(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式を有する化合物Ｉを含む固体分散体であって、
【化１】
0005511942.tif 000012
ここで、化合物Ｉは、固体状態のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であるイオン性ポリマーによって形成されたポリマーマトリックス内に分子状に分散され、及び化合物Ｉはアモルファス形態で存在する、固体分散体。
【請求項２】
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約１：９〜約１：１である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約２：８〜約４：６である、請求項１または２に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約３：７である、請求項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が固体分散体の約２０重量％以上の量で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが、前記固体分散体の約２０重量％〜約９５重量％の量で存在する、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが前記固体分散体の約２０重量％〜約７０重量％の量で存在する、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の固体分散体と、薬学的に許容可能なキャリヤとを含む組成物。
【請求項９】
水性ビヒクル中に懸濁させた請求項１〜７のいずれかに記載の固体分散体または請求項８に記載の組成物を含む製剤。
【請求項１０】
コロイド状二酸化ケイ素をさらに含む、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記コロイド状二酸化ケイ素が前記組成物の少なくとも０．５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記水性ビヒクルがヒドロキシプロピルセルロースを２重量％含む、請求項９〜１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれかに記載の固体分散体の製造法であって、化合物Ｉ及びイオン性ポリマーを微小析出（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）させることを含む、前記方法。
【請求項１４】
化合物Ｉ及び前記イオン性ポリマーが同時に沈殿して、前記イオン性ポリマー中に化合物Ｉの分子分散体を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記固体分散体が噴霧乾燥により製造される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記固体分散体がホットメルト押出し（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）により製造される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が溶媒制御沈殿（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）の段階法を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、請求項１３〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを有機溶媒中に溶かす、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
得られた溶液を水に加え、これによって化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが同時に析出して、前記ポリマーにより形成したマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体を形成する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
得られた溶液を塩酸（ＨＣｌ）水溶液に加え、これによって化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが同時に析出して、前記ポリマーにより形成したマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体を形成する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
得られた固体分子複合体を水洗して前記有機溶媒を除去する、請求項１３〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
以下の：
（ａ）同一有機溶媒中に化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳとを溶解させて、単一有機相とする；
（ｂ）（ａ）で得られた前記有機相を、混合チャンバ内にある水性相に連続して加える、前記混合チャンバには高剪断混合装置と二つの追加の開口部が備えられており、この開口部は前記混合チャンバを閉鎖ループに接続し、ここで前記水性相が循環されて、前記混合チャンバを通過する；
（ｃ）（ｂ）で得られた水性相から、アモルファス形態の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳからなる混合物を沈殿させる、同時に高剪断ミキサーを操作し、前記水性相を閉鎖ループ内の混合チャンバを通過させて、前記沈殿物の水性懸濁液を形成させる；
（ｄ）（ａ）で製造した前記有機溶液を前記水性相に完全に添加した後、所定の粒径及び／または粒径分布が得られるまで、前記高剪断混合装置を操作しながら前記混合チャンバ内に前記水性懸濁液を連続循環させる；
（ｅ）前記懸濁液から固相を単離する；
（ｆ）単離した固相を水洗する；及び
（ｇ）前記固相を砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）及び乾燥させる；
各段階を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）における有機相はＤＭＡ中の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの３５％溶液であり、化合物Ｉ対ＨＰＭＣＡＳの比は３０％（ｗ／ｗ）〜７０％（ｗ／ｗ）である；及び
段階（ｂ）における連続添加は、前記高剪断ミキサーの縦軸に対して４０〜５０°の角度に向けられ、かつ約１５〜約２５ｍ／秒の先端速度で操作している前記高剪断ミキサーの回転子から約１〜約１０ｍｍの距離があるインジェクタ・ノズルを介して操作される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
生物学的に活性な化合物などの化合物を含む組成物、及びかかる組成物の製造法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＴ国際特許出願国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドを開示する（８０頁及び８２頁の対応する式を参照されたい）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は化合物Ｉを包含する、またはこれに関する組成物を提供する。本明細書中で使用する「化合物Ｉ」とは、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（本化合物は、「プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド｝」なる命名を参照することもあった）、かかる化合物の塩（薬学的に許容可能な塩を含む）、かかる化合物の結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、かかる化合物の誘導体、かかる化合物の形態（ｆｏｒｍ）、並びにかかる化合物のプロドラッグを意味する。プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの構造を以下に示す。
【０００４】
【化１】
0005511942.tif 000002
本明細書中で使用するように「固体分散体（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」なる用語は、少なくとも二種の成分をもつ任意の固体組成物を意味する。特定の態様では、本明細書で開示する固体分散体としては、好ましくは少なくとも一種の他の成分、たとえばポリマーの中に分散された活性成分（たとえば化合物Ｉ）を含む。特定の態様では、本明細書中で開示する固体分散体は、少なくとも一種の薬学的または生物学的活性成分（たとえば化合物Ｉ）を含む医薬的分散体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）である。態様によっては、固体分散体は、ポリマーで分子的に分散させた化合物Ｉを含む。好ましくは固体分散体は一つの位相系（ｐｈａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ）として存在する。本発明に従った特に好ましい固体分散体は、化合物Ｉを含む微小析出させた原末（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ｂｕｌｋ  ｐｏｗｄｅｒ：ＭＢＰ）である。
【０００５】
本明細書中で使用する「分子状に分散させた（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ）」なる用語は、ある化合物（たとえば化合物Ｉ）をあるポリマーでランダム分散させることを意味する。特定の態様では、前記化合物は、再分割（ｓｕｂｄｉｖｉｓｉｏｎ）の最終段階でポリマー中に存在する。Ｍ．Ｇ．ＶａｃｈｏｎらのＪ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，１４巻：２８１〜３０１頁（１９９７年）及びＶａｎｄｅｌｌｉらのＪ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，１０巻：５５〜６５頁（１９９３年）などを参照されたい。態様によっては、化合物（たとえば化合物Ｉ）は、当該化合物がそのアモルファス形態で固定されるように、その固相状態でポリマーにより形成されたマトリックス内に分散されていてもよい。化合物がポリマー中で分子状に分散しているかどうかは、得られた固体分子複合体が単一のガラス転移温度をもつなど、様々な方法で証明することができる。
【０００６】
本明細書中で使用する「固体分子複合体（ｓｏｌｉｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）」なる用語は、ポリマーマトリックス内に分子状に分散された化合物Ｉを含む固体分散体を意味する。
【０００７】
本明細書中で、ポリマーマトリックス中において活性化合物の固定化に関して使用する「固定化する（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅ）」なる用語は、化合物の分子が上記マトリックス中に保持され、移動性がないために結晶核の生成が妨げられるように、化合物の分子とポリマーの分子とが相互作用することを意味する。態様によっては、ポリマーは化合物Ｉの二つ以上の薬剤分子間の分子間水素結合または弱い分散力を妨げるかもしれない。たとえばＭａｔｓｕｍｏｒｏ及びＺｏｇｒａｆｉ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第１６巻、第１１号、１７２２〜１７２８頁、１９９９年を参照されたい。
【０００８】
従って第一の側面では、化合物Ｉ及びポリマーを含む固体分散体を提供する。化合物Ｉ及びポリマーを含む固体分子複合体も提供する。ポリマーは非イオン性ポリマーまたはイオン性ポリマーであってもよい。特定の態様では、前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーなど、並びにこの二種以上の混合物からなる群から選択される。態様によっては、前記固体分散体または固体分子複合体中の化合物Ｉの重量対その中のイオン性ポリマーの重量の比は、約１：９〜約５：５である。本発明の好ましい態様では、固体分散体または固体分子複合体中の化合物Ｉの重量対その中のイオン性ポリマーの重量比は約２：８〜約４：６である。様々な態様において、固体分散体中の化合物Ｉ対ポリマーの比は１：１ではなく、たとえば比は約２：８；または約３：７；または約４：６である。好ましい態様では、前記固体分散体または固体分子複合体中の化合物Ｉの重量対その中のイオン性ポリマーの重量の比は、約３：７である。特定の好ましい態様では、化合物Ｉは固体分散体中に、固体分散体の約０．１重量％〜約８０重量％の量；または固体分散体の約１０重量％〜約７０重量％の量；または固体分散体の約２０重量％〜約６０重量％の量；または固体分散体の約２０重量％〜約４０重量％の量；または固体分散体の約３０重量％の量で存在することができる。固体分散体の特定の態様では、ポリマーは固体分散体中に、固体分散体の約２０重量％以上の量；または固体分散体の約２０重量％〜約９５重量％の量；または固体分散体の約２０重量％〜約７０重量％の量で存在することができる。
【０００９】
特定の好ましい態様では、化合物Ｉは固体分散体（若しくは固体分子複合体）中、２５℃で少なくとも２ヶ月安定であり；または２５℃で少なくとも６ヶ月安定であり；または２５℃で少なくとも１２ヶ月安定であり；または２５℃で少なくとも１５ヶ月安定であり；または２５℃で少なくとも１８ヶ月安定であるか；あるいは４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも２ヶ月安定であり；または４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも４ヶ月安定であり；または４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも５ヶ月安定であり；または４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵で少なくとも６ヶ月安定である。特定の好ましい態様では、化合物Ｉは４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵で少なくとも３週間；または４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵で少なくとも１ヶ月；または４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵で少なくとも２ヶ月；または４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵で少なくとも３ヶ月；または４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵で少なくとも４ヶ月；または４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵で少なくとも５ヶ月；または４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵で少なくとも６ヶ月、固体分散体若しくは固体分子複合体内で主にアモルファス形態であるように固定化される。
【００１０】
態様によっては、化合物Ｉはトシル酸塩として；またはメシル酸塩として複合体中に存在する。複合体はさらに薬学的に許容可能なキャリヤを含む。
【００１１】
本明細書中において、「主にアモルファス形態である」なる用語は、組成物中に５０％を超え；または５５％を超え；または６０％を超え；または６５％を超え；または７０％を超え；または７５％を超え；または８０％を超え；または８５％を超え；または９０％を超え；または９５％を超える化合物がアモルファス形態で存在することを意味する。
【００１２】
本明細書中で使用するように、量に関する測定の状況において使用される「約」なる用語は、表示量±１０％を意味する。たとえば「約２：８」とは、１．８〜２．２：７．２〜８．８を意味する。
【００１３】
薬学的または生物学的に活性化合物（たとえば化合物Ｉ）の前後関係で使用されるように、「安定」なる用語は、該化合物がその活性を保持する、または特定の具体的な条件下で特定の物理的若しくは化学的特性を保持する能力をさす。態様によっては、特定の期間終了時におけるその活性が、その特定の期間の開始時における該化合物の活性の少なくとも約５０％；または少なくとも約６０％；または少なくとも約７０％；または少なくとも約７５％；または少なくとも約８０％；または少なくとも約８５％；または少なくとも９０％；または少なくとも９５％；または少なくとも９８％である場合、活性化合物は「安定」である。態様によっては、特定の期間終了時において該化合物の少なくとも約５０％；または少なくとも約６０％；または少なくとも約７０％；または少なくとも約７５％；または少なくとも約８０％；または少なくとも約８５％；または少なくとも９０％；または少なくとも９５％；または少なくとも９８％がアモルファス形態のままである場合、アモルファス形態の化合物は安定である。さらなる態様において、所定の期間、粉末ＸＲＤプロフィール中に検出可能な結晶ピークを全く形成しない場合、アモルファス化合物は安定である。
【００１４】
本明細書中で使用する「メタクリル酸コポリマー」なる用語としては、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸−メタクリレートコポリマー、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、アンモニウムメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーなどが挙げられる。特定の態様では、「メタクリル酸コポリマー」は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２，５（「メタクリル酸コポリマー、タイプＡ」、「メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（１：１）」、「メタクリル酸コポリマーＬ」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ  １００及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ  １２，５（「メタクリル酸コポリマー、タイプＢ」、「メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（１：２）」、「メタクリル酸コポリマーＳ」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００−５５（「メタクリル酸コポリマー、タイプＣ」、「メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）タイプＡ」、「乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ」または「ＤＭＦ  ２５８４」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（「メタクリル酸コポリマー分散体」、「メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）分散体３０パーセント」、「メタクリル酸コポリマー  ＬＤ」、ＪＰＥ  ＤＭＦ  ２５８４；ＰＲ−ＭＦ  ８２１６として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ（ＤＭＦ  １３９４１またはＤＭＦ  ２００６−１７６として参照される）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、「ＤＭＦ  １２４２」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １２，５（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「ＤＭＦ１２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００−５５（「メタクリル酸コポリマー、タイプＣ」、「メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）タイプＡ」、「乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ」、「ＤＭＦ  ２５８４」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５（「メタクリル酸コポリマー分散体」ＮＦ、「メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）分散体３０パーセント」、「メタクリル酸コポリ���ーＬＤ」、「ＤＭＦ  ２５８４」または「ＰＲ−ＭＦ  ８２１６」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ  ３０  Ｄ（「ＤＭＦ  １３９４１」または「ＤＭＦ  ２００６−１７６」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ：」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、または「ＤＭＦ  １２４２」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２，５（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０  Ｄ（「アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、タイプＡ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＡ）」または「ＤＭＦ  １２４２」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  １００（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」、ＮＦ「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」、「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ」、または「ＤＭＦ  １２４２」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  １２，５（「アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプＢ」として参照されるか、またはこれと一致し、ＮＦポリマーは「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」と一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ（「アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、タイプＢ」として参照されるか、またはこれと一致し、ＮＦポリマーは「アンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）」または「ＤＭＦ  １２４２」と一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  １００（「アミノメタクリレートコポリマー」、ＮＦ「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＦ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ（「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」、「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ」、「アミノメタクリレートコポリマー」、「ＤＭＦ  １２４２」として参照されるか、またはこれと一致）��ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  １２，５（「アミノメタクリレートコポリマー」、「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー」、「ＤＭＦ  １２４２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０  Ｄ（「エチルアクリレート及びメチルメタクリレートコポリマー分散体」、「ポリアクリレート分散体３０パーセント」（「ポリ（エタクリレート−メチルメタクリレート）−分散体３０パーセント」；「エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー分散体」）、「ＤＭＦ  ２８２２」または「ＰＲ−ＭＦ  ６９１８」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ（「ＤＭＦ２８２２」として参照されるか、またはこれと一致）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ（「ポリアクリレート分散体３０パーセント」、「（ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）−分散体３０％）として参照されるか、またはこれと一致）または「ＤＭＦ２８２２」；ＰＬＡＳＴＯＩＤ（登録商標）Ｂ（「ＤＭＦ  １２１０２」として参照されるか、またはこれと一致）などであってもよい。
【００１５】
第二の側面において、本明細書中で開示した固体分散体または固体分子複合体の製造法を提供する。本方法は、トシル酸塩またはメシル酸塩の形態の化合物Ｉの使用を含むことができる。
【００１６】
第三の側面において、化合物Ｉの結晶多形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  Ｆｏｒｍ）１を提供する。特定の態様において化合物Ｉの結晶多形１は、約４．７、９．４、１１．０、１２．５及び１５．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ；または約４．７、９．４、１０．０、１１．０、１２．５、１４．２、１５．４、１８．６及び２２．２度２θの特徴的なピーク位置をもつ；約４．７、９．４、１０．０、１１．０、１２．５、１４．２、１５．４、１６．１、１８．６、１９．０、２２．２及び２６．８度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す。特定の態様において、化合物Ｉの結晶多形１は、図１の粉末ｘ−線回折パターンと実質的に同一の粉末ｘ−線回折パターンを示す。固体分散体または固体分子複合体を結晶多形１の形態（ｆｏｒｍ）の化合物Ｉから製造する、本明細書に記載の固体分散体及び固体分子複合体の製造法も提供する。
【００１７】
第四の側面において、化合物Ｉの結晶多形２を提供する。特定の態様において、化合物Ｉの結晶多形２は、約８．８、９．２、１３．５、１９．１及び２４．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ、または約６．７、８．８、９．２、１３．５、１５．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４及び２４．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ；または６．７、８．８、９．２、１３．５、１４．１、１４．５、１５．０、１６．２、１７．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４、２２．２、２４．１、２４．４及び２８．１度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す。特定の態様において、化合物Ｉの結晶多形２は、図２の粉末ｘ−線回折パターンと実質的に同一の粉末ｘ−線回折パターンを示す。固体分散体または固体分子複合体を結晶多形２の形態の化合物Ｉから製造する、本明細書に記載の固体分散体及び固体分子複合体の製造法も提供する。
【００１８】
本明細書に記載の化合物中の全ての原子は、反対のことを明確に記載しない限り、その全ての同位体も包含するものとする。全ての所与の原子に関しては、同位体はその自然発生に従った割合で本質的に存在しえるか、または一種以上の特別な原子は、当業者に公知の合成法を使用して一種以上の同位体で強化することができる。従って、水素としてはたとえば１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ；炭素としては、たとえば１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ；酸素としては、たとえば１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ；窒素としては、たとえば１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ；硫黄としては、たとえば３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓ；フッ素としては、たとえば１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆ；塩素としては、たとえば３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用する「固体形態（ｓｏｌｉｄ  ｆｏｒｍ）」なる用語は、治療目的に関して目的とする動物被験者（ａｎｉｍａｌ  ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するのに適した薬学的に活性化合物の固体調製物（たとえば気体でもなく液体でもない調製物）をさす。固体形態としては、任意の複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）、たとえば塩、共−結晶またはアモルファス複合体、並びに化合物の任意の多形が挙げられる。固体形態は実質的に結晶質、半結晶質または実質的にアモルファスでありえる。固体形態は、直接投与できるか、または優れた薬学的特性を持つ好適な組成物の製造で使用することができる。たとえば、固体形態は、少なくとも一種の薬学的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤を含む製剤で使用することができる。
【００２０】
本明細書中で使用する「実質的に結晶質」なる用語は、約９０％を超える結晶化度をもつ材料を包含し、「結晶質」材料は、約９８％を超える結晶化度をもつ材料を包含する。
【００２１】
本明細書中で使用する「実質的にアモルファス」材料は、約１０％以下の結晶化度をもつ材料を包含し、「アモルファス」材料は、約２％以下の結晶化度をもつ材料を包含する。
【００２２】
本明細書中で使用する「半結晶質」材料は、１０％を超える結晶化度であるが、９０％以下の結晶化度である材料を包含し、好ましくは「半結晶質」材料は、２０％を超える結晶化度であるが、８０％以下の結晶化度である材料を包含する。本発明の一つの側面では、化合物の固体形態の混合物は、たとえばアモルファス及び結晶質固体形態の混合物を製造し、たとえば「半結晶質」固体形態を提供することができる。かかる「半結晶質」固体形態は、当業界で公知の方法、たとえば所望の比でアモルファス固体形態と結晶質固体形態とを混合することにより製造できる。場合により、酸または塩基と混合した化合物はアモルファス複合体を形成する；半結晶質固体は、アモルファス複合体中で化合物の化学量論を超えるある量の化合物成分と酸または塩基とを使用して製造し、これによりその化学量論をベースとしてある量のアモルファス複合体が得られ、過剰の化合物は結晶形態である。複合体の製造時に使用する過剰量の化合物量は、得られる固体形態の混合物中のアモルファス複合体対結晶質化合物の所望の比を提供するように調節することができる。たとえば、酸または塩基と化合物のアモルファス複合体が１：１の化学量論である場合、化合物対酸または塩基２：１のモル比で前記複合体を製造すると、５０％アモルファス複合体と５０％結晶質化合物の固体形態が得られるだろう。かかる固体形態の混合物は、結晶質成分と共に改善された生物学的特性をもつアモルファス成分を提供することなどにより、薬剤製品として有益でありえる。アモルファス成分は、より容易に生物学的に利用可能であり、同時に結晶質成分は遅延型の生物学的利用可能性であろう。そのような混合物は、活性化合物に対して迅速且つ長期の両方の暴露（曝露）を提供することができる。
【００２３】
本明細書中で使用する「複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）」なる用語は、薬学的に活性化合物及び固体形態で新規化学種を形成または生成する追加の分子種の組み合わせをさす。場合によっては、複合体は塩であってもよい、即ち追加の分子種が化合物の酸性／塩基性基に酸性／塩基性対イオンを提供する場合には、典型的な塩を形成する酸：塩基相互作用となる。そのような塩は通常は実質的に結晶質であるが、これらは部分的に結晶質、実質的にアモルファス、またはアモルファス形態でもありえる。場合によっては薬学的に許容可能な活性化合物と組み合わせた追加の分子種は、非塩共結晶（ｎｏｎｓａｌｔ  ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）を形成する、即ち、化合物及び分子種は典型的な酸：塩基相互作用によっては相互作用しないが、それでも実質的に結晶質構造を形成する。共結晶は化合物及び追加の分子種の塩から形成することもできる。場合によっては、複合体は実質的にアモルファス複合体であり、これは典型的な塩結晶を形成しない塩−様酸：塩基相互作用を含みえるが、その代わりに実質的にアモルファス固体を形成する、即ちＸ−粉末回折パターンは鋭いピークを全く示さない（たとえばアモルファスハロー（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｈａｌｏ）を示す）。
【００２４】
本明細書中で使用するように、「化学量論」なる用語は、結合して複合体を形成する二種以上の反応体のモル比、たとえばアモルファス複合体を形成する酸または塩基対化合物とのモル比をさす。たとえば、アモルファス固体形態となる酸または塩基と化合物の１：１混合物（即ち、化合物１モル当たり１モルの酸または塩基）は、１：１の化学量論となる。
【００２５】
本明細書中において、「組成物」なる用語は、その任意の固体形態を含む少なくとも一種の薬学的に活性化合物を含む、治療目的のために対象とする動物被験者に投与するのに好適な医薬製剤をさす。本組成物は、好適なキャリヤまたは賦形剤などの化合物の優れた製剤を提供するために少なくとも一種の追加の薬学的に許容可能な成分を含むことができる。
【００２６】
「薬学的に許容可能な」なる用語は、治療される疾患または症状及び投与の各経路を考慮に入れて、合理的に慎重な医師が、指示された物質を患者に投与するのを回避するような特性をその物質がもたないことを示す。たとえば、そのような物質は、注射剤に関して本質的に無菌（ｓｔｅｒｉｌｅ）であることが通常求められる。
【００２７】
本明細書の前後関係で、「治療的に有効」または「有効量」なる用語は、物質または物質量が、疾患または医学的症状の一つ以上の徴候を予防する、緩和するまたは改善するのに、及び／または治療される被験者の生存を延長するのに有効であることを示す。特定の態様では、化合物Ｉの「治療的有効量」とは、ヒトｂ−Ｒａｆ含有Ｖ６００Ｅ変異を阻害するのに必要な期間のかかる用量及び／または投与をさす。さらに治療的有効量とは、全体の薬効が毒性または不都合な副作用に勝る量でありえる。化合物Ｉの治療的有効量は、治療される被験者の症状、年齢及び体重に従って変動しえる。従って、投薬計画はそれぞれの特定の場合において個々の要望に合わせて通常調節され、当業者の技量の範囲内である。特定の場合では、成人ヒトに対して化合物Ｉを投与するための好適な一日の用量は、約１００ｍｇ〜約３２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇを変動しえるが、上限は表示範囲を超えることができる。化合物Ｉの一日分の用量は、一回分の用量として若しくは分割した用量で投与することができ、または非経口投与用では、皮下注射として与えることができる。
【００２８】
本明細書の前後関係で、「相乗的に有効な」または「相乗効果」なる用語は、治療的に有効である二つ以上の化合物が、組み合わせて使用された場合に、単独で使用されたそれぞれの化合物の効果に基づいて予測された相加効果よりも大きい改善された治療的効果を提供することをさす。
【００２９】
本明細書中で使用するように、「調節すること」または「調節する」なる用語は、生物活性、特にタンパク質キナーゼなどの特定の生体分子に関連する生物活性を変える効果をさす。たとえば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、酵素などの生体分子の活性を強める（たとえば、アゴニスト、活性化剤）または弱める（たとえば、アンタゴニスト、阻害剤）によって酵素などの生体分子の活性を調節する。そのような活性は通常、たとえば酵素に関して、それぞれ阻害剤または活性化剤に関して化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または興奮濃度（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：ＥＣ５０）によって示される。
追加の側面及び態様は、以下の詳細な記載及び請求の範囲から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、化合物Ｉの結晶多形１の粉末ｘ−線回折パターンである。
【図２】図２は、化合物Ｉの結晶多形２の粉末ｘ−線回折パターンである。
【図３】図３は、化合物Ｉの結晶多形２とメシル酸塩の粉末ｘ−線回折パターンの比較である。
【図４】図４は、化合物Ｉの結晶多形２とトシル酸塩の粉末ｘ−線回折パターンの比較である。
【図５】図５は、段階ａ）〜ｄ）、より具体的には本発明の実施例２２に従った固体分散体（ＭＢＰ）を製造するための例示的な設定の略図である。
【図６】図６は、高剪断混合装置（図５の（６））の詳細な略図である。
【図７Ａ】図７Ａは、実施例２２に開示された方法（図７Ａを参照されたい）に従った高剪断混合沈殿形成により製造した、ＨＰＭＣＡＳ及び化合物Ｉを含有する固体分散体（ＭＢＰ）の二つのロットから得られたＸ−線パターンの比較を提供する。
【図７Ｂ】図７Ｂは、慣用の噴霧沈殿形成（図７Ｂを参照されたい）に従った高剪断混合沈殿形成により製造した、ＨＰＭＣＡＳ及び化合物Ｉを含有する固体分散体（ＭＢＰ）の二つのロットから得られたＸ−線パターンの比較を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドは、以下の構造をもつ。
【００３２】
【化２】
0005511942.tif 000003
態様によっては、化合物Ｉはｂ−ｒａｆキナーゼ阻害剤である。通常、ｂ−Ｒａｆの機能化は、細胞膜から核へのシグナルの中継に関与し、そのようなシグナルを中継するのに必要とされるときにのみ活性化されるキナーゼである。しかしながら、変異体ｂ−Ｒａｆは常に活性であるため、腫瘍成長に影響を与える。Ｖ６００Ｅ変異を含有する変異体ｂ−Ｒａｆは結腸直腸癌、黒色腫及び甲状腺癌などの種々の腫瘍に関係してきた。プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドは特に、Ｖ６００Ｅ変異を含有する変異体ｂ−Ｒａｆをターゲットとする。従ってそのような阻害剤は、腫瘍、特に黒色腫などの固形癌（充実性腫瘍：ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ）の阻害に使用される。既に記載の通り、本明細書で使用する「化合物Ｉ」なるフレーズは、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド、並びにその任意の塩、結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、誘導体、またはプロドラッグを意味する。
【００３３】
水中で低い溶解性をもつ化合物（たとえば、結晶形の特定の化合物）は、溶解速度が低いので、低い生体利用効率を示す。低生体利用効率の化合物は、患者にとっては不安定な化合物吸収により生じる用量／治療効果が予測不可能であることが多いので、患者に治療的投与するのに問題が生じることがある。たとえば、食物を摂取すると、患者のそのような低生体利用効率化合物の吸収能力に影響を与えることもあるので、投与計画は潜在的に食物の作用を考慮に入れなければならない。さらに投与の際には、予想外の用量効果の結果となって用量に関しては大きな安全域が必要となるかもしれない。さらに低い生体利用効率のため、所望の治療効果を達成するには化合物の大量投与が必要となるので、潜在的に不都合な副作用がおきてしまうかもしれない。
【００３４】
化合物Ｉのアモルファス形態は結晶形態と比較して水中で優れた溶解性をもつが、結晶化する傾向があるため不安定である。従って、化合物Ｉが主にアモルファス形態で安定に存在するように、化合物Ｉを調製する（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）のが望ましい。
【００３５】
かくして本明細書中に開示及び記載の側面及び態様によっては、化合物Ｉの溶解性及び／または生体利用効率を改善するための技術、方法及び組成物が提供される。特定の態様では、結晶形態の化合物Ｉまたは、主に結晶形態の化合物Ｉと比較して水溶性及び／または生体利用効率が改善された組成物、形態または製剤中に化合物Ｉを含む組成物及び方法を提供する。
【００３６】
態様によっては、化合物のアモルファス形態で化合物Ｉを含む組成物を提供する。化合物Ｉのアモルファス形態は、結晶形態の化合物Ｉと比較して優れた水溶性をもつことができる。特定の態様では、化合物Ｉがアモルファス形態で安定して存在する化合物Ｉの調製は、ポリマーで形成されたマトリックス内に化合物を固定化することなどによって達成することができる。たとえば米国特許第６，３５０，７８６号を参照されたい。
【００３７】
化合物Ｉ及びポリマーの固体分散体及び固体分子複合体
側面及び態様によっては、化合物Ｉを含む固体分散体及び固体分子複合体を提供する。たとえば、化合物Ｉは、アモルファス形態で固定化されるように、その固体状態でポリマーによって形成されたマトリックス内に分散させることができる。態様によっては、化合物Ｉの二つ以上の薬剤分子間の分子間水素結合または弱い分散力を妨げるかもしれない。たとえばＭａｔｓｕｍｏｒｏ及びＺｏｇｒａｆｉ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第１６巻、第１１号、１７２２〜１７２８頁、１９９９年を参照されたい。特定の態様では、固体分散体は大きな表面積を提供するので、化合物Ｉの溶解及び生体利用効率を高めることができる。特定の態様では、固体分散体または固体分子複合体は化合物Ｉの治療的有効量を含む。
【００３８】
