(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005406039.tif 000237
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、または所望により−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される１〜３個の基を含んでいてよい４〜１２員のヘテロ環式環（ここで、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ環式環はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であり；
Ｑは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、オキソ、−ＣＦ３、Ｗ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗ、−ＳＯ２−Ｗ、および−ＯＷから選択されるか；または
２個のＱは、結合して一体となり、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよく；
Ｗは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルおよびピロリジンから選択され；該Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルまたはピロリジンはそれぞれ、所望により１〜３個の−ＯＲ６、−ＣＮ、またはＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよいか；または
２個のＷは、結合して一体となり、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成していてよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、それぞれ、−Ｈであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、１〜４個のＲ７で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｌ−アリール、または−Ｌ−ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−６アルキル、−Ｌ−アリール、または−Ｌ−ヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、１〜３個のＲ８で置換されていてよい。）であり；
Ｌは、Ｃ０−３アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはピリミジル（ここで、該フェニル、ピリジルまたはピリミジルはそれぞれ、所望により、かつ独立して、１〜３個のＲ８で置換されていてよい。）であり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｒ、−Ｑ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ３−６炭素環式環、５〜６員のヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６炭素環式環、５〜６員のヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または
２個のＲ９基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−からそれぞれ独立して選択される１または２個の基をさらに含む４〜８員環を形成し（ここで４〜８員環は、所望により、かつ独立して、１〜３個のＷで置換されていてよい。）；
Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、または
２個のＲ１６基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、ＮＲ１７、ＯおよびＳから選択される１または２個の基を含む４〜８員環を形成し；
Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｑ１またはＣ１−４アルキルもしくはシクロ脂肪族（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはシクロ脂肪族はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であり；
Ｑ１は、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、−ＳＯ２−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗ、または−ＳＯ２−Ｗである；
ここで、各ヘテロアリールは、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、およびイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各ヘテロ環式環は、アゼチニル、１，４−ジアゼパニル、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンから選択される置換されていてもよいヘテロ環式環であり；
上記したヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上の環員が酸素、硫黄、窒素およびリンから独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式または三環式環系である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃｌである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＦ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、窒素原子に結合した炭素原子にてＲ７で置換されたエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、所望により１〜３個のＲ８で置換されていてよいフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、所望によりオルトまたはメタ位にてＲ８で置換されていてよいフェニルであって、さらにパラ位にてＲ８で置換されていてもよいフェニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
オルトまたはメタ位の任意の置換基Ｒ８が、存在するときハロである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、パラ位にて−Ｒまたは−Ｎ（Ｒ９）２で置換されたフェニルであり；
Ｒが、所望により−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基を含んでいてよい４〜８員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環が、所望により１〜３個のＱで置換されていてよく；
Ｑが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、−ＣＦ３、Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗから選択され；
Ｗが、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ９が、それぞれ独立して、−Ｈ、５〜６員のヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、５〜６員のヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または
２個のＲ９基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−からそれぞれ独立して選択される１または２個の基をさらに含む４〜８員環を形成する（ここで、該４〜８員環が、所望により、かつ独立して、１〜３個のＷで置換されていてよい。）、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、所望によりオルト位にてフッ素で置換されていてよい、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが、所望により２個の窒素原子を含んでいてよく、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい５ないし７員のヘテロ環式環であり；
Ｒ９が、それぞれ独立して、−Ｈ、５〜６員のヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、５〜６員のヘテロ環式環およびＣ１〜Ｃ３脂肪族はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または
２個のＲ９基が、それらが結合するＮ原子と一体となって、１個のさらなる窒素原子を含み、所望により１〜３個のＷで置換されていてよい６〜７員環を形成する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが、所望により１〜３個のＱで置換されていてよいピペラジンである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、
【化２】
0005406039.tif 000238
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、パラ位にて−ＯＲ９で置換されたフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９が、−Ｈ、５〜６員のヘテロシクロアルキル環、またはＣ１−３アルキル（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキル環およびＣ１−３アルキルはそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が、所望により１〜３個のＱで置換されていてよいピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、
【化３】
0005406039.tif 000239
である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が、
【化４】
0005406039.tif 000240
である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、所望により１〜３個のＲ８で置換されていてよいピリミジニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が、所望により２位にてＲ８で置換されていてよい５−ピリミジルである、請求項７記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ９が、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ３−６炭素環式環、５〜６員のヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６炭素環式環、５〜６員のヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が、
【化５】
0005406039.tif 000241
である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が、所望により１〜３個のＲ８で置換されていてよいピリジニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、所望により１〜３個のＲ８で置換されていてよい３−ピリジニルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、所望により６位にてＲ８で置換されていてよい３−ピリジニルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が、−Ｑ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ９が、それぞれ独立して、−Ｈ、５〜６員のヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、５〜６員のヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族がそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または
２個のＲ９基が、それらが結合するＮ原子と一体となって、所望により−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される１または２個の基をさらに含む４〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し（ここで、４〜８員のヘテロシクロアルキル環は、所望により、かつ独立して、１〜３個のＷで置換されていてよい。）；
Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルはそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であり；
Ｑが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、および−Ｎ（Ｗ）２から選択され；
Ｗが、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルおよびピロリジンから選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルおよびピロリジンがそれぞれ、所望により１〜３個の−ＯＲ６、−ＣＮ、または−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよい。）、
請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が、
【化６】
0005406039.tif 000242
である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
１個のＲ８が、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい５〜６員のヘテロ環式環である、請求項７記載の化合物。
【請求項３１】
１個のＲ８が、所望により１〜３個のＱで置換されていてよいピペラジン環である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
１個のＲ８がＱである、請求項７記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑが、−ＮＨＷ、−ＮＷ２、−ＮＨ−ＳＯ２Ｗ、−ＮＨ−ＣＯＷ、−ＣＯ−ＮＨＷ、−ＣＯ−ＮＷ２、−ＳＯ２ＮＨＷ、−ＳＯ２−ＮＷ２、−ＳＷ、−ＯＷ、または−Ｗである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑが、−ＮＨＷ、−ＮＷ２または−ＯＷである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗが、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、またはピロリジン（ここで、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルまたはピロリジンがそれぞれ、所望により１〜３個の−ＯＲ６、−ＣＮ、または−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよい。）である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗが、Ｃ１−６アルキルまたはピロリジン（ここで、Ｃ１−６アルキル、またはピロリジンがそれぞれ、所望により１〜３個の−ＯＲ６、−ＣＮ、または−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよい。）である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
１個のＲ８が、−Ｒ９、−ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ９）２である、請求項７記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ３−６炭素環式環、５〜６員のヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６炭素環式環、５〜６員のヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族が、それぞれ所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または
２個のＲ９基が、それらが結合するＮ原子と一体となって、所望により−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される１または２個の基をさらに含む４〜８員環を形成する（ここで、４〜８員環が、所望により、かつ独立して、１〜３個のＷで置換されていてよい。）、請求項７記載の化合物。
【請求項３９】
化合物Ｉ−１、Ｉ−５〜Ｉ−９、Ｉ−１１〜Ｉ−２３、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３７、Ｉ−４１〜Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４８、Ｉ−５０〜Ｉ−５６、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６２、Ｉ−６４、Ｉ−７２、Ｉ−７５、Ｉ−８４、Ｉ−９０、Ｉ−９２、Ｉ−９４、Ｉ−９９、Ｉ−１００、Ｉ−１０２、Ｉ−１１２、Ｉ−１１３、Ｉ−１２１〜Ｉ−１２７、Ｉ−１２９、Ｉ−１３０、Ｉ−１３１、Ｉ−１３３、Ｉ−１３６〜Ｉ−１４９、Ｉ−１５１、Ｉ−１５４、Ｉ−１５５、Ｉ−１６１〜Ｉ−１６４、Ｉ−１６７〜Ｉ−１７２、Ｉ−１７６、Ｉ−１７７、Ｉ−１８１、Ｉ−１８５、Ｉ−１８６、Ｉ−１９０、Ｉ−１９１、Ｉ−１９４〜Ｉ−２０１、Ｉ−２２３、Ｉ−２６６〜Ｉ−２６８、およびＩ−２７１〜Ｉ−３０４またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が、
【化７】
0005406039.tif 000243
【化８】
0005406039.tif 000244
【化９】
0005406039.tif 000245
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が、
【化１０】
0005406039.tif 000246
【化１１】
0005406039.tif 000247
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
【請求項４３】
合成小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、小分子増殖因子受容体アンタゴニスト、合成小分子に分類されない、ＥＧＦ受容体またはＶＥＧＦ受容体またはインテグリン受容体またはいずれか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、融合タンパク質である、ＥＧＦ受容体またはＶＥＧＦ受容体またはインテグリン受容体または何れか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体に対する阻害剤、核酸と相互作用し、アルキル化剤または白金化合物として分類される化合物、ＤＮＡマイナーグローブ結合化合物を含む、核酸と相互作用し、アントラサイクリン、ＤＮＡ挿入剤、またはＤＮＡ架橋剤として分類される化合物、代謝拮抗剤、天然に生じる、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質、ＤＮＡ転写酵素の阻害剤、ならびにとりわけトポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、クロマチン修飾剤、有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン阻害剤、ステロイド生合成の阻害剤、ステロイド、サイトカイン、低酸素症選択的細胞毒素、サイトカインの阻害剤、リンホカイン、サイトカインに対する抗体、経口および非経腸的耐性誘導剤、補助剤（supportive agent）、化学的放射線増感剤および保護剤、光化学的に活性化された薬剤、合成ポリまたはオリゴヌクレオチド、所望により修飾されるか、または複合体化されていてよい、非ステロイド系抗炎症剤、細胞毒性抗生物質、増殖因子またはそれらの受容体を標的とする抗体、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、金属、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子転写またはＲＮＡ翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、希土類元素の複合体、１個以上のＡＢＣ運搬体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低下する化合物、ならびに光化学療法剤からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４４】
バタラニブ（ＰＴＫ−７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１４８１３、ＡＺＤ−６４７４、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＣＥＰ−７０５５、ＡＧ−０１３７３６、ＩＭ−８４２およびＧＷ−７８６０３４からなる群から選択される小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＣＩ−１０３３、およびＧＷ−２０１６からなる群から選択される二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２アンタゴニスト；イレッサ（ＺＤ−１８３９）、タルセバ（ＯＳＩ−７７４）、ＰＫＩ−１６６、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２、およびハーセプチンからなる群から選択されるＥＧＦＲアンタゴニスト；ＢＡＹ−４３−９００６およびＢＡＹ−５７−９００６からなる群から選択されるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、または４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるキナゾリン誘導体；アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、エルビタックス（Ｃ−２２５）、ＤＣ−１０１、ＥＭＤ−７２０００、バイタクシンおよびイマチニブからなる群から選択されるタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト；融合タンパク質である、ＶＥＧＦｔｒａｐである、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、およびクロラムブシルからなる群から選択されるアルキル化剤または白金化合物；メクロレタミンからなる群から選択される窒素マスタード；エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソーム化ドキソルビシン（ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはその誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンおよびスチルバミジンからなる群から選択されるフタラニリド（phtalanilide）；アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、シタラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ペメトレキセド、テガフール／ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、または葉酸からなる群から選択される、ピリミジンもしくはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシド二リン酸レダクターゼの阻害剤、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはその誘導体もしくは塩、ＣＨＰＰ、ＢＺＰＰ、ＭＴＰＰ、ＢＡＰＰ、リブロマイシン、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン（adramycin）、イリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択されるカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、ＳＡＨＡ、ＭＤ−２７５、トリコスタチンＡ、ＣＢＨＡ、ＬＡＱ８２４、およびバルプロ酸からなる群から選択されるヒストン脱アセチラーゼ阻害剤；パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセルおよびタキソテールからなる群から選択される植物由来の抗癌剤；ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群から選択されるビンカアルカロイド；コルヒチンまたはその誘導体からなる群から選択されるトロポロンアルカロイド；マイタンシン、アンサミトシンおよびリゾキシンからなる群から選択されるマクロライド；ホモプシンおよびドラスタチンからなる群から選択される抗有糸分裂ペプチド；エトポシドおよびテニポシドからなる群から選択されるエピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体；ステガナシン、コンブレタスタチンおよびアンフェチニル（amphetinile）からなる群から選択される抗有糸分裂カルバメート誘導体；プロカルバジン、ボルテゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ（ペガスパルガーゼ）、およびチミジン−ホスホリラーゼ阻害剤からなる群から選択される酵素；エストラムスチン（Ｔ−６６）およびメゲストロールからなる群から選択されるゲスターゲンまたはエストロゲン、フルタミド、カソデックス、アナンドロンおよび酢酸シプロテロンからなる群から選択される抗アンドロゲン剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンおよびレトロゾールのようなアロマターゼ阻害剤；ロイプロレリン、ブセレリン、ゴセレリンおよびトリプトレリンからなる群から選択されるＧＮｒＨ類似体；タモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ＩＣＩ１６４，３８４およびＩＣＩ１８２，７８０からなる群から選択される１７β−エストラジオールの誘導体；アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、リュープロリドからなる群から選択されるＬＨ−ＲＨアンタゴニスト、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ブデソニド（budenoside）、フルオコルトロンおよびトリアムシノロンからなる群から選択されるステロイド；インターフェロンβからなる群から選択されるインターフェロン、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２からなる群から選択されるインターロイキン；エタネルセプトからなる群から選択される抗ＴＮＦα抗体、サリドマイド、そのＲ−およびＳ−エナンチオマーおよびその誘導体、ならびにレブリミド（ＣＣ−５０１３）からなる群から選択される免疫調節剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンＣ、ＢＭＹ−４２３５５、ＡＺＱおよびＥＯ−９からなる群から選択されるアジリドキノン（aziridoquinone）；ミソニダゾール、ＮＬＰ−１およびＮＬＡ−１からなる群から選択される２−ニトロイミダゾール；ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、ＲＳＵ−１０６９およびＲＢ−６１４５からなる群から選択される“二官能性”ニトロ芳香族剤；ＣＢ−１９５４、ニトロミン、窒素マスタードの金属複合体からなる群から選択される窒素マスタードのＮ−オキシド、抗ＣＤ３、および抗ＣＤ２５抗体、耐性誘導剤、ミノドロン酸またはその誘導体（ＹＭ−５２９、Ｏｎｏ−５９２０、ＹＨ−５２９）からなる群から選択されるビホスホネートまたはその誘導体、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物、ならびにクロドロン酸二ナトリウム；メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾール、およびニモラゾールからなる群から選択されるニトロイミダゾール；ＲＳＵ−１０６９、ニトロキシルおよびＳＲ−４２３３からなる群から選択されるニトロアリール化合物；ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジンからなる群から選択されるハロゲン化ピリミジン類似体、ＷＲ−２７２ １からなる群から選択されるチオホスフェート、ポルフィマー、ホトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオフォルビド誘導体、メロシアニン５４０（ＭＣ−５４０）および錫エチオプルプリン（tin etioporpurin）からなる群から選択される光化学的に活性化される薬剤；オブリメルセンからなる群から選択されるアンチテンプレート（ant-template）またはアンチセンスＲＮＡもしくはＤＮＡ、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロモキシカム（lomoxicam）、ニメスライド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、および非ステロイド性炎症剤の薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ステロイド性炎症剤；細胞毒性抗生物質、アポリズマブまたは１Ｄ０９Ｃ３からなる群から選択される癌細胞の表面分子を標的とする抗体；ＴＩＭＰ−１およびＴＩＭＰ−２からなる群から選択されるメタロプロテイナーゼの阻害剤；亜鉛、Ｐ５３およびＲｂからなる群から選択される癌遺伝子の阻害剤；ランタノイドのヘテロ環式複合体からなる群から選択される希土類元素の複合体；ＰＵＶＡからなる群から選択される光化学療法剤、転写因子複合体ＥＳＸ／ＤＲ��Ｐ１３０／Ｓｕｒ−２の阻害剤、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ならびに１７−ＡＡＧからなる群から選択されるＨＥＲ−２発現の阻害剤；Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害分子または阻害ペプチドから選択される１種以上のＡＢＣ輸送体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低減する化合物、ＭＲＰ１阻害剤、ＡＢＣ輸送体に対する抗体またはＡＢＣ輸送体を阻止し得る抗体、１種以上のＡＢＣ輸送体に対するアンチセンスオリゴマー、ｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはアプタマー、またはＩＭ−８４２、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチンＡ４、ＴＮＰ−４７０、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オレゴボマブ、ミツモマブ、ＴＬＫ−２８６、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロミド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン（tamLoxifen）、およびテストラクトンからなる群から選択される治療剤、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４５】
パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセルおよびタキソテールからなる群から選択される植物由来の抗癌剤；ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群から選択されるビンカアルカロイド；メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシルからなる群から選択されるアルキル化剤または白金化合物、メクロレタミンからなる群から選択される窒素マスタード；サリドマイド、そのＲ−およびＳ−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレブリミド（ＣＣ−５０１３））からなる群から選択される免疫調節剤、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソーム化ドキソルビシン（ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンおよびスチルバミジンからなる群から選択されるフタラニリド（phtalanilide）、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体；シタラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ペメトレキセド、テガフール／ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、または葉酸からなる群から選択されるヌクレオシド二リン酸レダクターゼのアンタゴニストまたは阻害剤、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン（adramycin）、イリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択されるカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、ＳＡＨＡ、ＭＤ−２７５、トリコスタチンＡ、ＣＢＨＡ、ＬＡＱ８２４およびバルプロ酸からなる群から選択されるヒストン脱アセチラーゼ阻害剤；ボルテゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１４８１３、ＡＺＤ−６４７４、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＣＥＰ−７０５５、ＡＧ−０１３７３６、ＩＭ−８４２およびＧＷ−７８６０３４からなる群から選択される小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト；ＢＡＹ−４３−９００６およびＢＡＹ−５７−９００６からなる群から選択されるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＣＩ−１０３３およびＧＷ−２０１６からなる群から選択される二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２アンタゴニスト；イレッサ（ＺＤ−１８３９）、タルセバ（ＯＳＩ−７７４）、ＰＫＩ−１６６、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２およびハーセプチンからなる群から選択されるＥＧＦＲアンタゴニスト；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリンまたは４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるキナゾリン誘導体、転写因子複合体ＥＳＸ／ＤＲＩＰ１３０／Ｓｕｒ−２の阻害剤、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である１７−アリルアミノゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧからなる群から選択されるＨＥＲ−２発現の阻害剤；アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチン（商標）（ベバシズマブ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、エルビタックス（Ｃ−２２５）、ＤＣ−１ ０１、ＥＭＤ−７２０００、ビタキシン、およびイマチニブからなる群から選択される合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト；ゾスキダル（ＬＹ３３５９７３）、その塩（とりわけ、三塩化塩）およびその多形体からなる群から選択されるＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害分子、シクロスポリンＡ、ベラパミルまたはそのＲ−異性体、タモキシフェン、キニジン、ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ＶＸ−７１０、ＰＳＣ８３３、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８（ＩＩ）、ＳＤＺ ＰＳＣ ８３３、ＴＭＢＹ、ＭＳ−０７３、Ｓ−９７８８、ＳＤＺ ２８０−４４６、ＸＲ（９０５１）およびこれらの機能的誘導体、類似体および異性体；または、アポリズマブおよびＩＤ０９Ｃ３からなる群から選択される癌細胞の表面分子を標的とする抗体、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４６】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン、３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン、３−Ｚ−［１−（４−ジメチルアミノメチルアニリノ）−１−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）メチレン］−６−フルオロ−２−インドリノン、またはそれらの薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ＰＬＫタンパク質キナーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４８】
生物学的サンプルを請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む、該生物学的サンプルにおけるＰＬＫタンパク質キナーゼ活性の阻害方法。
【請求項４９】
増殖障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症障害、または免疫学的に仲介される障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物または請求項４２〜４６のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項５０】
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の処置剤、骨破壊障害の処置剤、肝臓疾患の処置剤、抗ウイルス剤、血液障害の処置剤、糖尿病の処置剤、または免疫不全障害の処置剤から選択される付加的治療剤の使用をさらに含む、請求項４９記載の使用。
【請求項５１】
腫瘍疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物または請求項４２〜４６のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項５２】
該腫瘍疾患が、難治性または再発性多発性骨髄腫、急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
固形腫瘍、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしく膵臓癌から選択される癌の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物または請求項４２〜４６のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項５４】
癌の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物または請求項４２〜４６のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項５５】
該癌が、泌尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、頭頸部癌、悪性中皮腫、乳癌、悪性黒色腫、小児癌、および骨肉腫または軟部肉腫である、請求項５４記載の使用。
【請求項５６】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物体における、細胞増殖、癌細胞の転移もしくはアポトーシス、または血管形成に関する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物または請求項４２〜４６のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項５７】
該疾患が、セリアック病、１型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、多発性硬化症（ＭＳ）、橋本甲状腺炎、グレーブス疾患、特発性血小板減少性紫斑病、およびリウマチ性関節炎（ＲＡ）である、請求項５６記載の使用。
【請求項５８】
該疾患がリウマチ性関節炎である、請求項５７記載の使用。
【請求項５９】
式Ｉ
【化１２】
0005406039.tif 000248
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、それぞれ、−Ｈであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、所望により１〜４個のＲ７で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（ここで、該フェニル、ピリジルまたはピリミジニルはそれぞれ、所望により、かつ独立して、１〜３個のＲ８で置換されていてよい。）であり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｒ、−Ｑ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ３−６炭素環式環、５〜６員のヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６炭素環式環、５〜６員のヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または
２個のＲ９基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−からそれぞれ独立して選択される１または２個の基をさらに含む４〜８員環（ここで、該４〜８員環は、所望により、かつ独立して、１〜３個のＷで置換されていてよい。）を形成し；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、または所望により−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される１〜３個の基を含んでいてよい４〜１２員のヘテロ環式環（ここで、該脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロ環式環はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であり；
Ｑは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、オキソ、−ＣＦ３、Ｗ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗ、−ＳＯ２−Ｗ、および−ＯＷから選択され；
２個のＱは、結合して一体となり、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよく；
Ｗは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルまたはピロリジン（ここで、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルまたはピロリジンはそれぞれ、所望により１〜３個の−ＯＲ６、−ＣＮ、またはＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよい。）から選択されるか；または
２個のＷは、結合して一体となり、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成していてよく；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｌ−アリール、または−Ｌ−ヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｌ−アリール、または−Ｌ−ヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、１〜３個のＲ８で置換されていてよい。）であり；
Ｌは、Ｃ０−３アルキルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４〜８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｑ１またはＣ１−４脂肪族もしくはシクロ脂肪族（ここで、Ｃ１−４脂肪族もしくはシクロ脂肪族はそれぞれ、所望により１〜３個のＱで置換されていてよい。）であり；
Ｑ１は、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、−ＳＯ２−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗ、または−ＳＯ２−Ｗであり；
上記したヘテロアリールは、それぞれ、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、およびイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールであり；
上記したヘテロ環式環は、それぞれ、アゼチニル、１，４−ジアゼパニル、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンから選択される置換されていてもよいヘテロ環式環であり；
上記したヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上の環員が酸素、硫黄、窒素およびリンから独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式または三環式環系である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
適当な溶媒中、式８
【化１３】
0005406039.tif 000249
〔式中、Ｒ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであるか、または２個のＲ’は、それらが結合する原子と一体となって、所望により１〜４個のメチル基で置換されていてよい５または６員環を形成する。〕
で示される化合物、式７
【化１４】
0005406039.tif 000250
で示されるピリミジン、およびアルカリ金属炭酸塩の混合物をパラジウム触媒と接触させることを含む、方法。
【請求項６０】
該パラジウム触媒が、ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
該ピリミジンが、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルであり、該式８の化合物が、５−トリフルオロメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
該適当な溶媒がジオキサンであり、該アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ２が−ＳＣＨ３である、請求項５９記載の方法であって、
ａ）式２６
【化１５】
0005406039.tif 000251
〔式中、Ｒ１は、請求項５９記載の通りである。〕
で示される化合物を、エタノール水溶液中、塩素で酸化して、式２７
【化１６】
0005406039.tif 000252
で示される化合物を得る工程；
ｂ）式２７の化合物を、マイクロ波照射しながら、式Ｒ２Ｈ（ここで、Ｒ２は、ＨＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、請求項５９記載の通りである。）と反応させて、式２８
【化１７】
0005406039.tif 000253
で示される化合物を得る工程；
ｃ）Ｔｏｓ保護基を除去し、式Ｉの化合物を得る工程
をさらに含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
参考文献
本出願は、２００６年１２月２１日出願の米国特許出願番号６０／８７６，３０７；２００７年４月６日出願の米国特許出願番号６０／９２２，２９１；２００７年７月３日出願の米国特許出願番号６０／９４７，７０７；および、２００７年１１月１９日出願の米国特許出願番号６０／９８９，０１４に優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
新規治療剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解により非常に促進されている。重点的研究の対象となった酵素の１つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の１つの大きなファミリーを構成している（Hardie, G. et al.,  The Protein Kinase Facts Book, IおよびII, Academic Press, San Diego, CA: 1995参照）。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存により、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼが類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含んでいる。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりいくつかのファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。いくつかの配列モチーフは、概してこれらのキナーゼファミリーの各々に相当することが確認されている（例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576−596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407−414; Hiles et al, Cell 1992, 70, 419−429; Kunz et al, Cell 1993, 73, 585−596; Garcia−Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352−2361を参照）。
【０００５】
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのリン酸基の転位を行うことにより細胞内のシグナル伝達を仲介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御することができる分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激およびその他の刺激に応答して誘発される。このような刺激の例としては、環境および化学ストレスシグナル（例えば、ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−ａ）、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、生存、ならびに細胞周期の制御に関係する１以上の細胞応答に影響を与え得る。
【０００６】
多くの疾患が上記のようなタンパク質キナーゼ仲介事象により誘発される異常な細胞応答と関連している。これらの疾患として、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すため、医化学分野で相当な努力がなされてきた。
【０００７】
Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、酵母からヒトまでの種で高度に保存されているセリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する（Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24;248−259に総説）。該ＰＬＫキナーゼは、有糸分裂の開始および進行の制御を含む細胞周期における複数の役割を有する。
【０００８】
ＰＬＫ１は、最も特徴づけられたＰＬＫファミリーメンバーである。ＰＬＫ１は広範囲で発現し、高い有糸分裂指数を有する組織に最も多い。ＰＬＫ１のタンパク質レベルは有糸分裂中に上昇し、極大となる(Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086−21091)。報告されているＰＬＫ１の基質は、有糸分裂の開始および進行を制御することが知られている全ての分子であり、ＣＤＣ２５Ｃ、サイクリンＢ、ｐ５３、ＡＰＣ、ＢＲＣＡ２およびプロテアソームが含まれる。ＰＬＫ１は多くの癌種で上方制御され、それらの発現レベルは疾患の重篤度と相関する(Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729−740)。ＰＬＫ１は癌遺伝子であり、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を形質転換することができる(Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397−405)。ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、抗体のマイクロインジェクション、またはＰＬＫ１のドミナントネガティブ構築物の細胞へのトランスフェクションによるＰＬＫ１の枯渇または阻害は、インビトロでの腫瘍細胞の増殖および生存力を低下させる(Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698−2704; Liu, X et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789−5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596−4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701−1713; Wada, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 357(2): 353−359; Rizki, A. et al., Cancer Res., 2007, 67 (23): 11106−11100)。ＰＬＫ１が枯渇している腫瘍細胞は紡錘体チェックポイントが活性化されており、紡錘体形成、染色体アライメントおよび分離、ならびに細胞質分裂に欠陥がある。生存力の低下はアポトーシス誘導の結果であることが報告されている。これに対して、正常な細胞はＰＬＫ１が枯渇しても生存力を維持することが報告されている。ｓｉＲＮＡまたはドミナントネガティブ構築物の使用によるＰＬＫ１のインビボノックダウンは、異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖阻害または退縮をもたらす。
【０００９】
ＰＬＫ２は主として細胞周期のＧ１期に発現され、間期細胞の中心体に局在する。ＰＬＫ２ノックアウトマウスは正常に発達し、繁殖可能であり、正常な生存率を示すが、野生型マウスよりも２０％前後小さい。ノックアウト動物由来の細胞は、正常マウスよりも細胞周期の進行が遅い(Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936−6943)。ｓｉＲＮＡまたはキナーゼ不活性変異体の細胞へのトランスフェクションによるＰＬＫ２の枯渇は、中心小体の複製を阻止する。ＰＬＫ２の下方制御はまた、１つにはｐ５３応答の抑制により、腫瘍細胞をタキソール感受性とし、一部においてｐ５３応答の抑制により有糸分裂の破綻を促進する(Burns TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556−5571)。
【００１０】
ＰＬＫ３は細胞周期全体を通して発現され、Ｇ１期から有糸分裂まで増加する。発現は高増殖性卵巣腫瘍および乳癌で上方制御され、予後の悪さと関係している(Weichert, W et al., Br J Cancer 2004, 90, 815−821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442−450)。有糸分裂の制御に加えて、ＰＬＫ３は細胞周期中のゴルジ断片化およびＤＮＡ損傷応答に関与すると考えられている。ドミナントネガティブ発現によるＰＬＫ３の阻害は、ＤＮＡ損傷後にｐ５３依存性のアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞によるコロニー形成を抑制することが報告されている(Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843−16850)。
【００１１】
ＰＬＫ４は他のＰＬＫファミリーメンバーとは構造的に異なっている。このキナーゼの枯渇は、癌細胞においてアポトーシスを引き起こす(Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312−323)。ＰＬＫ４ノックアウトマウスはＥ７．５で停止しており、有糸分裂期の細胞画分が多く、一部は染色体が分離している(Hudson, JW et al., Current Biology 2001, 11, 441−446)。
【００１２】
タンパク質キナーゼファミリーの分子は腫瘍細胞の成長、増殖および生存と関連づけられている。従って、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する大きな必要性がある。ＰＬＫキナーゼが細胞分裂に不可欠であるという有力な証拠がある。細胞周期の遮断は腫瘍細胞の増殖および生存力を阻害するための臨床上有効なアプローチである。故に、特に、癌の新規な処置剤を開発するための強い医学的必要があることから、腫瘍細胞の増殖を阻害し、生存力を低下させ得るタンパク質キナーゼのＰＬＫファミリー（例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３およびＰＬＫ４）の阻害剤として有用な化合物の開発が望まれ得る。
【発明の概要】
【００１３】
発明の概要
本発明の化合物は、ＰＬＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であり、いくつかの態様において、ＰＬＫ１タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。これらの化合物は、本明細書中に定義される。
【００１４】
これらの化合物およびその薬学的に許容される塩は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または過増殖性疾患、神経変性疾患、または免疫学的に仲介される疾患を含むが、これらに限定されない種々の疾患、障害または状態を処置または予防するために有用である。本発明により提供される化合物（および、その薬学的に許容される塩および薬学的に許容される誘導体）はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの実験；かかるキナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の実験；および、新規キナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005406039.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、所望により１−３個のＲ３で置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により１−３個のＲ３で置換されていてよい−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、または−Ｎ（Ｈ）Ｒであり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、または所望により−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１−３個の基を含んでいてよい４−１２員のヘテロ環式環（ここで、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ環式環はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよい。）であり；
Ｑは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、オキソ、−ＣＦ３、Ｗ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗ、−ＳＯ２−Ｗ、ＳＷまたは−ＯＷから選択され；
２個のＱは、結合して一体となり、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４ないし８員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよく；
Ｗは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環から選択され；Ｃ１−６アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環はそれぞれ、所望により１−３個のハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキルまたはＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよいか；または
１個のＷは、それが結合する窒素原子およびＲの炭素原子と一体となって、４ないし８員環を形成するか；または
２個のＷは、それらが結合する同一または異なる窒素原子または炭素原子と一体となって、４ないし８員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか；または
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４ないし８員のヘテロ環式環を形成し；
２個のＷは、結合して一体となり、所望によりＣ１−３アルキルまたはＣＦ３で置換されていてよい４ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成していてよく；
【００１６】
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｈまたは所望により１−３個のＲ７で置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、所望により１−４個のＲ７で置換されていてよいＣ１−６脂肪族、または所望により１−４個のＲ７で置換されていてよい４ないし８員の単環式環もしくは６ないし１０員の二環式環であるか、または
Ｒ４およびＲ５は、結合して一体となり、所望により１−３個のＲ９で置換されていてよい単環式または二環式環を形成していてよく；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｌ−アリール、または−Ｌ−ヘテロアリールであり（ここで、Ｃ１−６アルキル、−Ｌ−アリール、または−Ｌ−ヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、１−３個のＲ８で置換されていてよい。）；
Ｌは、Ｃ０−３アルキルであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される１−３個の基を含む４ないし８員のヘテロ環式環（ここで、アルキル、シクロアルキル、４−８員のヘテロ環式単環式もしくは二環式環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、１−３個のＲ８で置換されていてよい。）であるか、または
同一原子または隣接原子上の２個のＲ７は、結合して、炭素環式環または−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される１−３個の基を含む４ないし８員のヘテロ環式環を形成し（ここで炭素環式環および４ないし８員のヘテロ環式環はそれぞれ、所望により、かつ独立して、１−３個のＲ８で置換されていてよい。）；
Ｒ８は、それぞれ独立して、−Ｒ、−Ｑ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ３−６ヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ３−６ヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または
２個のＲ９基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−または−Ｓ−からそれぞれ独立して選択される１または２個の基をさらに含む４−８員環を形成し（ここで、４ないし８員環は、所望により、かつ独立して、１−３個のＷで置換されていてよい。）；
【００１７】
Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、または
２個のＲ１６基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、ＮＲ１７、ＯまたはＳから選択される１または２個の基を含む４ないし８員環を形成し；
Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｑ１またはＣ１−４脂肪族もしくはシクロ脂肪族（ここで、Ｃ１−４脂肪族またはシクロ脂肪族はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよい。）であり；
Ｑ１は、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、−ＳＯ２−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗ、または−ＳＯ２−Ｗであり；
Ｒ１０は、−Ｈまたは所望により１−３個のＲ７で置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは所望により１−３個のＲ７で置換されていてよいＣ１−６脂肪族であるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は、結合して一体となり、所望により１−３個のＲ９で置換されていてよい環を形成していてよいか；または
Ｒ１０およびＲ１２は、結合して一体となり、所望により１−３個のＲ９で置換されていてよい環を形成していてよく；そして
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、所望により１−３個のＲ７で置換されていてよいＣ１−６アルキル、炭素環式、またはヘテロ環式であるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、結合して一体となり、所望により１−３個のＲ９で置換されていてよい環を形成していてよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
いくつかの態様において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＨ３、
【化２】
0005406039.tif 000003
から選択される。
【００１９】
いくつかの態様において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は、
【化３】
0005406039.tif 000004
