(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせるための非治療的方法であって、前記動物にアザペロンを餌または飲料水と一緒に０．５ｍｇ／ｋｇ／日から３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で連続経口投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
アザペロンを飲料水供給装置によって投与する請求項１記載の方法。
【請求項３】
アザペロンを飲料水１リットル当たり２ｍｇから１３．０ｍｇの範囲の濃度で投与する請求項２記載の方法。
【請求項４】
アザペロンを飲料水１リットル当たり６ｍｇの濃度で投与する請求項３記載の方法。
【請求項５】
アザペロンを１から６日間投与する前請求項のいずれか記載の方法。
【請求項６】
アザペロンを３日間投与する請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記動物が家禽、反すう動物、兎および豚から選択される前記請求項のいずれか記載の方法。
【請求項８】
前記動物が豚である請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記動物の成長能力の向上が成長速度の上昇である請求項１から８のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザペロンを餌または飲料水と一緒に低投薬量で経口投与することによって動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせる方法に関する。成長能力の向上には、成長速度または体重増加の上昇が特定期間の間に起こることが含まれる。
【背景技術】
【０００２】
アザペロンは、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ研究室によって１９６０年代初期に見つけ出されたブチロフェノン系神経弛緩薬であり、現在、Ｓｔｒｅｓｎｉｌ（商標）と呼ばれる４％の無菌注射液として入手可能である。それは化学的に４’−フルオロ−４−（４−（２ピリジル）−１−ピペラジニル−ブチロフェノンであり、下記の構造：
【化１】
0005416776.tif 000002
で表される。
【０００３】
Ｓｔｒｅｓｎｉｌ（商標）（アザペロン）を注射すると鎮静がいろいろな度合で誘発されることによって攻撃性およびストレスが防止させることが示されている。豚にＳｔｒｅｓｎｉｌ（商標）を１回投与した後にそれらを一緒にすると、けんかがなくなるか或は大きく減少する。
【０００４】
Ｓｔｒｅｓｎｉｌ（商標）は効力のある鎮静−精神安定剤であり、それを豚に注射すると予測可能な一貫性のある鎮静反応がもたらされる。この薬剤は即効薬であり、筋肉内注射してから約５から１０分後に鎮静作用が現れる。この動物に筋肉内注射してから数分以内に足元がふらつきだした後に横になる。その動物は意識があるままであるが、静かでありかつ環境に無関心になる。その鎮静の度合は薬剤投与量に正比例し、豚に推奨されるアザペロン投与量は体重１ｋｇ当たり０．４から２ｍｇである。
【０００５】
Ｐｏｒｔｅｒ  Ｄ．Ｂ．およびＳｌｕｓｓｅｒ  Ｃ．Ａ．が非特許文献１に開示したように、アザペロンを豚に筋肉内注射するとまた体重増加の向上ももたらされることが観察された。他方、Ｇｏｎｙｏｕ  Ｈ．Ｗ．他は非特許文献２の中でアザペロンを豚に筋肉内投与しても体重増加にも餌消費量にも餌効率にも有意な効果はもたらされなかったことを報告している。また、Ｂｌａｃｋｓｈａｗ  Ｊ．Ｋ．も非特許文献３の中でアザペロンを筋肉内注射しても豚の相対的成長速度の増進には効果がなかったことを報告した。
【０００６】
Ｃａｃｃｉａ  Ｓ．他は非特許文献４の中でアザペロンを経口投与したラットから得た生物学的サンプルを用いたアザペロンの代謝産物の同定および量化を開示している。
【０００７】
成長能力の向上、例えば体重増加の向上などは家畜産業にとって好ましい経済的利点である。しかしながら、アザペロンの筋肉内注射は厄介でありかつ時間を消費する、と言うのは、各動物の処置を個別に行う必要があることで投与量を前記動物の体重を基にして決定する必要があるからである。更に、豚産業では筋肉注射の回数が制限される傾向がある、と言うのは、注射は動物愛護に否定的な影響を与えるからである。その上、筋肉内注射
による処置を受けた後の動物が起こす鎮静は必ずしも有益ではなく、攻撃性のない動物を処置した時でさえ好ましくない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８０、３、８８−９２（１９８５）
【非特許文献２】Ｊ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．、６６、２８５６−２８６４（１９８８）
