(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)タムスロシン塩酸塩（ａ）、微結晶セルロース（ｂ）及び水を、水の量が、（ａ）成分及び（ｂ）成分の混合物１００重量部に対して７０〜１１０重量部となるように水を加えて、（ａ）成分及び（ｂ）成分の混合物中に水が均一に浸透するまで、周速１．０〜４．０ｍ／ｓに設定した撹拌造粒機を用いて、混合撹拌する工程、
(2)工程(1)で得られた混合物を、周速５．５〜９．０ｍ／ｓに設定した撹拌造粒機を用いて造粒する工程、並びに
(3)工程(2)で得られた造粒物を乾燥する工程
を含む、タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法。
【請求項２】
工程(1)において、タムスロシン塩酸塩（ａ）及び微結晶セルロース（ｂ）をドライブレンドした後に、水を添加し、混合撹拌する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
得られた球形微粒子全量の内、粒子径が７５μｍ以上２５０μｍ未満であるものが、８０重量％以上である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
得られた球形微粒子全量の内、粒子径が１０６μｍ以上１５０μｍ未満であるものが、５０重量％以上である請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
得られた球形微粒子のタムスロシン塩酸塩（ａ）含有量が、３０重量％以下である請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法、及び該方法で得られた球形微粒子にコーティングを施した、口腔内崩壊錠に用いられる被覆微粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬効の持続性向上、副作用防止、胃酸による薬物分解の防止等の種々の目的のために、薬剤を制御放出する製剤が開発されてきた。また、経口用の制御放出製剤は、通常、錠剤やカプセル剤として製剤化されていることが多い。一方、近年、高齢の患者、嚥下機能の低下した患者、又は水分摂取を制限されている患者のコンプライアンス向上のため、より服用しやすい製剤として、水なしでも服用可能な口腔内崩壊錠のニーズが高まってきている。【０００３】
例えば、泌尿器疾患薬であるタムスロシン塩酸塩は、服用後に生体内で迅速に吸収されるため、起立性低血圧などの副作用を懸念して当初は持続放出性カプセルとして開発されたが、現在では徐放性の口腔内崩壊錠が開発され、市販されている。【０００４】
タムスロシン塩酸塩のように製剤からの放出を制御する必要のある薬物を口腔内崩壊錠化する場合は、制御放出性を付加した薬物含有微粒子を予め製造し、それら微粒子を錠剤中に分散させることになる。服用時のざらつき感を抑制する観点から、制御放出性薬物含有微粒子の粒子径を可能な限り小さくすることが望ましく、一般的に平均粒子径３５０〜４００μｍ程度が上限とされている。【０００５】
一般に、制御放出性製剤の製造法としては、薬物を含有する錠剤、顆粒等の製剤上に、徐放性皮膜及び／又は腸溶性皮膜をコーティングするという手法が、操作が簡便で薬物放出特性の調節も容易なため、種々の薬剤に広く応用されている。【０００６】
しかしながら、口腔内崩壊錠用粒子にこの様なコーティングを施す場合、コーティング終了後の粒子ですら平均粒子径４００μｍ未満と非常に小さいことが要求されるため、高品質の皮膜層を効率良くコーティングするためには、まず、できるだけ真球に近い形状を有し、粒度が揃った平均粒子径２５０μｍ未満の薬物含有微粒子を製造する必要がある。【０００７】
従来、薬物含有微粒子の製造法としては、例えば、以下の技術が知られている。【０００８】
特許文献１（特開昭６２−９号公報）は、タムスロシン塩酸塩に、微結晶セルロースおよび溶出制御剤を加えて造粒して、薬物含有粒子を得る技術を開示している。この薬物含有粒子は、タムスロシン塩酸塩の持続放出性カプセルに適用されている。しかし、この粒子の粒度範囲は、１００〜１５００μｍであり、１０００μｍ超の大粒子が多数含まれているため、口腔内崩壊錠へ適用することは困難である。【０００９】
特許文献２（特開平７−１６５５６８号公報）は、有効成分のイデベノンと結晶セルロース等を含む混合物を練合し、押出造粒機で造粒後、マルメライザーで整球して、薬物含有粒子を得る方法を開示しているが、この方法では６０メッシュ通過分（すなわち２５０μｍ未満の粒子）が殆ど得られない。これはマルメライザーが、５００μｍ未満の微粒子の作製には適さない性質であることからも容易に推測されうる。【００１０】
