(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（1）
【化１】
0005511079.tif 000066
〔式中、R1は、ハロC1-８アルキル基を示し、R2、R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C2-８アルケニル基、C2-８アルキニル基、C1-８アルコキシ基、C１-８アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はC6-10アリールC1-８アルキル基（ここで、C6-10アリールは下記グループAより選択される１乃至３個の置換基を有してもよい）を示し、R5、R6は、同一又は異なって、水素原子、C1-８アルキル基、C3-８シクロアルキル基、ハロC1-８アルキル基、C6-10アリール基又は5-11員ヘテロ環基（ここで、C6-10アリール基及び5-11員ヘテロ環基は下記グループAより選択される１乃至３個の置換基を有してもよい）を示し、R5とR6が一緒になってC3-８シクロアルキル環を形成してもよく、LはＣ２−１０アルキル鎖、Ｃ２−１０アルケニル鎖又はＣ２−６アルキル-O-Ｃ２−６アルキル鎖を示し、Xは、-O-又は-N(R7)-を示し、R7は、水素原子又はC1-８アルキル基を示し、Yは、O、S、-CH(R8)-、-CH2CH(R9)-、-CH2O-、-N(R10)-を示し、R8、R9は、同一又は異なって、水素原子又はC1-８アルキル基を示し、R10は、水素原子、C1-８アルコキシカルボニル基で置換してもよいC1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基（ここで、C6-10アリール基及び5-11員ヘテロ環基は下記グループAより選択される１乃至３個の置換基を有してもよい）を示す〕
［グループA：ハロゲン原子、C1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C2-８アルケニル基、C2-８アルキニル基、C3-８シクロアルキル基、C1-８アルコキシ基、ハロC1-８アルコキシ基、C１-８アシル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-10アリールチオ基、C6-10アリールスルホニル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、C1-6アルキレンジオキシ基］
で表される２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
【請求項３】
アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
請求項１に記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節剤。
【請求項５】
請求項１に記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項６】
アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１に記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤として有用な新規なＬＸＲβアゴニストである２−オキソクロメン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、リガンド及び機能がともに不明なオーファンレセプターとしてクローニングされ、その後の研究から２２−（Ｒ）−ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用することが報告された核内受容体である（非特許文献１〜３）。ＬＸＲは他の核内受容体であるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に調節する。【０００３】
ＬＸＲのサブタイプとして、哺乳類では二種のＬＸＲ遺伝子（α及びβ）の存在が知られている。ＬＸＲα及びＬＸＲβは、ＤＮＡ上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化するが、その発現分布は両遺伝子間で大きく異なり、ＬＸＲαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現しているのに対して、ＬＸＲβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現している（非特許文献４、５）。【０００４】
ＬＸＲの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ＡＢＣトランスポーター（ＡＢＣＡ１，ＡＢＣＧ１，ＡＢＣＧ５，ＡＢＣＧ８）をはじめとするコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）に関わる遺伝子（ＡｐｏＥ，ＣＥＴＰ，及びＬＰＬ）である。従って、ＬＸＲの活性化はこれらの遺伝子発現を上昇させ、コレステロール逆輸送経路を活性化して、それにより末梢からのコレステロール流出を増加させ、ＨＤＬコレステロールを増加させるとともに、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている（非特許文献６）。
さらに、ＬＸＲはＮＦ−κＢの抑制を介して、ＮＯ合成酵素、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）のような炎症性メディエーターの発現調節において重要な役割を果たしていることが報告されている（非特許文献７）。動脈硬化病変において炎症が非常に重要であることはよく知られており、病変部位におけるマクロファージ炎症性メディエーターの発現による動脈硬化の悪化をＬＸＲリガンド又はＬＸＲアゴニストにより抑えられることが期待される（非特許文献６、８）。【０００５】
また、ＬＸＲα及びβ欠損マウスに高コレステロール食を与えると、正常マウスに高コレステロール食を与えた場合と比較して、脂肪肝、血中のＬＤＬコレステロール濃度上昇、ＨＤＬコレステロール濃度低下などの症状を示すことが報告されている（非特許文献９、１０）。すなわち、ＬＸＲがコレステロール代謝において重要な役割を果たしていることが強く示唆されている。さらに、肝臓及び小腸等では正常なＬＸＲα及びβの機能を持ち、マクロファージではＬＸＲα及びβが欠損している動脈硬化モデルマウスの症状を解析することによりマクロファージにおけるＬＸＲα及びβの活性が動脈硬化の罹患率に強い影響を及ぼすことが明らかにされている（非特許文献１１）。従って、特にマクロファージにおいてＬＸＲ活性化によりコレステロール逆輸送を活性化することが、動脈硬化の治療に重要であるとされている。【０００６】
先行技術に開示されたＬＸＲ調節剤又はＬＸＲアゴニストの用途として、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症等の疾患への適用が報告されている（特許文献１、２）。また、ＬＸＲリガンドを投与した高脂肪食負荷ＬＤＬ受容体欠損マウスにおいてＨＤＬコレステロール上昇、ＶＬＤＬ及びＬＤＬコレステロール低下並びに動脈硬化病変部位面積の減少が報告されている（非特許文献１２）。
また、ＬＸＲリガンド又はＬＸＲアゴニストは肝臓、脂肪組織において糖代謝を制御し、糖尿病を改善することが期待される（非特許文献６、８）。近年、ＬＸＲアゴニストを糖尿病モデル動物に投与することにより、インスリン感受性や血糖値が改善されることが報告されている（非特許文献１３、１４）。また、アルツハイマー病、炎症性疾患、皮膚疾患治療薬としての可能性も指摘されている（非特許文献１５）。【０００７】
しかし、ＬＸＲアゴニストは、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）を有する動物種に於いてはＬＤＬコレステロールの増加をきたす事が報告されている（非特許文献１６）。また、動物実験では、ＬＸＲアゴニスト投与により肝臓のＬＸＲを活性化すると、脂肪酸合成に重要な酵素、例えば脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）又はステアリル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ−１）の転写活性化を介して脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進がおこることが観察される（非特許文献１７）。なお、先行技術に開示されたＬＸＲ調節剤、ＬＸＲリガンド、ＬＸＲアゴニスト等に関しては、ＬＸＲα／βの選択性については何ら開示されていない。【０００８】