本発明の態様によっては、化合物Ｉは、固体分散体中に約１重量％〜約５０重量％；または約１０重量％〜約４０重量％；または約２０重量％〜約３５重量％；または約２５重量％〜約３０重量％の量で存在することができる。関連する態様では、ポリマーは、固体分散体中に約０重量％〜約５０重量％；または約５重量％〜約６０重量％；または約１０重量％〜約７０重量％の量で存在することができる。特定の態様では、ポリマーは固体分散体中に約１０重量％を超え；または約２０重量％を超え；または約３０重量％を超え；または約４０重量％を超え；または約５０重量％を超える量で存在する。好ましい一態様では、固体分散体は化合物Ｉ約３０重量％及びポリマー約７０重量％である。
【００３９】
固体分散体は、非イオン性ポリマー中に分散された化合物Ｉを含むことができる。これはたとえば（Ａ）ポリマーを融解し、化合物をポリマー中に溶解させて、次いで混合物を冷却する；及び（Ｂ）当該化合物とポリマーの両方を有機溶媒中に溶解し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させることを包含する種々の手段によって達成することができる。得られた固体分散体は、アモルファス形態のポリマー中に分散された化合物を含むことができる。
【００４０】
固体分散体は、イオン性ポリマー中に化合物Ｉを分散させることにより形成することができる。そのような固体分散体は化合物Ｉの安定性が増大しえる。これは、非イオン性ポリマー中に分散体を形成する際に使用するための上記方法を含む、種々の方法により達成することができる。イオン性ポリマーは水性系ではｐＨ依存性の溶解性をもつので、化合物Ｉとポリマーの得られた固体分散体は、胃の低ｐＨでは安定であり、吸収部位である高ｐＨの腸で化合物Ｉを放出することができる。好ましい態様では、イオン性ポリマーとのそのような固体分散体中の化合物Ｉは、ポリマーから分離する能力が低いので、そのアモルファス形態にポリマーによって固定化することができる。本発明の実施においては、任意のイオン性ポリマーを使用することができる。そのようなイオン性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）及びメタクリル酸コポリマー類が挙げられる。イオン性ポリマーとの複合体に化合物Ｉを配合する一つの目的は、主に化合物Ｉがアモルファス形態で存在するように化合物Ｉを固定化することであるので、長期間、主にアモルファス形態で存在するように化合物Ｉを固定化できるポリマーが好ましい。ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（メタクリル酸コポリマー）などのポリマーは、４０℃及び７５％相対湿度で貯蔵する間、少なくとも４週間、主にアモルファス形態で存在するように化合物Ｉを固定化しえることを知見した。従って、ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５は本発明の特定の態様で使用するのに好ましいポリマーである。
【００４１】
ＨＰＭＣ−ＡＳ（ＨＰＭＣＡＳまたはＡＱＯＡＴ（商標）、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕなどにより入手可能）は、本発明の特定の態様の実施で使用するのに特に好ましいポリマーである。以下のグレード：ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ及びＡＳ−ＨＧで入手可能である。ＨＭＰＧ−ＡＳは、ｐＨ依存性水溶性をもつ、アニオン性、比較的水不溶性の高分子量ポリマーであるので、ｐＨ５．２以上で溶解する。使用するＨＰＭＣ−ＡＳのグレードに依存して、ｐＨ５．２〜６．５の間で溶解を調節することができる。ＨＰＭＣ−ＡＳは通常の貯蔵温度下及び胃の酸性環境中では比較的崩壊に対して耐性でありえる。同時に、ＨＰＭＣ−ＡＳはｐＨ５．２以上で溶解するので、腸のアルカリ環境中では溶解して、化合物Ｉの吸収を改善でき、さらに化合物Ｉの生体利用効率が改善される。従って本発明の特定の態様では、化合物Ｉは、上記のＨＰＭＣ−ＡＳグレードから選択される少なくとも一種のポリマーとの固体分散体中にある。しかしながら、様々なＨＰＭＣ−ＡＳグレードの二種以上の混合物を本発明に従って使用し得ることも企図される。
【００４２】
本発明の態様において、固体複合体内の化合物Ｉの重量対その中のイオン性ポリマーの重量の比は約１：９〜約１：１を変動する。本発明の好ましい態様において、固体複合体内の化合物Ｉの重量対その中のイオン性ポリマーの重量の比は約２：８〜約４：６を変動する。本発明の好ましい態様において、固体複合体内の化合物Ｉの重量対その中のイオン性ポリマーの重量の比は約３：７である。
【００４３】
本発明の態様において、化合物Ｉは４０℃及び７５％相対湿度で最大３週間の貯蔵の間、複合体中で主にアモルファス形態であるように固定化される。好ましい態様では、化合物Ｉは４０℃及び７５％相対湿度で最大１ヶ月の貯蔵の間、複合体中で主にアモルファス形態であるように固定化される。別の好ましい態様では、化合物Ｉは４０℃及び７５％相対湿度で最大２ヶ月の貯蔵の間、複合体中で主にアモルファス形態であるように固定化される。別の好ましい態様では、化合物Ｉは４０℃及び７５％相対湿度で最大３ヶ月の貯蔵の間、複合体中で主にアモルファス形態であるように固定化される。
【００４４】
特定の態様では、ＨＰＭＣ−ＡＳは固体分散体中に、約１重量％〜約５０重量％；または約５重量％〜約６０重量％；または１０％〜約７０重量％の量で存在する。特定の態様では、ＨＰＭＣ−ＡＳは、固体分散体中に約１０重量％を超え；または約２０重量％を超え；または約３０重量％を超え；または約４０重量％を超え；または約５０重量％を超える量で存在する。
【００４５】
本発明はまた、本明細書中に開示の固体分散体または固体分子複合体を含む組成物にも関連する。本組成物は、固体分散体または固体分子複合体に加えて、治療的に不活性の、無機または有機キャリヤ（たとえば薬学的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤）も含むことができる。医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、フレーバー剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤などの追加の薬剤を含むことができる。本組成物は、追加の治療的活性化合物または、二種以上の治療的活性化合物／ポリマー複合体（たとえば固体分散体若しくは固体分子複合体）を含むことができる。
【００４６】
特定の態様において、本組成物はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む水性ビヒクル中に懸濁させた固体分散体または固体分子複合体を包含する。特に好ましい態様において、ビヒクルはＨＰＣを約２重量％含む。好ましい態様において、本組成物はコロイド状二酸化ケイ素（シリカ）を含む。
【００４７】
特定の態様において、コロイド状二酸化ケイ素を添加すると、固体分散体または固体分子複合体の安定性をさらに改善することができる。特に好ましい態様では、本組成物はコロイド状二酸化ケイ素を少なくとも約０．５重量％含む。
【００４８】
特定の態様において、化合物Ｉ（たとえば固体分散体または固体分子複合体）及びクロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）（若しくはポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ；剤形用の崩壊剤）、ステアリン酸マグネシウム（錠剤及びカプセル化操作に使用し得る滑剤）、及び／またはクロスカーメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ：崩壊剤）を含む組成物を提供する。
【００４９】
特に好ましい態様では、本組成物はＨＰＣ２重量％以下及びコロイド状二酸化ケイ素少なくとも約０．５重量％である水性ビヒクル中に懸濁させた固体分散体または固体分子複合体である。
【００５０】
化合物Ｉ及びイオン性ポリマーの固体分子複合体の製造法
本明細書で開示の固体分子複合体及び前記固体分子複合体を含む組成物の製造法も提供する。本方法において、化合物Ｉは本明細書に開示のポリマー（たとえばＨＰＭＣ−ＡＳ）で微小析出（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）させることができる。微小析出は、当業界で公知の任意の手段、たとえば噴霧乾燥または凍結乾燥；溶媒制御沈殿形成；ｐＨ−制御沈殿形成；ホットメルト押出；及び超臨界流体技術により実施することができる。これらの方法はそれぞれ、以下に詳細を記載する。
【００５１】
様々な方法を使用して溶液から固体分散体を沈殿させたら、濾過、遠心分離、洗浄などの当業者に公知の手段により溶液から回収することができる。回収した固体分子複合体は、乾燥（たとえば風乾、オーブン、若しくは真空）することができ、得られた固体は当業界で公知の方法により微粉末に粉末化（ｍｉｌｌ）、粉砕（ｐｕｌｖｅｒｉｚｅ）または微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅ）することができる。次いで固体分散体の粉末形態をキャリヤに分散させて、医薬組成物を形成することができる。好ましい態様では、組成物にコロイド状二酸化ケイ素を少なくとも約０．５重量％添加する。
【００５２】
ａ）噴霧乾燥または凍結乾燥プロセス
化合物Ｉ及びポリマー（たとえばＨＰＭＣ−ＡＳ）は、低沸点の一般的な溶媒、たとえばエタノール、メタノール、アセトンなどに溶かすことができる。噴霧乾燥または凍結乾燥により、溶媒は、その沸点に近い温度または高真空（低い蒸気圧）下でフラッシュ蒸発させて、ポリマーによって形成したマトリックス中に化合物Ｉを沈殿させたままにする。特定の態様において、化合物Ｉはメシル酸塩またはトシル酸塩の形態であるので、優れた溶解性をもつので好ましい。
【００５３】
ｂ）溶媒制御沈殿形成
化合物Ｉ及びポリマー（たとえばＨＰＭＣ−ＡＳ）は、一般的な溶媒、たとえばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの中に溶かすことができる。化合物Ｉ／ポリマー溶液を冷水（０〜７℃、好ましくは２〜５℃）に添加して好適なｐＨ（たとえば、多くの態様では好適なｐＨは３以下である）に調整する。これにより化合物Ｉは、ポリマー（たとえばＨＰＭＣ−ＡＳ）により形成したマトリックス中に微小沈殿することとなる。微小沈殿物は、残存溶媒がその溶媒に関して許容可能な限界未満になるまで、水性媒体で数回洗浄することができる。それぞれの溶媒に関して「許容可能な限界」とは、ハーモナイゼーション国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＩＣＨ）ガイドラインに準じて決定する。
【００５４】
好ましい態様において、化合物Ｉを含む溶液、有機溶媒（たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）など）とイオン性ポリマーを含む溶液を形成する。有機溶媒は好ましくは２０〜２５℃のＤＭＡである。この溶液は、最初に化合物Ｉを有機溶媒に溶解することによって形成することができる。次いで攪拌している間に、ポリマーを添加する。次いで混合物を約５０〜約１１０℃、好ましくは約７０℃に加熱する。
【００５５】
０．０１ＮのＨＣｌである第二の溶液も形成する。これは、本明細書中、「水性相」という。この水性相は、約０〜約６０℃、好ましくは５〜１５℃の範囲の温度である。
【００５６】
次いで水性相は、チャンバを操作しつつ有機相をチャンバに投与（ｄｏｓｅ）しながら、高剪断ミキサーの混合チャンバを通して循環させる。投与は、たとえばギアポンプ、ホースポンプ、またはシリンジポンプで実施することができる。好ましい態様では、投与は、混合チャンバに向けたインジェクタ・ノズルのついたギアポンプで実施する。好ましくは、混合チャンバは回転子（ｒｏｔｏｒ）及び固定子（ｓｔａｔｏｒ）を含む。回転子及び固定子はたとえば、それぞれ一つまたは二つの歯列を有していてもよい。好ましい態様では、回転子及び固定子はそれぞれ一つの歯列をもつ。回転子の先端速度は好ましくは約１５〜約２５ｍ／秒に設定する。
【００５７】
混合プロセスの間、化合物Ｉ及びポリマーは沈殿を形成し、水性有機媒体中に化合物Ｉ及びポリマー複合体の粒子の懸濁液を形成する。次いでこの懸濁液を化合物の粒子の粒径を調節するために、分散装置を通して多くの工程（ｐａｓｓ）にかける。次いでこの懸濁液を遠心分離にかけて、水性相で数回洗浄して有機溶媒を除去し、次いで純水で一回洗浄する。次いで得られた生成物を砕塊し、乾燥して本発明の固体複合体を得る。乾燥プロセスの間に、化合物Ｉの再結晶化を防ぐために複合体の温度は好ましくは４０℃未満である。
【００５８】
より具体的な態様において、本方法は、以下の：
（ａ）化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳを同一有機溶媒に溶解させて、単一有機相とする；
（ｂ）（ａ）で得られた前記有機相を、混合チャンバ内にある水性相に連続して加える、前記混合チャンバには高剪断混合装置と二つの追加の開口部が備えられており、この開口部は前記混合チャンバを閉鎖ループに接続し、ここで前記水性相が循環されて、前記混合チャンバを通過する；
（ｃ）（ｂ）で得られた水性相から、化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳのアモルファス形態からなる混合物を沈殿させる、同時に高剪断ミキサーを操作し、前記水性相を閉鎖ループ内の混合チャンバを通過させて、前記沈殿物の水性懸濁液を形成させる；
（ｄ）（ａ）で製造した前記有機溶液を前記水性相に完全に添加した後、所定の粒径及び／または粒径分布が得られるまで、前記高剪断混合装置を操作しながら前記混合チャンバ内に前記水性懸濁液を連続循環させる；
（ｅ）前記懸濁液から前記固相を単離する；
（ｆ）単離した固相を水洗する；及び
（ｇ）前記固相を砕塊及び乾燥させる；
の各段階を含む。
【００５９】
さらにより具体的な態様では、本方法は、以下の
上記段階（ａ）における有機相はＤＭＡ中の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの３５％溶液であり、化合物Ｉ対ＨＰＭＣＡＳの比は３０％（ｗ／ｗ）〜７０％（ｗ／ｗ）である；及び
段階（ｂ）における連続添加は、前記高剪断ミキサーの縦軸に対して４０〜５０°の角度に向けられ且つ、約１５〜約２５ｍ／秒の先端（ｔｉｐ）速度で操作している前記高剪断ミキサーの回転子から約１〜約１０ｍｍの距離があるインジェクタ・ノズルを介して操作される、各段階を含む。
【００６０】
さらにより詳細な態様において、本方法は、
上記段階（ｂ）における連続添加は、前記高剪断ミキサーの縦軸に対して４５°の角度に向けられ且つ、約２５ｍ／秒の先端速度で操作している前記高剪断ミキサーの回転子から約２〜約４ｍｍの距離があるインジェクタ・ノズルを介して実施される、段階を含む。
他の具体的な態様では、本方法は、
上記段階（ｇ）における乾燥は、流動床乾燥により実施される、段階を含む。
さらなる態様において、上記方法により得られた固体分散体を提供する。
【００６１】
上記方法により得られた乾燥沈殿物はさらに、当業者に公知の任意の種類の固体医薬製剤または剤形に加工することができる。特に好ましいものは、錠剤、カプセル、ピル、粉末、懸濁液などの経口剤形である。
従って、このようにして得られた医薬製剤は本明細書に提供されたさらなる態様を形成する。
【００６２】
上記段階（ａ）で記載した「有機溶媒」なる用語は、化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの両方が混和性である任意の有機溶媒を意味する。好ましい有機溶媒としては、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などであるが、ＤＭＡが最も好ましい。有機相における化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの混和量は、約１５〜４０重量％、好ましくは約２５〜４０重量％を変動しえ、最も好ましくは約３５重量％である。有機溶媒中の化合物Ｉ／ＨＰＭＣＡＳの重量比はそれぞれ約３０／７０重量％である。段階（ｂ）で記載したように混合チャンバに添加する前に、有機溶媒の温度は好ましくは５０〜１１０℃、好ましくは６０〜９０℃、最も好ましくは約７０℃に調節する。有機溶媒中の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの混合物は、本明細書中、「有機相」または「ＤＭＡ相」ともいう。
【００６３】
段階（ｂ）で記載した「水性相」なる用語は、酸性の水（ｐＨ＜７、好ましくは３未満）、最も好ましくは０．０１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）からなるのが好ましい。この水性相は、約０〜約６０℃、好ましくは約０〜２０℃、より好ましくは約５〜約１５℃の間、最も好ましくは約５℃の温度に保持する。水性相は、高剪断ミキサーまたは補助ポンプ、好ましくはロータリーローブポンプ（ｒｏｔａｒｙ  ｌｏｂｅ  ｐｕｍｐ）で作り出された流れのため、そのリザーバ（図５の（１））の底バルブから出て循環し、次いで高剪断ミキサーを通り、リザーバに戻る。好ましくは、ループ出口は、発泡しないように、リザーバに保持された流体レベルより下に配置される。
【００６４】
上記段階（ｂ）で記載した混合チャンバへの有機相の添加は、水性相中に直接向けられたインジェクタ・ノズルによって達成される。当業者に公知の任意の慣用のノズルを使用することができる。好ましいインジェクタ・ノズルは中心または中心を外した形状（ｃｅｎｔｒａｌ  ｏｒ  ａｃｅｎｔｒｉｃ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）をしており、直径約１〜１０ｍｍである。中心を外した（中心でない）形状と直径５ｍｍが特に好ましい。インジェクタ・ノズルは、０〜９０°、好ましくは４０〜５０°、最も好ましくは４５°（α、図６）の間の角度で高剪断混合装置の回転子の方向を向くことができる。本発明に従ったプロセスの間、インジェクタ・ノズルの点と高剪断混合装置の回転子の先端との間の距離は約１〜１０ｍｍであり、好ましくは約２〜約４ｍｍであり、最も好ましくは約２．６ｍｍである。有機相の添加は、約６０／１〜約３００／１（沈殿形成の間の水性相／有機相の比）、好ましくは約７０／１〜約１２０／１であり、最も好ましくは約１００／１である。沈殿形成後の水性相／有機相の最終比は、約５／１〜１２／１、好ましくは７／１〜１０／１、最も好ましくは８．５／１である。
【００６５】
有機相を混合チャンバの水性相内に添加（注入）している間、高剪断混合装置は操作している。当業者に公知の任意の慣用の高剪断混合装置（回転子／固定子装置）を適用することができる。本発明に従った好ましい回転子形状では、放射状の単一歯列または二重歯列またはその組み合わせのついた回転子／固定子装置を使用する。回転子の先端速度は約１５〜約２５ｍ／秒であり、好ましくは２５ｍ／秒である。
【００６６】
有機相の水性相への完全添加に続いて、得られた懸濁液、かくして得られた水性相中にアモルファス化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳからなる沈殿物をさらに、高剪断混合装置を含む閉鎖ループに循環させる。高剪断混合装置の外では、循環は補助ポンプ、好ましくはロータリーローブポンプを用いて実施しなければならない。懸濁液は、所望の粒径及び／または粒径分布が得られる時点まで、数回、高剪断混合装置内を通過する。通常、懸濁液は高剪断混合装置内を約１〜６０回、最も好ましくは６回通過する。粒径及び／または粒径分布は、動的光散乱などの当業者に公知の標準的な方法により測定することができる。本発明に従った好ましい粒径は、Ｄ５０＝８０〜２３０μｍであり、好ましくはＤ５０＝８０〜１６０μｍの範囲内である。
【００６７】
上記段階（ｅ）に従った固体分散体（ＭＢＰ）の単離は、慣用のフィルター方法または遠心分離を使用して実施することができる。単離前に懸濁液は約５〜１０℃に調節するのが好ましい。続いて単離した固体分散体を酸性水、好ましくは０．０１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、続いて有機溶媒を実質的に除去するために、さらに純水で洗浄する（段階（ｆ））。単離した（湿潤）固体分散体（ＭＢＰ）は通常、６０〜７０％（ｗ／ｗ）の水分量を示すが、これはさらに処理する前に乾燥するのが好ましい。乾燥は、当業者に公知の任意の標準的な技術、たとえば３０〜５０℃の温度、好ましくは約４０℃で減圧で、好ましくは２０ｍｂａｒ未満でキャビネット乾燥機を使用して実施することができる。連続して数種の乾燥手順を組み合わせたり使用したりすることができ、これによって本発明に従った最終乾燥段階として流動床乾燥を使用するのが特に好ましい。
【００６８】
段階（ａ）〜（ｇ）に従った（ＨＰＭＣＡＳ−化合物Ｉ）ＭＢＰの具体的な製造法は、実施例２２に記載されており、これは本発明に従ったさらに好ましい態様を形成する。実施例２２の方法により得られた固体分散体（ＭＢＰ）の安定性は、慣用の噴霧沈殿形成により得られたＭＢＰの安定性と比較した。「慣用の噴霧沈殿形成」とは、水性相の外側に配置されたノズルを介して有機相を水性相上に噴霧して、その表面より上は多くの慣用の噴霧−沈殿形成法と同様である。さらなる全てのプロセスパラメーターはいずれの方法でも同一である。安定性、従って化合物Ｉの再結晶化の阻害は、当業者に公知の慣用の広角Ｘ−線散乱設定を使用して、ｘ−線回折装置により測定する。サンプル調製はいずれのＭＢＰに関しても同一であった。サンプルは、Ｘ−線測定前にそれぞれの日に数時間（０時間、１４時間、４１時間、４日、６日、１３日）、気候室（５０℃及び９０％湿度（ＲＨ））で処理した。結果は、実施例２２に従って得られたＭＢＰに関しては図７Ａに、慣用法により得られたＭＢＰに関しては図７Ｂに示す。いずれのＭＢＰの初期Ｘ−線曲線も、広角領域にブロードなハローを示しており、はっきりしたシグナルがなく、これによっていずれの材料もアモルファス状態にあることを証明している。数日間のうちに、慣用法によって製造されたＭＢＰから得られたＸ−線曲線にははっきりしたシグナルが出てくる（図７Ｂ参照）が、本明細書に開示の方法を使用して製造したＭＢＰから得られたＸ−線には見られない（図７Ａ参照）。