【非特許文献３】Ａｕｓｔ．Ｖｅｔ．Ｊ．、５７：２７２−２７６（１９８１）
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、２８３、２１１−２２１（１９８４）
【発明の概要】
【０００９】
ここに、アザペロンを餌または飲料水と一緒に低投与量で連続的に経口投与する方法は動物の成長能力の向上、例えば体重増加もしくは成長速度の向上などを鎮静作用をもたらすことなく起こさせるに適した容易な方法であることを見いだした。その上、多数の動物を処置しようとする場合には、アザペロンを餌または飲料水と混合して経口投与する方が筋肉内注射を個別に行うよりも非常に便利である。
【００１０】
用語「動物」は、ヒト以外の温血動物のいずれか、特に消費の目的で生産される動物、例えば家禽（鶏、七面鳥、家鴨、ダチョウ、エミュー、ウズラなど）および反すう動物（山羊、羊および牛）、豚および兎などを指す。
【００１１】
用語「成長能力」は、ある動物の成長速度の判断基準として当該技術分野で公知である。動物の「成長速度」または「体重増加」は、その動物の生体重の単位増加速度である。生体重を特定期間に渡って連続的に測定することで成長速度または体重増加を得る。従って、本発明における用語「成長能力」は、動物の成長速度または体重増加が経時的に向上または上昇することを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１番目の態様として、本発明は、アザペロンを投与することによって動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせるための非治療的方法に関し、この方法は、アザペロンを餌または飲料水と一緒に０．５ｍｇ／ｋｇ／日から３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で連続経口投与することを特徴とする。
【００１３】
アザペロンを水分配装置、例えば飲料水供給用装置などによって投与するのが好適である。薬剤を飲料水経由で投与するに必要な装置が数多くの畜産飼育場に既に備わっており、従ってアザペロンを飲料水と一緒に水分配装置によって投与するための特殊な改造は必要でない。アザペロンの投与量は当該家畜の水消費量の関数として調整可能である。例えば、体重が７ｋｇの子豚は１日当たり平均で約１．６リットルの水を飲む。アザペロンを体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり３．０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与しようとする時、それはアザペロンを飲料水に１リットル当たり２．２から１３．１ｍｇの範囲の濃度で入れると換算される。
【００１４】
２番目の態様として、本発明は、アザペロンを投与することによって動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせるための非治療的方法に関し、この方法は、アザペロンを飲料水と一緒に飲料水１リットル当たり２ｍｇから１３．０ｍｇの範囲の濃度で連続経口投与することを特徴とする。実際には典型的にアザペロンを飲料水１リットル当たり約６ｍｇの濃度で用いる。
【００１５】
３番目の態様として、本発明は、アザペロンを投与することによって動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせるための非治療的方法に関し、この方法は、アザペロンを餌または飲料水と一緒に１から６日間、より特別には３日間に渡って０．５ｍｇ／ｋｇ／日から３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で連続経口投与することを含んで成る。
【００１６】
４番目の態様として、本発明は、アザペロンを投与することによって動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせるための非治療的方法に関し、この方法は、アザペロンを飲料水と一緒に１から６日間、より特別には３日間に渡って飲料水１リットル当たり２ｍｇから１３．０ｍｇの範囲の濃度で連続経口投与することを含んで成る。実際には典型的にアザペロンを飲料水１リットル当たり約６ｍｇの濃度で用いる。
【００１７】
５番目の態様として、本発明は、アザペロンを経口投与することによって動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせるための非治療的方法に関し、この方法における動物の成長能力の向上は成長速度の上昇である。
【００１８】
別の面として、本発明は、動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせる目的でアザペロンを用いることに関し、この使用では、前記動物にアザペロンを０．５ｍｇ／ｋｇ／日から３．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で連続経口投与する。アザペロンを餌または飲料水と一緒に混ぜて経口投与してもよく、その飲料水を飲料水供給措置によって供給してもよい。