から選択されるヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキルまたはアルコキシアルキルである。
【００２０】
いくつかの態様において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は、
【化４】
0005406039.tif 000005
から選択される置換アルキルである。
【００２１】
いくつかの態様において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は、
【化５】
0005406039.tif 000006
【００２２】
【化６】
0005406039.tif 000007
【化７】
0005406039.tif 000008
から選択されるアリールまたはアラルキルである。
【００２３】
いくつかの態様において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は、
【化８】
0005406039.tif 000009
【化９】
0005406039.tif 000010
から選択される、所望により置換されていてよいヘテロアラルキルである。
【００２４】
いくつかの態様において、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、所望により置換されていてよいアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、式Ｉｃ
【化１０】
0005406039.tif 000011
〔式中、Ｘは、それぞれ独立して、ＣＲ８またはＮであり、Ｋは、−ＯＲ６、−ＳＲ６または−Ｎ（Ｒ９）２である。〕
で示される化合物を提供する。
【００２５】
いくつかの態様において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は、それぞれ所望により置換されていてよく、
【化１１】
0005406039.tif 000012
から選択される、シクロアルキルまたはシクロアルキル（アルキル）である。
【００２６】
他の態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、アミノ置換シクロアルキル（アルキル）であり、式Ｉｂ
【化１２】
0005406039.tif 000013
で示される化合物が供される。
【００２７】
他の態様において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は、それぞれ所望により置換されていてよく、
【化１３】
0005406039.tif 000014
【００２８】
【化１４】
0005406039.tif 000015
【化１５】
0005406039.tif 000016
から選択される、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（アルキル）である。
【００２９】
いくつかの態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、ヘテロシクロアルキル（アルキル）であり、式Ｉａ
【化１６】
0005406039.tif 000017
〔式中、
【化１７】
0005406039.tif 000018
は、４ないし８員の窒素含有ヘテロ環式環を示す。〕
で示される化合物を提供する。
【００３０】
一態様において、Ｒ４およびＲ５は、結合して一体となり、
【化１８】
0005406039.tif 000019
を形成する。
【００３１】
他の態様において、Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は、
【化１９】
0005406039.tif 000020
から選択される。）である。
【００３２】
別の態様において、Ｒ２は、−ＳＲ６（ここで、Ｒ６は、ＣＨ３−、
【化２０】
0005406039.tif 000021
から選択される。）である。
【００３３】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよい４ないし１０員のヘテロ環式単環式または二環式環である；Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよい４ないし６員のヘテロ環式単環式環である；Ｒ８はＱである；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗ、または−ＳＯ２−Ｗから選択される；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｗである。
【００３４】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいＣ３−Ｃ８炭素環である；１個のＲ８はＱである；Ｑは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｗから選択される；Ｑは、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗである。
【００３５】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ１は、ハロゲン（例えば、−Ｃｌ）である；Ｒ１は、所望により１−３個のＲ３で置換されていてよいＣ１−６脂肪族（例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、アリール、またはヘテロアリールである；Ｒ１は、所望により１−３個のＲ３で置換されていてよいメチルであり、Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロである；Ｒ１は、−ＣＦ３である；Ｒ１は−ＣＨ３である；Ｒ１は、−ＮＨＲであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族（例えば、アルキル）、アリール、またはＣ３−８シクロアルキルである。
【００３６】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５または−ＮＲ１０Ｒ１１である；Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は、Ｈまたは所望により１−３個のＲ７で置換されていてよいＣ１−６脂肪族であり、Ｒ５は、所望により１−４個のＲ７で置換されていてよいＣ１−６脂肪族、または所望により１−４個のＲ７で置換されていてよい３ないし６員の単環式環もしくは６ないし１０員の二環式環である。）である；Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６脂肪族であり、Ｒ５は、所望により１−４個のＲ７で置換されていてよいＣ１−６アルキルである；Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、所望により１−４個のＲ７で置換されていてよいＣ１−４アルキルである；Ｒ５は、窒素原子と結合する炭素原子にてＲ７で置換されたエチルである；Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである；Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいフェニル、ピリジルまたはピリミジルである；Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいフェニルである；Ｒ７は、オルトまたはメタ位にて、所望によりＲ８で置換されていてよく（例えば、オルトまたはメタ位における、所望の置換基Ｒ８は、存在するとき、ハロである）、またパラ位にて所望によりＲ８で置換されていてよいフェニルである。
【００３７】
本発明の化合物のいくつかの態様において、
Ｒ７は、−Ｒまたは−Ｎ（Ｒ９）２でパラ位にて置換されたフェニルであり；
Ｒは、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−または−Ｓ−からそれぞれ独立して選択される１−３個の基を所望により含んでいてよい４ないし８員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は、所望により１−３個のＱで置換されていてよく；
Ｑは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、−ＣＦ３、Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗから選択され；
Ｗは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ３−６ヘテロ環式環またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６ヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよいか；または
２個のＲ９基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、
−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−または−Ｓ−からそれぞれ独立して選択される１または２個の基をさらに含む４ないし８員環（ここで、該４ないし８員環は、所望により、かつ独立して、１−３個のＷで置換されていてよい。）を形成する。
【００３８】
本発明の化合物のさらにいくつかの態様において、Ｒ７は、所望によりフルオライドでオルト位にて置換されていてよい。
【００３９】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、以下の特徴を有する：
Ｒは、所望により２個の窒素原子を含んでいてよく、かつ所望により１−３個のＱで置換されていてよい５ないし７員のヘテロ環式環であり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ３−６ヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６ヘテロ環式環およびＣ１−Ｃ３脂肪族はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または
２個のＲ９基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、窒素原子をさらに含み、所望により１−３個のＷで置換されていてよい６ないし７員環を形成する。
【００４０】
さらにいくつかの本発明の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒは、所望により１−３個のＱで置換されていてよいピペラジンである；Ｒ７は、
【化２１】
0005406039.tif 000022
である；Ｒ７は、−ＯＲ９でパラ位にて置換されたフェニルである；Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環、またはＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル環およびＣ１−３アルキルはそれぞれ、所望により、１−３個のＱで置換されていてよい。）である；Ｒ９は、所望により１−３個のＱで置換されていてよいピロリジニルまたはピペリジニルである；Ｒ９は、
【化２２】
0005406039.tif 000023
である；Ｒ９は、
【化２３】
0005406039.tif 000024
である。
【００４１】
さらにいくつかの本発明の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいピリミジニルである；Ｒ７は、所望によりＲ８で２位にて置換されていてよい５−ピリミジルである；Ｒ８は、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロゲン、または−ＣＮである；Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ３−６ヘテロ環式環、またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ３−６ヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよい。）である；Ｒ７は、
【化２４】
0005406039.tif 000025
である；Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいピリジニルである；Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよい３−ピリジニルである；Ｒ７は、所望によりＲ８で６位にて置換されていてよい３−ピリジニルである；Ｒ８は、−Ｑ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、ハロゲンまたは−ＣＮである；Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ３−６ヘテロ環式環またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６ヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または、２個のＲ９基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、所望により−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１または２個の基をさらに含んでいてよい４ないし８員のヘテロシクロアルキル環（ここで、該４ないし８員のヘテロシクロアルキル環は、所望により、かつ独立して、１−３個のＷで置換されていてよい。）を形成する；Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４脂肪族（ここで、Ｃ１−４脂肪族はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよい。）である；Ｑは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｗまたは−Ｎ（Ｗ）２から選択される；Ｗは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環（Ｃ１−６アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環はそれぞれ、所望により１−３個のハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよい。）であるか；または、１個のＷ基は、それが結合する窒素原子およびＲの炭素原子と一体となって、４ないし８員環を形成するか；または、２個のＷ基は、それらが結合する同一または異なる窒素原子または炭素原子と一体となって、４ないし８員のヘテロ環式環を形成する。
【００４２】
本発明の化合物のいくつかの他の態様は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ７は、
【化２５】
0005406039.tif 000026
である；１個のＲ８は、それぞれ所望により１−３個のＱで置換されていてよい、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または４ないし８員のヘテロ環式環である；Ｒ８は、所望により１−３個のＱで置換されていてよい４ないし８員のヘテロ環式環である；１個のＲ８は、所望により１−３個のＱで置換されていてよい５ないし６員のヘテロ環式環である；１個のＲ８は、所望により１−３個のＱで置換されていてよいピペラジン環である；１個のＲ８は、Ｑである；Ｑは、−ＮＨＷ、−ＮＷ２、−ＮＨ−ＳＯ２Ｗ、−ＮＨ−ＣＯＷ、−ＣＯ−ＮＨＷ、−ＣＯ−ＮＷ２、−ＳＯ２ＮＨＷ、−ＳＯ２−ＮＷ２、−ＳＷ、−ＯＷ、または−Ｗである；Ｑは、−ＮＨＷ、−ＮＷ２または−ＯＷである；Ｗは、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環（Ｃ１−６アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環はそれぞれ、所望により１−３個のハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよい。）である；Ｗは、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロ環式環（Ｃ１−６アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環は、所望により１−３個のハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてよい。）である；１個のＲ８は、−Ｒ９、−ＯＲ９または−Ｎ（Ｒ９）２である；Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ３−６ヘテロ環式環またはＣ１−３脂肪族（ここで、Ｃ３−６炭素環式環、Ｃ３−６ヘテロ環式環およびＣ１−３脂肪族はそれぞれ、所望により１−３個のＱで置換されていてよい。）であるか；または、２個のＲ９基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、所望により−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される１または２個の基をさらに含んでいてよい４ないし８員環（ここで、４ないし８員環は、所望により、かつ独立して、１−３個のＷで置換されていてよい。）を形成する。
【００４３】
本発明のさらにいくつかの他の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよい４ないし１０員のヘテロ環式単環式または二環式環である；Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよい４ないし６員のヘテロ環式単環式環である；Ｒ８は、Ｑである；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗまたは−ＳＯ２−Ｗから選択される；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｗから選択される。
【００４４】
本発明のさらにいくつかの他の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ７は、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいＣ３−８炭素環である；１個のＲ８は、Ｑである；Ｑは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｗ、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｗ）２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｗから選択される；Ｑは、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｗから選択される；Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である；Ｒ１０は、−Ｈであり、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５である；Ｒ１２はＨである；Ｒ１３は、Ｃ１−３アルキルである；Ｒ１４はＨである；そして、Ｒ１５は、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されたアルキルであるか、またはＲ１５は、ヒドロキシで置換されたシクロアルキルである；Ｒ１５は、
【化２６】
0005406039.tif 000027
である。
【００４５】
本発明のさらにいくつかの他の化合物は、１個以上の以下の特徴を有する：Ｒ２は、−ＯＲ６または−ＳＲ６である；Ｒ６は、所望により置換されていてよいフェニルである。
【００４６】
本発明の化合物の特定の例には、化合物Ｉ−１ないしＩ−３０４またはその薬学的に許容される塩；化合物ＩＡ−０ないしＩＡ−１３またはその薬学的に許容される塩；化合物ＩＩ−０ないしＩＩ−１７またはその薬学的に許容される塩；ならびに、化合物ＥＧ４、ＥＧ５、ＥＧ６、ＥＧ７およびＥＧ８またはその薬学的に許容される塩が含まれる。これらの特定の化合物の構造は、以下に示す。
【００４７】
別の局面において、本発明は、式Ｉｄ
【化２７】
0005406039.tif 000028
［式中、Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
Ｂは、−ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ”は、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されたＣ２−４脂肪族であるか；または
Ｒ”は、所望によりＣＨ３でＮ上にて置換されていてよいＮ−ヘテロシクロ脂肪族であるか；または
Ｒ’およびＲ”は、それらが結合するＮと一体となって、２個のＮ原子を含む５ないし７員のヘテロシクロ脂肪族環を形成する。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
式Ｉｄの化合物は、ＰＬＫ２およびＰＬＫ３よりも、ＰＬＫ１に選択性を示す。
いくつかの態様において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。
いくつかの態様において、Ｒ’は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ”は、２−アミノ−または２−メチルアミノ−エタンである。
他の態様において、Ｂは、所望によりメチルで４位にて置換されていてよいピペラジニルまたはジアゼパニルである。
【００４９】
ある態様において、Ｒ’は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ”は、所望によりメチルでＮにて置換されていてよいピロリジンまたはピペリジンである。
ある態様において、Ｒ”は、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されたＣ２−４脂肪族である。
ある態様において、Ｒ”は、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されたシクロヘキシルである。
ある態様において、Ｒ”は、ピペラジンまたはピロリジンである。
【００５０】
本発明の化合物には、本明細書に記載のものが含まれ、本明細書に記載のクラス、サブクラスおよび種によりさらに説明される。
【００５１】
本発明の別の局面は、上記の化合物のうち１個、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む医薬組成物を提供する。該組成物は、合成小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、小分子増殖因子受容体アンタゴニスト、ＥＧＦ受容体および／またはＶＥＧＦ受容体および／またはインテグリン受容体または何れか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体の阻害剤（これらは、合成小分子に分類されない。）、ＥＧＦ受容体および／またはＶＥＧＦ受容体および／またはインテグリン受容体または何れか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体に対する阻害剤（これらは、融合タンパク質である。）、核酸と相互作用し、アルキル化剤または白金化合物として分類される化合物、ＤＮＡマイナーグローブ結合化合物を含む、核酸と相互作用し、アントラサイクリン、ＤＮＡ挿入剤またはＤＮＡ架橋剤として分類される化合物、代謝拮抗剤、天然に生じる、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質、ＤＮＡ転写酵素の阻害剤、ならびにとりわけトポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、クロマチン修飾剤、有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン阻害剤、ステロイド生合成の阻害剤、ステロイド、サイトカイン、低酸素症選択的細胞毒素、サイトカインの阻害剤、リンホカイン、サイトカインに対する抗体、経口および非経腸的耐性誘導剤、補助剤（supportive agent）、化学的放射線増感剤および保護剤、光化学的に活性化された薬剤、合成ポリまたはオリゴヌクレオチド、所望により修飾されるか、または複合体化されていてよい非ステロイド系抗炎症剤、細胞毒性抗生物質、増殖因子またはそれらの受容体を標的とする抗体、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、金属、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子転写またはＲＮＡ翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、希土類元素の複合体、１個以上のＡＢＣ運搬体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低下する化合物、ならびに光化学療法剤からなる群から選択される別の治療剤をさらに含み得る。
【００５２】
さらに、本発明の医薬組成物は、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１４８１３、ＡＺＤ−６４７４、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＣＥＰ−７０５５、ＡＧ−０１３７３６、ＩＭ−８４２またはＧＷ−７８６０３４のような小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＣＩ−１０３３またはＧＷ−２０１６のような二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２アンタゴニスト；イレッサ（ＺＤ−１８３９）、タルセバ（ＯＳＩ−７７４）、ＰＫＩ−１６６、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはハーセプチンのようなＥＧＦＲアンタゴニスト；ＢＡＹ−４３−９００６またはＢＡＹ−５７−９００６のようなマイトージェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、または４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、またはそれらの薬学的に許容される塩のようなキナゾリン誘導体；アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、エルビタックス（Ｃ−２２５）、ＤＣ−１０１、ＥＭＤ−７２０００、バイタクシン、イマチニブのようなタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト（これらは、合成小分子に分類されない。）；ＶＥＧＦｔｒａｐのような融合タンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシルのようなアルキル化剤または白金化合物；メクロレタミンのような窒素マスタード；エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソーム化ドキソルビシン（ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはその誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンまたはスチルバミジンのようなフタラニリド（phtalanilide）；
【００５３】
アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、シタラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ペメトレキセド、テガフール／ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレアまたは葉酸のようなピリミジンもしくはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシド二リン酸レダクターゼの阻害剤、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはその誘導体もしくは塩、ＣＨＰＰ、ＢＺＰＰ、ＭＴＰＰ、ＢＡＰＰ、リブロマイシン、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン（adramycin）、イリノテカンまたはトポテカンのようなカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、ＳＡＨＡ、ＭＤ−２７５、トリコスタチンＡ、ＣＢＨＡ、ＬＡＱ８２４、またはバルプロ酸のようなヒストン脱アセチラーゼ阻害剤；パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセルまたはタキソテールからなる群から選択される植物由来の抗癌剤；ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド；コルヒチンまたはその誘導体のようなトロポロンアルカロイド；マイタンシン、アンサミトシンまたはリゾキシンのようなマクロライド；ホモプシンおよびドラスタチンのような抗有糸分裂ペプチド；エトポシドまたはテニポシドのようなエピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体；ステガナシン、コンブレタスタチンまたはアンフェチニル（amphetinile）のような抗有糸分裂カルバメート誘導体；プロカルバジン、ボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ（ペガスパルガーゼ）またはチミジン−ホスホリラーゼ阻害剤のような酵素；エストラムスチン（Ｔ−６６）またはメゲストロールのようなゲスターゲンまたはエストロゲン、フルタミド、カソデックス、アナンドロンまたは酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンまたはレトロゾールのようなアロマターゼ阻害剤；ロイプロレリン、ブセレリン、ゴセレリンまたはトリプトレリンのようなＧＮｒＨ類似体；タモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェンのような抗エストロゲン剤、ＩＣＩ１６４，３８４またはＩＣＩ１８２，７８０のような１７β−エストラジオールの誘導体；アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、リュープロリドのようなＬＨ−ＲＨアンタゴニスト、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ブデソニド（budenoside）、フルオコルトロンまたはトリアムシノロンのようなステロイド；
【００５４】
インターフェロンβのようなインターフェロン、ＩＬ−１０またはＩＬ−１２のようなインターロイキン；エタネルセプトのような抗ＴＮＦα抗体、サリドマイド、そのＲ−およびＳ−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレブリミド（ＣＣ−５０１３）のような免疫調節剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンＣ、ＢＭＹ−４２３５５、ＡＺＱまたはＥＯ−９のようなアジリドキノン（aziridoquinone）；ミソニダゾール、ＮＬＰ−１またはＮＬＡ−１のような２−ニトロイミダゾール；ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、ＲＳＵ−１０６９またはＲＢ−６１４５のような“二官能性”ニトロ芳香族剤；ＣＢ−１９５４、ニトロミン、窒素マスタードの金属複合体のような窒素マスタードのＮ−オキシド、抗ＣＤ３、および抗ＣＤ２５抗体、耐性誘導剤、ミノドロン酸またはその誘導体（ＹＭ−５２９、Ｏｎｏ−５９２０、ＹＨ−５２９）のようなビホスホネートまたはその誘導体、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物またはクロドロン酸二ナトリウム；メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾールまたはニモラゾールのようなニトロイミダゾール；ＲＳＵ−１０６９のようなニトロアリール化合物、ＳＲ−４２３３のようなニトロキシルまたはＮ−オキシド；ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジンのようなハロゲン化ピリミジン類似体、ＷＲ−２７２ １のようなチオホスフェート、ポルフィマー、ホトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオフォルビド誘導体、メロシアニン５４０（ＭＣ−５４０）または錫エチオプルプリン（tin etioporpurin）のような光化学的に活性化される薬剤；オブリメルセンのようなアンチテンプレート（ant-template）またはアンチセンスＲＮＡもしくはＤＮＡ、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロモキシカム（lomoxicam）、ニメスライド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、または非ステロイド性炎症剤の薬学的に許容される塩のような非ステロイド性炎症剤；細胞毒性抗生物質、アポリズマブまたは１Ｄ０９Ｃ３のような癌細胞の表面分子を標的とする抗体；ＴＩＭＰ−１またはＴＩＭＰ−２のようなメタロプロテイナーゼの阻害剤；亜鉛、Ｐ５３またはＲｂのような癌遺伝子の阻害剤；ランタノイドのヘテロ環式複合体のような希土類元素の複合体；ＰＵＶＡのような光化学療法剤、転写因子複合体ＥＳＸ／ＤＲＩＰ１３０／Ｓｕｒ−２の阻害剤、熱ショック���ンパク質ＨＳＰ９０調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である１７−アリルアミノゲルダナマイシン、または１７−ＡＡＧのようなＨＥＲ−２発現の阻害剤；Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害分子または阻害ペプチドから選択される１種以上のＡＢＣ輸送体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低減する化合物、ＭＲＰ１阻害剤、ＡＢＣ輸送体に対する抗体またはＡＢＣ輸送体を阻止し得る抗体、１種以上のＡＢＣ輸送体に対するアンチセンスオリゴマー、ｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはアプタマー、またはＩＭ−８４２、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチンＡ４、ＴＮＰ−４７０、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オレゴボマブ、ミツモマブ、ＴＬＫ−２８６、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロミド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン（tamLoxifen）、およびテストラクトンから選択される治療剤、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含み得る。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセルまたはタキソテールのような植物由来の抗癌剤；ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンのようなビンカアルカロイド；メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシルのようなアルキル化剤または白金化合物、メクロレタミンのような窒素マスタード；サリドマイド、そのＲ−およびＳ−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレブリミド（ＣＣ−５０１３）のような免疫調節剤、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソーム化ドキソルビシン（ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンまたはスチルバミジンのようなフタラニリド（phtalanilide）、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体；シタラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ペメトレキセド、テガフール／ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、または葉酸のようなヌクレオシドニリン酸レダクターゼのアンタゴニストまたは阻害剤、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン（adramycin）、イリノテカンおよびトポテカンのようなカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、ＳＡＨＡ、ＭＤ−２７５、トリコスタチンＡ、ＣＢＨＡ、ＬＡＱ８２４またはバルプロ酸のようなヒストン脱アセチラーゼ阻害剤；
