(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式Ｉ
【化１】
0005422570.tif 000056
［式中、
【化２】
0005422570.tif 000057
はチオフェニル残基であり、
Ｘは、ハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、同一か又は異なり、
水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキ
レン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、−（Ｃ1−Ｃ3）
−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シク
ロアルキル−Ｒ２３、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルから選択され、ここでアリールは互いに独立して、Ｒ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただし、Ｒ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１
０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキ
ル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは
三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−
ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２，−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１１は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し、該炭素環式環は、非置換であるか又はＲ１０で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ１０及びＲ２０は同一か又は異なり、そして互いに独立して、水素原子、ハロゲン、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若
しくは３回置換される］であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで該シクロアルキル環は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはＲ１０で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子又は−（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−Ｒ１２又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは互いに独立して、非置換であるか又はＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個若しくは３個の同一か若しくは異なる環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換され、そして
Ｒ２３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
の化合物、及びその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、請求項１に記載の式Ｉａ
【化３】
0005422570.tif 000058
［式中、
【化４】
0005422570.tif 000059
はチオフェニル残基であり、
Ｘは、ハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、Ｒ２は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0
−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
［ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルから選択され、ここでアリールは、互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ３は、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である]、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン
、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換、若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１
０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキ
ル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは
三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−Ｏ
Ｈ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換、又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義され
たとおりであり、そしてヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若し
くは３回置換される］であり、
Ｒ１３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
の化合物及びその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中
【化５】
0005422570.tif 000060
はチオフェニル残基であり、
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、基モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，４−オキサゼパニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル又はチアゾリルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一か若しくは異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ７で一置換される］又は
３）  −（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１
，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ７は、ハロゲン、＝Ｏ、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若し
くは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、モルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル又はピロリジニルより選択され、そして非置換であるか又はＲ１０で一置換される］であり、
Ｒ８はハロゲン、＝Ｏ又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、そして
Ｒ１３及びＲ１６はそれぞれ水素原子である、
請求項１又は２に記載の式Ｉａの化合物及びその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉ若しくはＩａの化合物の少なくとも１つ又はその生理学的に許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005422570.tif 000002
［式中、Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｘ及びＭは、以下に示される意味を有する］の化合物に関する。式Ｉの化合物は、価値ある薬理活性化合物である。これらは強い抗血栓作用を示し、例えば血栓塞栓性疾患又は再狭窄のような心血管障害の治療及び予防に適している。これらは血液凝固（ｂｌｏｏｄ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ）酵素第Ｘａ因子（ＦＸａ）及びトロンビンの可逆的阻害剤であり、そして一般的に、第Ｘａ因子及び／若しくはトロンビンの望ましくない活性が存在する状態において、又は第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害が意図される治療若しくは予防のために適用することができる。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、特に医薬品における活性成分としての使用、並びにそれらを含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な止血は、凝血開始、形成及び凝血塊（ｃｌｏｔ）分解の過程の間の複雑な均衡の結果である。血液細胞、特定の血漿たんぱく質及び血管表面の間の複雑な相互作用は、外傷及び血液損失が起きなければ血液の流動性を維持する。多くの重大な疾患状態は、異常な止血に関連する。例えば、動脈硬化性プラークの破壊に起因する局所的な血栓形成は、急性心筋梗塞及び不安定狭心症の要因である。血栓溶解療法又は経皮血管形成術のいずれかによる冠動脈内血栓性閉塞の処置は、罹患した血管の急性血栓溶解性再閉塞を伴い得る。
【０００３】
血栓性疾患は、ワルファリン、ヘパリン及び低分子量ヘパリンのような抗凝固剤、並びにアスピリン及びクロピドグレルのような抗血小板薬の利用可能性にもかかわらず、依然として先進国における主な死因の１つのままである。経口抗凝固剤ワルファリンは、第ＶＩＩ、ＩＸ及びＸ凝固因子並びにプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、そして静脈血栓症及び動脈血栓症の両方において有効であることが分かっている。しかし、ワルファリンの使用は、狭い治療指数、治療効果の遅い開始、多数の食事及び薬物の相互作用、並びにモニタリング及び用量調整の必要性のために限定されている。これに抵抗しなければ、ワルファリンが依然として利用可能な標準的な経口投与される抗凝固剤のままである。ワルファリン治療中の患者は、一つにはその狭い治療指数並びに食事及び他の薬物との相互作用のために、定期的なモニタリングを必要とする。また広く使用されている注射可能な薬剤は、低分子量ヘパリン及び合成ペンタサッカリドフォンダパリヌクスを含む。したがって、より広範囲の血栓性疾患の予防及び処置のための安全で有効な経口抗凝固剤を発見及び開発することはますます重要になってきている。
【０００４】
新しい抗凝固剤の発見及び開発のための鍵となる方策は、血液凝固カスケード内の特定の酵素を標的にすることであった。一つのアプローチは、第Ｘａ凝固因子（ｆＸａ）の阻害を標的にすることによりトロンビン及びトロンビン生成を阻害することである。活性化第Ｘａ血液凝固因子の阻害剤としての、ベータ−アミノ酸、アスパラギン酸及びジアミノプロピオン酸のベンズアミド類の製造又はエチレンジアミン部分を含む複素環の製造が、特許文献１及び特許文献２に記載された。  特許文献３は、１つ又はそれ以上の有糸分裂キネシンの活性を調節することにより細胞増殖性疾患及び障害を処置するために有用な類似の化合物を開示する。
【０００５】
第Ｘａ因子、トリプシン様セリンプロテアーゼは、プロトロンビンのトロンビンへの変換に不可欠であり、フィブリン凝血塊（ｃｌｏｔ）形成の原因である凝固カスケードにおける最終酵素である。ｆＸａ及び／又はトロンビンの阻害は、優れた抗血栓有効性をもたらす可能性を有しているということが前臨床動物モデルにより示唆された。さらに、二重阻害剤が、凝固カスケードの単一の点の阻害と比較して改善された活性を生じ得ることも示唆された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願ＷＯ０１／０３８３０９
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ２００４／０５８７２８
【特許文献３】国際特許出願ＷＯ２００７／０５６０５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、第Ｘａ因子及びトロンビンの両方の阻害活性を示す式Ｉの化合物を提供することにより、上記の必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式Ｉ
【化２】
0005422570.tif 000003
［式中、
【化３】
0005422570.tif 000004
はチオフェニル残基であり、
【０００９】
Ｘは、ハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、同一か又は異なり、
水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは互いに独立して、Ｒ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００１０】
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただし、Ｒ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２，−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１１は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し、該炭素環式環は、非置換であるか又はＲ１０で１回、２回若しくは３回置換され、
【００１１】
Ｒ１０及びＲ２０は同一か又は異なり、そして互いに独立して、水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで該シクロアルキル環は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはＲ１０で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−Ｒ１２又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは互いに独立して、非置換であるか又はＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換され、そして
Ｒ２３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
の化合物、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１２】
２）  従って、本発明はまた、
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中、
【化４】
0005422570.tif 000005
はチオフェニル残基であり、
【００１３】
Ｘはハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは、互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００１４】
Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、同一か又は異なり、そして
水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そして互いに独立して、Ｒ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは互いに独立して、非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される同一か又は異なる１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換、若しくは三置換される］、又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］であり、
【００１５】
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１１は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し、該炭素環式環は、非置換であるか又はＲ１０で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで該シクロアルキル環は非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはＲ１０で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１６】
３）  従って、本発明はまた、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中、
【化５】
0005422570.tif 000006
はチオフェニル残基であり、
【００１７】
Ｘはハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ２は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは、互いに独立してＲ８で一置換、二置換、又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００１８】
Ｒ３は、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは互いに独立して、非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
【００１９】
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換、若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２０】
本発明はまた、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中、
【化６】
0005422570.tif 000007
はチオフェニル残基であり、
【００２１】
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ１は、２位に固定される場合、水素原子、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２は、３位に固定される場合、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル［ここでフェニルは、独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アザベンゾイミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサ−ゾリニル、ジオキサジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトモルホリニル、ケトピペリジニル、ケトピペラジニル、ケトピロリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、２−ピリドン、４−ピリドン、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリ���ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、及び１，３，４−トリアゾリルから選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００２２】
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、基アルファ−ナフチル、ベータ−ナフチル、キノリル、イソキノリル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌｙ）及びインドリルより選択される二環式のアリール又は複素環式環を形成し、
Ｒ３は、６位に固定される場合、水素原子若しくはハロゲンであり、
５位に固定される場合、水素原子若しくはハロゲンであり、又は
４位に固定される場合、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル［ここでフェニルは独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、若しくは
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アザベンゾイミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリ���、及び１，３，４−トリアゾリルから選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００２３】
Ｒ４及びＲ５は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか、又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアルキレン及びアリールは互いに独立して、非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、若しくは
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリル及びアルキレンは互いに独立して、非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含有し得、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］又は
２）  アリール［ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２，−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、  又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２であり、
【００２４】
Ｒ９及びＲ１１は同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し、該炭素環式環は、非置換であるか若しくはＲ１０で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ１０及びＲ２０は同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはＲ１０で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ１３は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアルキレン及びアリールは互いに独立して非置換であるか又はＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−Ｒ１２若しくは
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでアルキレン及びヘテロシクリルは互いに独立して、非置換であるか又はＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含有し得、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換され、そして
Ｒ２３は水素原子又は（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０である、
式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２５】
４）  従って、本発明はまた、
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式Ｉａ
【化７】
0005422570.tif 000008
［式中、
【化８】
0005422570.tif 000009
はチオフェニル残基であり、
【００２６】
Ｘは、ハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ２は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルから選択され、ここでアリールは、互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００２７】
Ｒ３は、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換、若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］であり、
【００２８】
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換、又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
の化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２９】
５）  従って、本発明はまた、
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中、
【化９】
0005422570.tif 000010
はチオフェニル残基であり、
Ｘはハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ２は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，４−オキサゼパニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル又はチアゾリルから選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ３は、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
【００３０】
Ｒ４及びＲ５は、同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただし、Ｒ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
【００３１】
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉａの化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００３２】
６）  従って、本発明はまた、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中
【化１０】
0005422570.tif 000011
はチオフェニル残基であり、
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、基モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，４−オキサゼパニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル又はチアゾリルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一か若しくは異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ７で一置換される］又は
３）  −（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
【００３３】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ７は、ハロゲン、＝Ｏ、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、モルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル又はピロリジニルより選択され、そして非置換であるか又はＲ１０で一置換される］であり、
Ｒ８はハロゲン、＝Ｏ又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、そして
Ｒ１３及びＲ１６はそれぞれ水素原子である、
式Ｉａの化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語アルキルは、最も広い意味で、線状、すなわち直鎖又は分枝鎖であり得る炭化水素残基を意味すると理解されるべきである。全てのこれらの記述は、アルキル基が別の残基上の置換基として存在する場合、例えばアルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基においても当てはまる。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」又は「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン」の例は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、全てのこれらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルである。
