(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ターシャリーＮ−メチル化ヘテロ環のＮ−脱メチル化及びＮ−アシル化のためのワンポット法であって、
パラジウム触媒存在下で、Ｎ−メチル化ヘテロ環基質をアシル化剤と反応させて、Ｎ−アシル化誘導体生成物を得ることを含み、
該Ｎ−メチル化ヘテロ環はモルヒネアルカロイド又はトロパンアルカロイドであり、及び該アシル化剤は、カルボン酸無水物、ジカーボネート及びジカルバミン酸無水物から成る群から選択される、
方法。
【請求項２】
前記モルヒネアルカロイドはテバイン、オリパビン、１４−ヒドロキシコデイノン、１４−ヒドロキシモルヒノン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホール及びオキシモルホールから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記モルヒネアルカロイドはヒドロコドンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記トロパンアルカロイドはトロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン及び他のビシクロ−［３．２．１］−アザビサイクリックメチルアミンから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アシル化剤は、一般構造：
【化１】
0005462156.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’１及びＲ’２はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、炭素原子数１乃至１９のアルキル基、ＣＨＯ、アリール基及びヘテロ環から成る群から選択さ
れる。）を有するカルボン酸無水物である、請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記カルボン酸無水物は、無水酢酸、イソ−酪酸無水物、ｎ−プロパン酸無水物、デカン酸無水物、ドデカン酸無水物、シクロプロピルカルボニル無水物、シクロブチルカルボニル無水物、炭素原子数１乃至１９のカルボン酸から誘導される無水物及びそれらから誘導される混合無水物から成る群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記カルボン酸無水物は無水酢酸である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アシル化剤は、一般構造：
【化２】
0005462156.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’１及びＲ’２はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、炭素原子数１乃至１９のアルキル基、ＣＨＯ、アリール基及びヘテロ環から成る群から選択される。）を有するジカーボネートである、請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ジカーボネートは、炭素原子数１乃至１９のアルコールの混合カーボネート誘導体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジカーボネートは、ジメチルジカーボネート、ジ−第三アミルジカーボネート、ジ−第三ブチルジカーボネート、ジアリルピロカーボネート、ジベンジルジカーボネート、ジエチルピロカーボネート、ジメチルジカーボネート、エリトリトールビス（カーボネート）及び混合カーボネートから成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジカーボネートはジメチルジカーボネートである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ジカーボネートはジ−第三ブチルジカーボネートである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記アシル化剤は、一般構造：
【化３】
0005462156.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ’及びＲ’１はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、炭素原子数１乃至１９のアルキル基、ＣＨＯ、アリール基及びヘテロ環から成る群から選択される。）を有するジカルバミン酸無水物である、請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ジカルバミン酸無水物は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミン酸無水物、ジフェニルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル炭酸
無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルジ炭酸ジアミド、Ｎ，Ｎ’−（オキシジカルボニル）ビスグリシンジメチルエステル、ピロール−１−カルボン酸無水物及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ジカルバミン酸無水物はＮ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸無水物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ジカルバミン酸無水物はＮ，Ｎ’−ジエチルカルバミン酸無水物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ジカルバミン酸無水物は、ジフェニルカルバミン酸無水物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ジカルバミン酸無水物は、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルジ炭酸ジアミドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ジカルバミン酸無水物は、Ｎ，Ｎ’−（オキシジカルボニル）ビスグリシンジメチルエステルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ジカルバミン酸無水物は、ピロール−１−カルボン酸無水物である請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記パラジウム触媒は、Ｐｄ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２，ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、ＰｄＢｒ２，Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４から成る群から選択される、請求項１乃至請求項２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記パラジウム触媒は約０．