従って、ＡＢＣトランスポーターによるコレステロール逆輸送の活性化及びマクロファージ由来コレステロール流出の増加に対するアゴニスト活性を保持しつつ、脂肪酸及びトリグリセライド合成の亢進を介して作動する脂質異常症増悪作用をもたない、理想的な合成ＬＸＲ結合性化合物が求められている。問題を解決する手法の１つとして、ＬＸＲβを選択的に活性化する化合物は、先行技術に開示されているＬＸＲ調節剤と比較して肝臓に高発現しているＬＸＲαの活性化を抑えられることが期待でき、副作用として懸念される脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進が抑制されるという、理想的なプロファイルを有するものと考えられる。（非特許文献６、８、１５、１８、１９）。しかし、ＬＸＲαとβのリガンド結合部位の相同性が高いため、ＬＸＲαとβに対する作用に差がある化合物の創製は容易ではないと考えられている。【０００９】
実際、ベンゾフラン−５-酢酸誘導体（特許文献３）、２−アミノキナゾリン−４−オン誘導体（特許文献４）、テトラヒドロキノリン誘導体（特許文献５）、テトラヒドロカルバゾール誘導体（特許文献６）、イソキノリノン誘導体（特許文献７）、及びナフタレン誘導体（特許文献８）、芳香族アミノアルコール誘導体であるＧＷ３９６５（特許文献９記載の実施例１６）、ベンゼンスルホンアミド誘導体であるＴ０９０１３１７（特許文献１０記載の実施例１２）などＬＸＲアゴニスト作用を有する化合物が報告されているが、ＬＸＲβに選択性の高いアゴニストはこれまでに報告されておらず、ＬＸＲβ選択的な化合物が求められている。【００１０】
【特許文献１】特表2002-539155号公報
【特許文献２】特表2004-509161号公報
【特許文献３】国際公開WO2003/82192パンフレット
【特許文献４】国際公開WO2004/24161パンフレット
【特許文献５】国際公開WO2004/72046パンフレット
【特許文献６】米国特許公開2005/215577号公報
【特許文献７】国際公開WO2004/58717パンフレット
【特許文献８】国際公開WO2005/23188パンフレット
【特許文献９】国際公開WO2002/24632パンフレット
【特許文献１０】国際公開WO2000/54759パンフレット
【非特許文献１】Janowskiら、Nature,383, pp.728-731, 1996
【非特許文献２】Lehmannら、J. Biol.Chem., 272, pp.3137-3140, 1997
【非特許文献３】Fuら、J. Biol. Chem.,276, pp.38378-38387, 2001
【非特許文献４】Auboeufら、Diabetes,46, pp.1319-1327, 1997
【非特許文献５】Luら、J. Biol. Chem.,276, pp.37735-37738, 2001
【非特許文献６】Zelcerら、J. Clin.Invest., 116, pp.607-614, 2006
【非特許文献７】Mangelsdorfら、 Nat.Med., 9, pp.213-219, 2003
【非特許文献８】Geyereggerら、Cell.Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006
【非特許文献９】Peetら、Cell, 93,pp.693-704, 1998
【非特許文献１０】Albertiら、J. Clin.Invest., 107, pp.565-573, 2001
【非特許文献１１】Tangiralaら、Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002
【非特許文献１２】Terasakaら、FEBSLett., 536, pp.6-11, 2003
【非特許文献１３】Caoら、J. Biol.Chem., 278, pp.1131-1136, 2003
【非特許文献１４】Laffitteら、Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003
【非特許文献１５】Lalaら、Curr. Opin.Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005
【非特許文献１６】Pieterら、J.LipidRes., 46, pp.2182-2191, 2005
【非特許文献１７】Schultzら、GenesDev., 14, pp.2831-2838, 2000
【非特許文献１８】Lundら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,23, pp.1169-1177, 2003
【非特許文献１９】Bradleyら、DrugDiscov. Today Ther. Strateg. 2, pp.97-103, 2005
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明は、ＬＸＲβに選択性の高いアゴニスト活性を示す新規な化合物の創製を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、後記一般式（１）で表される２−オキソクロメン誘導体がＬＸＲβに選択性の高いアゴニスト活性を有することを見出し、本発明に至った。【００１３】
すなわち、本発明は、
［１］次の一般式（１）：【００１４】
【化１】
0005511079.tif 000002
【００１５】
〔式中、R1は、ハロC1-８アルキル基を示し、R2、R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C2-８アルケニル基、C2-８アルキニル基、C1-８アルコキシ基、C１-８アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はC6-10アリールC1-８アルキル基（ここで、C6-10アリールは下記グループAより選択される１乃至３個の置換基を有してもよい）を示し、R5、R6は、同一又は異なって、水素原子、C1-８アルキル基、C3-８シクロアルキル基、ハロC1-８アルキル基、C6-10アリール基又は5-11員ヘテロ環基（ここで、C6-10アリール基及び5-11員ヘテロ環基は下記グループAより選択される１乃至３個の置換基を有してもよい）を示し、R5とR6が一緒になってC3-８シクロアルキル環を形成してもよく、LはＣ２−１０アルキル鎖、Ｃ２−１０アルケニル鎖又はC２-６アルキル-O- C２-６アルキル鎖を示し、Xは、-O-又は-N(R7)-を示し、R7は、水素原子又はC1-８アルキル基を示し、Yは、O、S、-CH(R8)-、-CH2CH(R9)-、-CH2O-、-N(R10)-を示し、R8、R9は、同一又は異なって、水素原子又はC1-８アルキル基を示し、R10は、水素原子、C1-８アルコキシカルボニル基で置換してもよいC1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基（ここで、C6-10アリール基及び5-11員ヘテロ環基は下記グループAより選択される１乃至３個の置換基を有してもよい）を示す〕
［グループA：ハロゲン原子、C1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C2-８アルケニル基、C2-８アルキニル基、C3-８シクロアルキル基、C1-８アルコキシ基、ハロC1-８アルコキシ基、C１-８アシル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-10アリールチオ基、C6-10アリールスルホニル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、C1-6アルキレンジオキシ基］
で表される２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、
［２］前［１］記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬、
［３］アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤である前［２］記載の医薬、
［４］前［１］記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＸＲ調節剤、
［５］前［１］記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物、
［６］治療を必要としている患者に、前［１］記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療方法、
［７］アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前［１］に記載の２−オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用、
である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における用語の定義は以下の通りである。【００１７】
本発明において、ハロゲン原子、ハロＣ１−８アルキル基、ハロＣ１−８アルコキシ基における「ハロゲン」原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。【００１８】
