(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２７】
0005390510.tif 000025
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である］で示されるジエン化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化２８】
0005390510.tif 000026
［式中、Ｒ２は、アミノ保護基である］で示されるジペプチドを、カルボニルジイミダゾール及び、式（III)：
【化２９】
0005390510.tif 000027
［式中、Ｘは、上記のとおりである］で示される化合物又はその塩と、三級アミン及び有機溶媒の存在下で反応させて、式（IV）：
【化３０】
0005390510.tif 000028
［式中、Ｒ２は、アミノ保護基であり、そしてＸは、上記のとおりである］で示されるＮ−保護カルバマートを形成する工程；
ｂ）  Ｎ−保護カルバマートを脱保護して、式（Ｖ）：
【化３１】
0005390510.tif 000029
［式中、Ｘは、上記のとおりである］で示されるカルバマートを形成する工程；そして
ｃ）  式（Ｖ）のカルバマートを、式（VI）：
【化３２】
0005390510.tif 000030
で示されるカルボン酸又はその塩と、クロロギ酸イソブチル又は塩化ピバロイルから選択されるカップリング剤を用いてカップリングして、式（Ｉ）で示されるジエン化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｘが、フルオロであり、そしてＲ１及びＲ２が、Ｂｏｃ基を表すことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）のジエン化合物が、式（Ib）：
【化３３】
0005390510.tif 000031
で示される構造を有することを特徴とする、請求項１及び２記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）における式（IV）のＮ−保護カルバマートの脱保護が、有機溶媒中の酸を用いて実施されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
式（VII）：
【化３６】
0005390510.tif 000032
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］で示される大環状化合物の製造における、請求項１〜４記載の方法の使用。
【請求項６】
請求項１〜４記載の方法を含む、式（VII）：
【化３７】
0005390510.tif 000033
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］で示される大環状化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
0005390510.tif 000002
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である］で示されるジエン化合物の新規な製造方法に関し、該ジエン化合物は、式（VII）：
【０００３】
【化２】
0005390510.tif 000003
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］で示される大環状ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の、特に、式（VIII）：
【０００４】
【化３】
0005390510.tif 000004
［これは、前臨床開発のために候補に挙げられてきた］で示される化合物の製造のための中間体として役立ち得る。
【背景技術】
【０００５】
式（Ｉ）のジエン化合物の製造のための既知の方法は、不安定な中間体、精製工程の欠如、腐食性の試薬及び中間体の使用、ならびに危険で高価なカップリング試薬に悩まされている（ＰＣＴ公開ＷＯ ２００５／０３７２１４）。したがって、公知の方法は、大規模製造には適していない。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、技術的規模で適用可能であり、ならびに高品質及び高収率で式（Ｉ）のジエンを供給する改善された方法を見出すことであった。
【０００７】
下記に概説されるように、この目的が本発明の方法によって達成できることが見出された。
【０００８】
下記の定義は、本明細書における本発明を説明するために使用する様々な用語の意味及び範囲を、説明及び定義するために規定される。
【０００９】
用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の反応性を妨げるために従来のように使用する任意の置換基を指す。適切なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc.,1991, 309-385 に記載されている。適切なアミノ保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ又はＶｏｃである。好ましいアミノ保護基は、Ｒ１及びＲ２で定義されるように、Ｂｏｃである。
【００１０】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。Ｘについて好ましい定義は、フッ素である。
【００１１】
好ましい実施態様において、下記式：
【００１２】
【化４】
0005390510.tif 000005
で示される部分は、下記式：
【００１３】
【化５】
0005390510.tif 000006
を表す。
【００１４】
式（Ｉ）：
【００１５】
【化６】
0005390510.tif 000007
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である］で示されるジエン化合物の製造方法であって、該方法は、式（Ｖ）：
【００１６】
【化７】
0005390510.tif 000008
［Ｘは、ハロゲン原子である］で示されるカルバマートを、式（VI）：
【００１７】
【化８】
0005390510.tif 000009
で示されるカルボン酸と、又はその塩とカップリングして、式（Ｉ）のジエン化合物を形成することを含む。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様において、式（Ｉ）：
【００１９】
【化９】
0005390510.tif 000010
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である］で示されるジエン化合物の製造方法であって、該方法は、
ａ）  式（II）：
【００２０】
【化１０】
