(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化３４】
0005390610.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｅは、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ａ１は、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４（ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素である］により表されるエポキシド化合物を製造する方法であって、下記構造式：
【化３５】
0005390610.tif 000039
で表される２−メチル−３−プロペニル中間体をエポキシ化試薬を用いて酸化させ、それによりエポキシド化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａ１が、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２であるか、或いはＲ１が存在する場合、ＣＨであり；
Ａ２が、結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯ又はＣＨ２であり；そして
Ｅが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａ１が、結合であるか、又はＲ１が存在する場合、ＣＨであり；
Ａ２が、結合であり；
Ｃｙ１が、フェニル（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３で置換されており、そして場合により、１個以上の更なる置換基で置換されている）である、
請求項２記載の方法。
【請求項４】
２−メチル−３−プロペニル中間体が、下記構造式：
【化３６】
0005390610.tif 000040
［式中、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ｍｅ又はＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅであり；
ｒは、０、１、２又は３であり；そして
各Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より独立に選択される］で表される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチル又はエチルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＳＯ２Ｍｅで置換されている、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２がフェニル（場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＳＯ２Ｍｅで置換されており；そしてＲ１が、メチル又はエチルである、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で置換されている）である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２が、フェニル又はフルオロフェニルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
エポキシ化剤が、ペルオキシド又はペルオキシカルボン酸である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
エポキシ化剤が、３−クロロ過安息香酸である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
下記構造式：
【化３７】
0005390610.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｅは、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ａ１は、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４（ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素である］で表される第三級アルコールオキサジノン化合物の製造方法であって、下記構造式：
【化３８】
0005390610.tif 000042
で表されるエポキシド化合物のエポキシド基を還元剤を用いて還元し、それにより第三級アルコールオキサジノン化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａ１が、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２であるか、或いはＲ１が存在する場合、ＣＨであり；
Ａ２が、結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯ又はＣＨ２であり、そして
Ｅが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである、
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ａ１が、結合であるか、又はＲ１が存在する場合、ＣＨであり；
Ａ２が、結合であり；
Ｃｙ１が、フェニル（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３で置換されており、そして場合により、１個以上の更なる置換基で置換されている）である、
請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
エポキシド化合物が、下記構造式：
【化３９】
0005390610.tif 000043
［式中、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ｍｅ又はＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅであり；
ｒは、０、１、２又は３であり；そして
各Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より独立に選択される］で表される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＳＯ２Ｍｅで置換されている、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＳＯ２Ｍｅで置換されており；そしてＲ１が、メチル又はエチルである、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
還元剤が、水素化トリエチルホウ素リチウム、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、トリエチルボランの存在下での水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのうちの一つ又は組み合わせである、請求項１４〜２４記載の方法。
【請求項２６】
還元剤が、水素化トリエチルホウ素リチウムである、請求項１４〜２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
下記構造式：
【化４０】
0005390610.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｅは、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ａ１は、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４（ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素である］で表されるエポキシド化合物、又はその塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａ１が、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２であるか、或いはＲ１が存在する場合、ＣＨであり；
Ａ２が、結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯ又はＣＨ２であり；そして
Ｅが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである、
請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ１が、結合であるか、又はＲ１が存在する場合、ＣＨであり；
Ａ２が、結合であり；
Ｃｙ１がフェニル（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３で置換されており、そして場合により、１個以上の更なる置換基で置換されている）である、
請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
エポキシド化合物が、下記構造式：
【化４１】
0005390610.tif 000045
［式中、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ｍｅ又はＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅであり；
ｒは、０、１、２又は３であり；そして
各Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より独立に選択される］で表される、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がメチル又はエチルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＳＯ２Ｍｅで置換されている、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＳＯ２Ｍｅで置換されており；そしてＲ１が、メチル又はエチルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
下記構造式：
【化４２】
0005390610.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｅは、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ａ１は、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４（ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素である］で表される２−メチル−３−プロペニル中間体又はその塩。
【請求項３９】
Ｒ１が、存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、；
Ａ１が、結合、ＣＨ２，又はＣＨ２ＣＨ２であるか、或いはＲ１が存在する場合、ＣＨであり；
Ａ２が、結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯ又はＣＨ２であり；そして
Ｅが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである、
請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ１が、結合であるか、又はＲ１が存在する場合、ＣＨであり；
Ａ２が、結合であり；
Ｃｙ１が、フェニル（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３で置換されており、そして場合により１個以上の更なる置換基で置換されている）である、
請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
２−メチル−３−プロペニル中間体が、下記構造式：
【化４３】
0005390610.tif 000047
［式中、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ｍｅ、又はＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅであり；
ｒは、０、１、２又は３であり；そして
各Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より独立に選択される］で表される、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１がメチル又はエチルである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＳＯ２Ｍｅで置換されている、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、フェニル、チエニル，又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＳＯ２Ｍｅで置換されており；そしてＲ１が、メチル又はエチルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項４７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤は、その全てが参照により全体として本明細書に組み入れられる、2007年7月26日出願の米国仮特許出願第60/962,058号；2007年10月31日出願の米国仮特許出願第61/001,253号；2008年5月1日出願の米国仮特許出願第61/049,650号；及び国際出願第PCT/US2008/009017号に詳細に記載されているように多数の疾患及び障害の処置のために有望な薬剤である。
【０００２】
例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病、代謝性症候群、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、高血圧関連の心血管障害、高脂血症、神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイドの影響（例えば、認知機能障害、認知症、及び／又は鬱病）、眼圧亢進、種々の形態の骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、結核、ライ病（ハンセン病）、乾癬、及び障害性創傷治癒（例えば、耐糖能及び／又は２型糖尿病を呈している患者において）の処置のために有望である。
【０００３】
１１β−ＨＳＤ１阻害剤の合成の改良法、例えばより経済的でより効率的な合成の必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、本明細書において開示するように、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、例えばオキサジノン化合物及び第三級アルコールオキサジノン化合物の合成に関しての経済的で効率的な方法を提供する。
【０００５】
本発明の一つの実施態様は、構造式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0005390610.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｅは、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａ１は、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４（ここで、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素、或いは（ｂ）場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルである］で表されるオキサジノン化合物の調製方法である。
【０００７】
その方法は、β−ハロアルコール化合物を、例えば、構造式（ＩＩ）：
【０００８】
【化２】
0005390610.tif 000003
で表されるβ−ハロアルコール化合物を、構造式（ＩＩＩ）：
【０００９】
【化３】
0005390610.tif 000004
［式中、Ｘは、脱離基である］で表されるイソシアネート化合物と反応させる工程を含む。
【００１０】
本発明の別の実施態様は、構造式（ＩＶ）：
【００１１】
【化４】
0005390610.tif 000005
で表されるエポキシド化合物を調製する方法である。
その方法は、下記構造式（Ｖ）：
【００１２】
【化５】
0005390610.tif 000006
［構造式（ＩＶ）及び（Ｖ）中のＡ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＥは、構造式（Ｉ）と同義である］で表される２−メチル−３−プロペニル中間体を、エポキシ化試薬を用いて酸化させる工程を含む。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、構造式（ＶＩ）：
【００１４】
【化６】
0005390610.tif 000007
で表される第三級アルコールオキサジノン化合物を調製する方法である。その方法は、構造式（ＩＶ）で表されるエポキシド化合物のエポキシド基を、還元剤を用いて還元する工程を含む。構造式（ＶＩ）中のＡ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＥは、構造式（Ｖ）と同義である。
【００１５】
代替実施態様において、構造式（ＶＩ）で表される第三級アルコールオキサジノン化合物は、構造式（ＶＩＩ）：
【００１６】
【化７】
0005390610.tif 000008
で示される化合物を使用し、図２に記載されている合成スキームに従って調製することができる。実施例２２は、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの調製に関する図２の合成工程の詳細を提供する。
【００１７】
構造式（ＶＩＩ）中のＡ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＥは、構造式（Ｉ）と同義である。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、構造式（ＩＶ）で表されるエポキシド化合物又はその塩である。
【００１９】
更に本発明の別の実施態様は、構造式（Ｖ）で表される２−メチル−３−プロペニル中間体又はその塩である。
【００２０】
本発明の他の実施態様は、本発明の方法を用いて調製する、エポキシド化合物及びその塩、ならびに２−メチル−３−プロペニル中間体及びその塩、具体的には、上記実施態様に対応するエポキシド化合物及び２−メチル−３−プロペニル中間体である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本明細書において開示されている方法を使用する、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である、特定の第三級アルコールオキサジノン化合物の合成を示す概略図である。
