(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  製剤学的な作用物質を有するコアと、
ｂ）  ５０〜９５質量％までが、中性の側鎖基を有するラジカル重合したビニル系モノマー９５〜１００質量％とアニオン性側鎖を有するモノマー０〜５質量％とから構成される（コ）ポリマーからなる内側コーティングと、
ｃ）  ラジカル重合した、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル７５〜９５質量％と、アクリル酸又はメタクリル酸５〜２５質量％から構成されるコポリマーからなる外側コーティングとを有し、その際、製剤学的に通常の助剤５〜３０質量％を含有している多層剤形において、
前記内側コーティングが、細孔形成剤ではない製剤学的に通常の助剤５〜５０質量％を有し、かつ細孔形成剤は５質量％より少ない量でだけ含有されており、
前記内側コーティングが、ラジカル重合した、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル９５〜１００質量％と、かつアクリル酸又はメタクリル酸０〜５質量％とから構成されているか、ポリビニルアセテートから構成されている（コ）ポリマーを含有することを特徴とする、多層剤形。
【請求項２】
内側コーティング中に含まれていてもよい製剤学的に通常の助剤は、可塑剤、安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤、離型剤、乾燥増量剤の物質クラスから選択され、その際、細孔形成剤は含まれていないか又は５質量％より低い量でのみ含まれていることを特徴とする、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
内側コーティングの全質量は、コアの全質量に対して２〜５０質量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項４】
外側コーティングの全質量は、コア及び内側コーティングの全質量に対して５〜５０質量％であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項５】
含有される製剤学的な作用物質は、アミノサリチラート、スルホンアミド又はグルココルチコイドであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項６】
製剤学的な作用物質は５−アミノサリチル酸、オルザラジン、スルファラジン、プレドニゾン又はブデソニドであることを特徴とする、請求項５記載の剤形。
【請求項７】
製剤学的な作用物質は、酵素、ペプチドホルモン、免疫調節タンパク質、抗原又は抗体であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項８】
製剤学的な作用物質は、パンクレアチン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、コルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、プロソマトスタチン、ソマトスタチン、デチレリクス、セトロレリクス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、ロイプロリドアセタート又は草又は他の植物から得られた抗原であることを特徴とする、請求項３記載の剤形。
【請求項９】
ａ）  製剤学的な作用物質を有するコアを、中性のコア（ノンパレル）へのスプレー塗布により又は中性のコアなしで回転アグロメレーション、析出、スプレー法又は押出及び球状化により製造し、引き続き、
ｂ）  内側コーティングを、スプレー塗布により塗布して、作用物質含有のコーティングされたペレットを得て、
ｃ）  外側コーティングを、スプレー塗布により塗布して、作用物質含有の二重にコーティングされたペレットを得ることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の剤形の製造方法。
【請求項１０】
ｄ）放出プロフィールの安定化のための最終的な硬化処理を行う工程を特徴とする、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
得られたペレットを、製剤学的に通常の助剤を用いて、多粒子の剤形に加工し、これらは、含まれるペレットが胃のｐＨ領域で遊離するように調製されていることを特徴とする、請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
得られたペレットを、製剤学的に通常の助剤を用いて、ペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
多粒子の剤形の構成成分としての、請求項１から８までのいずれか１項記載の剤形の使用。
【請求項１４】
圧縮成形されたタブレット、カプセル、サシェ又は乾燥シロップの構成成分としての、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤学的作用物質を有するコアと、内側ポリマーコーティングと、外側ポリマーコーティングとから構成された多層剤形に関する。
【０００２】
背景技術
EP 0 704 207 A2は、腸液溶解性の製剤コーティング用の熱可塑性プラスチックを記載している。これは、アクリル酸又はメタクリル酸１６〜４０質量％と、メチルメタクリラート３０〜８０質量％と、アクリル酸及び／又はメタクリル酸の他のアルキルエステル０〜４０質量％とからなる共重合体である。