【００６９】
要約すれば、図７Ａ及び７Ｂで示された結果は、化合物Ｉの結晶形態と定めることができる、ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｇｒａｍ）に早くからはっきりしたシグナルが発生することにより証明されるように、噴霧沈殿形成したＭＢＰは高剪断沈殿形成ＭＢＰよりも再結晶化に対して安定性が低いことを示している（図７Ｂ参照）。それぞれの図面の底部の線は、初期サンプルを示し、次の線は気候が調節されたチャンバ（５０℃、９０％ＲＨ）でそれぞれ１４時間、４１時間、９６時間、６日、１３日貯蔵後のものである。
【００７０】
本明細書に開示の新規プロセスは、好ましくは付記図面５に示されている設定を使用して実施することができる。
【００７１】
図５に実質的に例示した設定は、以下の調製で使用することができる。かくして図５は温度制御手段のついた二つのリザーバ（容器）を検討し、一つは制御温度で水性相を提供するためのリザーバ（１）であり、もう一方は制御温度で有機相を提供するためのリザーバ（２）である。いずれの容器にも自動攪拌機（３）がさらに備えられている。水性相は、高剪断攪拌装置（６）を通りつつ、ポンプ（５）を使用して閉鎖ループ（４）に循環される。有機相は、図６により詳細に示されている投与ポンプ（ｄｏｓｉｎｇ  ｐｕｍｐ）（７）でインジェクタ・ノズルを経て高剪断混合装置内で水性相に添加される。
【００７２】
図６に示されているように、ノズル（８）は高剪断混合装置内部の水性相内に設置されている。ノズルは高剪断混合装置の回転子（９）に関して様々な角度（α）内で、且つ回転子先端へ所定の距離（ｄ）で向けることができる。
【００７３】
固体分散体、特に本明細書中に提供された方法に従って得ることができるＭＢＰは、水溶性が低い薬剤などの、化合物Ｉなどの薬剤を投与するための、特に経口投与形のための広範な種類の形態で使用することができる。例示的な剤形としては、ペースト、スラリー、懸濁液若しくは溶液を形成するために水を添加することによって再構築するか、ドライのいずれかで経口摂取できる粉末または顆粒；錠剤、カプセルあるいはピルが挙げられる。上記剤形に適した材料を形成するために本明細書中に記載の固体分散体と種々の添加剤を混合、粉砕または造粒することができる。潜在的に有益な添加剤は、一般的に以下の種類のものである：他のマトリックス材料または希釈剤、界面活性剤、薬剤錯形成剤または可溶化剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、滑剤及びｐＨ調節剤（たとえば酸、塩基若しくは緩衝剤）。他のマトリックス材料、フィラーまたは希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶質セルロース、二リン酸カルシウム及びスターチが挙げられる。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。薬剤錯形成剤または可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸及びシクロデキストリンが挙げられる。崩壊剤の例としては、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、クロスカーメロースナトリウムが挙げられる。バインダーの例としては、メチルセルロース、微結晶質セルロース、スターチ及びガム、たとえばグアーガム及びトラガカントが挙げられる。滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。ｐＨ調節剤の例としては酸、たとえばクエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、琥珀酸、リン酸など；塩基、たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなど、及び酸と前記酸の塩との混合物を含む緩衝剤が挙げられる。そのようなｐＨ調節剤に含まれる少なくとも一つの機能は、薬剤、マトリックスポリマーまたはこれら両方の溶解速度を制御し、それによって溶解時の局所薬剤濃度を制御することである。
【００７４】
添加剤は形成している間、またはその後に固体アモルファス分散体に配合することができる。上記添加剤または賦形剤に加えて、当業者に公知の本明細書中に開示の組成物を使用して経口剤形を配合及び調製するための任意の慣用の材料及び手順を使用することも潜在的に有益である。
【００７５】
従って、さらなる態様としては、本明細書に記載された方法によって得られた、特に上記段階（ａ）〜（ｇ）に従って得られた、さらに実施例２２に記載のプロセスに従って得られた固体分散体を含む医薬調製物が挙げられる。
【００７６】
さらに別の態様では、薬剤として使用するための本発明のプロセスに従って製造された固体分散体、特にＨＰＭＣＡＳ及び化合物Ｉを含む固体分散体、さらに上記段階（ａ）〜（ｇ）または実施例２２に従って得られた固体分散体を提供する。
【００７７】
さらに別の態様では、癌、特に固形癌、特に悪性（転移性）黒色腫を処置するための薬剤の製造における上記段階（ａ）〜（ｇ）または実施例２２の方法に従って得られた固体分散体の使用を提供する。
【００７８】
また別の態様では、癌、特に固形癌、特に悪性（転移性）黒色腫を処置するための薬剤として使用するための上記段階（ａ）〜（ｇ）または実施例２２の方法に従って得られた固体分散体を提供する。
【００７９】
ｃ）ｐＨ−制御沈殿形成
本プロセスは、イオン性ポリマー（たとえば、ＨＰＭＣ−ＡＳ）中に化合物Ｉを微小析出させることを含む。本プロセスにおいて、化合物Ｉ及びポリマーは、高ｐＨで溶解させて、溶液のｐＨを低下させることにより、または低ｐＨで溶解させて、溶液のｐＨを上昇させることによって沈殿形成させる。
【００８０】
好ましい態様では、ポリマーは、低ｐＨで不溶性のＨＰＭＣ−ＡＳである。化合物Ｉ及びＨＰＭＣ−ＡＳは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの有機溶媒に溶解する。次いで水溶液のｐＨは、たとえば酸を添加することによって下げる。酸の添加としては、たとえば酸を化合物Ｉとポリマー溶液に添加する、化合物Ｉとポリマー溶液を酸に添加する、またはこの二つを同時に混合するなどによって、化合物Ｉ及びポリマー溶液と酸との混合を含む。低ｐＨでは、化合物Ｉ及びＨＰＭＣ−ＡＳの両方が同時に沈殿形成して、ＨＰＭＣ−ＡＳにより形成されたマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体となる。得られた固体分子複合体は、有機溶媒を除去するために水洗することができる。
【００８１】
ｄ）ホットメルト押出しプロセス
ポリマー（たとえばＨＰＭＣ−ＡＳ）中の化合物Ｉの微小析出化は、ホットメルト押出しプロセス（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）により特定の態様において実施することができる。化合物Ｉとポリマーとを混合し、次いで同時に温度制御した押出し機に供給して、化合物Ｉを溶融ポリマー中に分子的に分散させる。得られた押出物を室温に冷却し、粉砕して微粉末とする。
【００８２】
ｅ）超臨界流体プロセス
本プロセスにおいて、化合物Ｉ及びポリマー（たとえばＨＰＭＣ−ＡＳ）を液体窒素または液体二酸化炭素などの超臨界流体中に溶かす。次いで超臨界流体は蒸発により除去して、ポリマーにより形成したマトリックス中に化合物Ｉを微小析出させたままにする。別の方法では、化合物Ｉ及びポリマー（たとえばＨＰＭＣ−ＡＳ）を好適な溶媒に溶かす。次いで微小析出粉末は、逆溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として作用する超臨界流体中にこの溶液を噴霧することにより形成することができる。
【００８３】
任意の方法によって調製された、得られた固体分子複合体は、好適な生体利用効率を提供するためにさらに処理することができる。固体分子複合体はローラー圧縮により処理することができ、たとえば複合体及び他の粉末をブレンドし、ローラー圧縮して、リボンまたはシートに成形し、粉砕し、他の賦形剤と混合し、所望の強度で２−ｐｃハードゼラチンカプセルシェルに封入することができる。
【００８４】
化合物Ｉがアモルファス形態であるかの測定
化合物Ｉがアモルファス形態にうまく固定化されているかどうかは、粉末Ｘ−線回折などの種々の手段により測定できる。さらに、複合体のガラス転移温度は変調ＤＳＣにより測定でき、これは分散体が多相または単一相（ｕｎｉｐｈａｓｅ）であるかの情報も提供することができる。単一相は、そのような固定化の指標である。
【００８５】
結晶多形
（Ａ）結晶多形１
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（化合物Ｉ）の結晶多形を提供する。一態様において、多形が約４．７、９．４、１１．０、１２．５及び１５．４度２θ（ｄｅｇｒｅｅ  ２θ）の特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、結晶多形１を提供する。一態様において、多形１は、約４．７、９．４、１０．０、１１．０、１２．５、１４．２、１５．４、１８．６及び２２．２度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す。一態様において、結晶多形１は、約４．７、９．４、１０．０、１１．０、１２．５、１４．２、１５．４、１６．１、１８．６、１９．０、２２．２及び２６．８度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す。一態様において、結晶多形１は、図１の粉末ｘ−線回折パターンと実質的に同じ粉末ｘ−線回折パターンを示す。一態様において、精製結晶多形１を提供する。一態様において、精製結晶多形１は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドのメシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ  ｓａｌｔ）またはトシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ  ｓａｌｔ）形態の製造で使用する。一態様において、結晶多形１及び少なくとも一種の賦形剤またはキャリヤを含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの結晶多形１の製造法を提供する。本方法は、アセトン：無水エタノールなどの低級ケトン及び低級アルコールの混合物からプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの任意形態の再結晶化を含むことができる。プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドは、アセトン：無水エタノールが１：１〜５：１、好ましくは２：１の体積比から再結晶化することができる。
【００８７】
（Ｂ）結晶多形２
約８．８、９．２、１３．５、１９．１及び２４．４度２θ（ｄｅｇｒｅｅ  ２θ）の特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの結晶多形２を提供する。一態様において、結晶多形２は、約６．７、８．８、９．２、１３．５、１５．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４及び２４．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す。一態様において、結晶多形２は、約６．７、８．８、９．２、１３．５、１４．１、１４．５、１５．０、１６．２、１７．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４、２２．２、２４．１、２４．４及び２８．１度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す。一態様において、結晶多形２は、図２の粉末ｘ−線回折パターンと実質的に同じ粉末ｘ−線回折パターンを示す。一態様において、精製結晶多形２を提供する。一態様において、精製結晶多形２は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドのメシル酸塩またはトシル酸塩形態の製造で使用する。一態様において、結晶多形２及び少なくとも一種の賦形剤またはキャリヤを含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの結晶多形２の製造法を提供し、ここで本方法は、ジメチルアセトアミド／メタノールからの直接結晶化及び好適なエーテル（たとえば環式エーテル類）、エステルまたはケトン溶媒、たとえばメチル−ｔ−ブチルエーテル：テトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはアセトンなどからプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの任意形態の再結晶化を含む。一態様において、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの形２は、本化合物の任意の形態を加熱／溶融し、再固化することにより製造する。
【００８９】
化合物Ｉのメシル酸塩
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドのメシル酸塩形態を提供する。一態様において、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドのメシル酸塩形態を提供する。一態様において前記メシル酸形態は実質的に結晶質である。一態様において、前記メシル酸塩形態は部分的にアモルファスである。一態様において、前記メシル酸塩形態は実質的にアモルファスである。一態様において、前記メシル酸塩形態は、前記塩をアモルファス形態に調製（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）するために微小析出させたバルクプロセス（ｂｕｌｋ  ｐｒｏｃｅｓｓ）で使用する。一態様において、前記メシル酸塩は、アモルファス形態の塩を調製するために微小析出させたバルクプロセスでｉｎ  ｓｉｔｕで生成する。一態様において、前記メシル酸塩を含む組成物を提供する。
【００９０】
化合物Ｉのトシル酸塩
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドのトシル酸塩形態を提供する。一態様において、前記トシル酸塩形態は実質的に結晶質である。一態様において、前記トシル酸塩形態は部分的にアモルファスである。一態様において、前記トシル酸塩形態は実質的にアモルファスである。一態様において、前記トシル酸塩形態は、前記塩をアモルファス形態に調製するために微小析出させたバルクプロセスで使用する。一態様において、前記トシル酸塩は、アモルファス形態の塩を調製するために微小析出させたバルクプロセスでｉｎ  ｓｉｔｕで生成する。一態様において、前記トシル酸塩を含む組成物を提供する。
【００９１】
キナーゼ標的及び適応症
蛋白質キナーゼは、生化学的シグナルを様々な生物学的経路に伝播する上で重要な役割を果たす。５００を超えるキナーゼが記載されており，特定のキナーゼは、これらに限定されないが、癌、心臓血管疾患、炎症性疾患、神経学的疾患及び他の疾病などの広範な種類の疾病または症状（すなわち適応症：ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）に関与していた。それゆえ、キナーゼは小さな分子による治療介入のための重要な制御点である。本発明により企図される特定の標的蛋白質キナーゼについて以下に説明する。
【００９２】
Ａ−Ｒａｆ：
標的キナーゼＡ−Ｒａｆ（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫３６１１ウイルス癌遺伝子ホモログ１）は、染色体Ｘｐ１１．４−ｐ１１．２（記号：ＡＲＡＦ）によりコードされる６７．６ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。成熟タンパク質は、ＲＢＤ（すなわち、Ｒａｓ結合ドメイン）及びホルボール−エステル／ＤＡＧ型亜鉛フィンガードメインを含み、細胞膜から核への細胞分裂シグナル伝達に関与する。Ａ−Ｒａｆ阻害剤は、多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊椎損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病などの神経疾患；悪性黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（たとえば、結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣）、リンパ腫（たとえば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管形成を含むが、これらに限定されない腫瘍形成疾患；急性疼痛、慢性疼痛、癌関連の疼痛及び偏頭痛を含むが、これらに限定されない神経障害性または炎症性由来の疼痛；血管再狭窄、筋肉減弱症、筋ジストロフィー（デュシェーヌ、ベッカー、エメリー・ドレイフェス、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性、眼球咽頭性、遠位及び先天性の筋ジストロフィーを含むが、これらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄筋萎縮症、中間性脊髄筋萎縮症、小児脊髄筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが、これらに限定されない）、炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入対筋炎を含むが、これらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート・イートン症候群及び先天性筋無力症候群を含むが、これらに限定されない）、内分泌異常によるミオパシー（甲状腺機能亢進ミオパシー及び甲状腺機能低下性ミオパシーを含むが、これらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ）病、デジェリン・ソッタス（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ）病及びフリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ）を含むが、これらに限定されない）、そのほかのミオパシー（先天性ミオトニー、先天性パラミオトニー、セントラルコア病、ネマリン・ミオパシー、管状筋細胞ミオパシー及び周期性四肢麻痺を含むが、これらに限定されない）、及び筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア性筋障害、カルニチン欠損症、カルニチンパルマチル転移酵素欠損症、ホスホグリセレートキナーゼ欠損症、ホスホグリセレートムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニレートデアミナーゼ欠損症を含むが、これらに限定されない）の疾患を治療するのに有用でありえる。
【００９３】
Ｂ−Ｒａｆ：
標的キナーゼＢ−Ｒａｆ（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１）は、染色体７ｑ３４（記号：ＢＲＡＦ）によりコードされる８４．４ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。成熟タンパク質は、ＲＢＤ（すなわち、Ｒａｓ結合ドメイン）、Ｃ１（すなわち、タンパク質キナーゼＣ保存領域１）及びＳＴＫ（すなわち、セリン／スレオニンキナーゼ）ドメインを含む。
【００９４】
標的キナーゼＢ−Ｒａｆは、細胞膜から核への細胞分裂シグナルの伝達に関与するが、海馬ニューロンのシナプス後応答で役割を果たすこともありえる。従って、ＲＡＦファミリーの遺伝子は、Ｒａｓによって調節されるキナーゼをコードし、増殖シグナルへの細胞性の応答を媒介する。実際、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、ＲＡＳ−＞Ｒａｆ−＞ＭＥＫ−＞ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼのシグナル伝達の鍵となる成分であり、これは細胞増殖、細胞分裂及び増殖の制御で基本的な役割を担い、構成的に活性化されると、腫瘍形成を起こす。Ｒａｆキナーゼの数種のアイソフォームの中でも、Ｂ型またはＢ−Ｒａｆが下流のＭＡＰキナーゼシグナル伝達で最強の活性化剤である。
【００９５】
ＢＲＡＦ遺伝子は、様々なヒトの腫瘍、特に悪性黒色腫及び結腸癌で頻繁に変異する。最も一般的に報告される変異は、悪性黒色腫の８０％で観察されたヌクレオチド１７９６におけるチミン（Ｔ）からアデニン（Ａ）へのミスセンス塩基転換（Ｔ１７９６Ａ：Ｂ−Ｒａｆタンパク質におけるアミノ酸変化はＶａｌ＜６００＞からＧｌｕ＜６００＞である）であった。機能的解析から、Ｂ−Ｒａｆを優性形質転換タンパク質に変換することによって、この塩基転換が、ＲＡＳ活性化とは関係なくＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の構成的活性化を起こす唯一検出された変異であることが明らかになっている。前例に基づいて、ヒト腫瘍は、「門番（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）」としての触媒ドメインで特定のアミノ酸に変異を起こすことによってキナーゼ阻害剤に対する耐性を作り出す（Ｂａｌａｋら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６年、１２巻：６４９４−５０１頁）。従って、ＢＲＡＦにおけるＴｈｒ−５２９のＩｌｅへの変異はＢＲＡＦ阻害剤への耐性のメカニズムとして期待され、これはコドン５２９においてＡＣＣからＡＴＣへの移行と想定することができる。