０１当量乃至１．２当量の範囲で存在する、請求項１乃至請求項２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記パラジウム触媒は約０．０１当量乃至０．５当量の範囲で存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記パラジウム触媒は約０．２当量にて存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記反応は、少なくとも一種の溶媒存在下で行われる請求項１乃至請求項２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも一種の溶媒は、水、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、低級（炭素原子数１乃至４）アルコール及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも一種の溶媒はジオキサンである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−メチル化合物及びそれらのＮ−脱メチル化のための方法である。特には、本発明は、モルヒネ及びトロパンアルカロイド及びそれらの誘導体並びにそれらのＮ−脱メチル化及びＮ−アシル化のためのワンポット法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アヘンから誘導される天然産物からの、ナロキソン、下記の化合物５を参照、及びナルトレキソン、下記の化合物６を参照、及びその他医薬に用いられる重要な化合物などの、モルヒネ−誘導アンタゴニストの半合成は、次に炭素原子数１４のヒドロキシ基の導入のための酸化の手順などの手順が続く、脱メチル化のための標準的な手順を慣例として含む。
【化１】
0005462156.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
炭素原子数１４のヒドロキシ化された種の生成のための最も商業的な手順は、Δ7-8の
不飽和種をうまく利用するが、しかしながら、α，β−不飽和ケトンを含む化合物はそれらのマイケルアクセプターの特性のために、潜在的な遺伝毒性物質であると最近確認されており、そしてそれ故、これらの中間体を避ける、酸素化された誘導体への新しいルートを発見することが望まれている。
【０００４】
それ故、これらの標準的な手順を避けるいずれの方法も、ナロキソン５、ナルトレキソン６、及びその他の医薬に用いられる重要な化合物などの、モルヒネ−誘導アンダゴニストの生成のための多大な商業的可能性を有し得る。
【０００５】
リング−Ｃ（ｒｉｎｇ−Ｃ）飽和モルヒナンのＮ−脱メチル化及びアシル化のための温和な触媒的手順（プロトコル）の開発は、窒素原子に固定された官能基化によって繋がれた分子間作用の潜在的な使用によって、炭素原子数１４の酸素化された誘導体に対する方策を単純化し得る。
【０００６】
モルヒネアルカロイドのＮ−脱メチル化及び／又はＮ−アシル化のための現在の方法は、時間がかかり、費用がかかり、そして危険なものである。したがって、方法の改良への満たされていない要求が存在する。更に生産方法が環境に優しいものであるべきという、高まる要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
モルヒネアルカロイド及びそれらの誘導体、ヒドロコドン３、及びオキシコドン４など
の化学の研究は、モルヒネ誘導体の生産のための新しい方法の必要性に対処する本発明につながる。本発明は、費用効率が高く安全な、モルヒネアルカロイドのワンポット酸化的Ｎ−脱メチル化及びそれに続くＮ−アシル化のための条件を解明する。
【０００８】
本発明は、Ｎ−メチル化化合物、特にはモルヒネアルカロイド及びそれらの誘導体、又はトロパンアルカロイド及びそれらの誘導体の、Ｎ−脱メチル化及びそれに続くアシル化又はカルボキシル化のためのワンポット法を提供する。
【０００９】
好ましいモルヒネ化合物は、テバイン、オリパビン、１４−ヒドロキシコデイン、１４−ヒドロキシモルヒノン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホール及びオキシモルホールを含む。
【００１０】
好ましいトロパン化合物は、トロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン又はその他のビシクロ−［３．２．１］−アザビサイクリックメチルアミンである。
【００１１】
本発明のこの特徴の特に好ましい実施態様において、ヒドロコドンのＮ−脱メチル化及びそれに続くアシル化のためのワンポット法がある。
【００１２】
本発明の１つの特徴において、該方法は、一般構造：
【化２】
0005462156.tif 000003
を有するヘテロ環の、触媒存在下でのアシル化剤との反応を含む。
【００１３】
一つの好ましい実施態様においては、アシル化剤は無水物である。好ましい無水物は、無水酢酸、イソ−酪酸無水物、ｎ−プロパン酸無水物、デカン酸無水物、ドデカン酸無水物、シクロプロピルカルボニル無水物、炭素原子数１ないし１９のカルボン酸から誘導される無水物及びそれらから誘導される混合無水物を含む。
【００１４】
もう一つの好ましい実施態様においては、アシル化剤は、ジカーボネートである。好ましいジカーボネートは、炭素原子数１乃至１９のアルコールから誘導されるカーボネート、ジメチルジカーボネート、ジ−第三アミルジカーボネート、ジ−第三ブチルジカーボネート、ジアリルピロカーボネート、ジベンジルジカーボネート、ジエチルピロカ−ボネート、ジメチルジカーボネート、エリトリトールビス（カーボネート）及び混合カーボネートを含む。
【００１５】
本発明の更にもう一つの特徴において、Ｎ−脱メチル化及び、それに続くモルヒネ又はトロパンアルカロイド及びそれらの誘導体の、対応するカーボネートへのカルボキシル化のためのワンポット法を提供する。前記アシル化剤は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミン酸無水物、ジフェニルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル炭酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルジ炭酸ジアミド、Ｎ，Ｎ’−（オキシジカルボニル）ビスグリシンジメチルエステル、ピロール−１−カルボン酸無水物及びそれらの混合物などの、ジカルバミン酸無水物が好ましい。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様において、前記触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2，ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）4、ＰｄＢｒ2，Ｐｄ（ａｃａｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ｄｂａ