【０００３】
EP 704,208 A2は、腸液溶解性の製剤コーティング用のコーティング剤及び結合剤を記載している。これは、メタクリル酸１０〜２５質量％と、メチルアクリラート４０〜７０質量％と、メチルメタクリラート２０〜４０質量％とからなる共重合体である。前記明細書は、１層のコーティングの他に、多層のコーティング系を述べている。このコーティング系は、例えば塩基性の又は水に敏感な作用物質を含有するコアを有することができ、他のコーティング材料、例えばセルロースエーテル、セルロースエステル又はカチオン性ポリメタクリラート、例えばEUDRAGIT(R) E, RS又はRLタイプからなる絶縁層を有し、かつ次いで付加的に上記の腸液溶解性コーティングを備えている。
【０００４】
EP 0 519 870 A1は経口ジクロフェナク調製剤を記載している。この作用物質は、この場合、コア上に塗布され、二層でコーティングされている。内側層は、EUDRAGIT(R) NEのタイプの中性の（メタ）アクリラートコポリマーからなり、製剤学的に通常の助剤、例えば離型剤の他に、細孔形成剤、例えば酸化鉄赤５〜２０質量％を含有する。外側層は、胃液に耐性の、例えばEUDRAGIT(R) Lタイプの（メタ）アクリラートコポリマーからなることができる。
【０００５】
US 5,643,602は、潰瘍性大腸炎又はクローン病の治療のための製剤学的な経口の剤形を記載している。この剤形は、内側に中性のコアを有し、それに引き続く２つのポリマー層を有する多層構造を有している。前記作用物質は、中性のポリマー、例えばエチルセルロース又はEUDRAGIT(R) NEと混合した形で内側層中に存在する。外側層は、胃液に耐性の、例えばEUDRAGIT(R) Lタイプの（メタ）アクリラートコポリマーからなることができる。
【０００６】
WO 01/68058は、主に、ａ）製剤学的な作用物質を有するコアと、ｂ）アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル８５〜９８質量％と、アルキル基中に四級化されたアンモニウム基を有する（メタ）アクリラート−モノマー１５〜２質量％とから構成されたコポリマー又はコポリマーの混合物からなる内側コーティングと、ｃ）アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル７５〜９５質量％と、アルキル基中にアニオン性の基を有する（メタ）アクリラートモノマー５〜２５質量％とから構成されたコポリマーからなる外側コーティングとから構成されている多層剤形を記載している。
【０００７】
WO 2004/039357は、ａ）中性のコアと、ｂ）メタクリラートコポリマーからなる内側コーティングと、ｃ）アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル４０〜９５質量％と、アルキル基中にアニオン性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマー５〜６０質量％とから構成されたコポリマーからなる外側コーティングとから構成された多層剤形を記載している。前記剤形は、内側コーティングが主にメタアクリラート−コポリマーからなり、前記コポリマーは少なくとも９０質量％まで中性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマーから構成されていて、高くても３０℃のＤＩＮ５３７８７による最低成膜温度を有し、かつ結合した形で製剤学的な作用物質を含有することを特徴とする。
【０００８】
課題及び解決手段
WO 01/68058による剤形は、結腸中で作用物質を放出するために優れた特性を有している。胃中では、ほとんど作用物質を放出せず、腸中で、特に大腸領域の直前又は大腸領域中で初めて均一でかつ長期間維持される作用物質放出が達成される。この種の作用物質放出は、ｐＨ１．２で２時間及び引き続きｐＨ７．０に緩衝でのＵＳＰによる放出試験において、試験開始後の２．０時間前の期間において含まれる作用物質を５％より少なく放出し、試験開始後の８時間の時点で、３０〜８０％まで放出するin-vitro要件を満たしている。
【０００９】
しかしながら、記載された剤形のコーティングは、常に適当な機械的特性を有しているわけではないことが確認された。特に、極めて薄いフィルムコーティング、例えば難溶性又は高配合された剤形の場合に、製剤学的に通常の生産プロセス、例えば圧縮成形、カプセル又はサシェへの充填もしくは他のペレット調製物との混合において、フィルムコーティングの安定化のために高められた機械的強度の必要性が生じる。同様のことがEP 0 519 870 A1又はWO 2004/039357による剤形にあてはまる。
【００１０】
従って、課題として、少なくとも極めて類似の放出特性を有するが、フィルムコーティングの機械的特性において改善されている剤形を提供することであった。
【００１１】
前記課題は、
ａ）  製剤学的な作用物質を有するコアと、
ｂ）  ５０〜９５質量％までが、中性の側鎖基を有するラジカル重合したビニル系モノマー９５〜１００質量％とアニオン性側鎖を有するモノマー０〜５質量％とから構成される（コ）ポリマーからなる内側コーティングと、
ｃ）  アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル７５〜９５質量％と、アルキル基中でアニオン性の基を有する（メタ）アクリラートモノマー５〜２５質量％から構成されるコポリマーからなる外側コーティングとを有し、その際、製剤学的に通常の助剤、特に可塑剤５〜３０質量％を含有している多層剤形において、