【００３５】
用語「−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル」又は「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基である。用語「−Ｃ0−アルキル」又は「−Ｃ0−アルキレン」は共有結合である。
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル環状アルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｌｏｈｅｐｔｙｌ）又はシクロオクチルのような、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基であり、これらは置換されていてもよく、かつ／又は不飽和でもよい。例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのような不飽和環状アルキル基及び不飽和シクロアルキル基は、どの炭素原子を介して結合してもよい。
【００３６】
用語「単環式又は二環式の６〜１４員アリール」又は「アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素ラジカルを意味すると理解される。アリールラジカルの例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルである。ビフェニリルラジカル、ナフチルラジカル及び、特に、フェニルラジカルは好ましいアリールラジカルである。
【００３７】
用語「−ヘテロシクリル」は、４〜１５個の環炭素原子のうち１個又はそれ以上が窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子で置き換えられている複素環を指す。
例は、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｃｈｉｎｏｌｉｎｙｌ）、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、チアゾリル、１，３−チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルである。
【００３８】
用語「Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成する」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより選択される構造を指す。
【００３９】
式Ｉ及びＩａにおいて使用される用語
【化１１】
0005422570.tif 000012
は、基
【化１２】
0005422570.tif 000013
より選択されるチオフェニルである。
【００４０】
用語「Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得る」は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールのような化合物より選択される残基を指す。
【００４１】
用語「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）又はニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）のような残基を指す。
用語「−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル」は、部分的又は完全にフッ素化されたアルキル−残基であり、これらは−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆのような残基から誘導され得る。
用語「＝Ｆ2」はフルオロ−エタンである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくは塩素又はフッ素である。
【００４２】
式Ｉ又はＩａの化合物中に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立してＲ配置又はＳ配置を有し得る。式Ｉの化合物は、純粋な鏡像異性体若しくは純粋なジアステレオマーの形態、又は鏡像異性体及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ化合物の形態で存在し得る。本発明は、純粋な鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物、さらには純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉ又はＩａの２つの、又は２つより多い立体異性体の混合物を含み、これには、混合物の状態での全ての比率の立体異性体が含まれる。式Ｉ又はＩａの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（ｃｉｓ異性体又はｔｒａｎｓ異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体及びＺ異性体の両方、並びに全ての比率のＥ／Ｚ混合物に関する。本発明はまた、式Ｉ又はＩａの化合物の全ての互変異性形態を含む。
【００４３】
Ｅ／Ｚ異性体を含めて、ジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ化合物は、慣用の方法により、例えばキラル相でのクロマトグラフィー又は分割により、例えば光学活性な酸又は塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化により、２つの鏡像異性体に分離することができる。式Ｉ又はＩａの立体化学的に均一な化合物はまた、立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、又は立体選択的な反応を使用することにより得ることができる。
【００４４】
式Ｉ又はＩａの化合物の生理学的に許容しうる塩は、生理学的に許容しうる、特に薬学的に利用可能な塩である、非毒性の塩である。酸性基、例えばカルボキシル基ＣＯＯＨを含む式Ｉ又はＩａの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩であり、そしてまた生理学的に許容しうる第四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム又はテトラエチルアンモニウムとの塩、並びにアンモニア及び生理学的に許容しうる有機アミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの酸付加塩である。式Ｉ又はＩａの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基又はグアニジノ基は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸のような無機酸と、又はギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸及びスルホン酸と酸付加塩を形成する。塩基性基及び酸性基、例えばグアニジノ基及びカルボキシル基を同時に含む式Ｉ又はＩａの化合物は、双性イオン（ベタイン）としても存在することができ、これらも同様に本発明に含まれる。
【００４５】
式Ｉ又はＩａの化合物の塩は、当業者に公知の慣用の方法により、例えば式Ｉ又はＩａの化合物を、無機酸若しくは有機酸若しくは塩基と溶媒若しくは分散剤中で混合することにより、又は他の塩からカチオン交換若しくはアニオン交換により得ることができる。本発明はまた、低い生理学的耐容性のために、医薬品における使用には直接は適していないが、例えば式Ｉ若しくはＩａの化合物のさらなる化学修飾を行うための中間体として、又は生理学的に許容しうる塩の製造のための出発物質として適している、式Ｉ又はＩａの化合物の全ての塩を含む。
【００４６】
本発明はさらに、式Ｉ又はＩａの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールとの付加物を含む。
【００４７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の誘導体及び変形、例えばプロドラッグ、保護された形態及び他の生理学的に許容しうる誘導体、さらには式Ｉ又はＩａの化合物の活性な代謝産物を含む。本発明は特に、生理条件下で式Ｉ又はＩａの化合物に変換され得る、式Ｉ又はＩａの化合物のプロドラッグ形態及び保護された形態に関する。式Ｉ又はＩａの化合物の適切なプロドラッグ、すなわち、所望の様式で、例えば溶解性、バイオアベイラビリティ又は作用持続期間に関して改善された特性を有する、式Ｉ又はＩａの化合物の化学修飾された誘導体は当業者に公知である。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９（１９９６）１１５−１３０；又はＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １６（１９９１）４４３（これらは全て参照により本明細書に加入される）のような標準的な文献において見られる。  式Ｉ又はＩａの化合物に適切なプロドラッグは、特に、アミノ基及びグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素を含有する基のアシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグ、そしてまた式Ｉ又はＩａの化合物中に存在し得るカルボン酸基のエステルプロドラッグ及びアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグにおいて、このような基における窒素原子上の１個又はそれ以上、例えば１個又は２個の水素原子は、アシル基又はカルバメート、好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられる。アシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグに適切なアシル基及びカルバメート基は、例えば基Ｒp1−ＣＯ−及びＲp2Ｏ−ＣＯ−［ここでＲp1は、水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ヘテロシクリル−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−又はヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてここでＲp2は水素を除いて、Ｒp1について示された意味を有する］である。
【００４８】
式Ｉ又はＩａの化合物は、それ自体周知でありそして当業者により理解される、手順及び技術を利用して製造することができる。式Ｉ又はＩａの化合物の製造において利用され得る一般的な合成手順における使用のための出発物質又はビルディングブロックは、当業者に容易に入手可能である。多くの場合、それらは市販されているか、又は文献に記載されている。そうでなければ、それらは容易に入手可能な前駆体化合物から文献に記載される手順と同様にして、又は本出願に記載される手順により若しくは本出願に記載される手順と同様にして製造することができる。
【００４９】
一般に、式Ｉ又はＩａの化合物は、例えばコンバージェント合成の過程で、式Ｉ及びＩａから逆合成により誘導され得る２つ又はそれ以上のフラグメントを連結することにより製造することができる。
【００５０】
本発明はまた、それにより式Ｉ及びＩａの化合物を得ることが可能である製造方法に関する。
【００５１】
式Ｉ及びＩａの化合物の製造において、合成工程において望ましくない反応又は副反応をもたらし得る官能基を合成の過程で保護することは、一般的に有利又は必要であり得る。官能基に存在し得る保護基（又はブロック基）としては、アミノ基及びアミジノ基の保護基としてアリル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。エステル、アルキル、アリール及びシリル保護基がヒドロキシル基をブロックするために使用され得る。カルボン酸は、エステル（例えばメチル、エチル及びベンジル）として保護され得る。
【００５２】
特に、式Ｉ及びＩａの化合物の製造において、ビルディングブロックは、例えば１つのビルディングブロックのカルボン酸基と別のビルディングのアミノ基との間でアミド結合を形成することによるアミドカップリング、又は例えば１つのビルディングブロックのスルホニルクロリド基と別のビルディングブロックのアミノ基との間でスルホンアミド結合を形成することによるスルホンアミドカップリングのような、１つ又はそれ以上の縮合反応及び／又は付加反応を行うことにより接続することができる。例えば、式Ｉ及びＩａの化合物は、逆合成的に（ｒｅｔｒｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ）式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶのビルディングブロックを適切に保護された中央コアＶにカップリングさせることにより製造され得る。
【００５３】
【化１３】
0005422570.tif 000014
【００５４】
これらの反応は、使用される保護基によっていずれの順序で行ってもよい。
【００５５】
式Ｉ及びＩａの化合物の合成において使用され得るアミド結合形成のための種々の一般的な方法は、例えばペプチド化学から、当業者に少し知られている。アミドカップリング工程は、遊離カルボン酸、例えば式ＩＶの化合物を使用して、そのカルボン酸基を、好ましくはインサイチュで慣用のカップリング試薬（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のようなカルボジイミド、又はＮ，Ｎ'−カルボニルジ−イミダゾールのようなＮ，Ｎ'−カルボニルジアゾール、又はＯ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）若しくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなウロニウム塩、又はクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステル、又は塩化トシル、又はプロピルホスホン酸無水物、又はその他）を用いて活性化すること、次いで活性化されたカルボン酸誘導体を式Ｖのアミノ化合物と反応させることにより有利に行われ得る。アミド結合はまた、アミノ化合物をカルボン酸ハロゲン化物と、特にカルボン酸塩化物と反応させることにより形成することもでき、これらカルボン酸ハロゲン化物は、別々の工程で、又はインサイチュでカルボン酸及び例えば塩化チオニルから、又はカルボン酸エステル若しくはチオエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、フェニルエステル、ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メチルチオエステル、フェニルチオエステル若しくはピリジン−２−イルチオエステルから、すなわち式ＩＶの化合物を用いて製造することができる。
【００５６】
活性化反応及びカップリング反応は、通常不活性溶媒（又は希釈剤）の存在下で、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、若しくはその他のような非プロトン性溶媒の存在下で、又はこのような溶媒の混合物中で行われる。特定の方法に依存して、反応温度は広い範囲にわたって変化し得、そして例えば約−２０℃から溶媒又は希釈剤の沸点までであり得る。また、特定の方法に依存して、適切な量の１つ又はそれ以上の補助剤、例えばｐＨを調節するため、若しくは形成される酸を中和するため、若しくは酸付加塩の形態で使用されるアミノ化合物の遊離塩基を遊離させるための、第三級アミン（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、若しくはアルカリ金属アルコラート（例えばナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）のような塩基、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシアゾール、又は４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を加えることが必要であるか又は有利であるかもしれない。活性化カルボン酸誘導体の製造並びにアミド結合及びエステル結合の形成のための方法に関する詳細、さらに元になる文献は、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈ  ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２のような種々の標準的な参考文献に示される。
【００５７】
次いで、カップリング反応において得られた生成物にまだ存在しているかもしれない保護基（ＰＧ）を標準的な手順により除去する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基の保護に使用されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、強酸（例えば塩酸、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、脱保護、すなわちアミノ基に変換される。酸基の保護に使用されるメチルエステルは、水の存在下で強塩基（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）又は強酸（例えばＨＣｌ）で処理することにより遊離酸に変換され得る。既に説明したように、カップリング反応後にも、官能基は適切な前駆体基から生成することができる。さらに、次いで生理学的に許容しうる塩への変換を公知の方法により行うことができる。
【００５８】
一般に、式Ｉ若しくはＩａの最終化合物又は中間体を含む反応混合物を後処理し、必要なら次いで生成物を当業者に公知の慣用の方法により精製する。例えば、合成された化合物を、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷若しくは疎水性に基づく他の分離方法のような周知の方法を使用して精製することができる。同様に、アミノ酸配列分析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分光法（ＭＳ）のような周知の方法を、本発明の化合物を特徴付けするために使用することができる。
【００５９】
それらの化学構造のために鏡像異性体又はジアステレオマー形態で存在する式Ｉ及びＩａの化合物は、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用して鏡像異性的に純粋な形態で製造することができ、又は鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー又はアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物を用いた誘導体化、そのようにして得られたジアステレオマーの分離、及びキラル補助基の除去により純粋な鏡像異性体に分割することができる。
【００６０】
式Ｉ及びＩａの化合物は、遊離形態か、又は酸性もしくは塩基性基の存在する場合には、生理学的に許容しうる塩に変換して単離することができる。
【００６１】
それらの立体異性体形態を含めて、塩形成し得る式Ｉ及びＩａの化合物の生理学的に許容しうる塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、そしてまたアンモニア又は有機塩基、例えばトリメチル−若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン若しくはトリエタノールアミンまたあるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチン若しくはアルギニンのような塩基性試薬とともに、カルボン酸は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉ及びＩａの化合物が塩基性基を含む場合、安定な酸付加塩は強酸を使用して製造することができ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチル−スルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸又はトリフルオロ酢酸のような無機酸及び有機酸の両方とも適している。
【００６２】
本出願の化合物Ｉ及びＩａは特に、酸ＩＶ又はその活性化バージョン（活性エステル、酸ハロゲン化物）を３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ＶＩ又は３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルＶＩａにカップリングさせて（スキーム１）、式ＶＩＩ及びＶＩＩａの中間体とすることにより製造され得る。
【００６３】
式ＩＶ及びＶＩ又はＶＩａ並びに特定の単位を導入するために式Ｉ及びＩａの化合物の合成において使用される他の化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から容易に製造することができるか、又は以下に記載されるか若しくは当業者に容易に入手可能な文献において記載される手順と類似の手順により容易に製造することができる。
【００６４】
スキーム１：
【化１４】
0005422570.tif 000015
【００６５】
式ＶＩＩａの化合物を、先に記載されたような標準的なエステル鹸化方法論、例えば（ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／水）により化合物ＶＩＩに変換し得る。
【００６６】
式ＶＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物に対する標準的なアミドカップリング技術により前（ａｄｖａｎｃｅ）中間体ＶＩＩＩに変換することができる（スキーム２）。標準的な方法論によりＶＩＩＩにおけるアミノ基を脱保護して前中間体ＩＸとした後、最終化合物Ｉ及びＩａを、一般式ＩＩのスルホニルクロリドに対する前中間体ＩＸの標準的なスルホンアミド化プリングにより製造することができる（スキーム２）：
【００６７】
スキーム２：
【化１５】
0005422570.tif 000016
【００６８】
あるいは、式ＶＩＩａの化合物を脱保護して前中間体Ｘとし、次いで式ＩＩのスルホニルクロリドを使用するスルホンアミドカップリングにより前中間体ＸＩに変換することができる。次いで、式ＸＩの化合物に存在するエステル部分を、標準的な条件下で鹸化し得、そして得られた酸を、スキーム３に示されるように一般式ＩＩＩのアミンにカップリングさせて最終化合物Ｉ及びＩａとし得る。
【００６９】
スキーム３：
【化１６】
0005422570.tif 000017
【００７０】
式ＩＩの化合物は、市販されているか、又は以下のスキーム及び実施例に示される手順にしたがって製造されるかのいずれかである。
【化１７】
0005422570.tif 000018
【００７１】
一般に、式ＩＩの官能基化されたスルホニルクロリドは、文献に記載される多くの経路により製造することができる。例えばアリールリチウム誘導体をＳＯ2で処理することができ、そして得られたスルフィナートをＮ−クロロコハク酸イミドで塩素化することができる。式ＩＩのスルホニルクロリドに適した前駆体の別の例は、対応するスルフィドＸＩＩであり得、これらは市販されているか、又は以下のスキーム及び実施例において示される手順で製造される。このようなスルフィドＸＩＩは、例えば塩素、Ｎ−クロロコハク酸イミド又はスキーム４において説明されるようなＳＯ2Ｃｌ2／酢酸を使用する酸化的塩素化手順を用いて式ＩＩの対応するスルホニルクロリドに変換することができる：
【００７２】
スキーム４：
【化１８】
0005422570.tif 000019
【００７３】
式ＸＩＩのスルフィドは、一般的に、対応するチオールを用いたハロゲン化アリールの遷移金属触媒変換により、又はフッ化アリールの芳香族求核置換により、又はハロゲン化アリールの金属−リチウム交換とその後の硫黄及び臭化ベンジルのような適切なベンジル化試薬を用いたリチウム化種のトラップにより製造され得る（スキーム５）：
【００７４】
スキーム５：
【化１９】
0005422570.tif 000020
【００７５】
以下において、本発明の実施態様について特定の興味が持たれる手順を列挙し簡潔に参照するが、これらは文献において十分に考察された標準的な手順であり、かつ当業者に周知である。常には明示されていないが、特定の場合において、異性体は以下に述べられる反応の合成の間に生じるだろう。それでもなおこのような異性体の混合物を、例えば分取ＨＰＬＣのような現代的な分離技術により分離することができる。
【００７６】
１）脱プロトン及びその後の求電子剤を用いたトラップによるアリール環の官能基化：
例えば、１，３−ジブロモベンゼンのような活性化されたアリール環系は、ＬＤＡのような強塩基を使用して脱プロトン化し、続いてハロゲン化アルキル又はＤＭＦのようなホルミル化剤のような求電子剤を用いてトラップされ得る（スキーム６）：
【００７７】
スキーム６：
【化２０】
0005422570.tif 000021
【００７８】
２）遷移金属触媒反応によるアリール環の官能基化：
多数の総説（以下の参考文献を参照のこと）に広く記載されるように、現代のクロスカップリング技術により、適切なカップリングパートナーを使用するクロスカップリングを用いたアリール環系の選択的な官能基化が可能となる。
【００７９】
例えばＳｕｚｕｋｉカップリングは、ハロゲン化アリール又はアリールトリフレート及びボロン酸カップリングパートナーを使用して行われ得る（スキーム７）。あるいは、これらの種類のカップリングは、例えばＳｔｉｌｌｅカップリング又はＮｅｇｉｓｈｉカップリングによりそれぞれハロゲン化アリール及び有機すず又は有機亜鉛カップリングパートナーを使用することによっても行われ得る（スキーム７）：
【００８０】
スキーム７：
【化２１】
0005422570.tif 000022
【００８１】
これらのカップリングが、カップリングパートナーを逆にしたやり方で、例えば対応するカップリングパートナーの官能基を交換することにより行ってもよいということは当業者によく理解される（スキーム８）：
【００８２】
スキーム８：
【化２２】
0005422570.tif 000023
【００８３】
別の例では、ハロゲン化アリールを遷移金属触媒反応によりアミン又はアミドに変換してもよい。スキーム９は、ハロゲン化アリールを、銅触媒又はパラジウム触媒反応を使用してアミン又はアミドに変換する場合を説明する。
【００８４】
スキーム９：
【化２３】
0005422570.tif 000024
【００８５】
遷移金属触媒化学についての参考文献：（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８；又はＭ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｃ．Ｂｏｌｍ、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９６；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）  １１０、２１５４；Ｂ．Ｙａｎｇ、Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）  ５７６、１２５；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｏｈｓａｗａ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ  （１９９９）  ２３２３；Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｓ．Ｆｒｅｓｃａｓ、Ｄ．Ｍａｒｏｎａ−Ｌｅｗｉｃｋａ、Ｘ．Ｈｕａｎｇ、Ｂ．Ｒｏｔｈ、Ｇ．Ｇｕｄｅｌｓｋｙ、Ｊ．Ｎａｓｈ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）  ３７、４３４７；Ｐ．Ｌａｍ、Ｃ．Ｃｌａｒｋ、Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ、Ｊ．Ａｄａｍｓ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｄ．Ｃｈａｎ、Ａ．Ｃｏｍｂｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８）  ３９、２９４１；Ｄ．Ｃｈａｎ、Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８）  ３９、２９３３；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ、Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｗ．Ｓｃｏｔｔ、Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、１９９４；Ｆ．Ｑｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  （１９９７）  ３０５３；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．（２００１）  １２３、７７２７；Ｓ．Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  （２００２）  ３、４２７；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．（２００２）  ４、５８１；Ｔ．Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９１）  ３２、９１；Ｑ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９１）  ３２、７６８９）。
