(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化１】
0005528434.tif 000021
（ここで、
ＹはＯであり；
Ｈｅｔは、
【化２】
0005528434.tif 000022
であり、ここで、Ｒは水素およびＣ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択され；
Ｚは、
【化３】
0005528434.tif 000023
であり、ここで、ＡはＲ2への結合であり；
Ｒ1は、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ2は、
【化４】
0005528434.tif 000024
であり；
ＲAは水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
ＲBは水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである。）
【請求項２】
Ｒが水素であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＣ１−Ｃ１０アルキルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がクロロであることを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が水素であることを特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がクロロであることを特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が水素であることを特徴とする請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がクロロであることを特徴とする請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が−ＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、
【化５】
0005528434.tif 000025
であることを特徴とする請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、
【化６】
0005528434.tif 000026
であることを特徴とする請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが１であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが２であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが３であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが４であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが水素であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘがハロであることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘがフルオロであることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘがヒドロキシであることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘがトリフルオロメチルであることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
ＸがＣ１−Ｃ１０アルキルであることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であることを特徴とする請求項１から１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＡが水素であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＡがＣ１−Ｃ１０アルキルであることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＡが−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＢが水素であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＢがＣ１−Ｃ１０アルキルであることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＢが−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
下記よりなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化７】
0005528434.tif 000027
【請求項３５】
下記式により示される化合物。
【化８】
0005528434.tif 000028
【請求項３６】
下記式により示される化合物。
【化９】
0005528434.tif 000029
【請求項３７】
請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を含む、被験体におけるニコチン受容体を調節するための組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を含む、依存症、疼痛、肥満、統合失調症、鬱病、不安神経症、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥過活動性障害、およびパーキンソン病よりなる群から選択される１つ以上の症状または疾患を治療するための組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を含む、体重を管理するための組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を含む、被験体における依存症を治療するための組成物。
【請求項４２】
前記依存症が、ニコチン依存症、アルコール依存症、またはコカイン依存症であることを特徴とする請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１〜３６いずれか１項記載の化合物を含む、被験体における複合依存症を治療するための組成物。
【請求項４４】
前記複合依存症が、ニコチンおよびアルコールに対する依存症、またはニコチンおよびコカインに対する依存症であることを特徴とする請求項４３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、参照することによりその全体を本明細書に援用する、２００８年５月２３日出願の米国仮特許出願第６１／１２８，７２１号の優先権の利益を主張する。
【政府援助に関する記載】
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所から与えられた認可番号ＤＡ１２９７６の下、政府支援によってなされた。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明の１つの態様は、ニコチン性アセチルコリン受容体のためのリガンドである複素環化合物に関する。本発明の第２の態様は、哺乳動物のニコチン性アセチルコリン受容体の調節のための本発明の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
内因性のコリン作用性神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）は、２つのタイプのコリン作動性受容体、すなわち、ムスカリン性ＡＣｈ受容体およびニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的作用を発現する。ムスカリン性ＡＣｈ受容体は、記憶および認知するのに重要な脳の部位におけるｎＡＣｈＲを定量的に支配することから、障害に関連した記憶の治療用薬剤の開発を目的とした多くの研究は、ムスカリン性ＡＣｈ受容体リガンドの合成に重点的に取り組んできた。しかしながら、最近になって、ｎＡＣｈＲリガンドの開発についての興味が浮上してきている。
【０００５】
幾つかの疾患は、アルツハイマー型の老年性認知症、アルコール依存症に直接関係がある器質性脳障害の病気に起因する血管性認知症および認識機能障害などのコリン作動系の変性に関連している。実際に、幾つかの中枢神経系障害の原因は、コリン作動性の欠陥、ドーパミン作動性の欠陥、アドレナリン作動性の欠陥またはセロトニン作動性の欠陥でありうる。アルツハイマー病は、コリン作動性ニューロン、すなわち、アセチルコリンを放出するニューロンの深刻な減少によって生じる、高度の記憶および認知機能の損失を特徴とする。アルツハイマー病の進行と共に、ｎＡＣｈＲの数の減少もまた観察される（非特許文献１）。アルツハイマー病の患者のｎＡＣｈＲリガンドを用いた治療は、患者の記憶を改善するのみならず、これらのニューロンを生かしておく働きもすることが予測される。
【０００６】
しかしながら、コリン作動系の変性は、例えば、アルツハイマー病を患う個人に限らず、健康な高齢者および高齢のラットにも見られる。したがって、コリン作動系は、高齢の動物および人間に見られる記憶障害にも関与し、責任の一端を担うことが示唆される。したがって、ニコチン性受容体リガンドは、アルツハイマー病、記憶喪失、記憶機能不全、エイズ痴呆症、老年性認知症または神経変性障害の治療に有用である可能性がある。
【０００７】
パーキンソン病は、ドーパミン作動性ニューロンの変性が関与しているように思われる。その疾患の症状の１つは、ドーパミン作動性ニューロンに関連し、ドーパミンの放出過程を妨げる可能性がある、ｎＡＣｈＲの欠損であることが観察されている。ニコチンの持続投与は、存在する受容体の数を増大させることから、ｎＡＣｈＲリガンドの投与はパーキンソン病の症状を改善しうる。ドーパミン作動系の欠陥に起因する他の病状または障害または疾患として、薬物依存症、鬱病、肥満およびナルコレプシーが挙げられる。
【０００８】
トゥレット・シンドロームは、さまざまな神経症状および行動上の症状を引き起こす精神神経疾患である。病態生理学は未だに不明であるが、ニコチンは、神経伝達物質の機能不全に関与しており、疾患の治療に有益であると思われる（非特許文献２）。
【０００９】
統合失調症は、深刻な精神病である。この疾患の治療には、神経弛緩化合物が用いられている；この化合物の効果はドーパミン作動系における相互作用に基づくと考えられる。ニコチンは、統合失調症の治療に有効であると提案されている（非特許文献３および非特許文献４）。
【００１０】
ニコチンは、幾つかの系における神経伝達物質の放出に有効であることが報告されている。ニコチンの投与の際のニューロンからのアセチルコリンおよびドーパミンの放出（非特許文献５）、およびＨａｌｌらによるノルエピネフリンの放出（非特許文献６）が報告されており、Ｈｅｒｙらによるセロトニンの放出（非特許文献７）およびＴｏｔｈらによるグルタミン酸塩の放出（非特許文献８）もまた報告されている。
【００１１】
セロトニン系、およびセロトニン作動系の機能不全は、不安神経症、鬱病、摂食障害、強迫性障害、パニック障害、化学物質の不正使用、アルコール依存症、疼痛、記憶障害および不安神経症、偽認知症、ガンザー症候群、片頭痛の痛み、過食症、肥満、月経前症候群または黄体期後期症候群、タバコの乱用、外傷後症候群、社会恐怖、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、神経性無食欲症、睡眠障害、自閉症、無言症および抜毛癖などの疾患または状態または障害に関与していると考えられている。
【００１２】
ニコチンは、集中力および作業成果を向上させる。したがって、ｎＡＣｈＲ調節特性を示す化合物は、学習障害、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害および失読症の治療に有用な化合物であるように思われる。
【００１３】
喫煙、特にタバコの喫煙は、重大な健康問題として認識されている。しかしながら、禁煙に伴うニコチンの離脱症状は、この習慣の打破を困難にする。離脱症状には、怒り、不安神経症、集中困難、情動不安、心拍数の減少および食欲増加および体重増加が含まれる。ニコチン自体は離脱症状を緩和することが示されている。
【００１４】
アヘン剤、ベンゾジアゼピン、エタノール、タバコまたはニコチンなど、依存性の物質からの離脱は、一般に、不安神経症およびフラストレーションを特徴とする外傷的体験である。ニコチンは、抑鬱、眠気または鎮静作用などの一般反応を生じることなく、怒り、興奮性、フラストレーションおよび緊張感を低減するのに有効であることがわかっており、ｎＡＣｈＲをターゲットとする化合物は同一の効果を有するように思われる。
【００１５】
軽度から中等度の疼痛は、典型的には、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）で治療可能であるが、中等度から深刻な疼痛には、アヘン剤が選択的に使用される。アヘン剤は、幾つかのよく知られた副作用を有し、化学的依存性および乱用の可能性、ならびに、呼吸器および消化器系における抑制作用が挙げられる。したがって、これらの副作用を示さず、急性、慢性、または再発性の特徴の軽度、中等度、および深刻な疼痛、ならびに、片頭痛の痛み、術後の疼痛、および幻肢疼痛を軽減することができる、鎮痛化合物についての差し迫った必要性が存在する。
【００１６】
有毒カエルの皮膚から単離される化合物であるエピバチジンは、モルヒネのおおよそ２００倍の有効性を有する、非常に強力な鎮痛剤である。その鎮痛効果は、アヘン剤の受容体に対しごくわずかな親和性を示すナロキソンの影響を受けない。エピバチジンはｎＡＣｈＲアゴニストであり、したがって、この受容体調節特性を有する化合物は、強い鎮痛反応をも示す可能性が高い。ニコチンは食欲効果を有することが知られており、ニコチンＡＣｈ受容体におけるリガンドは、肥満および摂食障害の治療における食欲抑制剤として有用でありうることが予測される。
【００１７】
エピバチジンに加えて、鎮痛および降圧作用を有するさまざまな複素環式の２−ピロリジニルオキシ置換した化合物が、Ｓｃｈｅｆｆｌｅｒら（特許文献１）およびＴｏｍｉｏｋａら（非特許文献９）によって開示されている。
【００１８】
ある特定の他の２−ピリジルオキシ置換した化合物に関しては、とりわけ、特許文献２においてＥｎｇｅｌらが、鎮痛作用を有するとして開示している。
【００１９】
３位がヘテロシクロオキシ（heterocycloxy）基で置換されたピロリジンまたはアゼチジン部分を有するさまざまな他の化合物もまた、開示されている（例えば、Ａ．Ｄ．Ｃａｌｅの特許文献３；Ａ．Ｄ．Ｃａｌｅの特許文献４；Ｔａｙｌｏｒらの特許文献５；Ｓｃｈｏｅｈｅらの特許文献６；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉらの特許文献７；Ｘｉａｏらの特許文献８；および、Ｓｕｇｉｍｏｔｏらの特許文献９を参照）。
【００２０】
コリン作動性受容体は、筋肉、臓器および一般的には中枢神経系における機能において、重要な役割を果たす。コリン作動性受容体と、ドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリンなどの他の神経伝達物質の受容体の機能との複雑な相互作用も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第４，６４３，９９５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９４６，８３６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，５９２，８６６号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７０５，８５３号明細書
【特許文献５】米国特許第４，９５６，３５９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，０３７，８４１号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００８／０１３２４８６号明細書
【特許文献８】国際公開第２００８／０１１４８４号パンフレット
【特許文献９】欧州特許出願公開第２９６５６０号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Whitehouse PJ et al. (1986) Nicotinic acetylcholine binding sites in Alzheimer's disease. Brain Research 371(1):146-151
【非特許文献２】Devor et. al. The Lancet, vol. 8670 p. 1046, 1989
【非特許文献３】Merriam et. al. Psychiatr. Annals, Vol. 23, p. 171-178, 1993
