cancer Inst、83:1797,1991.）における臨床使用が承認されている。それは、皮膚の腫瘍（Einzigら、Proc. Am. Soc. Clin. Oncol、20:46）、また頭部癌腫や頸部癌腫（Forastireら、Sem. Oncol、20:56, 1990）の治療についても潜在的な候補物質である。化合物は、多発性嚢胞腎病（Wooら、Nature, 368:750. 1994)、肺癌およびマラリアの治療にも潜在性を示す。閾値の濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M.ら、Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）を超えて投薬する期間に関係して、パクリタキセルを用いて患者を治療することにより、骨髄抑制（multiple cell lineages, Ignoff, R.J.ら、 Cancr Chemotherapy Pocket Guide 1998）となる。
【００５７】
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート，三水和物を含む（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、注入可能な溶液のＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に適用される。ドセタキセルは、パクリタキセルｑ．ｖの半合成誘導体であり、天然の先駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製され、西洋イチイ（European Yew tree）の針葉から抽出される。ドセタキセルの用量規定毒性は、好中球減少症である。
【００５８】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチ草（periwinkle plant）より誘導された周期特異的な抗腫瘍物質である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にチューブリンと特異的に結合することにより作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂が、分裂期に阻止されると、その後の細胞死になると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが含まれる。
【００５９】
ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン硫酸塩は、注入可能な溶液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。種々の固体腫瘍の二次治療として適応可能であるが、精巣癌およびホジキン病、リンパ球性リンパ腫や組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において第一に適用される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
【００６０】
ビンクリスチン、ビンカレウコブラスチン、２，２−オキソ−硫酸塩は、注入可能な溶液であるＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）と入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適用され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画での使用も見られる。脱毛症および神経作用は、ビンクリスチンの最も一般的なの副作用であり、低頻度に骨髄抑制や胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００６１】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカレウコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、注入可能な溶液、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として商業的に入手可能である、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単独物質または他の化学療法物質、例えばシスプラチンとの組み合わせで、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性の乳癌およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００６２】
白金配位錯体（Platinum coordination complex）は、ＤＮＡと相互作用する周期非特異的な抗癌物質である。白金錯体は、腫瘍細胞内に進入し、アクア化されてＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生体影響を引き起こす。白金配位錯体の例として、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
【００６３】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注入可能な溶液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）で商業的に入手可能である。シスプラチンは、転移精巣および卵巣癌ならびに進行性の膀胱癌の治療において第一に適応される。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和作用や利尿作用により調整され得る腎臓毒性、および聴器毒性である。
【００６４】
カルボプラチン、白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注入可能な溶液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。カルボプラチンは、進行性の卵巣癌腫の一次および二次治療にて主に適用される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量規定毒性である。
【００６５】
アルキル化剤は、周期非特異的な抗癌物質であり、強力な求電子試薬である。一般的に、アルキル化剤は、アルキル化により、ＤＮＡ分子の求核部分、例えばホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基を通じてＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を妨害し、細胞死を導く。アルキル化剤の例として、限定されるものではないが、ナイトロジェン・マスタード、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブチル；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；ならびにトリアジン、例えばダカルバジンが含まれる。
【００６６】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注入可能な溶液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に適用される。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００６７】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注入可能な溶液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および摘出不可能な卵巣の上皮性癌の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００６８】
クロラムブチル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブチルは、慢性的リンパ性白血病および悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、クロラムブチルの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００６９】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標登録）ＴＡＢＬＥＴＳとして商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性的骨髄性白血病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００７０】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、一回量バイアルの凍結乾燥物質のとしてＢｉＣＮＵ（登録商標）で商業的に入手可能である。カルムスチンは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の苦痛緩和治療に適用される。遅発性骨髄抑制は、カルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００７１】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、一回量バイアル物質としてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの治療およびホジキン病の二次治療に用いる他の物質と組み合わせて適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００７２】
抗腫瘍性抗生物質は、周期非特異的な物質であり、ＤＮＡを結合するか、またはインターカレートする。一般的に、このような作用は、安定したＤＮＡ複合体または鎖の破壊をもたらし、それにより、核酸の通常の機能は妨害され、細胞死を導くこととなる。抗腫瘍性抗生物質の例として、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン；ならびにブレオマイシンが含まれる。
【００７３】
アクチノマイシンＤとしても知られているダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、注入可能剤型で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００７４】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンハイドロクロライドは、リポソーム注入可能剤型でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注入用としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）で商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病およびカポジ肉腫に関連する進行性ＨＩＶの治療における寛解誘導に適用される。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００７５】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンハイドロクロライドは、注入可能な剤型でＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に第一に適用されるだけでなく、いくつかの固体腫瘍およびリンパ腫の治療においても有効な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００７６】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・バーチシラス（Streptomyces verticillus）の菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌腫の苦痛緩和治療に適用される。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００７７】
トポイソメラーゼＩＩ阻害物質には、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【００７８】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物（mandrake plant）由来の周期特異的抗腫瘍性物質である。エピポドフィロトキシンは、一般的に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとで三者複合体を形成し、ＤＮＡ鎖の破壊を引き起こすことで、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に影響を及ぼす。鎖の破壊は蓄積すると、細胞死となる。エピポドフィロトキシンの例として、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
【００７９】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチルイデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注入可能な溶液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）で商業的に入手可能であり、一般にはＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりもさらに重症の傾向がある。
【００８０】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注入可能な溶液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）で商業的に入手可能であり、一般にはＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、子供の急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を引き起こす可能性がある。
【００８１】
代謝拮抗腫瘍性物質（Antimetabolite neoplastic agent）は、周期特異的抗腫瘍性物質であり、ＤＮＡ合成を阻害するか、またはプリンまたはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することにより細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する。その結果、Ｓ期は進行せず細胞死につながる。代謝拮抗抗腫瘍性物質の例には、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニンおよびジェムシタビンが含まれる。
【００８２】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成が阻害され、さらにＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の癌腫の治療に、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似物には、５−フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン）および５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
【００８３】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にはＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、シタラビンが成長中のＤＮＡ鎖の末端に組み込まれることでＤＮＡ鎖伸張を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。他のシチジン類似物には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ジェムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
【００８４】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、未だに特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量でのメルカプトプリンに予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似物は、アザチオプリンである。
【００８５】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標登録）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、未だに特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、チオグアニン投与による最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も引き起こすため、用量制限され得る。他のプリン類似物には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェートおよびクラドリビンが含まれる。
【００８６】
ジェムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン−モノハイドロクロライド（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標登録）として商業的に入手可能である。ジェムシタビンは、Ｇ１／Ｓ期の境にある細胞の進行を阻止することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示す。ジェムシタビンは、局所進行性の非小細胞肺癌の治療において、シスプラチンと組み合わせて適用され、局所進行性の膵臓癌の治療において単独で適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、ジェムシタビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８７】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通じてＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期に特異的な細胞周期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛膜癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の癌腫の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血症）および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【００８８】
カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、入手可能であるか、またはトポイソメラーゼＩ阻害物質として研究開発中である。カンプトセシン細胞傷害性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関係していると考えられる。カンプトセシンの例として、限定されるものではないが、以下に記載する、イリノテカン、トポテカンおよび種々の光学型の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンが含まれる。
【００８９】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標登録）で商業的に入手可能である。
【００９０】
イリノテカンは、その活性代謝物であるＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三者複合体の複製酵素との相互作用により生じる修復不可能な二本鎖の破壊の結果として起こると考えられる。イリノテカンは、大腸または直腸の転移性癌の治療に適用される。イリノテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、好中球減少症および下痢を含む胃腸影響を含む骨髄抑制である。
【００９１】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンモノハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標登録）で商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合して、ＤＮＡ分子のねじれに応答してトポイソメラーゼＩが生じさせる一本鎖切断の再連結を妨害する、カンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がんおよび小細胞肺癌の転移性癌腫の一次治療に適用される。トポテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【００９２】
現在開発中のラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）型、ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、以下の式Ａ：
【化１９】
0005511879.tif 000020
で示されるカンプトセシン誘導体も興味深く、これは、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトセシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトセシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトセシン（Ｓエナンチオマー）」としても知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、製法も含め米国特許第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号および１９９７年１１月２４日の出願係属中の米国特許出願番号０８／９７７，２１７記載されている。
【００９３】
ホルモンおよびホルモン類似物は、ホルモン（群）と癌の増殖および／または癌の増殖の低下と間に関係がある癌を治療するのに有用な化合物である。癌の治療に有用なホルモンおよびホルモン類似物の例として、限定されるものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミド、および副腎皮質癌腫およびホルモン依存乳癌腫の治療に有用な、エストロゲン受容体を含む他のアロマターゼ阻害物質、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン；ホルモン依存乳癌および子宮内膜癌腫の治療に有用な黄体ホルモン、例えば酢酸メゲストール；前立腺癌腫および良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−還元酵素、例えばフィナステリドおよびデュタステライド；抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）であり、これらは米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号および第６，２０７，７１６号に記載されており、ホルモン依存乳癌腫および他の感受性癌の治療に有用であり；さらに前立腺癌腫の治療については、黄体刺激ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、例えばＬＨＲＨアゴニストおよびアンゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリドの放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似物が含まれる。
【００９４】
シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学的手順を阻止または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられるこの変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害物質には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害物質が含まれる。
【００９５】
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係する種々の蛋白質中の特定のチロシル残渣のリン酸化を触媒する。このようなプロテインチロシンキナーゼは、 受容体型または非受容体型キナーゼのように大きく分類できる。
【００９６】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型蛋白質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係しており、一般に増殖因子受容体と呼ばれている。これらのキナーゼの多くの適当でない、または無制御な活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御な細胞増殖をもたらすことが示された。したがって、このようなキナーゼの異常活性は、悪性組織増殖と関係している。結果として、このようなキナーゼの阻害物質は、癌の治療方法を提供できる。増殖因子受容体には、例えば、皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子-Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージ刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。増殖受容体の種々の阻害物質は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体機能を阻害する増殖因子受容体および物質は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawverら、 DDT Vol 2, No. 2 February 1997;およびLofts, F. J.ら、「Growth factor receptors as targets」, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【００９７】
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれている。抗がん剤の標的または標的となる、本発明に用いられる非受容体型チロシンキナーゼは、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌを含む。非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害するこのような非受容体型キナーゼおよび物質はSinh, S. and Corey, S.J.,(1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465-80; およびBolen, J.B、Brugge, J.S.,(1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【００９８】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、種々の酵素またはアダプター蛋白質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を阻害する物質である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E.(1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
【００９９】
ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン／トレオニンキナーゼ阻害物質には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、分裂促進因子または細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、エプシロン、ミュ、ラムダ、イオータ、ゼタ）の遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡｋｔキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦベータ受容体キナーゼの遮断薬が含まれる。このようなセリン/トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害物質は、Yamamoto, T、Taya, S、Kaibuchi, K.,(1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803；Brodt, P, Samani, AおよびNavab, R.(2000),  Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J、Weis-Garcia, F.(1996)  Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.AおよびHarris, A.L.(1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10), 2000, 223-226；米国特許第 6,268,391号；およびMartinez-Iacaci, Lら、Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１００】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断薬を含むホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた、本発明に有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T.(1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8; Canman, C.E、Lim, D.S.(1998),Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P.(1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong、H.ら、Cancer res,(2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【０１０１】
ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えばホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似物もまた、本発明において興味がある。そのようなシグナル阻害物質は、Powis, G.,およびKozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１０２】
シグナル伝達経路阻害物質の他の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害物質である。そのような阻害物質には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質が含まれる。そのような阻害物質は、野生型の突然変異ｒａｓを含む細胞中のｒａｓ活性化を阻止することが示され、これにより抗細胞増殖物質として作用することが示された。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G、Rozados, V.R、Gervasoni, S.L. Matar, P.(2000), Journal of Biomedical Science. 7(3) 292-8; Ashby, M.N.(1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta,(19899) 1423(3):19-30に記載されている。
【０１０３】
前記したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまた、シグナル伝達阻害物質として提供され得る。このシグナル伝達経路阻害物質の群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばＩｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C.ら、 Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照のこと）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照のこと）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A.ら、Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照のこと)がある。
【０１０４】
非受容体型キナーゼ血管形成阻害物質もまた、本発明での使用が可能であろう。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質は、シグナル伝達阻害物質に関して上述のように論じられた（いずれの受容体も受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質により、血管形成、主にＶＥＧＦ発現が阻害されることが示されたため、通常の血管形成には、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達が関係している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質は、本発明の化合物と組み合わせて使用し得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンド；すなわち血管形成を阻害し得るインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害物質；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）に結合する抗ＶＥＧＦ抗体はまた、開示された化合物と組み合わせで有用性を示し得る。（Bruns CJら (2000), Cancer Res., 60:  2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, およびDerynck R. (1986), Science, 232:  1250-1253; Yen Lら、 (2000), Oncogene 19:  3460-3469を参照のこと）。
【０１０５】
免疫治療計画に用いられる試薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物の組み合わせに有用であり得る。免疫応答を生じさせる免疫学的方策は多数存在する。これらの方策は、一般に腫瘍ワクチンの範囲にある。免疫学的アプローチの効果は、一般的に、低分子阻害物質を用い、シグナル伝達経路の組み合わされた阻害を通じて増強され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについての議論は、Reilly RTら、(2000),  Cancer Res. 60:  3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, およびKipps TJ. (1998),  Cancer Res. 58:  1965-1971で見つられる。
【０１０６】
プロアポトーシス治療計画に用いられる試薬（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明と組み合わせて用い得る。Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーの蛋白質は、アポトーシスを阻害する。したがって、ｂｃｌ−２の下方制御は、化学療法抵抗性と関係している。研究により、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗−アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。したがって、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現を下方制御するよう設計された方策、すなわち、ゲンタのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床学的利益を示し、現在、第二相／三相試験にある。このようなｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド方策を用いたプロアポトーシス方策は、Water JSら、J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada Sら、 (1994),  Antisense Res. Dev. 4:  71-79に示されている。
【０１０７】
細胞周期シグナル伝達阻害物質は、細胞周期の制御に関係する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびサイクリンと称されるプロテインキナーゼファミリーおよびサイクリンと称される蛋白質ファミリーと相互作用するものは、真核生物の細胞分裂に関する経過を制御する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活性化は、細胞周期に関する正常な経過に必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達阻害物質が開発されている。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害物質の例は、例えばRosaniaら、Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０１０８】
１つの実施形態において、本発明の癌治療方法は、式（Ｉ）で示される化合物および／または医薬上許容される塩と、例えば１つの抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質、免疫療法剤、プロアポトーシス剤および細胞周期シグナル伝達阻害物質よりなる群から選択される、少なくとも１つの抗腫瘍物質とを同時投与することを含む。
【０１０９】
本発明の医薬上活性な化合物は、ＡＫＴ阻害物質活性があるので、癌および関節炎を治療するのに有益な治療効果を示す。
【０１１０】
適切には、本発明は、脳（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、肺癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。
【０１１１】
適切には、本発明は、脳（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バンナヤン−ゾナナ症、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。
【０１１２】
適切には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。
【０１１３】
Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）の単離および精製
Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を発現する昆虫細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  イミダゾール；ｐＨ７．５中で、ポリトロン（５ｍＬ溶解緩衝液／ｇ細胞）を用いて溶解した。細胞の残骸を、２８，０００×ｇで３０分間遠心分離して取り除いた。その上清を、４．５ミクロン濾過膜に通じて濾過し、次いで溶解緩衝液で予め平衡化されたニッケル−キレート化カラムに通じた。このカラムを、５カラム容量（ＣＶ）の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、５ＣＶの２０％緩衝液Ｂで洗浄した（ここで、緩衝液Ｂは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３００ｍＭ  イミダゾール；ｐＨ７．５である）。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を、１０ＣＶに渡る２０％−１００％緩衝液Ｂ直線勾配を用いて溶出した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（１３６−４８０）溶出画分を集め、緩衝液Ｃで３倍に希釈した（ここで、緩衝液Ｃは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５である）。次いで、試料を、緩衝液Ｃで予め平衡化されたＱ−セファロースＨＰカラムで色層分析した。カラムを、５ＣＶの緩衝液Ｃで洗浄した後、５ＣＶの１０％Ｄ、５ＣＶの２０％Ｄ、５ＣＶの３０％Ｄ、５ＣＶの５０％Ｄ次に５ＣＶの１００％Ｄを用いて段階的に溶出した（ここで、緩衝液Ｄは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０００ｍＭ  ＮａＣｌ；ｐＨ７．５である）。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を含む画分を集め、１０−ｋＤａ分子量閾値の濃縮器で濃縮した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．５で予め平衡化されたスーパーデックス７５ゲル濾過カラムに通じで色層分析した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）画分は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析を用いて試験した。この蛋白質を集め、濃縮して、−８０℃で凍結した。
Ｈｉｓタグ付き  ＡＫＴ２（ａａ１３８−４８１）およびＨｉｓタグ付き  ＡＫＴ３（ａａ１３５−４７９）も、類似の様式で単離し、精製した。
【０１１４】
Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ酵素アッセイ
本発明の化合物を基質リン酸化アッセイにおいて、ＡＫＴ１、２および３プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験した。該アッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小型分子有機化合物の能力について試験する。基質リン酸化アッセイは、ＡＫＴ１、２または３の触媒ドメインを利用する。ＡＫＴ１、２および３は、また、Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．から入手可能である。該方法は、ビオチン化合成ペプチド配列番号１（ビオチン−ａｈｘ−ＡＲＫＲＥＲＡＹＳＦＧＨＨＡ−アミド）のセリン残基上へのＡＴＰ由来のガンマ−ホスフェートの移動を触媒する単離酵素の能力を測定する。基質リン酸化は、下記の手法によって検出された。
【０１１５】
アッセイは、３８４ウェルＵ底白色プレートで行った。１０ｎＭ活性化ＡＫＴ酵素を、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４μＭ  ＡＴＰ、８μＭペプチド、０．０４μＣｉ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ／ウェル、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１００％ＤＭＳＯ中における１μｌの試験化合物を含有するアッセイ容量２０μｌ中、室温で４０分間インキュベートした。５０μｌのＳＰＡビーズミックス（Ｍｇ２＋およびＣａ２＋を含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＡＴＰ、２．５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンで被覆したＳＰＡビーズ）の添加によって、反応を停止した。プレートを密閉し、ビーズを一晩沈澱させ、次いで、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）においてカウントした。
【０１１６】
用量応答データをデータ換算式１００＊（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）
［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は、ＤＭＳＯについて得られた平均対照値であり、Ｃ２は、０．１Ｍ  ＥＤＴＡについて得られた平均対照値である］
で算出した％対照として、化合物濃度に対してプロットした。データを、
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））
［式中、Ｖｍａｘは、上位の漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］
によって表される曲線にフィットさせる。
【０１１７】
全長ヒト（ＦＬ）ＡＫＴ１のクローニング：
全長ヒトＡＫＴ１遺伝子は、ミリスチル化−ＡＫＴ１−ＥＲ（ＭＴＡのもとでRobert T. Abraham, Duke Universityから贈与されたKlippelら、Molecular and Cellular Biology 1998 Volume 18 p.5699に記載されている）を含むプラスミドから、５’プライマー：配列番号：２、５’ＴＡＴＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣ３’および３’プライマー：配列番号：３、ＡＡＡＴＴＴＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧ３’を用いたＰＣＲにより増幅した。クローニングを目的として、この５’プライマーには、ＢａｍＨＩ部位が含まれ、３’プライマーにはＸｈｏＩ部位が含まれている。得られたＰＣＲ産物は、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ断片としてｐｃＤＮＡ３にサブクローニングした。システイン２５をコードする配列中の変異（ＴＧＣ）は、QuikChange（登録商標）サイトダイレクティッド・ミュタージェネシス・キット（Site Directed Mutagenesis Kit）（Stratagene）を用いて、アルギニン２５をコードする野生型のＡＫＴ１配列（ＣＧＣ）に変換した。製造業者の助言に従い、ＡＫＴ１突然変異誘発プライマー：配列番号：４、５’ＡＣＣＴＧＧＣＧＧＣＣＡＣＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＣＣと、選択プライマー：配列番号：５、５’ＣＴＣＧＡＧＣＡＴＧＣＡＡＣＴＡＧＡＧＧＧＣＣ（ｐｃＤＮＡ３のマルチクローニング部位を破壊するよう設計された）を用いた。発現／精製を目的として、ＡＫＴ１を、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ断片として単離し、ｐＦａｓｔｂａｃＨＴｂ（Invitrogen）のＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ部位にクローニングした。
【０１１８】
ＦＬヒトＡＫＴ１の発現：
発現は、InvitrogenのＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣバキュロウイルス・エクスプレッション・システム（カタログ番号１０３５９−０１６）を用いて行った。簡単には、１）ｃＤＮＡを、ＦａｓｔＢａｃベクターからバクミドＤＮＡに移し、２）そのバクミドＤＮＡを単離して、Ｓｆ９昆虫細胞をトランスフェクトするために用い、３）Ｓｆ９細胞中でウイルスを産生させ、４）そのウイルスを用いて、Ｔ．ｎｉ細胞を感染させて、精製にもっていく。
【０１１９】
ＦＬヒトＡＫＴ１の精製：
全長ＡＫＴ１の精製については、１３０ｇのｓｆ９細胞（バッチ番号４１６４６Ｗ０２）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび２０ｍＭ  イミダゾールを含む溶解緩衝液（緩衝液Ａ、１μＬ、ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞の溶解は、Ａｖｅｓｔｉｎ（１５Ｋ−２０Ｋｐｓｉで２パス）により行った。細胞の残骸は、１６Ｋ  ｒｐｍで１時間遠心分離して取り除き、その上清を、１回で４℃の１０ｍｌのニッケル・セファロースＨＰビーズに一晩結合させた。次いで、ビーズをカラムに移し、結合された物質を、緩衝液Ｂ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３００ｍＭ  イミダゾール、ｐＨ７．５）を用いて溶出した。ＡＫＴ溶出画分を集め、緩衝液Ｃ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．５）を用いて３倍に希釈した。試料を濾過し、予め緩衝液Ｃで平衡化された１０ｍＬのＱ−ＨＰカラムに２ｍＬ／分で色層分析した。
【０１２０】
Ｑ−ＨＰカラムを、３カラム容量（ＣＶ）の緩衝液Ｃで洗浄し、次の工程では、５ＣＶの１０％Ｄ、５ＣＶの２０％Ｄ、５ＣＶの３０％Ｄ、５ＣＶの５０％Ｄおよび５ＣＶの１００％Ｄを用いて溶出した（ここで、緩衝液Ｄは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．５である）。５ｍＬの画分を集めた。ＡＫＴを含む画分を集め、５ｍｌにまで濃縮した。次に、その蛋白質を、予め２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．５で平衡化された１２０ｍｌのスーパーデックス７５サイズのカラムにかけた。２．５ｍＬの画分を集めた。
【０１２１】
ＡＫＴ１溶出画分を集め、小分けにし（１ｍＬ）、−８０℃で保存した。質量分析およびＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を用いて、純度を確認し、そして精製した全長ＡＫＴ１を同定した。
全長ＡＫＴ２および全長ＡＫＴ３は、類似の様式で、クローニングし、発現させて精製した。
【０１２２】
ＡＫＴ酵素アッセイ
本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイでＡＫＴ１、２および３プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験される。このアッセイは、ペプチド基質におけるセリンリン酸化を阻害する低分子有機化合物の能力について試験する。この基質リン酸化アッセイは、ＡＫＴ１、２または３の触媒ドメインを用いる。また、ＡＫＴ１、２および３は、Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃから商業的に入手できる。この方法は、ＡＴＰからビオチン化された合成ペプチド配列番号：１（ビオチン−ａｈｘ−ＡＲＫＲＥＲＡＹＳＦＧＨＨＡ−アミド）のセリン残基へのガンマ−ホスフェートの転位を触媒するという単離された酵素の能力を測定する。基質のリン酸化は、以下の手順により検出される。
【０１２３】
アッセイは、３８４ウェルＵ字−底面の白色プレートにて行われる。１０ｎＭの活性化ＡＫＴ酵素は、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４μＭ  ＡＴＰ、８μＭ  ペプチド、０．０４μＣｉ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ／ウェル、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物１μｌを含むアッセイ容量２０μｌ中、４０分間室温でインキュベートした。反応は、５０μｌのＳＰＡビーズミックス（Ｍｇ２＋とＣａ２＋を含まないダルベッコＰＢＳ、０．１％  トライトンＸ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＡＴＰ、２．５ｍｇ／ｍｌ  ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ）を、加えて停止させた。このプレートを密封し、ビーズを一晩放置して、次に、そのプレートをパッカード・トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（Packard Topcount Microplate Scintillation Counter）（Packard Instrument Co、Meriden, CT）で計数した。
【０１２４】
用量応答についてのデータは、化合物濃度に対して、式１００×（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１はＤＭＳＯから得られた平均対照値であり、Ｃ２は０．１Ｍ  ＥＤＴＡから得られた平均対照値である］でデータ処理して、計算された％対照としてプロットした。データは、ｙ＝（（Ｖｍａｘ×ｘ）／（Ｋ＋ｘ））［Ｖｍａｘは、最大漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］で示される曲線と適合する。
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の上記アッセイでＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３に対する活性が試験される。
【０１２５】
実施例の多くの化合物を、一般的に、上記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して≧５．９；全長ＡＫＴ２≧５．０；全長ＡＫＴ３に対して≧５．０を示した。
【０１２６】
実施例３１、３２、９１、９５、１２０、１２８、１４０、１６１、１６７、１６９、１７０、１９０、２２２、２２５、２３７、２４９、２５８および２５９の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して≧８．６；全長ＡＫＴ２に対して≧７．５を示した。実施例３１、３２、９１、９５、１２０、１２８、１４０、１６１、１６７、１６９、１７０、１９０、２２２、２２５、２３７、２４９、２５８および２５９の化合物の多くを、一般的に、上記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値；全長ＡＫＴ３に対して≧７．６を示した。
【０１２７】
実施例９６の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して９．０程度；全長ＡＫＴ２に対して８．０程度；全長ＡＫＴ３に対して８．８程度を示した。
【０１２８】
実施例１３７の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して９．０程度；全長ＡＫＴ２に対して７．８程度；全長ＡＫＴ３に対して８．４程度を示した。
【０１２９】
実施例２２４の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して８．７程度；全長ＡＫＴ２に対して７．８程度を示した。
【０１３０】
実施例１６１の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して８．８程度；全長ＡＫＴ２に対して７．５程度；全長ＡＫＴ３に対して７．６程度を示した。
【０１３１】
実施例２２２の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して８．８程度；全長ＡＫＴ２に対して７．９程度；全長ＡＫＴ３に対して８．５程度を示した。
【０１３２】
上記データにおいて、ｐＩＣ５０は、−ｌｏｇ（ＩＣ５０）（ＩＣ５０値はモル濃度単位で示される）と定義する。
【０１３３】
