(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の腎臓に神経変性を施す装置であって、
患者の外部に設置されるように構成された電界発生器と、
縮小搬送形態で血管内を搬送され、拡張治療形態に展開配備されるように構成されたカテーテルと、
前記カテーテルに連結され患者の腎動脈内に血管を通して設置されるよう構成され、前記電界発生器に作動的に連結された第１電極を備えている第１要素と、
患者の腎静脈内に血管を通して設置されるよう構成され、前記電界発生器に作動的に接続された第２電極を備えている第２要素と、を備え、
前記装置は、前記第１要素が前記腎動脈内に配置され前記第２要素が前記腎静脈内に配置されている間、前記電界発生器から前記第１電極および前記第２電極に電界を伝播させて、前記患者の腎臓を神経支配する神経線維に沿った神経交通を遮るように構成されている、
ことを特徴とする装置。
【請求項２】
前記装置は、前記第１電極と前記第２電極の間で電界を伝播させるように構成されている、
請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記第１電極および前記第２電極に伝播される電界は、神経線維を少なくとも部分的に切断するように構成されている、
請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記カテーテルは長手方向軸線を有し、
該カテーテルの長手方向軸線は、腎動脈の長さ方向に沿って位置決めされるように構成されている、
請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記第１電極は、前記カテーテルの長手方向軸線から横方向に間隔をおいて配置されるように構成されている、
請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記第１電極および前記第２電極は、前記第１電極と患者の外部に配置された接地バッドとの間および前記第２電極と前記接地パッドとの間で、電界をモノポーラ伝播するように構成されている、
請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記第１電極および前記第２電極は、前記第１電極と前記第２電極との間で電界をバイポーラ伝播するように構成されている、
請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記カテーテルは第１カテーテルであり、
前記第２要素は、腎静脈内で血管内搬送されるように構成された第２カテーテルに結合されている、
請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記第１および第２電極は、互いに横方向に整列するように構成されている、
請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記第１および第２電極は、互いに横方向に間隔をおくように構成されている、
請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の参照＞
本願は2005年5月13日出願の同時係属中の米国特許出願第11/129,765号の部分継続出願であり、かかる特許出願は2004年10月5日出願の米国仮出願第60/616,254号（ａ）および2004年11月2日出願の米国仮出願第60/624,793号（ｂ）の優先権を主張するものである。
【０００２】
これら出願は全てそれぞれの内容全体が、ここに引例に挙げることにより本件の一部を成すものとする。
【０００３】
＜引例の援用＞
本明細書で言及されている公開文献と特許出願文献は全て、引例に挙げて言及することでそれらが特定的かつ個別的に本件に組入れられていると認識される限り、ここに援用することで本件の一部とされるものとする。
【０００４】
＜技術分野＞
本発明は神経変性法および神経変性装置に関するものである。或る実施例においては、本発明は腎神経変性を達成する方法および装置に関連している。
【背景技術】
【０００５】
鬱血性心不全（CHF）は、心臓が損傷を受けて身体器官に向かう血流が低下した場合に起こる症状である。血流が十分に低下すると、腎臓機能が変動し、その結果、体液が鬱滞し、ホルモン分泌が異常をきたし、血管が圧縮する。このために、腎臓と循環系を通る血液を汲み上げる心臓の仕事量が増大したうえに心臓の容量が更に減退する。
【０００６】
漸進的に減少する腎臓灌流は心臓以外の器官が主たる原因であり、鬱血性心不全の悪循環を永続化させると考えられている。更に、このような生理学的変化が原因で起こる体液過負荷とこれに付随する臨床学的諸症候の結果として更に、入院、生活の質の低下、ヘルスケアシステムに余分な経費を要する等の悪循環がある。
【０００７】
腎臓は、鬱血性心不全の進行に果たす役割に加えて、慢性腎不全（CRF）、末期腎疾患（ESRD）、緊張亢進症（病理学的には高血圧症）、上記以外の心臓・腎臓疾患などの進行に重要な役割を果たしている。腎臓の機能は次の３つの範疇に大雑把に分類して要約することができる。すなわち、（１）血液を濾過し、肉体の代謝によって生成された老廃物を排出すること、（２）塩類、水、電解液、および、酸塩基平衡を調節すること、（３）ホルモンを分泌して生器官の血流を維持すること、という３つの範疇である。腎臓が適切に機能しなければ、患者は体液鬱滞、尿の流れの低下、血中と体内の老廃毒素の累積などを被ることになる。このような諸症状が生じる原因は腎機能の低下すなわち腎不全（腎臓不全症）であり、また、このような諸症状は心臓の仕事量を増大させると考えられている。鬱血性心不全の患者においては、腎不全が原因で、腎臓機能が不良であるせいで体液が鬱滞して血中毒素が累積すると、心臓機能が更に劣化する。
【０００８】