本発明において、「Ｃ１−８アルキル基」とは、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１−８のアルキル基を意味する。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。【００１９】
本発明において、「ハロC1-８アルキル基」とは、C1-８アルキル基にハロゲン原子が好ましくは1〜９個結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。【００２０】
本発明において、「Ｃ２−８アルケニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜８の直鎖、又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、プロパ−２−エン−１−イル基、プロパ−１−エン−２−イル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、ブタ−１−エン−２−イル基、ブタ−３−エン−２−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−２−イル基、ペンタ−４−エン−２−イル基、３−メチル−ブタ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、ヘプタ−１−エン−１−イル基、ヘプタ−６−エン−１−イル基、オクタ−１−エン−１−イル基、オクタ−７−エン−１−イル基等が挙げられる。【００２１】
本発明において、「C2-８アルキニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素-炭素三重結合を有する炭素数2〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、プロパ-1-イン-1-イル基、プロパ-2-イン-1-イル基、ブタ-1-イン-1-イル基、ブタ-3-イン-1-イル基、1-メチル-プロパ-2-イン-1-イル基、ペンタ-1-イン-1-イル基、ペンタ-4-イン-1-イル基、ヘキサ-1-イン-1-イル基、ヘキサ-5-イン-1-イル基等が挙げられる。【００２２】
本発明の「Ｃ１−８アルコキシ基」としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。【００２３】
本発明において、「ハロC1-８アルコキシ基」とは、前記ハロC1-８アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ基等が挙げられる。【００２４】
本発明において、「Ｃ１−８アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。【００２５】
本発明において、「Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基」とは、下記Ｃ６−１０アリール基と上記Ｃ１−８アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基、５−フェニル−ｎ−ペンチル基、８−フェニル−ｎ−オクチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。【００２６】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、Ｃ３−８シクロアルキル環における「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、環状部分を有する炭素数３−８のアルキル基を意味する。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６の「Ｃ３−６シクロアルキル基」である。【００２７】
本発明において、「Ｃ６−１０アリール基」、Ｃ６−１０アリールＣ１−８アルキル基における「Ｃ６−１０アリール」とは、単環又は多環の炭素数６〜１０のアリール基を意味する。ここで、多環アリール基の場合は、完全不飽和に加え、部分飽和の基も包含する。例えばフェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられる。【００２８】
本発明において、「５−１１員ヘテロ環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を含む５乃至７員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味する。例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、ピロ−ル−１−イル基、ピロ−ル−２−イル基、ピロ−ル−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリミジン−６−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基、キノキサリン−２−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−１−イル基、イソインドール−２−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、イソインドール−６−イル基、イソインドール−７−イル基、イソベンゾフラン−１−イル基、イソベンゾフラン−４−イル基、イソベンゾフラン−５−イル基、イソベンゾフラン−６−イル基、イソベンゾフラン−７−イル基、クロメン−２−イル基、クロメン−３−イル基、クロメン−４−イル基、クロメン−５−イル基、クロメン−６−イル基、クロメン−７−イル基、クロメン−８−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−４−イル基、ベンゾオキサゾール−５−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、イソキノリン−５−イル基、イソキノリン−６−イル基、イソキノリン−７−イル基、イソキノリン−８−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、モルホリノ基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，３−トリアゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−２−イル基、インドリン−４−イル基、インドリン−５−イル基、インドリン−６−イル基、インドリン−７−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル基等が挙げられる。【００２９】
本発明の「モノＣ１−６アルキルアミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。【００３０】
本発明の「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。【００３１】
本発明の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。【００３２】
本発明の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。【００３３】
本発明の「Ｃ６−１０アリールチオ基」としては、具体的にはフェニルチオ基、ナフチルチオ基、アズレニルチオ基等が挙げられる。【００３４】
本発明の「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」としては、具体的にはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、p−クロロベンゼンスルホニル基、ナフタレン−1−イル−スルホニル基、ナフタレン−２−イル−スルホニル基等が挙げられる。【００３５】
本発明の「C1-6アルキレンジオキシ基」としては、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基、ペンタメチレンジオキシ基、ヘキサメチレンジオキシ基等が挙げられる。【００３６】
本発明の「Ｃ１−８アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。【００３７】
本発明において、「Ｃ２−１０アルキル鎖」とは、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐を有する２価の炭化水素鎖を意味し、例えば、エチレン鎖、トリメチレン鎖、メチルエチレン鎖、テトラメチレン鎖、１，２−ジメチルエチレン鎖、ペンタメチレン鎖、１−メチルテトラメチレン鎖、２−メチルテトラメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖、へプタメチレン鎖、オクタメチレン鎖、ノナメチレン鎖、デカメチレン鎖等が挙げられる。【００３８】
