(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式II：
【化１】
0005511385.tif 000078
［式中、Qは、(CR4R5)n3であり；
ｎ1は、１であり；
ｎ2は、１であり；
ｎ3は、１，２又は３であり；
R2は、イソキノリン‐5‐イルであり：
Arは、単環又は二環式アリールであり；
Xは、Ar上の１〜３個の置換基であり、そして個々は、OR8、NR8R9、SR8、SOR8、SO2R8
、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9及びNR8C(=O)NR9R10から成る群から独立して選択され；
R3はHであり；
R4はHであり；
R5はH又はアルキルであり；
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(
複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり；任意に
は、１又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R1
2、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、NR11C(=O)OR12、OC(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され；
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルアルキニル、(複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素
環であり；任意には、１又は複数の、ハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14
、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、NR14C(=O)OR15
、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基
により置換され；
R11-R16は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
キル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールア
ルキニル、(複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環で
あり；
但し、Xが非環式であり、そして酸素又は窒素原子によりArに結合される場合、Xは少なくとも１つの追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含む］
で表される化合物。
【請求項２】
QがCH2であり、そしてR3がHである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R4及びR5がHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R8が、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又
は複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物2.039,  (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチ
ル)フェノキシ)エタノール;
化合物2.008,  N-(4-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フ
ェニル)アセトアミド;
化合物2.032,  (S)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチ
ル)フェノキシ)エタノール;
化合物2.035,  (S)-N-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチ
ル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物2.040,  (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチ
ル)フェノキシ)アセトアミド;
化合物2.041,  (R)-N-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチ
ル)フェニル)エタンスルホンアミド;
化合物2.042,  2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)
フェノキシ)エタノール;
化合物2.043,  (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチ
ル)フェノキシ)-l-モルホリノエタノン;
化合物2.044,  (R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチ
ル)フェノキシ)酢酸;
化合物2.021,  (R)-N-(1-(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イ
ソキノリン-5-アミン;
化合物2.024,  (S)-N-(1-(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イ
ソキノリン-5-アミン;
化合物2.026,  (R)-N-(1-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリ
ン-5-アミン;及び
化合物2.029,  (S)-N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン
-5-アミン；
から成る群から選択される化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を含んで成る、眼内圧を低下させるための医薬組成物。
【請求項７】
緑内障を処理するための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
下記一般式II：
【化２】
0005511385.tif 000079
［式中、Qは、 (CR4R5)n3であり；
ｎ1は、１であり；
ｎ2は、１であり；
ｎ3は、１，２又は３であり；
R2は、イソキノリン-5-イルであり；
Arは、単環又は二環式アリールであり；
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の１〜３個の置換基であり、ここでZはArに結合され；
Yは、Z上の１又は複数の置換基であり、そして個々は、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、
OC（=O)NR8R9及びNR8C（=O)NR9R10から成る群から独立して選択され；
Zは、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニ
ル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複
素環、(複素環)アルキル、(複素環)アルケニル及び(複素環)アルキニルであり；
R3はHであり；
R4はHであり；
R5はH又はアルキルであり；
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(
複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり；任意に
は、１又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R1
2、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、NR11C(=O)OR12、OC(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され；
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルアルキニル、(複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素
環であり；任意には、１又は複数のハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、NR14C(=O)OR15、OC(O)NR14R15及びNR14C(O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され；
ここで基R8、R9及びR10のいずれか２つは任意には、環を形成するために、結合、-O-、
-S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され；そして
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
キル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールア
ルキニル、(複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環で
ある］で表される化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
化合物2.019,  (S)-N-(1-(4-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノ
リン-5-アミン;
化合物2.020,  (R)-N-(l-(3-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノ
リン-5-アミン;
化合物2.022,  (R)-N-(1-(4-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノ
リン-5-アミン;
化合物2.023,  (S)-N-(l-(3-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノ
リン-5-アミン;及び
化合物2.031,  (R)-N-(1-(4-エチニルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-
アミン；
から成る群から選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物を含んで成る、眼内圧を低下させるための医薬組成物。
【請求項１１】
下記一般式II：
【化３】
0005511385.tif 000080
［式中、Qは、(CR4R5)n3であり；
ｎ1は、１であり；
ｎ2は、１であり；
ｎ3は、１，２又は３であり；
R2は、イソキノリン-5-イルであり；
Arは、単環又は二環式アリールであり；
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の１〜３個の置換基であり、ここでZはArに結合され；
Yは、Z上の１又は複数の置換基であり、そして個々は、独立して、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10であり；
Zは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘ
テロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアル
キニル、複素環、(複素環)アルキル、(複素環)アルケニル又は(複素環)アルキニルで
あり；
R3はHであり；
R4はHであり；
R5はH又はアルキルであり；
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(
複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり；任意に
は、１又は複数のハロゲン、又はOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R1
2、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、NR11C(=O)OR12、OC(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され；
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルアルキニル、(複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素
環であり；任意には、１又は複数のハロゲン、又はOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、NR14C(=O)OR15、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16から成る群から選択されたヘテロ原子含有置換基により置換され；
ここで基R8、R9及びR10のいずれか２つは任意には、環を形成するために、結合、-O-、
-S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され；
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
キル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールア
ルキニル、(複素環)アルキル、(複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環で
あり；
但し、Zがアルキル、アルケニル及びアルキニルから成る群から選択され、そしてYが炭素上に存在し、それによりZがArに結合される場合、Yは少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含む］
で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物を含んで成る、眼内圧を低下させるための医薬組成物。
【請求項１３】
Arがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Xは、Ar上の１〜３個の置換基であり、そしてXは、OR8又はNR8SO2R9である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R8は、OR11、NR11SO2R12又はCONR11R12で置換されていてもよいH、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Arがフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の１〜３個の置換基であり、Yはハロゲン、OR8又はNR8SO2R9である、請求項１６の記載の化合物。
【請求項１８】
R8は、OR11、NR11SO2R12又はCONR11R12で置換されていてもよいH、アルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
中央のピロリジン環の上でＲ配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、合成細胞骨格活性化合物、例えばrho-関連キナーゼ（ROCK）阻害化合物、及びそのような化合物の製造方法に関する。本発はまた、細胞骨格の統合性又は転位を変更することにより影響されるか、又は助力され得る疾病又は障害の予防又は処理、例えばアクトミオシン相互作用、強力な接合及び限局性付着複合体（但し、それらだけには限定されない）の処理、例えば眼内圧が高められる障害、例えば一次開放隅角緑内障の処理に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、不可逆的視力の障害を導く眼の疾病である。それは、アメリカ合衆国において、失明の４番目の最も共通する原因及び視覚損失の２番目の最も共通する原因であり、そしてアフリカ系アメリカ人の間で不可逆的視覚損失の最も共通する原因である。概して、前記疾病は、高められた眼内圧に起因する有害な効果により少なくとも一部、引起される進行性視神経ニューロパシーにより特徴づけられる。正常な個人においては、眼内圧は12〜20mmHgであり、平均約16mmHgである。しかしながら、一次開放隅角緑内障を有する個人においては、眼内圧は一般的に、約22〜30mmHgである。
【０００３】
息角閉鎖又は急性緑内障においては、眼内圧は、70mmHgほど高く、わずか数日以内に失明を導く。興味あることには、視覚の損失は、異常な感圧性眼を有する個人においては、統計学的に正常な眼内圧に起因し；この状態は正常眼圧緑内障として知られている［例えば、P. L. Kaufman and T. W. Mittag, "Medical Therapy Of Glaucoma," Ch. 9, Sec. II (pp. 9.7-9.30) In P. L. Kaufman and T. W. Mittag (eds.): Glaucoma (Vol. 7 of S. M. Podos and M. Yanoff (eds): Textbook of Ophthalmology Series). London, Mosby-Year Book Europe Ltd. (1994); A. C. Guyton, Textbook of Medical Physiology (W. B. Saunders Co., Sixth Ed.), pp. 386-89 (1981)を参照のこと］。
【０００４】
開放隅角緑内障は、約90％のすべての一次緑内障を構成し、そして眼からの異常に高い耐液性（房水）排液により特徴づけられる。正常な耐性は、光学的完全性のために眼の形状を維持するのに十分な眼内圧を維持するために必要とされる。この耐性は、小柱メッシュ構造、すなわち濃アクトミオシン細胞骨格ネットワーク、コラーゲン性ビーム及び細胞外マトリックスを有する特殊化された細胞から成る多層組織により供給される。小柱メッシュ構造の耐性は通常そのようであるので、眼内圧は-16mmHgであり、この圧力で、房水は、それが生成される同じ速度（2.5μl/分）で眼から流出する。緑内障の眼においては、房水生成の速度は一定に存続し、そしてそれは、高められた眼内圧を担当する流出に対する高められた耐性である。
【０００５】
緑内障についての典型的な処理は、眼内圧（IOP）を低めるための種々の医薬アプローチを包含するが、それぞれは、それらの欠点を有する。β-遮断剤及び炭酸脱水酵素インヒビターは、無血管性レンズ及び角膜内皮細胞に栄養を与えるために必要とされる房水生成を低め、そしてプロスタグランジンは単に全流出機構の10％を占めるブドウ胸膜性流出路をもたらす。小柱メッシュ構造、すなわち房水流出に対する高められた耐性が高められたIOPを担当する房水排水の部位に対する直接的に作用する商業的に許可された治療剤は現在、存在しない。従って、この構造体を標的化する改良されたIOP-低減薬物について医学的必要性が存続する。小柱メッシュ構造を標的化する薬理学的剤は、現在のIOP-低減薬物に対して適切に応答せず、そして/又はそれらの剤に関連する副作用を許容できない有意な数の患者に安心をもたらす。さらに、それらの分子は、他の種類のIOP-低減薬物と組合して、補助療法として有意であることがわかっている。
【０００６】
アメリカ特許第6,586,425号、第6,1 10,912号、及び第5,798,380号は、房水流出を高めるために眼のアクチンフィラメント統合性に影響を与える化合物を用いての緑内障の処理方法を開示する。それらの特許はまた、小栓メッシュ構造におけるアクチン細胞骨格及び強い結合複合体の混乱、又は基本的膜とのその相互作用の調節を引起す、キナーゼインヒビター、並びにラツルンキュリン（latrunculin）−A、ラツルンキュリン−B、スインホリド（swinholide）−A及びジスプラキノリド（jasplakinolide）を開示する。細胞骨格及び関連する付着の混乱は、小柱メッシュ構造を通しての房水流の耐性を低め、そしてそれにより、眼内圧を低める。
【０００７】
創傷治療は、それらの種類の分子がIOPの調節において助力できるもう１つのアプローチである。柵状織切除は、緑内障濾過外科の最も共通する形であり、そして一次開放隅角緑内障における薬理学的に制御できない眼内圧の手術による低下のための第一線療法として存続する。この方法は、房水が眼内圧を低めるためにフィルターブレブを確立する結膜下空間中に排水する周縁フィステルを確立する。子の方法の成功は、創傷治療の薬理学的調節/阻害に高く依存する。
【０００８】
緑内障の外科処置における主要な前進は、緑内障濾過手術の後、瘢痕化を妨げるために代謝拮抗剤を使用して来たことである。フィルターブレブの手術後瘢痕化は、現代の緑内障濾過手術の短期及び長期結果の決定における最も決定的な要因である。代謝拮抗剤マイトマイシンC（MMC）及び５−フルオロウラシル（５−FU）は、瘢痕化及び従って、フィルターブレブの不全を抑制するために広く使用されている。これまでの研究においては、従来実施された棚状織切除は、手術後３ヶ月以内に30％までの不全率を示した。この有害な併発症の発生を低めるために、フィルターブレブの瘢痕化を回避し、代謝拮抗剤の手術中又は手術後適用を実施する種々の方法が研究されて来た。
【０００９】
延長された濾過に対するそれらの確かな長期効果にもかかわらず、手術的に切開された眼の細胞毒性薬剤の適用は、重度の合併症の発生率、例えば視力脅威の合併症における付随する上昇率を高める。MMCは、５−FUと同じように、重度の適用後の合併症の高い発生率を示し；その副作用は主に角膜上皮に影響を及ぼすが、その臨床学的使用は患者への重度の苦痛及び不全感により制限される。患者への最小の副作用を伴って、又は副作用を伴わないで、満足する術後の長期手術結果を達成するための十分な方法は確立されていない。
【００１０】
緑内障を処理し、柵状識切除の後、創傷治療を調節し、そしてアクチン細胞骨格の統合性により影響される他の疾病又は障害を処理するための効果的且つ価格実用性細胞骨格活性化合物についての必要性が存在する。実用的合成方法を用いて得られる新規細胞骨格活性化合物についての必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、rhoキナーゼのインヒビターである、式I及びIIの化合物に向けられる。本発明はまた、そのような化合物及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物にも向けられる。
【００１２】
本発明はまた、細胞緩和及び/又は細胞基質接着の変化に関連する疾病又は病状の予防又は処理方法にも向けられる。本発明は、眼内圧を低め、例えば緑内障、例えば一次開放隅角緑内障を処理する方法；視野の制限の処理方法；柵状織切除の後の創傷治癒の阻害方法；嚢外白内障摘出及び眼内レンズ移植後の後嚢部混濁の処理方法；脈管形成の阻害方法；接眼レンズ表面上への流体輸送の調整方法；血管攣縮の制御方法；組織灌流を高めるための方法；神経保護方法；及びアテローム発生剤に対する血管保護方法を提供する。
【００１３】
前記方法は、処理の必要な対象を同定し、そして式I又はIIの化合物を、アクチン細胞骨格を変更するのに、例えばアクトミオシン相互作用を阻害するのに有効な量、前記対象に投与する段階を含んで成る。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、動物の眼への試験化合物の点眼の後、0.5、2及び４時間でのその試験化合物の観察される房水濃度を示す。
【図２−１】図２−１は、試験化合物又はビークルによる処理の後、動物の眼内圧を示す。
【図２−２】図２−２は、試験化合物又はビークルによる処理の後、動物の眼内圧を示す。
【図２−３】図２−３は、試験化合物又はビークルによる処理の後、動物の眼内圧を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の特定の記載：
ROCKインヒビターは、細部形態学、細胞収縮性、細胞運動性及び細胞質分裂の変化を導く細胞骨格転位に関係する種々の生理学的機能に影響を及ぼす。それらは、病巣付着の調節において重要な役割を演じ、そして濃い力学的細胞骨格ネットワークを発現する小柱メッシュ構造細胞におけるフィバー形成を強調する。それらの細胞の収縮性の変更は、小柱メッシュ構造及び胸膜静脈洞の排液−表面膨張を導く。さらに、細胞基質接着の損失は、胸膜静脈洞を通しての擬似流体流に影響を及ぼすことができ、又は小柱メッシュ構造の小管近接組織を通しての流体流路を変更することができる。両者はたぶん、ROCKインヒビターの眼内圧低減効果のための基礎である。
【００１６】
本発明者は、細胞収縮性、すなわち細胞−細胞及び細胞−基質相互作用を、例えばアクトミオシン相互作用を阻害することにより調節する細胞骨格活性である化合物を発見した。それらの化合物は、治療剤としての使用のために、特に局部配合物への使用のために、例えば眼の疾患の処理への使用のために適切にする構造特徴を含む。本明細書に記載される構造体は、治療利用性を有する新規化合物を供給する。
【００１７】
定義：
存在する場合、特にことわらない限り、次の用語は一般的に次のように定義されるが、但しそれらは制限するものではない：
ハロ置換基は、弗素、塩素、臭素及びヨウ素から取られる。
“アルキル”とは、１〜12個の炭素原子、より好ましくは１〜８回の炭素原子、及び最も好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖又は枝かわれ鎖の基を意味する。
【００１８】
“アルケニル”とは、少なくとも１つの二重結合、任意には１つよりも多くの二重結合を含む、２〜12個の炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖の基を意味する。
“アルキニル”とは、少なくとも１つの三重結合、任意には１つよりも多くの三重結合、及びさらに任意には１又は複数の二重結合された成分を、２〜12個の炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖の基を意味する。
【００１９】
“アルコキシ”とは、基アルキル−０−を意味し、ここでアルキル基は上記に定義されるとおりであり、例えばまた上記に定義されるような任意に置換されたアルキル基である。
“アルケノキシ”とは、基アルケニル−０−を意味し、ここでアルケニル基は上記に定義される通りであり、例えばまた上記に定義されるような任意に置換されたアルケニル基である。
【００２０】
“アルキノキシ”とは、基アルキニル−０−を意味し、ここでアルキニル基は上記に定義される通りであり、例えばまた上記に定義されるような任意に置換されたアルキニル基である。
“アリール”とは、単一の環（例えばフェニル）又は複数の縮合された環（例えばナフチル又はアンスリン）を有する、６〜14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル及び同様のものを包含する。
【００２１】
“アリールアルキル”とは、アルキル成分に１〜６個の炭素原子、及びアリール成分に６〜10個の炭素原子を有するアリール−アルキル−基を意味する。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル及び同様のものにより例示される。
“アリールアルケニル”とは、アルケニル成分に２〜６個の炭素原子、及びアリール成分に６〜10個の炭素原子を有するアリール−アルケニル−基を意味する。
【００２２】
“アリールアルキニル”とは、アルキニル成分に２〜６個の炭素原子、及びアリール成分に６〜10個の炭素原子を有するアリール−アルキニル−基を意味する。
“シクロアルキル”とは、１〜３個のアルキル基により任意には置換され得る、単環又は複数の縮合された環を有する、３〜12個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基は、例によれば、単環構造体、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル及び同様のもの、又は多環構造体、例えばアダマンチル及び同様のものを包含する。
【００２３】
“シクロアルケニル”とは、１〜３個のアルキル基により任意には置換され得る、単環又は複数の縮合された環及び少なくとも１つの内部不飽和点を有する、４〜12個の炭素原子の環状アルケニル基を意味する。適切なシクロアルケニル基の例は、例えばシクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニル及び同様のものを包含する。
【００２４】
“シクロアルキルアルキル”とは、アルキル成分に１〜６個の炭素原子、及びシクロアルキル成分に６〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル−基を意味する。そのようなシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル及び同様のものにより例示される。
“シクロアルキルアルケニル”とは、アルケニル成分に１〜６個の炭素原子、及びシクロアルキル成分に６〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルケニル−基を意味する。そのようなシクロアルキルアルケニル基は、シクロヘキシルエテニル及び同様のものにより例示される。
【００２５】
“シクロアルキルアルキニル”とは、アルキニル成分に２〜６個の炭素原子、及びシクロアルキル成分に６〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキニル−基を意味する。そのようなシクロアルキルアルキニル基は、シクロプロピルエチニル及び同様のものにより例示される。
“ヘテロアリール”とは、環内に１〜10個の炭素原子、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する一価の芳香族複素環状基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はフリル）又は複数の縮合された環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することができる。
【００２６】
“ヘテロアリールアルキル”とは、アルキル成分に１〜６個の炭素原子及びヘテロアリール成分に６〜10個の炭素原子を有するヘテロアリール−アルキル−基を意味する。そのようなヘテロアリールアルキル基は、ピリジルメチル及び同様のものにより例示される。
“ヘテロアリールアルケニル”とは、アルケニル成分に２〜６個の炭素原子及びヘテロアリール成分に６〜10個の炭素原子を有するヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。
【００２７】
“ヘテロアリールアルキニル”とは、アルキニル成分に２〜６個の炭素原子及びヘテロアリール成分に６〜10個の炭素原子を有するヘテロアリール−アルキニル−基を意味する。
“複素環”とは、環内に１〜８個の炭素原子、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する、単環又は複数の縮合された環を有する飽和又は不飽和基を意味する。そのような複素環状基は、単環（例えば、ピペリジニル又はテトラヒドロフリル）、又は複数の縮合された環（例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン又はキヌクリジニル）を有することができる。好ましい複素環は、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルを包含する。
【００２８】
“複素環−アルキル”とは、アルキル成分に１〜６個の炭素原子及び複素環成分に６〜10個の炭素原子を有する複素環−アルキル−基を意味する。そのような複素環−アルキル基は、モルホリノ−エチル、ピロリジニルメチル、及び同様のものにより例示される。
“複素環−アルケニル”とは、アルケニル成分に２〜６個の炭素原子及び複素環成分に６〜10個の炭素原子を有する複素環−アルケニル−基を意味する。
“複素環−アルキニル”とは、アルキニル成分に２〜６個の炭素原子及び複素環成分に６〜10個の炭素原子を有する複素環−アルキニル−基を意味する。
【００２９】
複素環及びヘテロアリールの例は次のものを包含するが、但しそれだけには限定されない：フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン及び同様のもの。
【００３０】
特にことわらない限り、前述の基において水素により占有される位置はさらに、次のものにより例示される置換基（但し、それだけには限定されない）により置換され得る：ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキ、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキ、トリフルオロメチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、置換されたカルボキシアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシモ、ヒドロキサモイル、フェニル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリールアルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、複素環、（複素環）オキシ、及び（複素環）アルキル；好ましいヘテロ原子は酸素、窒素又は硫黄である。
【００３１】
開放原子価がそれらの置換基上に存在する場合、それらはさらにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び/又は複素環基により置換され、それらの開放原子価が炭素上に存在する場合、それらはさらにハロゲン及び酸素−、窒素−又は硫黄−結合された置換基により置換され、そして複数のそのような開放原子価が存在する場合、それらの基は、環を形成するために、結合の直接的な形成により、又は新規へテロ原子、好ましくは酸素、窒素又は硫黄への結合の形成により連結され得ることが理解される。置換基による水素の置換が本発明の分子に許容できない不安定性導入せず、そして他方では、化学的に適切である場合、上記置換が行われ得ることがさらに理解される。
【００３２】
用語“ヘテロ原子−含有置換基”とは、少なくとも１つの非ハロゲンへテロ原子を含む置換基を言及する。そのような置換基の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、置換されたカルボキシアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシモ、ヒドロキサモイル、アリールオキシ、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、複素環、（複素環）オキシ、及び（複素環）アルキル；好ましいヘテロ原子は酸素、窒素又は硫黄である。
