(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ａ）：
【化１５】
0005519863.tif 000019
で示される化合物Ａ。
【請求項２】
下記式（Ｂ）：
【化１６】
0005519863.tif 000020
で示される化合物Ｂ。
【請求項３】
請求項１記載の化合物Ａの調製方法であって、
接触水素化の条件下、及び無水酢酸の存在下、化合物Ｃの還元的アシル化を含む、方法：
【化１７】
0005519863.tif 000021
【請求項４】
前記金属触媒がラネーニッケルであること、該触媒の量が、重量で化合物Ｃの量の０．１〜０．３倍であることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記無水酢酸の量が、化合物Ｃのモル量の１〜１．３であることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項６】
化合物Ａを用いるアゴメラチンの調製方法であって、化合物Ａの脱水及び芳香族化により、式（Ｉ）で示される所望の生成物を得ることを含む、方法：
【化１８】
0005519863.tif 000022
【請求項７】
前記芳香族化で使用する脱水素剤が、ジクロロ−ジシアノベンゾキノンであることを特徴とする、請求項６記載の化合物Ａを用いるアゴメラチンの調製方法。
【請求項８】
脱水素剤の量が、化合物Ａのモル量の１〜３倍であることを特徴とする、請求項６記載の化合物Ａを用いるアゴメラチンの調製方法。
【請求項９】
反応で使用する溶媒が、トルエンと氷酢酸との混合物、アセトニトリルと氷酢酸との混合物、又は氷酢酸であることを特徴とする、請求項６記載の化合物Ａを用いるアゴメラチンの調製方法。
【請求項１０】
請求項２記載の化合物Ｂの調製方法であって、酸性条件下、化合物Ａの脱水を含む、方法：
【化１９】
0005519863.tif 000023
【請求項１１】
化合物Ｂを用いるアゴメラチンの調製方法であって、化合物Ｂと脱水素剤との反応により、式（Ｉ）で示される所望の生成物を得ることを含む、方法：
【化２０】
0005519863.tif 000024
【請求項１２】
前記脱水素剤が、ジクロロ−ジシアノベンゾキノンであることを特徴とする、請求項１１記載の化合物Ｂを用いるアゴメラチンの調製方法。
【請求項１３】
前記脱水素剤の量が、化合物Ｂのモル量の１〜３倍であることを特徴とする、請求項１１記載の化合物Ｂを用いるアゴメラチンの調製方法。
【請求項１４】
反応で使用する有機溶媒が、ジクロロメタン又はトルエンであることを特徴とする、請求項１１記載の化合物Ｂを用いるアゴメラチンの調製方法。
【請求項１５】
アゴメラチンの調製方法であって、下記：
ａ．接触水素化条件下、及び無水酢酸の存在下、化合物Ｃの還元的アシル化により、化合物Ａを得る工程：
【化２１】
0005519863.tif 000025
ｂ．脱水素剤での化合物Ａの脱水及び芳香族化により、式（Ｉ）で示される所望の生成物を得る工程：
【化２２】
0005519863.tif 000026
を含む、アゴメラチンの調製方法。
【請求項１６】
最初に、酸性条件下、化合物Ａを脱水して化合物Ｂを生成すること、次に化合物Ｂを脱水素剤と反応させて、式（Ｉ）で示される所望の生成物を得ることを特徴とする、請求項１５記載のアゴメラチンの調製方法：
【化２３】
0005519863.tif 000027
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アゴメラチン（agomelatine）の調製のための中間体化合物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アゴメラチンは、化学名：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド及び商標名：Valdoxan（ヴァルドキサン）とし、式（Ｉ）に示す化学構造を有する。アゴメラチンは、メラトニン作動系受容体のアゴニストであるばかりではなく、５ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストでもある、二重の薬理作用を持っている。該特性は、中枢神経系に、特に、大うつ病、季節性感情障害、睡眠異常、心血管疾患、消化器系疾患、時差ボケに起因する不眠及び疲労、食欲障害及び肥満症の処置において、活性を与える。アゴメラチンは、初めてのメラトニンタイプの抗うつ剤であり、これは、うつ病性障害を効果的に処置し、睡眠パラメーターを向上させ、及び性的機能を維持することができる。アゴメラチンは、Valdoxan（登録商標）（ヴァルドキサン）／Thymanax（登録商標）（シマナックス）という商標名で、２００９年２月２４日に欧州連合で承認された。
【化１】
0005519863.tif 000002
【０００３】
化合物の薬用価値を考慮すると、業界において大規模生産に容易に変換することができ、且つ良好な収率及び高純度でアゴメラチンを得ることができる、効果的な工業用合成法で化合物を得ることは重要である。
【０００４】