動物モデルでは、心不全症の結果として腎臓が異常に高度の交感神経作用を生じることが既に確認されている。このような高度の腎交感神経作用は体内からの水分およびナトリウムの除去率を低下させると同時に、レニン分泌を増大させる。レニン分泌の増加により、腎臓に供給を行う血管の狭窄が生じ、この血管狭窄が原因で腎臓血流が低下する。腎臓の交感神経作用の低下は、例えば、除神経処置などによって行われるが、上述の生機能プロセスを逆転させることができる。
【０００９】
本件出願人は、腎機能に寄与する神経線維にパルス電界を印加することにより腎疾患を治療する方法および装置を既に開示している。たとえば、本件出願人の同時係属中の、2005年5月13日出願の米国特許出願連続番号11/129,765号、2005年7月25日出願の米国特許出願連続番号11/189,563号を参照するとよいが、これら両出願とも、ここに引例に挙げることによりそれぞれの内容全体が本件の一部を成すものとする。パルス電界（PEF）は除神経またはそれ以外の腎神経変性を不可逆性の電気穿孔法、電気融解法、または、それ以外の各種プロセスによって開始することができる。パルス電界は血管内設置された装置、血管外設置された装置、血管内から血管外まで設置された装置、または、これら各種設置装置の組合せ装置から加えられる。例えば、本件と所有者が同じである同時係属中の2003年4月8日出願の米国特許出願連続番号10/408,665号、および、米国特許第6,978,174号には、局所薬物搬送（例えば、薬物ポンプまたは注入用カテーテルを利用）、刺激電界、または、それ以外の物理療法によって腎神経変性を達成するための上記以外の方法および装置が記載されているが、上記両特許文献ともに、それぞれの内容全体はここに援用することにより本件の一部を成すものとする。
【００１０】
電気融解法は、一般に、電界に曝すことにより誘発される隣接細胞の溶融のことをいう。標的である隣接細胞を相互に接触させることで電気融解法の目的を果たすことは多様な方法で達成することができるが、例えば、電気穿孔法などが挙げられる。組織において、標的細胞が既に接触状態になっているため、電気融解法を促進することができる。
【００１１】
電気穿孔法および電気透過法は、一般に、細胞膜または細胞内装置を操作する方法のことをいう。具体例を挙げると、短い高圧パルスにより細胞膜に十分な電圧が印加されるように誘導することにより、細胞膜の穿孔は増大させることができる。細胞膜の穿孔の程度（例えば、穿孔の寸法および個数）と効果の持続期間（例えば、一時的または恒久的）は多数の変数の関数であり、例えば、電界強度、パルス幅、デューティーサイクル、電界指向性、細胞種類、細胞寸法、これら以外の各種パラメータ、または、上述のパラメータの各種組合せの関数である。
【００１２】
細胞膜の穿孔は、一般に、比較的低い強度の電界または比較的短いパルス幅を終端させると、自発的に封鎖される（ここでは「可逆電気穿孔法」と定義される）。しかしながら、細胞の各々または細胞種類の各々は臨界閾を有しており、これを超過すると穿孔は封鎖されず、穿孔形成はもはや可逆的ではなくなり、このような結果は「不可逆電気穿孔法」、「不可逆破壊」、「不可逆損傷」と定義される。この時点で、細胞膜は破裂し、多孔性が原因である不可逆化学平衡異常が生じ、または、その両方が生じる。このような多孔性は１個の大きな穴が原因で起こる場合もあれば、複数の小さい穴が原因である場合もあれば、その両方が原因で起こる場合もある。
【００１３】
腎臓疾患を治療するための血管内パルス電界システムを利用するという従来の取組みの１つが、標的細胞を選択的に電気穿孔処理し、残余の細胞には影響を与えないようにすることである。例えば、腎血管に沿って延びている、または、腎血管の近位を延びている腎神経細胞を不可逆電気穿孔処理するのが望ましい場合があるが、血管を構成している平滑筋細胞に損傷を与えるのが望ましくない場合もある。その結果、パルス電界治療を過度に集中的に施す過程は腎臓血管を永続的に傷つける場合があるが、パルス電界治療を過度に保存的に施す過程は所望する腎神経変性を達成することができない場合がある。
【００１４】
出願人は、組織インピーダンスまたは組織導電率を監視してパルス電界治療の効果を判定するようにした方法および装置、具体的には、電気穿孔法の程度を判定し、不可逆性の度合いを判定し、または、その両方を判定するようにした方法および装置を既に開示している。例えば、本件出願人の同時係属中の、2005年9月23日出願の米国特許出願連続番号11/233,814号を参照するとよいが、この出願の内容全体は、ここに援用することにより本件の一部を成すものとする。組織のパルス電界電気穿孔法は組織インピーダンスを低下させるとともに、組織導電率を上昇させる。誘導された電気穿孔処理が可逆的である場合には、当然、パルス電界の停止時には、組織インピーダンスおよび組織導電率は基準レベルに近似する。しかしながら、電気穿孔法が不可逆的である場合は、パルス電界が終端した後は、インピーダンスと導電率の変化が持続するはずである。従って、標的組織、非標的組織、または、その両方の組織のインピーダンスまたは導電率を監視することで、電気穿孔法の開始時を決めるとともに、電気穿孔法の種類または程度を決めることができる。更に、１種類以上の手動式または自動式のフィードバックループの形式でデータを監視することで、電気穿孔処理を制御することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許出願第11/129,765号
【特許文献２】米国仮出願第60/616,254号
【特許文献３】米国仮出願第60/624,793号
【特許文献４】米国特許出願連続番号11/189,563号
【特許文献５】米国特許出願連続番号10/408,665号
【特許文献６】米国特許第6,978,174号