【００９６】
Ｎｉｉｈｏｒｉらは、心臓顔面皮膚（ｃａｒｄｉｏ−ｆａｃｉｏ−ｃｕｔａｎｅｏｕｓ：ＣＦＣ）症候群の４３人で、３人で２つのヘテロ接合体ＫＲＡＳ変異及び１６人で８つのＢＲＡＦ変異を同定したと報告しているが、このことはＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫ経路の調節不全が３つの関連する障害の共通の分子的基礎であることを示唆している（Ｎｉｉｈｏｒｉ、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２００６年、３８（３）巻：２９４−６頁）。
【００９７】
ｃ−Ｒａｆ−１：
標的キナーゼｃ−Ｒａｆ−１（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ１）は、染色体３ｐ２５（記号：ＲＡＦ１）によりコードされる７３．０ｋＤａのＳＴＫである。ｃ−Ｒａｆ−１は、アポトーシス細胞死の調節因子であるＢＣＬ２（すなわち、癌遺伝子Ｂ細胞白血病２）によってミトコンドリアを標的とすることができる。活性ｃ−Ｒａｆ−１は、ＢＣＬ２が介在するアポトーシスへの耐性を改善し、ｃ−Ｒａｆ−１はＢＡＤ（すなわち、ＢＣＬ２結合タンパク質）をリン酸化する。ｃ−Ｒａｆ−１は、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌及び腎細胞癌などの癌に関与する。ｃ−Ｒａｆ−１はまた、腫瘍の血管形成の重要な媒介物（ｍｅｄｉａｔｏｒ）として関与する（Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．ら、２００２年，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６巻，２４０４頁）。ｃ−Ｒａｆ−１阻害剤は、急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の治療にも有用でありえる（Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ  ２００２年，８（２５）巻：２２４３−８頁）。Ｒａｆ−１活性化剤は、神経内分泌腫瘍、たとえば甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌及び褐色細胞腫の治療として有用でありえる（Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６年，１７（２）巻：１３９−４２頁）。
【００９８】
Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及び／またはｃ−Ｒａｆ−１阻害剤は、多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊椎損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、発作及びてんかんを含むが、これらに限定されない神経疾患；悪性黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（たとえば、胃腸、肝臓、胆管（胆管癌）、結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、前立腺）、リンパ腫（たとえば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管形成、神経内分泌腫瘍、たとえば、甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫及び褐色細胞腫を含むが、これらに限定されない腫瘍形成性疾患；急性疼痛、慢性疼痛、癌関連の疼痛及び偏頭痛を含むが、これらに限定されない神経障害性または炎症性由来の疼痛；心不全、虚血性卒中、心臓肥大、血栓症（たとえば、血栓性微小血管症候群）、アテローム性硬化症及び再潅流傷害を含むが、これらに限定されない循環器系疾患；乾癬、湿疹、関節炎並びに自己免疫疾患及び症状、骨関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、線維症（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、リウマチ性関節炎、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）を含むが、これらに限定されない炎症および／または増殖；臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むが、これらに限定されない免疫不全症；糖尿病性腎障害、腎嚢胞（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、結節性硬化症、フォン・ヒッペル・リンドー（Ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎｄａｕ）病、髄質嚢胞腎病（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃｙｓｔｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、腎消耗性疾患（ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ）及び嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない腎臓または前立腺の疾患；肥満を含むが、これらに限定されない代謝性疾患；ヘリコバクターピロリ、肝炎及びインフルエンザウイルス、熱、ＨＩＶ及び敗血症を含むが、これらに限定されない感染；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが、これらに限定されない肺疾患；ヌーナン症候群、コステロ症候群、（顔面皮膚骨格症候群：ｆａｃｉｏｃｕｔａｎｅｏｓｋｅｌｔａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レオパード症候群、心臓顔面皮膚症候群（ＣＦＣ）及び神経堤症候群、循環器、骨格、腸管、皮膚、毛髪及び内分泌の疾患の原因となる異常を含むが、これらに限定されない遺伝的発生疾患；並びにサルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェーヌ、ベッカー、エメリー−ドレイフェス、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性、眼球咽頭性、遠位及び先天性の筋ジストロフィーを含むが、これらに限定されない）を含むが、これらに限定されない筋肉の再生または変性に関連する疾患；運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄筋萎縮症、中間性脊髄筋萎縮症、小児脊髄筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが、これらに限定されない）、炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入体筋炎を含むが、これらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、��ンバート−イートン症候群及び先天性筋無力症候群を含むが、これらに限定されない）、内分泌異常によるミオパシー（甲状腺機能亢進ミオパシー及び甲状腺機能低下性ミオパシーを含むが、これらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ）病、デジェリン・ソッタス（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ）病及びフリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ）を含むが、これらに限定されない）、そのほかのミオパシー（先天性ミオトニー、先天性パラミオトニー、セントラルコア病、ネマリン・ミオパシー、管状筋細胞ミオパシー及び周期性四肢麻痺を含むが、これらに限定されない）、並びに筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア性筋障害、カルニチン欠損症、カルニチンパルマチル転移酵素欠損症、ホスホグリセレートキナーゼ欠損症、ホスホグリセレートムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニレートデアミナーゼ欠損症を含むが、これらに限定されない）から成る群から選択されるＡ−Ｒａｆが介在する、Ｂ−Ｒａｆが介在するまたはｃ−Ｒａｆ−１が介在する疾患または症状を治療するのに有用でありえる。
【００９９】
代替化合物の形態及び誘導体
本明細書で企図されるプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドは、具体的な化合物を参照して記載する。さらに、化合物Ｉは、多くの種々の形態または誘導体で存在し、そのすべてが本発明の範囲内である。代替の形態または誘導体としては、たとえば、（ａ）プロドラッグ及び活性代謝産物、（ｂ）互変異性体、（ｃ）薬学的に許容可能な塩並びに、（ｄ）その水和物、溶媒和物及びその他の形態を含む、種々の結晶形態、多形またはアモルファス固体を含む固形形態が挙げられる。
【０１００】
プロドラッグ及び代謝産物
プロドラッグは、生理的条件下で代謝された場合、または加溶媒分解（ｓｏｌｖｏｌｙｓｉｓ）によって変換された場合に、所望の活性化合物を生成する化合物または薬学的に許容可能なその塩である。プロドラッグとしては、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられるが、これらに限定されない。通常、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも活性が低いが、一つ以上の好都合な取り扱い、投与及び／または代謝特性を提供することができる。たとえばプロドラッグは、化合物の−ＮＨ基、たとえば化合物Ｉ若しくはその薬学的に許容可能な塩のスルホンアミド基の窒素またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の１−位置がアシル化を受けた変異体を含むことができ、ここでアシル基の切断により活性薬剤の遊離−ＮＨ基が提供される。プロドラッグの中には、酵素的に活性化されて当該活性化合物を得るか、またはさらに化学反応を受けて活性化合物が得られるものがある。プロドラッグは、単一段階でプロドラッグ形から活性形に進行させることができ、またはそれ自体活性であっても不活性であってもよい一つ以上の中間形を有することができる。
【０１０１】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１〜３２章（Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、２００１年）に記載のように、プロドラッグは二つの包括的カテゴリー、生物学的前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）プロドラッグ及びキャリヤプロドラッグに概念的に分けることができる。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、対応する活性薬剤化合物に比べて不活性であるか、または低い活性を有し、一つ以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性形に変換される化合物である。活性薬剤形及び任意の関連する代謝産物はいずれも、許容可能に毒性が低くなくてはならない。通常、活性薬剤化合物の形成は、以下のタイプの一つである代謝過程または反応を含む。
【０１０２】
酸化反応：
酸化反応としては、たとえばアルコール、カルボニル及び酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素及び硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−及びＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、並びにその他の酸化反応などの反応が例示されるが、これらに限定されない。
【０１０３】
還元反応：
還元反応としては、たとえばカルボニル官能基の還元、アルコール官能基及び炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元及びその他の還元反応などの反応が例示されるが、これらに限定されない。
【０１０４】
酸化状態で変化のない反応：
酸化状態で変化のない反応としては、エステル及びエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的切断、非芳香族複素環の加水分解的切断、複数の結合での水和及び脱水、脱水反応から生じる新しい原子の結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去並びに他のそのような反応などの反応が例示されるが、これらに限定されない。
【０１０５】
キャリヤプロドラッグは、たとえば摂取及び／または（単数または複数の）作用部位への局所送達を改善する輸送部分を含む薬剤化合物である。そのようなキャリヤプロドラッグについては望ましくは、薬剤部分と輸送部分との結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか、または薬剤化合物よりも活性が低く、プロドラッグ及び放出される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が摂取を高めることを意図するプロドラッグについては、通常、輸送部分の放出は迅速でなければならない。他の場合では、たとえば特定のポリマーまたは他の部分、たとえばシクロデキストリンなどの徐放性を提供する部分を利用することが望ましい。（たとえば、本明細書中参照として含まれるＣｈｅｎｇら、米国特許公開番号第２００４００７７５９５号、出願番号１０／６５６，８３８号を参照されたい）。そのようなキャリヤプロドラッグは、経口投与される薬剤に関して好都合であることが多い。場合によっては、輸送部分は薬剤の目的の送達を提供する。たとえば、薬剤は抗体または抗体断片に結合することができる。キャリヤプロドラッグは、たとえば一つ以上の以下の特性を改善するのに使用することができる：親油性の増大、薬理学的効果の持続時間の増長、部位特異性の増大、毒性及び有害反応の低下、及び／または薬剤処方の改善（たとえば安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激に反応する特性または物理化学的特性の抑制）。たとえば親油性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール、たとえば脂肪族アルコールによるカルボン酸基のエステル化によって親油性を高めることができる。上記Ｗｅｒｍｕｔｈ参照。
【０１０６】
代謝産物、たとえば活性代謝産物は、上記などのプロドラッグ、たとえば生体前駆体プロドラッグと部分的に一致する（ｏｖｅｒｌａｐ）。従って、そのような代謝産物は薬理学的に活性化合物、または被験者の体内での代謝過程から生じる誘導体である薬理学的に活性化合物にさらに代謝する化合物である。中でも、活性代謝産物は、そのような薬理学的活性誘導体化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は一般に不活性であるか、または代謝産物よりも活性は低い。活性代謝産物については、親化合物は活性化合物か不活性プロドラッグのいずれであってもよい。たとえば化合物によっては、薬理学的活性を保持し、一つ以上のアルコキシ基がヒドロキシル基に代謝され、及び／またはカルボキシル基はエステル化される。たとえば、グルクロン酸化がある。場合によっては、二つ以上の代謝産物があってもよく、（単数または複数種類の）中間体代謝産物はさらに代謝されて、活性代謝産物を提供する。たとえば場合によっては、代謝的グルクロン酸化から生じる誘導体化合物は不活性であっても、活性が低くてもよく、さらに代謝されて活性代謝産物を提供することができる。
【０１０７】
当該技術で公知の日常の技法を用いて化合物の代謝産物を同定することができ、それらの活性は、本明細書で記載されるものなどの試験を用いて決定する。Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０巻：２０１１−２０１６頁；Ｓｈａｎら、１９９７年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８６（７）：７５６−７５７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５年，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４巻：２２０−２３０頁；上掲Ｗｅｒｍｕｔｈを参照されたい。
【０１０８】
互変異性体
化合物によっては互変異性を示し得ることが理解される。そのような場合、本明細書で提供される式は、可能性のある互変異性体形のたった一つを明示的に描くにすぎない。従って、本明細書で提供される化合物Ｉは描かれた化合物の任意の互変異性体形を示すことを意図し、化合物の式の記述によって描かれる特定の互変異性体形のみに限定されるものではない。
【０１０９】
薬学的に許容可能な塩
これとは反対に規定されない限り、本明細書における化合物Ｉの明細には、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩が含まれる。従って、化合物Ｉは、薬学的に許容可能な塩の形であることができるか、または薬学的に許容可能な塩として配合することができる。企図された薬学的に許容可能な塩の形には、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、それらが投与される量及び濃度においては非毒性である。そのような塩の調製は、その生理的効果の発揮を妨げることなく化合物の物理的特性を変えることによって薬理学的使用を促進できる。物理学的特性の有用な変更としては、経粘膜投与しやすくするために融点を低下させること及び、高い薬剤濃度を投与しやすくするために溶解度を高めることが挙げられる。化合物Ｉは、十分に酸性の官能基及び十分に塩基性の官能基をもつので、多くの無機または有機塩基及び無機または有機酸と反応して薬学的に許容可能な塩を形成できる。
【０１１０】
薬学的に許容可能な塩としては、たとえば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、重炭酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプリル酸塩（ｃａｐｒｏａｔｅ）、カプリレート（ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、クロロ安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカ酸塩、グルクロン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソ硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、モノハイドロゲンホスフェート（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ジハイドロゲンホスフェート（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（すなわち、ベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ））、エタンスルホン酸塩（すなわち、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ））、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（すなわち、イセチオン酸塩）、メタンスルホン酸塩（すなわち、メシル酸塩）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩（すなわち、ナプシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（すなわち、トシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩及びトリフルオロ酢酸を含有するものなどの酸付加塩が挙げられる。これらの薬学的に許容可能な酸付加塩は、適当な対応する酸を用いて調製することができる。
【０１１１】
カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、薬学的に許容可能な塩としては、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、及びモノ−、ジ−若しくはトリ−アルキルアミン（たとえばジエチルアミン）を含有するものなどの塩基付加塩、またはたとえばＬ−ヒスチジン、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジン及びＬ−アルギニンなどのアミノ酸に由来する塩も挙げられる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第２巻、１４５７頁、１９９５年を参照されたい。これらの薬学的に許容可能な塩基付加塩は、適当な対応する塩基を用いて調製することができる。