【００５６】
ボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１４８１３、ＡＺＤ−６４７４、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＣＥＰ−７０５５、ＡＧ−０１３７３６、ＩＭ−８４２またはＧＷ−７８６０３４のような小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト；ＢＡＹ−４３−９００６またはＢＡＹ−５７−９００６のようなマイトージェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＣＩ−１０３３またはＧＷ−２０１６のような二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２アンタゴニスト；イレッサ（ＺＤ−１８３９）、タルセバ（ＯＳＩ−７７４）、ＰＫＩ−１６６、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはハーセプチンのようなＥＧＦＲアンタゴニスト；４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、または４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、またはその薬学的に許容される塩のようなキナゾリン誘導体、転写因子複合体ＥＳＸ／ＤＲＩＰ１３０／Ｓｕｒ−２の阻害剤、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である１７−アリルアミノゲルダナマイシンまたは１７−ＡＡＧのようなＨＥＲ−２発現の阻害剤；アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチン（商標）（ベバシズマブ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、エルビタックス（Ｃ−２２５）、ＤＣ−１ ０１、ＥＭＤ−７２０００、ビタキシン、イマチニブのような合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト；ゾスキダル（ＬＹ３３５９７３）、その塩（とりわけ、三塩化塩）およびその多形体のようなＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害分子、シクロスポリンＡ、ベラパミルまたはそのＲ−異性体、タモキシフェン、キニジン、ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ＶＸ−７１０、ＰＳＣ８３３、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８（ＩＩ）、ＳＤＺ ＰＳＣ ８３３、ＴＭＢＹ、ＭＳ−０７３、Ｓ−９７８８、ＳＤＺ ２８０−４４６、ＸＲ（９０５１）およびこれらの機能的誘導体、類似体および異性体；または、アポリズマブまたはＩＤ０９Ｃ３のような癌細胞の表面分子を標的とする抗体、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含み得る。
【００５７】
いくつかの態様において、本発明の組成物には、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ−）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン、３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン、３−Ｚ−［１−（４−ジメチルアミノメチルアニリノ）−１−（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）メチレン］−６−フルオロ−２−インドリノン、またはそれらの薬学的に許容される塩がさらに含まれ得る。
【００５８】
本発明の化合物は、生物学的サンプルにおいてＰＬＫタンパク質キナーゼ活性を阻害するために用いられ得る。
【００５９】
故に、本発明はさらに、患者においてＰＬＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、上記の化合物のうち１個または上記の組成物のうち１個を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明の別の局面は、患者における増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害、または免疫学的に仲介される障害の処置方法を提供する。該方法は、治療的有効量の上記の化合物または組成物のうち１個を、それを必要とする患者に投与することを含む。この方法は、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の処置剤、骨破壊障害の処置剤、肝臓疾患の処置剤、抗ウイルス剤、血液障害の処置剤、糖尿病の処置剤、または免疫不全障害の処置剤から選択される付加的治療剤を患者に投与することをさらに含んでいてよく、
（１）該付加的治療剤は、処置されるべき疾患に適当であり；そして
（２）該付加的治療剤は、単回投与量形態として該組成物と共に、または複数回投与量形態の一部として該組成物と別個に投与される。
【００６１】
さらに別の局面において、本発明は、患者における腫瘍疾患の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。該腫瘍疾患の例には、難治性または再発性多発性骨髄腫、急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明はさらに、患者に上記の化合物または医薬組成物のうち１個を投与することにより、該患者における、固形腫瘍、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしく膵臓癌から選択される癌を処置する方法をさらに提供する。
【００６３】
本発明はさらに、患者における癌の処置方法であって、該患者に上記の化合物または医薬組成物のうち１個を投与することを含む方法を提供する。該癌の例には、泌尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、頭頸部癌、悪性中皮腫、乳癌、悪性黒色腫、小児癌、および骨肉腫または軟部肉腫が含まれる。
【００６４】
本発明はまた、対象に、治療的有効量の上記の化合物または医薬組成物のうち１個を同時、個別または連続投与することにより、ヒトまたは非ヒト哺乳動物体における、細胞増殖、癌細胞の転移もしくはアポトーシス、または血管形成に関する疾患を処置する方法に関する。かかる疾患の例には、セリアック病、１型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、多発性硬化症（ＭＳ）、橋本甲状腺炎、グレーブス疾患、特発性血小板減少性紫斑病、およびリウマチ性関節炎（ＲＡ）が含まれる。
【００６５】
また、式Ｉ
【化２８】
0005406039.tif 000029
［式中、可変基Ｒ１およびＲ２は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法も本発明の範囲内である。この方法は、適当な溶媒中、式８
【化２９】
0005406039.tif 000030
〔式中、Ｒ’は、それぞれ独立してＣ１−３アルキルであるか、または２個のＲ’は、それらが結合する原子と一体となって、所望により１ないし４個のメチル基で置換されていてよい５または６員環を形成する。〕
で示されるボロン酸エステル、式７
【化３０】
0005406039.tif 000031
で示されるピリミジン、およびアルカリ金属炭酸塩の混合物をパラジウム触媒と接触させる工程を含む。適当なパラジウム触媒の例は、ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）であり、適当な溶媒の例は、ジオキサンであり、アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムである。この工程の実行のため、ピリミジンは、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルであってよく、ボロン酸エステルは、５−トリフルオロメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであってよい。
【００６６】
本発明の工程のいくつかの態様において、Ｒ２は−ＳＣＨ３である。
【００６７】
本発明の工程は、
（ａ）式２６
【化３１】
0005406039.tif 000032
〔式中、Ｒ１は、上記の通りである。〕
で示される化合物を、エタノール水溶液中、塩素で酸化して、式２７
【化３２】
0005406039.tif 000033
で示される化合物を得る工程；
ｂ）式２７の化合物を、マイクロ波照射しながら、式Ｒ２Ｈ（ここで、Ｒ２は、ＨＮＲ４Ｒ５、ＨＯＲ６またはＨＳＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の通りである。）と反応させて、式２８
【化３３】
0005406039.tif 000034
で示される化合物を得る工程；
ｃ）Ｔｏｓ保護基を除去し、式Ｉの化合物を得る工程
をさらに含み得る。
【００６８】
定義
本明細書で用いる以下の定義が、他に特記しない限り用いられ得る。本発明の目的に関して、化学元素は、元素周期表、CAS version, Handbook of ChemistryおよびPhysics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999,および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B.およびMarch, J., John Wiley ＆ Sons, New York:  2001に記載されており、これらの全開示内容は引用により本明細書に包含される。
【００６９】
本明細書に記載の通り、原子の具体的な数の範囲はその間のいずれの整数も含む。例えば、１−４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有し得る。
【００７０】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上記に示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類により例示されるものなどの、１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。語句“所望により置換されていてよい”とは、語句“置換または非置換”と互換的に用いられるものと理解され得る。一般に、用語“置換されている”とは、用語“所望により”が前にあるかないかに関わらず、所定の構造の水素基が特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有していてよく、所定の構造の２以上の位置が特定の基から選択される２以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明により意図される置換基の組合せは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００７１】
本明細書で用いる用語“安定な”は、それらの製造、検出、回収、精製および本明細書に開示されている１以上の目的のための使用、を可能とする条件下に置いたとき、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度、水分の不存在下、または他の化学反応条件下で、少なくとも１週間維持した際に実質的に変化しないものである。
【００７２】
本明細書で用いる用語“脂肪族”または“脂肪族基”は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含む、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する直鎖（すなわち、非分枝型）、分枝鎖または環状の置換または非置換炭化水素鎖を意味する。他に特記されない限り、脂肪族基は、１−２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの態様において、脂肪族基は１−１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の態様において、脂肪族基は１−８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は１−６個の脂肪族炭素原子を含み、なおさらに他の態様において、脂肪族基は１−４個の脂肪族炭素原子を含む。適当な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で用いる用語“Ｃ０−３アルキル”は、結合またはＣ１−３アルキルの何れかを意味する。０を含む他の炭素数範囲は同様の意味を有する。
【００７４】
脂肪族が、アルケニルまたはアルキニルであるとき、該脂肪族基は、少なくとも２個の炭素原子を有すると理解されるべきである。
【００７５】
置換基についての用語“オキソ”は、例えば、メチレン基の炭素原子上の２個の水素原子を置換して、−Ｃ（Ｏ）−（−Ｃ（＝Ｏ）−と均等）、すなわちカルボニル基を形成する、基“＝Ｏ”を意味する。
【００７６】
用語“シクロ脂肪族”または“炭素環式”は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分とただ１つの結合点を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ７−Ｃ１２炭化水素（この二環式環系の個々の環は３〜７員を有する。）を意味する。適当なシクロ脂肪族基としては、シクロアルキル、ビシクロアルキル、シクロアルケニルおよびビシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、シクロヘキシル、二環［２．２．１］ヘプタニル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語“ヘテロ脂肪族”は、１個または２個の炭素原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうち１個以上により置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝鎖または直鎖、環状または非環状であってよく、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ脂肪族”または“ヘテロ環式”基を含む。
【００７７】
本明細書で用いる用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”は、非芳香族、単環式、二環式または三環式環系を意味する（ここで、１以上の環員は独立して選択されるヘテロ原子である。）。ヘテロ環式環には、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキニルを含む、ヘテロシクロ脂肪族が含まれる。いくつかの態様において、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”基は、３ないし１４環員を有し、ここで、１以上の環員は酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、この系の各環は３〜７環員を含む。
【００７８】
適当なヘテロ環には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
環式基（例えば、シクロ脂肪族およびヘテロ環）は、直線的に縮合していてもよく、架橋していてもよく、またはスピロ環式であってもよい。
【００８０】
用語“ヘテロ原子”とは、酸素、硫黄、窒素またはリン（窒素、硫黄またはリンの任意の酸化形態、塩基性窒素の第四級形態、またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）を含む）の１個以上を意味する。
【００８１】
本明細書で用いる用語“不飽和”とは、ある部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００８２】
本明細書で用いる用語“非芳香族”とは、飽和または部分的不飽和のいずれかである環を意味する。
【００８３】
本明細書で用いる用語“芳香族”とは、完全に不飽和である環を意味する。
【００８４】
本明細書で用いる用語“アルコキシ”または“チオアルキル”とは、酸素原子（“アルコキシ”）または硫黄原子（“チオアルキル”）を介して主炭素鎖に結合した、上記に定義のようなアルキル基を意味する。
【００８５】
用語“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”、“ハロ脂肪族”および“ハロアルコキシ”は、場合によって１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語“ハロゲン”、“ハロ”および“ｈａｌ”とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００８６】
単独で用いられる、または“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のようにより大きな部分の一部として用いられる用語“アリール”は、全部で５ないし１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する（この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の各環は３〜７環員を含む）。用語“アリール”は、“アリール環”と互換的に使用できる。用語“アリール”はまた、下記に定義の通りヘテロアリール環系を意味する。
【００８７】
単独で用いられる、または“へテロアラルキル”もしくは“ヘテロアリールアルコキシ”のようなより大きな部分の一部として用いられる用語“ヘテロアリール”は、全部で５ないし１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味する（この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つ環は１個以上のヘテロ原子を含み、この系の各環は３〜７環員を含む）。用語“ヘテロアリール”は、“ヘテロアリール環”または“ヘテロ芳香族”と互換的に使用できる。適当なヘテロアリール環としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
用語“オルト”、“メタ”または“パラ”を、６員環系上の置換基の位置を同定するために用いるとき、それは、この環系が式の化合物のコアに結合する原子に対する位置である。例えば、オルト位にてメチルで置換され、メタ位にてフルオロで置換され、そしてパラ位にてイソプロピルで置換されたフェニルが、
【化３４】
0005406039.tif 000035
である。
【００８９】
本明細書で用いる用語“保護基(protecting group)”および“保護する基(protective group)”は互換的であり、多官能性化合物の１以上の所望の反応性部位を一時的に遮断するために用いる薬剤を意味する。ある態様では、保護基は以下の特徴の１以上、または好ましくは全てを有する：ａ）保護された基質を得るために良好な収率で官能基に選択的に付加されること、ｂ）他の１以上の反応性部位で起こる反応に対して安定であること、およびｃ）再形成され、脱保護された官能基に作用しない試薬により良好な収率で選択的に除去されること。保護基の例は、Greene, T.W., Wuts, P. G in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, New York:  1999 (およびこの書籍の他の版）に詳しく述べられており、この全開示内容は引用により本明細書中に包含される。本明細書で用いる用語“窒素保護基”とは、多官能性化合物の１以上の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために用いる薬剤を意味する。好ましい窒素保護基はまた、上記で例示された特徴を有し、窒素保護基の特定の例は、Greene, T.W., Wuts, P. G in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, New York:  1999の第７章に詳しく述べられており、その全開示内容は引用により本明細書中に包含される。
【００９０】
いくつかの態様では、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基で所望により置換されていてよい。このことは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、所望により該他の原子または基で置換されていてよいことを意味する。かかる原子または基の例としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−（ここで、Ｒは本明細書で定義されている。）が挙げられるが、これらに限定されない。他に特記されない限り、任意の置換は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の挿入は、鎖内および鎖のいずれかの末端の双方、すなわち、結合点および／または末端の双方で起こり得る。２つの任意の置換は、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。任意の挿入または置換はまた、鎖の炭素原子の全てを完全に置換し得る。例えば、Ｃ３脂肪族は−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ−で所望により挿入または置換されて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成することができる。
【００９１】
本明細書で用いる用語“１−３”（または、他の同様の数字）は、１ないし３の範囲を意味する。
【００９２】
他に特記されない限り、置換または挿入が末端で起こるとき、その置換原子は末端においてＨと結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３に−Ｏ−が所望により挿入されたとき、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００９３】
他に特記しない限り、本明細書で示される構造はまた、全ての異性体（例えば、その構造のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または、配座異性体）形態）を含むことを意味する。例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が含まれる。よって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または、配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。
【００９４】
他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形も本発明の範囲内である。
【００９５】
他に特記しない限り、置換基は、何らかの回転可能な結合の周囲を自由に回転可能である。例えば、下記
【化３５】
0005406039.tif 000036
で示される置換基は、
【化３６】
0005406039.tif 000037
も意味する。
【００９６】
さらに、他に特記しない限り、本明細書で示される構造はまた、１以上の同位元素に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換または炭素の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ富化炭素による置換以外は、本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば分析ツールまたは生物アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００９７】
次の略語を用いる。
【表１】
0005406039.tif 000038
【００９８】
化合物の合成
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的スキームに示される方法によって製造することができる。他に特記しない限り、下記のスキームの全ての変数は本明細書で定義される通りである。
スキーム１
【化３７】
0005406039.tif 000039
【００９９】
スキーム１について、化合物１の酸化は、アルコール、アセトニトリルまたはジクロロメタン水溶液のような溶媒中、オキソンまたはｍ−ＣＰＢＡまたは塩素ガスのような公知の酸化剤を用いて達成されて、化合物２が得られる。Ｒ２−Ｈ（ここで、Ｒ２−Ｈは、ＨＮＲ４Ｒ５、ＨＯＲ６またはＨＳＲ６である。）での置換は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールのような溶媒中、熱的またはマイクロ波を用いる加熱により達成され、化合物３が得られる。
【０１００】
本発明の化合物の別の製造方法をスキーム２に示す。
スキーム２
【化３８】
0005406039.tif 000040
【０１０１】
スキーム２について、化合物１の加水分解は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で水により達成され、化合物２−２が得られる。化合物２−２の塩素化は、トルエンのような溶媒中、オキシ塩化リンにより達成され、化合物２−３が得られる。化合物２−３とＲ２−Ｈ（ここで、Ｒ２−Ｈは、ＨＮＲ４Ｒ５、ＨＯＲ６またはＨＳＲ６である。）の反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールのような溶媒中、熱的にまたはマイクロ波を使用して加熱して達成され、化合物Ｉが得られる。
【０１０２】
いくつかの例において、アザインドール１−窒素は、所望により、トシルまたはベンゼンスルホネートのようなアリールスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリイソプロピルシリルのようなシリル基で保護されていてよいか、または非保護である。窒素が、スルホネート基で保護されるとき、その後それは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム水溶液のような塩基での処理によりその後の工程で除去され得る。窒素がシリル基で保護されるとき、その後それは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒中、塩酸または硫酸のような酸水溶液での処理によりその後の工程で除去され得る。
【０１０３】
本発明の化合物の別の製造方法をスキーム３に示す。
スキーム３
【化３９】
0005406039.tif 000041
【０１０４】
スキーム３について、化合物４の酸化は、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、オキソンまたはｍＣＰＢＡのような標準的酸化剤により達成され得る。化合物５と化合物６の反応は、スキームＩに記載の通りに実行可能であり、化合物７が得られる。化合物７と化合物８（ここで、−Ｂ（ＯＲ’）２は、−Ｂ（ＯＨ）２のようなボロン酸、−Ｂ（ＯＭｅ）２のようなボロン酸エステルまたは
【化４０】
0005406039.tif 000042
のような環状ボロン酸エステルである。）のカップリング反応により、化合物Ｉが得られる。
【０１０５】
アザインドール窒素は、トシルまたはベンゼンスルホネートのようなアリールスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリイソプロピルシリルのようなシリル基で保護され得るか、または非保護である。窒素がスルホネート基により保護されるとき、その後それは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム水溶液のような塩基での処理によりその後の工程で除去され得る。窒素がシリル基で保護されるとき、その後それは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒中、塩酸または硫酸のような酸水溶液での処理によりその後の工程で除去され得る。
【０１０６】
本発明の化合物（ここで、Ｒ１は−ＮＨＲであり、Ｒはアリールである。）を、スキーム４に記載の通りに製造できる。
スキーム４
【化４１】
0005406039.tif 000043
【０１０７】
スキーム４について、ブロモアザインドール化合物９とアンモニアの反応により、アミン化合物１０が得られる。Ｃｂｚ誘導体化合物１１としての化合物１０の保護後、臭素化により、ブロモ化合物１２を得る。トシラート誘導体としてのアザインドール１−窒素の保護により、化合物１３を得て、それをボロネート化合物１４に変換させる。パラジウム触媒の存在下で、化合物１４とクロロピリミジン４のカップリングにより、化合物１５を得る。上記の酸化および置換により、化合物１７を得る。Ｃｂｚ基の除去、および上記のアリールボロネートとのカップリングにより、化合物１９を得る。トシル基の除去により、本発明の化合物Ｉを得る。
【０１０８】
一方法において、アザインドールボロン酸エステル８を、スキーム５に記載の通りに製造できる。
スキーム５
【化４２】
0005406039.tif 000044
【０１０９】
スキーム５について、アミノピリジン化合物２０をヨウ素化して、ヨード化合物２１を得る。化合物２１とトリメチルシリルアセチレンの反応により、化合物２２を得て、それを環化して、アザインドール化合物２３を得ることができる。トシラートとしての化合物２３の保護、次いで臭素化により、ブロモアザインドール化合物２５を得る。パラジウム触媒の存在下、化合物２５とジボロネートの反応により、ボロネート中間体化合物８を得る。
【０１１０】
該化合物の別の製造方法を、スキーム６に記載する。
スキーム６
【化４３】
0005406039.tif 000045
【０１１１】
スキーム６について、パラジウム触媒の存在下、化合物８とクロロピリミジン化合物４のカップリングにより、化合物２６を得る。ｍ−ＣＰＢＡまたは塩素による酸化、および上記の置換により、化合物２８を得る。本発明の式Ｉの化合物を、トシル基の除去により得る。
【０１１２】
いくつかの態様において、該化合物は、スキーム７に記載の通り製造できる。
スキーム７
【化４４】
0005406039.tif 000046
【０１１３】
スキーム７について、化合物２７（ｎ＝２）の加水分解により、化合物２９を得て、それを当技術分野で公知の条件下で塩素化して、化合物３０を得る。上記の通りの、クロロピリミジン化合物３０と適当なＲ２−Ｈの置換により、化合物２８を得る。本発明の式Ｉの化合物は、トシル基の除去により得られる。
【０１１４】
他の態様において、当該化合物を、スキーム８に記載の通りに製造することができる。
スキーム８
【化４５】
0005406039.tif 000047
【０１１５】
スキーム８について、
【化４６】
0005406039.tif 000048
は、４ないし８員の所望により置換されていてよい窒素含有ヘテロ環（ここで、ＰＧは保護基である。）を示す。化合物２７とアミン化合物３１の反応、次いで脱保護により、化合物３３を得る。化合物３３のさらなる修飾を、例えばアシル化、アルキル化、および還元的アミノ化のような公知の反応により達成して、中間体化合物３４を得ることができる。次いで、本発明の式Ｉａの化合物を、トシル基の除去により得る。
【０１１６】
ある態様において、本発明の化合物を、スキーム９に記載の置換基の修飾により製造する。
スキーム９
【化４７】
0005406039.tif 000049
【０１１７】
スキーム９について、ＰｔＯ２の存在下での化合物３５の水素化により、化合物３６を得る。化合物３０とアミン化合物３６の反応により、化合物３７を得る。その後のアルコール化合物３７から化合物３８への酸化、次いで化合物３８の還元的アミノ化により、化合物３９を得る。化合物３９のさらなる修飾を、例えばアシル化、アルキル化、および還元的アミノ化のような公知の反応により達成して、中間体化合物４０を得ることができる。次いで、本発明の式Ｉｂの化合物を、トシル基の除去により得る。