特許文献３（特開平６−５６７００号公報）は、主薬と結晶セルロースを撹拌造粒することにより得られる細粒用コーティング核を開示している。しかし、本文献で得られているコーティング核は、７５〜５００μｍの範囲における粒度分布がブロードであり、平均粒子径３５０〜４００μｍ程度を上限とする口腔内崩壊錠用の被覆微粒子を得る場合に、薬剤放出性の再現性が良いコーティングをできないおそれがある。【００１１】
特許文献４（特表２０００−５０４３０９号公報）は、薬剤と賦形剤の混合物を高速撹拌造粒する方法を開示しているが、粒子径が５００μｍ以上と大きく口腔内崩壊錠に適用するのは到底困難である。【００１２】
以上の通り、口腔内崩壊錠に適した、コーティング後も十分小さい粒子径であり、さらに粒子径の揃った真球に近い形状の薬物含有微粒子を得る技術は未だ確立されておらず、そのような球形微粒子を簡便に得る方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開昭６２−９号公報
【特許文献２】特開平７−１６５５６８号公報
【特許文献３】特開平６−５６７００号公報
【特許文献４】特表２０００−５０４３０９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、口腔内崩壊錠に好適な、粒度分布の狭い、タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法を提供することにある。【００１５】
本発明の他の目的は、上記方法によって得られる球形微粒子、該球形微粒子にコーティングを施すことにより得られる被覆微粒子、及び該被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した。その結果、驚くべきことに、タムスロシン塩酸塩、微結晶セルロース及び水を、タムスロシン塩酸塩及び微結晶セルロースの混合物中に水が均一に浸透するまで撹拌した後、周速を特定範囲に設定した撹拌造粒機を用いて造粒することにより、粒度分布の狭い球形微粒子が得られることを発見し、これに基づいて更に検討した結果、本願発明を完成するに至った。【００１７】
本発明は、以下に示す、タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法、これによって得られる球形微粒子、該球形微粒子にコーティングを施すことにより得られる被覆微粒子、及び該被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠を提供するものである。【００１８】
１．(1)タムスロシン塩酸塩（ａ）、微結晶セルロース（ｂ）及び水を、（ａ）成分及び（ｂ）成分の混合物中に水が均一に浸透するまで、混合撹拌する工程、
(2)工程(1)で得られた混合物を、周速５．５〜９．０ｍ／ｓに設定した撹拌造粒機を用いて造粒する工程、並びに
(3)工程(2)で得られた造粒物を乾燥する工程
を含む、タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法。【００１９】
２．工程(1)において、タムスロシン塩酸塩（ａ）及び微結晶セルロース（ｂ）をドライブレンドした後に、水を添加し、混合撹拌する上記項１に記載の製造方法。【００２０】
３．工程(1)の混合撹拌を、周速１．０〜４．０ｍ／ｓに設定した撹拌造粒機を用いて行う上記項１又は２に記載の製造方法。【００２１】
４．工程(1)で加える水の量が、（ａ）成分及び（ｂ）成分の混合物１００重量部に対して７０〜１１０重量部である上記項１乃至３に記載の製造方法。【００２２】
５．得られた球形微粒子全量の内、粒子径が７５μｍ以上２５０μｍ未満であるものが、８０重量％以上である上記項１乃至４に記載の製造方法。【００２３】
６．得られた球形微粒子全量の内、粒子径が１０６μｍ以上１５０μｍ未満であるものが、５０重量％以上である上記項１乃至５に記載の製造方法。【００２４】
７．得られた球形微粒子のタムスロシン塩酸塩（ａ）含有量が、３０重量％以下である上記項１乃至６に記載の製造方法。【００２５】
８．上記項１乃至７に記載の方法で得られたタムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子。【００２６】
９．上記項８に記載の球形微粒子にコーティングを施した被覆微粒子。【００２７】
１０．コーティングが、徐放性コーティング及び／又は腸溶性コーティングである上記項９に記載の被覆微粒子。【００２８】
１１．上記項９又は１０に記載の被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、次の様な効果が得られる。【００３０】
（１）本発明方法によれば、口腔内崩壊錠に好適な、粒度分布の狭い、タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子を得ることができる。【００３１】