【特許文献７】米国特許出願連続番号11/233,814号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前述のことに鑑みて、腎神経変性を達成する新規な方法および装置を提案するのが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
以下の詳細な説明を考査するにあたり、添付の図面に関連づけて理解すれば本発明の幾つかの実施例が明瞭となるが、添付図面中では、同一参照符号は全体を通して同一構成部材を指している。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】人体腎臓の解剖学的構造を例示した概略図である。
【図２】腎動脈に相関的な腎神経位置を例示した概略等尺詳細図である。
【図３Ａ】腎神経に選択的に影響を与えるようにした電界の指向性を例示した概略等尺図である。
【図３Ｂ】腎神経に選択的影響を与えるようにした電界の指向性を例示した端面図である。
【図４】腎神経変性を目的とした多数血管法および多数血管装置の一実施例を例示した概略側面部分断面図である。
【図５Ａ】腎神経変性を目的とした多数血管法および多数血管装置のまた別な実施例を例示した概略側面部分断面図である。
【図５Ｂ】腎神経変性を目的とした多数血管法および多数血管装置の更に別な実施例を例示した概略側面部分断面図である。
【図６】図５Ａの装置を利用して多数血管腎神経変性を施すためのまた別な方法を例示した概略側面部分断面図である。
【図７Ａ】腎神経変性を目的とした多数血管法および多数血管装置の更に別な実施例を例示した概略頂面部分断面図である。
【図７Ｂ】腎神経変性を目的とした多数血管法および多数血管装置の更にまた別な実施例を例示した概略頂面部分断面図である。
【図８】図７の装置を利用して腎臓カテコールアミン過剰を査定するための一実施例を例示した概略頂面部分断面図である。
【図９】腎神経変性を目的として重畳するバイポーラ電界の利用を含む多数血管法および多数血管装置の一実施例を例示した概略頂面部分断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
＜Ａ．  概説＞
本発明の方法および装置は、腎機能に寄与する神経線維を変性するために利用することができるとともに、所望の神経変性を達成する好適な神経変性技術を活用することができる。本発明の幾つかの実施例は、パルス電界（PEF）、刺激電界、局所薬物搬送、高周波超音波、熱技術、非熱技術、それ以外の各種技術、または、上記技術の各種組合せにより神経変性を施すための方法および装置である。神経変性が果たす効能としては、例えば、標的神経線維における不可逆電気穿孔または不可逆電気融解、細胞壊死、細胞死誘発、細胞壊死と細胞死誘発の両方、遺伝子発現形質の変動、活動電位妨害または活動電位減衰、サイトカイン上方調整の変動、および、上記以外の各種変化がある。幾つかの実施例において、多数血管法および多数血管装置により、多数本の血管の内部、１本の血管の多分岐部の内部、または、その両方に設置された神経変性素子を使って神経変性が達成される。
【００２０】
或る患者においては、本発明の多数血管神経変性法および多数血管神経変性装置が腎神経、腎神経機能に寄与するそれ以外の神経線維、または、その両方に適用されると、神経変性は直接的または間接的に尿の産出量を増大させ、血漿レニンレベルを低下させ、組織（例えば、腎臓）カテコールアミンを減少させ、尿中カテコールアミンを減少させ、または、組織カテコールアミンと尿中カテコールアミンの両方を低減し、腎臓カテコールアミン（例えば、ノルエピネフリン）過剰を引起し、尿中ナトリウム排出量を上昇させ、血圧を抑制し、または、上記効果の各種組合せを実現するものと本件出願人は考えている。更に、上述の変動またはそれ以外の各種変動は鬱血性心不全、高血圧症、急性心筋梗塞、末期の腎臓疾患、造影剤誘発性腎症、上記以外の腎臓系の各種疾患、上記以外の腎器異常または心臓・腎臓異常、または、これらの各種組合せ疾患を防止し、或いは、治療することができるものと本件出願人は考えている。本件に記載されている方法および装置は、遠心性神経信号、求心性神経信号、または、その両方を変性するために利用することができる。
【００２１】
腎神経変性は両側性の様式で実施され、左右の両腎臓の腎機能に寄与する神経線維が変性されるのが好ましい。左右両側の腎神経変性は或る患者については治療効果を向上させることができるが、これは、腎臓の片側のみについて腎神経変性が実施された場合と対比させた場合に言えることであり、すなわち、一方の腎臓のみを神経支配する神経組織に腎神経変性が施された場合との比較結果である。或る実施例においては、左右の両腎機能に寄与する神経線維を同時に変性させることができ、また別な実施例においては、左右の両神経線維の変性は連続的に行うことができる。左右両側の腎神経変性は、所望に応じて、連続的であってもよいし、または、間欠的であってもよい。
【００２２】
電界を利用して所望の腎神経変性を達成する場合、電界パラメータを変更したうえで、如何様にも好適な組合せに組替えることができる。このようなパラメータとしては、電圧、電界強度、周波数、パルス幅、パルス持続時間、パルスの形状、パルスの個数、パルス間隔（例えば、デューティーサイクル）等、または、これらの各種組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的には、パルス電界を利用する場合、好適な電界強度は高いほうが約10,000 V/cmまでであり、好適なパルス幅は長いほうが約1秒までになるようにするとよい。パルス波形の好適な形状としては、例えば、ＡＣ波形、正弦波、余弦波、正弦波と余弦波との各種組合せ、ＤＣ波形、ＤＣシフト型のＡＣ波形、高周波波形、方形波、台形波、指数関数的減衰波、または、これらの各種組合せ波形が挙げられる。電界としては、少なくとも１個のパルスが挙げられるが、大半の応用例においては、電界は複数のパルスから成る。好適なパルス間隔としては、例えば、約10秒未満の間隔を挙げることができる。このようなパラメータは好適な事例として提示されているのであって、限定するものであると解釈してはならない。