0005390510.tif 000011
［式中、Ｒ２は、アミノ保護基である］で示されるジペプチドを、カルボニルジイミダゾール及び、式（III)：
【００２１】
【化１１】
0005390510.tif 000012
［式中、Ｘは、上記のとおりである］で示される化合物、又はその塩と反応させて、式（IV）：
【００２２】
【化１２】
0005390510.tif 000013
［式中、Ｒ２は、アミノ保護基であり、そしてＸは、上記のとおりである］で示されるＮ−保護カルバマートを形成する工程；
ｂ）  式（IV）のＮ−保護カルバマートを脱保護して、式（Ｖ）：
【００２３】
【化１３】
0005390510.tif 000014
［式中、Ｘは、上記のとおりである］で示されるカルバマートを形成する工程；そして
ｃ）  式（Ｖ）のカルバマートを、式（VI）：
【００２４】
【化１４】
0005390510.tif 000015
で示されるカルボン酸と、又はその塩とカップリングして、式（Ｉ）で示されるジエン化合物を形成する工程を含む。
【００２５】
式（VIII）の前臨床候補化合物の構造と一致して、式（Ｉ）のジエン化合物は、式（Ib)：
【００２６】
【化１５】
0005390510.tif 000016
で示される好ましい構造を有する。
【００２７】
式（II）：
【００２８】
【化１６】
0005390510.tif 000017
［これは、本発明の方法の出発化合物である］で示されるジペプチドは、当技術分野で公知の手順を用いて得ることができる。可能な手法を、下記スキームに概説する：
【００２９】
【化１７】
0005390510.tif 000018
【００３０】
例えば、ビニルシクロプロピルカルボン酸１を、硫酸のような適切な酸で処理して２を形成し、そして次にＮ−メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下、３及びイソブチルクロロギ酸又は塩化ピバロイルとカップリングして、ジペプチド４とする。反応条件は僅かに異なるが、同じ反応順序は、ＰＣＴ公開ＷＯ ２００５／０３７２１４から公知である。
【００３１】
工程ａ）
工程ａ）は、式(II)のジペプチドと、カルボニルジイミダゾール及び式（III）の化合物と反応させて、式（IV）のＮ−保護カルバマートが形成することを必要とする。上述のように、式（II）のジペプチド中のＲ２は、好ましくはＢｏｃである。
【００３２】
式（III）の化合物は、遊離塩基として又は適切な無機酸もしくは有機酸と形成される塩として用いることができる。
【００３３】
好ましくは、ハロゲン化水素化物、より好ましくは、式（III）の化合物の塩酸塩が使用される。式（III）の最も好ましい化合物は、４−フルオロイソインドリン塩酸塩である。
【００３４】
通例、反応は、有機溶媒の存在下で実施される。適切な有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒及び脂肪族又は芳香族炭化水素から選択されることができる。芳香族炭化水素トルエンは、好ましい溶媒である。
【００３５】
工程ａ）は、第一順序にカルボニルジイミダゾールの添加、そして第二反応順序にカルバマートの形成を含む。カルバマート形成のために、通常、第三級アミンが存在する。
【００３６】
適切な第三級アミンは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンであり、ここではトリエチルアミンが好ましい。
【００３７】
反応は、通常−４０℃〜１３０℃の範囲の温度で実施される。通常、０℃〜３０℃の範囲のより低い温度が、カルボニルジイミダゾール添加のために必要であり、そして２０℃〜８０℃の範囲の僅かにより高い温度がカルバマート形成のために用いられる。
【００３８】
式（IV）のＮ−保護カルバマートは、適切な有機溶媒での抽出によるなど当業者に既知の方法を用いることによって、反応混合物から単離することができる。
【００３９】
式（IV）のＮ−保護カルバマートは、先行技術では知られていない化合物であり、したがってそれらは本発明のさらなる実施態様である。
【００４０】
式（IV）の好ましいカルバマートにおいて、Ｘは、フルオロであり、そしてＲ２は、Ｂｏｃである。さらに好ましいのは、式（IVb）：
【００４１】
【化１８】
0005390510.tif 000019
で示されるＮ−保護カルバマートである。
【００４２】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式（IV）のＮ−保護カルバマートを脱保護して、式（Ｖ）のカルバマートを形成されることを必要とする。
【００４３】
脱保護は、有機溶媒中の酸によって達成することができる。
【００４４】
適切な酸は、例えば、メタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、又は塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸などの無機酸から選択されることができる。濃硫酸は、好ましい酸である。
【００４５】
適切な有機溶媒は、極性プロトン性もしくは非プロトン性溶媒から、又は脂肪族もしくは芳香族炭化水素もしくはそれらの混合物から選択することができる。酢酸エチルが、好ましい溶媒であることが見出された。
【００４６】
反応は、通常、０℃〜８０℃の範囲の温度で実施される。
【００４７】
式（Ｖ）のカルバマートは、適切な有機溶媒での抽出によるなど当業者に既知の方法を用いることによって、反応混合物から単離することができる。
【００４８】
生成物のさらなる精製は、例えば、極性プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中、又は脂肪族もしくは芳香族炭化水素もしくはそれらの混合物からなどの適切な溶媒中で、生成物の結晶化によって得ることができる。トルエンが、好ましい溶媒であることが見出された。
【００４９】
式（Ｖ）のカルバマートは、先行技術では知られていない化合物であり、したがってそれらは本発明のさらなる実施態様である。
【００５０】
式（Ｖ）の好ましいカルバマートにおいて、Ｘは、フルオロである。さらに好ましいのは、式（Vb）：
【００５１】
【化１９】
0005390510.tif 000020
で示されるカルバマートである。
【００５２】
工程ｃ）
工程ｃ）は、式（Ｖ）のカルバマートと、式（VI）：
【００５３】
【化２０】
0005390510.tif 000021
で示されるカルボン酸との、又はその塩とのカップリングをして、式（Ｉ）のジエン化合物が形成されることを必要とする。
【００５４】
式（VI)のカルボン酸、又はその塩は、通例、市販されている。
【００５５】
式（VI)のカルボン酸の適切な塩類は、例えば、ジシクロヘキシルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第二級又は第三級アミンで形成される、アンモニウム塩である。