アゴメラチンに関する多くの合成方法が報告されてきたが、これらはおおまかに４種類に分類することができ、該方法においてすべての出発物質は式（ＩＩ）の化合物である。ヨーロッパ特許明細書ＥＰ０４４７２８５は、アゴメラチン（Ｉ）の調製方法について報告した：以下に示すように、レフォルマトスキー（Reformatsky）反応により、７−メトキシ−テトラロン（ＩＩ）をブロモ酢酸エチルと反応させ、次に硫黄を用いてデヒドロ−芳香族化して、（７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸エチルエステル（ＩＶ）を得、続く加水分解、アシル塩素化、アンモニア化、脱水及び還元により、化合物（ＶＩＩＩ）を与え、これを最後にアセチル化して、アゴメラチン（Ｉ）を得る：
【化２】
0005519863.tif 000003
【０００５】
しかし、上記の方法には幾つかの欠点があり、欠点は下記を含む：
（１）  ２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチルアミンを合成するために８工程が必要であり、それにより平均収率が３０％未満になる；
（２）  上記の方法を工業規模に変換する場合、主に第１工程の不良な再現性のせいで反応を実行することは困難である；第１工程は、レフォルマトスキー反応により、７−メトキシ−テトラロン（ＩＩ）をブロモ酢酸エチルと反応させて、（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）酢酸エチルを生成し、これは溶媒としてベンゼンを必要とする；環境要素を考慮すると、該工程は大規模生産の要件を満たしていない；そして
（３）  （７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）酢酸エチルの芳香族化のための次の工程は、通常、不完全であり、そしてけん化の後、多くの場合、混合物をもたらし、この混合物から純粋な生成物（ＩＶ）を分離することは困難である。
【０００６】
中国特許明細書ＣＮ１６８０２８４は、アゴメラチン合成の別の方法を報告した：以下に示すように、７−メトキシ−テトラロン（ＩＩ）とシアノ−酢酸との反応により、中間体化合物（ＩＸ）を生成し、中間体（ＩＸ）を、水素化触媒Ｐｄ−Ｃの存在下、脱水素剤としてメタクリル酸アリルを用いて脱水素化し、続いて還元して、化合物（ＶＩＩＩ）を生成し、そして最後にアセチル化により化合物（ＶＩＩＩ）をアゴメラチン（Ｉ）に変換する。総収率は、約７２％である：
【化３】
0005519863.tif 000004
【０００７】
しかし、上記の方法には幾つかの欠点がある：
（１）  幾つかの発癌物質が反応経路で使用されており、例えば、非常に毒性の強いベンジルアミン／ヘプタン酸触媒系が、式（ＩＸ）への式（ＩＩ）の変換において使用される；
（２）  メタクリル酸プロピルを脱水素剤として（ＶＩＩ）への式（ＩＸ）の変換中に使用するが、これは多大な環境汚染を引き起こし、更に、反応のこの工程は、実際、低収率及び再現が困難なことが見出された；そして
（３）  （ＶＩＩＩ）への式（ＶＩＩ）の変換の水素化プロセスの間に、式（ＸＩＩ）を有する副生成物が生成される；副生成物の特質が所望の生成物と類似しており、そしてこの工程は最後から２番目の工程なので、所望の生成物を精製することは困難で、且つ再結晶化の後の収率損失は大きい。
【化４】
0005519863.tif 000005
【０００８】
アゴメラチンの薬用価値及び良好な市場の可能性を考慮すると、式（Ｉ）の化合物を工業化のための効果的な方法で合成することは重要である。
【０００９】
発明の開示
本発明の一つの目的は、アゴメラチンの調製のために２つの新規な中間体化合物を提供することである。本発明者らがこれらの新規な化合物を使用してアゴメラチンを調製する場合、操作が単純で且つ処理が簡単（精留及びカラムクロマトグラフィー分離のような複雑な作業がない）であり、管理良好、高純度及び高収率で、ならびに工業生産に適切である。
【００１０】
本発明の別の目的は、上記２つの中間体化合物の調製方法及びそれらの使用を提供することである。
【００１１】
これらの目的のために、下記の技術的解決法を本発明において使用する。
【００１２】
式（Ａ）：
【化５】
0005519863.tif 000006
で示される化合物を使用する。
【００１３】
式（Ａ）で示される化合物の調製方法は：
【化６】
0005519863.tif 000007
接触水素化の条件下、無水酢酸の存在下、式（Ｃ）の化合物の還元的アシル化である。
【００１４】
式（Ａ）の化合物への式（Ｃ）の化合物の変換で使用される触媒は、活性コバルト、活性ニッケル（Ｎｉ）、好ましくはラネーニッケルのような慣用の金属触媒であり；触媒の量は、重量で化合物Ｃの量の０．１〜０．３倍であることができ；無水酢酸の量は、化合物Ｃのモル量の１〜３倍、より好ましくは１〜１．３倍である。この反応で使用する有機溶媒は、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル又は無水酢酸、好ましくはＴＨＦのような常用の有機溶媒である。最適な反応温度は、１０〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。反応時間は、検出する反応物の完全な消費に依存し、典型的には６〜１２時間である。反応が完了した後、処理手順は、当技術分野の慣用の方法に従って実施することができる。