前記内側コーティングが、細孔形成剤ではない製剤学的に通常の助剤５〜５０質量％を有し、かつ細孔形成剤は５質量％より少ない量でだけ含有されいることを特徴とする、多層剤形により解決される。
【００１２】
内側コーティングフィルムと外側コーティングフィルムとのこの組合せは、明らかにWO 01/6805との比較において全体として二重のフィルム層の向上された引張強度を生じる。それにより、剤形自体及びそれから製造される多粒子の剤形の機械的特徴は明らかに改善される。絶縁された二重フィルム層の特性の改善は認識できる。本発明により構成された、絶縁された二重フィルム層の場合には、６〜１０［ＭＰａ］の範囲内の引張強度及び１７０〜３００［％］の範囲内の基準破断点伸びが測定される。
【００１３】
発明の実施態様
本発明は、次のものを有する多層剤形に関する。
【００１４】
コアａ）
コーティング用の支持体もしくはコアは、タブレット、顆粒、ペレット、規則的又は不規則な形の結晶である。顆粒、ペレット又は結晶のサイズは、一般に、０．０１〜２５ｍｍ、タブレットのサイズは２．５〜３０．０ｍｍである。前記支持体は、通常では作用物質１〜９５％並びに場合によりもしくは通常では更に製剤学的な助剤を含有する。
【００１５】
通常の製造方法は、直接的な圧縮成形、乾燥顆粒、湿潤顆粒又は焼結顆粒の圧縮成形、押出、及び引き続く丸み付け、湿式造粒もしくは乾式造粒又は直接的なペレット化（例えばトレー上での）、又は作用物質を含有しない球体（ノンパレル）又は作用物質含有粒子上への粉体の結合（粉末積層）である。
【００１６】
作用物質の他に、前記コアは更に次のような製剤学的な助剤を含有する：結合剤、例えばラクトース、セルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿度保持剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、デンプン及びその誘導体、糖可溶化剤等。
【００１７】
前記コアａ）には、通常では、相応する製剤学的作用物質を、例えば作用物質粉末として支持体粒子（ノンパレル）上に水性結合剤を用いて塗布することにより、製剤学的な作用物質が設けられていてもよい。前記作用物質コア（ペレット）は、乾燥及び篩別の後に所望のサイズフラクションで得ることができる（例えば０．７〜１ｍｍ）。この方法は、特に「粉末積層」として表される。前記コアの前記作用物質含有量は、例えば５〜９０質量％であることができる。
【００１８】
内側コーティングｂ）
内側コーティングｂ）は、５０〜９５、有利に６０〜９０質量％まで、中性の側鎖基を有するラジカル重合したビニル系モノマー９５〜１００、有利に９８〜１００質量％と、アニオン性側鎖基を有するビニル系モノマー０〜５、有利に０〜２質量％とから構成された（コ）ポリマーからなる。ほぼ中性又は完全に中性のこのコポリマーは、有利に、水中でもしくは腸液環境中でｐＨ５．０より高くで膨潤し、かつ作用物質を制御してもしくは遅延して放出する特性を有する。
【００１９】
この作用物質放出特性は、WO 01/68058に記載された特性と厳密には一致しないが、その相違は意外にもわずかである。より良好な機械的特性のためのこの変更は、従って一貫して許容可能である。この内側コーティングの層厚の変化によって、放出プロフィールを場合により適合させることができる。
【００２０】
内側コーティングは、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル９５〜１００、有利に９８〜１００質量％と、場合によりアニオン性側鎖基を有する、特にアクリル酸及び／又はメタクリル酸を有するビニル系モノマー０〜５、有利に０〜２質量％とから構成された（コ）ポリマーを含有することができる。
【００２１】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特にメチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートである。
【００２２】
アルキル基中にアニオン性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマーは、例えばアクリル酸、有利にメタクリル酸であることができる。
【００２３】
例えば、エチルアクリラート２０〜４０質量％と、メチルメタクリラート６０〜８０質量％とからなる中性の（メタ）アクリラートコポリマー（EUDRAGIT(R) NEタイプ）が適している。
【００２４】
EUDRAGIT(R) NEはエチルアクリラート３０質量％とメチルメタクリラート７０質量％とからなるコポリマーである。
【００２５】
この内側コーティングは、ポリビニルアセタートを有するかもしくはポリビニルアセタートである（コ）ポリマーを含有していてもよい。「ポリビニルアセタート」の概念は、ポリビニルアセタートの誘導体を含む。このポリビニルアセタートは、分散液として存在してもよい（例えばKollicoat(R) SR 30 Dタイプ、製造元、ポリビニルアセタート分散液、ポビドン及びラウリル硫酸Ｎａで安定化）。
【００２６】
内側コーティングは、細孔形成剤ではない製剤学的に通常の助剤５〜５０質量％を含有する。
【００２７】