【非特許文献４】Adler et. al. Biol. Psychiatry, Vol. 32, p. 607-616, 1992
【非特許文献５】J. Neurochem. vol. 43, 1593-1598, 1984
【非特許文献６】Hall et. al. Biochem. Pharmacol. vol. 21, 1829-1838, 1972
【非特許文献７】Hery et. al. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. vol. 296. p. 91-97, 1977
【非特許文献８】Toth et. al. Neurochem. Res. vol. 17, p. 265-271, 1992
【非特許文献９】Tomioka et al. Chem. Pharm. Bull, 38:2133-5, 1990
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の１つの態様は、ｎＡＣｈＲリガンド（すなわち、ニコチンリガンド）であり、ニコチン自体に関連する副作用なしに、選択的にニコチン薬理作用を示す可能性を有する化合物に関する。加えて、本化合物は、神経伝達物質の分泌の調節因子としての可能性を有し、神経伝達物質の濃度に関連した症状を抑制することが期待される。
【００２４】
１つには、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0005528434.tif 000002
【００２５】
または、それらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルに関し、ここで、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮ（ＲC）であり；
ＲC は、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルであり；
Ｈｅｔは、随意的に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｚは、随意的に置換されたアリーレン、または随意的に置換されたヘテロアリーレンであり；
Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ（ハロアルキル）アミノ、シリルおよびシリルオキシからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ（ハロアルキル）アミノ、シリルおよびシリルオキシからなる群より選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されて差し支えなく；
Ｒ2は、
【化２】
0005528434.tif 000003
【００２６】
であり；
ＲAは水素またはアルキルであり；
ＲBは水素またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、またはアルキルである。
【００２７】
別の実施の形態では、本発明は、哺乳動物に、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを投与することを含む、哺乳動物におけるニコチンＡＣｈ受容体を調節する方法に関する。
【００２８】
別の実施の形態では、本発明は、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを、治療に有効な量で投与することを含む、老化、依存症、疼痛、肥満、統合失調症、てんかん、躁鬱病、不安神経症、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット・シンドローム、筋萎縮性側索硬化症、炎症、ストーク(stoke)および脊髄の損傷、炎症、炎症性皮膚疾患、クローン病、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、下痢、内分泌疾患、甲状腺機能高進症、褐色細胞腫、高血圧症、および咳に関連した、１つ以上の症状または疾患を治療する方法に関する。
【００２９】
別の実施の形態では、本発明は、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを、治療に有効な量で投与することを含む、体重管理の方法に関する。
【００３０】
別の実施の形態では、本発明は、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを、治療に有効な量で投与することを含む、ニコチンおよびアルコール、またはニコチンおよびコカインなどの、複合依存症を治療する方法に関する。
【００３１】
本明細書でより詳細に説明したように、本発明は、本発明の組成物の形態および用量を容易に決定または調整するのに必要な、ヒトおよび哺乳動物を含めた温血動物における試験の設計および遂行を容易に可能にするであろう。
【００３２】
本発明のこれらの実施の形態、他の実施の形態、およびそれらの特徴および特性は、後述する説明、図面および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】［ａ］サゼチジン（Sazetidine）Ａの合成経路；［ｂ］トリアゼチジンＯ（サゼチジンＡのトリアゾール類似体）の合成経路；および［ｃ］ニコチン受容体におけるサゼチジンＡおよびトリアゼチジンＯの効果；ＩＣ50値は脱感作試験の結果を示す。
【図２】ｃｌｏｇ ＰおよびＰＳＡの予測値。
【図３】選択した本発明の化合物の開発を導いた経過。
【図４】選択性におけるアルキル鎖置換基の効果。
【図５】Ｎ置換アゼチジル部分を有する本発明の化合物の調製のための１つの経路。
【図６】ヒドロキシルを、メトキシ、フルオロおよびトリフルオロメチル置換した本発明の化合物に変換するための経路。
【図７】Ｐｄ媒介性の根岸カップリングを用いた、本発明のトリアゾール化合物の調製。
【図８】図７に示した根岸反応に使用することができる、代表する一連の有機亜鉛試薬。
【図９】非ラセミアルキンを使用した、化合物を含む非ラセミトリアゾールの調製経路；および、トリアゾール合成に使用することができる非ラセミアルキンの調製の２つの経路。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
米国における薬物乱用の影響は壊滅的である。不正薬物およびアルコールの乱用の結果、２０００年には１０２，０００人を超える死者が出た。タバコ製品単独での乱用は、同年において、４３５，０００人の死亡原因となった。アルコール、ニコチン、および不正薬物の乱用の医療的、経済的、犯罪上、および社会的な複合的影響は、米国において１年当たり５０００億ドルを上回る額を費やしていると推定される。薬物依存症は、一般的には、主に社会問題として捉えられており、健康問題とは見なされていない。この結果、薬物依存を治療するために医師が利用可能な医療的取り組みに格差が生じている。薬物依存症は、現在、慢性脳疾患であることが知られている。薬物依存症のための信頼できる治療法はなく、再発率は６０％にも上る可能性があり、これは他の慢性疾患と関連がある。したがって、薬物乱用の治療のための新しい小分子薬剤（ニコチン脱感作剤など）を開発することにより、治療法の選択肢の不足に直接対処することが、緊急に必要とされている。
【００３５】
依存症
乱用薬物は、異なる作用機序を有するが、身体的依存に向けて共通の経路を有する。中脳辺縁系ドーパミン経路は、依存性薬物の報酬効果を生じる中枢経路として、広く認められている。この経路は、中脳の腹側被蓋領域（ＶＴＡ）におけるドーパミン作動性ニューロンおよび、辺縁前脳（limbic forebrain）、特に側坐核（ＮＡｃ）におけるそれらの標的を含む。すべての乱用薬物は、それらの作用機序にかかわらず、ＶＴＡ−ＮＡｃ経路に集中する。依存性薬物への急性曝露の結果、報酬信号伝達事象であるドーパミンレベルが上昇し、これが度重なる薬物摂取を促進する。その後、依存症は、薬物が除去されると陰性の情動性症状を生じる薬物によって促進され、感作期間、および薬物関連の環境信号への連合学習が進行する。
【００３６】
ｎＡＣｈＲは、ニコチンのみならず、複数の依存症の治療にとって、重要な標的でありうる。中枢のｎＡＣｈＲの活性化は、アルコールおよびコカインを含めた他の乱用薬物の強化効果を媒介することも示されている。ニコチン、アンフェタミン、またはコカインによって誘起される行動感作は、側坐核切片における［３Ｈ］ドーパミンの電気的に励起された放出の増加と関連があることが示され、これら３つの異なる薬物に関連する経路を示唆している。
【００３７】
ｎＡＣｈＲおよびニコチンリガンド
ｎＡＣｈＲα４β２亜型は、ニコチンの中毒作用に関係している。一般に、ｎＡＣｈＲは、約２９０ｋＤａの内在性膜タンパクであり、受容体結合イオン・チャネルのＣｙｓループスーパーファミリーの一員である。これらの受容体は、陽イオン、特にＮａ+、Ｋ+、およびＣａ++に透過性のリガンド依存性イオン・チャネルである。ニューロンの ｎＡＣｈＲは、５つのサブユニットで構成される５量体の膜タンパクである。今日までに、脊椎動物では９つのαサブユニット（α２〜α１０）と３つのβサブユニット（β２〜β４）が確認されている。これらαおよびβのサブユニットの異なる組合せは、ｎＡＣｈＲ亜型を定義する。亜型の可能性の理論的な数は非常に広範であるが、２つの異種亜型（heteromeric subtype）であるα４β２およびα３β４、および１つの同種亜型であるα７を含めた、非常に少数の天然のｎＡＣｈＲ亜型が、ニューロンのｎＡＣｈＲの大部分を占める。哺乳動物の脳のほとんどの部分では、対象とする亜型α４β２はｎＡＣｈＲの優位的分布を示した。
【００３８】
ｎＡＣｈＲは、チャネルゲートの状態を変化させてｎＡＣｈＲを機能させることによって、結合部位におけるＡＣｈの作用に応答するアロステリック・タンパク質である。受容体は、少なくとも３つの別々の立体配座状態：静止状態（closed）、開口状態（opened）および脱感作状態（closed）を有する。ＡＣｈなどの特定のニコチンリガンドは、３つの状態のそれぞれに、ある特定の親和性を有する。結合リガンドが存在しない場合は、ｎＡＣｈＲは、３つの立体配座状態の間を変動するが、ほとんどの時間、静止状態で存在する。受容体のある特定の状態へのリガンドの結合は、受容体がその状態で存在する確率を増大させる。例えば、アゴニストは、開口状態にある受容体に対して適度に高い親和性で結合し、したがって、開口（活性）立体配座状態で存在する確率を増大させる。受容体の母集団では、アゴニストの全般的な初期効果は、受容体のある特定の部分母集団を静止状態から開口状態へシフトさせることである。開口状態では、陽イオンはチャネルを通って流れる。しかしながら、アゴニストは、脱感作状態の受容体にさらに高い親和性を有する；したがって、アゴニストの最終的な効果は、受容体の母集団を休止および開口状態から脱感作状態へと「駆動」することであり、ここで、受容体は静止状態のままである。状態間の遷移の運動速度は、さまざまなｎＡＣｈＲ亜型によって大きく異なり、ニューロンのｎＡＣｈＲの大きな機能的多様性の一因となっている。
【００３９】
ＡＣｈおよびニコチンに加えて、多くの他の天然産物および合成化合物がｎＡＣｈＲに作用する（Cassels BK, Bermudez I, Dajas F, Abin-Carriquiry JA and Wonnacott S (2005) From ligand design to therapeutic efficacy: the challenge for nicotinic receptor research. Drug Discov Today 10(23-24):1657-1665；Daly JW (2005) Nicotinic agonists, antagonists, and modulators from natural sources. Cell Mol Neurobiol 25(3-4):513-552；Jensen AA, Frolund B, Liljefors T and Krogsgaard-Larsen P (2005) Neuronal nicotinic acetylcholine receptors: structural revelations, target identifications, and therapeutic inspirations. Journal of medicinal chemistry 48(15):4705-4745；Paterson D and Nordberg A (2000) Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Progress in neurobiology 61(1):75-111）。ニコチンリガンドは、それらの作用に従って古典的に定義された、次の４つの主要な種類に分けられる。
【００４０】
（１）アゴニスト
ＡＣｈまたはニコチンなどのニコチンアゴニストはｎＡＣｈＲを活性化し、それらのチャネルの開放を誘発し、陽イオンを膜通過させる；しかしながら、アゴニストの長期にわたる存在が受容体を脱感作する。上述の三状態モデルによって、その作用を説明することができる。アゴニストは、ｎＡＣｈＲの静止状態では結合親和性は低く、開口状態では親和性は高く、脱感作状態において最も結合親和性が高い。アゴニストの結合後、静止状態から開口状態への遷移は速いが、開口状態から脱感作状態への遷移は遅い。したがって、アゴニストは、初めは受容体を活性化して、それらのチャネルを開放することができるが、長期間存在する場合には、アゴニストは受容体を脱感作してチャネルを閉じる。
【００４１】
（２）競合的アンタゴニスト
ジヒドロ−β−エリスロイジン（ＤＨβＥ）などの競合的アンタゴニストは、ｎＡＣｈＲを活性化はしないが、ＡＣｈ結合部位を占領することによって、アゴニストによる受容体の活性化を妨げる。可能性のあるメカニズムは、競合的アンタゴニストは、受容体の静止状態において、開口状態よりも高い結合親和性を有し；したがって、競合的アンタゴニストは開口状態の確率を増大させはしないが、アゴニストがＡＣｈ部位に結合するのを防ぐことができる、というものである。
【００４２】
（３）非競合的アンタゴニスト
メカミラミンなどの非競合的アンタゴニストは、ｎＡＣｈＲを活性化はしないが、ＡＣｈ部位とは異なる部位に結合することによって、アゴニストによるｎＡＣｈＲの活性化を妨げる。例えば、メカミラミンの結合部位は受容体の孔隙の中枢に存在することから、イオンの経路を遮断し、アゴニストの機能活性を抑止する。
【００４３】
（４）アロステリック調節因子
プロゲステロン（Buisson and Bertrand, 1998）などのアロステリック調節因子は、アセチルコリン結合部位（オルソステリック部位）には結合しないが、アロステリック部位への結合を通じてｎＡＣｈＲ信号伝達を調節する。ｎＡＣｈＲの正および負のアロステリック調節因子が存在し、それらの一部はｎＡＣｈＲ亜型の中でも選択性を示す。
【００４４】