【図２】本明細書において開示されている方法を使用する、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である、特定の第三級アルコールオキサジノン化合物の合成を示す概略図である。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、例えば、本明細書において開示されているオキサジノン化合物及び第三級アルコールオキサジノン化合物の合成方法を提供する
【００２３】
構造式（Ｉ）で表されるオキサジノン化合物、例えば化合物（５）及び（６）（図を参照）は、構造式（ＩＩ）で表されるβ−ハロアルコール化合物を構造式（ＩＩＩ）で表されるイソシアナート化合物と反応させることにより調製することができる。β−ハロアルコール化合物及びイソシアナート化合物のいずれも、当技術分野において公知の方法を使用して市販されている化合物から調製することができる（実施例の章を参照）。
【００２４】
構造式（ＶＩ）で表される第三級アルコールオキサジノン化合物、例えば化合物（８）（図１を参照）は、まず構造式（Ｖ）で表される２−メチル−３−プロペニル中間体をエポキシ化試薬を用いて酸化して、構造式（ＩＶ）で表されるエポキシド化合物を得ることにより、調製される。２−メチル−３−プロペニル中間体は、先の段落で記載されている方法（ここで、Ｒ３は、２−メチル−３−プロペニルである）を使用して調製することができるオキサジノン化合物である。第２工程において、エポキシド化合物のエポキシド基を還元剤を用いて還元して第三級アルコールオキサジノン化合物を形成する。
【００２５】
構造式（Ｉ）及び（ＶＩ）［式中、Ｃｙ１は、フェニル（脱離基（例えば、−Ｂｒ）で置換され、及び場合により、１個以上の更なる置換基で置換されている）である］で表される、それぞれオキサジノン化合物及び第三級アルコールオキサジノン化合物を使用して、例えば、2007年7月26日出願の米国仮特許出願第60/962,058号の実施例１１１に記載されている「鈴木」カップリング反応を使用することによって、ビアリール基を含有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤を調製することができる。或いは、構造式（Ｉ）及び（ＶＩ）［式中、Ｃｙ１は、フェニル（脱離基（例えば、−Ｂｒ）で置換され、及び場合により、１個以上の更なる置換基で置換されている）である］で表されるそれぞれのオキサジノン化合物を使用して、脱離基（例えば、−Ｂｒ）のボロン酸又はボロン酸エステルへの変換、続くＣｙ２−Ｃｌ又はＣｙ２−Ｂｒとの「鈴木」カップリング反応を使用することによって、ビアリール基を含有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤を調製することができる（実施例２３参照）。或いは、ビアリール基を含有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、既にビアリール基を含有するイソシアナート化合物から本発明の方法を使用して得ることができる。様々なビアリール化合物の合成は、実施例の章に提供されている。
【００２６】
合成における各反応の詳細な記載を、下記に提供する。下記の考察において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２及びＥは、特記のない限り、先に示した意味を有する。下記の合成中間体及び最終生成物は、潜在的な反応性官能基、例えばアミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、スルホンアミド基、アミド基及びカルボン酸基を含有する場合、それらは所望の反応を妨げることがあり得るので、中間体の保護した形態を用いるのが有利であり得る。保護基の選択、導入、その後の脱離の方法は、当業者に周知である（参照により全体として本明細書に組み入れられる、Ｔ.W. Greene and P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, Inc., New York 2007）。かかる保護基の処理手順は、下記考察において想定されており、明示されていない。化学基を意味する用語と組み合わせて本明細書で使用する「保護」という用語（例えば、保護ピペリジニル）は、官能基が所望の反応を妨げる可能性がある場合に、予め保護基と反応させられているその官能基を有する化学基を指す（例えば、ピペリジンの場合は環窒素原子）。
【００２７】
オキサジノン化合物
構造式（Ｉ）で表されるオキサジノン化合物は、上記のように、構造式（ＩＩ）で表されるβ−ハロアルコール化合物を構造式（ＩＩＩ）で表されるイソシアナート化合物と反応させることにより調製する。典型的には、β−ハロアルコールとイソシアナート化合物の反応は、塩基の存在下で実施される。より典型的には、反応は非求核塩基の存在下で実施される。最も典型的には、反応は、非求核アミン塩基の存在下で実施される。適切な非求核アミド塩基には、非限定的に、リチウムアミド（ＬｉＮＨ２）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、リチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ケイ素含有アミド（ナトリウム及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）、リチウムテトラメチルピペリジド、及びリチウムテトラメチルピペリジンを含む。他の非求核塩基には、非限定的に、水素化ナトリウム、tert−五酸化ナトリウム及びナトリウムtert−ブトキシドを含む。適切な非求核アミン塩基の例には、非限定的に、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、２，８，９−トリメチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン等を含む。最も典型的には、塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。過剰量のβ−ハロアルコール化合物又はイソシアナート化合物のいずれかを使用することができるが、イソシアナート化合物はより一般に過剰量で使用される。β−ハロアルコールに対して、典型的には約１〜約１０当量、より典型的には約１〜約６当量、そしてより更に典型的には約１〜５当量の塩基が使用される。典型的には反応は、β−ハロアルコール化合物の約０．０１M〜５Mの間の濃度で無水非プロトン性、非求核溶媒中で実施される。しかし、β−ハロアルコール化合物の濃度は、より典型的には約０．０５M〜２Mである。適切な溶媒には、非限定的に、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、tert−ブチル−メチルエーテル及び１，４−ジオキサンなど）、及び非エーテル系溶媒（ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドなど）等を含む。適切な反応温度は、一般的に約０℃〜溶媒の沸騰点付近の範囲である。より典型的には、温度は、例えばテトラヒドロフランについては約６８℃で、還流が可能なほど十分に高温である。
【００２８】
エポキシド化合物
構造式（ＩＶ）で表されるエポキシド化合物は、構造式（Ｖ）で表される２−メチル−３−プロペニル中間体のプロペニル基をエポキシ化試薬で酸化させることにより調製する。２−メチル−３−プロペニル中間体は、オキサジノン化合物であり、これは、先の段落で記載した方法（例えば、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応）を使用して調製することができる。適切なエポキシ化試薬には、非限定的に、過酸化物（例えば、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）、ペルオキシカルボン酸（例えば、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸、ペルトリフルオロ酢酸）、ビス（モノペルオキシフタル酸）マグネシウム六水和物、モノペルオキシ硫酸カリウム（場合により、１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−エリトロ−２，３−ヘキソジウロ−２，６−ピラノースの存在下で）、ジメチルジオキシラン等を含む。典型的には、エポキシ化試薬は、ペルオキシカルボン酸であり、そして最も典型的には、それは３−クロロ過安息香酸である。２−メチル−３−プロペニル中間体に対して、典型的には約１〜約１０当量、より典型的には約１〜約６当量、そして最も典型的には約１〜約２当量のエポキシ化試薬が使用される。典型的には反応は、２−メチル−３−プロペニル中間体の約０．０１M〜５Mの間の濃度で非プロトン性、非求核溶媒中で実施される。しかし、２−メチル−３−プロペニル中間体の濃度は、より典型的には約０．０５M〜２Mの間である。適切な溶媒には、非限定的に、ハロゲン系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタン）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はヘキサメチルリン酸トリアミド、ならびにエーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び１，４−ジオキサンなど）を含む。典型的には、溶媒はハロゲン系溶媒である。より典型的には、溶媒は、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンである。最も典型的には、溶媒はジクロロメタンである。適切な反応温度は、一般的に約０℃〜使用する溶媒の沸騰点付近の範囲である。最も典型的には、反応は周囲温度で実施される。
【００２９】
第三級アルコールオキサジノン化合物
構造式（ＶＩ）で表される第三級アルコールオキサジノン化合物は、構造式（ＩＶ）で表されるエポキシド化合物のエポキシド基の還元剤での還元により調製する。適切な還元剤には、非限定的に、水素化物の還元剤、例えば、水素化トリエチルホウ素リチウム、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（トリエチルボラン存在下）、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等を含む。他の適切な還元剤には、非限定的に、ＢＨ３．Ｅｔ３Ｎ−ＬｉＣｌＯ４、リチウムジ−tert−ブチルビフェニル、又はパラジウム担持炭存在下での水素若しくはギ酸ナトリウムを含む。最も典型的には、還元剤は、水素化トリエチルホウ素リチウム（Super Hydride）である。典型的には、エポキシド化合物に対して約１〜約１０当量、より典型的には約１〜約６当量、そして最も典型的には約１〜約２当量の還元剤が使用される。典型的には、反応は、エポキシド化合物の約０．０１M〜５Mの濃度で無水非プロトン性、非求核溶媒中で実施される。しかし、エポキシド化合物の濃度は、より典型的には、約０．０５M〜２Mである。適切な溶媒には、非限定的に、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、tert−ブチル−メチルエーテル及び１，４−ジオキサン等）、及び非エーテル系溶媒（ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等）を含む。典型的には、溶媒は、エーテル系溶媒である。最も典型的には、溶媒は、無水テトラヒドロフランである。適切な反応温度は、一般的に約０℃〜周囲温度付近の範囲である。
【００３０】
先の３つの段落に記載されている、構造式（Ｉ）で表されるオキサジノン化合物、構造式（ＩＶ）で表されるエポキシド化合物及び構造式（ＶＩ）で表される第三級アルコールオキサジノン化合物の調製方法、ならびに構造式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で表される化合物に関しては、以下の好ましい実施態様に従って更に記載することができる。Ｒ３及びＸは、オキサジノン化合物の調製の場合のみ言及することに留意されたい。
【００３１】
第１の好ましい実施態様において、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）と同義であり（発明の概要を参照）、そしてＲ１は、存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ａ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２であるか、或いはＲ１が存在する場合、ＣＨであり；Ａ２は、結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯ又はＣＨ２であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、場合により、１個以上のＦで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）、又はフェニル（場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はＮＯ２で置換されている）であり；そしてＥは、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。
【００３２】
第２の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＥは、第１の好ましい実施態様と同義であり、そしてＡ１は、結合、又はＲ１が存在する場合、ＣＨであり；Ａ２は、結合であり；Ｃｙ２は、水素であり；Ｃｙ１は、フェニル（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３で置換されており、そして場合により、１個以上の更なる置換基で置換されている）である。
【００３３】
第３の好ましい実施態様において、Ａ２、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＥは、第２の好ましい実施態様と同義であり、そしてＡ１は、−ＣＨであり、Ｒ１は、存在しており、そしてＣｙ１は、下記構造式：
【００３４】
【化８】
0005390610.tif 000009
［式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ｍｅ、又はＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅであり、ｒは、０、１、２又は３であり；そして各Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より独立に選択される］により表される。
【００３５】
第４の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１及びＺは、第３の好ましい実施態様と同義であり、そしてＲ１は、メチル又はエチルである。
【００３６】
第５の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１及びＺは、第４の好ましい実施態様と同義であり、そしてＲ２は、フェニル、チエニル、又はピリジル（各々、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，保護ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、保護ＣＯＮＨ２、保護カルボン酸及びＳＯ２Ｍｅで置換されている）であり；そしてオキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニル、又はエトキシエチル（各々、場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、保護ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、保護（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護ヒドロキシ、保護アミノ、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、保護ＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である。
【００３７】
第６の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１及びＺは、第５の好ましい実施態様と同義であり、そしてオキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニル、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−オキソプロピル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルメチルである。
【００３８】
第７の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１及びＺは、第６の好ましい実施態様と同義であり、そしてＲ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、保護ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である。
【００３９】
第８の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１及びＺは、第７の好ましい実施態様と同義であり、そしてオキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、アリル、２−メチル−３−プロペニル、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４０】
第９の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１及びＺは、第７の好ましい実施態様と同義であり、そしてオキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、２−メチル−３−プロペニル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４１】
第１０の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１及びＺは、第９の好ましい実施態様と同義であり、そしてＲ２は、フェニル又はフルオロフェニルである。
【００４２】
第１１の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＥは、第１の好ましい実施態様と同義であり、そしてＣｙ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル（各々、場合により、１〜４個の基で置換されている）であり；そしてＣｙ２は、フェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、及びオキソジヒドロピラジニル（各々場合により、１〜４個の基で置換されている）であり；ここで、Ｃｙ１及びＣｙ２の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護ヒドロキシ、保護アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンゾオキシカルボニル、保護ＣＯＮＨ２、保護（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、保護（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル、及び保護（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択され、ここでＣｙ２中の置換可能な環窒素原子の適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル及びベンジルオキシカルボニルからなる群より選択される。オキサジノン化合物の調製方法に関して、Ｃｙ２の各置換可能な環窒素原子は、存在する場合、Ａ２に結合しているか、保護されているか、又は置換されているかのいずれかである。