EP 0 519 870 A1に使用されているような細孔形成剤は、この細孔形成剤がEP 0 519 870 A1のように内側層中に存在している場合に、二重のコーティングフィルム層の機械的特性に不利な影響を及ぼすことが確認された。この内側コーティング層は、これが有利であると思われない場合であっても、二重のコーティングの機械的特性が必然的に極めて損なわれることなしに、少量の細孔形成剤を含有していてもよい。細孔形成剤は、内側コーティング中に、有利に使用されないか又は５質量％より低い量で、有利に２又は１質量％より低い量でのみ使用するのが好ましい。このようなわずかな量は、一般に、技術的な効果をもはや生じさせない。従って、特に有利に、内側コーティング層中に細孔形成剤は含まれない。
【００２８】
内側コーティング中に含まれていてもよい製剤学的に通常の助剤は、可塑剤、安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤、離型剤、乾燥増量剤の物質クラスから選択され、その際、細孔形成剤、特に非水溶性の細孔形成剤、例えばカオリン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、微結晶セルロース、二酸化チタン又は酸化鉄、及び特に水溶性の細孔形成剤、例えばポビドンＫ３０、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース又はナトリウムカルボキシメチルセルロース、サッカロース、キシリット、ソルビット、マンニット、マルトース、キシロース、グルコース、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール又はクエン酸ナトリウムは含まれないか又は５質量％より低い、有利に２又は１質量％より低い量でのみ含まれている。
【００２９】
更に、WO 2004/039357において提案されているような内側コーティング層中の結合した作用物質は、二重のコーティングフィルム層の機械的特性に同様に不利な影響を及ぼすことが確認された。前記剤形中に含まれる作用物質は、有利にコア層中に収容される。この内側コーティング層は、これが有利であると思われない場合であっても、前記コーティングの機械的特性が必然的に極めて損なわれることなしに、少量の作用物質を含有していてもよい。しかしながら、この作用物質含有量は内側コーティング中で２よりも低い、有利に１よりも低いのが好ましい。このようなわずかな量は、一般に、技術的な効果をもはや生じさせない。従って、特に有利に、内側コーティング層中に作用物質は含まれない。
【００３０】
内側コーティングの層厚は、例えば１０〜１００、有利に２０〜４０μｍの範囲内であることができる。
【００３１】
外側コーティングｃ）
外側コーティングｃ）は、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル７５〜９５質量％と、アルキル基中にアニオン性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマー５〜２５質量％とから構成されるコポリマーを含有し、その際、製剤学的に通常の助剤、特に可塑剤５〜３０、有利に８〜２０質量％が含まれている。細孔形成剤は、外側コーティング中に、有利に使用されないか又は５質量％より低い量で、有利に２又は１質量％より低い量でのみ使用するのが好ましい。このようなわずかな量は、一般に、技術的な効果をもはや生じさせない。従って、特に有利に、外側コーティング層中に細孔形成剤は含まれない。
【００３２】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特にメチルメタクリラート、エチルメタクリラート、ブチルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びブチルアクリラートである。
【００３３】
アルキル基中にアニオン性の基を有する（メタ）アクリラート−モノマーは、例えばアクリル酸、有利にメタクリル酸であることができる。
【００３４】
特に有利に、メチルメタクリラート１０〜３０質量％と、メチルアクリラート５０〜７０質量％と、メタクリル酸５〜１５質量％とからなる（メタ）アクリル酸コポリマー（EUDRAGIT(R) FSタイプ）が適している。
【００３５】
このコポリマーは市販されていて、自体公知のように、ラジカルによる塊状重合、溶液重合、パール重合、乳化重合によって得ることができる。このコポリマーは、加工の前に、適当な粉砕、乾燥又は噴霧プロセスにより、本発明による粒度範囲にしなければならない。これは、押し出されかつ冷却された顆粒ストランドの簡単な破砕又はホットカットによって行うことができる。
【００３６】
水相中で、水溶性開始剤及び（有利にアニオン性の）乳化剤の存在での乳化重合が有利である（例えばDE-C2135073参照）。
【００３７】
この乳化重合体は、有利に１０〜５０質量％、特に３０〜４０質量％の水性分散液の形で製造されかつ使用される。加工のために、メタクリル酸単位の部分的中和は不必要であるが、しかしながら、例えばコーティング剤分散液の増粘が望ましい場合には、これは５〜１０Ｍｏｌ％までの範囲内で可能である。ラテックス−粒子サイズの重量平均値は、一般に４０〜１００ｎｍ、有利に５０〜７０ｎｍであり、これは加工技術的に望ましい１０００ｍＰａ・ｓより低い粘度を保証する。
【００３８】
外側コーティングの層厚は、例えば２０〜１５０、有利に４０〜８０μｍの範囲内であることができる。
【００３９】
内側／外側コーティングの量比
内側コーティングの全質量は、コアの全質量に対して有利に２〜５０、特に有利に１０〜４０質量％であることができる。
【００４０】