本発明において、  「Ｃ２−１０アルケニル鎖」とは、前記の「Ｃ２−１０アルキル鎖」のいずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２−１０の直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニレン鎖、プロペニレン鎖、メチルビニレン鎖、ブテニレン鎖（例えば、１−ブテニレン鎖、２−ブテニレン鎖等）、１，２−ジメチルビニレン鎖、ペンテニレン鎖、１−メチルブテニレン鎖、２−メチルブテニレン鎖、ヘキセニレン鎖、ヘプテニレン鎖、オクテニレン鎖、ノネニレン鎖、デケニレン鎖、イソプレニレン鎖等が挙げられる。【００３９】
本発明において、C２-６アルキル -O- C２-６アルキル鎖とは、前記の「Ｃ２−６アルキル鎖」が酸素原子を介して結合した鎖を意味し、例えば、エチレン-O- エチレン鎖、エチレン-O- トリメチレン鎖、トリメチレン -O- エチレン鎖、トリメチレン-O- トリメチレン鎖等が挙げられる。【００４０】
その他、ここに定義のない基は、通常の定義に従う。【００４１】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。【００４２】
一般式（１）中、Ｒ１のハロＣ１−８アルキル基としては、２，２，２−トリフルオロエチル基、トリフルオロメチル基がより好ましく、トリフルオロメチル基が特に好ましい。【００４３】
一般式（１）中、Ｒ２は、水素原子が好ましい。【００４４】
一般式（１）中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、C1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C6-10アリールC1-８アルキル基が好ましく、水素原子、C1-８アルキル基がより好ましい。【００４５】
一般式（１）中、Ｒ３のハロゲン原子としては、塩素原子が好ましい。【００４６】
一般式（１）中、Ｒ３のC1-８アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等の直鎖状のC1-８アルキル基が好ましく、ｎ−プロピル基が特に好ましい。【００４７】
一般式（１）中、Ｒ３のハロC1-８アルキル基としては、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のフッ素原子が複数個置換した直鎖状のハロC1-８アルキル基が好ましい。【００４８】
一般式（１）中、Ｒ３のC6-10アリールC1-８アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。【００４９】
一般式（１）中、Ｒ４は、水素原子、C1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C2-８アルケニル基が好ましく、C1-８アルキル基がより好ましい。【００５０】
一般式（１）中、R4のC1-８アルキル基としては、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基等の直鎖状のC1-８アルキル基が好ましく、エチル基、n-プロピル基が特に好ましい。【００５１】
一般式（１）中、R4のハロC1-８アルキル基としては、２，２，２−トリフルオロエチル基等のフッ素原子が複数個置換した直鎖状のハロC1-８アルキル基が好ましい。【００５２】
一般式（１）中、R4のC2-８アルケニル基としては、プロパ−１−エン−１−イル基等の直鎖状のC2-８アルケニル基が好ましい。【００５３】
一般式（１）中、R5、R6は、水素原子、C1-８アルキル基、ハロC1-８アルキル基、C3-８シクロアルキル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基が好ましく、C1-８アルキル基、C6-10アリール基がより好ましく、R5とR6の何れか一方、又は両方がC1-８アルキル基の場合が特に好ましい。【００５４】
一般式（１）中、R5、R6のC1-８アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。【００５５】
一般式（１）中、R5、R6のハロC1-８アルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。【００５６】
一般式（１）中、R5、R6のC3-８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましい。【００５７】
一般式（１）中、R5、R6のC6-10アリール基としては、フェニル基、ナフチル基がより好ましい。C6-10アリール基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等の「ハロゲン原子」、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の「C1-８アルキル基」、トリフルオロメチル基等の「ハロC1-８アルキル基」、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等の「C1-８アルコキシ基」、フェニル基等の「C6-10アリール基」、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の「ジC1-6アルキルアミノ基」、ｔ−ブトキシカルボニル基等の「C1-6アルコキシカルボニル基」、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の「C1-6アルキレンジオキシ基」、ニトロ基、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、テトラヒドロピラニルオキシ基等が好ましく、フッ素原子、臭素原子等の「ハロゲン原子」、エチル基、イソプロピル基等の「C1-８アルキル基」、メトキシ基、エトキシ基等の「C1-８アルコキシ基」、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の「C1-6アルキレンジオキシ基」等が特に好ましい。【００５８】
一般式（１）中、R5、R6の5-11員ヘテロ環基としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基等の単環性5-6員ヘテロ環基が好ましい。【００５９】
一般式（１）中、R5とR6が一緒になってC3-８シクロアルキル環を形成する場合、シクロペンチル環が好ましい。【００６０】
一般式（１）中、Lの「Ｃ２−１０アルキル鎖」としては、「Ｃ２−６アルキル鎖」が好ましく、テトラメチレン鎖、ペンタメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖が特に好ましい。【００６１】
一般式（１）中、Lの「Ｃ２−１０アルケニル鎖」としては、「Ｃ２−６アルケニル鎖」が好ましく、２−ブテニル鎖が特に好ましい。【００６２】
一般式（１）中、Lの「C２-６アルキル -O- C２-６アルキル鎖」としては、エチレン-O- エチレン鎖が好ましい。【００６３】
一般式（１）中、Xとしては、-O-が好ましい。【００６４】
一般式（１）中のR7における「C1-８アルキル基」としては、ｎ−ブチル基が好ましい。【００６５】
一般式（１）のYは、-N(R10)-が好ましい。【００６６】
一般式（１）中、R8における「C1-８アルキル基」としては、メチル基が好ましい。【００６７】
一般式（１）中、R9における「C1-８アルキル基」としては、メチル基が好ましい。【００６８】
一般式（１）のR10は、水素原子、C1-８アルキル基が好ましい。【００６９】
一般式（１）中、R10における「C1-6アルコキシカルボニル基で置換しても良いC1-８アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロパン−１−イル基、４−メトキシカルボニルブタン−１−イル基が好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。【００７０】
一般式（１）中、R10における「ハロC1-８アルキル基」としては、２，２，２−トリフルオロエチル基が好ましい。【００７１】
一般式（１）中、R10における「C6-10アリール基」としては、フェニル基が好ましい。また、C6-10アリール基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子等の「ハロゲン原子」、メチル基、ｔ−ブチル基等の「C1-８アルキル基」、トリフルオロメチル基等の「ハロC1-８アルキル基」、アセチル基等の「C1-８アシル基」、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の「C1-6アルキレンジオキシ基」が好ましい。【００７２】