）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｇ
ｅ、Ｓｎ、Ｏｓ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｂから成る群から選択される金属触媒である。
【００１７】
本発明の１つの好ましい実施態様においては、前記方法は、いずれの溶媒の添加も無く、Ｎ−メチル化化合物をパラジウム、少なくとも１種の無水物で処理する段階を含む。好ましい実施態様において、パラジウム源は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2又はＰｄＣｌ2の１種であり、無水物は無水酢酸である。より好ましい実施態様において、パラジウム源はＰｄ（ＯＡｃ）2である。
【００１８】
他の実施態様では、前記方法は、Ｎ−メチル化化合物を触媒、少なくとも１種の溶媒及び少なくとも１種のジカーボネートで処理する段階を含む。該溶媒は、通常はベンゼン、ジオキサン、トルエン又はメタノールである。好ましい実施態様においては、該触媒はＰｄ（ＯＡｃ）2であり、該溶媒はジオキサンであり、及び該カーボネートはジメチルジカ
ーボネートである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
これら及びその他の本発明の特徴は、添付の図面を参照とする以下の記述からより明らかとなる。
【００２０】
【図１】図１は、Ｎ−アセチルヒドロコドンのＸ線構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ここでは、用語「アシル化」及びその関連する用語「アシル化剤」は、アシル基が化合物に付加するいずれの反応も含包する広い意味において用いられる。これはアシル基がカルボン酸から誘導される反応を含む。それは、例えば、アセチル基の付加もまた含む。本発明で使用され得るアシル化剤の型は、無水物、ジカーボネート、ジカルバミン酸試薬及びその他の公知のアシル化剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
ここでは、用語「触媒」は、いずれの金属、それらの塩又は他の誘導体に関連して広く使用される。本発明における使用のための触媒は、Ａｌ、Ａｇ、Ａｕ、Ｇｅ、Ｐｂ、Ｌｒ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｔｉ、Ｏｓ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＢｒ2、ＰｄＯ、ＲｈＣｌ3、ＰｔＯ2、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ3）3、Ｒｈ／Ａｌ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＣａＣＯ3／Ｐｂ上のＰｄ、Ｐｄ／Ａｌ、ＰｔＣｌ2及びＰｔＣｌ4を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
特には、本発明は、Ｎ−メチル化ヘテロ環がモルヒネアルカロイド又はそれらの誘導体又はトロパンアルカロイド又はそれらの誘導体である、触媒Ｎ−脱メチル化及び／又はＮ−アシル化のための方法を提供する。
【００２４】
モルヒネアルカロイド誘導体は好ましくは、テバイン、オリパビン、１４−ヒドロキシコデイノン、１４−ヒドロキシモルヒノン、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホール及びオキシモルホールから成る群から選択される。好ましい実施態様では、モルヒネアルカロイド誘導体はヒドロコドンである。
【００２５】
トロパン誘導体は、好ましくは、トロピノン、トロパン、トロピン、アトロピン、コカイン及び他のビシクロ−［３．２．１］−アザビサイクリックメチルアミンから成る群か
ら選択される。
【００２６】
ヒドロコドンがＮ−メチル化ヘテロ環である、典型的な反応を下記に記す。
【化３】
0005462156.tif 000004
【００２７】
様々な型のアシル化剤が使用可能である。該反応で得られる生成物は、出発原料及びアシル化剤の選択を通じてカスタマイズされる。
【００２８】
本発明において有用さを示すアシル化剤の１種の型は無水物である。
【００２９】
該アシル化剤は、ＹがＣを表し、ＺがＯを表し及びＸがＣを表す無水物であり、そして該アシル化剤は一般構造：
【化４】
0005462156.tif 000005
を有する、請求項１に記載の方法。
【００３０】
本発明における使用のための好ましい無水物は、無水酢酸、イソ−酪酸無水物、ｎ−プロパン酸無水物、デカン酸無水物、ドデカン酸無水物、シクロプロピルカルボニル無水物、シクロブチルカルボニル無水物、炭素原子数１ないし１９のカルボン酸から誘導される無水物及びそれらから誘導される混合無水物である。
【００３１】
ジカーボネートもまた本発明において使用するために有用なアシル化剤である。
【００３２】
好ましいジカーボネートの例は、炭素原子数１乃至１９のアルコールの混合カーボネート誘導体、ジメチルジカーボネート、ジ−第三アミルジカーボネート、ジ−第三ブチルジカーボネート、ジアリルピロカーボネート、ジベンジルジカーボネート、ジエチルピロカ−ボネート、ジメチルジカーボネート、エリトリトールビス（カーボネート）及び混合カーボネートを含む。
【００３３】
代わりに、該アシル化剤は、ＹがＮを表し、ＺがＯを表し及びＸがＮを表すジカルバミン酸無水物であり得、そして、アシル化剤は一般構造：
【化５】
0005462156.tif 000006
を有する。
【００３４】
好ましいジカルバミン酸無水物は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルバミン酸無水物、ジフェニルカルバミン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル炭酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルジ炭酸ジアミド、Ｎ，Ｎ’−（オキシジカルボニル）ビスグリシンジメチルエステル、ピロール−１−カルボン酸無水物及びそれらの混合物を含む。
【００３５】
本発明で有用な触媒は、元素金属及びそれらの塩を含む金属触媒である。幾つかの例は、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｏｓ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｂ、Ｐｄ，Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2，ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）4、ＰｄＢｒ2，Ｐｄ（ａｃａｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4である。
【００３６】
本発明において使用するための好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（
ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びＰｄ（ｄｂａ）2などのパラジウム触媒である。好ましい実施態様においてパラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）2である。
【００３７】
触媒のパラジウムの量は好ましくは約０．０１当量乃至１．２当量の範囲内である。好ましくは、触媒のパラジウムの量は、約０．２当量乃至０．５当量の範囲内である。より好ましくは、触媒のパラジウムの量は、約０．２当量である。
【００３８】
本発明の方法／反応は、所望により水、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル及び炭素原子数１乃至４のアルコール又はこれらのいずれかの混合物などの溶媒の添加も含み得る。好ましい実施態様において、溶媒はジオキサンである。添加される溶媒の量は通常はアルカロイドの約０．１乃至１００ｍＬ／グラムの範囲内である。
【００３９】
本発明の１つの典型的な特徴は、下記スキーム１の３として特定される、ヒドロコドンは、Ａｃ2Ｏ存在下、触媒のＰｄ（ＯＡｃ）2により処理され、そしてＮ−アセチルヒドロコドン７を単離する。この新規のモルヒネ類似物質のＸ線結晶構造を図１に示す。
【化６】
0005462156.tif 000007
【００４０】
本発明のその他の典型的な特徴は、上記スキーム１の３として特定される、ヒドロコドンは、ジメチルジカーボネートの存在下、触媒のＰｄ（ＯＡｃ）2により処理される。こ
れは、Ｎ−メトキシカルボニルノルヒドロコドン８の生成をもたらす。
【００４１】
化学量論量のパラジウムを使用する初期の実験は、ベンゼンが好ましい溶媒であることを明らかにした。更なる研究はジオキサンが好ましい溶媒であることを示した。約０．２当量投入した触媒の連続的還元は優れた結果を与えた。
【００４２】
（より詳細に下記の実施例１ａ乃至ｊに記載された）全ての条件に共通している興味深い観測結果は、自然の系を支持する３：１の比率で、２種の異性体（７ａ、７ｂ）を単離することである。
【化７】
0005462156.tif 000008
【００４３】
Ｎ−脱メチル化−アシル化の手順の成功に基づき、一連の無水物の反応性を調査した。その結果実施例２にさらに詳細に記載されている、新しい範囲のＮ−アシル化ヒドロコドン誘導体が単離された。
【００４４】
本発明の実用性は更に、トロパン及びそれらの誘導体を含む他のＮ−メチル化ヘテロの使用も明らかにした。ケトン及びエステルなどの官能基の範囲に対する該方法の適合性もまた、下記の実施例３に示すように明らかにされた。
【００４５】
上記開示は、本発明を大まかに説明する。前の記載を使用することにより、当業者が前記組成物を作り及び使用することができ、そして本発明の方法を実施することができる。下記の具体的な例を参照することで、より完全に理解することが可能となる。これらの例は、本発明の好ましい実施態様を説明するためにもっぱら記述されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。状況が手段を提案又は提供し得る場合、形態の変更及び当量の置き換えは検討される。他の一般的な構成は当業者には明らかになる。全ての雑誌の記事及びこれに関連した特許又は特許出願などのその他の文書は、先行技術文献欄によって、この文書に取り入れられた。
【実施例】
【００４６】
これらの実施例中において、具体的な用語が使用されているが、これらの用語は、説明上の判断であり、限定することを意図していない。前記開示内容において言及されたが、明確に記載された事項に反する化学の方法、及びこれらの例は、科学的論文中で報告され、及び当業者によく知られている。文献の表を添付し、これら文献は参考文献によってここに取り入れられた。
実施例１．脱メチル化／アシル化のための一般的な手順
【００４７】
ターシャリーアミン（０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水酢酸（１ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。該反応は８０℃で１５
時間加熱し、室温まで冷却し、そして溶離剤として８０：２０：１のＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨを使用したシリカのプラグを通過させた。揮発性物質を真空で除去し、そ
して残渣をＮａＨＣＯ3中に懸濁した。水層をＣＨＣｌ3で抽出し、そして１Ｍの塩酸で洗浄した有機物の抽出物と組み合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥する前に塩水につけ、濾過及び揮発性物質を真空で除去し、アシル生成物を生成した。
【００４８】
上記実施例１の記述が一般的な手順を提供するということは、当業者によって理解されるであろう。下記実施例１ａ乃至１ｊ中で示された例は、上で概要を述べた一般的な手順に従い、そしてスキームＩの化合物３乃至７中に示された例は、適用できる異なるパラジウム源及び異なる量のＰｄ（ＯＡｃ）2の使用、及び下記の表に示された異なる溶媒の使
用を含む。
実施例１ａ乃至１ｊ．ヒドロコドン（３）のＮ−脱メチル化−アシル化
【表１】
0005462156.tif 000009
【００４９】
Ｎ−アセチル−Ｎ−ノルヒドロコドン（７）を、３：１の比率の２種の異性体の混合物として８０％の収率で単離した。
【００５０】
（メジャー異性体）Ｒf  ０．３（９６：４  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、ｍｐ（ＣＨＣｌ3／Ｈｅｘ）９９乃至１００℃、ＦＴＩＲ（ｖmax  ｃｍ-1）フィルム：２９２９，１７２７
，１６２８，１５０５，１４３６，１３２５，１２７４，１２４１，１１２１，１０６１，１０２６  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５Ｍ
Ｈｚ）：２０６．８，１６９．０，１４５．６，１４３．２，１２６．０，１２４．９，１２０．４，１１５．１，９１．０，５６．８，４７．６，４７．３，４１．２，４０．５，３９．９，３５．５，２８．４，２５．３，２２．１ｐｐｍ、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）３２７（２４），２４１（２３），１１７（１０），８７（６８），８６（２１），８５（７２），８４  ９（３１），８３（１００），５７（１２），４９（１３），４８（１２），４７（２８），４３（２３），４１（１０）、ＨＲＭＳ  Ｃ19Ｈ21ＮＯ4とし
ての計算値：３２７．１４７０，実測値３２７．１４８３。
【００５１】
（マイナー異性体）1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  １２５
ＭＨｚ）：２０６．７，１６８．７，１４５．６，１４３．６，１２６．０，１２３．９，１２０．３，１１５．３，９１．０，５６．８，５３．８，４７．２，４２．１，３９．７，３５．４，３４．７，２９．２，２５．５，２１．９ｐｐｍ  ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）３２７（２４），２４１（２３），１１７（１０），８７（６８），８６（２１），８５（７２），８４（３１），８３（１００），５７（１２），４９（１３），４８（１２），４７（２８），４３（２３），４１（１０）ＨＲＭＳ  Ｃ19Ｈ21ＮＯ4としての