コアの全質量は、作用物質、場合により使用される中性のコア（ノンパレル）を含めた、場合により調製剤に使用された助剤から構成され、これはつまり調製剤の乾燥重量に相当する。
【００４１】
内側コーティングの全質量はコポリマー及び含まれる助剤から構成され、これはつまり使用された調製剤の乾燥重量に相当する。
【００４２】
外側コーティングの全質量はコポリマー及び場合により含まれる助剤、例えば可塑剤から構成され、これはつまり使用された調製剤の乾燥重量に相当する。
【００４３】
外側コーティングの全質量は、コア及び内側コーティングの全質量に対して有利に５〜５０、特に有利に１０〜３０質量％であることができる。
【００４４】
その他の点では、本発明による構造を有する単離された二重フィルムの断面の走査電子顕微鏡写真は、界面での良好な付着を示す均質で一様な層を示す。
【００４５】
方法
本発明は、更に、次の工程
ａ）  製剤学的な作用物質を有するコアを、中性のコア（ノンパレル）にスプレー塗布により又は中性のコアなしで回転アグロメレーション、析出、スプレー法又は押出及び球状化により製造することにより作成する工程、引き続き、
ｂ）  内側コーティングを、スプレー塗布により塗布し、作用物質含有のコーティングされたペレットを得る工程、
ｃ）  外側コーティングを、スプレー塗布により塗布し、作用物質含有の二重にコーティングされたペレットを得る工程、
ｄ）  場合により、放出プロフィールの安定化のための最終的な硬化処理を、例えば４０℃で２時間の乾燥貯蔵により行う工程
を特徴とする、本発明による剤形を製造する方法に関する。
【００４６】
得られたペレットは、製剤学的に通常の助剤を用いて、自体公知のように多粒子の剤形、特にペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップにさらに加工することができ、これらは、含まれるペレットが胃のｐＨ領域で遊離するように調製されている。
【００４７】
多粒子の剤形
本発明による剤形、例えばペレット型は、有利に多粒子の剤形の構成成分として使用することができる。製剤学的に通常の生産工程における加工、例えば圧縮成形、カプセル又はサシェ中への充填、又は他のペレット調製剤との混合の際に、改善された機械的特性は特に有利であると判明した。この利点は、特に極めて薄いコーティング及び／又は極めて高い作用物質負荷の場合に生じる。特に高い機械的力が生じる、ペレットをタブレットの圧縮成形する場合に、まさに、本発明による剤形はコーティング層の損傷に対してあまり敏感ではないことが判明した。この結果、多様な生産サイクルからなるユニットの特性の高いプロセス安全性及び高い再現性が生じる。
【００４８】
放出特性
作用物質放出特性は、WO 01/68058とは正確に一致していないが、しかしながらその放出特性は類似している。その相違は意外にもわずかである。この剤形は、従って結腸中での作用物質の放出のために特に良好に適している。
【００４９】
ｐＨ１．２で２時間及び引き続きｐＨ７．０に緩衝させるＵＳＰによる放出試験において、含まれる作用物質を、試験開始後の２．０時間までの期間において５％より少なく放出し、試験開始後の８時間の時点までで３０〜８０％、特に４０〜７０％放出する。
【００５０】
例えばＵＳＰ（ＵＳＰ  ＸＸＩＶ、方法Ｂ、「腸溶被覆製品」用の改良試験）による放出試験は、当業者に公知である。この試験条件は、特に次のものである：パドル法、１分当たり１００回転、３７℃；０．１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１．２、０．２Ｍのホスフェート緩衝液の添加によりｐＨ７．０及び２Ｎ  ＮａＯＨで調節。ＵＳＰ２７−ＮＰ２２  サプリメント１、方法「遅延放出」モノグラフィー＜７２４＞薬物放出も参照。
【００５１】
使用すべき多層剤形は、主に作用物質を有する１つのコアと、内側及び外側コーティングとからなる。通常では、製剤学的に慣用の助剤を含有していてもよいが、これは本発明にとって重要ではない。
【００５２】
製剤学的な作用物質
本発明の範囲内で使用可能な製剤学的な作用物質は、
1. 疾病、病気、身体の損傷又は病的な苦痛の治癒、緩和、予防又は識別のため、
2. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態を識別するため、
3. 人体又は動物の身体から製造された作用物質又は体液を交換するため、
4. 病原体、寄生虫又は体外物質を阻止、排除又は無害化するため、又は
5. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態に影響を及ぼすため、
人体又は動物の身体上又は人体内又は動物の体内に適用されることが定められる。
【００５３】
一般的な薬物は便覧、例えばRoten Liste又はMerck Indexから引用することができる。例えば、５−アミノサリチル酸、コルチコステロイド（ブデソニド）、並びにタンパク質（インスリン、ホルモン、抗体）が挙げられる。本発明の場合に、上記の定義の意味において所望の治療効果を満たし、かつ十分な安定性を有し、かつ上記の点によるその作用が腸を介して達成することができる全ての作用物質を使用することができる。
【００５４】
完全性を要求されない重要な例は（グループ及び単一物質）は次のものである：
鎮痛剤、抗生物質、抗糖尿病薬、抗体
化学療法薬、コルチコイド／コルチコステロイド
抗炎症剤、酵素調製剤
ホルモン及び他の阻害剤、副甲状腺ホルモン