【００４３】
第１２の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＥは、第１１の好ましい実施態様と同義であり、そしてＲ１は、メチル又はエチルである。
【００４４】
第１３の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｘ及びＥは、第１２の好ましい実施態様と同義であり、そしてＲ２は、フェニル、チエニル、又はピリジル（各々、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、保護ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、保護ＣＯＮＨ２、保護カルボン酸及びＳＯ２Ｍｅで置換されている）であり；そしてオキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニル、又はエトキシエチル（各々、場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、保護ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、保護（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護ヒドロキシ、保護アミノ、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、保護ＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である。
【００４５】
第１４の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＥは、第１３の好ましい実施態様と同義であり、そしてＣｙ２は、場合により置換されており、そしてベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルからなる群より選択される。
【００４６】
第１５の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＥは、第１４の好ましい実施態様と同義であり、そしてオキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、ビニル、アリル、３−プロペニル−２−メチル、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−オキソプロピル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルメチルである。
【００４７】
第１６の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及びＥは、第１５の好ましい実施態様と同義であり、そしてＲ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、保護ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＳＯ２Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）である。
【００４８】
第１７の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＥは、第１６の好ましい実施態様と同義であり、そしてオキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、アリル、３−プロペニル−２−メチル、保護Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４９】
第１８の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＥは、第１７の好ましい実施態様と同義であり、そしてオキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、３−プロペニル−２−メチル、又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００５０】
第１９の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及びＥは、第１８の好ましい実施態様と同義であり、そしてＲ２は、フェニル又はフルオロフェニルである。
【００５１】
第２０の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＥは、第１９の好ましい実施態様と同義であり、そしてＣｙ２により表される基中の置換可能な環窒素原子の適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルからなる群より選択され；そしてＣｙ２中の置換可能な環炭素原子の適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、保護ヒドロキシ、保護アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、保護ＣＯＮＨ２、保護（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、保護（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び保護（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノからなる群より選択される。
【００５２】
第２１の好ましい実施態様において、オキサジノン化合物の調製に関して、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＥは、上記の好ましい実施態様のいずれか一つと同義であり、そしてＲ３は、２−メチル−３−プロペニルである。
【００５３】
第２２の好ましい実施態様において、オキサジノン化合物の調製に関して、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＥは、上記の好ましい実施態様のいずれか一つと同義であり、そしてＲ３は、３−プロペニルである。
【００５４】
第２３の好ましい実施態様において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＥは、上記の好ましい実施態様のいずれか一つと同義であり、そしてＣｙ２は、下記構造式：
【００５５】
【化９】
0005390610.tif 000010
［式中、Ｇ２ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノである］の一つで表わされる。
【００５６】
本発明の他の実施態様は、本発明の方法を用いて調製される、エポキシド化合物及びその塩、ならびに２−メチル−３−プロペニル中間体及びその塩であり、特に上記の好ましい実施態様に対応するエポキシド化合物及び２−メチル−３−プロペニル中間体である。
【００５７】
下記個々の化合物を、出発物質の適切な選択により調製することができる：
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Ｎ−エチル−５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピコリンアミド
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）イソニコチノニトリル
Ｎ−tert−ブチル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−エトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）プロピル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン １−オキシド
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン １−オキシド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−メチルピラジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン １−オキシド
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン １−オキシド
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２−メチルピリジン １−オキシド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン。
【００５８】
本明細書で使用するように「β−ハロアルコール化合物」は、構造式（ＩＩ）：
【００５９】
【化１０】
0005390610.tif 000011
［式中、Ｘは、ハロゲンだけでなく、本明細書において記載されている任意の適切な脱離基を含む］で表される化合物を指す。
【００６０】
適切な脱離基には、非限定的に、ハライド、アルキルスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）及びフェニルスルホナート（これらは、場合により、メチル、ハロゲン、ニトロ等で置換されている）、例えば、メタンスルホナート（メシラート）、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、ｐ−ブロモベンゼンスルホナート（ブロシラート）、ｐ−ニトロベンゼンスルホナート（ノシラート）等を含む。典型的には、脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、場合により、１個以上のＦで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）、又はフェニル（場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はＮＯ２で置換されている）である。最も典型的には、脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＯＳＯ２Ｒである。
【００６１】
本明細書で使用する「ビアリール基」という用語は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールが、別の場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールに結合されている基（例えば、ビフェニル）を指す。
【００６２】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和ヒドロカルビル基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を含む。
【００６３】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチル等を含む。
【００６４】
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族基を意味する。アリール基は、場合により、１〜４個の置換基で置換されている。例示的置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを含む。
【００６５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により、飽和環又は不飽和環に縮合してもよい、５員及び６員ヘテロ芳香族基を意味し、例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−、又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−、又は５−チアゾリル、２−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−、又は５−イミダゾリルである、ヘテロ芳香族基を含む。ヘテロアリールは、場合により置換されている。例示的置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを含むか、又はオキソによりＮ−オキシドを形成する。
【００６６】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員及び７員の飽和又は部分不飽和複素環を意味する。例示的ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン １，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール １，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン １，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン １，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール １，１−ジオキシド、イソチアゾリジン １，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを含む。ヘテロシクリルは、場合により１〜４個の置換基で置換されていることができる。例示的置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソを含む。
【００６７】
本明細書で使用する「アルコキシ基」（本明細書において「アルコキシ」としても言及する）という用語は、アルキル−Ｏ−基又はシクロアルキル−Ｏ−基を指し、ここで、好ましいアルキル基及びシクロアルキル基、ならびにそれらに関する任意の置換基は、上記のそれらである。アルコキシ基は、非置換であることができるか又は１個以上の置換基で置換されていることができる。
【００６８】
本明細書で使用する「アルケニル基」（本明細書において「アルケニル」としても言及する）という用語は、１個以上の二重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖のヒドロカルビル基を指す。典型的には、アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子（即ち、（Ｃ２−Ｃ１２）−アルケニル）を含む。適切なアルケニル基は、非限定的に、ｎ−ブテニル、シクロオクテニル等を含む。アルケニル基は、非置換であることができるか又は１個以上の置換基で置換されていることができる。
【００６９】
本明細書で使用する「アルキニル」基（本明細書において「アルキニル」としても言及する）という用語は、１個以上の三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖のヒドロカルビル基を指す。アルキニル基の三重結合は、非共役であることもできるか又は別の不飽和基と共役していることもできる。適切なアルキニル基は、非限定的に、（Ｃ２−Ｃ８）−アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル−、及び４−ブチル−２−ヘキシニルを含む。アルキニル基は、非置換であることができるか又は１個以上の置換基で置換されていることができる。
【００７０】
本明細書で使用する「アルキレン基」（本明細書において「アルキレン」としても言及する）という用語は、−［ＣＨ２］ｚ−（ここで、ｚは、正の整数、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４である）で表される基を指す。
【００７１】
「シクロアルキルアルキル」、「アルコキシアルキル」等という用語は、つまり、上記と同義の用語の組み合わせからなる用語は、それらの用語で言及されている基を含有する基を指す。例えば、（Ｃａ−Ｃｂ）アルコキシ（Ｃｃ−Ｃｄ）アルキルとは、ｃ〜ｄ個の炭素原子を有するアルキル基に、共有結合的に結合しているａ〜ｂ個の炭素原子を有するアルコキシを含む基である。
【００７２】
上記の基は非置換であることもできるし、又は場合により置換されていることもできる。適切な置換基は、本明細書に記載されている反応を実質的に妨げない置換基であり、即ち、実質的に収率を低下させない（例えば、低下率が５０％を超えない）、又はかなりの量の副生成物形成を生じない（例えば、副生成物が理論的収率の少なくとも５０％を表す）。しかし「妨害する」置換基であっても、この置換基をまず保護形に変換するのであれば、使用することができる。適切な保護基は、当技術分野において公知であり、そして例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (2007)に開示されている。
【００７３】
上記基の適切な置換基は、例えば、特に断りのない限り、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯｋＲ（ｋは、０、１又は２である）を含み、ここで、各Ｒは、独立に、−Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、又は任意のアリール基である。
【００７４】
開示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、命名又は構造により描写されるとき、当然のことながら、この化合物又はその生理学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物もまた含まれる。「溶媒和物」とは、溶媒分子が、結晶化の間に結晶格子中に取り込まれた、結晶形のことをいう。溶媒和物は、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃのような非水性溶媒を含んでもよい。水が結晶格子中に取り込まれた溶媒分子である、溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水和物、更には種々の量の水を含有する組成物を含む。
【００７５】
特定の開示化合物は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子の一つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。
【００７６】
本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別再結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別再結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いる異性体対の異性体のそれぞれのエステル若しくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を含む。
【００７７】