【００３３】
開放原子価がそれらの置換基上に存在する場合、それらはさらに、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び/又は複素環基により置換され得、それらの開放原子価が炭素上に存在する場合、それらはさらに、ハロゲンにより、及び酸素−、窒素−又は硫黄−結合された置換基により置換され得、そしてそのような開放原子価が存在する場合、それらの基は、環を形成するために、結合の直接的形成により、又は新規へテロ原子、好ましくは酸素、窒素又は硫黄への結合の形成により連結され得ることが理解される。置換基による水素の置換が本発明の分子に許容できない不安定性導入せず、そして他方では、化学的に適切である場合、上記置換が行われ得ることがさらに理解される。
【００３４】
“医薬的に許容できる塩”とは、本発明の化合物の所望する生物学的活性を保持し、そして所望しない毒物学的効果を付与しない塩である。医薬的に許容できる塩形は、種々の多形現象体、及び酸又は塩基付加に由来する種々の塩の非晶形を包含する。酸付加塩は、無機又は有機酸により形成され得る。そのような酸の例は、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトール酸、シュウ酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳スルホン酸及びエタンスルホン酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３５】
医薬的に許容できる塩基付加塩は、金属又は有機カウンターイオンにより形成され得、そしてアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム又はカルシウム塩；及びアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム塩、すなわちNX4+（ここで、XはC1-4である）を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３６】
“互変異体”とは、隣接する二重結合の位置における転位により付随する化合物における１又は複数の水素原子の移動により相互転換され得る、互変異形と呼ばれる１又は複数形で存在することができる化合物である。それらの互変異形はお互い平衡下で存在し、そしてこの平衡の位置は、化合物の物理学的状態の正確な性質に依存するであろう。互変異形が可能な場合、現発明はすべての可能性ある互変異形に関連することが理解される。
【００３７】
“溶媒化合物”とは、式I又はIIの化合物がある固定された割合で、医薬的に許容できる補助溶媒と組合わされる付加複合体である。溶媒化合物は次のものを包含するが、但しそれらだけには制限されない：水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチルホルムアミド、N、N-ジメチルホルムアミド、N-メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、及びジエチルエーテル。水和物は、補助溶媒が水である溶媒化合物である。式I及びIIにおける化合物の定義は、言及される活性を有する、いずれかの割り合いでのすべての可能性ある水和物及び溶媒化合物を包含することが理解される。
【００３８】
rhoキナーゼインヒビター化合物：
本発明のために有用なrhoキナーゼインヒビター化合物は、一般式I及びIIの化合物、及び/又はそれらの互変異体、及び/又は医薬的に許容できる塩、及び/又は溶媒化合物、及び/又は水和物を包含する。
【００３９】
式I又はIIの化合物は、いくつかのジアステレオマー形で存在することができる。式I及びIIの一般構造体は、特に断らない限り、そのような材料のすべてのジアステレオマーを包含する。式I及びIIはまた、それらの式の化合物の混合物、例えば鏡像異性体、ジアステレオマー及び/又は他の異性体のいずれかの割り合いでの混合物も包含する。
【００４０】
A. 式I：
式Iの化合物は、次の通りである：
【化１】
0005511385.tif 000002
【００４１】
［式中、R1は、アリール又はヘテロアリールであり、任意に置換され；
Qは、C=O, SO2又は(CR4R5)n3であり；
ｎ1は、１，２又は３であり；
ｎ2は、１又は２であり；
ｎ3は、０，１，２又は３であり；
ここで下記式：
【００４２】
【化２】
0005511385.tif 000003
【００４３】
により表される環は、任意には、アルキル、ハロ、オキソ、OR6、 NR6R7又はSR6により置換され；
【００４４】
R2は、下記式：
【化３】
0005511385.tif 000004
【００４５】
により表されるヘテロアリールシステムから選択され、任意には置換され；
R3−R7は独立して、H, アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル又はシクロアルキルアルキニルであり、任意には置換される］。
式Iにおいて、好ましいR1は、置換されたアリールであり、より好ましいR1は置換されたフェニルであり、好ましいQは(CR4R5)n3であり、より好ましいQはCH2であり、好ましいn1は１又は２であり、好ましいn2は１であり、好ましいn3は１又は２であり、そして好ましいR3-R7はHである。
【００４６】
［１］本発明の１つの態様は、式Iにより表され、式中、R2は５−インダゾリル又は６−インダゾリル（R2-1）であり、任意には置換される。
［1a］態様１においては、R2-1は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［1b］態様１においては、R2-1は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
［1c］態様１においては、R2-1は置換されていない。
【００４７】
［２］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R2は５−イソキノリニル又は６−イソキノリニル（R2-２）であり、任意には置換される。
［２a］態様２においては、R2-２は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［２b］態様２においては、R2-２は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
［２c］態様２においては、R2-２は置換されていない。
【００４８】
［３］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R2は４−ピリジル又は３−ピリジル（R2-３）であり、任意には置換される。
［３a］態様３においては、R2-３は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［３b］態様３においては、R2-３は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
［３c］態様３においては、R2-３は置換されていない。
【００４９】
［４］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R2は７−アザインドール−４−イル又は７−アザインドール−５−イル（R2-４）であり、任意には置換される。
［４a］態様４においては、R2-４は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［４b］態様４においては、R2-４は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
［４c］態様４においては、R2-４は置換されていない。
【００５０】
［５］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R2は４−（3−アミの−１,２,５−アザジアゾール−４−イル）フェニル又は３−（3−アミの−１,２,５−アザジアゾール−４−イル）フェニル（R2-５）であり、任意には置換される。
［５a］態様５においては、R2-５は、置換されていない。
【００５１】
［６］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R2は１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ又はアルコキシ置換基により置換される基R2-１の１つである。
［６a］態様６においては、R2は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［６b］態様６においては、R2は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
【００５２】
［７］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R2は基R2-１−R2-５の１つであり、そして置換されていない。
［８］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R3はHである。
［９］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、Qは(CR4R5)n3であり、そしてn3は１又は２である。
［10］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、Qは(CH2)n3であり、そしてn3は１である。
【００５３】
［11］もう１つの態様においては、本発明は、式Iにより表され、式中、R1は、１又は複数のアルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、又は(複素環)アルキニル置換基により置換される、アリール又はヘテロアリールであり、任意にはさらに置換される。
【００５４】
態様11を例示する化合物は、下記表Iに示される化合物1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023及び2.031である。
【００５５】
［12］もう１つの態様においては、本発明は式Iにより表され、式中、R1は１又は複数のヘテロ原子−含有置換基により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、但しR1置換基が非環式であり、そして炭素原子によりR1に結合される場合、この置換基は少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含み、前記置換基が非環式であり、そして酸素又は窒素原子によりR1に結合される場合、この置換基は少なくとも１つの追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含み、そして前記置換基がスルホン結合“-SO2-”によりR1に結合される場合、R2は窒素−又は酸素−置換されたR2−２ではない。
【００５６】
［12a］態様12においては、ヘテロ原子−含有置換基は、酸素又は窒素原子によりR1に結合される。
［12b］態様12においては、ヘテロ原子−含有置換基は、スルフィド結合“-S-”によりR1に結合される。
【００５７】
態様12を例示する化合物は、下記表Iに示される化合物1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.11 1, 1.1 13, 1.115, 1.116, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026及び2.029を包含する。
【００５８】
［13］もう１つの態様においては、本発明は式Iにより表され、式中、R1は、１又は複数のヘテロ原子−含有置換基によりさらに置換される、１又は複数のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、又は(複素環)アルキニル置換基により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、但し、R1置換基が非環式であり、そしてそのヘテロ原子−含有置換基がR1に結合される炭素上に存在する場合、ヘテロ原子−含有置換基は少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含む。
【００５９】
態様13を例示する化合物は、下記表Iに示される化合物1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.1 12, 1.114, 1.119及び1.122を包含する。
【００６０】
［14］もう１つの態様においては、本発明は式Iにより表され、式中、R1は、１又は複数のアルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、又は(複素環)アルキニル置換基により置換される、アリール又はヘテロアリールであり、任意にはさらに置換され、そしてR2は、５−インダゾリル（R2-1）又は５−イソキノリニル（R2-2）であり、任意には置換される。
【００６１】
［14a］態様14においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−インダゾリル（R2-1）である。
［14b］態様14においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−イソキノリニル（R2-2）である。
［14c］態様14においては、R2は置換されていない。
態様14を例示する化合物は、下記表Iに示される化合物1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023及び2.031を包含する。
【００６２】
［15］もう１つの態様においては、本発明は式Iにより表され、式中、R1は１又は複数のヘテロ原子−含有置換基により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、そしてR2は、５−インダゾリル（R2-1）又は５−イソキノリニル（R2-2）であり、任意には置換され、但し、R1置換基が非環式であり、そして炭素原子によりR1に結合される場合、この置換基は少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含み、そして前記置換基が非環式であり、そして酸素又は窒素原子によりR1に結合される場合、この置換基は少なくとも１つの追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含み、そして前記置換基が-SO2-結合によりR1に結合される場合、R2は窒素−又は酸素−置換されたR2-2ではない。
【００６３】
［15a］態様15においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−インダゾリル（R2-1）である。
［15b］態様15においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−イソキノリニル（R2-2）である。
【００６４】
［15c］態様15においては、R2は置換されていない。
［15d］態様15においては、ヘテロ原子−含有置換基は、酸素又は窒素原子によりR1に結合される。
［15e］態様15においては、ヘテロ原子−含有置換基は、スルフィド結合"-S-"によりR1に結合される。
【００６５】
態様15を例示する化合物は、下記表Iに示される化合物1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.1 1 1, 1.1 13, 1.1 15, 1.1 16, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026及び2.029を包含する。
【００６６】
［16］もう１つの態様においては、本発明は式Iにより表され、式中、R1は、その少なくとも１つは１又は複数のヘテロ原子−含有置換基によりさらに置換される、１又は複数のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、又は(複素環)アルキニル置換基により置換されるアリール又はヘテロアリールであり、、そしてR2は、５−インダゾリル（R2-1）又は５−イソキノリニル（R2-2）であり、任意には置換され、但し、R1置換基が非環式であり、そしてそのヘテロ原子−含有置換基がR1に結合される炭素上にある場合、そのヘテロ原子−含有置換基は少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含む。
【００６７】
［16a］態様16においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−インダゾリル（R2-1）である。
［16b］態様16においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−イソキノリニル（R2-2）である。
【００６８】
［16c］態様16においては、R2は置換されていない。
態様16を例示する化合物は、下記表Iに示される化合物1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119及び1.122を包含する。
【００６９】
B. 式II：
式I（R1=Ar-X）の好ましい化合物は、下記式IIとして示される通りである：
【化４】
0005511385.tif 000005
【００７０】
式中、Arは、単環又は二環式アリール又はヘテロアリール環、例えばフェニルであり；
Xは、お互い独立して、Y-Z形でのAr上の１〜３個の置換基であり、ここでZはArに結合され；
Yは、Z上の１又は複数の置換基であり、そして個々は、H、ハロゲン、又はヘテロ原子−含有置換基、例えばOR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10から独立して選択され；
【００７１】
個々のZは、アルキル、アルケニル、 アルキニル、 アリール、 アリールアルキル、 アリールアルケニル、 アリールアルキニル、 ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、 ヘテロアリールアルケニル、 ヘテロアリールアルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、 シクロアルキルアルケニル、 シクロアルキルアルキニル、 複素環、 (複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル及び(複素環)アルキニルから独立して選択されるか、又は不在であり；
【００７２】
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり；任意には、１又は複数のハロゲン、又はヘテロ原子−含有置換基、例えばOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(=O)R12、 NR11C(=O)OR12、0C(=O)NR11R12及びNR11C(=O)NR12R13により置換され；
【００７３】
R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環であり；任意には、１又は複数のハロゲン、又はヘテロ原子含有置換基、例えばOR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(=O)R15、 NR14C(=O)OR15、OC(=O)NR14R15及びNR14C(=O)NR15R16により置換され；
【００７４】
ここで基R8、R9及びR10のいずれか２つは任意には、環を形成するために、結合、-0-、 -S-、-SO-、-SO2-及び-NR17-から成る群から選択された結合により連結され；
R11-R17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、(複素環)アルキニル又は複素環である。
【００７５】
式IIにおいて、好ましいYは、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10であり、より好ましいYは、H、ハロゲン、OR8、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、又はNR8C(=O)NR9R10であり、好ましいZは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルであり、又は不在であり、より好ましいZは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルであり、又は不在であり、好ましいQは(CR4R5)n3であり、より好ましいQはCH2であり、好ましいn1は１又は２であり、好ましいn2は１であり、好ましいn3は１又は２であり、好ましいR3-R7はHであり、好ましいR8はH、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル又は複素環であり、好ましいR8置換基はH, ハロゲン、OR11、NR11R12、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、 NR11SO2R12、CONR11R12、NR11C(=O)R12であり、そして好ましいR9−R17はH又はアルキルである。
【００７６】
［１］本発明の１つの態様は、式IIにより表され、式中、R2は５−インダゾリル又は６−インダゾリル（R2-1）であり、任意には置換される。
［1a］態様１においては、R2-1は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［1b］態様１においては、R2-1は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
［1c］態様１においては、R2-1は置換されていない。
【００７７】
［２］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、R2は５−イソキノリニル又は６−イソキノリニル（R2-２）であり、任意には置換される。
［２a］態様２においては、R2-２は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［２b］態様２においては、R2-２は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
［２c］態様２においては、R2-２は置換されていない。
【００７８】
［３］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、R2は４−ピリジル又は３−ピリジル（R2-３）であり、任意には置換される。
［３a］態様３においては、R2-３は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［３b］態様３においては、R2-３は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
［３c］態様３においては、R2-３は置換されていない。
【００７９】
［４］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、R2は７−アザインドール−４−イル又は７−アザインドール−５−イル（R2-４）であり、任意には置換される。
［４a］態様４においては、R2-４は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［４b］態様４においては、R2-４は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
［４c］態様４においては、R2-４は置換されていない。
【００８０】
［５］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、R2は４−（3−アミの−１,２,５−アザジアゾール−４−イル）フェニル又は３−（3−アミの−１,２,５−アザジアゾール−４−イル）フェニル（R2-５）であり、任意には置換される。
［５a］態様５においては、R2-５は、置換されていない。
【００８１】
［６］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、R2は１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ又はアルコキシ置換基により置換される基R2-１の１つである。
［６a］態様６においては、R2は、１又は複数のアルキル又はハロ置換基により置換される。
［６b］態様６においては、R2は、１又は複数のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により置換される。
【００８２】
［７］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、R2は基R2-１−R2-５の１つであり、そして置換されていない。
［８］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、R3はHである。
【００８３】
［９］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、Qは(CR4R5)n3であり、そしてn3は１又は２である。
［10］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、Qは(CH2)n3であり、そしてn3は１である。
【００８４】
［11］もう１つの態様においては、本発明は、式IIにより表され、式中、Zは、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、又は(複素環)アルキニルである。
【００８５】
態様11を例示する化合物は、下記表IIに示される化合物1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023及び2.031である。
【００８６】
［12］もう１つの態様においては、本発明は式IIにより表され、式中、Zは不在であり、Yはヘテロ原子−含有置換基、例えばOR8、NR8R9、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10であり、但し置換基Yが非環式であり、そして炭素原子によりArに結合される場合、この置換基は少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含み、前記置換基Yが非環式であり、そして酸素又は窒素原子によりArに結合される場合、この置換基は少なくとも１つの追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含み、そして前記置換基Yがスルホン結合“-SO2-”によりArに結合される場合、R2は窒素−又は酸素−置換されたR2−２ではない。
【００８７】
［12a］態様12においては、ヘテロ原子−含有置換基は、酸素又は窒素原子によりR1に結合される。
［12b］態様12においては、ヘテロ原子−含有置換基は、スルフィド結合“-S-”によりR1に結合される。
【００８８】
態様12を例示する化合物は、下記表IIに示される化合物1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.11 1, 1.1 13, 1.115, 1.116, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026及び2.029を包含する。
【００８９】
［13］もう１つの態様においては、本発明は式IIにより表され、式中、Zは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、又は(複素環)アルキニルであり、そしてYはヘテロ原子−含有置換基、例えばOR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10であり、但し、Zが非環式であり、そしてYが、ZGArに結合される炭素上に存在する場合、Yは少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含む。
【００９０】
態様13を例示する化合物は、下記表IIに示される化合物1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.1 12, 1.114, 1.119及び1.122を包含する。
【００９１】
［14］もう１つの態様においては、本発明は式IIにより表され、式中、Zは、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、又は(複素環)アルキニルであり、そしてR2は、５−インダゾリル（R2-1）又は５−イソキノリニル（R2-2）であり、任意には置換される。
【００９２】
［14a］態様14においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−インダゾリル（R2-1）である。
［14b］態様14においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−イソキノリニル（R2-2）である。
【００９３】
［14c］態様14においては、R2は置換されていない。
態様14を例示する化合物は、下記表IIに示される化合物1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023及び2.031を包含する。
【００９４】
［15］もう１つの態様においては、本発明は式IIにより表され、式中、Zは不在であり、Yはヘテロ原子−含有置換基、例えばOR8、NR8R9、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC(=O)NR8R9又はNR8C(=O)NR9R10であり、そしてR2は、５−インダゾリル（R2-1）又は５−イソキノリニル（R2-2）であり、任意には置換され、但し、置換基Yが非環式であり、そして炭素原子によりArに結合される場合、この置換基は少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含み、そして置換基Yが非環式であり、そして酸素又は窒素原子によりArに結合される場合、この置換基は少なくとも１つの追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含み、そして置換基Yが-SO2-結合によりArに結合される場合、R2は窒素−又は酸素−置換されたR2-2ではない。
【００９５】
［15a］態様15においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−インダゾリル（R2-1）である。
［15b］態様15においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−イソキノリニル（R2-2）である。
【００９６】
［15c］態様15においては、R2は置換されていない。
［15d］態様15においては、ヘテロ原子−含有置換基は、酸素又は窒素原子によりR1に結合される。
［15e］態様15においては、ヘテロ原子−含有置換基は、スルフィド結合"-S-"によりR1に結合される。
【００９７】
態様15を例示する化合物は、下記表IIに示される化合物1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.1 1 1, 1.1 13, 1.1 15, 1.1 16, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026及び2.029を包含する。
【００９８】
［16］もう１つの態様においては、本発明は式IIにより表され、式中、Zは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、 アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、(複素環)アルキル、 (複素環)アルケニル、又は(複素環)アルキニル置換基であり、そしてYはヘテロ原子−含有置換基、例えばOR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(=O)R9、NR8C(=O)OR9、OC（=O)NR8R9及びNR8C（=O)NR9R10であり、そしてR2は、５−インダゾリル（R2-1）又は５−イソキノリニル（R2-2）であり、任意には置換され、但し、Zが非環式であり、そしてYが、ZがArに結合される炭素上にある場合、Yは少なくとも１つの窒素又は硫黄原子を含む。
【００９９】
［16a］態様16においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−インダゾリル（R2-1）である。
［16b］態様16においては、R2は、１又は複数のアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル又はアルコキシ置換基により任意に置換された５−イソキノリニル（R2-2）である。
【０１００】
［16c］態様16においては、R2は置換されていない。
態様16を例示する化合物は、下記表IIに示される化合物1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119及び1.122を包含する。
【０１０１】
式IIの態様11−16においては、好ましいQは(CR4R5)n3であり、より好ましいQはCH2であり、好ましいn1は１又は２であり、好ましいn2は１であり、好ましいn3は１又は２であり、そして好ましいR3はHである。
【０１０２】
本発明の化合物は、眼への使用、特に眼内圧を低めることにおいて、又は緑内障の処理において有用である。眼使用において治療的に有効であるためには、前記化合物は、適切な能力及び適切な薬物動力学的性質、例えば眼の表面を通しての良好な透過性を有すべきである。一般的に極性官能基を担持する化合物は、好ましい吸収性質を有し、そして局部への光学的使用のために特に適切である。一般的に小親油性官能基を担持する化合物は、良好なROCK阻害能力を有する。
【０１０３】
本発明者は、式IにおけるR1置換及び式IIにおけるXは、薬物動力学的性質及びROCK阻害能力についての重要な因子であることを発見した。本発明者は、改良された眼の透過性及びROCK阻害能力を有する化合物を最適化し、そして選択した。特に、極性官能基を担持する化合物、特に上記式I及びIIにおける態様11, 12, 13, 14, 15及び16に特定されるそれらの化合物は、適切なROCK阻害活性を伴って、局部的な光学使用のために特に適切である。上記式I及びIIにおける態様11, 12, 13, 14, 15及び16に特定されるような、小親油性官能基を担持する化合物は、適切な眼透過性を伴って、ROCK阻害を示す。
【０１０４】