【００５６】
カップリング反応は、通例、ペプチド合成に関する当技術分野で公知の方法(例えば、Houben Weyl "Synthesis of Peptides and Peptidomimetics", Chapter 3, Thieme Stuttgart New York, 2004, 425-588)にしたがって実施される。
【００５７】
カップリング反応は、カップリング剤を必要とし、それは通常、例えば、クロロギ酸メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル及びシクロペンチルなどのクロロギ酸アルキルから、例えば、塩化ピバロイルなどのカルボン酸ハロゲン化物から、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド及びＮ−［３−（ジメチルアミノプロピル）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミドから選択される。また、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラート Ｎ−オキシド（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）を、カップリング剤として使用することができる。
【００５８】
カルボジイミドは、例えば、１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加剤と一緒に使用され得る。
【００５９】
好ましいカップリング剤は、クロロギ酸イソブチル又は塩化ピバロイルである。
【００６０】
例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンもしくはジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルプロピルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルピペリジンなどの第三級アミン、好ましくはＮ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンは、存在してもよい。
【００６１】
好ましい実施態様において、反応は、第三級アミンの添加なしで実施することができる。
【００６２】
反応は、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、トルエンなどの、極性非プロトン性溶媒から、又は脂肪族もしくは芳香族炭化水素もしくはそれらの混合物から選択することができる、適切な有機溶媒中で実施され、好ましくは、酢酸エチル及びテトラヒドロフラン又はそれらの混合物からである。
【００６３】
反応は、通常、−４０℃〜１３０℃、好ましくは、−４０℃〜６０℃の範囲の温度で実施される。
【００６４】
式（Ｉ）のジエンは、例えばトルエンなどの適切な有機溶媒での抽出による、当業者に既知の方法を用いて、反応混合物から単離することができる。
【００６５】
さらなる実施態様において、本発明の方法は、式（VII）：
【００６６】
【化２１】
0005390510.tif 000022
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］で示される大環状化合物の製造において、好ましくは、式（VIII）：
【００６７】
【化２２】
0005390510.tif 000023
で示される大環状化合物の製造のために使用することができる。
【００６８】
さらなる実施態様において、本発明は、式（VII）：
【００６９】
【化２３】
0005390510.tif 000024
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］で示される、本発明の方法を含む、大環状化合物の製造のための方法を含む。
【００７０】
式（Ｉ）のジエンを、式（VII）又は式（VIII）の大環状化合物へ変換する適切な方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ ２００５／０３７２１４に開示されている。
【００７１】
下記実施例は、本発明を限定することなく本発明を概説する。
【００７２】
実施例
実施例１
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
酢酸エチル１．９４mL中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（Synthetech Oregon, USAから市販されている）５．１１ｇ（２０．０mmol）の懸濁液を、氷浴を使用して８℃に冷却した。次に酢酸エチル４．０mL中の硫酸２．１７ｇ（２１．０mmol）の溶液を、５分間で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３０分間、５０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、次の工程で更に精製しないで使用した。
【００７３】
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ２５mL中のＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン４．８７ｇ（２１．０mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２．０３mL（２０．０mmol）を加えた。懸濁液が形成された。混合物を−２３℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル２．８５ｇ（２０．０mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、さらなるＮ−メチルモルホリン４．２５ｇ（４２．０mmol）を加えた。この混合物に、実施例１で調製した（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの溶液を−１５℃の温度で５分以内に加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。塩を濾別し、濾液をＨＣｌ水溶液（０．５N）２０mLで処理した。溶媒を、ロータリエバポレーターを使用して、減圧下で５０℃にて除去し、残留物を酢酸エチル５０mLで２回抽出した。抽出物を水４０mL及び炭酸ナトリウム水溶液４０mL（１０wt％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。最後に溶媒を完全に除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．１９ｇを黄色の油状物として得た。生成物を次の工程で更に精製しないで使用した。