開示化合物の立体化学が命名又は構造により描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度である。単一エナンチオマーが命名又は構造により描写されるとき、命名又は描写されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度である。重量％光学純度は、［エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量］に対するエナンチオマーの重量の比である。
【００７８】
開示化合物が、立体化学を示すことなく命名又は構造により描写され、かつ化合物が少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーが富んでいる混合物を包含する。
【００７９】
開示化合物が、立体化学を示すことなく命名又は構造により描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まない１つのジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに対して１つのジアステレオマーが富んでいるジアステレオマーの混合物、及び一対のジアステレオマーが他のジアステレオマー対に対して富んでいるジアステレオマー対の混合物を包含することが理解されるべきである。
【００８０】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で存在してもよい。医薬中での使用について、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことをいう。薬学的に許容しうる塩の形は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を含む。
【００８１】
薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミンの塩が含まれる。
【００８２】
薬学的に許容しうる酸性／アニオン性の塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、イデシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート及びトリエチルヨード塩が含まれる。
【００８３】
ヒドロキシル基−ＯＨの保護基ならびにヒドロキシル基の保護及び脱保護に関する反応及び条件は、当技術分野において周知であり、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (2007)、第２章及び及びそこに引用された文献に開示されている。例えば、保護基は、ヒドロキシル基をエーテルとして保護してもよい。かかる保護基には、非限定的に、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、［３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、［（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エトキシ］メチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコルメチル、［（ｐ−フェニルフェニル）オキシ］メチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−シアノエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メントキシメチル、Ｏ−ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラステトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ブロモエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，−ジアニシル−２，２，２，−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、１−（２−シアノエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、１−メチル−１’−シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、２−フェナリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−シアノベンジル、フルオラスベンジル、４−フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、ｐ−フェニルベンジル、２−フェニル−２−プロピル（クミル）、ｐ−アシルアミノベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、ｐ−シレタニルベンジル、４−アセトキシベンジル、４−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシベンジル、２−ナフチルメチル、２−ピコリル及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−４−キノリンメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、４−メトキシジフェニルメチル、４−フェニルジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３”−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）トリチル、４，４’−ジメトキシ−３”−［Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル］トリチル、ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル）−４，４”−ジメトキシトリチル、９−アントリル，９−（９−フェニル）キサンテニル、９−フェニルチオキサンチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、４，５−ビス（エトキシカルボニル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、シシル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−［２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ］ジシロキサン−１−イル、フルオラスシリルが挙げられる。或いは、適切な保護基によって、ヒドロキシル基を以下のエステルとして保護する：例えば、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エ���テル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリクロロアセトアミダート、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、フェニル酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、ジフェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、二本鎖型フルオラスプロパノイル（Ｂｆｐ−ＯＲ）、４−ペンテン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］レブリン酸エステル、ピバル酸エステル、１−アダマンタントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）、４−ブロモ安息香酸エステル、２，５−ジフルオロ安息香酸エステル、ｐ−ニトロ安息香酸エステル、ピコリン酸エステル、ニコチン酸エステル、２−（アジドメチル）安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、（２−アジドメチル）フェニル酢酸エステル、２−｛［（トリチルチオ）オキシ］メチル｝安息香酸エステル、２−｛［（４−メトキシトリチルチオ）オキシ］メチル｝安息香酸エステル、２−｛［メチル（トリチルチオ）アミノ］メチル｝安息香酸エステル、２｛｛［４−メトキシトリチル）チオ］メチルアミノ｝−メチル｝安息香酸エステル、２−（アリルオキシ）フェニル酢酸エステル、２−（プレニルオキシメチル）安息香酸エステル、６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸エステル及び６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸エステル、４−ベンジルオキシ酪酸エステル、４−トリアルキルシロキシ酪酸エステル、４−アセトキシ−２，２−ジメチル酪酸エステル、２，２−ジメチル−４−ペンテン酸エステル、２−ヨード安息香酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、４−メチルチオメトキシ）酪酸エステル、２−メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステル、２−（クロロアセトキシメチル）安息香酸エステル、２［（２−クロロアセトキシ）エチル］安息香酸エステル、２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］安息香酸エステル、２−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］安息香酸エステル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロ酸エステル）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２−クロロ安息香酸エステル；スルホン酸エステル、スルフェン酸エステル及びスルフィン酸エステルとして、例えば、硫酸エステル、アリルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル（メシレート）、ベンジルスルホン酸エステル、トシル酸エステル、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホン酸エステル、２−トリフルオロメチルスルホン酸エステル、４−モノメトキシトリチルスルフェン酸エステル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステル、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−オン−１−スルフィン酸エステル、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル；炭酸エステルとして、例えば、炭酸アルキルメチル、メトキシメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート、炭酸エチル、炭酸ブロモエチル、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルボナート、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート、２−［ジメチル（２−ナフチルメチル）シリル］エチルカルボナート、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート、cis−［４−［［（−メトキシトリチル）スルフェニル］オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシカルボナート、炭酸イソブチル、炭酸ｔ−ブチル、炭酸ビニル、炭酸アリル、炭酸シンナミル、炭酸プロパルギル、炭酸ｐ−クロロフェニル、炭酸ｐ−ニトロフェニル、４−エトキシル−１−ナフチルカルボナート、６−ブロモ−７−ヒドロキシクマリン−４−イルメチルカルボナート、炭酸ベンジル、ｏ−ニトロベンジルカルボナート、ｐ−ニトロベンジルカルボナート、ｐ−メトキシベンジルカルボナート、３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アントラキノン−２−イルメチルカルボナート、２−ダンシルエチルカルボナート、２−（４−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ニトロフェニル）エチル、２−（２−ニトロフェニル）プロピル、２−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニルプロピル、２−シアノ−１−フェニルエチルカルボナート、２−（２−ピリジル）アミノ−１−フェニルエチルカルボナート、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノ−１−フェニルエチルカルボナート、炭酸フェナシル、３’，５’−ジメトキシベンゾインカルボナート、メチルジチオカルボナー
ト、Ｓ−ベンジルチオカルボナート；カルバミン酸エステル、例えば、ジメチルチオカルバメート、Ｎ−フェニルカルバメート及びＮ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバメート。
【００８４】
カルボニル基の保護基ならびにカルボニル基の保護及び脱保護に関する反応及び条件は、当技術分野において周知であり、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (2007)、第４章及びそこに引用された文献に開示されている。例えば、保護基は、カルボニル基をアセタール又はケタールとして保護してもよい。このようなアセタール及びケタールの例としては、非環状のアセタール及び非環状のケタール（例えば、ジメチル、ジイソプロピル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル））、環状アセタール及び環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサパン等）、キラルアセタール及びキラルケタール（例えば、（４Ｒ、５Ｒ）−ジフェニル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、trans−１，２−シクロヘキサンジオールケタール等）、ジチオアセタール及びジチオケタール（例えば、Ｓ，Ｓ'−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、１，３−ジチアン等）、ならびにモノチオアセタール及びモノチオケタールが挙げられる。
【００８５】
カルボキシル基の保護基ならびにカルボキシル基の保護及び脱保護に関する反応及び条件は、当技術分野において周知であり、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (2007)、第５章及びそこに引用された文献に開示されている。例えば、保護基は、カルボキシル基をエステルとして保護してもよい。これらのエステルとしては、非限定的に、置換メチルエステル（例えば、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等）、二置換エチルエステル（例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル等）、２，６−ジアルキルフェニルエステル（例えば、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル、ペンタフルオロフェニル等）、置換ベンジルエステル（例えば、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、９−アントリルメチル等）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等）が挙げられる。或いは、例えば、保護基は、カルボキシル基を、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル等）又はヒドラジド（例えば、Ｎ−フェニル）として保護してもよい。
【００８６】
アミノ基の保護基ならびにアミノ基の保護及び脱保護に関する反応及び条件は、当技術分野において周知であり、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (2007)、第７章及びそこに引用された文献に開示されている。例えば、保護基は、アミノ基を、カルバメート（例えば、９−フルオレニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、４−フェニルアセトキシベンジル、２−メチルチオエチル、ｍ−ニトロフェニル等）又はアミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、３−フェニルプロパンアミド）として保護してもよい。
【００８７】
芳香族複素環（例えば、イミダゾール、ピロール及びインドール）の保護基、ならびに芳香族複素環の保護及び脱保護に関する反応及び条件は、当技術分野において周知であり、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (2007)、第７章及びそこに引用された文献に開示されている。例えば、保護基は、芳香族複素環を、Ｎ−スルホニル誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド、メタンスルホンアミド、メシチレンスルホンアミド等）、カルバメート（例えば、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル等）、Ｎ−アルキル誘導体及びＮ−アリール誘導体、Ｎ−トリアルキルシリル誘導体、Ｎ−アリル誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、アミノアセタール誘導体又はアミドとして保護してもよい。
【００８８】
アミド基の保護基ならびにアミド基の保護及び脱保護に関する反応及び条件は、当技術分野において周知であり、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (2007)、第７章及びそこに引用された文献に開示されている。例えば、保護基は、アミド基を、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−アリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアミド等として保護してもよい。
【００８９】
スルホンアミド基の保護基ならびにスルホンアミド基の保護及び脱保護に関する反応及び条件は、当技術分野において周知であり、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (2007)、第７章及びそこに引用された文献に開示されている。例えば、保護基は、スルホンアミド基を、Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド、Ｎ−ジフェニルメチルスルホンアミド、Ｎ−ベンジルスルホンアミド等として保護してもよい。本発明の実施態様の例については以下に記載する。
【００９０】
以下の略語は、表示された意味を有する：
【００９１】
【表１】
0005390610.tif 000012
0005390610.tif 000013
0005390610.tif 000014
【００９２】
例証
図１の化合物８の合成