式I及びIIの例示的な特定化合物が次の表Iに示される。それらの例化合物は、フォーム1.nnnの番号が、R2がR2-1である化合物を示し、フォーム2.nnnの番号が、R2がR2-2である化合物を示し、そして残る化合物番号及び基R2についても類似する態様において同様であるような手段で番号付けされている。次の構造体においては、水素は、単純化のために図から削除されている。図示される互変異体はすべての可能性ある互変異対を示す。構造体は好ましい立体化学を示すように図示され；立体異性体がそれらの化合物として生成される場合、構造体は、可能性ある立体異性体のみ、又はいずれかの割り合いでの立体異性体の混合物のいずれかを意味する。
【０１０５】
【表１】
0005511385.tif 000006
【０１０６】
【表２】
0005511385.tif 000007
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
【表４】
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【０１０９】
【表５】
0005511385.tif 000010
【０１１０】
【表６】
0005511385.tif 000011
【０１１１】
【表７】
0005511385.tif 000012
【０１１２】
【表８】
0005511385.tif 000013
【０１１３】
【表９】
0005511385.tif 000014
【０１１４】
【表１０】
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【０１１５】
【表１１】
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【０１１６】
【表１２】
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【０１１７】
【表１３】
0005511385.tif 000018
【０１１８】
【表１４】
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【０１１９】
【表１５】
0005511385.tif 000020
【０１２０】
【表１６】
0005511385.tif 000021
【０１２１】
【表１７】
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【０１２２】
【表１８】
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【０１２３】
【表１９】
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【０１２４】
【表２０】
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【０１２５】
【表２１】
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【０１２６】
【表２２】
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【０１２７】
【表２３】
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【０１２８】
【表２４】
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【０１２９】
式I及びIIの化合物の調製：
本発明はさらに、式I及びIIの化合物の調製方法にも向けられる。前記式の化合物の調製のための一般方法は、スキーム１及び２に記載されている。当業者は、出発材料が変更され得、そして追加の段階が本発明により包含される化合物の生成に使用され得ることを認識するであろう。ある場合、一定の反応性官能基の保護が、上記転換のいくつかを達成するために必要である。一般的に、そのような保護基についての必要性、及びそのような基を結合し、そして除去するために必要な条件は、有機合成の当業者に明らかであろう。
【０１３０】
当業者は、非毒性の医薬的に許容できるプロドラッグ、例えば本発明の化合物のアシル化されたプロドラッグを調製するために使用され得る種々の合成方法論を認識しているであろう。
【０１３１】
【化５】
0005511385.tif 000030
【０１３２】
式により記載される材料の調製がスキーム１に示される。このスキームにおいては、文献において良く知られている調製を用いて容易に入手できる保護された複素環式ケトン1.1が、典型的には硼水素化物還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシ硼水素化物を用いて、還元性アミノ化条件下でアミン1.2により処理される。得られる保護されたジアミン1.3が、保護基の選択に適切な条件、例えばBOC保護基のための酸性条件又はCBZ基のための還元性条件を用いて保護解除される。次に、保護解除された生成物1.4が、置換基R1-Qを導入するために適切である官能基Q−Zを有するカップリングパートナー1.5によりカップリングされる。1.5との典型的なカップリング反応は、アルデヒドによる還元性アミノ化、アルキルハロゲン化物によるアルキル化、及びアシルハロゲン化物又はスルホニルハロゲン化物によるアシル化を包含する。このカップリング反応は、化合物1.6、すなわち式により記載される物質の１つの例を提供する。
【０１３３】
【化６】
0005511385.tif 000031
【０１３４】
式I及びIIにより記載される材料の追加の調製がスキーム２に示される。このスキームにおいては、文献において良く知られている調製を用いて用意に入手できる保護されたジアミン2.1が、任意には触媒の存在下で、置換基2.2の適切に活性化された形と反応せしめられる。基Yを活性化する例は、ハロゲン化物及びトリフレートを包含し、そしてパラジウム触媒が典型的には使用され得る。
【０１３５】
カップリング反応は、スキーム１における保護されたジアミン1.3に類似し、そして2.6、すなわち式により記載される物質の１つの例を生成するための同じ転換順序で詳細される保護されたジアミン生成物2.3を生成する。保護されたジアミン2.1は、文献において良く知られている方法を用いて、光学的活性形で容易に入手できるので、スキーム２の方法は、光学的活性形で式の化合物を調製するための便利な方法を提供する。良く知られている方法を用いての上記２種の合成スキームの変更は、式の範囲での他のメンバーの調製を可能にするであろうことが見出される。
【０１３６】
干渉性官能基の適切な保護は、2.3を付与するために2.1及び2.2の満足の行く反応を得るために重要である。特に、R2がインダゾリルである場合、いずれかの置換されていないインダゾール窒素の保護が反応の成功のために決定的である。この情況下での好ましい保護基は、ｐ−メトキシベンジル（PMB）及び２−テトラヒドロピラニル（THP）であり、そしてTHPが最も好ましい。THP保護基の使用は、保護、カップリング及び保護解除段階において高い収率を提供し、そして完全な保護解除のために必要とされるスキャベンジャー試薬の必要性を伴わないで保護基の除去を可能にする。
【０１３７】
医薬組成物及び使用：
本発明はまた、医薬組成物も提供する。医薬組成物は、医薬的に許容できるキャリヤー及び１又は複数の式I及び/又はIIの化合物、医薬的に許容できるもの塩、溶媒化合物及び/又は水和物を含んで成る、医薬的に許容できる配合物である。医薬的に許容できるキャリヤーは、従来の基準を用いて、当業者により選択され得る。医薬的に許容できるキャリヤーは、水性−及び非水性基材の溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、ゲル及び軟膏を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１３８】
医薬的活性キャリヤーはまた、次のものを包含する成分も含むことができるが、但しそれらだけには限定されない：塩溶液及び電解質水溶液；イオン性及び非イオン性浸透剤、例えば塩化ナトリウム、グリセロール及びデキストロース；pH調節剤及び緩衝剤、例えば水酸化物、ヒドロニウム、ホスフェート、シトレート、アセテート、ボレート、及びトロメタミン；酸化防止剤、例えばビスルフィット、スルフィット、メタビスルフィット、チオスルフィット、の塩、酸及び/又は塩基、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、トコフェロール及びアスコルビルパルミテート；界面活性剤、例えばレシチン、リン脂質、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシトール；ポロキサマー及びポリキサミン、ポリソルベート、例えばポリソルベート80、ポリソルベート60及びポリソルベート20、ポリエーテル、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール；
【０１３９】
ポリビニル、例えばポリビニルアルコール及びポビドン；セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの塩；石油誘導体、例えば鉱油及び白色ワセリン；脂肪、例えばラノリン、ピーナツ油、ヤシ油、大豆油；モノ−、ジ−及びトリグリセリド；アクリル酸のポリマー、及びカルボキシポリメチレンゲル、及び多糖類、例えばデキストラン、及びグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウム。そのような医薬的に許容できるキャリヤーは、良く知られている保存剤を用いて、細菌汚染に対して保存され、それらは次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミンテトラ−酢酸及びその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール及びフェニルエチルアルコール、又は単一又は複数使用のための保存されていない配合物として配合され得る。
【０１４０】
本発明の１つの態様においては、組成物は、約３〜９、好ましくは４〜８のpHを有する局部眼科用製剤として配合される。本発明の化合物は一般的に、少なくとも0.001重量％、例えば0.001〜５重量％、好ましくは約0.003〜約２重量％の量で、それらの配合物に含まれ、そして約0.02〜約１重量％の量が最も好ましい。局部投与に関しては、それらの配合物の１〜２滴が、眼の表面に、熟練した臨床医の通常の判断に従って、１日当たり１〜４度、供給される。
【０１４１】
本発明の１つの態様においては、組成物は、0.001〜２％w/vの量で、式I及び/又はIIの少なくとも１つの化合物、及び200〜400mOsm/kGの張度を維持するための張度剤を含んで成る水性医薬配合物（ここで、配合物のpHは３〜９である）として配合される。
【０１４２】
さらにもう１つの態様においては、水性医薬配合物は、0.001〜２％w/vの量での式I及び/又はIIの少なくとも１つの化合物、１又は複数の錯化剤及び/又は溶解剤、0.01〜0.5％の保存剤、0.01〜1％のキレート化剤、及び200〜400mOsm/kGの張度を維持するための張度剤を含んで成る（ここで前記配合物のpHは４〜８である）。前記化合物の好ましい量は、0.01〜1％w/vである。
【０１４３】
そのような眼科用製剤の供給は、保存剤の包含が排除され得る単一ユニットの用量バイアルを用いて行われ得る。他方では、眼科用製剤は、多使用のために意図された眼科用点滴容器に含まれ得る。そのような場合、前記多使用製品容器は、特に配合物が自己保存する場合、保存剤を含んでも又は含まなくても良い。さらに、点滴容器は、個々の液滴に一定の固定された体積の生成物製剤を供給するよう企画される。そのような眼科用製剤の典型的な点滴体積は、20〜60μl、この好ましくは25〜55μl、より好ましくは30〜50μlの範囲であり、そして35〜50μlが最も好ましい。
【０１４４】
緑内障は、不可逆的な視力障害を導く眼の疾病である。一次開放隅角緑内障は、眼からの流体（房水）排液に対して異常に高い耐性により特徴づけられる。細胞収縮性、及び小柱メッシュ構造における細胞−細胞及び細胞−小柱付着の変化が、流れに対する耐性の主要決定因子である。本発明の化合物は、細胞収縮性及び細胞付着の過渡的な薬理学的混乱を、主にアクトミオシン関連の細胞骨格構造の混乱及び/又は膜とのそれらの相互作用の調節を通して引起す。
【０１４５】
小柱メッシュ構造細胞の収縮性の変更が、排液−表面膨張を導く。細胞−細胞、細胞−小柱付着の損失が、胸膜静脈洞を通してのパラ細胞流体の流体の流れに影響を及ぼすか、又は小柱メッシュ構造の近接小管組織を通しての流体流路を変更することができる。両機構はたぶん、流体の流れに対する小柱メッシュ構造の耐性を低め、そしてそれにより、治療的に有用な態様で眼内圧を低める。
【０１４６】
本発明の化合物は、柵状織切除の後、創傷治癒の調節のために有用である。前記化合物は一般的に、代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル又はマイトマイシンCよりも、角膜上皮及び内皮細胞に対して低い毒性である。前記化合物は、アクトミオシン−駆動の収縮性を阻害し、アクチンミクロフィラメント系の劣化及びその膜固定の混乱を導き、細胞−細胞外マトリックス付着を弱める。それらの性質は、創傷治療を阻害し、そしてそれにより、手術後のブレブ不全を低める。
【０１４７】
水晶嚢外白内障摘出及び眼内レンズ（IOL）移植の頻繁な合併症は、後嚢部混濁（PCO）であり；二次白内障のタイプが、レンズ摘出の後、残る上皮細胞により引起される。rhoキナーゼ阻害を通してのアクチン細胞骨格及び集中的付着の混乱が、被膜バッグからのすべての細胞の手術的除去を促進することができる。
【０１４８】
脈管形成は、生存する血管からの新規脈管構造の成長により特徴づけられ、そして生理学的工程、例えば胚形成、創傷治癒及び女性の生殖機能、並びに病理生理学的現象、例えば癌、リウマチ様関節炎及び糖尿病性網膜症において中心的役割を演じる。腫瘍の増殖及び転移は、脈管形成に決定的に依存する。脈管形成は、移動、増殖及びバリヤー安定化において内皮細胞（EC）細胞骨格を包含する多段階を工程である。脈管形成はまた、いくつかの他の眼疾患、例えば年齢−関連の網膜黄斑部変性、糖尿病性網膜症、早熟の網膜症、角膜脈管形成、脈絡膜新生血管形成、緑内障、眼内腫瘍形成に包含される。出願人は、細胞骨格とアポプトシスとの間の相互作用が、脈管形成管形成が生じる細胞内経路に包含されると信じている。本発明の化合物は、脈管形成の阻害、及び腫瘍及び脈管及び脈管形成関連の眼の疾病の処理において有用である。
【０１４９】
アクチン細胞骨格の調節は、流体輸送の調節において重要である。抗分裂剤は、抗利尿剤応答を著しく妨げ、このことは、細胞骨格統合性がこの機能に必須であることを強く意味する。上皮輸送の調節における細胞骨格の役割は、粒子凝集体を含む水路のトランスロケーション及び頂端膜へのそれらの供給において必要な段階である。骨格細胞の浸透圧重量モル濃度−依存性再構成、及び特異的ストレスタンパク質の発現は、浸透圧応力への延髄細胞の適合性に包含される調節システムの重要な成分である。本発明の化合物は、上皮機能の方向づけ、及び流体輸送の調節、特に接眼レンズ表面上への流体輸送の調節において有用である。
【０１５０】
Rho−関連タンパク質キナーゼインヒビターは、平滑筋収縮のそれらの調節のために、血管攣縮、特に網膜血管攣縮の処理において有用である。網膜脈管構造の緩和は灌流速度を早め、それにより、網膜疾病及び網膜障害、例えば緑内障、高眼圧、年齢関連の網膜黄斑部変性又は網膜色素変性において神経保護機構（低められたアポプトシス及び壊死）を提供する。さらに、それらのキナーゼインヒビターは、血管内皮透過性を調節し、そしてそれ自体、種々のアテローム発生剤に対して血管保護の役割を演じることができる。
【０１５１】
本発明は、眼内圧を低める方法、例えば緑内障、例えば一次開放隅角緑内障の処理方法；視野の制限の処理方法；柵状織切除の後の創傷治癒の阻害方法；嚢外白内障摘出及び眼内レンズ移植後の後嚢部混濁の処理方法；脈管形成の阻害方法；接眼レンズ表面上への流体輸送の調整方法；血管攣縮の制御方法；組織灌流を高めるための方法；神経保護方法；及びテローム発生剤に対する血管保護方法を提供する。前記方法は、その必要な対象を同定し、そして式I又はIIの化合物を、アクチン細胞骨格を変更するのに、例えばアクトミオシン相互作用を阻害するのに有効な量、前記対象に投与する段階を含んで成る。
【０１５２】
１つの態様においては、本発明の医薬組成物は、眼科用配合物の形で眼に局部的に投与される（例えば、局所、心房内、硝子体内、網膜下、結膜下、延髄後又は移植物を通して）。本発明の化合物は、眼科的に許容できる保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、侵入増強剤、生物付着剤、酸化防止剤、緩衝液、塩化ナトリウム及び水と共に組合わされ、水性又は非水性の無菌の眼科用懸濁駅、エマルジョン、ミクロエマルジョン、ゲル、又は本発明の組成物を形成するための溶液が形成される。
【０１５３】
本明細書に開示される活性化合物は、いずれかの適切な手段で患者の眼に投与され得るが、しかし好ましくは、液滴、噴霧又はゲルの形で活性化合物の液体又はゲル緩衝液を投与することにより投与される。他方では、活性化合物は、リポソームを通して眼に適用され得る。さらに、活性化合物は、ポンプ−カテーテルシステムを通して涙腺中に注入され得る。本発明のもう１つの態様は、連続又は選択的開放性の装置、例えば膜、例えばOcusertTM System (Alza Corp., Palo Alto, CA)に使用されるそれら内に含まれる活性化合物を包含する。
【０１５４】
追加の態様として、活性化合物は、眼の上に配置されるコンタクトレンズ内に含まれ、それにより担持されるか、又はそれに結合され得る。本発明のもう１つの態様は、接眼レンズ表面に適用され得る綿棒又はスポンジ内に含まれる活性化合物を包含する。本発明のもう１つの態様は、接眼レンズ表面に適用され得る液体噴霧内に含まれる活性化合物を包含する。本発明のもう１つの態様は、涙組織中への又は眼の表面上への直接的な活性化合物の注入を包含する。
【０１５５】
眼への化合物の局部投与の他に、本発明の化合物は、上記目的のために使用される場合、当業者に知られているいずれかの方法により全身的に投与され得る。
本発明は次の例により、さらに例示されるが、それらは本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１５６】
例１：
【化７】
0005511385.tif 000032
【０１５７】
２，２−ジメチル−１−（５−ニトロ−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン：
窒素入口及び機械撹拌機を備えた4Lの３ツ首丸底フラスコを、テトラヒドロフラン（1L）中、５−ニトロインダゾール（80.0g、0.49モル）の溶液により充填した。その混合物を0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（85.4ml、0.61モル）を添加した。この混合物に、塩化ビバロイル（63.4ml、0.52モル）を、15分間にわたって、滴下した。反応を20℃に２時間にわたって暖めた。反応を濾過し、そして暗赤色の油状物に濃縮した。その油状物に、塩化メチレン（60ml）を添加した。得られるスラリーを激しく撹拌し、白色沈殿物を得、これを濾過により単離した。固形物を真空オープン中において40℃で一晩、乾燥し、標記化合物（95g、79％）を得た。
【０１５８】
例２：
【化８】
0005511385.tif 000033
【０１５９】
１−（５−アミノ−1H−インダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンマレエート：
0.5Lのステンレス鋼反応容器中に、２，２−ジメチル−１−（５−ニトロ−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン（25.0g、0.10モル）、エタノール（300ml）及び木炭上10％パラジウム（2.0g、1.9mモル）を添加した。容器を密封し、排気し、そして窒素を３度、再充填し、そして排気し、そして水素を再充填し、75psiにした。水素が消費されるにつれて、容器は、75psiの圧力が維持されるまで、再充填された。容器をガス抜きし、そして反応混合物を除き、セライト上で濾過し、そして濃縮し、所望する生成物を、黄色の油状物（約22g、100％の収率）として得た。粗生成物をエタノール（220ml）に溶解した。
【０１６０】
エタノール（60ml）中、マレイン酸（11.8g、0.10モル）の溶液を１度に添加した。その混合物を激しく撹拌した。沈殿物が形成し始めるにつれて、混合物を0℃に冷却し、そして30分間、撹拌した。沈殿物を濾過により単離し、そして真空オーブンにおいて30℃で一晩、乾燥し、標記化合物を、固形物（30g、90％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.45 (s, 9H), 6.22 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 8.07 (m, 1 H), 8.23 (s, IH)。
【０１６１】
例３：
【化９】
0005511385.tif 000034
【０１６２】
tert−ブチル３−（１−ピバロイル−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
窒素入口及び機械撹拌機を備えた、1Lの３ツ首丸底フラスコ中に、tert−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（14.2g、0.07モル）、１，２−ジクロロエタン（300ml）及び１−（５−アミノ−1H−インダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンマレエート塩（23.0g、0.07モル）を添加した。容器を窒素によりパージし、そして20℃で１時間、撹拌した。トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（19.0g、0.09モル）を添加し、そしてその反応を分析用TLCにより完結までモニターした。反応を100mlの飽和炭素水素ナトリウムにより希釈した。有機層を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥し、標記化合物を、黄色の固形物（25.0g、91％）として得た。
【０１６３】
例４：
【化１０】
0005511385.tif 000035
【０１６４】
２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン：
追加の漏斗及び磁気撹拌棒を備えた、1Lの３ツ首丸底フラスコ中に、tert−ブチル３−（１−ピバロイル−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（25.0g、0.06モル）及びジクロロメタン（150ml）を添加した。その混合物を0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（150ml）を滴下した。反応を、出発材料の消出についてHPLCによりモニターした。完結の後、反応を濃縮し、所望する生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。残留トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。塩をその遊離塩基に、75mlの飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル（300ml）との間に分けることにより転換した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、標記化合物を、非晶性固形物（15.5g、83％）として得た。
【０１６５】
例５：
【化１１】
0005511385.tif 000036
【０１６６】
２，２−ジメチル−１−（５−ピロリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン：
例３の方法を用いての、tert−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート及び１−（５−アミノ−1H−インダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンマレエート塩の反応、例４の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
【０１６７】
例６：
【化１２】
0005511385.tif 000037
【０１６８】
N−（ピペリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン：
例３の方法を用いての、tert−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート及びイソキノリン−５−アミンの反応、例４の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
【０１６９】
例７：
【化１３】
0005511385.tif 000038
【０１７０】
N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン：
例３の方法を用いての、tert−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート及びイソキノリン−５−アミンの反応、例４の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
【０１７１】
例８：
【化１４】
0005511385.tif 000039
【０１７２】
２，２−ジメチル−１−（５−（１−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン：
25mlの丸底フラスコ中に、２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン（0.250g、0.8mモル）、１，２−ジクロロエタン（5ml）、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（0.127g、0.8mモル）、氷酢酸（50μl、0,8mモル）及びトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（0.229g、1.1mモル）を組合した。反応を排気し、そして窒素により再充填した。反応を、HPLCによりモニターし、そして出発アミンの消出に基づいて完結した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（10ml）及びジクロロメタン（5ml）により希釈した。混合の後、有機相を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、標記化合物をオフホワイト色の固形物（250mg、69％）として得た。
【０１７３】
例９：
【化１５】
0005511385.tif 000040
【０１７４】
N−（１−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン、化合物1.008：
25mlの丸底フラスコ中に、２，２−ジメチル−１−（５−（１−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン（250mg、0.6mモル）、メタノール（5ml）及びナトリウムメトキシド（93mg、1.7mモル）を添加した。反応を室温で、出発材料がHPLCによりモニターされる場合、消化されるまで、撹拌した。その混合物を、酢酸エチル（10ml）により希釈し、水（２×10ml）により洗浄し、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾燥し、標記化合物（180mg、89％）を得た。
【０１７５】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.3-7.18 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.6- 3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０１７６】
例10：
【化１６】
0005511385.tif 000041
【０１７７】
２，２−ジメチル−１−（５−（１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン：
DMF（4.5ml）中、３−（メチルチオ）安息香酸（200mg、1.2mモル）の溶液に、N−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミドヨウ酸塩（345mg、1.75mモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（186mg、1.2mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.630ml、3.6mモル）を連続的に添加した。室温での10分間の撹拌の後、２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン（300mg、1.0mモル）を１度に添加した。
【０１７８】
その溶液を、窒素雰囲気下で一晩、撹拌した。その溶液を、1.0MのHCl（20ml）中に注ぎ、EtOAcにより２度、抽出し、そして有機相を10％NaOHにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。EtOAc/ヘプタンにより溶出する、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、標記化合物を、淡黄色の発泡体（240mg、53％）として得た。
【０１７９】
例11：
【化１７】
0005511385.tif 000042
【０１８０】
N−（１−（３−メチルチオ）ベンジル）ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン、化合物1.040：
丸底フラスコ中に、２，２−ジメチル−１−（５−（１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン（240mg、0.655mモル）及びTHF（3ml）を添加した。その溶液を60℃に添加し、そしてTHF中、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（THF中、2.0M溶液3.0ml、6.0mモル）を添加し、ジメチルスルフィドを蒸留した。出発材料が消費された後、反応を蒸発し、5NのNaOH（10ml）を添加し、そしてその混合物をEtOAcにより抽出した。有機相を乾燥し、蒸発し、そして残渣を、EtOAc/ヘプタン（3/1）により溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により、標記化合物（95mg、41％）を得た。
【０１８１】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.26-7.15 (m, 4H), 7.11 (t, J= 7.2 Hz, IH), 6.83 (m, 2H), 3.61 (m, IH) 3.50 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.49 (s, 3H), 2.43 (bs, 2H), 2.29 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０１８２】
例12：
【化１８】
0005511385.tif 000043
【０１８３】
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−1H−インダゾール：
THF（60ml）中、KotBu（8.13g、72.4mモル）の懸濁液に、THF（60ml）中、５−ブロモ−1H−インダゾール（12.98g、65.9mモル）を添加した。30分後、４−メトキシベンジルクロリド（9.38ml、69.2mモル）を添加し（純粋）、そして得られる淡黄色の溶液を48時間、撹拌した。反応を、飽和NH4Cl溶液の添加により急冷やし、そしてその混合物をEtOAcにより抽出した。有機相の蒸発、EtOAc/ヘプタン（1/9）により溶出する。シリカゲル上での残渣の続くカラムクロマトグラフィー処理により、標記化合物を、無色の立体物（7.65g、37％）として得た。５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−2H−インダゾール（8.0g、38％）をまた、クロマトグラフィー処理により回収した。
【０１８４】
例13：
【化１９】
0005511385.tif 000044
【０１８５】
（S）−tert−ブチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
トリエン（10ml）中、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−1H−インダゾール（870mg、2.75mモル）の溶液に、（S）−tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（660mg、3.3mモル）、ナトリウムtert−ブトキシド（475mg、5mモル）及びrac−（±）−BINAP（180mg、0.29mモル）を連続的に添加した。フラスコを排気し、そして窒素により３度、再充填し、この後、Pd2dba3（83mg、1.5mモル％）を添加した。フラスコを再び窒素により3度、パージし、そして次に、80℃に一晩、加熱した。その溶液を室温に冷却し、そして次に、セライトパッドを通して濾過し、追加のトルエンにより洗浄した。次の、そのトルエン溶液を、ヘプタンにより充填されたシリカゲルカラム上に直接的に充填した。カラムを、２カラム体積のヘプタンによりフラッシュし、そして次に、EtOAc/ヘプタン（40/60）により溶出し、標記化合物（1.00g、82％）を得た。
【０１８６】
例14：
【化２０】
0005511385.tif 000045
【０１８７】
（S）−N−（ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン：
TGA（2ml）中、（S）−tert−ブチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（240mg、0.55mモル）の溶液を、室温で15分間、撹拌し、その後、溶媒を蒸発した。最初にジクロロメタンにより、及び次にジクロロメタン：メタノール：NH4OH（90：9：1）により溶出する、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、BOC保護基が除去されている材料を得た。
【０１８８】
次に、このようにして得られた残渣を、１，３−ジメトキシベンゼン（151mg、1.1mモル）と共に、TFA（2ml）に再び溶解し、そして一晩、加熱還流した。TFAを蒸発により除去し、そして残渣を再び、上記のようにしてクロマトグラフィー処理し、標記化合物（90％、2段階にわたって75％）を得た。