α４β２亜型は、ほとんどの脳における有病率のみならず、ラットおよびマウス（Flores CM, Rogers SW, Pabreza LA, Wolfe BB and Kellar KJ (1992) A subtype of nicotinic cholinergic receptor in rat brain is composed of alpha 4 and beta 2 subunits and is up-regulated by chronic nicotine treatment. Molecular pharmacology 41(1):31-37；Marks MJ, Burch JB and Collins AC (1983) Effects of chronic nicotine infusion on tolerance development and nicotinic receptors. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 226(3):817-825；Schwartz RD and Kellar KJ (1983) Nicotinic cholinergic receptor binding sites in the brain: regulation in vivo. Science (New York, NY 220(4593):214-216）、およびヒト喫煙者の脳（Benwell ME, Balfour DJ and Anderson JM (1988) Evidence that tobacco smoking increases the density of (-)-[3H]nicotine binding sites in human brain. Journal of neurochemistry 50(4):1243-1247；Breese CR, Marks MJ, Logel J, Adams CE, Sullivan B, Collins AC and Leonard S (1997) Effect of smoking history on [3H]nicotine binding in human postmortem brain. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 282(1):7-13；Perry DC, Davila-Garcia MI, Stockmeier CA and Kellar KJ (1999) Increased nicotinic receptors in brains from smokers: membrane binding and autoradiography studies. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 289(3):1545-1552）におけるニコチンの慢性投与によっても増大することから、主要なｎＡＣｈＲ亜型の中でも、α４β２亜型は際立った存在である。さらには、ヒト喫煙者における脳のα４β２ ｎＡＣｈＲを撮像する最近のインビボ研究は、これらの受容体が、１本のタバコの喫煙の間に摂取するニコチンによってほぼ飽和されることを示唆している（Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Olmstead RE, Farahi J, Scheibal D, Jou J, Allen V, Tiongson E, Chefer SI, Koren AO and Mukhin AG (2006) Cigarette smoking saturates brain alpha 4 beta 2 nicotinic acetylcholine receptors. Arch Gen Psychiatry 63(8):907-915）。したがって、喫煙常習者が意識し、典型的な割合で喫煙する間、喫煙者の脳におけるα４β２ ｎＡＣｈＲのほとんどは脱感作状態にあると思われる。実際、ニコチン濃度の降下および脱感作受容体の数の増加によって機能が回復し始めることから、比較的小さい割合のこれらの受容体を介した内因性のアセチルコリンの信号伝達の回復は、次のタバコを喫煙することへの重大な神経生理学的指示を個人にもたらし、したがって、受容体を再び脱感作することによって、そのような指示を静めることができる可能性がある。この状況下では、常習者は、ニコチンからの直接的な正の報酬を実現するためではなく、α４β２ ｎＡＣｈＲの数の増加が機能状態に戻った時に生じる悪影響を妨げるために喫煙する（Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP and Kellar KJ (2006) Sazetidine-A, a novel ligand that desensitizes alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors without activating them. Molecular Pharmacology 70(4):1454-1460）。
【００４５】
サゼチジンＡ、選択的α４β２−脱感作剤
サゼチジンＡ（Ｓａｚ−Ａ）は、新規の高選択的α４β２ ｎＡＣｈＲリガンドである。放射活性リガンド結合アッセイでは、Ｓａｚ−Ａは、α４β２ ｎＡＣｈＲに対し非常に高い親和性を有していたが、さらに重要なことには、Ｓａｚ−Ａは、α３β４およびα７ ｎＡＣｈＲの親和性と比較して、それぞれ１０，０００倍および３，５００倍を上回る選択性を示した。放射活性リガンド結合試験におけるα４β２ ｎＡＣｈＲの高い親和性にもかかわらず、Ｓａｚ−Ａを単独で加えた場合には、機能的測定は低いアゴニスト活性しか示さなかった。さらには、ニコチンなどのアゴニストとともに同時に加えた場合には、これらのα４β２受容体における典型的なアンタゴニスト活性も示さなかった。しかしながら、これらの細胞と一緒に１０分間プレインキュベーションした場合には、Ｓａｚ−Ａは、α４β２ ｎＡＣｈＲを、強く（ＥＣ50＝２６ｎＭ）かつ十分に脱感作した（Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP and Kellar KJ (2006) Sazetidine-A, a novel ligand that desensitizes alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors without activating them. Molecular Pharmacology 70(4):1454-1460）。結合試験におけるα４β２受容体についての高選択性と一致して、１０μＭまでの濃度におけるＳａｚ−Ａは、プレインキュベーションの後でさえも、α３β４ ｎＡＣｈＲの機能には影響を与えなかった（Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP and Kellar KJ (2006) Sazetidine-A, a novel ligand that desensitizes alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors without activating them. Molecular Pharmacology 70(4):1454-1460）。
【００４６】
Ｓａｚ−Ａは、創薬にとって優れた鉛分子であり、幾つかの動物モデルにおいて、疼痛の遮断や禁煙および他の症状の治療の補助に利用できる可能性を示唆する重要な特性を示す（Cucchiaro G, Xiao Y, Gonzalez-Sulser A and Kellar KJ (2008) Analgesic effects of Sazetidine-A, a new nicotinic cholinergic drug. Anesthesiology 109(3):512-519；Levin ED, Hampton D, Xiao Y and Kellar KJ (2007) Sazetidine-A, a nicotinic desensitizing agent, decrease nicotine self-administration in rats. Biochemical pharmacology 74(8):SMA-43；Xiao Y, Woolverton WL, Sahibzada N, Yasuda RP and Kellar KJ (2007) Pharmacological properties of sazetidine-A, a desensitizer of α4β2  nicotinic acetylcholine receptors, in Society for Neuroscience 37th Annual Meeting, Abstracts (#574.6), San Diego）。
【００４７】
選択した本発明の化合物
１つには、本発明は、式Ｉの化合物：
【化３】
0005528434.tif 000004
【００４８】
または、それらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルに関し、ここで
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮ（ＲC）であり；
ＲCは、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルであり；
Ｈｅｔは、随意的に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｚは、随意的に置換されたアリーレン、または随意的に置換されたヘテロアリーレンであり；
Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ（ハロアルキル）アミノ、シリルおよびシリルオキシ、ここで、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ（ハロアルキル）アミノ、シリルおよびシリルオキシからなる群より選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されて差し支えなく；
Ｒ2は
【化４】
0005528434.tif 000005
【００４９】
であり；
ＲAは水素またはアルキルであり；
ＲBは水素またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、またはアルキルである。
【００５０】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＹはＯである。
【００５１】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＹはＳである。
【００５２】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＹはＮ（ＲC）である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＹはＮ（ＲC）であり；ＲCは水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＹはＮ（ＲC）であり；ＲCはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＹはＮ（ＲC）であり；ＲCは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2である。
【００５３】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｈｅｔは、随意的に置換されたアゼチジニル（azetidenyl）または随意的に置換されたピロリジニルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｈｅｔは
【化５】
0005528434.tif 000006
【００５４】
である。
【００５５】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｈｅｔは
【化６】
0005528434.tif 000007
【００５６】
である。
【００５７】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒは水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒはアラルキルオキシカルボニルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒはベンジルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００５８】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｚは、
【化７】
0005528434.tif 000008
【００５９】
であり；
ＡはＲ2への結合であり；Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲD）であり；ＲDは、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルである。
【００６０】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｚは、
【化８】
0005528434.tif 000009
【００６１】
であり；
ＡはＲ2への結合である。
【００６２】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｚは、
【化９】
0005528434.tif 000010
【００６３】
であり；
ＡはＲ2への結合であり；Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮ（ＲD）であり；ＲDは、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＷはＯである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＷはＳである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＷはＮ（ＲD）である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲDは水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲDはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲDは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2である。
【００６４】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｚは、
【化１０】
0005528434.tif 000011
【００６５】
であり；
ＡはＲ2への結合である。
【００６６】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｚは、
【化１１】
0005528434.tif 000012
【００６７】
であり；
ＡはＲ2への結合である。
【００６８】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ1は、水素、ハロ、またはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ1は水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ1はクロロである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ1は−ＣＨ3である。
【００６９】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ3 が、水素、ハロ、またはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ3 が、水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ3 が、クロロである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００７０】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ4は、水素、ハロ、またはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ4は水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ4はクロロである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ4は−ＣＨ3である。
【００７１】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ2は
【化１２】
0005528434.tif 000013
【００７２】
である。
【００７３】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ2は
【化１３】
0005528434.tif 000014
【００７４】
である。
【００７５】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ2は
【化１４】
0005528434.tif 000015
【００７６】
である。
【００７７】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ2は
【化１５】
0005528434.tif 000016
【００７８】
である。
【００７９】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｒ2は
【化１６】
0005528434.tif 000017
【００８０】
である。
【００８１】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ｎは０である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ｎは１である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ｎは２である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ｎは３である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ｎは４である。
【００８２】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｘは水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｘはハロである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｘはフルオロである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｘはヒドロキシである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｘはトリフルオロメチルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｘはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、Ｘは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2である。