図１は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤として公知の特定の第三級アルコールオキサジノン化合物（化合物（８））の好ましい合成を示す。図１の化合物（３）〜（８）を、実施例１〜４に記載のように合成した。
【００９３】
実施例１：
【００９４】
【化１１】
0005390610.tif 000015
【００９５】
１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（３）
ＴＨＦ１５００ml中のマグネシウムの削りくず（４６．７ｇ、１．９４mol）の撹拌した懸濁液（ＫＦ＜１００ppm）に、ヘキサン中の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈ ５３．０ml を、窒素下、室温で入れた。次に内部温度を３０℃未満に維持しながら、β−メチルアリル酸クロリド（１６０ｇ、１．７７mol）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を１．１’−ビピリジンの存在下で滴定すると、対応するグリニャール（Grignard）試薬の０．８M を示した。無水ＣｅＣｌ３ ３０７．０ｇ（１．２５mol）を含有する乾燥フラスコに、室温で窒素下、グリニャール試薬１５５６．８ml（０．８M 、１．２５mol）を加えた。得られたスラリーを−１０℃に冷却し、０．５時間撹拌した。スラリーに、内部温度を０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ ２００ml中のケトン２００ｇ（１．１９mol）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、内部温度を３０℃未満に維持しながら、１M ＨＣｌ １２００mlを加えて、清澄な溶液を得た。相を取り出し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を生成して、それをＴＨＦで追跡して、ＫＦ＜５００ppmを達成した。粗生成物（３０６ｇ、８３wt％、収率９５％）を、続くカップリングに直接使用した。（３）の分析データ：1H-NMR 分光測定法 (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, and 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 and 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 and 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 and 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。13C-NMR 分光測定法 (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。
【００９６】
実施例２：
【００９７】
【化１２】
0005390610.tif 000016
【００９８】
１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（４）
１０Ｌのジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム２４１ｇ（２．８７mol、２．３０当量）及び脱イオン水５Ｌを入れた。得られた溶液を、固体が溶解するまで（均質）、１０〜２０分間撹拌した。清澄な溶液に、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２５０ｇ（１．２５mol、１．００当量）をジクロロメタン１．００Ｌの溶液として入れた。更なるジクロロメタン４Ｌを反応器に入れた。二相性溶液を撹拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。トリホスゲン（１２６ｇ、４２４mmol、０．３４０当量）を、約６分間隔でおよそ２等分にして反応器に入れた。トリホスゲンの添加の際、僅かな発熱が見られたことに留意されたい。得られた濁った溶液をＴｉｎｔ＝２〜５℃で３０分間撹拌し、この時点でＨＰＬＣ分析は、＞９９Ａ％変換（２２０nm）を示した。ジクロロメタン層を取り出し、無水硫酸で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約１．５Ｌになるまで濃縮し、これから微細な白色の固体粒子を生成した。溶液を濾過し、減圧により濃縮して濃厚な油状物を、生成物２３９ｇ（９３．７wt％、収率７９．４％）として生成した。物質を更に精製しないで次のカップリングに使用した。（４）の分析データ：1H-NMR 分光測定法 (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。
【００９９】
実施例３：
【０１００】
【化１３】
0005390610.tif 000017
【０１０１】
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（６）
乾燥した１０Ｌのジャケット付き反応器に、窒素雰囲気下、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（（３）、１６７ｇ、８１．７wt％、６１０mmol、１．００当量）、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（４、２１９ｇ、９３．７wt％、９１１mmol、１．５０当量）、無水テトラヒドロフラン（３．００Ｌ）、そして次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０９ml、２．７３mol、４．５０当量）を入れた。得られた溶液を撹拌し、１９時間還流（Ｔｉｎｔ＝６７〜６９℃、Ｔｅｘｔ＝７５℃）し、この時点でＨＰＬＣ分析は、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（３）の約１Ａ％（２２０nm）が残っていることを示した。暗色溶液をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却した。テトラヒドロフランの２リットルを蒸留により減圧下で除去した。残りの暗色溶液を、酢酸エチル４．０Ｌ及びヘキサン１．０Ｌで希釈した。得られた溶液を塩化水素の１．０M 水溶液４．０Ｌで洗浄（注：洗浄は、僅かに発熱性である）した。水溶液を取り出し、残りの有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ１．７４kg）に付して、物質１３７．８ｇ（５９wt％、所望のジアステレオマー（６）が多い、３．１：１ジアステレオマー比、収率３２．３％）を生成した。物質を更に精製しないで次のエポキシ化に使用した。
【０１０２】
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（６）の分析データ： 1H-NMR 分光測定法 (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.42-7.35 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2), 5.55 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 13.8 and 26.4 Hz, 2 H), 2.37-2.25 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3 H). 13C-NMR 分光測定法 (125 MHz, CD2Cl2) δ 152.5, 141.5, 140.1, 138.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.9, 124.4, 120.2, 115.3, 82.4, 52.1, 50.1, 35.6, 29.8, 23.4, 14.5。
【０１０３】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（５）の分析データ： 1H-NMR 分光測定法 (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 13.9 and 19.4 Hz, 2H), 2.28 (dt, J= 3.3 and 13.7 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR 分光測定法 (100 MHz, CD2Cl2) δ 153.4, 142.5, 141.0, 140.1, 131.8, 129.3, 128.9, 127.8, 125.3, 121.5, 116.3, 83.9, 53.2, 51.0, 36.6, 31.3, 24.3, 15.4。
【０１０４】
実施例４：
【０１０５】
【化１４】
0005390610.tif 000018
【０１０６】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（（８）；BI00135541）。
１．０Ｌの２口丸底フラスコに、（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（（６）、１３５．８ｇ、５９wt％、３．１：１ ｄｒ、１９３mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００ml）、そして次に３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７０％、９５．３ｇ、３８６mmol、２．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で（Ｔｉｎｔ＝２０〜２５℃）１時間撹拌し、このＨＰＬＣ分析は、＞９９Ａ％（２２０nm）変換を示した。得られた溶液をメチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７００mlで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの３０wt％溶液 １×５００ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液 １×５００mlで洗浄した。ＭＣＰＢＡのＨＰＬＣサンプルピークに対応する有機溶液のＨＰＬＣ痕跡量のピークが＜２．５Ａ％（２２０nm）になるまで、洗浄手順を繰り返し、この実施例においては、洗浄手順を３回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質を無水テトラヒドロフラン２００mlで希釈し、次に減圧により濃縮して濃厚な油状物とし、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（７）を生成して、これを次の還元に直接使用した。
【０１０７】
オーブンで乾燥させた２．０Ｌの３口丸底フラスコに、粗（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（７）及び無水テトラヒドロフラン７５０mlを入れた。得られた溶液を撹拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０M トリエチル水素化ホウ素リチウム（Super Hydride、３４８ml、３４８mmol、１．８当量）を入れた。添加は、発熱性で、Ｔｉｎｔ＝＜８℃に維持するように添加を制御した。得られた溶液をＴｉｎｔ＝２〜３℃で１．５時間撹拌し、次に２．５時間かけてＴｉｎｔ＝１０〜１３℃に温まるにまかせ、このＨＰＬＣ分析は、約９４Ａ％（２２０nm）変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素の溶液（水４００mlで希釈した３５wt％水溶液９５．７ml、１．０８mol、５．６０当量）を加えた。添加は、非常に発熱性で、Ｔｉｎｔ＝＜２５℃に維持して添加を制御した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１．００Ｌで希釈し、水１．００Ｌで、続いて約３０wt％チオ硫酸ナトリウム溶液５００mlで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮した。得られた物質フラッシュシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル、シリカ６００ｇ）に付して、両ジアステレオマーからなる物質６８ｇ（１．９８：１  ｄｒ（ジアステロマー比））及び所望のジアステレオマー４１ｇ（＞９９：１  ｄｒ）を生成した。混合画分からなる物質を酢酸イソプロピル２５０ml（ＩＰＡＣ）及びヘプタン２００ml（反溶媒）から再結晶化し、濾過して、生成物３１．３ｇ（２２０nmで９５．７Ａ％、７４：１  ｄｒ）を得た。２つのサンプルを合わせて、生成物７２．３ｇ（２工程操作により収率８３．６％）を得た。（８）の分析データ：1H-NMR 分光測定法 (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 and 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 and 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 and 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。13C-NMR 分光測定法 (100 MHz, CDCl3) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。
【０１０８】
オキサジノンの合成：  β−ハロアルコールとイソシアナートの反応
実施例５：
６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１０９】
【化１５】
0005390610.tif 000019
【０１１０】
工程１．  １−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール
１，１’−ビ−２−ナフトール（０．２２８０ｇ、０．８０mmol、０．２６当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）及びチタン（IV）イソプロポキシド（０．２２４３ｇ、０．７９mmol、０．２６当量）の溶液に、２−プロパノール（３．１６２０ｇ、５２．６mmol、１７当量）、テトラアリルスタンナン（１．２５３８ｇ、４．４３mmol、１．４３当量）、及び３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（０．５７６０ｇ、３．０９mmol、１．０当量）を連続して加えた。反応混合物を室温にて窒素下で２２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オールを油状物として得た。
【０１１１】
工程２．  ６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（２ml）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．０８８９ｇ、０．３９mmol、１．０当量）、（Ｓ）−（−）α−メチルベンジルイソシアナート（０．０８２３ｇ、０．５６mmol、１．４４当量）、及びＤＢＵ（０．１３９７ｇ、０．９２mmol、２．３６当量）の混合物を、１７時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物０．０９９０ｇ（７５％）をジアステレオマーの混合物として得た。選択した画分には個々のジアステレオマーが含まれていた。
【０１１２】
異性体１：  （Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。1H NMR (CDCl3) 7.36-7.27 (m, 7H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.79-5.67 (m, 2H), 5.09-4.98 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
異性体２：  （Ｓ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。1H NMR (CDCl3) 7.29-7.24 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.77-5.63 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１１３】
実施例６：
６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１１４】
【化１６】
0005390610.tif 000020
【０１１５】
工程１．  １−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール
２５０mlのフラスコに、無水ＣｅＣｌ３（５．５８ｇ、２２．６mmol）及びＴＨＦ（４０ml）を入れた。混合物を３．５時間室温で激しく撹拌した。次に懸濁液を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０M、２１ml、２１．０mmol）の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ml）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．５２２ｇ、１３．５mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩（１８時間）撹拌している間に８℃にゆっくりと温まるにまかせた。次に反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（３．００４９ｇ、９７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ  ２１３、２１１（Ｍ−ＯＨ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.52 (m)。
【０１１６】
工程２．  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１０ml）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．４１２９ｇ、１．８mmol、１．０当量）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアネート（０．５００５ｇ、２．２mmol、１．２当量）、及びＤＢＵ（０．７３７５ｇ、４．８mmol、２．７当量）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０１１７】
分析用のサンプルを、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２個のジアステレオマーを得た。
【０１１８】
異性体１：  （Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ  ４２０、４１８（ＭＨ＋）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-115.07 (m)。
異性体２：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ  ４２０、４１８（ＭＨ＋）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.91 (m)。
