(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病に伴う運動不全の治療に使用するための薬物の調製のための、水和物、溶媒和化合物、塩基、または酸との付加塩の形態の４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの使用。
【請求項２】
４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドが塩基の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ドーパミン作動性ニューロン損失に対して使用する医薬を調製するための、水和物、溶媒和化合物、塩基、または酸との付加塩の形態の４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの使用。
【請求項４】
催吐作用を回避するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
吐気も嘔吐も誘発しない、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドが０．００１〜１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
活性成分として４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、および１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、パーキンソン病に伴う運動不全を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン病に伴う運動不全の治療に使用するための薬物の調製のための、水和物、溶媒和化合物、塩基または酸との付加塩の形態の４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ）−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドとも呼ばれ、特に関節の炎症、関節炎および関節リウマチを含めた様々な病状の治療においての使用、ならびにアルツハイマー病に伴う記憶障害の治療のための薬物の組成物の一部として知られている。この化合物は、半水化物の形態で、例えば、文献国際公開第９５／０４０４５号パンフレットに記載されている（ＦＲに引用されている化合物）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９５／０４０４５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
パーキンソン病に伴う運動不全を悪化させないよう、患者に予防的治療を施すための薬物を見出すことが求められている。動物を用いた研究によると、例えば、ロリプラムなどのホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を抑制することができる化合物の投与は、可能な手法であることが見出された。しかし、臨床研究により、この化合物およびまた他のＰＤＥ４阻害剤は、催吐作用を誘発するため、治療に使用できないことが示された。
【０００５】
４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドが、パーキンソン病に伴う運動不全の治療に使用可能であり、同時に許容可能な治療投与量で催吐作用を回避できることが今回見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の第１の主題は、パーキンソン病に伴う運動不全の治療に使用するための薬物を調製するために、４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドを使用することに関する。
【０００７】
本発明の一実施形態によると、４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの使用は、塩基または酸との付加塩の形態で遂行することができる。
【０００８】
本発明の文脈において使用することができる塩は、医薬として許容可能な酸を用いて調製することができるが、例えば、４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
【０００９】
本発明による４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの使用はまた、水和物または溶媒和化合物の形態で遂行することもできる。「水和物または溶媒和化合物」という用語は、４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの、１つまたは複数の分子と、１つもしくは複数の水または溶媒の分子との結合または組合せを意味することを意図する。
【００１０】
本発明の目的のため、「パーキンソン病に伴う運動不全」という表現は、以下の障害を意味することを意図する：動作緩慢、アキネジア、硬直、姿勢障害および不安定な姿勢、歩行障害、振戦、書面および口頭での表現の障害、嚥下障害、呼吸の疾患、膀胱および括約筋の疾患。
【００１１】
本発明の第２の主題は、活性成分として、４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドを含み、さらに１種または複数の医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明に従って使用される組成物は、活性成分の有効量を含む。
【００１３】
例えば、本発明に従って使用することができる活性成分の１日量は、０．００１から１０ｍｇ／日である。
【００１４】
通常の業務では、各患者に適切な投与量は、投与方法ならびに前記患者の年齢、体重および反応に応じて、医師により決定される。
【００１５】
投与量は、所望する効果、治療期間および使用する投与経路によって決まる。
【００１６】
より高いまたはより低い投与量が適切である特別な場合もあり得る。このような投与量は、本発明の文脈から外れるものではない。
【００１７】
賦形剤は、医薬品の形態および所望する投与方法に応じて、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００１８】
組成物は、経口、非経口で、または直腸から投与し得る。
【００１９】
適切な単位投与の形態は、経口投与形態、例えば錠剤、軟質または硬質のゲルカプセル剤、粉末、散剤および経口用の溶液または懸濁液など、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮、皮下、筋肉内、静脈内または脊髄内の投与形態、直腸からの投与形態ならびに移植を含む。局所的施用に対し、本発明による活性成分は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用し得る。
【００２０】