本発明の範囲内にある医薬上活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＡＫＴ阻害物質として有用である。
【０１３４】
したがって、本発明は、有効な式（Ｉ）で示される化合物、または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、癌、関節炎およびＡＫＴ阻害を要求する他の病態を治療する方法を提供する。また、式（Ｉ）で示される化合物は、それらがＡＫｔ阻害物質として作用する能力を示したため、上記の病状を治療する方法もまた提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む一般的な投与経路のいずれかにより投与され得る。
【０１３５】
本発明の医薬上活性な化合物は、一般的な投与剤型、例えばカプセル剤、錠剤または注射用製剤に組み込まれる。固体または液体の医薬上の担体が用いられる。固体担体には、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤には、単独もしくはワックスを含み、いずれかの持続放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。固体担体の量は、幅広く変更できるが、適切には、投薬単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が用いられる場合、調剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、例えばアンプル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤の剤型であろう。
【０１３６】
医薬製剤は、薬剤師の典型的な技術に従って作製され、混合、顆粒化および圧縮が含まれ、錠剤について必要な場合、必要に応じて、混合、充填および構成成分懸濁が含まれ、所望の経口または非経口製品が得られる。
【０１３７】
上記のように、本発明の医薬上活性な化合物の医薬投薬単位における用量は、有効かつ無毒な量であり、好ましくは、活性化合物が０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。Ａｋｔ阻害物質の必要のあるヒト患者を治療する場合、選択される投薬は、好ましくは１日あたり１回〜６回で、経口または非経口で投与される。非経口投与の好ましい剤型には、局所、直腸、経皮、注射および持続注入によるものがある。ヒト投与のための経口投薬単位には、好ましくは、活性化合物は０．０５〜３５００ｍｇで含まれる。より少量の投薬量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、より多い投薬量の非経口投与もまた、患者にとって安全で都合が良い場合には用いられよう。
【０１３８】
投与されるべき最適な投薬量は、当業者であれば容易に決定することができ、使用する特定のＡｋｔ阻害物質、調剤の濃度、投与様式および疾患状態の進行に鑑みて変更され得る。患者の年齢、体重、食事および投与時期を含む、治療されるべき特定の患者に基づくさらなる要因により、投薬量が調整される必要があろう。
【０１３９】
ヒトを含む哺乳動物にＡｋｔ阻害活性を導入する本発明方法は、該活性の必要のある被験体に、本発明の医薬上の活性化合物のＡｋｔを阻害するのに有効な量を投与することを含む。
また、本発明は、Ａｋｔ阻害物質として使用する医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、治療に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、癌の治療に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、関節炎の治療に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
【０１４０】
また、本発明は、Ａｋｔ阻害物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、関節炎の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与するにあたって、容認できない毒物学的効果は予想されない。
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌もしくは関節炎を治療することが知られている他の化合物と、あるいはＡｋｔ阻害物質と組み合わせて用いた場合に有用であると知られている化合物とを同時投与し得る。
【０１４１】
過度の労力を要することなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて、本発明を完全な範囲で利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示を構成するものであって、本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。
【実施例】
【０１４２】
実験の詳細
実施例１〜３２８の化合物は、スキーム１〜３または類似の方法に従って容易に調製される。
【０１４３】
調製１
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの調製
【化２０】
0005511879.tif 000021
【０１４４】
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート
【化２１】
0005511879.tif 000022
２−アミノ−１−フェニルエタノール（５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８２ｍＬ）中溶液に、２５℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（８．７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０．５時間後、溶液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバメート
【化２２】
0005511879.tif 000023
１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１．７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２ｇ、８０％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメート
【化２３】
0005511879.tif 000024
１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバメート（２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（Ｈ２Ｏ中４０ｗｔ％、１０当量）またはＮＨ２ＮＨ２（１０当量）のＭｅＯＨ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）中溶液を、６０℃にシールしたチューブで加熱した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ−乾燥充填、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１．１ｇ、８５％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
調製２
【化２４】
0005511879.tif 000025
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの調製
【０１４８】
ａ）１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
【化２５】
0005511879.tif 000026
２−（フェニルメチル）オキシラン（７．５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中２５℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化２６】
0005511879.tif 000027
１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（７．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、標題化合物（１３．１ｇ、９１％）を透明な黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２７】
0005511879.tif 000028
１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（６．４４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（９．４ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で１時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２．６ｇ、８３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（１２．５ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（７．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液に加え、５０℃で密封系において撹拌した。１２時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（３．７５ｇ、７６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
調製３
【化２８】
0005511879.tif 000029
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの調製
【０１５３】
ａ）３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール
【化２９】
0005511879.tif 000030
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のベンゾイルアセトニトリル（２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗で、ＬＡＨ（１．６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた溶液を２５℃に加温し、ついで、６０℃にさらに２時間加熱した。０℃に冷却した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下し、溶液をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５−８％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、アミノアルコール（１．４ｇ、６７％）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化３０】
0005511879.tif 000031
３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（１．４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカ（ＤＣＭ中０．５−１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１．６ｇ、６９％）を淡白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化３１】
0005511879.tif 000032
１，１−ジメチルエチル  （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（３ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（２．４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。１時間後、室温で、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、４８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（１．８ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、濃縮３０ｍＬ）溶液に加え、５０℃で密封系において撹拌した。１２時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１．１ｇ、７６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
調製４
【化３２】
0005511879.tif 000033
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの調製
【０１５８】
ａ）２−（２−フェニルエチル）オキシラン
【化３３】
0005511879.tif 000034
３−クロロ過安息香酸（１２．１ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を、３−ブテン−１−イルベンゼン（７．１５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に０℃で一度に加え、ついで、２５℃に一晩加温した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離し、得られた透明油（８．０ｇ、定量）を、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ｂ）１−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール
【化３４】
0005511879.tif 000035
２−（２−フェニルエチル）オキシラン（８．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）をシールしたチューブ中に、７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）と置き、２時間７０℃で撹拌し、ついで、濃縮して、透明油を得た（さらに精製することなく次の工程に用いた）。
【０１６０】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート
【化３５】
0005511879.tif 000036
１−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（７．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、標題化合物（１３．１ｇ、９１％）を透明な黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フェニルブチル］カルバメート
【化３６】
0005511879.tif 000037
１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（１．８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．１ｇ、６９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（２．５ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（３．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に加え、一晩撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（１．４ｇ、６６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
調製５
【化３７】
0005511879.tif 000038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０１６４】
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート
【化３８】
0005511879.tif 000039
（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパノール（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．７４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．９３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（２．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で１．５時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．３ｇ、９５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ｂ）２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（４．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。３時間室温で撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体を得た（定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
調製６
【化３９】
0005511879.tif 000040
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０１６７】
ａ）１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート
【化４０】
0005511879.tif 000041
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、ＢＨ３−ＴＨＦ（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ−ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。１２時間後、反応をＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ（１：５、２４ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭ間で分配した。ついで、水相をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、直接用いた（４．２ｇ、８８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート
【化４１】
0005511879.tif 000042
１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート（４．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）中溶液に、２５℃で、アゾジカルボ酸ジエチル（２．７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（３．２ｇ、５４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ｃ）２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１，１−ジメチルエチル  （（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート（３．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１８ｍＬ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮して、標題化合物（２．７ｇ、定量）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
調製７
【化４２】
0005511879.tif 000043
５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
１−メチルピラゾール（４．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．２Ｍ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、−７８℃に冷却した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．４１，９３１（２００４）］。反応溶液に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分後、反応物を０℃に１時間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機フラクションをＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得（８．０ｇ、７７％）、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１２７（Ｍ＋Ｈ）＋  ［ＲＢ（ＯＨ）２］として；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）および１．４１（ｓ，１２Ｈ）
【０１７１】
調製８
【化４３】
0005511879.tif 000044
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの調製
【０１７２】
ａ）３−オキソ−４−フェニルブタンニトリル
【化４４】
0005511879.tif 000045
シアノ酢酸（２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１０ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。３０分後、フェニルアセチルクロライド（１．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分後、溶液を、１ＮのＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ間で分配し、水相をＥｔ２Ｏで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（７７０ｍｇ、４０％）黄褐色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート
３−オキソ−４−フェニルブタンニトリル（１．１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（７８７ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。１２時間後、溶液をＨ２Ｏ（９４３ｕＬ）、６ＮのＮａＯＨ（７１６ｕＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、パッドをＤＣＭで数回洗浄した。濾液を濃縮し、ついで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に再び溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１ｇ、５５％−２工程）を橙色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フェニルブチル］カルバメート
【化４５】
0005511879.tif 000046
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（５５５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（７７２ｕＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。１時間後、室温で、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７２５ｍｇ、４９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（５７７ｕＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フェニルブチル］カルバメート（７２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）溶液に加え、５０℃で密封系で撹拌した。１２時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（４８３ｍｇ、定量）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
調製９
【化４６】
0005511879.tif 000047
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸の調製
臭素（７２５ｕＬ、１４．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．８ｍＬ）中溶液を、ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中の５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（４５６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）に、２５℃で加えた。５時間後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物（３ｇ、定量）を黄色粉末として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
調製１０
【化４７】
0005511879.tif 000048
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルの調製
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６７ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）中溶液を、５０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を氷−Ｈ２Ｏに加え、ｐＨを約１１に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物（３ｇ、９４％）を橙色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
調製１１
【化４８】
0005511879.tif 000049
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の調製
臭素（６３４ｕＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液を、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（３９９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）に２５℃で加えた。反応混合物を還流温度に加温し、さらに臭素（６３４ｕＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（３９９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）加えた。７日後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物（３ｇ、定量）を黄色粉末として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
調製１２
【化４９】
0005511879.tif 000050
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートの調製
【０１８０】
ａ）１，１−ジメチルエチル  （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート
【化５０】
0005511879.tif 000051
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール（４．１２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１Ｍ／ＴＨＦ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（６．４ｇ、９７％）を透明な黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート
【化５１】
0005511879.tif 000052
１，１−ジメチルエチル  （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（１．９８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．７ｇ、６５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（１．７ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（２．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に加え、一晩撹拌した。１２時間後、溶液をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（１．４ｍｇ、７７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
調製１３
【化５２】
0005511879.tif 000053
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートの調製
【０１８４】
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート
【化５３】
0005511879.tif 000054
１−（メチルアミノ）−３−フェニル−２−プロパノール（１３ｇ、７８ｍｍｏｌ）［Ｇａｌｏｎｓ，Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９７９１４，１６５−１７０に従って調製した］のＴＨＦ（３９０ｍＬ）中溶液に、室温で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物（１１．６ｇ、５６％）を透明な黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート
【化５４】
0005511879.tif 000055
１，１−ジメチルエチル  （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（１１．６ｇ、４３．７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４．３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（８．７ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（８．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９．９７ｇ、５７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（７ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（２．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／２５ｍＬ）溶液に加え、一晩撹拌した。１２時間後、溶液をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（５．８ｍｇ、８８％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
調製１４
【化５５】
0005511879.tif 000056
２−（２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０１８８】
ａ）２−アジド−３−メチル−３−フェニルブタン酸メチル
【化５６】
0005511879.tif 000057
ＫＨＭＤＳ（３６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、３−メチル−３−フェニルブタン酸メチル（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。１時間後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリシルアジド（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。さらに５分後、酢酸（４．１ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃に１時間にわたって加温した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３３％３−メチル−３−フェニルブタン酸メチルの不純物を含む標題化合物（２．６ｇ、７１％）を得、次の工程において精製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
ｂ）ベータ，ベータ−ジメチルフェニルアラニン酸メチル
【化５７】
0005511879.tif 000058
２−アジド−３−メチル−３−フェニルブタン酸メチル（２．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｕＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、２５℃で２日間撹拌し、ついで、５０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、標題化合物（１．４ｇ、定量）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ｃ）２−アミノ−３−メチル−３−フェニル−１−ブタノール
【化５８】
0005511879.tif 000059
ベータ，ベータ−ジメチルフェニルアラニン酸メチル（１．４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３８４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。１２時間２５℃に加温し、溶液をＨ２Ｏ（６５９ｕＬ）、６ＮのＮａＯＨ（５００ｕＬ）およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）を連続して加え、クエンチした。得られた沈殿物を濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２−５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により洗浄して、標題化合物（７７０ｍｇ、６４％）を加えた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］カルバメート
【化５９】
0005511879.tif 000060
Ｂｏｃ２Ｏ（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチル−３−フェニル−１−ブタノール（７７０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）に２５℃で添加した。３０分後、溶液を濃縮し、標題化合物（１．２ｇ、定量）を白色固体として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２−メチル−２−フェニルプロピル｝カルバメート
【化６０】
0005511879.tif 000061
１，１−ジメチルエチル  ［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］カルバメート（７７５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（４９９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、溶液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）に精製して、標題化合物（７２３ｍｇ、６４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ｆ）２−（２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化６１】
0005511879.tif 000062
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２−メチル−２−フェニルプロピル｝カルバメート（７２３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１０：１、５５ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体（定量）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
調製１５
【化６２】
0005511879.tif 000063
５−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．０５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、１５分にわたってゆっくりと、ｎＢｕＬｉのＥｔ２Ｏ溶液に、−７０℃で加えた。混合物を６０分間−７０℃で撹拌し、−３０℃に加温した。Ｉ２（６．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液を、１５分にわたってゆっくりと加え、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３間で分配し、相を分離し、有機溶媒を除去した。粗ヨウダイドをさらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
調製１６
【化６３】
0005511879.tif 000064
１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメートの調製
【０１９６】
ａ）ヒドロキシ（１−ナフタレニル）アセトニトリル
【化６４】
0005511879.tif 000065
シアン化カリウムのエーテル（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、１−ナフタレンカルボアルデヒド（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）中混合物を滴下した。得られた混合物を２５℃に加温した。２０時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を透明油として得た（１．６７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、９１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ｂ）２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エタノール
【化６５】
0005511879.tif 000066
ヒドロキシ（１−ナフタレニル）アセトニトリル（１．６７ｇ、９．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＬＡＨ−ＴＨＦ（１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。２時間後、溶液を、Ｈ２Ｏ（０．４２ｍＬ）、６ＮのＮａＯＨ（６Ｍ、０．３２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）を連続して加えてクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（０．８９７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、５３％）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート
【化６６】
0005511879.tif 000067
２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エタノール（１．３８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、無水Ｂｏｃ（１．１５５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．３７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート
【化６７】
0005511879.tif 000068
１，１−ジメチルエチル  ［２−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート（１．３８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．７４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．８７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）でクエンチして、標題化合物（１．２９ｇ、３．１ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート
【化６８】
0005511879.tif 000069
１，１−ジメチルエチル  ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート（１．２９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、無水ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１２時間後、溶液をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（４９１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
調製１７
【化６９】
0005511879.tif 000070
１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
ＮａＨ（鉱油中６０％、３．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ、２００ｍＬのヘキサンで洗浄）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、上記懸濁液に、ＭｅＩ（７．３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。副生成物のＮａＩを濾過により除去し、濾液を次の工程に直接用いた。
０℃で、上記の１，４−ジメチルピラゾールのＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５８．５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間室温で撹拌し、ついで、−７８℃に冷却した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．４１，９３１（２００４）］。反応溶液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７．２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分後、反応物を０℃に加温し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体として得（２１ｇ、７８％）、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ：１４１（Ｍ−Ｃ６Ｈ１２）＋，２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）および１．３２（ｓ，１２Ｈ）
【０２０２】
調製１８
【化７０】
0005511879.tif 000071
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０２０３】
ａ）Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン
【化７１】
0005511879.tif 000072
１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．００ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）に、２００ｍＬの丸底フラスコで加えた。混合物を０℃に冷却し、ついで、ＮａＯＨ（１２．６２ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）、ついで、Ｂｏｃ２Ｏ（３．４２ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に加温し、ＬＣ−ＭＳにより完了するのをモニターした。完了すると、混合物を０℃に冷却し、２．５ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ）をゆっくりと加えて中性にした。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）と超音波処理し、濾過し、有機溶媒を除去して、生成物（４．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、定量）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート
【化７２】
0005511879.tif 000073
２００ｍＬ丸底フラスコで、ＢＨ３・ＴＨＦ（６４．７ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．３３ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、ついで、冷凍庫に一晩置いた。過剰の試薬をＭｅＯＨ中ＡｃＯＨを０℃でゆっくりと添加してクエンチし、混合物を室温に２時間加温した。ＴＨＦ容量を１／２まで減少させ、生成物をＣＨＣｌ３およびＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）間で分配した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、さらに精製することなく直接用いた（３．４ｇ、７８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバメート
【化７３】
0005511879.tif 000074
２００ｍＬの丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート（３．３８ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．０２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、およびＰＳ−ＴＰＰ（ポリマー支持トリフェニルホスフィン（２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、４．９２ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５８．８ｍｌ）中混合物を加えた。ＤＥＡＤ（２．２３ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温で約３０分間撹拌し、この時点で、ＭｅＯＨを加えた。混合物をセライトにより濾過し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（２．７ｇ、５５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ｄ）２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２００ｍＬの丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル  ｛（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバメート（２．７２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中混合物を加えた。ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物（２．４ｇ、定量）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
調製１９
【化７４】
0005511879.tif 000075
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０２０８】
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート
【化７５】
0005511879.tif 000076
Ｂｏｃ−Ｌ−３−ピリジルアラニン（１．０６４ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢＨ３−ＴＨＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ−ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。２時間後、反応を、０℃でＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ（１：５、１４．３ｍＬ）、ついで、Ｅｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．０３ｇ、８ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物を常温に加温し、２０時間撹拌すると、褐色から無色に変化した。溶液を濃縮し、ＤＣＭおよび水間で分配した。ついで、水相をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を無色油として得、これをさらに精製することなく用いた（９５７．６ｍｇ、９５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート
【化７６】
0005511879.tif 000077
１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート（９５８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（６１７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（７９７ｍｇ、５５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ｃ）２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１，１−ジメチルエチル  ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート（７９６．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン（１０ｍＬ）中１ＭのＨＣｌを加えた。２０時間後、溶液を濃縮して、標題化合物（４０４ｍｇ、６８％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
調製２０
【化７７】
0005511879.tif 000078
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
１，２，３−トラゾール（１０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌのＴＨＦ中溶液に、炭酸カリウム（４０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１３．５８ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（９．２ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０２１２】
調製２１
１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
【化７８】
0005511879.tif 000079
【０２１３】
ａ）１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７９】
0005511879.tif 000080
メチルアミン（２５．４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）の溶液を、Ｎ’−（２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（参考：Ｓａｋａｉ，Ｋ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８６，５９，１７９−１８３）（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、０℃で滴下した。固体を溶液にした。得られた暗褐色混合物を０℃で２時間撹拌し、蒸発させ、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合した濾液を濃縮し、２５Ｍ  ｂｉｏｔａｇｅカラム（５０−７５％のＥＡ／ヘキサンで溶出）により精製して、０．５７ｇの褐色液体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝９８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【０２１４】
ｂ）１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化８０】
0005511879.tif 000081
１，４−ジメチル−１，２，３−トリアゾール（０．５６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、ＢｕＬｉ（２．７７ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の３０ｍＬのＴＨＦ中溶液に、Ｎ２雰囲気下−７８℃で滴下した。得られた曇った混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ついで、トリブチルチンクロライド（１．７１１ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は透明になり、これをこの温度で３０分間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。反応混合物に、１０ｍｌのＮＨ４Ｃｌおよび１０ｍｌの水を加えた。反応混合物をエーテルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（２０％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、１．７ｇの透明液体を得た（７３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．０５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５−０．９（ｍ，２７Ｈ）