一般式（１）中、R10における「5-11員ヘテロ環基」としては、２−ピラジニル基、５−ピリミジニル基、２−ピリジニル基等の「5-6員ヘテロ環基」が好ましい。【００７３】
一般式（１）で表される２−オキソクロメン誘導体の付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、これらのうちナトリウム塩が好ましいが、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。【００７４】
一般式（１）で表される２−オキソクロメン誘導体の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。【００７５】
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。【００７６】
化合物（Ｉ）は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。【００７７】
すなわち一般式（ＩＩ）で示される７−置換−２−オキソクロメン誘導体に、ジハロゲン化物（III）を反応させると、一般式（IV）で示される誘導体が得られる。得られた一般式（IV）で示される化合物に、一般式（V）で示されるイミド化合物を反応させると、化合物（I）を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【００７８】
【化２】
0005511079.tif 000003
【００７９】
（式中、Ｒ１からＲ６、Ｘ及びＬは前記と同じものを示し、Ｗ１、Ｗ２はハロゲン原子を示す。）【００８０】
一般式（V）で示されるイミド化合物に反応性の置換基があれば、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition : John Wiley& Sons, Inc. ;1999）で保護基を付けた後、適当な時期に脱保護することで、目的の化合物を得ることができる。【００８１】
一般式（II）で示される７−置換−２−オキソクロメン誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、過剰量のジハロゲン化物（III）と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式（IV）の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。また、ジハロゲン化物（III）を溶媒として用いても良い。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物である一般式（IV）の誘導体が得られる。【００８２】
上記反応で得られたハロゲン化誘導体（IV）に溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、イミド化合物（V）を反応させることにより目的物（I）を製造することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。【００８３】
また、先に一般式（V）で示されるイミド化合物に、一般式（ＶI）で示される試薬を反応させ、中間体（VII）を得た後、７−置換−２−オキソクロメン誘導体（II）と反応させても、化合物（I）を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【００８４】
【化３】
0005511079.tif 000004
【００８５】
（式中、Ｒ１からＲ６、Ｘ及びＬは前記と同じものを示し、Ｗ２はハロゲン原子を示し、Ｗ３はハロゲン原子、アルデヒド、アルデヒド等価体、またはケトンを示す。）【００８６】
アルデヒド等価体とは、アルデヒドに保護基を付けたものあるいは一般に用いられる方法（ComprehensiveOrganic Transformations Second Edition : John Wiley & Sons, Inc.;1999）でアルデヒドに変換できるものを指す。保護基としては、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition : John Wiley& Sons, Inc.;1999）を用いることができる。【００８７】
一般式（V）で示されるイミド化合物に反応性の置換基があれば、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition : John Wiley& Sons, Inc. ;1999）で保護基を付けた後、適当な時期に脱保護することで、目的の化合物を得ることができる。【００８８】
一般式（V）で示されるイミド化合物を、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＶI）で示される試薬と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式（VII）の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物である一般式（VII）の誘導体が得られる。【００８９】
Ｗ３がハロゲン原子の場合は、前述と同様のアルキル化反応で、化合物（Ｉ）を製造することができる。【００９０】
また、Xが-N(R7)-を示す場合には、Ｗ３がアルデヒド基である一般式（ＶII）で示される試薬を用いて、還元的アルキル化反応を用いて化合物（I）を製造することができる。還元的アルキル化反応は、一般に用いられる方法（Comprehensive Organic Transformations Second Edition : , John Wiley& Sons, Inc. ; 1999）を用いることができる。【００９１】
２−オキソクロメン誘導体の一般的な製造方法は、公知の方法（Organic Reactions vol.7,pp1.: John Wiley & Sons, Inc; 1953.，Chem. Rev., 36.pp1-62, 1945）を参考に製造することができる。【００９２】
一般式（ＩＩ）で示される７−置換−２−オキソクロメン誘導体は種々の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、ペヒマン縮合により製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【００９３】
【化４】
0005511079.tif 000005
【００９４】
（式中、Ｒ１からＲ４及びＸは前記と同じものを示し、Ｗ４は水素原子又は低級アルキル基を示す。）【００９５】
一般式（VIII）で示される誘導体に溶媒中又は無溶媒で、酸の存在下又は非存在下、βケトエステル又はカルボン酸（IX）を反応させることにより目的物（II）を製造することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸は特に制限はないが、例えば硫酸、塩酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸又は、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ等のルイス酸を使用することができる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。【００９６】
また、一般式（II）で示される７−置換−２−オキソクロメン誘導体は一般に用いられる方法（Comprehensive Organic Transformations Second Edition: John Wiley& Sons, Inc. ;1999）で官能基変換することにより、製造することができる。【００９７】
例えば、一般式（X）で示される２−オキソクロメン誘導体をハロゲン化した後、鈴木−宮浦カップリングにより置換基を導入することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【００９８】
【化５】
0005511079.tif 000006
【００９９】
（式中、Ｒ１からＲ４及びＸは前記と同じものを示し、Ｗ５はハロゲン原子を示す。）【０１００】
一般式（X）で示される２−オキソクロメン誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化剤と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式（XI）の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。また、ハロゲン化物剤や有機塩基を溶媒として用いても良い。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等の有機金属類、ピリジン、トリエチルアミン、2, 6-ルチジン、ピコリン等の有機塩基化合物を使用することができる。ハロゲン化剤は特に制限はないが、例えば塩素、臭素、ヨウ素、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、N-クロロこはく酸イミド、N-ブロモこはく酸イミド、N-ヨードこはく酸イミド、四臭化炭素等を使用することができる。また、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム等のハロゲン化物塩を過酸化水素水や次亜塩素酸ナトリウム水溶液等の酸化剤で酸化して系内でハロゲン化剤を発生させ反応することもできる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物である一般式（XI）の誘導体が得られる。【０１０１】