【００８６】
３）エーテル類の合成：
例えばフェノール性−ＯＨ基は、塩基の存在下で適切な求電子剤で処理することによりエーテルに変換され得る。Ｏ−アルキルエーテルは、塩基の存在下でハロゲン化アルキルを使用することにより製造され得る。あるいは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりＰＰｈ3／ＤＩＡＤを使用してフェノール及びアルコールからエーテルを製造し得る。スキーム１０はそれぞれの手順を示す：
【００８７】
スキーム１０：
【化２４】
0005422570.tif 000025
【００８８】
４）ニトロ還元：
例えば、ニトロ基を、種々の還元剤、例えばスルフィド類、亜ジチオン酸塩、ヒドリド錯体を用いて、又は接触水素化によりアミノ基へと還元することができる。
５）エステル鹸化：
存在するエステル基を、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いでこれを活性化後に標準的な条件下でアミン又はアルコールと反応させてそれぞれアミド又はエステルを得ることがでいる。
【００８９】
一般：
官能基の変換について以前に記述した反応はさらに、Ｍ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００１のような有機化学の教科書、及びＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のような専門書に一般的に広く記載され、これらにおいて、反応に関する詳細及び主要な出典の文献が見られ得る。この場合は、反応条件を具体的に適合させること、又は基本的に変換反応において使用され得る種々の試薬から特定の試薬を選択すること、又はそうでなければ所望の変換を達成するため、例えば保護基技術を使用するために特定の手段を取ることが、特定の場合に必要となるかもしれない。しかし、このような場合に適切な反応の変形及び反応条件を見いだすことは、当業者に少しも問題を引き起こさない。
【００９０】
保護基：
例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９１、又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  １９９４）を参照のこと。
【００９１】
アミド−カップリング：
式Ｉ又はＩａの化合物を最終的に製造するための例えば置換チオフェンカルボン酸誘導体を用いた窒素原子のＮ−アシル化は、例えばペプチド合成で使用される一般的なカップリング試薬を用いて、標準的な条件下で行われ得る。このようなカップリング試薬は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカルボニルジアゾール類及び類似の試薬、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  テトラ−フルオロボレート（ＴＯＴＵ）、Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及び多くのその他のものである。Ｎ−アシル化はまた、対応する酸塩化物、酸フッ化物、若しくは酸臭化物、又は対応する無水物との反応により行われ得る。
【００９２】
本発明の化合物はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、これは血液凝固酵素第Ｘａ因子及びトロンビンの活性を阻害する。それらはその阻害が望ましくない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しないので、特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤である。式Ｉ又はＩａの化合物の活性は、例えば以下に記載されるアッセイにおいて、又は当業者に公知の他のアッセイにおいて決定することができる。第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害に関して、本発明の好ましい実施態様は、以下に記載されるアッセイにおいて決定される場合に第Ｘａ因子の阻害及びトロンビンの阻害についてＫｉ＜１ｍＭを有し、かつ好ましくはその阻害が望ましくない凝固及びフィブリン溶解に関与する他のプロテアーゼの活性を（同じ濃度の阻害剤を使用して）実質的に阻害しない化合物を含む。本発明の化合物は、直接的に、又は可溶性サブユニットとしてプロトロンビナーゼ複合体内で付加的に、又は第Ｘａ因子のプロトロンビナーゼ複合体への構築を阻害することにより間接的のいずれかで、第Ｘａ因子の触媒活性を阻害する。さらに、二重Ｘａ／トロンビン阻害剤は、その抗Ｘａ活性に起因してトロンビン形成の阻害に対して、並びにその抗トロンビン活性に起因して、そして血管壁及び血小板に存在するプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）の活性化の防止によりトロンビンの痕跡（ｔｒａｃｅｓ）の阻害に対して、極めて重要な役割を果たし得る。
【００９３】
第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤として、式Ｉ又はＩａの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩及びそれらのプロドラッグは一般的に、第Ｘａ因子及び／若しくはトロンビンの活性が役割を果たすか若しくは望ましくない程度を有する状態、若しくは第Ｘａ因子及びトロンビンを阻害すること若しくはそれらの活性を減少させることにより良好な影響を及ぼし得る状態の治療及び予防に、又は第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害若しくはそれらの活性の減少が医師により所望される状態の予防、緩和若しくは治癒に適している。第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害は血液凝固及びフィブリン溶解に影響を及ぼすので、式Ｉ又はＩａの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩及びそれらのプロドラッグは一般的に、血液凝固を減少させること、若しくは血液凝固系の活性が役割を果たすか若しくは望ましくない程度を有する状態、若しくは血液凝固を減少させることにより良好な影響を及ぼされ得る状態の治療及び予防に適しており、又は血液凝固系の減少した活性が医師により望まれる状態の予防、緩和若しくは治癒に適している。したがって、本発明の特定の主題は、特に個体において有効量の式Ｉの化合物又は生理学的に許容しうる塩又はそれらのプロドラッグを投与することによる、望まれない血液凝固の減少又は阻害、従ってさらに医薬製剤である。
【００９４】
本発明はまた、第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害のため、又は血液凝固、炎症性応答若しくはフィブリン溶解に影響を及ぼすため、又は上述若しくは以下に記述される疾患の治療若しくは予防のための医薬品の製造のため、例えば心血管障害、血栓塞栓性疾患若しくは再狭窄の治療及び予防のための医薬品の製造のための、式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害のため、又は血液凝固若しくはフィブリン溶解に影響を及ぼすため、又は上述若しくは以下に記述される疾患の治療若しくは予防のための、式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用、例えば心血管障害、血栓塞栓性疾患若しくは再狭窄の治療及び予防における使用のため、並びに上記治療及び予防のための方法を含む上記の目的を目指した処置方法に関する。本発明はまた、慣用の薬学的に許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体物質若しくは賦形剤及び／又は補助物質もしくは添加剤に加えて、有効量の少なくとも１つの式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００９５】
本発明はまた、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法若しくは経皮的経管的冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、一過性脳虚血発作、卒中、間欠性跛行又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植に関連する急性血管閉塞、血管内腔狭窄、冠血管若しくは静脈血管形成術後の再狭窄、長期血液透析患者における血管アクセス開存性の維持、腹部、膝若しくは股関節部の手術後に下肢静脈に生じる病的血栓形成、腹部、膝及び股関節部の手術後に下肢静脈に生じる病的血栓形成、肺血栓性塞栓症の危険性、又は敗血症性ショック、特定のウイルス感染症若しくはがんに罹っている血管系に生じる播種性全身性血管内凝固障害のような疾患状態の処置に関する。
【００９６】
本発明の化合物はまた、炎症性反応を低減させるために使用され得る。式Ｉ又はＩａの化合物が使用され得る処置又は予防の特定の障害の例は、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全及び播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連合併症の例は、手術後に起こりうる、深部静脈若しくは近位静脈血栓症のような血栓症である。
【００９７】
これらの疾患について、式Ｉ又はＩａの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩及びそれらのプロドラッグは、他の販売されている抗血小板薬又は抗凝固剤、例えばエノキサパリンナトリウム、アセチルサリチル酸又はクロピドグレルと関連して使用され得る。
【００９８】
式Ｉ又はＩａの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩及びそれらのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳動物に、特にヒトに、治療又は予防のための医薬品として投与され得る。これらはそれら自体で、又はお互いとの混合物で、又は医薬製剤の形態で投与することができ、経腸又は非経口投与が可能である。
【００９９】
これら医薬品は、経口で、例えば丸剤、錠剤、ラッカー塗錠（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）、コーティング錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール剤混合物の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、直腸内に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内に、筋肉内に若しくは皮下に、注射液若しくは注入剤、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッドの形態で、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他のやり方で、例えばエアゾール剤若しくはスプレー式点鼻剤の形態で行うこともできる。
【０１００】
本発明による医薬製剤は、それ自体公知でかつ当業者によく知られたやり方で製造され、式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はその（それらの）生理学的に許容しうる塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて、薬学的に許容しうる不活性な無機及び／又は有機担体が使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造には、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセル剤及び坐剤のための担体は、例えば脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射液、又は乳剤又はシロップ剤の製造に適した担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための適切な担体は、例えばグリコール酸及び乳酸のコポリマーである。医薬製剤は、通常、式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又はそれらのプロドラッグを約０．５％〜９０質量％含む。医薬製剤中の式Ｉ若しくはＩａの活性成分及び／又はその生理学学的に許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１０１】
式Ｉ若しくはＩａ及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び／又はプロドラッグの活性成分、並びに担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー（ｄｅｐｏｔ）効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤のような添加剤を含むことができる。また、医薬製剤は、２つ又はそれ以上の式Ｉ若しくはＩａの化合物、及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び／又はそれらのプロドラッグを含むことができる。医薬製剤が２つ又はそれ以上の式Ｉ又はＩａの化合物を含む場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体的薬理学的プロファイルを目的とすることができる。例えば、より短い作用持続時間を有する非常に強力な化合物を、より低い効力の長時間作用性の化合物と組み合わせてもよい。式Ｉ又はＩａの化合物中の置換基の選択に関して容認される柔軟性により、化合物の生物学的及び物理化学的特性に対する多くの制御が可能となり、従ってこのような所望の化合物の選択が可能となる。さらに、少なくとも１つの式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又は生理学的に許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグに加えて、医薬製剤は、１つ又はそれ以上の他の治療上又は予防に活性な成分を含むこともできる。
【０１０２】
式Ｉ又はＩａの化合物を使用する場合、用量は広い範囲内で変化することができ、そして慣例であり、かつ医師に知られるように、各個々の場合において個々の状態に合わせられるべきである。これは例えば、使用される特定の化合物、処置される疾患の性質及び重篤度、投与の様式及びスケジュール、又は急性若しくは慢性の状態のどちらが処置されるか、又は予防が行わているかどうかに依存する。適切な投与量は、医療技術分野で周知の臨床的アプローチを使用して定めることができる。一般的に、体重約７５ｋｇの成人において望ましい結果を達成するための日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、（各場合において体重１ｋｇあたりのｍｇ）である。日用量は、特に比較的大量の投与の場合に、いくつかの、例えば２つ、３つ又は４つの部分の投与に分割することができる。従来どおり、個々の挙動に依存して、示された日用量から上方又は下方に逸脱する必要があるかもしれない。
【０１０３】
式Ｉ又はＩａの化合物はまた、個体外で抗凝固剤として有利に使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物を、血液サンプルの凝固を防止するために、採取したばかりの血液サンプルと接触させることができる。さらに、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその塩は、診断目的に、例えばインビトロ診断において、及び生化学的研究における補助物質として使用することができる。例えば、式Ｉ又はＩａの化合物は、第Ｘａ因子若しくはトロンビンの存在を同定するためにアッセイにおいて、又は第Ｘａ因子若しくはトロンビンを実質的に精製された形態で単離するために、使用することができる。本発明の化合物を、例えば、放射性同位体で標識することができ、次いで第Ｘａ因子又はトロンビンに結合した標識された化合物を、特定の標識を検出するために有用な慣用の方法を使用して検出する。従って、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその塩は、第Ｘａ因子及びトロンビンの活性の、インビボ、インビトロ又はエクスビボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）での位置又は量を検出するためのプローブとして使用することができる。
【０１０４】
さらに、式Ｉ又はＩａの化合物は、式Ｉ又はＩａの化合物から例えば官能基の置換又は修飾の導入により得ることができる他の化合物、特に他の薬学的に活性な成分の製造のための合成中間体として使用することができる。
【実施例】
【０１０５】
本発明の有用な化合物を製造するための一般的な合成手順を、以下に示される実施例において概説する。適切な場合、本発明の種々の局面の説明とそのための実際の手順の両方が、記載される。以下の実施例は、本発明を単に例証することを目的とするものであり、範囲又は趣旨においてそれを限定することを意図するものではない。当業者は、実施例において記載される条件及び方法の公知の変形が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを容易に当然のことと理解するだろう。化合物の合成の最終工程においてトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸が使用された場合、例えばトリフルオロ酢酸がｔＢｕ基を除去するために使用された場合、又はこのような酸を含む溶離液を使用するクロマトグラフィーにより化合物を精製した場合、いくつかの場合には、後処理手順、例えば凍結乾燥方法の詳細に依存して、本化合物は部分的又は完全に、使用された酸の塩の形態で、例えばトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形態で得られた。
【０１０６】
さらに、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物から例えば置換基の導入又は官能基の修飾により得ることができる他の化合物、特に他の薬学的に活性な成分の製造のための合成中間体として使用することができる。
【０１０７】
当然のことながら、本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響を及ぼさない変更は、本明細書に開示される本発明内に含まれる。従って、以下の実施例は、本発明を例証することを目的とするが本発明を限定するものではない。
【０１０８】
使用される略号：
酢酸                                  ＡｃＯＨ
アセトニトリル                        ＡｃＮ
水性                                  ａｑ
（ビス−（２−メトキシエチル−）アミノ−）硫黄トリフルオリド      ＢＡＳＴ
ｎ−ブチルリチウム                    ｎ−ＢｕＬｉ
ｔｅｒｔ−ブチル                      ｔＢｕ
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル        Ｂｉｎａｐ
ビス−（オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド        ＢＯＰ−Ｃｌ
濃                                    ｃｏｎｃ．
ジベンジリデンアセトン                ｄｂａ
ジクロロメタン                        ＤＣＭ
ジシクロヘキシル−カルボジイミド      ＤＣＣ
ジエチルホスホリルシアニド            ＤＥＰＣ
ジイソプロピルエチルアミン            ＤＩＰＥＡ
４−ジメチルアミノピリジン（Ｄｉｍｅｔｈｙａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）  ＤＭＡＰＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド          ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド                  ＤＭＳＯ
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン        ＤＰＰＦ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート                              ＨＡＴＵ
リチウムジイソプロピルアミド          ＬＤＡ
メタノール                            ＭｅＯＨ
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル        ＭＴＢＥ
Ｎ−ブロモコハク酸イミド              ＮＢＳ
Ｎ−クロロコハク酸イミド              ＮＣＳ
Ｎ−ヨードコハク酸イミド              ＮＩＳ
Ｎ−エチルモルホリン                  ＮＥＭ
室温  ２０℃〜２５℃                  ＲＴ
飽和                                  ｓａｔ．
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート              ＴＢＴＵ
トリエチルアミン                      ＴＥＡ
テトラヒドロフラン                    ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸                      ＴＦＡ
Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート                            ＴＯＴＵ
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン                
Ｘａｎｔｐｈｏｓ
【０１０９】
実施例１：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド
１．１）  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸  （中間体１）：
市販の（Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（ＢＯＣ−Ｄａｐ−ＯＨ）（４０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ４ｍｌ及びＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。ＤＣＭ  ４ｍｌ中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（３６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００５０６８４５６に記載される）を徐々に加え、そして混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。得られた固体（８９５ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１０】
１．２）  ［（Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２）：
工程１．１からの中間体１をＤＣＭ  １０ｍｌに溶解し、そして（３Ｓ）−メチルモルホリン塩酸塩（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間ＲＴで撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、そして生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。
収量：３０６ｍｇ、３５％（２工程）。
【０１１１】
１．３）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド（中間体３）：
工程１．２からの中間体２（３０６ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ３ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、そしてＢＢｒ3溶液（ＤＣＭ中１Ｍ）１．４２ｍｌ（１．４２ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。０℃で２時間後にｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水溶液７ｍｌ及びＨ2Ｏ  ３ｍｌを加え、そして反応液を１５分間ＲＴで撹拌した。有機層を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗生成物１９１ｍｇを得、さらに精製することなく工程１．８で使用した。
【０１１２】
１．４）  １，３−ジブロモ−２−エチル−ベンゼン（中間体４）：
三口丸底フラスコをアルゴンでパージし、次いで無水ＴＨＦ（１．２ｌ）、１，３−ジブロモベンゼン（１２１ｇ、０．５１４ｍｏｌ）及びヨウ化エチル（９５．４ｇ、０．６１１ｍｏｌ）を入れた。混合物を−７８℃に冷却し、そしてＬＤＡ（６４．２ｇ、０．６９７ｍｏｌ）（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ）を、温度が−６５℃より高くならないように徐々に加えた。２．７５時間撹拌した後、反応液をｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ水溶液１Ｌに注ぎ、そして２０分間激しく撹拌した。ＤＣＭで抽出（２回）して無色油状物（１６７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１３】
１．５）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−エチル−ベンゼン（中間体５）：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９、３２３６−３２３９に従う：
ＴＨＦ  １３ｍｌ中の中間体４（５２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１．２５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）（ヘプタン中１．６Ｍ）で処理した。１５分間−７８℃で撹拌した後、硫黄（６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、そして反応温度をさらに−７８℃に３０分間維持した。次いでＴＨＦ  ２ｍｌ中のＢｎＢｒ（０．２３８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、そして−７８℃での撹拌を９０分間続けた。ｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ水溶液１０ｍｌ及びＨ2Ｏ  １５０ｍｌを加えることにより反応をクエンチした。ＤＣＭで抽出（３回）した後、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：４８８ｍｇ、７９％
【０１１４】
１．６）  ４−（３−ベンジルスルファニル−２−エチル−フェニル）−モルホリン−３−オン（中間体６）：
中間体５（１．０７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（３８９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７５μｌ、０．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１.０６４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）にアルゴン下で懸濁させて、１１０℃に２０時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ  ＮＨ4Ｃｌ  １００ｍｌ、ｃｏｎｃ．ＮＨ3水１５０ｍｌ及び水１００ｍｌを加えることによりクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水そしてｓａｔ．ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。得られた油状物は放置すると結晶化し、そしてこれをｎ−ヘプタン−ＭＴＢＥ（１９：１）でトリチュレーションした。