【００８３】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲAは水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲAはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲAは−ＣＨ2または−ＣＨ2ＣＨ3である。
【００８４】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲBは水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲBはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、ＲBは−ＣＨ2または−ＣＨ2ＣＨ3である。
【００８５】
特定の実施の形態では、本発明は、
【化１７−１】
0005528434.tif 000018
【化１７−２】
0005528434.tif 000019
【００８６】
からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００８７】
別の実施の形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【００８８】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルが不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）型およびトランス（Ｅ）型の両方の異性体が本発明の範囲内にある。化合物が
【化１８】
0005528434.tif 000020
【００８９】
のようなケト−エノール互変異性体などの互変異性体で存在しうる場合には、平衡状態で存在するか、またはＲ'で適切に置換されることによって１つの形態に固定されるかにかかわらず、互変異性体のそれぞれが本発明の範囲内に含まれることが意図されている。任意の１つの存在における任意の置換基の意味は、任意の他の存在におけるその意味、または任意の他の置換基の意味とは独立している。
【００９０】
本発明のニコチンＡＣｈＲリガンド化合物には、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルのプロドラッグが含まれる。プロドラッグは、インビボにおいて活性な親薬物を放出する、任意の共有結合した担体であると考えられる。
【００９１】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒とともに、非溶媒和および溶媒和の形態で存在しうる。一般に、溶媒和の形態は、本発明の目的では、非溶媒和の形態と同等であると考えられる。
【００９２】
別の実施の形態では、本発明は、ニコチン脱感作剤である、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルに関する。
【００９３】
さらなる実施の形態では、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、哺乳動物のニコチンＡＣｈ受容体に基づいたアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ50を有する。さらなる実施の形態では、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、哺乳動物のニコチンＡＣｈ受容体に基づいたアッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する。さらなる実施の形態では、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、哺乳動物のニコチンＡＣｈ受容体に基づいたアッセイにおいて１０ｎＭ未満のＩＣ50を有する。さらなる実施の形態では、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、哺乳動物のニコチンＡＣｈ受容体に基づいたアッセイにおいて１ｎＭ未満のＩＣ50を有する。
【００９４】
別の実施の形態では、本発明は、１μＭ未満のＩＣ50を有する、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルに関する。さらなる実施の形態では、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、哺乳動物のニコチンＡＣｈ受容体に基づいたアッセイにおいて１００ｎＭ未満のＥＣ50を有する。さらなる実施の形態では、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、哺乳動物のニコチンＡＣｈ受容体に基づいたアッセイにおいて１０ｎＭ未満のＥＣ50を有する。
【００９５】
１つの実施の形態では、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、化合物であって、（１）ｎＡＣｈＲ亜型への結合親和性（ＫdまたはＫj）が約１，０００ｎＭ未満であり；（２）ｎＡＣｈＲ亜型についてのアゴニスト活性（Ｅmax）がｎＡＣｈＲ亜型についての典型的なニコチンアゴニストのＥmaxの約１０％未満であり；（３）化合物を典型的なアゴニストと同時にｎＡＣｈＲ亜型に使用する場合に、典型的なニコチンアゴニスト（ＩＣ50(A)）によるｎＡＣｈＲ亜型の受容体活性化に対する阻害が約１，０００ｎＭを超える、化合物である。
【００９６】
１つの実施の形態では、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、化合物であって、（１）ｎＡＣｈＲ亜型についてのアゴニスト活性（Ｅmax）がｎＡＣｈＲ亜型についての典型的なニコチンアゴニストのＥmaxの約１０％未満であり；（２）脱感作（ＩＣ50(D)）を介した典型的なニコチンアゴニストによるｎＡＣｈＲ亜型の受容体活性化に対する阻害が約１０，０００ｎＭ未満であり；（３）化合物を典型的なアゴニストと同時にｎＡＣｈＲ亜型に使用する場合に、典型的なニコチンアゴニスト（ＩＣ50(A)）によるｎＡＣｈＲ亜型の受容体活性化に対する阻害が約１，０００ｎＭを超え；（４）ＩＣ50(D)がＩＣ50(A)未満である、化合物であって、ここで、前記脱感作が、典型的なニコチンアゴニストをｎＡＣｈＲ亜型に使用する前に、前記化合物を一定期間、ｎＡＣｈＲ亜型と接触させることを含む。
【００９７】
別の実施の形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルに関し、ここで、前記化合物は単一の立体異性体である。
【００９８】
選択的使用方法
別の実施の形態では、本発明は、必要とする被験体においてニコチン受容体を調節する方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを有効量で被験体に投与することを含む。
【００９９】
別の実施の形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを有効量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるニコチンＡＣｈ受容体を調節する方法に関し、ここで、前記化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、経口投与される。
【０１００】
別の実施の形態では、本発明は、老化、依存症、疼痛、肥満、統合失調症、てんかん、躁鬱病、不安神経症、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット・シンドローム、筋萎縮性側索硬化症、炎症、ストーク(stoke)および脊髄の損傷；炎症、炎症性皮膚疾患、クローン病、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、下痢、内分泌疾患、甲状腺機能高進症、褐色細胞腫、高血圧症、および咳に関連する、１つ以上の症状または疾患を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを、治療に有効な量で、それらを必要とする被験体に投与することを含む。
【０１０１】
別の実施の形態では、本発明は、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを、治療に有効な量で、それらを必要とする被験体に投与し、それによって前記被験体の体重を調節することを含む、体重を管理する方法に関する。
【０１０２】
別の実施の形態では、本発明は、ニコチン、アルコール、またはコカインの依存症などの依存症を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを、治療に有効な量で、それらを必要とする被験体に投与することを含む。
【０１０３】
別の実施の形態では、本発明は、ニコチンおよびアルコール、またはニコチンおよびコカインなどの、複合依存症を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉのニコチン脱感作剤、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルを、治療に有効な量で、それらを必要とする被験体に投与することを含む。
【０１０４】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の方法のいずれか１つに関し、ここで、前記化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルは、静脈注射で、舌下で、眼に、経皮的に、直腸的に、経膣的に、局所に、筋肉注射で、皮下に、頬側に、または経鼻的に投与される。
【０１０５】
特定の実施の形態では、本発明は、前述の方法のいずれか１つに関し、ここで、前記被験体はヒトである。
【０１０６】
化合物の合成
本発明の化合物は、類似化合物の調製に有用な任意の従来の方法によって、および下記実施例に記載されるように、調製して差し支えない。本特許出願に記載の方法のための出発材料は周知であるか、または市販の材料から既知の方法によって調製することができる。加えて、本発明の化合物は、従来の方法を使用して、本発明の別の化合物へと転換することができる。本明細書に記載の反応生成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィなどの従来の手段によって単離される。
【０１０７】
本発明の化合物は幾つかの不斉中心を含み、これらの化合物が異性体（すなわちエナンチオマー）の形態で存在することは、当業者に理解されよう。本発明は、これらの異性体およびラセミ混合物を含めたそれらの任意の混合物のすべてを含む。
【０１０８】
ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー塩を光学活性な酸を用いて分離し、塩基処理することによって、光学活性なアミン化合物を遊離する方法など、既知の方法によってエナンチオマー（光学対掌体）に分割することができる。ラセミ化合物をエナンチオマー（光学対掌体）に分割する別の方法は、光学活性マトリクスにおけるクロマトグラフィに基づいている。よって、本発明のラセミ化合物は、例えば、ＤまたはＬ型の（酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸）の塩の分別結晶化などによって、エナンチオマー（光学対掌体）に分割することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物を光学活性な活性カルボン酸、例えば（＋）または（−）のフェニルアラニン、（＋）または（−）のフェニルグリシン、（＋）または（−）のカンファン酸から誘導されるものなどと反応させることによる、ジアステレオマーのアミドの形成によって、または、本発明の化合物を光学活性クロロギ酸エステルなどと反応させることによる、ジアステレオマーのカルバメートの形成によって分割してもよい。
【０１０９】
当業者に周知の光学異性体のさらなる分割方法も使用して差し支えなく、そのような方法は当業者にとって明らかであろう。これらの方法としては、J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolufions", John Wiley and Sons, New York (1981)に記載されるものが挙げられる。
【０１１０】
光学活性な化合物は、光学活性な出発材料から調製することもできる。
【０１１１】
製造可能性
潜在的な薬剤候補の製造可能性は、薬剤開発における重要な考慮すべき事項である。薬剤開発において取り組むべき重要なパラメータとして、吸収性、浸透性、および安定性が挙げられる。化学構造の改質によって調整可能な、対応する物理化学的特性は、それぞれ、ｌｏｇ Ｐ、極性表面積（ＰＳＡ）、および結晶化度である。Ｌｏｇ Ｐは、ｎ−オクタノールと水の薬物分配係数の対数、ｌｏｇ（［オクタノール］／［水］）から導かれる値である。Ｌｏｇ Ｐは、吸収性と関連している化合物の親水性の確立された測定法である。例えば、低い親水性、したがって高いｌｏｇ Ｐ値は、薬物の吸収不良を生じる。原則として、化合物は、それらのｌｏｇ Ｐ値が２〜５の場合、吸収される合理的な確率を有する。ＰＳＡは、付加した水素原子を含めた、極性原子（通常は酸素および窒素）全体の表面和として定義される。ＰＳＡは、分子が細胞膜を浸透する能力と関連がある。１４０Å2を超えるＰＳＡ値は、通常、その分子が細胞膜を通過しないであろうことを示す。薬物依存症を治療する薬物の開発に必要不可欠である、血液脳関門を通過させるためには、ＰＳＡは６０Å2未満であるべきであると一般的に認められている。
【０１１２】
結晶化度は、製剤などの多くの複雑な問題に取り組む薬剤候補の重要な特性である。製造にとって理想的な薬剤候補は、１５０℃を超える融点を有するべきである。１００℃未満の融点を有する薬剤候補は、典型的には、錠剤化の問題に直面する。また、液体状態にある、または６０℃未満の融点を有する化合物は、しばしば、所望のものよりも低い安定性を示し、冷凍を必要とする。潜在的な薬剤候補の融点は、考慮される最初の物理化学的特性の１つであることが好ましい。
【０１１３】
用量
本発明の組成物の用量は、患者の症状、年齢および体重、治療すべき疾患の性質および重症度、投与経路、および本目的の組成物の形態に応じて変化するであろう。対象とする製剤はいずれも、単回用量または分割用量で投与して差し支えない。本発明の組成物のための有効な用量は、当業者に既知の技術によって、または本明細書の教示から、容易に決定されよう。用量は、完全に除去されない場合にも少なくともある程度の軽減を提供するような方法で、被験体の疾患を緩和するように選択されて差し支えない。当業者は、本明細書に提供されるように、および、当技術分野で周知の他の方法を使用することによって、この量を特定して構わない。
【０１１４】
特定の実施の形態では、目的とする化合物の用量は、一般的に、約０．０１ｎｇ〜約１０ｇ／ｋｇ体重の範囲、具体的には約１ｎｇ〜約０．１ｇ／ｋｇの範囲、さらに具体的には約１００ｎｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
【０１１５】
本発明の任意の特定の組成物について、有効な用量または量、および製剤の投与時期の影響の可能性を確認する必要があろう。これは、１つ以上の動物群（好ましくは１群あたり少なくとも５匹の動物）を使用して、または適切な場合にはヒトの臨床試験において、本明細書に記載される通りに日常的な実験を行うことによって達成されうる。任意の目的の組成物および治療方法の有効性は、組成物を投与し、１つ以上の適用可能な指数を測定することによって投与効果を評価し、これらの指数の治療後の値を治療前の同じ指数の値と比較することによって評価されうる。
【０１１６】
所定の患者において最も効果的な治療を生じさせるであろう任意の特定の目的の組成物の正確な投与時間および量は、目的の組成物の活性、薬物動態学、およびバイオアベイラビリティ、患者の生理的状態（年齢、性別、疾患のタイプおよび段階、全身的な身体状態、所定の用量および薬剤のタイプに対する反応性を含む）、投与経路などに応じて決まるであろう。本明細書に提示する指針は、例えば、被験体をモニターし、用量および／または時期を調整することからなる日常的な実験しか必要としないであろう、投与の最適な時間および／または量の決定など、治療の最適化に使用して構わない。
【０１１７】
被験体の治療と同時に、治療期間中、１つ以上の関連する指数を、所定の各時刻において測定することにより、患者の健康状態をモニターして差し支えない。組成物、量、投与回数および製剤を含めた治療は、このようなモニタリングによって最適化されうる。患者は、同一のパラメータを測定することによって改善の程度を決定するために、定期的に再評価されうる。投与する目的の組成物の量の調整および、場合によっては投与時間の調整までが、これらの再評価に基づいて行われうる。