【０１８９】
例15：
【化２１】
0005511385.tif 000046
【０１９０】
（R）−N−（ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン：
例13の方法を用いての５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−1H−インダゾール及び（R）−tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの反応、例14の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
【０１９１】
例16：
【化２２】
0005511385.tif 000047
【０１９２】
（R）−tert−ブチル３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート：
50mlの丸底フラスコ中に、５−ブロモイソキノリン（1.12g、5.4mモル）、トルエン（10ml）、（R）−tert−ブチル3−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（1.00g、5.4mモル）、酢酸パラジウム（0.18g、0.8mモル）、rac−（±）−BINAP（0.500g、0.8mモル）及び炭酸セシウム（2.80g、8.6モル）を添加した。容器を、排気し、窒素より再充填し、そして80℃で12時間、撹拌した。その混合物を、酢酸エチル（20ml）により希釈し、水（10ml）により洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発し、標記化合物（1.00g、59％）を得た。この材料は、さらに精製しないで使用するために十分な品質のものであった。
【０１９３】
例17：
【化２３】
0005511385.tif 000048
【０１９４】
（R）−N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン：
例４の方法に従っての（R）−tert−ブチル３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
【０１９５】
例18：
【化２４】
0005511385.tif 000049
【０１９６】
（S）−N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン：
例６の方法を用いての（S）−tert−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート及び５−ブロモイソキノリンの反応、例４の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
【０１９７】
例19：
【化２５】
0005511385.tif 000050
【０１９８】
（S）−N−（１−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン、化合物1.075：
例８の方法及び反応溶媒としてのTHFを用いての（S）−N−（ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン及び４−（メチルチオ）−ベンズアルデヒドの反応により、標記化合物を得た。
【０１９９】
例20：
【化２６】
0005511385.tif 000051
【０２００】
（R）−N−（１−（４−（メチルチオ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン、化合物2.026：
例８の方法を用いて、（R）−N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと４−（メチルチオ）−ベンズアルデヒドの反応により、標記化合物を得た。
例21：
【化２７】
0005511385.tif 000052
【０２０１】
N−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）−1H−インダゾール−５−アミン、化合物1.031：
標記化合物を、例３の方法を用いての２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オンと、tert−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートとの反応、例４の方法を用いての保護解除、例８の方法に従ってのベンズアルデヒドとの反応、及び例９の方法を用いての最終的な保護解除により調製した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.36-7.26 (m, 6H), 6.80 (m, 2H), 3.75 (m, IH), 3.67 (s, 2H), 2.80-2.57 (m, 4H), 2.05-1.27 (m, 8H)。
【０２０２】
例22−81：
例８の方法を用いての２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オンと、適切なアルデヒドとの反応、例９の方法を用いての続く保護解除により、例22−81における化合物を得た。
【０２０３】
例22：
N-(1 -(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.001：
1H NMR (DMSO-d6300 MHz): δ 12.53 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.34 (m, 4H), 7.22 (d, J= 9.0 Hz, IH), 6.78 (dd, J= 1.8, 9.0 Hz, IH), 6.60 (s, IH), 5.05 (s, J= 8.4 Hz, IH), 3.47 (bs, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.90 (d, J= 9.3 Hz, IH), 2.60 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, IH), 1.55 (m, IH) 1.22 (m, IH)。
【０２０４】
例23：
3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物1.002：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.31 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 3.61 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。
【０２０５】
例24：
N-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド、化合物1.003：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.85 (s, IH), 7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.08 (s, IH), 6.82 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.45 (m, 2H), 2.74 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０２０６】
例25：
N-(1-(ビフェニル-4-イルメチル)ピペリジン-3-イル)- 1H- インダゾール-5-アミン、化合物1.009：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.59 (m, 4H), 7.43-7.29 (m, 6H), 6.84 (m, 2H), 3.62 (bs, IH), 3.56 (dd, J= 10.2, 21.0 Hz, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.55 (m, 3H)。
【０２０７】
例26：
N-(l-(lH-イミダゾール-l-イル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.010：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.63 (bs, IH), 3.56 (dd, J= 13.5, 27.3 Hz, 2H), 2.78 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
【０２０８】
例27：
N-(l-(4-(ピロリジン-l-イル)ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.011：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.15 (bs, 1), 7.86 (s, IH), 7.27 (m, IH), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.64 (bs, IH), 3.53 (bs, 2H), 3.23 (m, 5H), 2.83 (bs, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
【０２０９】
例28：
N-(l-(4-モルホリノベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.012：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27 (m, 3H), 6.84 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 3.60 (bs, IH), 3.47 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
【０２１０】
例29：
N-(l-(4-イソブチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.013：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.95 (bs, IH), 3.60 (bs, IH), 3.50 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 5H), 1.86 (m, IH), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
【０２１１】
例30：
N-(l-(4-ブチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.014：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.27 (m, IH), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (m, 2H), 2.76 (d, J= 9.6 Hz, IH), 2.56 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 4H), 1.30 (sex, J= 7.8 Hz, 2H), 0.92 (t, J= 7.8 Hz, 3H)。
【０２１２】
例31：
N-(l-(4-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.015：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.25 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 4.52 (p, J= 6 Hz, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.45 (bs, 2H), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.73 (m, 2H) 1.57 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6 Hz, 6H)。
【０２１３】
例32：
N-(l-(2,3-ジメチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.016：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.28 (m, IH), 7.05 (m, 3H) 6.82 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.45 (m, 2H), 2.70 (m, IH), 2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H)。
【０２１４】
例33：
N-(1 -(4- (エチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.017：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.15 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.25 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.95 (bs, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 13.5, 20.7 Hz, 2H), 2.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 9.6 Hz, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
【０２１５】
例34：
2-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.018：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.21 (m, 3H), 6.79 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.59 (bs, IH), 3.50 (dd, J= 11.7, 24.3 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 8.7 Hz, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.77 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
【０２１６】
例35：
N-(l-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.019：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.30 (bs, IH), 7.85 (s, IH), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.80 (m, 2H), 3.95 (bs, IH), 3.59 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 13.2, 18.6 Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 2.74 (d, J= 8.7 Hz, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H)。
【０２１７】
例36：
N-(l-(4-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.020：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.0 (bs, IH), 3.60 (bs, IH), 3.53 (dd, J= 13.2, 18.9 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 8.7 Hz, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.87 (m, IH), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.72 (m, IH)。
【０２１８】
例37：
N-(l-(3-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.021：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.32 (m, IH), 7.21 (m, IH), 7.18 (m, IH), 7.10 (m, IH), 6.97 (m, IH), 6.83 (m, 2H), 4.0 (bs, IH), 3.62 (bs, IH), 3.49 (m, 2H), 2.76 (m,lH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.89 (m, IH), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.72 (m, IH)。
【０２１９】
例38：
N-(l-(4-（トリフルオロメトキシ）ベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.022：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, IH), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 3.62 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.76 (m,lH), 2.42- 2.30 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 1.60 (m, 2H)。
【０２２０】
例39：
N-(l-(4-イソプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.023：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.50 (m, 2H), 2.90 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H), 1.15 (m, 6H)。
【０２２１】
例40：
N-(l-(2,4-ジメチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.024：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.13 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.94 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.43 (m, 2H), 2.70 (m,lH), 2.48-2.30 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (m, 2H) 1.56 (m, 2H)。
【０２２２】
例41：
（4-( (3-（1H-インダゾール-5 -イルアミノ)ピペリジン-l-イル）メチル)フェニル）メタノール、化合物1.025：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.2 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.37 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, IH), 7.25 (m, 2H), 6.93 (t, J= 7.5 Hz, IH), 6.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (bs, 3H), 2.85 (m,lH), 2.48- 2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 2H)。
【０２２３】
例42：
N-(1 -(4- (シクロプロピルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.026：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89 (s, IH), 7.3-7.23 (m, 5H), 6.83 (m, 2H), 3.62 (m, IH), 3.51 (dd, J= 13.5, 21.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J= 8.1 Hz,lH), 2.45-2.30 (m, 3H), 2.12 (m, IH), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。
【０２２４】
例43：
tert-ブチル 4-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンジルカルバメート、化合物1.027：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.3-7.20 (m, 5H), 6.80 (m, 2H), 4.85 (bs, IH), 4.28 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.75- 3.53 (m, 4H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０２２５】
例44：
N-(1 -(4- (メチルチオメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.028：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.3-7.23 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.62 (m, IH), 3.53 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２２６】
例45：
N- (l-(4-(メチルスルホニルメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.029：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.39-7.26 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.61 (bs, IH), 3.54 (dd, J= 10.2, 19.5 Hz, 2H), 2.74 (m, IH), 2.69 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０２２７】
例46：
N-(1 -(4- (チオフェン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.028。
【０２２８】
例47：
N-(1 -(4- (ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.032：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.23 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.47 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２２９】
例48：
N-(1 -(4- エチルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.033：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.30 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.25 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.00 (bs, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.63 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
【０２３０】
例49：
N-(1 -(4- エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.034：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 5.4, 9.1 Hz, 2H), 3.05 (s, IH), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２３１】
例50：
N-(1 -(4- （アミノメチル）ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.035：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.39-7.26 (m, 7H), 6.82 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.61-3.4 (m, 5H), 2.74 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０２３２】
例51：
1 -(4- （（3-（1H-インダゾール-5-イルアミノ）ピペリジン-1-イル)メチル）フェニル）エタノン、化合物1.036：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89 (m, 3H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (m, IH), 6.84 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.57 (dd, J= 13.5, 24.9 Hz, 2H), 2.74 (m, IH), 2.59 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２３３】
例52：
N-(1 -(4- ビニルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.037：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 10.8, 17.7 Hz, IH), 5.73 (d, J= 17.7 Hz, IH), 5.22 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.60 (bs, IH), 3.54 (m, 2H), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２３４】
例53：
1 -(（3-（1H-インダゾール-5-イルアミノ）ピペリジン-1-イル)メチル）ベンゾニトリル、化合物1.038：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, IH), 6.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.54 (dd, J= 13.2, 21.6 Hz, 2H), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２３５】
例54：
2 -（3-(（3-（1H-インダゾール-5-イルアミノ）ピペリジン-1-イル)メチル）フェノキシ）エタノール、化合物1.039：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, IH) 3.50 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０２３６】
例55：
N-(1 -(3-（メチルスルホニルメチル）ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.041：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.41 (s, IH), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.83 (dd, J= 2.1, 9.3 Hz, IH), 6.79 (d, J= 1.5 Hz, IH), 4.20 (s, 2H), 3.63 (m, IH) 3.55 (dd, J= 13.5, 34.2 Hz, 2H), 2.70 (m, IH), 2.67 (s, 3H), 2.41 (bs, 2H), 2.29 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０２３７】
例56：
3-（4-(（3-（1H-インダゾール-5-イルアミノ）ピペリジン-1-イル)メチル）フェニル）プロプ-2-イン-1-オール、化合物1.042：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (bs, IH) 3.48 (dd, J= 13.2, 19.8 Hz, 2H), 2.69 (d, J= 9.0 Hz, IH), 2.42 (bs, 2H), 2.27 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２３８】
例57：
4-（4-(（3-（1H-インダゾール-5-イルアミノ）ピペリジン-1-イル)メチル）フェニル）ブト-3-イン-1-オール、化合物1.043：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.55 (bs, IH) 3.47 (dd, J= 13.2, 19.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 6.0 Hz, IH), 2.66 (m, IH), 2.41 (bs, 2H), 2.26 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２３９】
例58：
N-(1 -(4-（シクロプロピルエチニル）ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.044：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.83 (m, 2H), 3.58 (bs, IH)3.48 (dd, J= 13.5, 19.5 Hz, 2H), 2.75 (d, J= 9.3 Hz, IH), 2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H), 1.44 (m, IH), 0.93-0.76 (m, 4H)。
【０２４０】
例59：
N-(1 -(3-ブロモベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.045：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH) 7.87 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.38-7.14 (m, 4H), 6.83 (m, 2H), 3.90 (bs, IH), 3.59 (m, IH) 3.47 (dd, J= 13.5, 15.3 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 9.9 Hz, IH), 2.41 (bs, 2H), 2.29 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０２４１】
例60：
3-(（3-（1H-インダゾール-5-イルアミノ）ピペリジン-1-イル)メチル）フェノール、化合物1.046：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.26 (d, J= 9.3 Hz, IH), 7.15 (t, J= 7.8 Hz, IH), 6.83 (m, 4H), 6.71 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, IH), 3.59 (m, IH) 3.47 (dd, J= 12.9, 20.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 9.3 Hz, IH), 2.42 (bs, 2H), 2.36 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０２４２】
例61：
N-(1 -(3-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.047：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, IH), 7.33-7.24 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 3.60 (m, IH) 3.48 (m, 2H), 3.08 (s, IH), 2.76 (d, J= 10.5 Hz, IH), 2.40 (bs, 2H), 2.30 (bs, IH), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０２４３】
例62：
N-(1 -(3-（メチルスルホニル）ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.048：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.95 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.62 (d, J =7.5 Hz, IH), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.28 (d, J= 9.0 Hz, IH), 6.83 (m, 2H), 3.60 (m, IH) 3.56(dd, J= 13.2, 21.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (d, J= 10.2 Hz, IH), 2.45 (bs, 2H), 2.32 (bs,IH), 1.77 (m, 2H) 1.61 (m, 3H)。