【００１５】
化合物Ａを用いるアゴメラチンの調製方法であって、化合物Ａの脱水及び芳香族化により、式（Ｉ）：
【化７】
0005519863.tif 000008
で示される所望の生成物を得ることを含む方法が、本発明において提供される。
【００１６】
上記に示すように芳香族化により化合物Ｉへの化合物Ａの変換において、脱水素剤は、好ましくはジクロロ−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）であり、該脱水素剤の量は、好ましくは化合物Ａのモル量の１〜３倍、より好ましくは１〜１．３倍である。この反応で使用する有機溶媒は、常用の有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリルもしくは氷酢酸のうちの１つ、又はそれらの任意の混合物、好ましくはトルエンと氷酢酸との混合物、アセトニトリルと氷酢酸との混合物、又は氷酢酸である。該有機溶媒の量は、化合物Ａに対して１０〜５０mL／ｇである。反応温度は、好ましくは３０〜１５０℃、より好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は、検出される反応物の完全な消費に依存し、典型的には３０分間〜１２時間である。反応が完了した後、処理手順は当技術分野の慣用の方法に従って実施することができる。
【００１７】
式（Ｂ）：
【化８】
0005519863.tif 000009
で示される化合物が用いられる。
【００１８】
式（Ｂ）で示される化合物の調製方法は：
【化９】
0005519863.tif 000010
酸性条件下、化合物Ａの脱水である。
【００１９】
化合物Ｂへの化合物Ａの変換で使用する酸は、ヒドロハロゲン酸、硫酸、酢酸などのような慣用の酸である。使用する有機溶媒は、アルコール類、ジオキサン、ＴＨＦ、又はアセトニトリルのような常用の有機溶媒、好ましくはアルコール溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトンなどである。該有機溶媒の量は、化合物Ａに対して１０〜５０mL／ｇである。反応温度は、好ましくは−２０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、検出する反応物の完全な消費に依存し、典型的には１〜３時間である。反応が完了した後、処理手順は、当技術分野の慣用の方法に従って実施することができる。
【００２０】
化合物Ｂを用いるアゴメラチンの調製方法であって、化合物Ｂと脱水素剤との反応により、式（Ｉ）：
【化１０】
0005519863.tif 000011
で示される所望の生成物を得ることを含む方法が、本発明において提供される。
【００２１】
化合物Ｉへの化合物Ｂの変換において、脱水素剤は、好ましくはジクロロ−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）であり、該脱水素剤の量は、好ましくは化合物Ｂのモル量の１〜３倍、より好ましくは１〜１．３倍である。この反応で使用する有機溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、氷酢酸など、好ましくはジクロロメタン又はトルエンのような常用の有機溶媒である。該有機溶媒の量は、化合物Ｂに対して１０〜５０mL／ｇである。反応温度は、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、検出される反応物の完全な消費に依存し、典型的には３０分間〜６時間である。反応が完了した後、処理手順は当技術分野において慣用の方法に従って実施することができる。
【００２２】
アゴメラチンの調製方法は、下記：
ａ．接触水素化条件下、及び無水酢酸の存在下、化合物Ｃの還元的アシル化により、化合物Ａ：
【化１１】
0005519863.tif 000012
を得る工程；
ｂ．脱水素剤での化合物Ａの脱水及び芳香族化により、式（Ｉ）：
【化１２】
0005519863.tif 000013
で示される所望の生成物を得る工程を含む。
【００２３】
本発明のアゴメラチンの調製方法において、本発明者らはまた、以下の経路であって、最初に化合物Ａを、酸性条件下、脱水して化合物Ｂを生成すること、次に化合物Ｂを脱水素剤と反応させて、式（Ｉ）：
【化１３】
0005519863.tif 000014
で示される所望の生成物を得ることを含む経路も、使用することができる。
【００２４】
式（Ｃ）： 
【化１４】
0005519863.tif 000015
で示される中間体化合物は、触媒の存在下、式（ＩＩ）とアセトニトリルとの縮合により調製することができる。
【００２５】