【０２１５】
調製２２
【化８１】
0005511879.tif 000082
１，１−ジメチルエチル  ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］カルバメートの調製
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．２９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（３．６２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびヒューイング塩基（３．６２ｍＬ、２０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。白色固体が形成し、これを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（５０％Ｈ／Ｅ）により精製して、生成物（２．０ｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２１６】
実施例１
【化８２】
0005511879.tif 000083
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
【０２１７】
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化８３】
0005511879.tif 000084
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（２．８１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（５．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、標題化合物（４．３ｇ、８２％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化８４】
0005511879.tif 000085
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、８．６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃に加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題化合物（０．２０ｇ、６６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０４。
【０２１９】
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。２時間後、溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）で精製して、標題化合物のＴＦＡ塩（０．１６ｇ、９１％）を白色粉末として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ）および２．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例２
【化８５】
0005511879.tif 000086
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２２１】
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート
【化８６】
0005511879.tif 000087
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（８．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７６ｍＬ）中溶液に、２５℃で、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメート（３．６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）［調製１で調製した］を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（４ｇ、６２％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート
【化８７】
0005511879.tif 000088
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（６９３ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をシールしたチューブ中で１８時間８０℃に加熱し、ついで、６ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭ間で分配した。水性フラクションのｐＨを３ＭのＨＣｌで約３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で固体に濃縮して、これを次の反応に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋ボロン酸エステル，３９１（Ｍ＋Ｈ）＋ボロン酸。
【０２２３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
【化８８】
0005511879.tif 000089
１，１−ジメチルエチル  ［２−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、８．６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および５−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）［Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，２４，４６８７で調製した］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃に加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（５６ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７。
【０２２４】
ｄ）Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート（５６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６５６μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、溶液を濃縮して、標題化合物（４６ｍｇ、定量）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２５】
実施例３
【化８９】
0005511879.tif 000090
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．６５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）［調製２で調製］を用いること以外は、実施例２の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
実施例４
【化９０】
0005511879.tif 000091
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）［調製２で調製］を用いること以外は、実施例２の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０２２７】
実施例５
【化９１】
0005511879.tif 000092
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２の方法に従って標題化合物を黄色固体として得たＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】
実施例６
【化９２】
0005511879.tif 000093
Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２２９】
ａ）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化９３】
0005511879.tif 000094
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２８ｍｇ、２４ｕｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃で加熱し、ついで、６ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを３ＭのＨＣｌで約３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（約１００ｍｇ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９４】
0005511879.tif 000095
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（２７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）［調製６から調製］を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標題化合物（７４ｍｇ、２８％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
ｃ）Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１）中溶液に、室温で、ヒドラジン（８６μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を得た。
上記から得た中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５００μＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０２３２】
実施例７
【化９５】
0005511879.tif 000096
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモフランカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモチオフェンカルボン酸（３７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３３】
実施例８
【化９６】
0005511879.tif 000097
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモフランカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモチオフェンカルボン酸（２．２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルプロピル）カルバメート（１．１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０２３４】
実施例９
【化９７】
0005511879.tif 000098
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−フランカルボン酸（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ）および３．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２３５】
実施例１０
【化９８】
0005511879.tif 000099
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（３０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｔｄ，Ｊ＝９．０３，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
実施例１１
【化９９】
0005511879.tif 000100
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９７−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．４２−４．５４（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例１２
【化１００】
0005511879.tif 000101
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（２０６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．５０−４．５９（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ，４Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例１３
【化１０１】
0005511879.tif 000102
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−フランカルボン酸（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ）および３．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２３９】
実施例１４
【化１０２】
0005511879.tif 000103
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）および３．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例１５
【化１０３】
0005511879.tif 000104
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ）および３．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例１６
【化１０４】
0005511879.tif 000105
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２４２】
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１０５】
0005511879.tif 000106
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）［実施例７から得た］のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、２５：５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（７７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびトリメチルボロキシン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃で加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物（０．１０ｇ、３３％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
ｂ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。４時間後、溶液を濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩（６８ｍｇ、９１％）を白色粉末として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）および２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例１７
【化１０６】
0005511879.tif 000107
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（３−フラニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
トリメチルボロキシンの代わりに３−フランボロン酸（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ）および３．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
実施例１８
【化１０７】
0005511879.tif 000108
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２４６】
ａ）５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０８】
0005511879.tif 000109
５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０時間５０℃に加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で数回洗浄した。有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（２１．３ｇ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
ｂ）５−クロロ−４−ヨウド−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１０９】
0005511879.tif 000110
５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＺｎＣｌ２（３８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウダイド（２０．５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）［Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６４，２５６６−２５６８（１９９１）］を加えた。反応混合物を４８時間７０℃で加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出し、ヘキサン溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で洗浄して、標題化合物（３．８ｇ、４５％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ｃ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１１０】
0005511879.tif 000111
５−クロロ−４−ヨウド−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．７５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０：５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．９６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１５時間８０℃で加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、標題化合物（０．３５ｇ、２４％）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
ｄ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１１１】
0005511879.tif 000112
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、６ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応溶液を５０℃に２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、３ＮのＨＣｌで酸性（約ｐＨ２）にし、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、固体を得（０．２２ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
ｅ）５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１１２】
0005511879.tif 000113
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（６１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンＨＣｌ（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）［調製５に従って調製した］を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、４６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ｆ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）中溶液に、室温で、ヒドラジン水和物（０．２０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
上記から得た中性化合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩（１０２ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ）および３．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０２５２】
実施例１９
【化１１３】
0005511879.tif 000114
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２５３】
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１１４】
0005511879.tif 000115
４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３３９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８７６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中で合した。８０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（７５ｍｇ、１５％）を褐色残渣として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ｂ）４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１１５】
0005511879.tif 000116
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２６μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１８９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１１３μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１３５ｍｇ、７４％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１１６】
0005511879.tif 000117
【０２５６】
ｉ）４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で撹拌した。２時間後、溶液を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に調節し、ついで、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ｉｉ）粗酸，１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（８８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）［調製２から得た］、ジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１９６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、さらにジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（１９６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（パートｅからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｓ，１Ｈ）２．９８−３．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０２５９】
実施例２０
【化１１７】
0005511879.tif 000118
Ｎ−［３−アミノ−１−（フェニルメチル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２６０】
ａ）４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１１８】
0005511879.tif 000119
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１８ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２０１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６７８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃で加熱し、ついで、６ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを、３ＭのＨＣｌで３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（約１ｇ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［３−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−４−フェニルブチル］カルバメート
【化１１９】
0005511879.tif 000120
４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２５０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（４８９ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７６２μＬ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、２５℃で、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）［調製８に従って調製］を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ｃ）Ｎ−［３−アミノ−１−（フェニルメチル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［３−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−４−フェニルブチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４０ｍｇ、４０％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒｓ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，４Ｈ）１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｔｄ，Ｊ＝９．５４，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例２１
【化１２０】
0005511879.tif 000121
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−２−フェニルエチル）メチルカルバメート（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）［調製１の方法に従って調製した］を、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．８９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．３７−５．４４（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）２．６３（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６４】
実施例２２
【化１２１】
0005511879.tif 000122
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（８１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）［調製１０から得た］を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
実施例２３
【化１２２】
0005511879.tif 000123
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）［調製１１から得た］を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．８９−２．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０２６６】
実施例２４
【化１２３】
0005511879.tif 000124
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２６７】
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１２４】
0005511879.tif 000125
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２７９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に２時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２７９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物を６ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを３ＭのＨＣｌで３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（約１ｇ、定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１２５】
0005511879.tif 000126
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（３８４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に、シールしたチューブ中７０℃で撹拌した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をｐＨ３に調節し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（６９８ｍｇ、定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１２６】
0005511879.tif 000127
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（３６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）［調製２から得た］およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（８０９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（パートｃからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和し、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（９０ｍｇ、１７％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｓ，３Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２７１】
実施例２５
【化１２７】
0005511879.tif 000128
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２７２】
ａ）４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１２８】
0005511879.tif 000129
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１．３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５４ｍＬ）中溶液に、２５℃で、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）［調製６で調製］を加えた。１時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
【化１２９】
0005511879.tif 000130
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（パートａからの粗物質）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１．５９ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した遊離塩基を得、これをＢｏｃ２Ｏ（１．２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、溶液を濃縮して、標題化合物の白色粉末を得た（８００ｍｇ、２７％−３工程）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
【化１３０】
0005511879.tif 000131
１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（７５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（８０ｍｇ、６９ｕｍｏｌ）、および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、シールしたチューブ中で８０℃に２時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（８０ｍｇ、６９ｕｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題化合物（１９４ｍｇ、２６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４４。
【０２７５】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（１９４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中に溶解し、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、、トルエンと共沸させ、残渣を、シリカプラグ（ＤＣＭ中２−５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（１３４ｍｇ、８５％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｂｓ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２７６】
実施例２６
【化１３１】
0005511879.tif 000132
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２７７】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３２】
0005511879.tif 000133
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８８ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）［調製６から得た］を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１２３ｕＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（３０ｍｇ、２６％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｓ，３Ｈ）７．６９（ｓ，２Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０２７９】
実施例２７
【化１３３】
0005511879.tif 000134
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）［調製９から得た］を、ＮＣＳの代わりにＮＢＳ（３２５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．１９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．３５（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．８６−２．９２（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
実施例２８
【化１３４】
0005511879.tif 000135
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）［調製９から得た］を、ＮＣＳの代わりにＮＢＳ（３２５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．６８−３．７６（ｍ，３Ｈ）３．０１−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
実施例２９
【化１３５】
0005511879.tif 000136
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）［調製９から得た］を用いること以外は実施例２６の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，２Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．０３−３．１０（ｍ，４Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例３０
【化１３６】
0005511879.tif 000137
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）［調製９から得た］を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ）４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
実施例３１
【化１３７】
0005511879.tif 000138
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２８４】
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
【化１３８】
0005511879.tif 000139
１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（１１０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）［実施例２５で調製した］およびＮ−クロロスクシニミド（３５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中で７０℃で撹拌した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（パートａからの粗物質）を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中に溶解し、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４３ｍｇ、４４％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，４Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０２８６】
実施例３２
【化１３９】
0005511879.tif 000140
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２８７】
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
【化１４０】
0005511879.tif 000141
１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（１２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）［実施例２５において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（５２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で撹拌した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ｛（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（パートａからの粗物質）をＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中に溶解し、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４２ｍｇ、４４％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｓ，３Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０２８９】
実施例３３
【化１４１】
0005511879.tif 000142
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２９０】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１４２】
0005511879.tif 000143
Ｎ−クロロスクシニミドの代わりにＮ−ブロモスクシニミド（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４に従って標題化合物を橙色油として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ｂ）４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１４３】
0005511879.tif 000144
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６８８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１３９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２９３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に２時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１３９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２９３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ＨＣｌでｐＨを約４に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１４４】
0005511879.tif 000145
４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（３４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製２から得た］、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（６７３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（パートｃからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液に、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（１０５ｍｇ、２１％−３工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，９Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９４】
実施例３４
【化１４５】
0005511879.tif 000146
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２９５】
ａ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４６】
0005511879.tif 000147
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製６から得た］を用いること以外は実施例３３に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（パートａからの粗物質）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（３８４ｕＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４０ｍｇ、７％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２９７】
実施例３５
【化１４７】
0005511879.tif 000148
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０２９８】
ａ）４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１４８】
0005511879.tif 000149
５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で２時間８０℃に加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２７９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
ｂ）４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１４９】
0005511879.tif 000150
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（パートａからの粗物質）のＴＨＦ（４ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）中溶液を７０℃に加熱した。１時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ｐＨをＨＣｌで４に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（４２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２７に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．１２（ｍ，４Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
実施例３６
【化１５０】
0005511879.tif 000151
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０３０２】
ａ）４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５１】
0005511879.tif 000152
５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で２時間８０℃に加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
ｂ）４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１５２】
0005511879.tif 000153
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（パートａからの粗物質）のＴＨＦ（４ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）中溶液を、７０℃に加熱した。１時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ｐＨをＨＣｌで約４に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（４２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−クロロスクシニミドの代わりにＮ−ブロモスクシニミド（３７６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２６の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｑ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ，４Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
実施例３７
【化１５３】
0005511879.tif 000154
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０３０６】
ａ）４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５４】
0005511879.tif 000155
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を２５℃で滴下した。溶液を１２時間５０℃で撹拌し、氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、ｐＨをＮａＯＨで約１１に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた（４．２７ｇ、定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
ｂ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５５】
0005511879.tif 000156
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に加熱した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ｃ）４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化１５６】
0005511879.tif 000157
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびセレクトフルーア（登録商標）（７９３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｕＬ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で撹拌した。１時間後、さらにセレクトフルーア（７９３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１２６ｍｇ、３３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
ｄ）４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化１５７】
0005511879.tif 000158
４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、７０℃に加熱した。１時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ｐＨをＨＣｌで約４に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５８】
0005511879.tif 000159
４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（８４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）［調製６から得た］、ジイソプロピルエチルアミン（３２３ｕＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（２０８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１３５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（７５ｕＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。標題化合物を、さらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（５−９５％移動相勾配を用いる）により精製して、標題化合物のＴＦＡ−塩を得、これを、シリカプラグ（（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により中和して、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４０ｍｇ、２６％）を用いてＨＣｌ塩に変換した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｂｓ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０３１２】