【００２３】
本発明の装置の構造と、腎神経変性を目的としたそのような装置を利用する方法とをより良好に理解するために、人体における腎臓の解剖学的構造を吟味するのは有益である。
【実施例】
【００２４】
＜Ｂ．  神経変性法の選択実施例＞
ここで図１を参照すると、人体の腎臓の解剖学的構造では、腎臓Ｋは酸素添加された血液が腎動脈ＲＡによって供給されており、腎動脈ＲＡは腹部大動脈ＡＡによって心臓に導通している。脱酸素後の血液が腎臓から腎静脈ＲＶおよび下大静脈ＩＶＣを経由して心臓に流入している。図２は、腎臓の解剖学的構造の一部をより詳細に例示している。より特定すると、腎臓の解剖学的構造では、更に、腎神経ＲＮが概ね腎動脈ＲＡの長尺領域Ｌに沿って長手方向に延在しているが、大抵は動脈の血管外膜の内側に位置している。腎動脈ＲＡは平滑筋細胞ＳＭＣを含んでおり、一般的にこの細胞は動脈周辺部を包囲しながら動脈の角度軸線θの周囲で螺旋状に延在する。従って、腎動脈の平滑筋細胞は、腎動脈の長手領域を相関的に横断する方向（すなわち、平行ではない方向）に延在している長尺部すなわち長手方向領域を含んでいる。腎神経の長手領域と平滑筋細胞の長手領域の不整合は「細胞不整合」と定義される。
【００２５】
ここで図３Ａおよび図３Ｂを参照すると、任意で腎神経と平滑筋細胞の細胞不整合を活用することで、平滑筋に及ぼす効果を低下させながら選択的に腎神経細胞に影響を与えることができることを示している。より詳細に説明すると、不可逆電気穿孔を施すには、細胞が大きくなるほど、細胞膜不可逆閾電圧または不可逆閾エネルギーを超過する程度に電界強度を低下させることが必要となるせいで、本発明の各実施例は任意で、影響を与える対象となる細胞のうちでも寸法が長いほうの領域と電界の少なくとも一部とを整合させるように構成され、または、そのような細胞領域の近接部と整合させるように構成される。特定の実施例においては、装置はバイポーラ電極対を備えており、バイポーラ電極対は複数の異なる血管に設置されるとともに、腎動脈ＲＡの長手方向の領域Ｌと整合する、または、そのような領域Ｌに近接して整合する電界を生じるように構成されることで腎神経ＲＮに選択的に影響を与える。電界を整合させるにあたり、細胞の反対方向すなわち橈側方向ではなく、細胞の長手方向の面と選択的に電界を整合させるようにすることで、標的神経細胞に影響を与えるのに、具体的には、標的細胞を壊死させ、または、標的細胞を融解し、細胞死を誘発し、遺伝子発現に変化を与え、活動電位を減衰または妨害し、サイトカインの上方調整を変動させ、上記以外の好適なプロセスを誘導し、または、上述のプロセスを各種組合せて施すために、より低い電界強度を採用することができるようになる。これにより、装置システムに伝播される総エネルギー量を低減し、電界内の標的細胞以外の細胞に及ぼす影響を軽減することが期待される。
【００２６】
同様に、標的神経の上または下に位置する組織の長尺部すなわち長手領域は神経細胞の長手領域に関して直交しているか、そうでなければ、軸外れである（例えば、交軸関係にある）。従って、パルス電界（PEF）を標的細胞の長尺部すなわち長手方向の領域と整合させることに加えて、パルス電界は標的細胞以外の細胞の左右両側部すなわち短いほうの領域に沿って伝播する（すなわち、パルス電界が伝播する態様が、標的細胞以外の平滑筋細胞ＳＭＣと少なくとも一部が不整合となるようにする）。よって、図３Ａおよび図３Ｂで分かるように、伝播線Ｌｉが腎動脈ＲＡの長手方向の領域Ｌと概ね整合した状態でパルス電界を印加することで、標的細胞以外の動脈平滑筋細胞ＳＭＣに過度に影響を与えずに標的腎神経ＲＮの細胞に電気穿孔（例えば、不可逆電気穿孔）、電気融解、または、それら以外の神経変性を選択的に誘起することが期待される。パルス電界は腎動脈の長手方向軸線に沿う一平面内を伝播するようにしてもよいし、または、0度から360度の範囲であればどのような角度θであれ、その区分に沿った長手方向の領域内を伝播するようにしてもよい。
【００２７】
腎動脈の壁の内側に設置される、そこに近接して設置される、または、その内側と近接位置の両方に設置されるパルス電界システムは、それが伝播する電界の長軸線方向の部分が腎神経ＲＮよび平滑筋細胞ＳＭＣの領域における動脈の長手領域と整合して延在し、動脈壁が少なくとも実質的に無傷でありながら、外側神経細胞のみが破壊され、融解され、または、それ以外の形態で影響を被るように図っている。任意で、監視用素子を利用して、例えば、腎神経、平滑筋細胞、または、その両方において誘導される電気穿孔などの程度を査定することができるのに加えて、パルス電界パラメータを調節して所望の効果を達成できるようにすることもできる。
【００２８】
＜Ｃ．  多数血管神経変性を目的としたシステムおよび方法の実施例＞
図４から図７を参照すると、多数血管パルス電界システムおよび多数血管パルス電界法の各種実施例が記載されている。図４は、多数血管パルス電界装置１００の一実施例に、パルス電界を腎臓神経線維に伝播して腎神経変性を施す構成の多数電極１１０が設けられているのを例示している。電極１１０は、主腎動脈ＲＡから分岐した多数血管内に設置されている。装置１００はカテーテル１０２を更に備えており、このカテーテルを通して電極１１０が血管の各分岐部に搬送される。カテーテルはまた、以下で説明されているように、位置決め素子１０４を備えているようにしてもよい。例えば、2005年5月13日出願の同時係属中の米国特許出願連続番号11/129,765号などにおいて、本件出願人は血管内パルス電界システムを既に開示しており、この出願の内容全体は、ここに援用することにより本件の一部を成すものとする。
