(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式Ｉ
【化１】
0005422569.tif 000027
［式中、
【化２】
0005422569.tif 000028
はチオフェニル残基であり、
Ｘは、ハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、同一か又は異なり、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若
しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは互いに独立して、Ｒ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとお
りであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただし、Ｒ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１
０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキ
ル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しく
は三置換される］、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換され
る］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２，−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１１は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し、該炭素環式環は、非置換であるか又はＲ１０で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ１０及びＲ２０は同一か又は異なり、そして互いに独立して、水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオ
ロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若
しくは３回置換される］であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで該シクロアルキル環は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはＲ１０で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子又は−（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−Ｒ１２又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは互いに独立して、非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、そして
Ｒ２３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
の化合物、及びその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、請求項１に記載の式Ｉａ
【化３】
0005422569.tif 000029
式中、
【化４】
0005422569.tif 000030
はチオフェニル残基であり、
Ｘは、ハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ２は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは、互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサアゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チ���フェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ３は、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）  −ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２であり］、
５）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）  −（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）  −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）  −（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチア
ゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換、若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１
０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキ
ル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは
三置換される］、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換、又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義され
たとおりであり、そしてヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若し
くは３回置換される］であり、
Ｒ１６は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
化合物、及びその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル｝−２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼン−スルホンアミド、Ｎ−｛（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル｝−２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド、（Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオンアミド、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド、２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（���−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−｛（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル｝−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル｝−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩、Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド又はＮ−｛（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉ又はＩａの化合物。
【請求項４】
全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉ若しくはＩａの化合物の少なくとも１つ又はその生理学的に許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005422569.tif 000002
［式中、Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５、Ｒ１６、Ｘ及びＭは、以下に示される意味を有する］の化合物に関する。式Ｉの化合物は、価値ある薬理活性化合物である。これらは強い抗血栓作用を示し、例えば血栓塞栓性疾患又は再狭窄のような心血管障害の治療及び予防に適している。これらは血液凝固（ｂｌｏｏｄ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ）酵素第Ｘａ因子（ＦＸａ）及びトロンビンの可逆的阻害剤であり、そして一般的に、第Ｘａ因子及び／若しくはトロンビンの望ましくない活性が存在する状態において、又は第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害が意図される治療若しくは予防のために利用することができる。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、特に医薬品中の活性成分としての使用、並びにそれらを含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な止血は、凝血開始、形成及び凝血塊（ｃｌｏｔ）分解の過程の間の複雑な均衡の結果である。血液細胞、特定の血漿たんぱく質及び血管表面の間の複雑な相互作用は、外傷及び血液損失が起きなければ血液の流動性を維持する。多くの重大な疾患状態は、異常な止血に関連し、例えば、動脈硬化性プラークの破壊に起因する局所的な血栓形成は、急性心筋梗塞及び不安定狭心症の要因である。血栓溶解療法又は経皮血管形成術のいずれかによる冠動脈内血栓性閉塞の処置は、罹患した血管の急性血栓溶解性再閉塞を伴い得る。
【０００３】
血栓性疾患は、ワルファリン、ヘパリン及び低分子量ヘパリンのような抗凝固剤、並びにアスピリン及びクロピドグレルのような抗血小板薬の利用可能性にもかかわらず、依然として先進国における主な死因の１つのままである。経口抗凝固剤ワルファリンは、第ＶＩＩ、ＩＸ及びＸ凝固因子並びにプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、そして静脈血栓症及び動脈血栓症の両方において有効であることが分かっている。しかし、ワルファリンの使用は、狭い治療指数、治療効果の遅い開始、多数の食事及び薬物の相互作用、並びにモニタリング及び用量調整の必要性のために限定されている。これに抵抗しなければ、ワルファリンが依然として利用可能な標準的な経口投与される抗凝固剤のままである。ワルファリン治療中の患者は、一つにはその狭い治療指数並びに食事及び他の薬物との相互作用のために、定期的なモニタリングを必要とする。また広く使用されている注射可能な薬剤は、低分子量ヘパリン及び合成ペンタサッカリドフォンダパリヌクスを含む。したがって、より広範囲の血栓性疾患の予防及び処置のための安全で有効な経口抗凝固剤を発見及び開発することはますます重要になってきている。
【０００４】
新しい抗凝固剤の発見及び開発のための鍵となる方策は、血液凝固カスケード内の特定の酵素を標的にすることであった。一つのアプローチは、第Ｘａ凝固因子の阻害を標的にすることによりトロンビン及びトロンビン生成を阻害することである。活性化第Ｘａ血液凝固因子の阻害剤としての、ベータ−アミノ酸、アスパラギン酸及びジアミノプロピオン酸のベンズアミド類の製造又はエチレンジアミン部分を含む複素環の製造が、特許文献１及び特許文献２に記載された。
【０００５】
第Ｘａ因子、トリプシン様セリンプロテアーゼは、プロトロンビンのトロンビンへの変換に不可欠であり、フィブリン凝血塊（ｃｌｏｔ）形成の原因である凝固カスケードにおける最終酵素である。ＦＸａ及び／又はトロンビンの阻害は、優れた抗血栓有効性をもたらす可能性を有しているということが動物モデルにより示唆された。さらに、二重阻害剤が、凝固カスケードの単一の点の阻害と比較して改善された活性を生じ得ることも示唆された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願ＷＯ０１／０３８３０９
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ２００４／０５８７２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、第Ｘａ因子及びトロンビンの両方の阻害活性を示す式Ｉの化合物を提供することにより、上記の必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式Ｉ、
【化２】
0005422569.tif 000003
［式中、
【化３】
0005422569.tif 000004
はチオフェニル残基であり、
【０００９】
Ｘは、ハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、同一か又は異なり、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは互いに独立して、Ｒ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００１０】
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して、
１）  水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただし、Ｒ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２，−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２であり、
【００１１】