（２）本発明方法で得られたタムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子は、真球に近い形状を有し、粒度分布が狭いため、徐放性、腸溶性などを目的としたコーティングを施すのに好適である。【００３２】
（３）本発明方法で得られた球形微粒子にコーティングを施すことにより、口腔内崩壊錠に好適な被覆微粒子を製造することができる。この被覆微粒子の粒子径は、十分小さいため、これを用いて、服用時のざらつき感が抑えられた口腔内崩壊錠を製造することができる。【００３３】
（４）さらに、この球形微粒子は、製剤中に含まれるタムスロシン塩酸塩が微量であるにも拘わらず、良好な含量均一性を担保できる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】試験例１の（Ａ）で得られた微粒子の顕微鏡写真（倍率：１７５倍）の一例である。
【図２】試験例１の（Ｂ）で得られた微粒子の顕微鏡写真（倍率：１７５倍）の一例である。
【図３】試験例１の（Ｃ）で得られた微粒子の顕微鏡写真（倍率：１７５倍）の一例である。
【図４】試験例１の（Ｄ）で得られた微粒子の顕微鏡写真（倍率：１７５倍）の一例である。
【図５】試験例１の（Ｅ）で得られた微粒子の顕微鏡写真（倍率：５０倍）の一例である。
【図６】試験例１の（Ａ）〜（Ｅ）で得られた各微粒子の粒度分布を示したグラフである。
【図７】試験例２で得られた球形微粒子の粒度分布を示したグラフである。
【図８】実施例１で得られたタムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の粒度分布を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法
本発明のタムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法は、タムスロシン塩酸塩（ａ）、微結晶セルロース（ｂ）及び水を、混合撹拌する工程(1)、工程(1)で得られた混合物を、造粒する工程(2)、並びに工程(2)で得られた造粒物を乾燥する工程(3)を含む。
【００３６】
工程(1)
タムスロシン塩酸塩（ａ）、微結晶セルロース（ｂ）及び水を、（ａ）成分及び（ｂ）成分の混合物中に水が均一に浸透するまで、混合撹拌する工程である。
【００３７】
タムスロシン塩酸塩（ａ）は、本発明微粒子を含む口腔内崩壊錠の有効成分であり、尿道及び前立腺のα１受容体を遮断することにより、前立腺部尿道内圧を低下させ、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する作用を有する。タムスロシン塩酸塩（ａ）は、化学名が５−｛（２Ｒ）−２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルフォンアミド  モノハイドロクロライドで、白色の結晶である。タムスロシン塩酸塩（ａ）には、付加的にその他の薬剤を併用することも可能である。
【００３８】
タムスロシン塩酸塩（ａ）の含有量は、得られる球形微粒子中、通常、３０重量％以下程度であるのが好ましく、０．００１〜１０重量％程度であるのがより好ましい。
【００３９】
微結晶セルロース（ｂ）は、白色粉末状の物質で、本発明で得られる球形微粒子の賦形剤として用いられる。微結晶セルロース（ｂ）としては、粒度が、得られる球形微粒子の粒子径より小さいもの、例えば平均粒子径１０〜８０μｍ程度のもので、かさ密度が０．２０〜０．４０ｇ／ｃｍ３程度のものであるのが好ましい。微結晶セルロース（ｂ）としては、例えば、旭化成ケミカルズ（株）製の「セオラス（登録商標）」の「ＰＨ−１０１」、「ＰＨ−１０１Ｄ」、「ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ」等を用いることができる。これらの内、「ＰＨ−１０１」が好適である。
【００４０】
製剤学的に影響を及ぼさない範囲で、微結晶セルロース（ｂ）以外の賦形剤を併用してもよい。このような賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプンなどのデンプン類；乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられるが、これらのうち、水分吸収が少なく、他剤との反応性が低いものが望ましい。
【００４１】
また、工程(1)で添加される水には、さらに結合剤を含有させてもよい。結合剤としては、例えば、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マルチトール、グルコース、キシリトール、エリスリトール、マンニトール等の糖類；ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等の水溶性高分子物質等を使用することができる。
【００４２】