【００２９】
装置１００の近位部には、一般に、パルス発生器１０１に電極１１０を連結する１個以上の電気コネクタが設けられている。パルス発生器１０１は患者の体外に設置されている。パルス発生器１０１は、本件に記載されている電極の実施例のいずれとでも併用することができるのに加えて、所望の電界パラメータでパルス電界を伝播する本件後段に記載の本発明の実施例のいずれとでも併用することができる。以下に記載の各種実施例の電極はパルス発生器に電気接続されるが、但し、パルス発生器は各実施例に関して明確には図示されたり説明されていない点を理解するべきである。
【００３０】
図４で分かるように、電極１１０は腎臓Ｋに隣接して腎動脈ＲＡから分岐した多数の血管内に設置されている。電機信号が電極１１０の各々に個別的に、動的に、または、個別的かつ動的に付与されて、モノポーラエネルギー、バイポーラエネルギー、または、その両方のエネルギーが２電極以上の間に伝播され、電極と外部接地パッド（図示せず）との間に伝播され、または、２電極以上の間および電極と外部接地パッドの間の両方に伝播されるのを容易にすることができるようにしている。例えば、１個以上の電極がモノポーラエネルギーを伝播する場合は、接地パッドが患者の体外で皮膚に付着される（例えば、患者の脚、横腹、背中、または、脇腹などに付着される）。これに加えて、または、これに代わる例として、任意の接地パッドは標的腎臓に隣接した位置で患者の体外に取付けられて、モノポーラ電界において所望の指向性を誘起することができる。バイポーラとモノポーラを連携させたパルス電界治療は、患者によっては、または、適応症によっては、バイポーラ単独の治療やモノポーラ単独の治療よりも有効性が高いことがある。
【００３１】
複数の異なる血管に設置された所望の個数の電極対の電極１１０相互の間にバイポーラ電界を印加することで、例えば、電極１１０ａと電極１１０ｂの間にバイポーラ電界を印加することで、患者の腎臓の少なくとも一部に除神経処置を施す態様で標的神経線維の機能を変性させることができる。電極１１０ａおよび電極１１０ｂは（電極１１０ｂおよび電極１１０ｃも同様に）、任意で、腎動脈ＲＡの長手方向領域に沿って互いから横方向に離隔させることができ、これにより、標的神経線維を利用して電極相互の間を伝播される電界を選択的に整合させることが期待される。神経変性は熱により達成されてもよいし、または、実質的に非熱的に達成することもできる。このようなパルス電界治療は鬱血性心不全（CHF）、高血圧症、各種腎疾患、心筋梗塞、造影剤誘発性腎症、上記以外の腎疾患、心臓・腎臓疾患、または、上記症状の各種組合わせの臨床症候を数ヶ月の期間にわたり（例えば、潜在的可能性としては６ヶ月以上までも）緩和することができる。この期間は、急性心筋梗塞の後に鬱血性心不全が生じる危険を潜在的に低減し、その後の治療再開の必要性を軽減するように肉体を治癒させるのに十分であればよい。これに代わる例として、諸症候が再発すると、または、規則的な予定した間隔ごとに、患者は治療を繰り返す目的で医師のもとを再訪するようにしてもよい。
【００３２】
初期治療の有効性の評価は、従って、治療を繰り返す潜在的必要性の評価は、幾つかの相互に異なる生理学的パラメータを監視することによって行われる。例えば、血漿レニンのレベル、腎臓カテコラミン（例えば、ノルエピネフリン）過剰、尿中カテコラミン値、または、交感神経作用の上昇を示す上述以外の神経ホルモン値は、除神経の程度の指標を提示することができる。これに加えて、または、これに代わる例として、131-ロジン・メタイオドベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）を利用した検査などのような核画像化検査を実施して、アドレナリン神経支配の程度を測定することができる。もう１つ別の選択肢として、画像化はテクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシン（Tc-99m MAG3）を利用して実施することで、腎機能を評価することができる。これに代わる例として、頸下水浸検査などのような、交感神経作用を増大させることが分かっている刺激操作を遂行し、治療の反復の必要性を判定することができる。
【００３３】
任意であるが、パルス電界効果システム１００の実施例は、患者の血管の内部にシステム全体またはシステムの各部のみを中心に置くための、または、中心以外の部位に設置するための１個以上の位置決め素子を備えているようにするとよい。この位置決め素子は、例えば、膨張可能なバルーン、拡張自在なワイヤバスケット、もしくは、ワイヤ籠、または、膨張可能なバルーンとワイヤバスケットの両方を備えているようにするとよい。位置決め素子は、任意で、患者の血管の内部のインピーダンスを変動させて血管壁にかかる印加電界が標的神経線維に向かうように方向付けを向上させる構成のインピーダンス変動素子を備えているとよい。位置決め素子は、バルーンである場合は、一時的に血流を遮断することで患者の血管内のインピーダンスを変動させることができる。これに加えて、または、これに代わる例として、位置決め素子は１個以上の電極を更に備えているようにするとよい。或る実施例においては、バルーン位置決め素子は導電性の外装部を備えているか、多数血管パルス電界システムにおける電極として使用することができる導電ポリマーから製造されているか、または、上述のような外装部を備えているうえに尚且つ導電ポリマーから製造されている。
【００３４】
図４においては、パルス電界システム１００はその拡張自在な位置決め素子１０４がカテーテル１０２に連結されている。位置決め素子１０４の搬送と治療部位からの回収は、プロファイルを減じた搬送形状で行われるよう構成されているとともに、治療部位では拡張して図４の配備形状を呈するよう構成されている。位置決め素子が完全に拡張状態となった図４の配備形状を呈すると、腎動脈ＲＡの内側のインピーダンス特性を変動させることができ、血管の多分岐部への電極（単数または複数）１１０の搬送、および、そこからの回収を容易にすることができ、または、その両方を実施することができる。
