(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005386350.tif 000082
の化合物、あるいはその溶媒和物、互変異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容し得る塩
（式中、
Ｌは、式：
【化２】
0005386350.tif 000083
であり；
ｐは、１であり;
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ３とＲ３’とが一緒になって環を形成し；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｖは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され；
Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）およびＣ（＝ＮＲ６）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｚは、ＣＲ４Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）およびＣ（＝ＮＲ６）からなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であり；
各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、または任意の２つのＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成し、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず；かつ
各Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４もしくはＲ５とＲ６とが一緒になって環を形成し、但し、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１は、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ４Ｒ５である場合は２−ヒドロキシカルボニル−３，３，６−トリメチル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン−６−イルではない）。
【請求項２】
式：
【化３】
0005386350.tif 000084
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、各記号は請求項１と同義である）。
【請求項３】
式：
【化４】
0005386350.tif 000085
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、各記号は請求項１と同義である）。
【請求項４】
式：
【化５】
0005386350.tif 000086
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択され;かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項５】
式：
【化６】
0005386350.tif 000087
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｍは、０、１、２および３からなる群から選択され;かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項６】
式：
【化７】
0005386350.tif 000088
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｍは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項７】
式：
【化８】
0005386350.tif 000089
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｍは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項８】
式：
【化９】
0005386350.tif 000090
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項９】
式：
【化１０】
0005386350.tif 000091
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１０】
式：
【化１１】
0005386350.tif 000092
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｌは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１１】
式：
【化１２】
0005386350.tif 000093
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１２】
式：
【化１３】
0005386350.tif 000094
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｌは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１３】
式：
【化１４】
0005386350.tif 000095
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、各記号は請求項１と同義である）。
【請求項１４】
式：
【化１５】
0005386350.tif 000096
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｍは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１５】
式：
【化１６】
0005386350.tif 000097
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｌは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１６】
式：
【化１７】
0005386350.tif 000098
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｌは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１７】
式：
【化１８】
0005386350.tif 000099
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｌは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１８】
式：
【化１９】
0005386350.tif 000100
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項１９】
式：
【化２０】
0005386350.tif 000101
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項２０】
式：
【化２１】
0005386350.tif 000102
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｋは、０または１であり；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項２１】
式：
【化２２】
0005386350.tif 000103
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項２２】
式：
【化２３】
0005386350.tif 000104
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｋは、０または１であり；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項２３】
式：
【化２４】
0005386350.tif 000105
を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
ｋは、０または１であり；かつ
その他の記号は請求項１と同義である）。
【請求項２４】
Ｌが、ＣＨＲ３であり、かつ
Ｒ３が、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑが、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１および２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑが、Ｃ（＝Ｓ）である、請求項１および２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑが、Ｃ（＝ＮＲ６）である、請求項１および２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑが、ＳＯである、請求項１および２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑが、ＳＯ２である、請求項１および２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＮＯ２）およびＣ（ＳＯ２ＣＨ３）からなる群から選択される、請求項１、２、３、１３および２４〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＳＯ２ＣＨ３）およびＣ（ＳＯ２ＮＨＣＨ３）からなる群から選択される、請求項１、２、３、１３および２４〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが、Ｎ、ＣＨおよびＣＯからなる群から選択される、請求項１、２、３、１３および２４〜３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚが、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（＝ＮＨ）およびＣＯからなる群から選択される、請求項１、２および２４〜３２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルである、請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、それぞれ置換または非置換の、フラニル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、１，３−ジオキソイアニル（ｄｉｏｘｏｉａｎｙｌ）、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、３−Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルからなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、置換または非置換のチアゾリルである、請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、置換または非置換のピリジニルである、請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３’が、水素、ハロおよび置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、へテロ（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、へテロシクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−５）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項２〜３９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が、それぞれ置換または非置換の、イソブチル、メトキシブチル、メトキシペンチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピロリジニルメチル、およびピペリジニルメチルからなる群から選択される、請求項２〜３９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよび（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４３】
少なくとも一つのＲ５が、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１−３）アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１、２、３、１３および２４〜４２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４４】
少なくとも一つのＲ６が、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項１〜３、１２、１３および２２〜４３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；および
２−（３−アミノ−５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
有効成分として請求項１〜４５のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれか１項記載の化合物；ならびに
該化合物が投与される疾患状態の表示、該化合物の保存情報、投薬情報および該化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の形態の情報を含む説明書、を含むキット。
【請求項４８】
請求項１〜４５のいずれか１項記載の化合物；ならびに
包装材料、
を含む製品。
【請求項４９】
高血糖、糖尿病、脂質代謝異常症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群および心血管疾患からなる群から選択される疾患状態の治療における使用のための、請求項１〜４５のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヘキソキナーゼを活性化するために使用され得る化合物、ならびにこれらの化合物を含む組成物、キットおよび製品に関する。本発明はまた、本発明による化合物を使用する、ヘキソキナーゼを活性化する方法および治療方法に関する。加えて、本発明は、本発明の化合物を製造する方法、およびそのような方法において有用な中間体に関する。特に、本発明は、グルコキナーゼ活性剤、これらの化合物を含む組成物、キットおよび製品、グルコキナーゼを活性化する方法、ならびに活性剤を製造するのに有用な方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
グルコキナーゼ（ＧＫ、ヘキソキナーゼＩＶ）は、哺乳動物において見出される４つのヘキソキナーゼの１つである（Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．Ｐ．，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｖｏｌ．９（Ｐ．Ｂｏｙｅｒ，ｅｄ．）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐａｇｅｓ  １−４８，１９７３）。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝、即ちグルコースからグルコース−６−リン酸への変換における最初の工程を触媒する。グルコキナーゼは、膵臓β細胞および肝実質細胞において主に見出され、これら２つの細胞型は、全身のグルコース恒常性において重要な役割を果たすことが知られている。特に、ＧＫは、これら２つの細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である（Ｃｈｉｐｋｉｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｋ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｒｕｄｅｒｍａｎ，Ｎ．Ｂ．  ｉｎ  Ｊｏｓｌｉｎ’ｓ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ（Ｃ．Ｒ．Ｋｈａｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ｃ．Ｗｉｅｒ，ｅｄｓ．），Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，ｐａｇｅｓ  ９７−１１５，１９９４）。
【０００３】
ＧＫが半最大活性を示すグルコース濃度は約８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼは、それよりもかなり低い濃度（＜１ｍＭ）のグルコースで飽和する。従って、血中グルコース濃度が空腹レベル（５ｍＭ）から炭水化物含有食摂食後のレベル（約１０〜１５ｍＭ）にまで上昇するにつれて、ＧＫ経路を介したグルコースの流れが生じる（Ｐｒｉｎｔｚ，Ｒ．Ｇ．，Ｍａｇｎｕｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，ａｎｄ  Ｇｒａｎｎｅｒ，Ｄ．Ｋ．  ｉｎ  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｖｏｌ．１３（Ｒ．Ｅ．Ｏｌｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．Ｂｉｅｒ，ａｎｄ  Ｄ．Ｂ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，ｅｄｓ．），Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．，ｐａｇｅｓ  ４６３−４９６，１９９３）。これらの知見は、ＧＫが、β細胞および肝細胞においてグルコースセンサーとして機能することを示唆している（Ｍｅｇｌａｓｓｏｎ，Ｍ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｆ．Ｍ．Ａｍｅｒ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２４６，Ｅ１−Ｅ１３，１９８４）。
【０００４】
より最近、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが全身のグルコース恒常性において実際に重要な役割を果たしていることが確認された。ＧＫを発現しない動物は、誕生後数日以内に重篤な糖尿病で死亡し、一方でＧＫを過剰発現する動物は耐糖能が改善された（Ｇｒｕｐｅ，Ａ．，Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｂ．，Ｒｙａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８３，６９−７８，１９９５；Ｆｅｒｒｉｅ，Ｔ．，Ｒｉｕ，Ｅ．，Ｂｏｓｃｈ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１０，１２１３−１２１８，１９９６）。グルコース曝露の増加は、ＧＫを介して、β細胞におけるインスリン分泌の増大、ならびに肝細胞におけるグリコーゲン貯蔵の増大およびおそらくはグルコース産生の低下と関連している。
【０００５】
ＩＩ型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がＧＫ遺伝子における機能喪失型変異によって引き起こされるという知見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆している（Ｌｉａｎｇ，Ｙ．，Ｋｅｓａｖａｎ，Ｐ．，Ｗａｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０９，１６７−１７３，１９９５）。ヒトでのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を支持する更なる証拠は、酵素活性が増大したＧＫの変異形態を発現する患者の同定によってもたらされた。これらの患者は、不適切に上昇したレベルの血漿インスリンに関連した空腹時低血糖を示す（Ｇｌａｓｅｒ，Ｂ．，  Ｋｅｓａｖａｎ，Ｐ．，Ｈｅｙｍａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．３３８，２２６−２３０，１９９８）。従って、ＧＫを活性化し、それによりＧＫセンサー系の感度を増大させる化合物は、全てのＩＩ型糖尿病に特徴的な高血糖の治療において有用であると予測される。グルコキナーゼ活性剤は、インスリン分泌の増大と関連づけられる、β細胞および肝細胞におけるグルコース代謝の流れを増大させるはずである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ヒト疾患を治療するための新規治療剤を発見することに対する継続的な必要性が存在する。ヘキソキナーゼ（特にグルコキナーゼであるがこれに限定されない）は、糖尿病、高血糖および他の疾患におけるその重要な役割のために、新規治療剤の発見のための特に魅力的な標的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、グルコキナーゼを活性化する化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品およびキットを提供する。更に、本発明は、本発明の化合物を製造する方法およびそのような方法において有用な中間体に関する。
【０００８】
１つの実施形態において、有効成分として本発明のグルコキナーゼ活性剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、０．００１％〜１００％の１つ以上の本発明の活性剤を任意に含み得る。これらの医薬組成物は、様々な経路（例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣内、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ）を含む）によって投与または同時投与され得る。これらの組成物はまた、徐放性の剤形で、投与または同時投与され得る。
【０００９】
本発明は、グルコキナーゼに関連した疾患状態の治療のためのキットおよび他の製品にも関する。
【００１０】
１つの実施形態において、少なくとも１つの本発明のグルコキナーゼ活性剤を含む組成物を説明書と共に含むキットが提供される。この説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報および／または組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。この包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットはまた、更なる成分（例えば、組成物の投与のためのシリンジ）を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投薬形態で組成物を含み得る。
【００１１】