【０１１２】
薬学的に許容可能な塩は、常法によって調製することができる。たとえば化合物の遊離塩基形を、適当な酸を含有する水溶液または水性アルコール溶液などの好適な溶媒に溶解し、次いでその溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例では、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることによって塩を調製できる。特定の化合物が酸であれば、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の好適な方法、たとえば適当な無機または有機塩基で遊離酸を処理することによって調製する。
【０１１３】
他の化合物形
固体である薬剤の場合、化合物及び塩は、様々な結晶若しくは多形の形態で存在してもよく、または共結晶として製剤化してもよく、またはアモルファス形態であってもよく、またはそれらの任意の組み合わせ（たとえば、部分的に結晶質、部分的にアモルファス、若しくは多形の混合物）であってもよく、その全てが本発明及び特定の式の範囲内であると意図されることは当業者によって理解される。塩は酸／塩基の添加によって形成される、すなわち、対象化合物の遊離塩基または遊離酸がそれぞれ対応する付加塩基または付加酸と酸／塩基反応を形成して、イオン性荷電相互作用を生じるが、共結晶は中性化合物間で形成される新しい化学種であり、同一結晶構造の中で本化合物とさらなる分子種を生じる。
【０１１４】
場合によっては、化合物Ｉは、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩；酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、ハイドロクロレート（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びトシル酸塩などの酸付加塩；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸などの酸または塩基と複合体形成する。化合物Ｉと酸または塩基とを混合する場合、通常の塩または共結晶などの結晶質材料ではなく、アモルファス複合体が形成するのが好ましい。場合によっては、複合体のアモルファス形態は、噴霧乾燥、ローラー圧縮などの機械化学的な方法、または親化合物と酸若しくは塩基をマイクロ波照射するなど追加の処理によって促進する。そのようなアモルファス複合体は幾つかの好都合な点を提供する。たとえば、遊離塩基に対して融点を低下させるので、化合物の生物学的特性をさらに改善するために、ホットメルト押出しなどの追加の処理をし易くする。また、アモルファス複合体は容易に砕け易いので、カプセルまたは錠剤形に固体を充填するのに圧縮が改善される。
【０１１５】
さらに、化合物Ｉまたはその塩は、同定された材料の非水和形または非溶媒和形と同様に水和形または溶媒和形を網羅するものである。たとえば、化合物Ｉまたはその塩は、水和形及び非水和形のいずれも包含する。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの好適な溶媒と組み合わせた構造が挙げられる。
【０１１６】
製剤及び投与
化合物Ｉまたは本明細書に記載のその任意の形態（固体分子複合体を含む）は、通常、ヒト被験者のための治療法で使用される。しかしながら、化合物Ｉまたはその組成物は、他の動物被験者における同様のまたは同一の適応を処置するのに使用されてもよく、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下及び筋肉内を含む非経口）、経口、経皮、経粘膜、直腸または吸入を含む様々な経路で投与できる。そのような剤形は、本化合物が標的細胞に到達するようにすべきである。その他の因子は当業界で公知であり、毒性、及び化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形の考慮が含まれる。技法及び製剤化は一般に、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ，フィラデルフィア，ＰＡ，２００５年に知見される（本明細書中、参照として含まれる）。
【０１１７】
態様によっては、組成物（本明細書中に開示の固体複合体を含む）は、特定の経路によって本化合物の投与が容易になるように選択しえる、薬学的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤、たとえばフィラー、バインダー、崩壊剤、  流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、錯形成剤、可溶化剤及び界面活性剤が挙げられる。キャリヤの例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、たとえばラクトース、グルコース、またはスクロース、デンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが挙げられる。またキャリヤには、たとえば、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水、デキストロース溶液、ハンクス溶液、リンガー溶液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、流動パラフィンなどの無菌溶液を含む、溶媒としてのまたは懸濁液のための生理的適合可能な液体が挙げられる。
【０１１８】
賦形剤としては、たとえばコロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、マクロ結晶質（ｍａｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）Ｃ、酸化マグネシウム、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、水素化綿実油、ヒマシ油、鉱油、ポリエチレングリコール（たとえばＰＥＧ  ４０００−８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカーメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ナトリウムドクセート、シクロデキストリン（たとえば、２−ヒドロキシプロピル−デルタ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（たとえばポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールの二−脂肪酸エステルまたはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（たとえばポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸、ステアリン酸若しくはパルミチン酸などの脂肪酸由来のソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物若しくは噴霧乾燥ラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン（ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、ポリデキストロセム（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅｍ）、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースなども挙げられる。
【０１１９】
本発明の態様において、水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）中に懸濁させた上記固体複合体を含む製剤を提供する。製剤はさらに、懸濁液を安定化することが知見されたコロイド状二酸化ケイ素を含むことができる。この二酸化ケイ素は、製剤の少なくとも約０．５重量％の量で存在するのが好ましい。水性ビヒクルは好ましくは約２重量％ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１２０】
態様によっては、経口投与を使用することができる。経口用途用の医薬製剤は、カプセル、錠剤、並びにシロップ、エリキシル及び濃縮ドロップなどの液体製剤などの慣用の経口剤形に配合できる。化合物Ｉを固体賦形剤と組み合わせて、場合により得られた混合物を粉砕し、所望により好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理して、錠剤、被覆錠剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、溶液（たとえば水、アルコールまたは油性溶液）などを得ることができる。好適な賦形剤は、特にフィラー、たとえばラクトース、グルコース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール等の糖；セルロース調製物、たとえばコーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）；油性賦形剤、たとえば植物油及び動物油、ヒマワリ油、オリーブ油または肝油などがある。経口投与製剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸若しくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤；スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのなどの甘味料；ペパーミント、ウインターグリーンの油またはサクランボフレーバー剤などの天然または人工のフレーバー剤；種々の用量または組み合わせの同定または特徴付けに使用し得る色素または顔料を含むことができる。また、好適なコーティングを備えた糖衣錠（ドラジェ）も提供する。この目的に関して、濃縮糖溶液を使用することができ、ここで場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を使用することができる。
【０１２１】
経口で使用できる医薬製剤としては、ゼラチンでできた押し込み型のカプセル（「ゲルキャップ」）、並びにゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤ででき柔らかい封止カプセルが挙げられる。押し込み型のカプセルは、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどのバインダー、及び／またはタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び場合により安定剤との混合物中に活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁することができる。
【０１２２】
態様によっては、筋肉内、静脈内、腹腔内及び／または皮下などの注射（非経口投与）を使用することができる。注射用の化合物Ｉ及びその組成物は、無菌の液体溶液、好ましくは生理的に適合可能な緩衝液または溶液、たとえば生理食塩水、ハンクス溶液若しくはリンガー溶液に配合することができる。非水溶液、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及び植物油中で分散液を製造することができる。溶液は、たとえばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの防腐剤を含むことができる。さらに化合物Ｉまたはその組成物は、たとえば凍結乾燥形、使用前に再溶解または懸濁する形態を含む固体形態に配合することができる。
【０１２３】
態様によっては、経粘膜、局所または経皮投与を使用することができる。化合物Ｉのそのような製剤では、浸透すべきバリアに適した浸透剤を使用する。そのような浸透剤は当業界で一般的に公知であり、たとえば経粘膜投与用に、胆汁酸塩及びフシジン酸（ｆｕｓｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体が挙げられる。さらに界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）を使用して浸透を促進することができる。経粘膜投与は、たとえば鼻スプレーまたは座薬（直腸または膣）を介することができる。局所投与用の化合物Ｉの組成物は、当業界で公知の好適なキャリヤの選択によってオイル、クリーム、ローション、軟膏などに配合することができる。好適なキャリヤとしては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖油脂または油、動物脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２を超える）が挙げられる。態様によっては、キャリヤは、活性成分が溶解性であるように選択する。乳化剤、安定剤、湿潤剤及び抗酸化剤、並びに所望により色または芳香を付与する薬剤も含むことができる。局所適用のためのクリームは好ましくは、鉱油、自己乳化蜜蝋及び水の混合物から配合し、その混合物に少量の溶媒（たとえば油）に溶解した活性成分を混合する。さらに、経皮手段による投与は、経皮パッチまたは活性成分を含浸させた包帯などのドレッシング（包帯）、及び場合により当業界で公知の一つ以上のキャリヤまたは希釈剤を含むことができる。経皮送達系の形態で投与するには、投与量の投与は、投与計画を通して間欠的ではなく連続的である。
【０１２４】
態様によっては、化合物Ｉまたはその組成物は吸入剤として投与する。化合物Ｉまたはその組成物は、乾燥粉末、好適な溶液、懸濁液またはエアゾールとして配合することができる。粉末及び溶液は、当業界で公知の好適な添加剤と共に配合することができる。たとえば粉末は、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースを含むことができ、溶液はプロピレングリコール、減菌水（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｗａｔｅｒ）、エタノール、塩化ナトリウム、並びに酸、アルカリ及び緩衝塩などの他の添加剤を含むことができる。そのような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザーまたはネブライザーなどを介して吸入することによって投与することができる。化合物Ｉまたはその組成物は、他の吸入療法、たとえばフルチカゾンプロプリオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド及びモメタゾンフロエートなどのコルチコステロイド；アルブテロール、サルメテロール及びフォルモテロールなどのベータ作動薬；臭化イプラトロピリウムまたはチオトロピウムなどの抗コリン作用薬；トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎａｌ）及びイロプロストなどの血管拡張薬；ＤＮＡ分解酵素などの酵素；治療的タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、たとえば一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ；トブラマイシンなどの抗生物質；ムスカリン受容体拮抗剤；ロイコトリエン拮抗剤；サイトカイン拮抗剤；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；及びクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用することもできる。
【０１２５】
投与すべき化合物Ｉまたはその組成物の量は、因子、たとえば化合物活性（ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの化合物のＩＣ５０対標的、または動物効力モデルでのｉｎ  ｖｉｖｏ活性）、動物モデルにおける薬物動態成績（たとえば、生物的半減期または生体利用効率）、被験者の年齢、サイズ及び体重、並びに被験者に関連する疾患を考慮する標準的な手順によって決定することができる。これら及びその他の因子の重要性は当業者に公知である。一般に用量は、治療される被験者の体重当たり、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。複数回の用量を使用することができる。
【０１２６】
化合物Ｉまたはその組成物は、同一疾患を治療するために他の治療法と併用して使用することもできる。そのような併用には、異なる時間での化合物Ｉ及びひとつ以上のその他の治療法の投与、または化合物Ｉ及びひとつ以上のその他の治療法の同時投与が挙げられる。態様によっては、併用で使用する化合物Ｉ及び他の治療法について用量を調節することができ、たとえば当業者に公知の方法によって化合物または治療法の単独使用に比べて投与量を減らす。
【０１２７】
併用での使用では、その他の治療法、薬剤、医療処置などとの使用が含まれると考えられ、その他の治療法または処置は、化合物Ｉ若しくはその組成物の処置と異なる時間で（たとえば数時間内（たとえば、１、２、３、４〜２４時間以内などの短い時間）または（１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週間などの長い時間））、または化合物Ｉ若しくはその組成物と同時に投与することができる。併用での使用には、その他の治療法または処置の前後の短い時間内または長い時間内に投与される化合物Ｉ若しくはその組成物と共に、手術などの１回または頻度の低い（ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ）その他の治療法または医療処置との使用も含む。態様によっては、本発明は、異なる投与経路でまたは同一投与経路で送達される化合物Ｉまたはその組成物と一つ以上のその他の薬剤療法の送達を提供する。任意の投与経路に関する併用での使用としては、投与の際、二種の化合物がそれらの治療活性を維持するような方法で化学的に結合した製剤などの、任意の製剤で一緒に同一投与経路で送達される化合物Ｉまたはその組成物と一つ以上のその他の薬剤療法の送達が挙げられる。一つの側面では、他の薬剤療法は、化合物Ｉまたはその組成物と同時投与することができる。同時投与による併用での使用としては、同時製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）若しくは化学的に結合した化合物の製剤の投与、または同一若しくは異なった経路で投与される、互いに短時間内（たとえば、１時間以内、２時間以内、３時間以内、最長で２４時間以内）で別々の製剤での二種以上の化合物の投与が挙げられる。別々の製剤の同時投与としては、一つの器具、たとえば同一の吸入器具、同一の注射器などを介する送達による同時投与、または互いに短時間内での別々の器具からの投与が挙げられる。同一経路によって送達される化合物Ｉ及び一種以上の追加の薬剤療法の同時製剤には、一つの製剤にまとめられる別々の化合物、または化学的に結合し、さらにその生物活性を維持するように修飾される化合物などの、一つの器具によって投与することができるように材料を一緒に調製することが含まれる。そのような化学的に結合した化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで実質的に維持される結合をもつことができるか、その結合はｉｎ  ｖｉｖｏで分解して二種の活性成分を分離することができる。
【実施例】
【０１２８】
本発明に関連する実施例を以下に記載する。殆どの場合において、代替法を使用することができる。実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定も制限もするものではない。
【０１２９】
実施例１
本実施例では、化合物Ｉ及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分子複合体の形成について記載する。
【０１３０】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＨＰＭＣ−ＡＳを３：７（化合物３０％及びポリマー７０％）の比でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解した。次いで得られた溶液を、非常に冷たい希塩酸に攪拌しながら添加すると、固体分子複合体としてプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＨＰＭＣ−ＡＳの共沈殿物が得られ、ここでプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドはナノ粒子サイズ範囲で存在していた。ＤＭＡ対酸の比は１：５〜１：１０であった。次いで共沈殿物を水洗してＤＭＡを除去し、濾過し、＜２％水分量まで乾燥し、＃３０メッシュスクリーンを通してから評価した。得られた固体分子複合体は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド３０重量％及びＨＰＭＣ−ＡＳ７０重量％であった。
得られた固体分子複合体の特性は以下のようであった。
【０１３１】
【表１】
0005511942.tif 000004
【０１３２】
実施例２〜７
化合物Ｉ及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分子複合体は、実施例１で使用したものと類似の方法を使用して製造すると、固体分子複合体中、それぞれ３：７、５：５、５：５、４：６、４：６及び２：８のプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド対イオン性ポリマーの重量比であった。