実施例３８
【化１５９】
0005511879.tif 000160
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）［調製１１から得た］を用いること以外は、実施例３７の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒｓ，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０３１３】
実施例３９
【化１６０】
0005511879.tif 000161
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）［調製４から得た］を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  １．９２−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｓ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例４０
【化１６１】
0005511879.tif 000162
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（０．５１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）［調製４から得た］を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．６９−２．９１（ｍ，４Ｈ）４．００−４．０７（ｍ，３Ｈ）４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１５】
実施例４１
【化１６２】
0005511879.tif 000163
４−ブロモ−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（２８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）［調製１２から得た］を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．５２（ｍ，３Ｈ）２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ，３Ｈ）５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
実施例４２
【化１６３】
0005511879.tif 000164
Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（４３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）［調製１２から得た］を、４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）５．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１７】
実施例４３
【化１６４】
0005511879.tif 000165
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（０．２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）［調製１２から得た］を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．６０（ｓ，３Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
実施例４４
【化１６５】
0005511879.tif 000166
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得、さらに、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ））により精製して、ＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．８１−３．８５（ｍ，３Ｈ）４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０３１９】
実施例４５
【化１６６】
0005511879.tif 000167
Ｎ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−（２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［調製１６に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、これをさらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．４０（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−３．８６（ｍ，３Ｈ）４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
実施例４６
【化１６７】
0005511879.tif 000168
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、これをさらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ））により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．６２−４．７０（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０３２１】
実施例４７
【化１６８】
0005511879.tif 000169
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．８４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例３０の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．９５−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
実施例４８
【化１６９】
0005511879.tif 000170
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製
【０３２３】
ａ）４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化１７０】
0005511879.tif 000171
ＮＢＳ（６．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．１ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、１５分にわたって０℃で加えた。添加が完了した後、混合物をゆっくりと７０℃に加温した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＣＨＣｌ３間で分配し、水相をｐＨ３に調節し、水相をＣＨＣｌ３で数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の３：４混合物（３．４ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０６／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化１７１】
0005511879.tif 000172
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．３ｇ）、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）［調製２から得た］およびＰｙＢｒｏｐ（２．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー［１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの１：１混合物（８００ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８／５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１７２】
0005511879.tif 000173
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（３０７ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、５．６ｍＬ）中１：１混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で２時間８０℃に加熱し、その後、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して２つの異性体を得た：標題化合物１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
【０３２６】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［３−｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］アミノ｝−３−オキソ−２−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（０．０４５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
上記から得た中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中過剰の２ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７６−２．９８（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，３Ｈ）４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，５．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２７】
実施例４９
【化１７３】
0005511879.tif 000174
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）［実施例４８で調製した］のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を得た。
上記化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，５．１２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝５．８７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２８】
実施例５０
【化１７４】
0005511879.tif 000175
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製
【０３２９】
ａ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化１７５】
0005511879.tif 000176
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（７４８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）［調製２の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（１．７１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（３３５ｍｇ、２６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１７６】
0005511879.tif 000177
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（３１３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、６．２５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８０℃で１２時間加熱し、ついで、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２８５ｍｇ、９１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）中溶液に加えて、標題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７７−２．９３（ｍ，４Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，４．７４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔｄ，Ｊ＝５．５６，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３２】
実施例５１
【化１７７】
0005511879.tif 000178
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、さらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０９−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．９７−４．００（ｍ，３Ｈ）４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．４２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
実施例５２
【化１７８】
0005511879.tif 000179
Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製１３から得た］を、４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．４１（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８１，７．９６Ｈｚ，２Ｈ）２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３４】
実施例５３
【化１７９】
0005511879.tif 000180
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を、４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、これをさらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．８６（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０２，８．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３５】
実施例５４
【化１８０】
0005511879.tif 000181
Ｎ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１２９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−（２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［調製１４の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．３６（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ））。
【０３３６】
実施例５５
【化１８１】
0005511879.tif 000182
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、さらに、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ））により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０５−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３７】
実施例５６
【化１８２】
0005511879.tif 000183
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０３３８】
ａ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８３】
0005511879.tif 000184
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２０６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）［調製９の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物（１１２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、２２％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（４３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、５０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．７６−３．８３（ｍ，３Ｈ）４．４７（ｍ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，３Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
実施例５７
【化１８４】
0005511879.tif 000185
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９６−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６−８．２７（ｍ，３Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４１】
実施例５８
【化１８５】
0005511879.tif 000186
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、さらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８０−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．８９−３．９７（ｍ，３Ｈ）４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４２】
実施例５９
【化１８６】
0005511879.tif 000187
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ）３．９１−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，３Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４３】
実施例６０
【化１８７】
0005511879.tif 000188
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０４（ｍ，４Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｓ，１Ｈ）６．４４−６．４９（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０５−８．３２（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）８．３４（ｍ，１Ｈ）８．９−９．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３４４】
実施例６１
【化１８８】
0005511879.tif 000189
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０３４５】
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１８９】
0005511879.tif 000190
１，１−ジメチルエチル  ［３−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（１５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［実施例３の方法に従って調製した］のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、３．１ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および５−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）［調製１５の方法に従って調製した］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８５℃で１２時間加熱した。反応物をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（３５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６１ｍｇ、２８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１。
【０３４６】
ｂ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。完了すると、混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７９−２．９１（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，５．７５，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ，４Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
実施例６２
【化１９０】
0005511879.tif 000191
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０３４８】
ａ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化１９１】
0005511879.tif 000192
１，１−ジメチルエチル  ［２−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）［実施例３の方法に従って調製した］のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１．４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８５℃で１２時間加熱した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＣＨＣｌ３間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（３５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１９．６ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１。
【０３４９】
ｂ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１９．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）中溶液に加えた。反応が完了すると、混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
【０３５０】
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．８０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．３１（ｍ，７Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
実施例６３
【化１９２】
0005511879.tif 000193
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２５３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、これをさらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５２】
実施例６４
【化１９３】
0005511879.tif 000194
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１５（ｓ，２Ｈ）３．２３（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．６５（ｓ，１Ｈ）６．５２−６．５７（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
実施例６５
【化１９４】
0005511879.tif 000195
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１１（ｓ，１Ｈ）３．２２（ｓ，１Ｈ）３．２７（ｓ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．７０（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｓ，２Ｈ）７．４１（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０３５４】
実施例６６
【化１９５】
0005511879.tif 000196
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．００（ｓ，１Ｈ）３．０９（ｓ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．４１，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，４Ｈ）４．５８（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５５】
実施例６７
【化１９６】
0005511879.tif 000197
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ジオン−ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４２，６．７９Ｈｚ，３Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５６】
実施例６８
【化１９７】
0005511879.tif 000198
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３１（ｍ，３Ｈ）４．２３（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例６９
【化１９８】
0005511879.tif 000199
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０３５８】
実施例７０
【化１９９】
0005511879.tif 000200
Ｎ−［２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製１６から得た］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．６０（ｓ，１Ｈ）３．７２（ｓ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９２−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
実施例７１
【化２００】
0005511879.tif 000201
Ｎ−［２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［２−アミノ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製１６から得た］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．６２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．１０（ｍ，３Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６０】
実施例７２
【化２０１】
0005511879.tif 000202
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．３６−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）５．８６−５．９１（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
実施例７３
【化２０２】
0005511879.tif 000203
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ｛２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．３７（ｓ，１Ｈ）３．６５（ｓ，１Ｈ）３．８９−４．００（ｍ，３Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．９１−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例７４
【化２０３】
0005511879.tif 000204
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ＮＣＳの代わりにＮＢＳ（１９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，２Ｈ）。
【０３６３】
実施例７５
【化２０４】
0005511879.tif 000205
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ＮＣＳの代わりにＮＢＳ（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２５の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，２Ｈ）。
【０３６４】
実施例７６
【化２０５】
0005511879.tif 000206
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．９４−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６５】
実施例７７
【化２０６】
0005511879.tif 000207
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．９２−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，３Ｈ）８．８５−９．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０３６６】
実施例７８
【化２０７】
0005511879.tif 000208
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０４（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．４３−６．５０（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，３Ｈ）８．９４−９．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０３６７】
実施例７９
【化２０８】
0005511879.tif 000209
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ３．１１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．２１−３．３１（ｍ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．７０（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６８】
実施例８０
【化２０９】
0005511879.tif 000210
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル  （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ［３−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製３から得た］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．２５−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．２２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｔ，Ｊ＝１５．０９，７．４８Ｈｚ，４Ｈ）７．５８。
【０３６９】
実施例８１
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２１０】
0005511879.tif 000211
【０３７０】
ａ）１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２１１】
0005511879.tif 000212
ＮａＨ（鉱油中６０％、２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ピラゾール（３．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温にて加えた。３０分後、上記懸濁液に、ＥｔＩ（７．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完了した後（２０時間）、懸濁液を濾過し、得られた溶液をさらに精製して直接用いた。
４−メチルピラゾール（約５０ｍｍｏｌ）の上記のよう液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、−７８℃で冷却した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．４１，９３１（２００４）］。反応溶液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分後、反応物を１時間にわたって０℃に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体（９．８ｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）＋  ［ＲＢ（ＯＨ）２］として；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）
【０３７１】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２１２】
0005511879.tif 000213
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（３０ｍｇ、２６μｍｏｌ）および１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で７０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、４０−６０％）で精製して、標題化合物（０．０７４ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１３】
0005511879.tif 000214
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。１時間後、溶液を濃縮し、シリカ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）を用いる）で中和した。標題化合物をさらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）を用いて中和して、標題化合物のビスＴＦＡ塩（４７ｍｇ、５０％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，６Ｈ），６．５１（ｄ．Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）および１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７３】
実施例８２
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２１４】
0005511879.tif 000215
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （３−フェニル−２−｛［（３，４，５−トリブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ）および１．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
実施例８３
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１５】
0005511879.tif 000216
【０３７５】
ａ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）［調製１７から得た］を、１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．７５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ）および２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
実施例８４
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１６】
0005511879.tif 000217
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）［調製１７から得た］を、１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ）および１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３７７】
実施例８５
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１７】
0005511879.tif 000218
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）［調製１７から得た］を、１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．１４−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）および２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３７８】
実施例８６
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１８】
0005511879.tif 000219
【０３７９】
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛２−［［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］（ヒドロキシ）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
【化２１９】
0005511879.tif 000220
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（３．４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびヒューイング塩基（２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル  ［２−（ヒドロキシアミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６４１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の反応混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗１，１−ジメチルエチル  ［２−（［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］オキシ｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
１，１−ジメチルエチル  ［２−（［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］オキシ｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０％）で精製して、標題化合物（４１０ｍｇ、２工程で３７％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（ヒドロキシ｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２２０】
0005511879.tif 000221
１，１−ジメチルエチル  ｛２−［［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］（ヒドロキシ）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７５℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２０−４０％）で精製して、標題化合物を得た（８７ｍｇ、８７％）．：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２１】
0005511879.tif 000222
１，１−ジメチルエチル  ［２−（ヒドロキシ｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を１時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）により精製し、濃縮して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た（５１．２ｍｇ、６４．８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ）および２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８３】
実施例８７
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２２】
0005511879.tif 000223
【０３８４】
ａ）４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２３】
0005511879.tif 000224
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ  ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、ジアミン２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３Ｃｌ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２０６ｍｇ、９９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２４】
0005511879.tif 000225
４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）［調製１７から得た］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８０℃で２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、標題化合物（１９２ｍｇ、９４％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２５】
0005511879.tif 000226
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０時間にわたって撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の残渣を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）により精製し、濃縮して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビス−ＴＦＡ塩を、シリカプラグ（９０：９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（６２ｍｇ、３４．６％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．１９（ｍ，４Ｈ）および２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０３８７】
実施例８８
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２６】
0005511879.tif 000227
１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８７の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．３５−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄＪ＝７．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．１７（ｍ，４Ｈ）および１．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０３８８】
実施例８９
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２７】
0005511879.tif 000228
【０３８９】
ａ）５−クロロ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸
【化２２８】
0005511879.tif 000229
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を５０℃で１０時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。水（５ｍＬ）を加えると所望の生成物が沈殿した。白色固体を濾過し、減圧下で乾燥して、１．９ｇ（７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９０】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化２２９】
0005511879.tif 000230
５−クロロ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（２．５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４６０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２３０】
0005511879.tif 000231
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２４μｍｏｌ）および１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中Ｎ２雰囲気下８０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２０−５０％）で精製して、標題化合物（７４ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３１】
0005511879.tif 000232
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。０．５時間後、溶液を濃縮し、シリカ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和した。標題化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）で精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩（４１ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）および１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９３】
実施例９０
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３２】
0005511879.tif 000233
【０３９４】
ａ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３３】
0005511879.tif 000234
１，１−ジメチルエチル  （２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８９（ｃ）の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３４】
0005511879.tif 000235
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（水性、３７％）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（２６ｍｇ、２６％）を二ＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１６（ｍ，４Ｈ）および１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９６】
実施例９１
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３５】
0005511879.tif 000236
【０３９７】
ａ）５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３６】
0005511879.tif 000237
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、４８μｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中Ｎ２雰囲気下７５℃で加熱した。８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物を得た（１９６ｍｇ、７３．４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３７】
0005511879.tif 000238
５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカ（ＣＨＣｌ３中５０％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を用いる）で精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（水性、３７％）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（１０７ｍｇ、５１％）を二ＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１４（ｍ，４Ｈ）および２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９９】
実施例９２
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３８】
0005511879.tif 000239
【０４００】
ａ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２３９】
0005511879.tif 000240
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２０−４０％）で精製して、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．７ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記化合物（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（０．３６４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−２０％）で精製して、標題化合物（０．４５ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
（ｂ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４０】
0005511879.tif 000241
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、ついで、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。ｐＨを水性ＨＣｌで３に調節した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、回収した有機フラクションを減圧下で濃縮して、粗４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２６０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．５４ｇ、９１％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４１】
0005511879.tif 000242