工程(1)において、タムスロシン塩酸塩（ａ）、微結晶セルロース（ｂ）及び水を混合撹拌する場合、タムスロシン塩酸塩、微結晶セルロース及び必要に応じてその他の薬剤や賦形剤を、ドライブレンドして粉末混合物としてから、水を添加し、粉末混合物中に水が均一に浸透するまで、更に混合撹拌することが、好ましい。
【００４３】
ここで、「粉末混合物中に水が均一に浸透した」状態とは、粉末混合物全体に水が吸収され、大きな固まりや微粉が見られなくなった状態を意味する。
【００４４】
工程(1)の混合撹拌操作は、混合機、練合造粒機、撹拌造粒機などの汎用される造粒機を用いて行うことができるが、特に、工程(1)の粉末の混合から工程(2)の造粒終了まで一貫して行える撹拌造粒機を用いるのが望ましい。撹拌造粒機の場合、粉末混合物中に水が均一に浸透するまでの間は、撹拌羽根の回転数を調節して、周速を低速に設定するのが好ましい。周速は、通常、粉末混合物中に水が均一に浸透するまでの間は１．０から４．０ｍ／ｓ程度の範囲であるのが望ましい。
【００４５】
本明細書において、周速は、下記式で定義される。
周速(ｍ／ｓ)＝撹拌槽の直径(ｍ)×π×回転数(ｒｐｍ)×(１／６０)
【００４６】
また、撹拌造粒機の解砕羽根の回転速度は、粗大粒が発生しない程度に適宜調節すればよく、特に粉末混合物中に水が均一に浸透するまでの間は、粗大粒が発生しやすいため、高速に設定することが望ましい。
【００４７】
本発明で使用する撹拌造粒機としては、例えば、「ハイスピードミキサー」（商品名、深江パウテック（株）製）、「バーチカルグラニュレーター」（商品名、（株）パウレック製）等が好適である。
【００４８】
水の添加回数には制限はないが、粒子の凝集を防止し、かつ均一な粒子径を得るために、工程(1)において、必要量の水を一括して加えるのが望ましい。
【００４９】
水の量は、撹拌造粒機等の機器の容量、乾燥条件等により変動するが、粉末混合物１００重量部に対して、通常、７０〜１１０重量部程度であるのが好ましく、７０〜９０重量部程度であるのがより好ましい。
【００５０】
撹拌工程(1)は、通常、室温で行われ、時間は、製造スケールによって、適宜決定すればよい。
【００５１】
工程(2)
工程(1)で得られた混合物を、周速を５．５〜９．０ｍ／ｓ程度に設定した撹拌造粒機を用いて造粒する工程である。
【００５２】
本発明の球形微粒子は、工程(1)で、タムスロシン塩酸塩、微結晶セルロース、及び必要に応じてその他の任意成分の粉末混合物に水を添加して、粉末混合物中に水が均一に浸透するまで低速で撹拌した後、上記工程(2)で、周速を５．５から９．０ｍ／ｓ程度に設定維持した撹拌造粒機を用いて、撹拌下に、造粒することにより得られる。
【００５３】
造粒工程(2)は、通常、室温で行われ、時間は、製造スケールによって、適宜決定すればよい。
【００５４】
本発明の製造方法においては、工程(1)の粉末の混合から水を均一に浸透させるまでの操作と、工程(2)の造粒操作終了まで、一貫して、撹拌造粒機を用いて行うのが、簡便であり、望ましい。この場合、粉末混合物中に水が均一に分散されるまでの間は、周速を、例えば１．０から４．０ｍ／ｓ程度の範囲の低速に設定し、その後５．５から９．０ｍ／ｓ程度の範囲に設定して造粒するのが好ましいが、周速を変更する回数に制限はなく、複数段階に渡って徐々に周速を上げ、最終的に５．５から９．０ｍ／ｓ程度の範囲内に設定する場合を含む。また、工程(1)及び工程(2)を通じて、撹拌造粒機の解砕羽根の回転速度は、粗大粒が発生しない程度に適宜調節すればよく、特に粉末混合物中に水が均一に浸透されるまでの間は、粗大粒が発生しやすいため、高速に設定することが望ましい。
【００５５】
工程(3)
工程(2)で得られた造粒物を乾燥する工程である。乾燥工程は、通常、６０〜８０℃程度の温度で行うのが、好ましい。乾燥工程で用いる機器としては、特に限定はされず、棚式乾燥機、転動流動層装置、流動層造粒乾燥機等が選択され得るが、これらのうち流動層造粒乾燥機が望ましい。乾燥時間は、例えば流動層造粒乾燥機を用いた場合には、球形微粒子を十分に乾燥させるために、通常、３０分〜９０分程度とするのが好ましい。
【００５６】
かくして得られるタムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子は、真球に近い形状を有し、粒度分布が狭い。該球形微粒子は、全量の内、粒子径が７５μｍ以上２５０μｍ未満であるものが、８０重量％以上であることが好ましい。また、全量の内、粒子径が１０６μｍ以上１５０μｍ未満であるものが、５０重量％以上であることがより好ましい。
【００５７】
被覆微粒子
本発明の製造方法により得られたタムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子にコーティングを施すことによって、被覆微粒子を得ることができる。かかるコーティングとしては、徐放性コーティング及び／又は腸溶性コーティングであるのが、所望の薬物放出特性を有する制御放出性微粒子を得ることができる点から、好ましい。