計算値：３２７．１４７０，  実測値３２７．１４８３．
実施例２：無水物の系列の反応性
実施例１に概要を述べた一般的な手順に続いて、無水物の系列の反応性を調査した。
【表２】
0005462156.tif 000010
【００５２】
下記のスキームＩＶは、上記で概要を述べた実施例２ａ乃至実施例２ｆのそれぞれに由来する、Ｎ−アシル化ノルヒドロコドン誘導体の範囲を示す。
【化８】
0005462156.tif 000011
【００５３】
Ｎ−イソ−ブチリル−Ｎ−脱メチルヒドロコドン（１０）を１３：４の比率の２種の異性体の混合物として１３％の収率で単離した。
【００５４】
（メジャー異性体）ＦＴＩＲ  （ｖmax  ｃｍ-1）  フィルム：３４４４，２９７０，
２９３３，１７２８，１６４３，１６３４，１５０５，１４３５，１３２７，１２７６，１２６０，１１７７，１１５６，１０３２，９５８，７５４、  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ
ｌ3，  ３００ＭＨｚ）：  ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６  −５．３３（ｍ，  １Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９４（Ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），２．７３−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１  Ｈ），２．２８−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２  （ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：  ２０６．９２，１７５．３５，１４５．５７，１４
３．１８，１２６．１８，１２５．０８，１２０．３６，１１５．１３，９０．９７，５６．７８，４７．６１，４７．３９，４１．３８，３９．９２，３９．３５，３５．８６，３０．４６，２８．４５，２５．３５，１９．６２，１９．０８、ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：  ３５５（３４．５），２４２（１２．５），２４１（３３．７），１１５（９８．６），１００（１２．５），８８（１２．７），８７（１６．０），８６（６５．９），  ８４（１００．０），７２（２３．７），５５（１０．７），４９（１９．５），４７（２３．７），４３（５２．９），４１（１５．１）、ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ21Ｈ25ＮＯ4としての計算値：  ３５５．１７８４、実測値  ３５５．１７７７。
【００５５】
シクロプロピルカルボニル−脱メチル−ヒドロコドン（９）を３：１の比率の２種の異性体の混合物として７６％の収率で単離した。
【００５６】
ＦＴＩＲ（ｖmax  ｃｍ-1）  フィルム：  ３４４８，３００７，２９２９，１７２８
，１６３１，１５０５，１４３８，１３２７，１２７５，１１１５，９６０，７５３（メジャー異性体）1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．９２（ｍ，２Ｈ）13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，  １５０ＭＨｚ）：２０７．１，１７２．０，１４５．６，１４３．３
，１２６．２，  １２５．１，１２０．４，１１５．１，９１．１，６７．１，５６．７，４８．３，４７．４，４２．１，３９．９，３６．２，２９．７，２８．４，１１．５，  ８．８，７．６（マイナー異性体）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：  ６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，  ５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０９（ｍ，１  Ｈ），０．７４−０．９２（ｍ，２Ｈ）13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１５０ＭＨｚ）：  ２０６．９，１７１．９，１４５．５
，１４３．１，１２６．２，１２５．１，  １２０．２，１１４．９，９１．０，６７．１，５６．７，４８．３，４７．４，  ４１．２，３９．７，３５．７，２９．４，２５．３，１１．５，７．５，７．３  ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：３５４（１７），３５３（６６），３０１（２８），  ３００（１１），２４２（３０），２４１（５７），２４０（１４），２１３（１１），１９９（１１），１８５（１９），１６４（３０），１４
１（１０），１２９（１６），１２８（１２），１２７（１０），１１５（１５），１１４（１１），１１３（６１），１１２（８２），１１１（２８），１０９（１１），９９（１１），９８（７３），９７（１１），８８（２３），８７（１９），８６（４８），８５（８９），８４（８０），８３（１００），８２（１８），７２（１３），７１（２１），７０（２５），６９（８１），６８（１４），６０（１２），５９（１８），５８（２２），５７（３７），５６（１３），５５（３１），４９（２１），４８（１３），４７（３６），４５（２２），４４（２８），４３（４０），４２（３２），４１（７７）  ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ21Ｈ23ＮＯ4としての計算値：３５３．１６２７、  実測値３５
３．１６１２。
【００５７】
Ｎ−ｎ−プロピオニル−Ｎ−脱メチルヒドロコドン（１１）を３：１の比率の２種の異性体の混合物として５３％の収率で単離した。
【００５８】
（メジャー異性体）ＦＴＩＲ（ｖmax  ｃｍ-1）フィルム：３４３６，２９１８，２８
４９，１７２７，１６３４，１５０５，１４３７，１２７６，１１１８，１０３１，９７１  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００  ＭＨｚ）：６．６８  （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，  ３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４７（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、13Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：２０６．９，１７２．３