【０１１８】
治療は、化合物の最適用量未満の少なめの用量で開始されうる。その後、用量は、最適な治療効果が達成されるまで少しずつ増量して差し支えない。
【０１１９】
異なる薬剤の効果の開始および持続期間は補足的でありうることから、本目的の組成物の使用は、組成物に含まれる任意の個別の薬剤の必要とされる用量を低減しうる。
【０１２０】
目的の組成物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ50およびＥＤ50の決定などのため、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定して差し支えない。
【０１２１】
細胞培養試験および動物実験から得られるデータは、ヒトに使用するために、さまざまな用量で製剤化するのに使用して差し支えない。任意の目的の組成物の用量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ50を含む、さまざまな循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、用いる投与形態および使用する投与経路に応じて、この範囲内で変化しうる。本発明の組成物では、治療効果のある用量は、最初に細胞培養試験から推定して構わない。
【０１２２】
医薬組成物
本発明にしたがって、本発明の化合物は、神経変性疾患または嗜癖障害の治療に特に有用な医薬組成物として調製されうる。これらの組成物は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステル、および薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。
【０１２３】
本発明の組成物は、当技術分野で周知のように、それらの目的の用途に応じて、さまざまな手段によって投与されうる。例えば、本発明の組成物が経口投与される場合、錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップとして製剤されうる。あるいは、本発明の製剤は、注射（静脈内、筋肉内または皮下）、点滴製剤または坐剤として非経口で投与されてもよい。眼の粘膜投与による用途では、本発明の組成物は、点眼薬または眼軟膏剤として製剤されうる。これらの製剤は、従来の手段で調製して差し支えなく、必要に応じて、組成物を、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、矯味薬、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤またはコーティング剤などの慣習的な添加物と混合して構わない。
【０１２４】
本目的の発明の製剤では、湿潤剤、乳化剤およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存料および酸化防止剤が、製剤中に存在していてもよい。
【０１２５】
目的の組成物は、経口、経鼻、局所（頬および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル、および／または非経口投与に適しうる。製剤は、便利に単位投与形態で存在して差し支えなく、薬学の分野で周知の方法で調製されうる。担体材料と組み合わせて単回投与とする組成物の量は、治療される被験体、および投与する特定の方法に応じて変化する。
【０１２６】
これらの製剤を調製する方法は、本発明の組成物を、担体および随意的に１つ以上の副成分と会合するに至らせる工程を有してなる。一般に、製剤は、薬剤を液体担体、または微粉化した固形担体、またはその両方と、均一かつ密接に会合させるに至らせ、その後、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０１２７】
経口投与に適した剤形は、カプセル、カシェ剤（cachet）、丸薬、錠剤、薬用キャンディ（香味付けされた基材、通常は、ショ糖およびアカシアまたはトラガカンスを用いる）、粉剤、顆粒、もしくは溶液として、あるいは水溶液または水溶液以外の液体中の懸濁液として、もしくはＯ／Ｗ型またはＷ／Ｏ型の液体エマルションとして、もしくはエリキシル剤またはシロップ剤として、もしくはトローチ剤（ゼラチンおよびグリセリン、または、ショ糖およびアカシアなどの不活性な基材を用いる）などの形態であり、それぞれ、活性成分として、本目的のそれらの組成物を所定の量で含む。本発明の組成物はまた、ボーラス、甜剤または塗布剤として投与してもよい。
【０１２８】
経口投与のための固形投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒など）では、本目的の組成物を、１種類以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または：（１）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニル・ピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロール・モノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレン・グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑剤；および（１０）着色剤、のいずれかと混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、組成物は緩衝剤も含みうる。同じような種類の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレン・グリコールなどの賦形剤を使用して、ゼラチンの軟カプセルおよび硬カプセルにおける充填剤としても使用して差し支えない。
【０１２９】
錠剤は、随意的に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成型することによって作られうる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製されうる。成形錠剤は、不活性な液体の希釈剤で湿らせた本目的の組成物を適切な機械で成形することによって製造して差し支えない。錠剤、および糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの他の固形投与形態は、随意的にスコアリングされるか、または製薬の技術分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび外殻を用いて調製されてもよい。
【０１３０】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。本目的の組成物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、すなわち、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレン・グリコール、１，３−ブチレン・グリコール、油（特に、綿実、ピーナッツ、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレン・グリコールおよび脂肪酸エステル、およびそれらの混合物など、当技術分野で一般に用いられている不活性希釈剤を含みうる。
【０１３１】
本目的の組成物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁化剤を含みうる。
【０１３２】
直腸または膣内投与のための製剤は、坐剤として存在して差し支えなく、これは、目的の組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレン・グリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩、および、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって体腔内で融解し、活性薬剤を放出するものを含む、１つ以上の適切な刺激性ではない賦形剤または担体と混合することによって調製されうる。膣内投与に適した製剤には、当技術分野において適切であると知られているこれらの担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤も含まれる。
【０１３３】
目的の組成物の経皮投与のための投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および、必要であろう任意の保存料、緩衝剤、または推進剤と混合して差し支えない。
【０１３４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、目的の組成物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレン・グリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含みうる。
【０１３５】
粉末およびスプレーは、目的の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含みうる。スプレーは、加えて、クロロフルオロ炭化水素および、ブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素のような通常の推進剤を含みうる。
【０１３６】
あるいは、本発明の組成物はエアロゾルの形態で投与されてもよい。これは、化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤または固形の粒子を調製することによって達成される。非水性の（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液も使うことができよう。本目的の組成物に含まれる化合物の分解を生じうるせん断への薬物の曝露を最小限に抑えることから、ソニックネブライザーを使用してもよい。
【０１３７】
通常、水性エアロゾルは、目的の組成物の水溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤することによって作られる。担体および安定剤は、特定の目的の組成物の要件と共に変化するが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、またはポリエチレン・グリコール）、血清アルブミンなどの無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが挙げられる。一般に、エアロゾルは等張液から調製される。
【０１３８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、目的の組成物を、１つ以上の薬学的に許容される殺菌した等張の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、または、使用直前に殺菌した注入可能な溶液または分散液に再構成して差し支えない滅菌粉末と一緒に含み、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、対象とする受容者の血液で製剤を等張にする溶質、または懸濁剤または増粘剤を含みうる。
【０１３９】
医薬本発明の組成物に用いて構わない適切な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には所要の粒子の大きさの維持によって、および、界面活性剤の使用によって、維持されうる。
【０１４０】
特定の実施の形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬 カプセルまたは他の適切な摂取可能な製剤として製剤化され、１０個以下の摂取可能な製剤で治療用量を提供する。別の例では、治療用量は、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、または３個の摂取可能な製剤で提供される。
【０１４１】
キット
本発明は、本発明の方法を便利かつ効果的に実施するためのキットも提供する。このようなキットは、任意の目的の組成物、および本発明の方法の順守を助けるための手段を含む。このようなキットは、治療されるべき被験体が、正しい用量、正しい方法で適切な活性薬剤を摂取することを保証するための便利かつ効果的な手段を提供する。これらのキットの順守手段には、本発明の方法にしたがった活性薬剤の投与を助ける任意の手段が含まれる。このような順守手段として、使用説明書、包装、および分配手段、およびそれらの組合せは挙げられる。キットの構成要素は、前述の方法を手動で、または部分的にまたは完全に自動で実施するために、パッケージ化されていて差し支えない。キットを含む他の実施の形態では、本発明は、本発明の組成物、および随意的に使用するための使用説明書を含む、キットを意図する。
【０１４２】
例えば、本発明はまた、少なくとも単回投与、しばしば多数回投与する、目的の組成物、および、治療計画のための他の材料を含むキットも提供する。例えば、１つの実施の形態では、本発明のキットは、５〜３０日間の期間に十分な目的の組成物、および随意的に、治療計画に関連する１つ以上の指数を測定するために必要な機器を含む。別の実施の形態では、本発明のキットは、目的の組成物を含めた、任意の本発明の方法を行うためのすべての材料および供給品を含む。さらに別の実施の形態では、本発明のキットは、上記のように、さらに、本目的の組成物の使用および投与のための使用説明書を含む。
【０１４３】
生物学的スクリーニング
多くの異なるアッセイ方法を使用して、本発明の化合物の活性を決定することができる。これらのアッセイ方法としては、例えば次のものが挙げられるが、当業者に周知の他の方法も含まれる。
【０１４４】
脳のニコチン性ＡＣｈ受容体は、骨格筋に見られるものとは異なるサブユニットからなる５量体構造をしている。哺乳動物の脳には８つのα−サブユニット（α２〜α９）および３つのβ−サブユニット（β２−β４）が存在するといわれている。
【０１４５】
ニコチンに高親和性を有する主要な亜型は、３つのα−サブユニットおよび２つのβ−サブユニットで構成される。
【０１４６】
例えば、本発明の化合物のニコチン性ＡＣｈ受容体親和性は、下記のように阻害試験において検査して差し支えない。
【０１４７】
Ａ．細胞株および細胞培養
ラットα３β４ ｎＡＣｈＲを発現する細胞株ＫＸα３β４Ｒ２、および、ラットα４β２ ｎＡＣｈＲを発現するＫＸα４β２は、ヒト胚腎臓２９３細胞をラットｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子と組み合わせて安定にトランスフェクトすることによって、以前に確立されている。これらの細胞株は、加湿インキュベータ中、１０％のウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および０．７ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（ジェネティシン）を加えた最小必須培地内で、５％のＣＯ2と共に３７℃で維持される。ヒトα４β２ ｎＡＣｈＲsを発現する細胞株ＳＨ−ＥＰ１−ｐｃＤＮＡ−ｈα４β２は、以前に説明されており、入手可能である。ＳＨ−ＥＰ１−ｐｃＤＮＡ−ｈα４β２細胞は、加湿インキュベータ中、５％のウシ胎仔血清、１０％のウマ血清、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、３２０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社（米国カリフォルニア州ラ・ホーヤ所在）製）、４００単位／ｍＬのゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）を加えたダルベッコ変法イーグル培地内で、５％のＣＯ2と共に３７℃で増殖させる。
【０１４８】
Ｂ．ｎＡＣｈＲ結合親和性および亜型選択性アッセイ
α３β４、α４β２および他のｎＡＣｈＲ亜型に結合するための化合物のＫi値は、［３Ｈ］エピバチジンまたは他の標識化リガンドを用いた競合実験で測定する。１つの方法に縛られることは意図していないが、［３Ｈ］エピバチジンのｎＡＣｈＲへの結合を測定するのに用いられる放射活性リガンド結合アッセイの１つを以下に記載する。
【０１４９】