収量：９７４ｍｇ、８５％
【０１１５】
１．７）  ２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体７）：
中間体６  （１９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）  １．６）をＤＣＭ  ４ｍｌに溶解し、そして水（４４μｌ、２．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１３８μｌ、２．４ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（１９３μｌ、２．４ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。０℃にて５分間、そしてＲＴにて９０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却し戻して、水１０ｍｌを加えることによりクエンチした。水溶液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固して粗製中間体７  ２０９ｍｇを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
１．８）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド：
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド、中間体３（９５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２ｍｌ及びＤＩＰＥＡ（１５１μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  ２ｍｌ中の２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド、中間体７  （９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応液を７５分間撹拌した。その後、溶液を蒸発乾固し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、表題化合物を無色非晶質固体として得た。収量：１０８ｍｇ、６３％
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９９．１／６０１．０、クロロパターン。
【０１１６】
実施例２：５−クロロ−チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド：
表題化合物を、実施例１における製造工程１．１）−１．８）と同様にして製造した。最初の工程において、４−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリドを、１．１）における５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリドの代わりに使用した。
ＨＰＬＣ分離及び凍結乾燥後、６２ｍｇを製造、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９９．１／６０１．０、クロロパターン。
【０１１７】
実施例３：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｒ）−２−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド：
３．１）  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体８）：
ＤＣＭ  ５００ｍｌ中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１６．２６ｇ、０．１ｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（５１．０４ｍｌ、０．３ｍｏｌ）及びＴＯＴＵ（３２．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）とともにＲＴで５分間撹拌した。市販の（Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いでエバポレートした。得られた固体をＤＣＭ  ４００ｍｌに懸濁させ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗製物質をＤＣＭを用いてトリチュレーションし、そして固体をろ別した。白色非晶質固体１８．４ｇが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１８】
３．２）  （Ｓ）−２−アミノ−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（中間体９）：
ＤＣＭ  ７５ｍｌ中の中間体８（１３．３ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  ２５ｍｌで処理し、そして終夜ＲＴで撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そして再びエバポレートした。収量：２１ｇ（ＴＦＡ塩）、油状物、粗製物質
【０１１９】
３．３）  （Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１０）：
ＤＣＭ  ８０ｍｌ中の中間体９（２．９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ  ６０ｍｌに溶解したＤＩＰＥＡ（５．６１ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）及び中間体７（２．５０６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで終夜撹拌した。エバポレーションした後、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水、及びブラインで続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：３．１ｇ、７１％
【０１２０】
３．４）  （Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体１１）：
ＴＨＦ  ６０ｍｌ、メタノール２０ｍｌ及び水２０ｍｌ中の中間体１０（３．１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（４２１ｍｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を４時間続けた。エバポレーション後、残留物をＨＣｌを用いて酸性にし、そして酸を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。
収量：２．６ｇ、８６％、粗製物質
【０１２１】
３．５）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｒ）−２−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド：
ＤＣＭ／ＤＭＦ  ２：１（７ｍｌ）中の中間体１１（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチル−モルホリン（ＥＰ６５６３６５に記載）、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６３μｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：２６ｍｇ、１１％、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９９．２／６０１．２、クロロパターン。
【０１２２】
実施例４：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド：
４．１）  （Ｒ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１２）：
ＤＭＦ  ６０ｍｌ中の市販の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）に、０℃にて撹拌下でＮａＨ（１．３ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ、鉱油中５５−６５％）をアルゴン雰囲気下で３回に分けて加えた。２０分後、ヨウ化メチル（４．７６ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液をＲＴに加温し、そしてさらに３時間撹拌した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＫＨＳＯ4及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：４．６ｇ、９６％
【０１２３】
４．２）  （Ｒ）−３−メトキシ−ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩（中間体１３）：
ＤＣＭ  １０ｍｌ中の中間体１２（４．６ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加えた。ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物をエバポレートした。収量：約１０ｇ、粗製物質
【０１２４】
４．３）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド
ＤＣＭ／ＤＭＦ  ２：１（６ｍｌ）中の中間体１１（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、中間体１３（５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３０μｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：２００ｍｇ、６８％、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６１３．１／６１５．２、クロロパターン。
【０１２５】
実施例５：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−アゼパン−１−イル−２−［２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−プロピル｝−アミド：
５．１）  （（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−１−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）：
ＤＣＭ  ２０ｍｌ中撹拌した中間体１（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、アゼパン（４２６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＴＯＴＵ（１．６９２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４６ｍｌ、８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水、及びブラインで続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗製物質（２．２ｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１２６】
５．２）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （（Ｓ）−２−アミノ−３−アゼパン−１−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド塩酸塩（中間体１５）：
中間体１４  （１．８４８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  ３０ｍｌで処理した。変換が完了した後、混合物を蒸発乾固した。粗製中間体１５を得（１．８ｇ）、これをさらに精製することなく工程５．６で使用した。
【０１２７】
５．３）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−クロロ−ベンゼン（中間体１６）：
ＤＭＦ  １７５ｍｌ中撹拌したフェニル−メタンチオール（１４．８ｇ、１１９．３６ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（３８．８９ｇ、１１９．３６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。１０分後、ＤＭＦ  ２５ｍｌ中の１−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−ベンゼン（２５ｇ、１１９．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして終夜ＲＴにて、次いで３時間８０℃にて撹拌を続けた。冷却した後、混合物を酢酸エチル／水で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２２ｇ（５９％）を非晶質無色固体として得た。
【０１２８】
５．４）  ４−（３−ベンジルスルファニル−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（中間体１７）：
中間体１６（１０ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）を１．６）に記載した手順にしたがってモルホリン−３−オン（３８９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）で処理した。
シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン−酢酸エチル）後の収量：７．２ｇ（６８％）。
【０１２９】
５．５）  ２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１８）：
１．７）に記載した手順を使用して、中間体１７（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を表題のスルホニルクロリドに変換した。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３０】
５．６）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−アゼパン−１−イル−２−［２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−プロピル｝−アミド：
中間体１４（３１９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び中間体１８（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、１．８）に記載した手順を使用してカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１９２ｍｇ、３３％、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６０３．１／６０５．２、クロロパターン。
【０１３１】
実施例６：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−アゼパン−１−イル−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−プロピル｝−アミド
６．１）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（中間体１９）：
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、フェニル−メタンチオール（５．８６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１．１４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ−％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ−％）及びＤＩＰＥＡ（１７．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を乾
燥し、脱気した１，４−ジオキサン１３０ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。冷却した後、混合物をろ過し、そしてエバポレートした。残った固体（２２ｇ）を、ｎ−ヘプタン−ＭＴＢＥを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。収量：１２．４２ｇ、７６％。
【０１３２】
６．２）  ４−（３−ベンジルスルファニル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（中間体２０）：
中間体１９（８．１８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、１．６）に記載した手順とほとんど同じにして中間体２０に変換した。収量：５．３１ｇ、６１％．
【０１３３】
６．３）  ５−フルオロ−２−メトキシ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体２１）：
中間体２０（１．８３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、１．７）に記載した手順とほとんど同じにして中間体２１に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３４】
６．４）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２２）：
中間体２１（１．７０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及び中間体９（１．８８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、３．３）に記載した手順とほとんど同じにして中間体２２に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３５】
６．５）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体２３）：
中間体２２（０．９９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、３．４）に記載した手順とほとんど同じにして中間体２３に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３６】
６．６）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  ｛（Ｓ）−３−アゼパン−１−イル−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−プロピル｝−アミド
中間体２３（２２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びアゼパン（５７μｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてＤＭＦを溶媒として使用してカップリングさせた。
混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１９９ｍｇ、７７％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６１７．１／６１９．１、クロロパターン。
【０１３７】
実施例７：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］プロピル｝アミドトリフルオロ酢酸塩
７．１）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体２４）：
フェニル−メタンチオール（４．ｇｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を、工程５．３）に記載した手順とほとんど同じにして、市販の１−ブロモ−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）で処理した。後処理後の粗生成物（１０．５ｇ）を、クロマトグラフィーにより精製することなくそのまま次の反応工程で使用した。
【０１３８】
７．２）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２−オン（中間体２５）：
中間体２４（１０．５ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）を、工程１．６）に記載した手順とほとんど同じにして、ピペリジン−２−オン（３．５９７ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。後処理後の粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン−酢酸エチル  ４：１）により精製した。
収量：２．４ｇ、１６％（２工程）
【０１３９】
７．３）  ３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体２６）：
中間体２５（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、１．７）に記載した手順とほとんど同じにして中間体２６に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４０】
７．４）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７）：
中間体２６（２．１４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及び中間体９（２．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、３．３）に記載した手順とほとんど同じにして中間体２７にカップリングさせた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。収量：７４４ｍｇ、２３％。
【０１４１】
７．５）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体２８）：
中間体２７（７３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、３．４）に記載した手順とほとんど同じにして中間体２８に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４２】
７．６）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］プロピル｝アミドトリフルオロ酢酸塩：
中間体２８（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１−シクロプロピル−ピペラジン二塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦを溶媒として使用し、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１７２ｍｇ、５２％、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６６２．３／６６４．４、クロロパターン。
【０１４３】
実施例８：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−プロピル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
８．１）  １，３−ジブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体２９）：
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００５、３０２１−３０３０）と同様：
２，６−ジブロモ−フェノール（２５．１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１６．５９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １８０ｍｌ及び水２０ｍｌに溶解した。次いでクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２４．３９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃に３時間加熱した。冷却した後、水を加えることにより生成物を粉砕（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）した。ろ過及び洗浄により収量２８．２ｇ、９３％を得た。
【０１４４】
８．２）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体３０）：
中間体２９（２８．０８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、６．１の手順にしたがって詳細に記載したと同様にして中間体３０に変換した。
シリカゲルクロマトグラフィー後の収量：１８．７８ｇ、５９％、油状物。
【０１４５】
８．３）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（中間体３１）：
中間体３０（１８．６４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、７．２）の手順にしたがって詳細に記載したと同様にして中間体３１に変換した。
収量：８．９８ｇ、４６％、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（４：１）からの結晶性固体
【０１４６】
８．４）  ２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体３２）
中間体３１（１．５６３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）は工程７．３に記載した化学反応に置いた。収量：１．２５ｇ、８６％、ＭＴＢＥ−ｎ−ヘプタン（９：１）からの結晶性固体
【０１４７】
８．５）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３３）：
中間体３２（１．２５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び中間体９（１．３９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、３．３）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせて中間体３３とした。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４８】
８．６）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体３４）：
中間体３３（２．０９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、３．４）に記載した手順とほとんど同じにして中間体３４に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４９】
８．７）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−プロピル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩：
中間体３４（２４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１−シクロプロピル−ピペラジン二塩酸塩（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦを溶媒として使用し、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。
混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：２７４ｍｇ、７９％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６６０．３／６６２．４、クロロパターン。
【０１５０】
実施例９：１−｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル：