【００７４】
実施例３
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
粗生成物（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．１９ｇを、トルエン６０mLに溶解し、カルボニルジイミダゾール４．２５ｇ（２６．２mmol）を２２〜２５℃の温度で少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。次に４−フルオロイソインドリン塩酸塩３．６６ｇ（２１．０mmol）を少量ずつ加え、続いてトリエチルアミン３．１mLを加えた。得られた懸濁液を５２℃の浴温度に加熱した。この温度で３時間撹拌した後、反応混合物を氷浴で冷却した。ＨＣｌ水溶液（１M）７０mLを加えた。混合物をトルエン５０mLで抽出した。分離した水層をトルエン５０mLで２回抽出した。合わせたトルエン抽出物を水３０mL及び炭酸ナトリウム水溶液３０mL（５wt％）で洗浄した。トルエン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を完全に除去した。４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル９．２１ｇを、灰色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：５３２．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 79.2 ℃): 8.40 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 5.24 (dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.08 (dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.22 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.66 (dd, J=11.9, 4.7Hz, 1H), 3.54 (d,br, 12.1Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.63 (dd, J=7.95, 5.25Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (dd, J=9.4, 5.1Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H)。
【００７５】
実施例４
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
酢酸エチル３．９mL中の硫酸２．１５ｇ（２１．０mmol）の溶液を、酢酸エチル３１mL中の粗４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル９．２１ｇの懸濁液に加え、それを氷浴で冷却した。氷浴を取り外し、すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を５０℃に３時間加熱した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液（１０wt％）を加えた。相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固し、残留物をトルエン８５mLに溶解し、１０２℃に加熱した。溶液を２℃にゆっくりと冷却した。結晶化が５３℃で開始した。結晶を濾別し、減圧下で乾燥させて、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル６．６２ｇを灰色の結晶として得た。（（１Ｒ，２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル２０．０mmolから出発して４工程を経て７７％；アッセイ用に補正されていない収率；アッセイ：９７．９％ 領域 ＨＰＬＣ）ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.31 (dd, J=16.4, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.13 (dd, J=10.3, 1.7Hz), 4.82-4.65 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.28 (d, 13.0 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1H), 1.6-1.56 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H)。
【００７６】
実施例５
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
ＴＨＦ ９．０mL中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（Synthetech Oregon, USAから市販されている）１．１５ｇ（２．５５mmol）及びＮ−メチルモルホリン４６９mg（４．６４mmol）の溶液を、温度を２０〜２５℃に保持しながら、ＴＨＦ １．５mL中のピバロイルクロリド３０２mg（２．５３mmol）の溶液に滴下した。懸濁液を４５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ １３mL中の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル１．００ｇ（２．３２mmol）の溶液を、混合無水物に０℃で２５分以内に加えた。混合物を最初に２℃で２．５時間、次に２６℃で１９時間撹拌した。水９．５mL及びＨＣｌ水溶液（０．５N）１４．８mLを加えた。相を分離し、水層をトルエン（３×３mL）で抽出した。合わせた有機層を水２mL、炭酸ナトリウム水溶液５mL（５wt％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、ロータリエバポレーターを使用して、減圧下で５０℃にて除去した。得られた油状物を、最後に真空オイルポンプで乾燥させ、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル１．７５ｇ（８８．３％）を８０．５wt％のアッセイを有する褐色の樹脂として得た。
【００７７】
実施例６
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