別の実施形態において、少なくとも１つの本発明のグルコキナーゼ活性剤を含む組成物を包装材料と共に含む製品が提供される。この包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。この容器は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報および／または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に備え得る。このキットはまた、更なる成分（例えば、組成物の投与のためのシリンジ）を任意に含み得る。このキットは、単回または複数回投薬形態で組成物を含み得る。
【００１２】
本発明の化合物、組成物およびキットの調製方法も提供される。例えば、いくつかの合成スキームが、本発明の化合物を合成するために本明細書中に提供される。
【００１３】
本発明の化合物、組成物、キットおよび製品の使用方法も提供される。
【００１４】
１つの実施形態において、化合物、組成物、キットおよび製品が、グルコキナーゼを調節するために使用される。特に、化合物、組成物、キットおよび製品は、グルコキナーゼを活性化するために使用され得る。
【００１５】
別の実施形態において、化合物、組成物、キットおよび製品は、疾患状態を治療するために用いられ、グルコキナーゼ活性の増大が当該疾患状態の病理および／または症状を改善する。
【００１６】
別の実施形態において、化合物が対象に投与され、対象内でのグルコキナーゼ活性が変化し、１つの実施形態においては増大する。
【００１７】
別の実施形態において、ある化合物のプロドラッグが対象に投与され、それはインビボでその化合物に変換され、そこでグルコキナーゼを活性化する。
【００１８】
別の実施形態において、グルコキナーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【００１９】
別の実施形態において、インビボでグルコキナーゼを活性化するために、本発明の化合物を対象内に存在させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【００２０】
別の実施形態において、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供され、当該第二の化合物がインビボでグルコキナーゼを活性化する。本発明の化合物は第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことに留意する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明の化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
【００２２】
別の実施形態において、グルコキナーゼが介在していると知られているか、またはグルコキナーゼ活性剤によって治療されることが知られている患者の状態を治療する方法が提供され、当該方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２３】
別の実施形態において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または症状を改善する当該疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法は、本発明化合物を当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【００２４】
別の実施形態において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または症状を改善する当該疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法は、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を、当該第二の化合物が当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。本発明化合物は第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことに留意する。
【００２５】
別の実施形態において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または症状を改善する当該疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法は、本発明化合物を、当該化合物が当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。
【００２６】
別の実施形態において、グルコキナーゼが介在していると知られているか、またはグルコキナーゼ活性剤によって治療されることが知られている疾患状態の治療に用いるための医薬の製造のために本発明化合物を使用する方法が提供される。
【００２７】
全ての前記の実施形態に関して、本発明は、その化合物のあらゆる薬学的に許容し得るイオン化形態（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）（このようなイオン化形態および溶媒和物が特定されているか否かとは無関係に）を包含することを意図するものであることに留意する。なぜならば、薬剤をイオン化形態または溶媒和形態で投与することは、当該分野で周知だからである。特定の立体化学が特定されていない場合、化合物の列挙は、その化合物が個々の異性体として存在するかまたは異性体の混合物として存在するかとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも留意する。更に、特記されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴形態および互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関して、用語「式を含む化合物」、「式を有する化合物」および「式の化合物」とは、特定の請求項において他に具体的に特定されない限り、その化合物ならびにあらゆる薬学的に許容し得るイオン化形態および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、ならびにあらゆる可能な共鳴形態および互変異性体を包含することを意図するものである。
【００２８】
更に、インビボで変換されて本発明化合物になるプロドラッグも投与され得ることに留意する。プロドラッグの送達が特定されているか否かに関わらず、本発明化合物を使用する様々な方法は、インビボで本発明化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。本発明の特定の化合物は、グルコキナーゼを活性化する前にインビボで改変され得、従ってそれ自体別の化合物のプロドラッグとなり得ることにも留意する。別の化合物のこのようなプロドラッグは、それ自体独立して、グルコキナーゼ活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本出願の配列番号１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
特に言及しなければ、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有するものである。
【００３１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他を指図しない限り、複数形の対象を包含することに留意する。さらに、標準的な化学用語の定義は、参考資料（Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“ＡＤＶＡＮＣＥＤ    ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）およびＢ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む）において見出され得る。また、特記されない限り、当該分野の技術範囲内の、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。
【００３２】
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるかまたは、１つ、２つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有する部分的に不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、任意にヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄）を含んでいてもよい。その窒素原子は、任意に４級化（ｑｕａｔｅｒｎｅｒｉｚｅｄ）または酸化され得、硫黄原子は任意に酸化され得る。脂環式部分の例としては、Ｃ３−８環（例えば、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテンおよびシクロオクタジエン）を有する部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖の配置で特徴付けられる部分を意味し、飽和または、１つ、２つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有する部分的に不飽和であってもよい。
【００３４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である））を含む、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「アルケニル」は、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニルまたは（Ｃ２−３）アルケニルであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「アルケニル」は、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ４）アルケニルであり得る。
【００３５】
「アルケニレン」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である）を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられる。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「アルケニレン」は、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレンまたは（Ｃ２−３）アルケニレンであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「アルケニレン」は、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレンまたは（Ｃ４）アルケニレンであり得る。
【００３６】
「アルコキシ」は、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
【００３７】
単独で表される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味し、１以上の炭素原子は、任意に酸素（「オキサアルキル」参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」参照）、硫黄（「チオアルキル」参照）および／または窒素（「アザアルキル」参照）で置換される。（ＣＸ）アルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ここでＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルには、１個から６個の間の炭素の鎖を有するアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）が含まれる。別の基と共に表されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなどの場合）は、示された数の原子を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族の二価の基を意味し、または、原子が示されていない場合には結合を意味する（例、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどが含まれる）。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「アルキル」は、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルキルであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「アルキル」は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００３８】
「アルキレン」は、特記されない限り、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、脂肪族の二価の基を意味する。（ＣＸ）アルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に用いられ、ここでＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）  ２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「アルキレン」は、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレンまたは（Ｃ１−３）アルキレンであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「アルキレン」は、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレンまたは（Ｃ３）アルキレンであり得る。
【００３９】
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられ、ここでＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「アルキリデン」は、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデンまたは（Ｃ１−３）アルキリデンであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「アルキリデン」は、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデンまたは（Ｃ３）アルキリデンであり得る。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））を含む、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「アルキニル」は、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニルまたは（Ｃ２−３）アルキニルであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「アルキニル」は、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニルまたは（Ｃ４）アルキニルであり得る。
【００４１】
「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である））を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「アルキニレン」は、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレンまたは（Ｃ２−３）アルキニレンであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「アルキニレン」は、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレンまたは（Ｃ４）アルキニレンであり得る。
【００４２】
「アミノ」は、２つの更なる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素原子または炭素原子がこの窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２などが挙げられる。任意で、２つの置換基が窒素と一緒になって環を形成してもよい。特記されない限り、アミノ部分を含む本発明化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アミノアルキル」は、一以上の置換または非置換の窒素原子（−Ｎ−）がアルキルの炭素原子間に位置することを除き、上に定義したとおりのアルキルを意味する。例えば、Ｃ２−６アミノアルキルとは、炭素を２個から６個の間および上記炭素原子間に位置する窒素原子を１個以上含む鎖をいう。
【００４４】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例、鳥類など）が挙げられる。
【００４５】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよく、または炭素および非炭素原子を含んでもよい（「ヘテロアリール」参照）。
【００４６】
「アリール」は単環式または多環式環集合（ｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）を意味し、それぞれの環は芳香族であるか、または１つ以上の環と縮合する場合には芳香族環集合を形成する。１つ以上の環原子が炭素ではない（例、Ｎ、Ｓ）場合、そのアリールはヘテロアリールである。（ＣＸ）アリールおよび（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられ、ここでＸおよびＹは環中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「アリール」は、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリールまたは（Ｃ５−７）アリールであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「アリール」は、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリールまたは（Ｃ１０）アリールであり得る。
【００４７】
「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上が、置換あるいは非置換の窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素もしくは更なる置換基である））で置換されていることを除き、上で定義したとおりのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１個から１０個の間の炭素および１個以上の窒素原子を含む鎖を意味する。
【００４８】
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合、スピロまたは架橋二環式環集合を意味する。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキルまたは（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキルまたは（Ｃ１０）ビシクロアルキルであり得る。
【００４９】
「ビシクロアリール」は、縮合、スピロまたは架橋二環式環集合を意味し、その集合を構成する環の少なくとも１つは芳香族である。（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられ、ここでＸおよびＹは、二環式環集合内の、環に直接結合している炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「ビシクロアリール」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリールまたは（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリールまたは（Ｃ１０）ビシクロアリールであり得る。
【００５０】
本明細書で用いられる「架橋環（bridging ring）」および「架橋環（bridged ring）」は、別の環に結合して二環式または多環式構造を有する化合物を形成する環をいい、両方の環に共通した２つの環原子は互いに直接結合していない。架橋環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。この二環式系の１つまたは両方の環は、ヘテロ原子をまた含んでいてもよい。
【００５１】
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素または更なる置換基である）を意味する。
【００５２】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００５３】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。カルボニル基は、種々の置換基で更に置換されて、異なるカルボニル基（酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含む）を形成し得ることに留意する。
【００５４】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。カルボキシ部分を含む本発明化合物は、その保護された誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることに留意する。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００５５】
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００５６】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられ、ここでＸおよびＹは環集合中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルなどが挙げられる。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「シクロアルキル」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキルまたは（Ｃ５−７）シクロアルキルであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「シクロアルキル」は、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ１０）シクロアルキルであり得る。
【００５７】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられ、ここでＸおよびＹは環集合中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレンまたは（Ｃ５−７）シクロアルキレンであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレンまたは（Ｃ１０）シクロアルキレンであり得る。
【００５８】