【００３５】
前述のように、多数血管パルス電界治療は次のうち１つ以上を効果を奏することができる。すなわち、標的神経線維における不可逆電気穿孔または不可逆電気融解、細胞壊死、細胞死の誘発、または、細胞壊死と細胞死誘発の両方、遺伝子発現の変動、活動電位妨害または活動電位減衰、サイトカイン上方調整の変更、上記以外の各種プロセスのうち、１つ以上の効果を奏することができる。患者によっては、腎神経、腎神経機能に寄与しているそれ以外の神経線維、または、その両方にこのような神経変性法および神経変性装置が適用された場合、神経変性は患者の腎臓（一方または両方）の少なくとも一部に除神経を施すことができると、本件出願人は考えている。この結果、尿の産出量が増大し、血漿レニンレベルが低下し、組織（例えば、腎臓）カテコラミンが減少し、尿中カテコラミンが減少し、または、腎臓カテコラミンと尿中カテコラミンの両方が減少し、腎臓カテコラミン（ノルエピネフリン）が過剰となり、尿中ナトリウム排出量が増え、血圧を抑制することができ、または、これらの各種組合わせ効果を得ることができる。更に、上述のような変化やそれ以外の変化は鬱血性心不全、高血圧症、心筋梗塞、腎疾患、造影剤誘発性腎症、上記以外の各種腎臓系疾患、上記以外の腎臓異常もしくは心臓・腎臓異常、または、これらの各種組合せ症候を数ヶ月の期間にわたり（例えば、潜在的可能性として６ヶ月以上までも）防止または治療することができるものと、本件出願人は考えている。
【００３６】
本件記載の方法および装置を利用すれば、遠心性神経信号または求心性神経信号を変性させることは元より、遠心性神経信号と求心性神経信号の各種組合わせを変性させることもできる。本発明の幾つかの実施形態による神経変性は標的神経線維を十分に物理的に剪断せずに達成することができ、すなわち、標的神経線維を完全に切断せずに達成することができる。しかしながら、このような神経変性は神経線維を物理的に剪断するのにほぼ等しい効果を機能的に達成することができるが、但し、神経線維の物理的剪断は完全には行われなくてもよいものと理解するべきである。
【００３７】
これに加えて、本件記載の装置を利用してパルス電界治療の効果、程度、または、細胞選択性の定量化を行うことで、治療を監視し、治療を制御し、または、その両方を実施することができる。パルス電界が電気穿孔を開始すると、電気穿孔処理済みの組織のインピーダンスが低下し始め、前記組織の導電率は上昇し始める。電気穿孔が可逆的である場合は、パルス電界を終端させた後で組織の電気パラメータが基準値に戻るか、または、基準値に近似する。しかしながら、電気穿孔が不可逆的である場合は、パルス電界を終端させた後でも組織の電気パラメータの変動は維持される。このような現象を利用して、パルス電界治療の開始と効果の両方を監視することができる。例えば、導電率測定値や、電気インピーダンス断層撮像法（ＥＩＴ）などのようなインピーダンス測定値、電気インピーダンス指数または導電率、それ以外の電気インピーダンス測定値、それ以外の導電率測定値、または、これら測定値や指数の各種組合せを利用して、電気穿孔を直接的に監視することができる。任意で、このような電気穿孔監視データを１種類以上のフィードバックループで利用することで、パルス電界治療の伝播を抑制することができる。
【００３８】
所望の監視データを収集するために、任意で、監視するべき組織の近位に更に別な監視用電極が設けられてもよい。このような監視用電極相互の間の距離は治療搬送の前に指定されたうえで、更に、インピーダンス測定値またはコンダクタンス測定値に基づいて導電率を判定するために利用されることになる。本発明の目的のために、インピーダンスの虚数部分を無視することで、インピーダンスはピーク電圧をピーク電流で除算した値と定義することができる一方で、コンダクタンスはインピーダンスの逆数（すなわち、ピーク電流をピーク電圧で除算した値）と定義され、更に、導電率は単位距離あたりのコンダクタンスと定義することができる。例えば、2005年9月23日出願の同時係属中の米国特許出願連続番号11/233,814号において、本件出願人はパルス電界治療を監視するための方法および装置を既に開示しており、具体的なパルス電界波形も既に提示しているが、この特許出願の内容全体は、ここに援用することにより本件の一部を成すものとする。
【００３９】
ここで図５Ａおよび図５Ｂを参照すると、腎神経変性を目的とした多数血管法および多数血管装置のまた別な実施例が記載されている。図５Ａのパルス電界システム２００はガイドカテーテル２１０を含んでおり、第１電極２２２および任意の位置決め素子２２４を備えている第１素子２２０の他に、第２電極２３２を備えている第２素子２３０も同様に、このカテーテルの中に通して前進させることができる。第１電極２２２は腎動脈ＲＡから分岐している第１血管内に設置され、第２電極２３２は血管の第２血管すなわち第２分岐部の内側に設置される。位置決め素子２２４は第１血管分岐部の内側で拡張状態となり、第１電極２２２を血管の中心に置くか、もしくは、中心以外の部位に設置し、場合によっては血管の内側のインピーダンスを変動させる。例えば、第１電極２２２を活性電極にして、第２電極２３２を帰電極にしてもよいが、両電極相互の間にバイポーラ電界を生じることで腎機能に寄与する標的神経線維を変性することができる。図５Ｂは代替の実施例を例示しており、ここでは、第１素子２２０はサイドポート２２６を有する管腔が設けられたカテーテルを備えている。図示のように、第２素子２３０は管腔内に設置されてから第１素子２２０のサイドポート２２６に通されて、腎動脈ＲＡの血管分岐部の内側に第２電極２３２を設置することができる。別個のガイドカテーテルは図５Ｂに例示されている実施例にとって必ずしも必要ではないが、図５Ｂの第１素子２２０は、任意で、図５Ａのガイドカテーテル２１０などのような別個のガイドカテーテルに通して適所に進入させてもよい。