【００５８】
徐放性コーティング／腸溶性コーティングの構成成分は、特に限定されず、腸溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、可塑剤、界面活性剤などを、必要に応じ適宜組み合わせて使用すればよい。
【００５９】
上記腸溶性ポリマーとしては、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳなどを挙げることができる。胃溶性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥなどを挙げることができる。水溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロースなどを挙げることができる。水不溶性ポリマーとしては、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどを挙げることができる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール類、クエン酸トリエチルなどを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０などを挙げることができる。
【００６０】
コーティング工程に用いる機器は特に限定されず、通常用いられる流動層造粒機、転動流動層造粒機、遠心転動造粒コーティング装置、複合型造粒コーティング装置等を使用すればよい。
【００６１】
口腔内崩壊錠
上記被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠である。かかる口腔内崩壊錠は、例えば、被覆微粒子と所望の添加剤を用いて、添加剤との混合物を、直接、又は必要に応じて造粒、整粒などの工程を経た後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粉末を添加して常法により打錠することによって製造される。打錠機としては、医薬品の製造に使用しうるものであれば特に制限はなく、例えばロータリー式打錠機、単発打錠機などが使用される。
【００６２】
本発明において被覆微粒子は、打錠に先立って、任意の添加剤とともに常法により造粒することができる。添加剤としては特に限定されず、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを適宜組み合わせて使用することができるが、口当たりなどを考慮すると水溶性もしくは水親和性のものを含むのが好ましい。
【００６３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。特に好ましくはＤ−マンニトールである。
【００６４】
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、クロスポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。特に好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００６５】
結合剤としては、例えば、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マルチトール、グルコース、キシリトール、エリスリトール、マンニトール等の糖類；ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等の水溶性高分子物質等を使用できる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００６６】
本発明の口腔内崩壊錠は、被覆微粒子を含む造粒物の他に、医薬品や食品の製造に一般的に用いられている甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などをさらに含有してもよい。
【００６７】
甘味剤としては、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムＫ、クエン酸ナトリウム、スクラロースなどが挙げられる。
【００６８】
矯味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。
【００６９】
流動化剤及び／又は滑沢剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００７０】
香料としては、ストロベリーフレーバー、レモンフレーバー、レモンライムフレーバー、オレンジフレーバー、ｌ−メントール、ハッカ油などが挙げられる。
【００７１】
着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