手短に述べると、約８０％より高いコンフルエンスの培養細胞をフラスコ（８０ｃｍ2）から使い捨てのセル・スクレーパーを用いて取り出し、ｐＨ７．４、４℃の１０ｍＬの５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液に入れる。細胞懸濁液を１０，０００ｇで５分間遠心分離し、ペレットを回収する。培養の間、ニコチンアゴニストを用いた長期処理を受けた細胞については、残留薬物を除去するため、新鮮な緩衝液中、遠心分離によってペレットをさらに２回洗浄する。次に、細胞ペレットを、ポリトロン・ホモジナイザー（１２−ｍｍアグリゲート、２６，０００ｒｐｍ、２０；モデル ＰＴ２１００；Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社（スイス国バーゼル所在）製）を用いて１０ｍＬの緩衝液中で均質化し、３６，０００ｇで４℃、１０分間遠心分離する。膜ペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁し、３０〜２００μｇのタンパク質に等しい、一定分量の膜調製物を結合アッセイに使用する。使用する［３Ｈ］エピバチジンの濃度は、競合結合アッセイでは１００ｐＭであり、受容体密度の測定では、α４β２受容体亜型の飽和濃度である２．４ｎＭである。非特異的結合は、３００μＭのニコチンの存在下、並列培養で評価する。結合リガンドと遊離リガンドを、０．５％のポリエチレンイミンで処理したワットマンＧＦ／Ｃフィルタを用いた真空ろ過によって分離する。フィルタが保持する放射活性を、液体シンチレーション計数で測定する。特異結合は全結合と非特異的結合の差異として定義される。飽和および競合結合アッセイに基づくデータを、Ｐｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社（米国カリフォルニア州サンディエゴ所在）製）を使用して分析する。
【０１５０】
Ｃ．ｎＡＣｈＲ機能分析
アゴニスト、アンタゴニストおよび／または本発明の化合物の脱感作活性は、ニコチン刺激性の８６Ｒｂ＋流出の阻害を測定することによって評価することができる。いずれか１つの方法に縛られることは意図しないが、８６Ｒｂ＋流出アッセイを使用する、トランスフェクトされた細胞において発現されたｎＡＣｈＲにおける化合物の機能特性を測定するための手法の１つを以下に説明する。
【０１５１】
手短に述べると、細胞をポリＤ−リジンでコーティングされた２４−ウェルプレート内に入れる。その細胞を、８５〜９５％のコンフルエンスに達するまで、３７℃で１８〜２４時間増殖させる。次に、細胞を３７℃で４時間、８６Ｒｂ＋（２μＣｉ／ｍＬ）を含む成長培地（０．５ｍＬ／ウェル）内で培養する。次いで負荷混合物を吸引し、１ｍＬの緩衝液（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ4、１．８ｍＭのＣａＣｌ2、および１１ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で細胞を４回洗浄する。試験すべき化合物を含む、または含まない１ミリリットルの緩衝液を、各ウェルに加える。２分間のインキュベーション後、細胞から放出された８６Ｒｂ＋の測定用に、アッセイ緩衝液を回収する。次に、流出アッセイの終了時に細胞内に存在した８６Ｒｂ＋の量を決定するため、１ｍＬの１００ｍＭ ＮａＯＨを各ウェルに加えて細胞を溶解し、溶解物を回収する。分析サンプルおよび溶解物の放射活性を、液体シンチレーション計数を用いて測定する。総合負荷（ｃｐｍ）は、各ウェルの分析サンプルと溶解物の合計として計算する。８６Ｒｂ＋の流出量は、負荷した８６Ｒｂ＋のパーセンテージとして表す。刺激された８６Ｒｂ＋の流出を、ニコチンの存在下および不存在下における流出の差異として定義する。ＩＣ50値を得るため、阻害曲線が作られ、ここで、１００μＭのニコチンによって刺激された流出を阻害するために、異なる濃度のアンタゴニストがアッセイに含まれる。ＩＣ50値は、非線形最小二乗回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）によって決定する。
【０１５２】
参照することによってその全体が本明細書に援用される、Ｘｉａｏらの国際公開第２００８／０１１４８４号パンフレットでは、結合アッセイ、アゴニスト試験、アンタゴニスト試験および脱感作試験においてα４β２ ｎＣｈＲに対し高選択性を示す化合物を、動物モデルでのさらなる試験に進めている。本発明の化合物でも同様の手法を取ることができる。
【０１５３】
Ｄ．脱感作の測定
いずれか１つの方法に縛られることは意図しないが、脱感作は、例えば、後述の方法によって測定して差し支えない。
【０１５４】
ＮＡＣｈＲの脱感作は、１０分間の前処理の有無における、ｎＡＣｈＲチャネル機能上の本発明の化合物の効果を比較することによって測定する。ヒトα４β２およびラットα３β４ ｎＡＣｈＲを発現する細胞における８６Ｒｂ＋流出アッセイを、上記のように行う。細胞は、緩衝液だけでプレインキュベーションした後、１００μＭのニコチンおよび表示濃度の薬物に同時に曝露される（０分間、非前処理群）か、または、ある特定の濃度の薬物のみで１０分間プレインキュベーションした後、１００μＭのニコチンに薬物を加えたものに曝露される（１０分間、前処理群）。３〜７の独立した実験について濃度効果曲線を計算する。
【０１５５】
定義
本発明の目的では、化学元素は、ＣＡＳバージョンの「化学および物理ハンドブック」第６７版（１９８６−８７）の内表紙の元素周期表に従って識別される。
【０１５６】
「アルケニル」という用語は 本明細書では、２〜１０炭素を含み、かつ、２つの水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例としては、限定はしないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが挙げられる。
【０１５７】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【０１５８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−で表される、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例としては、限定はしないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【０１５９】
本明細書では「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例としては、限定はしないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが挙げられる。
【０１６０】
本明細書では「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリール基またはヘテロアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表的な例としては、限定はしないが、２−クロロフェニルメトキシ、３−トリフルオロメチルエトキシ、および２，３−メチルメトキシが挙げられる。
【０１６１】
本明細書では「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例としては、限定はしないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルが挙げられる。
【０１６２】
「アルキル」という用語は、第１級、第２級、第３級または環状炭素原子を含む炭化水素を意味する。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわちＣ1−Ｃ20アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわちＣ1−Ｃ10アルキル）、または１〜６炭素原子（すなわちＣ1−Ｃ6アルキル）を有しうる。アルキルの代表的な例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【０１６３】
本明細書では「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例としては、限定はしないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられる。
【０１６４】
本明細書では「アルキルカルボニルオキシ」および「アリールカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル基を意味する。「ヘテロアリールカルボニルオキシ」などの他の基も同様に定義される。アルキルカルボニルオキシの代表的な例としては、限定はしないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられる。アリールカルボニルオキシの代表的な例としては、限定はしないが、フェニルカルボニルオキシが挙げられる。
【０１６５】
本明細書では「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルキルまたはアリール基を意味する。「ヘテロアリールスルホニル」などの他の基も同様に定義される。アルキルスルホニルの代表的な例としては、限定はしないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。本明細書では「アリールスルホニル」という用語は、明細書で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アルキルスルホニルの例として、ｐ−トルエンスルホニル（ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−）であるトシルがあり、アリールスルホニルの例として、メチルスルホニル（ＣＨ3ＳＯ2−）であるメシルがある。
【０１６６】
本明細書では「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例としては、限定はしないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオが挙げられる。例えば、「アリールチオ」、「アルケニルチオ」および「アリールアルキルチオ」という用語も同様に定義される。
【０１６７】
本明細書では「アルキニル」という用語は、２〜１０の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例としては、限定はしないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられる。
【０１６８】
本明細書では「アミノ」という用語は、−ＮＨ2のことをいう。「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｈ）−基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルキル基のことをいう。「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｈ）−基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアルキルカルボニル基のことをいう。「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加した、２つの本明細書で定義されるアルキル基（同一または異なっていて構わない）のことをいう。「アリールアミノ」などの他の基も同様に定義される。代表的な例としては、限定はしないが メチルアミノ、アセチルアミノ、およびアセチルメチルアミノが挙げられる。
【０１６９】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個の電子を含有する環状共役分子部分を特徴とする平面または多環式構造のことをいい、ここでｎは整数の絶対値である。縮合環または連結環を含む芳香族分子は、二環式の芳香環とも称される。例えば、炭化水素環構造にヘテロ原子を含む二環式の芳香環は、二環式のヘテロアリール環と呼ばれる。
【０１７０】
本明細書では「アリール」という用語は、親芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素原子を取り除くことによって生じる芳香族炭化水素ラジカルのことをいう。例えば、アリール基は、６〜２０の炭素原子、６〜１４の炭素原子、または６〜１２の炭素原子を有しうる。典型的なアリール基としては、限定はしないが、ベンゼン（例えばフェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来するラジカルが挙げられる。本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、シリルおよびシリルオキシからなる群より独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基で随意的に置換されうる。
【０１７１】
「アリーレン」という用語は当技術分野で認識されており、本明細書では、先に定義されるアリール環の２つの水素原子を取り除くことによって得られる二座部分に関連する。
【０１７２】
本明細書では「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては、限定はしないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフチ−２−イルエチルが挙げられる。
【０１７３】
本明細書では「アリールアルコキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、酸素を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリールアルキル基を意味する。「ヘテロアリールオキシ」などの他の基も同様に定義される。
【０１７４】
本明細書では「アリールアルキルチオ」および「ヘテロアリールアルキルチオ」という用語は、硫黄を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基を意味する。「アルキルアリールオキシ」などの他の基も同様に定義される。
【０１７５】
本明細書では「アリールアルケニル」という用語は、アルケニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリール基を意味する。代表的な例は、フェニルエチレニルである。
【０１７６】
本明細書では「アリールアルキニル」という用語は、アルキニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリール基を意味する。代表的な例はフェニルエチニルである。
【０１７７】
本明細書では「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表的な例としては、限定はしないが、ベンゾイルおよびナフトイルが挙げられる。
【０１７８】
本明細書で「アリールカルボニルアルキル」という用語はは、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子に結合した、本明細書で定義されるアリールカルボニル基を意味する。
【０１７９】
本明細書では「アリールカルボニルアルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子に結合した、本明細書で定義されるアリールカルボニルアルキル基を意味する。
【０１８０】
本明細書では「アリールオキシ」という用語は、酸素を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるアリール基を意味する。「ヘテロアリールオキシ」という用語は 本明細書では、酸素を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。
【０１８１】
本明細書では「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【０１８２】
本明細書では「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ2Ｈ基を意味する。
【０１８３】
本明細書では「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和した３〜１２の炭素原子を含むか、または１つ以上の不飽和結合を有するが芳香族基ではない、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１８４】
本明細書では「シクロアルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。
【０１８５】
本明細書では「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【０１８６】
本明細書では「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０１８７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０１８８】
本明細書では「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例としては、限定はしないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【０１８９】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、限定はしないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【０１９０】