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中２−５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをＭｅＯＨ中ＨＣｌ（ａｑ）で処理して、標題化合物（０．１６ｇ、５１％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．１２（ｍ，４Ｈ）および１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０３】
実施例９３
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４２】
0005511879.tif 000243
【０４０４】
ａ）４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２４３】
0005511879.tif 000244
４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）［実施例９２（ａ）］のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０−３０％）で精製して、標題化合物（０．４７ｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４４】
0005511879.tif 000245
４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１０時間加熱し、ついで、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。ｐＨを水性ＨＣｌで６に調節した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、回収した有機フラクションを減圧下で濃縮して、粗４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸１５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（０．２９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（０．２８１ｇ、８６％）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４５】
0005511879.tif 000246
４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー［シリカ、ＣＨＣｌ３中２−１０％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ）］により精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをＭｅＯＨ中ＨＣｌ（ａｑ）で処理して、標題化合物（１４４ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１１（ｍ，４Ｈ）および１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０７】
実施例９４
【化２４６】
0005511879.tif 000247
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４０８】
ａ）３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２４７】
0005511879.tif 000248
４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）［Ｃｏｒｒａｌ，Ｃ．；Ｅｌ−Ａｓｈｍａｗｙ，Ｍ．Ｂ．；Ｌｉｓｓａｖｅｔｚｋｙ，Ｊ．；Ｂａｓｉｌｉｏ，Ａ．；Ｇｉｒａｌｄｅｚ，Ａ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．２２；１９８７；２５１−２５４．］、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、４９．８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中で合した。８０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２１５ｍｇ、８６％）を褐色残渣として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
【化２４８】
0005511879.tif 000249
【０４１０】
ｉ）３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２１５ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）の６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調節し、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
ｉｉ）粗酸，１，１−ジメチルエチル  （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）［調製２から得た］およびジイソプロピルエチルアミン（７３５μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（４７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル  ［２−（｛［３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（パートｂからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液をトルエン共沸により濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（２７０ｍｇ、８６％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０４１３】
実施例９５
【化２４９】
0005511879.tif 000250
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【化２５０】
0005511879.tif 000251
【０４１４】
ａ）５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル
５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬを加えた。５５℃で１２時間加熱した後、反応溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ溶液を、水性ＮａＨＣＯ３、ついでＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（２１．５ｇ、９９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
ｂ）４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２５１】
0005511879.tif 000252
１Ｌの丸底フラスコに、塩化アルミニウム（１１．３２ｇ、８５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中溶液を加えた。Ｂｒ２（４．０８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。２５℃で６時間撹拌した後、明橙色反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１］により精製して生成物［１２ｇ、８０％］を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
ｃ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２５２】
0005511879.tif 000253
３００ｍＬの密閉したフラスコに、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．１４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．９８ｇ、９４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）中溶液を加えた。７５℃で９０分撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応残渣を、シリカゲル［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１］により精製して、生成物［５．７ｇ、７０％］を黄褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
ｄ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化２５３】
0005511879.tif 000254
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２８．６ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、ついで、２．５ＭのＨＣｌで酸性化（約ｐＨ２）し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、灰白色固体を得（４．２ｇ、９４％）、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
ｅ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２５４】
0005511879.tif 000255
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（４．２ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．３７ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＰｙｂｒｏｐ（１２．０５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１］で溶出して、生成物［７．８ｇ、８６％］を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
ｆ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（７．８ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１４．５０ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍｌ）およびメタノール（７５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で２４時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１］で精製して、標題化合物を白色固体として得た。
遊離塩基生成物を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。５分後、溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物（６．８ｇ、９５％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．９７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
実施例９６
【化２５５】
0005511879.tif 000256
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４２１】
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化２５６】
0005511879.tif 000257
５００ｍＬフラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）［実施例９５から得た］およびＮＣＳ（３．１２ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）（５０ｍＬ）中溶液を加えた。７０℃で４時間撹拌した後、黄色反応溶液を６ＭＮａＯＨ（３２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を、６ＮのＨＣｌで酸性化した。酸性水溶液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物［２．６ｇ、４８％］を黄褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２５７】
0005511879.tif 000258
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．２５ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６７ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＰｙｂｒｏｐ（１５．０８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１］で溶出して、生成物［９．０ｇ、７４％］を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（９ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１５．６９ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍｌ）およびメタノール（７５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で２４時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラム［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１］により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
遊離塩基生成物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。５分後、生成物溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物（６．５ｇ、９１％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０４２４】
実施例９７
【化２５８】
0005511879.tif 000259
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４２５】
ａ）５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２５９】
0005511879.tif 000260
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）［実施例９５に従って調製した］のアセトニトリル（４．８６４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４８６μｌ）中溶液に、セレクトフルーア（４４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をシールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌し、ついで、セレクトフルーア（４４９ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間撹拌した後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭ−ＴＨＦで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、２４．３０％収率）を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７４，２７６（Ｍ、Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
ｂ）５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化２６０】
0005511879.tif 000261
５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（０．３９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃１時間加熱した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６１、２６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４２７】
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２６１】
0005511879.tif 000262
５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（５３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、６３．５％収率）を透明油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９１，５９３（Ｍ、Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２６２】
0005511879.tif 000263
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０９５ｍｌ）およびメタノール（１．０９５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０５６ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、溶液を濃縮し、乾燥充填し（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））、最初にカラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、残渣をｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（２％−９５％移動相を用いる）により精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。この化合物を、シリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、濃縮し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５００ｕｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えてＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１６．１６％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１，４６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．０７−３．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０４２９】
実施例９８
【化２６３】
0005511879.tif 000264
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４３０】
ａ）４−ブロモ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２６４】
0005511879.tif 000265
４−ブロモ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２１．２７ｍｌ）中溶液に、硫酸（０．２３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で４８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、反応物を氷浴で０℃に冷却した。ｐＨを約１２に調節し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ブロモ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０６０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４８，２５０（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４３１】
ｂ）５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２６５】
0005511879.tif 000266
４−ブロモ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２６ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３０．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中に合し、８０℃で１時間撹拌した。ついで、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３０１ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
ｃ）５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化２６６】
0005511879.tif 000267
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．３９７ｍＬ、１．１９８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．９９２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２６７】
0005511879.tif 000268
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（１．０４３ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６１５ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（４８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、７１．６％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２６８】
0005511879.tif 000269
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（４８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．１４４ｍｌ）およびメタノール（２．１４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．２６９ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。ついで、遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５００ｕｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、５７．２％収率）−２ＨＣｌを白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ）２．７４（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３５】
実施例９９
【化２６９】
0005511879.tif 000270
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４３６】
ａ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２７０】
0005511879.tif 000271
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）［調製１０において調製］、炭酸カリウム（５．８８ｇ４２．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１２４ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５．４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．０９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。この反応をいつくかのバッチ（１ｇ、３×２ｇ）で行い、これを合して処理し、精製して、標題化合物（５．５ｇ、７８％の合計収率）を粘性黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２７１】
0005511879.tif 000272
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブロモスクシニミド（４３７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．３００ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１４，３１６（Ｍ、Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化２７２】
0005511879.tif 000273
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（４２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２１ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．３７１ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６６３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。この反応を２個のバッチ（１００ｍｇおよび４２０ｍｇ）で行い、これを合し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４０ｍｇ、５８％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
【化２７３】
0005511879.tif 000274
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（３．２０ｍＬ、１９．１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．７９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２１７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
ｅ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２７４】
0005511879.tif 000275
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２１７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３５３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．８００ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（３７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７１．７％収率）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２７５】
0005511879.tif 000276
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（３７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６５ｍｌ）およびメタノール（１．６５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．２１ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（２５３ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）１．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
実施例１００
【化２７６】
0005511879.tif 000277
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４４３】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸
【化２７７】
0005511879.tif 000278
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［実施例９８において調製した］およびＮ−クロロスクシニミド（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（３２５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７１，２７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４４４】
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２７８】
0005511879.tif 000279
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）および２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４１４ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（３１６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、７１％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６０１，６０３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４４５】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２７９】
0005511879.tif 000280
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（３１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３１４ｍｌ）およびメタノール（１．３ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１６ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５７％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１，４７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４（ｂｓ，３Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４６】
実施例１０１
【化２８０】
0005511879.tif 000281
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４４７】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸
【化２８１】
0005511879.tif 000282
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［実施例９８において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（２１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．９９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ、２３．９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣ）により調節して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（３７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１４，３１６（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４４８】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２８２】
0005511879.tif 000283
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．２３ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（２４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６４．８％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６４５，６４７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４４９】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２８３】
0005511879.tif 000284
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（２４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３１ｍｌ）およびメタノール（１．３１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１５，５１７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６６，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０６（ｍ，４Ｈ）２．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，３．１６Ｈｚ，２Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５０】
実施例１０２
【化２８４】
0005511879.tif 000285
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４５１】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
【化２８５】
0005511879.tif 000286
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．７５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製した］およびＮ−クロロスクシニミド（１．５５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５８ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（９．７０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２．３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、７７％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５７，２５９（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４５２】
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２８６】
0005511879.tif 000287
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１５９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２３１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７１％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２５，５２７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４５３】
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２８７】
0005511879.tif 000288
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２３１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２０ｍｌ）およびメタノール（２．２０ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９４，３９６（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）４．２４−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）１．７５−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６１１．６４（ｍ，４Ｈ）１．４８−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．１０−１．１４（ｍ，２Ｈ）０．９１−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０４５４】
実施例１０３
【化２８８】
0005511879.tif 000289
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４５５】
ａ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化２８９】
0005511879.tif 000290
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製］の６Ｎ水酸化ナトリウム（１．７６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．２９０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９０】
0005511879.tif 000291
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４１ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２８５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９１，４９３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４５７】
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９１】
0005511879.tif 000292
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２８５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９０５ｍｌ）およびメタノール（２．９１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１８ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６９％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．２４−４．２７（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９１−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．６０−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０４５８】
実施例１０４
【化２９２】
0005511879.tif 000293
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４５９】
ａ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９３】
0005511879.tif 000294
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［実施例９５において調製した］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５３％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１１，５１３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４６０】
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９４】
0005511879.tif 000295
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６４４ｍｌ）およびメタノール（１．６４４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５３％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８０，３８２（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．６５（ｍ，４Ｈ）１．４８−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．０９−１．１３（ｍ，２Ｈ）０．９２−０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４６１】
実施例１０５
【化２９５】
0005511879.tif 000296
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４６２】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
【化２９６】
0005511879.tif 000297
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（１８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．２９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（３．５３ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２８９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、９１％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０１，３０３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４６３】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９７】
0005511879.tif 000298
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６９，５７１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４６４】
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９８】
0005511879.tif 000299
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．９８ｍｌ）およびメタノール（１．９８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１３ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９，４４１（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）４．２１−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）１．７６−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６０−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ）１．２６−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．０９−１．１６（ｍ，２Ｈ）０．９２−０．９５（ｍ，１Ｈ）０．８２−０．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０４６５】
実施例１０６
【化２９９】
0005511879.tif 000300
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４６６】
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化３００】
0005511879.tif 000301
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）［実施例９６に従って調製した］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例６の方法に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４０１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を、２５℃で、１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、７１％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４５，５４７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４６７】
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３０１】
0005511879.tif 000302
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．７８ｍｌ）およびメタノール（２．７８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１９０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、７０．０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１５，４１７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｓ，４Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．８７−２．９３（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０４６８】
実施例１０７
【化３０２】
0005511879.tif 000303
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４６９】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
【化３０３】
0005511879.tif 000304
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）［実施例９５において調製した］およびＮＢＳ（３６．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７９％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５７，２５９（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４７０】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化３０４】
0005511879.tif 000305
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（８１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（４７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、３１．６％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８９，５９１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４７１】
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化３０５】
0005511879.tif 000306
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４１ｍｌ）およびメタノール（０．４１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２４％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９，４６１（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）４．２１−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．６７（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．０６−１．１３（ｍ，２Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０４７２】
実施例１０８
【化３０６】
0005511879.tif 000307
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
【０４７３】
ａ）４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル
【化３０７】
0005511879.tif 000308
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（５．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０６ｍｌ）中溶液に、硫酸（１１．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で４日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（５．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、９２％収率）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
ｂ）４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル
【化３０８】
0005511879.tif 000309
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．１ｍｌ）中溶液に、−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（１．８５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、Ｈ２Ｏ（３．５２ｍｌ）を加え、溶液を２５℃に加温した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（４７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、５８％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０４，２０６（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４７５】
ｃ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
【化３０９】
0005511879.tif 000310
４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（４７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５８．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．５ｍｌ）および水（１．９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２６％収率）を白色粉末として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
ｄ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
【化３１０】
0005511879.tif 000311
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３１１】
0005511879.tif 000312
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５０％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３１２】
0005511879.tif 000313
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．０２−３．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０４７９】
実施例１０９
【化３１３】
0005511879.tif 000314
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４８０】