Ｒ９及びＲ１１は、同一か又は異なり、そして互いに独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し、該炭素環式環は、非置換であるか又はＲ１０で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ１０及びＲ２０は同一か又は異なり、そして互いに独立して、水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで該シクロアルキル環は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはＲ１０で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ１２又は
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは互いに独立して、非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、そして
Ｒ２３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
の化合物、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１２】
２）したがって本発明はまた、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中、
【化４】
0005422569.tif 000005
はチオフェニル残基であり、
Ｘはハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは、互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサチエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフ���ニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００１３】
Ｒ２及びＲ３は互いに独立して、同一か又は異なり、そして水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そして互いに独立して、Ｒ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは互いに独立して、非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される同一か又は異なる１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み得、ここで該複素環式環は非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
【００１４】
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換、若しくは三置換される］、又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ９，Ｒ１１）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１１は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し、該炭素環式環は、非置換であるか又はＲ１０で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで該シクロアルキル環は非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはＲ１０で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１６は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１５】
３）したがって本発明はまた、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中、
【化５】
0005422569.tif 000006
はチオフェニル残基であり、
Ｘはハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ２は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは、互いに独立してＲ８で一置換、二置換、又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオ���ェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００１６】
Ｒ３は、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは互いに独立して、非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
【００１７】
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換、若しくは三置換される］、又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１６は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は、水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
４）本発明はまた、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式Ｉａ
【化６】
0005422569.tif 000007
式中、
【化７】
0005422569.tif 000008
はチオフェニル残基であり、
【００１９】
Ｘは、ハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ２は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは、互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサ−ゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサアゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドピリミジニル、ピリドチアゾリル、ピリドチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、���オフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
【００２０】
Ｒ３は、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｒ２３、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２であり］、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
【００２１】
Ｒ６は、１）  ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換、若しくは三置換される］又は
２）  アリール［該アリールは上で定義されたとおりであり、ここでアリールは非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換、又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１６は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
化合物、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２２】
５）本発明はまた、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中、
【化８】
0005422569.tif 000009
はチオフェニル残基であり、
Ｘはハロゲン、メチル又はエチニルであり、
Ｒ１は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
Ｒ２は、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−アリール［ここでアリールは、基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルの中から選択され、ここでアリールは互いに独立してＲ８で一置換、二置換又は三置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、基モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，４−オキサゼパニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル又はチアゾリルから選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ３は、水素原子、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換され、
【００２３】
Ｒ４及びＲ５は、同一か又は異なり、そして互いに独立して
１）  水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ１０［ここでｔは１又は２である］、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおり
であり、そしてアルキレン及びアリールは互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは互いに独立して非置換であるか又はＲ７で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
ただし、Ｒ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
【００２４】
Ｒ７は、ハロゲン、−ＮＯ2、＝Ｏ、−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］又は
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか、互いに独立してＲ１０で一置換、二置換又は三置換される］であり、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここでｕは１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯr−Ｒ１０［ここでｒは１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここでｖは１又は２である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ5）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そしてアリールは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］、又は
−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは上で定義されたとおりであり、そしてヘテロシクリルは非置換であるか又は互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン若しくは−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ１６は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ２３は水素原子、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉａの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２５】
６）したがって本発明はまた、全ての立体異性体の形態及び任意の比率のそれらの混合物の、式中、
【化９】
0005422569.tif 000010
はチオフェニル残基であり、
Ｘはハロゲンであり、
Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、基モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，４−オキサゼパニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル又はチアゾリルの中から選択され、そしてここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか又は互いに独立してＲ８で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ただしＲ４及びＲ５はそれぞれが水素原子ではなく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールより選択され、ここで該複素環式環は、非置換であるか又は互いに独立してＲ７で一置換、二置換若しくは三置換され、
Ｒ７は、ハロゲン、＝Ｏ、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｆ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで一置換、二置換若しくは三置換される］、
−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又は互いに独立してハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨ若しくはメトキシ残基で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