中間体３４（２５８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８１ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦを溶媒として使用し、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：２５３ｍｇ、７８％、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６９１．１／６９３．２、クロロパターン。
【０１５１】
実施例１０：１−｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例９からのエチルエステル（１−｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−ジフルオロ−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）（１２８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／エタノール／水（２ｍｌ、１ｍｌ、０．５ｍｌ）中ＬｉＯＨ（２２２μｌ、０．５５５ｍｍｏｌ、水中２．５Ｎ）で処理した。２．５時間後、２Ｎ  ＨＣｌを使用して反応液をｐＨ＝１−２にし、そしてさらに水３０ｍｌで希釈した。生成物は水層から結晶化し、ろ過により分離することができた。収量：５４ｍｇ、４４％、無色結晶。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６６３．４／６６５．４、クロロパターン。
【０１５２】
実施例１１：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−アミド：
ＤＭＦ（１ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（９１μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）中の実施例１０からの１−｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（６９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で処理し、そして２分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌をＲＴで１．２５時間続けた。その後、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。
混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：４４ｍｇ、６０％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝７０１．２／７０３．２、クロロパターン。
【０１５３】
実施例１２：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−［２−クロロ−５−フルオロ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩：
１２．１）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン（中間体３５）：
市販の１，３−ジブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン（２５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を６．１）に記載したと同様に中間体３５に変換した。後処理後に残った固体（３３ｇ）を、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（４：１）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。収量：１６ｇ、５６％。
【０１５４】
１２．２）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（中間体３６）：
中間体３５（４ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を、工程１．６）に記載した手順とほとんど同じにしてピペリジン−２−オン（１．４３４ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。後処理後に粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｎ−ヘプタン−酢酸エチル４：１）。
収量：１．８ｇ、４３％
【０１５５】
１２．３）  ２−クロロ−５−フルオロ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体３７）：
中間体３６（１．８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、１．７）に記載した手順とほとんど同じにして中間体３７に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１５６】
１２．４）（Ｓ）−２−［２−クロロ−５−フルオロ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体３８）：
中間体３７（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）及び中間体９（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、３．３）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせて中間体３８とした。粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０１５７】
１２．５）（Ｓ）−２−［２−クロロ−５−フルオロ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（中間体３９）：
中間体３８（１．１０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、３．４）に記載した手順とほとんど同じにして中間体３９に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１５８】
１２．６）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−クロロ−５−フルオロ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩：
中間体３９（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピペラジン（５５．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦを溶媒として使用し、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：２３４ｍｇ、５７％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６２０．３
【０１５９】
実施例１３：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
１３．１）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピロリジン（中間体４０）：
中間体３５（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２５７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ−％）、ＢＩＮＡＰ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ−％）及びＮａＯｔＢｕ（３７６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を乾燥し、脱気したトルエン２５ｍｌに懸濁させ、そして２時間アルゴン雰囲気下で還流させた。完全に変換した後、反応混合物を冷まし、そしてＨ2Ｏ  ３０ｍｌ及び酢酸エチルで抽出することにより精製した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして油状物を形成した。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６０】
１３．２）  ２−クロロ−５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体４１）：
中間体４０（１．１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、１．７）に記載した手順とほとんど同じにして中間体４１に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６１】
１３．３）（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（中間体４２）：
中間体４１（８９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び中間体９（７８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、３．３）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせて中間体４２とした。粗生成物を分取ＨＰＬＣを使用して精製して使用した。凍結乾燥後の収量：０．２３ｇ、１２％。
【０１６２】
１３．４）（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（中間体４３）：
中間体４２（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、３．４）に記載した手順とほとんど同じにして中間体４３に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６３】
１３．５）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
中間体４３（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピペラジン（４７．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１２１ｍｇ、３７％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９２．１／５９４．１、クロロパターン。
【０１６４】
実施例１４：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−クロロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩：
１４．１）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（中間体４４）：
中間体３５（３５ｇ、３１３．６ｍｍｏｌ）を、工程１．６）に記載した手順とほとんど同じにしてピロリジン−２−オン（１１．３９６ｇ、１３３．９１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。後処理後に粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１６５】
１４．２）  ２−クロロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体４５）：
中間体４４（３．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を、１．７）に記載した手順とほとんど同じにして中間体４５に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６６】
１４．３）（Ｓ）−２−［２−クロロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体４６）：
中間体４５（２．６４７ｇ、９ｍｍｏｌ）及び中間体９（２．３６４ｇ、９ｍｍｏｌ）を、３．３）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせて中間体４６とした。粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０１６７】
１４．４）（Ｓ）−２−［２−クロロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（中間体４７）：
中間体４６（４．６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、３．４）に記載した手順とほとんど同じにして中間体４７に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６８】
１４．５）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−クロロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩：
中間体４７（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピペラジン（３９．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：７０．４ｍｇ、２６％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８８．２／５９０．２、クロロパターン。
【０１６９】
実施例１５：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［２−クロロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル｝−アミド：
中間体４７（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（２５．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１４．５ｍｇ、７％、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７４．２／５７６．２、クロロパターン
【０１７０】
実施例１６：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩：
１６．１）  ３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（中間体４８）：
水３０ｍｌ及びイソプロパノール８０ｍｌ中の鉄粉（３２５メッシュ、２．２５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール４５ｍｌ中の市販の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（３．０４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（１．４６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間加熱した。大部分のイソプロパノールをエバポレートした後、水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７１】
１６．２）  １−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（中間体４９）：
ａ）  ＤＣＭ（２３ｍｌ）及びピリジン（１．５ｍｌ、１８．５９ｍｍｏｌ）中の中間体４８（２．９２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−ブチリルクロリド（１．６ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）溶液で処理し、そして１．２５時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして得られた固体をＭＴＢＥ及び酢酸エチルに溶解した。水そしてブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶液をろ過し、そしてエバポレートした。生成物は放置すると結晶化した（３．８ｇ）。
ｂ）  ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のこの生成物３．６７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、３回に分けて加えたＫＯｔＢｕ（１．４７ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで１時間撹拌した後、混合物を１Ｎ  ＫＨＳＯ4水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、そして５分後水（１５０ｍｌ）を加えた。水溶液をＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機層を水そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．７２８ｇ、５３％。
【０１７２】
１６．３）  １−（３−ベンジルスルファニル−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（中間体５０）：
中間体４９（１．７１４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、６．１）に記載したと同様に中間体５０に変換した。後処理後に残りの固体を、溶離液としてｎ−ヘプタン−酢酸エチル（４５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。収量：１．４７６ｇ、７４％。
【０１７３】
１６．４）  ５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体５１）：
中間体５０（７２６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、１．７）に記載した順とほとんど同じにして中間体３７に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７４】
１６．５）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体５２）：
中間体５１（８７３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び中間体９（７８７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、３．３）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせて中間体５２とした。粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【０１７５】
１６．６）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体５３）：
中間体５２（２３６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、３．４）に記載した手順とほとんど同じにして中間体５３に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７６】
１６．７）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩：
中間体５３（１８３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（５８ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦを溶媒として使用し、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した．凍結乾燥後の収量：２１７ｍｇ、８０％、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６３０．１、６３２．１、クロロパターン。
【０１７７】
実施例１７：  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−ジフルオロメチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
１７．１）  １，３−ジブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン（中間体５４）：
２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（５．９６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、５３８４−５３８７に記載されるように製造）を、テフロン（R）でコーティングしたフラスコに入れ、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解した。ＢＡＳＴ（９．９６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。次いで反応混合物を、激しく撹拌したｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水溶液（４００ｍｌ）に氷冷下で徐々に加えた。１時間後、相を分離し、そして水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を２回水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１７８】
１７．２）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン（中間体５５）：
中間体５４（７．２５ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を、６．１）に記載したと同様に中間体５５に変換した。後処理後の残りの固体を、ｎ−ヘプタン−酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。収量：２．０３５ｇ、２７％（２工程）。
【０１７９】
１７．３）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−ジフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（中間体５６）：
中間体５５（２．００８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、工程１．６）に記載した手順とほとんど同じにしてピロリジン−２−オン（０．６２３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。後処理後、粗製油状物は終夜放置すると結晶化し、次いでこれをＭＴＢＥを用いてトリチュレーションした。
収量：１．２１６ｇ、６０％
【０１８０】
１７．４）  ２−ジフルオロメチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体５７）：
中間体５６（１．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、１．７）に記載した手順とほとんど同じにして中間体５７に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８１】
１７．５）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−ジフルオロメチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体５８）：
中間体５７（１．５８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び中間体９（１．０８５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、３．３）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせて中間体５８とした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：１３８ｍｇ、９％。
【０１８２】
１７．６）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−ジフルオロメチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体５９）：
中間体５８（１３８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を３．４）に記載した手順とほとんど同じにして中間体５９に変換した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８３】
１７．７）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−ジフルオロメチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩：
粗製中間体５９（２７０ｍｇ）及び１−メチル−ピペラジン（３２μｌ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦを溶媒として使用し、３．５）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。
混合物を分取ＨＰＬＣで２回精製した。凍結乾燥後の収量：６３ｍｇ、３４％（２工程）、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６０４．０／６０６．１、クロロパターン。
【０１８４】
実施例１８：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−（２−エチル−３−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
１８．１）  ２−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−ピリジン（中間体６０）：
ｉＰｒＭｇＣｌの溶液（１６．５０ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、３３ｍｍｏｌ．）を、アルゴン下ＲＴで中間体４（７．９２ｇ、３０ｍｍｏｌ）に滴下して加え、次いで６５℃で１．５時間加熱した。次いでこの混合物を、アルゴン下、０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の無水ＺｎＣｌ2（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジを介して加えた。得られた懸濁液をＲＴで３０分間撹拌した。次いで２−ブロモ−ピリジン（２．８７ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2*ｄｐｐｆ（１．２２ｇ）を加え、そして混合物を２時間還流させた。
次いで反応混合物を、クエン酸の５％溶液（１５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層をクエン酸の５％溶液（１５０ｍｌ）そしてブライン（１５０ｍｌ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離して表題化合物４．７ｇ（６０％）を無色油状物として得た。
【０１８５】
１８．２）  ２−エチル−３−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体６１）：
中間体６０（１７．９４ｇ、６８．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に、アルゴン下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３０．１２ｍｌ、７５．３１ｍｍｏｌ）を温度が−６０℃より高くならないような速度で滴下して加えた。−７８℃で１時間後に、反応混合物をＳＯ2で処理し、ＲＴにてペンタンで希釈し、ろ過し、ペンタンで洗浄して対応するリチウムスルフィネート１７．３ｇを得、アルゴン下で保存した、収量：９９％。
リチウムスルフィネート（１．０９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中懸濁液に、アルゴン下ＲＴでＮＣＳ（０．７５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ＲＴで１．５時間後、反応混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）そしてブライン（４０ｍｌ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。粗製物質を素早くシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。エーテル０〜１００％の、エーテル／ペンタンで溶離して中間体６１  ０．９３６ｇを黄色油状物として得た、収率：７７％。