【０２４４】
例63：
N-(３ -（(3-（lH-インダゾール-5-イルアミノ）ピペリジン-1-イル)メチル）フェニル)-lH-メタンスルホンアミド、化合物1.051：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 3.61 (m, IH) 3.53 (dd, J= 10.8, 35.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61(m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 1.60 (m, 3H)。
【０２４５】
例64：
N-(1 -(ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-3-イル) -lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.052：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.84 (s, IH), 7.56 (d, J= 21.0 Hz, IH), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.29 (m, 4H) 6.81 (m, 3H), 3.60 (m, 3H), 2.80 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H)。
【０２４６】
例65：
N-(1 -((2,3-ジヒドロベンゾ[ｂ][l,4]ジオキシン-6-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.053：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.75 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.29 (m, IH) 6.81 (m, 5H), 4.25 (s, 4H), 3.60 (bs, IH), 3.40 (m, 2H), 2.74 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H)。
【０２４７】
例66：
N-(1 -(ベンゾ[ｂ]チオフェン-5-イルメチル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.054：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.80 (m, IH), 7.44-7.26 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 2.76 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.58 (m, 3H)。
【０２４８】
例67：
3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンズアミド、化合物1.055：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, IH), 6.83 (m, 2H), 6.15 (bs, IH), 5.80 (bs, IH), 3.60 (m, IH) 3.56 (dd, J= 13.5, 23.1 Hz, 2H), 2.75 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２４９】
例68：
3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド、化合物1.056：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.84 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.49 (d, J= 7.8 Hz,IH), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, IH), 6.83 (m, 2H), 6.10 (bs, IH), 5.7 (bs, IH), 3.60 (m, IH) 3.56 (dd, J= 13.5, 23.1 Hz, 2H), 2.75 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m,3H)。
【０２５０】
例69：
tert-ブチル3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンジルカルバメート、化合物1.057：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.39-7.26 (m, 7H), 6.82 (m, 2H), 4.80 (bs, IH), 4.30 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.95 (bs, IH), 3.68-3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.45- 2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０２５１】
例70：
2-(5-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2-メチルフェノキシ)エタノール, 化合物1.058：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.07 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.83 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.60 (m, IH) 3.47 (dd, J= 14.1, 27.3 Hz, 2H), 2.70 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２５２】
例71：
5-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2-メチルフェノール, 化合物1.059：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (s, IH), 7.31 (d, J= 9.0 Hz, IH), 6.97 (d, J= 7.5 Hz,IH), 6.90 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 6.74 (d, J= 1.2 Hz, IH), 6.66 (dd, J= 1.2, 7.5Hz, IH), 3.48 (m, IH), 3.44 (m, 2H), 3.00 (m, IH), 2.70 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 2.13 (m, IH),1.97 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.3 (m, IH)。
【０２５３】
例72：
エチル 2- (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)アセテート、化合物1.060：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.85 (s, IH), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.95-6.82 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.45 (m, 2H), 2.74 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H),1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 3H)。
【０２５４】
例73：
N-(1 -(3 -(アミノメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.061：
例４の方法を用いて化合物1.057の保護解除により調製した。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.79 (s, IH), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.09 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.05 (m, 3H) 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, IH) 3.70 (m, 3H), 3.50 (m, IH), 3.05 (m, IH), 2.43-2.13 (m, 3H), 1.80-1.3 (m, 3H)。
【０２５５】
例74：
N-(1 -(3 -(オリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.063：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.85 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.84 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 2.76 (d, J= 10.8 Hz, IH), 2.43 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０２５６】
例75：
N-(1 -(3 -エトキシベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.065：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 5H), 4.03 (q, J= 6.9 Hz, 2H) 3.60 (m, IH) 3.44 (dd, J= 13.2, 17.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 10.8 Hz, IH), 2.43 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H), 1.42 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
【０２５７】
例76：
N-(1 -(3 -メチルベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.066：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.30-7.05 (m, 5H), 6.83 (m, 2H), 3.62 (m, IH) 3.43 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０２５８】
例77：
N-(1 -(2-メトキシベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.067：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.25 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.37 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, IH),7.24 (m, 2H), 6.93 (t, J= 7.5 Hz, IH), 6.80 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (bs, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。
【０２５９】
例78：
5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2-ヨードフェノール、化合物1.068：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.26 (m, 2H), 6.93-6.80 (m, 3H), 6.50 (m, IH), 3.62 (m, IH) 3.43 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.4 (m, IH), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２６０】
例79：
N-(1 -(3-（4-クロロフェノキシ）ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.069：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.3-7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 6.93 (dd, J= 2.1, 6.6 Hz, IH), 6.87 (dd, J= 2.1, 6.6 Hz, IH), 6.82 (m, 2H), 3.6 (m, IH) 3.48 (dd, J= 13.5, 18.9 Hz, 2H), 2.70 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２６１】
例80：
N-(1 -(3-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.070：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 7.01 (s, IH), 6.93 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 3.6 (m, IH) 3.48 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２６２】
例81：
N-(1 -(2,5-ジブロモベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.071：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.62 (m, IH), 7.4 (m, IH), 7.2-7.05 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.65 (m, IH) 3.48 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.5-2.30 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２６３】
例82：
【化２８】
0005511385.tif 000053
【０２６４】
N-(1 -ベンジルピペリジン-3-イル)-3-メチル-lH-インダゾール-5 -アミン、化合物1.049：
標記化合物を、例３の方法を用いての、１−（５−アミノ−３−メチル−1H−インダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンと、tert−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレートとの反応、例４の方法を用いての保護解除、例８の方法に従ってのベンズアルデヒドとの反応、及び例９の方法を用いての最終的保護解除により調製した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.4-7.18 (m, 6H), 6.80 (m, 2H), 6.70 (s, IH), 3.6 (m, IH), 3.45 (s, 2H), 2.74 (m, IH), 2.50 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, IH), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 2H)。
【０２６５】
例83：
【化２９】
0005511385.tif 000054
【０２６６】
N5−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−３，５−ジアミン、化合物1.050：
例８の方法を用いての、tert−ブチル３，５−ジアミン−1H−インダゾール−１−カルボキシレートと、１−ベンジルピペリジン−３−オンとの反応、シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが溶媒として使用される変法を伴って、続いての例４の方法を用いての保護解除により、標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.55 (bs, IH), 7.3 (m, 5H), 7.10 (m, IH), 6.80 (m, IH), 6.60 (s, IH), 3.90 (s, 2H), 3.6-3.4 (m, 3H), 2.80 (m, IH), 2.47 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２６７】
例84−89：
例８の方法を用いての、２，２−ジメチル−１−（５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オンと、適切なアルデヒドとの反応、続いての例９の方法を用いての保護解除により、例84−89における化合物を得た。
【０２６８】
例84：
N-(1- (4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.004：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.88 (m, 3H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.82 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, IH), 6.75 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.05 (m, IH), 3.72 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.75 (m, IH)。
【０２６９】
例85：
3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物1.005：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.7 (bs, IH), 7.9 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, IH) 6.84 (m, 2H), 4.05 (bs, 1), 3.65 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.65 (m, IH) 2.45-2.25 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。
【０２７０】
例86：
N-(4-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェニル)アセトアミド、化合物1.006：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.18 (bs, IH), 6.77 (m, 2H), 4.01 (m, IH), 3.60 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.75 (m, IH)。
【０２７１】
例87：
N-(l-(4-(3- (ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.007：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.45 (bs, IH), 7.88 (s, IH), 7.23 (m, 3H), 6.85-6.73 (m, 4H), 3.99 (t, J= 6.3 Hz, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, IH) 2.45 (t, J= 7.5 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, IH)。
【０２７２】
例88：
N-(l-(3,4-ジクロロベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.062：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.84 (m, 3H), 4.05 (bs, 1), 3.60 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.60 (m, IH) 2.45-2.25 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。
【０２７３】
例89：
N-(l-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.064：
例90−92：
例８の方法及び反応溶媒としてTHFを用いての、（R）−N−（ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例90−92における化合物を得た。
【０２７４】
例90：
（R）-N-(l-(3,4-ジフルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.073：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.29 (d, J= 9.3 Hz, IH), 7.23-7.04 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.49 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 5H)。
【０２７５】
例91：
(R)-N- (l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.074：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.3-7.18 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.6- 3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２７６】
例92：
(R)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.076：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 5.4, 9.1 Hz, 2H), 3.05 (s, IH), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２７７】
例93−98：
例８の方法及び反応溶媒としてTHFを用いての、（S）−N−（ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例93−98における化合物を得た。
【０２７８】
例93：
（S）-N-(l-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.072：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.29 (d, J= 9.3 Hz, IH), 7.23-7.04 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.49 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 5H)。
【０２７９】
例94：
(S)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.077：
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 5.4, 9.1 Hz, 2H), 3.05 (s, IH), 2.74 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２８０】
例95：
(S)-N-(1 -(4-メチニルベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.078：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.40 (bs, IH), 3.60 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 13.2, 21.0 Hz, 2H), 2.74 (m, IH), 2.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２８１】
例96：
(S)-N-(1 -(4-メトキシベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.079：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.91-6.80 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.8 0(s, IH), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.80-1.40 (m, 5H)。
【０２８２】
例97：
（S）-N-(l-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.080：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.0 (bs, IH), 7.87 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.15 (dd, J= 2.1, 8.1 Hz, IH), 6.82 (m, 2H), 3.60 (m, IH), 3.45 (dd, J= 13.8, 18 Hz, 2H), 2.75 (d, J= 10.2 Hz, IH), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 5H)。
【０２８３】
例98：
(S)-N-(1 -(4-クロロベンジル)ピペリジン-3-イル)- lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.081：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.3-7.18 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.6-3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.40 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０２８４】
例99：
【化３０】
0005511385.tif 000055
【０２８５】
N−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）イソキノリン−５−アミン、化合物2.013：
標記化合物を、例３の方法を用いての、アソキノリン−５−アミンと、tert−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートとの反応、例４の方法を用いての続く保護解除、例８の方法に従ってのベンズアルデヒドとの反応により調製した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.45 (d, J= 6 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH), 7.46-7.25 (m, 7H), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.0 (m, IH), 3.71 (m, 2H), 2.92 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.7-2.6 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 7H)。
【０２８６】
例100−109：
例８の方法を用いての、N−（ピペリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例100−109における化合物を得た。
【０２８７】
例100：
N-(1 -(4-メトキシベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.001：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.49 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.55 (m, IH), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.30 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.73 (d, J= 6.6 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 3.81 (bs, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.35 (m, IH), 1.85-1.60 (m, 4H)。
【０２８８】
例101：
N-(l-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.002：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.49 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, IH), 6.73 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.88 (bs, IH), 3.81 (bs, IH), 3.63 (dd, J= 10.8, 22.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (d, J= 10.2 Hz, IH), 2.45 (m, 3H), 1.85-1.60 (m, 4H)。
【０２８９】
例102：
3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物2.003：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.10 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.55 (m,3H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (m, IH), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.88 (bs, IH), 4.78 (s, 2H), 3.78 (bs,IH), 3.55 (dd, J= 13.5, 22.5 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 10.2 Hz, IH), 2.45 (m, 3H), 1.85-1.60 (m,4H)。
【０２９０】
例103：
N-(4-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド、化合物2.004：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.13 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.55 (d, J= 6 Hz, IH), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, IH),5.05 (bs, 1), 3.78 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.70-2.30 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.85-1.60 (m, 4H)。
【０２９１】
例104：
N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.009：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.49 (d, J= 6 Hz, IH), 7.55 (d, J= 6 Hz, IH), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, 5H), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, IH), 5.00 (bs, IH), 3.78 (bs, IH), 3.51, (dd, J= 12, 30 Hz, 2H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 1.80-1.50 (m, 4H)。
【０２９２】
例105：