Ｒ８はハロゲン、＝Ｏ又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ２０は、同一か又は異なり、そして互いに独立して水素原子、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、そして
Ｒ１６は水素原子である、
式Ｉａの化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語アルキルは、最も広い意味で、線状、すなわち直鎖又は分枝鎖であり得る炭化水素残基を意味すると理解されるべきである。全てのこれらの記述は、アルキル基が別の残基上の置換基として存在する場合、例えばアルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基においても当てはまる。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」又は「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン」の例は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、全てのこれらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルである。用語「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」又は「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基である。用語「−Ｃ0−アルキル」又は「−Ｃ0−アルキレン」は共有結合である。
【００２７】
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｌｏｈｅｐｔｙｌ）又はシクロオクチルのような、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基であり、これらは置換されていてもよく、かつ／又は不飽和でもよい。
【００２８】
用語「単環式又は二環式の６〜１４員アリール」又は「アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素ラジカルを意味すると理解される。アリールラジカルの例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルである。
【００２９】
用語「−ヘテロシクリル」は、４〜１５個の環炭素原子のうち１個又はそれ以上が窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子で置き換えられている複素環を指す。
【００３０】
例は、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｃｈｉｎｏｌｉｎｙｌ）、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルである。
【００３１】
式Ｉ及びＩａにおいて使用される用語
【化１０】
0005422569.tif 000011
は、基
【化１１】
0005422569.tif 000012
より選択されるチオフェニルである。
【００３２】
用語「Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員の単環式又は二環式の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個、２個又は３個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含み得る」は、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、ジオキサゾール、ジオキサジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、［１，４］オキサゼパン、１，４−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールのような化合物より選択される残基を指す。
【００３３】
用語「Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成する」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより選択される構造を指す。
用語「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）又はニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）のような残基を指す。
用語「−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル」は、部分的又は完全にフッ素化されたアルキル−残基であり、これらは−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2又は−ＣＦ2−
ＣＦ2−ＣＨ2Ｆのような残基から誘導され得る。
用語「＝Ｆ2」はフルオロ−エタンである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくは塩素又はフッ素である。
【００３４】
式Ｉ又はＩａの化合物中に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立してＲ配置又はＳ配置を有し得る。式Ｉの化合物は、純粋な鏡像異性体若しくは純粋なジアステレオマーの形態、又は鏡像異性体及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ化合物の形態で存在し得る。本発明は、純粋な鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物、さらには純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉ又はＩａの２つの、又は２つより多い立体異性体の混合物を含み、これには、混合物の状態での全ての比率の立体異性体が含まれる。式Ｉ又はＩａの化合物が純粋なＥ異性体又はＺ異性体（ｃｉｓ異性体又はｔｒａｎｓ異性体）として存在し得る場合、本発明は、Ｅ異性体及びＺ異性体の両方、並びに全ての比率のＥ／Ｚ混合物に関する。本発明はまた、式Ｉ又はＩａの化合物の全ての互変異性形態を含む。
【００３５】
Ｅ／Ｚ異性体を含めて、ジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ化合物は、慣用の方法により、例えばキラル相でのクロマトグラフィー又は分割により、例えば光学活性な酸又は塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化により、２つの鏡像異性体に分離することができる。式Ｉ又はＩａの立体化学的に均一な化合物はまた、立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、又は立体選択的な反応を使用することにより得ることができる。
【００３６】
式Ｉ又はＩａの化合物の生理学的に許容しうる塩は、生理学的に許容しうる、特に薬学的に利用可能な塩である、非毒性の塩である。酸性基、例えばカルボキシル基ＣＯＯＨを含む式Ｉ又はＩａの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩であり、そしてまた生理学的に許容しうる第四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム又はエチルアンモニウムとの塩、並びにアンモニア及び生理学的に許容しうる有機アミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの酸付加塩である。式Ｉ又はＩａの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基又はグアニジノ基は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸のような無機酸と、又はギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸及びスルホン酸と酸付加塩を形成する。塩基性基及び酸性基、例えばグアニジノ基及びカルボキシル基を同時に含む式Ｉ又はＩａの化合物は、双性イオン（ベタイン）としても存在することができ、これらも同様に本発明に含まれる。
【００３７】
式Ｉ又はＩａの化合物の塩は、当業者に公知の慣用の方法により、例えば式Ｉ又はＩａの化合物を、無機酸若しくは有機酸若しくは塩基と溶媒若しくは分散剤中で混合することにより、又は他の塩からカチオン交換若しくはアニオン交換により得ることができる。本発明はまた、低い生理学的耐容性のために、医薬品における使用には直接は適していないが、例えば式Ｉ若しくはＩａの化合物のさらなる化学修飾を行うための中間体として、又は生理学的に許容しうる塩の製造のための出発物質として適している、式Ｉ又はＩａの化合物の全ての塩を含む。本発明はさらに、式Ｉ又はＩａの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールとの付加物を含む。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の誘導体及び変形、例えばプロドラッグ、保護された形態及び他の生理学的に許容しうる誘導体、さらには式Ｉ又はＩａの化合物の活性な代謝産物を含む。本発明は特に、生理条件下で式Ｉ又はＩａの化合物に変換され得る、式Ｉ又はＩａの化合物のプロドラッグ形態及び保護された形態に関する。式Ｉ又はＩａの化合物の適切なプロドラッグ、すなわち、所望の様式で、例えば溶解性、バイオアベイラビリティ又は作用持続期間に関して改善された特性を有する、式Ｉ又はＩａの化合物の化学修飾された誘導体は当業者に公知である。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９（１９９６）１１５−１３０；又はＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １６（１９９１）４４３（これらは全て参照により本明細書に加入される）のような標準的な文献において見られる。  式Ｉ又はＩａの化合物に適切なプロドラッグは、特に、アミノ基及びグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素を含有する基のアシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグ、そしてまた式Ｉ又はＩａの化合物中に存在し得るカルボン酸基のエステルプロドラッグ及びアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグにおいて、このような基における窒素原子上の１個又はそれ以上、例えば１個又は２個の水素原子は、アシル基又はカルバメート、好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられる。アシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグに適切なアシル基及びカルバメート基は、例えば基Ｒp1−ＣＯ−及びＲp2Ｏ−ＣＯ−［ここでＲp1は、水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ヘテロシクリル−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−又はヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてここでＲp2は水素を除いて、Ｒp1について示された意味を有する]である。
【００３９】
式Ｉ又はＩａの化合物は、それ自体周知でありそして当業者により理解される、手順及び技術を利用して製造することができる。式Ｉ又はＩａの化合物の製造において利用され得る一般的な合成手順における使用のための出発物質又はビルディングブロックは、当業者に容易に入手可能である。多くの場合、それらは市販されているか、又は文献に記載されている。そうでなければ、それらは容易に入手可能な前駆体化合物から文献に記載される手順と同様にして、又は本出願に記載される手順により若しくは本出願に記載される手順と同様にして製造することができる。一般に、式Ｉ又はＩａの化合物は、例えばコンバージェント合成の過程で、式Ｉ及びＩａから逆合成により誘導され得る２つ又はそれ以上のフラグメントを連結することにより製造することができる。
【００４０】
式Ｉ及びＩａの化合物の製造において、合成工程において望ましくない反応又は副反応をもたらし得る官能基を合成の過程で保護することは有利又は必要であり得る。官能基に存在し得る保護基（又はブロック基）としては、アミノ基及びアミジノ基の保護基としてアリル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。エステル、アルキル、アリール及びシリル保護基がヒドロキシル基をブロックするために使用され得る。カルボン酸は、エステル（例えばメチル、エチル及びベンジル）として保護され得る。
【００４１】
特に、式Ｉ及びＩａの化合物の製造において、ビルディングブロックは、例えば１つのビルディングブロックのカルボン酸基と別のビルディングのアミノ基との間でアミド結合を形成することによるアミドカップリング、又は例えば１つのビルディングブロックのスルホニルクロリド基と別のビルディングブロックのアミノ基との間でスルホンアミド結合を形成することによるスルホンアミドカップリングのような、１つ又はそれ以上の縮合反応及び／又は付加反応を行うことにより接続することができる。例えば、式Ｉ及びＩａの化合物は、逆合成的に（ｒｅｔｒｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ）式ＩＩ及びＩＩＩのビルディングブロックを適切に保護された中央コアＩＶにカップリングさせることにより製造され得る。
【００４２】
【化１２】