消化促進剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤
作用物質として、特に、腸内、特に大腸領域の直前又は大腸領域で初めてできる限り一定に放出されるのが好ましい作用物質が挙げられる。従って、この製剤学的作用物質は、アミノサリチラート、スルホンアミド又はグルココルチコイドであることができ、特に５−アミノサリチル酸、オルサラジン（Olsalazin）、スルファラジン、プレドニゾン又はブデソニドであることができる。
【００５５】
作用物質の例
メサラジン
スルファサラジン
ベタメタソン−２１−ジヒドロゲノホスファート
ヒドロコルチゾン−２１−アセタート
クロモグリシン酸
デキサメタゾン
オルサラジン−Ｎａ
ブデソニド、プレドニソン
ビスムニトラート、カラヤゴム
メチルプレドニソロン−２１−ヒドロゲンスクシナート
没薬、コーヒー炭、カモミール葉抽出物、
ヒト胎盤の１０％懸濁液
新規作用物質、もしくは開発中及び試験中の作用物質
（関連する、当業者に公知の製剤学的データバンクからの文献）
バルサラジド
経口投与されるペプチド（例えばＲＤＰ５８）
インターロイキン６
インターロイキン１２
イロデカキン（インターロイキン１０）
酒石酸ニコチン
５−ＡＳＡ抱合体（ＣＰＲ２０１５）
インターロイキン１２に対するモノクローナル抗体
ジエチルジヒドロキシホモスペルミン（ＤＥＨＯＨＯ）
ジエチルホモスペルミン（ＤＥＨＯＰ）
コレシストキニン（ＣＣＫ）アンタゴニスト（ＣＲ１７９５）
胃液からの４０ｋｄペプチドの１５アミノ酸断片（ＢＰＣ１５）
グルココルチコイド類似体（ＣＢＰ１０１１）
ナタリズマブ
インフリクシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）
Ｎ−脱アセチル化されたリソグリコスピンゴリピド（ＷＩＬＤ２０）
アゼラスチン
トラニラスト
スディスマーゼ
ホスホロチオアートアンチセンゾリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０３）
タゾフェロン
ロピバカイン
５リポキシゲナーゼ阻害剤（Ａ６９４１２）
スクラルファート。
【００５６】
この剤形は、酵素、ペプチドホルモン、免疫調節タンパク質、抗原又は抗体である製剤学的な作用物質を含有することができる。
【００５７】
この剤形は、製剤学的に作用物質としてパンクレアチン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、コルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、プロソマトスタチン、ソマトスタチン、デチレリクス、セトロレリクス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、ロイプロリドアセタート又は草又は他の植物、例えばライムギ、コムギ、オオムギ、エンバク、バミューダグラス、スギナ、カエデ、ニレ、オーク、プラタナス、ポプラ、ヒマラヤスギ、スギナ、アザミから得られた抗原を含有することができる。
【００５８】
製剤学的に通常の助剤
本発明の範囲内で製剤学的に通常の助剤の中から、内側コーティングに対して５質量％以上の量の細孔形成剤は除外される。
【００５９】
多層剤形の製造の場合に、製剤学的に通常の助剤を通常のように使用することができる。
【００６０】
乾燥増量剤（粘着防止剤）：乾燥増量剤は次の特性を有する：この乾燥増量剤は大きな比表面積を提供し、化学的に不活性で、良好な流動性及び微細粒である。この特性に基づき、官能基として極性コモノマーを含有するポリマーの粘着性を低下させる。
【００６１】
乾燥増量剤の例は次のものである：
酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、グリセロールモノステアラート、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸（アエロジル）、シロイド（Syloid）、硫酸バリウム。
【００６２】
離型剤
離型剤の例は次のものである：
脂肪酸のエステル又は脂肪酸アミド、脂肪族長鎖カルボン酸、脂肪アルコール並びにそのエステル、モンタンワックス又はパラフィンワックス及び金属セッケン、特にグリセロールモノステアラート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カルナウバワックス、蜜ろう等が挙げられる。通常の量は、コポリマーに対して０．０５質量％〜５、有利に０．１〜３質量％の範囲内にある。
【００６３】
他の製剤学的に通常の助剤：この場合、例えば安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤などが挙げられる。これらは、特に加工助剤として利用され、かつより確実でかつ再現可能な製造方法並びに良好な長時間貯蔵安定性を保証することができるのが好ましい。他の製剤学的に通常の助剤は、コポリマーに対して０．００１質量％〜３０質量％、有利に０．１〜１０質量％の量で存在する。
【００６４】
可塑剤：可塑剤として適当な物質は一般に１００〜２００００の分子量を有し、かつ１分子中に１つ又は複数の親水基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を有する。シトラート、フタラート、セバカート、ひまし油が適している。適した可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジブチルセバカート及びポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な可塑剤は、トリブチルシトラート、トリエチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、ジブチルセバカート及びジエチルセバカートである。この使用量は、それぞれのポリマー又はコポリマーに対して、１〜３５、有利に２〜１０質量％である。