【０１１９】
実施例７：
６−メチル−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１２０】
【化１７】
0005390610.tif 000021
【０１２１】
工程１．  ２−フェニルペンタ−４−エン−２−オール
乾燥ＴＨＦ（２５０ml）中のアセトフェノン（３０ｇ、０．２５mol）の溶液に、１M アリルマグネシウムブロミド（１．２５Ｌ、１．２５mol）を−７８℃で滴下した。添加が完了した後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ml）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ml）で抽出した。有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−フェニルペンタ−４−エン−２−オール（４０．２ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１２２】
工程２．  ３−フェニルブタン−１，３−ジオール
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の２−フェニルペンタ−４−エン−２−オール（７４ｇ、０．４５７mol）の溶液を、混合物が青色に変わるまで、−７８℃にてオゾンで処理した。次に過剰量のオゾンを除去するために、システムを酸素でフラッシュした。ＮａＢＨ４（４２．８ｇ、１．１４３mol）を混合物に、−２０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−フェニルブタン−１，３−ジオール（６７．８ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１２３】
工程３．  ３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル４−メチルベンゼンスルホナート
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００ml）中の３−フェニルブタン−１，３−ジオール（６８ｇ、０．４１mol）の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００ml）中のＴｓＣｌ（７８ｇ、０．４１mol）及びトリエチルアミン（７１ml、０．４５mol）の溶液を０℃で滴下した。混合物を一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ml）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル４−メチルベンゼンスルホナート（６２ｇ、４２％）を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.55 (s, 3H), 1.93 (w, 1H), 2.19-2.24 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.87-4.01(m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 7.19-7.34 (m, 7H), 7.68-7.76 (d, 2H)。
【０１２４】
工程４．  ６−メチル−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、３．１２mmol）及びＤＢＵ（１．４ｇ、９．２６mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の３−メチルフェニルイソシアナート（６２３mg、４．６８mmol）の溶液を０℃で０．５時間かけて加えた。混合を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、６−メチル−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ法２、ｔＲ＝２．７０６分、ｍ／ｚ＝２８２。1H NMR (CDCl3) 1.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 3.30 (m, 1H),3.50 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H)。
【０１２５】
工程５．  ６−メチル−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オンのエナンチオマー
キラル分取ＳＦＣ［ChiralPak-AD、４００×２５mm（内径）、２０μm（Daicel Chemical Industries, Ltd）カラムを使用、３５℃に維持、ＭｅＯＨ中の７０：３０の超臨界ＣＯ２／０．１％ジエチルアミンで溶離、流速：７０ml／分、ノズル圧：１００bar］により、２個の異性体を得た。
【０１２６】
異性体１（９０mg）から下記のスペクトルデータを得た： 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.62 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 4H); 
異性体２（１００mg）から下記のスペクトルデータを得た： (400MHz, CDCl3): δ=1.62 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 4H)。
【０１２７】
実施例８：
６−アリル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１２８】
【化１８】
0005390610.tif 000022
【０１２９】
１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（１２６mg、０．５５mmol）、（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルイソシアナート（１６０mg、１．４４当量．）及びプロトンスポンジ（２７１mg、２．３当量）を、乾燥ＴＨＦ（５ml）に溶解し、３時間加熱還流した。次に混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（２２mg、１．０当量）をゆっくりと加えた。５分後、混合物を一晩加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ml）で希釈し、１％ ＨＣｌ水溶液（２×１５ml）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮した後、残留物を、ヘキサン中の１０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する１２ｇのシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、２個の異性体生成物を得た。
【０１３０】
異性体１：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５７．５mg、３０％）。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝３４６。1H NMR (CDCl3) 7.29 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 5.05 (dd, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.68-2.49 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 0.78 (m, 2H)。
異性体２：  （Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５６mg、２９％）。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｚ＝３４６。1H NMR (CDCl3) 7.27 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 5.71 (m, 1H), 5.05 (dd, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.49 (d, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.86 (d, 3H)。
【０１３１】
実施例９：
６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１３２】
【化１９】
0005390610.tif 000023
【０１３３】
工程１
乾燥トルエン（２０ml）中の２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、６．１７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（９３４mg、９．２６mmol）及びＤＰＰＡ（２．０ｇ、７．４１mmol）をＮ２下で加えて、反応混合物３時間を還流した。溶液を濃縮して、（２−イソシアナトシクロプロピル）ベンゼン（８００mg）を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１３４】
工程２
ＴＨＦ（１５ml）中の（２−イソシアナトシクロプロピル）ベンゼン（８００mg、５．０３mmol）の溶液に、ＤＢＵ（１．６１ｇ、１０．４８mmol）及び１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（８８０mg、４．１９mmol）を加え、混合物を一晩還流した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ（２×１５ml）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＴＬＣにより精製して、６−アリル−６−フェニル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、６％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.05-1.21 (m, 3H), 1.36-1.42 (m, 1H), 2.13-2.34 (m, 1H), 2.39-2.61 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 1H), 3.76-4.01 (m, 1H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.42-5.73 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 10H)。
【０１３５】
工程３
乾燥ＴＨＦ（５ml）中の６−アリル−６−フェニル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．６０mmol）の溶液に、１M ＢＨ３／ＴＨＦ（１．８ml、１．８mmol）を０℃でＮ２下、滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をに０℃に再び冷却し、水（０．１ml）、３M ＮａＯＨ水溶液（０．１ml）、及び３０％ Ｈ２Ｏ２（０．３ml）を順次加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した後、１N ＨＣｌ水溶液（０．５ml）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、２個の異性体を得た。
【０１３６】
異性体１（２０mg、９％）：ＬＣ−ＭＳ法３、ｔＲ＝１．１５１分、ｍ／ｚ＝３５２．２；1H NMR (CDCl3) 0.83 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 1.23 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.46-7.63 (m, 1H)。
異性体２（１５mg、７％）：ＬＣ−ＭＳ法３、ｔＲ＝１．１４９分、ｍ／ｚ＝３５２．２；1H NMR (CDCl3) 0.85 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.46-7.63 (m, 1H)。
【０１３７】
実施例１０：
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１３８】
【化２０】
0005390610.tif 000024
【０１３９】
工程１
塩化メチレン（５０ml）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ml）の混合物中の（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（３．００ｇ、１４mmol）の溶液に、トリホスゲン（１．４０ｇ、４．６０mmol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離させ、乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−（１−イソシアナトプロピル）ベンゼン（３．０ｇ、８８％）を得た。1H NMR (CDCl3): δ=0.93 (q, 3H), 1.81 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50 (m, 2H)。
【０１４０】
工程２
テトラヒドロフラン（２０ml）中の（Ｓ）−（１−イソシアナトプロピル）ベンゼン（３．０ｇ、１２．５mmol）、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（３．６ｇ、１２．５mmol）及びＤＢＵ（３．８０ｇ、２５mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を１N ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０ｇ、２０％）を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.92 (t, 3H), 1.72-2.00 (m, 4H), 2.06-2.31 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.25 (m, 4H)。
【０１４１】
工程３
テトラヒドロフラン（１０ml）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．２４２mmol）の溶液に、ＢＨ３ ＴＨＦ（３ml、ｌmol/L）を、０℃で窒素下、加えた。形成された混合物を２時間撹拌した。次に反応物を、水で、続いて３mol/L ＮａＯＨ及びＨ２Ｏ２（３ml）でクエンチした。５％ＨＣｌで混合物のｐＨを＜７に調整した。有機相を分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１５mg、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４３２、４３４； 1H NMR (CDCl3): δ=0.99 (t, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.20-2.42 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.35 (m, 2H)。
【０１４２】
実施例１１：
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１４３】
【化２１】
0005390610.tif 000025
【０１４４】
工程１
ＴＦＡＡ（１３４ml、９４８mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ml）に溶解し、氷水浴中で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ml）中の（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（１１２．８ｇ、９３０mmol）の溶液を滴下し、次に氷浴を取り外した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に上記混合物を氷浴中で冷却し、ＭｓＯＨ（１６０ml、２．５mol）を、続いてＤＢＤＭＨ（１３０ｇ、４５４mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌したままにし、次に水及びブラインでクエンチした。合わせた有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２０ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.56 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.50 (m, 2H)。
【０１４５】
工程２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０ｇ、６８mmol）を、メタノール（２００ml）に溶解し、氷−水浴中で冷却した。次にＮａＯＨ水溶液（２M、１００ml）を上記混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２の添加により抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（９．８ｇ、７３％）を得た。1H NMR (DMSO): 1.19 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.42 (m, 2H)。
【０１４６】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン（５ｇ、２５mmol）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）を、次にトリホスゲン（２．４５ｇ、８mmol）を０℃で加えた。次に反応混合物を１５分間０℃で窒素下、撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン（２．５ｇ、４４％）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１４７】
工程４
無水ＴＨＦ（４０ml）中の（Ｒ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン（２．５ｇ、１１mmol）の溶液に、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（１．６９ｇ、７mmol）及びＤＢＵ（５．６８ｇ、３３mmol）を周囲温度で加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２個の異性体を得た。
【０１４８】