一般式（XI）で示される２−オキソクロメン誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、触媒下で有機金属化合物と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式（II）の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等の有機金属類、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化物塩等を使用することができる。触媒としては特に制限はないが、例えば[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジアセテート、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II) 、パラジウム(II) ジアセテート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等のパラジウム試薬等を使用することができる。有機金属化合物としては特に制限はないが、Ｒ４を有する有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機スズ化合物等を使用することができる。また、臭化銅（I）やヨウ化銅（I）等のハロゲン化金属を加えて、金属交換反応を行った後反応させることもできる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物である一般式（II）の誘導体が得られる。【０１０２】
また、一般式（XII）で示される８−置換−２−オキソクロメン誘導体も同様に６位をハロゲン化した後、置換基を導入することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【０１０３】
【化６】
0005511079.tif 000007
【０１０４】
（式中、Ｒ１からＲ４及びＸは前記と同じものを示し、Ｗ５はハロゲン原子を示す。）【０１０５】
一般式（VIII）で示される誘導体は公知の方法（J.Med. Chem., 32, pp807-826, 1989.，J. Med. Chem., 38,pp4411-4432, 1995. ，J. Med. Chem., 48, pp2262-2265, 2005.，国際公開WO2001/060807パンフレット）を用いて製造することができる。【０１０６】
本発明の一般式（１）で表される２−オキソクロメン誘導体は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。【０１０７】
かくして得られる一般式（１）で表される２−オキソクロメン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物（以下、あわせて「一般式（１）で表される化合物」と記載することがある）は、後記試験例に示すように優れたＬＸＲβアゴニスト作用を示し、ヒトを含む動物のコレステロール代謝異常に起因する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病等の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。【０１０８】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される２−オキソクロメン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。【０１０９】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。【０１１０】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。【０１１１】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。【０１１２】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。【０１１３】
軟膏剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。【０１１４】
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。【０１１５】
一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる２−オキソクロメン誘導体として１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１１６】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１１７】
実施例１  ５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メチル−３−［４−［２−オキソ−８−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ］ブチル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造：【０１１８】
ａ）  ７−ヒドロキシ−８−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの製造：【０１１９】
【化７】
0005511079.tif 000008
【０１２０】
２−プロピルベンゼン−１，３−ジオール(J. Med. Chem.,38, pp4411-4432,1995.）（3.65 g, 24.0 mmol）、塩化亜鉛（3.60g, 26.4 mmol）、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（4.86 g, 26.4 mmol）を110℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製した後、クロロホルムで再結晶し、表題化合物5.01 g (収率77 %)を淡褐色結晶性粉末として得た。【０１２１】
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.65 (2H, sixtet, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.95 (1H, s),6.63 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6 Hz).【０１２２】
ｂ）  ７−（４−ブロモブトキシ）−８−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの製造：【０１２３】
【化８】
0005511079.tif 000009
【０１２４】
７−ヒドロキシ−８−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（500 mg, 1.84mmol）と１，4−ジブロモブタンと（2.19 mL,18.36 mmol）と炭酸カリウム（375 mg, 2.76 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = １０：１）を用いて精製し、表題化合物 （0.79g）を黄色油状物として得た。【０１２５】
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.59 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 1.98-2.16 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.6Jz), 3.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.59 (1H, s), 6.90(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.54 (1H, m).【０１２６】