酢酸エチル８０mL中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（Synthetech Oregon, USAから市販されている）１５３．２ｇ（６００mmol）の溶液を、酢酸エチル４８０mL中の硫酸６５．１ｇ（６３０mmol）の溶液に２０〜２５℃で加えた。反応混合物を４２〜４８℃で６０分間撹拌した。完全に変換した後、反応混合物を１８〜２２℃に冷却した。次にトリエチルアミン１２７．５ｇ（１２６０mmol）を２０〜３０℃で加えた。最後にジメチルホルムアミド１００mLを加えた。反応混合物を次の工程で調製後に直ちに使用した。
【００７８】
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
酢酸エチル８９０mL中のＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン１３８．８ｇ（６００mmol）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン６３．７ｇ（６３０mmol）を２０〜３０℃で加えた。この混合物にピバロイルクロリド７２．３ｇ（６００mmol）を、１５〜２２℃で１０〜２０分以内に加え、続いて酢酸エチル５０mLを加えた。混合物を２０〜２５℃で６０〜７５分間で撹拌した。次に実施例６で調製した（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの乳濁液を、２０〜３０℃の温度で５〜３０分以内で加えた。添加漏斗をジメチルホルムアミド２０mL及び酢酸エチル１００mLですすいだ。反応混合物を２０〜２５℃で４時間撹拌した。完全に変換した後、ＨＣｌ水溶液（１N）４５０mLを加えた。相を分離し、水層を酢酸エチル６００mLで抽出した。有機相を水２００mL、水酸化ナトリウム水溶液４００mL（２M）及び水２００mLで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で４００mLに濃縮した。残留物にトルエン１５００mLを加え、混合物を減圧下で１０００mLに濃縮した。残留物にトルエン７２０mLを加えて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをトルエン中の１２〜１３wt％溶液として得た。
【００７９】
実施例８
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液（実施例７で得たように）に、カルボニルジイミダゾール（７２４mmol、純度９７wt％）１２１．１ｇを、６回に分けて２０〜２５℃で加えた。各部分を添加した後、反応混合物を２０分間撹拌した。漏斗をトルエン１００mLですすぎ、反応混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌した。次に４−フルオロイソインドリン塩酸塩１１２．５ｇ（６４８mmol）を、続いてトリエチルアミン３０．４ｇ（３００mmol）及びトルエン１００mLを加えた。得られた懸濁液を４８〜５２℃の温度に加熱し、この温度で５時間撹拌した。変換が完了した後、反応混合物を５７〜６２℃に加熱し、ＨＣｌ水溶液（２M）５４６ｇを加えた。相を分離し、有機層を水５００mLで洗浄した。次に有機相を減圧下で６０℃のジャケット温度にて残留量６００mLに濃縮した。残留物に酢酸エチル１１４０mLを加えた。４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルの得られた溶液を次の工程で更に精製しないで使用した。
【００８０】
実施例９
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
酢酸エチル１２０mL中の硫酸６４．４ｇ（６３０mmol）の溶液を、酢酸エチル中の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルの懸濁液（理論量：６００mmol；実施例８から得たように）１．７Ｌに５０〜６０℃で加えた。滴下漏斗を酢酸エチル８０mLですすぎ、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液である反応混合物８００mL（１０wt％）を加えた。相を分離し、有機層を水４００mLで洗浄した。有機層を１０５℃のジャケット温度で残留量４５０mLに濃縮した。残留物にトルエン１０００mLを加えた。結晶化を開始するために温度を６０℃に下げ、この値で３０分間保持した。懸濁液を−２℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。結晶を吸引漏斗で回収し、トルエン総量４００mLを用いて３回洗浄した。減圧下で５３℃にて乾燥させた後、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル１９８．２ｇを、純度９８．０wt％及び４工程を経て収率７５％で無色の結晶として得た。
【００８１】
実施例１０
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
ＴＨＦ ３５０mL中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（Synthetech Oregon, USAから市販）５７．７ｇ（１２８mmol）の溶液を、ＴＨＦ ２００mL中のピバロイルクロリドの溶液１５．１ｇ（１２５mmol）に、温度を０〜５℃に保持しながら滴下した。添加漏斗をＴＨＦ ５０mLですすぎ、懸濁液を５℃のジャケット温度で９０分間撹拌した。温度を−５℃に下げ、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル５０．０ｇ（１１６mmol）を、混合された無水物に−５℃〜０℃で３０分間以内に５回に分けて加えた。漏斗をＴＨＦ ２５mLですすいだ。初めに懸濁液を０℃で３０分間、次に２３℃で６時間撹拌した。変換が完了した後、水１５０mLを加えた。反応混合物を減圧下で５０℃のジャケット温度にて残留量３００mLに濃縮した。２３℃に冷却した後、トルエン５００mL及びＨＣｌ水溶液（１M）５８mLを加えた。懸濁液を濾過し、反応器及びフィルターケーキをトルエン２２０mLで洗浄した。濾液の相を分離し、水層をトルエン１５０mLで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１０wt％）２００mL及びＨＣｌ水溶液（１M）５８mLで別々に洗浄した。合わせた有機層を、ロータリエバポレーターを使用して、減圧下で５０℃にて濃縮して、粗４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（５４．５wt％）１４３．３ｇを収率９８．４％で得た。