【０１１８】
他の態様において、本発明の化合物を、スキーム１０に記載の置換基の修飾により製造する。
スキーム１０
【化４８】
0005406039.tif 000050
【０１１９】
スキーム１０について、化合物２７とアミン化合物４１（ここで、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｘは、それぞれ独立して、ＣＲ８またはＮである。）の反応により、化合物４２を得る。化合物４２とＨ−Ｋ（ここで、Ｋは、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ９）２である。）の反応を、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールのような溶媒中、常套の加熱またはマイクロ波照射を用いて熱的に達成することができる。Ｈ−ＫがＨＮ（Ｒ９）２であるとき、該反応を、Buchwaldカップリング条件下で達成することができる。次いで、本発明の式Ｉｃの化合物を、化合物４３のトシル基の除去により得る。化合物４１のキラルバージョンを、公知の方法により製造することができる：Tetrahedron Asymmetry 2006, 17, 3163−9。
【０１２０】
該化合物の別の製造方法を、スキーム１１に記載する。
スキーム１１
【化４９】
0005406039.tif 000051
【０１２１】
スキーム１１について、化合物２７とペンタフルオロフェノールの反応により、化合物４４を得て、それを上記のスキーム１０と同様の条件下で、一連のＨＮＲ２で置換し得る。本発明の式Ｉの化合物を、化合物２８のトシル基の除去により得る。
【０１２２】
該化合物のさらなる製造方法を、スキーム１２に記載する。
スキーム１２
【化５０】
0005406039.tif 000052
【０１２３】
スキーム１２について、化合物２９とジエチルクロロホスフェートの反応により、化合物４５を得る。上記と同様の条件下での化合物４５とＨＲ２の反応により、中間体化合物２８を得る。次いで、本発明の式Ｉの化合物を、化合物２８のトシル基の除去により得る。
【０１２４】
式Ｉｂの化合物の別の製造方法を、スキーム１３に記載する。
スキーム１３
【化５１】
0005406039.tif 000053
【０１２５】
スキーム１３について、ロジウム／アルミナの存在下、化合物４６（ここで、ＰＧは、適当な保護基（例えばＢｏｃ）である。）の水素化により、化合物４７を得る。適当な脱離基ＬＧ１（例えば、ＴｏｓまたはＭｅｓ）でのアルコール化合物４７の活性化により、化合物４８を得て、次いでＮａＮ３との反応により、化合物４９を得る。アジド化合物４９の還元後、アミン化合物５０を、当技術分野で公知の反応によりＷ−Ｘの範囲でカップリングして、誘導体化合物５１を得る。本発明の式Ｉｂの化合物を、脱保護したアミン化合物５２と、例えば式２７の化合物の反応、次いで、トシル基の除去により得る。
【０１２６】
式Ｉａの化合物の別の製造方法を、スキーム１４に示す。
スキーム１４
【化５２】
0005406039.tif 000054
【０１２７】
スキーム１４について、Ｘは、それぞれ独立して、ＣＲ８またはＮであり、Ｒ８ａは、Ｒ８であるか、または２個のＲ８ａは、それらが結合する原子と一体となって、５ないし７員のヘテロ環式環を形成し得る。出発物質５３（例えば、Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 6763を参照）をリチオ化し、ケトンＲ８ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａと反応させる。アミン化合物５６を、ケタール化合物５４の脱保護、次いで中間体化合物５５の還元的アミノ化後に形成する。化合物５６と化合物２７の反応により、中間体化合物５７を得る。本発明の式Ｉａの化合物を、トシル基の除去により得る。
【０１２８】
上記のスキーム１ないし１４は、本発明の化合物を提供するために用いられ得る合成方法を示す。従って、本発明はまた、スキーム１ないし１４に従い本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【０１２９】
化合物の使用
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、免疫学的に仲介される疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、およびアルツハイマー病を含むが、これらに限定されない疾患、障害および状態の処置に有用である化合物を提供する。本発明の別の局面は、タンパク質キナーゼの阻害剤である化合物を提供し、故に、本明細書に記載の他の使用と共に、疾患、障害および状態の処置に有用である。本発明の別の局面において、本明細書に記載の化合物のいずれか、および所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。ある態様において、これらの組成物は、所望により、１個以上の付加的治療剤をさらに含んでいてよい。
【０１３０】
任意の本発明の化合物は、処置のために遊離形で、または適当なとき、その薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも認められ得る。
【０１３１】
本明細書で用いる“薬学的に許容される誘導体”は、必要とする患者に投与した際に、他に本明細書に記載がなければ化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的にもたらし得る、付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例としては、薬学的に許容されるプロドラッグが含まれるが、これに限定されない。
【０１３２】
本明細書で用いる用語”薬学的に許容される塩”は、医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応などなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに好適であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている化合物の塩を意味する。
【０１３３】
薬学的に許容される塩は当技術分野で公知である。例えば、S. M. Berge et al.は、引用により本明細書の一部とされるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1−19で薬学的に許容される塩を詳しく記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。これらの塩類は化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュウで製造され得る。酸付加塩は、遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させ、次いでそのようにして形成された塩を単離することにより製造できる。
【０１３４】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の塩基性窒素含有基の四級化を意図する。このような四級化により水溶性もしくは油溶性または分散性製品が得られる。
【０１３５】
塩基付加塩は、酸形態の精製化合物を適当な有機塩基または無機塩基と反応させ、次いでこのようにして形成された塩を単離することにより製造することができる。塩基付加塩としては、アルカリまたはアルカリ土類金属塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適当なとき、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが挙げられる。他の酸および塩基は、それら自体薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用可能である。
【０１３６】
本明細書に記載の通り、薬学的に許容される本発明の組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルをさらに含み、それは本明細書において、所望の特定の投与量形に適合する限り、溶媒、希釈剤または他の液体ビークル、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤などのいずれか、また全てを含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に用いられる種々の担体およびその製造のための公知の技術を開示している。常套の担体媒体が、望ましくない生物学的作用をもたらすか、そうでなければ薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによるなど、本発明の化合物に不適合である場合以外は、その使用が本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１３７】
薬学的に許容される担体として作用し得る物質のいくつかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；コーンスターチおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末状トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性滑剤が含まれるが、これらに限定されず、また着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も製剤者の判断に従って当該組成物中に存在してもよい。
【０１３８】
本発明の一局面は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌のような増殖性および過増殖性疾患、免疫仲介疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、またはホルモン関連疾患から選択される疾患を処置する、または重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。用語“癌”には、次の癌：乳癌；卵巣癌；子宮頸癌；前立腺癌；精巣癌、尿生殖器系癌；食道癌；喉頭癌、膠芽腫；神経芽腫；胃癌；皮膚癌、角化棘細胞腫；肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌腫；骨癌；結腸癌；腺腫；膵臓癌、腺癌腫；甲状腺癌、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌腫；肝臓癌腫および胆道癌；腎臓癌腫；骨髄性障害；リンパ性障害、ホジキン腫、ヘアリー細胞腫；口腔および咽頭（口内）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌；小腸癌；結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌；脳癌および中枢神経系癌；および白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
任意の態様において、化合物または薬学的に許容される組成物の“有効量”は、上記疾患を処置するのに有効な量である。本発明の方法の化合物および組成物は、上記疾患を処置する、またはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの態様において、該疾患は、増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害および炎症性障害、ならびに免疫により仲介される障害から選択される。いくつかの態様において、該疾患は増殖性障害である。いくつかの態様において、該疾患は癌である。
【０１４０】
本発明の他の態様において、該疾患は、タンパク質キナーゼにより仲介される状態である。いくつかの態様において、該タンパク質キナーゼはＰＬＫである。
【０１４１】
本明細書で用いる用語“タンパク質キナーゼにより仲介される状態”とは、タンパク質キナーゼが役割を果たしている疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、免疫仲介疾患、骨疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息およびアルツハイマー病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本明細書で用いる用語“ＰＬＫ仲介状態”としては、ＰＬＫが役割を果たしている疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、癌のような増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害、および炎症性障害、ならびに免疫仲介障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
いくつかの態様において、本発明の化合物および組成物は、タンパク質キナーゼの阻害剤である。タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、特に、タンパク質キナーゼが、疾患、状態または障害に関係するとき、該疾患、状態または障害を処置する、またはその重篤度を軽減するために有用である。一局面において、本発明は、タンパク質キナーゼが疾患状態に関係するとき、該疾患、状態または障害を処置する、またはその重篤度を軽減する方法を提供する。別の局面において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の処置に関係するとき、該疾患、状態または障害を処置する、またはその重篤度を軽減する方法を提供する。他の局面において、本発明は、タンパク質キナーゼとの結合により酵素活性を阻害する化合物を用いて、疾患、状態または障害を処置する、またはその重篤度を軽減する方法を提供する。いくつかの態様において、該タンパク質キナーゼはＰＬＫである。
【０１４４】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイには、キナーゼ活性または活性化されたキナーゼのＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイでは、その阻害剤のタンパク質キナーゼとの結合能を定量し、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合している放射性標識の量を決定することにより、または新規な阻害剤を、公知の放射性リガンドと結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を行うことにより測定することができる。
【０１４５】
タンパク質キナーゼ阻害剤またはその薬学的塩は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物として製剤され得る。タンパク質キナーゼ仲介状態の処置または予防に有効な量のタンパク質阻害剤と薬学的に許容される担体とを含むこれらの医薬組成物は、本発明のもう１つの局面である。いくつかの態様では、該タンパク質キナーゼ仲介状態はＰＬＫ仲介状態である。いくつかの態様では、ＰＬＫ１仲介状態である。
【０１４６】
処置に必要な化合物の正確な量は、対象の種、齢および全般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などによって対象ごとに異なり得る。本発明の化合物は、投与の簡便性および投与量の均一性のために単位投与量形態で製剤されるのが好ましい。本明細書で用いる語句“単位投与量形態”とは、処置されるべき患者に適当な薬剤の物理的に別個の単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日使用総量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解され得る。特定の患者または生物に対する特定の有効投与量レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食習慣；用いる特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の期間；用いる特定の化合物と併用される、または同時使用される薬剤、ならびに医学分野で周知の因子を含む種々の因子によって異なっていてよい。本明細書で用いる用語“患者”とは、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４７】
本発明の薬学的に許容される組成物はヒトおよび他の動物に、処置される感染の重篤度に応じて、経口投与、直腸投与、非経腸投与、嚢内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与（散剤、軟膏または滴剤による）、頬側投与、経口または鼻腔スプレーなどとして投与することができる。ある特定の態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の投与量レベルで１日１回以上、経口または非経腸投与され得る。
【０１４８】
経口投与用の液体投与量形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、これらの液体投与量形態は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で常用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含み得る。不活性希釈剤の他、これらの経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【０１４９】
注射製剤、例えば、滅菌注射水溶液または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール溶液など、無毒な非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては、水、リンゲル溶液、U.S.Pおよび等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として常用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に用いられる。
【０１５０】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を配合することにより滅菌することができる。
【０１５１】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましい場合が多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。この化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、それは結晶の大きさおよび結晶形によって変化し得る。あるいは、非経腸投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油状ビークル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーと化合物の比および使用する特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー注射製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても製造される。
【０１５２】
直腸または膣投与用組成物は好ましくは、環境温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適当な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより製造され得る坐剤である。
【０１５３】
経口投与用の固体投与量形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体投与量形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１種類の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーのような吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与量形態は緩衝剤も含んでもよい。
【０１５４】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与量形態は、腸溶コーティングおよび製剤分野で公知の他のコーティング剤のようなコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、また、それらが活性成分（複数可）のみを、または好ましくは遅延型の様式で、所望により腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスを含む。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として使用することができる。
【０１５５】
活性化合物はまた、上記のような１以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与量形態は、腸溶コーティング剤、徐放性コーティング剤、製剤分野で公知の他のコーティング剤などのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。このような固体投与量形態では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してよい。このような投与量形態はまた、通常の慣行と同様に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤化滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの他の錠剤助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの投与量形態は緩衝剤も含み得る。それらは所望により乳白剤を含んでもよく、また、それらが活性成分（複数可）のみを、または好ましくは遅延型の様式で、所望により腸管の特定の部分に放出する組成物であってもよい。使用可能な包理組成物の例としては、重合物質およびワックスを含む。
【０１５６】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与量形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性成分を滅菌条件下で、必要に応じて、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内あると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供する付加的利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような投与量形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより製造することができる。また、皮膚への化合物の流入を高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。該速度は、速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０１５７】
上記の障害を処置または予防するためにはまた、本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを組成物に用いることもできる。
【０１５８】
“薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ”とは、レシピエントに投与した際に本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物または残基を直接的または間接的にもたらし得る、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩またはその他の誘導体のいずれをも意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を患者に投与した際に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるもの（例えば、経口投与化合物を血中へより容易に吸収させることによる）、または親種に比べて、ある生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）へのその親化合物の送達を高めるものである。
【０１５９】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
これらの医薬組成物において使用可能な薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本発明の組成物は経口投与、非経腸投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、口腔内投与、膣内投与または埋め込み型リザーバーによる投与が可能である。本明細書で用いる用語“非経腸”とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含むが、これらに限定されない。好ましくは、当該組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。
【０１６２】
本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、当技術分野で公知の技術に従って製剤することができる。この滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビークルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として常用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体も、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油状物、特にそれらのポリオキシエチル化型と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油状溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与量形態の製剤に汎用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。Ｔｗｅｅｎ系、Ｓｐａｎ系およびその他の乳化剤のような汎用される他の界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の投与量形態の製造に汎用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤に使用可能である。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される投与量形態で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、汎用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【０１６４】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解して薬剤を放出する、適当な非刺激性賦形剤と該薬剤を混合することにより製造され得る。かかる物質としては、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所投与することができる。これらの領域または臓器の各々について適当な局所製剤が容易に製造される。
【０１６６】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチも使用可能である。
【０１６７】
局所適用では、当該医薬組成物は１以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏として製剤することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、当該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローションまたはクリームとして製剤することができる。適当な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
眼用としては、当該医薬組成物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む、もしくは含まない、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として製剤することができる。あるいは、眼用として、当該医薬組成物はワセリンのような軟膏として製剤してもよい。
【０１６９】
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素および／または他の常套の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水の溶液として製造することができる。
【０１７０】
単回投与量形態を製造するために担体物質と組み合わされ得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、処置される宿主、特定の投与方法によって異なり得る。好ましくは、当該組成物は、阻害剤０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量がこれらの組成物を受容する患者に投与され得るように製剤されるべきである。
【０１７１】
また、特定の患者に対する特定の投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子によって異なると理解されるべきである。また、阻害剤の量は組成物中の特定の化合物によっても異なり得る。
【０１７２】
別の態様によれば、本発明は、タンパク質キナーゼ仲介状態（いくつかの態様では、ＰＬＫ仲介状態）を処置または予防する方法であって、患者に上記の医薬組成物の１つを投与する工程を含む方法を提供する。本明細書で用いる用語“患者”とは、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１７３】
好ましくは、該方法は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖器系癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌（肺腺癌腫および小細胞肺癌を含む）などの癌、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝肥大、心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症およびウイルス疾患または上記のいずれかの特定の疾患から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【０１７４】
本発明の別の局面は、患者におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害であって、式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０１７５】
処置または予防すべき特定のタンパク質キナーゼ仲介状態によって、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的薬剤を、本発明の阻害剤とともに投与してもよい。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、増殖性疾患を処置するために本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【０１７６】
そのような付加的薬剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別に複数回投与量レジメンの一部として投与され得る。あるいは、そのような薬剤は、単一の組成物中にタンパク質キナーゼ阻害剤と混合した単回投与量形態の一部であってもよい。
【０１７７】
いくつかの態様において、該タンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＬＫキナーゼ阻害剤である。他の態様において、該タンパク質キナーゼ阻害剤は、ＰＬＫ１キナーゼ阻害剤である。
【０１７８】
本発明はまた、患者に投与すること以外の方法でも使用可能である。
【０１７９】
本発明の一局面は、生物学的サンプルまたは患者においてタンパク質キナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、該生物学的サンプルを式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書で用いる用語“生物学的サンプル”とは、細胞培養物またはその抽出液；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出液；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出液を含むが、これらに限定されない、インビトロまたはエクスビボサンプルを意味する。
【０１８０】
生物学的サンプルにおけるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植および生物検体保管が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本発明の別の局面は、生物学的現象および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究、このようなタンパク質キナーゼにより仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究および新規なタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例としては、酵素アッセイおよび細胞に基づくアッセイのような生物アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明の化合物は、一般に当業者に公知の方法によって製造され得る。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むが、これに限定されない公知の方法によって分析され得る。本発明の化合物はまた、これらの例に従って試験され得る。以下に示される特定の条件は単なる例示であり、本発明の化合物を製造、分析または試験するために使用することができる条件の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。実際、本発明はまた、本発明の化合物を製造、分析および試験するために当業者に公知の条件も含む。