【００６５】
適用形
記載された剤形は、コーティングされたタブレットとして、圧縮成形されたペレットからなるタブレットの形で又はペレットの形で存在してもよく、これらは、カプセル、例えばゼラチン、デンプン又はセルロース誘導体からなるカプセル中に充填されている。
【００６６】
実施例
フローコーティングにより製造された１層及び２層のフィルムコーティングの機械的特性の試験
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＳ：メチルメタクリラート６５質量％、エチルアクリラート３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド５質量％からなるコポリマー
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＬ：メチルメタクリラート６質量％、エチルアクリラート３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド１０質量％からなるコポリマー
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＮＥ：エチルアクリラート３０質量％とメチルメタクリラート７０質量％とからなるコポリマー
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＦＳ：メチルアクリラート６５質量％、メチルメタクリラート２５質量％及びメタクリル酸１０質量％からなるコポリマー
第１層＝本発明による剤形中の内側コーティングに相当
第２層＝本発明による剤形中の外側コーティングに相当。
【００６７】
被膜形成する調製物の製造：
EUDRAGIT(R)FS 30 D調製物、１０％の水性、
３０％のEUDRAGIT FS 30 D分散液と５％（ポリマーに対して）トリエチルシトラート（ＴＥＣ）とから製造、脱イオン水を用いてこの分散液を１０％まで希釈：４００ｍｌガラスビーカー中にＴＥＣ及び水を注ぎ込み、４００ｒｐｍで磁気撹拌機でＴＥＣが溶解し、透明な溶液になるまで撹拌した。５００ｍｌのＰＥねじ式ビン中に、約０．１〜０．２ｍｍの金属篩を介して濾過した量のEUDRAGIT(R)FS 30 Dを装入し、磁気撹拌機で約４００±１００ｒｐｍで撹拌しながらＴＥＣ水溶液を添加した。この調製物を、室温で密閉して少なくとも１から２時間、この回転数で撹拌した。この１０％分散液を、一晩中冷蔵庫で４〜８℃で貯蔵し、次の日にフローコーティングの直前にプレートで撹拌した。
【００６８】
EUDRAGIT(R)RS 30 D / RL 30 D（１：１）調製物、１０％の水性、
それぞれ３０％のEUDRAGIT(R) RS 30 D/RL30 D分散液と２０％（ポリマーに対して）トリエチルシトラートとの混合物から製造、脱イオン水を用いてこの分散液を１０％まで希釈：４００ｍｌガラスビーカー中にＴＥＣ及び水を注ぎ込み、５００ｒｐｍで磁気撹拌機でＴＥＣが溶解し、透明な溶液になるまで撹拌した。５００ｍｌのＰＥねじ式ビン中に、約０．１〜０．２ｍｍの金属篩を介して濾過した量のEUDRAGIT(R)RS 30 D/RL 30D (1:1)分散液を装入し、磁気撹拌機で約４００±１００ｒｐｍで撹拌しながらＴＥＣ水溶液を添加した。この調製物を、室温で密閉して一晩中この回転数で撹拌した。
【００６９】
EUDRAGIT(R)NE 30D調製物、１０％の水性、
３０％のEUDRAGIT(R) NE 30 D分散液から製造、脱イオン水で１０％にまで希釈：５００ｍｌのＰＥねじ式ビン中に、約０．１〜０．２ｍｍの金属篩を介して濾過した量のEUDRAGIT(R)NE 30 Dを装入し、磁気撹拌機で約４００±１００ｒｐｍで撹拌しながら水を添加した。この調製物を、室温で密閉して一晩中この回転数で撹拌した。
【００７０】
ポリビニルアセタート（Kollicoat(R) SR 30 D）調製物、１０％の水性、
３０％のポリビニルアセタート分散液、１０％（ポリマーに対して）のプロピレングリコール及び３％（ポリマーに対して）のKollidon(R) 25とから製造、脱イオン水を用いてこの分散液を１０％にまで希釈；４００ｍｌガラスビーカー中にプロピレングリコール及び水を秤取し、５００ｒｐｍで磁気撹拌機でプロピレングリコールが溶解するまで撹拌した。
【００７１】
Kollidon(R) 25を次いで、最初３００で後に９９０ｒｐｍの撹拌速度で投入し、Kollidon 25が濡れるまで撹拌した。粘着物を引き続きUltraturrax撹拌機を用いて、約１５分間、約９００ｒｐｍでの撹拌で溶解させた。この透明な溶液を、引き続き気泡発生のために５分間室温で放置した。５００ｍｌのＰＥねじ式ビン中に、約０．１〜０．２ｍｍの金属篩を介して濾過した量のポリビニルアセタート分散液を装入し、磁気撹拌機で約４００±１００ｒｐｍで撹拌しながらプロピレングリコール−Kollidon(R) 25水溶液を添加した。この調製物を、室温で密閉して一晩中この回転数で撹拌した。
【００７２】
フィルムフローコーティング
フローコーティングプレートの準備：