「疾患」は、具体的には、動物またはその部分のあらゆる不健康な状態を含み、その動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、またはそれに付随して起こり得る不健康な状態（即ち、そのような療法の「副作用」）を含む。
【００５９】
本明細書で用いられる「縮合環」は、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環をいい、両方の環に共通した環原子が互いに直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物などであり得る。
【００６０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６１】
「ヘテロアルキル」は、本出願中で定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、単環式、二環式または多環式の芳香族基を意味し、ここで少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。単環式ヘテロアリール基としては、５個または６個の環原子を有し、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環式芳香族基が挙げられるが、これに限定されない。窒素原子は任意に４級化され得、硫黄原子は任意に酸化され得る。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」には、二環式または三環式の環（ここで、ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１または２つの環に縮合している）も含まれるが、これらに限定されない。これらの二環式または三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいはそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリールまたはヘテロ（Ｃ５−９）アリールであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリールまたはヘテロ（Ｃ９）アリールであり得る。
【００６３】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を意味する。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
「ヘテロ原子部分」は、この部分を結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）が挙げられる。
【００６５】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのビシクロアルキル（但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであり得る。
【００６６】
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中で定義した通りのビシクロアリール（但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールには、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであり得る。
【００６７】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのシクロアルキル（但し、環を形成する原子の１つ以上は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子である）を意味する。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであり得る。
【００６８】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義した通りのシクロアルキレン（但し、１つ以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されている）を意味する。特定の実施形態において、単独または別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであり得る。あるいは、単独または別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであり得る。
【００６９】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００７０】
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％阻害を生じる、阻害剤のモル濃度を意味する。
【００７１】
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）基および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−基（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である）を意味する。
【００７２】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個（式中、ｎはキラル中心の数である）のエナンチオマー対を有する。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって記述される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定方法および立体異性体の分離法は、当該分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第４版，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）。
【００７３】
「脱離基」とは、合成有機化学において従来その基と関連する意味を有する基（即ち、反応（例、アルキル化）条件下で置換可能な原子または基）を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、アルキル（例、メチルおよびエチル）およびスルホニルオキシ（例、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシおよびアシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
２個の他の部分間の「Ｘ原子の分離を提供する部分」および「Ｘ原子の分離を提供するリンカー」とは、２個の他の部分を直接連結している原子鎖が、長さＸ原子であることを意味する。Ｘをある範囲（例、Ｘ１―Ｘ２）とする場合、原子鎖は、長さが少なくともＸ１原子でＸ２原子以下である。原子鎖は、例えば炭素、窒素、硫黄、および酸素原子を含む原子の組み合わせから形成され得ると理解される。さらに、それぞれの原子は、原子価が許容する限り、任意に１つ以上の置換基と結合し得る。加えて、原子鎖は環の部分を形成し得る。従って、１つの実施形態において、２個の他の部分（ＲとＲ’）間のＸ原子の分離を提供する部分は、Ｒ−（Ｌ）Ｘ−Ｒ’（式中、各ＬはＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２などからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’のいずれか２つ以上が一緒になって置換または非置換の環を形成し得る）で表され得る。
【００７５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００７６】
「オキサアルキル」は、前記に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上は酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））で置換されている）を意味する。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１個と１０個との間の炭素および１つ以上の酸素原子を含む鎖をいう。
【００７７】
「オキソアルキル」は、前記に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））で置換されている）を意味する。このカルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸ハロゲン化物であり得る。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１個から１０個の炭素原子および１つ以上のカルボニル基を含む鎖をいう。
【００７８】
「オキシ」とは、−Ｏ−基または−ＯＲ基（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。従って、オキシ基は、種々の置換基で更に置換されて異なるオキシ基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはカルボニルオキシを含む）を形成し得ることに留意する。
【００７９】
「薬学的に許容し得る」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではなく、かつ獣医学的用途ならびにヒトの医薬的用途のために許容されるものが含まれる。
【００８０】
「薬学的に許容し得る塩」とは、上で定義した通りの、薬学的に許容され得、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。
【００８１】
薬学的に許容し得る塩としては、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応可能な場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられる。許容し得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容し得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられる。
【００８２】
「多環式の環」には二環式および多環式（ｍｕｌｔｉ−ｃｙｃｌｉｃ）の環が含まれる。多環式の環を構成する個々の環は、縮合、スピロまたは架橋環であり得る。
【００８３】
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝により本発明の活性剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体もまた、グルコキナーゼ活性を有していてもまたは有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む活性剤は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る適切なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キナート、アミノ酸のエステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む活性剤は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
【００８４】
「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数または複数）が保護基でブロックされた活性剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、活性剤の製造に有用であるか、またはそれ自体が活性であってもよい。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見受けられ得る。
【００８５】
「環」および「環集合」とは、炭素環式またはヘテロ環式の系を意味し、芳香族および非芳香族の系を含む。この系は、単環式、二環式または多環式であり得る。更に、二環式および多環式の系について、多環式の環を構成する個々の環は、縮合、スピロまたは架橋環であり得る。
【００８６】
「対象」および「患者」にはヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例、鳥類など）が含まれる。
【００８７】
「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、加水分解および水素化分解を含むがこれらに限定されない酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニルなどの加水分解可能な基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルなどが挙げられる。適切なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基自体、および保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。適切なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）およびβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。適切な保護基の例としては、ペプチド合成において典型的に用いられるもの（アシル基（ホルミルおよびアセチルなど）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］などを含む）が挙げられる。適切なペプチド残基には、上述のアミノ酸残基の２個から５個、場合により２個から３個を含むペプチド残基が含まれる。そのようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−ＭｅｔおよびＡｌａ−Ｌｅｕなどのペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸またはペプチドの残基は、Ｄ体、Ｌ体の立体化学的配置またはそれらの混合物で存在し得る。更に、アミノ酸またはペプチドの残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１つ以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。適切なアミノ酸保護基の例と��ては、ペプチド合成において典型的に用いられるもの（アシル基（ホルミルおよびアセチルなど）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］などを含む）が挙げられる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。適切な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニルなど）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチルなど）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニルなど）；およびハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「置換または非置換」とは、所定の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（非置換）、あるいは、利用可能な原子価にわたって１個以上の非水素置換基（所定の部分の名称によって別段特定されない）を更に含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが特定された所定の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、これらはまたそれぞれ、任意に置換または非置換であってもよい。１つの特定の実施形態において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。更に、置換基は、それ自体が更なる置換基で任意に置換されている。１つの特定の実施形態において、更なる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−基および／または−ＳＯ−Ｒ基（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。スルフィニル基は様々な置換基で更に置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成してもよいことに留意する。
【００９０】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−基および／または−ＳＯ２−Ｒ基（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。スルホニル基は様々な置換基で更に置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含む異なるスルホニル基を形成してもよいことに留意する。
【００９１】
「治療有効量」は、疾患の治療のために動物に投与したとき、その疾患のそのような治療をもたらすのに十分な量を意味する。
【００９２】
「チオ」は、硫黄による酸素の置換を表し、−ＳＲ、−Ｓ−および＝Ｓ含有基を含むが、それらに限られない。
【００９３】
「チオアルキル」は、前記に定義した通りのアルキル（ただし、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上は硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））で置換されている）を意味する。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルとは、１個から１０個の間の炭素および１つ以上の硫黄原子を含む鎖をいう。
【００９４】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−基および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基（式中、Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。チオカルボニル基は様々な置換基で更に置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成してもよいことに留意する。
【００９５】
「治療」または「治療する」とは、本発明化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病理または症状をまだ経験していないまたは示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病理または症状を経験しているまたは示している動物における、その疾患の阻害（即ち、病理および／または症状の更なる進行の阻止）、あるいは
（３）疾患の病理または症状を経験しているまたは示している動物における、その疾患の改善（すなわち、病理および／または症状の回復）。
【００９６】
本明細書中に与える定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外に更なる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドに解釈されるべきであることに留意する。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在していることを表すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを表していない。従って、（Ｃ１）アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）、ならびに、−ＣＲＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素または更なる置換基（ここで、炭素に結合した原子はヘテロ原子またはシアノである）であってもよい）を含む。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノなどの用語は、ジアルキルアミノなどを含む。
【００９７】
破線の結合で表される式を有する化合物は、以下：
【００９８】
【化１】
0005386350.tif 000002
【００９９】
に例示されかつ示されるように、０、１またはそれより多くの二重結合を任意に有する式を包含することが企図される。
【０１００】
更に、本発明の化合物を構成する原子は、このような原子のあらゆる同位体形態を包含することが企図される。同位体は、本明細書で用いられる場合、原子番号が同一であるものの質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、水素の同位体としては三重水素および重水素が、炭素の同位体としては１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
発明の詳細な説明
本発明は、ヘキソキナーゼを活性化するために用いられ得る化合物、および特にグルコキナーゼ（本明細書中、「ＧＫ」と称す）を活性化するために用いられ得る化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、キットおよび製品に関する。加えて、本発明は、当該化合物の製造に有用な方法および中間体に関する。更には、本発明は、前記化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、他のヘキソキナーゼファミリーメンバーに対する活性も保持し得、従って、これらの他のファミリーメンバーに関連する疾患状態に対処するためにもまた使用され得ることに留意する。
【０１０２】
グルコキナーゼ活性剤
一つの態様において、本発明は、グルコキナーゼ活性剤として有用な化合物に関する。１つの実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１０３】
【化２】
0005386350.tif 000003
【０１０４】
あるいはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグを含む
（式中、
Ｌは、存在しないか、またはＱとＬが結合する環との間に１、２、３、４、５もしくは６原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）およびＣ（＝ＮＲ６）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびインビボで水素に変換可能な置換基からなる群から選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、または任意の２つのＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成し、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず；かつ
各Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４もしくはＲ５とＲ６とが一緒になって環を形成し、但し、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在しない）。
【０１０５】
前記実施形態の特定の一変形において、Ｒ１は、ＵおよびＺがＮであり、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹがＣである場合、２−ヒドロキシカルボニル−３，３，６−トリメチル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン−６−イルではない。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１０７】