N-(l-(4-シクロプロピルベンジル)ピペリジン- 3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.010：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.50 (d, J= 6 Hz, IH), 7.56 (d, J= 4.8 Hz, IH), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, 4H) 7.05 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.73 (d, J= 6 Hz, IH), 5.06 (bs, IH), 3.78 (bs, IH), 3.54, (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.35 (m, IH), 1.94-1.50 (m, 6H), 1.27 (m, 3H), 1.00-0.80 (m, 3H), 0.90 (m, IH), 0.69 (m, 2H)。
【０２９３】
例106：
N-(l-(3-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-3- イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.011：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.50 (d, J= 6 Hz, IH), 7.59 (bs, IH), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.27-7.10 (m, 5H) 6.99 (m, IH), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, IH), 5.06 (bs, IH), 3.81 (bs, IH), 3.54, (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.40 (m, IH), 1.94-1.50 (m, 6H), 1.27 (m, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.90 (m, IH), 0.72 (m, 2H)。
【０２９４】
例107：
N- (l-(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.012：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.50 (d, J= 6 Hz, IH), 7.59 (bs, IH), 7.46-7.25 (m, 7H), 6.73 (d, J= 7.5 Hz, IH), 5.06 (bs, IH), 3.71 (m, IH), 3.55, (dd, J= 12, 30 Hz, 2H), 2.7-2.5 (m, 3H), 2.40 (m, IH), 2.20 (m, IH), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.07 (d, J= 6 Hz, 2H), 0.70 (s, 2H)。
【０２９５】
例108：
N-(l-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-3-イル) イソキノリン-5-アミン、化合物1.014：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.49 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.55 (d, J= 6 Hz, IH), 7.51 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1H),7.17 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, IH), 6.72 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.95 (bs, 1), 3.78 (bs, IH), 3.49 (dd, J= 13.5, 32.4 Hz, 2H), 2.70-2.30 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 4H)。
【０２９６】
例109：
N- (l-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.015：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.24 (dd, J= 6.0 Hz, IH), 6.71 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.0 (bs, 1), 3.80 (bs, IH), 3.60 (dd, J= 13.5, 29.7 Hz, 2H), 2.70-2.30 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 4H)。
【０２９７】
例110−116：
例８の方法を用いての、N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例110−116における化合物を得た。
【０２９８】
例110：
N-(l-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.005：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.16 (s, IH), 8.49 (d, J= 6.3 Hz, IH), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.58 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.76 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０２９９】
例111：
N-(l-ベンジルピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.006：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.3 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6.3 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.30 (m, 7H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.65 (m, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０３００】
例112：
3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)ベンゾニトリル、化合物2.007：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.55 (m,3H), 7.43 (dd, J= 7.5, 10.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.70 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.57 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH) 2.60- 2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０３０１】
例113：
N-(4-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)アセトアミド、化合物2.008：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.45 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (m, 2H), 7.47-7.27 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (m, IH), 4.14 (bs, IH), 3.63 (s, 2H), 3.47 (bs, IH), 2.83 (m, 2H), 2.70 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (m, IH)。
【０３０２】
例114：
N-(l-(3,4-ジクロロベンジル)ピロリジン-3-イル) イソキノリン-5-アミン、化合物1.016：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.16 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.47-7.31 (m, 3H), 7.18 (dd, J= 3.6, 8.1 Hz, IH), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.60 (bs, IH), 4.18 (m, IH), 3.62 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.70 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０３０３】
例115：
N-(l-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.017：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.24 (m, 3H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.63 (bs, 1), 4.20 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.70 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０３０４】
例116：
N-(l-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.018：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.56 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.70 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.62 (d, J= 6.9 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 3.71 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.6 Hz, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０３０５】
例117−122：
例８の方法を用いての、（R）−N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例117−122における化合物を得た。
【０３０６】
例117：
(R)-N-(l-(3- シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.020：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6 Hz, IH),7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31-7.23 (m, 5H), 6.69 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.69 (d, J= 6.3 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.18 (m,IH), 1.85 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
【０３０７】
例118：
(R)-N-(1 -(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.021：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.16 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH),7.44 (t, J= 8.1, IH), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.10, (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.75 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。
【０３０８】
例119：
(R)-N-(1- (4-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.022：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.62 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.88 (bs, IH), 4.21 (m, IH), 3.73 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
【０３０９】
例120：
(R)-N-(1- (4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.025：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.59 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14, (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.75 (m, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (bs, IH), 1.85 (m, IH)。
【０３１０】
例121：
(R)-N-(1- (4-クロロベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.027：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.13 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.80 (bs, IH), 4.20 (m, IH), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０３１１】
例122：
(R)-N-(1 -(4-エチニルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.031：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.58 (d, J= 6 Hz, IH), 7.45 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 6.68 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.70 (bs, IH), 4.17 (m, IH), 3.67 (s, 2H), 3.06 (s, IH), 2.88 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 3.3, 9.9 Hz, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０３１２】
例123−128：
例８の方法を用いての、（S）−N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例123−128における化合物を得た。
【０３１３】
例123：
(S)-N-(1 -(4-シクロプロピルベンジル)ピロリジン- 3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.019：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.62 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.88 (bs, IH), 4.21 (m, IH), 3.73 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
【０３１４】
例124：
(S)-N- (l-(3-シクロプロピルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.023：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31-7.23 (m, 5H), 6.69 (d, J= 7.8 Hz, IH), 4.69 (d, J= 6.3 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 1.85 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
【０３１５】
例125：
(S)-N-(1 -(4-(シクロプロピルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.024：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.16 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH), 7.44 (t, J= 8.1, IH), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.10, (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.75 (d, J= 6.6 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。
【０３１６】
例126：
(S)-N-(1 -(4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.028：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.59 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14, (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.75 (m, IH), 4.18 (m, IH), 3.68 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (bs, IH), 1.85 (m, IH)。
【０３１７】
例127：
(S)-N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5- アミン、化合物2.029：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.64 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (bs, IH), 1.85 (m, IH)。
【０３１８】
例128：
(S)-N-(l-(4-クロロベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5- アミン、化合物2.030：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.13 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.80 (bs, IH), 4.20 (m, IH), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, IH) 2.60-2.40 (m, 2H), 1.85 (m, IH)。
【０３１９】
例129（予測例）：
【化３１】
0005511385.tif 000056
【０３２０】
N−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−４−アミン：
例３の方法を用いてのtert−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート及び４−アミノピリジンの反応、例４の方法を用いての続く保護解除により、標記化合物を得た。
【０３２１】
例130（予測例）：
【化３２】
0005511385.tif 000057
【０３２２】
N−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピリジン−４−アミン、化合物3.001：
例８の方法を用いてのN−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−４−アミン及びベンズアルデヒドの反応により、標記化合物を得た。
【０３２３】
例131（予測例）：
【化３３】
0005511385.tif 000058
【０３２４】
N−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリジン−４−アミン、化合物3.002：
例３の方法を用いてtert−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート及び４−アミンピリジンの反応、例４の方法を用いて続く保護解除により、中間体ピロリジンを得、これを、例８の方法に従ってベンズアルデヒドと反応せしめ、標記化合物を得た。
【０３２５】
例132（予測例）：
【化３４】
0005511385.tif 000059
【０３２６】
４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１H−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン：
例12の方法に従っての４−ブロモ−１H−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンと、４−メトキシベンジルクロリドとの反応により、標記化合物を得た。
【０３２７】
例133（予測例）：
【化３５】
0005511385.tif 000060
【０３２８】
tert−ブチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−１H−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
例13の方法に従っての４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１H−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンと、tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートとの反応により、標記化合物を得た。
【０３２９】
例134（予測例）：
【化３６】
0005511385.tif 000061
【０３３０】
N−（ピペリジン−３−イル）−１H−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン：
例14の方法に従ってのtert−ブチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−１H−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
【０３３１】
例135（予測例）：
【化３７】
0005511385.tif 000062
【０３３２】
N−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１H−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミン、化合物4.001：
例８の方法に従ってのN−（ピペリジン−３−イル）−１H−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−アミンと、ベンズアルデヒドとの反応により、標記化合物を得た。
【０３３３】
例136（予測例）：
【化３８】
0005511385.tif 000063
【０３３４】
N−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−1H−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、化合物4.002：
tert−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートが、tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートにより置換される変法を伴っての例133−136に記載される反応順序の適用により、標記化合物を得る。
【０３３５】
例137：
【化３９】
0005511385.tif 000064
【０３３６】
４−（４−ニトロフェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン：
丸底フラスコ中に、２−（４−ニトロフェニル）アセトニトリル（5.00g、30.8mモル）及びエタノール（25ml）を添加した。その懸濁液を0℃に冷却し、そしてエタノール中、ナトリウムエトキシド（12.0ml、3.08M、27.0mモル）を滴下した。その反応はすぐに、薄いピンク色に変わった。10分後、亜硝酸アルミ（5.42g、46.2mモル）を滴下した。反応は暗緑色に変化した。20分後、反応は固化し、そして固形物を粉砕し、そして追加の25mlのエタノールを添加した。１時間後、NMRは、反応の完結を示した。反応を酢酸エチルにより希釈し、そして1MのHCl、飽和炭酸にナトリウム及びブラインにより洗浄した。有機相を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。20％EtOAc/ヘプタンにより溶出する、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、標記化合物を黄色の油状物（5.40g、92％）として得た。
【０３３７】
上記生成物（4.00g、20.9mモル）を、丸底フラスコにおいて、水中、炭酸カリウム（40ml、3.00M、120mモル）及び水中、ヒドロキシルアミン（13.8ml、15.1M、208mモル）と共に組合せた。その混合物を95℃で一晩、撹拌し、その後、水性層を除き、そして残る油状物を酢酸エチルに溶解し、水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。粗生成物を濃縮し、そして30％EtOAc/ヘキサンにより溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製し、標記化合物を、黄色の固形物（2.00g、46％）として得た。
【０３３８】
例138：
【化４０】
0005511385.tif 000065
【０３３９】
４−（４−アミノフェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン：
４−（４−ニトロフェイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（0.500g、2.42mモル）、二塩化錫（1.61g、8.49mモル）及び水（0.306ml、17.0mモル）を、丸底フラスコにおいて、酢酸エチル（20ml）と共に組合し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を除去し、そして塩化メチレンを添加し、そしてその混合物を水性NaOHにより３度、洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、標記化合物を、黄色の固形物（400mg、94％）として得た。
【０３４０】
例139：
【化４１】
0005511385.tif 000066
【０３４１】
tert−ブチル３−（４−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
例３の方法を用いてのtert−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート及び４−（４−アミノフェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの反応により、標記化合物を得た。
【０３４２】
例140（予測例）：
【化４２】
0005511385.tif 000067
【０３４３】
４−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）フェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン：
例４の方法を用いてのtert−ブチル３−（４−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
【０３４４】
例141（予測例）：
【化４３】
0005511385.tif 000068
【０３４５】
４−（４−（１−（４−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）フェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン、化合物5.001：
例８の方法に従っての４−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）フェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンと、ベンズアルデヒドとの反応により、標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.50 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 6.66 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.5 (bs, IH), 4.23 (s, 2H), 3.63 (bs, IH), 3.52 (dd, J= 13.5, 17.7 Hz, 2H), 2.67 (d, J= 10.5 Hz, IH), 2.50-2.31 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H)。
【０３４６】
例142（予測例）：
【化４４】
0005511385.tif 000069
【０３４７】
４−（４−（１−（４−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）フェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン、化合物5.002：
tert−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートが、tert−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレートにより置換される変法を伴っての例139−141に記載される反応順序の適用により、標記化合物を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.50 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 6.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.23 (s, 2H), 4.05 (m, IH), 3.64 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 3.6, 9.9 Hz, IH), 2.50-2.31 (m, 2H), 1.95 (bs, IH), 1.70 (m, IH)。
【０３４８】
例143：
【化４５】
0005511385.tif 000070
【０３４９】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール：
撹拌棒を備えた250mlの丸底フラスコを、５−ブロモ−1H−インダゾール（25.00g、0.127モル、1.0当量）及びジクロロメタン（100ml）により充填した。その懸濁液に、ジヒドロピラン（32.0g、0.381モル、3.0当量）及び触媒量のピリジニウムパラ−トルエンスルホネート（3.19g、0.0127モル、0.10当量）を添加した。その混合物を一晩、撹拌し、そして朝には透明な溶液になった。塩化メチレンを、飽和炭酸水素ナトリウム、10％クエン酸及びブラインにより連続的に洗浄し、そして次に蒸発した。EtOAc/ヘプタンにより溶出する、シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー処理により、標記化合物を無色の液体（28.00g、79％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.11 (s, IH), 7.82 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.33 (dd, J= 1.8, 9.0, IH), 5.66 (dd, J= 3.6, 8.4 Hz, IH), 4.11 (m, IH), 3.78 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, IH), 1.75 (m, 3H)。
【０３５０】
例144：
【化４６】
0005511385.tif 000071
【０３５１】
（3S）−tert−ブチル３−（１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