【０１８３】
本明細書中で引用される全ての文献は、参照により本明細書中に包含される。
【実施例】
【０１８４】
実施例
質量スペクトルサンプルは、エレクトロスプレーイオン化法を用い、単一ＭＳモードにて作動するＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分光計で分析され得る。サンプルはクロマトグラフィーを用い、この質量分光計に導入され得る。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録され得る。
【０１８６】
製造例１：５−トリフルオロメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン．
【化５３】
0005406039.tif 000055
工程１：３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン．
【化５４】
0005406039.tif 000056
【０１８７】
２−アミノ５−トリフルオロメチルピリジン（５０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）に、酢酸（５００ｍＬ）を添加し、次いで、予め混合した水（３５ｍＬ）および濃硫酸（５ｍＬ）を添加し、完全に溶解するまで撹拌した。過ヨウ素酸（１３．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨウ素（３１．２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応混合物を１８時間の間８５℃まで加熱した。
【０１８８】
反応混合物を室温まで冷却し、次いで４Ｍ ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加してｐＨ１０−１４まで塩基性とした。これにより沈殿が得られ、それを濾過により単離し、水（１リットル）中に撹拌し、濾過し、乾燥させて、生成物を褐色粉末として得た（６１．３８ｇ、６９％）。
【０１８９】
工程２：５−トリフルオロメチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン．
【化５５】
0005406039.tif 000057
【０１９０】
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（６１．３８ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ）３Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．４０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で脱気した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＴＭＳアセチレン（３６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。添加の完了により、反応物を室温まで温め、反応が完了するまで観察した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、シリカを通して、４×１５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄して濾過した。濾液を濃縮し、固体をヘプタン（２５０ｍＬ）から粉末化して、５６ｇの生成物を得た。
【０１９１】
工程３：５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン．
【化５６】
0005406039.tif 000058
無水ＮＭＰ（２００ｍＬ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３．６ｇ、４７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、８０℃にて、ＮＭＰ（１００ｍＬ）中、５−トリフルオロメチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（６２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃以下の内部温度を維持する速度で添加した。添加の完了後、反応は、ＬＣＭＳにより完了したと見なされた。反応混合物を室温まで冷却し、氷浴中で１０℃まで冷却した飽和塩水（７００ｍＬ）中に注意深く注いだ。形成した沈殿をこの温度で４５分間静置し、ブフナー漏斗を通して濾過により単離した。集めた沈殿を酢酸エチル（１リットル）および水中で撹拌し、次いでセライトを通して濾過して、不溶性ポリマー材を除去し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮し、褐色固体を得て、それを温ヘプタン中で１時間撹拌して粉末化し、次いで冷却し、その後濾過して、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを結晶性固体として得る（２６．３８ｇ、５９％収率）。
【０１９２】
工程４：５−トリフルオロメチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
【化５７】
0005406039.tif 000059
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ、６０％分散）、塩化トシル（２７ｇ、１４１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６．３８ｇ、１４１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃以下の反応の内部温度を維持する速度で滴下した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、この時間後、ＬＣＭＳによる分析が出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、予めＤＣＭで湿らせたシリカプラグ（３００ｍＬ）の上部にローディングするのに適当な容量まで濃縮し、そして該シリカを２．５Ｌ ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を褐色がかった固体として得た（４４．１ｇ、９２％収率）。
【０１９３】
工程５：３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン．
【化５８】
0005406039.tif 000060
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、５−トリフルオロメチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５３．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、臭素（１６ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。有意な発熱は観察されなかった。室温で１時間後、反応混合物を濃縮し、撹拌を停止した。反応は、ＴＬＣにより完了したと見なされ、１．２リットルのＤＣＭおよび５０：５０飽和重炭酸：飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、５０：５０水性混合物でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗黄色固体をジエチルエーテルで粉末化し、固体を単離し、乾燥させて、生成物を黄色粉末として得た（５９ｇ、５９％収率）。
【０１９４】
工程６：５−トリフルオロメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン．
【化５９】
0005406039.tif 000061
３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン酸（４０ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８．１ｇ、２６６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、その間、窒素ガスを、溶液を通して２時間パージした。この時間後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｏｌ％）を一度に添加し、反応混合物を還流により１時間後に得た。４時間後、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を、窒素下で一晩、還流した。出発物質が残っていないことがＴＬＣで確認されるまで加熱を継続した。反応混合物を冷却し、次いで、等量の石油エーテルで希釈した。固体の酢酸カリウムをセライトを通して濾過により除去した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を２０％酢酸エチル＋８０％石油エーテル中に懸濁し、フロリジルプラグを通して濾過し、３容量の同溶媒、次いで１容量の３０％酢酸エチル＋７０％石油エーテルで溶出した。混合物を濃縮し、ヘプタンで粉末化して、オフホワイト色の粉末を得た（３５．７２ｇ、８０％収率）。
【０１９５】
製造例２：２−（メチルチオ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化６０】
0005406039.tif 000062
５−トリフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ．）および４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ．）の混合物を、トルエン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１．６２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、３．０Ｅｑ．）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下で２０分間、超音波分解し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）で処理した。さらに５分間超音波分解した後、反応物を、マイクロ波条件下で、１３０℃にて１５分間、加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ISCO Companion（商標）、８０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。生成物は、貯留チューブ中で沈殿して観察され、濾取した。さらなる生成物を画分の濃縮により得て、Ｅｔ２Ｏで粉末化し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１９５ｍｇ、４０％）。
【０１９６】
製造例２ａ：２−（メチルチオ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；別法．
５−トリフルオロメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３９．８ｇ、２１４．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（９００ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（４４．４５ｇ、３２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（１３５ｍＬ）を添加した。混合物を３回の真空／窒素サイクルで脱気し、次いで、ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ、５．０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、さらに５０ｍＬの水を添加した。次々と沈殿が形成した。混合物を濾過し、生成物を水で洗浄した。生成物を６０℃にて１８時間、真空オーブン中で乾燥させた。これにより、２−（メチルチオ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルをオフホワイト色固体として得た（４８．１ｇ、９１％）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 2.07 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.49 (2H, d), 8.12 (2H, d), 8.93 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.17 (1H, s); MS (ES＋) 490, (ES−) 488.
【０１９７】
製造例３：２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化６１】
0005406039.tif 000063
【０１９８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（メチルチオ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＭＣＰＢＡ（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．２Ｅｑ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで処理した。不溶性物質を濾過し、得られた濾液を濃縮して、表題化合物を得て、それを次に用いた（３３ｍｇ、６３％）。
【０１９９】
実施例１：２−（ベンジルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化６２】
0005406039.tif 000064
【０２００】
２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ベンジルアミン（２１ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０Ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（５０ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０Ｅｑ．）と共に、マイクロ波条件下で、１００℃にて１０分間、加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。水（１ｍＬ）中、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、５．０Ｅｑ．）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで処理した。得られた白色沈殿を濾過により単離し、真空下で乾燥させた（１３ｍｇ、２工程で３６％）。
MS (ES＋) m／e ＝ 395. 1H NMR (DMSO) 4.67 (2H, d), 4.74 (2H, d), 7.21−7.38 (10H, m), 8.68 (1H, s), 8.72−8.74 (5H, m), 8.86 (1H, t), 8.93 (1H, s), 9.03 (1H, t), 9.27 (1H, s), 12.77 (2H, vbrs). [1:1 回転異性体の混合物]
【０２０１】
実施例２：２−（（Ｒ）−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１４７）および２−（（Ｓ）−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１２９）
【化６３】
0005406039.tif 000065
【０２０２】
工程１：２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化６４】
0005406039.tif 000066
【０２０３】
２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１．４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中に懸濁した。混合物を氷浴中で冷却し、塩素ガスを、２０分間、溶液にゆっくりバブリングした。添加後、懸濁液を０℃にてさらに３０分間撹拌した。反応混合物を１５分間通気させ、次いでエーテル（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾取した。該固体を真空下で乾燥させて、淡いピンク色固体を得た（１．３ｇ、８７％収率）。
MS (ES＋) 522.
【０２０４】
工程２：２−（（Ｒ）−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化６５】
0005406039.tif 000067
【０２０５】
ジイソプロピルエチルアミン（７３０μｌ、４．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（３３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタナミン（文献：ＥＰ３７５９０７（Ｂ１）に記載）（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、１１０℃にて１５分間、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をワックスとして得た（３４５ｍｇ、５８％収率）。
MS (ES＋) 598.
【０２０６】
工程３：２−（（Ｒ）−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１４７）および２−（（Ｓ）−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１２９）
【化６６】
0005406039.tif 000068
【０２０７】
２−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２ｍＬ）の混合物を、１８０℃にて４０分間、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５２ｍｇ、３９％収率）。
【０２０８】
２個のエナンチオマーを、Berger Minigram SFC system ［２５０×４．６ｍｍ Daicel Chiralcel OD−H カラム；４ｍＬｓ／分 流速；共溶媒は、３２％メタノール（０．２５％ＴＥＡ（トリ−エチルアミン）調整剤を添加）；カラム温度：３５℃］を用いて分離した。
Ｉ−１４７のデータ（第一溶出）：
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.54 (3H, m), 2.00 (3H, m), 2.32−2.37 (4H, m), 3.38 (4H, m), 5.19−5.26 (1H, m), 6.77−6.84 (1H, m), 7.56−7.62 (1H, m), 8.08−8.16 (1H, m), 8.70−8.77 (4H, m), 9.01−9.19 (1H, m), 12.98 (1H, m) 回転異性体の混合物; MS (ES＋) 508, (ES−) 506.
Ｉ−１２９についてのデータ(第二溶出):
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.54 (3H, m), 2.18 (3H, m), 2.33−2.37 (4H, m), 3.38−3.43 (4H, m), 5.18−5.27 (1H, m), 6.77−6.84 (1H, m), 7.56−7.62 (1H, m), 8.08−8.16 (1H, m), 8.70−8.77 (4H, m), 9.04−9.18 (1H, m), 12.98 (1H, m) 回転異性体の混合物; MS (ES＋) 508, (ES−) 506.
【０２０９】
実施例３：Ｎ−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（Ｉ−２０２）およびＮ−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（Ｉ−２０３）
【化６７】
0005406039.tif 000069
【０２１０】
工程１：２−ヒドロキシ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化６８】
0005406039.tif 000070
【０２１１】
ＤＩＰＥＡ（７．４２１ｇ、１０．００ｍＬ、５７．４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１ｇ、１．９１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、所望の生成物を得た（８８０ｍｇ、定量的収率）。
MS (ES＋) 460, (ES−) 458．
【０２１２】
工程２：２−クロロ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化６９】
0005406039.tif 000071
【０２１３】
２−ヒドロキシ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（８８０．２ｍｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した。オキシ塩化リン（２．９３８ｇ、１．７８６ｍＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を氷上にゆっくり添加してクエンチした。撹拌の１時間後、混合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡橙色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ中でさらに粉末化し、濾取した（７１５．４ｍｇ、７８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．
【０２１４】
工程３：（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサノール．
【化７０】
0005406039.tif 000072
【０２１５】
水（２．９ｍＬ）中、白金酸化物（２８５．５ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）のスラリーを、メタノール（１００ｍＬ）中、４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェノール（５．０２５ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）に添加した。酢酸（２．９ｍＬ）を反応混合物に添加した。該反応混合物を、水素化反応装置(Parr hydrogenator)中、６０ｐｓｉにて１８時間、水素化した。白金酸化物を濾過し、母液を真空下で濃縮して、無色油状物（８．４４ｇ、粗生成物：主に、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエタンアミンと出発物質の混合した生成物）を得た。
【０２１６】
該粗混合物を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（７ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（０．５Ｍを７３．３２ｍＬ、３６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．００ｇ、５４．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を、環境温度にて１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルカルバメートを白色固体として得た（４．４９ｇ、５０％収率）。
【０２１７】
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルカルバメート（４．４９ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、そして窒素下で０℃まで冷却した。エーテル中、２Ｍ ＨＣｌ（２Ｍを２７．６８ｍＬ、５５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間かけて環境温度までゆっくり温めた。反応混合物を真空下で濃縮した。粗混合物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した。ＭＰ−カーボネートを添加し（１１．７５ｇ、３６．９０ｍｍｏｌ）、反応混合物を３時間撹拌した。レジンを濾過し、母液を濃縮乾固させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．３９ｇ、９０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）１４４．
【０２１８】
工程４：２−（（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化７１】
0005406039.tif 000073
【０２１９】
４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）シクロヘキサノール（３０９．４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、モレキュラー・シーブ上で１０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３７６．３μＬ、２．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−クロロ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（５１６．１ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で、環境温度にて１８時間撹拌した。モレキュラー・シーブを濾過により取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ISCO Companion、８０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５５８ｍｇ、８８％収率）。
MS (ES＋) 585, (ES−) 583.
【０２２０】
工程５：２−（（Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化７２】
0005406039.tif 000074
【０２２１】
２−（（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（４４２ｍｇ、０．７５６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Dess−Martin ペルヨージナン（３８４．８ｍｇ、０．９０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンとヒドロ亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの１：１飽和溶液の間に分配させた。水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ISCO Companion、４０ｇカラム、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４１１ｍｇ、９３％収率）。
MS (ES＋) 583, (ES−) 581.
【０２２２】
工程６：２−（（Ｒ）−１−（４−アミノシクロヘキシル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化７３】
0005406039.tif 000075
【０２２３】
２−（（Ｒ）−１−（４−オキソシクロヘキシル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１０５ｍｇ、０．１８０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。酢酸アンモニウム（１３８．９ｍｇ、１１８．７μＬ、１．８０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３８．１９ｍｇ、０．１８０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液の間に分配させた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、所望の生成物を黄色固体として得た（９５ｍｇ、９０％収率）。
MS (ES＋) 584, (ES−) 582.
【０２２４】
工程７：Ｎ−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（Ｉ−２０２）およびＮ−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（Ｉ−２０３）
【化７４】
0005406039.tif 000076
【０２２５】
２−（（Ｒ）−１−（４−アミノシクロヘキシル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（９５ｍｇ、０．１６２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２５．２５ｍｇ、３４．０３μＬ、０．１９５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（１５．１２μＬ、０．１９５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度まで温め、その温度で１時間撹拌した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍを６５１．２μＬ、０．６５１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シスおよびトランス異性体を、逆相分取ＨＰＬＣ［Waters Sunfire Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］により分離し、得られた画分を、重炭酸塩カートリッジを通して塩基性とした。真空下で濃縮して、所望の生成物を得た（Ｉ−２０２：１２ｍｇ、２７％収率；Ｉ−２０３：１６ｍｇ、３７％収率）。
Ｉ−２０２についてのデータ（第一溶出）：
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.19−1.27 (7H, m), 1.85−1.97 (2H, m), 2.06−2.10 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.16−3.22 (1H, m), 4.08−4.17 (2H, m), 5.47−5.55 (1H, m), 8.43−8.50 (1H, m), 8.65−8.80 (2H, m), 9.02−9.14 (1H, m), 10.07 (1H, br d); MS (ES＋) 508, (ES−) 506.
Ｉ−２０３についてのデータ(第二溶出):
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.39−1.86 (11H, m), 2.97 ＆ 3.00 (3H 回転異性体), 3.70−3.74 (1H, m), 4.27−4.32 (1H, s), 4.46−4.58 (1H, m), 5.49−5.64 (1H, m), 8.48−8.58 (1H, m), 8.71−8.88 (2H, m), 9.10−9.23 (1H, m), 9.56−10.10 (1H, m); MS (ES＋) 508, (ES−) 506．
【０２２６】
実施例４：２−（（Ｒ）−１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）エチルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−２０５）
【化７５】
0005406039.tif 000077
【０２２７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７６】
0005406039.tif 000078
【０２２８】
メタノール（２Ｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート（１４５ｇ、０．６４ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２２５ｇ、２．９ｍｏｌ）の混合物を、室温にて１．５時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（３０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を一度に添加し、室温での撹拌を一晩継続した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２Ｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２×１Ｌ）。合わせた抽出物を水（１Ｌ）、塩水（０．３Ｌ）で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をＴＢＭＥ（１．５Ｌ）中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発乾固させた。残渣を、１８０℃にて０．１ｍｂａｒでの蒸留（bulb to bulb distillation）により精製して、表題化合物を、静置により一部固化した無色油状物として得た（１３１ｇ、９０％収率）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.21−4.08 (2H, m), 2.75−2.58 (3H, m), 1.78−1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.44−1.05 (5H, m), 1.04 (3H, d).