異性体１：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３３４mg、７％）。 1H NMR (CD3OD): 1.50 (m, 3H), 2.16-2.38 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 5.48 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.26 (m, 4H)。
異性体２：  （Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。
【０１４９】
工程５
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３３４mg、０．８０mmol）の溶液を、反応混合物が青色に変わるまで、オゾンで−７８℃にて処理した。次に混合物を、過剰量のオゾンを除去するために酸素でフラッシした。上記混合物に、ＮａＢＨ４（２７３mg、７mmol）を０℃で加え、反応混合物を周囲温度で窒素下、４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１１８mg、３５％）を得た。1H NMR (CD3OD): 1.50 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 4H)。
【０１５０】
工程６
ジオキサン（８ml）中の（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１０９mg、０．２６mmol）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４９mg、０．３１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０mg、０．０３mmol）の溶液に、ＣｓＣＯ３（２M、１ml）の溶液を０℃で加えた。次に反応混合物を窒素下、一晩還流した。反応混合物を水で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４９mg、４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝４５６； 1H NMR (CD3OD): 1.55 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.22-2.46 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 7.08 (m, 6H), 7.08 (m, 2H), 7.35 (m, 5H)。443-155-3。
【０１５１】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、直前の工程５及び６に記載されている手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４５６；1H NMR (CD3OD) 1.35 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.22-4.48 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.50 (m, 3H)。
【０１５２】
実施例１２：
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１５３】
【化２２】
0005390610.tif 000026
【０１５４】
工程１
塩化メチレン（６００ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ml）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（４０ｇ、０．２mol）の溶液に、トリホスゲン（２７ｇ、０．０２５mol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離させ、乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（３５ｇ、未精製）を得た。
【０１５５】
工程２
ＴＨＦ（４００ml）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（２７．５ｇ、１３０mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（３５ｇ、１６０mmol）、及びＤＢＵ（８０ｇ、３２５mmol）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３０ｇ、収率４５％）を得た。
【０１５６】
工程３
標記化合物を、実施例７８に記載されている手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４４０．１； 1H NMR (CDCl3) 1.26-1.39 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.11-2.45 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.12-7.31 (m, 7H)。
【０１５７】
鈴木合成法によるビアリール類の合成
実施例１３：
３−（ビフェニル−３−イル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１５８】
【化２３】
0005390610.tif 000027
【０１５９】
ＴＨＦ（２ml）中の３−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５０mg、０．１４mmol）及びフェニルボロン酸（３５mg、０．２９mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ml）中のＮａＨＣＯ３（３１mg、０．２９mmol）の溶液を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（９mg、０．０１mmol）を加えた。混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（ビフェニル−３−イル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０mg、２０％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ 1.71 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.7.32-7.42 (m, 8H), 7.46 (m, 2H).  LC-MS法3, tR = 1.362 min, m/z = 344。1H NMR (CDCl3) 1.75 (s, 3H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 11H), 7.50 (d, 2H)。
【０１６０】
実施例１４：
６−アリル−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１６１】
【化２４】
0005390610.tif 000028
【０１６２】
工程１．  ６−アリル−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１，４−ジオキサン（１．５ml）中の６−アリル−３−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５０mg、０．１３４mmol）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４０mg、０．２１５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ml、２M）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（１０mg、２０％）を０℃でＮ２下、ゆっくりと加えた。混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、粗生成物を得て、これをＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、６−アリル−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０mg、１８％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.40 (m, 2H), 2.55-2.72 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.36 (m, 2H)。
【０１６３】
実施例１５：
６−（２−アミノエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１６４】
【化２５】
0005390610.tif 000029
【０１６５】
工程１．  ３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１，４−ジオキサン（３ml）中の３−（３−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．５３８mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（１２８mg、０．８０６mmol）、及びＫ２ＣＯ３水溶液（１ml、２M）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（２０mg、１０％）を０℃でＮ２下、ゆっくりと加えた。混合物を一晩還流した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、９１％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.12-2.35 (m, 2H), 2.51(m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.47-3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.26-7.51 (m, 8H)。
【０１６６】
工程２．  メタンスルホン酸２−（３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．４９mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３４ml、１．４６mmol）を０〜−５℃で加えた。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中のメタンスルホニルクロリド（６７mg、０．５９mmol）の溶液を、同じ温度で滴下した。添加の後、混合物を徐々に室温に温まるにまかせた。反応が完了した時、水（１０ml）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸２−（３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル（２３０mg、９７％）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１６７】
工程３．  ６−（２−アジドエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
無水ＤＭＦ（５ml）中のメタンスルホン酸２−（３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル（２３０mg、０．４７mmol）の溶液に、ＮａＮ３（９２mg、１．４２mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ml）及び水（２０ml）で希釈した。有機相を水（３×２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、６−（２−アジドエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、４９％）を得た。
【０１６８】
工程４．  ３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
２０：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ml）中の６−（２−アジドエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．２３mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（７２mg、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−アミノエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３０mg、３１％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.20-2.51 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 6.85-6.99 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.31-7.50 (m, 8H)。
【０１６９】
実施例１６：
６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１７０】
【化２６】
0005390610.tif 000030
【０１７１】
工程１．  ６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１０ml）中の６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３８６０ｇ、０．９２mmol、１．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．２７０８ｇ、１．７１mmol、１．８６当量）、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８ml）、及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．０３０８ｇ、０．０４３８mmol、０．０４７当量）を加えた。混合物を２日間１００℃で撹拌した。次にブラインを加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３´）で抽出し、合わせたエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分、３分間のクロマトグラフィーにおいて２．１７分、ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【０１７２】
分析用サンプルをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離させた。
異性体１：  （Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．１７分、ｍ／ｚ＝４５２。1H NMR (CDCl3) 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 5.82-5.68 (m, 2H), 5.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
異性体２：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．１３分、ｍ／ｚ＝４５２。1H NMR (CDCl3) 7.33-7.23 (m, 5H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96-6.86 (m, 4H), 5.77-5.67 (m, 2H), 5.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１７３】
実施例１７：
３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１７４】
【化２７】
0005390610.tif 000031
【０１７５】
ジオキサン（５ml）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６０mg、０．１４mmol）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２６mg、０．１７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６mg、０．０１mmol）の溶液に、ＣｓＣＯ３（２M、１ml）の溶液を０℃で加えた。次に反応混合物を、窒素下で一晩還流した。反応混合物を水で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１７mg、２６％）を得た。1H NMR (CD3OD): 0.96 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.42 (m, 1H)。 443-114-3。
【０１７６】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、直前に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。 1H NMR (CD3OD): 0.62 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.12 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.44 (m, 7H)。
【０１７７】
実施例１８：
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１７８】
【化２８】
0005390610.tif 000032
【０１７９】
工程１
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００mg）を、１，４−ジオキサン中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０ｇ、２．５mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（４２０mg、３．０mmol）の溶液に加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（５ml）をゆっくりと加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を水でクエンチし、分離させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これをＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７６８mg、７３％）を得た。
【０１８０】
工程２
（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３００mg、０．７１mmol）の溶液に、ＫＭｎＯ４（６６mg、０．４２mmol）及びＮａＩＯ４（５３７mg、２．５２mmol）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（２１８mg、７０％）を得た。