【化３】
0005386350.tif 000004
【０１０８】
を含む
（式中、
ｐは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され;
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ３とＲ３’とが一緒になって環を形成する）。
【０１０９】
前記実施形態の特定の一変形において、Ｒ１は、ＵおよびＺがＮであり、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹがＣである場合には、２−ヒドロキシカルボニル−３，３，６−トリメチル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン−６−イルではない。
【０１１０】
なお別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１１１】
【化４】
0005386350.tif 000005
【０１１２】
を含む
（式中、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１１３】
前記実施形態の特定の一変形において、Ｒ１は、ＵおよびＺがＮであり、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹがＣである場合には、２−ヒドロキシカルボニル−３，３，６−トリメチル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン−６−イルではない。
【０１１４】
また別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１１５】
【化５】
0005386350.tif 000006
【０１１６】
を含む
（式中、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１１８】
【化６】
0005386350.tif 000007
【０１１９】
を含む
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され;かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１２０】
更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１２１】
【化７】
0005386350.tif 000008
【０１２２】
を含む
（式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択され;かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１２３】
また更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１２４】
【化８】
0005386350.tif 000009
【０１２５】
を含む
（式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１２６】
また更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１２７】
【化９】
0005386350.tif 000010
【０１２８】
を含む
（式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１３０】
【化１０】
0005386350.tif 000011
【０１３１】
を含む
（式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１３３】
【化１１】
0005386350.tif 000012
【０１３４】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１３５】
なお別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１３６】
【化１２】
0005386350.tif 000013
【０１３７】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１３８】
更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１３９】
【化１３】
0005386350.tif 000014
【０１４０】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１４１】
また更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１４２】
【化１４】
0005386350.tif 000015
【０１４３】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１４４】
なお更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１４５】
【化１５】
0005386350.tif 000016
【０１４６】
を含む
（式中、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１４８】
【化１６】
0005386350.tif 000017
【０１４９】
を含む
（式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１５０】
さらに別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１５１】
【化１７】
0005386350.tif 000018
【０１５２】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１５３】
なお別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１５４】
【化１８】
0005386350.tif 000019
【０１５５】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１５６】
さらなる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１５７】
【化１９】
0005386350.tif 000020
【０１５８】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１５９】
なお更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１６０】
【化２０】
0005386350.tif 000021
【０１６１】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１６２】
なお更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１６３】
【化２１】
0005386350.tif 000022
【０１６４】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１６６】
【化２２】
0005386350.tif 000023
【０１６７】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１６８】
更に別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１６９】
【化２３】
0005386350.tif 000024
【０１７０】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１７１】
なお別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１７２】
【化２４】
0005386350.tif 000025
【０１７３】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１７４】
更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１７５】
【化２５】
0005386350.tif 000026
【０１７６】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１７７】
なお更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１７８】
【化２６】
0005386350.tif 000027
【０１７９】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１８０】
なお更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１８１】
【化２７】
0005386350.tif 000028
【０１８２】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１８４】
【化２８】
0005386350.tif 000029
【０１８５】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１８６】
更に別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１８７】
【化２９】
0005386350.tif 000030
【０１８８】
を含む
（式中、
ｋは、０、１および２からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１８９】
更に別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１９０】
【化３０】
0005386350.tif 000031
【０１９１】
を含む
（式中、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１９２】
更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１９３】
【化３１】
0005386350.tif 000032
【０１９４】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１９５】
なお更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１９６】
【化３２】
0005386350.tif 000033
【０１９７】
を含む
（式中、
ｌは、０、１、２および３からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０１９８】
なお更なる実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０１９９】
【化３３】
0005386350.tif 000034
【０２００】
を含む
（式中、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明のグルコキナーゼ活性剤は、
【０２０２】
【化３４】
0005386350.tif 000035
【０２０３】
を含む
（式中、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される）。
【０２０４】
本発明化合物の特定の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ペンタンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（３−アミノ−５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（１−イミノ−６−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（１−イミノ−６−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（７−イミノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；および
３−シクロヘキシル−２−（３−イミノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド。
【０２０５】
更に、本発明化合物の特定の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ペンタンアミド。
【０２０６】
また更に、本発明化合物の特定の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
２−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；および
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ペンタンアミド。
【０２０７】
本発明化合物の特定の例としては以下もまた挙げられるが、これらに限定されない：
４−メチル−２−（６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
４−メチル−２−（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド；
３−シクロヘキシル−２−（１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；および
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド。
【０２０８】
更に、本発明化合物の特定の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
３−シクロヘキシル−２−（１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；および
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド。
【０２０９】
本発明の別の態様において、本発明は、グルコキナーゼ活性剤として有用な化合物を製造する方法に関する。１つの実施形態において、この方法は、
式
【０２１０】
【化３５】
0005386350.tif 000036
【０２１１】
を有する化合物と、式
【０２１２】
【化３６】
0005386350.tif 000037
【０２１３】
を有する化合物とを、式
【０２１４】
【化３７】
0005386350.tif 000038
【０２１５】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；および
当該第一反応生成物と、式
【０２１６】
【化３８】
0005386350.tif 000039
【０２１７】
を有する化合物とを、式
【０２１８】
【化３９】
0005386350.tif 000040
【０２１９】
を有する第二反応生成物を形成する条件下で反応させる工程を包含する
（式中、
ｐは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）およびＣ（＝ＮＲ６）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびインビボで水素に変換可能な置換基からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３とＲ３’とが一緒になって環を形成し；
各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、または任意の２つのＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成し、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず；
各Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、へテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４もしくはＲ５とＲ６とが一緒になって環を形成し、但し、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず；かつ
ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ独立して脱離基である）。
【０２２０】
別の実施形態において、この方法は、
式
【０２２１】
【化４０】
0005386350.tif 000041
【０２２２】
を有する化合物と、式
【０２２３】
【化４１】
0005386350.tif 000042
【０２２４】
を有する化合物とを、式
【０２２５】
【化４２】
0005386350.tif 000043
【０２２６】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程；および
該第一反応生成物と、式
【０２２７】
【化４３】
0005386350.tif 000044
【０２２８】
を有する化合物とを、式
【０２２９】
【化４４】
0005386350.tif 000045
【０２３０】
を含む第二反応生成物を形成する条件下で、反応させる工程を包含する
（式中、
ｐは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）およびＣ（＝ＮＲ６）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびインビボで水素に変換可能な置換基からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３とＲ３’とが一緒になって環を形成し；
各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、または任意の２つのＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成し、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず；
各Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、へテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４もしくはＲ５とＲ６とが一緒になって環を形成し、但し、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず；
ＰＧは、保護基であり；かつ
ＬＧ２およびＬＧ３は、各々独立して脱離基である）。
【０２３１】
さらに別の実施形態において、この方法は、
式
【０２３２】
【化４５】
0005386350.tif 000046
【０２３３】
を有する化合物と、式
【０２３４】
【化４６】
0005386350.tif 000047
【０２３５】
を有する化合物とを、式
【０２３６】
【化４７】
0005386350.tif 000048
【０２３７】
を有する第一反応生成物を形成する条件下で反応させる工程；および
当該第一反応生成物と、式
【０２３８】
【化４８】
0005386350.tif 000049
【０２３９】
を有する化合物とを、式
【０２４０】
【化４９】
0005386350.tif 000050
【０２４１】
を含む第二反応生成物を形成する条件下で反応させる工程を包含する
（式中、
ｐは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）およびＣ（＝ＮＲ６）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびインビボで水素に変換可能な置換基からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３とＲ３’とが一緒になって環を形成し；
各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、または任意の２つのＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成し、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず；
各Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、へテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４もしくはＲ５とＲ６とが一緒になって環を形成し、但し、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず；かつ
ＬＧ２は、脱離基である）。
【０２４２】
本発明の更に別の態様では、本発明は、グルコキナーゼ活性剤を製造するのに有用な中間体に関する。１つの実施形態において、この中間体は、
【０２４３】
【化５０】
0005386350.tif 000051
【０２４４】
を含む
（式中、
ｐは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）およびＣ（＝ＮＲ６）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３とＲ３’とが一緒になって環を形成し；
各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、または任意の２つのＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成し、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合には存在せず；
各Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、へテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４もしくはＲ５とＲ６とが一緒になって環を形成し、但し、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合には存在せず；かつ
ＬＧ２は、脱離基である）。
【０２４５】
別の実施形態では、この中間体は、
【０２４６】
【化５１】
0005386350.tif 000052
【０２４７】
を含む
（式中、
ｐは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびインビボで水素に変換可能な置換基からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３とＲ３’とが一緒になって環を形成し；かつ
各Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、へテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４もしくはＲ５とＲ６とが一緒になって環を形成し、但し、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合には存在しない）。
【０２４８】
更に別の実施形態において、この中間体は、
【０２４９】
【化５２】
0005386350.tif 000053
【０２５０】
を含む
（式中、
ｐは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３とＲ３’とが一緒になって環を形成し；