ａ）４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３１４】
0005511879.tif 000315
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製した］、炭酸カリウム（４３８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
ｂ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３１５】
0005511879.tif 000316
４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．６ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（２１．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージして、セライトにより濾過しおよび濃縮して、４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
ｃ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
【化３１６】
0005511879.tif 000317
４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（１．８ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．８ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中６０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１３７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化３１７】
0005511879.tif 000318
４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１３７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４７ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８２％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化３１８】
0005511879.tif 000319
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２５６ｍｌ）およびメタノール（２．２５６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１４ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０１−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．０２−１．０９（ｍ，３Ｈ）。
【０４８５】
実施例１１０
【化３１９】
0005511879.tif 000320
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４８６】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３２０】
0005511879.tif 000321
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（９８０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）［実施例９８において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（６９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９．６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２９，３３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４８７】
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３２１】
0005511879.tif 000322
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．２５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．１ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸
【化３２２】
0005511879.tif 000323
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（０．９０ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（１３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化３２３】
0005511879.tif 000324
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（２７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、８２％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化３２４】
0005511879.tif 000325
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（２７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１５ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３−１５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８６−８．９３（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）４．２２−４．２７（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）１．８８（ｓ，３Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９１】
実施例１１１
【化３２５】
0005511879.tif 000326
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４９２】
ａ）５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３２６】
0005511879.tif 000327
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２４．３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチルエテニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍｌ）の１，４−ジオキサン（５．３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６１％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
ｂ）５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３２７】
0005511879.tif 000328
５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、ＰｄＯＨ２（３４．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１００％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
ｃ）５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸
【化３２８】
0005511879.tif 000329
５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸（１４８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化３２９】
0005511879.tif 000330
５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（２１１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化３３０】
0005511879.tif 000331
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（２１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１１ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５７％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０５（ｍ，４Ｈ）２．４９−２．５２（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．０７−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０４９７】
実施例１１２
【化３３１】
0005511879.tif 000332
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０４９８】
ａ）４−ブロモ−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３３２】
0005511879.tif 000333
４−ブロモ−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（５．０ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に、硫酸（５．３５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ブロモ−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（５．１ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６２，２６４（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０４９９】
ｂ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３３３】
0005511879.tif 000334
４−ブロモ−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６３ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブ中で合し、８０℃で１時間撹拌した。ついで、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
ｃ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸
【化３３４】
0005511879.tif 000335
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（１８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．７ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（３５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７１，２７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５０１】
ｄ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド
【化３３５】
0005511879.tif 000336
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６１５，６１７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５０２】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド
【化３３６】
0005511879.tif 000337
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８５，４８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）１．５３−１．５７（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０３】
実施例１１３
【化３３７】
0005511879.tif 000338
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０５０４】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸
【化３３８】
0005511879.tif 000339
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（７１４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）［実施例１１２において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（４８１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分の溶液を６Ｎ水酸化ナトリウム（２．２５１ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、シールしたチューブ中７０℃で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（４４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５０％収率）を得、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２９，３３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５０５】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド
【化３３９】
0005511879.tif 000340
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６５９，６６１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５０６】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド
【化３４０】
0005511879.tif 000341
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２９，５３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７８，７．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．８２，６．５７Ｈｚ，２Ｈ）０．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，２．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０７】
実施例１１４
【化３４１】
0005511879.tif 000342
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０５０８】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３４２】
0005511879.tif 000343
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（７１４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシニミド（４８１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（４６４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５０％収率）を橙色油として得、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４３，３４５（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５０９】
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピルチオフェン−２−カルボン酸メチル
【化３４３】
0005511879.tif 000344
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．２０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピルチオフェン−２−カルボン酸
【化３４４】
0005511879.tif 000345
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．１８４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６．６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］エチル｝−５−プロピルチオフェン−２−カルボキサミド
【化３４５】
0005511879.tif 000346
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を、２５℃で２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピルチオフェン−２−カルボキサミド
【化３４６】
0005511879.tif 000347
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７４％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０６（ｍ，４Ｈ）２．５４−２．５９（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ）０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１３】
実施例１１５
【化３４７】
0005511879.tif 000348
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの調製
【０５１４】
ａ）５−メチル−４−｛１−メチル−４−［（１Ｅ）−ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化３４８】
0005511879.tif 000349
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３２０ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製した］、炭酸カリウム（７０２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２５．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−１−プロパン−１−イルボロン酸（８７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．３ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メチル−４−｛１−メチル−４−［（１Ｚ）−１−プロパン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
ｂ）５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３４９】
0005511879.tif 000350
５−メチル−４−｛１−メチル−４−［（１Ｚ）−１−プロパン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（６．８ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。ついで、溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７８％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
ｃ）５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化３５０】
0005511879.tif 000351
５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシレート（２１７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．６０ｍＬ、１５．５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３５１】
0005511879.tif 000352
５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３５２】
0005511879.tif 000353
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１５ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７３％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０５１９】
実施例１１６
【化３５３】
0005511879.tif 000354
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
【０５２０】
ａ）４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
【化３５４】
0005511879.tif 000355
５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１．５ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）およびアルミニウムトリクロライド（２．１４ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２１ｍｌ）中溶液に、０℃で、臭素（０．７７ｍＬ、１４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で撹拌し、室温に１２時間にわたって加温した。この反応を複数のバッチ（１．５ｇおよび１ｇ）で行い、バッチを合し、氷に注ぎ、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０．５−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．１ｇ、５４％）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１９，２２１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５２１】
ｂ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
【化３５５】
0005511879.tif 000356
４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（２．１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６３ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（８ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（１．７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
ｃ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
【化３５６】
0005511879.tif 000357
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．３ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、６３％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３５７】
0005511879.tif 000358
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３２４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３７％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３５８】
0005511879.tif 000359
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）中のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）の溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４２％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）６．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０５２５】
実施例１１７
【化３５９】
0005511879.tif 000360
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
【０５２６】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
【化３６０】
0005511879.tif 000361
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）［実施例１１６において調製した］およびｎ−ブロモスクシニミド（４８５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分割し、溶液の半分を６Ｎ水酸化ナトリウム（４．５４ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理し、シールしたチューブ中７０℃で４時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（３６９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４８％収率）を橙色油として得、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８５，２８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５２７】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化３６１】
0005511879.tif 000362
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３６１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４６％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６１５，６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化３６２】
0005511879.tif 000363
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８５，４８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６８（ｓ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ）４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０５２９】
実施例１１８
【化３６３】
0005511879.tif 000364
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
【０５３０】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
【化３６４】
0005511879.tif 000365
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（１８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．７ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（３．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２７５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、８４％収率）を橙色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４１，２４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５３１】
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化３６５】
0005511879.tif 000366
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４２７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４９％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７１，５７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５３２】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化３６６】
0005511879.tif 000367
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．１ｍｌ）およびメタノール（２．１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（１３５μｌ、４．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１，４４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０５３３】
実施例１１９
【化３６７】
0005511879.tif 000368
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
【０５３４】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
【化３６８】
0005511879.tif 000369
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）［実施例１１６において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（４８５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分の溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１５％収率）を橙色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９９，３０１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５３５】
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
【化３６９】
0005511879.tif 000370
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５９％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
【化３７０】
0005511879.tif 000371
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（０．８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化３７１】
0005511879.tif 000372
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化３７２】
0005511879.tif 000373
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（６４μｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３２％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０５３９】
実施例１２０
【化３７３】
0005511879.tif 000374
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１００の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１，４２３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．６７（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４０】
実施例１２１
【化３７４】
0005511879.tif 000375
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１１０の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７６（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．６５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．４１−４．４３（ｍ，１Ｈ，隠れている）３．６０（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ）２．９９−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４１】
実施例１２２
【化３７５】
0005511879.tif 000376
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１１０の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９８−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４２】
実施例１２３
【化３７６】
0005511879.tif 000377
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０５４３】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３７７】
0005511879.tif 000378
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）［実施例９８において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（０．７１１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、８９％収率）を橙色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２９，３３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５４４】
ｂ）４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３７８】
0005511879.tif 000379
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７３％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５４５】
ｃ）５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３７９】
0005511879.tif 000380
４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（７．２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、９５％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
ｄ）５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化３８０】
0005511879.tif 000381
５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．１６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３８１】
0005511879.tif 000382
５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）［方法６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一度で加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５７％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３８２】
0005511879.tif 000383
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（１２２μｌ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填しカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９７％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２９，５３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６５−７．７３（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ，４Ｈ）１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．５３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４９】
実施例１２４
【化３８３】
0005511879.tif 000384
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体の代わりに（１Ｚ）−１−プロパン−１−イルボロン酸（７８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１２３に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６７（ｓ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５０】
実施例１２５
【化３８４】
0005511879.tif 000385
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０５５１】
ａ）４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３８５】
0005511879.tif 000386
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２４１ｍｌ）中溶液に、硫酸（３２ｍＬ、６０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で４日間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２６ｇ、１１８ｍｍｏｌ、９７％収率）を得、これをさらに精製することなく直接用いた，ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
ｂ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３８６】
0005511879.tif 000387
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．８１ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５９ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４７ｍｌ）および水（９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５９ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
ｃ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３８７】
0005511879.tif 000388
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブロモスクシニミド（２．００２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５６．２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０１，３０３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５５４】
ｄ）４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３８８】
0005511879.tif 000389
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７３％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
ｅ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３８９】
0005511879.tif 000390
４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（７．２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、９５％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
ｆ）４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化３９０】
0005511879.tif 000391
４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１００℃で１時間撹拌した。さらに、ＮＣＳ（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
ｇ）４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化３９１】
0005511879.tif 000392
４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８７％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７０，２７２（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５５８】
ｈ）４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３９２】
0005511879.tif 000393
４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６８％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６０１，６０３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５５９】
ｉ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３９３】
0005511879.tif 000394
４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５８ｍｌ）およびメタノール（１．５８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル（２ｍｌ）中４ＭのＨＣｌをＤＣＭ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８３％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１，４７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８７−７．９９（ｍ，６Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ））７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０６（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６０】
実施例１２６
【化３９４】
0005511879.tif 000395
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体の代わりに（１Ｚ）−１−プロパン−１−イルボロン酸（１２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１２５に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８５，４８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，４Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．３７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ）０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６１】
実施例１２７
【化３９５】
0005511879.tif 000396
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
【０５６２】
ａ）４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル
【化３９６】
0005511879.tif 000397
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（２５ｇ、９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８５ｍｌ）中溶液に、硫酸（２４．７ｍＬ、４６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（２３．６７ｇ、８３ｍｍｏｌ、９０％収率）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８３，２８５，２８７（Ｍ、Ｍ＋２，Ｍ＋４）＋。
【０５６３】
ｂ）４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル
【化３９７】
0005511879.tif 000398
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（３．３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４６ｍｌ）中溶液に、−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（６．９７ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１１ｍｌ）を加え、溶液を２５℃に加温した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（１．４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５，２０７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５６４】
ｃ）４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチル
【化３９８】
0005511879.tif 000399
４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（１．４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０．９１２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．７ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１００℃で１時間撹拌した。１時間後、溶液を、ＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチル（１．３４８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、７５％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３８，２４０，２４２（Ｍ、Ｍ＋２，Ｍ＋４）＋。
【０５６５】
ｄ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
【化３９９】
0005511879.tif 000400
４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチル（１．１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］、炭酸カリウム（３．１７ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１９．１４ｍｌ）および水（３．８３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、５５％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳｍ／ｅＥＳ２４０，２４２（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５６６】
ｅ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
【化４００】
0005511879.tif 000401
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（４．１６ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（２６７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
ｆ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
【化４０１】
0005511879.tif 000402
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３０４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（２０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５５．８％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５７，５５９（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５６８】
ｇ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
【化４０２】
0005511879.tif 000403
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（２０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）およびメタノール（１．８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジエチルエーテル（２ｍｌ）中２ＭのＨＣｌをＤＣＭ（２ｍｌ）の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド中ＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６６％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７，４２９（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．４３−４．５１（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１７（ｍ，４Ｈ）。
【０５６９】
実施例１２８
【化４０３】
0005511879.tif 000404
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
【０５７０】
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
【化４０４】
0005511879.tif 000405
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）［実施例１２７に従って調製した］およびｎ−クロロスクシニミド（１６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（４．１ｍＬ、２４．９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（２３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３６％収率）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６１，２６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５７１】
ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−フランカルボキサミド
【化４０５】
0005511879.tif 000406
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−フランカルボキサミド（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４２％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９１，５９３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５７２】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
【化４０６】
0005511879.tif 000407
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−フランカルボキサミド（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル（２ｍｌ）中２ＭのＨＣｌをＤＣＭ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６５％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１，４６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）４．５−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０５７３】
実施例１２９
【化４０７】
0005511879.tif 000408
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１２５に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５，４５７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．４２＝０−７．４３（ｍ，２Ｈ）４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．３９（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７４】
実施例１３０
【化４０８】
0005511879.tif 000409
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体およびメチル４−ブロモ−２−フランの代わりにトリメチルボロキシン（０．７８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１２５に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１，４４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０５７５】
実施例１３１
【化４０９】
0005511879.tif 000410
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミドの調製
【０５７６】
ａ）５−エテニル−２−フランカルボン酸メチル
【化４１０】
0005511879.tif 000411
５−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（２．５ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．４３ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体（１．４７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−エテニル−２−フランカルボン酸メチル（１．３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、５８％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
ｂ）５−エチル−２−フランカルボン酸メチル
【化４１１】
0005511879.tif 000412
５−エテニル−２−フランカルボン酸メチル（１．３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液に、ＰｄＯＨ２（０．２４０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−エチル−２−フランカルボン酸メチル（１．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、８４％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
ｃ）４−ブロモ−５−エチル−２−フランカルボン酸メチル
【化４１２】
0005511879.tif 000413
５−エチル−２−フランカルボン酸メチル（１．２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１．５６ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、臭素（０．５６ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、シールしたチューブ中７０℃で２時間撹拌し、溶液を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−５−エチル−２−フランカルボン酸メチル（１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４１．８％収率）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３３，２３５（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５７９】
ｄ）５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
【化４１３】
0005511879.tif 000414
４−ブロモ−５−エチル−２−フランカルボン酸メチル（１．１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２６ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１７８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブ中で合し、８０℃１時間撹拌した。ＬＣＭＳは４：１ｐｄｔ／ｓｍを示した。さらに、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１７８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより生成物への変換がほぼ完了していることが示された。ついで、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（９５０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、７１．３％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
ｅ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボン酸
【化４１４】
0005511879.tif 000415
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（９５０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（５４２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（１３．５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボン酸（６８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、６２．８％収率）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５４，２５６（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５８１】
ｆ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド
【化４１５】
0005511879.tif 000416
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボン酸（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７１％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８５，５８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
【０５８２】
ｇ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド
【化４１６】
0005511879.tif 000417
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）およびメタノール（１．８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル（２ｍｌ）中２ＭのＨＣｌをＤＣＭ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（１６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５，４５７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１２（ｍ，４Ｈ）２．６３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８３】
実施例１３２
【化４１７】
0005511879.tif 000418
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１３１に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５，４０７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８４】
実施例１３３
【化４１８】
0005511879.tif 000419
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１３１に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５，４０７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．６２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８５】
実施例１３４
【化４１９】
0005511879.tif 000420
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７，３７９（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．００（ｍ，４Ｈ）。
【０５８６】
実施例１３５
【化４２０】
0005511879.tif 000421
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７，３７９（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０１（ｍ，４Ｈ）。
【０５８７】
実施例１３６
【化４２１】
0005511879.tif 000422
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７，４２９（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，４Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０５８８】
実施例１３７
【化４２２】
0005511879.tif 000423
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２８の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１，４１３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０３（ｍ，４Ｈ）。
【０５８９】
実施例１３８
【化４２３】
0005511879.tif 000424
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２８の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１，４６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，４Ｈ）４．３９−４．４１（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０５９０】
実施例１３９
【化４２４】
0005511879.tif 000425
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２８の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１，４１３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８６−２．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０５９１】
実施例１４０
【化４２５】
0005511879.tif 000426
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）［調製１７に従って調製した］を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１，３９３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０５９２】
実施例１４１
【化４２６】
0005511879.tif 000427
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）［調製１７に従って調製した］を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１，３９３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０５９３】
実施例１４２
【化４２７】
0005511879.tif 000428
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）［調製１７に従って調製した］を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１，４４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０８（ｍ，４Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０５９４】
実施例１４３
【化４２８】
0005511879.tif 000429
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
【０５９５】
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）［調製１７に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１，４４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０５９６】
実施例１４４
【化４２９】
0005511879.tif 000430
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０５９７】
ａ）４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化４３０】
0005511879.tif 000431
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．３０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（６７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．６６ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配した。水相のｐＨを６ＮのＨＣｌで約３に調節し、ＣＨＣｌ３で数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（３．３ｇ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
ｂ）４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化４３１】
0005511879.tif 000432
Ｎ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）（２９９ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）中４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（５０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍＬのシールしたチューブ反応容器に室温で加えた。混合物を７０℃で２時間加熱した。完了すると、反応混合物ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去して、標題化合物（０．５４ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
ｃ）４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４３２】
0005511879.tif 000433
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（１５３ｍｇ、４３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（５０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了した後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４８．７％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０２−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）９．２４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０１】
実施例１４５
【化４３３】
0005511879.tif 000434
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６０２】
ａ）４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化４３４】
0005511879.tif 000435
ＮＣＳの代わりにＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（２８７ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１４４の方法に従って標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
ｂ）４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４３５】
0005511879.tif 000436
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ）（３：１ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（２２９ｍｇ、６０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２２９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；１２ｇカラム）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４９％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．１０（ｓ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．１７，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，３Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）９．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０５】
実施例１４６
【化４３６】
0005511879.tif 000437
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６０６】
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化４３７】
0005511879.tif 000438
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１．１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．９４ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）［調製７の方法に従って調製した］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８５℃で１２時間加熱し、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配した。水相のｐＨを６ＮのＨＣｌで約３に調節し、ＣＨＣｌ３で数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（２．８４ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、７２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４３８】
0005511879.tif 000439
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１８３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３，４−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（２．０３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して標題化合物を得た（１４９ｍｇ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１４９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５７％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，３Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０９】
実施例１４７
【化４３９】
0005511879.tif 000440
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６１０】
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４０】
0005511879.tif 000441
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［実施例１４６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３，４−ジクロロ−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン（２．０３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１４９ｍｇ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．５ｍＬ）およびメタノール（０．４５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（７５μＬ、２．３９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了した後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４８％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９５−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．４３（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，３Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１２】
実施例１４８
【化４４１】
0005511879.tif 000442
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６１３】
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４２】
0005511879.tif 000443
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［実施例１４６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）［調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．６ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（７０μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、６８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９２−３．０３（ｍ，３Ｈ）３．１７（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．４６（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，４Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１５】
実施例１４９
【化４４３】
0005511879.tif 000444
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６１６】
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４４】
0005511879.tif 000445
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２５７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）［実施例１４６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．８０８ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２２５ｍｇ、３４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。化合物を、さらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）で精製してＴＦＡ塩を得、これをシリカ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で中和した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（９０．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１０（ｍ，２Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．４１−４．５１（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．０９，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．８１，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，３Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１８】
実施例１５０
【化４４５】
0005511879.tif 000446
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６１９】
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４６】
0005511879.tif 000447
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）［実施例１４６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４４８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７００μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（８０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）で精製してＴＦＡ塩を得、これをシリカ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により中和した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．９３−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔｄ，Ｊ＝９．８５，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２１】
実施例１５１
【化４４７】
0005511879.tif 000448
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６２２】
ａ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４４８】
0005511879.tif 000449
１２５ｍＬのシールしたフラスコに、４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．５６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）［調製１０の方法に従って調製した］、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）［調製７の方法に従って調製した］、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２７ｍｌ）および水（７ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８５℃で３時間加熱した。室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配した。有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した（３８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
ｂ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化４４９】
0005511879.tif 000450
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．３４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３１ｍｌ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（３１ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をゆっくりと６ＮのＨＣｌを加えることにより中和し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。得られた固体をさらに精製することなく用いた（０．７１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、９６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５０】
0005511879.tif 000451
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２０１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４７ｍｇ、４５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（３７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）およびメタノール（６００μＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２５μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４２％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３７（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，３Ｈ）８．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２６】
実施例１５２
【化４５１】
0005511879.tif 000452
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６２７】
ａ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５２】
0005511879.tif 000453
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２０１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）［実施例９５の方法に従って調製調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１８６ｍｇ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９０−３．１（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，３Ｈ）８．２３−８．２８（ｍ，１Ｈ）９．２５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２９】
実施例１５３
【化４５３】
0005511879.tif 000454
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６３０】
ａ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５４】
0005511879.tif 000455
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）［実施例９５の方法に従って調製調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５１９ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（８２０μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３７９ｍｇ、６９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（３７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２２μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，３Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）９．３１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３２】
実施例１５４
【化４５５】
0005511879.tif 000456
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６３３】
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５６】
0005511879.tif 000457
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）［実施例１５１の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１６２ｍｇ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（３００μＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（５８μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製してＴＦＡ塩を得、これをシリカ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により中和した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）２．８９−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．２６−４．４８（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３５】
実施例１５５
【化４５７】
0005511879.tif 000458
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６３６】
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５８】
0005511879.tif 000459
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）［実施例１５１の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、５０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（４００μＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（６６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製してＴＦＡ塩を得、これをシリカ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により中和した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）２．９２−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４３（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，３Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３８】
実施例１５６
【化４５９】
0005511879.tif 000460
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６３９】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４６０】
0005511879.tif 000461
ＮＢＳ（７４７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（８６０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）［実施例３７の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７ｍＬ）中溶液を含有する５０ｍＬのシールした反応容器に室温で加えた。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（８６７ｍｇ、８３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
ｂ）４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４６１】
0005511879.tif 000462
２０ｍＬのシールしたチューブ反応器に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４４７ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４３．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を７０℃に１．５時間加熱し、冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（０．４２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、９５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
ｃ）４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化４６２】
0005511879.tif 000463
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．４２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍｌ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を７０℃一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。水層のｐＨを６ＮのＨＣｌを加えて約３に調節した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物（０．４２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、９５％）、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
ｄ）４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４６３】
0005511879.tif 000464
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（３７０μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１７１ｍｇ、６６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６６％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．４５−０．５４（ｍ，２Ｈ）０．７６−０．８３（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．４６−４．５６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１９．９６，７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，３Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４４】
実施例１５７
【化４６４】
0005511879.tif 000465
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６４５】
ａ）４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４６５】
0005511879.tif 000466
５ｍＬのシールしたチューブ反応器に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（４７３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）［実施例１５６の方法に従って調製した］、ピリジン−トリエテニルボロキシン（１：１）（６６６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（１６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．３ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱し、ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
ｂ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４６６】
0005511879.tif 000467
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび１０％Ｐｄ／Ｃの酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を減圧し、バルーンからＨ２で満たし、Ｈ２雰囲気下で１時間強く撹拌した。反応物を０．２μｍＰＴＦＥ膜フィルターにより濾過し、さらに精製することなく用いた（１５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、８７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
ｃ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化４６７】
0005511879.tif 000468
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水層のｐＨをｐＨ３に６ＮのＨＣｌを添加して調節した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物（１８１ｍｇ、定量）を得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４６８】
0005511879.tif 000469
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（４００μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）２．９４−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．４１−４．５７（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１９．９６，７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，４Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５０】
実施例１５８
【化４６９】
0005511879.tif 000470
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６５１】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
【化４７０】
0005511879.tif 000471
ＮＣＳ（１．３５５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）［調製１０の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。６ＮのＮａＯＨ（２８ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。水層のｐＨを６ＮのＨＣｌを添加して約３に調節した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（２．３６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４７１】
0005511879.tif 000472
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１８１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３９９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６２０μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（３１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．９ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１１９μＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２０４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、７９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，３Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０６５４】
実施例１５９
【化４７２】
0005511879.tif 000473
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６５５】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
【化４７３】
0005511879.tif 000474
ＮＢＳ（１．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）［調製１０の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。６ＮのＮａＯＨ（２８ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水層を６ＮのＨＣｌで酸性にした。水相をＣＨＣｌ３で数回洗浄し、有機フラクションを合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（２．６８ｇ、８．９ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４７４】
0005511879.tif 000475
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２７２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７５０μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（５０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．８２−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．２４−４．３９（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０３−８．２５（ｍ，３Ｈ）８．７３−８．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０６５８】
実施例１６０
【化４７５】
0005511879.tif 000476
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６５９】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４７６】
0005511879.tif 000477
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２７６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）［実施例１５８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（６１２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（９４０μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．８１−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，３Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０６６１】
実施例１６１
【化４７７】
0005511879.tif 000478
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６６２】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４７８】
0005511879.tif 000479
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）［実施例１５８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４１２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６４０μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（７６μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０８ｍｇ、０．２３１、７４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６４】