【００７２】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、例えば、富士化学工業（株）の製品（商品名「ノイシリン」（登録商標））が好適である。嵩比容積、水分、粒子形状、４重量％の水性スラリーのｐＨにより異なる各種タイプのうち、「ノイシリンＵＦＬ２」が最も好ましい。
【００７３】
かくして、タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子にコーティングを施して、制御放出性を付与した被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠を調製することができる。
【実施例】
【００７４】
以下に、試験例、実施例及び実験例を挙げて、本発明をより詳細に説明する。但し、本発明はこれら各例によって限定されるものではない。【００７５】
試験例１
以下に示す（Ａ）〜（Ｅ）の操作によって、５種類の微結晶セルロースの微粒子を得た。【００７６】
（Ａ）：高速撹拌造粒機（商品名「バーチカルグラニュレーター  ＶＧ−２５」、（株）パウレック製）に、微結晶セルロース（「セオラス（登録商標）ＰＨ−１０１」、旭化成ケミカルズ（株）製）１０００ｇ、水８５０ｇを仕込み、周速２．１ｍ／ｓ（アジテーターの回転数１００ｒｐｍ）で８分間、次いで周速６．３ｍ／ｓ（アジテーターの回転数３００ｒｐｍ）で１５分間撹拌した。その後、得られた造粒物を、流動層造粒乾燥機にて、７０℃で１時間乾燥させ、微粒子を得た。【００７７】
（Ｂ）：周速を、回転開始から終了までの間、２．１ｍ／ｓ（アジテーターの回転数１００ｒｐｍ）に維持した他は（Ａ）と同じ操作及び条件で微粒子を得た。【００７８】
（Ｃ）：周速を、回転開始から終了までの間、６．３ｍ／ｓ（アジテーターの回転数３００ｒｐｍ）に維持した他は（Ａ）と同じ操作及び条件で微粒子を得た。【００７９】
（Ｄ）：水の量を６００ｇとした他は（Ａ）と同じ操作及び条件で微粒子を得た。【００８０】
（Ｅ）：水の量を１２００ｇとした他は（Ａ）と同じ操作及び条件で微粒子を得た。【００８１】
図１〜図５に、上記（Ａ）〜（Ｅ）により得られた各微粒子の形状を確認するために顕微鏡写真を撮影した結果を示す。顕微鏡としては、「マイクロウォッチャー」（商品名、キーエンス（株）製）を用いた。（Ａ）〜（Ｄ）の顕微鏡写真の倍率はいずれも１７５倍であり、（Ｅ）の顕微鏡写真の倍率は５０倍である。また、図６に、（Ａ）〜（Ｅ）により得られた各微粒子を、篩い分けにより分級し、それぞれ全重量に対する各範囲に含まれる微粒子の重量比（％）をまとめた結果を示す。【００８２】
形状を比較したところ、図１〜図５から明らかな様に、真球に近い形状の微粒子が得られたのは、（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｅ）であった。これらの内、（Ａ）で得られた微粒子が最も真球に近く、次に（Ｃ）及び（Ｅ）で得られた各微粒子であった。一方、（Ｂ）及び（Ｄ）では、球形の微粒子は殆ど得られなかった。【００８３】
粒度分布を比較したところ、図６から明らかな通り、周速２．１ｍ／ｓで終始造粒した（Ｂ）で得た微粒子はバラツキが大きく、水の量を微結晶セルロース１００重量部に対して６０重量部とした（Ｄ）で得た微粒子は粒子径が小さい方に、１２０重量部とした（Ｅ）で得た微粒子は極端に粒子径が大きい方に分布していた。また、（Ｃ）では、得られた微粒子の粒度分布がややブロードであった他、最初から高速撹拌することにより急激に造粒が進む傾向があり、粒子径の調節がしづらく、一定の球形微粒子を再現性よく製造することが困難であった。一方、（Ａ）では、造粒中の管理が容易であり、より粒子径が小さく、より狭い粒度範囲で高品質の球形微粒子を得ることが出来た。【００８４】
以上のことを総合し、最も粒度分布が狭く、真球に近い微粒子が得られた（Ａ）の条件をもとに今後の検討を進めることとした。【００８５】
試験例２
高速撹拌造粒機（商品名「ハイスピードミキサー  ＦＳ−ＧＳ−４００Ｅ」、深江パウテック（株）製）に、微結晶セルロース（「セオラス（登録商標）ＰＨ−１０１」、旭化成ケミカルズ（株）製）１０ｋｇ、水８３００ｇを仕込み、周速２．１ｍ／ｓ（アジテーターの回転数２６ｒｐｍ）で５分間、周速３．６ｍ／ｓ（アジテーターの回転数７７ｒｐｍ）で１１分間、次いで周速６．６ｍ／ｓ（アジテーターの回転数１４０ｒｐｍ）で２５分間撹拌した。【００８６】
その後、得られた造粒物を、流動層造粒乾燥機にて、７０℃で１時間乾燥させ、微粒子を得た。図７に、得られた球形微粒子を篩い分けにより分級し、全重量に対する各範囲に含まれる粒子の重量比（％）をまとめた結果を示す。【００８７】
図７によると、試験例１の１０倍スケールのハイスピードミキサーを用いる場合であっても、粉末混合物中に水が均一に浸透するまで、低速で撹拌した後、高速撹拌造粒することにより粒度分布の狭い球形微粒子が得られることが判明した。【００８８】