，１４５．６，１４３．３，１２６．２，１２５．２，１２０．５，１１５．２，９１．１，５６．８，  ４７．９，４７．３，４１．４，４０．１，３９．５，３５．９，２８．５，２７．２，２５．４，９．７、  ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：３４１（３３．１），  ２４２（１２．２），２４１（３０．６），１８８（１１．１），１８５（１１．０），１６７（１０．８），１４９（２８．３），１２９（１３．２），１１３（１０．０），１０２（１１．２），１０１（１００．０），７２（１７．６），７１（１３．６），７０（１３．５），５７（８５．０），５６（１０．７），５５（１９．３），４３（１８．２），４１（１３．８）ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ20Ｈ23ＮＯ4としての計算値：３４１
．１６２７、  実測値  ３４１．１６２８。
【００５９】
Ｎ−ｎ−デカノイル−Ｎ−脱メチルヒドロコドン（１２）を３：１の比率の２種の異性体の混合物として３６％の収率で単離した。
【００６０】
（メジャー異性体）ＦＴＩＲ（ｖmax  ｃｍ-1）フィルム：３４３５，２９２６，２８
５０，１７２６，１６２６，１５０５，１４３６，１１５５，１０３０，８９２，７５３
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００  ＭＨｚ）：６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１０  １Ｈ），５．１８−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９６  （ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４０  （ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ．２Ｈ），１．１３−１．３３（ｍ，１２），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：２０７．３，１７１．９，１４５
．６，１４３．４，１２６．２，１２４．９，１２０．７，１１５．１，９１．３，５６．７，４７．４，４１．３，３９．９，３９．７，３５．７，３４．０，３３．８，３１．９，  ３１．７，２９．５，２９．４，２８．４，２５．６，２５．４，２５．０，２２．７，１４．１、ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：４３９（１．０），２２４（４１．８）
，１７２（１０．１），１４３（３６．３），１００（１５．８），９９（５６．６），９８（３６．９），８３（１８．２），８２（１１．２），７０（２１．３），６７（１０．４），６１（５２．２），５７（１９．３），５６（１００．０），５５（４３．２），４４（１４．１），４３（４６．５），４１（４２．７）、ＨＲＭＳ  （Ｅｌ）Ｃ27Ｈ37ＮＯ4の計算値：４３９．２７２３、  実測値４３９．２７１９。
【００６１】
Ｎ−ｎ−ドデカノイル−Ｎ−脱メチルヒドロコドン（１３）を３．６：１の比率の２種の異性体の混合物として４３％の収率で単離した。
【００６２】
（メジャー異性体）ＦＴＩＲ（ｖｍａｘ  ｃｍ-1）フィルム：３３３４，２９２６，２８５２，１７２９，１６２７，１５７５，１５０５，１４３８，１２７５，１０３１，９６５  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：６．７７  （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０４（ｍ，４Ｈ）１．５４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．４７（ｍ，  １５Ｈ），１．０１−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：２０７．
２，１７１．８，  １４５．９，１４３．３，１２６．２，１２５．２，１２０．５，１１５．２，  ９１．１，５６．８，４９．４，４７．６，４７．４，４１．４，３９．８，３５．９，３５．７，３４．２，３４．０，３２．１，３２．０，２９．７，２９．６，２９．５，２５．８，２５．４，２５．０，２２．８，１４．３、ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ（％）：４６７（２．５），２２４（２１．４），１４３（１７．６），１００（１０．０），９９（２７．０），９８（１７．４），６１（２３．２），５６（１００．０），５５（１９．９），４３（２０．５），４１（１９．１）、ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ29Ｈ41ＮＯ4の計算値：４６７．３０３６、  実測値４６７．３０３７。
実施例３：トロパンアルカロイドのＮ−アシル化
【００６３】
実施例３で概要を述べた上記手順は、実施例３ａ−３ｅ中で特定される、他のＮ−メチル化ヘテロ環にも適用される。
実施例３ａ−３ｅ
【表３】
0005462156.tif 000012
【表４】
0005462156.tif 000013
８−アセチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル  ２−フェニルアクリレート（２２）
【００６４】
Ｒｆ  ０．３  （９６：４  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、  ｍｐ  １０４−１０７℃、  ＦＴＩＲ  （ｖmax  ｃｍ-1）  フィルム：  ２９５３，２９２２，１７１４，１６３５，１
４９５，１４４５，１４２４，１３２７，１１９６，１１６７，１０７６，１０３４、  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．２９−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），  ２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７８−２．１５（ｍ，７
Ｈ）ｐｐｍ、13Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：１６６．１，１６５．８，１４１．８，１３６．７，１２３．３，１２８．２，１２８．１，１２７．０，６８．３，５４．２，５０．１，３７．３，３５．６，２８．６，２６．９，２１．５  ｐｐｍ、ＭＳ  （ＥＩ）ｍ／ｚ（％）２９９（１８），２５７（１６），１６８（１５），１５２（２８），１５１（３２），１３６（１８），１２６（１０），１１１（１４），１１０（１００），１０９（３８），１０８（１７），１０３（３８），９７（１０），８６（２７），８４（４４），８３（１５），８２（１９），８１（２５），８０（２９），７７（２２），７１（１１），６９（３３），６８（３５）６７（２８），５７（１９），５５（１８），４７（１０），４３（６８），４１（２６）、ＨＲＭＳ  （ＥＩ）  Ｃ18Ｈ21ＮＯ3としての計算値：２９９．１５２１  、  実測値  ２９９．１５１８、  元
素分析，  Ｃ18Ｈ21ＮＯ3としての計算値：  Ｃ，  ７２．２２  ％、  Ｈ，  ７．０７