撹拌棒を備えた500mlの丸底フラスコを、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール（28.0g、0.0996モル、1.00当量）、（S）−３−アミノ−Boc−ピペリジン（21.75g、0.109モル、1.09当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（4.75g、5.18mモル、0.052当量）、ラセミBINAP（7.44g、12.0mモル、0.12当量）及びナトリウムtert−ブトキシド（28.7g、0.299モル、3.00当量）により充填した。次に、固形物を含むフラスコを排気し、そして窒素により３度、再充填し、ガス抜きした。次に、ピリジン（200ml）を添加し、そしてフラスコを再び窒素により３度、パージした。
【０３５２】
暗緑色の混合物を55℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。朝には、反応を室温に冷却し、250mlのEtOAcにより希釈し、250mlの10％NaHSO4により３度、洗浄し、そして有機相を蒸発した。残渣をトルエンに溶解し、そしてヘプタンにより充填されたシリカラム上に充填した。カラムを５カラム体積のヘプタンにより洗浄し、その後、所望する生成物をEtOAc/ヘプタンにより溶出し、標記化合物を、淡黄色の発泡体（2.4g、81％）として得た。
【０３５３】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, IH), 6.72 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.31 (s, IH), 5.59 (dd, J= 3.0, 9.0 Hz, IH), 4.10 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (m, IH), 3.38 (m, IH), 3.07 (m, IH), 2.88 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 8H), 1.46 (s, 9H)。
【０３５４】
例145：
（3R）−tert−ブチル３−（１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
例144の方法を用いての（R）−３−アミノ−Boc−ピペリジンによる５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾールのカップリングにより、標記化合物を得た。
【０３５５】
例146：
（3S）−tert−ブチル３−（１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート：
例144の方法を用いての（S）−３−アミノ−Boc−ピロリジンによる５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾールのカップリングにより、標記化合物を得た。
【０３５６】
例147：
（3R）−tert−ブチル３−（１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート：
例144の方法を用いての（R）−３−アミノ−Boc−ピロリジンによる５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾールのカップリングにより、標記化合物を得た。
【０３５７】
例148：
【化４７】
0005511385.tif 000072
【０３５８】
（S）−N−（ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン二塩酸塩：
1Lの丸底フラスコを、（3S）−tert−ブチル３−（１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（32.4g、0.0809モル、1.00当量）及びエタノール（500ml）により充填した。前記エタノール溶液に、ジオキサン中、4NのHCl（40.0ml、0.160モル、2.0当量）を添加し、そしてその溶液を室温で２時間、撹拌し、不均質の暗褐色溶液を得た。
【０３５９】
次に、その溶液を機械撹拌機により75℃に加熱し、そして２時間、その温度で維持し、この後、室温に冷却した。多量の細かな白色固形物の形成を観察し、そして濾過により集め、そしてフィルターケークをイソプロピルアセテート（500ml）により洗浄した。固形物を真空オーブンにおいて45℃で3日間、乾燥し、標記化合物を、オフホワイト色の粉末（18.1g、77％）として得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.28 (s, IH), 7.70 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 3.96 (m, IH), 3.60 (m, 2H), 3.36 (m, IH), 3.15 (m, IH), 3.04 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)。
【０３６０】
例149：
（R）−N−（ピペラジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン二塩酸塩：
例148の方法を用いての（3R）−tert−ブチル３−（１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
【０３６１】
例150：
（S）−N−（ピロリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン二塩酸塩：
例148の方法を用いての（3S）−tert−ブチル３−（１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
【０３６２】
例151：
（R）−N−（ピロリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン二塩酸塩：
例148の方法を用いての（3R）−tert−ブチル３−（１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）−1H−インダゾール−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの保護解除により、標記化合物を得た。
【０３６３】
例152−175：
例８の方法を用いての２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−1H−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オンと、適切なアルデヒドとの反応により、例152−175における化合物を得た。
【０３６４】
例152：
N−（１−（（１H−インドール−6−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン、化合物1.082：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.08 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.55 (m, IH), 7.30 (m, IH), 7.20 (m, IH), 7.10 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 6.50 (m, IH), 3.68-3.50 (m, 3H), 2.80 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３６５】
例153：
5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)-2-エチニルフェノール、化合物1.083：
【０３６６】
例154：
3-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l-オール、化合物1.084：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.85 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 6.94 (m, 2H),6.83 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.61 (bs, IH) 3.48 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０３６７】
例155：
N-(l-(3-(2-アミノエトキシ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5- アミン、化合物1.085：
BOC-保護されたアミノアルデヒドによるカップリング、例９の方法を用いての続く保護解除により調製した。
【０３６８】
例156：
2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)酢酸、化合物1.086：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.40 (m, 3H), 7.00 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.65 (bs, 2H), 4.32 (dd, J= 12.9, 30.0 Hz, 2H), 3.80 (bs, IH), 3.40 (bs, IH), 3.30 (s, 2H), 3.00 (bs, IH), 2.13 (bs, 2H), 1.90 (m, IH), 1.60 (bs, IH)。
【０３６９】
例157：
N-(l-(3-アミノ-4-クロロベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5- アミン、化合物1.089：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (s, IH), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.91 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.83 (m, 2H), 6.61 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, IH), 3.52 (m, 4H), 3.07 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.15 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
【０３７０】
例158：
2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド、化合物1.098：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.97 (m, 2H),6.83 (m, 3H), 6.58 (bs, IH), 5.65 (bs, IH), 4.50 (s, 2H), 3.61 (bs, IH), 3.50 (dd, J= 13.5, 23.7Hz, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３７１】
例159：
2-(6-((3 -( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)- 1 H-インドール- 1 -イル)アセトアミド、化合物1.099：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.82 (s, IH), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.59 (s,IH), 5.30 (bs, IH), 5.24 (bs, IH), 4.78 (bs, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35(m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３７２】
例160：
N-(l-(（１H -インドール-5-イル)メチル）ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5- アミン、化合物1.100：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.75 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 7.08 (m, IH), 6.90 (m, IH), 6.83 (s, IH), 6.40 (m, IH), 4.6 (bs, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.50 (m, IH), 3.30 (m, IH), 3.15 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, IH) 1.65 (m, IH), 1.35 (m, IH)。
【０３７３】
例161：
2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)エタノール、化合物1.101：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.72 (s, IH), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.27 (d, J= 3.0 Hz, IH), 7.05 (dd, J= 1.2, 8.1 Hz, IH), 6.91 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, IH), 6.82 (s, IH), 6.44 (s, IH), 4.23 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J= 12.9, 28.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.60 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.50 (m, IH), 2.36 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
【０３７４】
例162：
N-(5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-2- クロロフェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.102：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (s, IH), 7.58 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.41 (d, J= 9.6 Hz, IH), 7.31 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.18 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, IH), 6.93 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 3.50 (m, 3H), 2.95 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 2.26 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.65 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
【０３７５】
例163：
2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール- l-イル)酢酸、化合物1.103：
その対応するtert−ブチルエステルのカップリング、例４の方法を用いての続く保護解除により調製した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.55 (s, IH), 7.75 (s, IH), 7.48 (m, IH), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 7.02 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.93 (m, 2H), 6.39 (m, IH), 4.65 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.65 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
【０３７６】
例164：
2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)インドリン-l-イル)エタノール、化合物1.104：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.02 (d, J= 6.9 Hz, IH), 6.83 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３７７】
例165：
2-(5-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)アセトアミド、化合物1.105：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J= 3.0Hz, IH), 6.79 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, IH), 6.76 (s, IH), 6.55 (d, J= 3.0 Hz, IH), 5.96 (bs, IH),5.30 (bs, IH), 4.75 (s, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H),1.60 (m, 2H)。
【０３７８】
例166：
N-(2-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エチル)アセトアミド、化合物1.111：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.77 (s, IH), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.21 (t, J= 7.8 Hz, IH), 6.94 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.75, 2.20 (m, 2H),1.97 (m, 5H), 1.78 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
【０３７９】
例167：
tert-ブチル 2-(5-((3-(1H- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-l H-インドール- 1 -イル)アセテート、化合物1.112：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.84 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, IH), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.82 (m, 2H), 6.51 (d, J= 3.0 Hz, IH), 4.72 (s, 2H), 3.63 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H) 1.45 (s, 9H)。
【０３８０】
例168：
2- (5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)エタノール、化合物1.114：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.74 (s, IH), 7.57 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 4H), 6.81 (d, J= 8.7 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.49 (d, J= 3.0 Hz, IH), 4.27 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.57 (bs, IH), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３８１】
例169：
2-(5-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)酢酸、化合物1.119：
例４の方法を用いての化合物1.112の保護解除により調製した。
【０３８２】
例170：
N-(3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物1.120：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.77 (s, IH), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.91 (dd, J= 1.8, 9.0 Hz, IH), 6.83 (s, IH), 3.50 (m, 2H), 3.48 (m, IH), 2.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.72 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.40 (m, IH), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３８３】
例171：
N-(3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド、化合物1.121：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (s, IH), 7.42 (s, IH), 7.35-7.23 (m, 4H), 6.91 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, IH), 6.84 (s, IH), 3.50 (s, 2H), 3.48 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 2.97 (d, J= 10.5 Hz, IH), 2.80 (s, 3H), 2.72 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.40 (m, IH)。
【０３８４】
例172：
N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)ベンジル)アセトアミド、化合物1.122：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (s, IH), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.15 (d, J= 6.9 Hz, IH), 6.82 (m, 2H), 5.70 (bs, IH), 4.40 (d, J= 5.7 Hz, IH), 3.60 (bs, IH), 3.52 (dd, J= 13.5, 27.0 Hz, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３８５】
例173：
2-(3-((4-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.130：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (s, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (m, IH), 2.88 (d, J= 11.4 Hz, IH), 2.3-2.00 (m, 4H), 1.76-1.50 (m, 2H)。
【０３８６】
例174：
N-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.087：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.88 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, IH), 7.11 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 2.1 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 1.5 Hz, IH), 6.48 (bs, IH), 4.11 (m, IH), 3.63 (dd, J= 13.5, 34.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.89 (m, IH), 2.71 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
【０３８７】
例175：
2-(3- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.088：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.90 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
【０３８８】
例176−197：
シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが反応溶媒として使用される変法を伴って、例８の方法を用いての（R）−N−（ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン二塩酸塩と適切なアルデヒドとの反応により、例176−197における化合物を得た。
【０３８９】
例176：
(R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール- 5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.092：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, IH) 3.50 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０３９０】
例177：
(R)-N-(3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.093：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.32 (bs, IH), 3.61 (m, IH) 3.53 (dd, J= 10.8, 35.1 Hz, 2H),2.91 (s, 3H), 2.61 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 1.60 (m, 3H)。
【０３９１】
例178：
(R)-2-(6- ((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH-インドール-l-イル)アセトアミド、化合物1.106：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.82 (s, IH), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.06 (d, J= 3.0 Hz, IH), 6.83 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.59 (d, J =3.0 Hz, IH), 5.23 (bs, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H),1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３９２】
例179：
(R)-2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)-lH- インドール-l-イル)エタノール、化合物1.108：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.82 (s, IH), 7.59 (m, IH), 7.37 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.15 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.50 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.75 (m, IH) 3.60 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
【０３９３】
例180：
(R)-N-(1- ベンジルピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.110：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.37-7.24 (m, 6H), 6.83 (m, 2H), 3.62 (bs, IH), 3.58 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
【０３９４】
例181：
(R)-3-(3-(((R)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l,2-ジオール、化合物1.115：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.10 (m, 3H), 3.85 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３９５】
例182：
(R)-l-(3-(((R)-3-(lH- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-2-オール、化合物1.116：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.20 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.81 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
【０３９６】
例183：
(R)-3-(3-(((S)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-l,2-ジオール、化合物1.117：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H),4.10 (m, 3H), 3.85 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０３９７】
例184：
(R)-l-(3-(((S)-3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)プロパン-2-オール、化合物1.118：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H),4.20 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.81 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.51 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
【０３９８】
例185：
(R)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物1.123：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.88 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.50 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.43 (dd, J= 13.5,38.1 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
【０３９９】
例186：
(R)-2- (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、化合物1.125：
その対応するtert−ブチルエステルのカップリング、例４の方法を用いての続く保護解除により調製した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.40 (m, 3H), 7.00 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.65 (bs, 2H), 4.32 (dd, J= 12.9, 30.0 Hz, 2H), 3.80 (bs, IH), 3.40 (bs, IH), 3.30 (s, 2H), 3.00 (bs, IH), 2.13 (bs, 2H), 1.90 (m, IH), 1.60 (bs, IH)。
【０４００】
例187：
(R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)-N-(ピリジン-3- イル)アセトアミド、化合物1.126：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 8.65 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.40 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, IH), 8.34 (s, IH), 8.22 (d, J= 6.3 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 5.40 (bs, IH), 4.64 (s, 2H), 3.65 (bs, IH), 3.52 (dd, J= 13.5, 21.0 Hz, 2H), 2.76 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