【０１３３】
実施例１〜７で製造したこの固体分子複合体は、粉末ＸＲＤによりアモルファス性質に関して評価した。４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）で、蓋もクロージャもキャップもない安定性チャンバ（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｃｈａｍｂｅｒ）内のボトルにサンプルを入れてオープン条件でサンプルを暴露し、その暴露後に固体分子複合体の特性を観察した。暴露期間を以下の表に示す。暴露期間終了時、粉末サンプルをボトルから取り出し、粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）チャンバに設置し、回折パターンを得た。粉末ＸＲＤプロフィールが結晶ピークを示さない場合には、サンプルは安定であるとみなした。製造し、貯蔵したサンプルは、偏光顕微鏡によっても評価した。結晶がサンプル中に存在する場合には、偏光の入射は複屈折現象となる。アモルファスサンプルに関しては、そのようなテストは、アモルファス材料が不安定であることを示す結晶材料の存在を示すことができた。
【０１３４】
【表２】
0005511942.tif 000005
【０１３５】
実施例８
この実施例は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００を含む固体分子複合体の製造について記載する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００は別のアニオン性ポリマー、官能基としてメタクリル酸をもつポリメチルメタクリレートエステルであり、ｐＨ６．０以上で溶解する。
【０１３６】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００を３：７（化合物３０％及びポリマー７０％）の比でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解した。次いで得られた溶液を、非常に冷たい希塩酸に攪拌しながら添加すると、固体分子複合体としてプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００の共沈殿物が得られ、ここで前記薬剤はナノ粒子サイズ範囲で存在していた。次いで共沈殿物を水洗してＤＭＡを除去し、濾過し、乾燥し、微粉末に粉砕した。ＤＭＡ対酸の比は、１：５〜１：１０の範囲であった。次いで共沈殿物を水洗してＤＭＡを除去し、濾過し、＜２％水分量まで乾燥し、＃３０メッシュスクリーンを通してから評価した。得られた固体分子複合体は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド３０重量％及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００  ７０重量％であった。
【０１３７】
製造直後に粉末ＸＲＤで、固体分子複合体サンプルをアモルファスの性質に関して評価した。サンプルは、４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）で、実施例１〜７に示されているものと同様の様々な時間に関して、オープン条件下での貯蔵した。暴露期間終了時、粉末サンプルをボトルから取り出し、粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）チャンバに設置し、回折パターンを得た。粉末ＸＲＤプロフィールが結晶ピークを示さない場合には、サンプルは安定であるとみなした。製造し、貯蔵したサンプルは、偏光顕微鏡によっても評価した。結晶がサンプル中に存在する場合には、偏光の入射は複屈折現象となる。アモルファスサンプルに関しては、そのようなテストは、アモルファス材料が不安定であることを示す結晶材料の存在を示すことができた。この実施例の結果は以下の表２に示す。
【０１３８】
実施例９
この実施例は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００を実施例８の３：７の代わりに４：６（化合物４０％及びポリマー６０％）の比でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解したことを除いては、実施例８と全て同じ段階で実施した。この実施例の結果は以下の表２に示す。
【０１３９】
実施例１０
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５をそれぞれ４：６及び５：５の比で含む固体分子複合体を実施例１と同一の微小析出プロセスを使用して製造した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００−５５はｐＨ５．５以上で溶解するので、そのｐＨ溶解性プロフィールにおいてＨＰＭＣ−ＡＳに酷似していることを除いては、Ｌ−１００と同様である。製造し、貯蔵したサンプルを粉末ＸＲＤで評価した。この実施例の結果は以下の表２に示す。
【０１４０】
実施例１１
本実施例は、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及び腸溶性目的のために使用する別のアニオン性ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）を含む固体分子複合体の製造について記載する。ＨＰＭＣＰはヒドロキシル基の幾つかがフタリルエステル２７〜３５％で置き換えられているセルロースポリマーである。これはｐＨ５．５以上で溶解し始める。プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＨＰＭＣＰを１：１比で含む固体分子複合体を実施例１で使用したものと同一プロセスで製造した。製造し、貯蔵したサンプルを粉末ＸＲＤで評価した。この実施例の結果は以下の表２に示す。
【０１４１】
【表３】
0005511942.tif 000006
実施例１〜１１に基づいて、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド−ポリマー４：６比は、ポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳを使用して貯蔵した際に持続し得る最高薬剤充填量（４０％）であった。従って、この比は別の研究において他のポリマーとの比較用に選択した。
【０１４２】
実施例１２〜１６は、実施例１に関するものと同様の微小析出プロセスにより製造した。乾燥した粉末サンプルは、製造直後に粉末ＸＲＤによりアモルファス性質に関して分析した。サンプルは、さらに実施例１〜７で示されるものと同様の様々な時間に関して４０℃／７５％ＲＨのオープン条件下での貯蔵に暴露した。結果は以下の表３に示す。
【０１４３】
実施例１２
４：６の比でプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＨＰＭＣ−ＡＳを含有する固体分子複合体は、製造直後にアモルファスであることが判明し（表３）、４０℃／７５％ＲＨで４週間の貯蔵に暴露した。
固体分子複合体のＸＲＤを評価した。
【０１４４】
実施例１３
４：６の比でプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＨＰＭＣＰを含有する固体分子複合体は、製造直後にアモルファスであることが判明し（表３）、４０℃／７５％ＲＨで４週間の貯蔵に暴露した。
【０１４５】
実施例１４
４：６の比でプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を含有する固体分子複合体は、製造直後にアモルファスであることが判明し（表３）、４０℃／７５％ＲＨで４週間の貯蔵に暴露した。
【０１４６】
実施例１５
４：６の比でプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）を含有する固体分子複合体は、製造直後に結晶質であったので、さらなる試験にはかけなかった。ＰＶＡＰは、ポリ酢酸ビニルのフタレートエステルとして形成されたアニオン性腸溶性ポリマーであり、フタリル基５５〜６２％を含む。これは、４２．５℃という低いＴｇをもつので、ＰＶＡＰを安定化ポリマーマトリックスとして不適当にする。これはｐＨ＞５で溶解する。
【０１４７】
実施例１６
４：６の比でプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）を含有する固体分子複合体は、製造直後に結晶質であったので、さらなる試験にはかけなかった。
製造直後の初期段階での実施例１２〜１６の粉末ＸＲＤプロフィールは、表３に示す。
【０１４８】
【表４】
0005511942.tif 000007
１週間後、実施例１３で製造したサンプルは、粉末ＸＲＤで、結晶形への変換を示す小さなピークを示した。このピークは、貯蔵２週間後により著しくなった。
【０１４９】
実施例１７
実施例１２及び１４で製造したサンプルは、貯蔵最大４週間終了時まで、粉末ＸＲＤプロフィールで結晶質ピークを全く示さなかった。
【０１５０】
実施例１２及び１４からのサンプルをさらに識別するために、ＵＳＰパドル溶解装置中、７５ｒｐｍの速度で０．０９％ＨＴＡＢ界面活性剤を含むｐＨ６．８リン酸塩緩衝液媒体９００ｍＬ中にプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド８０ｍｇに等しい固体分子複合体量を設置することにより、サンプルを溶解試験に供した。
【０１５１】
一連の実験において、実施例１２及び１４の細粒（ｇｒａｎｕｌｅ）の篩分け分（ｓｉｅｖｅ  ｃｕｔ）は、＃２５／４０メッシュ篩サイズ画分を分けることにより得、溶解試験にかけた。ＨＰＭＣ−ＡＳ固体分子複合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５固体分子複合体と比較して溶解％が増加し、ＨＰＭＣ−ＡＳ固体分子複合体は２００分で約８５％溶解し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５固体分子複合体は２００分で約４０％溶解した。
【０１５２】
別の実験では、分散性を改善するために実施例１２及び１４の固体分子複合体サンプルをヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ）を含有するビヒクルで予め湿潤させてから、溶解試験にかけた。ＨＰＭＣ−ＡＳ固体分子複合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５固体分子複合体と比較して溶解％が増加し、ＨＰＭＣ−ＡＳ固体分子複合体は、２００分で約６０〜６５％溶解し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５固体分子複合体は２００分で約２０〜２５％溶解した。
【０１５３】
これらの実験結果に基づいて、ＨＰＭＣ−ＡＳは応力条件下で貯蔵時に、薬剤を安定化させることにおいて優れたポリマーであり、試験期間の間、結晶形に戻ることなく、溶解時に薬剤を放出し、アモルファス薬剤を過飽和に維持することができた。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５はＨＰＭＣ−ＡＳと比較して薬剤放出を促進しなかったので、ＨＰＭＣ−ＡＳと同様には暴露及び生体利用効率を提供しないことが予想される。３時間後、ほとんど９０％の薬剤が実施例１２（ＨＰＭＣ−ＡＳ）から放出されたのに対し、実施例１４（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５）はたったの約５０％しか放出しなかった。従って、微小析出プロセスにより製造されたプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド及びＨＰＭＣ−ＡＳ固体分子複合体は、取り扱い及び貯蔵に関してアモルファス化合物を安定化させるだけでなく、迅速確実に薬剤を放出するので溶解性が優れており、生体利用効率が高い。
【０１５４】
実施例１８
本実施例は、水性系における固体分子複合体の安定性を示す。薬剤−ＨＰＭＣ−ＡＳの固体分子複合体は、２％ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ）を含む水性ビヒクル中に懸濁させる。＞０．５％ｗ／ｗコロイド状二酸化ケイ素を添加すると、得られた懸濁液は、通常条件下では最大８時間まで、冷蔵条件下では最大２４時間まで安定であることが知見された。
【０１５５】
実施例１９
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドは、たとえば多形１または２として、多形で存在することができ、ここでそのような多形は実質的に純粋な多形として単離することができる。所望の多形は、好適な結晶化条件を使用することによって製造することができる。たとえば多形１は、たとえば本明細書中に詳細を説明したように、アセトン／無水エタノール（たとえば１：１〜５：１、好ましくは２：１体積で）から再結晶することにより単離した。多形２は、ジメチルアセトアミド／メタノールからの結晶化により直接、または種々の再結晶化条件下で形成することができ、たとえばメチル−ｔ−ブチルエーテル／テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトンからの再結晶化により形成することができるか、または多形１などの任意の固体形若しくは固体形の混合物を加熱／溶融及び再固化することにより形成することができる。実質的に純粋な単離多形は、Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）及び赤外線分光法により特徴付けした（以下の実施例２０参照）。
【０１５６】
多形１の形成を示すために、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（７．８ｋｇ）を反応器中、アセトン：無水エタノール（１：４体積で、１９ｋｇ）で処理し、少なくとも６時間、２０℃±５℃で攪拌した。内容物を濾過し、固体をアセトン：無水エタノール（１：４体積で）混合物で洗浄した。固体をテトラヒドロフラン（２６．６．ｋｇ）で処理し、懸濁液を少なくとも３０分間、６０℃±５℃に加熱し、攪拌した。この混合物を５５℃±５℃に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（９２．３ｋｇ）を添加した。得られた懸濁液を少なくとも１時間、２０℃±５℃に冷却した。内容物を濾過し、固体をメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥した。固体を反応器中、アセトン：無水エタノール（２：１体積で）で処理した。内容物を攪拌し、溶液が得られるまで、懸濁液を６０℃で加熱した。溶液を大きなポリッシュフィルター（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒ）を通して濾過して、メチル−ｔ−ブチルエーテル処理段階からの全ての残存固体を除去した。濾液を真空下で濃縮し、少なくとも３０分間、２０℃±５℃で攪拌し、濾過した。固体を予備冷却した（０℃〜−５℃）エタノールで洗浄し、４５℃で乾燥し、続いて一定重量が得られるまで真空下、７５℃で乾燥して、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド多形１を提供した。多形１は、還流時にアセトン：エタノール（１：１体積で）１２０ｍＬでサンプルを処理し、次いで熱時濾過して、固体が析出するまで真空下で濾液から溶媒を除去しても調製した。
【０１５７】
実施例２０
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド多形１及び多形２は、Ｘ−線粉末回折、赤外線分光法及び示差走査熱量法により特徴付けした。サンプルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００  Ｘ−線粉末回折計を使用し、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用してＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）で分析した。チューブ電圧及び電流は、それぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡであった。発散（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）及び散乱スリットは１°に設定し、受けスリットは０．１５ｍｍに設定した。回折される放射線はＮａＩシンチレーション検出器により検出した。２．５°〜４０°２θの３°／ｍｍにおけるθ−２θ連続スキャン（０．４秒／０．０２°段階）を使用した。シリコン標準を分析して、装置の位置合わせをチェックした。データを収集し、ＸＲＤ−６１００／７０００  ｖ５．０を使用して分析した。サンプルは、シリコンインサートのついたアルミニウムホルダー中にサンプルを設置することによって、分析用に調製した。結果は、図１（多形１）及び図２（多形２）並びに以下の表４に示す。
【０１５８】
【表５】
0005511942.tif 000008
【０１５９】
【表６】
0005511942.tif 000009
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド多形１及び多形２は、赤外線分光法によりさらに分析した。表５は、それぞれのサンプルに関して観察された特徴的な波数を提供する。
【０１６０】
【表７】
0005511942.tif 000010
【０１６１】
【表８】
0005511942.tif 000011
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド多形１及び多形２は、１０．００℃／分でスキャンする、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によっても分析した。多形１のＤＳＣのサーモグラムは、約１５２〜１６４℃で発熱ピークを示し、２６８．０℃で吸熱ピークを示した。多形２のＤＳＣサーモグラムは、２７１．２℃で吸熱ピークを示した。
【０１６２】
実施例２１
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドは、有機塩複合体を形成することができ、優れた溶解性となる弱い塩基性及び弱い酸性中心のいずれをも提供する官能基をもつものとして特徴つけられる。たとえばアザインドール位置のＮ−７は弱塩基性（ｐＫａ約４〜５）であり、ベンゼンスルホン酸、メチルスルホン酸またはトルエンスルホン酸、好ましくはメタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸などの有機酸と酸付加塩複合体を形成することができる。そのようなメシル酸塩またはトシル酸塩は、遊離塩基よりも改善された溶解性、改善された固有溶解速度（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）、及び低い融点などの遊離塩基よりも好都合な点を提供する。改善された固有溶解速度は、上記実施例で記載の方法によりアモルファス形態での配合物など、塩の形成で好都合な点を提供する。改善された溶解性はより効率的で、且つ費用効率が高い製剤を提供し、たとえば、固有溶解により、ずっと少ない溶媒体積を使用して噴霧乾燥または微小析出バルクプロセスを実施することができる。そのような好都合な点は、たとえば噴霧乾燥、溶媒制御沈殿形成、またはｐＨ制御沈殿形成のプロセスなどの、処理の間にｉｎ  ｓｉｔｕでメシル酸塩またはトシル酸塩を形成することもできる。また、塩形の低い融点により、より効率的なホットメルト押出しプロセスが提供されるので、低温で溶融物を処理することができる。
【０１６３】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドのトシル酸塩、ベシレートまたはメシル酸塩などの有機アニオンのスルホン酸シリーズなどの酸付加塩は、遊離塩基の溶解性を提供するが、塩が一度形成すると非溶媒であるアセトンを使用して形成するのが好ましい。通常、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドは、攪拌、且つ加熱（３０〜３５℃）しながらアセトン２０〜５０溶媒体積に添加し、続いて所望の酸対イオン１当量を添加する。溶液をゆっくりと２〜８℃に冷却し、固体を濾過または遠心分離により単離し、続いて真空乾燥する。得られた固体は、アモルファス、部分的にアモルファスまたは結晶質であり、アルコール：アセトン：酢酸エチルまたはアルコール単独から必要により再結晶化して、結晶質形の所望の固体を得ることができる。
【０１６４】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドのメシル酸塩は、３０〜３５℃に加熱攪拌しながら、アセトン１００ｍＬ中に多形２を５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）懸濁させて製造した。メタンスルホン酸（０．６３ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分にわたって５℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、洗浄し、真空下で乾燥すると、所望の塩が得られた。トシル酸塩は同様にして製造した。メシル酸塩及びトシル酸塩に関する代表的なＸＲＰＤパターンは、遊離塩基多形２と比較してそれぞれ図３及び４に提供する。メシル酸塩のＤＳＣサーモグラムは、約２３１℃に吸熱ピークを示す。トシル酸塩のＤＳＣサーモグラムは約２２３℃で吸熱ピーク、約２５３℃に別の吸熱ピークを示す。
【０１６５】