実施例１６２
【化４７９】
0005511879.tif 000480
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６６５】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８０】
0005511879.tif 000481
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１９１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）［実施例１５９の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３５９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５６０μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．７９−８．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０６６７】
実施例１６３
【化４８１】
0005511879.tif 000482
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６６８】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８２】
0005511879.tif 000483
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）［実施例１５９の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５３０μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，３Ｈ）８．８８−８．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０６７０】
実施例１６４
【化４８３】
0005511879.tif 000484
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６７１】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４８４】
0005511879.tif 000485
ＮＢＳ（２．０３ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．１ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）［調製１０の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する７５ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、反応混合物シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１５−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２．５７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、９２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化４８５】
0005511879.tif 000486
３５０ｍＬのシールしたフラスコ反応器に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２．２７ｍＬ、１６．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４１ｍｌ）中溶液を加えた。反応物を１１０℃で１時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた物質をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（１．３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、５８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
【化４８６】
0005511879.tif 000487
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．３１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏで分配し、水層のｐＨを６ＮのＨＣｌを加えてｐＨ３に調節した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物を得（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、定量）、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８７】
0005511879.tif 000488
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６００μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（３１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１．４ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２２μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８７（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，４Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，３Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７６】
実施例１６５
【化４８８】
0005511879.tif 000489
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６７７】
ａ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８９】
0005511879.tif 000490
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）［実施例１６４の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７３０μＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（８６μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、８７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８８（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．８７−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．１７３．６３（ｓ，３Ｈ）４．２８−４．４５（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７９】
実施例１６６
【化４９０】
0005511879.tif 000491
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６８０】
ａ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９１】
0005511879.tif 000492
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）［実施例１６４の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５７４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（９３０μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（５７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８８（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．８４−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．２４−４．３９（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，３Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０６８２】
実施例１６７
【化４９２】
0005511879.tif 000493
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６８３】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
【化４９３】
0005511879.tif 000494
ＮＢＳ（１．２４３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．４７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）［実施例１５１の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。６ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた（３８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９４】
0005511879.tif 000495
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２０４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５７０μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４７ｍｇ、４５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（１３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（５０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６６％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．５３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．０２−８．１４（ｍ，４Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０６８６】
実施例１６８
【化４９５】
0005511879.tif 000496
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６８７】
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９６】
0005511879.tif 000497
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２６４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［実施例９６の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６６０μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を加えた（１７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６１％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９７−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．２８−４．４４（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，４Ｈ）９．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６８９】
実施例１６９
【化４９７】
0005511879.tif 000498
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６９０】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９８】
0005511879.tif 000499
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）［実施例１６７の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（４７０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（０．０８３ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５７％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．２９−４４３（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．１８（ｍ，４Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０６９２】
実施例１７０
【化４９９】
0005511879.tif 000500
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６９３】
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化５００】
0005511879.tif 000501
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）［実施例１６７の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３７４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（６２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（９８０μＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（２２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（９９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．９５−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．３９（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．０１−８．２１（ｍ，４Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０６９５】
実施例１７１
【化５０１】
0005511879.tif 000502
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６９６】
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化５０２】
0005511879.tif 000503
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）［実施例１６８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（８４０μｌ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４５μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８２−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．３８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，４Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６９８】
実施例１７２
【化５０３】
0005511879.tif 000504
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０６９９】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化５０４】
0005511879.tif 000505
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）［実施例１５８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４８１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７５０μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１００μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、６４％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３４−４．５０（ｍ，１Ｈ）７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｔｄ，Ｊ＝９．０３，４．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０１】
実施例１７３
【化５０５】
0005511879.tif 000506
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７０２】
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５０６】
0005511879.tif 000507
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［実施例１５１の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（６８０μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（０．１０３ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５８％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）２．８７−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．３６−４．４７（ｍ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０４】
実施例１７４
【化５０７】
0005511879.tif 000508
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７０５】
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化５０８】
0005511879.tif 000509
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［実施例１６４の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７７０μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（１２０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５９％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８８（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．９４−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．３５−４．４９（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，３Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０７】
実施例１７５
【化５０９】
0005511879.tif 000510
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７０８】
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化５１０】
0005511879.tif 000511
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）［実施例９６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４７９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７４２μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を加えた（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（７０μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８８−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．４８（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．０９，４．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，３Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１０】
実施例１７６
【化５１１】
0005511879.tif 000512
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７１１】
ａ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５１２】
0005511879.tif 000513
３５０ｍＬのシールしたフラスコ反応器に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３．４５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）［実施例１５６の方法に従って調製した］、トリメチルボロキシン（２．７ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５７ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を１１０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（２．０７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、７６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
ｂ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５１３】
0005511879.tif 000514
ＮＣＳ（１．７８ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）を、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．０７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する１２５ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にてく和得た。混合物を１００℃に１時間加熱した。完了後、生成物を、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去し、標題化合物（２．１８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、９１％）を得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
ｃ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化５１４】
0005511879.tif 000515
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．１５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水層ｐＨを６ＮのＨＣｌを添加することにより約３に調節した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物（１．３５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、６６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
ｄ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化５１５】
0005511879.tif 000516
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２９４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（６４５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（５３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、８１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１５】
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（５３４ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（２２０μＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（３５４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、７０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９９（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，３Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１６】
実施例１７７
【化５１６】
0005511879.tif 000517
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７１７】
ａ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化５１７】
0005511879.tif 000518
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２９１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）［実施例１７６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（６５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（４２７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（４２７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１７５μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、７４％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９９（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，３Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１９】
実施例１７８
【化５１８】
0005511879.tif 000519
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７２０】
ａ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化５１９】
0005511879.tif 000520
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［実施例１７６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５２０μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（３６６ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（１５５μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
【０７２２】
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８０−０．９２（ｍ，１Ｈ）０．９２−１．０１（ｍ，１Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．２９（ｓ，１Ｈ）１．３２−１．４３（ｍ，１Ｈ）１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１．６３（ｓ，３Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，３Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７２３】
実施例１７９
【化５２０】
0005511879.tif 000521
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７２４】
ａ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５２１】
0005511879.tif 000522
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）［実施例１７６の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５３２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９．５ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（８２０μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（４４８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、７８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（４６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（１７５μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（３２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７２％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９８（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．４４（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，３Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７２６】
実施例１８０
【化５２２】
0005511879.tif 000523
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７２７】
ａ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５２３】
0005511879.tif 000524
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３４１．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（５３０μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９５μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８８−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．３７−４．５０（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．０９，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．６８，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，３Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７２９】
実施例１８１
【化５２４】
0005511879.tif 000525
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン［調製６に従って調製した］の代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１０９の方法に従って調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．１３−２．３３（ｍ，５Ｈ）２．８６−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．４３（ｍ，１Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，３Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０７３０】
実施例１８２
【化５２５】
0005511879.tif 000526
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン［調製６に従って調製した］の代わりに、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１０９の方法に従って調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｓ，５Ｈ）２．８８−３．００（ｍ，４Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，３Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０７３１】
実施例１８３
【化５２６】
0005511879.tif 000527
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン［調製６に従って調製した］の代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１０９の方法に従って調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，５Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０７３２】
実施例１８４
【化５２７】
0005511879.tif 000528
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
【０７３３】
ａ）５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
【化５２８】
0005511879.tif 000529
コンデンサーを備えた２００ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−２−フランカルボン酸（２．５ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を加えた。Ｈ２ＳＯ４（１０．５ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて中性ｐＨとし、ついで、５ＮのＮａＯＨでｐＨ１０にした。ＣＨＣｌ３を加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（２．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、８２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
ｂ）４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
【化５２９】
0005511879.tif 000530
５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（２．３３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（３．３ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）中溶液に、室温にて、Ｂｒ２（１．１ｍＬ、２１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて、１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器において２時間撹拌した。完了した後、溶液を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏを加え、反応物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、ついで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（２．１３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、６０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
ｃ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
【化５３０】
0005511879.tif 000531
５ｍＬのシールしたフラスコ反応器に、４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１．１３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）［調製７の方法に従って調製した］、Ｋ３ＰＯ４（３．８７ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＭｅ）３（３２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を９５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（９６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、８５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
ｄ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
【化５３１】
0005511879.tif 000532
ＮＣＳ（７０９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（９６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液を含有する１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。６ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水相のｐＨを、６ＮのＨＣｌで約３に調節した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（１．１３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、定量）を得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３７】
ｅ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化５３２】
0005511879.tif 000533
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２４４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（８３０μＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、４９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
ｆ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１００μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７１％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．３６−４．４９（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７３９】
実施例１８５
【化５３３】
0005511879.tif 000534
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７４０】
ａ）５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸
【化５３４】
0005511879.tif 000535
２−（メチルオキシ）チオフェン（１．０１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、１５分にわたってゆっくりと、ヘキサン中２．５ＭのｎＢｕＬｉ（３．８ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中溶液を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに−７８℃で加えた。室温に加温し、２時間撹拌した後、混合物を−３５℃に冷却し、粉砕固体ＣＯ２を加えた。混合物を３時間にわたって室温に加温し、氷浴で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。冷反応混合物を、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配し、水層を６ＮのＨＣｌで酸性にした。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（１．３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、９１％）を得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
ｂ）５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５３５】
0005511879.tif 000536
コンデンサーを備えた２００ｍＬの丸底フラスコに、５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸（１．３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を加えた。Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて中性ｐＨにし、ついで、５ＮのＮａＯＨでｐＨ１０にした。混合物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３間で分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（８２７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、５６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
ｃ）４−ブロモ−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５３６】
0005511879.tif 000537
ＮＢＳ（９０３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．７３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中溶液を含有する５ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にて加え、反応物を１時間撹拌した。さらに室温で１時間後ＮＢＳ（２４９ｍｇ）を加え、生成物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（８２５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、７５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
ｄ）５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化５３７】
0005511879.tif 000538
３５０ｍＬのシールしたフラスコ反応器の溶液に、４−ブロモ−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（７７２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７７３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）［調製７の方法に従って調製した］、Ｋ２ＣＯ３（１．４１９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液を加えた。反応物を８５℃で２時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏで分配し、水層を６ＮのＨＣｌで酸性化した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた物質をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（９６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、８５％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
ｅ）５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
【化５３８】
0005511879.tif 000539
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を一晩７０℃で撹拌した。混合物は、６ＮのＨＣｌを添加して中和し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。層を分離し、有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得（１５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７９％）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４５】
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５３９】
0005511879.tif 000540
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３５６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５５０μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
ｇ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１１０μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．１４（ｍ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．４１−４．５３（ｍ，１Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，３Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７４７】
実施例１８６
【化５４０】
0005511879.tif 000541
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
【０７４８】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化５４１】
0005511879.tif 000542
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）［実施例１８４の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５５７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（８４０μＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド（１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
【０７５０】
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７４％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ）２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．４４（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，３Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７５１】
実施例１８７
【化５４２】
0005511879.tif 000543
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
【０７５２】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
【化５４３】
0005511879.tif 000544
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）［実施例１８４の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３４８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５０２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５３】
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２４７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９５μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
【０７５４】
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８８％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３５−４．４９（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１９．２０，７．２０Ｈｚ，３Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７５５】
実施例１８８
【化５４４】
0005511879.tif 000545
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【０７５６】
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸
【化５４５】
0005511879.tif 000546
ＮＣＳ（３８２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（６４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）［実施例１８５の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）中溶液を含有する５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、６ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃でさらに３時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水層を６ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得（７５９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、９８％）、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５７】
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５４６】
0005511879.tif 000547
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