【０１８１】
工程３
無水ＴＨＦ（１０ml）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（２１８mg、０．５mmol）の溶液を、ＢＨ３（３．０ml）に０℃で加え、次に還流下で２時間撹拌した。次に反応混合物を水クエンチし、分離させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８５mg、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４２６、４４８；1H NMR (CD3OD): 1.50 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (m, 2H)。
【０１８２】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、直前に記載の手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝１．４分、ｍ／ｚ＝４２６、４４８; 1H NMR (CD3OD) 1.38 (d, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.58 (m, 4H)。
【０１８３】
実施例１９：
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１８４】
【化２９】
0005390610.tif 000033
【０１８５】
工程１
１，４−ジオキサン（１０ml）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１５０mg、０．３７５mmol）及び６−アミノピリジン−３−イルボロン酸（５６mg、０．４５mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１５mg）、及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（０．５ml、２M）の混合物を、撹拌し、２時間加熱還流した。有機相を分離させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（９０mg、６０％）を得た。
【０１８６】
工程２
テトラヒドロフラン（１０ml）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（９０mg、０．２３mmol）の溶液に、ＢＨ３ ＴＨＦ（３．０ml、ｌmol/L、４mmol）を０℃で窒素雰囲気下、加えた。形成された混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次にＮａＯＨ（２ml、３mol/L）及びＨ２Ｏ２（１ml）を上記混合物に加えた。反応が終わった時、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、４１％）を得た。
【０１８７】
工程３
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、０．０９mmol）を、３．５M Ｈ２ＳＯ４（１０ml）に溶解し、２M ＮａＮＯ２（１０ml）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＯＨ溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０mg、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．６６分、ｍ／ｚ＝４３３、４５５；1H NMR (CDCl3): 1.36 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)。
【０１８８】
実施例２０：
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０１８９】
【化３０】
0005390610.tif 000034
【０１９０】
工程１
１，４−ジオキサン（５０ml）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５．８３ｇ、１５mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（３ｇ、２２mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１ｇ、１．４mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（２M、８．０ml）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５．３ｇ、８８％）を得た。
【０１９１】
工程２
アセトン（２０ml）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３ｇ、７．２３mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ml）中のＫＭｎＯ４（６８５mg、４．３４mmol）及びＮａＩＯ４（５．６ｇ、２６mmol）の溶液を０℃で滴下した。混合物を４時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した時、沈殿物を濾過により除去し、アセトンを減圧下で除去した。得られた混合物を、１M ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ＝１３に塩基性化し、次にエーテル（３×５０ml）で洗浄した。水相を１N ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ml）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（２．８ｇ、９０％）を得た。
【０１９２】
工程３
ＭｅＯＨ（１５ml）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（１ｇ、２．３mmol）の溶液に、塩化チオニル（４０８mg、３．５mmol）を、０℃でＮ２雰囲気下、滴下した。一晩還流した後、混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（６８０mg、６８％）を得た。
【０１９３】
工程４
Ｎ２下、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（５ml）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１８０mg、０．４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１．５ml、３M、４．５mmol）を−７８℃で滴下した。添加の後、混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで３回（３×５ml）抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．４８mg、１％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.05 (s, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 7H), 7.38 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ法３  ｔＲ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝４４８、４７０。
【０１９４】
実施例２１：
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド
【０１９５】
【化３１】
0005390610.tif 000035
【０１９６】
工程１
乾燥ＴＨＦ（１５ml）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１ｇ、２．４mmol）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（５ml、１M）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（１ml）、ＮａＯＨ水溶液（０．５ml、３M）及びＨ２Ｏ２（０．５ml、３０％）を連続して加えた。混合物を室温で２〜３時間撹拌し、水（８ml）で希釈した。０．５N ＨＣｌでｐＨを６〜７に調整した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４００mg、３８％）を得た。
【０１９７】
工程２
１，４−ジオキサン（６ml）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２５０mg、０．６mmol）、５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルボロン酸（１６３mg、０．９mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０mg、２０％）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（２M、２ml）の混合物を、１００℃でＮ２下、一晩加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（２２０mg、未精製）を得た。
【０１９８】
工程３
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（３０mg、０．１mmol）を、ＥｔＯＨ（５ml）中の無水ＮＨ３に溶解した。次に混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド（１０mg、３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．０２２分、ｍ／ｚ＝４７８；1H NMR (CD3OD): 1.31 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.04-7.17 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.97 (m, 1H)。
【０１９９】
実施例２２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２００】
【化３２】
0005390610.tif 000036
【０２０１】
工程１：  （Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン
塩化メチレン（３Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２４０ｇ、１．２mol）の溶液に、トリホスゲン（１１８ｇ、０．３９６mol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（１７０ｇ、６３％）を得た。
【０２０２】
工程２：  １−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール
無水ＴＨＦ（１２００ml）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１７０ｇ、１．０１mol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１．２Ｌ、１mol/L）を−７８℃で窒素下、加えた。形成された混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１８０ｇ、８６％）を得た。1H NMR (CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。
【０２０３】
工程３：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１７００ml）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１０５ｇ、０．０５０mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアネート（１７０ｇ、０．７５２mol）、及びＤＢＵ（２２８ｇ、１．５mol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｇ、３４％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
【０２０４】
工程４：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール
乾燥ＤＭＦ（１５０ml）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３１ｇ、７８mmol）及びＣｕＣｌ（１９．３ｇ、１９５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ml）及びＰｄＣｌ２（４．１０ｇ、２３mmol）を室温で加えた。添加の後、混合物を一晩酸素下で撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００ml）及びＥｔＯＡｃ（２００ml）を加え、有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナールの混合物（２６ｇ、８１％）を得た。
【０２０５】
工程５：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０ml）及び２−メチル−２−ブテン（５０ml）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナールの混合物（２０ｇ、４８．２mmol）に、Ｈ２Ｏ（３００ml）中のＮａＣｌＯ２（１９．３ｇ、０．２１３mol）及びＮａＨ２ＰＯ４（２８ｇ、０．１７９mol）の溶液を０℃で加えた。形成された混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ml）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると残留物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２．５：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０．０ｇ、８３％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。
【０２０６】
工程６：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
無水ＴＨＦ（２００ml）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、４６．４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３１ml、１４４mmol）を−７８℃で窒素下、滴下した。次に混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ml）で氷水浴下、クエンチした。有機層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨからの再結晶化の後、純粋な化合物４ｇを得た。1H NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。
【０２０７】
実施例２３：  リバース鈴木（逆向きの鈴木反応）
６−（４−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０２０８】
【化３３】
0005390610.tif 000037
【０２０９】
工程１
乾燥ＤＭＳＯ（２０ml）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加の後、混合物を１００℃に２０時間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０ml）及びＥｔＯＡｃ（２０ml）を加え、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得て、これをカラムにより精製した。1H NMR (CDCl3): 1.03 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.22 (s, 12H), 1.49 (d, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 5.64 (q, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.51 (d, 2H)。
【０２１０】
工程２
乾燥１，４−ジオキサン（５ml）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５００mg、１．０４mmol）及び６−ブロモニコチン酸メチル（２９２mg、１．３５mmol）の溶液に、ＣｓＣＯ３（１ml、２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０mg）を加えた。添加の後、混合物をマイクロ波の下、１１０℃に３０分間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２０ml）及びＥｔＯＡｃ（１０ml）を加え、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（５０７mg、８９％）を得て、これを分取ＴＬＣにより精製した。1H NMR (CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.76 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.29-7.47 (m, 6H), 7.78 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.31 (s, 1H)。
【０２１１】
工程３
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（１５０mg、０．３０７mmol）を、ＮＨ２Ｍｅ／ＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製して、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（５４mg、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．１１７分、ｍ／ｚ＝４３０．１；1H NMR (CD3OD) 0.93 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.41-2.60 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。
【０２１２】
本明細書中に言及される全ての特許、公開特許出願及び参考文献の教示は、参照により全体として組み入れられる。
【０２１３】
本発明は、その例示的実施態様を参照して具体的に示し記載されているが、添付された特許請求に包含される本発明の範囲を逸することなく形態及び詳細に種々の変更を加えてもよいことが当業者に理解されよう。