【０１８６】
１８．３）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−（２−エチル−３−ピリジン−２−イル−ベンゼン−スルホニルアミノ）−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド（中間体３）（９５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２ｍｌ及びＤＩＰＥＡ（１５１μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  ２ｍｌ中の中間体６１（８１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応混合物を１．５時間撹拌した。次いで溶液を蒸発乾固し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、表題化合物を無色非晶質固体として得た。この物質を水２０ｍｌに溶解し、そしてジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  １５０μｌを加えた。溶液を再度凍結乾燥した。収量：７７ｍｇ、４４％。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７７．１／５７９．１、クロロパターン。
【０１８７】
実施例１９：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−エチル−３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−（２−エチル−３−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニル−アミノ）−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩、実施例１８（３４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ水で抽出した。有機層を分離し、そしてＭＣＰＢＡ（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で撹拌下１７時間処理した。次いで混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水（１０ｍｌ）で５回抽出した。合わせた水層をＤＣＭで洗浄した。次いで合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液４ｘ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた水層を２Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性にし（ｐＨ約１）、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗製物質をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥した。収量：２３ｍｇ、７１％。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９３．２／５９５．２、クロロパターン。
【０１８８】
実施例２０：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド：
２０．１）  ２−（３−ベンジルスルファニル−２−エチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体６２）：
中間体５（１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１１．６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１２．８ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中混合物をアルゴン下ＲＴで１５分間撹拌し、次いでＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ４００ｍｌ）そしてブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。エーテル０〜５％の、エーテル／ペンタンで溶離して表題化合物８ｇを得た、収率＝７７％、黄色油状物。
【０１８９】
２０．２）  ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体６３）：
３−ブロモ−ピリジン−２−オール（２．０６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ．）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５０ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ．）をアルゴン下０℃で少しずつ加えた。３０分後、ヨウ化メチル（０．７９ｍｌ、１２．６４ｍｍｏｌ．）を滴下して加え、そして反応混合物をＲＴで１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２００ｍｌ）そしてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル０〜５０％の、酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離して中間体６３  ０．９２ｇを得た、収率＝４２％、黄色油状物。
【０１９０】
２０．３）  ３−（３−ベンジルスルファニル−２−エチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体６４）：
中間体６３（０．９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、中間体６２（１．６９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びＢａ（ＯＨ）2*８Ｈ2Ｏ（４．５３ｇ、１４．３６ｍｍｏ）の水（１．０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物をアルゴン下ＲＴで１５分間撹拌した。次いで、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．１７５、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１１０℃で３時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ３００ｍｌ）そしてブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下でエバポレートした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル０〜５０％の、酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離して中間体６４  １．０９ｇを緑色油状物として得た、収率＝６８％。
【０１９１】
２０．４）  ３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体６５）：
中間体６２（７９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ３ｍｌに溶解し、そして手順１．７）に従って水（２１μｌ、１．１７５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６７μｌ、１．１７５ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（９５μｌ，１．１７５ｍｍｏｌ）で処理した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、蒸発乾固し、粗製中間体６５をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９２】
２０．５）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド：
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド、中間体３（７８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／１，４−ジオキサン（１：１）３ｍｌ及びＤＩＰＥＡ（１６４μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  １．５ｍｌ中の中間体６５（８２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応液を２時間撹拌した。次いで溶液を蒸発乾固し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、表題化合物を無色非晶質固体として得た。
収量：３５ｍｇ、２３％  ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６４１．１／６４３．１、クロロパターン。
【０１９３】
実施例２１：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩
２１．１）  ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体６３）、大規模：
３−ブロモ−ピリジン−２−オール（１０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、アルゴン下、０℃でＮａＨ（６０％、２．５２ｇ、６３．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３０分後、ヨウ化メチル（４．２９ｍｌ、６８．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物をＲＴで１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２００ｍｌ）そしてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をさらに精製することなく工程２１．５）で使用した。
【０１９４】
２１．２）  ２，６−ジブロモ−メトキシ−ベンゼン（中間体６６）
２，６−ジブロモ−フェノール（３０ｇ、１１９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍｌ）溶液に、アルゴン下０℃でＮａＨ（６０％、５．７２ｇ、１４２．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
３０分後、ヨウ化メチル（７．７８ｍｌ、１２５．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２００ｍｌ）そしてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  １／４）により精製した。収量：２９．０８ｇ、９２％
【０１９５】
２１．３）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（中間体６７）：
中間体６６（４２ｇ、１５７．９４ｍｍｏｌ）を、６．１）に記載した手順と同様にして中間体６７に変換した。Ｈ2Ｏ  １５０ｍｌを加えることにより反応液をクエンチした。酢酸エチル（３回）で抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １００／０〜４／１）により精製した。
収量：４５ｇ、９２％
【０１９６】
２１．４）  ２−（３−ベンジルスルファニル−２−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体６８）：
中間体６７（５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５．７５ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．３５ｇ、６４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中混合物をアルゴン下ＲＴで１５分間撹拌した。次いでＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．６６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１１０℃で１６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ４００ｍｌ）そしてブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル０〜５％の、シクロヘキサン／酢酸エチルで溶離）により精製した。収量：５．２４ｇ、９１％。
【０１９７】
２１．５）  ３−（３−ベンジルスルファニル−２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体６９）
工程２１．１（１．５８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）からの中間体６３、中間体６８（３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及びＢａ（ＯＨ）2；８Ｈ2Ｏ（７．９７ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）の水（１．８２ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１７ｍｌ）中の混合物を、アルゴン下でＲＴにて１５分間撹拌した。次いでＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．３４４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１１０℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ３００ｍｌ）そしてブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ０〜２％の、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離して中間体６９  ０．８１２ｇ、収率＝２９％を得た。
【０１９８】
２１．６）  ２−メトキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド及び３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体７０ａ及び７０ｂの混合物）
中間体６９（１．４９７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２０ｍｌに溶解し、そして０℃で水（０．３２ｍｌ、１７．７４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．２７ｍｌ、２２．１８ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（１．４４ｍｌ、１７．７４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間、そしてＲＴで２０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却して戻し、水１０ｍｌを加えることにより、クエンチした。水溶液をＤＣＭで（３回）抽出し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固して中間体７０ａ及び７０ｂの粗製混合物（比率：３：７）１．３９ｇを得（収率９２％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９９】
２１．７）（Ｓ）−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル−アミノ］−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル−アミノ］−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体７１ａ及び７１ｂの混合物）：
工程２１．６）で得られた中間体の混合物（１．２８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を手順３．３に記載したと同様に表題化合物に変換した。混合物を減圧下でエバポレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ０〜１０％の、ＤＣＭ／ペンタンで溶離）により精製した。これら中間体を２：３混合物（７１ａ／７１ｂ）として次の工程で使用した。
【０２００】
２１．８）（Ｓ）−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル−アミノ］−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸及び（Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（中間体７２ａ及び７２ｂの混合物）：
２１．７）で得られた中間体の混合物（１．３１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌに溶解し、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）（４．５７ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌した後、ＨＣｌ水（１Ｎ）（９ｍｌ）を加え、溶媒をエバポレートし、そして酢酸エチル及びｎ−ブタノールを加えた。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。固体をジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレーションし、そしてろ過した。収量：１．２８  ｇ（１００％）、粗生成物。これら中間体を２：３混合物（７２ａ／７２ｂ）として次の工程で使用した。
【０２０１】
２１．９）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
２１．８において得られた混合物（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２０ｍｌに溶解し、そしてＮ−シクロプロピルピペラジン（２７８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２５２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１６時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール０〜１０％の、ＤＣＭ／メタノールで溶離）により精製した。溶媒のエバポレーション後に得られた２つの固体フラクションを別々にＤＣＭに溶解し、次いでＥｔ2Ｏ（５ｍｌ）中のＨＣｌ（２Ｍ）を加え、そして溶媒をエバポレートして無色粉末を得た。
収量：３０２ｍｇ、６０％。（表題化合物）、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６６８。
及び９４ｍｇ、２０％（５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩）。
【０２０２】
実施例２２：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−３−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド二塩酸塩
２２．１）  ３−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピリジン（中間体７３）：
トルエン（２４ｍｌ）中の（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ボロン酸（３ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピリジン（２．６９ｍｌ、２７．９２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌し、次いでＮａ2ＣＯ3（５．１８ｇ、４８．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１１０℃に４８時間加熱した。溶媒をエバポレートし、そして酢酸エチルを加えた後、有機層をセライトを通してろ過し、次いで水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固して、生成物を得、これをさらに精製することなく工程２２．２で使用した。収量：３．０１ｇ、８７％
【０２０３】
２２．２）  ３−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−フェニル）−ピリジン（中間体７４）：
ジオキサン（５０ｍｌ）中の中間体７３（３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（３．８２ｍｌ、２４．１８ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１００℃に加熱した。フェニル−メタンチオール（１．５６ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応混合物を１６時間撹拌した。Ｈ2Ｏ  １５０ｍｌを加えることにより反応液をクエンチした。酢酸エチルで抽出（３回）した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固して、本化合物を得、これをさらに精製することなく工程２２．３で使用した。
【０２０４】
２２．３）  ２−メチル−３−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体７５）：
中間体７４（１．３３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２０ｍｌに溶解し、そして０℃で水（０．２３ｍｌ、１２．７６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．９１ｍｌ、１５．９５ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（１．０３ｍｌ、１２．７６ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間、そしてＲＴで２０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却して戻し、水１０ｍｌを加えることにより、クエンチした。水溶液をＤＣＭで抽出（３回）し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固して粗製中間体７５  １．３ｇを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２０５】
２２．４）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体８）：
市販の（Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（ＢＯＣ−Ｄａｐ−ＯＨ）（１８．０９ｇ、８８．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシ−コハク酸イミド（１６．９９ｇ、１４７．６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１１．４３ｍｌ、７３．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ  １００ｍｌに懸濁させ、次いでＤＣＭ  ６０ｍｌ中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．５１ｍｌ、１４７．６１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、そしてＴＭＳ−ジアゾメタンを徐々に加えた。反応液をＲＴで２時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（０．５Ｍ）を加え、そして有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。得られた固体をジイソプロピルエーテルを用いて１６時間トリチュレーションし、ろ過し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空で６０℃にて乾燥した。粗生成物２４．４ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２０６】
２２．５）（Ｓ）−２−アミノ−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（中間体７６）：
工程２２．４）からの中間体８  ３３ｇ（１１０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６００ｍｌに溶解し、そしてＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｎ）２５０ｍｌを加えた。ＲＴで２０時間撹拌した後、反応液をろ過し、そして固体を減圧下で乾燥した。
【０２０７】
２２．６）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２−メチル−３−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（中間体７７）：
中間体７５（０．８５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍｌ及びＴＥＡ（１．５５ｍｌ、１１．１１ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  １０ｍｌ中の中間体７６（８７６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、そして反応液を１６時間撹拌した。その後、溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ０％〜１００％の、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製した。収量：５８９ｍｇ、３８％
【０２０８】
２２．７）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２−メチル−３−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（中間体７８）：
中間体７７（５８９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解し、そして水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２．３８ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌した後、ＨＣｌ  １Ｎ（２ｍｌ）を加え、溶媒をエバポレートし、そしてＤＣＭを加えた。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。固体をジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレーションし、そしてろ過した。粗生成物５５０ｍｇ（収率：９６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２０９】
２２．８）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−３−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド二塩酸塩：
中間体７８（２０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍｌに溶解し、そしてＮ−シクロプロピルピペラジン（１０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール０〜１０％の、ＤＣＭ／メタノールで溶離）により精製した。溶媒のエバポレーションの後に得られた固体をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、そして溶媒をエバポレートした。収量：１６３ｍｇ、５９％。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８８。
【０２１０】
実施例２３：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩
２３．１）  ４−（３−ベンジルスルファニル−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン（中間体７９）：