0005422569.tif 000013
【００４３】
これらの反応は、使用される保護基によっていずれの順序で行ってもよい。
【００４４】
式Ｉ及びＩａの化合物の合成において使用され得るアミド結合形成のための種々の一般的な方法は、例えばペプチド化学から、当業者に周知である。アミドカップリング工程は、遊離カルボン酸を使用して、そのカルボン酸基を、好ましくはインサイチュで慣用のカップリング試薬（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のようなカルボジイミド、又はＮ，Ｎ'−カルボニルジ−イミダゾールのようなＮ，Ｎ'−カルボニルジアゾール、又はＯ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート若しくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートのようなウロニウム塩、又はクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステル、又は塩化トシル、又はプロピルホスホン酸無水物、又はその他）を用いて活性化すること、次いで活性化されたカルボン酸誘導体をアミノ化合物と反応させることにより有利に行われ得る。アミド結合はまた、アミノ化合物をカルボン酸ハロゲン化物と、特にカルボン酸塩化物と反応させることにより形成することもでき、これらカルボン酸ハロゲン化物は、別々の工程で、又はインサイチュでカルボン酸及び例えば塩化チオニルから、又はカルボン酸エステル若しくはチオエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、フェニルエステル、ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メチルチオエステル、フェニルチオエステル若しくはピリジン−２−イルチオエステルから製造するすることができる。
【００４５】
活性化反応及びカップリング反応は、通常不活性溶媒の存在下で、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、若しくはその他のような非プロトン性溶媒の存在下で、又はこのような溶媒の混合物中で行われる。特定の方法に依存して、反応温度は広い範囲にわたって変化し得、そして例えば約−２０℃から溶媒又は希釈剤の沸点までであり得る。また、特定の方法に依存して、適切な量の１つ又はそれ以上の補助剤、例えばｐＨを調節するため、若しくは形成される酸を中和するため、若しくは酸付加塩の形態で使用されるアミノ化合物の遊離塩基を遊離させるための、第三級アミン（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、若しくはアルカリ金属アルコラート（例えばナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）のような塩基、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシアゾール、又は４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を加えることが必要であるか又は有利であるかもしれない。活性化カルボン酸誘導体の製造並びにアミド結合及びエステル結合の形成のための方法に関する詳細、さらに元になる文献は、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈ  ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２；又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇのような種々の標準的な参考文献に示される。
【００４６】
次いで、カップリング反応において得られた生成物にまだ存在しているかもしれない保護基（ＰＧ）を標準的な手順により除去する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基の保護に使用されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、強酸（例えば塩酸、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、脱保護、すなわちアミノ基に変換される。酸基の保護に使用されるメチルエステルは、水の存在下で強塩基（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）又は強酸（例えばＨＣｌ）で処理することにより遊離酸に変換され得る。既に説明したように、カップリング反応後にも、官能基は適切な前駆体基から生成することができる。さらに、次いで生理学的に許容しうる塩への変換を公知の方法により行うことができる。
【００４７】
一般に、式Ｉ若しくはＩａの最終化合物又は中間体を含む反応混合物を後処理し、必要なら次いで生成物を当業者に公知の慣用の方法により精製する。例えば、合成された化合物を、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷若しくは疎水性に基づく他の分離方法のような周知の方法を使用して精製することができる。同様に、アミノ酸配列分析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分光法（ＭＳ）のような周知の方法を、本発明の化合物を特徴付けするために使用することができる。
【００４８】
それらの化学構造のために鏡像異性体又はジアステレオマー形態で存在する式Ｉ及びＩａの化合物は、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用して鏡像異性的に純粋な形態で製造することができ、又は鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー又はアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物を用いた誘導体化、そのようにして得られたジアステレオマーの分離、及びキラル補助基の除去により純粋な鏡像異性体に分割することができる。
【００４９】
式Ｉ及びＩａの化合物は、遊離形態か、又は酸性もしくは塩基性基の存在する場合には、生理学的に許容しうる塩に変換して単離することができる。それらの立体異性体形態を含めて、塩形成し得る式Ｉ及びＩａの化合物の生理学的に許容しうる塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、そしてまたアンモニア又は有機塩基、例えばトリメチル−若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン若しくはトリエタノールアミンまたあるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチン若しくはアルギニンのような塩基性試薬とともに、カルボン酸は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉ及びＩａの化合物が塩基性基を含む場合、安定な酸付加塩は強酸を使用して製造することができ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチル−スルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸又はトリフルオロ酢酸のような無機酸及び有機酸の両方とも適している。
【００５０】
本出願の化合物Ｉ及びＩａは特に、式ＩＩのスルホニルクロリドを式Ｖのイソオキサゾール−アミノ酸メチルエステルとカップリングさせて式ＶＩの中間体とすることにより製造され得る（スキーム１）。エステル鹸化により式ＶＩＩの中間体とした後、最終構造Ｉ又はＩａは式ＩＩＩの化合物へのアミドカップリングにより製造され得る：
【００５１】
【化１３】
0005422569.tif 000014
【００５２】
式ＩＩ、ＩＩＩ及びＶＩの出発化合物並びに式Ｉ及びＩａの化合物の合成において特定の構造単位を導入するために使用される他の化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から、若しくは以下に記載されるか若しくは当業者に容易に入手可能である文献に記載されるものと同様の手順により容易に製造することができる。
式Ｖの化合物は、先に記載したように標準的なエステル鹸化方法論、例えば（ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／水）により化合物ＶＩＩに変換され得る。
式ＶＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物に対する標準的なアミドカップリング技術により最終化合物Ｉ及びＩａへと変換することができる（スキーム１）。
【００５３】
式ＩＩの化合物は、市販されているか、又は以下のスキーム及び実施例に示される手順にしたがって製造されるかのいずれかである。
【化１４】
0005422569.tif 000015
【００５４】
一般に、式ＩＩの官能基化されたスルホニルクロリドは、文献に記載される多くの経路により製造することができる。例えばアリールリチウム誘導体をＳＯ2で処理することができ、そして得られたスルフィナートをＮ−クロロコハク酸イミドで塩素化することができる。式ＩＩのスルホニルクロリドに適した前駆体の別の例は、対応するスルフィドＶＩＩＩであり得、これらは市販されているか、又は以下のスキーム及び実施例において示される手順で製造される。このようなスルフィドＶＩＩＩは、例えば塩素、Ｎ−クロロコハク酸イミド又はスキーム２において説明されるようなＳＯ2Ｃｌ2／酢酸を使用する酸化的塩素化手順を用いて式ＩＩの対応するスルホニルクロリドに変換することができる：
【化１５】
0005422569.tif 000016
【００５５】
式ＶＩＩＩのスルフィドは一般に、対応するチオール類を用いたハロゲン化アリールの遷移金属触媒変換により、又はフッ化アリールの求核的芳香族置換により、又はハロゲン化アリールの金属−リチウム交換とその後の硫黄及び臭化ベンジルのような適切なベンジル化試薬を用いたリチウム化された種のトラップにより製造され得る（スキーム３）：
【化１６】
0005422569.tif 000017
【００５６】
以下において、本発明の実施態様について特に興味がもたれる手順を列挙し、そして簡潔に参照するが、これらは文献において考察されている標準的な手順であり、かつ当業者に周知である。常には明示されていないが、特定の場合ににおいて、異性体は以下に述べられる反応の合成の間に生じるだろう。それでもなおこのような異性体の混合物を、例えば分取ＨＰＬＣのような現代的な分離技術により分離することができる。
【００５７】
１）脱プロトン及びその後の求電子剤を用いたトラップによるアリール環の官能基化：
例えば、１，３−ジブロモベンゼンのような活性化されたアリール環系は、ＬＤＡのような強塩基を使用して脱プロトン化し、続いてハロゲン化アルキル又はＤＭＦのようなホルミル化剤のような求電子剤を用いてトラップされ得る（スキーム４）：
【化１７】
0005422569.tif 000018
【００５８】
２）遷移金属触媒反応によるアリール環の官能基化：
多数の総説（以下の参考文献を参照のこと）に広く記載されるように、現代のクロスカップリング技術により、適切なカップリングパートナーを使用するクロスカップリングを用いたアリール環系の選択的な官能基化が可能となる。
例えばＳｕｚｕｋｉカップリングは、ハロゲン化アリール又はアリールトリフレート及びボロン酸カップリングパートナーを使用して行われ得る（スキーム５）。あるいは、これらの種類のカップリングは、例えばＳｔｉｌｌｅカップリング又はＮｅｇｉｓｈｉカップリングによりそれぞれハロゲン化アリール及び有機すず又は有機亜鉛カップリングパートナーを使用することによっても行われ得る（スキーム５）：
【化１８】
0005422569.tif 000019
【００５９】
これらのカップリングが、カップリングパートナーを逆にしたやり方で、例えば対応するカップリングパートナーの官能基を交換することにより行ってもよいということは当業者によく理解される（スキーム６）：
【化１９】
0005422569.tif 000020
【００６０】
別の例では、ハロゲン化アリールを遷移金属触媒反応によりアミン又はアミドに変換してもよい。スキーム７は、ハロゲン化アリールを、銅触媒又はパラジウム触媒反応を使用してアミン又はアミドに変換する場合を説明する。
【化２０】
0005422569.tif 000021
【００６１】
遷移金属触媒化学についての参考文献：（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８；ｏｒ  Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｃ．Ｂｏｌｍ、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８；Ｊ．
【００６２】
３）エーテル類の合成：
例えばフェノール性−ＯＨ基は、塩基の存在下で適切な求電子剤で処理することによりエーテルに変換され得る。Ｏ−アルキルエーテルは、塩基の存在下でハロゲン化アルキルを使用することにより製造され得る。あるいは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応をによりＰＰｈ3／ＤＩＡＤを使用してフェノール及びアルコールからエーテルを製造し得る。スキーム８はそれぞれの手順を示す：
【化２１】
0005422569.tif 000022
【００６３】
４）エステルけん化：
存在するエステル基を対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いでこれを活性化後に標準的な条件下でアミン又はアルコールと反応させてそれぞれアミド又はエステルを得ることができる。
【００６４】