式（Ｃ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の変換において使用する触媒は、ブチルリチウムである。触媒の量及びアセトニトリルの量は共に、化合物ＩＩのモル量の１〜３倍、より好ましくは１〜１．３倍である。この反応で使用する有機溶媒は、ジオキサン、ＴＨＦなどのような無水有機溶媒であり、これらは、脱水処理が必要であるか、又は商業供給者から直接購入することができる。該有機溶媒の量は、通常、化合物ＩＩに対して５〜２０mL／ｇである。最適反応温度は、−８０〜−５０℃、より好ましくは−７０〜−６０℃である。反応時間は、検出される反応物の完全な消費に依存し、典型的には１分間〜３時間である。反応が完了した後、処理手順は当技術分野において慣用の方法に従って実施することができる。
【００２６】
化合物Ｃはまた、Journal of Medicinal Chemistry, 1976, 19(6), 803のような関連文献に開示されている方法に従って調製することもできる。
【００２７】
本発明で使用する試薬及び出発物質は、特記のない限り、市販されている。
【００２８】
本発明の利点は以下の通りである：
本発明が、２つの新規な中間体化合物を提供することである；本発明者らがこれらの新規な化合物を使用してアゴメラチンを調製する場合、操作が単純で且つ処理が簡単、精留及びカラムクロマトグラフィー分離のような複雑な作業がなく、管理良好、高純度で、ならびに工業生産に適切である。一方、２つの新規な中間体そのものの調製方法は、単純で且つ高収率であり、ただ、最も常用の７−メトキシ−テトラロン（ＩＩ）を最初の出発物質として使用すること、反応の１つの工程を経て中間体を得ること、続いて中間体化合物を変換するもう１つの工程を経ることだけで、所望の生成物アゴメラチンとなる。アゴメラチンの調製に関する以前の技術と比較して、反応収率は向上し、且つ以前の方法の精製における困難を克服して、該反応プロセスは、非常に単純化されている。典型的には、本発明の収率は、７０％超である。
【００２９】
実施例
以下の実施例は、本発明の更なる説明のために利用されるが、それらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００３０】
実施例１：
１）  ２−（１−ヒドロキシル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリル（化合物Ｃ）の合成
反応容器に、アセトニトリル（１９．０mL）及び無水ＴＨＦ（５０mL）を加え、ドライアイス／エタノールで−７０℃に冷却し、次にｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５M、１４２．０mL）をゆっくりと滴下した。この温度下、３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（３００mL）中の化合物ＩＩ（４４．６ｇ）の溶液をゆっくりと滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（７００mL）を加えることにより、反応をクエンチし、酢酸エチル（３５０mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（３５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの標記生成物（５４．３ｇ）を得た。収率：９８．３％。
【００３１】
実施例２：
２）  Ｎ−［２−（１−ヒドロキシル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）エチル］−アセトアミド（化合物Ａ）の合成
化合物Ｃ（５４．３ｇ）をＴＨＦ（５００mL）に溶解し、次に無水酢酸（３３．１ｇ）及びラネーニッケル（１０ｇ）を加えた。反応が完了するまで、反応混合物を、１．１ Mpaに維持している水素圧で温度３０℃にて水素化した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を酢酸エチル（５００mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０mL）、水（１５０mL）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０mL）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの生成物Ａ（５６．０ｇ）を得た。収率：８５％。
【表１】
0005519863.tif 000016
ESI-MS (m/z): 286.1 (M+Na)。
融点：１０６〜１０９℃。
【００３２】
実施例３：
３）  Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド（化合物Ｉ）の合成