【００１９】
６番目の態様として、本発明は、動物の成長能力の向上を鎮静作用をもたらすことなく起こさせる目的でアザペロンを用いることに関し、この使用では、前記動物にアザペロンを飲料水１リットル当たり２ｍｇから１３．０ｍｇの範囲の濃度で連続経口投与する。実際には典型的にアザペロンを飲料水１リットル当たり約６ｍｇの濃度で用いる。
【００２０】
アザペロンを餌と一緒に投与する場合、アザペロンを完全餌、餌製品に添加する濃縮物、餌製品と混合可能なプレミックスの形態でか或は餌組成物の上に供給または広げることが可能な製品として構築してもよい。餌と一緒に投与するに適したそのようなアザペロン製剤の製造は当該技術分野で公知の技術を用いて実施可能である。
【実施例】
【００２１】
アザペロンを飲料水と一緒にか或は水供給装置によって投与しようとする場合、それを適切な希釈可能濃水溶液の形態で構築する。そのような製剤の一例は例えば下記である：
配合１：（１００ｍｇ／ｍｌ）：
アザペロン                            １００ｍｇ
クエン酸                                ８０ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル              ２ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル            ０．２ｍｇ
適量の精製水                              １ｍｌ
【００２２】
離乳豚の体重増加を向上させる目的でアザペロンを飲料水装置によって経口投与する時の効果を下記の例で実証する。
【００２３】
アザペロンを飲料水経由で投与した時の効果を示す前臨床試験
アザペロンを飲料水経由で連続経口投与した時の挙動、飼料効率、成長および成長均一性に対する効果を調査する試験を離乳豚を用いて実施した。
【００２４】
約２５０匹の豚から成るグループをそれらが離乳した瞬間から出発して試験に加えた。その豚を通常の豚飼育における普段の飼育条件に従って飼育した。あらゆる豚を同様な建物の中で飼育した。各グループを２つの区画の中で飼育し、雌豚および去勢豚を個別の区画の中で飼育した。豚が囲いの各々に約１２匹入った状態で飼育を行った。
【００２５】
離乳後の子豚の飼育を最初の４８時間の間連続人口光の下で行った。その後、豚の飼育を観察（日に２回）中を除いてさらなる試験期間に渡って連続暗所下で行った。この試験過程中には豚にワクチンを接種しなかった。飲料水経由による亜感染防御的コリスチン処置を各グループ毎に離乳から５日後に開始して実施した。処置を７日間継続した。
【００２６】
豚に餌を不断給餌で与えた。囲い当たりに供給される餌の重量を記録するコンピューター制御システムを用いて餌入れを自動的に充填した。保育期の最初の１０日間は豚にペレット状離乳餌を与えたが、この餌をまた分娩ユニットの中の子豚も食べることができるようにしておいた。保育期の１０日目から１５日目の間に離乳餌を徐々にグローアーペレット（ｇｒｏｗｅｒ  ｐｅｌｌｅｔｓ）に置き換え、それを３５日目まで与えた。最後に、３５日目から４０日目の間にグローアーペレットをスターターペレット（ｓｔａｒｔｅｒ
ｐｅｌｌｅｔｓ）に切り替えた。この試験期間全体に渡って水道水を飲めるようにし、それを餌入れの中のウォーターニップル（ｗａｔｅｒ  ｎｉｐｐｌｅ）経由で供給した。
【００２７】
Ｓｔｒｅｓｎｉｌ（商標）注射液を水に入れて希釈してアザペロンが飲料水１リットル当たり６ｍｇの濃度を得ることでアザペロンが入っている飲料水を得た。Ｓｔｒｅｓｎｉｌ（商標）が４％の注射液９０ｍｌを水道水で希釈して６リットルの調製液を得ることで一次希釈液を調製した。この一次希釈液を自動薬注装置に２４時間つなげておくことで、前記調製液を飲料水で１から１００の希釈速度で連続的に希釈した。前記一次希釈液の中の１つの調製液は６００リットルの飲料水を処理するに充分な量であり、その量は、１区画内の豚が毎日消費すると思われる水の体積より多い量であった。次の２日間、新しい一次希釈液を毎朝新しく作成して自動薬注装置に２４時間つなげておいた。
【００２８】
この試験は各々が約２５０匹の離乳豚から成る４逐次グループを用いた制御並行試験であった。１番目と３番目のグループにアザペロンを用いた処置を飲料水経由で連続３日間受けさせた。２番目と４番目のグループはプラセボ（単純な飲料水）を用いた処置を受けさせる対照グループであった。その４グループが完了した後、アザペロンによる処置が豚の挙動に対して示す効果をより詳細に調査する目的で２つの追加的グループ（アザペロンで処置する１グループおよび１対照グループ）を試験に含めた。この追加的グループの各々に豚が約１２匹ずつ入っている囲いを５個含めた。