一般式Ｖのアミノ酸エステルは、文献に記載される多くの異なる経路により製造され得る。反応は立体中心の配置の制御下で行われ得る。このような鏡像異性的に富化されたか又は鏡像異性的に純粋な化合物を達成するための方策は、元の文献において広く記載される。総説については：Ｒ．Ｏ．Ｄｕｔｈａｌｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、１５３９−１６５０を参照のこと。式Ｖの化合物は特に、もともと記載され、かつＳｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆ法として知られる方策（Ｕ．Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８６１−８６４）により製造され得る。この点において、一般式ＩＸのイソオキサゾールブロミドを、市販の（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−ピラジンＸと反応させて、成分ＸＩａが優勢なジアステレオマー富化混合物が得られ得る（スキーム９）。主成分ＸＩａをＸＩｂから分離した後、キラル補助基を加水分解してアミノ酸エステルＶを鏡像異性的に純粋な形態Ｖａで形成し得る。
【００６５】
【化２２】
0005422569.tif 000023
【００６６】
一般：
官能基の変換について以前に記述した反応はさらに、Ｍ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００１及びＡ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｓｃｒｉｖｅｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６のような有機化学の教科書に一般的に広く記載され、これらおいて、反応に関する詳細及び主要な出典の文献が見られ得る。この場合は、反応条件を具体的に適合させること、又は基本的に変換反応において使用され得る種々の試薬から特定の試薬を選択すること、又はそうでなければ所望の変換を達成するため、例えば保護基技術を使用するために特定の手段を取ることが、特定の場合に必要となるかもしれない。しかし、このような場合に適切な反応の変形及び反応条件を見いだすことは、当業者に少しも問題を引き起こさない。
【００６７】
アミド−カップリング：
式Ｉ又はＩａの化合物を最終的に製造するための例えば置換チオフェンカルボン酸誘導体を用いた窒素原子のＮ−アシル化は、例えばペプチド合成で使用される一般的なカップリング試薬を用いて、標準的な条件下で行われ得る。このようなカップリング試薬は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカルボニルジアゾール類及び類似の試薬、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  テトラ−フルオロボレート、Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及び多くのその他のものである。Ｎ−アシル化はまた、対応する酸塩化物、酸フッ化物、若しくは酸臭化物、又は対応する無水物との反応により行われ得る。
【００６８】
本発明の化合物はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、これは血液凝固酵素第Ｘａ因子及びトロンビンの活性を阻害する。それらはその阻害が望ましくない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しないので、特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤である。式Ｉ又はＩａの化合物の活性は、例えば以下に記載されるアッセイにおいて、又は当業者に公知の他のアッセイにおいて決定することができる。第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害に関して、本発明の好ましい実施態様は、以下に記載されるアッセイにおいて決定される場合に第Ｘａ因子の阻害及びトロンビンの阻害についてＫｉ＜１ｍＭを有し、かつ好ましくはその阻害が望ましくない凝固及びフィブリン溶解に関与する他のプロテアーゼの活性を（同じ濃度の阻害剤を使用して）実質的に阻害しない化合物を含む。本発明の化合物は、プロトロンビナーゼ複合体内で、若しくは可溶性サブユニットとして直接的に、又は第Ｘａ因子のプロトロンビナーゼ複合体の構築を阻害することにより間接的のいずれかで、第Ｘａ因子の触媒活性を阻害する。
【００６９】
第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤として、式Ｉ又はＩａの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩は一般的に、第Ｘａ因子及び／若しくはトロンビンの活性が役割を果たすか若しくは望ましくない程度を有する状態、若しくは第Ｘａ因子及びトロンビンを阻害すること若しくはそれらの活性を減少させることにより良好な影響を及ぼし得る状態の治療及び予防に、又は第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害若しくはそれらの活性の減少が医師により所望される状態の予防、緩和若しくは治癒に適している。第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害は血液凝固及びフィブリン溶解に影響を及ぼすので、式Ｉ又はＩａの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩は一般的に、血液凝固を減少させること、若しくは血液凝固系の活性が役割を果たすか若しくは望ましくない程度を有する状態、若しくは血液凝固を減少させることにより良好な影響を及ぼされ得る状態の治療及び予防に適しており、又は血液凝固系の減少した活性が医師により望まれる状態の予防、緩和若しくは治癒に適している。したがって、本発明の特定の主題は、特に個体において有効量の式Ｉの化合物又は生理学的に許容しうる塩を投与することによる、望まれない血液凝固の減少又は阻害、従ってさらに医薬製剤である。
【００７０】
本発明はまた、第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害のため、又は血液凝固、炎症性反応若しくはフィブリン溶解に影響を及ぼすため、又は上述若しくは以下に記述される疾患の治療若しくは予防のための医薬品の製造のため、例えば心血管障害、血栓塞栓性疾患若しくは再狭窄の治療及び予防のための医薬品の製造のための、式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩の使用に関する。本発明はまた、第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害のため、又は血液凝固若しくはフィブリン溶解に影響を及ぼすため、又は上述若しくは以下に記述される疾患の治療若しくは予防のための、式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩の使用、例えば心血管障害、血栓塞栓性疾患若しくは再狭窄の治療及び予防における使用、並びに上記治療及び予防のための方法を含む上記の目的を目指した処置方法に関する。
【００７１】
本発明はまた、慣用の薬学的に許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体物質若しくは賦形剤及び／又は補助物質もしくは添加剤に加えて、有効量の少なくとも１つの式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００７２】
本発明はまた、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法若しくは経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、一過性脳虚血発作、卒中、間欠性跛行又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植に関連する急性血管閉塞、血管内腔狭窄、冠血管若しくは静脈血管形成術後の再狭窄、長期血液透析患者における血管アクセス開存性の維持、腹部、膝若しくは股関節部の手術後に下肢静脈に生じる病的血栓形成、腹部、膝及び股関節部の手術に後に下肢静脈に生じる病的血栓形成、肺血栓性塞栓症の危険性、又は敗血症性ショック、特定のウイルス感染症若しくはがんに罹っている血管系に生じる播種性全身性血管内凝固障害のような疾患状態の処置に関する。
【００７３】
本発明の化合物はまた、炎症性応答を低減するために使用され得る。式Ｉ又はＩａの化合物が使用され得る処置又は予防の特定の障害の例は、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管性再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全及び播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連合併症の例は、手術後に起こりうる、深部静脈若しくは近位静脈血栓症のような血栓症である。
【００７４】
式Ｉ又はＩａの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩は、動物、好ましくは哺乳動物に、特にヒトに、治療又は予防のための医薬品として投与され得る。これらはそれら自体で、又はお互いとの混合物で、又は医薬製剤の形態で投与することができ、経腸又は非経口投与が可能である。
【００７５】
これら医薬品は、経口で、例えば丸剤、錠剤、ラッカー塗錠（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）、コーティング錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール剤混合物の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、直腸内に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内に、筋肉内に若しくは皮下に、注射液若しくは注入剤、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッドの形態で、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他のやり方で、例えばエアゾール剤若しくはスプレー式点鼻剤の形態で行うこともできる。
【００７６】
本発明による医薬製剤は、それ自体公知でかつ当業者によく知られたやり方で製造され、式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はその（それらの）生理学的に許容しうる塩に加えて、薬学的に許容しうる不活性な無機及び／又は有機担体が使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造には、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセル剤及び坐剤のための担体は、例えば脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油である。液剤、例えば注射液、又は乳剤又はシロップ剤の製造に適した担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための適切な担体は、例えばグリコール酸及び乳酸のコポリマーである。医薬製剤は、通常、式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩約０．５％〜９０質量％を含む。医薬製剤中の式Ｉ若しくはＩａの活性成分及び／又はその生理学学的に許容しうる塩の量は、通常、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００７７】
式Ｉ若しくはＩａ及び／又はその生理学上許容しうる塩の活性成分、並びに担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー（ｄｅｐｏｔ）効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤のような添加剤を含むことができる。また、医薬製剤は、２つ又はそれ以上の式Ｉ若しくはＩａの化合物、及び／又はその生理学的に許容しうる塩を含むことができる。医薬製剤が２つ又はそれ以上の式Ｉ又はＩａの化合物を含む場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体的薬理学的プロファイルを目的とすることができる。例えば、より短い作用持続時間を有する非常に強力な化合物は、より低い効力の長時間作用性の化合物と組み合わせてもよい。式Ｉ又はＩａの化合物中の置換基の選択に関して容認される柔軟性により、化合物の生物学的及び物理化学的特性に対する多くの制御が可能となり、従ってこのような所望の化合物の選択が可能となる。さらに、少なくとも１つの式Ｉ若しくはＩａの化合物及び／又は生理学的に許容しうる塩に加えて、医薬製剤は、１つ又はそれ以上の他の治療上又は予防に活性な成分を含むこともできる。
【００７８】
式Ｉ又はＩａの化合物を使用する場合、用量は広い範囲内で変化することができ、そして慣例であり、かつ医師に知られるように、各個々の場合において個々の状態に合わせられるべきである。これは例えば、使用される特定の化合物、処置される疾患の性質及び重篤度、投与の様式及びスケジュール、又は急性若しくは慢性の状態のどちらが処置されるか、又は予防が行わているかどうかに依存する。適切な投与量は、医療技術分野で周知の臨床的アプローチを使用して定めることができる。一般的に、体重約７５ｋｇの成人において望ましい結果を達成するための日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、（各場合において体重１ｋｇあたりのｍｇ）である。日用量は、特に比較的大量の投与の場合に、いくつかの、例えば２つ、３つ又は４つの部分の投与に分割することができる。従来どおり、個々の挙動に依存して、示された日用量から上方又は下方に逸脱する必要があるかもしれない。