【００４０】
ここで図６を参照すると、腎神経変性を目的とした図５Ａの装置を利用する、また別な多数血管法が記載されている。腎動脈ＲＡの多分岐部の内側に電極を設置することに加えて、多数血管腎神経変性は、また別な血管または代わりの血管の内側に電極を設置することで達成することができる。図６において、第１素子２２０はガイドカテーテル２１０に通して腎動脈ＲＡの内側の部位に既に進入させられている。第２素子２３０は腹部大動脈ＡＡの内側の部位に進入が完了している。第１電極２２２と第２電極２３２の間にバイポーラ電界が伝播されることで、腎神経変性を達成することができる。
【００４１】
ここで図７Ａおよび図７Ｂを参照すると、（ａ）腎動脈ＲＡの内側、（ｂ）腎動脈ＲＡの分岐部の内側、（ｃ）患者の動脈の更に別な部分または代わりの部分の内側、または、（ｄ）上記各部位を各種組合わせた位置に電極（単数または複数）を設置することに加えて、患者の静脈の内側の少なくとも一部に１個以上の電極を配置することによっても、多数血管腎神経変性を達成することができる。図７においては、電極は患者の腎動脈ＲＡと腎静脈ＲＶの両方の内側に設置されている。パルス電界システム３００は腎動脈ＲＡの内側に設置されるカテーテル３１０と腎静脈ＲＶの内側に設置される素子３２０とを備えているようにしてもよい。カテーテル３１０は第１電極３１２および任意の位置決め素子３１４を備えている。カテーテル３１０は腎動脈の内側の適所に、例えば、ガイドワイヤＧの上を伝って前進させることができ、次いで、位置決め素子が拡張状態になって電極３１２を血管の中心に置き、もしくは、中心以外の部位に設置し、場合によっては血管内のインピーダンスを変動させる。素子３２０は、腎静脈の内側に設置することができる第２電極３３０を備えており、また任意で、素子３２０は位置決め素子を有していることもある。
【００４２】
多数血管アプローチにより、腎動脈の内側に設置された第１電極３１２と腎静脈の内側に設置された第２電極３３０との間にバイポーラ電界を伝播させることで、腎機能に寄与している標的神経線維を変性することができる。図７Ａにおいては、電極３１２および電極３３０は互いに相関的に横方向に整合されている。図７Ｂにおいては、電極は互いから横方向に離隔されており、これにより、両電極にかかって伝播されたバイポーラ電界を標的神経線維と選択的に整合させるのを容易にすることができる。
【００４３】
前述のように、腎臓カテコラミン（例えば、ノルエピネフリン）過剰は、本発明に従った方法により達成される除神経の程度またはそれ以外の腎神経変性の程度を示す指標となる。腎臓カテコラミン過剰は腎動脈を通って腎臓に入ってくる腎臓カテコラミンの量と腎静脈を通って腎臓を出てゆく腎臓カテコラミンの量との間の不均衡であると定義される。例えば、神経変性は腎動脈を通って腎臓に入ってきた量よりも多いノルエピネフリンを腎臓が腎静脈に排出するように誘導することができる。腎臓カテコラミン過剰の基準測定は腎神経変性より先に行うとよい。この基準値を腎神経変性後に行った腎臓カテコラミン過剰の測定値と比較し、その差を腎神経変性の結果であると見なすことができる。
【００４４】
腎臓カテコラミン過剰を測定するためには、患者から血液を採取するとよい。例えば、腎動脈からと腎静脈から血液を吸出すとよいが、監視対象である腎臓カテコラミン（１種類または複数種類）の動脈血と静脈血との間の単位量あたりの差を利用して腎臓カテコラミンを定量化し、従って、腎神経変性の程度を査定することができる。このような血液採取は、例えば、図７のパルス電界システム３００などのようなパルス電界システムを腎動脈および腎静脈に搬送するために利用される１本以上のガイドカテーテルにより血液を吸出すことにより達成することができる。
【００４５】
これに加えて、または、これに代わるものとして、血液採取はパルス電界システムと一体型の１個または複数個の血液ポートを通して行われるようにしてもよい。図８の実施例においては、図７のパルス電界システムのカテーテル３１０は動脈血を吸出すための動脈血ポート３１６を備えており、素子３２０は静脈血を吸出すための静脈血ポート３２２が設けられたカテーテルを備えている。腎臓カテコラミン過剰を監視するためのまた別な方法および装置と代替の方法および装置は当業者には明らかである。
【００４６】
第１血管または第１血管分岐部の内側に設置された第１電極と第２血管または第２血管分岐部の内側に設置された第２電極との間にバイポーラ電界を伝播することに加えて、１本の血管または１本の血管の分岐部の内側にのみ設置された第１電極と第２電極との間にバイポーラ電界が伝播されてもよい。図９で明らかなように、腎動脈ＲＡなどのような第１血管の内側に設置されている電極３１２ａと電極３１２ｂとの間に第１バイポーラ電界を伝播させることができる一方で、腎静脈ＲＶなどのような第２血管の内側に設置されている電極３３０ａと電極３３０ｂとの間に第２バイポーラ電界を伝播させることができる。第１バイポーラ電界および第２バイポーラ電界は、これらバイポーラ電界相互の重畳区域Ｚを設ける態様で伝播される。
【００４７】
重畳区域Ｚの内側に在る組織はその内側における誘導電界の強度が、重畳区域の外側に在る組織の内部の強度と比較して局所的に高くなる。標的腎神経線維ＲＮなどのような標的神経線維が重畳区域Ｚを通って延在している場合は、標的神経線維の内側において局所的に高くなった誘導電界は神経線維を所望どおりに変性するのに十分な大きさであるとよい。更に、重畳区域の外側の誘導電界の強度は、標的組織以外の組織に損傷を引起すには不十分な大きさであるのが望ましい。従って、複数の電界を重畳させることで、標的組織以外の組織に望ましくない損傷を与える危険を低減すると同時に、所望の腎神経変性を達成するのに十分な大きさの誘導電界を局所的に供与することができる。