【表１】
0005416776.tif 000003
【００２９】
試験期間の１日目にアザペロンが１リットル当たり６ｍｇ入っている水またはプラセボ
を飲めるようにした。４日目から開始して飲料水にアザペロンを入れないようにした。あらゆる豚をさらなる肥育のための通常の手順に従わせた。この試験（３日間の投与および３９日間の追跡調査）の間に豚を畜殺場に向かわせることはなかった。
【００３０】
豚１匹当たりの体重
グループ１から４の中のあらゆる豚の体重を測定した。各動物毎に体重の１番目の測定を試験開始時、即ち保育室に移動させる直前に行いそして２番目の測定を試験終了時、即ち保育室の中で４２日間保育した後に実施した。
【００３１】
各豚が示す１日当たりの体重増加値を下記の如く計算した：
【数１】
0005416776.tif 000004
ここで、ｉ＝豚の識別
【００３２】
個体の１日当たりの体重増加値に関して各グループ毎の記述統計および処置グループと対照グループの間の統計学的比較をＷｉｌｃｏｘｏｎ  Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で実施した。
【００３３】
この試験過程中にアザペロン処置動物は試験中に体重が１６．３±３．３１ｋｇ増加したが、プラセボ処置動物の体重増加量は１５．１±３．４８ｋｇのみであった。この差は有意であることを確認した。
【００３４】
各グループ毎の成長均一性を変動係数で表した。変動係数の計算を標準偏差値を平均値で割ることで実施した。プラセボ処置およびアザペロン処置グループが示した初期および最終的体重の均一性を表２に示す。
【表２】
0005416776.tif 000005
【００３５】
前記変動係数値は、グループ内に観察される変動が重要であることを示している。この係数値が高ければ高いほど、そのグループ内の均一性が低い。表２に示した結果は、プラセボ処置グループを試験に入らせた時点の均一性が若干低かったことを示している。しかしながら、試験終了時の均一性は、アザペロン処置グループのそれの方がプラセボ処置グループのそれよりも良好であることが分かった。
【００３６】
１囲い当たりの動物の挙動
アザペロンによる処置が離乳後の動物の挙動に対して示す効果を評価する目的で、グループ１から４の中で離乳から１週間の間に階層的争いが発生する率を追跡してＰｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒで記録した。各囲い毎に０から２の挙動スコアを毎日付けた：
０＝鎮静（活動低下）
１＝平穏（攻撃性無し、社会的受け入れ）
２＝攻撃（階層的争い、数多くの豚が新しい皮膚損傷）
【００３７】
グループ１から４の中の豚の挙動は常に正常であると等級付けられたが、飼育場では階層的争いが起こることが報告された。このことは、元々のプロトコルに記述されている如きそのような挙動等級付け方法の精度は充分には高くないことを示していた。従って、豚の挙動をより緊密に追跡する目的でグループ５および６を試験に含めた。この２つの追加的グループ（アザペロンで処置する１グループおよび１対照グループ）を挙動変化に関して緊密に監視した。離乳後の最初の７時間そして保育室に移動させている間、階層的争いの頻度およびひどさ、横になった豚の数および餌または水を摂取した豚の数を記録した。処置の３日目に２時間（処置開始後４８から５０時間）に渡って前記パラメーターを監視した。各囲い毎に観察を２分間実施しそして１０分毎に繰り返した。この観察をＳｔｕｄｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒを用いて実施した。横になった豚の数、餌または水を摂取した豚の数および階層的争いに加わった豚の数を数え、階層的争いのひどさを下記の数値的スケールを用いて判断した：
１＝控えめな争い（１回の接触）
２＝中程度の争い（噛み付きおよび／または引っ掻きを伴う短期の争い）
３＝ひどい争い（ひどい噛み付きおよび／または引っ掻きを伴う長期の争い）
【００３８】
グループ５および６の中の豚の挙動を比較することで、アザペロンまたはプラセボの処置を開始してから最初の７時間（グループに分けてから最初の７時間）の間には横になる豚の数にも餌を食べる豚の数にも差はないことが分かった。
【００３９】
結論：この試験では、アザペロンを離乳豚に飲料水経由で水１リットル当たり６ｍｇの投与量で４２日間の試験期間の中の最初の３日間の間に投与すると結果として試験期間全体に渡って得たプラセボグループの値に比べて体重が追加的に１．２ｋｇまたは８％増加することを観察した。また、試験期間終了時の体重分布均一性もアザペロン処置グループの方が高かった。最後に、挙動試験は、アザペロンまたはプラセボの処置を開始した後に横になる豚の数にも餌を食べる豚の数にも差が無いことを示しており、このことは、鎮静効果が無いことを表している。