【００７９】
式Ｉ又はＩａの化合物はまた、個体外で抗凝固剤として有利に使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物を、血液サンプルの凝固を防止するために、採取したばかりの血液サンプルと接触させることができる。さらに、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその塩は、診断目的に、例えばインビトロ診断において、及び生化学的研究における補助物質として使用することができる。例えば、式Ｉ又はＩａの化合物は、第Ｘａ因子若しくはトロンビンの存在を同定するためにアッセイにおいて、又は第Ｘａ因子若しくはトロンビンを実質的に精製された形態で単離するために、使用することができる。本発明の化合物を、例えば、放射性同位体で標識することができ、次いで第Ｘａ因子又はトロンビンに結合した標識された化合物を、特定の標識を検出するために有用な慣用の方法を使用して検出する。従って、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその塩は、第Ｘａ因子及びトロンビンの活性の、インビボ、インビトロ又はエクスビボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）での位置又は量を検出するためのプローブとして使用することができる。
【実施例】
【００８０】
本発明の有用な化合物を製造するための一般的な合成手順を、以下に示される実施例において概説する。適切な場合、本発明の種々の局面の説明とそのための実際の手順の両方が記載される。以下の実施例は、本発明を単に例証することを目的とするものであり、範囲又は趣旨においてその限定を意図するものではない。当業者は、実施例において記載される条件及び方法の公知の変形が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを容易に当然のことと理解するだろう。化合物の合成の最終工程においてトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸が使用された場合、例えばトリフルオロ酢酸がｔＢｕ基を除去するために使用された場合、又はこのような酸を含む溶離液を使用するクロマトグラフィーにより化合物を精製した場合、いくつかの場合には、後処理手順、例えば凍結乾燥方法の詳細に依存して、本化合物は部分的又は完全に、使用された酸の塩の形態で、例えばトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形態で得られた。
【００８１】
当然のことながら、本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響を及ぼさない変更は、本明細書に開示される本発明内に含まれる。従って、以下の実施例は、本発明を例証することを目的とするが本発明を限定するものではない。
【００８２】
使用される略号：
酢酸                                ＡｃＯＨ
アセトニトリル                      ＡｃＮ
水性                                ａｑ
ｎ−ブチルリチウム                  ｎ−ＢｕＬｉ
ｔｅｒｔ−ブチル                    ｔＢｕ
ジベンジリデンアセトン              ｄｂａ
ジクロロメタン                      ＤＣＭ
ジアステレオマー過剰率              ｄ．ｅ．
ジイソプロピルエチルアミン          ＤＩＰＥＡ
４−ジメチルアミノピリジン（Dimethyaminopyridine）    ＤＭＡＰ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド        ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド                ＤＭＳＯ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート                                    ＨＡＴＵ
リチウムジイソプロピルアミド        ＬＤＡ
メタノール                          ＭｅＯＨ
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル      ＭＴＢＥ
Ｎ−クロロコハク酸イミド            ＮＣＳ
室温２０℃〜２５℃                  ＲＴ
飽和                                ｓａｔ．
テトラヒドロフラン                  ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸                    ＴＦＡ
Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート                                  ＴＯＴＵ
９，９−ジメチル−４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン  Ｘａｎｔｐｈｏｓ
【００８３】
実施例１：  Ｎ−｛（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル｝−２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１．１）  （２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−ピラジン（中間体１）：
無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の市販の（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−ピラジン（２．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−７５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（８ｍｌ、１３．０３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を徐々に加え、そして撹拌を３０分間続けた。その後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール（３．６２８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４５１１−４５２５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４、４１９１−４１９５に記載される製造）、を撹拌下で滴下して加え、そして撹拌を−７５℃で３０分間続けた。次いで混合物を０℃に加温し、そして１時間撹拌した後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗製油状物を得（４．１ｇ）、そしてジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．：８８％）をその粗製混合物からのＨ−ＮＭＲにより決定した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン−酢酸エチル  ６：１）により分離した。収量：３．３ｇ、８０％。
【００８４】
１．２）  （Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２）：
アセトニトリル（１８３ｍｌ）中の中間体１（３．２５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９０ｍｌ、水中２Ｍ）で処理し、そしてＲＴで終夜撹拌した。変換が完了した後、混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、大部分のアセトニトリルをエバポレートし、そして残りを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。得られた粗製油状物（２．５ｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００８５】
１．３）  １，３−ジブロモ−２−エチル−ベンゼン（中間体３）：
三口丸底フラスコをアルゴンでパージし、次いで無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）、１，３−ジブロモベンゼン（１２１ｇ、０．５１４ｍｏｌ）及びヨウ化エチル（９５．４ｇ、０．６１１ｍｏｌ）を入れた。混合物を−７８℃に冷却し、そしてＬＤＡ（６４．２ｇ、０．６９７ｍｏｌ）（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ）を温度が−６５℃より上がらないようにして徐々に加えた。２．７５時間撹拌した後、反応液をｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ水溶液１Ｌ上に注ぎ、そして２０分間激しく撹拌した。ＤＣＭで２回抽出して無色油状物（１６７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００８６】
１．４）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−エチル−ベンゼン（中間体４）：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９、３２３６−３２３９に従う：
ＴＨＦ  １３ｍｌ中の中間体３（５２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１．２５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）（ヘプタン中１．６Ｍ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌した後、硫黄（６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、そして反応温度を−７８℃にさらに３０分間維持した。次いでＴＨＦ  ２ｍｌ中の臭化ベンジル（０．２３８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、そして−７８℃で撹拌を９０分間続けた。ｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ水溶液１０ｍｌ及びＨ2Ｏ  １５０ｍｌを加えることにより反応をクエンチした。ＤＣＭで３回抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：４８８ｍｇ、７９％。
【００８７】
１．５）  ４−（３−ベンジルスルファニル−２−エチル−フェニル）−モルホリン−３−オン（中間体５）：
中間体４（１．０７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（３８９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７５μｌ、０．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１，０６４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）にアルゴン下で懸濁させて１１０℃に２０時間加熱した。ＲＴに冷却した後、ｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ水  １００ｍｌ、濃ＮＨ3水１５０ｍｌ及び水１００ｍｌを加えることにより反応混合物をクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水及びｓａｔ．ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。得られた油状物は放置すると結晶化し、そしてこれをｎ−ヘプタン−ＭＴＢＥ（１９：１）を用いてトリチュレーションした。
収量：９７４ｍｇ、８５％
【００８８】
１．６）  ２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体６）：
中間体６（１９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）１．６）をＤＣＭ  ４ｍｌに溶解し、そして水（４４μｌ、２．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１３８μｌ、２．４ｍｍｏｌ）及びＳＯ2Ｃｌ2（１９３μｌ、２．４ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。５分間０℃で、そして９０分間ＲＴで撹拌した後、反応液を０℃に冷却し戻して、水１０ｍｌを加えてクエンチした。水溶液をＤＣＭ（３回）で抽出し、そして合わせた有機層を冷水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固して粗製中間体６  ２０９ｍｇを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００８９】
１．７）  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル  （中間体７）：