【０２２９】
工程２：（Ｒ）−および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７７】
0005406039.tif 000079
【０２３０】
アセトン（４００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（２７ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明溶液が得られるまで加熱した。溶液を５時間かけて室温まで冷却した。新しく形成した沈殿を単離し、アセトン（３０ｍＬ）で濯いだ。該物質を、３００ｍＬのアセトンおよびエタノール（約２５ｍＬ）から２回再結晶させた。乾燥後、１８ｇの塩を得て、それを酸塩基分離にて、１００ｍＬのジクロロメタンおよび１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理した。２層を分離し、有機層を４０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．０ｇ、９９＋％ｅｅ、２２．５％収率）を得た。
【０２３１】
上記の母液から、第一結晶のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を単離することができた（他のエナンチオマーに富む）。該物質に（Ｒ）−（−）−マンデル酸（１４ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびアセトン（３００ｍＬ）を添加した。混合物を透明溶液が得られるまで加熱し、撹拌しながら室温まで冷却した。得られた沈殿を集め、アセトンで濯ぎ、上記の通り一度に再結晶させた。酸塩基分離後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（７．５ｇ、９９＋％ｅｅ、１９％収率）。
【０２３２】
Ｅ．ｅ．を以下の通りに決定した：１ｍＬジクロロメタン中、サンプル（１滴）のアミンおよび１滴の１−ナフチルイソシアネートを混合し、室温にて１日静置した（ほとんどのジクロロメタンが蒸発した）。サンプルを濃縮し、５ｍＬエタノールを添加し、５０−６０℃まで短時間で加熱した。１ｍＬのサンプルを用いた。Chiracel OJ−H、溶離剤ヘプタン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（８５／１５／０．２）、Ｒｆ１１．８および１３．０分。
【０２３３】
工程３：２−（ペルフルオロフェノキシ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化７８】
0005406039.tif 000080
【０２３４】
２−（メチルチオ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、室温にて、ジクロロメタン中に溶解した。メタクロロ過安息香酸（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５分間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（２８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて３時間撹拌した。粗混合物を、重炭酸ナトリウムおよび塩水の希釈溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た（６０ｍｇ、３１％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.44 (3H, s), 7.38 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.47 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.32 (1H, s); MS (ES＋) 626．
【０２３５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７９】
0005406039.tif 000081
【０２３６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３．８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、２−（ペルフルオロフェノキシ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。粗混合物を濃縮乾固し、得られる残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７０ｍｇ、６５％収率）。
MS (ES−) 668.
【０２３７】
この中間体をまた、工程３Ｂおよび４Ｂにより製造することもできた。
【０２３８】
工程３Ｂ：５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルジエチルホスフェート．
【化８０】
0005406039.tif 000082
【０２３９】
乾燥ＴＨＦ（２４．６０ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（８７％純度、１．２３ｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）を、−２５℃にて撹拌し、ＴＨＦ中カリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍを２．７９５ｍＬ、２．７９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃まで２０分間温め、−５０℃まで冷却し、そしてジエチルクロロホスフェート（４８２．３ｍｇ、４０３．９μＬ、２．７９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−４０℃で２０分間、および室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、氷で冷却し、１Ｍ ＨＣｌ含有氷冷水（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）ですばやく振とうし、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体を得て、それをエーテルを用いて粉末化し、濾過して、淡黄色固体を得た（８１０ｍｇ）。母液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体を得た（２１９ｍｇ）（全量：１．０２９ｇ、７４％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.19−1.28 (6H, m), 2.33 (3H, s), 4.17−4.27 (4H, m), 7.51 (2H, d), 8.15 (2H, d), 8.94 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.41 (1H, s), 9.48 (1H, s); MS (ES＋) 596.
【０２４０】
工程４Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート．
【化８１】
0005406039.tif 000083
【０２４１】
５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルジエチルホスフェート（２００ｍｇ、０．３３５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７６．７０ｍｇ、０．３３５９ｍｍｏｌ）の溶液およびジイソプロピルエチルアミン（７０．２２μＬ、０．４０３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色ガラス状物質として得た（１８８ｍｇ、８４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ−）６６８．
【化８２】
0005406039.tif 000084
工程５：２−（（Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート．
【化８３】
0005406039.tif 000085
【０２４２】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮乾固して、表題化合物を白色固体として得た（１．０２１ｇ、９８％収率）。
MS (ES＋) 570, (ES−) 568.
【０２４３】
工程６：２−（（Ｒ）−１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化８４】
0005406039.tif 000086
【０２４４】
ジイソプロピルエチルアミン（１７９μｌ、１．０２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、２−（（Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（１４０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１３１．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１５．６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル中に再溶解した。有機層を、重炭酸ナトリウムおよび塩水の飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４７％収率）を得た。また、２０ｍｇ（２１％収率）の脱トシル化化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）６２８、（ＥＳ−）６２６．
【０２４５】
工程７：２−（（Ｒ）−１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）エチルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化８５】
0005406039.tif 000087
【０２４６】
水酸化リチウム（３８２．５μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、２−（（Ｒ）−１−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）エチルアミノ）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル中に再溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ISCO Companion）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、５０％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.05−1.2 (5H,m), 1.75−1.95 (5H,m), 2.85−2.95 (1H,m), 3.63−3.68 (2H,m), 3.97−4.03 (2H,m), 4.4−4.5 (1H,m), 8.23−8.28 (1H,m), 8.7−8.8 (3H,m), 9.1−9.2 (1H,m), 13.1−13.2 (1H,m); MS (ES＋) 474, (ES−) 472．
【０２４７】
実施例５：トランス−（２Ｒ）−Ｎ−（４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−２６５）
【化８６】
0005406039.tif 000088
【０２４８】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルカルバメート
【化８７】
0005406039.tif 000089
【０２４９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバメート（文献：ＷＯ２００７０３５１５４（Ａ１）中に記載）（１００ｍｇ、０．４２１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。ロジウム／アルミナ（１０Ｗｔ％、１０ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に静置し、室温にて１８時間撹拌した。ロジウム触媒を濾過により取り除き、母液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６２ｍｇ、６１％収率）。
シス異性体についてのデータ（白色固体として２６ｍｇ）：
Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／石油）０．４０；
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.04 (3H, d), 1.19 (1H, m), 1.30−1.40 (6H, m), 1.37 (9H, s), 1.52−1.62 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.73 (1H, br s), 4.21 (1H, d), 6.59 (1H, d).
トランス異性体についてのデータ(無色油状物として36mg):
Rf (30% EtOAc／石油) 0.33;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.85−1.21 (5H, m), 1.03 (3H, d), 1.37 (9H, s), 1.60−1.67 (2H, m), 1.78−1.82 (2H, m), 3.20−3.30 (2H, m), 4.41 (1H, br s), 6.62 (1H, d).
【０２５０】
工程２：シス−（Ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）シクロヘキシルメタンスルホネート
【化８８】
0005406039.tif 000090
【０２５１】
シス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルカルバメート（５７５ｍｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素下で０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４７８．２ｍｇ、６５８．７μＬ、４．７２６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでメタンスルホニルクロライド（２８４．２ｍｇ、１９２．０μＬ、２．４８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。粗混合物を１Ｍ ＨＣｌ、水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物を白色固体として得た（７０６ｍｇ、９３％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.11 (3H, d), 1.38−1.52 (12H, m), 1.54−1.70 (4H, m), 2.06−2.20 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.60 (1H, br s), 4.39 (1H, d), 5.00 (1H, s).
【０２５２】
工程３：トランス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノシクロヘキシル）エチルカルバメート
【化８９】
0005406039.tif 000091
【０２５３】
シス−（Ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）シクロヘキシルメタンスルホネート（７０６ｍｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。アジ化ナトリウム（７１３．８ｍｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。酢酸エチル溶液を、さらに操作することなく次工程に用いた。
【０２５４】
上記の溶液を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｐｄ炭素（Degussa）（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で静置し、室温で１８時間撹拌した。触媒を濾過により取り除き、母液を真空下で濃縮して、表題化合物を油状物として得た（５５８．４ｍｇ、定量的収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.02−1.32 (8H, m), 1.45 (9H, s), 1.62−1.84 (4H, m), 1.87−1.95 (2H, m), 2.60 (1H, m), 3.53 (1H, m), 4.39 (1H, m).
【０２５５】
工程４：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）エチルカルバメート
【化９０】
0005406039.tif 000092
【０２５６】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（４−アミノシクロヘキシル）エチルカルバメート（１２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。Ｄ−乳酸（４９．５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６６．６ｍｇ、２２４．５μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１６５．６ｍｇ、０．５１５８ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配させた。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ISCO Companion、１２ｇカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（６６．１ｍｇ、４１％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.10 (3H, d), 1.12−1.38 (5H, m), 1.44 (3H, d), 1.46 (9H, s), 1.73−1.88 (2H, m), 1.97−2.08 (2H, m), 2.40 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.22 (1H, q), 4.37 (1H, m), 6.24 (1H, m).
【０２５７】
工程５：トランス−（Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
【化９１】
0005406039.tif 000093
【０２５８】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）エチルカルバメート（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中、ＨＣｌの溶液（４Ｍを２０９．９μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度にて１８時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで３回共蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通して、真空下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、定量的収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.80−1.10 (6H, m), 1.12−1.40 (6H, m), 1.50−1.82 (5H, m), 2.54 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.91 (1H, quint), 5.40 (1H, d), 7.35 (1H, d).
【０２５９】
工程６：トランス−（２Ｒ）−Ｎ−（４−（（１Ｒ）−１−（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ｉ−２６５）
【化９２】
0005406039.tif 000094
【０２６０】
トランス−（Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、４Åモレキュラー・シーブ下で１０分間撹拌した。４−（５−（トリフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１３１．９ｍｇ、０．２１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で環境温度にて１８時間撹拌した。該モレキュラー・シーブを濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム（１Ｍを８４０．０μＬ、０．８４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。粗混合物を、酢酸エチルと塩水の間に分配させた。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Waters Sunfire C18、１０μＭ、１００Åカラム、２５ｍＬ／分にて１６分間、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］により精製した。画分を集め、重炭酸ナトリウムカートリッジを通して、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、１８％収率）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20−1.35 (8H, m), 1.44 (3H, d), 1.90−2.09 (4H, m), 2.34 (1H, d), 3.69−3.81 (1H, m), 4.18−4.28 (2H, m), 5.52 (0.33H, d), 5.58 (0.67H, d), 6.27 (1H, d), 8.50 (0.66H, s), 8.58 (0.33H, s), 8.72 (1H, s), 8.77 (0.33H, d), 8.86 (0.67H, d), 9.09 (0.33H, s), 9.23 (0.67H, s), 9.64 (1H, br s); MS (ES＋) 502, (ES−) 500.
【０２６１】
実施例６：２−（１−（６−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−２６６）
【化９３】
0005406039.tif 000095
【０２６２】
工程１：１−メチル−４−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【化９４】
0005406039.tif 000096
【０２６３】
２−ブロモ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）（文献：Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 6763に記載）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍを９０１．２μＬ、２．２５３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。１−メチル−４−ピペリドン（６０２．６ｍｇ、６５５．０μＬ、５．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで環境温度までゆっくり温めた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性の橙色固体として得た（４８３．４ｍｇ、８５％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.20−1.70 (5H, m), 2.03−2.40 (9H, m), 3.74 (2H, t), 4.00 (2H, t), 5.03 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 8.54 (1H, s); MS (ES＋) 279.
【０２６４】
工程２：４−（５−（１−アミノエチル）ピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−オール
【化９５】
0005406039.tif 000097
【０２６５】
１−メチル−４−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（４８３ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に懸濁した。１Ｍ ＨＣｌ（６．９７ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４８時間撹拌し、真空下で濃縮した。
【０２６６】
残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。酢酸アンモニウム（１．３３７ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５ｍＬ、２６．３８ｍｍｏｌ）およびＭＰ−ＣＮＢＨ３（２．８７１ｇ、６．９４７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで４０℃にてさらに７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。レジンを濾過により取り除き、母液を真空下で濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、ＭＰ−カーボネート（２．７６３ｇ、８．６７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。該レジンを濾過により取り除き、母液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１５９ｍｇ、３９％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.27 (3H, d), 1.44−1.48 (2H, m), 2.08−2.60 (9H, m), 4.02 (1H, q), 4.12 (2H, br s), 4.97 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 8.46 (1H, d); MS (ES＋) 236.
【０２６７】
工程３：２−（１−（６−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｉ−２６６）
【化９６】
0005406039.tif 000098
【０２６８】
２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１６０．２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、４−（５−（１−アミノエチル）ピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−オール（６６．０１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で室温にて１８時間撹拌した。１Ｍ水酸化リチウム（１Ｍを１．０２０ｍＬ、１．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配させた。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Waters Sunfire C18、１０μＭ、１００Åカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］により精製した。画分を集め、重炭酸ナトリウムカートリッジを通して、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１２．５ｍｇ、９％収率）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.40−1.49 (2H, m), 1.59 (3H, d), 2.05−2.21 (2H, m), 2.16 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.25−2.33 (2H, m), 2.50−2.55 (2H, m), 4.96 (1H, d), 5.31−5.41 (1H, m), 7.58−7.65 (1H, m), 7.78−7.87 (1H, m), 8.51 (0.5H, s), 8.57 (0.5H, s), 8.70−8.72 (3H, m), 8.52−8.56 (1H, m), 8.97 (0.5H, s), 9.20 (0.5H, s), 13.03 (1H, br s); MS (ES＋) 523, (ES＋) 521.
【０２６９】
実施例１−６の方法を用いて製造した化合物である表題化合物Ｉ−１ないしＩ−２９９を、表１に示す。
これらの化合物についての、ＬＣ／ＭＳ（観測値）および１Ｈ ＮＭＲデータを含む特性データを、以下の表ＩＩ−Ａにまとめる。
【０２７０】
表１
【化９７】
0005406039.tif 000099
【化９８】
0005406039.tif 000100
【０２７１】
【化９９】
0005406039.tif 000101
【化１００】
0005406039.tif 000102
【０２７２】
【化１０１】
0005406039.tif 000103
【化１０２】
0005406039.tif 000104
【０２７３】
【化１０３】
0005406039.tif 000105
【化１０４】
0005406039.tif 000106
【０２７４】
【化１０５】
0005406039.tif 000107
【化１０６】
0005406039.tif 000108
【０２７５】
【化１０７】
0005406039.tif 000109
【化１０８】
0005406039.tif 000110
【０２７６】
【化１０９】
0005406039.tif 000111
【化１１０】
0005406039.tif 000112
【０２７７】
【化１１１】
0005406039.tif 000113
【化１１２】
0005406039.tif 000114
【０２７８】
【化１１３】
0005406039.tif 000115
【化１１４】
0005406039.tif 000116
【０２７９】
【化１１５】
0005406039.tif 000117
【化１１６】
0005406039.tif 000118
【化１１７】
0005406039.tif 000119
【０２８０】
表ＩＩＡ:
【表２】
0005406039.tif 000120
【表３】
0005406039.tif 000121
【表４】
0005406039.tif 000122
【０２８１】
【表５】
0005406039.tif 000123
【表６】
0005406039.tif 000124
【表７】
0005406039.tif 000125
【表８】
0005406039.tif 000126
【表９】
0005406039.tif 000127
【表１０】
0005406039.tif 000128
【０２８２】
【表１１】
0005406039.tif 000129
【表１２】
0005406039.tif 000130
【表１３】
0005406039.tif 000131
【表１４】
0005406039.tif 000132
【表１５】
0005406039.tif 000133
【表１６】
0005406039.tif 000134
【表１７】
0005406039.tif 000135
【表１８】
0005406039.tif 000136
【０２８３】
【表１９】
0005406039.tif 000137
【表２０】
0005406039.tif 000138
【表２１】
0005406039.tif 000139
【表２２】
0005406039.tif 000140
【表２３】
0005406039.tif 000141
【表２４】
0005406039.tif 000142
【表２５】
0005406039.tif 000143
【０２８４】
【表２６】
0005406039.tif 000144
【表２７】
0005406039.tif 000145
【０２８５】
【表２８】
0005406039.tif 000146
【表２９】
0005406039.tif 000147
【表３０】
0005406039.tif 000148
【表３１】
0005406039.tif 000149
【表３２】
0005406039.tif 000150
【０２８６】
【表３３】
0005406039.tif 000151
【表３４】
0005406039.tif 000152
【表３５】
0005406039.tif 000153
【０２８７】
【表３６】
0005406039.tif 000154
【表３７】
0005406039.tif 000155
【表３８】
0005406039.tif 000156
【０２８８】
【表３９】
0005406039.tif 000157
【表４０】
0005406039.tif 000158
【表４１】
0005406039.tif 000159
【表４２】
0005406039.tif 000160
【表４３】
0005406039.tif 000161
【表４４】
0005406039.tif 000162
【０２８９】
【表４５】
0005406039.tif 000163
【表４６】
0005406039.tif 000164
【表４７】
0005406039.tif 000165
【０２９０】
【表４８】
0005406039.tif 000166
【表４９】
0005406039.tif 000167
【表５０】
0005406039.tif 000168
【表５１】
0005406039.tif 000169
【表５２】
0005406039.tif 000170
【０２９１】
【表５３】
0005406039.tif 000171
【表５４】
0005406039.tif 000172
【表５５】
0005406039.tif 000173
【表５６】
0005406039.tif 000174
【表５７】
0005406039.tif 000175
【０２９２】
【表５８】
0005406039.tif 000176
【表５９】
0005406039.tif 000177
【表６０】
0005406039.tif 000178
【表６１】
0005406039.tif 000179
【表６２】
0005406039.tif 000180
【０２９３】
【表６３】
0005406039.tif 000181
【表６４】
0005406039.tif 000182
【表６５】
0005406039.tif 000183
【０２９４】
【表６６】
0005406039.tif 000184
【表６７】
0005406039.tif 000185
【表６８】
0005406039.tif 000186
【０２９５】
【表６９】
0005406039.tif 000187
【表７０】
0005406039.tif 000188
【表７１】
0005406039.tif 000189
【０２９６】
【表７２】
0005406039.tif 000190
【表７３】
0005406039.tif 000191
【表７４】
0005406039.tif 000192
【表７５】
0005406039.tif 000193
【表７６】
0005406039.tif 000194
【０２９７】
製造例４:２−（４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド．
【化１１８】
0005406039.tif 000195
【０２９８】
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル(E. F. Godefroi, J. Org. Chem, 1962, 27(6), 2264−6)(０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ)、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド．１ＴＦＡ（Meinke, Peter T.; Shih, Thomas L.; Fisher, Michael H., US 6,221,894  B1）（０．１７１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を、密封管中、１８時間、９０℃まで加熱して、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合し、その後室温まで冷却した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２、ペンタン／酢酸エチル、１４カラム容量で３０−７０％）により精製して、表題化合物を無色のろう様固体として得た（０．０３６ｇ、１９．７％）。
MS(ES＋) :  322.28.