上記試験例１、試験例２の結果に基づき、タムスロシン塩酸塩を含有する被覆微粒子を製造するための球形微粒子を得る造粒条件として、水の量については粉末混合物１００重量部に対して７０〜１１０重量部程度の範囲内で、高速撹拌造粒機の周速は、機器の種類など他の影響を考慮し、粉末混合物中に水が均一に浸透するまでは１．０〜４．０ｍ／ｓ程度の範囲とし、その後は５．５〜９．０ｍ／ｓ程度の範囲とするのが適当と判断した。【００８９】
実施例１
高速撹拌造粒機（商品名「バーチカルグラニュレーター  ＶＧ−２５」、（株）パウレック製）に、微結晶セルロース（「セオラス（登録商標）ＰＨ−１０１」、旭化成ケミカルズ（株）製）９８０ｇ、タムスロシン塩酸塩２０ｇ、水８１５ｇを仕込み、周速２．１ｍ／ｓ（アジテーターの回転数１００ｒｐｍ）で８分間、次いで周速６．３ｍ／ｓ（アジテーターの回転数３００ｒｐｍ）で１５分間撹拌した。【００９０】
その後、得られた造粒物を、流動層造粒乾燥機にて、７０℃で１時間乾燥させ、球形微粒子を得た。表１及び図８に、得られた球形微粒子をそれぞれ篩い分けにより分級し、それぞれ全重量に対する、各範囲に含まれる粒子の重量比（％）をまとめた結果を示す。【００９１】
【表１】
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【００９２】
実施例１より、本発明によれば極めて粒度分布の狭いタムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子を得られることが判明した。【００９３】
実施例２
実施例１で得られた球形微粒子のうち、粒子径が１０６μｍ以上１５０μｍ未満の球形微粒子に徐放性コーティングを施し、徐放性の被覆微粒子を得た。コーティングは、エチルセルロースとヒプロメロースの８５：１５（重量比）混合物を、エタノールと水の８０：２０（重量比）混液に４重量％で溶解したものをコーティング溶液として用い、流動層造粒機で行った。得られた被覆微粒子を、８３号（１８０μｍ）篩にかけたところ、全量通過した。【００９４】
この徐放性被覆微粒子を、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、エチルセルロース水分散液、及び水の３：１：１：５（重量比）混合物で、流動層コーティングした後、乾燥し、腸溶性徐放性微粒子を得た。得られた被覆微粒子を６０号（２５０μｍ）篩にかけたところ、全量通過したことから、本発明によれば十分粒子径の小さい腸溶性徐放性被覆微粒子を得られることが判明した。【００９５】
実施例３
実施例２で得た腸溶性徐放性被覆微粒子１３５重量部、Ｄ−マンニトール８８９重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２５重量部を、２重量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液６重量部を間欠噴霧しながら流動層造粒し、２２号（７１０μｍ）篩にかけた。この篩を通過した造粒物に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粉末（「ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２」、富士化学工業（株）製）３０重量部、ステアリン酸カルシウム１５重量部を添加、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製）で、打錠圧６８６０Ｎで打錠し、直径８．５ｍｍの口腔内崩壊錠を得た。【００９６】
実験例１
実施例１で得られた球形微粒子から、無作為の３ポイントから５ｇずつサンプリングし、さらにそのうちの各１００ｍｇを精密に量り取り、ＨＰＬＣにてタムスロシン塩酸塩の含有量を測定し、理論値（球形微粒子１００ｍｇ中にタムスロシン塩酸塩を２ｍｇ含む）と比較した。その結果、３つのサンプリングポイントについて、タムスロシン塩酸塩の含有率は、それぞれ１００．１％、１００．５％、９９．６％であり、極めて良好な含量均一性が保たれることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明で得られる球形微粒子は、真球に近い形状であり、徐放性、腸溶性などを目的としたコーティングを施しやすく、コーティング後も十分小さい被覆微粒子であるため、服用時のざらつき感が抑えられた口腔内崩壊錠を製造する場合に、好適に利用できる。また、この球形微粒子は、製剤中に含まれるタムスロシン塩酸塩が微量であるにも拘わらず、良好な含量均一性を担保できるため、高品質の製剤を得る場合に、好適に利用できる。
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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