中間体２（８６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １５ｍｌ及びＤＩＰＥＡ（２．０４１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＣＭ  １０ｍｌ中の２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド、中間体６（９１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応液をＲＴで終夜撹拌した。その後、ＤＩＰＥＡ  ３００μｌを加え、そして反応混合物を４０℃に３０分間加熱した。次いでこの溶液を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗生成物（１．５ｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００９０】
１．８）  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−［２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸  （中間体８）：
ＴＨＦ（１５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の中間体７（１．５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（１９４ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＲＴで終夜撹拌した。混合物をＨＣｌを用いて酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗生成物（１．３ｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００９１】
１．９）  Ｎ−｛（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル｝−２−エチル−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ／ＤＭＦ  ２：１（６ｍｌ）中の中間体８（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、アゼパン（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８９μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：８４ｍｇ、２４％、無色、非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６２１．１／６２３．１、クロロパターン。
【００９２】
実施例２：Ｎ−｛（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル｝−２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２．１）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−クロロ−ベンゼン（中間体９）：
撹拌したＤＭＦ  １７５ｍｌ中のフェニル−メタンチオール（１４．８ｇ、１１９．３６ｍｍｏｌ）に、アルゴン下でＣｓ2ＣＯ3（３８．８９ｇ、１１９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ  ２５ｍｌ中の１−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−ベンゼン（２５ｇ、１１９．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌をＲＴで終夜続け、次いで８０℃で３時間続けた。冷却した後、混合物を酢酸エチル／水で希釈し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２２ｇ（５９％）を非晶質無色固体として得た。
【００９３】
２．２）  ４−（３−ベンジルスルファニル−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（中間体１０）：
中間体９（１０ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．５）に記載した手順に従ってモルホリン−３−オン（３８９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）で処理した。
シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン−酢酸エチル）後の収量：７．２  ｇ  （６８％）。
【００９４】
２．３）  ２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１１）：
中間体１０（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．６）に記載した手順を使用して表題のスルホニルクロリドに変換した。粗製物質を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【００９５】
２．４）  （Ｓ）−２−［２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２）：
中間体２（５１６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１１（５５８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．７に記載の手順を使用してカップリングさせた。後処理後の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００９６】
２．５）  （Ｓ）−２−［２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−プロピオン酸（中間体１２）：
中間体１１（８４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．８に記載の手順を使用してけん化した。後処理後の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。２．６）  Ｎ−｛（Ｓ）−２−アゼパン−１−イル−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル｝−２−クロロ−３−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド：
中間体１２（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びアゼパン（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．９に記載した手順を使用してカップリングさせた。
混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１２７ｍｇ、３７％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６２７．０／６２９．０、クロロパターン。
【００９７】
実施例３：  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオンアミド
３．１）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン  （中間体１３）：
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、フェニル−メタンチオール（５．８６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１．１４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ−％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ−％）及びＤＩＰＥＡ（１７．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気した１，４−ジオキサン１３０ｍｌに溶解し、そして３時間加熱還流した。冷却した後、混合物をろ過し、そしてエバポレートした。残った固形物（２２ｇ）を、溶離液としてｎ−ヘプタン−ＭＴＢＥを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。収量：１２．４２ｇ、７６％
【００９８】
３．２）  １−（３−ベンジルスルファニル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（中間体１４）：
中間体１３（４．２２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、１．５）に記載した手順にしたがってピペリジン−２−オン（１．４１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理した。トリチュレーション（ｎ−ヘプタン−酢酸エチル、４：１で）及びろ過後の収量：２．６７ｇ（６０％）、結晶性固体。
【００９９】
３．３）  ５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体１５）：
中間体１４（１．６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．６）に記載した手順を使用して表題化合物のスルホニルクロリドに変換した。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１００】
３．４）  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１６）：
中間体２（１．６０４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及び中間体１５（１．８０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．７）に記載した手順を使用してカップリングさせた。後処理後の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１０１】
３．５）  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体１７）：
中間体１６（２．８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．８）に記載した手順を使用してけん化した。後処理後の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１０２】
３．６）  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオンアミド：
中間体１７（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピル−メチルアミン（４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．９）に記載した手順を使用してカップリングさせ、ここで出発物質の変換は２５％だけしか観察されなかった。５０℃に加熱してもさらなる変換には至らなかった。それ故ＴＯＴＵ（２４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そしてＲＴで１時間撹拌した後、変換が完了した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１６２ｍｇ、４３％、無色非晶質固体。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６１１．１／６１３．１、クロロパターン。
【０１０３】
実施例４：Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩
中間体１７（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ；実施例３を参照のこと）及び１−シクロプロピル−ピペラジン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、カップリング試薬としてＨＡＴＵの代わりにＴＯＴＵを使用して、実施例１；１．９）に記載した手順を使用してカップリングした。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：７１ｍｇ、４０％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６６６．４／６６８．４、クロロパターン。
【０１０４】
実施例５：  Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩
５．１）  １，３−ジブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１８）：
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、３０２１−３０３０）と同様にして：
２，６−ジブロモ−フェノール（２５．１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１６．５９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １８０ｍｌ及び水２０ｍｌに溶解した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２４．３９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃に３時間加熱した。冷却した後、水を加えることにより生成物を粉砕した（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）。ろ過及び洗浄により２８．２ｇ、９３％を得た。