各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、または任意の２つのＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成し、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合には存在せず；
各Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、へテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４もしくはＲ５とＲ６とが一緒になって環を形成し、但し、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合には存在せず；かつ
ＬＧ２は、脱離基である）。
【０２５１】
前記実施形態および変形の各々の一変形では、Ｌは、
【０２５２】
【化５３】
0005386350.tif 000054
【０２５３】
である
（式中、
ｐは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；かつ
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３とＲ３’とが一緒になって環を形成する）。
【０２５４】
前記実施形態および変形の各々の別変形において、ｐは、１、２および３からなる群から選択される。更に別の変形において、ｐは１である。
【０２５５】
前記実施形態および変形のそれぞれのなお別の変形において、ＬはＣＨＲ３であり、Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５６】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）である。前記実施形態および変形の各々の別変形において、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。
前記実施形態および変形の各々の更に別の変形において、Ｑは、Ｃ（＝ＮＲ６）である。前記実施形態および変形の各々のなお別の変形において、Ｑは、ＳＯである。前記実施形態および変形の各々の更なる変形において、Ｑは、ＳＯ２である。
【０２５７】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、Ｕは、Ｎ、ＣＨ２およびＣＯからなる群から選択される。
【０２５８】
前記実施形態および変形の各々の別変形において、Ｖは、ＮおよびＣＨからなる群から選択される。
【０２５９】
前記実施形態および変形の各々の更に別の変形において、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＮＯ２）およびＣ（ＳＯ２ＣＨ３）からなる群から選択される。
【０２６０】
前記実施形態および変形の各々のなお別の変形において、Ｘは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＳＯ２ＣＨ３）およびＣ（ＳＯ２ＮＨＣＨ３）からなる群から選択される。
【０２６１】
前記実施形態および変形の各々の更なる変形において、Ｙは、Ｎ、ＣＨおよびＣＯからなる群から選択される。
【０２６２】
前記実施形態および変形の各々のなお更なる変形において、Ｚは、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（＝ＮＨ）およびＣＯからなる群から選択される。
【０２６３】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、ｋは、０である。別の変形では、ｋは、１である。
【０２６４】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、ｌは、０である。別の変形では、ｌは、１である。
【０２６５】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、ｍは、０である。別の変形では、ｍは、１である。
【０２６６】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、ｎは、０である。別の変形では、ｎは１である。更なる変形では、ｎは、２である。
【０２６７】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。
【０２６８】
前記実施形態および変形の各々の別変形において、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールである。
【０２６９】
前記実施形態および変形の各々の更に別の変形において、Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、フラニル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、１，３−ジオキソイアニル（ｄｉｏｘｏｉａｎｙｌ）、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、３−Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルからなる群から選択される。
【０２７０】
前記実施形態および変形の各々のなお別の変形において、Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニルおよびプテリジニルからなる群から選択される。
【０２７１】
前記実施形態および変形の各々の更なる変形において、Ｒ１は、置換または非置換のチアゾリルである。
【０２７２】
前記実施形態および変形の各々のなお更なる変形において、Ｒ１は、置換または非置換のピリジニルである。
【０２７３】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、Ｒ２は、水素である。
【０２７４】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、Ｒ３’は、水素、ハロおよび置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される。別の変形において、Ｒ３’は、水素である。
【０２７５】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、へテロ（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、へテロシクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−５）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
【０２７６】
前記実施形態および変形の各々の別変形において、Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、イソブチル、メトキシブチル、メトキシペンチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピロリジニルメチル、およびピペリジニルメチルからなる群から選択される。
【０２７７】
前記実施形態および変形の各々の更に別の変形において、Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の、イソブチルおよびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される。
【０２７８】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、少なくとも一つのＲ４は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよび（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
【０２７９】
前記実施形態および変形の各々の別変形において、少なくとも一つのＲ４は、それぞれ置換または非置換の、アミノおよび（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される。
【０２８０】
前記実施形態および変形の各々の更に別の変形において、少なくとも一つのＲ４は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１−３）アルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０２８１】
前記実施形態および変形の各々のなお別の変形において、少なくとも一つのＲ４は、それぞれ置換または非置換の、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＨ３およびＯＨからなる群から選択される。
【０２８２】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、少なくとも一つのＲ５は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１−３）アルキルスルホニルからなる群から選択される。別の変形において、少なくとも一つのＲ５は、水素である。更に別の変形において、少なくとも一つのＲ５は、ハロである。
【０２８３】
前記実施形態および変形の各々の一変形において、少なくとも一つのＲ６は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８４】
本発明の化合物が、その薬学的に許容し得る塩、生体加水分解性エステル、生体加水分解性アミド、生体加水分解性カルバメート、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの形態であり得ることに留意する。例えば、前記化合物は、任意に、インビボで異なる置換基（例えば、水素）に変換可能な置換基を含む。
【０２８５】
前記化合物は、立体異性体の混合物の状態で存在し得るか、または前記化合物は単一の立体異性体を含み得ることに更に留意する。
【０２８６】
本発明の別の態様において、有効成分として前記実施形態および変形のいずれか１つに従う化合物を含有する医薬組成物が提供される。特定の一変形において、前記組成物は、経口投与に適合した固形製剤である。特定の別変形において、前記組成物は、経口投与に適合した液状製剤である。特定のなお別の変形において、前記組成物は錠剤である。更に別の特定の変形において、前記組成物は、非経口投与に適合した液状製剤である。
【０２８７】
本発明はまた、前記実施形態および変形のいずれか１つに従う化合物を含有する医薬組成物を提供し、当該組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣内、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルもしくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適合している。
【０２８８】
そのまた別の態様において、前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物および説明書を含むキットが提供され、この説明書は、組成物が投与される疾患状態の表示、組成物の保存情報、投薬情報および組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の形態の情報を含む。１つの特定の変形において、このキットは複数回の投薬形態でその化合物を含む。
【０２８９】
そのなお別の態様において、前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物；ならびに包装材料を含む製品が提供される。一変形において、包装材料は、当該化合物を収容する容器を含む。特定の一変形において、本容器は、化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または化合物の投与方法に関する指示からなる群の１以上の要素を示すラベルを備える。別の変形において、製品は、複数回の投薬形態でその化合物を含む。
【０２９０】
その更なる態様において、対象に対して、前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
【０２９１】
その別の態様において、グルコキナーゼを、前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物と接触させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【０２９２】
そのまた別の態様において、インビボでグルコキナーゼを活性化するために、前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供される。
【０２９３】
その更なる態様において、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法が提供され、当該第二の化合物はインビボでグルコキナーゼを活性化し、当該第二の化合物は前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物である。
【０２９４】
その別の態様において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または症状を改善する当該疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法は前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０２９５】
そのまた別の態様において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または症状を改善する当該疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法は前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、当該化合物は当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在する。
【０２９６】
その更なる態様において、グルコキナーゼ活性の増大が疾患状態の病理および／または症状を改善する当該疾患状態を治療する方法が提供され、当該方法はインビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与することを含み、当該第二の化合物はインビボでグルコキナーゼを活性化し、当該第二の化合物は前記実施形態および変形のいずれか１つの化合物である。
【０２９７】
前記方法の各々の一変形において、疾患状態は、高血糖である。別の変形において、前記疾患状態は、糖尿病である。更に別の変形において、前記疾患状態は、脂質代謝異常症である。なお別の変形において、前記疾患状態は、肥満である。更なる変形において、前記疾患状態は、インスリン抵抗性である。なお更なる変形において、前記疾患状態は、メタボリックシンドロームＸである。なお更なる変形において、前記疾患状態は、耐糖能障害である。別の変形において、前記疾患状態は、多嚢胞性卵巣症候群である。更に別の変形において、前記疾患状態は、心血管疾患である。
【０２９８】
グルコキナーゼ活性剤の塩、水和物、およびプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物、およびインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在してもよく、これらの形態で任意に投与されても良いことが認識されるべきである。例えば、本発明の化合物を当該分野でよく知られた方法に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導される薬学的に許容し得る塩の形態に変換すること、およびそれらを該形態で用いることは本発明の範囲内である。
【０２９９】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、遊離塩基の形態の該化合物を薬学的に許容し得る無機または有機の酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハイドロハライド；他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など；ならびに例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネート、およびベンゼンスルホネートなどのアルキルおよびモノアリールスルホネート；ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩など）と反応させることによって、該化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩として調製することができる。更なる本発明の酸付加塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルジネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプトエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度などの物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、本発明の目的にとって、それらの各遊離塩基の形態と等価であることが認識されるべきである。
【０３００】
本発明の化合物が遊離酸の形態を有する場合、遊離酸の形態の該化合物を薬学的に許容し得る無機または有機の塩基と反応させることによって、薬学的に許容し得る塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、ナトリウムおよびリチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート；ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明の更なる塩基の塩には、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基の塩としては、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度などの物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、本発明の目的にとって、それらの各遊離酸の形態と等価であることが認識されるべきである。
【０３０１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ジ（Ｃ１−４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０−１８）アルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド；およびアリール（Ｃ１−４）アルキルハライド、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を用いて四級化され得る。このような塩により、水溶性および油溶性双方の本発明の化合物の調製が可能となる。
【０３０２】
本発明化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の該化合物を、適当な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）を用いて処理することにより調製され得る。あるいは、該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【０３０３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基（これらは後にインビボで異なる置換基に変換される）を修飾することによって調製され得る。多くの場合、該プロドラッグ自体も、本発明の化合物の範囲内に属することもまた、留意される。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）またはアシル化剤とを反応させることによって調製できる。プロドラッグの製造方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５に記載されている。
【０３０４】
本発明の化合物の保護された誘導体もまた製造され得る。保護基の作製およびそれらの除去に適用し得る技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０３０５】
本発明の化合物はまた、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用いて水／有機溶媒混合物から再結晶化により簡便に調製され得る。
【０３０６】
「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中で用いられる場合、その塩の形態で用いられる本発明のあらゆる化合物を包含することを意図し、特に、この塩は、当該化合物に、当該化合物の遊離形態または別の塩形態と比較して改善された薬物動態学的性質を付与する。その薬学的に許容し得る塩の形態はまた、最初に、それ以前には有していなかった望ましい薬物動態学的特性を該化合物に付与し得、そして、該化合物の体内における治療活性に関して、該化合物の薬力学によい影響を与えることさえし得る。好ましく影響され得る薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分布、生体内変化および排泄に、直接的によい影響を与え得る。この医薬組成物の投与経路は重要であり、且つ様々な解剖学的、生理学的、および病理学的因子がバイオアベイラビリテイーに多大な影響を与え得るが、該化合物の溶解度は通常、利用されるその特定の塩の形態の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液により、治療される対象の体内への該化合物の最も速い吸収が提供され、一方で脂質溶液および懸濁液ならびに固体剤形により、該化合物のあまり速くない吸着がもたらされることを理解するであろう。
【０３０７】
グルコキナーゼ活性剤を含む組成物
広範囲な種類の組成物および投与方法が、本発明の化合物との組み合わせで利用され得る。このような組成物は、本発明の化合物に加え、従来の製薬上の賦形剤、および他の従来の、薬学的に不活性な薬剤を含み得る。加えて、該組成物は、本発明の化合物に加えて活性薬剤を含んでもよい。これらの更なる活性薬剤は、本発明の更なる化合物、および／または１種以上の他の薬学的に活性な薬剤を含んでもよい。
【０３０８】
これらの組成物は、気体、液体、半液体、または固体の形態であり得、用いられる投与経路に適した方法で処方され得る。経口投与のためには、カプセルおよび錠剤が典型的に用いられる。非経口投与のためには、本明細書中で記載されるようにして調製された、凍結乾燥粉末の再構成が典型的に用いられる。
【０３０９】
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣内、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内で投与または同時投与され得る。本発明の化合物および／または組成物は、徐放性の剤形で投与または同時投与することもできる。
【０３１０】
グルコキナーゼ活性剤およびそれらを含む組成物は、任意の従来の剤形で投与または同時投与され得る。本発明の文脈内において、同時投与とは、臨床成績の改善を達成するためにコーディネートされた治療の過程で、２種以上の治療剤（その一つはグルコキナーゼ活性剤を含む）の投与を意味することを意図する。このような同時投与はまた、同一の広がりを有していてもよく、即ち、重複する期間中に行なわれてもよい。