ｃ）  ５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メチル−３−［４−［２−オキソ−８−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ］ブチル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造：【０１２７】
【化９】
0005511079.tif 000010
【０１２８】
７−（４−ブロモブトキシ）−８−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（30 mg,0.074 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に炭酸カリウム（20.4 mg, 0.148 mmol）と５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（27.4 mg, 0.111 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ５：２）を用いて精製し、表題化合物 （40.2 mg、95 %）を無色油状物として得た。【０１２９】
1H-NMR (CDCl3) δ：0.92 (3H, t, J =7.5 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.83-1.85 (7H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.60(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.07-4.08 (2H, m), 4.24 (4H, s), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H,s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, s), 7.52 (1H,dd, J = 1.7, 9.0 Hz).【０１３０】
実施例２  １，５，５−トリメチル−３−［４−［２−オキソ−８−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ］ブチル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造：【０１３１】
【化１０】
0005511079.tif 000011
【０１３２】
７−ヒドロキシ−８−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（30 mg, 0.11mmol）、３−（４−ブロモブチル）−１，５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（30.5 mg,0.11 mmol）、炭酸カリウム（22.8 mg, 0.165 mmol）の２‐ブタノン（2 mL）溶液を80℃で終夜加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = １：１）を用いて精製し、表題化合物 53.5 mg (収率100 %)を無色油状物として得た。【０１３３】
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 1.55-1.61 (2H,m), 1.86 (4H, brs), 2.83 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.90 (3H, s), 3.57-3.63 (2H, m), 4.10-4.13 (2H, m), 6.61 (1H, s), 6.88(1H, d, J = 9.0Hz), 7.54(1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz).【０１３４】
公知の化合物あるいは公知の方法により得られる化合物より、実施例１又は実施例２と同様の方法で以下の実施例３から１５の化合物を合成した。【０１３５】
【表１】
0005511079.tif 000012
【０１３６】
実施例３の化合物については、そのナトリウム塩についても以下のとおり合成した。【０１３７】
5-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(4-(2-オキソ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-7-イルオキシ)ブチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン  ナトリウム塩の製造：【０１３８】
5-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(4-(2-オキソ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-7-イルオキシ)ブチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(201.9 mg, 0.369 mmol)のテトラヒドロフラン溶液に０．９８ mol/L  水酸化ナトリウム水溶液 0.75 mL  加え、４５℃油浴中にて３時間加熱した。反応液を減圧濃縮乾固し、表題化合物(233 mg )を黄色アモルファスとして得た。【０１３９】
1H-NMR (CD3OD) δ：0.92 (3H, t, J =7.6 Hz), 1.44-1.52 (2H, m), 1.71-1.89 (7H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.56(2H, t, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.20 (1H, d, J =8.6 Hz), 6.79 (1H, s), 6.86-6.98 (3H, m), 7.41 (1H, J = 8.6 Hz).【０１４０】
【表２】
0005511079.tif 000013
【０１４１】
【表３】
0005511079.tif 000014
【０１４２】
【表４】
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【０１４３】
【表５】
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【０１４４】
【表６】
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【０１４５】
【表７】
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【０１４６】
【表８】
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【０１４７】
【表９】
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【０１４８】
【表１０】
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【０１４９】
【表１１】
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【０１５０】
【表１２】
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【０１５１】
【表１３】
0005511079.tif 000024
【０１５２】
公知の化合物あるいは公知の方法により得られる化合物より、実施例１又は実施例２と同様の方法で以下の表１−１から表１−３５に挙げる化合物を合成した。なお、一部の化合物のＮＭＲデータを表１−３６から表１−３８に示す。【０１５３】
【表１４】
0005511079.tif 000025
【０１５４】
【表１５】
0005511079.tif 000026
【０１５５】
【表１６】
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【０１５６】
【表１７】
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【０１５７】
【表１８】
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【０１５８】
【表１９】
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【０１５９】
【表２０】
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【０１６０】
【表２１】
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【０１６１】
【表２２】
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【０１６２】
【表２３】
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【０１６３】