水（４．０６ｍｌ）及びＤＭＳＯ（３７ｍｌ）中のピリジン−４−イルボロン酸（３．８５ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）、中間体６７（５．８１ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）及びＢａ（ＯＨ）2*８Ｈ2Ｏ（１１．８４ｇ、３７．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＲＴで１５分間撹拌した。次いでＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．６９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１１０℃で６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ３００ｍｌ）そしてブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル０〜２０％の、シクロヘキサン／酢酸エチルで溶離して２．７３ｇ、収率＝４７％を得た。
【０２１１】
２３．２）  ２−メトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体８０）：
中間体７９（２．２８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２０ｍｌに溶解し、そして０℃で水（０．５３ｍｌ、２９．６７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．１２ｍｌ、３７．０８ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（２．４ｍｌ、２９．６７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間、そしてＲＴで２０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却して戻し、水（１０ｍｌ）を加えることにより、クエンチした。水溶液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固して粗製中間体８０  ２．３ｇ（収率９２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１２】
２３．３）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２−メトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（中間体８１）
中間体８０（１．２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、手順３．３）に記載したと同様に中間体８１に変換した。混合物を減圧下でエバポレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ０〜１０％の、ＤＣＭ／ペンタンで溶離）。この中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０２１３】
２３．４）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２−メトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸（中間体８２）：
中間体８１（１．０８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解し、そして水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（４．２４ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１６時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍｌ）を加え、溶媒をエバポレートし、そしてｎ−ブタノールを加えた。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗生成物１．０５ｇ（収率：９９％）。この中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０２１４】
２３．５）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩
中間体８２（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍｌに溶解し、そしてＮ−シクロプロピルピペラジン（１３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１６時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール０〜１０％の、ＤＣＭ／メタノールで溶離）により精製した。溶媒のエバポレーション後に得られた固体をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、そして溶媒をエバポレートして白色粉末を得た。収量：１１２ｍｇ、５０％
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６０４。
【０２１５】
実施例２４：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
２４．１）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−メチル−ベンゼン（中間体８３）：
アルゴン下ジオキサン（１６０ｍｌ）中の２，６−ジブロモトルエン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３０．９ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．７７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１００℃に加熱した。フェニル−メタンチオール（９．４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応液を６時間撹拌した。Ｈ2Ｏ  １５０ｍｌを加えることにより反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出（３回）した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１７ｇ、７２％
【０２１６】
２４．２）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−フェニル）−  ピロリジン−２−オン（中間体８４）：
中間体８３（７ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（４．０６ｇ、４７．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９０９ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１０．２８ｍｌ、９５．４９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（７．２５ｇ、５２．５２ｍｍｏｌ）をＮ2下トルエン（１０ｍｌ）に懸濁させ、そして１１０℃に１６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、水１００ｍｌを加えることにより反応混合物をクエンチし、そして酢酸エチルで抽出（３回）した。有機層を合わせて水そしてｓａｔ．ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：６．５５ｇ、９１％
【０２１７】
２４．３）  ２−メチル−３−（ピロリジン−２−オン）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体８５）：
中間体８４（６．５２ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２２ｍｌに溶解し、そして０℃で水（１．５８ｍｌ、８７．７１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６．２７ｍｌ、１０９．６４ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（７．１１ｍｌ、８７．７１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間、そしてＲＴで２０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却して戻し、水１０ｍｌを加えることにより、クエンチした。水溶液をＤＣＭで抽出（３回）し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固して粗製中間体８５を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１８】
２４．４）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体８６）：
中間体７６（３．４６ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２５ｍｌ及びＴＥＡ（８．４９ｍｌ、６１．０３ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  ２０ｍｌ中の中間体８５（３．３４ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、そして反応液を１６時間撹拌した。次いで溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：５．６９ｇ、９３％
【０２１９】
２４．５）（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体８７）：
中間体８６をＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解し、そして水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（３８．１６ｍｌ、３８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、そして水層に１Ｎ  ＨＣｌ（３８．１６ｍｌ、３８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。水層をｎ−ブタノールで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗生成物８．２８ｇを得、これをさらに精製することなく工程２４．６で使用した。
【０２２０】
２４．６）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
中間体８７（８０２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍｌに溶解し、そしてＮ−メチルピペラジン（０．７３ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（６３６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ（５ｍｌ））を加え、そして溶媒をエバポレートして白色粉末を得た。収量：６５１ｍｇ、７０％。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５６８。
【０２２１】
実施例２５：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−プロピル｝−アミド塩酸塩：
２５．１）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（中間体８８）：
中間体８（１５ｇ、４１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ８００ｍｌに溶解し、そして水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（８２．６８ｍｌ、８２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで抽出し、そしてＨＣｌ（０．２Ｍ）、水そしてブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗生成物１３．４ｇ（収率＝９３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２２】
２５．２）  ［（Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８９）：
中間体８８（１３．４ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２００ｍｌに溶解し、そしてＮ−メチルピペラジン（８．５２ｍｌ、７６．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２６．７７ｍｌ、１５３．６７ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１８．５ｇ、５７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１６時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：１３．０５ｇ、７９％。
【０２２３】
２５．３）（５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−アミノ−３−  （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド二塩酸塩（中間体９０）：
中間体８９  １３．０５  ｇ（３０．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、そしてＨＣｌ  ６０ｍｌ（ジエチルエーテル中２Ｎ）を加えた。ＲＴで５時間撹拌した後、反応液をろ過し、そして固体を減圧下で乾燥した。収量＝９．７８ｇ、８０％、無色粉末。
【０２２４】
２５．４）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−オキソ−プロピル｝−アミド塩酸塩：
中間体９０（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍｌ及びＴＥＡ（０．３５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  ５ｍｌ中の市販の４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、そして反応液を１６時間撹拌した。次いで溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ（５００ｍｌ））を加え、そして溶媒を蒸発乾固した。
収量：１７５．７ｍｇ、５８％、無色固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５６８。
【０２２５】
実施例２６：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド：
中間体９０（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び市販のスルホニルクロリド（０．１２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２５．４）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。収量：１０５ｍｇ、３９％、無色固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５３。
【０２２６】
実施例２７：  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩
中間体９０（０．２０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び市販のスルホニルクロリド（０．１２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２５．４）に記載した手順とほとんど同じにしてカップリングさせた。収量：２２０．７ｍｇ、７６％、無色固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５３。
【０２２７】
実施例２８：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩（１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２ｍｌに溶解し、そしてｍ−ＣＰＢＡ（９２．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで３０分間撹拌した後、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）を加えた（過剰）。無色固体をろ過した。
収量：１０５ｍｇ、６６％。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８４。
【０２２８】
実施例２９：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−３−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
２９．１）  ２−メチル−３−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体９１）：
中間体８３（３．５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １００ｍｌに溶解し、そして０℃で水（０．８６ｍｌ、４７．７４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３．４１ｍｌ、５９．６８ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（３．８７ｍｌ、４７．７４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間、そしてＲＴで２０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却して戻し、水１０ｍｌを加えることにより、クエンチした。水溶液をＤＣＭで抽出（３回）し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固して粗製中間体３．２ｇを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２９】
２９．２）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−３−ブロモ−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド（中間体９２）：
中間体９０（５ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５０ｍｌ及びＴＥＡ（６．０３ｍｌ、４３．３４ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  ２０ｍｌ中の中間体９１（３．１７ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、そして反応液を１６時間撹拌した。次いで溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：５．６ｇ、８０％
【０２３０】
２９．３）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−３−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
中間体９２（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ピラゾール（５４．３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリノール（２０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．２４５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下密封チューブ中ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に懸濁させて、１４０℃に２日間加熱した。ＲＴに冷却した後、水１００ｍｌを加えることにより反応混合物をクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせて水そしてｓａｔ．ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ（５ｍｌ））を加え、そして溶媒をエバポレートして無色粉末を得た。
収量：２５ｍｇ、５％  ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５１。
【０２３１】
実施例３０：  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２，６−ジフルオロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：３０．１）  １−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（中間体９３）：
アルゴン下、ジオキサン（１６０ｍｌ）中の１，３−ジブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びピロリジン−２−オン（１．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を撹拌した。Ｃｓ2ＣＯ3（７．１９ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．６７５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を８５℃に１６時間加熱した。Ｈ2Ｏ  １５０ｍｌを加えることにより反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出（３回）した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル０〜２０％の、酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製した。収量：１ｇ、２０％
【０２３２】
３０．２）  １−（３−ベンジルスルファニル−２，４−ジフルオロ−フェニル）−  ピロリジン−２−オン（中間体９４）：
ジオキサン（３０ｍｌ）中の中間体９３（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍｌ、７．２４ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１２６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０９９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１００℃に加熱した。フェニル−メタンチオール（０．４１ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応液を３時間撹拌した。Ｈ2Ｏ  １５０ｍｌを加えることにより反応液をクエンチした。酢酸エチルで抽出（３回）した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：０．５ｇ、３０％
【０２３３】
３０．３）  ２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−２−オン）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体９５）：
中間体９４（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２２ｍｌに溶解し、そして０℃で水（０．１１ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．４５ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（０．５１ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間、そしてＲＴで２０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却して戻し、そして水１０ｍｌを加えることにより、クエンチした。水溶液をＤＣＭで抽出（３回）し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗製中間体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３４】
３０．４）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２，６−ジフルオロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
中間体９０（０．６６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２０ｍｌ及びＴＥＡ（０．８ｍｌ、５．７７ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  ５ｍｌ中の中間体９５（０．４６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、そして反応液を１６時間撹拌した。その後、溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ（５ｍｌ））を加え、そして溶媒を蒸発乾固した。収量：２３１ｍｇ、２３％、無色固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９０。
【０２３５】
実施例３１：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−フルオロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩
３１．１）  ３−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（中間体９６）：
１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、鉄（２．２８ｇ、４０．９１ｍｍｏｌ）、水（３４．３９ｍｌ、１９０９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１１．７ｍｌ、２０４．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に加え、そして２時間加熱還流した。次いで反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてエバポレートした。水を加え、そして２Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりこの溶液を塩基性にし、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。収量：１．４６ｇ、５６％
【０２３６】
３１．２）  Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−クロロ−ブチルアミド（中間体９７）：
中間体９６（１．４５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＨＰＯ4（２．１７ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）溶液に、４−クロロブチリルクロリド（１．０８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）をＲＴで徐々に加えた。反応液を１６時間撹拌し、水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。黄色粉末をジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレーションし、そしてろ過した。収量：１．８１ｇ、８０％（無色固体）
【０２３７】
３１．３）  １−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（中間体９８）：