本明細書では「ヘテロシクリル」という用語は、限定はしないが、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含みうる（誤解を避けるために、不飽和度は芳香環系を生じない）、単環式、二環式および三環式環を含めた、非芳香族の環系を含み、窒素、酸素、または硫黄など、少なくとも１つのヘテロ原子を含めた３〜１２原子を有する。例証の目的であって、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではないが、以下は、複素環式環の例である：アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル。本発明のヘテロシクリル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、シリルおよびシリルオキシからなる群より独立して選択される、０、１、２、または３つの置換基で置換される。ヘテロシクリルが窒素を含む場合、窒素は同様に置換されうる。
【０１９１】
本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、限定はしないが、単環式、二環式および三環式環を含めた芳香族環系を含み、窒素、酸素、または硫黄など、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜１２の原子を有する。例証の目的であって、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではないが、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニルが挙げられる。本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、シリルおよびシリルオキシからなる群より独立して選択される、０、１、２、または３つの置換基で置換される。
【０１９２】
「ヘテロアリーレン」という用語は当技術分野で認識されており、本明細書では、先に定義されたヘテロアリール環の２つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関連する。
【０１９３】
本明細書では「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの例としては、限定はしないが、ピリジン-３−イルメチルおよび２−（チエン−２−イル）エチルが挙げられる。
【０１９４】
本明細書では「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【０１９５】
本明細書では「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例としては、限定はしないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル-４−ヒドロキシヘプチルが挙げられる。
【０１９６】
本明細書では「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１９７】
本明細書では「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2基を意味する。
【０１９８】
本明細書では「シリル」という用語は、シリル（Ｈ3Ｓｉ−）基のヒドロカルビル誘導体（すなわち（ヒドロカルビル）3Ｓｉ−）を含み、ここで、ヒドロカルビル基は、炭化水素、例えば、エチル、フェニル、ピリジニルから水素原子を取り除くことによって形成される一価の基である。ヒドロカルビル基は、異なる基の組合せであって差し支えなく、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）など、多くのシリル基を提供するために変化させることができる。
【０１９９】
本明細書では「シリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子に付加した、本明細書で定義されるシリル基を意味する。
【０２００】
本明細書では「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）2−基を意味する。
【０２０１】
「ＥＤ50」という用語は、最大応答または効果の５０％を生じる薬物用量、あるいは、５０％の被験体または製剤の５０％に所定の応答を生じる薬物用量を意味する。
【０２０２】
「ＬＤ50」という用語は、５０％の被験体が死に至る薬物用量を意味する。
【０２０３】
「治療指数」という用語は、ＬＤ50／ＥＤ50として定義される薬物の治療指数のことをいう。
【０２０４】
「構造活性相関（ＳＡＲ）」という用語は、薬物の分子構造の変化が受容体、酵素などとのそれらの相互作用を変化させる方法のことをいう。
【０２０５】
「アゴニスト」という用語は、天然の伝達物質の作用を模倣する、あるいは、天然の伝達物質が未知の場合に、他の受容体リガンドの不存在下で受容体複合体に変化を生じる、化合物のことをいう。
【０２０６】
「アンタゴニスト」という用語は、受容体部位に結合するが、別の受容体リガンドが存在する限り、生理的変化を生じさせない化合物のことをいう。
【０２０７】
「逆アゴニスト」という用語は、構造的に活性な受容体部位に結合し、その生理的機能を低減させる化合物のことをいう。
【０２０８】
「競合的アンタゴニスト」という用語は、受容体部位に結合する化合物のことをいい；その効果は、アゴニストの濃度が増大することによって圧倒されうる。
【０２０９】
「部分アゴニスト」という用語は、受容体部位に結合するが、その濃度にかかわらず、最大効果を生じない化合物のことをいう。
【０２１０】
「リガンド」という用語は、受容体部位に結合する化合物のことをいい、本明細書では任意の有機化合物のことをいう。リガンドの例としては、限定はしないが a ペプチド、タンパク質、ヌクレオチドまたはその断片、ポリマー、および、約１ ，５００ダルトン以下の分子量を有する天然または合成の小分子が挙げられる。
【０２１１】
本明細書では「ニコチン脱感作剤」という用語は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を、意義深い方法で脱感作することができるリガンドのことをいう。さらに具体的には、ニコチン脱感作剤は、次の特徴を有するリガンドである：（１）結合アッセイにおいてニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）亜型に高い結合親和性を有する；（２）受容体亜型に対するフルアゴニスト活性を有しない；（３）ｎＡＣｈＲに対してアゴニストと同時に適用すると、アゴニストによるチャネルの活性化を強く阻害しない；（４）アゴニストの適用前に一定期間、受容体をリガンドと一緒にプレインキュベーションすると、アゴニストによるチャネルの活性化を強く阻害する。ニコチン脱感作剤は、上記特徴のすべてを有するリガンドであることが好ましい。本明細書では「ニコチン脱感作剤」という用語には、特定の化学構造を有するニコチン脱感作剤の互変異性体、立体異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマーのすべてが含まれることが理解されるべきである。
【０２１２】
「それらのエステル」とは、ニコチン脱感作剤の任意のエステルを意味し、ここで、分子の−ＣＯＯＨ基のいずれかが−ＣＯＯＲ基で置換され、エステルのＲ部分は安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、限定はしないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびそれらの置換誘導体が挙げられる。「それらのエステル」という用語は、それらの薬学的に許容されるエステルを含むが、それだけに限定されない。
【０２１３】
「それらの塩」とは、本発明にしたがったニコチン脱感作剤の任意の酸および／または塩基付加塩を意味し、それらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【０２１４】
「それらの溶媒和物」とは、溶媒和（溶質の分子またはイオンを伴う溶媒分子の組合せ）、または１つ以上の溶媒分子を伴う溶質イオンまたは分子（ニコチン脱感作剤）からなる凝集体で形成されるニコチン脱感作剤を意味する。
【０２１５】
「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを起こさずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的利益／リスク比に見合い、一般的には水または油に溶解性または分散性であり、それらの目的の用途にとって有効な、ニコチン脱感作剤の塩を意味する。ニコチン脱感作剤の化学的特性に適しており、かつ適合する場合には、この用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩のリストは、例えば、S. M. Birge et al., J. Pharm. ScL1 1977, 66, pp. 1-19に記載されている。
【０２１６】
本明細書では「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいて、一部の生理的化学的過程によって親薬物へと転換する薬物のことをいう（例えば、プロドラッグは生理的ｐＨに晒されると、所望の薬物形態へと転換する）。プロドラッグは、場合によっては、親薬物よりも容易に投与されうることから、有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能でありうるのに対し、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、薬理学的組成物に対する改善された溶解性を有しうる。プロドラッグの一例は、限定はしないが、本発明の化合物であり、ここで、該化合物はエステル（「プロドラッグ」）として投与されて、水溶性が有益ではない細胞膜を通じた送達を容易にするが、その後、一旦、水溶性が有益である細胞の内部に入ると、カルボン酸へと代謝的に加水分解される。プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬物よりも水溶性の場合があり、それによって薬物の静脈内投与を容易にする。プロドラッグは、最終的な薬物よりも高いレベルの経口バイオアベイラビリティも有しうる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織に最終的な薬物を送達する。
【０２１７】
開裂の際、例となるプロドラッグは、対応する遊離酸を放出する。本発明の化合物のこのような加水分解可能なエステル形成残基としては、限定はしないが、カルボン酸置換基（例えば、−Ｃ（Ｏ）2Ｈまたはカルボン酸を含む部分）が挙げられ、ここで、遊離の水素は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ4−Ｃ9）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル （β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルによって置換される。
【０２１８】
他の例となるプロドラッグは、本発明の化合物のアルコールまたは随意的に置換されたアミンを放出し、ここで、ヒドロキシル置換基または随意的に置換されたアミン置換基の遊離の水素は、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル-オキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ-メチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−C4）アルカノイル、アリールアクチル（arylactyl）およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換され、ここで、前記α−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質に見られる任意の天然のＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの離脱に起因するラジカル）である。
【０２１９】
本明細書では「治療」とは、被験体における障害または疾患の治療、予防、または抑制のことをいい、例として：（ａ）疾患または障害になりやすい傾向にありうるが、疾患または障害であるとは診断されていないで被験体に疾患または障害が生じることを予防すること；（ｂ）疾患または障害の抑制、すなわち、疾患または障害の進行を停止すること；または（ｃ）疾患または障害の軽減または改善、すなわち、疾患または障害の退行を引き起こすことが挙げられる。
【実施例】
【０２２０】
これまで、本発明を一般に説明してきたが、単に本発明の特定の態様および実施の形態の例証の目的で含まれ、本発明を制限することは意図されていない、以下の実施例を参照することによって、本発明は、さらに容易に理解されよう。
【０２２１】
実施例１−サゼチジンＡのグラム規模の合成
サゼチジンＡのグラム規模の合成の概要を図１ａに記載する。Ｂｏｃ−保護化アゼチジルメチルアルコール（２）および３−ブロモ-５−ヒドロキシピリジン（３）は、両方とも、市販されている。光延プロトコルに従ってＰＰｈ3およびＤＥＡＤ処理し、７０％の収率でエーテル誘導体（４）を形成した。薗頭の改良条件下、ブロモ置換ピリジン（４）の５−ヘキシン−１−オルとのパラジウム触媒を介したカップリングは、Ｂｏｃ−保護化サゼチジンＡを７３％の収率で与えた。ＨＣｌを用いたＢｏｃ基の脱保護化により、文献に開示されるように、塩の形態のサゼチジンＡが得られると予想された。しかしながら、幾つかの試みの後、ＨＣｌ塩は、特に大規模では、不活性雰囲気下、うんざりするほど長いろ過によっても中程度の収率でしか得られない、白色固体であることが分かった。材料を空気に曝露するとすぐに、材料は、黄褐色の湿った固体に分解された。
【０２２２】
したがって、グラム量の純粋なサゼチジンＡを得るためには、脱保護化材料をすぐにＮＨ4ＯＨで処理し、その後、サゼチジンＡの遊離塩基を単離することが必要であることが分かった。次に、この生成物をＨＣｌ水溶液中に取り込み、サゼチジンＡのＨＣｌ塩の溶液を得た。この改良方法は、より純粋な材料を与え、実際、文献で報告されるものよりも強力であることが判明した。
【０２２３】
実施例２−サゼチジンＡのトリアゾール類似体であるトリアゼチジンＯの設計および合成
上記概略のように、薬剤開発の目的では、その薬物が製造可能であることが不可欠ある。結晶化度は、薬剤候補の開発の成功のために推奨される物理化学的特性である。ｌｏｇ ＰおよびＰＳＡとは異なり、化合物が結晶性であろうと予測するための信頼できる計算方法は存在しない。ビアリール化合物は、しばしば結晶性形状で単離されるため、サゼチジンＡにおけるアルキニル基を小さいアリールの生物学的等価体で置換することにより、サゼチジンＡの選択性および有効性は保持され、その化合物は結晶性であろうと仮定した。例えば、アルキニル基をトリアゾール基で置換して、新規の類似体を得ることができる。このような類似体（ここではトリアゼチジンＯと呼ばれる）の合成を、図１ｂに示す。
【０２２４】
銅（Ｉ）を介した３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３）の３−アジド−５−ヒドロキシピリジン（６）への変換を、Ｌｉａｎｇおよび共同研究者の方法に従い、４０％の収率で達成した。光延反応の条件下、アルコール（２）を用いたエーテル化により、生成物（７）を５４％の収率で得た。シャープレス・クリックの化学方法論を使用して、［３＋２］ヒュスゲン環化付加による、アジド官能性の５−ヘキシン−１−オルとのカップリングを行い、保護化トリアゼチジンＯを９９％の収率で得た。ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ溶液を用いた脱保護の後、ＮＨ4ＯＨを用いた基本的な作業により、トリアゼチジンＯを白色固体として得た（ｍｐ＝１８０〜１８１℃）。
【０２２５】
トリアゼチジンＯの物理的性質は、サゼチジンＡと比較して大幅に改善された。上述の通り、１５０℃を超える融点は、薬物が製造可能になるには不可欠であり、トリアゼチジンＯはこの要件を満たす。
【０２２６】
トリアゼチジンＯのＮＭＲおよびＭＳデータ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）： 1.58-1.65（m、2H）、1.76-1.84（m、2H）、1.91（s、1H）、2.67-2.70（m、2H）、2.82（t、J＝7.4 Hz、2H）、3.28-3.30（m、2H）、3.60（t、J＝6.5 Hz、2H）、4.08-4.16（m、2H）、4.5１−4.63（m、2H）、8.0５−8.07（m、1H）、8.48（d、J＝2.4 Hz、1H）、8.57（s、1H）、8.77（d、J＝1.9 Hz、1H）；13Ｃ ＮＭＲ： 20.4、24.6、25.3、31.6、43.4、58.9、61.1、67.3、113.5、120.6、133.4、134.5、137.7、149.0、155.0。ＴＯＦ−ＭＳ実測値304.1765（Ｍ＋Ｈ）+、計算値303.1695 ［Ｍ＝Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ2］.