【００４８】
導電組織経路の融除は、心動脈頻拍または心静脈頻拍を抑制するためのもう１つ別の広く採用されている技術である。融除を実施するにあたり、カテーテルを静脈系に導入する位置を、組織融除後の腎交感神経の極めて近位にくるように決めることで行うことができる。カテーテルに基づく融除装置は、複数電極のシステムによって伝播することができる高周波エネルギーを使って神経組織を加熱することにより神経の電気刺激を停止する目的で従来から利用されていた。従って、伝播される高周波エネルギーは神経伝達を停止させる。米国特許第6,292,695号は、神経刺激および神経融除を利用した心頻拍および心臓細動の血管内治療を目的とした方法および装置を詳細に記載している。これに類似するカテーテルに基づく装置を利用して、慢性腎不全（CRF）を治療しようとの意図のもとに、腎神経を融除することもできる。この発明に記載されている方法は、電気エネルギー、冷却法、フェノルまたはアルコールなどのような化学薬物によって腎神経を不可逆的に融除するのに適用することができる。
【００４９】
熱手段を利用して腎神経およびそこに隣接する組織を冷却することで、腎臓の交感神経刺激を低減することができる。詳細に説明すると、腎神経または腎臓の感度、代謝作用、および、機能を低下させるために腎神経または腎臓を直接冷却するか、または、それらの周囲組織を冷却するか、いずれかの手段によって腎神経信号を減衰させることができる。このようなアプローチの一例として、ペルティエ装置の冷却効果を利用する方法がある。詳細に説明すると、冷却効果を供与するのに、熱伝達接点は血管壁または腎動脈に隣接した位置に置かれるとよい。冷却効果を利用することで、腎臓が生成する信号を減衰させることができる。このアプローチのもう１つ別な具体例として、流体搬送装置を利用して冷却液または低温化液（例えば、生理食塩水）を搬送する方法が挙げられる。
【００５０】
血管内において標的ニューロンに関して所望の部位にカテーテルを設置した後で、カテーテルを血管内で安定させてから（例えば、血管壁に固定される）、標的神経または標的ニューロンにエネルギーを伝播させるとよい。一変形例では、高周波エネルギーは非熱神経遮断部を設けるために、神経信号の発信を低減するために、或いは、それ以外の態様で神経作用を変性するために、高周波エネルギーが標的に向けて伝播される。これに代わる例として、または、これに加えて、冷却、低温化、熱高周波、熱マイクロ波または非熱マイクロ波、集束超音波または非集束超音波、熱直流放電または非熱直流放電などの他に、これらの各種組合せのいずれかを採用することで、神経信号の発信を低減することができ、または、それ以外の態様で抑制することができる。
【００５１】
パルス電界システムの上記以外の実施例として、血管壁には物理的に接触しない複数電極使用が挙げられる。高周波エネルギーは、従来の熱エネルギーと比較的非熱式のパルス高周波のいずれもが、治療を受けている組織それ自体からは短い距離だけ離れた位置から組織に伝達することができる電界の具体例である。電極が物理的には血管壁に接触しない状況では、上記以外の種類の電界も利用することができる。このように、電極接点と血管壁との間の物理的接触または電極接点と血管壁以外の組織との間の物理的接触によって電界が神経に直接印加されるようにしてもよいし、または、電極接点を血管壁と物理的に接触させずに、電界が神経に間接印加されるようにしてもよい。従って、「神経接触」という語は、システム素子が神経と物理的接触すること、神経の近位の組織と物理的接触すること、または、神経とその近位組織の両方に物理的接触することを含意しているとともに、神経または組織には物理的に接触せずに電気接触しかしていないことも含んでいる。電界を間接印加するために、装置は、血管の中央領域に電極を設置する構成のセンタリング素子を備えているか、また、そうでなければ、血管から電極を離隔させる構成のセンタリング素子を備えている。このようなセンタリング素子は、例えば、バルーンまたは拡張可能なバスケットを備えているようにするとよい。１個以上の電極がセンタリング素子の中心軸上に設置されるが、その場合、電極は素子と長軸線方向に整列するか、または、素子のいずれかの側に設置されるとよい。バルーンカテーテルを利用する場合、膨張状態のバルーンはインピーダンスを高めた絶縁体として作用することで、所望の電気流路に沿ってパルス電界を配向する、すなわち、指向性を与えることができる。これに代わる絶縁体を利用してもよいことは明らかである。
【００５２】
電極の各々に熱電対を組入れるか、または、各電極の近位に熱電対を設けて、冷却液または冷却した生理食塩水（すなわち、体温よりも低い）を熱電対（１個または複数個）の近位に注入するとよい。温度低下させて熱電対相互の間の調整を行うのに要する時間遅延を利用して、流れ特性を定量化することができる。興味の対象である流れ特性の基準推定値は腎神経を刺激する前に判定することができ、また、刺激実施後に判定された特性の第２の推定値と比較することができる。
【００５３】
本発明の好ましい変形例を前段までに説明してきたが、本発明の範囲から逸脱せずに、多様な変更および修正を施すことができることが当業者には明白である。例えば、１個以上の電極は患者の静脈の上述以外の部位に設置されてもよく、具体的には、患者の下大静脈の内側や患者の腎静脈の血管分岐部の内側などに設置することもできる。添付の特許請求の範囲においては、本発明の真髄および範囲に入るこのような変更や修正はすべて網羅しているものと解釈すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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