【０４０１】
例188:
(R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)-l-モルホリノエタノン、化合物1.127：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 5.40 (bs, IH), 4.69 (s, 2H), 3.62 (bs, 9H), 3.49 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
【０４０２】
例189：
(R)-2-(3-((3-(lH- インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)フェノキシ)- 1 -(4-メチルピペラジン- 1 -イル)エタノン、化合物1.128：
【０４０３】
例190：
(R)-ジエチル (3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)メチルホスホネート、化合物1.129：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.25 (m, 4H) 3.59 (bs, IH), 3.49 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H) 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。
【０４０４】
例191：
(R)-N-(1-(ベンゾフラン-5-イルメチル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.131：
【０４０５】
例192：
(R)-N-(1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.132：
【０４０６】
例193：
(R)-N-(1-(4-メチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.133：
【０４０７】
例194：
(R)-N-(1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.134：
【０４０８】
例195：
(R)-N-(1-(4-エチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.136：
【０４０９】
例196：
(R)-N-(1-(2,4-ジメチルベンジル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.137：
【０４１０】
例197：
(R)-N-(1-(ベンゾ［ｂ］チオフェン-5-イルメチル)ピペリジン-3- イル)-1H-インダゾール-5-アミン、化合物1.138：
【０４１１】
例198−204：
シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが反応溶媒として使用される変法を伴って、例８の方法を用いての（S）−N−（ピペリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン二塩酸塩と適切なアルデヒドとの反応により、例198−204における化合物を得た。
【０４１２】
例198：
(S)- N-(l-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-lH-インダゾール-5-アミン、化合物1.075：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.8 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.3-7.18 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 3.6- 3.4 (m, 3H), 2.74 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.56 (m, 3H)。
【０４１３】
例199：
(S)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.090：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.31-7.2 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, IH) 3.50 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 3H)。
【０４１４】
例200：
(S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.091：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (s, IH), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.32 (bs, IH), 3.61 (m, IH) 3.53 (dd, J= 10.8, 35.1 Hz, 2H),2.91 (s, 3H), 2.61 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 1.60 (m, 3H)。
【０４１５】
例201：
(S)-2-(6-((3-( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)-l H-インドール- 1 -イル)アセトアミド、化合物1.107：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.82 (s, IH), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.06 (d, J= 3.0 Hz, IH), 6.83 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 6.59 (d, J=3.0 Hz, IH), 5.23 (bs, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 3H),1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【０４１６】
例202:
(S)-2-(6-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- l-イル)メチル)-l H-インドール- l-イル)エタノール、化合物1.109：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.82 (s, IH), 7.59 (m, IH), 7.37 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.15 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.50 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.75 (m, IH) 3.60 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.45 (m, 3H), 1.75 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)。
【０４１７】
例203：
(S)-3-(3- (((R)-3-( 1 H-インダゾール-5-イルアミノ)ピペリジン- 1 -イル)メチル)フェノキシ)プロパン- 1 ,2-ジオール、化合物1.113：
【０４１８】
例204：
(S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5- イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物1.124：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.95 (bs, IH), 7.86 (s, IH), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.88 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.50 (m, IH), 3.60 (bs, IH), 3.43 (dd, J= 13.5, 38.1 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
【０４１９】
例205−206：
シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが反応溶媒として使用される変法を伴って、例８の方法を用いての（R）−N−（ピロリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン二塩酸塩と適切なアルデヒドとの反応により、例205−206における化合物を得た。
【０４２０】
例205：
(R)-2-(3-((3-(lH-インダゾール- 5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.096：
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.90 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 2.45 (m, IH),2.35 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
【０４２１】
例206：
(R)-N-(3-((3- (lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.097：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.88 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, IH), 7.11 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 2.1 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 1.5 Hz, IH), 6.48 (bs, IH), 4.11 (m, IH), 3.63 (dd, J= 13.5, 34.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.89 (m, IH), 2.71 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
【０４２２】
例207−208：
シアノ硼水素化ナトリウムが還元剤として使用され、そしてメタノールが反応溶媒として使用される変法を伴って、例８の方法を用いての（S）−N−（ピロリジン−３−イル）−1H−インダゾール−５−アミン二塩酸塩と適切なアルデヒドとの反応により、例207−208における化合物を得た。
【０４２３】
例207：
(S)-2-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物1.094：
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (bs, IH), 7.90 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
【０４２４】
例208：
(S)-N-(3-((3-(lH-インダゾール-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物1.095：
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.90 (bs, IH), 7.88 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, IH), 7.11 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 2.1 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 1.5 Hz, IH), 6.48 (bs, IH), 4.11 (m, IH), 3.63 (dd, J= 13.5, 34.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.89 (m, IH), 2.71 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.73 (m, IH)。
【０４２５】
例209：
２−（３−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エタノール、化合物2.042：
例８の方法を用いてのN−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドとの反応により、標記化合物を得た。
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, IH), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 4.06 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m, IH)。
【０４２６】
例210−211：
例８の方法を用いての（R）−N−（ピペリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例210−211における化合物を得た。
【０４２７】
例210：
(R)-N-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物2.033：
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.52 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH),7.41 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.03 (m, IH), 6.72 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 3.81 (bs, IH), 3.55 (dd, J= 13.5, 35.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.35 (m, IH),1.85-1.60 (m, 4H)。
【０４２８】
例211：
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン- 5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.034：
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH),7.42 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, IH), 6.73 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.80 (bs, IH), 3.54 (dd, J= 13.2, 38.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 2.12 (bs, IH), 1.85-1.60 (m, 4H)。
【０４２９】
例212−214：
例８の方法を用いての（S）−N−（ピペリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例212−214における化合物を得た。
【０４３０】
例212：
(S)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.036：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH),7.42 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, IH), 6.73 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.80 (bs, IH), 3.54 (dd, J= 13.2, 38.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 2.12 (bs, IH), 1.85-1.60 (m, 4H)。
【０４３１】
例213：
(S)-N-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピペリジン-l- イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物2.037：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.52 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH),7.41 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.03 (m, IH), 6.72 (d, J= 7.8 Hz, IH), 5.05 (bs, IH), 3.81 (bs, IH), 3.55 (dd, J= 13.5, 35.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.35 (m, IH),1.85-1.60 (m, 4H)。
【０４３２】
例214−220：
例８の方法を用いての（R）−N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例214−220における化合物を得た。
【０４３３】
例214：
(R)-N-(1 -(4-(メチルチオ)ベンジル)ピロリジン-3-イル)イソキノリン-5-アミン、化合物2.026：
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.56 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, IH), 4.18 (m, IH), 3.64 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (bs, IH), 1.85 (m, IH)。
【０４３４】
例215：
(R)-N-(3-((3-(イソキノリン- 5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物2.038：
1H ΝMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.58 (d, J= 6 Hz, IH),7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 3.65 (dd, J= 13.2, 19.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m, IH)。
【０４３５】
例216：
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.039：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, IH), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 4.06 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m, IH)。
【０４３６】
例217：
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l- イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド、化合物2.040：
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.05 (s, IH), 8.32 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.98 (d, J= 6 Hz, IH),7.48 (t, J= 8.1, IH), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.28 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.01 (m, 2H), 6.91 (m,IH), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.49 (s, 2H), 4.21 (m, IH), 3.70 (s, 2H), 3.01 (m, IH), 2.85 (m,IH), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 1.88 (m, IH)。
【０４３７】
例218：
(R)-N-(3-((3-(イソキノリン-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド、化合物2.041：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.45 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.60 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.67 (m,IH), 4.16 (m, IH), 3.65 (dd, J= 13.2, 21.6 Hz, 2H), 3.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.89 (m, IH),2.75 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m, IH), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
【０４３８】
例219：
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)-l- モルホリノエタノン、化合物2.043：
【０４３９】
例220：
(R)-2-(3-((3-(イソキノリン-5- イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、化合物2.044：
その対応するtert−ブチルエステルのカップリング、例4の方法を用いての続く保護解除により調製した。
【０４４０】
例220−222：
例８の方法を用いての（S）−N−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンと、適切なアルデヒドとの反応により、例220−222における化合物を得た。
【０４４１】
例221：
(S)-2-(3-((3-(イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェノキシ)エタノール、化合物2.032：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, IH), 8.46 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6 Hz, IH),7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m,IH), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.67 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 4.06 (m, 2H), 3.94 (m,2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 3.6, 9.6 Hz, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (m,IH)。
【０４４２】
例222：
(S)-N-(3-((3- (イソキノリン-5-イルアミノ)ピロリジン-l-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、化合物2.035：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, IH), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, IH), 7.58 (d, J= 6 Hz, IH), 7.43 (t, J= 8.1, IH), 7.31 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.66 (d, J= 7.2 Hz,IH), 4.16 (m, IH), 3.65 (dd, J= 13.2, 19.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.60-2.40(ra, 2H), 1.80 (m, IH)。
【０４４３】
例223：
rhoキナーゼ阻害アッセイ：
ROCK2活性の阻害を、IMAPTM Screening Express Kit (Molecular Devices 製品番号 #8073)を用いて決定した。ROCK2 キナーゼ (UpstateChemicon #14-451)、及びフルオレセイン標識された基質ペプチドFl-AKRRRLSSLRA (Molecular Devices 製品番号R7184)を、試験化合物と共に、10mMのトリス−HCl（pH7.2）、10mMのMgCl2及び1.0％BSAを含む緩衝液において５分間プレインキュベーとした。このプレインキュベーションの後、10μMのATPを添加し、反応を開始せしめた。室温での60分後、Molecular Devices IMAPTM結合溶液を添加し、リン酸化された基質を結合した。TMAPTMビーズの存在下での30分のインキュベーションの後、蛍光偏光を読み取り、そしてその比率をmPとして報告した。IC50結果は、GraphpadからのPrismソフトフェアを用いて計算した。
【０４４４】
このアッセイは、単離された酵素を用いてインビトロ設定でROCK2を阻害する化合物の能力を示す。研究されたほとんどの化合物は、10μM以下のIC50を伴って、ROCK2を阻害し、それらの多くは１μM以下で阻害した。このアッセイにおける最も有能な化合物は、250nM以下のIC50値を示した。2μM又はそれ以下の程度のROCK2 IC50値を有する化合物は、本出願に記載される疾病工程のインビボモデルを用いて多くの研究において、特に高められたIOP及び緑内障のモデルにおいて効能を有することが示されている。Tian et al., Arch. Ophthalmol. 116: 633-643, 1998; Tian et al., Invest. Ophthalmol. Vis. ScL 40: 239-242, 1999; Tian, et al., Exp. Eye Res. 68: 649-655; 1999; Sabanay, et al., Arch. Ophthalmol. 118: 955-962, 2000; Volberg, et al., Cell Motil. Cytoskel. 29: 321-338, 1994; Tian, et al., Exp. Eye Res. 71: 551-566, 2000; Tokushige, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. ScL. 48: 3216-3222, 2007; Honjo, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. ScL 42: 137-144, 2001を参照のこと。
【０４４５】
【表２５】
0005511385.tif 000073
【０４４６】
【表２６】
0005511385.tif 000074
【０４４７】
【表２７】
0005511385.tif 000075
【０４４８】
【表２８】
0005511385.tif 000076
【０４４９】
例224：
NIH/3T3細胞形態学アッセイ：
NIH/3T3細胞を、グルタミン及び10％ Coloradoウシ血清を含むDMEM-Hにおいて増殖した。細胞を、集密性に達する前、規則的に継代した。実験の18〜24時間前、細胞を、Poly-L-リシン−被覆された硝子底24ウェルプレート上にプレートした。実験の日、細胞培養培地を除き、そして10nM〜25μMの試験化合物を含む同じ培地により置換し、そして細胞を37℃で60分間インキュベートした。次に培養培地を除き、そして細胞を暖められたPBSにより洗浄し、そして温められた４％パラホルムアルデヒドにより10分間、固定した。
【０４５０】
細胞を、0.5％Triton-Xにより浸透せしめ、TRITC−接合されたファロイジンにより染色し、そしてNikon Eclipse E600蛍光上顕微鏡を用いて映像化し、アクチン破壊の観察される程度を決定した。結果は、０−（効果なし）〜４（完全な破壊）は範囲である、試験濃度でのアクチン細胞骨格の破壊の観察される程度を示す数評点として表され、そして少なくとも２回の決定の平均であった。
【０４５１】
試験されるすべての化合物は、細胞形態学アッセイにおいて測定できる活性を示し、そしてそれらの化合物のほとんどは、試験濃度でアクチン細胞骨格に対して実質的に効果を提供する（１μMで２の評点）。このアッセイは、化合物のインビトロROCK阻害活性が形態学的変化、例えばアクチンストレス繊維の分離及びアクトミオシン駆動の細胞収縮の阻害を導く損なわれていない細胞における集中的付着の変更を明らかにすることができることを示す。それらの形態学変化は、本出願に記載される疾病工程の環境に見出される有益な薬理学的効果、特に小柱メッシュ構造を通しての高められた流出による高血圧の眼における高められた10Pの低減のための基礎を提供すると思われる。
【０４５２】
【表２９】
0005511385.tif 000077
【０４５３】
例225：
接眼レンズ薬物動力学アッセイ：
眼内流体（房水）を、New Zealand Whiteウサギから集め、化合物1.008、1.039及び1.051を含む配合物の角膜及び前眼房薬物動力学を決定した。個々の動物は、２×10μlの25mMの個々の試験化合物（10mMの酢酸緩衝溶液、0.01％塩化ベンズアルコニウム、0.05％EDTA、pH4.5における）、又はビークルにより相互的に投与された。点滴の間、上下の瞼を固定し、そして化合物を眼球の上方に適用し、接眼レンズ表面を通してのその流れを可能にした。
【０４５４】
点滴に続いて、またたきを30秒、妨げた。房水を、角膜の強膜縁郭近くに挿入される30−ゲージの針を用いての胸部点滴に続いて30分〜８時間、集めた。続いて、30μlの房水を、300μlの注射器を用いて吸引した。房水サンプルを、LC/MF/MSアッセイシステムを用いて、試験化合物の濃度についてアッセイした。すべての実験は、眼及び視覚研究の使用のためのARVO報告に従って、及び国立衛生研究所に従って実験された。動物の眼における点滴の後、0.2、２及び４時間での試験化合物の観察される房水濃度の結果が図１に示される。
【０４５５】
この薬物力学的アッセイは、本発明の化合物は、局部投与される場合、眼を浸透することができ、そして作用の部位での実質的なROCK阻害を提供するのに適切な房水における濃度、すなわち問題の化合物のROCK IC50での又はそれ以上の濃度を達成できることを示す。さらに、それらの化合物は局部接眼レンズ投与に対して異なった薬物力学的プロフィールを示し、いくつかの化合物はより延長された存在を示し、ところが他は眼中に急速に侵入し、そして房水からすばやくクリアランスされることが示される。
【０４５６】
例226：
眼内圧薬力学的アッセイ：
両性別の成熟したカニクイザルを研究した。すべての実験は、眼及び視覚研究の使用のためのARVO報告に従って、及び国立衛生研究所に従って実験された。
研究の前、訓練された眼科医は、細隙灯検査法を実施し、角膜上皮及び内皮の統合性、ACにおける発赤拡張又は細胞の存在、及びレンズの透明度を決定した。すべての動物は、研究される場合、接眼レンズの異常性を有さなかった。
【０４５７】
基線IOP測定に従って、ビークル（0.01％の塩化ベンズアルコニウム及び0.05％EDTA, pH4.5を含む、10mMの酢酸緩衝液）及び化合物1.008 (2.8 mM)、1.039 (7.1 mM)、1.051 (1.4 mM)、1.074 (2.8 mM)、1.123 (2.8 mM)、2.038 (2.8 mM)又は2.039 (2.8 mM)の１つ、又はビークルのみを含む新しく調製された製剤を、30秒間隔で２回の20μlの点滴として仰向けの動物の中央角膜に局部的に投与し、ブリンキングを点滴間で妨げた。動物は、8AM及び4PMで3.5日間、毎日２度処理された。投与に続いて、IOPを、縮小されたゴルドマン眼圧計を用いて６時間、1日２度、処理した。細隙灯試験を、３及び６時間で行った。日１及び日４、０時〜６時で試験化合物又はビークルによる処理の後、動物の眼内圧が図２に示される。
【０４５８】
この薬力学的アッセイは、本発明の化合物が、正常血圧の霊長類に局部投与される場合、眼内圧の有意な低下を達成できることを示す。それらの化合物は、治療的に適切な態様で投与される場合、接眼レンス表面上で十分に許容されることがさらに示される。この手段での眼内圧の低下は、現在の緑内障治療の主要目的である。ここに記載されるアッセイは、眼内圧低減剤の前臨床学的評価のための最も広く許容される方法である。
【０４５９】
本発明、及びそれを製造し、そして使用する態様及び方法が、当業者にその製造及び使用を可能にするために十分に明白で、簡明で且つ正確に記載される。前述は、本発明の好ましい態様を記載し、そして修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは理解されるべきである。本発明に関しての内容を特に指摘し、そして明確に請求するために、次の請求項が本明細書を結論づける。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
0005511385.tif 000083
【図２−３】
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