実施例３−サゼチジンＡとトリアゼチジンＯの薬理学的比較
トリアゼチジンＯの選択性を、α４β２およびα３β４ ｎＡＣｈＲについての親和性を比較することにより評価した（図１ｃ）。結果は、トリアゾール基がアルキンの活性な等価物であることを明らかにした。トリアゼチジンＯのＫiは、α４β２受容体で３．５１ｎＭ 、α３β４で６２，０００ｎＭであり、α４β２受容体についての１７，６９２倍の選択性を反映している。トリアゼチジンＯはまた、１００ｎＭのＩＣ50を有するα４β２の強力な脱感作剤である。サゼチジンＡと比較した、α４β２受容体についてのトリアゼチジンＯの相対的親和性は、０．４１ｎＭから３．５１ｎＭに低下した。活性の低下にもかかわらず、トリアゼチジンＯは依然としてサブナノモルのリガンドであり、α４β２受容体についての驚くべき選択性を維持した。また、トリアゼチジンＯは、サゼチジンＡより優れた物理化学的特性を有し、さらなる薬剤開発にとって適切な候補薬物である。全体的に見て、トリアゼチジンＯは、製造に必要な品質を有する、溶解性かつ結晶性の、強力な新規タイプのα４β２−選択的脱感作剤に相当する。
【０２２７】
実施例４−Ｌｏｇ ＰおよびＰＳＡの計算
上述のように、ｌｏｇ ＰおよびＰＳＡは、コンピュータによる計算によって合理的に推定することができる（ｌｏｇ Ｐの計算値はｃｌｏｇ Ｐと表す）。我々が提案する薬剤候補の製造可能性は、結晶化度によって決まり、これは、ビアリール構造を取り込んだサゼチジンの類似体であるトリアゼチジンＯの合成によって、成功裏に対処した。ｌｏｇ ＰおよびＰＳＡの値は、インビボにおける薬物の有効性に関係している。吸収性を改善するという我々の目的のための標的とするｌｏｇ Ｐ値は、２〜５である。血液脳関門の浸透の増大のための標的とするＰＳＡは、約６０Å2である。トリアゼチジンＯは、サゼチジンＡと比較して、製造可能性が大幅に改善されている。しかしながら、そのｃｌｏｇ Ｐが０．８０であると計算され、ＰＳＡが１５６．６Å2であることを考慮してトリアゼチジンＯについて予測される比較的乏しい有効性を考えれば、さらなる最適化が必要である。
【０２２８】
図２は、代表的な一連の分子についてのコンピュータ計算した分子量、ｃｌｏｇ Ｐ、およびＰＳＡを表す。これらの類似体は、我々の製造可能な薬剤候補として最有力なトリアゼチジンＯについての不十分なｃｌｏｇ ＰおよびＰＳＡ値に対して対処することに留意されたい。
【０２２９】
分子のＰＳＡは、血液脳関門を通過する分子の能力の予測に使用することができる。サゼチジンＡは、１１３．５Å2の比較的高いＰＳＡを有し、インビボにおける比較的低い有効性が示唆される。図４では、最も活性な選択的類似体（その一連の最終化合物）はサゼチジンＡと同様の薬理学的プロファイルを示すが、幾つかの構造的変化を有する。すなわちアルキル鎖のヒドロキシルは、フッ素原子によって置換され、４員のアゼチジニル環は５員のピロリジン環と置換され、アミン窒素はメチル基でキャップ化される。この化合物は油状であることが報告されたことから、さらなる開発にとって適切ではなかった。これらの変化は、この分子のＰＳＡ値を低下させたが、卓越したｎＡＣｈＲ亜型の選択性および有効性は維持していた。これらの結果は、サゼチジンＡよりも良好な血液脳関門の浸透を有することが予測される新規類似体の設計に使用することができる。
【０２３０】
初めに、トリアゼチジンＯ類似体は、アミン窒素を、メチル、エチル、イソブチル、およびアセテート基でキャップ化することによって改質されうる。図５ａに示すように、アミン窒素原子と適切なアルデヒドとの縮合による還元的アルキル化方法の後、対応するイミンのＮａＣＮＢＨ3を用いた還元により、第３級アミンを得る。アセテート基を用いたキャップ化は、遊離のアミンを塩化アセチルで処理することによって簡単に達成され、テストするための合理的な類似体であるビスアセチル化生成物を得る。遊離のヒドロキシルの形成は、ＴＨＦ中、水性ＮａＯＨで処理することによって行う（図５ｂ）。
【０２３１】
ヒドロキシル基における変換は、Ｂｏｃ−保護化前駆体（８）の使用を必要とする。まず、塩基性条件下、基質をＭｅＩで処理することによってメチルエーテルに転換する。酸性触媒によるＢｏｃ−保護基の除去の後、基本的な作業によって生成物を得る（図６ａ）。モノフルオロ誘導体への変換は、最初にヨード化した後、ＡｇＦで処理してフッ素化炭素を得る。酸で処理した後、基本的な作業によって所望の生成物を得る（図６ｂ）。そして、最後に、ＣＦ3基は、ＣＦ3基を含むグリニャール試薬の添加によって、短くなった炭素鎖を有する、前駆体（８）のトシル化誘導体に導入することができる。前述同様に、酸で処理した後、基本的な作業によって末端ＣＦ3−基を有する生成物を得る（図６ｃ）。
【０２３２】
提案した操作の各々は、ＰＳＡの計算値をかなり低下させる。これらの類似体を、ｎＡＣｈＲ結合親和性、α４β２およびα３β４亜型選択性、ｎＡＣｈＲ脱感作に関して試験する（本明細書に記載の方法）。
【０２３３】
実施例５−結晶化合物の調製
結晶化度は、上述の通り、アルキニル基をトリアゾール環系で置換することによって達成した。トリアゾール環はアルキンの生物学的等価体であることが証明されたが、得られた類似体は、Ｋiが約１０倍低下した。他の芳香族基がサゼチジンＡと同程度の活性を有する化合物を与え、結晶化度を維持しうるか否かを詳細に調べるため、トリアゼチジンＯの一連のビアリール類似体を合成する。図３に示すアリール基を置換するための合成方法は、アリール基上に二官能性のハンドルを必要とする。我々のアリール基は、中間体４を適切なアリール亜鉛試薬とＰｄ媒介性の根岸カップリングさせることによって達成されうる（図７ａ）。
【０２３４】
亜鉛試薬の合成に想定される二官能性のハンドルは、ヨード置換したアリールアルデヒドである。サゼチジンＡのアルキル鎖は、アルデヒドを４−ヨード−１−ベンジルオキシブタンのホスホニウム塩（１０）とウィッティヒ反応させることによって付加できる。ノッシェルの方法による亜鉛試薬の形成により、パラジウム触媒が媒介する臭化アリール４との結合のためのクロスカップリング試薬が得られる（図７ｂ）。脱ベンジル化により、オレフィンのアルカンへの還元をもたらす、遊離のアルコールが得られる。Ｂｏｃ基の脱保護、基本的な作業、およびホルムアルデヒドを用いた還元的アミノ化 により、図７ａに概説するように、所望の類似体が得られる。
【０２３５】
根岸反応に用いられる代表的な一連のこれらの有機亜鉛試薬を、それらがもたらすであろう対応する類似体と共に図８に示す。
【０２３６】
実施例６−修飾アルキル鎖を有する化合物の調製
Ａ−８５３８０と比較して、Ａ−８５３８０のピリジン環上の５−ヨード置換は、ｋi値のα３β４：α４β２比を増大させ、α４β２亜型についてのより高い選択性を示す（図４参照）。ピリジン環の５位の領域における立体的嵩高さがα４β２の選択性を増大させると予想されたことから、サゼチジンＡのアルキル鎖は、ピリジン環の５位から伸びる。予想通り、５−アルキニル誘導体は、炭素鎖の長さの増大に伴う選択性の増大を示した（図４）。α４β２亜型に対する選択的結合方式についてのコンピュータによる研究は、窒素含有基がαサブユニットに結合しなければならないのに対し、脂肪族化合物の付加は、βサブユニットにおける非保存残基と相互作用することが予想されることを示唆した。利用可能な限られたデータに基づいて、アルキル鎖は、受容体との重要な相互作用に関係することが予想される。
【０２３７】
最初に、脂肪族鎖と相互作用する推定上のβサブユニット結合領域における立体化学の重要性を調査する。上に示されたトリアゾールの合成方法に従って、一連の非ラセミアルキンは、アジド７とのカップリングの相手としての働きをする（図９ａ）。
【０２３８】
アルキニル前駆体の合成は、官能化有機亜鉛試薬１２を用いた、Ｈｒｕｂｙが記載する、オキサゾリジノン１１への不斉マイケル付加を含めた改良法の利用を包含する。ノッシェルは、アルデヒドへの不斉付加のための多目的の求核試薬としてエステル官能性を含む、有機亜鉛試薬の使用について的確に述べている。しかしながら、この試薬は、以前に不斉マイケル付加に使用されたことはないと思われる。この戦略は、離れたメチル立体中心の合成のための新規方法を示す（図９ｂ）。アルキンへの合成は、ＴＦＡを用いたｔ−Ｂｕ基の選択的除去、得られたカルボン酸のボラン介在性の還元、およびアルコールのベンジル保護を含み、化合物１４を与える。ＬｉＡｌＨ4を用いたオキサゾリジノンの還元後、スワン酸化することにより、アルデヒド１５を得る。次に、コーリー・フックスのアルキニル化によって、必要なアルキン１６を得る。
【０２３９】
この種の還元はまた、有機合成に課題を残すモチーフである、第４級炭素のセッティングにも非常に役立つ。図９ｃに示すように、官能化有機亜鉛試薬を付加してトリ置換オレフィン１７にすることにより、生成物１８を得て、これを、上記のようにアルキン１９へと合成することができる。
【０２４０】
参考文献の取り込み
本明細書で引用したすべての米国特許公報および米国特許出願公開公報は、参照することによって本明細書に取り込まれる。
【０２４１】
等価物
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施の形態には多くの等価物が存在することを認識し、または日常的な実験のみを用いて、究明することができるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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