【０３１１】
非経口、皮内、皮下、または局所適用のために使用される溶液または懸濁液は、任意に一以上の以下の成分を含み得る：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩などの緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調節用の薬剤、ならびに、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、ならびに酢酸およびクエン酸などの有機酸などの、アルカリ性剤または酸性化剤または緩衝剤などの、該組成物の酸性度またはアルカリ度を調整する薬剤。非経口製剤は、任意に、アンプル、使い捨てのシリンジ、またはガラス製、プラスチック製または他の適当な材料製の、単回もしくは複数回投与用バイアルに封入してもよい。
【０３１２】
本発明の化合物が不十分な溶解度を示す場合、該化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者には公知であり、当該方法としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮなどの界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解などが挙げられるがこれらに限定されない。該化合物のプロドラッグなどの、これらの化合物の誘導体もまた、有効な医薬組成物を処方するのに用いることができる。
【０３１３】
ある組成物に、本発明の化合物を混合または添加することによって、溶液、懸濁液、エマルジョンなどを製することができる。得られた組成物の形態は、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクル中での化合物の溶解度を含む多くの因子に依存するであろう。治療される疾患を改善するのに必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
【０３１４】
本発明の組成物は、任意に、単位剤形、例えば適当量の化合物、特にその薬学的に許容し得る塩、好ましくはナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、無菌非経口投与用溶液または懸濁液、および経口投与用溶液または懸濁液、油−水エマルジョンで、ヒトおよび動物への投与のために提供される。薬学的に治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的には、単位剤形または複数回剤形で処方され、投与される。本明細書中で用いられる単位投薬形態とは、ヒトおよび動物の対象に適し、かつ当該分野で公知の如く別々に包装された、物理的に別々の単位を意味する。各単位用量は、必要な医薬担体、ビヒクルまたは希釈剤と共に、所望の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な該化合物を含む。単位投薬形態の例は、アンプルおよびシリンジ、別々に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位投薬形態は、その一部を、またはその複数個を投与することができる。複数回投薬形態は、分離された単位投薬形態として投与するべく単一の容器に包装された、複数の同一の単位投薬形態をいう。複数回投薬形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのビン、またはパイントもしくはガロンのビンが挙げられる。従って、複数回投薬形態は、包装によって分離されていない複数の単位用量である。
【０３１５】
本発明の一以上の化合物に加えて、本組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロースなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクなどの滑沢剤；ならびにスターチ、アカシアゼラチンゴムなどの天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドンなどの結合剤、および当業者に公知の他のそのような結合剤を含み得る。医薬上投与可能な液体の組成物は、例えば、上記で規定した活性化合物および任意の医薬アジュバントを、担体（例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中に溶解、分散、または他の方法で混合し、溶液または懸濁液を形成することによって、調製することができる。所望の場合、投与するべき医薬組成物はまた、少量の補助的な物質、例えば湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のこのような薬剤を含み得る。このような剤形を調製する実際の方法は、当該分野において公知であり、あるいは当業者には明らかであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照）。投与すべき組成物または製剤は、いずれにしても、インビボでグルコキナーゼ活性を増大させ、それにより対象の疾患状態を治療するのに十分な量の本発明の活性剤を含むであろう。
【０３１６】
剤形または組成物は、０．００５％−１００％（重量／重量）の範囲で１以上の本発明の化合物を任意に含み得、残部は、本明細書において記載されたような更なる物質を含む。経口投与では、薬学的に許容し得る組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルクなどの、通常使用される一以上の任意の賦形剤を任意に含み得る。このような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉剤、吸入用の乾燥粉剤、および徐放性製剤（例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化されたデリバリーシステムであるが、これらに限定されない）、ならびに生分解性、生体適合性のポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など）を含む。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。本組成物は、任意に０．０１％−１００％（重量／重量）、任意に０．１−９５％、任意に１−９５％の、一以上のグルコキナーゼ活性剤を含み得る。
【０３１７】
活性剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、持続放出型製剤またはコーティングのように、身体からの迅速な排泄に対して該化合物を保護する担体を用いて調製され得る。該製剤は更に、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含み得る。
【０３１８】
経口投与用製剤
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体としてであり得る。固体剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、およびバルク粉末（ｂｕｌｋ  ｐｏｗｄｅｒｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣、またはフィルムコーティングされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセル剤の例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉剤は、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に公知の他の成分と組み合わせることができる。
【０３１９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、固体の剤形、好ましくはカプセル剤または錠剤として提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、任意に一以上の以下の成分または類似の性質の化合物を含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；および香味料。
【０３２０】
用いられ得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガント・ゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２１】
用いられ得る滑沢剤の例としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ヒカゲノカズラ、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２２】
用いられ得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２３】
用いられ得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０３２４】
用いられ得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２５】
用いられ得る着色剤の例としては、承認され認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素、その混合物；および水酸化アルミニウムに懸濁させた水不溶性ＦＤおよびＣ色素のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２６】
用いられ得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトールならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味料、ならびに多数の噴霧乾燥した香味料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２７】
用いられ得る香味料の例としては、フルーツなどの植物から抽出された天然の香味料、および好ましい感覚をもたらす化合物の合成のブレンド（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルであるが、これに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２８】
用いられ得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２９】
用いられ得る制吐コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３０】
用いられ得るフィルムコーテイングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３１】
経口投与が所望される場合、該化合物の塩は、任意に、胃の酸性環境から該化合物を保護する組成物として提供され得る。例えば、該組成物は、胃におけるその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化され得る。該組成物は、制酸薬または他のそのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０３３２】
単位剤形がカプセルである場合、それは脂肪油などの液体の担体を任意に更に含み得る。加えて、単位剤形は、投薬単位の物理的な形態を変更する様々な他の物質、例えば糖および他の腸溶性剤のコーティングを任意に更に含み得る。
【０３３３】
本発明の化合物はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューイングガムなどの成分として投与され得る。シロップは、該活性化合物に加えて、甘味料としてスクロースを、ならびに特定の保存剤、色素、および着色剤および香味料を任意に含み得る。
【０３３４】
本発明の化合物はまた、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿剤などの所望の作用を補う物質と、混合され得る。例えば、ある化合物が、喘息または高血圧を治療するために用いられる場合、該化合物は夫々、他の気管支拡張剤および降圧剤と共に用いられ得る。
【０３３５】
本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る、薬学的に許容し得る担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味料、および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性コート錠剤は、その腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容し得る物質の異なる層が塗布された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコート錠は、ポリマーまたは他の適切なコーティングでコートされた、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）は、前述の薬学的に許容し得る物質を利用して、２以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤において用いられ得る。香味料および甘味料は、錠剤において用いられ得、咀嚼可能な錠剤およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０３３６】
用いられ得る液体経口剤形の例としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁液ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
用いられ得る水溶液の例としては、エリキシル剤およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、エリキシル剤とは、透明で、甘味をつけた水性アルコール製剤を意味する。エリキシル剤に用いられ得る薬学的に許容し得る担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。用いられ得る溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、シロップとは、糖（例、スクロース）の濃縮された水溶液を意味する。シロップは、任意に更に保存剤を含み得る。
【０３３８】
エマルジョンは、二相系を意味し、そこでは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている。エマルジョンは、任意に、水中油型または油中水型のエマルジョンであり得る。エマルジョンにおいて用いられ得る薬学的に許容し得る担体の例としては、非水性の液体、乳化剤、および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３９】
液体の経口剤形に再構成される非発泡性の顆粒剤において用いられ得る薬学的に許容し得る物質の例としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が挙げられる。
【０３４０】
液体の経口剤形に再構成される発泡性の顆粒剤において用いられ得る薬学的に許容し得る物質の例としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
【０３４１】
着色剤および香味料は、上記の全ての剤形において任意に用いられ得る。
【０３４２】
用いられ得る保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。
【０３４３】
エマルジョンで用いられ得る非水性の液体の特定の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。
【０３４４】
用いられ得る乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの界面活性剤が挙げられる。
【０３４５】
用いられ得る懸濁剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、ビーガム、およびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味料としては、スクロース、シロップ、グリセリン、およびシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味料が挙げられる。
【０３４６】
用いられ得る湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０３４７】
用いられ得る有機酸の特定の例としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
【０３４８】
発泡性組成物において用いられ得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の承認され認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素、ならびにその混合物が挙げられる。
【０３４９】
用いられ得る香味料の特定の例としては、フルーツなどの植物から抽出された天然香味料、および好ましい味感をもたらす化合物の合成のブレンドが挙げられる。
【０３５０】
固体の剤形について、例えば炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の、溶液または懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中にカプセル化される。このような溶液、ならびにその調製およびそのカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体の剤形について、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に秤量されるのに十分な量の薬学的に許容し得る液体担体（例えば、水）で希釈してもよい。
【０３５１】
あるいは、液体または半固体の経口製剤は、該活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例、炭酸プロピレン）、および他のこのような担体中に溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルの殻内に封入することにより、調製され得る。他の有用な製剤には、米国再発行特許第２８，８１９号および米国特許第４，３５８，６０３号に示されるものが挙げられる。
【０３５２】
注射剤（Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）、溶液、およびエマルジョン
本発明はまた、一般には皮下、筋肉内、または静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物に関する。注射剤は、任意の従来の形態、例えば液体溶液または懸濁液、注射前に液体中の溶液または懸濁液とするのに適した固体の形態で、またはエマルジョンとして調製され得る。
【０３５３】
本発明の注射剤と併せて用いられ得る賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物はまた、任意に、少量の非毒性の補助的な物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤、および他のそのような薬剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンを含み得る。本明細書では、一定レベルの投薬が維持されるような徐放性または持続放出性システムの移植（例、米国特許第３，７１０，７９５号参照）もまた意図されている。このような非経口用組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その固有の性質、ならびに該化合物の活性および対象のニーズに大きく依存している。
【０３５４】
これらの製剤の非経口投与には、静脈内、皮下および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための製剤には、そのまま注射できる無菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせるだけの無菌の乾燥可溶性製品（例えば、本明細書中に記載した凍結乾燥粉末、皮下錠剤を含む）、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせるだけの無菌の乾燥不溶性製品、および無菌エマルジョンが含まれる。溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
【０３５５】
静脈内投与する場合、適切な担体の例としては、生理的食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびこれらの混合物など）を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５６】
非経口用の製剤に任意に用いられ得る薬学的に許容し得る担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤ならびに他の薬学的に許容し得る物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５７】
任意に用いられ得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロースおよび乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０３５８】
任意に用いられ得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油、およびピーナッツ油が挙げられる。
【０３５９】
特に、製剤が複数用量の容器に包装され、従って保存され、多数回のアリコートが取り出されるように設計されている場合、静菌性または静真菌性の濃度の抗菌剤を、非経口用製剤に加えることができる。用いられ得る抗菌剤の例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０３６０】
用いられ得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。用いられ得る緩衝剤の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。用いられ得る酸化防止剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。用いられ得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。用いられ得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。用いられ得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート剤には、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０３６１】
医薬担体はまた、任意に、水混和性ビヒクルのためにエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調節のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸を含み得る。
【０３６２】