【０１０５】
５．２）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１９）：
中間体１８（２８．０８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、実施例３；３．１）の手順に従う詳細に記載したと同様に中間体１９に変換した。
シリカゲルクロマトグラフィー後の収量：１８．７８ｇ、５９％、油状物。
【０１０６】
５．３）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（中間体２０）：
中間体１９（１８．６４ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びピペリジン−２−オン（５．８９ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．５）の手順に従う詳細に記載したと同様に中間体２０に変換した。収量：８．９８ｇ、４６％、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（４：１）からの結晶性固体
【０１０７】
５．４）  ２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体２１）：
中間体２０（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）は実施例１の工程１．６）に記載した化学に従った。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１０８】
５．５）  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２２）：
中間体２（１．５７７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び中間体２１（１．８６８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を実施例１；１．７）に記載した手順を使用してカップリングさせた。後処理後の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１０９】
５．６）  （（Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−［２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸  （中間体２３）：
中間体２２  （２．６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．８）に記載した手順を使用してけん化した。後処理後の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１０】
５．７）  Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ジフルオロメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩：
中間体２３（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１−シクロプロピル−ピペラジン（７７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を実施例１；１．９）に記載した手順を使用し、カップリング試薬としてＨＡＴＵの代わりにＴＯＴＵを使用してカップリングさせた。
混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１９３ｍｇ、４０％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６８４．３／６８６．３、クロロパターン。
【０１１１】
実施例６：Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩
６．１）  １−ベンジルスルファニル−３−ブロモ−２−メチル−ベンゼン（中間体２４）：
市販の１，３−ジブロモ−２−メチル−ベンゼン（３４．５２ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）を、実施例１；１．４）に記載した手順にしたがって中間体２４に変換した。後処理後に粗生成物をＤＣＭ−ｎ−ヘプタンから結晶化させた。
収量：２８．０６ｇ、３８％
【０１１２】
６．２）  １−（３−ベンジルスルファニル−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（中間体２５）：
中間体２４（１４．０８ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びピロリジン−２−オン（４．９ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．５）に記載したと同様に中間体２５に変換した。粗生成物（１４．６ｇ）を精製することなく次の工程で使用した。
【０１１３】
６．３）  ２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（中間体２６）：
中間体２５（１１００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）は実施例１の工程１．６に記載した化学反応に置いた。粗生成物を精製する事なく次の工程で使用した。
【０１１４】
６．４）  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−［２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体２７）：
中間体２（９４２ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び中間体２６（９００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．７）に記載した手順を使用してカップリングさせた。後処理後の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１５】
６．５）  （Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−［２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（中間体２８）：
中間体２７（２．１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．８）に記載した手順を使用してけん化した。後処理後の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１６】
６．６）  Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩：
中間体２８（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、実施例１；１．９）に記載した手順を使用してカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：２５０ｍｇ、５５％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６５９．９／６６２．０、クロロパターン。
【０１１７】
実施例７：Ｎ−［（Ｓ）−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド  トリフルオロ酢酸塩
中間体２８（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチル−ピペラジン（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を実施例１；１．９）に記載した手順を使用してカップリングさせた。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後の収量：１６６ｍｇ、３７％、無色非晶質固体。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６４６．１／６４８．１、クロロパターン。
【０１１８】
これまでの実施例にしたがって、ほとんど同様にして、以下の化合物を製造した：
【０１１９】
【表１】
0005422569.tif 000024
【０１２０】
【表２】
0005422569.tif 000025
【０１２１】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは以下の方法にしたがって記録した：
方法Ｅ：  カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  ３３×２ｍｍ、４μｍ
溶媒：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ  ９５：５（０分）〜５：９５（２．５分）〜９５：５（３分）
ＭＳ方法：  ＬＣＴシステム、質量１７０−１３００についてのスキャン時間０．３３秒
方法Ｍ：  カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３＊２
グラジエント  ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）  （流量１ｍｌ／分）
ＭＳ方法：ＬＣＴシステム  ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋
方法Ｎ：  カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３＊２
グラジエント  ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
２：９８（１分）〜９５：５（５分）〜９５：５（６．２５分）（流量１ｍｌ／分）
ＭＳ方法：ＬＣＴシステム  ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋  ＜ＭＵＸ９６＞＞：Ｃ３：Ｃ
方法Ｏ：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４
グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
５：９５（０分）〜５：９５（０．３分）〜９５：５（３．５分）〜９５：５（４分）
ＭＳ方法：ＬＣＴシステム  ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋
【０１２２】
薬理試験：
トロンビン又は第Ｘａ因子、又は第ＶＩＩａ因子、プラスミン若しくはトリプシンのような他の酵素を阻害する式Ｉ又はＩａの化合物の能力は、酵素活性を５０％阻害する式Ｉ又はＩａの化合物の濃度、すなわちＩＣ５０値（これは阻害定数Ｋｉに関連する）を測定することにより評価することができる。精製した酵素を発色アッセイにおいて使用した。基質の加水分解速度を５０％減少させる阻害剤の濃度を、式Ｉ又はＩａの化合物の濃度の対数に対して加水分解の相対速度（阻害されないコントロールと比較して）をプロットした後に直線回帰により決定した。阻害定数Ｋｉを計算するために、ＩＣ５０値を、式
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
［ここでＫｍはミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）定数である（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２  （１９７３）３０９９−３１０８）］
を使用して、基質との競合について補正した。
【０１２３】
第Ｘａ因子及びトロンビン阻害の測定：
特許請求した物質を、第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害について発色アッセイを用いて試験した。９６ウェルマイクロタイタープレート中化合物のＤＭＳＯ溶液８μｌ、アッセイ緩衝液７２μＬ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８）及び酵素２０μＬ（ヒト凝固第Ｘａ因子：Ｈａｅｍｏｃｈｒｏｍ  Ｄｉａｇ．Ｃａｔ．Ｎｒ．ＨＦＸａ、最終濃度３８０ｐＭ；ヒトトロンビン  Ｂｅｈｒｉｎｇ：ＬＯＴ．−Ｎｏ．８８１００１）を混合し、そして室温で１５分間インキュベートした。酵素反応を基質１００μＬ（Ｆ  Ｘａ：Ｓ−２７６５、Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ／Ｈａｅｍｏｃｈｒｏｍ  Ｃａｔ．Ｎｒ．４１２４９；トロンビン：Ｓ−２３６６、Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ／Ｈａｅｍｏｃｈｒｏｍ  Ｃａｔ．Ｎｒ．４１２２２、両方とも最終濃度２００μＭ）を用いて開始させた。反応の時間経過を４０５ｎｍでマイクロタイタープレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｐｌｕｓ  ３８４；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）で１５分間モニタリングした。
Ｋｉを、リーダーによる化合物の希釈系列からの二つ組（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）の平均から、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｓ／Ｋｍ）にしたがって計算した。
【０１２４】
トロンビン及び第Ｘａ因子の阻害についての結果（マイクロ（ｍｉｋｒｏ）Ｍ［μＭ］での阻害定数Ｋｉ  トロンビン及びＫｉ  第Ｘａ因子）を表１に示す。
【表３】
0005422569.tif 000026