％、  実測値：  Ｃ，７０．８４％、  Ｈ，  ７．１８％．
４−オキソ−４−（３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ブタン酸（２４）
【００６５】
Ｒｆ  ０．３  （９６：４：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ）、  ＦＴＩＲ  （ｖmax  ｃｍ-1）  フィルム：３４１６，２９５９，２９２４，２８５２，２６４５，１７１
５，１６１８，１４５９，１４１３，１１９９，１１７８、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００  ＭＨｚ）：４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５  ＭＨｚ）：２０７．１，１７６．７，１６８．４，５３
．７，５１．４，４９．４，４９．８，２９．９，２９．０，２８．３，２７．７  ｐｐｍ．
無水物のジメチルジカーボネートとの置換
【００６６】
酒石酸水素ヒドロコドン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１当量）をベンゼンとジメチルジカーボネートとの混合物、１：１（２ｍｌ）中に懸濁し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）2
を加えた。室温まで冷却する前に、反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、そしてセライトのプラグを通してろ過した。溶媒を蒸発し、そして残渣をＣＨＣｌ3中に取り込み、該
有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層はＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１００：０−＞９０：１
０）で精製し、２５ｍｇの化合物８を、６：４（３３％）の比率の２種の異性体の混合物として、無色の油状物として得た。
【００６７】
Ｒｆ  ０．５５（９２：８、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、ＦＴＩＲ（ｖmax  ｃｍ-1）  フィ
ルム：３０１９，２９５５，２９３４，２８４２，２８０６，１７４４，１６３７，１６１０，１５０６，１４４１，１３２５，１２６３，１１６４，１０４０、1Ｈ  ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）：６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６３−６．
６８（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，１  Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１  Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，  ２Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２
５  ＭＨｚ）：２０７，２，  １５５，９，１５５．５，１４５．５，１４３．１，１２６．１，１２４．９，１２４．７，１２０．４，１２０．３，１１４．９，１１４．８，
９１．２，５６．７，５２．９，５２．８，５０．９，５０．６，４７．２４，４７．１７，４１．５，４１．４，４０．７，３９．９，３９．８，３８．０１，  ３７．９７，３５．０，３４．８，２８．９，２８．５，２５．４，２５．３  ｐｐｍ、  ＨＲＭＳ  （Ｅｌ）  Ｃ19Ｈ21ＮＯ5としての計算値：  ３４３．１４２０，実測値：  ３４３．１
４２１．
【００６８】
化合物９、１５、１７、１９、２０の全ての分析データは、論文で報告されたものと一致している。
【００６９】
化合物１０、１１、１２及び１３に加え、構造２２及び２４もまた新規の化合物である。
【００７０】
一種以上の、現在における好ましい実施態様を、実施例に記述した。請求の範囲により定義された本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変形及び修正が作られ得ることは、当業者にとって明らかになることである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００７１】
【非特許文献１】ハーゲマン，エイチ．エー．著  オーガ．  リアクト．  １９５３年、７巻、１９８頁（Ｈａｇｅｍａｎ，  Ｈ．  Ａ．  Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃｔ．  １９５３，  ７，  １９８）
【非特許文献２】フォン  ブラウン，ジェイ．著  ケム．  ベリ．  １９００年、３３巻、１４３８頁（Ｖｏｎ  Ｂｒａｕｎ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９００，  ３３，  １４３８）
【非特許文献３】ユ，  エイチ．、プリシンザノ，ティー．、デルシュ，シー．エム．、マーカス，ジェイ．、ロスマン，アール．ビー．、ヤコブセン，エー．イー．、ライス，ケー．シー．著  バイオオーガ．メド．ケム．レット．２００２年、１２巻、１６５頁。（Ｙｕ，  Ｈ．；  Ｐｒｉｓｉｎｚａｎｏ，  Ｔ．；  Ｄｅｒｓｃｈ，  Ｃ．  Ｍ．；  Ｍａｒｃｕｓ，  Ｊ．；  Ｒｏｔｈｍａｎ，  Ｒ．  Ｂ．；  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，  Ａ．  Ｅ．；  Ｒｉｃｅ，  Ｋ．  Ｃ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２，  １２，  １６５．）
【非特許文献４】コーレイ，ジェイ．エイチ．、エヴァイン，イー．ジェイ．著  シンセシス  １９８９年，１  （Ｃｏｏｌｅｙ，  Ｊ．  Ｈ．；  Ｅｖａｉｎ，  Ｅ．  Ｊ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８９，  １）
【非特許文献５】ホブソン，ジェイ．ディー．、マッククラスキー，ジェイ．ジー．著  ジェイ．ケム．ソク．１９６７年、２０１５（Ｈｏｂｓｏｎ，  Ｊ．  Ｄ．、  ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ，  Ｊ．  Ｇ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６７，  ２０１５）、
【非特許文献６】モンツカ，ティー．エイ．、マチスケラ，ジェイ．ディー．、パーティカ，アール．エイ．著  テトラヘドロン  レット．１９７４年、第１５巻、１３２５頁（Ｍｏｎｔｚｋａ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｍａｔｉｓｋｅｌｌａ，  Ｊ．  Ｄ．；  Ｐａｒｔｙｋａ，  Ｒ．  Ａ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９７４，  １５，  １３２５）