非経口製剤中の活性剤の濃度は、所望の薬理学的効果をもたらすのに十分な医薬上有効な量が注射により投与されるように調節され得る。活性剤の正確な濃度および／または使用すべき投薬量は、当該分野において知られているように、最終的には、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存するであろう。
【０３６３】
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジ中に包装され得る。全ての非経口投与用の製剤は、当該分野において公知且つ行われているように、無菌であるべきである。
【０３６４】
注射剤は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療上の有効投薬量は、治療される組織に対し、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまたはそれより多く、好ましくは、１％ｗ／ｗを超える濃度のグルコキナーゼ活性剤を含むように処方される。活性剤は、一度に投与され得るか、または多数のより少量の用量に分割され、時間間隔をもって投与され得る。正確な投薬量および治療の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体および他の変数の関数であり、これは、公知の試験プロトコールを用いて経験的に、あるいはインビボもしくはインビトロにおける試験データからの外挿により、決定され得ることが理解される。濃度および投薬量の値は、治療した個体の年齢によってもまた変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象にとって、具体的な投薬計画は、個々の必要性、および該製剤を投与する、またはその投与を管理する人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って調節される必要があり得ることが理解されるべきである。従って、本明細書に示される濃度範囲は、例示的なものを意図しており、特許請求された製剤の範囲またはその実行を制限することを意図するものではない。
【０３６５】
グルコキナーゼ活性剤は、任意に、微粒子化された状態で、もしくは他の適した形態で懸濁化され得、またはより可溶性の高い活性製品を生産し、もしくはプロドラッグを生産するために誘導体化され得る。得られる混合物の形態は、意図する投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む数多くの要因に依存する。有効濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定できる。
【０３６６】
凍結乾燥粉末
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、投与のために溶液、エマルジョン、および他の混合物として再構成され得る。凍結乾燥粉末はまた、固体またはゲルとして製剤化され得る。
【０３６７】
無菌凍結乾燥粉末は、デキストロースまたは他の適した賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することで調製され得る。当業者に公知の標準的な条件下での、溶液の引き続く滅菌濾過およびこれに続く凍結乾燥は、所望の製剤を提供する。簡単に言えば、この凍結乾燥粉末は、任意に、約１−２０％、好ましくは約５−１５％で、典型的にはおおよそ中性ｐＨにて、適当な緩衝剤（例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、あるいは当業者には公知の他のこの種の緩衝剤）中に、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適当な薬剤を溶解させることにより調製され得る。次いで、グルコキナーゼ活性剤が、好ましくは室温を超えた温度にて、より好ましくは約３０−３５℃にて、得られる混合物に添加され、そしてそれが溶解されるまで撹拌される。得られる混合物は、所望の濃度になるまで更に緩衝液を加えて希釈される。得られる混合物は、滅菌濾過されるか、または粒状物を除去し且つ無菌性を保証するために処理され、そして凍結乾燥のためにバイアルに配分される。各バイアルは、活性剤を単回投薬量または複数回投薬量で含み得る。
【０３６８】
局所投与
本発明の化合物はまた、局所用混合物として投与され得る。局所用混合物は、局所的および全身的投与に用いられ得る。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化される。
【０３６９】
グルコキナーゼ活性剤は、例えば吸入による局所適用のためのエアロゾルとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号，同第４，４１４，２０９号および同第４，３６４，９２３号参照；これらは、炎症性の疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトースなどの不活性担体との組み合わせで、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態で、あるいは通気法用の微細な粉末としてであり得る。このような場合において、該製剤の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満の、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０３７０】
該活性剤はまた、局部的（ｌｏｃａｌ）または局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）適用、例えば皮膚ならびに粘膜（例えば眼内）への局所適用のために、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、ならびに眼に適用するために、あるいは大槽内または脊髄内適用のために、製剤化することも可能である。局所投与は、経皮送達および目または粘膜への投与、または吸入療法もまた、意図している。グルコキナーゼ活性剤単独または他の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた経鼻用の溶液もまた投与することができる。
【０３７１】
他の投与経路のための製剤
治療される疾患状態に依存して、局所適用、経皮パッチ、および直腸投与などの他の投与経路もまた、用いられ得る。例えば、直腸投与のための医薬上の剤形は、全身的作用のための直腸坐剤、カプセル、および錠剤である。ここで用いられる直腸坐剤は、体温で溶けるかまたは軟らかくなって一以上の薬理学的または治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される薬学的に許容し得る物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適当な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成型法のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２−３ｇｍである。直腸投与用の錠剤およびカプセル剤は、経口投与用の製剤と同様の薬学的に許容し得る物質を用いて、経口投与用の製剤と同様の方法により製造され得る。
【０３７２】
製剤例
以下は、本発明の化合物と共に任意に用いられ得る経口製剤、静脈内製剤および錠剤製剤の特定の例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物および該製剤が使用される適応症に依存して変化し得ることに留意する。
【０３７３】
経口製剤
本発明の化合物          １０−１００ｍｇ
クエン酸一水和物        １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        １８ｍｇ
香味料
水                      全体を１００ｍＬとするのに適当な量
【０３７４】
静脈内製剤
本発明の化合物          ０．１−１０ｍｇ
デキストロース一水和物  等張とするために適当な量
クエン酸一水和物        １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        ０．１８ｍｇ
注射用水                全体を１．０ｍＬとするのに適当な量
【０３７５】
錠剤製剤
本発明の化合物          １％
微結晶性セルロース      ７３％
ステアリン酸            ２５％
コロイド状シリカ        １％
【０３７６】
グルコキナーゼ活性剤を含むキット
本発明は又、グルコキナーゼに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品に関する。疾患とは、グルコキナーゼ活性の増大（例、グルコキナーゼのアップレギュレーション）が、その状態の病理および／または症状を緩和する状態全てを包含することを意図していることに留意する。
【０３７７】
１つの実施形態において、キットが提供され、これは、少なくとも１つの本発明の活性剤を含有する組成物を、説明書と共に含む。説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、および／または組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。キットは、組成物の投与のためのシリンジなどの、付加的な構成要素もまた、任意に含み得る。キットは、組成物を単回投与形態または複数回投与形態で含み得る。
【０３７８】
別の実施形態において、製品が提供され、これは少なくとも１つの本発明の活性剤を含有する組成物を、包装材料と合わせて含むものである。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。容器は、組成物が投与されるべき疾患状態、保存情報、投薬情報および／または組成物を投与する方法に関する指示を示したラベルを任意に備え得る。キットは、組成物の投与のためのシリンジなどの、付加的な構成要素もまた、任意に含み得る。キットは、組成物を単回投薬形態または複数回投薬形態で含み得る。
【０３７９】
本発明によるキットおよび製品において用いられる包装材料は、複数の分割された容器、例えば分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）を形成し得ることに留意する。該容器は、当該分野において知られている任意の従来の形状または型であり得、これは薬学的に許容し得る材料で作られており、例えば、紙箱または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックのボトルまたはジャー、再封止可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰め替え」を行う）、またはブリスターパック（治療計画に従って該パックから押し出すための個々の用量を有する）であり得る。採用される容器は、そこに含まれる正確な剤形に依存し、例えば、従来の段ボール箱は、一般的には、液体懸濁液を保持するのには用いられない。２以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回剤形を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱の中に収納することができる。典型的には、該キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。このキットの形態は、別個の成分が、好ましくは異なった剤形（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で投与され、異なった投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の用量設定が処方医師により望まれる場合、特に有利である。
【０３８０】
本発明のキットの１つの具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業ではよく知られており、且つ医薬上の単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。この包装プロセス中、プラスチックホイル内にくぼみが形成される。これらのくぼみは、包装すべき個々の錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有するか、または包装すべき複数の錠剤および／またはカプセルに適した大きさおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルがしかるべくくぼみ中に配置され、そして比較的硬い材料のシートが、該プラスチックホイルに対して、ホイルの、くぼみが形成された方向とは反対の面にて封止される。結果として、錠剤またはカプセルは、所望により、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみの中に個々に封止されるか、またはまとめて封止される。好ましくは、シートの強度は、手でくぼみに圧力を加え、それによってそのくぼみの位置でシートに開口が形成されることによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるようなものである。次いで、錠剤またはカプセルは、上記開口を介して取り出すことができる。
【０３８１】
キットの別の具体的な実施形態は、意図される使用の順序に従って、一度に一つ、毎日の用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、該ディスペンサーは、計画の遵守をさらに容易にするために、メモリー補助具を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された毎日の用量の数を示す機械的計数器である。このようなメモリー補助具の別の例は、例えば毎日の用量を取り出した最新の日付を読み取り、および／または次の用量を摂取する時期を思い起こさせる、液晶読み取り装置または可聴式の注意喚起信号と組み合わせた、電池駆動式のマイクロチップメモリーである。
【０３８２】
用量、宿主および安全性
本発明の化合物は安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な対象（例、ヒト、非ヒト哺乳動物および非哺乳動物）用のグルコキナーゼ活性剤として有用である。最適な用量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、および使用される特定の化合物の具体的な特性などの条件に応じて変化し得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための１日用量は、約１から１０００ｍｇ、約３から３００ｍｇ、または約１０から２００ｍｇである。１日用量は、１日につき単回の投与または複数回（例、２または３回）に分けて与えられ得ることが理解されるであろう。
【０３８３】
併用療法
広範囲の種類の治療剤が、本発明のＧＫ活性剤と、治療における相加または相乗効果を有し得る。特に、本発明はまた、一以上の他の抗糖尿病性化合物と併用した本発明のＧＫ活性剤の使用に関連する。このような他の抗糖尿病性化合物の例としては、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の様なＳ９プロテアーゼの阻害剤；プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤、およびグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリンシグナル伝達経路モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤などの無調節な肝のグルコース産生に影響を与える化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；インスリン感受性エンハンサー（インスリン抵抗性改善薬）；インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）；α−グルコシダーゼ阻害剤；胃内容排出阻害剤；他のグルコキナーゼ（ＧＫ）活性剤；ＧＬＰ−１受容体作動薬；ＵＣＰモジュレーター；ＲＸＲモジュレーター；ＧＳＫ−３阻害剤；ＰＰＡＲモジュレーター；メトホルミン；インスリン；およびα２−アドレナリン作動性拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、このような少なくとも１つの他の抗糖尿病性化合物と共に、単回投与として同時に、別々の用量として同時に、または連続して（即ち、一方が投与される前または後でもう一方が投与される）投与され得る。
【０３８４】
本発明の化合物を用いた併用療法の場合、他の抗糖尿病性化合物は、そのような化合物について自体公知の方法（例、経路および投薬形態）で投与され得る。本発明の化合物および他の抗糖尿病性化合物は、二つの別々の投薬形態において一方を他方の後に別々に、あるいは一つに合わせた単回剤形のいずれかで、連続して（即ち、別々の時間に）、または同時に投与され得る。特定の１つの実施形態において、他の糖尿病性化合物は、本発明の化合物と共に単回の組み合わせた剤形で投与される。糖尿病性化合物の用量は、そのような化合物に対して臨床上用いられることが知られた範囲から選択され得る。任意の糖尿病合併症の治療用化合物、抗高脂血症化合物または抗肥満症化合物が、上記抗糖尿病性化合物と同様の方法で、本発明の化合物との併用して用いられ得る。
【実施例】
【０３８５】
グルコキナーゼ活性剤の調製
本発明の化合物を合成するために様々な方法が開発され得る。これらの化合物を合成するための典型的な方法が、実施例中に提供される。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案し得る他の合成経路によってもまた、合成され得ることに留意する。
【０３８６】
本発明のある化合物は、該化合物に対して特定の立体化学を与える他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明の化合物の合成は、異なった立体異性体（即ち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の生成をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていない限り、ある化合物の記載は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０３８７】
異なった立体異性体の混合物を分離する様々な方法が当該分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物は、光学活性分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーは分離され、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を使用して、エナンチオマー（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）を分離してもよい。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理学的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによって、または溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０３８８】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の化合物と、薬学的に許容し得る無機または有機の酸とを反応させることにより、薬学的に許容し得る酸付加塩として調製することも可能である。あるいは、遊離酸の形態の化合物と、薬学的に許容し得る無機または有機の塩基とを反応させることにより、該化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を調製することができる。化合物の薬学的に許容し得る塩の調製に適した無機および有機の酸および塩基は、本出願の定義のセクションに記載されている。あるいは、該化合物の塩の形態は、出発物質あるいは中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
【０３８９】
遊離酸または遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態の化合物は、適当な塩基（例、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態の化合物は、適当な酸（例、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０３９０】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって、調製され得る。あるいは、化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０３９１】
酸化されていない形態の化合物は、化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒（例、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など）中、０〜８０℃にて、還元剤（例、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）を用いて処理することにより、調製され得る。
【０３９２】
化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例、更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物と、適当なカルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネートなど）とを反応させることによって、調製することができる。
【０３９３】
該化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。保護基の作製およびそれらの除去に適用可能な技術についての詳細な記述は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０３９４】
本発明の化合物は、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化によって、簡便に調製できる。
【０３９５】
本発明の化合物はまた、該化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、これらのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いて行われ得るが、解離性の錯体が好ましい（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段により、分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０３９６】
本明細書で使用される、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣用表現は、現代の科学文献（例、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）中で使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字略語は、一般的に、アミノ酸残基を示すために使用され、これらは特に断りのない限り、Ｌ配置にあるものと推定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手したものであり、更なる精製なく用いた。特に、以下の略語は、実施例および本明細書全体を通じて用いられ得る。