MS(ES−) :  320.39.
【０２９９】
実施例５:２−(５−シアノ−4−(５−(トリフルオロメチル)−１H−ピロロ[２，３−b]ピリジン−３−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−２−メチル−N−(２，２，２−トリフルオロエチル)プロパンアミド.
工程１:２−(５−シアノ−４−(１−トシル−５−(トリフルオロメチル)−１H−ピロロ[２，３−b]ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)２−メチル−N−(２，２，２−トリフルオロエチル)プロパンアミド.
【化１１９】
0005406039.tif 000196
【０３００】
５−トリフルオロ−3−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン(２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、1.0当量)および２−(４−クロロ−５−シアノピリミジン−２−イルアミノ)−２−メチル−N−(２，２，２−トリフルオロメチル)プロパンアミド（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、トルエン(２．０ｍＬ)およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ)中に懸濁し、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３(１０５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ、３．０当量)で処理した。混合物を窒素雰囲気下で、２０分間超音波分解し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量)で処理した。さらに５分間の超音波分解後、反応物を、マイクロ波条件下で、１４０℃にて２０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した(３回)。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion（商標）、１２ｇカラム、0−100％ EtOAc／石油エーテル)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(２９ｍｇ、６６％)。
【０３０１】
工程２:２−（５−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド．
【化１２０】
0005406039.tif 000197
【０３０２】
２−（５−シアノ−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（２９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ．）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１５当量）で処理し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ISCO Companion（商標）、１２ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、６０％）。MS (ES＋) m／e ＝ 472. 1H NMR (DMSO) 1.53 (6H, s), 1.58 (6H, s), 3.65−3.69 (2H, m), 3.75−3.79 (2H, m), 8.26−8.34 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.65−8.78 (6H, m), 8.96 (1H, s), 9.29 (1H, s), 13.05 (2H, brs) [1:1 回転異性体の混合物]
【０３０３】
式Ｉの種々の他の化合物は、実施例５の方法により製造される。これらの化合物の特性データは、以下の表ＩＩ−Ｂにまとめられ、ＬＣ／ＭＳ（観測値）および１Ｈ ＮＭＲデータが含まれる。
【化１２１】
0005406039.tif 000198
【０３０４】
表ＩＩ−Ｂ
【表７７】
0005406039.tif 000199
【表７８】
0005406039.tif 000200
【表７９】
0005406039.tif 000201
【表８０】
0005406039.tif 000202
【表８１】
0005406039.tif 000203
【０３０５】
実施例６：２−（フェニルチオ）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１２２】
0005406039.tif 000204
【０３０６】
２−（メチルスルホニル）−４−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下で、１００℃にて１０分間、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ベンゼンチオール（３１ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０Ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に加熱した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）の水溶液（１ｍＬ）を該混合物に添加し、反応物を９０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ISCO Companion（商標）、１２ｇカラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、凍結乾燥し、表題化合物を淡黄色固体として得た（２８ｍｇ、２工程で４７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３９８。1H NMR (DMSO) 7.48−7.50 (3H, m), 7.68−7.71 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.02 (1H, s), 13.25 (1H, brs).
【０３０７】
実施例３の方法により製造される式Ｉの他の化合物を、表ＩＩＩ−Ａに記載する。これらの化合物の特性データを、以下の表ＩＩＩ−Ｂにまとめ、ＬＣ／ＭＳ（観測値）および１Ｈ ＮＭＲデータが含まれる。
表ＩＩＩ−Ａ
【化１２３】
0005406039.tif 000205
【０３０８】
表ＩＩＩ−Ｂ
【表８２】
0005406039.tif 000206
【表８３】
0005406039.tif 000207
【表８４】
0005406039.tif 000208
【０３０９】
実施例３の方法を用いて、Ｒ２が−ＯＲ６である化合物を以下の通りに製造した。
【０３１０】
実施例７：２−フェノキシ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２４】
0005406039.tif 000209
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３８２。1H NMR (DMSO) 7.4−7.45 (3H,m), 7.48−7.53 (2H,m), 8.3 (1H, s), 8.72 (1H,s), 8.9 (1H,s), 9.23 (1H,s)
【０３１１】
実施例８：２−イソプロポキシ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２５】
0005406039.tif 000210
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３４９。1H NMR (MEOH) 1.55 (6H,d), 5.55 (1H,m), 8.95 (1H,s), 8.9 (1H,s), 8.97 (1H,s), 9.32 (1H,s)
【０３１２】
実施例９：２−（イソプロピルアミノ）−４−（５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１２６】
0005406039.tif 000211
【０３１３】
工程１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
【化１２７】
0005406039.tif 000212
【０３１４】
水酸化アンモニウム（１２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．０ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）を、硫化銅五水和物（１．５０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理し、密封管中で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、不溶性黒色固体を濾過により取り除いた。濾液を抽出し（ＥｔＯＡｃ／水）、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで水および塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、生成物を淡褐色固体として得た（２．５７ｇ、６３％）。
【０３１５】
工程２：ベンジル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート．
【化１２８】
0005406039.tif 000213
【０３１６】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（９．４５ｇ、７１．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下にて０℃で撹拌した。クロロギ酸ベンジル（２０．３ｍＬ、１４２．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、１５分かけて滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を４Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（５３．３ｍＬ、２１３．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）で１５分かけて処理し、得られた褐色溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ４とし（１０％クエン酸水溶液を１２５ｍＬ）、２層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１４．５９ｇ（７７％）の淡黄色固体を得た。
【０３１７】
工程３：ベンジル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート．
【化１２９】
0005406039.tif 000214
【０３１８】
クロロホルム（１００ｍＬ）中、ベンジル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（９．４８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を５℃まで冷却し、臭素（１．８６ｍＬ、３６．２１ｍｍｏｌ、１．０２当量）を滴下処理した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１：１飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液／重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、水層をｐＨ１２とし、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、得られた褐色固体をジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃで粉末化して、１０．２４ｇ（８３％）の表題化合物を得た。
【０３１９】
工程４：ベンジル３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート
【化１３０】
0005406039.tif 000215
【０３２０】
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、ベンジル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（１０．２２ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１．１９３ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ、１．０１当量）を少しずつ添加処理した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中、塩化トシル（５．７４４ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ、１．０２当量）で１０分間処理した。混合物を室温でさらに４時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１１．０９ｇ（７５％）の褐色固体を得た。
【０３２１】
工程５：ベンジル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート．
【化１３１】
0005406039.tif 000216
【０３２２】
乾燥ジオキサン（３５ｍＬ）中、ベンジル３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（３．５１ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコレート）ジボロン（２．１４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（２．０６ｇ、９８．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、反応混合物を脱気し、窒素下で２０分間撹拌し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。混合物を脱気し、窒素下で２時間、加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液の間に分配させ、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をFlorisilプラグを通して５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して濾過し、得られた固体をＥｔＯＡｃで粉末化して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．８０５ｇ、７３％）。
【０３２３】
工程６：ベンジル３−（５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート．
【化１３２】
0005406039.tif 000217
【０３２４】
トルエン／エタノール（７．５ｍＬ：２．０ｍＬ）中、ベンジル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（０．５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．１８６ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．１当量）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．３７ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、脱気し、窒素下で２０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０７５ｇ、０．１当量）を添加し、混合物を１００℃にて１．５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させ、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物をカラムクロマトグラフィーにより１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製して、白色固体を得た（０．２１９ｇ、４２％）。
【０３２５】
工程７：ベンジル３−（５−シアノ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート．
【化１３３】
0005406039.tif 000218
【０３２６】
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中、ベンジル３−（５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（１．３１６ｇ、２．３０８ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（０．８７７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させて容量を少なくし、得られた固体を濾取して、ＥｔＯＡｃで洗浄した（０．８２６ｇ、６０％）。
【０３２７】
工程８：ベンジル３−（５−シアノ−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート．
【化１３４】
0005406039.tif 000219
【０３２８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ベンジル３−（５−シアノ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（０．８２６ｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアミン（０．２３４ｍＬ、２．７４４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４７８ｍＬ、２．７４４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、１時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ISCO Companion（商標）、４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、０．６５１ｇ（８２％）の表題化合物を得た。
【０３２９】
工程９：４−（５−アミノ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１３５】
0005406039.tif 000220
【０３３０】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、ベンジル３−（５−シアノ−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバメート（０．１９９ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、ギ酸アンモニウム（０．１２９ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ、６．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４０ｇ、０．２当量）と共に充填し、３時間加熱還流した。
【０３３１】
反応混合物を冷却し、セライトプラグを通して濾過し、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ISCO Companion（商標）、１２ｇカラム、０−１００％（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１０３ｇ、６７％）。
【０３３２】
工程１０：２−（イソプロピルアミノ）−４−（５−（フェニルアミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１３６】
0005406039.tif 000221
【０３３３】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、４−（５−アミノ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．２０４ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、フェニルボロン酸（０．１１１ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸銅（０．１２４ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（０．０７４ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ、２．０当量）および４Åモレキュラー・シーブ（０．６００ｇ）で処理し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ中、４Ｍアンモニア（１２ｍＬ）でクエンチし、セライトプラグを通して濾過し、さらにＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた洗浄液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ISCO Companion（商標）、１２ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（８５ｍｇ、３６％）。
【０３３４】
工程１１：２−（イソプロピルアミノ）−４−（５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１３７】
0005406039.tif 000222
【０３３５】
ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、２−（イソプロピルアミノ）−４−（５−（フェニルアミノ）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．０８３ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を撹拌し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０６６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１０．０当量）で処理し、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を黄色固体として得る（２９ｍｇ、５０％）。
MS (ES＋) m／e＝370. 1H NMR (DMSO) 1.12 (6H, m),  4.13 (1H, m), 6.79 (1H, m), 7.03 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.31 (1H), 8.19 (1H, m), 8.51 (2H, m), 8.63 (1H, m), 11.98(1H)
【０３３６】
実施例１０：３−（３−（５−シアノ−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド．
【化１３８】
0005406039.tif 000223
【０３３７】
表題化合物を、４−（５−アミノ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例９に記載の方法を用いて製造した。
MS (ES＋) m／e ＝427. 1H NMR (DMSO) 1.12 (6H, m),  2.80 (3H, m), 4.15 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.24 (3H, m), 7.53 (1H, m), 7.83 (2H, br s), 8.20 (1H, m), 8.52 (2H, m), 8.66 (1H, m), 12.00 (1H)．
【０３３８】
実施例１１：２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１３９】
0005406039.tif 000224
【０３３９】
工程１：５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１４０】
0005406039.tif 000225
【０３４０】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウム（２．６２ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．５６ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製し、表題化合物を白色固体として得た（１．９０３ｇ、４７％収率）。
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 6.74 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.83 (2H, s), 7.95 (2H, d), 8.20 (1H, s); MS (ES＋) 287.
【０３４１】
工程２：３−ブロモ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン．
【化１４１】
0005406039.tif 000226
【０３４２】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、臭素（０．６７８ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）の１：１混合物の間に分配させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の化合物をオフホワイト色固体として得た（２．３８１ｇ、９９％収率）。
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 2.34 (3H, s), 2.39 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.75 (1H, s), 7.99 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, s); MS (ES＋) 365.
【０３４３】
工程３：５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン．
【化１４２】
0005406039.tif 000227
【０３４４】
ジオキサン（２５ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１．０４６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８５１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素下で３０分間撹拌した。反応混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱気した。次いで、反応混合物を１６時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、フロリジルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．７７９ｇ、６９％収率）。
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 1.32 (12H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.04 (2H, d), 8.22 (1H, s); MS (ES＋) 413.
【０３４５】
工程４：４−（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１４３】
0005406039.tif 000228
【０３４６】
ジオキサン（９ｍＬ）中、５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２０７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素下で１０分間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱気した。反応混合物を窒素下で１０分間撹拌した。水（１．３５ｍＬ）を添加し、反応混合物を脱気し、窒素下で２時間撹拌した。懸濁液を観察した。得られた混合物を濾過し、固体をジオキサンおよび水で洗浄した。固体を真空オーブン下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２８２ｍｇ、８７％収率）。
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 7.46 (2H, d), 8.07 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.15 (1H, s); MS (ES＋) 436.
【０３４７】
工程５：４−（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１４４】
0005406039.tif 000229
【０３４８】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２１６ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を、ｍ−クロロ過安息香酸（２１５ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨで粉末化し、濾過して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１８６ｍｇ、８０％収率、ＬＣＭＳにより１０：９０スルホキシド：スルホン混合物）。
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.54 (3H, s), 7.48 (2H, d), 8.10 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.09 (1H, s), 9.64 (1H, s); MS (ES＋) 468 (スルホン), (ES＋) 452 (スルホキシド)．
【０３４９】
工程６：２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−４−（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１４５】
0005406039.tif 000230
【０３５０】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（５７μｌ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０μｌ、０．５１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色ガラス状固体として得た（９７ｍｇ、７７％収率）。
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 0.92 (3H, d), 0.94 (3H, d), 1.98 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40および2.45 (3H, 2 s 回転異性体s), 3.50−3.64 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.68 (1H, dt), 7.45 (2H, d), 8.05 (2H, dd), 8.19 (1H, t), 8.33 (1H, dd), 8.54および8.80 (1H, 2 br s 回転異性体), 8.73および8.76 (1H, 2 s 回転異性体), 8.82および8.86 (1H, 2 s 回転異性体); MS (ES＋) 491, (ES−) 489.
【０３５１】
工程７：２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１４６】
0005406039.tif 000231
【０３５２】
ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−４−（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（９７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（８３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回、そしてＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ［Waters Sunfire C18、１０μＭ、１００Åカラム、２５ｍＬ／分で１６分かけて、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）］により精製して、表題化合物をオフホワイト色固体およびＴＦＡ塩として得た（１２．５ｍｇ、１４％収率）。
1H NMR (DMSO−D6, 400 MHz) δ 0.94 (6H, m), 2.01 (1H, m), 2.05 (3H, s), 3.59 (2H, m), 4.08 (1H, m), 4.68 (1H, m), 7.89 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.51 (1H, m), 8.61 (2H, m), 8.87 (1H, s), 12.42 (1H, s); MS (ES＋) 337, (ES−) 335
【０３５３】
実施例１２：ＰＬＫアッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイを用いてヒトＰＬＫキナーゼの阻害剤として評価する。
【０３５４】
ＰＬＫ１阻害アッセイＩ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ１阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は３５０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１３６ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および４５０μＭペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）［配列番号：１］であった。アッセイは２ｎＭのＰＬＫ１の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（典型的に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度３５０μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０３５５】
２４０分後に、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより、反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．１Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．１Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０３５６】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０３５７】
ＰＬＫ１阻害アッセイＩＩ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ１阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、および２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は１５０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１１５ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）［配列番号：２］とした。アッセイは４ｎＭ ＰＬＫ１の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度１５０μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０３５８】
９０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．１Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．１Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０３５９】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０３６０】
以下の表は、これらのアッセイにおける化合物の結果を含む。表中、ＰＬＫ１阻害Ｋｉが＜３ｎＭは、＋＋＋、ＰＬＫ１阻害Ｋｉが、３ｎＭないし４０ｎＭは、＋＋、そしてＰＬＫ１阻害Ｋｉが＞４０ｎＭは、＋であり、；ＮＴは、化合物が評価されなかったことを意味する。
【表８５】
0005406039.tif 000232
【０３６１】
【表８６】
0005406039.tif 000233
【表８７】
0005406039.tif 000234
【表８８】
0005406039.tif 000235
【０３６２】
ＰＬＫ２阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用いて、化合物をそれらのＰＬＫ２阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は２００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（５７ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）［配列番号：３］であった。アッセイは２５ｎＭ ＰＬＫ２の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度２００μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０３６３】
９０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０３６４】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０３６５】
ＰＬＫ３阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ３阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は７５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（６０ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および１０μＭペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質Δ３３２−４４３）とした。アッセイは５ｎＭ ＰＬＫ３（Ｓ３８−Ａ３４０）の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度７５μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０３６６】
６０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０３６７】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを計算した。
【０３６８】
ＰＬＫ４阻害アッセイ：
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのＰＬＫ４阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび２ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終の基質濃度は１５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２２７ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Amersham Pharmacia Biotech ／ Sigma Chemicals）および３００μＭペプチド（ＫＫＫＭＤＡＴＦＡＤＱ）［配列番号：４］とした。アッセイは２５ｎＭ ＰＬＫ４の存在下、２５℃で行った。ＡＴＰおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液３０μＬを９６ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液（一般に終濃度１０μＭから始まり、２倍の連続希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬをデュプリケートで加えた（ＤＭＳＯ終濃度５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（終濃度１５μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０３６９】
１８０分後、１００μＬの０．１４Ｍリン酸を加えることにより反応を停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Millipore、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理した後、１２５μＬの反応停止したアッセイ混合物を加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥させた後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えた後、シンチレーション計数を行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Wallac）。
【０３７０】
全てのデータ点に関して平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、GraphPad Software, San Diego California, USA）を用い、初速度データの非線形回帰分析からＫｉ（見掛け値）データを算出した。
【０３７１】
式Ｉｄの化合物は、以下の表に記載の通り、ＰＬＫ２およびＰＬＫ３よりもＰＬＫ１に選択性を示す。
【表８９】
0005406039.tif 000236
【０３７２】
他の態様
本発明がその詳細な説明と関連して記載されるとき、上記の記載は、説明を意図し、本発明の範囲を制限せず、本発明は特許請求の範囲により定義されることが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
【配列表】
0005406039000001.app