ナトリウム（１．１ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）をＲＴでエタノール（２０ｍｌ）に加えた。完全に変換した後、エタノール（２０ｍｌ）中の中間体９７を徐々に加え、そして反応液を３０分間撹拌した。反応混合物をｃｏｎｃ．ＨＣｌで中和し、そして蒸発乾固した。水（１００ｍｌ）を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出（３回）した。有機層を合わせて水そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、そして粗生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
収量：１．４８ｇ、９３％（無色固体）。
【０２３８】
３１．４）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−フルオロ−フェニル）−  ピロリジン−２−オン（中間体９９）：
ジオキサン（５０ｍｌ）中の中間体９８（１．４８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１１．４７ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．１５７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１００℃に加熱した。フェニル−メタンチオール（０．６４ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応液を１時間撹拌した。Ｈ2Ｏ  ５０ｍｌを加えることにより反応液をクエンチした。酢酸エチルで抽出（３回）した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：０．９７ｇ、５６％。
【０２３９】
３１．５）  ２−フルオロ−３−（ピロリジン−２−オン）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１００）：
中間体９９（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍｌに溶解し、そして０℃で水（０．０７ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２８ｍｌ、４．９８ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（０．３２ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間、そしてＲＴで２０分間撹拌した後、反応液を０℃に冷却して戻し、水１０ｍｌを加えることにより、クエンチした。水溶液をＤＣＭで抽出（３回）し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗製中間体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２４０】
３１．６）  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−［２−フルオロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩
中間体９０（０．４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍｌ及びＴＥＡ（０．５１ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  ５ｍｌ中の中間体１００（０．２７４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、そして反応液を１６時間撹拌した。その後、溶液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ（５００ｍｌ））を加え、そして溶媒を蒸発乾固した。収量：０．４２９ｇ、６８％、無色固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７
２。
【０２４１】
実施例３２：５−クロロ−チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−ジフルオロメチレン−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−３−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩：
３２．１）  ２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピリジン（中間体１０１）：
アルゴン下、ｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（２７．４９ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、５５ｍｍｏｌ．）を、市販の１，３−ジブロモ−２−メチル−ベンゼン（１２．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）にＲＴで滴下して加え、次いで６５℃で１．５時間加熱した。アルゴン下、混合物をシリンジを介して無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の無水ＺｎＣｌ2（６．８３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、そして０℃に冷却した。得られた懸濁液をＲＴで３０分間撹拌した。次いで２−ブロモ−ピリジン（４．７８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ．）及びＰｄＣｌ2*ｄｐｐｆ（２．０３ｇ）を加え、そしてこの混合物を２時間還流させた。次いでクエン酸の５％溶液（２００ｍｌ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、そして酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸の５％溶液（１５０ｍｌ）そしてブライン（１５０ｍｌ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。収量：７．７ｇ、７８％。
【０２４２】
３２．２）  ２−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−フェニル）−ピリジン（中間体１０２）
中間体１０１（１５．０ｇ、６０．５３ｍｍｏｌ）、ｎ−トリブチルスタンニル−スルファニルメチル−ベンゼン（２７．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、５２０６に記載のように）、ＫＦ（５．３ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１．０５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（３０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下ＲＴで１５分間撹拌した。次いで、Ｐｄ2ｄｂａ3（１．６６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ．）を加え、そして混合物を１００℃で１０時間加熱した。ＲＴに冷却した後、撹拌下反応混合物をＫＦの５％溶液（１００ｍＬ）で１５分間処理し、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そしてセライト５４５でろ過した。有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）そしてブライン（１００ｍｌ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル０〜２０％の、酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離して中間体１０２  ７．７ｇを無色油状物として得た、収率＝７８％。
【０２４３】
３２．３）  ２−メチル−３−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１０３）：
中間体１０２（２．３３ｇ、８ｍｍｏｌ．）を、手順１．７に記載したと同様に中間体１０３に変換した。粗製物質を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ3の１％溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗製物質を素早くシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。エーテル０〜１００％の、エーテル／ペンタンで溶離して中間体１０３  ０．９５ｇを無色油状物として得た、収率＝４４％。
【０２４４】
３２．４）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（５−クロロ−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（中間体１０４）：
（Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１．７２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、激しく撹拌しながら５−クロロ−チオフェン−３−カルボニルクロリド（１．９４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ水（１０ｍｌ）中混合物に滴下して加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し（ｅｘｔｒａｔｅｄ）、１Ｎ  ＨＣｌ水（３０ｍｌ）そしてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。非晶質固体として得られた中間体１０４  １．８ｇをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２４５】
３２．５）  ［（Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−（４−ジフルオロメチレン−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０５）：
中間体１０４（１．７４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍｌ）中４−ジフルオロメチレン−ピペリジン（０．９３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願公開第２００５００９９４３号に記載されるように）及びＤＩＰＥＡ（２．６２ｍｌ，１４．９７ｍｍｏｌ）を使用して、１．２）に記載した手順と同様にして中間体１０５に変換した。カップリング試薬としてＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを使用した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。ＭｅＯＨ０〜１０％の、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して中間体１０５  １．５ｇを非晶質固体として得た、収率＝６５％。
【０２４６】
３２．６）  ５−クロロ−チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（４−ジフルオロメチレン−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−３−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩
中間体１０５（１．４６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を、０℃にて塩化水素で飽和させた。１時間後、反応混合物を減圧下でエバポレートした。ＤＣＭ（７ｍｌ）中のこの物質及びトリエチルアミン（０．５５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）に、中間体１０３（０．３０ｇ、１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３時間後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして粗製物質をＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：０．３１ｇ、５０％。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９５、クロロパターン。
【０２４７】
これまでの実施例にしたがって、以下の化合物をほとんど同じにして製造した：
【０２４８】
【表１】
0005422570.tif 000026
【０２４９】
【表２】
0005422570.tif 000027
【０２５０】
【表３】
0005422570.tif 000028
【０２５１】
【表４】
0005422570.tif 000029
【０２５２】
【表５】
0005422570.tif 000030
【０２５３】
【表６】
0005422570.tif 000031
【０２５４】
【表７】
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【０２５５】
【表８】
0005422570.tif 000033
【０２５６】
【表９】
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【０２５７】
【表１０】
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【０２５８】
【表１１】
0005422570.tif 000036
【０２５９】
【表１２】
0005422570.tif 000037
【０２６０】
【表１３】
0005422570.tif 000038
【０２６１】
【表１４】
0005422570.tif 000039
【０２６２】
【表１５】
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【０２６３】
【表１６】
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【０２６４】
【表１７】
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【０２６５】
【表１８】
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【０２６６】
【表１９】
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【０２６７】
【表２０】
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【０２６８】
【表２１】
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【０２６９】
【表２２】
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【０２７０】
【表２３】
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【０２７１】
【表２４】
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【０２７２】
【表２５】
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【０２７３】
【表２６】
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【０２７４】
【表２７】
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【０２７５】
【表２８】
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【０２７６】
【表２９】
0005422570.tif 000054
【０２７７】
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、以下の方法にしたがって記録した：
方法Ａ：カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  Ｈ８０  ３３ｘ２．１ｍｍ  ４μｍ
溶媒：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（流量１．３ｍＬ／分）
グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
イオン化：ＥＳＩ＋
方法Ｄ：カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０ｘ２．１ｍｍ  ４μｍ
溶媒：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（流量１ｍＬ／分）
グラジエント：４：９６（０分）〜９５：５（２分）〜９５：５（２．４分）〜９６：４（２．４５分）
イオン化：ＥＳＩ＋
方法Ｅ：カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  ３３ｘ２ｍｍ、４μｍ
溶媒：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ  ９５：５（０分）〜５：９５（２．５分）〜９５：５
ＭＳ方法：ＬＣＴシステム、質量１７０−１３００についてのスキャン時間  ０．３３秒
方法Ｆ：カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  ３３ｘ２ｍｍ、４μｍ
溶媒：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ  ９５：５（０分）〜５：９５（３．７分）
ＭＳ方法：ＭＵＸシステム  質量１００−１５００についてのスキャン時間  ０．１５秒
方法Ｌ：カラム：（Ｓ，Ｓ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２５０ｘ４ｍｍ、
溶媒：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ  １：１：１＋０，１％ＮＨ４Ａｃ
方法Ｍ：カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２
グラジエント  ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）（流量１ｍｌ／分）
ＭＳ方法：ＬＣＴシステム  ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋
方法Ｎ：カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３*２
グラジエント  ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ  ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
２：９８（１分）〜９５：５（５分）〜９５：５（６．２５分）（流量１ｍｌ／分）
ＭＳ方法：ＬＣＴシステム  ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋  ＜ＭＵＸ９６＞＞：Ｃ３：Ｃ
方法Ｏ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４
グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％  ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
５：９５（０分）〜５：９５（０．３分）〜９５：５（３．５分）〜９５：５（４分）
ＭＳ方法：ＬＣＴシステム  ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋
方法Ｐ：カラム：ＹＭＣ  Ｊ  Ｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２．１
グラジエント：（ＡｃＮ＋０．０８％ＦＡ）：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
方法Ｑ：カラム：ＹＭＣ  Ｊ’Ｓｈｅｒｅ  ３３ｘ２  ４μＭ
グラジエント：（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
方法Ｒ：カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＲＳ  ３３ｘ２．１
グラジエント：（ＡｃＮ＋０．１％ＦＡ）  ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
方法Ｓ：カラム：Ｃｏｌ  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ４
グラジエント：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ  ：ＡｃＮ＋０．０８％ＦＡ
９７：３（０分）〜４０：６０（３．５分）〜２：９８（４分）〜２：９８（５分）〜９７：３（５．２分）〜９７：３（６．５分）
方法Ｔ：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）  ３．５μｍ  ｎ°ＷＡＴ２００６５０
溶媒：Ａ＝０．００５％ＴＦＡ＋Ｈ2Ｏ  ｐＨ＝３．０５  Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ（流量０．４ｍＬ／分）  グラジエント：１００％Ａ（０分）〜９０％（１０分）及び５．０分  １００％Ｂ
注入体積＝２μＬ  ０．５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液
イオン化：ＡＰＩ−ＥＳ+
【０２７８】
薬理試験：
トロンビン若しくは第Ｘａ因子、又は第ＶＩＩａ因子、プラスミン、若しくはトリプシンのような他の酵素を阻害する式Ｉ又はＩａの化合物の能力は、酵素活性を５０％阻害する式Ｉ又はＩａの化合物の濃度、すなわちＩＣ５０値（これは阻害定数Ｋｉに関連する）を測定することにより評価することができる。精製した酵素を発色アッセイにおいて使用した。基質加水分解の速度で５０％減少を引き起こす阻害剤の濃度を、式Ｉ又はＩａの化合物の濃度の対数に対して加水分解の相対速度（阻害されないコントロールと比較して）をプロットした後に直線回帰により決定した。阻害定数Ｋｉを計算するために、ＩＣ５０値を、式
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
［ここでＫｍはミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）定数である（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８；Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇａｌ、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ、１９７５、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１００−１２５）］を使用して、基質との競合について補正した。
【０２７９】
第Ｘａ因子及びトロンビン阻害の測定：
特許請求した物質を、第Ｘａ因子／トロンビンの阻害について発色アッセイを用いて試験した。酵素２５μＬ（ヒト第Ｘａ凝固因子：Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＨＦＸａ、最終濃度０．００３ＵＩ／ｍｌ；ＣＴＳ  Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇからのヒトトロンビン  最終濃度０．１２５ＵＩ／ｍｌ）に対する、最大最終ＤＭＳＯ濃度（０．１％）を含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５）中１０μＭ〜１０ｐＭでのそれらの活性の関数として化合物を評価した。反応物（ｒｅａｃｔｉｖｅｓ）を混合し、遠心分離し、そして９６ウェルマイクロタイタープレート中３７℃で１０分間インキュベートした。酵素反応を、基質５０μＬ（Ｆ  Ｘａ：Ｓ−２７６５、６２．５μＭ最終の最終濃度のＢｉｏｇｅｎｉｃ  ｒｅｆ  ８２１４１３；トロンビン：Ｓ−２２３８、８３μＭ最終の最終濃度のＢｉｏｇｅｎｉｃ  ｒｅｆ  ８２０３２４）を用いて開始させた。反応の時間経過をマイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｍ２００）で４０５ｎｍにて２０分間モニタリングした。
ＩＣ５０を、化合物の連続希釈からの二つ組（duplicate）の平均から内部ソフトウエアＳｐｅｅｄ  １．１を用いて計算した。
【０２８０】
第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害についての結果を表１に示す。
【表３０】
0005422570.tif 000055
【０２８１】
プロトロンビナーゼアッセイ
特許請求した物質を、活性化血小板由来マイクロパーティクル−プロトロンビナーゼ活性を阻害するそれらの能力について発色アッセイを用いて試験した。活性化血小板由来マイクロパーティクル（ＡＰＭ）を、Ａ２３１８７（１００μＭ−Ｓｉｇｍａ）により５分の間３７℃で活性化された新鮮なヒト多血小板血漿（４０００００血小板／μｌ）から調製し、アリコートを取って−８０℃で保存した。プロトロンビナーゼ複合体形成を、９６ウェルマイクロタイタープレートで、アッセイ緩衝液（ＮａＣｌ  １３０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＢＳＡ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ  脂肪酸非含有０．１％、ｐＨ７．４）で希釈された化合物２０μｌ、ＡＰＭ（４００００血小板／μｌに希釈）５０μｌ、最終濃度５０ｐＭでのヒト第Ｘａ凝固因子（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ｒｅｆ：ＨＦＸａ）１０μｌ、及びＣａＣｌ2  ５ｍＭ  １０μｌを用いて行った。混合物を３７℃で１０分間インキュベートした。トロンビンの生成を、プロトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＨＰ２７５０ＡＬ、最終濃度１００ｎＭ）１０μｌを加えることにより誘導し、３７℃で６分間インキュベートし、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）を用いて停止させ、そしてＥＬＩＳＡによりフラグメント１＋２の用量（ｄｏｓａｇｅ）を測定した（Ｅｎｚｙｇｎｏｓｔ  Ｆ  １＋２；Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  ｒｅｆ  ＯＰＢＤ  ０３５）。測定はマイクロタイタープレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）で行った。ＩＣ５０を内部ソフトウエアＳｐｅｅｄ１．１を用いて化合物の希釈系列からの三つ組（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）の平均から計算した。
表１の化合物の活性は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。
【０２８２】
ヒト血漿中の内因性トロンビン生成の連続モニタリング
ヒト血漿中の内因性トロンビン生成の連続モニタリングを、出典Ｈｅｍｋｅｒら（１９９３）及びＮｉｅｕｗｅｎｈｕｙｓら（２０００）により記載された方法により行った。トロンビン生成実験を、欠血小板血漿のアリコートをアンクロッド（５０Ｕ／ｍｌ）と混合し、３７℃で１０分間クロット形成させ、そしてクロット形成した血漿を０℃に１０分間維持することにより得られた脱線維素血漿で行った。このようにして形成されたフィブリンを、トロンビン生成決定の前に廃棄した。発色性基質［０．２５ｍＭ（１００μｌ）］（これはトロンビンにより十分にゆっくりと変換され、そしてなおトロンビンに対して適度な特異性を示す）、次いで組み換え組織因子１００μｌ及びＣａ2＋緩衝液（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＣａＣｌ2、ｐＨ７．３５、及び０．０５％オボアルブミン）１００μｌを使い捨てプラスチックマイクロキュベットに加えた。この後、化合物を含有する緩衝液１００μｌ（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．３５、及び０．０５％オボアルブミン）を加えた。ゼロ時に脱線維素血漿を加えることにより反応を開始させた。試薬を３７℃に予熱し、そしてキュベットを測定の間その温度でサーモスタット制御した。４０５ｎｍでの光学密度を、分光光度計を使用して１分あたり１０測定の速度で記録した。得られた曲線から、内因性トロンビン潜在能力（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（ＥＴＰ）をＮｉｅｕｗｅｎｈｕｙｓら（２０００）により記載される方法を使用して計算した。表１の化合物の活性は１ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。