【０３９７】
【表１】
0005386350.tif 000055
【０３９８】
エーテルまたはＥｔ２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルを意味し、食塩水は、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に断りのない限り、全ての温度は、℃（摂氏温度）で表されている。特に断りのない限り、全ての反応は、ＲＴにて、不活性雰囲気下で実施される。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０４００】
低解像度マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発式光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ単一四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリンまたはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）上で行なった。
【０４０１】
これらの化合物を調製するのに用いた出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの商業的な供給元から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌｓ．１−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９のような標準的な参考文献に記載されている手法に従って、当業者によく知られた方法によって調製され得る。
【０４０２】
本出願を通じて引用された全ての文献の開示の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０４０３】
本発明の化合物の合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示された反応スキームに従って合成され得る。他の反応スキームは、当業者によって容易に考案され得る。種々の異なる溶媒、温度、および他の反応条件を、反応の収率を最適化するために変えることができることもまた、理解されるべきである。
【０４０４】
本明細書中以下に記載する反応においては、最終生成物中において望まれる反応性官能基（例、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基）を保護して、該反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。慣用的な保護基が、標準的なプラクティス（例、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）に従って用いられ得る。
【０４０５】
スキーム１ａ:
【０４０６】
【化５４】
0005386350.tif 000056
【０４０７】
スキーム１ａを参照し、化合物Ａを加熱下で化合物Ｂと反応させて化合物Ｃを得る。１つの実施形態において、ＬＧ１は、ハロ（例えば、Ｂｒ）である。別の実施形態では、ＬＧ２は、ＯＨまたは（Ｃ１−３）アルコキシである。特に、ＱがＳＯ２である場合、ＬＧ２は、好ましくは（Ｃ１−３）アルコキシである。アミンとのカップリング後、化合物Ｄが得られる。
【０４０８】
スキーム１ｂ:
【０４０９】
【化５５】
0005386350.tif 000057
【０４１０】
スキーム１ｂを参照し、化合物Ａを加熱下で化合物Ｂと反応させて化合物Ｃを得る。１つの実施形態において、ＬＧ１は、ハロ（例えば、Ｂｒ）である。別の実施形態では、ＬＧ２は、ＯＨまたは（Ｃ１−３）アルコキシである。特に、ＱがＳＯ２である場合、ＬＧ２は、好ましくは（Ｃ１−３）アルコキシである。アミンとのカップリング後、化合物Ｄが得られる。
【０４１１】
スキーム２ａ:
【０４１２】
【化５６】
0005386350.tif 000058
【０４１３】
スキーム２ａを参照し、続く脱保護により、保護された酸である化合物Ｅから化合物Ｆを製造し得る。１つの実施形態において、ＬＧ２は、ＯＨまたは（Ｃ１−３）アルコキシである。特に、ＱがＳＯ２である場合、ＬＧ２は、好ましくは（Ｃ１−３）アルコキシである。別の実施形態では、ＬＧ３は、ハロ（例えば、Ｂｒ）である。化合物Ｆが化合物Ｇと反応して、化合物Ｈが生成する。
【０４１４】
スキーム２ｂ:
【０４１５】
【化５７】
0005386350.tif 000059
【０４１６】
スキーム２ｂを参照し、続く脱保護により、保護された酸である化合物Ｅから化合物Ｆを製造し得る。１つの実施形態において、ＬＧ２は、ＯＨまたは（Ｃ１−３）アルコキシである。特に、ＱがＳＯ２である場合、ＬＧ２は、好ましくは（Ｃ１−３）アルコキシである。別の実施形態では、ＬＧ３は、ハロ（例えば、Ｂｒ）である。化合物Ｆが化合物Ｇと反応して、化合物Ｈが生成する。
【０４１７】
スキーム３ａ:
【０４１８】
【化５８】
0005386350.tif 000060
【０４１９】
スキーム３ａを参照し、化合物Ｉを加熱下で化合物Ｂと反応させて化合物Ｊを得る。１つの実施形態において、ＬＧ２は、ＯＨまたは（Ｃ１−３）アルコキシである。特に、ＱがＳＯ２である場合、ＬＧ２は、好ましくは（Ｃ１−３）アルコキシである。アミンとのカップリング後、化合物Ｋを得た。
【０４２０】
スキーム３ｂ:
【０４２１】
【化５９】
0005386350.tif 000061
【０４２２】
スキーム３ｂを参照し、化合物Ｉを加熱下で化合物Ｂと反応させて化合物Ｊを得る。１つの実施形態において、ＬＧ２は、ＯＨまたは（Ｃ１−３）アルコキシである。特に、ＱがＳＯ２である場合、ＬＧ２は、好ましくは（Ｃ１−３）アルコキシである。アミンとのカップリング後、化合物Ｋを得た。
【０４２３】
キラル成分は、当業者に公知の任意の様々な技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。１つの特定の変形において、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ解析は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＦＣＭ  １１００／１２００超臨界流体ポンプおよびＦＣＭ１２００調節（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Ｂｅｒｇｅｒ  ＴＣＭ  ２０００オーブン、およびＡｌｃｏｔｔ  ７１８自動サンプラーから成るＢｅｒｇｅｒ解析ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を用いて実施される。統合されたシステムは、ＢＩ−ＳＦＣ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ソフトウエア  バージョン３．４により制御することができる。検出は、ＥＳＩインターフェイスおよび１スキャンあたり０．５秒の２００−８００Ｄａのスキャン範囲を有する、ポジティブモードで操作されるＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００検出器を用いてなされ得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用い、または用いず、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として１０−４０％のメタノールを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５μ，４．６ｘ２５０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）上で行うことができる。任意の様々な流速を利用することができ、例としては、注入口の圧力を１００バールにセットし、１．５または３．５ｍＬ／分が挙げられる。更に、様々なサンプル注入条件を用いることができ、例としては、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール中、５または１０μＬのいずれかのサンプル注入が挙げられる。
【０４２４】
別の変形において、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ精製システムを用いて、分取キラル分離が行われる。例えば、サンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２１ｘ２５０ｍｍ，１０μ）上に負荷することができる。特定の変形において、分離のための流速は７０ｍＬ／分であり得、注入容量は２ｍＬまでであり得、注入口の圧力は１３０バールに設定することができる。効率を向上させるために、反復注入を適用することができる。
【０４２５】
上記反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基が、本明細書中で教示した他の様々な置換基の中から選択され得る。
【０４２６】
上記反応スキームに基づいた本発明の特定の化合物の合成の説明を、本明細書中に示す。
【０４２７】
グルコキナーゼ活性剤の例
本発明は更に、本発明の特定の化合物の合成を記載する以下の実施例（しかし、これらに限定されない）によって例示される。
【０４２８】
【化６０】
0005386350.tif 000062
【０４２９】
化合物１：２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチルペンタン酸
【０４３０】
【化６１】
0005386350.tif 000063
【０４３１】
スキーム１を参照し、インダゾール（４５０ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（１．５当量）の混合物を１６０℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を除去して粗生成物を得、これを更なる精製なしに次の工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４についての計算値２３３；実測値２３３．
【０４３２】
化合物２：２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４３３】
【化６２】
0005386350.tif 000064
【０４３４】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、化合物１（６４０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（２８４ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬのＥｔ３Ｎの混合物を室温で２時間撹拌し、表題化合物を得、次いで、これをＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８ＯＳについての計算値３１４；実測値３１４．
【０４３５】
化合物３：２−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４３６】
【化６３】
0005386350.tif 000065
【０４３７】
化合物２に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ４ＯＳについての計算値３３２；実測値３３２．
【０４３８】
化合物４：４−メチル−２−（６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４３９】
【化６４】
0005386350.tif 000066
【０４４０】
化合物２に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，４．０Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ1６Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値３５９；実測値３５９．
【０４４１】
化合物５：４−メチル−２−（６−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４４２】
【化６５】
0005386350.tif 000067
【０４４３】
化合物２に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値３９２；実測値３９２．
【０４４４】
化合物６：２−（５−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４４５】
【化６６】
0005386350.tif 000068
【０４４６】
化合物２に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値３４４；実測値３４４．
【０４４７】
化合物７：２−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４４８】
【化６７】
0005386350.tif 000069
【０４４９】
化合物２に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値３３０；実測値３３０．
【０４５０】
化合物８：４−メチル−２−（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４５１】
【化６８】
0005386350.tif 000070
【０４５２】
化合物２に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４ＯＳについての計算値３２８；実測値３２８．
【０４５３】
化合物９：２−（５−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４５４】
【化６９】
0005386350.tif 000071
【０４５５】
化合物２に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１９ＦＮＯＳについての計算値３４６；実測値３４６．
【０４５６】
【化７０】
0005386350.tif 000072
【０４５７】
化合物１０：２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド、ＨＣｌ塩
【０４５８】
【化７１】
0005386350.tif 000073
【０４５９】
スキーム２を参照し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸（０．５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（０．１９ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．７２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を５ｍＬのジオキサンに溶かした。ジオキサン中４ＭのＨＣｌを２ｍＬ添加し、混合物を一晩撹拌し、溶媒を除去して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３ＯＳについての計算値２５４；実測値２５４．
【０４６０】
化合物１１：３−シクロヘキシル−２−（１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０４６１】
【化７２】
0005386350.tif 000074
【０４６２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、化合物１０（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−シアノベンジルブロマイド（６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬのＴＥＡの溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．０８−１３９（ｍ，６Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４ＯＳについての計算値３６９；実測値３６９．
【０４６３】
化合物１２：３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−１−イミノイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０４６４】
【化７３】
0005386350.tif 000075
【０４６５】
２−シアノ−４−フルオロメチルベンジルブロマイドを用いた点を除いて、化合物１１に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．０−１３８（ｍ，６Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４ＯＳについての計算値３８７；実測値３８７．
【０４６６】
化合物１３：２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ペンタンアミド
【０４６７】
【化７４】
0005386350.tif 000076
【０４６８】
スキーム３を参照し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン酸（７８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＥｔ３Ｎの混合物を室温で２時間撹拌し、表題化合物を得、次いで、ＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値３４４；実測値３４４．
【０４６９】
化合物１４：２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ペンタンアミド
【０４７０】
【化７５】
0005386350.tif 000077
【０４７１】
２−アミノピリジンを用いた点を除いて、化合物１３に関連して記載した方法に従って、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についての計算値３３８；実測値３３８．
【０４７２】
上述に加え、上記反応スキームおよびその変形を用いて以下のものを調製することができる。
【０４７３】
【表２】
0005386350.tif 000078
【０４７４】
【表３】
0005386350.tif 000079
【０４７５】
【表４】
0005386350.tif 000080
【０４７６】
生物学的試験
グルコキナーゼ活性剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株でアッセイされうる。酵素的グルコキナーゼ活性アッセイを以下に提供する。
【０４７７】
精製したグルコキナーゼは、以下のようにして得ることができる。ヒト酵素の完全長配列の残基１２〜４６５をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅し、ｐＦＬＡＧ−ＣＴＣ（Ｓｉｇｍａ）のＨｉｎｄＩＩＩおよびＥｃｏＲＩ部位にクローニングすることができる。配列番号１は、グルコキナーゼの残基１２〜４６５に相当する。
【０４７８】
組み換えグルコキナーゼタンパク質の発現は、ＬＢ培地中、（ｐＦＬＡＧ−ＣＴＣ）プラスミドを組み込むＤＨ１０ｂ−Ｔ１ｒ  Ｅ．ｃｏｌｉ細胞の形質転換および増殖によって行うことができる。タンパク質発現は、この系において、培養培地へのＩＰＴＧの添加によって誘導することができる。
【０４７９】
組み換えタンパク質は、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｑ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の通過によって細胞抽出物から単離することができる。この部分精製ＧＫ抽出物は、次いでＰｏｒｏｓ  ＨＱ１０（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の２回目の通過によって更に精製してもよい。ＧＫの純度は変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで決定され得る。精製したＧＫは、次いで最終濃度２０．０ｍｇ／ｍｌに濃縮され得る。液体窒素中での瞬間冷凍後、タンパク質は２５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．５ｍＭ  ＴＣＥＰを含有する緩衝液中、−７８℃で保存することができる。
【０４８０】
当業者が容易に理解する通り、他の多様な発現系および宿主もまた、グルコキナーゼの発現に適することに留意するべきである。
【０４８１】
ＧＫに対する化合物の活性化特性は、黒色３８４ウェルプレートの形式を用いて、以下の反応条件下で決定することができる：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭグルコース、２％  ＤＭＳＯ。ＡＴＰ消費量は、同体積のルシフェラーゼ試薬（ルシフェラーゼ＋甲虫ルシフェリン−−−Ｐｒｏｍｅｇａ社製ＫｉｎａｓｅＧｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙキット）を加えることによって、定量的に決定することができる。発光強度は、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴを用いることによって測定することができる。
【０４８２】
アッセイ反応は、以下のようにして開始することができる：プレートの各ウェルに４μｌの基質混合物（１２．５μＭ  ＡＴＰおよび１２．５ｍＭグルコース）を加え、次いで１０％  ＤＭＳＯを含有する２μｌの活性剤（各活性剤につき１１データポイントのための２倍段階希釈）を加えた。４μＬの１．２５ｎＭ  ＧＫ溶液を加えて反応を開始させることができる。次いで、反応混合物を室温で６０分間インキュベートし、１０μＬのルシフェラーゼ試薬を加えることによってクエンチおよび発色させることができる。得られた反応混合物の発光強度は、室温で１０分間のインキュベーション後、測定することができる。発光強度は、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴを用いて測定することができる。
【０４８３】
ｐＫａｃｔ値および％ＡＣＴｍａｘ値は、化合物濃度および発光強度を標準の阻害／活性化の式へ非線形曲線フィッティングすることによって計算することができる。Ｋａｃｔは、飽和活性剤濃度を用いて観察されるＧＫ活性の最大増加の５０％を示す濃度である。「ｐＫａｃｔ」は、Ｋａｃｔ値の負の対数；即ち、−ｌｏｇ１０［Ｋａｃｔ］である。％Ａｃｔｍａｘは、化合物の飽和濃度での、ＧＫ酵素活性における計算された最大増加率を表す。本発明の選ばれた化合物のｐＫａｃｔ値および％ＡＣＴｍａｘ値を表１に示す。
【０４８４】
【表５】
0005386350.tif 000081
【０４８５】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、および方法に、様々な改変および変形がなされうることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明の改変および変形が添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るのであれば、本発明はそれらを包含することが意図される。
【図１】
0005386350.tif 000106
【配列表】
0005386350000001.app