【非特許文献７】ライス，ケー．シー．著  ジェイ．オーガ．ケム．１９７５年、  第４０巻、  １８５０頁  （Ｒｉｃｅ，  Ｋ．  Ｃ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７５，  ４０，  １８５０）
【非特許文献８】オロフソン，アール．エイ．、シュヌール，アール．シー．、ブネス，エル．、ペペ，ジェイ．ピー．著  テトラヘドロン  レット．  １９７７年，１５６７（Ｏｌｏｆｓｏｎ，  Ｒ．  Ａ．；  Ｓｃｈｎｕｒ，  Ｒ．  Ｃ．；  Ｂｕｎｅｓ，  Ｌ．；  Ｐｅｐｅ，  Ｊ．  Ｐ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９７７，  １５６７）
【非特許文献９】カペナン，エイチ．、チャールズ，ジー．著  テトラヘドロン  レット．１９８３年，第２４巻，３２３３頁（Ｋａｐｎａｎｇ，  Ｈ．；  Ｃｈａｒｌｅｓ，  Ｇ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８３，  ２４，  ３２３３）
【非特許文献１０】オロフソン，アール．エイ．、マルツ，ジェイ．ティー．、セネット，ジェイ．−ピー．、ピテュー，エム．、マルフルート，ティー．著  ジェイ．オーガ．ケム．１９８４年，第４９巻，２０８１頁（Ｏｌｏｆｓｏｎ，  Ｒ．  Ａ．；  Ｍａｒｔｚ，  Ｊ．  Ｔ．；  Ｓｅｎｅｔ，  Ｊ．−Ｐ．；  Ｐｉｔｅａｕ，  Ｍ．；  Ｍａｌｆｒｏｏｔ，  Ｔ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８４，  ４９，  ２０８１）
【非特許文献１１】グレイナー，イー．、スペティー，エム．、クラッシング，アール．、シェルナー，エフ．、アセト，エム．、ハリス，エル．エス．、トライナー，ジェイ．アール．、ウッズ，ジェイ．エイチ．、コープ，エイ．、シュムッドハマー，エイチ．著  ジェイ．メド．ケム．２００３年，第４６巻，１７５８頁（Ｇｒｅｉｎｅｒ，  Ｅ．；  Ｓｐｅｔｅａ，  Ｍ．；  Ｋｒａｓｓｎｉｇ，  Ｒ．；  Ｓｃｈｕｌｌｎｅｒ，  Ｆ．；  Ａｃｅｔｏ，  Ｍ．；  Ｈａｒｒｉｓ，  Ｌ．  Ｓ．；  Ｔｒａｙｎｏｒ，  Ｊ．  Ｒ．；  Ｗｏｏｄｓ，  Ｊ．  Ｈ．；  Ｃｏｏｐ，  Ａ．；  Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ，  Ｈ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ４６，  １７５８）
【非特許文献１２】ハミルトン，ジー．エル．、バッケス，ビー．ジェイ．著  テトラヘドロン  レット．  ２００６年，第４７巻，２２２９頁（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，  Ｇ．  Ｌ．；  Ｂａｃｋｅｓ，  Ｂ．  Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  ４７，  ２２２９
【非特許文献１３】リッパー，ジェイ．エイ．、ティーキンク，イー．アール．ティー．、スカンメルス，ピー．著  ジェイ．バイオオーガ．メド．ケム．レット  ２００１年，第１１巻，４４３頁  （Ｒｉｐｐｅｒ，  Ｊ．  Ａ．；  Ｔｉｅｋｉｎｋ，  Ｅ．  Ｒ．  Ｔ．；  Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，  Ｐ．  Ｊ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１  ，  １１，  ４４３）
【非特許文献１４】スカンメルス，ペーター、ギャザグッド，ニコラス、リッパージャスティン．    Ｎ−メチルモルヒナンの脱メチル化のための方法  ＰＣＴ国際出願（２００２年），２５ｐｐ．コーデン：  ＰＩＸＸＤ２  国際公開  ２００２０１６３６７パンフレット  Ａ１  ２００２０２２８  ＣＡＮ  １３６：２００３３１  ＡＮ  ２００２：１５７７７８  ＣＡＰＬＵＳ（Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，  Ｐｅｔｅｒ；  Ｇａｔｈｅｒｇｏｏｄ，  Ｎｉｃｋｏｌａｓ；  Ｒｉｐｐｅｒ，  Ｊｕｓｔｉｎ．  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．  （２００２），  ２５  ｐｐ．  ＣＯＤＥＮ：  ＰＩＸＸＤ２  ＷＯ  ２００２０１６３６７  Ａ１  ２００２０２２８  ＣＡＮ  １３６：２００３３１  ＡＮ  ２００２：１５７７７８  ＣＡＰＬＵＳ）
【非特許文献１５】マッカメリー，クリスティー、リッパー，ジャスティン  エイ．、シンガー，ロバート  ディー．、スカンメルス，ペーター  ジェイ．著  「最適化された非古典的なポロノフスキー反応を用いるオピエートアルカロイドの効果的なＮ−脱メチル化」  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（２００３年），６８（２５），９８４７頁−９８５０頁  コーデン：ＪＯＣＥＡＨ  ＩＳＳＮ：００２２−３２６３．  ＣＡＮ  １４０：７７２８８  ＡＮ  ２００３：８８７１４２  ＣＡＰＬＵＳ（ＭｃＣａｍｌｅｙ，  Ｋｒｉｓｔｙ；  Ｒｉｐｐｅｒ，  Ｊｕｓｔｉｎ  Ａ．；  Ｓｉｎｇｅｒ，  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｄ．；  Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｊ．  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｎ−Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｐｉａｔｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｏｎｃｌａｓｓｉｃａｌ  Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００３），  ６８（２５），  ９８４７−  ９８５０．  ＣＯＤＥＮ：  ＪＯＣＥＡＨ  ＩＳＳＮ：００２２−３２６３．  ＣＡＮ  １４０：７７２８８  ＡＮ  ２００３：８８７１４２  ＣＡＰＬＵＳ）
【非特許文献１６】シャウドフリ，エヌ．ケー．，サーバンド，オー．，マークス，ビー．，ガリンカー，アイ．，サン，エム−エス．，ジェイ．インディアン  ケム．ソク．第６２巻（１９８５年）８９９頁−９０３頁（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，  Ｎ．  Ｋ．，  Ｓｅｒｖａｎｄｏ，  Ｏ．，  Ｍａｒｋｕｓ，  Ｂ．，  Ｇａｌｙｎｋａｒ，  Ｉ．，  Ｓｕｎｇ，  Ｍ−Ｓ．，  Ｊ．  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  ６２，  （１９８５）  ８９９  −  ９０３．）
【図１】
0005462156.tif 000017