組成物が錠剤形態で調製される場合、活性成分は、１種または複数の医薬用賦形剤、例えばゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、アラビアゴム、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒプロメロースなどと混合される。
【００２１】
錠剤は、ショ糖、セルロース系誘導体またはコーティングに適した他の物質でコーティングすることもできる。錠剤は、様々な技術、例えば直接加圧、乾式造粒もしくは湿式造粒、またはホットメルト技術などにより製造し得る。
【００２２】
活性成分と希釈剤を混合し、混合物を軟質または硬質のゲルカプセルへ移すことにより、ゲルカプセル剤の形態の医薬組成物を得ることも可能である。
【００２３】
非経口投与に対しては、薬理学的に相容性のある薬剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液または無菌注射用溶液が使用される。
【００２４】
例として、４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの錠剤形態の単位投与形態は、以下の成分を含む。
４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド      １ｍｇ
マンニトール                                        ２２４ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                            ５ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                      １５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                      ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ３ｍｇ
【００２５】
本発明に従って使用した４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの効果を、ドパミンニューロン損失モデルを用いてマウスで評価した。
【実施例１】
【００２６】
パーキンソン病（ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）で被毒したマウスにおけるドパミンニューロン損失）モデルにおける防御：
Ｃ５７ＢＬ６マウスに、２時間ごとに、２０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを４回腹腔内投与した。２回目および３回目のＭＰＴＰ注射の間および最後のＭＰＴＰ注射の直後に、担体（メチルセルロース（ＭＣ）（０．６％）＋Ｔｗｅｅｎ−８０（０．５％））を含む溶液中の４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドを、胃管栄養法により投与し、次いで１日の全投与量が０．０１５および０．０５０ｍｇ／ｋｇとなるように、１日２回、１７日間投与する。最後の処置から２４時間後、線条体を取り出し、ＧＢＲ１２９３５（１−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン）結合法を用いて、ドーパミン取り込み部位を定量化した。
【００２７】
ＭＰＴＰを注射後、ドーパミン取り込み部位の濃度は、健常な動物において測定された濃度の５８％（ｐ＜０．０１）にしか相当しなかった。４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドを用いての治療は、ＭＰＴＰにより誘発される減少に対する防御能力を示した。すなわち、ドーパミン取り込み部位の濃度は、０．０１５および０．０５０ｍｇ／ｋｇ／ｄの投与で、健常な動物において観察された濃度のそれぞれ８２％および８５％に到達している（ｐ＜０．０１、ＭＰＴＰのみを与えた動物と比較）。
【実施例２】
【００２８】
４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの催吐作用の評価
４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの催吐能をフェレットで評価する。２つのグループのフェレットを使用し、第１グループには担体（ＰＥＧ２００）を与え、第２グループには担体（ＰＥＧ２００）に入れた４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド溶液を、経口の胃管栄養法により与えた。動物は、投与後２時間の間は絶えず観察し、続いて投与後６時間までは毎時間観察した。臨床的徴候（特に吐気および嘔吐）を書き留めた。
【００２９】
０．１ｍｇ／ｋｇを投与した場合、治療した５匹のフェレットのうちで、４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドにより吐気を催すフェレットも、嘔吐するフェレットもいなかった。
【００３０】
これらの結果は、パーキンソン病に伴う運動不全を治療するために４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの治療量を投与しても、いかなる催吐作用も引き起こさないことを示す。
【実施例３】
【００３１】
（Ｒ）−（−）−ロリプラム（（（４Ｒ）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジン−２−オン））の催吐作用の評価
（Ｒ）−（−）−ロリプラムの催吐能をフェレットで評価した。２つのグループのフェレットを使用し、第１グループには担体（ＰＥＧ２００）を与え、第２グループには担体（ＰＥＧ２００）に入れた４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド溶液を経口の胃管栄養法により、０．０５ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で与えた。動物は、投与後２時間の間は絶えず観察し、続いて投与後６時間の時点までは１時間に１回観察した。臨床的微候を書き留めた。
【００３２】
０．０５ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇを投与した場合、（Ｒ）−（−）−ロリプラムは、治療したフェレットにおいて嘔吐を誘発している。
【００３３】
実施例３の結果は、（Ｒ）−（−）−ロリプラムの治療量の投与により催吐作用が上昇することを示す。
【００３４】
したがって、４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドは、パーキンソン病に伴う運動不全を治療するための薬物の調製に使用することができ、同時に、起こり得る催吐作用も回避する。