得られた塩は、上記実施例で記載の方法、たとえば噴霧乾燥、溶媒制御沈殿形成、ｐＨ制御沈殿形成またはホットメルト押出し法で処理して好ましいアモルファス形態を提供し、さらに好適な賦形剤で処理して、直接圧縮可能な若しくは封入剤形を提供する。酸形は、そのようなプロセスで、たとえば溶媒の使用を最小化する、収率、純度及び処理量を上昇させる、並びに通常の溶媒法を使用しては得られない構築物を得るなどの好都合な点を有する。
【０１６６】
実施例２２
本実施例は、ＨＰＭＣＡＳ中のアモルファス化合物Ｉの固体分散体（ＭＢＰ）の製造について記載する。
【０１６７】
ＤＭＡ相の製造：
有機溶媒中の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの濃度は３５％（ｗ／ｗ）であり、化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの比は３０：７０であった。溶液の温度は７０℃に調節した。
【０１６８】
２５０ｍｌ容量の二重ジャケット化ガラスフラスコ反応器に、化合物Ｉ２１ｇを２０〜２５℃でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）１３０ｇに溶解した。攪拌下で、ＨＰＭＣ−ＡＳ  ４８．９ｇを溶液に添加した。混合物を最高７０℃に加熱した。透明溶液が得られた。
【０１６９】
水性相の製造：
図５に示したような二重ジャケット化２．０リットル反応器で、０．０１Ｎ  ＨＣｌ１２１０ｇを５℃に調節した。反応器の底部バルブから、水性相を高剪断ミキサーまたは補助ポンプ、好ましくはロータリーローブポンプにより、続いて高剪断ミキサーで再循環させて、反応器上部に戻した。反応器への循環入口は、発泡を防ぐために流体レベル下であった（図５参照）。
【０１７０】
沈殿形成
高剪断ミキサー（ＨＳＭ）
高剪断ミキサー中の回転子の先端速度は２５ｍ／秒に設定した。回転子及び固定子それぞれに関して一つの歯列で回転子／固定子を使用した。
【０１７１】
ＤＭＡ溶液の投与
７０℃に調節したＤＭＡ溶液を、高剪断ミキサーの混合チャンバへ向いているインジェクタ・ノズルを介してギアポンプで循環している水性相に投与した。
【０１７２】
ＤＭＡ溶液の投与比
ＤＭＡ溶液を水性相に投入すると、高剪断ミキサーの混合チャンバ内で、１００／１のＨＣｌ／ＤＭＡの比になった。
【０１７３】
ＨＳＭ（沈殿形成後）への追加の分散、単離及び洗浄
ＤＭＡ溶液を添加した後、得られたＭＢＰ懸濁液を、高剪断ミキサーを通過する同量のバッチに相当する追加の時間、分散させた。時間は、６回のバッチの計算上の再循環時間のターンオーバーに相当した。
【０１７４】
５〜１０℃に保持した、得られた懸濁液を固体ＭＢＰから分離した。これは吸引濾紙を使用して実施した。単離したＭＢＰを０．０１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｋｇ  ０．０１Ｎ  ＨＣｌ／ｋｇ  ＭＢＰ）で洗浄し、続いてＤＭＡを除去するために水（５ｋｇ水／ｋｇ  ＭＢＰ）で洗浄した。単離した（湿潤）ＭＢＰの含水量は６０〜７０％であった。
【０１７５】
砕塊及び乾燥
乾燥前に、（湿潤）ＭＢＰをシーブミル（ｓｉｅｖｅ  ｍｉｌｌ）を使用して砕塊した。（湿潤）ＭＢＰをキャビネット乾燥機中で乾燥した。ＭＢＰの乾燥プロセスの間、ＡＰＩの再結晶化を防ぐために生成物の温度は４０℃未満であった。キャビネット乾燥機内部の圧力は２０ｍｂａｒ未満であった。乾燥後のＭＢＰの含水量は２．０％未満であり、ＸＲＰＤパターンでアモルファスを示した。
【０１７６】
実施例２３
本実施例では、化合物Ｉ及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分子複合体の噴霧乾燥による形成について記載する。
【０１７７】
化合物Ｉは、界面活性剤（たとえば、１，４−ビス（２−エチルヘキソキシ）−１，４−ジオキソブタン−２−スルホン酸ナトリウム（ドキュセートナトリウム）などのイオン性界面活性剤または、ポリソルベート８０などの非イオン性界面活性剤）などを場合により含むＨＰＭＣＡＳなどのポリマーで製造した。通常、２０：８０（ｗ／ｗ）のテトラヒドロフラン：アセトンなどの好適な溶媒系を３０℃に平衡化させ、攪拌しながら４から６回に分けて化合物Ｉを２〜１０％固体のレベルに添加した。たとえば７０：３０（ｗ／ｗ）のＨＰＭＡＣＳ：化合物Ｉの好適な比でＨＰＭＡＣＳを添加する（あるいは、たとえば６５：５：３０でＨＰＭＡＣＳ：界面活性剤：化合物ＩのＨＰＭＡＣＳ及び界面活性剤を添加する）。温度は３５〜４０℃に上昇させ、系は全ての非溶解固体を確実に除去するために場合により濾過した。次いで溶液を噴霧乾燥して、１〜２０ミクロンのサイズ分布の球状粒子を得た。さらなる処理では、流動床またはトレー乾燥機での材料の乾燥を含むことができ、得られた材料は、たとえばローラー圧縮により圧縮化することができる。一例として、化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳを３０：７０（ｗ／ｗ）比で２０：８０（ｗ／ｗ）のテトラヒドロフラン及びアセトンのブレンドに５．４％固体レベルで溶解させた。次いで得られた溶液を噴霧乾燥して、固体分散体、アモルファス粉末を生成した。この溶液は、たとえば少量バッチ（たとえば１０グラムの固体）にはＧＥＡ−Ｎｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏ（商標）噴霧乾燥機、より大量のバッチ（たとえば１ｋｇ固体）にはＮｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍａｎｏｒ噴霧乾燥機などの好適な噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。たとえば１０グラムバッチに関しては、テトラヒドロフラン３５．０グラムをガラスビーカー中アセトン１４０．０グラムとブレンドし、化合物Ｉ３．０グラムを１０分間攪拌しながら添加して溶かし；次いでＨＰＭＣＡＳ−Ｌ（Ｓｈｉｎ−ＥｔｓｕグレードＮＦ）７．０グラムを添加し、攪拌した。固体が溶解しているように見える間、噴霧乾燥前に溶液を濾紙で濾過した。この溶液を、０．５ｂａｒの微粒子化（ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）ガス圧で、それぞれ８５℃及び５５℃の入口／出口条件のＧＥＡ−Ｎｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏ（商標）噴霧乾燥機で噴霧乾燥した。噴霧乾燥した材料をサイクロンコレクターで集めた。５．７８グラム、即ち５８％収率。
【０１７８】
１．６ｋｇのバッチも製造した。ここで溶液は、濾過の代わりに、溶液を一晩、室温で攪拌して、全ての固体を確実に溶解させた以外には、同様に製造した。２００メッシュスクリーンを供給ホースの端部につけて、未溶解粒子を除去し、溶液はＭｏｂｉｌｅ  Ｍａｎｏｒ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。入口／出口条件はそれぞれ１００℃及び５５℃であり、粒子化ガス圧は１．０ｂａｒであり、ガス流速は９０ｋｇ／時間であった。材料は二日にわたって噴霧乾燥し、一日目の後で集めた材料は、残存溶媒を除去するために４５℃で真空乾燥にかけた。集めた材料は、嵩密度（０．２３グラム／ｍＬ）、粒径（正規分布８ミクロン、標準偏差３ミクロン）、残存溶媒（真空乾燥８９時間後、大きなバッチはアセトン０．００１％及びテトラヒドロフラン０．０１７％の残存溶媒であった）、偏光顕微鏡法、ＤＳＣ（小バッチのＤＳＣサーモグラムは、約２４３℃で吸熱ピークを示したが、大きなバッチのサーモグラムは本質的にピークは全く示さなかった）及びＸＲＰＤ（アモルファス材料を示した）に関して評価した。
【０１７９】
本明細書で引用された全ての特許及びその他の参照文献は、本発明が関係する当業者の技術レベルを示しており、それぞれの文献がその全体が個々に参照として含まれたのと同程度、全ての表及び図面を含むその全体が参照として含まれる。
【０１８０】
当業者は、本発明が、本明細書中で言及された目的及び利点並びに固有のものとされたものを得るのに上手く適合することを容易に理解するだろう。本明細書で好ましい態様の現在の代表として本明細書に記載の方法、変更及び組成物は、例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書における変更及びその他の用途は当業者も気づくだろうが、それらは本発明の趣旨の範囲であり、特許請求の範囲の範囲内によって定義される。
【０１８１】
本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく本明細書に開示の本発明に従って種々の置換及び変形を実施しえることは、当業者には明らかであろう。たとえば、Ｒｅｔ及びＲｅｔ代替（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）タンパク質の結晶化または共結晶化条件は変動させることができ、及び種々のキナーゼドメイン配列を使用することができる。従って、そのような追加の態様は本発明の範囲及び請求の範囲内である。
【０１８２】
本明細書で例証的に好適に記載される本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の（単数若しくは複数の）要素、（単数または複数の）限定の非存在下で実施することができる。従って、たとえば本明細書のそれぞれの場合で、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」なる用語のいずれかは、他の二つの用語のいずれかで置き換えることができる。従って、用語の一つを用いる本発明の態様に関しては、本発明はこれらの用語の一つがこれらの用語のもう一つで置き換えられる別の態様も含む。それぞれの態様では、この用語は確立された意味をもつ。従って、たとえば一態様は一連の段階「を含む」方法を包含することができ、別の態様は同一段階「から本質的になる」方法を包含し、第三の態様は同一段階「からなる」方法を包含するだろう。使用された用語及び表現は説明のための用語として使用され、限定するものではなく、かかる用語及び表現の使用において示し及び記載された特徴の等価物もその一部も排除するものではない、請求された本発明の範囲内で種々の変形が可能であることが理解される。従って、本発明は、好ましい態様及び任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、開示された本明細書における概念の変形及び変更は当業者によって再分類することができ、かかる変形及び変更は付記請求の範囲により定義される本発明の範囲内であるとみなされることは理解すべきである。
【０１８３】
さらに、本発明の特徴または側面がマーカッシュグループまたは代替のグループ分けに関して記載される場合、当業者は、本発明がマーカッシュグループまたは他のグループの個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関して記載されることを認識するであろう。
【０１８４】
また反対のことを記載しない限り、様々な数値が態様に提供される場合、任意の二つの異なる値を範囲の端点として利用することによって追加の態様が記載される。そのような範囲も記載された本発明の範囲内である。
さらなる態様は本発明の範囲内であり、付記特許請求の範囲の範囲内である。
たとえば、本発明の範囲内には下記の各態様が含まれる。
（態様１）
固体状態にイオン性ポリマーによって形成されたポリマーマトリックス内に分子状に分散された化合物Ｉを含む固体分散体。
（態様２）
前記イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、態様１に記載の固体分散体。
（態様３）
前記イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、態様２に記載の固体分散体。
（態様４）
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、態様１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
（態様５）
前記ポリマーがメタクリル酸コポリマーを含む、態様１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
（態様６）
前記ポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む、態様１に記載の固体分散体。
（態様７）
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約１：９〜約１：１である、態様１〜６のいずれかに記載の固体分散体。
（態様８）
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約２：８〜約４：６である、態様１〜７のいずれかに記載の固体分散体。
（態様９）
前記固体分散体中の化合物Ｉの重量対前記イオン性ポリマーの重量比が約３：７である、態様１〜８のいずれかに記載の固体分散体。
（態様１０）
化合物Ｉが主としてアモルファス形態である態様１〜９のいずれかに記載の固体分散体。
（態様１１）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が固体分散体の約２０重量％以上の量で存在する、態様４に記載の固体分散体。
（態様１２）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが、前記固体分散体の約２０重量％〜約９５重量％の量で存在する、態様１１に記載の固体分散体。
（態様１３）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが前記固体分散体の約２０重量％〜約７０重量％の量で存在する、態様１１に記載の固体分散体。
（態様１４）
態様１〜１３のいずれかに記載の固体分散体と、薬学的に許容可能なキャリヤとを含む組成物。
（態様１５）
水性ビヒクル中に懸濁させた態様１〜１３のいずれかに記載の固体分散体または態様１４に記載の組成物を含む製剤。
（態様１６）
コロイド状二酸化ケイ素をさらに含む、態様１５に記載の製剤。
（態様１７）
前記コロイド状二酸化ケイ素が前記組成物の少なくとも０．５重量％の量で存在する、態様１６に記載の製剤。
（態様１８）
前記水性ビヒクルがヒドロキシプロピルセルロースを２重量％含む、態様１５〜１７のいずれかに記載の製剤。
（態様１９）
態様１〜１３のいずれかに記載の固体分散体の製造法であって、化合物Ｉ及びイオン性ポリマーを微小析出（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）させることを含む、前記方法。
（態様２０）
化合物Ｉ及び前記イオン性ポリマーが同時に沈殿して、前記イオン性ポリマー中に化合物Ｉの分子分散体を形成する、態様１９に記載の方法。
（態様２１）
前記固体分散体が噴霧乾燥により製造される、態様１９に記載の方法。
（態様２２）
前記固体分散体がホットメルト押出し（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）により製造される、態様１９に記載の方法。
（態様２３）
前記方法が溶媒制御沈殿（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）の段階法を含む、態様１９に記載の方法。
（態様２４）
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、態様１９〜２３のいずれかに記載の方法。
（態様２５）
化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを有機溶媒中に溶かす、態様２４に記載の方法。
（態様２６）
前記溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される、態様２５に記載の方法。
（態様２７）
得られた溶液を水に加え、これによって化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが同時に析出して、前記ポリマーにより形成したマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体を形成する、態様２５及び２６のいずれかに記載の方法。
（態様２８）
得られた溶液を塩酸（ＨＣｌ）水溶液に加え、これによって化合物Ｉ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが同時に析出して、前記ポリマーにより形成したマトリックス中に埋め込まれた化合物Ｉを含む固体分子複合体を形成する、態様２５及び２６のいずれかに記載の方法。
（態様２９）
得られた固体分子複合体を水洗して前記有機溶媒を除去する、態様１９〜２８のいずれかに記載の方法。
（態様３０）
以下の：
（ａ）前記同一有機溶媒中に化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳとを溶解させて、単一有機相とする；
（ｂ）（ａ）で得られた前記有機相を、混合チャンバ内にある水性相に連続して加える、前記混合チャンバには高剪断混合装置と二つの追加の開口部が備えられており、この開口部は前記混合チャンバを閉鎖ループに接続し、ここで前記水性相が循環されて、前記混合チャンバを通過する；
（ｃ）（ｂ）で得られた水性相から、化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳのアモルファス形態からなる混合物を沈殿させる、同時に高剪断ミキサーを操作し、前記水性相を閉鎖ループ内の混合チャンバを通過させて、前記沈殿物の水性懸濁液を形成させる；
（ｄ）（ａ）で製造した前記有機溶液を前記水性相に完全に添加した後、所定の粒径及び／または粒径分布が得られるまで、前記高剪断混合装置を操作しながら前記混合チャンバ内に前記水性懸濁液を連続循環させる；
（ｅ）前記懸濁液から前記固相を単離する；
（ｆ）単離した固相を水洗する；及び
（ｇ）前記固相を砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）及び乾燥させる；
各段階を含む、態様１９に記載の方法。
（態様３１）
（ａ）における有機相はＤＭＡ中の化合物Ｉ及びＨＰＭＣＡＳの３５％溶液であり、化合物Ｉ対ＨＰＭＣＡＳの比は３０％（ｗ／ｗ）〜７０％（ｗ／ｗ）である；及び
段階（ｂ）における連続添加は、前記高剪断ミキサーの縦軸に対して４０〜５０°の角度に向けられ且つ、約１５〜約２５ｍ／秒の先端速度で操作している前記高選断ミキサーの回転子から約１〜約１０ｍｍの距離があるインジェクタ・ノズルを介して操作される、態様３０に記載の方法。
（態様３２）
約４．７、９．４、１１．０、１２．５及び１５．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す化合物Ｉの結晶多形１。
（態様３３）
前記多形が約４．７、９．４、１０．０、１１．０、１２．５、１４．２、１５．４、１８．６及び２２．２度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３２に記載の結晶多形。
（態様３４）
前記多形が約４．７、９．４、１０．０、１１．０、１２．５、１４．２、１５．４、１６．１、１８．６、１９．０、２２．２及び２６．８度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３２に記載の結晶多形。
（態様３５）
前記多形が図１の粉末ｘ−線回折パターンと実質的に同じ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３２に記載の結晶多形。
（態様３６）
化合物Ｉが態様３２〜３５のいずれかに記載の結晶多形である、態様１９〜２９のいずれかに記載の方法。
（態様３７）
態様３２の結晶多形の精製形。
（態様３８）
約８．８、９．２、１３．５、１９．１及び２４．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、化合物Ｉの結晶多形２。
（態様３９）
前記多形が約６．７、８．８、９．２、１３．５、１５．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４及び２４．４度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３８に記載の結晶多形。
（態様４０）
前記多形が約６．７、８．８、９．２、１３．５、１４．１、１４．５、１５．０、１６．２、１７．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４、２２．２、２４．１、２４．４及び２８．１度２θの特徴的なピーク位置をもつ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３８に記載の結晶多形。
（態様４１）
前記多形が図２の粉末ｘ−線回折パターンと実質的に同じ粉末ｘ−線回折パターンを示す、態様３８に記載の結晶多形。
（態様４２）
化合物Ｉが態様３８〜４１のいずれかに記載の結晶多形である、態様１９〜２９のいずれかに記載の方法。
（態様４３）
態様３８の結晶多形の精製形。
（態様４４）
化合物Ｉのアモルファス形態を含む組成物。
（態様４５）
化合物Ｉのメシル酸塩。
（態様４６）
化合物Ｉのトシル酸塩。
（態様４７）
化合物Ｉのマレイン酸塩。
（態様４８）
化合物Ｉのシュウ酸塩。
（態様４９）
化合物Ｉのジクロロ酢酸塩。
（態様５０）
化合物Ｉの新規多形、塩及び組成物、並びに実質的に上記に記載のこれらを製造する方法。
【図１】
0005511942.tif 000013
【図２】
0005511942.tif 000014
【図３】
0005511942.tif 000015
【図４】
0005511942.tif 000016
【図５】
0005511942.tif 000017
【図６】
0005511942.tif 000018
【図７Ａ】
0005511942.tif 000019
【図７Ｂ】
0005511942.tif 000020