２０ｃｍ×２０ｃｍのサイズのガラスプレートを、２ｃｍの織物接着テープで縁部に３層に接着することで、約１ｍｍの高さの縁が得られ、約２５６ｃｍ2のフローコーティング内面が得られた。ガラスプレートの約２５６ｃｍ2のフローコーティング内面は、その中に接着剤を１回刷毛塗りされ、熱空気炉中で乾燥させた。この粘着面上に、２０ｃｍ×２０ｃｍのサイズのTSCHELUN社のアルミニウム箔の艶消し側を上から貼り付けた、つまりその上にローラーで平滑にならすか又はキッチンへらで縁部にまで平滑にならした。（アルミニウム箔＝０．０１２ｍｍ層厚、面＝光沢／柔らかな艶消し、艶消し側＝着色された二軸延伸ポリプロピレンフィルム０．０３ｍｍで被覆）。縁部上で接着されていないアルミニウム箔は上方へ曲げられ、高められた縁部面を有し、この縁部面が液体のオーバーフローを抑制することができる。このように調製されたフローコーティングガラスプレートを、空気循環式乾燥庫中に水準器を用いて水平に保つように置いた。
【００７３】
２層のフィルムの製造：
製造された全ての調製物を、フィルム製造のためにフローコーティングする前に、それぞれ約０．１〜０．２ｍｍの金属篩を介して濾過した。調製されかつ空気循環式乾燥庫中に保持されたフローコーティング−ガラスプレート上に、第１の基層として、１プレート当たりそれぞれ６４ｇの、金属篩いを介して濾過された１０％のEUDRAGIT(R) FS 30 D調製物を室温で流し込んだ。その後初めて、空気循環式乾燥庫を５０℃に加熱し、前記フィルムをこの温度で最低のベンチレータ回転数でかつ３０％開放した空気調節弁で少なくとも３日乾燥させた。透明に見える部分的に平滑なFS 30 Dフィルムを、開放された空気循環式乾燥庫中で室温に冷却し、その後第２のフィルム層を流し込んだ。EUDRAGIT(R)もしくは対照生成物−試料ごとに、第１の基層としてEUDRAGIT(R) FS 30 Dフィルムを備えた３つのフローコーティング−ガラスプレートを使用した。このEUDRAGIT(R) FS 30 Dフィルム基層上に、それぞれ６４ｇの、金属篩いを介して濾過された１０％のEUDRAGIT(R)もしくは他の試料を注ぎ込んだ。
【００７４】
ここでも、調製物をフローコーティングした後に初めて空気循環式乾燥庫を５０℃に加熱し、前記フィルムをこの温度で最低のベンチレータ回転数で３０％開放した空気調節弁で少なくとも３〜５日間、前記フィルムが透明な外観になるまで乾燥させた、例外：ポリビニルアセタート（Kollicoat(R) SR 30 D）を用いた２層のフィルムは、軽度に黄色がかった乳白色の曇り（５日間の乾燥）を示し、エチルセルロース（Aquacoat(R) ECD-30）を用いた二層のフィルムは、下層フィルムに対して付着の問題を有する軽度に亀裂の入った曇りを示した（３日間の乾燥）。
【００７５】
こうして得られた２層のフィルムを室温に冷却し、注意深くアルミニウム箔から剥がし、それぞれフィルターペーパーの形に成形されたポケットで保管し、これを再びＰＥ−袋中に溶着した。
【００７６】
１層のフィルムの製造：
製造された全ての調製物を、フィルム製造のためにフローコーティングする前に、それぞれ約０．１〜０．２ｍｍの金属篩を介して濾過した。調製されかつ空気循環型乾燥庫中に保持されたフローコーティング−ガラスプレート上に、１つの試料ごとにそれぞれ２つのプレートで、それぞれ１００ｇの、金属篩を介して濾過された１０％のEUDRAGIT(R)もしくは対照生成物−調製物もしくは６７ｇの、金属篩を介して濾過された１５％の調製物（例えば調製物のコロイド溶液）を室温で流し込んだ。その後初めて、空気循環式乾燥庫を５０℃に加熱し、前記フィルムをこの温度で最低のベンチレータ回転数でかつ３０％開放した空気調節弁で少なくとも３日乾燥させた。この時間の後に、調製物EUDRAGIT(R) FS 30 D及びEUDRAGIT(R) NE 30 Dのフィルムは透明な外観を示し、Aquacoat(R) ECD-30は極めてもろいフィルムを生じ、このフィルムは取扱の際に壊れてしまい、測定できなかった。Kollicoat(R) SR 30 D及びEUDRAGIT(R) RS 30 D / RL 30 D (1:1)の調製物は、３日後に、再度残留湿分の除去のために一晩中６０℃で熱処理することができた。この場合、気泡形成に留意しなければならなかった。EUDRAGIT(R) RS 30 D / RL 30 D (1:1)の場合の外観は、次いで透明〜わずかな曇りを示し、Kollicoat(R) SR 30 Dの場合には黄色がかった曇りを示した。こうして得られた１層のフィルムを室温に冷却し、注意深くアルミニウム箔から剥がし、それぞれフィルターペーパーの形に成形されたポケットで保管し、これを再びＰＥ−袋中に溶着した。
【００７７】
引張試験：
規定：ISO 527-2 /1 BA / 20
試験環境：２３℃／５０％相対湿度
引張器具：空気
装置：精度クラス１％
変位変換器：トラバース
固定長さ：５７．５ｍｍ
コンディショニング：１６時間、標準雰囲気（２３℃／５０％相対湿度）
測定長さ：５７．５ｍｍ
プリロード：０．０５ＭＰａ。
【００７８】
実施例１〜１０
【表１】
0005534643.tif 000002
【００７９】
前記の測定値から、全ての二層のポリマー系がEUDRAGIT(R) FS層のそれ自体の良好な強度を低下させることを示した。特に著しいのはWO 01/68058による組合せ（実施例６）の場合のこの作用である。
【００８０】
前記フィルムの断面の走査電子顕微鏡写真は、本発明による二層の全てのフィルムについて、界面での良好な付着を示す均質で一様な層を示す。