【表２４】
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【０１６４】
【表２５】
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【０１６５】
【表２６】
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【０１６６】
【表２７】
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【０１６７】
【表２８】
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【０１６８】
【表２９】
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【０１６９】
【表３０】
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【０１７０】
【表３１】
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【０１７１】
【表３２】
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【０１７２】
【表３３】
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【０１７３】
【表３４】
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【０１７４】
【表３５】
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【０１７５】
【表３６】
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【０１７６】
【表３７】
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【０１７７】
【表３８】
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【０１７８】
【表３９】
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【０１７９】
【表４０】
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【０１８０】
【表４１】
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【０１８１】
【表４２】
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【０１８２】
【表４３】
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【０１８３】
【表４４】
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【０１８４】
【表４５】
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【０１８５】
【表４６】
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【０１８６】
【表４７】
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【０１８７】
【表４８】
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【０１８８】
【表４９】
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【０１８９】
【表５０】
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【０１９０】
【表５１】
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【０１９１】
試験例１：転写促進アッセイ
＜プラスミドの構築＞
ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβ ｃＤＮＡのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を哺乳類発現
ベクターｐＢＩＮＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に隣接して挿入することによって発現構築物を調製し、それぞれｐＢＩＮＤ−ＬＸＲα／ＧＡＬ４及びｐＢＩＮＤ−ＬＸＲβ／ＧＡＬ４を作製した。ＧＡＬ４応答性リポーター構築物、ｐＧ５ｌｕｃは、Ｐｒｏｍｅｇａ社から入手できる公知のベクターであり、プロモーターに隣接して位置する５コピーのＧＡＬ４応答エレメントとルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む。【０１９２】
＜アッセイ＞
ＬＸＲα／ＧＡＬ４又はＬＸＲβ／ＧＡＬ４ハイブリッド及びＧＡＬ４応答性リポーターベクターｐＧ５ｌｕｃ安定発現ＣＨＯＫ−１細胞を、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気下、３７℃で、１０％非働化処理ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリンＧ及び１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含有するＨＡＭ−Ｆ１２培地を入れた９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、被検化合物を試験濃度範囲（０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）にわたって溶解した培地を添加し、細胞とともに２４時間インキュベーションした。ルシフェラーゼアッセイ基質としてＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、発光強度をルミノメーターＬＢ９６０（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で測定することにより、試験化合物がＬＸＲα又はβのＬＢＤを介してルシフェラーゼ転写の活性化に及ぼす作用を測定した。比較化合物としてＴ０９０１３１７（国際公開ＷＯ２０００／５４７５９パンフレットの実施例１２の化合物）を同時に評価した。ルシフェラーゼ活性の結果はＴ０９０１３１７の１０μＭにおける発光強度を１００とした時の試験化合物の各濃度における活性値（％ｅｆｆ）として表２−１〜２−３に示した。
＜結果＞
表２−１〜２−３に示す通り、本発明の２−オキソクロメン誘導体は対象薬であるＴ０９０１３１７よりもＬＸＲβに高い選択性を有するＬＸＲアゴニストであることが実験的に確認された。【０１９３】
【表５２】
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【０１９４】
【表５３】
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【０１９５】
【表５４】
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【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明の一般式（１）で表される２−オキソクロメン誘導体は、ＬＸＲβアゴニスト作用を有し、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症；脂質異常症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；慢性関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症等のような、炎症性サイトカインにより引き起こされる炎症性疾患；全身性エリトマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患；虚血性心疾患、心不全等のような心血管性疾患；脳血管性疾患；腎疾患；糖尿病；網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等の糖尿病合併症；アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患;肥満；腎炎；肝炎；癌；又は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療剤；より好適には、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び／又は治療剤等として有用である。