化合物Ａ（５６．０ｇ）をトルエン（５００mL）及び酢酸（５０mL）に溶解し、ＤＤＱ（５３．２ｇ）を加え、混合物を４０℃で約５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０mL×２）、水（２５０mL）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０mL）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール−水（１：１）から再結晶化し、オーブン中で乾燥させて、標記生成物を白色の粉末（４３．８ｇ）として得た。収率：８５％。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.922 (s, 3H), 3.21-3.24 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H) , 3.96 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 7.14-7.16 (q, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H)。
ESI-MS (m/z): 244.14 (M+H)。
【００３３】
実施例４：
１）  ２−（１−ヒドロキシル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリル（化合物Ｃ）の合成
反応容器に、アセトニトリル（９．５mL）及び無水ＴＨＦ（２５mL）を加え、ドライアイス／エタノールで−７０℃に冷却し、次にｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５M、７１．０mL）をゆっくりと滴下した。この温度下、３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１５０mL）中の化合物ＩＩ（２２．３ｇ）の溶液をゆっくりと滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３５０mL）を加えることにより、反応をクエンチし、酢酸エチル（２００mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの標記生成物（２７．２ｇ）を得た。収率：９８．４％。
【００３４】
実施例５：
２）  Ｎ−［２−（１−ヒドロキシル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）エチル］−アセトアミド（化合物Ａ）の合成
化合物Ｃ（２７．２ｇ）をＴＨＦ（２５０mL）に溶解し、次に無水酢酸（１５．６ｇ）及びラネーニッケル（４ｇ）を加えた。反応が完了するまで、反応混合物を、１．１ Mpaに維持している水素圧で温度３０℃にて水素化した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）、水（１００mL）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１００mL）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの標記生成物（２８．０ｇ）を得た。収率：８５％。
【表２】
0005519863.tif 000017
ESI-MS (m/z): 286.1 (M+Na)。
融点：１０６〜１０９℃。
【００３５】
実施例６：
３）  Ｎ−［２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド（化合物Ｂ）の合成
化合物Ａ（２８．０ｇ）を、酢酸エチル（３００mL）に溶解して懸濁液を形成し、次にこれに、濃ＨＣｌ（１２M、１３．３mL）を室温で滴下した。懸濁液が徐々に清澄になった。反応溶液を更に２時間撹拌し、水（１５０mL）に注いだ。層を分離した後、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０mL×２）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記生成物を油状物（２５．５ｇ）として得た。収率：９７．８％。
【表３】
0005519863.tif 000018
【００３６】
実施例７：
４）  Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド（化合物Ｉ）の合成
化合物Ｂ（２５．５ｇ）をジクロロメタン（２５０mL）に溶解し、ＤＤＱ（２６．１ｇ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０mL×２）、水（１５０mL）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０mL）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール−水（１：１）から再結晶化し、オーブンで乾燥させて、白色の粉末（４６．４ｇ）を得た。収率：９１．８％。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.922 (s, 3H), 3.21-3.24 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 7.14-7.16 (q, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H)。
ESI-MS (m/z): 244.14 (M+H)。